ACADEMIA DE TIINE A MOLDOVEI SECIA DE TIINE MEDICALE

BULETINUL ACADEMIEI DE TIINE A MOLDOVEI TIINE MEDICALE

REVIST TIINIFICO-PRACTIC Fondat n anul 2005 Apare de 4 ori pe an 3/2005

Numrul este consacrat jubileului de 45 de ani al Institutului Oncologic din Moldova

CHIINU

REDACTOR-EF Gheorghe Ghidirim, academician REDACTOR-EF ADJUNCT Ion Ababii, academician SECRETAR RESPONSABIL Gheorghe brn, membru corespondent COLEGIUL DE REDACIE Vasile Anestiade, academician Gheorghe Paladi, academician Vitalie Beior , membru corespondent Ion Corcimaru, membru corespondent Eva Gudumac, membru corespondent Nicolae Opopol, membru corespondent Mihai Popovici, membru corespondent Victor Botnaru, doctor habilitat Anatol Cerni, doctor habilitat Aurel Grosu, doctor habilitat Stanislav Groppa, doctor habilitat Boris Parii, doctor habilitat Silviu Sofronie, doctor habilitat Constantin Spnu, doctor habilitat Mihai Ciocanu, doctor Fergana Precup Redactor: Dumitru Boicu Copert: Ion Timotin

Articolele publicate n Buletin reect punctele de vedere ale semnatarilor, care poart rspundere pentru coninutul lor. Acest numr al revistei apare cu sprijinul nanciar al Institutului Oncologic din Moldova

Adresa redaciei: Bd. tefan cel Mare, nr. 1(bir. 330); MD 2004, Chiinu, Republica Moldova; Tel./fax (37322) 27-07-57, 21-05-40 e-mail: consiliu@asm.md Secia de tiine Medicale a A.. a Moldovei, 2005

SUMAR V. Revenco, 45 de ani de la fondarea Institutului Oncologic din Moldova SNTATE PUBLIC I MANAGEMENT SANITAR B. Golovin, Gh. brn, V. Cernat, M. Sofroni, M. Gabunia, Managementul serviciului oncologic din Republica Moldova D. Sofroni, Institutul Oncologic din Moldova la 45 de ani STUDII I SINTEZE A. Cerni, L. aptefrai, Cercetri imunohistochimice i electronomicroscopice ale capilarelor subepiteliale n neoplaziile colului uterin N. Belev, E. Samotia, Aspectele genetice i imunologice ale cancerului colorectal (rezultate i perspective) I.Corcimaru, M. Robu, L. Mustea, I. Iacovleva, Rezultatele tratamentului limfoamelor non-hodgkin cu grad nalt de malignitate . , . , . , . , . , M D. Sofroni, Criteriile clinico-morfologice pentru individualizarea tratamentului bolnavelor de cancer endometrial incipient, local-difuz i metastatic V. Darii, Gh. brn, A. Cerni, I. Iacovleva, Al. Postolache, A. Stanislav, D. Bolun, Probleme de diagnostic i tratament contemporan n cancerul laringian Iu. Bulat, A. Cazacu, E. Feghiu, Actualiti n tratamentul medical al cancerelor colorectale metastatice P. Rusu, Iu. Chelea, t. tepa, M. Ciobanu, N. Pnzaru, Gr. Clecicov, N. Belev, Dereglrile hemostazei la pacienii cu cancer colonic complicat. prolaxia i tratamentul

SUMMARY V. Revenco, 45 Years from the Foundation of the Institute of Oncology of Moldova PUBLIC HEALTH AND SANITARY MANAGEMENT B. Golovin, Gh. brn, V. Cernat, M. Sofroni, M. Gabunia, Management of Oncological Service in the Republic of Moldova D. Sofroni, The Institute of Oncology of Moldova at its 45 Years STUDIES AND SYNTHESIS A. Cerni, L. aptefrai,An Immunohistochemical and an Electronomicroscopical Study of Subepithelial Capillaries in the Neoplasias of the Uterine Cervix N. Belev, E. Samotia, Genetical and Immunological Aspects of the Colorectal Cancer (Results and Prospects) I. Corcimaru, M. Robu, L. Mustea, I. Iacovleva, Results of Treatment of HighGrade Non-Hodgkins Lymphomas V. Shutkin, E. Imeanitov, M. Sofroni, Gh. Tsibirna, A. Jacota, Molecular-Genetical Characteristics of Changes of Some Oncogenes and Suppressive Genes Under Different Pathogenetical Variants of Lung Cancer D. Sofroni, Clinical and Morphological Criteria for Patients Treatment Individualization with Initial Endometrial Cancer, Metastasis and Local Diffuse V. Darii, Gh. brn, A. Ciorni, I. Iacovleva, A. Postolache, A. Stanislav, D. Bolun, Problems of Contemporary Diagnosis and Treatment of Larynx Cancer Iu. Bulat, A. Cazacu, E. Feghiu, Actualities in the Medical Treatment of Colorectal Metastasis Cancer P. Rusu, Iu. Chelea, S. tepa, M. Ciobanu, N. Pnzaru, Gr. Clecicov, N. Belev, Haemostatic Disorders at the Patients with Complicated Colon Cancer. Prophylaxis and Treatment
3

. -, , V. Jovmir, N. Bogdanscaia, S. Chiaburu, Perspective n diagnosticul i tratamentul carcinomului in situ al glandei mamare G. Cociug, Cancerul organelor aparatului digestiv . , . , . , . , . , helicobacter pylori I. Dascaliuc, Metode noi de tratament chirurgical al bolnavilor cu tumori i afeciuni pseudotumorale ale oaselor V. Eftodii, Gh. brn, D. Sofroni, S. Sviridova, D. Eftodii, Posibiliti actuale de ameliorare a rezultatelor tratamentului chirurgical la bolnavii oncologici N. Godoroja, A. Cerni, N. Doicov, L. Sofroni, Al. Cotru, E. Gorincioi, Caracteristica receptorilor hormonilor steroizi n cancerul glandei mamare V. Cernat, I. Vladanov, Referine la procedeele de limfadenectomie electiv n tratamentul melanomului malign M. Rogojinaru, A. Cazacu, E. Feghiu, I. Popescu, Iu. Bulat, Chimioimunoterapia melanomului malign diseminat L. Rusu, I. Vozian, S. Mustea, M. Rogojinaru, Gr. Bogdanschi, Particularitile tumorilor maligne la copii i fondarea serviciului oncopediatric D. Sofroni, Corelarea dintre expresia receptorilor hormonilor estrogen(es) i progesteron(pg) i extinderea local i locoregional a cancerului endometrial V. Cernat, D. Sofroni, I. Lazarev, M.Gabunia, Problema screeningului citologic al carcinomului colului uterin n Republica Moldova D. Sofroni, R. Balan, A. Cerni, Posibilitile terapiei conservative n hiperplaziile endometriale
4

L. Dudareva-Istru, Evolution, Current Situation and the Prospects of Drug Therapy of Malignant Tumors V. Jovmir, N. Bogdanscaia, S. Chiaburu, The Perspectives of Diagnosis and Treatment of the Breast Carcinoma In Situ G. Cociug, The Stomach Cancer A. Donscaia, G. Cosciug, I. Iacovleva, L. Antoci, V. Catrinici,The Possible Helicobacter Pylori Contamination Role in the Development of Stomach Cancer I. Dascaliuc, New Methods of Patients Surgical Treatment with Bones Tumors and Tumoral Diseases V. Eftodii, Gh. brn, D. Sofroni, S. Sviridova, D. Eftodii, Current Possibilities for the Improvement of Surgical Treatment Results of the Oncological Patients N. Godoroja, A. Cerni, N. Doicov, L. Sofroni, A. Cotru, E. Gorincioi, The Characteristics of Steroid Hormones Receptors in Breast Cancer V. Cernat, I. Vladanov, References to the Effective Methods of Lymph Dissection in the Treatment of Malign Melanoma M. Rogojinaru, A. Cazacu, E. Feghiu, I. Popescu, Iu. Bulat, Chemioimmunotherapy of the Disseminated Malignant Melanoma L. Rusu, I. Vozian, S. Mustea, M. Rogojinaru, Gr. Bogdanschi, The Peculiarities of Children Malignant Tumors and the Foundation of Oncopaediatric Service D. Sofroni,The Correlation Between Hormones Receptors Estrogens (Es) and Progesterone (Pg) and the Local and Local Regional Expansion of the Endometrial Cancer V. Cernat, D. Sofroni, I. Lazarev, M. Gabunia, The Uterine Cervix Cytological Screening Problem in the Republic of Moldova D. Sofroni, R. Balan, A. Cerni, Conservative Therapeutic Possibilities in Endometrial Hyperplasias

V. Blba, Aspecte contemporane n diagnosticul tumorilor pulmonare i mediastinale ISTORIA MEDICINEI Gh.brn, Aspecte istorice ale serviciului oncologic n Republica Moldova L. Grleanu, P. Rusu, Trecutul, prezentul i viitorul serviciului specializat n proctologie I. Lazarev, Serviciul citologic din Republica Moldova (Aspecte istorice) Gr. Bulbuc, Laboratorul oncologie ecologic i imunologie (Aspecte istorice) INTEGRARE N PROGRAMELE UNIUNII EUROPENE Iu. Bucinschi, Gh. brn, V.Cernat, D. Sofroni, L. Vovc, N. Frunze, Programul Naional de combatere a maladiilor oncologice n Republica Moldova (20052010) M. Todira, Reactivitatea arterei uterina n cancerul endometrial i miomul uterin MATERIAL DIDACTIC Gh. Tbrn, Deontologia n oncologie . , . . , , 2005 PREGTIREA CADRELOR TIINIFICE Susinerea tezelor de doctor habilitat i de doctor n medicin (2000-2004) IN MEMORIAM Givi Honelidze Ion Bideac Tudor Monul Eugen Malai

V. Blba, Contemporary Aspects in the Diagnosis of Lung and Mediastinum Tumors MEDICINE HISTORY Gh. brn, Historical Aspects of the Oncological Service in the Republic of Moldova L.Grleanu, P. Rusu, Past, Present and Future of the Specialized Service in Proctology I. Lazarev, Cytological Service in the Republic of Moldova (Historical Aspects) Gr. Bulbuc, The Laboratory Ecological Oncology and Immunology (Historical Aspects) INTEGRATION IN THE EUROPEAN UNION PROGRAMMES Iu. Bucinschi, L. Vovc, Gh. brn, V. Cernat, N. Frunz, The National Program Against Cancer

M. Todira, The Uterine ArteryReactivity in Endometrial Cancer and Uterine Myoma DIDACTIC MATERIAL Gh. brn, Deontology in Oncology I. Iacovleva, Review to the book of G. A. Tsibirna Clinical Oncology, Chisinau, 2005 TRAINING OF SCIENTIFIC PERSONAL Defending the Theses of Doctor Habilitat and Doctor of Medical Sciences (20002004) IN MEMORIAM Givi Honelidze Ion Bideac Tudor Monul Eugen Malai

Lista fondatorilor
Publicaiei periodice Buletinul Academiei de tiine a Moldovei. tiine Medicale 1. Academia de tiine a Moldovei. Secia de tiine Medicale. Adresa juridic: MD 2001, Chiinu, bd. tefan cel Mare 1. Ghidirim Gheorghe, academician, coordonator al Seciei de tiine Medicale 2. Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie N. Testemianu. Adresa juridic: MD 2004, Chiinu, bd. tefan cel Mare, 165. Ababii Ion, academician, rector 3. Institutul de Cercetri tiinice n domeniul Sntii Mamei i Copilului. Adresa juridic: MD 2060, str. Burebista, 93 Eco Ludmila, profesor universitar, director 4. IMPS Institutul de Cardiologie. Adresa juridic: MD 2025, Chiinu, str. N. Testemianu, 20 Popovici Mihai, membru corespondent, director 5. IMPS Institutul Oncologic. Adresa juridic: MD 2025, Chiinu, str. N. Testemianu, 30 Sofroni Mircea, profesor universitar, director 6. IMPS Institutul de Ftiziopneumologie. Adresa juridic: MD 2025, Chiinu, str. C. Vrnav, 13 Sofronie Silviu, profesor universitar, director 7. Centrul Naional tiinico-Practic de Medicin Preventiv. Adresa juridic: MD 2028, Chiinu, str. Gh. Asachi, 67-A Bahnarel Ion, doctor n medicin, director. 8. Centrul tiinifico-Practic de Chirurgie Cardiovascular. Adresa juridic: MD 2025, Chiinu, str. Testemianu, 29 Ciubotaru Anatol, doctor n medicin, director. 9. Centrul tiinifico-Practic Sntate Public i Management Sanitar. Adresa juridic: MD 2009, Chiinu, str. A. Cozmescu, 3 Ciocanu Mihai, doctor n medicin, director. 10. Centrul tiinifico-Practic de Neurologie i Neurochirurgie. Adresa juridic: MD 2028, mun. Chiinu, str. Corolenco, 2 Rusu Ozea, director 11. Institutul Naional de Farmacie. Adresa juridic: 2028, Chiinu, str. Corolenco, 2. Parii Boris, profesor universitar, director
6

45 DE ANI DE LA FONDAREA INSTITUTULUI ONCOLOGIC DIN MOLDOVA

Combaterea cancerului n Republica Moldova a devenit o problem stringent att sub aspect medical, ct i social, din cauza sporirii numrului de pacieni cu patologii oncologice tendinei de afectare a persoanelor de vrst tnr. Aciunile organizate de combatere a cancerului au nceput n R. Moldova o dat cu ninarea n 1960 a Institutului de Cercetri tiinice n domeniul Oncologiei, n prezent Institutul Oncologic. Pe parcursul a 30 de ani de existen a institutului director a fost medicul emerit al R. Moldova G.B.Honelidze, organizator de excepie, un om cu suet mare, datorit cruia institutul a obinut realizri importante, ind n prezent un centru complex clinic, tiinic i didactic de talie internaional. Actualmente clinica institutului dispune de 1005 paturi i de o Policlinic oncologic specializat de cca 760 de vizite ntr-un schimb. n institut activeaz 280 de medici oncologi, dintre care 2 membri corespondeni, 28 de doctori habilitai, 65 de doctori n medicin i 150 de medici de categorie superioar. Anual n clinica institutului se trateaz cca 20000 de pacieni. Medicii, savanii, ntregul colectiv al Institutului Oncologic muncesc cu perseveren zi de zi pentru a le ajuta celor suferinzi s depeasc momentele dicile din via. Activitatea medicilor, a savanilor este stipulat n Programul Naional de Combatere a Cancerului, aprobat de ctre Guvernul Republicii Moldova n anul 1998. n acest program sunt concretizate trei direcii de activitate: - organizarea serviciului oncologic; - prolaxia primar i secundar a cancerului; - diagnosticarea precoce, tratamentul i reabilitarea pacienilor oncologici. n 45 de ani de activitate au fost obinute succese considerabile n tratamentul cancerului, obinndu-se pentru unele forme 95-100% de vindecare cu condiia unui diagnostic precoce. Din partea Ministerului Sntii i Proteciei Sociale al Republicii Moldova adresez felicitri cu prilejul frumosului jubileu de 45 de ani de la fondarea Institutului Oncologic din Moldova ntregului colectiv al institutului, urndu-le tuturor muli ani de via, mult sntate, prosperitate i realizri impresionante n activitatea medical i n cea tiinic.

Valerian REVENCO Ministrul Sntii i Proteciei Sociale al Republicii Moldova

7

SNTATE PUBLIC I MANAGEMENT SANITAR

MANAGEMENTUL SERVICIULUI ONCOLOGIC DIN REPUBLICA MOLDOVA
Boris Golovin, viceministru, Gheorghe brn, prof. univ., membru corespondent, Victor Cernat, dr. h. n medicin, Mircea Sofroni, prof. univ., dr. h. n medicin, Marina Gabunia, Ministerul Sntii i Proteciei Sociale al R.M. Institutul Oncologic din Moldova
n Republica Moldova, ca n majoritatea rilor europene, incidena cancerului este ntr-o cretere moderat. Pentru a efectua o analiz mai ampl, am studiat indicii morbiditii i ai mortalitii prin tumori maligne n Republica Moldova n perioada anilor 1980-2004 (tab. 1 i diagrama 1). n perioada anilor 1998 2003 a fost realizat Programul naional de combatere a cancerului n Republica Moldova. Acest program const din trei direcii principale: 1. Organizarea i perfecionarea serviciului oncologic. 2. Prolaxia primar a cancerului. 3. Prolaxia secundar a cancerului. Tabelul 1 Morbiditatea i mortalitatea prin tumori maligne n Republica Moldova n perioada 19802004, inclusiv perioada realizrii Programului naional de combatere a cancerului
Morbiditatea Anii c.a. 1980 1985 1990 1995 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 5860 7229 7819 7314 6931 6350 5553 5952 6080 6379 6851 La 100 000 loc. 149,0 177,4 179,2 168,5 160,7 148,3 152,6 163,9 167,8 187,7 202,1 c.a. 3515 4467 5625 5785 5563 5567 4546 4679 4801 4938 5037 La 100 000 loc. 95,0 108,6 130,8 133,3 129,6 129,9 124,9 128,9 132,5 145,3 148,6 Mortalitatea

Diagrama 1 Incidena i mortalitatea prin tumori maligne n R. Moldova n perioada anilor 1980-2004 (la 100 mii locuitori)

Astfel, n anul 1980 morbiditatea a constituit 149,0%ooo, mortalitatea 95%ooo. n anul 1990 aceti indici au fost de 179,2%ooo i, respectiv, 130,8%ooo. Din anul 1998, o dat cu implementarea n practic a Programului naional de combatere a cancerului, s-a observat o ameliorare uoar a situaiei, indicii morbiditii i ai mortalitii stabilindu-se la cifre medii de 160,7% (morbiditate) i 129,6% (mortalitate). Morbiditatea prin tumori maligne n Republica Moldova n funcie de sex a constituit n 1980159,3%ooo brbai i 148,9%ooo femei, ajungnd n 1995 la 178,2%ooo brbai i 158,4%ooo femei. n ultimii ani, dup introducerea Programului naional de combatere a cancerului, s-a observat o scdere uoar a indicelui morbiditii prin tumori maligne la brbai (n 2002 172,7%ooo), cu o cretere ulterioar (n 2004 194,1%ooo), i o cretere a morbiditii la femei (pn la 186,5%ooo n 2004). Aceast cretere a morbiditii la femei se explic prin: 1) activitatea prolactic n teren, efectuat de echipe de specialiti-oncologi de la Institutul Oncologic (V.Cernat); 2) creterea incidenei formelor vizuale de cancer (mamar, tiroidian) i, respectiv, a diagnosticului precoce (tab. 2). Tabelul 2 Morbiditatea prin tumori maligne a populaiei din Republica Moldova anii 1980-2004 (brbai, femei)
Anii 1980 1990 1995 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 c.a. 2863 3977 3705 3433 3074 3328 3472 3561 3096 3357 Brbai % 159,3 188,2 178,2 166,4 149,0 162,2 168,4 172,7 179,0 194,1 c.a. 2997 3842 3609 3498 3276 3458 3525 3540 3283 3494 Femei % 148,9 155,3 158,4 155,2 145,3 155,0 162,1 162,8 175,2 186,5

Referitor la morbiditatea prin tumori maligne n rndurile populaiei rurale i celei urbane, menionm urmtoarele: dac n 1995 indicele morbiditii la populaia urban au fost de 188,2%ooo, n 2004 acest indice a sczut pn la 137,5%ooo, pe cnd morbiditatea n rndurile populaiei rurale a
9

crescut de la 168,5%ooo n 1995 pn la 197,6%ooo n 2004. Aceast situaie se explic, probabil, prin faptul c n aceti ani medicina rural se a n proces de reform. Morbiditatea prin tumori maligne a populaiei din Republica Moldova (urban / rural)
Anii 1980 1990 1995 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Urban 180,8 200,0 188,2 122,8 110,0 121,0 123,5 129,8 128,6 137,5 Rural 124,1 170,7 168,5 194,2 180,9 190,3 199,2 209,2 190,6 197,6

Morbiditatea prin tumori maligne n raioane a fost n anul 2004 n medie pe republic de 202,1%ooo. Cea mai nalt inciden a fost nregistrat n r-nul Rcani 263,1%ooo, r-nul Edine 257,8%ooo, r-nul Dondueni 251,8%ooo. Analiza structurii morbiditii prin tumori maligne n funcie de vrst a artat c schimbri eseniale de la momentul iniierii Programului naional de combatere a cancerului nu au avut loc. Vrsta cea mai afectat s-a dovedit a de 50-59 de ani i 60-69 de ani. Pe lng aceasta, s-a mai observat o cretere considerabil a indicilor morbiditii la persoanele de vrst mai tnr 30-39 de ani de la 4,2% n anul 1980 la 15% n 2004. (Diagrama 2). Diagrama 2 Structura morbiditii prin tumori maligne pe grupe de vrst n Republica Moldova

Analiza dinamicii morbiditii din punct de vedere structural a demonstrat urmtoarele: aplicarea Programului naional de combatere a cancerului nu a inuenat structura morbiditii. Ca i n anii precedeni cea mai nalt morbiditate o are cancerul mamar 38,6%ooo n 1998 i 48,9%ooo n 2004, pe locul doi se plaseaz cancerul pulmonar 19,1% n 1998 i 21,9%ooo n 2004. (Diagrama 3)

10

Diagrama 3 Structura morbiditii prin tumori maligne n R. Moldova (1990-2004)

Incidena tumorilor regiunii capului i a gtului n anul 2004 nu difer mult de incidena n anii de pn la implementarea Programului naional de combatere a cancerului (n sum ocup primul loc n structura morbiditii). Astfel, morbiditatea prin cancer a buzei inferioare a rmas la acelai nivel (2,6%ooo 1998 i 2,7%ooo 2004), indicii cancerului cavitii bucale i ai faringelui au sczut uor de la 8%ooo n 1998 la 7,6%ooo n 2004, ai cancerului laringian au rmas aceeai la 3,3%ooo. Indicii cancerului tiroidian ns au crescut foarte mult, de la 2%ooo la 4,9%ooo. (Diagrama 4) Diagrama 4 Structura morbiditii prin tumori maligne n R. Moldova, anii 1990-2004

Structura morbiditii la brbai pe parcursul anilor de la aplicarea Programului de combatere a cancerului i-a pstrat tabloul. Astfel, cancerul a rmas pe primul loc, constituind 19,3% n 1998 i 17,9% n 2004, pe locul II se plaseaz cancerul gastric (9,4% i, respectiv, 8,5), pe locul III cancerul pielii (8,3% i 6,4%), pe locul IV cancerul organelor cavitii bucale i pe locul V hemoblastozele. (Diagrama 5)
11

Diagrama 5 Structura morbiditii prin tumori maligne la brbai n R. Moldova, anii 1990-2004

La femei incidena morbiditii pe localizri s-a repartizat astfel (Diagrama 6): Cancerul glandei mamare 24,8% n 1998 i 24,6% n 2004 I. Cancerul pielii 10,6% i, respectiv, 10,6% II. Cancerul de col uterin 8,9% i 8,6% III. Hemoblastozele 6,3% i 5,6% IV. Cancerul gastric 5,8% V. Diagrama 6 Structura morbiditii prin tumori maligne la femei n R. Moldova, anii 1990-2004

La copii structura morbiditii a rmas aceeai, pe primul loc plasndu-se hemoblastozele cu incidena de 61% n 1998 i 46,7% n 2004, pe locul II tumorile esutului osos (13,3% i, respectiv, 22,7%), pe locul III tumorile creierului (11,4% n 1998 i 9,3%- 2004). S-a observat o cretere considerabil a incidenei tumorilor osoase (de la 13,3% la 22,7%) i o scdere moderat a incidenei tumorilor creierului (11,4% - 9,3%) (Diagrama 7).
12

Diagrama 7 Structura morbiditii prin tumori maligne la copii n R. Moldova, anii 1990-2004

Analiznd structura mortalitii prin tumori maligne n Republica Moldova n perioada aplicrii Programului naional de combatere a cancerului, se observ aceeai structur calitativ, variind doar valorile numerice ale indicilor mortalitii. Astfel, pe primul loc se plaseaz mortalitatea prin cancer pulmonar, ind de 17,3% n 1998 i de 14,2% n 2004, pe locul II- cancerul gastric (10,6% n 1998 i 8,7% n 2004), cancerul glandei mamare a rmas pe locul III, indicii mortalitii ind aproape constani de la 8,5% la 8,3%, pe locul IV dup mortalitate se plaseaz cancerele recto-anale (5,6% - 6,5%), pe locul V hemoblastozele (7% - 1998 i 5,8% - n 2004) (Diagrama 8). Diagrama 8 Structura mortalitii prin tumori maligne n R. Moldova (1998-2004)

n ceea ce privete distribuia pe stadii a tumorilor maligne depistate nu s-au observat schimbri spectaculoase n anii de activitate n cadrul Programului, totui s-a nregistrat o cretere uoar a diagnosticului n stadiile I-II i III. Diagnosticul la stadiul IV a rmas neschimbat (26,8%) (Diagrama 9).
13

Diagrama 9 Distribuia pe stadii a tumorilor maligne n R. Moldova (1990-2004)

Analiza prevalenei i a supravieuirii la 5 ani a bolnavilor de cancer a demonstrat c indicii sunt ntr-o uoar cretere ca rezultat al aplicrii Programului naional de combatere a cancerului n unele localizri, de exemplu, prevalena n cancerul glandei mamare a crescut de la 313,8%ooo n 1999 la 392,7%ooo n 2004, n hemoblastoze de la 61,4%ooo la 76,1%ooo, cancerul de colon de la 38%ooo la 47,2%ooo, cancerul glandei tiroide de la 21%ooo la 33,9%ooo. n descretere moderat sunt localizai: Cancerul pulmonar - de la 47,4%ooo la 44,2%ooo. Cancerul gastric - de la 40,5%ooo la 40,3%ooo. n ncheiere menionm c n anii aplicrii n practic a Programului naional de combatere a cancerului indicii morbiditii i ai mortalitii prin tumori maligne n Republica Moldova s-au stabilizat, iar unii indici sunt chiar ntr-o uoar descretere. Rezultatele ar putea mult mai bune, dac programul ar fost nanat conform necesitilor. Bibliograe selectiv 1. Gh.A.brn, Ghid clinic de oncologie, Editura Universul, Chiinu, 2003, p.828. 2. .., , ., 1995. 3. .., , ., 1997. 4. M.A.Mureanu, Chirurgia oncologic, Editura medical universitar Iuliu Haeganu, ClujNapoca, 2001. 5. Miron Lucian, Oncologie clinic, Editura Egal, Bacu-Iai, 2001. 6. .., , ., 2004, p.211-221. 7. Kingston J., Thyroid cancer after neck irradiation during childhood, Lancet, 2005, Jun 28;365(9476):1986-7. 8. .., .., - , - , , , 1987, . 216-242. 9. .., , , IV, ., 1980, .85-87. 10. .., , - , , 2005, 832 p. Rezumat n Republica Moldova, precum n majoritatea rilor europene, incidena cancerului este ntr-o cretere moderat. Astfel, n anul 1980, morbiditatea prin tumori maligne constituia 149,0 de cazuri noi nregistrate la 100000 populaie, pe cnd n anul 2004 acest indice a atins cifra de 202,1 cazuri la 100000 populaie. Indicele mortalitii n anul 1980 constituia 95,0 de cazuri la 100000 populaie, iar n anul 2004 148,6 cazuri la 100000 populaie.
14

Din anul 1998 funcioneaz Programul naional de combatere a cancerului, direciile principale de activitate ale cruia sunt prolaxia primar i cea secundar a cancerului. Analiznd structura morbiditii prin tumori maligne la brbai, determinm o prevalen absolut a cancerului pulmonar (19,5%), urmat de cancerele stomacal, al pielii, mucoasei cavitii bucale, hemoblastoze. La femei primul loc l ocup cancerul glandei mamare (23,8%), apoi cancerul pielii, colului uterin, hemoblastozele, cancerul gastric. n structura morbiditii la copii primul loc l dein hemoblastozele (44,5%), urmate de tumori ale esuturilor moi i ale oaselor, tumori ale creierului. Analiza mortalitii prin tumori maligne determin o ntietate a cancerului pulmonar (13,6%), urmat de cancerul gastric, glandei mamare, cancerul rectal i hemoblastoze. Analiza pe stadii a diagnosticului tumorilor maligne denot un nivel nalt de depistare n stadiile III i IV (26,6% i, respectiv, 27,8%), comparativ cu nivelul mic de depistare n st.I-II (20,3%). Analiza prevalenei i a supravieuirii la 5 ani a bolnavilor de cancer a demonstrat c indicii sunt ntr-o uoar cretere drept rezultat al ndeplinirii Programului naional de combatere a cancerului n unele localizri, de exemplu, prevalena n cancerul glandei mamare a crescut de la 313,8% n 1999 la 392,7% n 2004, n hemoblastoze de la 61,4% la 76,1%, n cancerul de colon de la 38% la 47,2%, n cancerul glandei tiroide de la 21% la 33,9%. Pornind de la indicii morbiditii i ai mortalitii n urma maladiilor oncologice n Republica Moldova, este necesar de luat unele msuri n vederea prolaxiei primare i secundare a cancerului i nanrii adecvate a Programului naional de combatere a cancerului, conform necesitilor. Summary In the Republic of Moldova as in the majority European states the incidence of cancer is in a moderate increase. Thus, in 1980 the morbidity by malign tumours was 149,0 new cases registered per 100 000 of people, while in 2004 that index reached the number of 202,1 new cases per 100 000 of people. The mortality index in 1980 was 95,0 cases per 100 000 of people, but in 2004- 148,6 cases per 100 000 of people. At the same time, from 1999, the National Program Against Cancer is functioning, the principal activity directions of which are: primary and secondary prophylaxis of cancer. Analyzing the morbidity structure of males malign tumours, we determine an absolutely prevalence of lung cancer (19,5%), followed by stomach cancer, skin, oral cavity mucous, hemoblastosis. In females malign tumours the rst position is occupied by breast cancer (23,8%), then skin cancer, uterine cervix, hemoblastosis, gastric cancer. In the morbidity of children rst position has hemoblastosis (44,5%), followed by the tumours of soft and bone tissue, brain tumours. The analysis of mortality because of malign tumours determines a priority of lung cancer (13,6%), followed by gastric cancer, breast cancer, rectum cancer and hemoblastosis. The stage analysis of diagnosis of malign tumours shows a high level of tracing out in stages III and IY (26,6% and 27,8% respectively) in comparison with the low level of tracing out in stages I and II (20,3%). The analysis of prevalence and survival during 5 years of the patients with cancer showed, that the index is in a little increase as the result of the National Program Against Cancer application in some regions like: the prevalence in breast cancer increased from 313,8% in 1999 to 392,7% in 2004, in hemoblastosis from 61,4% to 76,1%, cancer of colon from 38% to 47,2%, cancer of thyroid gland from 21% to 33,9%. Resulting from morbidity and mortality index and of oncological diseases in the Republic of Moldova, it is necessary to improve some measures in the direction of primary and secondary prophylaxis of cancer and to proper nance the National Program according to its necessities.

15

INSTITUTUL ONCOLOGIC DIN MOLDOVA LA 45 DE ANI

Dumitru Sofroni, dr. h. n medicin, prof. univ., Institutul Oncologic din Moldova
Institutul Oncologic, ninat n baza Dispensarului Oncologic, pe parcursul a 45 de ani de activitate a devenit unica instituie curativ specializat n republic, ce desfoar o vast activitate tiinic, de pregtire a cadrelor n domeniul oncologiei, de depistare, tratare i reabilitare a bolnavilor oncologici, totodat, ocupndu-se cu lucrul organizatoric i metodic de prolaxie i depistare precoce a tumorilor maligne. Un eveniment important a fost deschiderea n octombrie 1960 a Institutului de Cercetri tiinice n Oncologie, conform Hotrrii Cabinetului Minitrilor al R.S.S. Moldoveneti nr.80 Cu privire la msurile de intensicare a lucrului de cercetare tiinic n domeniul cancerului i mbuntirii serviciului oncologic n Republica Moldova, ordinului Ministerului Sntii al U.R.S.S. nr.21 i Dispoziiei Sovietului Minitrilor al U.R.S.S. nr.138 din anul 1960. Primul director al Institutului de Cercetri tiinice n Oncologie a fost medicul emerit al R.S.S.M. Ghivi Bagratovici Honelidze, care din primele zile ale activitii sale a fost preocupat de ameliorarea bazei tehnico-materiale a institutului, de pregtirea personalului tiinic oncologic i de elaborarea direciilor prioritare de cercetri tiinice. Un interes deosebit pentru dezvoltarea tiinei oncologice n republic au manifestat ministrul Ocrotirii Sntii al Republicii Moldova N.A.Testemianu i rectorul Institutului de Stat de Medicin, academicianul V.H.Anestiade. S-a dezvoltat baza tehnico-material a institutului, ceea ce a permis construcia n 1967 a 2 blocuri clinice noi cu 120 de paturi, a blocului experimental, iar n 1980 a fost deschis o policlinic oncologic pentru 750 de vizite pe schimb i pansionatul cu 240 de locuri pentru bolnavii din raioanele republicii. n anul 1990 s-a nisat construcia noului staionar cu 500 de paturi, unde au fost transferate seciile chirurgicale de baz, blocul de operaii, secia de reanimare .a. Toate acestea au fcut posibil majorarea numrului de paturi pn la 1005 i a personalului pn la 1800 de persoane. Policlinica i seciile staionare au fost echipate cu cea mai modern tehnic endoscopic, criogen, lazer, cu aparate radioterapeutice AGAT-D, AGAT-VU, AGAT-2, selectron, aparate roengenoterapeutice RUM-7, RUM-17, cu sistem de monitorizare intraterapeutic, inclusiv cardiomonitor pentru secia de reanimare, cu aparate de angiograe, mamograe, cu microscop electronic etc. n anul 1967 s-a nceput crearea seciilor chirurgicale specializate, care s-a efectuat pe parcursul a trei decenii. n prezent IO dispune de urmtoarele secii specializate: gastrologie, proctologie, pulmonologie, mamologie, ginecologie, urologie, hematologie, oncopediatrie, tumorilor capului i gtului, chimioterapie, tumorilor ovariene, aparatului locomotor. Tratamentul radioterapic i chimioterapic se efectueaz de 3 secii specializate, n blocul de operaii (20 de sli) i n secia de reanimare. Pe lng seciile specializate funcioneaz laboratoarele patomorfologic, citologic, microscopiei electronice, biochimic, imunologic, de diagnostic radionuclid i de diagnostic funcional etc. Deschiderea n 1980 a noii Policlinici Oncologice a permis lrgirea serviciului consultativ n republic. Policlinica ndeplinete funciile de diagnostic i consultativ, efectueaz operaii de ambulator, dispune de cancer-registru al tuturor bolnavilor oncologici din republic, ine evidena de dispensar a bolnavilor oncologici, acord ajutor terapeutic de susinere necesar, dispune de un staionar de zi, unde se aplic tratament chimioterapic pentru bolnavii din mun.Chiinu. Institutul Oncologic acord o deosebit atenie pregtirii cadrelor tiinice, medicilor oncologi. Pregtirea cadrelor tiinice s-a efectuat att n institut, ct i prin intermediul rezidenturii, ordinaturii, masteratului, doctoratului la Institutul de Medicin din Chiinu, de asemenea i la instituiile oncologice din oraele Moscova i Sanct- Petersburg. Anume acestea au pus baza institutului nostru, dirijnd activitatea seciilor tiinice i a laboratoarelor. O contribuie important la pregtirea cadrelor de medici i tiinice au adus doctorii habilitai n tiine medicale, profesorii I.A.Iacovleva, G.A.brn, I.F.Zisman, G.D.Cociug, S.D.Cociug, N.M.Godoroja, G.Bulbuc, A.P.Cerni, A.M.urcan, I.F.Corcimaru, I.M.Lazarev, L.A.Dudareva, Ia.M.Camov, candidai n tiine medicale V.I.Ciuvaeva, P.Russu, L.Russu, I.I.Moi, E.Malai, I.V.Bideac, V.V.Chicerman, I.V.Martniuc, V.V.Corlaan,
16

T.A.Monul, B.G.Cucut, A.A.Grinberg, I.N.Mslina, V.M.var, A.I.ulescu, A.P.Botnari, D.A.Ceban, M.N.Pinscaia, A.I.Ilie, L.V.Potapova, A.A.vedova, A.G.Cocieru. S-a format o nou generaie de specialiti, care continu munca fotilor profesori: N.I.Bogdanscaia, N.F. Belev, P.M.Russu, V.V.utchin, V.F.Cernat, A.E.Donscaia, V.C.Jovmir, I.E.Mereua, A.I.Gudima, doctori n medicin, M.Ceban, V.Darii, A.Doruc, C.Clim, S.I.tepa, M.D.Stepu, N.V.Doicova, L.I.Sofroni, N.Pnzaru, V.F.Zabunov. Trebuie menionat contribuia medicilor oncologi la realizarea procesului de diagnosticare i de tratament al bolnavilor, introducerea noilor metode tiinice n activitatea policlinicii i a staionarului, n primul rnd, a specialitilor I.S.Suharschi, G.N.Clecicov, V.D.Berlinschi, G.Ciricenco, N.I.Piterschi, N.I.Novicova, T.C.Iahontova, D.N.Bolun, L.V.Manastrli. O dat cu ninarea Institutului Oncologic au nceput cercetrile tiinice sistematice privind problemele prolaxiei, diagnosticului precoce, introducerea noilor metode de tratament complex combinat, chirurgical i reabilitarea bolnavilor oncologici. Contribuia tiinic a Institutului Oncologic i existena diferitelor direcii n cercetrile tiinice n domeniul diagnosticrii i al tratrii maladiilor oncologice au determinat crearea n cadrul institutului n 1993 a Consiliului tiinic de susinere a tezelor tiinice, astfel conductorii tiinici obinnd posibilitatea de a nina propriile coli de pregtire a tinerilor specialiti i cercettori tiinici. O etap important n dezvoltarea i perfecionarea asistenei oncologice a nceput o dat cu restructurarea ntregii societi. Conform Hotrrii Guvernului Republicii Moldova nr.492 din 1991, Institutul Oncologic a devenit un centru tiinic i clinic de sine stttor, care i desfoar activitatea potrivit propriului Statut i Legislaiei Republicii Moldova. Toate tipurile de servicii oncologice au fost concentrate n acest centru, care acord asisten metodic, de diagnostic i tratament populaiei republicii. Administraia institutului i ntregul colectiv depun permanent eforturi susinute n vederea dezvoltrii serviciului oncologic de perspectiv, sporirii potenialului clinic i tiinic. Principiile de acordare a asistenei oncologice i metodele serviciului oncologic vor continuate i n viitor, n poda dicultilor i particularitilor perioadei de tranziie pe care o parcurge ara. Printre sarcinile de baz ale serviciului oncologic din republic sunt, de asemenea, efectuarea controlului prolactic, depistarea caracteristicilor incidenei regionale a cancerului pe teritoriul Republicii Moldova, elaborarea noilor metode de diagnostic i tratament al bolnavilor oncologici. n scopul efecturii controlului prolactic ecace al femeilor, au fost reorganizate 102 cabinete consultative de pe lng policlinicile raionale. n baza Institutului Oncologic se efectueaz pregtirea studenilor la catedra Oncologie i Hematologie a USMF Nicolae Testemianu, precum i a medicilor practici din republic. S-a majorat considerabil numrul medicilor oncologi i al colaboratorilor tiinici. Dac n anul 1960 n instituiile oncologice din republic activau 50 de medici oncologi i doar un candidat n tiine medicale, ctre anul 2004 numrul acestora a constituit circa 360, dintre care 28 de doctori habilitai i 64 de doctori n tiine medicale. n atenia serviciului oncologic din republic permanent s-a aat specializarea nalt a structurilor i activitilor. n acest context s-a nfptuit reutilarea tehnic i tehnologic cu aparataj modern de diagnostic i tratament a cabinetelor consultative, de ambulator, a slilor de operaii. n urma msurilor ntreprinse s-au perfecionat activitile metodice i de organizare tiinic n serviciul oncologic. Procesele de depistare precoce, de diagnostic i tratament calitativ i reabilitare a bolnavilor oncologici se a n permanent perfecionare, implementndu-se cele mai moderne metode i practici de lucru. Au fost organizate dou Cancer-Registre ale Republicii Moldova, baza de date a crora conin informaia despre 41000 de bolnavi oncologici, i Registrul familiilor cu cancer. Anual n republic au loc Sptmni anticancer, telemaratoane, n raioane se delegheaz grupe consultative, se practic i alte forme de activitate n scopul sporirii ecienei lucrului consultativ n rndurile populaiei.
17

O importan mare n oncologia contemporan are utilarea seciilor i a laboratoarelor cu aparataj modern. n aceast ordine de idei administraia Institutului Oncologic din Moldova, pornind de la importana tratrii radioterapeutice n oncologie, acord acestei probleme o atenie deosebit. Datorit colaborrii cu AIEA, serviciul radiologic a fost echipat cu aparataj i utilaj radioterapeutic n sum de peste 1,5 mln. dolari SUA, iar n anul 2004 Institutul Oncologic a procurat unul din cele mai moderne aparate tomograful computerizat spiralat SIEMENS n valoare de 250 000 dolari SUA. Serviciul este nzestrat i cu o instalaie radiologic modern TERRAGAM, n viitor planicndu-se procurarea nc a dou aparate identice cehoslovace. Actualmente se efectueaz lucrri de proiectare i construcie a noului bloc radioterapeutic. Din anul 1990 pn n 1995 la conducerea Institutului Oncologic s-a aat doctorul habilitat n medicin, prof. Gh. A. brn, care a continuat tradiiile tiinice i clinice ale institutului, a contribuit la ameliorarea bazei tehnico-material a lui. Totodat, a acordat o deosebit atenie prolaxiei oncologice i pregtirii cadrelor naionale n domeniul oncologiei. n perioada 1995-1996 institutul a fost condus de ctre A.M.urcan, doctor habilitat n medicin, profesor universitar, care a continuat reformele n domeniile patomorfologiei, biologiei i activitatea de reabilitare a bolnavilor oncologici. Principiile de acordare i reformare a asistenei oncologice i tradiiile acestui serviciu vor continuate i n viitor. Aadar, datorit muncii asidue a personalului Institutului Oncologic, activitilor de ocrotire a sntii, talentului i miestriei specialitilor oncologi, pe parcursul a 45 de ani de activitate, serviciul oncologic a obinut rezultate importante.

18

STUDII I SINTEZE
CERCETRI IMUNOHISTOCHIMICE I ELECTRONOMICROSCOPICE ALE CAPILARELOR SUBEPITELIALE N NEOPLAZIILE COLULUI UTERIN
Anatol Cerni, dr. h. n medicin, prof. univ., Institutul Oncologic din Moldova, Lilian aptefrai, dr. n medicin, lector superior, USMF Nicolae Testemianu
Angiogeneza este un component esenial al creterii tumorale i diseminrii metastatice n cancer. Formarea de noi vase sanguine este necesar pentru alimentarea masei tumorale, aate n permanent cretere. Vascularizarea abundent sporete, totodat, riscul de extindere metastatic n urma unui contact mai extins al tumorii cu patul vascular (Guinebretiere J. M., 2005). A fost demonstrat (Hockel S i col., 2001) dependena potenialului malign de vascularizare n numeroase tumori, inclusiv carcinomul de col uterin. Actualmente, morfologii sunt ajutorai de metodele imunohistochimice pentru evaluarea angiogenezei. Vizualizarea endoteliului vaselor sanguine este posibil prin aplicarea anticorpilor monoclonali specici, cel mai utilizat marker endotelial ind anti-CD34 (Sun H.C. i col., 1999). n cadrul progresiei neoplaziei colului uterin a fost demonstrat sporirea densitii vasculare n strom (Obermair A. i col., 1997), netiindu-se pn n prezent importana schimbrilor structurale i de volum ale capilarelor stromale. Scopul lucrrii a fost punerea n eviden prin metode morfologice moderne a schimbrilor structurale ale capilarelor sanguine stromale n displazie, carcinom in situ i carcinom pavimentos invaziv de col uterin. Material i metode. Au fost cercetate prin coloraia tricromica Masson metoda imunohistochimic i cea electronooptic, particularitile stromei conjunctive i structura capilarelor sanguine subepiteliale n materialul biopsic i postoperator colectat din colul uterin la 17 paciente cu displazii cu diferit grad de severitate, 8 paciente cu carcinom in situ i 19 paciente cu carcinom pavimentos invaziv. Pentru decelarea imunohistochimic a endoteliului vascular s-au utilizat anticorpii monoclonali anti-CD34 (rma DAKO, clona QBEnd 10). Anticorpii au fost aplicai pe seciunile histologice deparanizate i incubate n tampon citrat pH 6,1 M 0,01 n cuptorul de microunde la temperatura 950C (cu scopul demascrii antigenelor). Anticorpii secundari marcai cu peroxidaz au fost vizualizai cu diaminobenzidin. Pentru investigarea electronooptic materialul tisular a fost xat n soluie de aldehid glutaric 5% n tampon fosfat 0,1M pH 7,4. Postxarea s-a realizat cu soluie de tetraoxid de osmiu 1% n tampon fosfat 0,1M pH 7,2. Dup deshidratare cu etanol de concentraie crescnd i n oxid de propilen, piesele au fost incluse n epon-araldit. Seciunile semine, confecionate la ultramicrotom, s-au colorat cu soluie de albastru de metilen (1%). Seciunile ultrane au fost confecionate la ultramicrotomul TESLA BS-490A. Contrastarea ultraseciunilor s-a realizat cu acetat de uraniu i citrat de plumb. Pentru examinare s-a utilizat microscopul electronic JEM-100SX cu tensiunea acceleratorie de 60-80kV. Rezultatele obinute. Imunohistochimic, sub epiteliul normal, adiacent displaziei, capilarele CD34-pozitive aveau diametrul de 9-15 mcm i erau mai abundente n papilele conjunctive care ptrundeau n profunzimea epiteliului. De menionat c densitatea capilar se diminua o dat cu mrirea distanei de la membrana bazal subepitelial, care era n funcie invers cu gradul de colagenizare, apreciat prin coloraia Masson: densitatea colagenului era mic n vecintatea membranei bazale subepiteliale i cretea n profunzimea stromei. n cazul koilocitozei, semn morfologic de infecie papilomavirotic, se ntlneau unele capilare cu diametrul mai sporit, de circa 20 mcm, n stroma puin colagenizat. n cazurile de displazie moderat i sever capilarele dilatate se ntlneau mult mai frecvent, ind mai numeroase n vecintatea epiteliului straticat. n cazul displaziei moderate se prezerva gradientul de vascularizare i colagenizare, observat sub epiteliul normal, densitatea capilarelor ind foarte mare n apropierea epiteliului (g.1). n displazia sever, raportul capilarelor dilatate fa
19

de cele cu lumenul normal era, n medie, de 1:3. n carcinomul in situ cu stroma inltrat de limfocite predominau capilarele de calibru mic, iar n cazurile de strom lax, slab colagenizat, raportul dintre capilarele de diferit calibru era ca n displazia sever, decelndu-se n dou cazuri capilare foarte dilatate, de tip sinusoidal, cu diametrul de 40-50 mcm. n unele cazuri de displazie i carcinom in situ s-a observat inversia gradientului de colagenizare: concentrare mai mare de colagen sub epiteliu comparativ cu densitatea mai mic a colagenului din profunzime.

Fig. 1. Vizualizarea capilarelor subepiteliale cu anticorpi monoclonali anti-CD34 n displazia moderat a colului uterin. 400

Carcinomul pavimentos invaziv a fost constituit n 5 cazuri din strom, ambundent inltrat cu limfocite, n 4 cazuri din strom cu colagenizare foarte sporit i n 10 cazuri din strom lax, asemntoare esutului de granulaie. Stroma inltrat cu limfocite coninea preponderent capilare cu lumenul ngust, dens dispuse. Se ntlneau uneori capilare dilatate de tipul celor ntlnite n displazia sever. Stroma brozat coninea, de asemenea, numeroase capilare de calibru mic, mai puin dispuse dens ca n stroma limfocitar. Caracteristic pentru stroma lax a carcinomului pavimentos era prezena unui mare numr de capilare sinusoide (cu diametrul de peste 40 mcm). Uneori capilarele dilatate erau att de dens dispuse, nct ntre ele lipseau septurile conjunctive (g. 2). De menionat c n toate tipurile de strom era totalmente absent gradientul de colagenizare: densitatea colagenului era aproximativ aceeai n vecintatea parenchimului i la distan de el.

Fig. 2. Capilare sinusoidal dilatate n stroma carcinomului pavimentos necheratinizat. Coloraie imunohistochimic cu anticorpi monoclonali anti-CD34. 400 20

Fig. 3. Pericit (P) i endoteliocit (E) cu membrane bazale ne cu rupturi n carcinom in situ. Electronogram 11500. Fig. 4. Citoplasma pericitului (), care acoper numai o poriune mic a endoteliocitului din stroma carcinomului in situ. Electronogram 11000. Fig. 5. Capilar lipsit de pericit cu endoteliocit () fenestrat din stroma carcinomului pavimentos necheratinizat. Electronogram 10500. Fig. 6. Depuneri de brin () n matricele stromal al carcinomului microinvaziv al colului uterin. Electronogram 11000

21

Dup cum au demonstrat cercetrile electronooptice, capilarele localizate sub epiteliul normal i cel cu displazie moderat aveau un perete constituit din endoteliocite i pericite. Caracteristic pentru aceste celule este prezena membranei bazale, pericitul ind nconjurat completamente de aceast membran. n carcinomul in situ, unele capilare cu lumenul mic menineau structura normal, altele manifestau o membran bazal peri-pericitar foarte n cu rupturi n unele arii (g. 3). De menionat, de asemenea, c pericitele lipseau complet, iar endoteliocitele fenestrate erau prezente n unele capilare, ndeosebi n cele dilatate (g. 4). n carcinomul invaziv s-au observat aceleai schimbri n structura capilarelor stromale: pericite care acoper numai parial capilarul (g. 5), capilare fr pericite, capilare cu endoteliu foarte aplatisat i fenestrat, precum i capilare cu rupturi n membrana bazal subendotelial i absena acesteia n unele arii. Foarte frecvent au fost decelate depunerile de brin n jurul vaselor sanguine i n imediata vecintate de parenchimul tumoral. Densitatea depunerilor brinoase era cea mai mare n stroma ambundent vascularizat i n cea puin colagenizat. Depunerile de brin lipseau sub epiteliul normal, erau excepional de rare n displaziile moderate, precum i n carcinomul in situ. Densitatea depunerilor brinoase cretea brusc n carcinoamele pavimentoase, creterea ncepnd o dat cu apariia carcinomului microinvaziv (g.6). Discuii i concluzii. Cercetarea imunohistochimic cu aplicarea anticorpilor monoclonali antiCD34 i cercetarea electronomicroscopic a neoplaziilor de col uterin cu divers grad de severitate au pus n eviden schimbri progresive ale capilarelor stromale: schimbrile calibrului i structurii vasculare deveneau tot mai pronunate o dat cu avansarea procesului neoplazic. Comparativ cu stroma epiteliului normal i a epiteliului cu displazie moderat, n carcinomul in situ i, ndeosebi, n carcinomul pavimentos invaziv crete numrul capilarelor dilatate i al capilarelor de tip sinusoidal. Prezena capilarelor dilatate i a celor de tip sinusoidal este caracteristic pentru organele cu o mare rat de ltrare (Ursu S.C. i col., 2005). Sporirea permiabilitii capilarelor n cadrul progresiei neoplaziilor colului uterin se conrm i prin datele noastre electronooptice: absena total sau parial a nveliului pericitar, subierea i absena n unele arii a membranei bazale subendoteliale, fenestrarea citoplasmei endoteliocitelor. Probabil, prin creterea permiabilitii pentru brinogen se explic prezena depunerilor de brin n matricele extravascular. Dup cum am constatat n acest studiu, depunerile de brin devin abundente o dat cu apariia procesului invaziv, cnd i neovascularizarea devine foarte abundent. Dup datele lui Chiarugi V. i col. (2000), celulele endoteliale conin receptori pentru factorul de cretere vascular (VEGF) i factorul de permiabilitate vascular (VPF), care sunt reglatorii de baz ai angiogenezei tumorale. Aceti factori secretai de parenchimul tumoral stimuleaz extravazarea brinogenului, formarea brinei extravasculare i proliferarea celulelor endoteliale n acest matrice brinos nou-format. Astfel, schimbrile structurale descrise, deci i cele funcionale, ale capilarelor stromale au o inuen mare asupra parenchimului tumoral, facilitnd, n primul rnd, creterea acestuia. n concluzie, se impun n viitor cercetri ale particularitilor stromei conjunctive, care este important n tumorigenez, ind responsabil de angiogenez, proliferare i migrare celular. Mai mult, dup unele date (Moinfar F. i col., 2000; Kim J.B. i col, 2005), schimbrile stromei conjunctive preced apariia celulelor maligne. Ct privete angiogeneza, schimbrile de volum i de structur ale vaselor, detectate prin metode imunohistochimice i electronooptic, pot importante att n aprecierea prognosticului, ct i n selectarea modalitii de tratament antiangiogenic. Bibliogare selectiv 1. Chiarugi V., Ruggiero M., Magnelli L., Molecular polarity in endothelial cells and tumor-induced angiogenesis. Oncol. Res., 2000; 12 (1): 1-4. 2. Guinebretiere J.M., Angiogenese et tumeurs du sein. Lapport du pathologiste. Gynecol. Obstet. Fertil. 2005; 33 (3): 140-6. 3. Hockel S., Schlenger K., Vaupel P., Hockel M., Association between host tissue vascularity and the prognostically relevant tumor vascularity in human cervical cancer. Int J Oncol. 2001; 19 (4): 827-32. 4. Kim J.B., Stein R., OHare M.J., Tumour-stromal interactions in breast cancer: the role of stroma in tumorigenesis. Tumour Biol. 2005; 26 (4): 173-85. 5. Moinfar F., Man Y.G., Arnould L., Bratthauer G.L., Ratschek M., Tavassoli F.A., Concurrent
22

and independent genetical alterations in the stromal and epithelial cells of mammary carcinoma: implications for tumorigenesis. Cancer Res. 2000; 60 (9): 2562-6. 6. Obermair A., Bancher-Todesca D., Bilgi S., Kaider A., Kohlberger P., Mullauer-Ertl S., Leodolter S., Gitsch G., Correlation of vascular endothelial growth factor expression and microvessel density in cervical intraepithelial neoplasia. J. Natl. Cancer Inst. 1997; 89 (16): 1212-7. 7. Sun H.C., Tang Z.Y., Li X.M., Zhou Y.N., Sun B.R. Ma Z.C., Microvessels density of hepatocellular carcinoma: its relationship with prognosis. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1999; 125 (7): 419-26. 8. Ursu S.C., Muglia U., Familiari G., Motta C., Correr S., Pore domes in adrenocortical capillaries. An ultrastructural study in mammals. Ital. J. Anat. Embryol., 2005; 110 (2 suppl. 1): 103-7. Rezumat Materialul biopsic i cel postoperator, recoltat de la 44 paciente cu displazie, carcinom in situ i carcinom pavimentos invaziv, a fost investigat prin metoda imunohistochimic cu anticorpii monoclonali anti-CD34 i prin metoda electronomicroscopic. Capilarele sanguine din stroma neoplaziilor cervicale au avut o mare anitate pentru anticorpii anti-CD34. Creterea diametrului capilarelor i apariia vaselor de tip sinusoid au fost detectate n leziunile cu severitate sporit. Electronomicroscopic, peretele acestora a fost de structur anormal, acoperit incomplet de pericite, cu o membran bazal n, fragmentat sau absent n unele arii. Aceste alterri sunt, probabil, responsabile de creterea permiabilitii vasculare, extravazrii brinogenului i de formarea unui nou matrice stromal, constituit din brin. Summary An immunohistochemical study using anti-CD34 monoclonal antibody and an electronomicroscopical investigation were carried out on biopsy and surgical specimens from 44 patients with dysplasia, carcinoma in situ and invasive squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Blood capillary in the stroma of cervical neoplasias were strongly stained by anti-CD34 antibody. The increase of capillary diameter and apparition of sinusoid-like vessels in more severe lesions were detected. Electromicroscopically, their wall was abnormal, incompletely covered by pericytes and their basal membrane was thin and fragmented, sometimes absent. These features are probably responsible for increased permeability of vessels, brinogen extravasation and formation of the novel stromal brin matrix.

ASPECTELE GENETICE I IMUNOLOGICE ALE CANCERULUI COLORECTAL (REZULTATE I PERSPECTIVE)

Nicodim Belev, dr. h. n medicin, Eugenia Samotia, dr. n medicin, Institutul Oncologic din Moldova
n ultimii 20 de ani nivelul nelegerii geneticii i epidemiologiei cancerului colorectal (CCR) a crescut semnicativ. Rezultatele numeroaselor cercetri au demonstrat c n 15-20% de cazuri pacienii cu CCR au rude de gradul nti de rudenie cu aceeai patologie [17,4, 6, 7, 9, 14]. Riscul de mbolnvire crete n funcie de numrul membrilor familiei afectai, gravitatea tabloului clinic (prezena polineoplaziilor) i de vrsta manifestrii la ei a tumorii maligne. Este stabilit motenirea comun a adenoamelor i CCR [1, 2]. Recunoaterea concepiei dezvoltrii stadiale a CCR i a ligturii patogenice adenom-carcinom colorectal, ca, cel puin, una din variantele de tuvorogenez, a permis a orienta propriile cercetri n urmtoarele direcii: aprecierea n dinamic a dereglrilor imunologice n procesul majorrii schimbrilor proliferative i displastice din colon; decelarea HLA antigenelor, asociate cu riscul dezvotrii CCR i tumorilor maligne primar multiple; concretizarea factorilor imunologici i imunogenetici de risc oncologic sporit n familiile neoplazice; analiza msurilor practice de detectare i monitorizare a persoanelor cu risc oncologic sporit.
23

Scopul principal al cercetrilor CCR, orientate n aceast direcie, este nu numai studierea mecanismelor genetice ale predispunerii ereditare pentru sindroamele ereditare cunoscute (polipoz adenomatoas familial, cancer colorectal nepolipozic ereditar, sindromul Gardner . a.) [3,12], dar i cercetarea cauzelor de apariie i dezvoltare a aa-numitului cancer colorectal sporadic [5,8,11,15]. Material i metode. Drept material pentru cercetri au servit datele registrului familiilor neoplazice (RFN), care includ datele clinico-genealogice ale 2320 de familii, inclusiv 304 de bolnavi cu adenoame solitare i multiple ale colonului, 1458 cu diferite forme clinice ale CCR i 548 cu polineoplazii. n grupul de pacieni cu tumori maligne primar multiple (NMPM) datele genealogice au fost culese de la 470 de bolnavi. Printre pacienii cu NMPM erau 205(37,4%) brbai i 343(62,6%) femei. La aceti bolnavi au fost decelate 1178 de tumori, dintre care 630 succesive (a doua, a treia etc.), inclusiv 327 sincrone i 303 metacrone. NMPM au fost interpretate drept sincrone, dac intervalul dintre depistarea primei tumori i a celei de-a doua era mai mic de un an, metacrone dac intervalul era mai mare de un an. A fost realizat examinarea imunologic a 294 de bolnavi (CCR 190, cancer colrectal primar multiplu . 54, NMPM - 50) i a 111 pacieni din grupul de control. Fenotipul HLA i-a determinat la 78 de pacieni cu cancer i la 138 de indivizi sntoi. Rezultatele cercetrii. Studierea parametrilor de baz ai anamnezei eredo-coloterale agravate n adenoame, CCR i NMPM att n ansamblu, ct i difereniat n diversele variante clinice ale acestor afeciuni a artat prezena acumulrii sucient de nalt nu numai a CCR i NMPM, dar i a altor tumori maligne, frecvena crora o depete pe cea din populaie de cteva ori (CCR de 12-17 ori, cancerul corpului uterin i ovaria - de 2-5 ori) [17]. Este necesar de remarcat c pe msura sporirii proceselor proliferative n colon de la adenom spre CCR i a gravitii patologiei (dezvoltarea NMPM), crete i frecvena acumulrii adenoamelor colonului, ea ind mai pronunat n familiile probanzilor, la care CCR s-a dezvoltat pe fondul adenomului, care l-a precedat. n familiile pacienilor cu NMPM, acumularea CCR printre rudele de gradul nti constituie aprope 6%, ceea ce este mai mult de 30 de ori dect n populaie. Frecvena acumulrii polineoplaziilor n familiile bolnavilor cu NMPM o depete pe cea din populaie mai mult de 200-300 de ori. Cancerul colorectal nepolipozic ereditar (CCRNE). O form mai frecventa ntlnit a CCR, condiionat de predispunerea ereditar, este CCRNE (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) sau sindromul Lynch I-II. Dup diferite date, el constituie 5-10% din toate formele CCR. La analiza bazei noastre de date, printre 279(12%) de familii cu agravare ereditar, n care au fost decelate trei i mai multe cazuri de tumori maligne, criteriilor amsterdam acceptate de CCRNE au corespuns 47(2,0%) de familii (30sindromului Lynch-I i 17Lynch-II) (g. 1).

Legenda

Figura 1. Frecvena celor mai rspndite forme de tumori maligne n familiile cu CCRNE 24

n aceste familii printre rudele de gradul nti se remarc un nivel nalt de acumulare nu numai a CCR (36,6-20,5%), NMPM (6,3-8,2%), dar i a cancerului corpului uterin (2,1-9,7%), cancerului glandei mamare (2,1-6,6%), ovarelor (1,7%), stomacului (5,3%) i a altor tumori maligne (3,2-8,9%), care depec frecvena populaional de 3,5-10 ori pentru cancer mamar i de 100-200 ori pentru CCR, iar pentru NMPM mai mult de 1500 de ori. Neoplasmele maligne primar multiple. Dezvoltarea tumorilor succesive variaz n funcie de trei factori principali: tipul tumorii primare, predispunerea ereditar i tratamentul efectuat pentru prima tumor. Riscul dezvoltrii NMPM este mai nalt pentu pacienii din familiile cu agravare ereditar. Riscul este deosebit de nalt dac printre rudele de gradul nti sunt pacieni cu NMPM. n grupul studiat de pacieni cu polineoplazii au fost 369 de bolnavi NMPM i 179 (32,7%) de bolnavi cu cancer colorectal primar multiplu (CCRPM). Printre rudele de gradul nti ale pacienilor cu NMPM i CCRPM, acumularea NMPM este remarcat la 2,0% i 1,3% corespunztor, ceea ce depete frecvena populaional (0,004%) de 325-500 de ori (p>0.05). Prin urmare, agregarea att de nalt a cazurilor identice de afectare n familiile pacienilor cu CCRPM i NMPM este determinat de agravarea veridic ereditar, care reect motenirea n aceste familii a factorilor genetici nefavorabili, iar riscul dezvoltrii CCR coreleaz strns cu anamneza eredocolateral. Analiza genetico-despersional. Cel mai adecvat pentru descriere sistem de predispunere pentru adenoamele colorectale (ACR), CCR i NMPM s-a dovedit a modelul plurifactorial de motenire. Rata componentei genetice aditive de dispersie pentru adenoamele solitare (AS) i multiple (AM) colorectale a constituit 64%, iar pentru CCR, care s-a dezvoltat nu pe fondul adenoamelor 43%. Concomitent, pentru CCR pe fondul adenoamelor i NMPM, rata a fost foarte nalt 93% i 82% corespunztor (g. 2).

Figura 2. Componentele dispersiei fenotipice ale predispunerii ctre manifestarea adenoamelor, CCR i NMPM (modelul cvazicontinuu). Ga rata dispersiei genetice aditive (%) Ew componenta ocazional (sporadic) de mediu (%) Ec-p - componenta sistematic de mediu (%)

Astfel, se poate considera c formele clinic studiate de adenoame, CCR i NMPM se caracterizeaz printr-o structur sucient de specic a predispunerii. La efectuarea analizei genetico-corelaionale a fost detectat corelarea destul de nalt dintre adenoamele solitare i multiple colorectale (0,5), ACR i CCR (0,7), CCR i CCR(AS) (0,87), CCR i NMPM (0,99). n aa mod s-a constat c: a) adenoamele colorectale (ndeosebi, n familiile cu agravare ereditar) trebuie considerate drept una din etapele procesului tumoral cu localizarea respec25

tiv, iar CCR pe fondul adenomului i CCR, care a aprut nu pe fondul adenomului, pot considerate drept forme clinice relativ independente sub raport genetic ale afeciunii, predispunerii creia este nalt corelat. Ultima circumstan permite a explica posibilitatea real de dezvoltare a CCR n urma mutaiei somatice, adic pe mucoas indemn. Prin urmare, apariia i dezvoltarea CCR poate avea loc att stadial (de la adenom cu grad variant displazie al epiteliului la cancer focal carcinoma, chiar pn la dezvoltarea cancerului invaziv), ct i de novo, fr proliferare benign intermediar. O conrmare clinic suplimentar a faptului c ACR n astfel de cazuri trebuie considerate drept stadiu al aceluiai proces tumoral, iar CCR(AS) drept o variant patogenic posibil a CCR au fost rezultatele supravegherii n dinamic a pacienilor, la care s-au depistat adenoame i ulterior s-a dezvoltat CCR pe fon de adenom. Astfel de pacieni, care erau nregistrai n RFN, au fost 21, din care 11(52,4%) familii cu agravare ereditar. La 56% pacieni ulterior s-a dezvoltat CCR sincron sau metacron pe fondul adenoamele reziduale. Intervalul dintre momentul depistrii adenomului i dezvoltrii cancerului pe fondul ei oscileaz ntre 2-18 ani (n medie, 6,81,1 ani). Aceast armaie concordeaz cu opinia ctorva autori, care propun a considera asociaia adenoamelor i cancerului colorectal drept unul din tipurile de polineoplazii ale colonului [18]. Cercetrile molecular-genetice. n scopul recunoaterii markerilor predispunerii ereditare pentru adenoame, CCR i NMPM a fost cercetat lungimea repetrilor de ADN telomere i paratelomere, obinut din tumori, metastazele lor, mucoasa normal i nodulii limfatici regionali ai colonului [16]. Analiza polimorsmului restricional a demonstrat c degradarea regimilor telomerilor i ale paratelomerilor era mai pronunat n tumori, comparativ cu esutul sntos i adenoame. Totodat, n adenoame aceste poriuni erau mai scurte, iar n metastaze, invers mai lungi dect n esuturile indemne. A fost constatat, de asemenea, polimorsmul familiilor interne, repetrilor telomerice i mutaiilor n ele. La cercetarea mutaiilor genelor hMSH2 i hMLH1, care particip la formarea complexelor reparatorii, funcia crora este susinerea exactitii ADN-ului n procesul replicrii sale, au fost stabilite 6 mutaii noq n tumorile colonului: 4 n hMSH2 i 2 n hMLH1 [10]. Factorii imunologici i imunogenetici de risc oncologic sporit. La efectuarea cercetrilor imunologice se urmrete o serie de particulariti ale fenotipului HLA, caracteristice pentru pacienii cu CCR, NMPM i rudele lor. Cele mai importante dintre aceste particulariti fenotipul HLA incomplet, sporirea comparativ cu grupul de control a frecvenei HLA-antigenelor, asociate cu adenoame i CCR n familiile neoplazice, dereglarea motenirii normale a antigenelor i creterea autentic a frecvenei HLA B5 n NMPM. S-a stabilit c n familiile agravate cu CCR este remarcat creterea riscului relativ al CCR pentru purttorii antigenelor HLA A9(RR=2,2), 10(RR=5,3), 18(RR=2,7), 5(RR=2,3) i ACR pentru purttorii 10(RR=7,9) i 18(RR=2,1). HLA 5 la pacienii cu CCR sporete riscul relativ (RR=14,7) de polineoplazii. Starea imunitii la rudele pacienilor se caracterizeaz prin diminuarea nivelului reaciilor tisulare i nsuciena nuenei de difereniere a timusului asupra limfocitelor, de asemenea prin creterea subpragali a coninutului markerilor tumorali, inclusiv heteroorganici. Concomitent, este remarcat tensionarea proceselor imunologice compensatorii, care se manifest prin modicarea caracterului legturilor de corelaie dintre indici aparte (tab. 1). Tabelul 1 Legturile de corelare dintre indicii imunologici (B-limfocite, T-active, T-limfocitele, teolin-sensibile TFS, teolinrezistente TFR, indexul blocadei - IB)
Grupele de examinai Grupul de control N=45 Autentic pozitive (+)>0.5 B-IB (0.53) Ta-IB (0.77) T-TFS (0.91) Slab pozitive 0.3<(+)K<0.5 Autentic negative (-)K>0.5 Slab negative 0.3<(-)K<0.5 B-TFR (-0.32) TFR-IB (-0.3) TFS-IB (-0.32)

26

Rudele pacienii de CCR N=76

B-Ta B-TFR B-TFS B-IB T-TFS

(0.55) (0.63) (0.85) (0.6) (0.94)

Ta-TFR (0.44) Ta-T (0.38) T-TFR (0.34) B-Ta Ta-T Ta-TFR T-TFR (0.42) (0.41) (0.38) (0.33)

Ta-TFS (-0.77) TFR-TFS (-0.71) TFS-IB (-0.73) T-IB (-0.57)

Ta-IB B-IB T-IB

(-0.32) (-0.3) (-0.47)

Pacienii cu CCR N=104

TFR-TFS (-0.5) TFS-IB (-0.46)

n asociere cu afeciunile de fond i proliferative, acest simptomocomplex poate apreciat drept o stare premorbid a indivizilor cu predispunere ereditar pentru cancer, care necesit supraveghere dinamic. Semnul imunologic precoce i informativ de malignizare al ACR este efectul blocadei serice al receptorilor celulari, care au n acest context valoare diagnostic i, de asemenea, este deplasat din spectrul markerilor tumorali (CA-19-9, MCA, CA-125) n direcia indicilor specici pentru CCR. Sumnd rezultatele obinute de ctre noi, pot evideniate urmtoarele semne imunologice ale riscului sporit de dezvoltare a tumorilor maligne la indivizii cu predispunere eriditar la cancer (tab. 2). Principiile de baza ale screeningului familiilor canceroase. La prima etap este necesar de folosit criteriile clinice: anamneza eredo-colaterala agravata cu CCR i/sau ACR, vrsta precoce de depistare a CCR (anterior de 45 de ani), prezena n familie a rudelor cu polineoplazii i cu alte tumori maligne (cancere de endometru, ovarian, al glandei mamare). n ligatur cu faptul c n CCRNE cancerul colorectal i alte tumori maligne apar la o vrsta mai precoce (pn la 40-45 de ani) dect tumorile analoge sporadice, screeningul n aceste familii este necesar de iniiat de la vrsta de 20 de ani. innd cont de afectarea preponderent n CCRNE a colonului drept, metoda de efecie n screening trebuie s e colonoscopia total. Pornind de la faptul c dezvoltarea frecvent a cancerului metacron colorectal la pacienii cu CCRNE are loc pe fond de adenom i n aceste cazuri procesul progresrii modicrilor proliferative de la mucoasa indemn la adenom i de la cea din urm la cancer are loc mai repede, intervalul de examinare a rudelor din aceste familii trebuie s e mai scurt un an. Utilizarea metodelor sus-numite de examinare imunologic i imunogenetic n familiile neoplazice permite a scoate n eviden persoanele cu fond premorbid i adenoame malignizate ale colonului, care reprezent grupul de baz de risc, necesitnd supraveghere activ n dinamic. Tabelul 2 Factorii imunologici i imunogenetici de risc oncologic sporit
Prognosticul clinic nefavorabil la pacienii cu CCR Diminuarea nivelului reaciilor tisulare i creterea Persistena postoperatorie sensibilitii la factorii timici exogeni sau apariia n procesul monitoringului a efectului blocadei serice Fenotipul HLA incomplet Fenotipul incomplet HLA Antigenele HLA 9, 10, 13, 18, 5 dup locusul B (blanc locusului B) Identitate HLA sau haploidentitate HLA a rudelor de Persistena nivelului iniial gradul nti cu bolnavii de CCR (probanzii) al markerilor tumorali dup tratament, creterea lui pe parcursul monitoringului Fondul premorbid n familiile cu anamnez agravat oncologic Riscul dezvoltrii NMPM la pacienii cu CCR Gradul nalt al sensibilitii la factorii timici exogeni HLA 5 (51 + 52)

Rezultate falsnegative ale investigaiei markerilor tumorali 27

Nivelul nalt n serul sangvin al unuia sau ale ctorva markeri tumorali Prezenta proceselor de fond sau pretumorale n organe, asociate cu sindromul CCRNE (colonul, glanda mamar, corpul uterin .a.) Decelarea factorilor serici blocani (semnul precoce de malignizare)

Astfel, pentru diminuarea numrului de cazuri noi de tumori maligne n familiile pacienilor cu CCR, este necesar de efectuat screeningul cu scop de depistare a patologiei pre- i tumorale i de realizat monitoringul pentru decelarea oportun la ei a NMPM. Printre rudele de gradul nti, examinate de ctre noi, frecvena tumorilor maligne a constituit 6,2%. Cancer colorectal a fost decelat la 14 (3,8%) rude, inclusiv la 4 - adenoame malignizate. ACR au fost stabilite la 54 (14,5%) rude examinate, solitare la 47 (12,6%) i multiple la 7 (1,9%), ceea ce depete frecvenele populaionale de 3,9 i 1,3 ori, corespunztor. Alte tumori maligne au fost determinate la 5 (1,3%) rude: cancer mamar la 2 (0,8%) paciente, cancerul endometrului la 2 paciente. NMPM s-au depistat la 3 (0,8%). Tumori benigne au fost detectate la 46 (12,4%) persoane, inclusiv: polipoza endometriului la 7 (2,7%), miom uterin la 25 (9,5%), chist ovarian la 9 (3,4%), endometrioz la 1 (0,4%), polip al colului uterin la o bolnav .a. n familiile cu anamnez ereditar agravat aceti indici sunt mai nali i depesc frecvenele populaionale pentru CCR de 60 de ori, NMPM de 700 de ori, cancerul corpului uterin de 4,5 i cancerul mamar de 1,6 ori. Dezvoltarea rapid a geneticii tumorilor maligne a stimulat studierea etiologiei i patogenezei bolilor ereditare la nivel molecular. Clonarea genelor, implicate n dezvoltarea bolilor oncologice, practic, completamente va schimba tactica consultaiei medico-genetice. Acum nu este necesar de apreciat riscurile de apariie a tumorii la rudele pacienilor, deoarece determinarea mutaiei respective a genului concret n familie permite efectiv a decela persoanele cu predispunere la tumori maligne i a le diagnostica la stadii precoce. Prolul molecular poate servi i drept predictor n alegerea patogenetic n tratamentul bolnavului i stabilirea consecinelor patologiei. Examinarea tuturor membrilor familiei cu anamnez ereditar agravat pentru a stabili prezena la ei mutaiilor va deveni o regul a consultaiei medico-genetice. Bibliograe selectiv 1. Ahsan H., Neugut A.I., Garbowski G.C. et al., Family history of colorectal adenomatous polyps and increased risk for colorectal cancer // Annals of Internal Medicine, nr. 11, vol.128, 1998, p.900-905. 2. Bazzoli F., Fossi S., Sottili S. et al., The risk of adenomatous polyps in asymptomatic rstdegree relatives of persosns with colon cancer //Gastroenterology. vol.109, 1995, p.783-788. 3. Foulkes W.A., A tale of four syndromes: familial adenomatous polyposis, Gardner syndrome, attenuated APC and Turcot syndrome //Q J M., vol.88, 1995, p.853-863. 4. Fuchs C.S., Giovannucci E.L., Colditz G.A. et. al., A prospective study of family histiry and the risk of colorectal cancer //N.Engl. J. Med., vol.331, 1994, p.1669-1674. 5. Guillem J.G., Puig-La Calle J.Jr., Cellini C. et al., Varying features of early age-of-onset sporadic and hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients // Dis. Colon Rectum, vol.42, 1999, Issue 1, p.36-42. 6. Hardy R.G., Meltzer S.J., Jankowski J.A., Molecular basis for risk factors (Clinical review) // B.M.J., V.321, 2000, p.886-889. 7. Jarvinen H.J., Aarnio M., Mustonen H. et al., Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer // Gastroenterology, nr. 5, vol.118, 2000, p.829-834. 8. Konishi M., Kikuchi-Yanoshita R., Tanaka K et al., Molecular nature of colon tumors in hereditary nonpolyposis colon cancer, familial polyposis, and sporadic colon cancer // Gastroenterology, vol.111, 1996, p.307-317.
28

9. Lynch H.T., Lynch J.F., Hereditary nonpolyposis colorectal cancer //Semin. Surg. Oncol., nr.4, vol.18, 2000, p.305-313. 10. Maliaka Y.K., Chudina A.P., Belev N.F. et al., CpG dinucleotides in the hMSH2 and hMLH1 genes are hotspots for HNPCC mutations //Hum. Gen., vol.97, 1996, p.251-255. 11. Masubichi S., Konishi F., Togashi K. et al., The signicance of microsatellite instability in predicting the development of metachronous multiple colorectal carcinomas in patients with nonfamilial colorectal carcinoma //Cancer, nr.9, vol.85, 1999, p.1917-1924. 12. Syngal S., Fox E.A., Li Ch. et al., Interpretation of genetic test results for hereditary nonpolyposis colorectal cancer //JAMA, nr.3, vol.282, 1999, p.247-253. 13. Vassen H.F.A., van Balleogooijen, Burkens E. et al., A cost-effectiveness analysis of colorectal screening of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma gene carriers //Cancer, vol.82, 1998, p.1632-1637. 14. Winawer S.J., Zauber A.G., Gerdes H. et al., Risk of colorectal cancer in the families of patients with adenomatous polyps. National Polyp Study Workgroup //N.Engl. J. Med., vol.334, 1996, p.82-87. 15. Zauber P., Lardieri G., Rathouz P.J., Khan N., Bishop D.T., Site specicity of colorectal neoplasms in families without an inherited syndrome //Gastrointest. Endosc, nr.5, vol.50, 1999, p.603607. 16. .., .., .., .., .., // () . . . .II., , 1994, p.219. 17. .., .., .. ., - //, nr.4, 1999, .35, p. 516-523. 18. .., .., - o, // . , nr. 5, 1990, p. 5-7. Rezumat Dup cum au demonstrat rezultatele cercetrilor clinico-genetice efectuate, cancerul colorectal este o patologie multilateral, la dezvoltarea creia contribuie esenial factorii genetici. A fost evideniat caracterul comun al cancerului intestinului gros i al adenocarcinoamelor. De asemenea, s-au formulat i argumentat caracteristicile imunogenetice i imunologice ale cadrului de premorbiditate la familiile cu risc sporit de cancer, indicat marcherii prognosticrii nefavorabile la bolnavii cu cancer intestinal i riscul progresrii neoplasmelor maligne primare multiple (NMPM). Este specicat corelaia dintre rezultatele de tip imunologic i cursul clinic al procesului patologic. Summary The results of clinical and morphological researches showed that the colorectal cancer is a multi-factorial pathology, in whose development great contributions have the genetical factors. The pathogenetical common character between adenomas and large intestine cancer was exposed. The immunogenetical and immunological characteristics of pre morbidity framework in families with high cancer risk were formulated and motivated; markers of unfavorable prognosis of patients with large intestine cancer and with risk of malign neoplasm primary multiple (MNPM) development were formulated as well. There is specied the correlation between immunological results and the clinical course of the pathological process. The obtained data may be used as one of the pathogenetical requests for the persons clinicalgenetical monitoring development, having a high risk of malign neoplasm advancement (including primary multiple) from genetical point of view

29

REZULTATELE TRATAMENTULUI LIMFOAMELOR NON-HODGKIN CU GRAD NALT DE MALIGNITATE

Ion Corcimaru, prof.univ., membru corespondent, Maria Robu, dr. n medicin, conf. univ., Larisa Mustea, dr. n medicin, conf.univ., Iraida Iacovleva, dr. h. n medicin, prof.univ., catedra Hematologie i Oncologie a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie N.Testemianu, Institutul Oncologic din Moldova
Limfoamele non-Hodgkin (LNH) sunt tumori limfoproliferative cu o sensibilitate nalt att la radioterapie, ct i la chimioterapie. n urma aplicrii tratamentului combinat chimioradioterapeutic n stadiile locale ale LNH s-a mbuntit considerabil rezultatele tratamentului (1, 4, 5, 7). n stadiile generalizate n ultimii ani se manifest o tendin de intensicare a tratamentului cu utilizarea polichimioterapiei n doze mari cu transplant medular, care posed o toxicitate nalt i nu pot efectuate n toate instituiile medicale, chiar specializate. ns att n stadiile locale, ct i generalizate nici aceste metode nu asigur o ecacitate nalt fr dezvoltarea recidivelor (2, 3, 6, 8). De aceea studierea i perfecionarea metodelor de tratament al LNH sunt probleme actuale. Material i metode. Au fost studiate ecacitatea nemijlocit i rezultatele tratamentului la distan la 333 de bolnavi n vrsta de 17-73 de ani (brbai 194, femei 139) de LNH cu grad nalt de malignitate (GM). Diagnosticul de LNH n toate cazurile a fost conrmat morfologic corespunztor Clasicrii Internaionale Histologice i Citologice a tumorilor esutului hemopoietic i limfatic, elaborate de Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S.) n anul 1976. Pentru determinarea gradului de rspndire a procesului tumoral s-au folosit examenele clinic, radiologic, ultrasonograc, radionucleid, puncia mduvei oaselor, trepanobiopsia cu cercetarea histologic a mduvei oaselor, broepifaringoscopia, examinarea radiologic i endoscopic a tractului gastrointestinal. Conform Clasicrii Clinice Internaionale, acceptate n Ann-Arbor n 1971, stadiul I-IE al bolii a fost identicat la 57 (17,1%) de bolnavi, stadiul II-IIE la 56 (16,8%), stadiul III-IIIE la 41 (12,3%) i stadiul IV la 179 (53,8%). Focarul primar al tumorii la 110 (33,1%) bolnavi a fost situat n diverse grupuri de ganglioni limfatici, mai frecvent n cei cervicali. La pacienii cu localizarea extranodal a LNH a predominat afectarea primar a inelului limfatic faringean (20,7%) i a tractului gastrointestinal (18,6%). n 62 (18,6%) de cazuri n stadiile generalizate focarul primar al tumorii n-a fost posibil de identicat. Tratamentul n stadiile locale s-a efectuat dup programul combinat, care a inclus 2-3 cicluri de polichimioterapie (PChT) dup schemele COP, CHOP cu radioterapia (RT) ulterioar locoregional n doza sumar de 40-45 Gy, apoi nc 3-4 cicluri de PChT. n stadiile generalizate programul de tratament a inclus 6-8 cicluri de PChT dup schemele COP, CHOP. Pentru aprecierea rezultatelor la distan a fost folosit metoda life-table de formare a curbelor de supravieuire, propus de Kaplan E. i Meier P. Rezultate i discuii. Remisiuni complete au fost obinute la 177 (53,2%) de bolnavi, procentul crora a fost n descretere n funcie de stadiul clinic (tab. 1). Tabelul 1 Rezultatele nemijlocite ale tratamentului cu LNH n funcie de stadiul clinic Stadiul clinic I IE II IIE III IIIE IV n total
30

Numrul de bolnavi 57 56 41 179 333

Complete 56 (98,2) 47 (83,9) 17 (41,5) 57 (31,8) 177 (52,2)

Remisiuni, abs. (%) Pariale 5 (8,9) 14 (34,1) 62 (34,7) 81 (24,3)

n total 56 (98,2) 52 (92,8) 31 (75,6) 119 (66,5) 258 (77,5)

Fr efect, abs. (%) 1 (1,8) 4 (7,2) 10 (24,4) 60 (33,5) 75 (22,5)

De menionat faptul c procentul remisiunilor complete n stadiile locale a fost mai nalt n stadiul I-IE dect n stadiul II-IIE, ceea ce arat c ele necesit un studiu separat, deoarece n literatur n majoritatea lucrrilor stadiile I i II sunt analizate mpreun. n stadiile locale recidive s-au dezvoltat la 16 (15,5%) pacieni cu remisiuni complete. Peste un an n remisiune complet au fost 92,1% bolnavi, peste 5 ani 77,1%. Se observ o diferen esenial ntre stadiul I i II (tab. 2). Tabelul 2 Supravieuirea fr recidive a pacienilor cu LNH GM cu remisiuni complete n stadiile locale Stadiul clinic I IE II IIE n total Numrul de bolnavi 56 47 103 Supravieuirea fr recidive % peste 1 an peste 3 ani peste 5 ani 100 96,0 90,2 81,9 75,4 75,4 92,1 80,4 77,1

Recidivele s-au manifestat preponderent prin avansarea procesului tumoral, apariia focarelor noi de afectare (10 bolnavi din 16 62,5%). Recidive locale au avut loc n 6 (37,5%) cazuri. Dezvoltarea recidivelor a variat n funcie de stadiul clinic. Mai frecvent ele au aprut n stadiul II-IIE 12 (75,0%) cazuri, mai rar n stadiul I-IE 4 (25,0%). Un factor evident n dezvoltarea recidivelor este localizarea primar a focarului tumoral. Recidivele au avut loc n cazurile de afectare primar a splinei (2 din 3 bolnavi), nazofaringelui (6 din 15 bolnavi), ganglionilor limfatici: mediastinali (2 din 5 bolnavi), inghinali (3 din 8 bolnavi), cervicali (3 din 19 bolnavi). Este necesar de menionat c recidivele au aprut preponderent la pacienii la care remisiunea complet a fost obinut dup aplicarea RT (75,0%). Deci cu ct mai greu se obine remisiunea complet, cu att mai mare este probabilitatea apariiei recidivelor. n stadiile generalizate supravieuirea fr recidive peste 5 ani a fost considerabil mai mic (52,8%) (tab. 3). Tabelul 3 Supravieuirea fr recidive a pacienilor cu LNH cu remisiuni complete n stadiile generalizate

Stadiul clinic III IIIE IV n total

Numrul de bolnavi 17 57 74

Supravieuirea fr recidive % peste 1 an peste 3 ani peste 5 ani 79,8 61,9 56,7 71,4 53,6 50,9 74,5 57,4 52,8

Recidivele n stadiile generalizate s-au manifestat preponderent prin recidive locale i prin avansarea procesului tumoral. Concluzii S-a constatat o ecacitate nalt nemijlocit i la distan a tratamentului LNH. Rezultatele tratamentului pacienilor de LNH cu grad nalt de malignitate sunt n funcie de stadiul clinic, localizarea focarului primar tumoral i etapa tratamentului dup care a fost obinut remisiunea complet. Bibliograe selectiv 1. Fisher R.I., Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphomas. Lessons from the past 10 years // Cancer, 1994, 74 (9 suppl.): 2657-2661. 2. Rosen S.T., Winter J.N., Gordon L.I. et al., Non-Hodgkins lymphoma. Treatment. In: Pazdur R. et al. Cancer Management: A Multidiciplinary Approach 8th Edition. New York: CMP Healthcare Media, 2004: 690-723.
31

3. Sweetenham S.W., Santini G., Qian W. et al., High-dose therapy and autologous stem cell transplantation versus conventional dose consolidation / Maintenance therapy os postremission therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma: Rezults of a rondomized trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group // J.Clin. Oncol. 2001, 19: 2927 2936. 4. Villikka K., Muhonen T., Kistamaki R. et al., Stage I non-Hodgkins lymphoma treted with doxorubicin, containing chemotherapy with or without radiotherapy // Acta Oncologica, 1997, 36 (6): 619 624. 5. .., .., // European School of Oncology, 1995: 2-11. 6. .., .., I-II : . , . 2, 1997: 6-10. 7. .., // , 2001, 9, 22. 8. .., // , 2002: 15-20. Rezumat Se prezint rezultatele nemijlocite i la distan ale tratamentului la 333 de bolnavi de limfom non-Hodgkin cu grad nalt de malignitate. Ecacitatea tratamentului este n funcie de stadiul clinic, localizarea focarului primar i de etapa tratamentului dup care a fost obinut remisiunea complet. Summary There are presented the direct and remote results of treatment of 333 patients with high-grade non-Hodgkins lymphomas. The response to the treatment depends on the clinical stage, the primary tumor localization and the treatment phase, after which the complete remission has been achieved.

-
, . . , , , , , . . , , , -, , , -, , , . . .. (-),
, , 2000 . . 2000 . 1,2 , 12, 3 % ( .., 2004). , 2000 ., , , . , , , . , , , , . , , - , .
32

 (- ); ; ( , ); ( .., ., 2004). ( .. ., 1991). () - , , . , ; , , - , .. [ .., 1989]. , , . , , . - , -, [Carbone D.P., Minna J.D., 1992; Gazdar A.F., 1994]. . 53 , . . .. . . () 10 51 85 Triton x100 , - . . .. . - (Maniatis T. et al., 1982). : Tag I., BamH I., Fvu II, Hind III, Msp I ( , ). 1% (Pharmacia, ) (Hybond-N, Amersham, ) (Southern E. et al., 1975). : 517 .. Pst I DRB ( pRTV-I J.Bidwell, United Kingdom Transplant Service, Briestol, UK); 1,8 ... EcoR-I Smal L-myc ( pJB 327, M.Schwab, ); 0,7 ... BamHI-EcoRI ERBB-2 ( perbB-2, Amersham, ); C-MYC, 5 ... ( pKH-47 D.Stehelin, ); HRASI ( pHRAS-Th-3 .., . . .. , .-); ERBB-1 ( CVN/HER-1 A.Ullrich, ); 53 ( 53 M.Oren, ); 3,8 ... RB-1 ( pRb1 M.Schwab, ); 17 YNZ-22 ( YNZ R.White, ). 1,6 ... Hind III-EcoR I RAF-I (Amersham, ), 2 ... ( pCLLase/PX-7 P.Herrlich, ). E.coli ( 101) H. Birnboim, J. Doly (1979) . (T.Maniatis et al., 1982). , - 32- ( , ), 2108 //. : 50% , 5- SSC, 0,1% SDS, 0,05% 33

, 0,05% , 0,05% , 100 / 210 // - 42oC 24-36 . Kodak RX-5 () -20 4-14 . . -. . . 1994 , - - : ( .., 1994). (I ). II . DRB I- II- . . I- II- . TagI DRB- 1,3 14,8 ... (. 1). 11 ( ) - DRB, (Banceroff B., 1981; Cresswell P., 1990; Vineis P., Caporaso N., 1991). . 1, 56 DRB-2 DRB-7-2 ( 3); , DR, .

. 1. RB Ca- . 34

 - DRB-3 DRB-7-2, . , DRB3, , DRB-3, DRB-6. , , 1 DRB, , , 6 (Nuchtern J. et al., 1990). -, DRB , Tag I- , ( ). , DRB (. 1). , , , , (. 1). (27,4% 7,5%, p=0,000001), - (16,9% 7,5%, p=0,007). , , , DRB-5-1 (p=0,007) . , . DRB (. 1). , DRB-1 (=0,018) DRB-3-1 (=0,003). 1 DRB
DRB1 DRB2 DRB3-1 DRB3-2 DRB4 DRB5-1 DRB5-2 DRB7-1 DRB7-2 DRB8 DRB10 0 (0,0) 9 (19,5) 12 (26,1) 4 (8,7) 4 (8,7) 8 (17,4) 0 (0,0) 4 (8,7) 3 (6,5) 1 (2,2) 1 (2,2) 12 (26,1) 46 23 21 (8,7) 26 (10,8) 32 (13,3) 28 (11,7) 37 (15,4) 28 (11,7) 3 (1,3) 10 (4,2) 37 (15,4) 13 (5,4) 5 (2,1) 18 (7,5) 240 120

DRB , DRB ( , , ..). 2, 55 (33,3% 21,1%, =0,02). I- II-

35

 . . 2 DRB
>55 DR1 DR2 DR3-1 DR3-2 DR4 DR5-1 DR5-2 DR7-1 DR7-2 DR8 DR10 0 (0,0) 6 (18,8) 9 (28,1) 1 (3,1) 4 (12,5) 7 (21,3) 0 (0,0) 2 (6,2) 2 (6,2) 1 (3,1) 0 (0,0) 10 (31,3) 32 16 0 (0,0) 2 (14,3) 3 (21,4) 3 (21,4) 0 (0,0) 2 (14,3) 0 (0,0) 3 (21,4) 1 (7,1) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (14,3) 14 7 <55

HRASI . 4 HRASI, BamH-I : 6,6; 7,1; 7,7; 8,1 ... PVUII-

. 2. ( ) - (- ) EJ-HRASI (Capon D. et al., 1983)

BamHI, PVUII MspI. : 2,7; 3,2; 3,8; 4,2 ..., . HRASI (.2) PVUII- (.3): 2,6 ... ( - ) .
36

. 3. HRASI, . PVUII- , HRASI (2,6 ...),

. 1 3 (. 3). 2 ( HRASI , (Heighway J. et al., 1986; Thein B. et al., 1986; Ceccherini-Nelli L. et al., 1987; Gerhard D.S. et al., 1987; White J. et al., 1988; Wyllie G. et al., 1988; Hayward N.K. et al., 1989; Kasperczyk A. et al., 1989; Knyazev P. et al., 1990) ):15,4% 12,3% ( 1,25), 2, : 15,4% 14,1% (1,09). 4 (): (< 0,2):11,5% (12 104 , .. 10 53 4, 1 53 4) 6,6% (13 196 , .. 13 98 ) 11,5% 7,8% (1,47), : 11,5% 8,8% (1,31). 53 3 (2,9%) () HRASI BamHI : 6,3, 6,8 8,5 ... , , (. 3). , , , (702 .), . , HRASI . , S.L.Thein et al., (1986), D.S. Gerhard et al., (1987), G.R.White et al., (1988) , .

37

 3 HRASI
1 2 3 4 42 (65,6%) 9 (14,1%) 7 (10,9%) 5 (7,8%) 1 (1,6%) 64 64 (60,4%) 17 (16%) 10 (9,4%) 12 (11,3%) 3 (2,8%) 106 859 (64,1%) 164 (12,2%) 146 (10,9%) 119 (8,9%) 52 (3,9%) 1350 864 (61,6%) 171 (12,2%) 147 (10,5%) 126 (9,0%) 94 (6,7%) 1402

: 1,2 , ; 3,4 .

, , , 4 3. 1 2 . J. Heighway et al., (1986) , . 4 4 , (15% 4%, ) , (15% 8%, ). 4 HRASI . 53 , 9 , , , , , 38 ( 1 ). , ( 1/2), . , 4 , J.Heighway et al. (1986) - , . 3 4 4 3. HRASI , I- IV- 1 2 2 4 , 3 ( ). , , , , , (, ); , ; ; . : 1- III IV (, , 3 , , , ) 36,5% ; 2- II III ( , - 0-2 ) 30,8%; 3- I II ( , , ) 32,7%. , , , , 2 3 1 , 2 I III, IV . 2
38

 3- 1,56, 4 2,68, .. 2 , 4 . 3- 5,9% 4, 1- 15,8%. 3 , , , 3 HRASI . 30 53 4-5 , . 18 30 , 57,9%, 2- 31,3%, 3 11,8%. , 7 18 (38,9%) 4 HRASI, 12 2 (16,7%) 4 ; HRASI . HRASI , . , 1/4, 2/4 6,8/2, , 1, 2 (BamHI 6,8; PVUII 2,9 ...), . (10-15%) , . , - HRASI , 42,3% . , 22 , 30 . , 10%. , 1/4 (3-4 ) 4 , 1 . 8 HRASI, 2 I II : 2 2/4 6 6/2. 12 4 ( 1/4) II . 4 III IV : 4 ( 1/4), 3 4 (1/3), 1 (1/4) 5- 1 HRASI (1/1). , . HRASI I II . 53 15 , 38 - . (.4): 1, 2, A3 , 4 I 2 II (<0,2); I 5- 33%, II - 42%. , I (1 2 , .). 4 HRASI I II
1 2 A3 4 I 17 (57%) 5 (16,6%) 3 (10%) 5 (16.7%) 1 (3,3%) 30 II 47 (62%) 12 (15,8%) 7 (9.2%) 7 (9,2%) 2 (2,6%) 76 64 17 10 12 3 106 39

 HRASI . . HRASI , , J.Heighway at al. (1986). , , 4, (.5). 12 . 6, 4 I II . . 5 HRASI

1 2 A3 4 76 (61,3%) 17 (13,7%) 13 (10,4%) 12 (9,6%) 6 (4,8%) 124 55 (54%) 13 (12,7%) 12 (11,6%) 15 (14.7%) 7 (6.9%) 102

6 HRASI I II
1 2 A3 4 I 12 (50%) 3 (12,5%) 2 (8,3%) 5 (20,8%) 2 (8,3%) 24 II 43 (55%) 10 (12,8%) 10 (12,8%) 10 (12,8%) 5 (6.4%) 78 55 13 12 15 7 102

HRASI (.7). , 2 4 . 7 HRASI

1 2 A3 4 I 11 0 4 1 0 16 IIa 9 1 1 0 3 14 II6 18 7 5 7 0 37 IIIa 2 0 0 0 0 2 III6 11 3 1 6 3 24 IV 4 1 1 1 1 9

- . , 40

 I II . , . C-MYC, ERBB-1, ERBB-2, , 1 , 5- C-myc 51 (.8). (Cline M., Battifora H., 1987; Schneider P.et al., 1989; Slamon D.et al.,1989; Schwab M., 1990) 53 Southern - , Hind III, 7,0 2,5 ... RB-I ; , 10,0; 7,5; 6,2; 5,8; 4,5 2,1 ... , 53 RB-I (.8). T.Takahashi et al. (1989), 53 2 14 . , M.Cline H.Battifora (1987) 27 . 53 , , . RB-I , . 17 ( YNZ-22 ) 6 16 (38%) () (.8). A.Weston et al. (1989), 17 . -59 ( 17q ) 2 11 (18%) . ( 56) 17. - 23 - , . 10 23 (43%) . , , , KRAS-2 (Brauch H.et al., 1987, Kok K.et al., I987; Rodenhuis S.et al., 1988; Bos J., 1989). 8 -
ERBB1 ERBB2 C-MYC HRASI 30 38 26 30 32 52 23 38 16 11 1 (4%) 3 (10%) 3 (6%) 2 (4%) 6 (38%) 2 (18%)

RBI 53 YNZ-22 (17p) THH-59 (17q)

: .

41

 , , , DRB , TaqI - , . , DRB . , DRB-I DRB-3-I. Ha , DRB , , , . , , DRB, , , HRAS-1 (Hoglund P. et l., 1990; Rudensky ., 1991). , , , , . ; DR HLA II , - , , , (Ostrand-Rosenberg S et al., 1991; Duckett T., Belldegrum A. 1992). , , , DRB (Hume C., Lee L., 1990). , DRB, , , , . , , , DR (Wakeland E. et al, 1990; Van Beek G., Nathenson S., 1991); , DR, -, (Wang P. et al 1991). II DRB HLA, , , . , , , DRB , . -, DRB , , . , DRB , . , , DRB -, , . , , , DRB, , . I II , , . DRB -3-1, , . 42

 . I II . , , , (, , ..). , C-MYC, ERBB-1 ERBB-2 . RB-1 p53 . , HRAS-1, , , . , 11 17, , . HRASI I II . HRASI , , 5 11 (45%) , 4, , 4 ; , - 4 , , , HRASI (5% ). , 4 HRASI , a HRASI (P<0,01), 4 . , 4 HRASI . , , 4 ( Heighway J. et al., 1986; Kasperczyk A. et al., 1989; Hoglund P. et al., 1990). , 4 HRASI , - (), . , . , , . , , 4 . , , 4 HRASI III, IV , , , , 4 , , (, ) . , HRASI (Kasperczyk A. et al., 1989) . HRASI . - , HRASI , . L.A.Chandler et al.,(1987) XhoI HRASI , 1 A3 - , - 2 4. , 4 HRASI gI (Pierotti M. et al., 1986).
43

 . npo. .H., 2, A3 4 HRASI (Knyazev P.G. et. al., 1990). , , 2 HRASI, 4, , 4, 2 . -, , HRASI , , , HRASI , . 4 . , , , . , 4 HRASI . 1. HRASI , 4 HRASI , HRASI. , 4 HRASI . 2. 4 HRASI 4 HRASI . 1. .. , .., .., .., , . III , , 2004, p. 58-63. 2. .., .., .., //, 1991, 4, p.47-48. 3. .., . III , , 2004, p. 15-30. 4. . . .. . - ., , 1989. 5. .., . .. , 1994, p.49. 6. Bancerrof B., Role of MHC gene products in immune regulation //Science, 1981, 212, p.1229-1238. 7. Bos J.L., RAS oncogenes in human cancer: a review, //Cancer Res.,1989,vol.49, p.46824689. 8. Bradford R.W., Alien H.W. The primordial thesis of cancer //Med.Hypotheses, 1992, 37, NI, p.20-23. 9. Brauch H., Johnson B., Hovis J. et al., Molecular analysis of the abort arm of chromosome 3 in small-cell and non-small-cell carcinoma of the lung //N.Engl.J.Med., 1987, 317, N18, p.1109-1113. 10. Carbone D.P. and Minna J.D., The molecular genetics of lung cancer // Adv. Internal Med., 1992, vol. 37, p. 153-171.
44

11. Ceccherini-Nelli L., De Re V., Viel A. et al., Ha-ras restriction fragment lengh polymorphism and susceptibility to colon adenocarcinoma //Brit.J.Cancer, 1987, vol.56, p.1-5. 12. Chandler L.A., Ggazi H., Jones P.A. et al., Allele specic mytilation of the human c-Ha-rasI gene// Cell, 1987, vol.50, p. 711-717. 13. Cline M., Battifora H., Abnormalities of protooncogenes in non-small cell lung cancer //Cancer, 1987, NII, p.2669-2674. 14. Duckett T., Belldegrum A., Immunology in cancer //Qurrent Opinion in Oncology, 1992, 4, p.149-155. 15. Gazdar A.F., The molecular and cellular basis of human lung cancer // Anticancer Res, 1994, vol. 13, p. 261-268. 16. Gerhard D.S., Dracopoli N.C., Bale S.J.et al., Evidence against Ha-ras-I involvement in sporadic and familial melanomas//Nature, 1987, vol. 325, p.73-75. 17. Hayward N.K., Nancarrow D.J.,Parsons P.G. et al., Taq I polymorphysm within the c-Haras-I, VTR is associated with melanoma//Hum.Genet, 1989, vol83, p.395-396. 18. Heighway J., Thatcher N., Cerny T., Hasleton P.S., Genetic predisposition to human lung cancer //Brit.J.Cancer, 1986, 53, N4, p.453-497. 19. Hoglund P., Ljunggren H., Karre K., Jay G., Role of Major Histocompatibility Complex Class-I Molecules in Tumor Rejection//Immunol. Res., 1990, 9, p.298-313. 20. Hume C.R., Lee J.S., Genetics of HLA Class II Regulation //Immunol.Res., 1990, 9, p.93102. 21. Kaspercsyk A., Merger B.A., Parkinson D.R. et al., Allele-specic deletion in exon I of the HRASI gene //Am.J.Hum.Genet., 1989, vol.45, p.689-696. 22. Knyazev P.G., Nikiforova I.F., Serova O.M., Pluzhnikova G.F., Distribution and rearrangements of alleles of c-Ha-ras-I protoonkogene and their cancers //Heoplasma, 1990, 37, N6, p.647-695. 23. Kok K., Osinga J., Carrit B. et al., Deletion of a DNA sequence at the chromosomal region 3p21 in all major types of lung cancer //Nature, 1987, 330, p.578-581. 24. Maniatis S., Fritsch I.P., Sambook I., Molecular doning: a laboratory manual. New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 1982, p.480. 25. Nuchtern J., Biddison W., Klausner R., Class II molecules can use the endogenous pathway for antigen presentation //Nature, 1990, 343, p.74-76. 26. Ostrand-Rosenberg S., Roby C., Clements V.K., Cole G.A., Tumor-specic immunity can be enhanced by trans fection of tomor cells with syngenetic MHC-class-II genes or allogeneic MHCclass-I genes//Int.J.Cancer, 1991, Suppl. 6, p.62-68. 27. Pierotti M.A., Della P.G., Restriction fragment length polymorphisms as genetic tumor markers //Hum.Tumor. Markers:Biol. and Clin.Appl.Proc.3rd lnt.Conf.Lacco Ameno dIschia, Naples.Apr. 23-26, 1986, Berlin,New York, 1987, p.71-81. 28. Rodenhuis S., Slebos R.J., Boot A.J. et al., K-ras oncogene activation in adenocarcinoma of the lung: incidence and possible clinical signoicance //Cancer Res., 1988, vol.48, p.5738-5741. 29. Rudensky A., Freston-Hurlburt P., Hong C. et al., Sequence analysis of peptides bound to MHC class II molecules //Nature, 1991, 353, p.622-627. 30. Schneider N.R., Williams W.R., Chaganti R.S., Genetics epidemiology of familiar aggregation of cancer //Adv.Cancer Res, 1986, vol.47, p.1-36. 31. Schwad M., Oncogene amplication ib neoplastic development and progression of human cancer//Oncogenesis, 1990, vol.2, p.35-51. 32. Slamon D.J., Goldphin W., Jones L.A. et al., Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarial cancer //Sciense, 1989, 244, p.707-712. 33. Southern E., Detection of specic sequences among DNA fragments separated by gel electrophoresis //J.Mol.Biol., 1975, vol.98, p.502-517. 34. Takagashi T., Nau M.M., Chiba I. et al., p53:a frequent target for genetic abnormalities in lung cancer//Sciense, 1989, 246, p.491-494. 35. Thein S.L., Oscier D.G., Flint J., Wainscoat J.S., Ha-ras hypervariable alleles in myelodysplasia //Natura, 1986, vol.321, p.84-85.
45

36. Van Beek G.M., Nathenson S.G., The structure of the antigen-binding groove of major histocompatibility complex class I molecules determines specic selection of self-peptides //Froc.Natl. Acad.Sci.USA, 1991, 88, p.11032-11036. 37. Vineis P. and Caporaso N., The analysis of restriction fragment length polymorphism in human cancer: a review from an epidemiological perspective. Int J Cancer, 1991, vol. 47, p.26-30. 38. Wakeland E.K., Bochme S., She J.X. et al., Ancestral Polymorphisms of MHC Class II Regulation //lmmunol.Res, 1990, 9, p.93-102. 39. Wang P., Vanky F., Li S. et al., Expression of MHC-Class- I antigens in human carcinomas and sarcomas analyzed by isoeleclric focusing //Int.J.Cancer, 1991, Suppl.6, p.106-116. 40. Weston A., Willey J.C., Modali R. et al., Differential DNA Sequence deletions from chromosomes 3, 11,13 and 17 Squamous -cell carcinoma large-cell carcinoma, and adenocarcinoma of the human lung //Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1989, 86, NI3, p.5099-5103. 41. White G.R., Heighway J., Williams G.T., Scott D., Constitutional frequency of rare alleles of c-Ha-ras in breast cancer patients //Br.J.Cancer, 1988, vol.57, p.526-529. 4 2. Wyllie F.S., Wynford-Thomas R., Lemoine N.R. et al., Ha-ras restriction fragment length polymorphisms in colorectal cancer //Brit.J.Cancer, 1988, vol.57, p.135-138. Rezumat n anul 1994 n baza rezultatelor cercetrilor clinice, clinico-genealogice i genetico-moleculare a fost argumentat teoretic concepia despre existena a dou variante patogenice de cancer pulmonary: eriditar i ecologic (utkin V.A., 1994). Bazndu-ne pe aceast concepie, noi considerm cancerul pulmonary la persoanele cu antecedente ereditare ca variant natogenetic ereditar (grupul I), iar evoluia clinic a cancerului din grupul de control drept variant ecologic (grupul II). Summary In 1994, as a result of complex studies, we were the rst to put forward and substantiate theoretically the concept of two pathogenetical variants of lung cancer: hereditary and ecological. Compared with the healthy donors, obtained analysis of the protooncogenes HRAS I allele distribution among non-small cell lung cancer patients showed, that increased A4 oncogenes HRAS I allele is connected with the intensication of the aggressive tumors symptoms and low survival rate. It correlates with HRAS I locus breaks. Thus, A4 RAS I allele is signicant for the lung tumors progress and is a prognostic factor. The tendency to increase the frequency of HRAS I A4 allele in the loop of the patients with the hereditary pathogenetical variant of the lung cancer compared with the patients with the ecological variant gives the possibility to consider, with a certain share of probability, HRAS I A4 allele as the marker of hereditary predisposition to the lung cancer.

CRITERIILE CLINICO-MORFOLOGICE PENTRU INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI BOLNAVELOR DE CANCER ENDOMETRIAL INCIPIENT, LOCAL-DIFUZ I METASTATIC
Dumitru Sofroni, dr. h. n medicin, prof. univ., Institutul Oncologic din Moldova
n literatura de specialitate au fost descrise diverse variante de tratament al CE n funcie de rspndirea procesului, gradul de difereniere a tumorii, particularitile homeostazei hormonale, variantei patologiei concomitente etc. Sunt diferite opinii despre utilitatea aplicrii tratamentului chirurgical de la histerectomie simpl pn la extins a uterului cu anexele. Pn n prezent nu exist o viziune clar referitor la problema utilitii aplicrii tratamentului complex sau combinat, n cadrul cruia, n afar de etapa chirurgical s se aplice diferite tipuri de iradiere i hormonoterapie [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].
46

Pornind de la cele menionate, scopul investigaiei a fost selectarea criteriilor clinico-morfologice de baz i individualizarea tratamentului CE n funcie de acestea. Materiale i metode. La baza acestei lucrri au stat datele clinico-morfologice i de laborator ale 1378 de cazuri de CE, tratate n Institutul Oncologic din Moldova, i ale prof. N.N.Petrov (SanctPetersburg, Rusia). La bolnave s-au studiat rezultatele la distan a 8 variante de tratament chirurgical i/sau complex, elaborate n funcie de varianta patogenic a CE, extinderea local sau locoregional a procesului tumoral, forma morfologic a tumorei, gradul ei de difereniere, expresia cantitativ a receptorilor hormonali de estrogen (ReEs) i de progesteron(RePg) n esutul tumoral etc. Pentru a elabora planul de tratament, s-a efectuat cercetarea minuioas a bolnavei nainte de operaie (histeroscopie, ecograe cu traductor vaginal), s-a stabilit diametrul tumorii i profunzimea invaziei n miometru, imediat dup extirparea uterului (pentru a lua o decizie n privina raionalitii limfadenectomiei iliece). Determinarea locului factorilor principali, care inueneaz prognosticul evoluiei clinice a CE, s-a rezolvat n baza analizei neparametrice regresive (modelul Cox). Calculul supravieuirii fr recidive a fost fcut dup metoda Kaplan-Meyer. Veridicitatea diferenei indicilor studiai a fost determinat n baza metodei T-Student. Rezultate i discuii. Indicii supravieuirii observatoriale fr recidive a bolnavelor de CE incipient n raport cu metodele de tratament aplicate reect evoluia concepiilor referitoare la metastazare i ine de selectarea posibilitilor de ameliorare a rezultatelor la distan (tab.1). Tabelul 1 Indicii supravieuirii fr recidive a bolnavilor de CE
Nr. d.r. 1. Metodele de tratament Numrul bolnavelor (total) 63 26 279 88 16 24 25 15 536 Sntoase 5 ani Numrul % bolnavelor 60 95,3 25 270 84 12 23 23 14 511 96,1 96,9 95,6 75,0 95,8 92,0 93,3 95,1 Deces prin Contractul e cancer pierdut sau deces CE prin alte afeciuni 1 2 0 4 2 2 1 0 0 10(1,9%) 1 5 2 2 0 2 1 15(3,0%)

Extirpaia simpl cu anexele 2. Histerectomia extins (lrgit) 3. 1+ hormonoterapia adjuvant 4. 2+ hormonoterapia adjuvant 5. 1+iradierea postoperatorie 6. 2+ iradierea postoperatorie 7. 3+ iradierea postoperatorie 8. 4+ iradierea postoperatorie n total

Supravieuirea de 5 ani fr recidive a constituit: supravieuirea observatorie 95,1%, supravieuirea actuarial 98,1%. De menionat identitatea rezultatelor la distan n toate cele 8 variante ale tacticii curative. n calitate de indice de baz curativ n cancerul iniial indiscutabil trebuie s e luate rezultatele extirprii simple a uterului cu anexele 95,3% cazuri au supravieuit 5 ani fr semne de metastaze n ganglionii limfatici ilieci sau recidive. Rezultatele obinute n grupa bolnavelor la care s-a efectuat histerectomia extins alctuiesc 96,1%. Prin urmare, extirparea ganglionilor limfatici pelvieni regionali n CE incipient nu este indicat, deoarece frecvena afectrii lor de metastaze este foarte joas. n grupele de bolnave relativ mici, la care histerectomia simpl sau extins s-a combinat cu iradierea postoperatorie, n-au fost nregistrate rezultate la distan mai bune dect
47

dup extirparea uterului. Se poate conchide c iradierea postoperatorie la pacientele cu CE incipient nu este justicat. n dou grupe reprezentative ale bolnavelor de CE, la care histerectomia simpl i extins (corespunztor, 279 i 88 de bolnave) a fost combinat cu hormonoterapia neadjuvant (preoperatorie) i adjuvant, s-au obinut indici ai supravieuirii de 5 ani fr recidive ca dup histerectomia simpl a uterului. Hormonoterapia adjuvant este orientat asupra celulelor tumorale potenial diseminate n afara limitelor zonei operatorii. Evoluia fr recidive a CE incipient pe parcursul a 5 ani de observaie denot c n aceste cazuri au lipsit, practic, metastazele n afara limitelor zonei anatomice a tumorii. De aceea, indicarea progestagenilor i antiestrogenilor a fost inutil. Necesitatea hormonoterapiei adjuvante se stabilete cu precizie n baza examenului morfologic postoperator al preparatului extirpat atunci cnd manifest semne ale CE incipient. Identic este evoluia concepiilor referitor la tratamentul CE microinvaziv al colului uterin: pe parcursul primilor 1015 ani dup aplicarea n practic a acestei noiuni clinico-morfologice s-a folosit operaia VerthaimMeigs, iradierea pre- i postoperatorie, ns acumularea experienei i analiza rezultatelor la distan au permis a constata c pentru un tratament efectiv al acestor bolnave este sucient histerectomia simpl, cu pstrarea ovarelor la femeile tinere. Astfel, posibilitatea de aplicare efectiv a metodelor menajate de tratament este baza unui argument decisiv n favoarea aplicrii noiunii clinice, clinico-morfologice de CE incipient. Obinerea indicilor maxim posibili de nali ai supravieuirii de 5 ani fr recidive, care nu depind, practic, de variantele de tratament aplicate, indic n mod indirect posibilitatea conrmrii noilor concepii de tratament al CE incipient cu pstrarea organelor, n special, evitarea ovariectomiei i posibilitatea histerectomiei fundice, precum i tratamentului hormonal independent la pacientele de vrst fertil. n funcie de particularitile organismului i ale tumorii riscul relativ al decesului prin CE difuz i metastatic nu deviaz substanial (tab.2). Analiza polifactorial a diverilor factori, care inueneaz rezultatele la distan a tratamentului CE, a demonstrat c n varianta II patogenic riscul decesului crete de 1,9 ori comparativ cu varianta I, ntruct la bolnavele cu varianta autonom a tumorii se manifest numeroi ali factori prognostici negativi: reducerea gradului de difereniere morfologic, creterea frecvenei cazurilor de invazie profund n miometru i metastaze n ganglionii limfatici regionali, n ovare. Tabelul 2 Riscul relativ (RR) de deces n CE local-difuz i metastatic timp de 5 ani n funcie de 5 factori
Factorii Varianta II patogenic n comparaie cu varianta I Gradul de difereniere: G2 n comparaie cu G1 G3 - G3 - - G1 G2 RR 1,9 2,1 8,3 3,0 6,5 3,3 1,5 8,7 5,9 X2-patrat 7,5 11,1 59,7 46,4 48,6 53,3 4,0 93,3 55,5 P <0,05 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,05 <0,001 <0,001

Lipsa sensibilitii fa de progestini n comparaie cu sensibilitatea hormonal Lipsa inltraiei limfohistiocitare a stromei n comparaie cu inltraia limfohistiocitar pronunat Extinderea procesului local: T2 n comparaie cu T1 Afectarea metastatic a ganglionilor limfatici regionali n comparaie cu lipsa metastazelor limfatice Metastaze n ovare comparativ cu lipsa lor

Reducerea gradului de difereniere este asociat nu numai cu creterea anaplaziei i cu pierderea hormonosensibilitii, ci i cu creterea capacitii de extindere a tumorii n afara limitelor uteru48

lui. Totodat, secreia spontan n celulele adenocarcinomului reprezint un semn prognostic pozitiv, ce denot, indirect, o autonomie mai mic a tumorii. Hormonosensibilitatea pronunat reduce substanial riscul decesului din dou considerente: a) acest semn este asociat cu un ir de factori prognostici pozitivi: difereniere nalt i coninutul mare de RePg i ReEs; b) sensibilitatea nalt fa de progestine determinat de ecacitatea clinic a hormonoterapiei adjuvante. Lipsa inltraiei limfohistiocitare a stromei tumorii ine de capacitatea mare de metastazare. Extinderea tumorii pe colul uterin (T2) determin nrutirea prognosticului la efectuarea volumului neadecvat de operaie. Dup operaia Verthaim-Meigs cu iradiere postoperatorie, indicii supravieuirii de 5 ani s-au dovedit a nu mai mici dect n tumorile limitate de corpul uterin. Afectarea metastatic a ganglionilor limfatici regionali i a ovarelor nrutete evoluia clinic a bolii. Numrul ganglionilor limfatici afectai de metastaze determin evoluia clinic: metastazele unice n colectorul limfatic iliac nu nrutesc substanial prognosticul cu cazurile de cancer local-difuz. La afectarea metastatic a 2 ganglioni, supravieuirea de 5 ani se reduce cu 50% , iar la 3 sau mai muli ganglioni prognosticul este nefavorabil. Astfel, histerectomia extins s-a dovedit a mai ecient n cazul metastazelor unice, cnd procesul este nc limitat la zona anatomic a tumorii. Dac la momentul operaiei tumora a depit limitele acestei zone, atunci aciunea chirurgical local-regional i de iradiere nu soluioneaz problemele de baz ale tratamentului. Despre aceasta vorbesc rezultatele nefavorabile ale tratamentului bolnavelor cu metastaze n ganglionii limfatici lombari. n aceste situaii se conteaz doar pe aciunile sistemice: hormono i chimioterapia. n ansamblu, gradul de risc n deces n cazul metastazelor cancerului endometrial n ganglionii limfatici regionali i n ovare este determinat nu numai de acest factor, ci i de extinderea major a tumorii comparativ cu cea stabilit la examenul clinic, la operaie sau la examenul morfopatologic al preparatului operator. Conform ponderei n pronosticul evoluiei clinice al CE, ordinea factorilor este urmtoarea: 1) sensibilitatea fa de progestageni; 2) varianta patogenic; 3) stadiul; 4) gradul de difereniere; 5) profunzimea invaziei n miometru; 6) operaia adecvat; 7) hormonoterapia adjuvant; 8) gamaterapia la distan; 9) iradierea endovaginal. Inuena primilor 7 factori este substanial, iar a factorilor 8 i 9 este neautentic, ns meninerea tendinei clinice inueneaz pozitiv asupra prognosticului. Terminnd analiza factorilor prognostici, trebuie s subliniem c ei se refer exclusiv la CE difuz i metastatic. CE incipient (dac se iau n considerare strict criteriile lui) la un tratament oportun nu este o boal cu sfrit letal, chiar dac se constat prezena factorilor nefavorabili descrii (tab.3). Tabelul 3 Indicii supravieuirii actuariale fr recidive n CE incipient, local-difuz i metastatic
Formele CE Incipient local-difuz Metastatic n total Numrul de bolnave 536 714 128 1 378 1 an 99,3 95,6 87,3 96,1 Supravieuire actuarial fr recidive, % 2 ani 3 ani 4 ani 5 ani 98,9 98,6 98,1 98,10,7 91,0 72,7 91,3 87,3 66,0 88,9 86,9 59,5 87,0 85,51,7 55,04,9 86,21,4

n cancerul incipient indicii decesului prin aceast boal sunt inmi; n cancerul difuz pe parcursul a 5 ani de observaie ei au constituit 14,5%, iar n cancerul metastatic 45,0% (p<1,001). Supravieuirea actuarial de 5 ani la pacientele cu CE incipient (98,1%) este semnicativ mai nalt dect n cancerul difuz (85,5%) (p<0,05), iar n cel difuz semnicativ mai nalt dect n cel metastatic (55,0%) (p<0,01). Indicii supravieuirii de 5 ani la 842 de bolnave de CE difuz i metastatic n funcie de cele 8
49

variante ale tratamentului au demonstrat c cea mai mic supravieuire de 5 ani a fost nregistrat la bolnavele, la care tratamentul a fost limitat la extirparea simpl a uterului 67,8%. (tab.4). Dup histerectomia extins supravieuirea de 5 ani (80,5%) este cu 12,7% mai mare (p<0,05). Prin urmare, n ansamblu histerectomia extins are anumite prioriti fa de extirparea simpl a uterului cu anexele. Deosebirile dintre rezultatele histerectomiei simple i ale celei extinse se reduc, dac operaia se combin cu hormonoterapia adjuvant cu progestageni i antiestrogeni (p<0,05). Se remarc prioriti substaniale cnd operaia se combin cu hormonoterapia adjuvant, comparativ cu tratamentul redus la operaie (p<0,005). Tabelul 4 Supravieuirea actuarial fr recidive a bolnavelor cu CE local-difuz (714) i metastatic (128) n funcie de tratamentul aplicat
Nr. d.r 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Metodele de tratament Histerectomia simpl Histerectomia lrgit 1+hormonoterapia 2+hormonoterapia 1+iradierea postoperatorie 2+iradierea postoperatorie 3+iradierea postoperatorie 4+iradierea postoperatorie n total Nr. de bolnave 77 64 123 96 102 56 161 163 842 1 an 92,0 94,6 96,9 98,0 90,1 92,5 95,3 96,2 95,9 Supravieuirea actuarial 2 ani 3 ani 79,1 72,9 90,3 86,0 92,8 90,7 95,2 95,0 88,7 81,3 81,4 92,4 87,7 88,9 78,1 88,2 84,6 84,3 4 ani 70,0 82,6 88,9 93,1 74,8 77,3 84,2 83,4 82,1 5 ani 67,84,2 80,55,1 88,03,8 92,13,1 75,98,0 74,83,6 85,35,6 83,02,9 81,1

Gamaterapia postoperatorie distant nu mbuntete rezultatele tratamentului chirurgical (p>0,05), nu micoreaz riscul decesului n stadiul I n cancerul local-difuz, care oscileaz n acest caz n limitele 0,3-1,1 % (p>0,05). Totodat, necesitatea combinrii operaiei cu iradierea n stadiile II i III ale CE este indiscutabil. Riscul relativ al decesului cnd operaia este urmat de iradierea distant se reduce de 4,6 ori n comparaie cu tratamentul chirurgical (p<0,05). La aplicarea celor 3 metode operaia, gamaterapia i hormonoterapia indicii supravieuirii de 5 ani 90,4% prevaleaz comparativ cu grupele fr hormonoterapie 76,5% (p<0,05). Aceasta conrm o dat n plus importana prognostic pozitiv a hormonoterapiei adjuvante, ns nu exclude i rolul gamaterapiei distante, ndeosebi la pacientele cu metastaze n ganglionii limfatici regionali i n ovare. Concluzii 1. n CE incipient rezultatele tratamentului nu difer n funcie de volumul de operaie, hormonoterapie adjuvant sau gamaterapie postoperatorie supravieuirea de 5 ani la diverse variante de tratament variaz numai n limitele 93,3 96,9%, de aceea este indicat tratamentul chirurgical n volum de extirpaie simpl cu pstrarea ovarelor, ndeosebi la bolnavele de vrst fertil. 2. Riscul relativ de deces n CE difuz i metastatic este determinat de varianta patogenic, gradul de difereniere a tumorei, sensibilitatea fa de progestogeni i de particularitile biologice ale tumorei lipsa inltraiei limfohistiocitare, a stromei, extinderea local a procesului tumoral, afectarea metastatic n ganglionii limfatici regionali sau/i ovare. 3. Varianta optimal de tratament n CE difuz i metastatic este tratamentul complex, n cadrul cruia se include histerectomia lrgit, hormonoterapia adjuvant (cu progestogeni sau antiestrogeni) i iradierea postoperatorie; dup aplicarea acestei scheme supravieuirea de 5 ani constituie 90,4%.
50

Bibliograe selectiv 1. .., ., .. , .., .., .., . : , 1992, 157 p. 2. .., , n , nr. 2, 1989, p.17-20. 3. .., , n , nr. 10, 1989, 1265-1266 p. 4. Torrisi A.. Onnis G.L., Trovo S., Minucci D., Endometrial cytology for the prevention a early diagnosis of endometrial neoplasis, n Eur. J. Gynaec. Oncol. nr. 2, vol.XIV, 1993, p.99-105. 5. Anderson K.E., Anderson E., Mink P.J., Hong C.P., Kushi L.H., Sellers T.A., Lazovich D., Folsom A.R., Diabetes and endometrial cancer in the iowa womens health study, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., nr. 6, vol. 10, 2001, p.611-616. 6. Debodinance P., Hysterectomy for benign lesions in the north of France: epidemiology and posoperative events. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod, nr. 2, vol. 30, 2001, p.151-159. 7. Dueholm M., Jensen M.L., Laursen H., Kracht P., Can the endometrial thickness as measured by trans-vaginal sonography be used to exclude polips or hyperplasia in pre-monopausal patients with abnormal uterine bleeding.// Acta Obstet. Gynecol. Scand., nr.7, vol.80, 2001, p.645-651. 8. Rozenberg S., Clinical evidence supporting the rationale for constant oestrogen, intermittent progesteron hormone replacemen therapy// Eur. J.Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., nr.1, vol. 94, 2001, p.86-91. 9. Bakour S.H., Khan K.S., Gupta J.K., The risk of premalignant and malignant pathology in endometrial polyps // Acta Obstet. Gynaecol. Scand., nr. 4, vol. 79, 2000, p.317-320. 10. Sherman M.E., Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. // Mod. Pathol., nr.3, vol.13, 2000, p.295-308. Rezumat Studiul evoluiei clinice la 1378 de bolnave de cancer endometrial (CE) n funcie de extinderea procesului, particularitile clinico-biologice ale organismului i tumorei a permis a elabora scheme optimale de tratament n baza aprecierii factorilor de risc n deces. n CE incipient rezultatele tratamentului nu difer n funcie de volumul de operaie, hormonoterapie adjuvant sau gamaterapie postoperatorie supravieuirea de 5 ani la diverse variante de tratament variaz numai n limitele 93,396,9%, de aceea este indicat tratamentul chirurgical n volum de extirpaie simpl cu pstrarea ovarelor, ndeosebi la bolnavele de vrst fertil. Riscul relativ de deces n CE difuz i metastatic este determinat de varianta patogenic, de gradul de difereniere a tumorei, sensibilitatea fa de progestogeni i de particularitile biologice ale tumorei lipsa inltraiei limfohistiocitar, a stromei, extinderea local a procesului tumoral, afectarea metastatic n ganglionii limfatici regionali sau/i ovare. Varianta optimal de tratament n CE difuz i metastatic este tratamentul complex, n cadrul cruia se include histerectomia lrgit, hormonoterapia adjuvant (cu progestogeni sau antiestrogeni) i iradierea postoperatorie; dup aplicarea acestei scheme supravieuirea de 5 ani constituie 90,4%. Summary The study of clinical evolution of 1378 patients with endometrial cancer (EC) depending on the process of expansion, clinical and biological peculiarities of the organism and of the tumour allowed to elaborate optimal treatment schemes. In the initial EC there are no differences in treatment results between patients, who were treated only by surgery and those, treated by surgery and postoperative gamatherapy or adjuvant hormonotherapy. The statistics indicates that the overall survival varies in the ranges of 93,3%96,9% that is why the surgical treatment via an extirpation, preserving the ovaries, is recommended, especially in fertile women.
51

The relative risk of lethality in diffuse and metastasis EC is determined by pathogenic type, grade of tumour differentiation, the responsiveness to the progestines and biological tumour features: the absence of lymphohistocytel stromal inltration, the local expansion of the tumour process, lymphatic node on/and ovariesl involvement. The optimal treatment method in diffuse and metastatic EC is the complex treatment, which includes a wide hysterectomy, adjuvant hormonotherapy (with progestines or antiestrogenes) and postoperative irradiation. Following this scheme the 5 years survival rate is 90,4%.

PROBLEME DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT CONTEMPORAN N CANCERUL LARINGIAN

Valentina Darii, dr. n medicin, Gheorghe brn, prof. univ., membru corespondent, Anatol Cerni, dr. h. n medicin, prof. univ., Iraida Iacovleva, dr. h., n medicin, prof. univ., Alexandru Postolache, Anastasia Stanislav, Dora Bolun, dr. n medicin, Institutul Oncologic din Moldova
n structura tumorilor cilor respiratorii superioare, cancerul laringian se ntlnete cel mai frecvent i constituie aproximativ 50% din totalul tumorilor sferei ORL. Aceast maladie n ultimii ani se a n centrul ateniei oncologilor de specialitate, maladia avnd tendin de cretere continu a morbiditii. Astfel, n Republica Moldova, indicele morbiditii prin cancer laringian n 1980 a alctuit 2,2; n 1990 2,6; n 2000 2,8; iar n 2004 3,1 cazuri la 100000 populaie (diagrama 1). Diagrama 1 Dinamica morbiditii prin cancer laringian n R. Moldova (anii 1980, 1990, 2000, 2004)

Aadar, anual se nregistreaz 130-140 de bolnavi primari. Paralel se constat i o cretere a mortalitii. n Institutul Oncologic din R. Moldova s-au tratat 1425 de bolnavi cu cancer laringian. Este un cancer predominant, la sexul masculin constituind 98% i numai 2% la cel feminin. Cea mai afectat vrst este de 40-60 de ani (85%), extrem de rar ntlnindu-se la vrsta sub 30 de ani. La declanarea cancerului laringian contribuie mai muli factori (factori de risc): fumatul, poluarea mediului, suprasolicitarea coardelor vocale, procese patologice de lung durat netratate (laringite cronice, toate formele de discheratoze ale mucoasei laringelui . a.). Cel mai duntor este fumatul. n 98% de cazuri pacienii au fost fumtori abuzivi timp de 15-20 de ani. Cancere laringiene sunt esenial tumori epiteliale. n lotul nostru de bolnavi n 98% de cazuri au fost epiteliome spinocelulare: cancer
52

plat pavimentos keratinizat (74%) i cancer plat pavimentos nekeratinizat (24%). Tumorile maligne conjunctive s-au nregistrat n 3% cazuri: adenocarcinomul -1%, sarcomul 1%, alte tumori ca melanomul, limfomul malign 1%. n 65-70% de cazuri diagnosticul s-a stabilit n stadiile III IV (tab. 1). n 31% de cazuri leziunea primar a fost asociat unei adenopatii satelite metastatice n ganglionii limfatici cervicali. n ordinea clasicrii topograce a laringelui regiunea supraglotic este cea mai frecvent, coincidena ind de 70 78%, regiunea glotic 18-19% i subglotic 3 4%. Repartizarea bolnavilor dup gradul de extindere i localizarea leziunii tumorale laringiene este efectuat n tab.1. Tabelul 1 Repartizarea bolnavilor dup gradul de extindere i localizarea leziunii tumorale laringiene
Stadiile St. I St. IIa St. IIb St. IIIa St. IIIb St. IV Total Regiunea supraglotic 9 71 47 625 254 118 1114 (78%) Regiunea glotic 39 141 13 48 15 256 (18%) Regiunea subglotic 7 21 2 12 13 55 (4%)

Statistica bibliograc mondial i cea a republicii au evideniat agresivitatea deosebit a cancerului regiunii vestibulare. El are proprietatea de a se extinde repede pe organele i esuturile vecine, de a metastaza devreme n ganglionii limfatici cervicali, cea ce se datoreaz caracterului lax al stratului submucos, n care este bine dezvoltat sistemul limfatic, ind alctuit dintr-o reea profund i supercial cu un numr mare de glande mucoase. Analiza datelor din tab. 1, numrul nalt de cazuri de cancer laringian al regiunii vestibulare depistat n stadii tardive demonstreaz un pronostic foarte dezagregabil. Pentru a gsi i a evidenia cauzele depistrii tardive a maladiei, a fost efectuat analiza elor medicale ale 900 de bolnavi, care s-au tratat n anii 1995-2003 n Institutul Oncologic din Moldova. La 630 de bolnavi diagnosticul a fost stabilit n stadiile III-IV, ce constituie 70%. n urma studiului detaliat al unui numr considerabil de cazuri avansate de cancer, am tras concluzii c la baza lor stau diculti obiective, ce in de: 1. Adresarea tardiv a bolnavilor dup ajutor medical 479 (79,8%). 2. Erori comise de medicii specialiti n policlinic, examinarea incomplet a bolnavilor 121 (20,2%). De aceea problema cancerului laringian este dominat, pe de o parte, de frecvena lui crescnd, iar, pe de alt parte, de necesitatea unui diagnostic precoce i a unei terapii eciente. tiina modern deine un arsenal mare de metode diagnostice, bazate pe ultimele realizri ale medicinei i tehnicii, cum ar stroboscopia electronic, microlaringoscopia, tomograa computerizat, brolaringoscopia. Aceasta ns nu diminueaz rolul metodelor tradiionale, n primul rnd, al anamnezei, dup care urmeaz palparea i inspecia vizual. Deosebit de important este palparea pentru depistarea metastazelor regionale. O metod simpl instrumental, care nu cere mari cheltuieli, dar care permite n majoritatea cazurilor s se aprecieze starea laringelui i a regiunilor lui n parte, s se constate caracterul procesului, localizarea lui, gradul de invazie, este laringoscopia indirect. Doar uneori apar diculti n efectuarea acestui examen laringoscopic: epiglot rigid, epiglot deformat, reex laringian exagerat. n aceste cazuri laringoscopia indirect s-ar putea efectua aplicnd anestezia local. Pentru un examen mai amplu i un diagnostic mai precis se folosete metoda radiologic. Astzi diagnosticul cancerului laringian este de neconceput fr radiograa lateral a laringelui, care evideniaz toate elementele lui structurale. Nu se proiecteaz ventriculele laringelui, plicile vestibulare, coardele vocale din cauza suprapunerii lor i a opacitii cartilajului tiroidian osicat (dup 40 ani). n aceste
53

cazuri se recurge la analiza comparativ a radiogramelor i tomogramelor. Tomograa asigur examenul radiologic al laringelui n proiecie anterioar. Pentru o ecacitate mai mare a tomograei se practic probe funcionale (expirare cu gura nchis, pronunarea sunetelor vocale). O metod modern de ultim or este tomograa computerizat cu rezonan magnetic. Un loc deosebit n diagnosticul cancerului laringian l ocup brolaringoscopia, care se aplic cu succes n clinica noastr din anul 1982. Metoda se folosete att n plan diagnostic pentru stabilirea extinderii leziunii tumorale, ct i n plan de diagnostic diferenial cu tumori de alte origini. Fibrolaringoscopia se utilizeaz la colectarea materialului de biopsii, mai ales din regiunile greu accesibile sau n forme inltrative de proliferare, n care deseori se recurgea la biopsii repetate. n prezent biopsiile repetate s-au redus pn la 1%. Etapa nal n examinarea complet a bolnavilor cu cancer laringian este conrmarea sau vericarea morfologic a diagnozei. Pronosticul cancerului laringian este determinat, n mare msur, de aprecierea exact a gradului de extindere a leziunii tumorale i de alegerea unei metode adecvate de tratament. n leziunile tumorale superciale i limitate, stadiile I-II, s-au efectuat: tratamente radioterapeutic, chirurgical, chirurgical + criodestrucia logei tumorale, lazerodistrucia tumorii. ansele de vindecare prin aceste metode sunt aproape identice, durata vieii la 5 ani constituind 86- 98%. Numai 55 de pacieni au fost cu cancer laringian, stadiul I, unde durata vieii la 3-5 ani alctuiete 98%. La 233 de pacieni cu cancer laringian, stadiul IIa, i 62 pacieni, stadiul IIb, durata vieii la 3-5 ani constituie 86- 93%. Metoda principal de tratament al formelor avansate (stadiile IIIa, IIIb, IVa) este cea radiochirurgical, asociat n diferite modaliti, n care tratamentul chirurgical ocup locul principal. Pentru a aprecia o variant optimal de tratament integral, a fost efectuat analiza rezultatelor tratamentului diferitelor grupe de pacieni tratai n secia tumori cap i gt cu aceeai extindere a leziunii tumorale, dar supui diferitelor variante de asociere a radioterapiei, interveniei chirurgicale, hipertermiei i evidrii ganglionare cervicale cu scopuri terapeutic i prolactic, monobloc cu nlturarea procesului primar. Astfel, bolnavii au fost divizai n 8 grupe de tratament i eviden. Pentru st. III a VI grupe de eviden: I iradierea focarului primar + laringectomie RFP + OFP. II laringectomie + iradierea logei focarului primar OFP + RFP. III hipertermie, radioterapia focarului primar HRFP. IV hipertermie, radioterapie + laringectomie HRFP +OFP. V iradierea focarului primar i a cilor limfatice cervicale cu scop prolactic + evidare ganglionar cervical cu scop prolactic, laringectomie. RFP i CLC + OFP i CLC. VI evidare ganglionar cervical cu scop prolactic, laringectomie + iradierea focarului primar i a cilor limfatice cervicale cu scop prolactic OFP i CLC + RFP i CLC. Pentru st III b - II grupe de eviden: VII radioterapia focarului primar i a cilor limfatice cervicale + evidare ganglionar cervical + laringectomie RFP i CLC + OFP i CLC. VIII evidare ganglionar cervical, laringectomie + radioterapia logei focarului primar i a cilor limfatice cervicale. OFP i CLC + RFP i CLC. S-a constat c vrsta cea mai vulnerabil pentru cancerul laringian este 50-59 de ani, preponderent brbaii, din tot lotul doar doi bolnavi au fost femei (51 i 55 de ani n gr.III). La aceast vrst pacienii sufer modicri ziopatologice de vrst, sunt prezente diferite boli concomitente. Perioada de timp pn la nceperea tratamentului se folosea la maximum pentru investigaii n ceea ce privete starea ziologica a bolnavului la moment, caracterul maladiilor concomitente, complicaiile maladiei canceroase. n toate grupele prevaleaz tipurile de proliferare exot i mixt. Macropreparatele se studiau imediat dup terminarea operaiei i nainte de prelucrarea lor. Tot atunci se colectau poriuni de esut tumoral i din esuturile adiacente pentru examenul histologic. Prin examenul
54

histologic fracionat n serie al ganglionilor extirpai n operaiile preventive s-au depistat metastaze n 29,9% cazuri. Dimensiunile ganglionilor limfatici variau ntre 0,3- 0,5 i 1,0 1,5 cm. Incidena metastazelor este inuenat de tipul de proliferare a tumorii, cea mai nalt ind n formele endote i constituie 83%. Cercetnd starea cartilagelor laringiene rentghenologic nainte de operaie, ct i histologic dup, s-a constatat c att cartilagele osicate i cele neosicate au proprieti de barier diferit n raport cu tumoarea. Cartilagele osicate pierd proprietatea de a inhiba factorii de angiogenez, produi de celulele tumorale, iar apariia n acest caz a vascularizrii uureaz concreterea tumorii n cartilajul osicat (des. 1).

Desenul 1. Concreterea cancerului spino-celular n cartilaj tiroidian osicat (1, 2), sector de cartilaj neosicat (3)

Gamma terapia la distan a fost efectuat cu aparatul Rocus cu urmtoarele caracteristici tehnice: DSP 75 cm pe dou cmpuri opuse cu dimensiunile 5x6 cm, 6x6 cm, 8x10 i chiar 10x12 cm, doz unic de 2 Gr x 5 ori n sptmn, doza sumar 40 Gr. Dimensiunile cmpului erau stabilite strict individual, n funcie de localizarea, avansarea procesului i particularitile anatomice ale pacientului. La momentul actual regimul fracionat de iradiere de 2Gr x 5 ori pe sptmn este cel mai practicat, ind uor suportat de esuturile normale, neafectate. Radioterapia preoperatorie ncepea o dat cu terminarea investigaiilor clinice i conrmarea histologic a cancerului laringian. Aprecierea ecacitii radioterapiei o facem la doza de 40 Gr. Efect total am considerat regresia tumorii, cnd ea nu putea depistat clinic n laringoscopie. Astfel de rezultate am obinut n 25 de cazuri, dup care a urmat radioterapie ca metod de sine stttoare pn la 60 Gr i bolnavii au fost exclui din lotul de observri. Efect parial am considerat n caz de regresie a tumorii la 50% i ineciena radioterapiei sau tumori radiorezistente la regresie sub 50%, creterea tumorii sub 25%. Dac tumorile s-au mrit n volum supra 25% i mai mult, dac au aprut metastaze, am constatat progresarea procesului tumoral. Rata de regresie a fost mai nalt n formele exote, comparativ cu cele endote. Intervalul dintre cele dou etape ale tratamentului asociat a fost de 2-4 sptmni. Termenul de dou sptmni interval ntre radioterapie i operaie este cel mai favorabil, innd cont de faptul c efectul iradierii se reect doar asupra unei generaii de celule tumorale i dureaz aproximativ dou sptmni. A fost demonstrat c n 2-3 sptmni dup iradiere se restabilesc
55

procesele imune locale, se normalizeaz microora faringelui i se creeaz condiii favorabile pentru operaie. Un interval mai mare este inadmisibil din cauza dezvoltrii brozei n esuturile iradiate i a riscului complicaiilor postoperatorii. Radioterapia postoperatorie se ncepea imediat dup cicatrizarea plgii. Cmpul de iradiere cuprindea loja postoperatorie, rdcina limbii i zonele metastazrii regionale n doze de 40 Gray. Pentru obinerea hipertermiei locale a fost folosit aparatul Volna 2, care genereaz cmp electromagnetic cu o frecven de 915 MHz. Pentru hipertermia leziunii tumorale am utilizat dispozitive de iradiere la distan i de contact. Ultimele se dispuneau pe linia median cervical sau n regiunile laterocervicale. Corectitudinea instalrii acestor dispozitive era controlat cu ajutorul peliculelor termoindicatoare sau cu pirometrul. n timpul hipertermiei n tumoare temperatura atingea 41 42 oC i se meninea la acest nivel pe parcursul a 1- 2 ore. Indicii temperaturii n leziunea tumoral se determina cu ajutorul indicatoarelor cu semiconductori, montai n ace injectabile. Hipertermia se efectua de 5 ori n sptmn, nainte de radioterapie sau dac intervalul de timp nu depea o or. Varianta chirurgical de tratament. Volumul interveniilor chirurgicale ntotdeauna este n raport direct cu gradul de avansare i cu localizarea procesului tumoral. Deoarece n studiul nostru clinic bolnavii erau n stadiul III (adic forme local avansate ale cancerului laringian), pornind de la particularitile localizrii, am efectuat laringectomii tipice sau unele din variantele laringectomiilor extinse (lrgite) n conformitate cu clasicarea propus de A.I.Paces 1976, E.S.Ogolova 1977, Gh.brn 1982. Concomitent cu laringectomiile s-au efectuat i operaiile Crile (10 cazuri) sau excizia esutului celular cervical n teac fascial ntr-un bloc (18 cazuri). n grupa II de eviden, unde la prima etap a fost efectuat hipertermie + radioterapie, n 7 cazuri a fost obinut efect pozitiv regresia tumorii la 85% s-a efectuat hemilaringectomia. Caracterul i volumul interveniilor chirurgicale n toate cazurile erau determinate numai de indicaiile i contraindicaiile clinice i nicidecum nu depindeau de radioterapia administrat anterior. Toate operaiile au fost efectuate cu anestezie general. Intubarea se fcea prin traheostomul aplicat n procesul operaiei sub anestezie inltrativ local pe fondul premedicaiei adecvate (A.F.Soltan 1985). n cele mai multe cazuri (60-69%) a fost efectuat laringectomia tipic. Din toate variantele de laringectomii extinse a fost utilizat mai frecvent varianta superioar (25%).Complicaiile introperatorii i decese pe parcursul operaiilor nu au avut loc. Complicaii postoperatorii au fost de origini general i local. Cele mai frecvent ntlnite complicaii de ordin general au fost pneumonia i traheobronita cu aceeai frecven n toate grupele de eviden (6-7,9%). Mult mai frecvente erau complicaiile cu caracter local n perioada regenerrii i cicatrizrii plgilor postoperatorii. Caracterul complicaiilor postoperatorii locale: necroz marginal a lambourilor cu dihiscena suturilor (13,5-15,8%); dihiscena suturilor faringiene cu formare de stule, care s-au nchis de sine stttor (10-11%); dihiscena suturilor faringiene cu stule care necesit plastie (6-7%). Efectund analiza comparativ a elor medicale, s-a constatat c complicaiile locale sunt inuenate, n mare msur, de extinderea leziunii tumorale i de volumul interveniei chirurgicale, dar nu de tratamentul preoperator (radioterapie; hipertermie+ radioterapie). Pentru a aprecia ecacitatea variantelor de tratament, am folosit nu numai datele clinice, ci i rezultatele investigaiilor histologice. n acest scop au fost expuse examenului materialul postoperator prin comparaia cu materialul colectat prin biopsie nainte de nceperea tratamentului. S-a constatat c radioterapia preoperatorie contribuie la: - regresia tumorii prin destrucia sectoarelor ei periferice; - lichidarea inamaiei n steoma tumoral i esuturile adiacente; - inhibarea activitii mitotice a celulelor tumorale; - dezvoltarea unei reele de esut conjunctiv i incapsularea n el a celulelor tumorale; - obliterarea vaselor sanguine i limfatice mici, blocnd uxul limfatic, ceea ce ar inhiba alimentaia tumorii i diminueaz riscul metastazrii (des. 2).

56

Desenul 2. Insulie mici de cancer plat pavimentos, nconjurat de o cantitate considerabil de strom dup radioterapie 40 Gr (x 170)

Modicri minimale n structura celulelor canceroase s-au apreciat ca distrucie de gradul I, modicri moderate distrucie de gradul II. n prima gr. (radioterapie+laringectomie) patomorfoz de gradul I s-a nregistrat n 71% cazuri i n 29% - patomorfoz de gradul II. n gr. III (hipertermie + radioterapie) patomorfoz de gradul I n 32% cazuri i 68% - patomorfoz de gradul II. n gr. IV (hipertermie, radioterapie+laringectomie) patomorfoz de gradul I 31% cazuri i n 69% - patomorfoz de gradul II. Criteriul de baz al ecacitii tratamentului maladiilor oncologice l constituie rezultatele tardive, durata evolurii, fr recidive i metastaze i supravieuirea la 3 5 ani a bolnavilor. n cancerul laringian stadiul III se plaseaz metastazarea n ganglionii cervicali i recidivele locale n zona focarului primar cu localizare pe diferite regiuni ale traheostomei, pe linia de trecere ntre limb i faringe. Pericolul recidivrii i metastazrii persist n primul an dup tratament i scade pe parcursul anilor urmtori. Din aceste considerente se consider c pentru cancerul laringian termenul de observare 1-2 ani este rezultativ. Problema cea mai important este de a electa i a propune varianta optimal a tratamentului asociat cu o maxim ecacitate. n acest scop a fost fcut analiza comparativ a frecvenei recidivrii (recidive locale i/sau metastaze), a evoluiei acestei perioade i a supravieuirii bolnavilor n grupele de eviden I-VIII supui diferitelor variante de tratament combinat. Calcularea termenelor de evaluare fr recidive i a supravieuirii s-a efectuat n conformitate cu recomandaia OMS din 1979. Veridicitatea datelor obinute i coecientul diferenei s-au stabilit dup metoda X2 i criteriul Velcoxan. Rezultatele obinute sunt expuse n tab. 2.

57

Tabelul 2 Frecvena apariiei recidivelor, durata perioadei fr recidive i durata vieii bolnavilor
Grupele de eviden I gr. II gr. III gr. IV gr. V gr. VI gr. VII gr. VIII gr. Nr. bolnav. 189 165 66 45 58 62 62 66 1 57 80 17 18 10 16 34 42 Frecvena apariiei recidivelor dup ani 2 3 4 3 3 5 2 3 4 2 2 5 2 2 5 1 2 2 5 2 Durata perioadei fr recidive 3 ani 48,9 44,6 67,3 52,5 72,0 67,3 37,7 29,6 5 ani 48,9 39,9 67,3 52,5 72,0 67,3 37,7 22,3 Durata vieii bolnavilor 3 ani 56,5 54,0 72,2 58 79,3 74,2 41,8 30,3 5 ani 54,5 49,6 69,8 58 74,7 69,8 37,1 26,2

Analiza rezultatelor imediate i tardive n funcie de varianta de tratament combinat al cancerului laringian local avansat (IIIa, IIIb) a demonstrat cea mai nalt evoluie fr recidive i metastaze la 3 i 5 ani n gr. III, unde s-a administrat hipertermia, radioterapia + tratament chirurgical; i n gr. V, unde s-a efectuat iradierea focarului primar i a cilor limfatice cervicale + evidare ganglionar cu scop prolactic i laringectomie. Aadar, datele obinute ne permit s facem urmtoarele concluzii: 1. Hipertermia electromagnetic local cu frecven nalt are o amplicare distructiv a radiaiei ionizante asupra tumorii, provocnd reacii degenerative pronunate, ce duce la micorarea apariiei recidivelor i metastazelor, favoriznd durata supravieuirii bolnavilor cu 15,5%. 2. Evidarea ganglionar cervical prolactic efectuat n monobloc cu operaia la focarul primar este o metod sigur de prolaxie i tratament al metastazelor regionale nedepistate clinic. Rata de supravieuire la 3-5 ani constituie 79,3- 74,7%. 3. Forma endot de proliferare a tumorii i cartilajele cu un grad de osicare nalt sunt dou caracteristici, care impun n mod obligatoriu excizia prolactic a esutului celular cervical. Bibliograe selectiv 1. Gh.brn, Ghid clinic de oncologie, Editura Universul, Chiinu 2003, 828 p. 2. .., , ., 1995. 3. .., , ., 1997. 4. M.Mureanu, Chirurgia oncologic, Editura medical universitar Iuliu Haeganu, Cluj Napoca, 2001. 5. Miron Lucian, Oncologie clinic, Editura Egal, Bacu Iai, 2001. 6. Brumund K.T., Garcia D. et al., Frontolateral vertical partial laryngectomy without tracheotomy for invasive squamous cell carcinoma of the true vocal cord. a 25- year experience. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2005. Apr; 114 (4): 314-22. 7. Kociaturk S., Han U. et al., A hystopathological study of thyroarytenoid muscle invasion in early (T1) glottic carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005, Apr;132 (4): 581-3. Rezumat Au fost tratai 1425 de bolnavi cu cancer laringian, stadiile I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa n perioada anilor 1977-2004. S-au efectuat tratamente radioterapeutic, crioterapeutic, lazeroterapie i combinat
58

n diferite variante de asociere a radioterapiei, interveniei chirurgicale i hipertermiei. Hipertermia electromagnetic local cu frecven nalt provoac reacii degenerative patomorfoz de gradul II n 72% cazuri duce la scderea incidenei recidivelor i metastazelor, favorizeaz durata supravieuirii bolnavilor la 3-5 ani, constituind, respectiv, 72,2 i 69%. Evidarea ganglionar cervical prolactic este o metod sigur de prolaxie a metastazelor regionale nedepistate clinic. Summary 1425 patients with larynx cancer in I, IIa, IIb, IIIa, IIIb and IVa stages were treated between 1977 and 2004. The treatment included radiotherapy, crio therapy, laser therapy and combined in different variants of association of radiotherapy, hypothermia and surgery. The local electromagnetic hypothermia of high frequency produces degenerative reactions pathomorphosis of II stage in 72% of cases. It also reduces the incidence of recurrences and metastasis, thus increasing the survival of the patients: 3-years survival in 72,2% of cases and 5-years survival in 69% of cases.

ACTUALITI N TRATAMENTUL MEDICAL AL CANCERELOR COLO-RECTALE METASTATICE

Iurie Bulat, dr. h. n medicin, Aurelia Cazacu, Elena Feghiu, Institutul Oncologic din Moldova
n ecare an n lume sunt nregistrate circa 780000 de cazuri noi de cancer colo-rectal (CCR) i circa 440000 de decese din cauza acestei maladii, ceea ce reprezint aproximativ 11% din toate neoplaziile diagnosticate (1, 2). Creterea incidenei prin CCR se explic, ntr-o mare msur, prin mbtrnirea populaiei; majoritatea cazurilor noi sunt nregistrate printre persoanele mai n vrst de 65 de ani, iar conform datelor din literatura occidental 40% de pacieni au trecut vrsta de 75 de ani (3). Dup datele American Cancer Society (2003), aproximativ 20% de pacieni la momentul stabilirii diagnosticului au boal metastatic, iar circa 50% vor face metastaze i n nal vor deceda. Supravieuirea de 5 ani este de aproximativ 60% n SUA, 45% n Europa Occidental, 38% n rile n curs de dezvoltare i 30% n Europa de Est i n China (4). Metoda chirurgical poate aplicat pentru tratarea curativ a tumorii primare la pacienii cu boal metastatic localizat (nlturarea metastazelor poate duce la ameliorarea supravieuirii) i paliativ cu scopul prentmpinrii obstruciei intestinale. Radioterapia, de obicei, se aplic att cu scop curativ, ct i cu scop paliativ n cancerul rectal: neoadjuvant - pentru a facilita rezecia intestinului, adjuvant n stadiile Dukes B i C, paliativ la pacienii cu metastaze la distan (Dukes D) i n caz de boal recidivat. Fluoropirimidinele sunt aplicate pe larg n calitate de radiosensibilizatori n tratamentul (neo)adjuvant al cancerului rectal. Managementul chimioterapeutic al CCR metastatic este bazat, de obicei, pe 5FU. Pentru a prelungi expoziia esutului tumoral la aciunea 5FU au fost aplicate diferite metode, dintre care principalele sunt biomodularea (cu Leucovorin (LV)) i perfuziile de durat lung (tab. 1). Tabelul 1 Cele mai des utilizate protocoale pentru tratamentul CCR
Protocolul (regimul) Lokich Doze Administrarea tratamentului (zile) perfuzie Continuu Durata ciclului (zile) Zile de tratament lunar 28 59

5FU 300mg/m2/zi continu

De Gramont

Roswell Park Mayo Clinic Ardalan AIO TTD Nordic

LV 200mg/m2 perf. 2 ore 5FU 400mg/m2 i.v. bolus 5FU 600mg/m2 perf. 22 ore LV 500mg/m2 perf. 2 ore 5FU 600mg/m2 i.v. bolus LV 20mg/m2; 5FU 425mg/m2 i.v. bolus 5FU 2600mg/m2; LV 500mg/m2 sptmnal perf. 24 ore LV 500mg/m2 perf. 2 ore 5FU 2600mg/m2 perf. 24 ore 5FU 3500mg/m2 sptmnal perf. 48 ore 5FU 500mg/m2, LV 60mg/m2 i.v. bolus

1,2

14

1,8,15,22,29,36 1-5 1 1,8,15,22,29,36 1 1,2

56 28 7 56 7 14

3 5 8 6 12 4

O meta-analiz efectuat pe 9 trialuri clinice, care au inclus 1400 de pacieni, a demonstrat c rata rspunsurilor n urma aplicrii 5FU/LV a alctuit 23%, iar n caz de monoterapie cu 5FU doar 11%, ns supravieuirea medie n aceste grupuri a fost aceeai (5). Alt meta-analiz realizat pe 6 trialuri clinice, care a inclus 1219 pacieni, a demonstrat c perfuziile de durat lung de 5FU rezult ntr-o rat de rspunsuri semnicativ mai nalt n comparaie cu administrarea bolus, dar fr vreun beneciu n ceea ce privete supravieuirea. Perfuziile de 5FU provoac o mielotoxicitate mai redus dect administrarea bolus, n acelai timp, sindromul palmo-plantar este mai frecvent 34% i 13% (6). O nalt frecven a diareei de gr. 3-4 a fost constatat drept rezultat al aplicrii protocolului Roswell Park, iar a stomatitelor 24% - la pacienii tratai dup regimul Mayo Clinic (7). n general, folosirea perfuziilor de lung durat n diferite regiuni ale lumii a demonstrat dicultatea aplicrii lor, costul mai nalt i potenialul mai sporit al complicaiilor cauzate de necesitatea cateterizrii venelor centrale i aplicrii pompelor pentru perfuzii (tromboz 0,3-28% cazuri, embolii pulmonare 1525% cazuri). Xeloda, primul derivat peroral al uoropirimidinelor activat intratumoral, ind comparat cu 5FU/LV (Mayo Clinic) n cadrul unui trial internaional randomizat n cadrul fazei clinice III, a demonstrat semnicativ o ecacitate superioar 26% vs 17% (p<0.0002). Mai mult dect att, la pacienii cu tratament adjuvant anterior Xeloda a fost, de asemenea, mai ecient dect 5FU/LV 21% vs 9%. Ct privete timpul pn la avansarea procesului i supravieuirea medie, aceti parametri au fost identici: 4,6 luni i 4,7 luni i 12,9, i 12,8 luni (p=0.9535 i p=0,48, respectiv) (8). Analiza toxicitii tratamentului a demonstrat avantajele Xelodei administrate per os fa de 5FU/LV bolus: frecvena stomatitelor, diareei, greurilor i alopeciei era cu mult mai joas (p<0.001), frecvena efectelor adverse de gr. 3-4 a constituit 3% n caz de tratament cu Xeloda i 5,1% n braul 5FU/LV, neutropenia de gr. 3-4 a fost nregistrat respectiv n 2,2% i 21,1% de cazuri. Doar sindromul palmo-plantar a survenit mai frecvent la pacienii tratai cu Xeloda (9). Att cele expuse mai sus, ct i avantajul administrrii orale a Xelodei au contribuit la aprobarea medicamentului respectiv n calitate de linia I de tratament a CCR metastatic n mai mult de 80 de ri ale lumii, inclusiv SUA i Europa. Progrese importante au fost nregistrate o dat cu introducerea n practica oncologic a preparatelor Irinotecan i Oxaliplatin. Ambii ageni n combinare cu 5FU/LV au demonstrat ecacitate la pacienii, care au progresat dup terapia anterioar cu 5FU/LV (10, 11). Rata rspunsurilor, timpul pn la avansare i efectul simptomatic toate au fost superioare n caz de combinare a regimului 5FU/LV (De Gramont) cu Oxaliplatin (FOLFOX4) fa de 5FU/LV la pacienii cu CCR metastatic, care au primit anterior Irinotecan i 5FU (12). Studiile de faza III au demonstrat c regimurile ce ncorporeaz Irinotecan sau Oxaliplatin amelioreaz ecacitatea tratamentului de linia I. Adiia Irinotecanului (13, 14) sau Oxaliplatinului (15, 16, 17) la terapia bazat pe 5FU sporete statistic substanial ecacitatea i timpul pn la avansarea
60

procesului n comparaie cu terapia bazat numai pe 5FU. Regimurile de combinare a Irinotecanului cu 5FU perfuzie sau bolus au ameliorat semnicativ supravieuirea n comparaie cu numai 5FU/LV (13, 14). Adiia Oxaliplatinului la perfuziile de 5FU/LV duce statistic la o rat de rspunsuri i la un timp pn la avansare mai superioare n calitate de tratament de linia I a CCR avansat (13, 17). FOLFOX4 este mai ecient n ceea ce privete rata rspunsurilor, timpul pn la avansare i supravieuirea medie n comparaie cu IFL, fapt conrmat n cadrul studiului NCCTG N9741 (15). XELOX reprezint o combinare de Xeloda i Oxaliplatin, bazat pe sinergismul demonstrat n cadrul studiilor preclinice i pe lipsa unor efecte adverse comune. XELOX a demonstrat o ecacitate impresionant rata rspunsurilor a alctuit 55%, iar stabilizarea procesului 31%, frecvena efectelor secundare ind moderat (vezi tab. 2, 3) (18). Tabelul 2 Ecacitatea protocolului XELOX fa de FOLFOX
Rata rspunsurilor (%) Timpul pn la avansare (luni) Supravieuirea medie (luni) FOLFOX (n=209) 50 8,2 16,2 FOLFOX (n=267) 45 8,7 19,5 XELOX (n=96) 55 7,7 19,5

Tabelul 3 Toxicitatea de gr. 3-4 a protocolului XELOX fa de FOLFOX

Tipul toxicitii (%) Neutropenia Neutropenia febril Diareea Greuri/vom Sindromul palmo-plantar Neuropatie sensoric FOLFOX (n=209) 42 1 12 6 NR 18 FOLFOX (n=267) 47 4 12 6 NR 18 XELOX (n=96) 7 17 13 3 17

Calculele corespunztoare au demonstrat c tratamentul conform protocolului XELOX este superior FOLFOX, iar n ceea ce privete raportul cost-ecacitate alctuiete US$42442 vs US$47056, respectiv, pentru o perioad de 6 luni. Rezultatele promitoare obinute n cadrul fazei I/II au servit drept baz pentru studierea lrgit a protocolului XELOX n cadrul fazei III n CCR metastatic (tab. 4). Avastinul reprezint un anticorp monoclonal recombinant, direcionat mpotriva factorului de cretere a endoteliului vascular (VEGF) moleculei-cheie regulatoare a angiogenezei tumorale. Studiile recente de faza III au demonstrat c adiia Avastinului la IFL amelioreaz rata rspunsurilor, timpul pn la avansare i supravieuirea medie n comparaie cu IFL n calitate de linia I n CCR metastatic (19). Tabelul 4 Programul global de evaluare a protocolului XELOX n CCR metastatic
XELOX1: XELOX vs FOLFOX4 (ambele Avastin) XELOX2: XELOX vs FOLFOX4 SWOG: XELOX vs FOLFOX6 (ambele Avastin) Spanish: XELOX vs FOLFOX German: CAPOX vs FUFOX French: XELOX vs FOLFOX6 Indicaie I linie II linie (dup Irinotecan + 5FU) I linie I linie I linie I linie Nr. de pacieni 1920 610 2000 280 420 304 Obiectivul principal Timpul pn la avansare Timpul pn la avansare Supravieuirea medie Rata rspunsurilor Supravieuirea liber de avansare Rata rspunsurilor 61

Combinarea XELIRI Xeloda + Irinotecan este bazat pe datele preclinice, conform crora aceste medicamente au demonstrat cel puin o ecacitate aditiv, pe diferite mecanisme de aciune i spectru de toxicitate diferit (20). n calitate de linia I de tratament a CCR metastatic XELIRI a demonstrat o rat de rspunsuri de 42% i stabilizri ale procesului n 29% cazuri, timpul pn la avansare i supravieuirea medie constituind respectiv 7,1 luni i 15,6 luni. Efectele adverse principale au fost reprezentate prin dereglri gastrointestinale i astenie. La 80% de pacieni a fost necesar o corecie a dozelor administrate (21). Compararea diferitelor protocoale de tratament a demonstrat c XELIRI ofer o ecacitate similar i o suportare mai uoar dect FOLFIRI sau bolus (IFL) 5FU/LV (tab. 5 i 6). Tabelul 5 Ecacitatea regimului XELIRI n comparaie cu FOLFIRI i IFL
XELIRI (n=82) Rata rspunsurilor (%) Timpul pn la avansare (luni) Supravieuirea medie (luni) 42 7,1 15,6 IFL (n=264) 31 6,9 15,0 FOLFIRI (n=145) 33 6,5 17,4 IFL (n=231) 39 7,0 14,8

Tabelul 6 Toxicitatea regimului XELIRI n comparaie cu FOLFIRI i IFL

Efecte secundare de gr. 3-4 (%) Neutropenia Neutropenia febril Diareea Greuri/vom Sindromul palmo-plantar XELIRI (n=82) 22 4 20 12 6 IFL (n=264) 47 15 28 15 NR FOLFIRI (n=145) 29 7 23 10 NR IFL (n=231) 54 9 44 18 NR

n prezent sunt continuate studiile protocolului standard XELIRI la pacienii cu CCR avansat (tab. 7). Tabelul 7 Trialuri curente de evaluare a protocolului XELIRI n calitate de linia I de tratament al CCR metastatic
EORTC: XELIRI vs FOLFIRI (ambele celecoxib) CAIRO: Xeloda Irinotecan vs XELIRI (ambele brae XELOX) XECAM: XELIRI vs 5FU/LV + Irinotecan Nr. de pacieni 692 635 350 Obiectivul principal Supravieuirea fr avansare Supravieuirea medie Rata rspunsurilor

Tratamentul combinat cu asocierea a trei medicamente active (Oxaliplatin, Irinotecan i 5FU) n calitate de prima linie de terapie este promitor, rezult n mrirea ratei rspunsurilor i poate aplicat la anumii pacieni cu metastaze hepatice pentru ameliorarea condiiilor de rezecie (22, 23). O rat nalt de rspunsuri 57% - 78% - a fost raportat ca rezultat al utilizrii combinrii cu patru componeni (Oxaliplatin, Irinotecan, 5FU i LV), efectuate n cadrul fazei I/II (24, 25, 26). Recent au fost prezentate datele preliminare de comparare a combinrii FOLFOXIRI cu FOLFIRI n cadrul unui studiu randomizat. Rata rspunsurilor (45% vs 31%), supravieuirea fr avansare (8,9 vs 6,1 luni) i supravieuirea medie (21 vs 16,5 luni) toate au fost n favoarea combinrii cu patru componeni, ns fr o conrmare statistic concludent (27). Avnd n vedere c i toxicitatea combinrii cu patru componeni a fost mai pronunat, n prezent ea poate calicat ca ind n curs de investigare.
62

Concluzii Introducerea n practica oncologic a Irinotecanului i Oxaliplatinului a contribuit semnicativ la ameliorarea rezultatelor tratamentului CCR. Mrirea ratei rspunsurilor obiective poate crea condiii pentru rezecii curative la pacienii cu metastaze hepatice anterior nerezectabile. Terapia combinat mrete supravieuirea medie a pacienilor cu CCR metastatic n comparaie cu tratamentul numai cu 5FU/LV. Administrarea secvenial a combinrilor 5FU/LV/Irinotecan (perfuzie) i 5FU/LV/Oxaliplatin (perfuzie) sau viceversa rezult n depirea de 20 de luni a supravieuirii medii. Rmne de demonstrat c uoropirimidinele perorale pot nlocui n combinri perfuziile de 5FU. O opiune terapeutic promitore reprezint aplicarea n combinri a inhibitorilor factorului de cretere epidermal (EGF) ai factorului de cretere a endoteliului vascular (VEGF). Bibliograe selectiv 1. Jemal A., Murray T., Samuels A. et al., Cancer statistics, 2003. CA Cancer J. Clin., 2003; 53: 5-26. 2. Greenlee R.T., Murray T., Bolden S., Wingo P.A., Cancer statistics, 2000. CA Cancer J. Clin., 2000; 50: 7-33. 3. Matasar M.J., Sudararajan V., Grann V.R., Neugut A.I., Management of colorectal cancer in elderly patients: focus on the cost of chemotherapy. Drugs Aging 2004; 21: 113-33. 4. Cancer facts and gures. Atlanta: American Cancer Society, 2003. 5. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis project. Modulation of uorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J. Clin. Oncol., 1992; 10: 896-903. 6. Meta-Analysis Group in Cancer. Efcacy of intravenous continuous infusionof uorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 1998; 16: 301-8. 7. Buroker T. R., OConnell M. J., Wieand H.S. et al., Randomized comparison of two schedules of uorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 1994; 12: 14-20. 8. Van Cutsem E., Hoff P., Harper P. et al., Oral capecitabine versus intravenous 5-uorouracil and leucovorin: integrated efcacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br. J. Cancer, 2004; 90: 1190-7. 9. Cassidy J., Twelves C., Van Cutsem E. et al., First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety prole compared with intravenous 5-uorouracil/leucovorin. Ann. Oncol., 2002; 13: 566-75. 10. Rougier P., Van Cutsem E., Bajetta E. et al., Randomized trial of irinotecan versu uorouracil by continuous infusion after uorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancat, 1998; 352: 1407-12. 11. Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D. et al., Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after uorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet, 1998; 352: 1413-18. 12. Rothenberg M.L., Oza A.M., Bigelow R.H. et al., Superiority of oxaliplatin and uorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and uorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial. J. Clin. Oncol., 2003; 21: 2059-69. 13. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D. et al., Irinotecan combined with uorouracil compared with uorouracil alone as rst-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet, 2000; 355: 1041-7. 14. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al., Irinotecan plus uorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl.J. Med., 2000; 343: 905-14. 15. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F. et al., A randomized controlled trial of uorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 2004; 22: 23-30.
63

16. De Gramont A., Figer A., Seymour M. et al., Leucovorin and uorouracil with or without oxaliplatin as rst-line treatment in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 2000; 18:2938-47. 17. Giacchetti S., Perpoint B., Zidani R. et al., Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated uorouracil-leucovorin as rst-line treatment of metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 2000; 18: 136-47. 18. Cassidy J., Tabernero J., Twelves C. et al., Capecitabine plus oxaliplatin rst-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 2004; 22: 2084-91. 19. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Nowotny W. et al., Bevacizumab plus irinotecan, uorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 2335-42. 20. Data on le, F. Hoffmann-La Roche, 2000. 21. Patt Y.Z., Lin E., Liebmann J. et al., Capecitabine (Xeloda) plus irinotecan (XELIRI): a highly active rst-line treatment for metastatic colorectal cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. GI Cancer Symposium, San Francisco, 2004; 154, abstract 228. 22. Gil-Delgado M.A., Bastian G., Guinet F. et al., Oxaliplatin plus irinotecan and FU-FOL combination and pharmacokinetic analysis in advanced colorectal cancer patients. Am. J. Clin. Oncol., 2004; 27: 294-298. 23. Ychou M., Conroy T., Seitz J.F. et al., An open phase I study assessing the feasibility of the triple combination: oxaliplatin plus irinotecan plus leucovorin/5-uorouracil every 2 weeks in patients with advanced solid tumors, Ann. Oncol., 2003; 14: 481-489. 24. Souglakos J., Mavroudis D., Kakolyris S. et al., Triplet combination with irinotecan plus oxaliplatin plus continuousinfusion uorouracil and leucovorin as rst-line treatment in metastatic colorectal cancer: a multicenter phase II trial, J. Clin. Oncol., 2002; 20: 2651-2657. 25. Goetz M.P., Erlichman C., Windebank A.J. et al., Phase I and pharmacokinetic study of two different schedules of oxaliplatin, irinotecan, uorouracil, and leucovorin in patients with solid tumors, J. Clin. Oncol., 2003; 21: 3761-69. 26. Calvo E., Cortes J., Rodriguez J. et al., Irinotecan, oxaliplatin, and 5-uorouracil/leucovorin combination chemotherapy in advanced colorectal carcinoma: a phase II study. Clin. Colorectal Cancer, 2002; 2: 104-110. 27. Souglakos J., Ziras N., Polyzos A. et al., Oxaliplatin combined with irinotecan, leucovorin, and uorouracil compared with irinotecan, leucovorin and uorouracil treatment for metastatic colorectal cancer: preliminary results of a multicenter randomized phase III trial. Porc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2004; 23:253. Rezumat Incidena prin cancer colo-rectal crete continuu n majoritatea regiunilor lumii. Ponderea pacienilor cu forme avansate de cancer colo-rectal rmne nalt. Succesele chimioterapiei acestei patologii n ultimii ani sunt considerabile datorit introducerii n practic a uoropirimidinelor perorale, Irinotecanului i Oxaliplatinului, care, ind aplicate n combinri, amelioreaz rezultatele tratamentului n comparaie cu schemele utilizate anterior. Summary The incidence of colorectal cancer is increasing in the most parts of the world. The rate of patients with metastasis disease is high. The advances of chemotherapy of this malignancy are considerable during last years due to introduction in clinical practice of oral uoropyrimidines, irinotecan and oxaliplatin, which are more effective in combination and improve the treatment results in comparison with the previous utilized schemes.

64

DEREGLRILE HEMOSTAZEI LA PACIENII CU CANCER COLONIC COMPLICAT. PROFILAXIA I TRATAMENTUL

Prorie Rusu, dr. h. n medicin, Iurie Chelea, dr. n medicin, tefan tepa, dr. n medicin, Marcel Ciobanu, dr. n medicin, Nicolae Pnzaru, dr. n medicin, Grigore Clecicov, dr. n medicin, Nicodim Belev, dr. h. n medicin, Institutul Oncologic din Republica Moldova
Este deja stabilit c n organismul afectat de un proces malign schimbrile hemostazei joac un rol important n patogenia avansrii i generalizrii tumorii (2; 8; 9). Actualmente ntr-o serie de investigaii tiinice s-a demonstrat c schimbrile hemostazei sunt reprezentate, de obicei, de diferite forme de coagulopatie intravascular desiminat (CID): compensat, subcompensat sau decompensat (3; 22). Datele experimentale i clinice ale acestor investigaii duc la concluzia c schimbrile hemostazice sunt declanate de activitatea exagerat tromboplastinic a celulelor tumorale, care provoac reaciile celulo-tisulare ale sindromului trombohemoragic intercelular cu rspndirea apoi n circulaia sanguin. Sindromul CID n progresia maladiei canceroase are aciune dubl. Pe de o parte, procesul malign, avansnd, contribuie la creterea masei tumorale cu metastazare i deci la agravarea i decompensarea CID-ului, iar, pe de alt parte, n CID se formeaz trombi paratumorali, care stopeaz rspndirea procesului neoplazic prin blocarea i localizarea celulelor canceroase (13; 17). Astfel, n etapele iniiale CID-ul stopeaz avansarea tumorii maligne, formnd un val de brin, ns n fazele tardive el favorizeaz apariia metastazelor la distan (13; 17). Unii autori neag ns importana hipercoagulrii pentru stoparea propagrii celulelor tumorale n etapele iniiale ale neoplaziei (18; 21). O relaie deosebit exist ntre celulele maligne i trombocite. n cazul atingerii trombocitelor de endoteliu, ele formeaz agregate peritumorale, n unele cazuri agregatele trombocitare formnduse chiar n jurul celulelor maligne. Fenomenul descris demonstreaz indirect c celulele tumorale produc substane care activeaz trombocitele (14). Agregatele trombocite-celule tumorale blocheaz microcirculaia ce formeaz n faza nal metastaze n organele int (cat, plmni) (15). O problem important este relaia dintre endoteliu i celule tumorale. n cazul aderenei lor la endoteliu, ncep s prolifereze, inltrnd peretele vascular. Cu ajutorul trombocitelor se formeaz microtrombi. La rndul su, acest fenomen activeaz brinoliza, urmnd liza microtrombului, ce contribuie la recircularea celulelor tumorale. O serie de factori, aa cum sunt trauma chirurgical, stresul, hiperlipidemia, corticoizii, dextranele, endotoxinele, citostaticele i radiaia ionizant, pot contribui la avansarea CID-ului, din care cauz sufer i endoteliul vaselor sanguine. Astfel, mai multe celule tumorale se lipesc de peretele vascular i n faza nal se mrete tendina ctre metastazare (6). Deci se poate concluziona c procesul malign contribuie la schimbri eseniale n sistemul hemostazei cu o participare activ n procesul creterii i metastazrii tumorale. Din acest motiv rezult c utilizarea preparatelor anticoagulante, antioxidante brinolitice poate ameliora prognosticul n maladiile neoplazice. n unele lucrri experimentale se relateaz despre efectul inhibitor al preparatelor coaguloactive asupra procesului malign. S-au realizat cercetri privind efectul pozitiv al plasminei la bolnavii cu cancer avansat (11). Totodat, n experiment (4) s-a observat c inhibitorii brinolizei acidului epsilonoaminocapronic majoreaz numrul de metastaze la animale. Activatorii brinolizei (urokinaza) n experiment micoreaz la animale numrul coloniilor de celule canceroase (12). Rolul pozitiv al heparinei n inhibarea tumorilor maligne, prin reinerea creterii tumorale, a fost demonstrat convingtor att n experiment, ct i n clinic (1; 20). Chimioterapia n combinaie cu heparina este cu mult mai efectiv, iar n unele studii s-a demonstrat c heparina scade creterea celulelor tumorale nu numai prin inhibarea producerii brinei, dar i prin aciune direct (5). ncercrile de a stopa metastazarea tumorilor numai cu preparate coaguloactive sunt fr succes, iar unii autori prezint date despre lipsa efectului pozitiv al heparinei n prognosticul maladiilor oncologice (8).
65

Analiza datelor din literatur arat c preparatele vitaminei K activeaz tumorile experimentale, anticoagulantele de tipul cumarine au efect antimetastatic (19), iar, conform opiniei altor autori (11), efectul cumarinelor se explic prin formarea decitului de vitamina K. Totodat, unii cercettori sunt de prerea c efectul pozitiv al terapiei anticoagulante de durat nu poate pus n discuie (18). Datele tiinice prezentate sunt contradictorii, deoarece investigaiile nu s-au efectuat standardizat, n studiu ind inclui diferii bolnavi, cu diferite forme de cancer, la diverse etape de rspndire a procesului malign. S-au fcut ncercri de a analiza aciunea antiagregantelor asupra procesului malign (7). Administrarea dipiridamolului care inhib difosfoesteraza i contribuie la creterea AMF ciclic n trombocite, mai ales n membran, duce la inhibarea adgheziei i a agregrii trombocitare, care nalmente micoreaz numrul de agregate tumorale (16). Hilgard i coautorii (10) n experiment neag efectul pozitiv al dezagregantelor. Aadar, se poate spune c datele tiinice prezentate n literatura de specialitate sunt contradictorii, iar rolul coagulrii intravasculare diseminate la bolnavii cu cancer n direcia metastazrii nu este elucidat complet. De asemenea, nu se cunoate totul despre tratamentul cu anticoagulante. Dar totui administrarea preparatelor coaguloactive n procesul tratamentului cancerului prezint o perspectiv n ameliorarea prognosticului. n unele lucrri fundamentale, de exemplu, G.Potrick Clagett, Hemostasis and Surgery, 1966, este descris detaliat managementul preoperator hemostaziologic la contingentul de bolnavi din chirurgia general. Acest autor menioneaz faptul c o importan major n pregtirea preoperatorie are att maladia de baz, ct i complicaiile ei, precum i patologiile concomitente, un rol deosebit revenindu-le i factorilor ereditari. El subliniaz faptul c bolnavii cu cancer se includ n grupul cu risc nalt de apariie a complicaiilor trombohemoragice i acord atenie preparatelor cu aciune anticoagulant i dezagregant ca remedii pentru pregtirea preoperatorie a pacienilor. Ali autori (Michael Sabel i Paul M. Mcneill, 1997), formnd o concepie de conduit intra- i postoperatorie la bolnavii din chirurgia general, subliniaz c exist complicaii trombohemoragice majore (CID, disstres-sindrom, brinoliz etc.) i minore (hemoragii prin dren, hemoragii intestinale), rolul hotrtor n prolaxia i tratamentul complicaiilor intra i postoperatorii ind totui atribuit heparinei, plasmei congelate, factorilor vitaminei K etc. Aceti autori doar n linii generale menioneaz c bolnavii oncologici sunt supui unui risc nalt de complicaii trombohemoragice. Cancerul colonic complicat i interveniile chirurgicale practicate n acest caz pot avea drept consecin dereglri homeostazice ale hemostazei. Sistema hemostazei la bolnavii cu cancer sufer n direcia activaiei din cauza formrii unei stri de hiperadghezivitate i hiperagregabilitate, aceast stare avnd ca rezultat hipertrombocitoza cu hipermegacariocitoza prin consumul exagerat al factorilor plasmatici, att ai sistemei de coagulare, ct i ai celei plasminice (Robert W. Colman, 1991; ., ., 1994). n acelai timp, se epuizeaz i anticoagulanii naturali din organism. Procesele menionate formeaz esena unui sindrom al coagulrii intravasculare diseminate (CID). La bolnavii cu cancer colonic complicat are loc dereglarea total a homeostazei hemostatice. Intervenia chirurgical urgent, fr o pregtire preoperatorie, poate duce la decompensarea CIDului. O manifestare deosebit este formarea de microcheaguri, care duc la microtromboze n organe vital necesare (cat, rinichi, plmni). Asocierea microtrombozelor cu dereglrile ionice, endocrine i citochine provoac sindroame asociate: insucien poliorganic, respirator disstres sindrom i insucien hepato-renal. Unii autori (21) demonstreaz importana analizei permanente a strii hemostazei, menionnd c la bolnavii cu cancer colonic CID cronic este stabilit deja n perioada preoperatorie, din care motiv ei necesit monitorizare n perioada perioperatorie. Autorii menionai descriu diferite faze ale dezvoltrii CID-ului prin hipercoagulri, reducere de antitrombin III, creterea concentraiei produselor de degradare a brinogenului. Investigaiile se efectueaz n primele 23 zile dup operaie cu o monitorizare pn la 12 zile. Ca rezultat al intervenei chirurgicale radicale i al terapiei postoperatorii adecvate, la pacienii cu cancer colonic se nregistreaz restabilirea unor indici ai hemostaziogramei, aa ca indicele protrombinic, brinogenul, antitrombina III deja la a 45 zi dup operaie. n literatura de specialitate nu sunt reectate datele referitor la dereglrile homeostazei hemostatice la pacienii cu forme complicate ale cancerului colonic, n special, n diferite complicaii aparte.
66

De asemenea, lipsesc studii despre corijarea perioperatorie a schimbrilor hemostazice n funcie de gradul dereglrilor survenite. Astfel, cancerul colonic n prezent, nregistrnd o cretere lent, dar continu a morbiditii i mortalitii n majoritatea rilor, constituie o problem important a oncologiei contemporane. Formele complicate ale cancerului colonic, care sunt destul de frecvent depistate, necesit un comportament special n perioada perioperatorie, volumul i termenul operaiilor ind diferii, comparativ cu formele necomplicate ale cancerului colonic. Prin complicaiile sale, cancerul colonic inueneaz asupra ntregului organism, provocnd un ir de shimbri patologice homeostazice i dismetabolice, care, ind neglijate, pot avea urmri destul de grave n prognosticul maladiei. Actualmente nu exist un algoritm unic n tactica i strategia conduitei pre-, intra- i postoperatorii, rezultatele din literatura de specialitate n aceast privin ind neconcludente, uneori chiar contradictorii. Ca urmare, este clar i argumentat tendina cercettorilor de a studia noi ci de ameliorare a rezultatelor tratamentului formelor complicate ale cancerului colonic. Materiale i metode. Succesul interveniilor chirurgicale este n funcie de caracterul i gradul evolutiv al dereglrilor hemostazice, provocate nu numai de prezena procesului canceros, dar i de complicaiile lui. La pacienii cu cancer colonic complicat au fost studiate att manifestrile clinice, ct i devierile datelor de laborator ale dereglrilor hemostazice. Manifestrile clinice ale dereglrilor hemostazice au fost prezente prin complicaii hemoragice i trombotice. Aceste manifestri au fost minore hemoragii erozive din stomac, capilare din plag, dren, ebotromboze i majore insucien hepato-renal, tromboza vaselor mezenterice, trombembolia arteriei pulmonare. Studiul cronologic perioperator al manifestrilor dereglrilor hemostazice a permis s evideniem anumite particulariti. Astfel, preoperator la 217 bolnavi din 592 (36,7%) s-a depistat anemie de diferit grad cu indicii hemoglobinei mai mici de 100 g/l, la 17 pacieni (2,9%) s-au diagnosticat complicaii ale sindromului coagulrii intravasculare disiminate (CID), manifestate prin ebotromboze ale membrelor inferioare, iar ntr-un caz (0,2%) s-a depistat tromboza vaselor mezoului colonului afectat. Intraoperator la 37 (6,3%) din cei 592 de bolnavi de cancer colonic complicat s-a constatat o hemoragie tisular pronunat. Cele mai frecvente complicaii cu hemoragie s-au nregistrat n cancerul colonic complicat cu ocluzie intestinal 18 (7,3%), anemii toxice 9 (6,1%), urmat de lotul complicat cu perforaii 1 (5,9%), component inamator 5 (5,3%), extensie tumoral 4 (4,7%). n grupul pacienilor cu complicaii multiple asociate ale cancerului colonic, sngerarea tisular pronunat intraoperatorie s-a ntlnit n 26 de cazuri (7,9%), comparativ cu 11 cazuri (4,2%) n lotul de pacieni cu cancer colonic asociat cu o singur complicaie. Postoperator hemoragii capilare din plag s-a constatat la 26 de bolnavi (4,4%): la 18 pacieni (3,0%) aceste manifestri clinice au avut loc n prima zi, iar la 8 (1,4%) n a doua zi dup intervenia chirurgical. Hemoragii prin tubul de drenare s-au depistat la 10 bolnavi (1,7%) dup operaii de tip hemicolectomii: n prima zi la 6 bolnavi (1,0%), n a doua zi la 3 bolnavi (0,5%) i n a treia zi la un pacient (0,2%). Hemoragii erozive din stomac au avut loc la 6 bolnavi (1,0%): a doua zi dup operaie n 4 cazuri (0,7%), a treia zi n 2 cazuri (0,3%). Semne clinice de ebotromboz n regiunea membrelor superioare sau inferioare au aprut la 4 bolnavi (0,7%): la a patra zi un caz, la a cincea zi 2 cazuri i la a asea zi un caz. Trombembolia arterei pulmonare depistat la 8 pacieni (1,4%) a avut loc n majoritatea cazurilor (5 din 8 cazuri) n a asea i a aptea zi dup intervenia chirurgical. n toate cazurile complicate cu trombembolia arterei pulmonare s-a nregistrat i insuciena poliorganic. ntr-un caz la a opta zi postoperator a avut loc un accident cerebral ischemic. Astfel, s-a constatat c n perioada intraoperatorie i n primele (13) zile dup operaie sunt caracteristice hemoragiile abundente. n zilele a 3-a a 4-a complicaiile CID-ului sunt solitare. Complicaiile trombotice ale CID-ului, uneori nalizate fatal, au loc majoritatea (62,5%) la a 5-a a 6-a zi dup intervenia chirurgical.
67

Analiza comparativ a manifestrilor clinice perioperatorii n loturile de pacieni cu cancer colonic cu o singur complicaie (262 bolnavi) i cu multiple complicaii asociate (330 bolnavi) demonstreaz frecvena sporit a simptoamelor clinico-hemostazice n cel de-al doilea lot. Astfel, n lotul pacienilor cu complicaii asociate ale cancerului colonic s-au nregistrat hemoragii capilare de 2,7 ori mai frecvent, comparativ cu lotul de pacieni cu o singur complicaie a neoplasmului colonic, nregistrnd raportul de 6,1% la 2,3%. Anemiile toxice i trombemboliile arterei pulmonare s-au semnalat de dou ori mai frecvent n lotul de pacieni cu complicaii asociate (48,8% i, respectiv, 1,8%) fa de lotul de bolnavi de cancer colonic complicat cu o singur complicaie (21,4% i 0,8%). Dinamica indicilor hemostaziogramei n loturile de pacieni cu cancer colonic complicat cu ocluzii intestinale, inamaii tumorale, anemii toxice demonstreaz tendina de hipercoagulare n perioada perioperatorie, ceea ce se conrm prin micorarea timpului Lee-White, scderea antitrombinei III. Ea este cauzat de eliberarea brusc, n cantiti exagerate, de trombokinaze n timpul interveniei chirurgicale, care contribuie la activarea sistemului hemostazei i la consumul de anticoagulani naturali (AT III, proteina C). Hipercoagularea caracteristic pentru a 5-a a 7-a zi este cauzat de un nou val de activaie a sistemului hemostazic indus de complicaiile tardive postoperatorii (pneumonii, pancreatite, peritonite, insucien hepato-renal etc.). Hipocoagularea moderat stabil se bazeaz pe creterea timpului de coagulare n a 3-a a 4-a zi, scderea indicelui protrombinic i brinogenului n aceeai perioad. Ea este indus de heparinoterapia administrat n combinaie cu crioplasm n perioada de hipercoagulare. Creterea timpului de trombin n prima zi dup operaie cu meninerea sa majorat n perioada postoperatorie i testele de paracoagulare pozitive de diferit grad n toat etapa de supraveghere demonstreaz c la bolnavii de cancer colonic, supui interveniilor chirurgicale, persist un CID cronic. Variaiile nivelului AT III n diferite perioade conrm c CID-ul poate avea un caracter compensat, subcompensat i decompensat. Decompensarea clinico-hemostazic a CID-ului se observ la 1-a a 2-a zi i a 5-a a 7-a zi dup operaie. Acestea pot considerate drept zile critice privind apariia complicaiilor trombohemoragice. Cele mai severe perturbri ale hemostazei s-au depistat n grupul de bolnavi cu complicaii asociate. Indicii hemostaziogramei acestui lot sunt foarte contradictorii i demonstreaz c la o parte din pacienii acestui lot la internare CID-ul se a n faz de sub- sau decompensare, comparativ cu celelalte grupe, n care CID-ul preoperator se prezint compensat. Astfel, indicii hemostazei (vezi tab. 1) denot o hipocoagulare la internare, ceea ce se conrm prin timpul Lee-White de 14,00,4 minute. Drept rezultat al tratamentului preoperator, se observ o reducere nensemnat a timpului Lee-White de la 14,40,4 min pn la 8,10,3 min, brinogenul de la 5,10,1 g/l pn la 4,40,6 g/l, timpul de trombin de la 50,11,1 pn la 31,62,1 sec. Pregtirea preoperatorie, n majoritatea cazurilor, a dus la ameliorarea indicilor homeostazici. Astfel, s-a redus trombinemia cu indicii timpului de trombin de la 50,11,1 sec pn la 31,62,1 sec, brinogenul de la 5,10,1 g/l pn la 4,40,6 g/l. Intraoperator are loc reducerea brusc a indicilor hemostaziogramei, conrmat prin indicele protrombinic 64,21,0% i AT III 50,22,0%. Testele de paracoagulare sunt pozitiv pronunate (++++) la majoritatea bolnavilor (la 30 din 48 pacieni). Faptul descris demonstreaz decompensarea CID-ului n perioada intraoperatorie. Perturbrile hemostazice pronunate se pstreaz i n prima zi dup operaie: brinogenul 1,60,2 g/l (P<0,005); AT III 70,41,2% i testul cu etanol pronunat pozitiv la 22 din 46 bolnavi. La a doua zi dup operaie are loc o tendin spre normalizare a indicilor hemostazei, fapt condiionat de stabilizarea strii somatice a pacienilor i, ca rezultat al tratamentului adecvat: AT III 80,21,0%, testele de paracoagulare pronunat pozitive la 5 din 46 bolnavi. La a 4-a a 5-a zi postoperatorie se observ o tendin spre hipercoagulare, conrmat prin timpul Lee-White 3,90,6 min i AT III 66,21,9% (P<0,005), ind determinat n cazul apariiei complicaiilor postoperatorii (bronite, pneumonii, dehiscena anastomozei, insucien hepato-renal). Produsele de degradare a brinogenului sunt n cantiti excesive, deoarece testele de paracoagulare, n special testul protamin sulfat, este pozitiv pronunat (++++) la 14 din 47 pacieni. Rezultate i discuii. Prezena multitudinii de factori care precipit complicaiile trombohemoragice i a perturbrilor n statutul hemostazic la pacienii cu cancer colonic complicat argumenteaz necesitatea prolaxiei complicaiilor trombohemoragice i a tratamentului repercusiunilor hemostazice
68

Tabelul 1 Dinamica indicilor hemostaziogramei la bolnavii de cancer colonic, cu complicaii asociate n perioada perioperatorie (M m)
Intraoperator 1 9,40,2 24,44,2 66,22,0* 1,60,2* 38,11,4 70,41,2* 80,11,1 32,00,2 1,90,1* 1,80,1* 43,11,4* 80,21,0 69,11,4* 72,11,2 40,42,0* 39,21,1* 20,71,0 79,11,2 2,00,2 44,82,6* 66,21,9* 14,01,3* 13,91,1* 3,90,6 2 3 45 12,50,3 25,40,2 64,21,0* 2,00,2* 50,12,0* 50,22,0* Postoperator, zile 68 4,10,1 30,81,2 76,41,2 3,10,2 39,71,9* 70,21,4*

Indicii 8,10,3 19,41,6 91,23,0 4,40,6 31,62,1 90,23,0

Preoperator (la internare)

Preoperator (dup pregtire)

Timpul Lee-White, min

14,40,4

T.A.R., sec

40,01,2

Indicele protrombinic, %

90,21,3

Fibrinogen, g/l

5,10,1

T.T., sec

50,11,1*

AT III, %

88,40,2

Testul etanol

17 24 10 17

++++ +++ ++ +

10 14 20 13

++++ +++ ++ +

30 10 18 10

++++ +++ ++ +

22 15 18 11

++++ +++ ++ +

14 19 12 12

++++ +++ ++ +

15 18 19 14

++++ +++ ++ +

17 19 19 12

++++ +++ ++ +

16 22 10 17

++++ +++ ++ +

Testul protamin sulfat

10 30 14 14 47 48 46

++++ +++ ++ +

10 10 24 13

++++ +++ ++ +

10 30 18 10

++++ +++ ++ +

12 25 15 14

++++ +++ ++ +

17 29 10 11

++++ +++ ++ + 47

13 21 16 16

++++ +++ ++ + 46

14 11 18 14

++++ +++ ++ + 47

11 28 11 15

++++ +++ ++ + 45

48

* T.A.R. T.T. AT III n

p < 0,005 n comparaie cu indicii normali timpul activat de recalcicare timpul de trombin antitrombina III numrul de bolnavi investigai

69

deja prezente la bolnavi. La toi pacienii cu forme complicate ale cancerului colonic, inclui n studiu, deja la spitalizare s-a determinat o stare de hipercoagulare. Dinamica indicilor hemostaziogramei n concordan cu manifestrile clinice a argumentat necesitatea msurilor de prolaxie a eventualelor trombohemoragii i a tratamentului perturbrilor prezente la aceti bolnavi. n complexul prolaxiei accidentelor hemostazice a fost necesar a include heparinele: heparina nefracionat 25005000 UI ecare 6 ore sau heparinele cu molecul mic (Fragmin, Clexan, Fraxiparin), administrate conform schemelor. Tratamentul cu heparine se efectua pn n ziua a 8-a, cu micorarea treptat a dozei ncepnd din ziua a 5-a dup operaie. Heparina s-a administrat cu scop curativ n cazul apariiei complicaiilor trombotice (ebotromboze i tromboembolii) n doze de la 20000 UI pn la 40000 UI/24 ore. innd cont de faptul c toi pacienii au avut carene pronunate n volumele circulante, inclusiv carene proteice, pentru a limita cantitatea volumelor perfuzate s-a recurs la administrarea plasmei proaspt congelate cu scop de prolaxie a trombozelor (prin donarea AT III) i efectuarea repleiei proteino-volemice. Tuturor bolnavilor li s-a efectuat tratament cu spasmolitice, sedative, reovazante (Reopoliglucin, Refortan), dezagregante (Dipiridamol, Trental). La bolnavii cu sindromul CID cu element de hipocoagulare s-a administrat suplimentar terapie hemostatic (Etamsilat, Vikasol, Acid epsilonaminocapronic, Calciu clorat) pe fond de reducere a dozei de heparin pn la 2500 UI la ecare 6 ore. Prezint un interes deosebit studiul comparativ al frecvenei complicaiilor trombohemoragice la bolnavii de cancer colonic complicat n diferite perioade de timp. n anul 1981 frecvena complicaiilor trombohemoragice a constituit 31,3%, n anul 1985 27,6%. n anul 2004, dup implementarea algoritmului prezent de corecie a dereglrilor hemostazice, acest indice s-a redus pn la 10,5%. n concluzie, cancerul colonic complicat, dup cum s-a demonstrat n acest studiu, are repercusiuni pronunate asupra hemostazei, manifestate prin dereglri clinice i de laborator, iar corijarea acestora prin algoritmul propus creeaz un fundal favorabil pentru efectuarea tratamentului radical chirurgical. Bibliograe selectiv 1. Agostino D., Cliffton E., Decrease of pulmonary metastases: potentiation of nitrogen mustard effects by heparin an brinolysin. //Ann.Surg., vol.157, 1973, p.400408, (1). 2. Bastida E., Ordinas A., Alteraciones de la hemostazia asciadas a proceses metastacicos. //Med. clin., 1999; nr.8, vol.80, p.376380, (13). 3. Bick R.L., Treatment of bleeding and trombosis in the patient with cancer.// Management of the patient with Cancer. //Ed. T. Nealon Philadelphie, 1996, p.4860, (19). 4. Boerya B., Hagmer B., Johanson G., Effect of heparin, epsilon-aminocapronic acid and guanethidine on intravenously induced melanoma B16 metastases. //Pathol.Europ., 1967, vol.2, p.181 184, (20). 5. Elias E., Shukla S., Mink J., Heparin and chemotherapy in the management of inoperable lung carcinoma. //Cancer (Philad), 1975, nr.1, vol.36,: p.129136, (51). 6. Gastpar H., Inhibition of the cancer cell stikness by anticoagulants, brinolytic drugs and pyrimido-pyrimidine coumpounde. //Hemat.Rev. vol.3, 1972, p.151, (62). 7. Gastpar H., Stikness of platets and tumor cells inuenced by drugs. //Thrombos. Diathes. Haemorrh, 1999, suppl.42, p.291303, (63). 8. Gordon S.G., Tumorprokoagulants, Gerinnung und Fibrinolyse bei malignen Erkran Ringen. //Hemostasiologie, Bd.5, H.56; 1985, p.19601965, (68). 9. Grygoruk M., Zurawski Pi., Sacha J. et al., Prokoagulanty tkanek nowotworowych. //Diagn. Lab., nr.56, vol.20, 1984, p.251262, (71). 10. Hilgard P., Heller H., Schmidt C., The inuence of plateled aggregation inhibitors on metastases formation in mice (344). //Z. Krebsforsch, vol.86, 1976,: p.243250, (79). 11. Hilgard P., Maat B., Mechanism of lung tumour colony reduction caused by Coumarin anticoagulation. //Europ. J. Cancer, vol.15, 1975, p.183187, (80). 12. Kodama Y., Tanaka Y., Effect of urokinase on growth and metastases of rabbit V2 carcinoma. //Gann., vol.69, 1978, p.918, (103).
70

13. Ogston D., Bennet N.B., The brinolytic enzymes system in malignant metastasis. //J. Clin. Pethel., vol.24, nr. 9, 1999, p.822826, (142). 14. Paschen N., Patscheke H., Worner P., Aggregation of activated platelets with Walker 256 carcinome cells. //Blut., vol.38, 1979, p.1724, (145). 15. Poggi A., Mussoni L., Kornblihtt L. et al., Warfarin enantiomers anticoagulation and experimental tumour metastasis. //Lancet, vol.1, 1978, p.163164, (150). 16. Salzman E., Weisberger H., Role of cyclic AMP in plateled function. //Adv. Cycl. Nucl. Res., vol.1, 1972, p.231247, (163). 17. Wood S., Experimental studies of the intravascular dissemination of ascitic V2 carcinoma calls in the rabbit with special reference to brinogen and brinolytic agents. //Bull. Swis. Acad. Med. Scicua, nr.2, v.20, 1964, p.92121, (193). 18. Zacharski L.R., Henderson G., Rikles F.R. et al., Effects of warfarin anticoagulation on survival in carcinoma of the lung, colon, head and neck, and prostate. //Cancer (Philad.), nr.10, vol.53, 1984, p.20462052, (194). 19. Zanker K.S., Blumel G., Lange J. et al., Coumarin in melanoma patients: an experimental and clinical study. //Drugs Exp.and Clin Res., nr.11, vol.10, 1984, p.767774, (195). 20. .., .., .., // . .1. 7, 1980, p.146148. (198). 21. .., .., .. ., . // II , ., 1985, p.459. (296). 22. .., - , . //. , nr.7, 1985, p.5860. (312). Rezumat n acest studiu este reectat dinamica indicilor hemostaziogramei n perioada perioperatorie n concordan cu manifestrile clinice ale CID-sindromului la pacienii cu cancer colonic asociat cu diverse complicaii. n baza dereglrilor depistate a fost elaborat i implementat algoritmul de prolaxie i tratament adecvat al eventualelor trombohemoragii la aceast categorie de pacieni. Summary In the present study is reected the dynamics of haemostasogram indices in the post-operated period in accordance with clinical manifestations of CID syndrome at the patients with colon cancer, associated with diverse complications is reected. On the basis of found disturbances the algorithm of prophylaxis and adequate treatment of eventual thrombohaemorrhage at this kind of patients was elaborated and implemented.

,
-, , ,
, , .
71

 50-60% . , , . , . , , 1980 , . 80-- 90- , . 1668 , 1969-1991 . , o. 221 , 5 (): 1. VPBC , , , . 2. VPAF , , , 5-. 3. : VPBC VPAF. 4. PVPBC, , , , . 5. PVPAF, , , , 5-. 80 , VPBC DT (40 ) VPAF DT (40 ). ( ). . 111 , . , , . , , , : ? , . : 58,5%. 40 70 (93,1%). 50-60 (46,3%). 54,5 . (83%) 12- (68%). 40 (2,9%) 70 (4%). ,
72

; . III IV ( ) 10,7% II , - . , (8,6%), (4%), (2,7%), (1,7%) .. , : (15%), (10,3%), (10%), CCNU (30%), (33,3%), (16%), 5- (19%), (21,1%), (29,4%), (28%), (27,2%), (15,4%). 3 , , 4,5 , 3,5 10,5 . : , , , , , , CCNU, . : + (10%), +5- (12%), ()++ (17,8%), ()++5- (8,8%), ()+5- () (46,7%), +5- (35,7%), CMF (6,7%), + (20%), Procop (25%), + + (33,3%), 5- + (35,7%), (36%), (25,6%), (20%). 2 , 5- , 5- 6,5 . 3 . - () 62,4% 4,3%. , + + + , . , (=10,80,9 ) + ( =16,61,2 ), (<0,0001). 82,3% 23,5% . , +-, +, (>0,05), , (<0,05). 14,11,8 ., 13,63,3 17,61,2 . , ( ) . 50 . , .. , 66-70 , . VPBC 47,9% () 4,2% , 8,590,77 . 1 21,14,8% , 2 1,41,4% . VPAF 46,7% 1,7% 8,00,77 . 1 23,35,5 , 2 3,32,3% . VPC VPAF, 45% 73

. 9,750,91 . 1 30,07,2% , (8 10,04,7%, 2 . VPBC VPAF , .. VPBC 25% , VPAF 35% . VPBC PVBC, 68% 16% . 10,961,87 . 1 36,03,9% , 2 8,05,4% 3 4,03,9 . VPBC PVPBC PVPBC. VPAF PVPAF, 52% . 10,41,4 . 1 27,08,5% , 2 8,05,4%. PVPAF , VPAF. VPBC , 80%, , 5% . 17,591,66 . 1 51,97,9% , 2 17,36,4%, 3 5,93,8% . . VPAF , 80% 5% . 1 85,05,6% , 2 30,17,2%, 3 10,04,7% . , VPAF. , . , , . 4,00,3 . 6 . ( 6 24,33,0%, 1 (2,71,5%). 70-79 , , . . , (, , , ) , , , , , . , 80- ( ) : ? , . , , , . , .
74

 . , ( ). , . Rezumat n articol a fost descris evoluia terapiei medicamentoase antitumorale, s-au evaluat posibilitile i perspectivele ei la etapa actual de dezvoltare a medicinei. Summary In the article the evolution of anti tumor drug therapy and its possibilities and prospects at the modern stage of medicine development were described.

PERSPECTIVE N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL CARCINOMULUI IN SITU AL GLANDEI MAMARE

Vasile Jovmir, dr. h. n medicin, conf. univ., Nina Bogdanscaia, dr. h. n medicin, Simona Chiaburu, Institutul Oncologic din Moldova
Cancerul glandei mamare este una din patologiile oncologice, la care incidena este n cretere, inclusiv n Republica Moldova (anii 2000 35,4%000, 2001 39,1%000, 2002 38,1%000, 2003 42,6%000, a.2004-46%000). Mortalitatea prin cancer mamar n ultimii ani a rmas relativ constant (anii 2000 21,8%000, 2001 22,7%000, 2002 21,8%000, 2003 24,9%000, 2004 23,8%000). Mortalitatea constant pe fondul morbiditii n cretere i al numrului mare de cazuri avansate (st. III IV au alctiut n 2004 43,9 %) demonstreaz contribuia important a metodelor contemporane complexe de tratament al cancerului mamar. O cale nsemnat de micorare a mortalitii este depistarea cancerului mamar n stadii precoce. La moment stadiului I alctuiete n Republica Moldova 7,3 % (2004). Frecvena CIS n republic constituie 2-2,2% (anii 2002-2003). Implementarea Programului naional de combatere a cancerului mamar prevede ameliorarea depistrii pacienilor n stadii precoce (Tis, T1 N0 M0). n rile Uniunii Europene, unde Programele naionale anticancer se aplic de mult timp, cancerul neinvaziv (carcinom in situ) alctuete 5-20% (7). De aceea, actualmente problema privind diagnosticul i tratamentul pacientelor cu cancer mamar precoce, n special, al carcinomului in situ (Tis) are o importan deosebit. Conform clasicrii internaionale dup sistema TNM (2003), carcinomul in situ se atribuie la stadiul 0, iar tumoarea primar este considerat Tis. Implementarea pe larg a metodelor de prolaxie primar i secundar vor contribui la creterea numrului de paciente depistate cu cancer mamar neinvaziv, care poate tratat n 100% de cazuri. Diagnosticul clinic i morfologic al carcinomului in situ este foarte dicil, dar n ultimii ani, datorit efecturii screeningului mamograc, RMN, USG, frecvena depistrii carcinomului in situ a crescut (pn la 40 % n SUA),(3,4,5). La moment nu sunt clare un ir de probleme legate cu carcinomul neinvaziv: diagnosticul clinic i paraclinic, divergenele n privina metodei de tratament, alegerea tipului de tratament chirurgical (operaii conservatoare de organ sau radicale), este sau nu necesar radioterapia, chimioterapia sau hormonoterapia. Cancerul mamar este foarte agresiv, metastaznd i n stadii incipiente. Apariia metastazelor chiar i la microtumori, creterea multicentric vorbesc n favoarea mastectomiei radicale, care este pn n prezent operaia de preferin (4). Totodat, mastectomia cauzeaz traume psihologic i zic grave i ireversibile pentru pacient, cu impact social i economic. Tendina de cretere a depistrii formelor minimale de cancer prin metodele moderne de diagnostic i screening permite
75

efectuarea operaiilor conservatoare de organ la un numr mai mare de paciente. Aprecierea indicaiilor pentru aceste operaii, rezultatelor tratamentului a prognosticului are o importan considerabil. Prin urmare, diagnosticarea precoce, elaborarea i aplicarea metodelor corecte de tratament n cazul carcinomului in situ permit efectuarea operaiilor conservatoare de organ, a dereglrilor anatomo-funcionale, ce apar la bolnavele care au suportat mastectomii, evitarea mutilrii i invalidizrii pacientelor, a stresului psihologic. Pacientele se pot incadra activ att profesional, ct i social (1,3,4,5) . Evaluarea factorilor prognostici, apreciai prin studii paraclinice i morfologice, este una din cele mai actuale teme de discuie n literatura de specialitate la moment (3,4,5,7,8). Aceti factori au o importan deosebit n stabilirea tacticii de tratament, aprecierea volumului interveniei chirurgicale, indicaiilor pentru radoiterapie, chimioterapie sau hormonoterapie. n favoarea celor menionate mai sus vorbesc rezultatele preliminare ale studiului efectuat de noi pe un lot de 52 de paciente. Materiale i metode. Au fost analizate datele histopatologice i variantele de tratament la 52 de paciente u carcinom in situ al glandei mamare tratate n anii 1982-1999 la Institutul Oncologic din Moldova. Diagnosticul clinic a fost stabilit n baza examenului histopatologic intra sau postoperator. Vrst pacientelor examinate a fost de la 30 pn la 69 de ani (tb. 1). Predomin pacientele cu vrsta ntre 50 59 de ani (46,1%). belul 1 Grupele de vrst ale pacientelor examinate cu carcinom in situ al glandei mamare
Numrul bolnavelor Grupele de vrst 30-39 40-49 50-59 60-69 Total bs. 5 10 24 13 52 % 9,6 19,2 46,1 25,0 100

n funcie de structura histologic a tumorii bolnavele au fost divizate n dou grupe: primul grup 36 de bolnave de carcinom ductal in situ (69,2%), al doilea grup 16 bolnave de carcinom lobular in situ (30,7%). Au fost aplicate 5 metode de tratament (tab.2). Afectarea ganglionilor limfatici regionali nu s-a constatat la nici o pacient. La toate pacientele n prima etap de tratament a fost aplicat tratamentul chirurgical. Volumul tratamentului chirurgical a variat de la rezecie sectoral pn la mastectomie (Patey, Madden, Halsted). La 20 de paciente a fost aplicat tratamentul combinat: tratament chirurgical + radioterapie la 19 (36,5%) paciente; tratamentul chirurgical + chimioterapie la o (1,9%) pacient. Diversitatea metodelor de tratament se explic prin intervalul mare de studiu (23 ani), tratamentul efectuat de diferii specialiti cu diverse viziuni asupra problemei i prin lipsa unor factori prognostici la moment pentru aprecierea tacticii de tratament. n caz de carcinom in situ principala problem a fost i rmne de efectuat operaie conservatoare de organ sau mastectomia. belul 2 Metodele de tratament al bolnavelor cu carcinom in situ glandei mamare
Numrul bolnavelor Carcinom Carcinom in situ in situ ductal lobular abs. Mastectomie radical 14 % 26,9 abs. 9 % 17,3 abs. 23 Total

Metode de tratament

% 44,2

76

Mastectomie radical cu radioterapie postoperatorie (44 Gy) Rezecie sectoral cu limfadenectomia ganglionilor limfatici regionali Rezecie sectoral cu limfadenectomia ganglionilor limfatici regionali + radioterapie postoperatorie (44 Gy) Rezecie sectoral cu polichimioterapie adjuvant (CMF) n total

4 8 9 1 36

7,7 15,4 17,3 1,9 69,2

5 1 1 0 16

9,6 1,9 1,9 0 30,7

9 9 10 1 52

17,3 17,3 19,2 1,9 100,0

Rezultate. Pacientele au fost supravegheate pe parcursul a 5 ani. La o singur pacient cu carcinom in situ lobular, care a suportat rezecie sectoral cu evidarea ganglionilor limfatici regionali i radioterapie postoperatorie (44 Gy), s-a depistat recidiv local (1,9%) peste 57 luni dup tratament. La toate celelalte paciente, indiferent de metoda chirurgical sau de tipul de tratament adjuvant aplicat, recidive nu s-au constatat. Supravieuirea pe parcurs de 5 ani a fost de 100%. Rezultatele supravieuirii la 5 ani n caz de cancer in situ nu depind de metoda de tratament chirurgical i adjuvant. Totui dezvoltarea recidivei locale n 1,9 % cazuri cere concretizarea indicaiilor pentru tratamentul chirurgical i adjuvant n funcie de structura histologic a tumorii. Discuii. Datele din literatur i studiul preliminar efectuat de noi demonstreaz importaa implementrii Programului naional de combatere a cancerului n Republica Moldova, obiectivele cruia ar permite sporirea numrului pacientelor cu cancer mamar neinvaziv i microinvaziv, supravieuirea crora poate 100%. Metodele tehnice contemporane, n special dezvoltarea imagisticei (ultrasonograa, tomograa computerizat, rezonana magnetic), permit suspectarea i diagnosticarea precoce a cancerului mamar neinvaziv (4,5). Implimentarea acestor metode pe larg n cadrul Programului naional de combatere a cancerului, pregtirea specialitilor n acest domeniu sunt unele din principalele modaliti de a ameliora situaia n diagnosticarea i tratamentul cancerului mamar. Rezultatele preliminare prezentate mai sus ale studiului efectuat pe un grup din 52 de paciente cu cancer in situ conrm importana acestor probleme. Rmne foarte actual i problema elaborarii i aplicarii metodelor corecte de tratament n cazul carcinomului in situ pentru efectuarea operaiilor conservatoare de organ, evitarea dereglrilor anatomo-funcionale ce apar la bolnavele care au suportat mastectomii, a mutilrii i invalidizrii pacientelor, a stresului psihologic. Pacientele se pot incadra activ n activitate att din punct de vedere profesional, ct i social. Concluzii Prelevarea pacientelor cu cancer mamar avansat (43,9%) n Republica Moldova cere o implimentare activ att n plan practic, ct i tiinic a Programului naional de combatere a cancerului. La moment cea mai de perspectiv cale de a ameliora rezultatele tratamentului cancerului mamar, de a mri supravieuirea acestor paciente este depistarea precoce, n special, a carcinomului in situ. La aceast etap a dezvoltrii cancerului pacienta poate salvat, nu este mutilat zic i psihic, iar costul tratamentului este cu mult mai redus. Bibliograe selectiv 1. .Mihalache, D.Urzic, Actualiti i corelaii n cancerul de sn, 1996, p.27-80. 2. Anne de Roquancourt, Carcinomes intracanalaires du sein - Reproduction humaine et hormones, nr. 1, vol. 12, 1999, p. 19-23. 3. M.A.Mureean, Chirurgie oncologic, vol. 1, Cluj-Napoca, 2001, p. 31-48. 4. ., in situ , n , nr.1, .3, 2002, p. 60-68. 5. Sakofaras G.H, Farley D.R., Optimal management of ductal carcinoma in situ of the breast - Surgical Onclogy, nr. 12 , 2003, p. 221-240.
77

6. PenaultLlorca F., Dauplat M.-M. et Arnould L., Le point de vue du pathologiste, Cancer du sein, Paris, 2003, p. 162-174. 7 Nos C., Sigal-Zafrani B. et Clough K.-B., Le traitement chirurgical - Cancer du sein, Paris, 2003, p. 174-236. 8. Robert E.Mansel, Ductal carcinoma in situ: surgery and radiotherapy, The breast, 2003, 12, p. 447-450. Rezumat Carcinomul in situ mamar este o maladie, care se depisteaz tot mai frecvent datorit efecturii pe larg a screeningului mamograc, examenului USG i RMN. Totodat, trebuie s se acorde o atenie sporit tratrii corecte a acestor paciente. Tipurile de tratament pentru carcinomul neinvaziv mamar sunt mastectomia, rezecia sectoral combinat cu radioterapia sau doar rezecia sectoral. Carcinomul in situ mamar reprezint un grup eterogen de tumori i nu o singur entitate independent, este evident c o singur metod de tratament nu va adecvat pentru toate formele de carcinom mamar neinvaziv. Summary Carcinoma in situ represents a breast lesion that is diagnosed with increasing frequency, mainly due to the wide use of screening mammography. Management options include mastectomy, local excision combined with radiation therapy, and local excision alone. Given that carcinoma in situ is a heterogeneous group of lesions rather than a single entity, and because patients have a wide variety of personal needs that must be addressed during treatment selection, it is obvious that no single approach will be appropriate for all forms of carcinoma in situ or for all patients.

CANCERUL ORGANELOR APARATULUI DIGESTIV

Gurie Cociug, dr. h. n medicin, prof.univ., Institutul Oncologic din Moldova
Cancerele gastric, hepatic-pancreatic i al cilor biliare extrahepatice ocup n structura morbiditii oncologice un loc de baz. Orice proces oncologic, indiferent de localizarea lui, pe parcursul anilor i modic incidena. Dup ani de ascenden, atinge apogeul, la care se menine timp de 5-10 ani, apoi ncepe descendena, fapt determinat de transformrile factorilor cancerigeni n urma progresului tehnic, a schimbului modului de via etc. n structura morbiditii oncologice cancerul gastric a ocupat i ocup unul dintre primele locuri. Timp ndelungat incidena cancerului gastric, n special la populaia masculin, era cea mai nalt. Pn n anii 1960-1965 cancerul gastric ocupa primul loc n structura morbiditii oncologice i constituia circa 15%. n ultimii ani incidena treptat a sczut, dup anul 2000 alctuind circa 7%. Astfel, cancerul gastric treptat a cedat primele trei locuri cancerelor mamar, cutanat i pulmonar. Cu toate acestea, problema i menine i va continua s-i menin actualitatea i n viitor. Cauzele care determin aceast situaie sunt multiple i diferite. n afar de incidena relativ nalt, care este n descretere, exist i alte motive: evoluia asimptomatic a procesului n perioada incipient sau cu tablou clinic similar, cu tabloul bolilor benigne (gastrit, ulcer) nu atrage atenia pacientului i ntrzie adresarea la medic; procentul nalt de bolnavi depistai n stadii avansate cu o mortalitate n decursul primului de peste 50%; procentul mic de bolnavi depistai n stadii precoce (I - II) circa 8%; numrul mic de bolnavi care pot conta pe un tratament chirurgical radical; arsenalul limitat de chimiopreparate cu ecacitate joas n tratamentul cancerului gastric; rezultatele nesatisfctoare la distan.
78

Scopul principal n asistena medical const n acordarea unui ajutor medical, care s asigure vindecarea stabil i o durat de via, pe care ar putut conta pacientul fr aceast boal. Tehnica chirurgical a atins apogeul i ea nu mai poate contribui la ecacitatea tratamentului. Unica soluie este de a elabora i perfeciona metodele de diagnostic, care ar permite depistarea bolnavilor n stadii precoce, a folosi metodele de tratament combinat, ce ar ameliora rezultatele att apropiate, ct i la distan. Toate cercetrile tiinice au fost orientate anume n aceast direcie. Pentru selecionarea pacienilor n scopul formrii grupelor de risc s-au studiat radiosemiotica cancerului gastric incipient, posibilitile electrogastrograei n diagnosticul cancerului gastric, aspectul i gradul dereglrilor hormonale la bolnavii de cancer gastric sau cu diferite procese precanceroase, radiotelemetria activitii fermenilor n aparatul digestiv, procesele bioenergetice cu scopul aprecierii variantelor patogenetice n evoluia cancerului gastric. n baza examenelor gastroscopice cu biopsie int s-au efectuat investigaii consacrate precancerului i cancerului gastric. Au fost examinai peste 1200 de bolnavi, care sufereau de gastrit cronic, ulcer gastric, polipoz sau au suportat n trecut (mai mult de 15 ani) rezecii gastrice. S-a constatat c n grupul de bolnavi de gastrit cronic risc oncologic prezint gastritele atroce hiperplastice. Din rndul acestor pacieni au fost depistai 4,7% de bolnavi de cancer precoce, inclusiv in situ. Risc oncologic prezint ulcerele gastrice cronice cu dimensiuni de peste 2 cm n diametru. Cancerul gastric, n special precoce, nu ntotdeauna este nsoit de hipo- sau aclorhidrie, care a fost nregistrat numai la 16,0% de bolnavi, hipoclorhidria la 69,0%, secreia normal la 4,3% i hipersecreia la 10,6%. Din grupul de bolnavi cu polipoz risc prezint polipii adenomatoi, proliferativi. n malignizarea lor are importan localizarea i dimensiunile acestora, dac sunt solitari sau multipli, nivelul secreiei gastrice .a. Numrul bolnavilor care n trecut au suportat rezecii gastrice este foarte mare. Dup datele literaturii, ei prezint un risc de 3-4 ori mai mare dect populaia obinuit. Majoritatea bolnavilor de cancer gastric au vrsta de peste 60 de ani, cu patologii asociate, depistai n st. III i IV cu dereglri funcionale pronunate. Interveniile chirurgicale radicale, n special gastrectomiile i rezeciile proximale, sunt traumatice i greu suportabile sau chiar insuportabile pentru bolnavi. Pentru a micora numrul contraindicaiilor i a ameliora rezultatele postoperatorii au fost studiai indicii operabilitii funcionale: dereglri cardiovasculare, indicii homeostatului, indicii de coagulare i ai echilibrului acido-bazic. A fost elaborat o schem de tratament preoperatoriu n raport cu gradul dereglrilor funcionale. Toate eforturile depuse de medicii din reeaua general i din serviciu oncologic au avut un efect foarte redus. Majoritatea bolnavilor continu s e depistai n stadii avansate, cnd tratamentul chirurgical radical este imposibil. n ultimii ani practicm gastrectomii i rezecii gastrice (proximale i distale) paliative la bolnavii de cancer gastric avansat, cnd focarul primar este extirpabil. Motivele sunt urmtoarele: extirparea tumorii primare exclude apariia complicaiilor posibile, ca hemoragia, stenoza sau disfagia; scade nivelul intoxicaiei tumorale; se schimb statutul imun al organismului; se poate conta pe o regresie posibil a metastazelor; se poate conta pe o ecacitate mai nalt a chimioterapiei; operaia insu o anumit speran celor apropiai n urma ei simind o oarecare satisfacie i chirurgii. S-a studiat ecacitatea rezeciilor i a gastrectomiilor paliative n raport cu diferii factori determinani: caracterul tabloului clinic avansat, metastaze, canceromatoz, ascit, vrst, sex etc. Metodica elaborat ne-a permis a ameliora rezultatele la distan. Rezeciile gastrice subtotale distale paliative prelungesc supravieuirea la 5 ani pn la 17,5 luni, polare superioare paliative la 22,0 luni, gastrectomiile totale paliative pn la 23,8 luni.
79

O serie de cercetri au avut drept obiect de studiu cancerul pancreatic. S-a studiat, n special, semiotica laparascopic a cancerului pancreatic i a cilor biliare extrahepatice, n baza rezultatelor obinute ind editate un atlas laparascopic i o monograe. Cancerul hepatic reprezint o problem foarte serioas nu att n ceea ce privete diagnosticul, ct tratamentul. Aproape toi bolnavii decedeaz n decursul primilor 6 luni. Chirurgia catului prezint obstacole serioase legate de complicaii postoperatorii, ca hemoragia i secreia biliar cu consecine grave. n ultimii ani n republic s-a nregistrat o cretere substanial a incidenei cancerului hepatic. Drept rezultat al cercetrilor efectuate s-a constatat c nivelul nalt al incidenei este o consecin a epidemiilor hepatitelor virale, a contactului cu substanele chimice toxice, folosite n agricultur. Nu se exclud i consecinele catastrofei nucleare de la Cernobl. Cercetrile realizate au fcut posibil elaborarea criteriilor de diagnostic clinic, paraclinic, funcional. S-a stabilit c tabloul clinic se manifest prin dureri sub rebordul costal drept 92,5%, greuri, vom 64,0%, febr 35%, hepatomegalie 94,4%, anemie, VSH mrit 95,0%, leucocitoz 45,6%. Scintegraa, ecograa, tomograa computerizat asigur veridicitatea diagnosticului la 95 99% din bolnavi. Rezeciile hepatice sunt posibile la circa 8-9% din totalul bolnavilor i asigur o supravieuire de la 6 pn la 49 luni, n medie 18 luni. Polichimioterapia rmne elementul incontestabil n tratamentul complex al bolnavilor de cancer hepatic. Bibliograe selectiv 1. Cancerul gastric. Enciclopedia nuclear, vol. 13, Cluj-Napoca, 1984. 2. .. , , , , 1976. 3. M.A. Mureanu, Chirurgia oncologic, Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2001. 4. Sitzmann J.V., Abrams R., Impoved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and multinwdality treatment Annals of Surgery, 1993, p. 217 (2), 149-154. Summary The stomach cancer morbidity gradual decreasing from 17,8% to 10,4% per100000 habitants had been registered from 1980 to 2004. In the North regions of the Republic the morbidity level is higher than in the South regions, for example, the morbidity level: in Soroca is 21,4% and 6,7% -in Basarabeasca. At the same time, the early diagnosis level has been decreased from 17,6% in 1980 to 8,1% in 2004. The late diagnosis level has been raised in this period from 39,0% to 53,2%. The morbidity in the rst year is maintained at a high level and oscillates from 50,3 to 53,4%. The radical surgical treatment has been fullled in the Oncological Institute (61,6% of the operated patients) and in other medical institutions (36,3% of the operated patients).

HELICOBACTER PYLORI
, . .,. . , , . . . , ., , . . . , , . . , , . . ,
, , 10% . 900000 (.., .., 2004). 75-80% , . 16%.
80

 10-12%, . , , , , . , . Helicobacter pylori (H.p.) , . .., .. (2005) , .. 60,3 75,7%. .. 24% 73% (.. ., 2005). , .. , , - ( . ., 1998; Irham D.G., 2002; Wu A.H. ., 2002; .. ., 2004). .. , , . . , , . , () .. . , -. , , .. . , .., , , , , , , (.. ., 2005). .. . . .. . . (, , ..) , .. , . . . 687 (20012004 .). , . 1.

81

 1 ,
. 48 144 29 466 687 36 108 22 350 516 75,3% 12 36 7 116 171 24,7% 40 19 42 61 8,9% 40-49 9 35 4 116 164 23,9% 50-59 9 17 8 115 149 21,7% 60-70 15 62 11 143 231 33,6% >70 15 11 6 50 82 11,9%

75,3% , 45,5% 60 8,9% 40 . .. 18,3%, 9,9%, 36,2% (>0,05). , .., .2. 2 , ..,
Nr. % . 18 37,0 56 38,2 6 20,7 46 10,0 126 18,3 100,0 13 42 3 31 89 70,6 5 14 3 15 37 29,4 40 7 5 12 9,5 40-49 50-59 5 26 8 39 31,0 5 7 2 10 24 19,0 60-70 6 9 4 16 35 27,8 >70 2 7 7 16 12,7

. 9,2% . , , . 6 . , .. , : 56 , 32 . , , .. .. . ( CD-3; CD-4; CD-8) . . , : 1. .. 18,3%: 9,9%, 36,2% (<0,05). 2. 9,2% . 3. 90,8% ..
82

 : , , , .. . 4. .. . 1. .. , .. , .. ., Helicobacter pylori, gA, - . // . , 2005, 2, . 25-28. 2. .., .., .., . .; . . 2002, 256 . 3. .., .., , , 2004, 3 . 75-79. 4. Creanen M.E., Blok P., Dekker W et al., Subtupes of intestinal metasplasia and Helicobacter pzloric. Iut., 1992 33, p. 597-600. 5. Masci E., Viale E., Freschi M et al., Precancerous gastric lesions and Helicobacter pyloric. Hepato-gastroreterology, 1996 43, c. 854-858. 6. Nomura A., Stemmerman I.N., Chyou P.H. et al., Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N.Euge. J. med. 1991 325; 1132-1136. 7. Graham K.S., Graham D.J., Contemporary diagnosis and management of H. pilori associated gastrointestinal diseases. // Handbooks in health care. Newtowh, USA, 2002. 8. Vorobieva T., Nilsson I., Kull K et al., CagA protein seropozitivity in a random sample of adult population and gastric cancer patients in Estonia // Eur. J. Gastroenterology, Hepatology 1998, nr. 10, p. 41-46. 9. Wu A. H., Grabtru J.E., Bernstein L. et al., Role of Helicobacter pylori CagA + strains and risc of adenocarcinoma of the stomach and esophagus. // Int. J. Cancer, 2003, 103, p. 815-821. 10. Cornea P., Human gastric carciogenesis a multistep and multifactorial process. Cancer Res. 1992 52, p. 6735-6740. Helicobacter pylori (H.p.) , - . .. . , 687 . .. 18,3% ( 9,9%, 36,2%). 9,2% . , .. , . Summary The Helicobacter pylori contamination role in stomach benign pathology and cancer has been discussed in medical literature. The investigation aim is to study the H.p. contamination level and histology modications of
83

the stomach mucous in stomach benign pathology and stomach cancer for the appreciation of its possible role in the benign pathology cancerization. Materials and methods: The clinic and histological data of 687 patients with stomach pathology have been investigated. Results: The H.p. contamination has been registered in 18,3% cases (in stomach cancer in 9,9% and in benign pathology in 36,2%). The unmodied mucous has been registered only in 9,2% contaminated patients. The obtained results conrmed that H.p. contamination led to chronic inammation of the stomach mucous with proliferate processes activation, that creates an unfavorable basis for benign pathology cancerization.

METODE NOI DE TRATAMENT CHIRURGICAL AL BOLNAVILOR CU TUMORI I AFECIUNI PSEUDOTUMORALE ALE OASELOR
Ion Dscliuc, dr. n medicin, prof. univ., Institutul Oncologic din Moldova
Tratamentul chirurgical al tumorilor oaselor tubulare este o problem foarte complicat. Ortopezii-oncologi au refuzat unele variante de operaii, care au fost elaborate anterior ( . ., urcan A. M. ,1989; Ortiz-Cruz E. I. et. al.,1995; O Connor M. I., Sim F. M., Chao E. V., 1996; Yip K .M., Leng P. C., Kumpta S. M.,1996), printre care exohleaia n cazul tumorilor benigne i maligne i rezecia marginal n cazul tumorilor maligne. Aceste operaii sunt neradicale i n urma lor se dezvolt recidive locale, are loc malignizarea tumorilor benigne (Erdin D., Wegmann W.,1996; Smith N. S. et al. 1996; Atanasean E. A., Wold L. E., Amadio P. C., 1997; Franceschina M. I., Hankin R. C., Irving R. B.,1997). O dat cu dezvoltarea osteooncologiei i a metodelor de conservare a oaselor s-a lrgit i radicalismul interveniilor chirurgicale. ns, cu toate succesele n acest domeniu, se ntlnesc multe diculti. n zonele bogate cu pedicule vasculo-nervoase magistrale accesele chirurgicale liniare sunt nesatisfctoare pentru nlturarea ecient a tumorilor voluminoase. nlturarea radical a tumorilor benigne i maligne cauzeaz neaprat formarea defectelor esutului osos. Cea mai optim metod de restituire a acestor defecte este aloplastia. ns aplicarea alotransplantelor masive este nsoit de unele diculti. Reaciile imunologice de incompatibilitate tisular ncetinesc procesul de consolidare a alotransplantului la osul matern, provoac fragmentarea i resorbia alotransplantului. Toate acestea mresc durata de imobilizare a extremitii operate i perioada de reabilitare. n regiunea articulaiei genunchiului operaiile se complic, deoarece sunt necesare plastia ligamentelor, xarea extremitii articulare a alotransplantului la extremitatea articular a osului matern. n cazul tumorilor maligne numrul de operaii mutilante este nc mare. Defectele mari cosmetice, dicultile care apar la protezarea extremitii nlturate, complicaiile n timpul operaiilor i n perioada postoperatorie, nivelul nalt de invaliditate demonstreaz c unele variante de operaii existente nu satisfac doleanele pacienilor i ale medicilor. Problemele menionate inueneaz permanent elaborarea i studierea unor metode noi de intervenie chirurgical mai econome, mai puin traumatice, mai recuperatoare, care ar mbunti calitatea vieii i ar micora perioada de reabilitare a pacienilor att la operaiile de pstrare a membrelor, ct i la operaiile schilodante. Elaborarea unor operaii de pstrare i restabilire, perfecionarea metodelor vechi de tratament chirurgical, menite s pstreze extremitile, s micoreze invaliditatea bolnavilor i s contribuie la o reabilitare mai rapid, este una din problemele actuale ale oncologiei. Scopul lucrrii este elaborarea variantelor noi de intervenii chirurgicale, de pstrare i recuperare n cazul tumorilor oaselor tubulare, care sunt mai avantajoase din punct de vedere oncologic n privina pstrrii membrelor, funciei i formei anatomice i a reabilitrii maximale. Materiale i metode de investigaie. Drept obiect de cercetare au servit observaiile clinice ale 832 de bolnavi, care au fost tratai n secia Oncologie General i de Reabilitare a Institului Oncologic din Moldova n ultimii 30 de ani. Toi bolnavii au fost repartizai n dou grupe: prima grup- 572
84

(68,75%) de bolnavi cu tumori benigne i maladii pseudotumorale i a doua grup- 260 (31,25%) de bolnavi cu tumori maligne. n grupa nti cele mai frecvente au fost tumorile cartilaginoase: osteocondromul (exostozele osteo-cartilaginoase), condromul, condroblastomul. Pe locul doi,dup tumorile cartilaginoase, s-a situat osteoclastomul. Mai puini s-au observat bolnavi cu chist osos, osteodisplazie broas, lipom osos. Celelalte procese au fost depistate mult mai rar. n literatura de specialitate au fost descrise cazuri unice cu lipom osos, dar la noi s-a depistat n 21 de cazuri. Tumorile benigne afecteaz mai fregvent brbaii. Ele au fost depistate la toate vrstele, dar cel mai frecvent la copii i adolesceni. Mai des, la aceast vrst, sunt depistate exostozele osteo-cartilaginoase, condroamele, osteoclastoamele, displaziile broase. Tabelul 1 Repartizarea bolnavilor cu tumori benigne i afeciuni pseudotumorale ale oaselor tubulare dup forma nozologic i gen
Unitatea nozologic Osteomul Oteoid-osteomul Condromul Osteocondromul (exostoz osteocartilaginoas ) Condroblastomul Fibromul condromixoid Osteoclastomul Hemangiomul Lipomul Adamantinomul oaselor lungi Neurilemomul Chistul osos solitar Chistul osos anevrismal Chistul osos juxtaarticular Osteodiplazia broas n total % brb. 11 12 42 134 10 5 34 4 8 1 2 24 27 334 58 Bolnavi fem. 7 6 40 89 4 1 37 5 13 1 5 14 1 15 238 42 total 18 18 82 223 14 6 91 9 21 1 1 7 38 1 42 572 100 % 3,1 3,1 14 39 2 1 16 2 4 0,2 0,2 1,2 7 0,2 7 100 -

Din 572 de bolnavi din grupa studiat au fost supui tratamentului chirurgical 560, ind efectuate 570 de operaii. Deoarece o parte din bolnavi au avut afeciuni poliosale, la 572 de bolnavi au fost depistate 583 de tumori. Excohleaia, care era efectuat la nceputul dezvoltrii osteooncologiei n Moldova, acum nu se practic din cauza multiplelor recidive i a malignizrii tumorilor care survin dup efectuarea ei. La bolnavii cu tumori benigne i afeciuni pseudotumorale cel mai des a fost efectuat rezecia marginal. Rezecia marginal far plastia defectului a fost efectuat n 280 de cazuri, cnd procesul afecta stratul cortical. O astfel de intervenie se nfptuia, de obicei, n cazurile osteomului, osteoid osteomului, osteocondromului, exostozei osteo-cartilaginoase ale oaselor tubulare. n cazurile celorlalte tumori, mai ales, n cele ale osteoclastomului, chistului osos, osteodisplaziei broase, lipomului osos, nlocuirea osteoplastic a defectului este obligatorie, indc, de obicei, este i periculos pentru dezvoltarea fracturii. La 280 bolnavi defectele au fost substituite cu alotransplante sau xenotransplante conservate n soluie de 0,5% formalin. ntr-un singur caz s-a aplicat un autotransplant. Dup rezecia marginal n regiunea colului osului femural, apar defecte care sunt dicil de restituit, din cauza c nu pot ntrite bine alotransplantele. Lipsa periostului duce la o consolidare mai trzie a osului, din cauza cruia se mrete durata imobilizrii membrului operat i se micoreaz
85

capacitatea de munc. Cu acest scop am elaborat o rezecie tunelar. esutul cortical se incizeaz n form de cub de mrime sucient din partea lateral a trohanterului mare. Prin oriciul care se formeaz dup nlturarea acestui cub se nltur tumoarea i se electrocoaguleaz cavitatea restant. Defectul se prelucrez, ca de obicei, i este bine restituit de-a lungul colului cu alogrefoane osoase tot prin oriciul esutului cortical. Deasupra se xeaz cubul cortical al bolnavului, curat de tumoare i prelucrat cu electrocauterul. Operaia se ndeplinete extraarticular. Capsula rmne intact. Alogrefoanele nu pot s se deplaseze ca dup rezecia marginal. Aceasta permite consolidarea mai rapid a fragmentelor, micorarea duratei de imobilizare a extremitii operate i a incapacitii de munc cu 1,5 luni. n ceea ce privete rezecarea segmentar a extremitilor articulare i a diazei oaselor tubulare, ea se efectueaz atunci cnd este implicat n proces mai mult de 2/3 din diametrul osului sau cnd segmentul este cu totul afectat i n loc de os n esuturile moi rmne numai tumoarea. Acestei intervenii chirurgicale au fost supui bolnavii cu osteoclastom, chist osos, displazie broas i condrom. Rezecia segmentar fr plastia defectelor s-a efectuat n 10 cazuri n regiunile unde nu exist pericolul de a deregla funcia extremitii (segmentul proximal al osului bular, oasele minii i ale piciorului). Volumul micrilor n articulaia talocrural n urma rezeciei segmentare a poriunii distale a bulei nu se micoreaz, ns bolnavul are dureri permanente din cauza traumatizrii ramurilor nervului peroneal i a esuturilor moi adiacante de ctre captul liber rezecat al bulei. De aceea, n aceste cazuri, este rezonabil nu numai rezecarea bulei, dar i formarea sinostozei articiale ntre oasele gambei, la care se utilizeaz un grefon osos cortical, plasat din canalul medular al captului bulei n poriunea lateral a tibiei. Dup concreterea grefonului cu oasele, se evit micrile captului rezecat al bulei. Dup aceast metodic a fost operat un bolnav cu osteoblastom al extremitii distale al bulei. Operaiile cu excizia tumorilor mari ale tibiei i bulei, ce cresc posterior n regiunea poplitee, sunt nsoite de mari diculti. Din incizie liniar este imposibil mobilizarea liber a tumorii din toate prile, eliberarea pachetelor vasculo-nervoase n aa mod, ca s nu e traumate. Pentru nlturarea tumorii la astfel de localizri propunem dou accese n form de spatul, care, n caz de necesitate, poate transformat uor n form de cup. Prin acest acces au fost operai 7 bolnavi: 6 cu tumori ale oaselor i un caz de metastaz a carcinomului n ganglionii limfatici din regiunea fosei poplitee. Dup rezecia segmentar, de cele mai multe ori apare necesitatea de a efectua plastia osoas. Pentru nlocuirea defectelor diazare ale oaselor tubulare s-au utilizat alotransplante cilindrice sau alogrefoane corticale. Fixarea transplantelor cilindrice s-a efectuat cu ajutorul unor tije metalice, plci metalice sau al grefoanelor corticale. Pentru nlocuirea defectului osos tubular n regiunea articular am folosit aloextremiti articulare sau endoprotaze metalice. Astfel de operaii s-au efectuat n 62 de cazuri de tumori benigne i afeciuni pseudotumorale. Rapiditatea consolidrii alotransplantului depinde de mai muli factori, dintre care cei mai importani sunt: suprafaa sucient i contactul bun al alotransplantului i osulului recipient, sigurana xrii, vrst bolnavului, mrimea i structura transplantului, starea esuturilor adiacente. Dintre mijloacele cunoscute de xare a alotransplantelor tubulare la osul recipient am folosit cel mai frecvent ascuirea conic, modicnd-o. n regiunea articulaiei genunchiului operaiile se complic, deoarece este necesar a restabili ligamentele colaterale i cele cruciforme. Pentru aceasta am utilizat att alo-, ct i xenotendoane, conservate n soluie de formalin de 0,5%, de asemenea i panglici de lavsan sterilizate prin erbere. Metodele existente de restabilire a ligamentelor articulaiei genunchilui au neajunsuri substaniale. Ele sunt dicile pentru realizare, ligamentele se ntind, materialul provoac supuraia plgii postoperatorii. n legtur cu nlturarea acestor neajunsuri am elaborat metode noi de restabilire a ligamentelor cruciforme i colaterale cu dou xenotendoane ori cu o panglic de lavsan. Metodele noastre au permis reducerea numrului legturilor din mtase pentru xarea capetelor ligamentelor de la 24 pn la 2-3. Aceast tehnic a dat posibilitatea de a reduce mult numrul supuraiilor plgilor
86

postoperatorii n urma transplantrii aloextremitilor articulare n regiunea articulaiei genunchiului. n 14 cazuri am efectuat restabilirea concomitent a ligamentelor articulaiei genunchiului cu dou xenotendoane, n 9 cazuri cu o singur panglic de lavsan. Dup intervenie, extremitile erau imobilizate cu pansament gipsat pelvio-pedios pn la 6 luni, ulterior se aplica o atel. Dup un an de imobilizare, bolnavilor li se permitea efortul pe extremitatea operat. Dac funciile articulaiei erau nesatisfctoare, se efectua recuperarea micrilor dup sub anestezie general. Complicaii grave dup transplantarea aloextremitilor articulare sunt necrozele marginale, supuraia plgii, dezgolirea transplantelor. Mai frecvent supureaz esuturile dup transplantarea 1/3 proximale a tibiei. n aceste cazuri utilizm plastia din esuturile moi locale cu un lambou multistraticat dermosubcutaneo-fascio- muscular pe pedicul vascular. La o bolnav, creia i s-a transplantat extremitatea distal a osului radial, dup rezecarea segmentului respectiv n cazul osteoclastomului, s-a format o necroz marginal a pielii. Dup nlturarea necrozei, a aprut un defect de 10 x 6,0 cm, n care se vedea alotransplantul. Defectul a fost acoperit reuit n dou etape, utilizndu-se esuturile glandei mamare. n trei cazuri am nlturat alotransplantele infectate. Defectele au fost lichidate, lungind captul rmas al osului tibial cu artrodeza articulaiei genunchiului. Unei bolnave, cu afectarea total a osului humeral de displazie broas, i-am transplantat un os conservat alohumeral. Aceast operaie se deosebete de metoda lui S. T. Zaepin prin faptul c alotransplantul a fost ales mai scurt dect lungimea osului matern extirpat. Astfel, a fost evitat pericolul luxaiilor n ambele articulaii. Grupa a doua 260 de bolnavi cu tumori maligne. Pe primul loc, dup frecvena afeciunilor, se plaseaz sarcomul osteogenic, care constituie 59,6% din lotul total de bolnavi cu tumori maligne ale oaselor. Pe locul doi se a condrosarcomul (20,4 %). Se poate constata c tumorile maligne au afectat mai frecvent sexul masculin 141 de bolnavi (54%). Tabelul 2 Repartizarea bolnavilor cu tumori maligne ale oaselor tubulare dup formele nozologice i gen
Gen Unitatea nozologic Sarcomul osteogenic Sarcomul osteogenic juxtacortical Osteoclastomul malignizat Condrosarcomul Angiosarcomul Liposarcomul Fibrosarcomul Histiocitomul bros malign Sarcomul nedifereniat n total M 88 7 6 31 1 6 2 141 F 67 3 6 22 5 4 7 4 1 119 Bolnavi Abs 155 10 12 53 6 4 13 4 3 260 % 59,6 3,9 4,6 20,4 2,3 1,5 5 1,5 1,2 100

Tumorile maligne afecteaz mai frecvent copiii, adolescenii i persoanele de vrst tnr. Cel mai mare numr de bolnavi este nregistrat la vrsta de la 11 pn la 30 de ani. La aceast vrst predomin sarcomul osteogenic, pe cnd condrosarcomul afecteaz persoanele care au depit vrsta de 20 de ani. Din numrul total de bolnavi, tratamentului chirurgical au fost supui 198 de bolnavi (78%), crora li s-au efectuat 207 operaii. Volumul interveniei chirurgicale se determina, n toate cazurile, strict individual i depindea de structura morfologic a tumorii, de gradul de difereniere, de localizarea i mrimea ei, de starea general i vrsta bolnavilor. Din 207 operaii n 129 cazuri (62,32 %) am fost impui s efectum amputaii i dezarticulaii. Aceste operaii s-au efectuat n cazul localizrii tumorilor, practic, n toate segmentele. La alegerea nivelului amputaiei ne-am orientat mai mult dup schema Coley.
87

In cazul tumorilor maligne de dimensiuni nensemnate, localizate n regiunea proximal a humerusului, care implic n proces articulaia umrului i vasele magistrale, propunem amputaia la nivelul colului scapulei. Aceast intervenie chirurgical permite a pstra aproape normale contururile centurii scapulare i bolnavii sunt mai uor protezai. Operaia s-a efectuat la un bolnav cu o recidiv a sarcomului osteogenic parostal. La pacienii cu tumori de dimensiuni mari ale acestei regiuni se efectueaz amputaia interscapulotoracic drept cea mai radical operaie. n cazurile cnd n proces nu este implicat fascicolul vasculo-nervos, ns sunt implicate capsula articulaiei umrului i scapula, este rezonabil de efectuat rezecarea humero-scapular. Ea const n aceea c se nltur poriunea afectat a segmentului proximal al umrului n limitele esuturilor osoase sntoase mpreun cu articulaia umrului i scapula. Este evident c aceast operaie este mai acceptabil dect amputaia interscapulotoracic, deoarece n acest caz se pstreaz extremitatea, care funcioneaz n articulaia cotului i radiocarpian. Conform acestei metode, au fost operai 4 bolnavi. n trei cazuri defectele au fost restituite cu endoproteze metalice. n cazul localizrii tumorilor n regiunile proximale ale metaepizei osului femural mai radical se consider amputaia (exarticulaia) interilio-abdomenal. Aceast operaie a fost efectuat la 3 bolnavi (1,45%). Operaiile sus-menionate au unele neajunsuri. Manipulrile n timpul operaiilor n regiunea articulaiei sacro-iliace i simzei pubiene sunt foarte traumatice. Uneori pot traumate uretra i vezica urinar. Defectul voluminos al inelului pelvian adesea este cauza formrii herniilor postoperatorii mari, a cror lichidare, ulterior, este aproape imposibil. Lipsa unei aripi a osului iliac ngreuneaz cu mult xarea semicorsetei protezei i a mbrcmintei de corp. Lipsa unui os ischiatic i incomodeaz considerabil pe bolnavi. Ei nu pot s stea liber n poziie vertical fr ajutorul unei mini. Lund n considerare neajunsurile indicate mai sus, au fost elaborate dou operaii noi pentru localizarea respectiv: amputaia interilio-pubo-sciatic i interilio-pubian cu scheletarea oaselor bazinului. Ele sunt mai ablastice, mai econome, mai puin traumatice i mai convenabile n privina recuperrii, ind nsoite de mai puine complicaii n timpul operaiei i dup operaie. La afeciunile diazei femurului, n 12 cazuri (5,79%) s-a efectuat exarticulaia dup Farabef i n 4 cazuri dup Raihman. innd cont de neajunsurile exarticulaiilor menionate, utilizm din 1979 o variant nou de exarticulaie cu scheletarea oaselor bazinului, dup metoda lui A. M. urcan. Conform acestei metode au fost operai 9 bolnavi. Recidive i necroze marginale dup aceast operaie n-au aprut. Exarticulaia lrgit dup metoda sus-menionat este mai radical, mult mai ablastic, mai econom i mai puin traumatic. n cazul localizrii tumorilor n regiunea gambei la nceput se ddea prioritate amputrii periostoplastice a coapsei dup metoda lui . . . Dup aceast metod au fost operai 4 bolnavi. Este tiut c dup rezecarea oaselor tubulare la un nivel sau altul, capetele oaselor amputate sunt cizelate cu pila, apoi supraosal, dup ce sunt suturate esuturile moi. ns din canalul medular se elimin n esuturile moi coninut medular, snge i se formeaz hematoame, care deseori se infecteaz. Drept consecin, se majoreaz timpul arii n staionar i cel al incapacitii de munc. n scopul prolaxiei acestor hematoame la amputaiile dup metoda lui .. canalul medular se nchide cu periostul. ns nu totdeauna reuete invaginarea periostului n canalul medular i aceasta duce la dezvoltarea osteotelor la captul osului rezecat. Lund n considerare neajunsurile operaiei .., n scopul plombrii perfecte a canalului medular i al prolaxiei hematoamelor, am elaborat o nou metod de amputaie osteoplastic la nivelul diazei oaselor. Pentru plombare au fost folosite falangele degetelor, oasele metatarsiene i metacarpiene ale membrului nlturat. Dup aceast metod au fost operai 21 bolnavi (8,07%). Cu acest scop a fost modicat amputaia Gritti-Albreht. Esena modicrii dup aceast metod const n urmtoarele: patela, spre deosebire de operaia Gritti-Albreht, unde ea se aplic pe captul rezecat al femurului, se eliberez complet de ligamentul propriu al patelei, se modeleaz i se introduce presat n canalul medular al femurului. Prin modicarea dat au fost operai 4 bolnavi cu tumori ale oaselor i 16 bolnavi cu tumoti maligne ale pielei i esuturilor moi. Operaia modicat este mai convenabil dect amputarea dup Gritti-Albreht pentru c aici nu
88

sunt utlizate materiale suplimentare pentru xarea patelei de osul femural, nu se observ luxaii ale patelei, bursite prepatelare i tenosinovite ale ligamentului propriu al patelei. O dat cu utilizarea amputaiilor osteoplastice ale femurului timpul incapacitii de munc a bolnavilor se reduce cu 15 zile (n medie) n comparaie cu amputaia obinuit a femurului. Modicarea amputaiei Gritti-Albreht reduce timpul incapacitii de munc, comparativ cu amputaia GrittiAlbreht, n medie cu 8 zile. n cazul amputrii la nivelul gambei canalele osteomedulare ale ambelor oase ale gambei se plombeaz cu fragmente din osul bular, care, mai nti, se rezec la nivelul osului tibial, iar ulterior cu 5-6 cm mai proximal. Dup aceast metod au fost operai 5 bolnavi. Alt material plastic de nchidere a canalului osteomedular este periostul. Mai nti, cu 6-8 cm mai jos de locul osteotomiei osului tibial se secioneaz circular periostul i se deplaseaz n direcie proximal. Dup osteotomia ambelor oase la nivelul necesar, se plaseaz n jos periostul n direcia distal de pe tibie i se mbrac pe osul bular, xndu-l cu catgut. Dup aceast metod au fost operai 2 bolnavi cu condrosarcom. n cazurile n care tumorile sunt localizate n regiunea distal a plantei piciorului cu afectarea oaselor, recomandm de efectuat operaia osteplastic dup metoda A. M. urcan, care este mai econom, mai puin traumatic i mai acceptabil sub aspectul reabilitrii dect operaia N. I. Pirogov. Ea salveaz bolnavul de scurtarea extremitii, de tenosinovita tendonului lui Ahil i de pseudo-articulaia dintre calcaneu i osul tibial. O dat cu pstrarea ambelor maleole se creeaz condiii mai favorabile pentru xarea nclmintei ortopedice la gamb. Din 207 operaii, din cauza tumorilor maligne, s-au efectuat 78 (37,68%) de operaii econome ale membrelor. Rezecia marginal n cazul tumorilor maligne ale oaselor tubulare se efectueaz rar, de multe ori greit i n alte spitale. Rezecia segmentar s-a efectuat la 58 de bolnavi (28,01%). n 7 cazuri defectul n-a fost substituit. nlocuirea diazei cu alotransplante s-a realizat n 25 de cazuri. Rezecie segmentar cu plastia alosemiarticulaiei s-a efectuat la 26 bolnavi, iar la 20 bolnavi defectul a fost restituit cu endoproteze metalice. Rezecia segmentar este indicat bolnavilor cu tumori maligne ale oaselor, la care procesul nu a ieit din limitele osului sau componentul esutului moale este mic, nu implic fascicolul vasculonervos. Aceast operaie se efectueaz numai la pacienii cu tumori ale oaselor tubulare, al cror grad de difereniere este nalt sau mediu. La un bolnav cu sarcom osteogenic al colului femural s-a efectuat extracia oaselor articulaiei coxofemurale cu prelucrarea termic a lor i reimplantarea la locul iniial. Acest metod este mai avantajoas dect aloplastia prin aceea c, utiliznd osul matern al bolnavului n calitate de material plastic, consolidarea fragmentelor are loc mult mai repede. Peste 4 luni dup operaie a aprut calosul osos periostal, n timp ce dup nlocuire cu material aloplastic consolidarea survine peste 1 an i 8 luni 2 ani. Prin urmare, timpul incapacitii de munc a bolnavilor se reduce aproape de 5 ori. O dat cu utilizarea oaselor proprii nu mai exist pericolul declanrii incompatibilitii tisulare, transmiterii hepatitei virale, silisului i a altor maladii infecioase. innd cont de faptul c sarcomul osteogenic poate s se rspndeasc pe canalul osteo-medular mult mai departe de zona de afeciune radiologic vizibil, de asemenea i s metastazeze din captul distal n cel proximal, care n etapele iniiale este imposibil de descoperit radiologic, propunem tuturor bolnavilor termograa i scanarea oaselor atacate. n cazul acumulrii considerabile a izotopului n 1/3 proximal a osului, sporirii temperaturii, care indic dezvoltarea unei metastaze a maladiei din extremitatea distal n cea proximal a osului propunem extirparea total a osului afectat npreun cu ambele articulaii i cu componentul esutului moale adiacent i restituirea defectului cu endoproteze metalice. Aceste operaii s-au efectuat la 4 bolnavi. inem s menionm c pacienilor notri li s-au efectuat investigaii clinice, biochimice, radiologice, angiograce, tomograce, radionuclide, termograce, citologice i histologice. Materialul pentru examenul histologic se colecta preoperator cu ajutorul trepanului. La toi cei 832 de bolnavi diagnosticul a fost conrmat histologic. Analiza rezultatelor apropiate i ndeprtate ale diverselor metode de tratament chirurgical al
89

tumorilor benigne i al afeciunilor pseudotumorale ale oaselor tubulare ne-a permis depistarea complicaiilor legate de metodele respective. Dup rezecia marginal am observat urmtoarele complicaii: 1. Recidivele tumorii la 5 bolnavi. 2. Fractura transplantului i a osului recipient la nivelul plastiei defectului la o bolnav. 3. Osteomielita n segmetul rmas al plastiei osoase la un bolnav. Recidive s-au depistat la un bolnav cu osteom, la un bolnav cu displazie broas a colului i a zonei trohanteriene a femurului, la un bolnav cu displazie broas a osului ulnar, la un bolnav cu chist osos anevrismal a 1/3 distale a osului bular i la un bolnav cu adamantinomul osului ulnar. La operaiile secundare, unui bolnav i s-a efectuat rezecia segmentar a zonei proximale a osului femural cu transplatarea aloextremitii articulare. Unui bolnav cu recidiva displaziei broase a osului ulnar i s-a efectuat rezecia segmentar cu restituirea defectului cu un alotransplant cortical, celorlali li s-a efectuat rezecia marginal cu aloplastie. La toi bolnavii s-au obinut rezultate excelente n termeni de la 2 pn la 28 de ani dup operaie. Fractura posttraumatic a alotransplantului i a osului recipient la o bolnav cu osteoclastom al condilului osului femural a avut loc peste un an i dou luni. Dintre complicaiile n urma tranplantrii aloextremitilor articulare, evideniem reacia incompatibilitii tisulare a unei bolnave cu osteoclastom n 1/3 proximal a osului tibial, care s-a manifestat printr-o cretere rapid a prului pe suprafaa ntregului corp peste o lun dup operaie. Aceasta a durat dou luni. Lungimea prului pe mini, corp i pe piciorul sntos ajungea pn la 5 cm. n luna a treia prul a nceput s cad. Bolnava a urmat tratament antialergic o period ndelungat de timp. Peste un an i 8 luni dup operaie calosul osos nu era, s-a nceput resorbia alotransplantului, din care cauz ultimul a fost extirpat. n total, dup operaii au fost nregistrate complicaii la 25 de bolnavi din cei 568 operai cu rezultate ndeprtate cunoscute, ceea ce constituie 4,4%. Rezultate excelente anatomice i funcionale am obinut la toi bolnavii cu rezecii marginale i segmentare ale diazei. De asemenea, rezultate bune anatomice i funcionale am obinut la bolnavii, crora li s-a efectuat sinostoza intertibial. La aceti bolnavi funcia extremitii operate nu difer de a celei sntoase. n urma rezeciei capetelor articulare i trasplantrii aloextremitilor articulare, rezultate bune au fost obinute la 30 de bolnavi, satisfctoare la 8 bolnavi, nesatisfctoare la 4 bolnavi. inem s menionm c n regiunea articulaiei genunchiului rezultatele funcionale sunt mai bune la bolnavii cu transplantarea segmentului distal al osului femural. Volumul micrilor la aceti bolnavi este n limitele 700-1000 . Unghiul de exie a genunchiului la bolnavii cu transplantarea captului proximal al osului tibial este n limitele de 950-1250 . Cele mai nesatisfctoare s-au dovedit a micrile n articulaia umrului n urma substituirii aloplastice a segmentului proximal al osului humeral. Rezultate nesatisfctoare anatomice i funcionale au fost obinute la 4 bolnavi. La un bolnav cu anchiloz n articulaia coxofemural dup transplantarea captului proximal al osului femural, la 2 bolnavi dup extirparea extremitii articulare a 1/3 proximale a osului tibial, crora apoi li s-a efectuat lungirea osului i anchiloza n articulaia genunchiului i la o bolnav cu incompatibilitate tisular, creia, la fel, i s-a extirpat extremitatea articular. n cazul tumorilor maligne am depistat urmtoarele complicaii: 1. Recidivele dup rezecii segmentare ale oaselor la 2 bolnavi cu sarcom osteogenic, la un bolnav cu condrosarcom cu difereniere joas i la un bolnav cu osteoclastom malignizat de dimensiuni mari. 2. Recidivele dup amputaii la 2 bolnavi cu sarcom osteogenic cu fractur patologic i la un bolnav cu brosarcom. Acestor bolnavi li s-au efectuat exarticulaii lrgite ale extremitilor. 3. Supuraia plgilor dup transplantarea aloextremitilor articulare la 4 pacieni n 1/3 proximal a osului tibial i la un pacient n 1/3 proximal a osului humeral. 4. Supuraia plgilor dup amputaia membrelor prin metodele mai multor autori la 12 pacieni. 5. Eliminri ndelungate din plag la 18 pacieni.
90

Din 260 de bolnavi cu tumori maligne ale oaselor tubulare, rezultatele ndeprtate au fost studiate la 254 de bolnavi (98%) (tab. 3). Rezultate necunoscute sunt la 6 pacieni (2%). Dup operaie aceti bolnavi au plecat peste hotarele republicii. Tabelul 3 Caracteristica rezultatelor ndeprtate ale bolnavilor cu tumori maligne ale oaselor tubulare n funcie de tipul afectrii
Tipul nozologic Sarcomul osteogenic Sarcomul osteogenic juxtacortical Osteoclastomul malignizat Condrosarcomul Angiosarcomul Liposarcomul Fibrosarcomul Histiocitomul bros malign Sarcomul nedifereniat Total % Bolnavi, n total 149 10 12 53 6 4 13 4 3 254 100 % 57,87 3,94 4,72 20,87 2,36 1,56 5,12 1,57 1,18 1 an 3 3 6 2,36 Snt n via dup operaie n termen de pn la 2 ani 3 ani 4 ani 5 ani 3 4 3 2 2 1 5 2 13 5,12 1 1 1 7 2,75 1 3 7 2,75 1 1 1 1 2 7 2,75

5 ani + 4 2 6 11 2 4 1 4 1 35 13,78

Supravieuirea dup operaie a bolnavilor cu tumori maligne ale oaselor tubulare este prezentat n tab. 3. Din acest tabel se vede c cea mai lung durat a vieii o au pacienii cu liposarcom, histiocitom bros malign i sarcom nedifereniat. Din aceast grup triesc toi pacienii operai. Apoi urmeaz pacienii cu condrosarcom, dup care vin pacienii cu osteoclastom malignizat. Cea mai nefavorabil prognoz este la pacienii cu sarcom osteogenic. Tabelul 4 Indicii mortalitii
Tipul nozologic al tumorii Sarcomul osteogenic Sarcomul osteogenic juxtacortical Osteoclastomul malignizat Condrosarcomul Angiosarcomul Liposarcomul Fibrosarcomul Histiocitomul bros malign Sarcomul nedifereniat Total % 1 an 71 2 1 9 5 88 34,65 2 ani 26 1 10 37 14,57 Au decedat n termen dup 3 ani 4 ani 5 ani 6 2 13 1 5 1 20 7,87 1 2 1 6 2,36 1 7 2,75 Mai mult 5 ani 12 1 1 4 1 2 21 8,27 91

Concluzii 1. Alegerea metodei de tratament i a volumului interveniei chirurgicale n cazul tumorilor i afeciunilor pseudotumorale ale oaselor tubulare depinde de structura morfologic a tumorii, de gradul de difereniere, de dimensiunile ei, de localizare, de implicarea n proces a fascicolului vasculonervos, de vrsta bolnavului i de patologia concomitent. Fiecare distrucie a oaselor cu cel mai mic suspect oncologic necesit vericarea morfologic. 2. Dup amputaiile la nivelul diazei oaselor tubulare lungi cu scopul opririi hemoragiei din canalul medular i al prolaxiei hematoamelor, supuraiilor, este necesar a plomba partea rezecat a osului, folosind pentru aceasta falangele degetelor, oasele metatarsiene i metacarpiene. Bontul se lungete cu 3 cm., ceea ce este mai avantajos n privina protezrii. 3. n scopul nchiderii canalului medular al ambelor oase, cnd se efectueaz amputaii la nivelul gambei ori antebraului, mai convenabil este amputaia periostoplastic mbrcnd sculeul periostal de pe tibie pe bul ori de pe osul radial pe lun. 4. n cazul tumorilor maligne localizate n poriunea proximal a osului humeral, cu implicarea n proces a fascicolului vasculo-nervos, a capsulei articulaiei humerale, cnd n proces nu este implicat scapula cu esuturile moi adiacente, mai convenabil este amputaia la nivelul colului scapular. Aceast operaie este mai econom, permite s pstrm apoape n ntregime conturile centurii scapulare, bolnavii sunt protejai mai uor i proteza se xeaz mai bine de corp dect dup amputaia interscapulotoracic. 5. n cazul rezeciei segmentare a captului distal al osului bular, pentru evitarea traumatizrii ramurilor nervului peroneal i a esuturilor moi de ctre captul rezecat, este necesar alosinostoza ntre ambele oase ale gambei. 6. Lund n considerare dicultile ntlnite la nlturarea tumorilor mari ale oaselor gambei, care cresc posterior n regiunea fosei poplitee, cnd prin accesul liniar este imposibil mobilizarea tumorii din toate prile, a fascicolului vasculo-nervos, este mai adecvat folosirea acceselor sub form de spatul i cup. Acestea permit manipularea liber n plag i nlturarea mai ablastic a tumorii. 7. Dup transplantarea aloextremitilor articulare n regiunea articulaiei genunchiului pentru plastia concomitent a ligamentelor cruciforme i colaterale, considerm c este mai raional a restitui toate cele patru ligamente cu o singur panglic de lavsan sau de capron. Metoda este simpl n aplicare. Materialul este rezistent. Se micoreaz numrul ligaturilor de mtas de la 24 pn la 2-3, ceea ce diminueaz considerabil pericolul de apariie a supuraiilor plgilor postoperatorii, a stulelor. 8. La pacienii cu tumori benigne i afeciuni pseudotumorale n colul osului femural este necesar a efectua rezecia tunelar cu autoaloplastia defectului. Aceast rezecie este extraarticular i permite s ntrim considerabil regiunea dat dup operaie i s micorm durata incapacitii de munc cu 1,5 luni, fr pericolul deplasrii alogrefoanelor. 9. Operaiile econome sunt indicate bolnavilor cu sarcom osteogenic, condrosarcom de un grad nalt i mediu de difereniere, brosarcom, osteoclastom malign, liposarcom, la care procesul n-a ieit din limitele osului sau exist un component moale nensemnat, fr implicarea n proces a fasciculelor vasculo-nervoase, care ne permit n timpul operaiilor s ne ndeprtm sucient de tumoare n limitele esuturilor sntoase. Bibliograe selectiv 1. Atanasean E.A., Wold L.E., Amadio P.C., Giant cell tumors of the hand Journal of Hand Surgery American Volume. 22(1):91-8, 1997. 2. Erdin D., Wugmann W., Lungenmetastate eines gutartigen Reisenzelltumors des Skeletts 27 Jahre nach Resektion eines Tumorrezidivs // Pathologe. 17(3):219 21, 1996. 3. Franceschina M. I., Hanchin R. C., Irving R. B., Low grade central osteosarcoma resembling brous dysplasia. A report of two case // American Journal of Orthopedics. 26(6): 432-40,1997. 4. Ortis-Cruz E.J., Quinn R.H., Fanburg J.C., et. al., Late developement of a malignant brous histiocytoma at the side of a giant cell tumor // Clinical Ortopaedics & Related Research. (318):199204, 1995.
92

5. O Connor M. I., Sim F.H., Chao E.Y., Limb salvage for neoplasm of the shoulder girdle. Intermediate reconstructive and functional results //Journal of bone & Joint Surgery American Volume. 78(12) 1872-88, 1996. 6. Smith N.C. et. al., Bizzare parosteal osteochondromatous proliferatoin: a review of sevent cases // New Zeland Journal of Surgery. 66(10):694-7, 1996. 7. Yip K.M., Leung P.C., Kumta S.M., Giant cell tumor of bone //Related Research. (323):604,1996. 8. .., .., , , , 1989, 197 p. Rezumat Tratamentul chirurgical al tumorilor oaselor este o problem foarte complicat. Interveniile chirurgicale sunt masive i foarte des schilodante i, n majoritatea cazurilor, duc la invaliditate i la pierderea capacitii de munc. O dat cu dezvoltarea osteooncologiei i a metodelor de conservare a oaselor s-a lrgit i radicalismul interveniilor chirurgicale. ns, cu toate succesele n acest domeniu, se ntlnesc nc multe diculti. nc nu sunt elaborate accesele i metodele de intervenie concrete pentru toate segmentele scheletului. Defectele mari cosmetice, dicultile care apar la protezarea extremitilor nlturate, complicaiile n timpul operaiilor i n perioada postoperatorie, nivelul nalt de invaliditate, demonstreaz c unele variante de operaii existente nu satisfac doleanele pacienilor i ale medicilor. De aceea chirurgii oncologi sunt mereu n cutarea unor metode noi de tratament mai econome i mai recuperatoare. Summary The surgical treatment of bones tumors is a very various and complicated problem. The surgeries are massive and often lead to mutilation and in the majority of cases result in invalidity and disability. Together with the development of osteoncology and the methods of bones conservation the radicalism of surgeries has also widened. Regardless all the successes, there are still many difculties in this eld. There are not yet elaborated the accesses and the methods of concrete surgeries for all the segments of the skeleton. Big cosmetic inrmities, the difculties which appear during the prothesis of removed extremities, the complications during the surgeries and post-surgery period, high level of invalidity prove, that some existent variants of surgeries dont satisfy patients and surgeons requests. That is why, oncological surgeons are always looking for new treatment methods, more economical and more recoverable.

POSIBILITI ACTUALE DE AMELIORARE A REZULTATELOR TRATAMENTULUI CHIRURGICAL LA BOLNAVII ONCOLOGICI

Victor Eftodii, dr. h. n medicin, Gheorghe brn, prof.univ., membru corespondent, Dumitru Sofroni, dr. h. n medicin, prof.univ., Svetlana Sviridova, Diana Eftodii, Institutul Oncologic din Moldova
Metoda principal de tratament al neoformaiunilor maligne rmne ablarea chirurgical a tumorii. ns, dei tehnicile moderne de intervenie sunt frapante, frecvena complicaiilor postoperatorii la bolnavii purttori de cancer rmne la cote nalte i denot doar mici tendine de scdere. La acestea contribuie i numrul impuntor de operaii cu circumstane agravante, ce scad potenialul funcional al organismului i majoreaz riscul operator. Eciena msurilor de prevenie i tratament al complicaiilor postoperatorii se poate obine doar cnd sunt elucidate cauzele i mecanismele lor productoare.
93

n concepia modern tulburrile homeostatice i complicaiile postoperatorii sunt denite, n fond, de alterrile microcirculatorii, din care rezult tulburrile metabolice, prin hipoxie intracelular i hipoergism. Este cazul ca formula de corecie a homeostazei oxigenice s includ tratamente patogenic justicate oxigenarea hiperbaric, antioxidante i iradieri cu laser de energie slab, ind cunoscut angajarea acestora n evoluia proceselor bioenergetice, dezintoxicante i biosintetice, n mobilizarea forelor adaptive ale organismului. Scopul cercetrilor const n studierea indicilor metabolici eseniali, pentru ca opernd cu tehnologii performante i moderne de corecie a homeostazei intracelulare oxigenarea hiperbaric, laserul de energie joas i antioxidantele s se elaboreze i perfecioneze formulele terapeutice, menite s amelioreze rezultatele tratamentului chirurgical al bolnavilor oncologici. Studiul s-a ntemeiat pe rezultatele de investigaii clinice i de laborator asupra a 1054 de bolnavi oncologici, supui tratamentelor chirurgicale n seciile specializate ale Institutului Oncologic din Moldova i la Centrul Oncologic al A..M. din Rusia. Pacienii au fost distribuii n dou loturi. n lotul I (de cercetare) au fost inclui 573 de bolnavi cu tumori de cap i gt, cancer pulmonar, cancer esofagian i gastric. Lotul martor a fost compus din 481 de pacieni, comparabili cu lotul principal dup structura de vrst, sex, volumul interveniilor executate, gradul de extensie a procesului canceros i dup bolile asociate. n pregtirile preoperatorii i ngrijirile postoperatorii n lotul de baz concomitent cu terapia tradiional s-a utilizat laser heliu-neonic, preparate antioxidante (alfa-tocoferol, aevit, acid ascorbic) i oxigenare hiperbaric. Pentru aprecierea particularitilor homeostazei la bolnavii oncologici s-au analizat indicii iniiali i n dinamic ai respiraiei externe, hipoxiei tisulare, peroxidrii lipidice i strii sistemului redox, endotoxicozei, sistemului hemostatic, streshormonii i statutul imun. Drept rezultat al investigaiilor de laborator, s-a apreciat o cretere a 2,3-difosfogliceratului eritrocitar (4,30,1 i, respectiv, 3,50,1 mmol/l), fapt ce accentueaz anitatea hemoglobinei fa de oxigen i se poate explica ca ind o reacie compensatorie la hipoxia cronic a esuturilor. Concentraia moleculelor cu mas medie din snge era crescut de 1,5 ori i indica, de fapt, o stare de intoxicaie endogen. Analiza indicilor peroxidrii lipidice i a sistemului antioxidant relev ritmul supraintens al proceselor de peroxidare lipidic pe fond de neoplazii maligne, evideniat de hiperconcentraia produsului nal de oxidare peroxidic a lipidelor dialdehida maalonic toxic (280,5 i 23,00,5 mmol/l) i de activizarea superoxidismutazei de la 50 pn la 73,4% efect inhibant. Astfel, n urma investigaiilor s-a constatat c bolnavii oncologici prezint modicri ale proceselor redox, peroxidrii lipidice, n sistemul antioxidant i, ca rezultat, hipoxie tisular cronic. n sistemul de hemostaz i microcirculaie se dezvolt procese de hipercoagulare, acestea ind agravate de hipoxie. Hiperactivitatea coagulativ a sngelui la pacienii cu procese tumorale este denit n mod major de hiperbrinogenemie (concentraia de brinogen depete de 1,5 ori indicele martorilor) i prin disfuncionarea trombocitelor. Se instaleaz o stare de endotoxicoz cu creterea numrului de molecule cu mas medie. Toate aceste tulburri n ansamblu duc la scderea esenial a mecanismelor protectiv-adapionale ale organismului i la majorarea riscurilor complicaiilor postoperatorii, n special n cazurile de cancer cu patologii asociate. Cercetrile au permis fundamentarea unor principii de corecie a hipoxiei tisulare cronice i de combatere a stresului chirurgical, au servit la elaborarea unor msuri de terapie antioxidativ, oxigenare hiperbaric i iradiere cu lasere de energii minore. Deteriorrile grave n procesele vitale de baz ale macroorganismului agresat de cancer au impus necesitatea aplicrii unor msuri complexe de corecie statutar att pn la tratamentul chirurgical, ct i n perioada imediat postoperatorie. Tratamentele cu antioxidante, iradierea laser i oxigenarea hiperbaric au provocat reducerea endotoxicozei, dovad ind micorarea concentraiei de molecule cu mas medie de la 0,3840,031 pn la 0,3150,023 un. conv. A sczut i concentraia de hormoni stresori: hormonul somatotrop de la 3,20,2 la 2,240,24 mcmol/l, cortizolul de la 53020 la 46320 mmol/l i adrenocorticotropina de la 1125,1 la 84,65,9 pg/ml. Concentraia hormonilor stresori cretea n primele 24 ore postoperatorii fa de indicii postco94

recionali, conrmnd efectul agresiv al traumatismului operator, dar i necesitatea continurii terapiei imunodepresante n termene postoperatorii precoce. n funcie de specicul operaiilor executate i evoluiile postoperatorii precoce n diferite localizri ale procesului neoplazic, cercetrile s-au realizat n grupe respective de bolnavi, comparabile cu cele martori dup vrst, sex i volumul interveniilor operatorii. Dup operaiile n tumori de cap i gt, complicaiile s-au redus semnicativ de la 24,43,8 la 13,53,0% prin descreterea pneumoniilor i necrozelor lambourilor cutanate. S-a fcut remarcat tendina de reducere a deceselor postoperatorii de la 2,41,3 la 1,61,1% prin regresul riscurilor tromboembolice. Analiznd dinamica rezultatelor imediate n tratament chirurgical pentru tumorile de plmn n confruntare cu lotul de martori, am evideniat reducerea important a complicaiilor precoce de la 26,93,5% pn la 13,42,3%, ameliorare datorat triplei reduceri a pneumoniilor, supuraiilor de plag i accidentelor tromboembolice. Dup interveniile n cancerul esofagian, complicaiile s-au redus de la 51,17,2% la 32,95,4% prin scderea de 1,5 ori a pneumoniilor postoperatorii, inamaiilor supurative i accidentelor tromboembolice. Frecvena complicaiilor postoperatorii la bolnavii cu tumori gastrice s-a micorat de la 18,43,2% la 12,02,6%, mai ales pentru c au cedat ca frecven pneumoniile, supuraiile de plag operatorie i accidentele de trombembolie a arterei pulmonare, letalitatea postoperatorie scznd prin acestea de la 2,01,1% la 1,31,0%. Frecvena complicaiilor postoperatorii, analizat n ansamblu la toate grupele de pacieni, s-a diminuat semnicativ de la 26,02,0 n lotul de control la 15,51,5% n lotul de baz, graie prolaxiei mai sigure a pneumoniilor, supuraiilor, necrozelor plgilor postoperatorii, a trombemboliilor arterio-pulmonare i insucienei reno-hepatice. Letalitatea postoperatorie s-a redus de la 3,30,8 la martori pn la 2,10,6% n lotul de baz, prin minimalizarea trombemboliilor arteriopulmonare, pneumoniilor i insucienei reno-hepatice. La analiza mai detaliat a dinamicului rezultatelor imediate n funcie de originea complicaiilor instalate s-a remarcat c mai important a fost reducerea complicaiilor de gen terapeutic de la 21,81,9 la 12,21,4%, frecvena complicaiilor chirurgicale rmnnd, practic, la acelai nivel cu tendine abia sesizabile de regres: de la 4,20,9% la 3,30,7%. Astfel, ameliorarea rezultatelor imediate n tratamentul chirurgical al bolnavilor de cancer pe fundalul noii formule de terapie intensiv este argumentat prin reducerea complicaiilor enumerate, datorit adaptrii adecvate a statutului homeostatic, redresrii microcirculaiei, proprietilor reologice ale sngelui, diminurii gradului de endotoxicoz i a altor indicatori afectai. Aceste ameliorri clinice imediate dup tratamentele chirurgicale ale bolnavilor de cancer, supui pre- i postoperator unui complex de tratamente active, inclusiv oxigenare hiperbaric, laser-iradieri de energie minor i preparate antioxidante, sunt un argument n favoarea aplicrii acestor metode de terapie intensiv i n raiunea unor cutri continue n aceast direcie. Bibliograe selectiv 1. Fingar V.H., Wieman Doak K.W., Role of thromboxane and prostacyclin release on photodynamic therapy induced tumor destruction, n Cancer Res., vol.50, nr.9, 1990, p.2599-2603. 2. P.Ionescu, V.Vasiliu, N.Grigore, Modul experimental pentru studiul aciunii terapeutice a radioterapiei emise de laserul cu He-Ne n tratamentul arsurilor clinice, n Conf. Naional. Laserii i medicina. Realizri i perspective, Bucureti, 1991, p. 29-31. 3. . . , . . , . . , , n , 2.- , 1991, p.8-9. 4. .., , , .. . , , 1993, p.299. 5. ., ., ., ., , n
95

VI , 7-10 1998. , ., p.110. 6. .. , o , .. . , ., 1994, p.137. Rezumat Studiul este consacrat problemei actuale de micorare a frecvenei complicaiilor postoperatorii i ameliorrii rezultatelor precoce ale tratamentului chirurgical la bolnavii oncologici din contul diminurii riscului dezvoltrii i reducerii frecvenei complicaiilor postoperatorii. S-a constatat c la pacienii oncologici sunt prezente schimbri ale proceselor de oxigenare i reducere, oxidrii peroxidice a lipidelor i sistemei antioxidative concomitent cu hipoxia tisular cronic, dereglri ale sistemului de hemostaz i microcirculaie cu dezvoltarea proceselor de hipercoagulare, care coreleaz cu creterea hipoxiei. Rezultatele obinute argumenteaz principiile de corecie a stresului chirurgical prin terapie antioxidativ, oxigenare hiperbaric i laser helium-neon de intensitate joas care posed efecte antihipoxice, de corecie a sistemului imun, de dezintoxicare i antistresorice. Schemele de terapie intensiv argumentate patogenic permit ameliorarea rezultatelor precoce ale tratamentului chirurgical al celui mai grav contingent al bolnavilor oncologici i lrgirea indicaiilor ctre interveniile chirurgicale la bolnavii cu risc nalt de dezvoltare a complicaiilor postoperatorii. Summary The study is devoted to the actual problem of improvement of the direct results in surgical treatment at the oncology patients in order to decrease the risk of development and reduce the frequency of early postoperative complications. It has been established that the following processes have changed at the oncology patients: the oxygenation and reduction processes, the peroxide oxidation of lipid system, accompanied by chronic tissue hypoxia. The received results prove the importance of the correction of surgical stress using the antioxidant therapy, hyper baric oxygenation and low-powered He-Ne laser irradiation, which have antihypoxic, immunocorrecting, desintoxication and antistress effect. The pathogenically motivated schemes of intensive therapy help to improve the direct results of surgical treatment of oncology patients and to widen the indications to surgery in the group of patients with high risk of postoperative complications.

CARACTERISTICA RECEPTORILOR HORMONILOR STEROIZI N CANCERUL GLANDEI MAMARE

Nadejda Godoroja, dr. h. n medicin, prof.univ., Anatol Cerni, dr. h. n medicin, prof. univ., Natalia Doicov, dr. n medicin, Larisa Sofroni, dr. n medicin, Alexandru Cotru, Elena Gorincioi, Institutul Oncologic din Moldova
Incidena n cancerul glandei mamare (CGM) n republica noastr crete cu ritmuri mai mari dect n alte ri, dei creterea incidenei este un fenomen global. CGM ca i alte tumori hormonodependente se deosebesc de celelalte prin prezena proteinelor specice n membrana sau/i nucleul celulei, care au capacitatea de a xa hormonii corespunztori Es, Pg .a.; aceste proteine specice au denumirea de receptori ai hormonilor corespunztori. Tratamentul CGM, practic, n toate cazurile, inclusiv n procesele precoce, este complex i include, n afar de polichimioterapie, radioterapie, intervenie chirurgical, i componentul hormonal. Blocnd receptorii hormonali, inuenm ritmul de progresie a tumorii, i anume l micorm; gradul efectu96

lui curativ (pn la diminuarea acestui proces) depinde de cantitatea receptorilor corespunztori, de aceea expresia receptorilor hormonali, n primul rnd a ReEs i RePg, are o nsemntate primordial n elaborarea planului tratamentului. Din aceast cauz individualizarea tratamentului hormonal pentru ecare bolnav de CGM este bazat pe rezultatul aprecierii ReEs i RePg. Durata tratamentului hormonal cu antiestrogene (Tamoxifen, Zitozonium, Nolvadex, Levadex, Fariston) sau progestine este cea mai ndelungat 3-5 ani. n afar de aceasta, n timpul tratamentului pot aprea complicaii (tromboze, cardiopatii etc.), de aceea indicaiile pentru tratamentul hormonal trebuie s e strict argumentate n baza expresiei ReEs i RePg. Investigaiile efectuate n Republica Moldova n deceniile precedente au stabilit unele particulariti clinico-morfopatologice ale CGM. Determinarea ReEs i RePg pn n prezent nu a fost efectuat. Scopul acestei lucrri este studiul expresiei ReEs i RePg n esutul tumoral la bolnavele de CGM. Material i metode. Au fost determinai ReEs n esutul tumoral la 140 de bolnave de CGM, a cror vrst era de la 69 ani, din care 95 bolnave de CGM unilateral, 41 de CPMM i 4 bolnave de CPMS al glandelor mamare. Au fost stabilii, de asemenea, RePg la 138 bolnave, din care 91 de CGM unilateral, 41 de CPMMGM i 4 bolnave de cancer primar multiplu sincron al glandelor mamare (CPMSGM). Din 95 de bolnave de CGM unilateral, la 35 intervnia chirurgical a fost prima metod de tratament, iar 60 de bolnave au fost operate dup tratamentul preoperator gamaterapie sau/i polichimioterapie. Determinarea ReEs i RePg s-a efectuat prin metoda imunoenzimatic (ELISA) cu kiturile rmei DACO International. S-a comparat gradul de manifestare a ReEs i RePg n esutul tumoral la bolnavele de CGM unilateral i n esutul tumoral al tumorii metacrone la bolnavele de CPMMGM. A fost analizat i gradul de manifestare a ReEs i Pg n funcie de vrsta bolnavelor i de tratamentul preoperator. Aprecierea semnicaiei diferenelor valorilor medii s-a efectuat prin metoda T-Stiudent. Rezultate i discuii. Analiza rezultatelor obinute a permis s stabilim c la 42,1% bolnave de CGM unilateral esutul tumoral n-a coninut ReEs .Grad divers de expresie a ReEs n esutul tumoral a fost stabilit la 57,9% bolnave din acest grup: expresie slab (+) a fost nregistrat la 21,1%, expresie medie (++) la 23,2% i expresie pronunat (+++) numai la 13,7% bolnave. Prin urmare, s-a stabilit frecvena nalt de tumori care nu conin ReEs, comparativ cu datele altor autori, conform crora frecvena tumorilor cu ReEs nu depete 16,3%-22,8%. i mai nalt este frecvena tumorilor cu expresia negativ a RePg 56,0%; grad divers de expresie a RePg s-a depistat numai la 44% bolnave: expresie slab (+) la 18,3%, expresie medie (++) la 17,2% i expresie pronunat (+++) numai la 8,6% bolnave. Aceste date, de asemenea, difer de cele din literatura de specialitate, conform crora frecvena tumorilor cu RePg negative nu depete 28,4-37,9%. Conform datelor din literatur, frecvena tumorilor cu expresia ReEs medie i pronunat este att de caracteristic pentru vrsta premenopauzal i menopauzal, nct se consider posibil indicarea preparatelor antiestrogene drept componentul hormonal n cadrul tratamentului complex al CGM, practic, la toate bolnavele dup 49 de ani (n condiiile cnd determinarea ReEs nu se efectueaz). ns analiza gradului de expresie a ReEs n funcie de vrsta bolnavelor a permis s stabilim c diferen veridic de tumori ReEs negative n diverse intervale de vrst nu exist pn la 35 de ani la 50,0%, la 36 49 de ani la 35,7% i la bolnavele dup 49 de ani la 45,7% cazuri. Prin urmare, n lipsa determinrii ReEs n esutul tumoral, practic, la ecare a doua bolnav de CGM n vrst peste 49 de ani, indicarea preparatelor antiestrogene nu este argumentat. Aceast indicare neargumentat nu mrete doar costul tratamentului, ci, innd cont de faptul, c antiestrogenii au i aciuni precare asupra organismului, stabilirea expresiei ReEs drept criteriu pentru indicarea antiestrogenilor este obligatorie. i mai nalt este frecvena tumorilor cu RePg negativi la bolnavele cu vrsta mai mare de 49 de ani 55,9% , dei se consider c indicarea progestinelor la aceast vrst poate limitat numai de patologia hepatic concomitent. Lund n considerare faptul c lipsa ReEs i RePg n esutul tumoral caracterizeaz diferenierea joas a tumorii, datele obinute corespund cu frecvena nalt a tumori97

lor de difereniere joas la bolnavele de CGM n ara noastr. ns din cauza c, practic, dou treimi din numrul bolnavelor au primit tratament preoperator GT sau/i PCT, n urma crora la 25,0% schimbrile degenerative n tumor corespundeau patomorfozei de gradul III, nu am avut posibilitate de a stabili caracteristica expresiei ReEs i RePg n tumorile de diferite tipuri morfologice. Dei datele din literatur conrm c tratamentul specic preoperator diminueaz expresia receptorilor hormonilor steroizi n esutul tumoral, datele obinute de noi nu conrm acest fapt: frecvena tumorilor ReEs negative i ReEs pozitive la bolnavele care nu au primit tratament preoperator, respectiv, 40% i 60%, i la cele, care au fost supuse tratamentului preoperator, corespunztor, 43,3% i 56,7%, practic, este identic. S-a stabilit ns tendina de mrire a frecvenei tumorilor RePg negative la bolnavele care au primit tratament specic preoperator fa de bolnavele la care prima etap a tratamentului a fost tratamentul chirurgical, respectiv, la 59,3% i 50% cazuri (P< 0,05). Analiza expresiei ReEs n esutul tumoral al tumorii metacrone la bolnavele de CPMMGM a permis a stabili c frecvena tumorilor ReEs negative n tumora metacron este, practic, de dou ori mai mic dect n primele cancere la bolnavele de CGM unilateral, respectiv, 24,4% i 42,1% ( P< 0,05) , iar frecvena expresiei pronunate ReEs (+++) de dou ori mai nalt, respectiv, la 13,7% i 29,2%. Aceast diferen de frecven este mai puin pronunat n expresia RePg, dei n tumorile metacrone la bolnavele de CPMMGM este mai mic frecvena tumorilor cu RePg negative, corespunztor, 41,5% i 56,0%, iar frecvena expresiei moderate a RePg, practic, de dou ori mai nalt dect n cancerul unilateral, respectiv 31,7% i 17,2%. Faptul c tratamentul specic preoperator nu contribuie veridic la schimbarea expresiei ReEs i RePg n cancerele unilaterale ale GM i, totodat, la distan de minimum doi ani n tumorile metacrone expresia acestora este veridic mai mare, vorbete despre aceea c tratamentul cimioterapic i hormonal al tratamentului CGM contribuie la mrirea diferenierii esutului tumoral n a doua tumor. Prin urmare, investigaiile efectuate au permis a stabili unele particulariti ale expresiei receptorilor hormonilor steroizi n esutul tumoral la bolnavele de CGM din populaia feminin a rii noastre, precum i particularitile evoluiei nemijlocite i la distan a expresiei acestor receptori sub aciunea tratamentului specic anticanceros. Concluzii 1. Frecvena nalt a tumorilor cu ReEs i RePg negativi este o particularitate a bolnavelor de CGM din republic. 2. n vrsta premenopauzal i n menopauz, practic, la ecare a doua bolnav de CGM tumorile sunt ReEs negative, ceea ce limiteaz posibilitatea tratamentului hormonal cu antiestrogeni, totodat, dicteaz necesitatea indicrii antiestrogenilor numai n baza determinrii expresiei ReEs. 3. Tratamentul preoperator GT sai/i PCT nu diminueaz esenial expresia ReEs i RePg n esutul tumoral, comparativ cu bolnavele fr tratament specic preoperator. 4. Scderea frecvenei tumorilor cu ReEs negative n esutul tumorilor metacrone la bolnavele de CPMMGM, comparativ cu acest indice la bolnavele de CGM unilateral posibil, este rezultatul aplicrii hormonoterapiei drept component al tratamentului complex al primei tumori. Rezumat Studiul ReEs i RePg n esutul tumoral la 140 paciente cu CGM, din care 41 cu cancer primar multiplu metacron al glandelor mamare (CPMMGM), a stabilit o frecven nalt a tumorilor ReEs i RePs negative, ce reprezint o particularitate a bolnavelor de CGM din Republica Moldova. Tumori ReEs i RePg la vrsta menopauzal sunt prezente, practic, la ecare a doua pacient, ceea ce limiteaz posibilitatea tratamentului cu antiestrogeni i progestine. Posibil c majorarea tumorilor ReEs i RePg pozitive n cancerele metacrone este rezultatul tratamentului cimioterapic i hormonal al primului cancer. Summary The study of ReEs and RePg in the tumor tissue of 140 patients with breast cancer, among which 41 patients with primary multiple metacron breast cancer, had established a high frequency of tumors with ReEs and RePg negative, that is characteristic for the patients with breast cancer in
98

the Republic of Moldova. During the menopause the tumors ReEs and RePg negative are present practically at each second patient, which limits the possibility of treatment with ant estrogens and progestines. The majority of tumors ReEs and RePg positive in metacron cancer is possible the result of chemotherapy and hormonotherapy treatment of the rst breast cancer.

REFERINE LA PROCEDEELE DE LIMFADENECTOMIE ELECTIV N TRATAMENTUL MELANOMULUI MALIGN

Victor Cernat, dr. h. n medicin, Ion Vladanov, dr. n medicin, Institutul Oncologic din Moldova
Melanomul malign constituie circa 1,01,6% din totalitatea afectelor canceroase i aproximativ 7,08,0% din cancerele de piele [9, 16, 19, 26, 29, 36]. Problemele referitor la diagnosticul precoce i tratamentul bolnavilor cu melanoame maligne cutanate sunt actuale, mai ales, n prezent, cnd relatrile despre incidena n cretere a mbolnvirilor i deceselor prin melanoame maligne parvin de pe toate meridianele [1, 3, 4, 8, 14, 20, 25, 28, 32, 37]. Ameliorrile de program curativ ce s-au realizat n ultimele decenii nu au inuenat ns substanial rezultatele de supravieuire prin melanoame peste termenul de 5 ani [13, 15, 18, 21, 24, 39]. Polimorsmul manifestrilor clinice ale melanomului malign, regularitatea (iar uneori haotismul) diseminrilor metastatice, noile criterii de predicie prognostic (clinice i morfologice), elaborarea i valoricarea practic a imunoterapiei au devenit acum preocupri inerente procesului de ordonare a unor programe curative ct mai adecvate condiiei ecrui bolnav cu asemenea maladie neoplazic. Aadar, proiectarea msurilor curative se face strict individual, considernd locul i varianta clinic ale tumorii, stadiul i structura histologic, precum i starea general a pacientului. Exist ns i o serie de postulate de principiu n abordarea curativ a melanoamelor maligne, prin care s se decid necesitatea iradierilor pre- sau postoperatorii ale zonelor de metastazare, limfadenectomiei, cnd exist sau nu metastaze regionale, i cum s se previn dezvoltarea acestora, evoluarea raiunilor pentru limfadenectomia postradioterapic i pentru oportunitatea chimioterapiei preventive. n ultimele dou decenii unele mari centre oncologice au realizat sub egida grupului de experi pentru melanome de la O.M.S. cercetri tiinice asupra melanomului malign, care urmreau s elucideze raiunile de executare a limfadenectomiilor regionare prolactice, precum i curele preventive de imunoterapie i chimioterapie n completarea interveniilor operative, ca metode separate de tratament anticanceros [3, 15, 26, 31]. Pentru majoritatea melanoamelor maligne este specic diseminarea elementelor tumorale la nceput prin ducturile limfatice spre zonele primei i a doua trane de proliferare metastatic, mai trziu transbordul celulelor canceroase urmnd s se efectueze prin circuitul sanguin spre regiunile i organele ndeprtate [1, 16, 18, 21, 34]. Practic, nu s-au fcut obiecii vis--vis de intervenia operatorie pe conductele de reuare regional a limfei dac s-au diagnosticat focare metastatice ganglionare. Asemenea operaii se execut separat, dac focarul metastatic se a la mare distan de afectul primar, sau se procedeaz la extirparea n bloc a tumorii primare cu structurile subiacente i limfadenectomie, dac tumora se situeaz pe zona de metastazare regional. Pe membrul inferior se execut limfadenectomia inghino-femural (operaia Diuchen) sau ilio-femuro-inghinal (operaia DiuchenMelnicov), la nivelul membrului superior exenteraia fosei axilare cu extirparea ganglionilor limfatici axilari, subclaviculari i subscapulari, iar pe regiunea cervical excizarea fascio-tunelar a esutului celular cervical n bloc cu ganglionii limfatici, operaia Wanach i operaia Krail. Este evident c n paralel cu elaborrile pentru noi tehnici de intervenie terapic complex i combinat pe traseele de metastazare regional, pentru ameliorarea rezultatelor ndeprtate de tra99

tament al melanomului malign cutanat primar, precum au atenionat unii specialiti [5, 14, 21, 37], este indispensabil diagnosticul timpuriu att al tumorii primare, ct i al diseminrilor metastatice subclinice din ganglionii regionali. Utilizarea complex a tehnicilor moderne de diagnostic radiologic (radiograa tumorii primare, a organelor intratoracice, a oaselor i radiograerea neecranat a structurilor adiposubcutanee; limfograa direct de contrast i limfoscintigraa cu Tc99m, Au198 i In113m clorurat, imunoscintigraa cu anticorpi monoclonali antimelanomici; examene termograce, ecograce, computertomograerea esuturilor moi i a organelor intraperitoneale) n cercetarea melanoblastoamelor pot nlesni estimarea mai sigur a primoafectului tumoral i a gradului de extincie canceroas metastazele limfo-hematogene regionale i ndeprtate, ceea ce este de importan decisiv pentru abordul curativ adecvat. Detecia i extirparea metastazelor adenolimfatice este singura modalitate de a prelungi viaa bolnavilor cu melanoame maligne cutanate [4, 11, 20, 22]. R. Vagner i colab. [6, 7] i W. Clark i colab. [29] arm, de exemplu,c la 2550% din bolnavii cu melanom malign cutanat i ganglioni clinic intaci examenul histologic al acestora distinge metastaze tumorale. Considernd acestea, foarte important pentru bolnavii cu melanoblastoame este examenul instrumental suplimentar al aparatului limfatic, insistnd asupra examenului ganglionilor greu accesibili, cum ar colectoarele limfatice iliace i paraaortale. O metod ecient pentru diagnosticul melanomului cutanat este limfograa cu radiocontrast. Conform datelor lui A. Avdei (1984), concordana rezultatelor de radiolimfograe cu cele de cercetare histologic atinge proporia de 72,5%, iar potrivit datelor altor autori I. Trigolo et al. (1982), acestea ar coincide la 74,1% din observaii. n opinia lui Iu. Levin i R. Nikitin, substanele uleioase de contrast, administrate sub presiune n cile limfatice, pot mobiliza i propulsa celulele tumorale din ganglionii metastatici spre circuitul limfatic comun, dar este un punct de vedere contrariat de mai muli cercettori [2, 19, 35]. Pentru examenul de stare a aparatului limfatic sunt destul de informative i asemenea tehnici noninvazive de explorare complementar ca tomograa computerizat i ecograa. A. urcan i V. Mazurin pentru examenul complex al primoafectului de melanom malign, diagnosticul recidivelor i metastazelor folosesc dou tehnici de intrascopie neionizant teletermograa activ cu raze infraroii i farmacocinetic (insulin, complamin) i tomograa cu ultrasunete, ceea ce le-a permis s descopere la 23 din 167 de bolnavi semne metastatice n ganglionii regionari aparent neafectai. De altfel, metastaze se pot decela i n ganglionii de dimensiuni obinuite i, din contra, creterile ganglionare se pot deni de modicrile nespecice ale acestora prin infectarea secundar pe suprafaa ulcerat a tumorii [7, 13]. Explorrile clinice realizate de echipele O.M.S. pe melanoamele maligne cutanate au precizat c interveniile pe aparatul ganglionar regional se pot efectua doar pentru anumite grade de extincie a procesului neoplazic [2, 10, 24]. Astfel, o serie de autori [9, 12, 18, 23, 27, 36] consider iraional etapa de excizie iliac cu scop de prevenie, care nu asigur ameliorri prognostice pentru cei asistai, dar este i mai traumatic (nu i mai radical) dect operaia Diuchen i susceptibil de mai grave complicaii postoperatorii, prin care se diculteaz mult reabilitarea medico-social a acestor bolnavi. n plus, prin extirparea unui sistem funcional activ de colectori limfatici se condiioneaz diseminarea neoplazic. Pentru aprecierea obiectiv a strii ganglionilor regionali din pelvis i din spaiile retroperitoneale (ganglionii iliaci externi i interni, cei paraaortali) o serie de exploratori [7, 17, 23, 34] procedeaz retroperitoneo-pelvi-scopia. Conform datelor prezentate de A. Barciuc i coaut. (1987), cercetrile histologice ale ganglionilor limfatici extrai de la 198 de bolnavi cu melanom malign angajat primar pe tegumentul membrelor inferioare au descoperit la 109 din acetia (55,1%) metastaze n ganglionii inghino-femurali, iar la 30 (15,1%) s-au recunoscut leziuni asociate n ganglionii de prima i a doua etape de metastazare. De altfel, printre bolnavii cu metastaze clinic aparente de prima etap, leziuni ganglionare de trana a II s-au depistat la 17,5%, inclusiv 10,3% erau ganglioni vizual neafectai. Adepii interveniilor de limfadenectomie prolactic (electiv) invoc urmtoarele date: ntre 5,0 i 75,0% din pacieni, conform nivelului de invadare dup Clark i grosimii tumorii dup Breslou,
100

s-au prezentat cu metastaze morfologic demonstrate n ganglionii limfatici clinic intaci. Examenele necropsice ale cadavrelor bolnavilor decedai prin melanoame maligne atest afecte metastatice ganglionare n 60,077,0% din cazuri [S. Sergheev i coaut., 1974]. I. Doland et al. au supravegheat 170 de bolnavi cu melanoblastoame i au dedus, n cele din urm, c prin excizia prolactic a ganglionilor regionali fr semne metastatice s-a obinut supravieuirea la 5 ani n peste 71,0% din cazuri, rezultat curativ stabilit la rata de 26,0% din cazurile operate pe cile limfatice la existena semnelor clinice de metastazare clinic evidente.N.Lane et al. (1989), care efectua i el limfadenectomie prolactic, xa 60,0% vindecri pentru termenul de 5 ani, n piesele extrase lipsind semnele histologice de metastazare canceroas. Date sugestive au semnalat J. Fortiner et al. (1977), care, executnd electrocauterizarea tumorii primitive i limfadenectomia preventiv la bolnavii cu melanome maligne pe tegumentul membrelor, au obinut urmtoarele rezultate curative: n lipsa metastazelor ganglionare supravieuirea la 10 ani a constituit 65,0%, ind afectat canceros un singur ganglion supravieuiesc la acest interval 50% din pacieni i doar 15,0% dac n proces sunt afectai mai muli ganglioni limfatici. V.Demidov i colab. (1990), care au operat 93 de bolnavi cu melanom malign fr semne clinice de expansiune metastatic prin limfadenectomie selectiv, au remarcat supravieuirea la 3 ani a 76,9% din cei asistai i de 5 ani la 66,7% din ei. n baza unei analize multifactoriale autorii au elaborat urmtoarele indicaii pentru intervenia de limfadenectomie selectiv: ulceraia tumorii la pacienii de 3150 de ani, sediul melanomului malign pe membrele inferioare la brbai, nivelurile IIIIVV de invadare canceroas i grosimea tumorii de peste 1,5 mm. Alt specialist, Ariel (1982), constat c supravieuirea la 10 ani a bolnavilor cu melanom malign de stadiul I pe trunchi, indiferent de grosimea tumorii dup Breslou, variaz n funcie de faptul dac s-a executat sau nu limfadenectomia preventiv i constituie 38,0% i, respectiv, 23,0%. Dup soluionarea operatorie a melanoamelor maligne cutanate de stadiul I, incidena metastazelor regionale i ndeprtate oscileaz, dup diferii autori, ntre 26,0% i 51,0%, iar supravieuirea total la 5 ani a acestor bolnavi este de 50,076,0%. V. Stolearov i colab. (1990) consider c n toate situaiile limfadenectomia trebuie s e un gest exclusiv curativ i nu accept ideea limfadenectomiei prolactice. N.Milosclovshi i echipa sa decid necesitatea i volumul limfadenectomiei preventive n funcie de locul, dimensiunile tumorii i intensitatea invaziunii canceroase dup Clark: pentru tumorile de peste 3 cm, indiferent de gradul invazional, se indic limfectomie; cnd primoefectul se angajeaz pe pielea capului, pe fa, iar ganglionii nu se palpeaz sau se disting ganglioni limfatici unici, se procedeaz la excizarea fascio-tuneral a subcutaneului cervical de pe partea afectat, la existena metastazelor se execut operaia Crail; operaia tip Diuchen se efectueaz doar pentru extirparea ganglionilor palpabili solitari; n toate celelalte cazuri, precum i pentru tumorile situate pe tegumentul perineal, fese, pe regiunea ilioinghinal i trunchiul inferior se decide operaia Diuchen-Melnicov. A.Iaremciuc i colab. (1992), dup ce au analizat rezultatele curative la 87 bolnavi cu melanoblastom, revin cu insistentul ndemn de a proceda limfadenectomia preventiv, deoarece ind menajai ganglionii regionali, letalitatea sporete triplu. Iu. Ivcenko i colab. (1992) relateaz c din 125 de bolnavi fr metastaze ganglionare limfadenectomia preventiv s-a efectuat la 89 (71,2%), nregistrnd printre acetia o supravieuire de 73,0% fa de cele 63,9% ale lotului de 36 de bolnavi, la care nu s-a intervenit operator pe cile limfatice. Prezint interes datele relatate de R.Vagner i colab. (1986), care, cercetnd n cadrul grupului O.M.S. pentru explorri asupra melanomului malign, a efectuat o analiz plurifactorial de retrospectiv asupra datelor clinico-morfologice ale bolnavilor prezentnd melanoblastoame primare. Ei au delimitat un set complex de parametri clinico-morfologice, care anun riscurile de metastazare regional a tumorii primitive cu diferite localizri anatomice, printre care angajare pe tegumentul cranian i cervical, sexul masculin, vrsta de 5069 de ani; sediu cervical i pe regiunea temporal, nivelurile IV i V de invadare dup Clark, grosimea tumorii dup Breslou de >3,0 mm. Probabilitatea de propagare metastatic regional n prezena a doi i mai muli din factorii de risc enunai se estimeaz la rata de 59,3%. Angajare pe brae ulcerarea epidermului supradiacent tumorii, nivelul V de invadare dup Clark, grosimea dup Breslou de >3,0 mm. Prognosticul metastatic n prezena celor trei factori de
101

risc este de 66,7%. Localizare pe trunchi sex masculin, tumore primar pe spate, ulceraia acestuia, invaziune dup Clark de nivelul III- V, grosimea tumorii dup Breslou >2,0 mm. ansele de diseminare metastatic la prezena a trei i mai muli din factorii enunai se estimeaz de 58,2%. Angajare pe membrele inferioare sex masculin, vrsta de 4059 de ani, pe tegumentul plantar, invadare de nivelurile IV i V dup Clark, grosimea formaiunii dup Breslou de >3,0 mm. Existena a trei i mai muli din factorii relatai ridic riscul metastatic la 52,7%. Unica modalitate de tratament radical al metastazelor ce s-au produs n ganglionii limfatici regionali rmne operaia de limfadenectomie. Radioterapia s-a ncercat att pentru metastazele clinic apreciabile, ct i pentru cele imperceptibile clinic. De exemplu, G.Cudreaveva (1980) indic aplicaii actinice preventive, iradiind zonele de metastazare regional n doze de 2 gr, sumar 4044 gr, enunnd c prin scleroza postiradiant a ganglionilor limfatici se blocheaz propulsarea ulterioar a celulelor canceroase spre nivelul II de metastazare. Majoritatea radiologilor se aliaz opiniei, conform creia radioterapia se poate executa doar pe zonele cu metastaze morfologic identicate sau la niveluri de metastazare inaccesibili interveniei chirurgicale ganglionii mediastinali, iliaci sau paraaortali. Tratamentul chirurgical al melanoblastoamelor de stadiile II i III prevede obligatioriu extirparea concomitent a tumorii primare i a ganglionilor regionali cu modicri metastatice. Acest deziderat curativ nu se discut. Se delibereaz nc asupra momentului cnd trebuie extrai ganglionii limfatici regionali fr semne de prindere n procesul iniiat de melanomul malign cutanat, mai ales c explorrile internaionale cooperate la aceast tem nu s-au nalizat. Totaliznd informaiile selectate la aceast tem din literatura n domeniu de pe toate meridianele, am ajuns s ne aliem opiniei elaborate de savanii australieni, care au acumulat cea mai vast experien de asisten a melanoamelor maligne i care consider c este necesar un abord curativ strict individualizat pentru ecare caz, care s considere i factorii de prognostic evolutiv. Bibliograe selectiv 1. .., . ... , , 1984, p.23. 2. .., .., .., , n , nr.11, 1983, p.1822. 3. . . , . . , . . ., , n . , , 1987, p.88104. 4. . . , . . , . . , , n . , ,1987, p.7287. 5. .., .., , n . , nr.11, 1986, p.4043. 6. .., .., , n . , nr.12, 1986, p.1318. 7. .., .., .., I , n , , 1990, p.1314. 8. .., .., .. ., , n . , ,1987, p.5771. 9. ..-, .., , n ., , 1979, p. 3064.
102

10. .., .., I . n , , 1990, p.2122. 11. .., .., .., , n , , 1990, p.3638. 12. .., .., .. ., , n , , 1990, p.3940. 13. .., .., .., , n - , , , 1971. 14. .., .., .. ., , n ., nr.5, 1978, p.36. 15. .., .., , , n . , ,1972, p. 1721. 16. ., ., , n , 1965, p.150176. 17. .., .., .., , n , nr.6, 1974, p. 8287. 18. .., .., .., , n . , , 1972, p.6568. 19. .., .., .. ., , n ., , 1976, 176 p. 20. .., .., .., , n , , 1990, p.7475. 21. .. , , n ., , 1967, p. 5258. 22. .., .., .. ., , n . , nr.5, 1992, p.3941. 23. C.M.Balcan, T.M.Murad, S.T.Soong et al., Tumor thickness as a guide to surgical management of clinical stage I melanoma patients, n Cancer, 1979, v.43, 3, p. 883888. 24. Bernengo M.G., Doveil G.C., Lisa P.P. et al., Melanoma cutaneo nel Centro di Torino Nota I Soprawivenza e correlazione con i fattori prognostici clinici ed istologici in 502 pazienti in stadio I. /19751985/. //G.Ital.dermatol. e venerol., v.121, 5, 1986, p. 311326. 25. BraunFalco O. Maligna Melanome, Klinic Frii her kennung, Prognose und Therapie, n Med. welt., v.38, 9, 1987, p. 260266. 26. Breslow A., Tumor thickness, level of invasion and node dissection in stage I cutaneous melanoma, n Am. Surg., v.182, 5, 1975, p. 572575. 27. Cascinelly N., Vaglini M., Nava M et al., Prognosis of Skin melanoma with regional node metastases, n J.Surg. Oncol., v.25, 4, 1984, p.240247. 28. Eastwood J., Baker T., Cutaneus malignant melanoma in West Yorkhire. A prospective study of recurrence and prediction of nodal metastasis, n Brit.J.Cancer, v.50, 1, 1984, p. 3543. 29. Fisher E., Fisher B., Role of regional lymphe nodes in host immunity, n Jm. XI Internat. Cancer congress/Abstracts/, Florence, v.1, 1975, p.6162. 30. Fletcher J.R., White C.R., Fletcher M.S., Improved survival rates of patients with sacral lentiginous melanoma treated with hyperthermic isolation, wide excision and regional lymphadenectomy n Amer.J.Surg., v.151, 5, 1986, p.593598. 31. Nelp W.P., Earz J.F., Jones R.F. et al., Preliminary studies of monoclonal antibody lymphoscintigraphy in malignant melanoma, n cl.Med. v.28, 1987, p.1.
103

32. Norvell S.T., McCkeave J.J., Bodurta A.J. et al., Prophylactic node dissection for malignant melanoms, n Can.J.Surg., v.20, 1977, p.429435. 33. Sim F.H., Taylor W.F., Pritcharci D.J. et al., Lymphadectomy in the management of stage I malignant melanoma: A prospective randomized study, n Mayo Clin.Proc., v.61, 9, 1986, p. 697705. 34. Singletary S.E., Byers R.M., Shallenberger R.M. et al.. Prognostic factors in patients with regional cervical nodal metastases from cutaneous malignant melanoma, n Amer. J.Surg., v.152, 4, 1986, p. 371375. 35. Veronesi U., Adamus J., Bandiera D. et al., Stage I melanoma of the limbs. Immediate versus delayed node dissection, n Tumori, v.66, 1980, p.373-396. 36. Veronesi U., Caschinelli N., Morabita A. et al., Prognosis of melanoma of the skin. Who collebrnating centras for evaluation of methods of diagnosis and treatment of melanoma; n Zut. J.Cancer, v.26, 6, 1980, p.733739. 37. Urist M.M., Balch C.M., Soong J.J. et al., The inuence of surgical margins and prognostic factors predicting the risk of local recurrence in 3445 patients with primary cutaneous melanoma, n Cancer, v.55, 1985, p.13981402. Rezumat Melanomul malign reprezint circa 7,0-8,0% din cancerele de piele. Problemele privind diagnosticul precoce n tratamentul bolnavilor cu melanom malign cutanat sunt actuale, mai ales, n prezent, cnd relatrile despre incidena n cretere a mbolnvirilor i deceselor prin melanoame maligne parvin de pe toate meridianele. n acest articol se atrage atenia asupra necesitii limfodenectomiei prolactice, precum i a curelor preventive, de imunoterapie i chimioterapie n completarea tratamentului chirurgical de baz. Summary The malign melanoma represents about 7,0-8,0% of skin cancers. The problems concerning early diagnosis in the treatment of patients with skin malign melanoma are always actual, especially at present time, when the reports about the increasing incidences come from all around the world. In this study an overview is performed, directed to the necessity of prophylactic lymph dissection, as well as prophylactic cures of immunotherapy and chemotherapy, which complete the basic surgical treatment.

CHIMIOIMUNOTERAPIA MELANOMULUI MALIGN DISEMINAT

Mariana Rogojinaru, Aurelia Cazacu, Elena Feghiu, Ion Popescu, Iurie Bulat, dr. n medicin, Institutul Oncologic din Moldova
Melanoamele maligne (MM) cutanate reprezint transformarea malign a melanocitelor, celule de origine neuroectodermal, care produc pigmentul melanin. Frecvena MM este n cretere, mai ales, la populaia cu piele alb i cu expuneri repetate i excesive la soare. Aceast neoplazie se ntlnete rar pn la vrsta de 20 de ani, maximul de inciden ind cuprins ntre 35-50 de ani, dup care frecvena se reduce, excepia melanozei Dubreuilh. Melanomul malign continu s e una dintre tumorile maligne cele mai ngrijortoare prin epidemiologie i evoluie clinic. Ponderea melanomului cutanat n structura morbiditii oncologice nu depete 1,5%. Se caracterizeaz prin rspndire larg i o cretere a morbiditii n ntreaga lume creterea anual constituie 5% [1]. n Republica Moldova incidena prin melanom este n cretere: n 1996 a constituit 1,6 la 10000, iar n 2000 2,0. Dei ca proporie constituie doar 10% din totalul cancerelor de piele, melanomul malign reprezint forma cea mai agresiv, ind responsabil de aproximativ 80% din decesele nregistrate la aceast localizare.
104

n ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienilor cu MM rmne nefavorabil. n caz de generalizare a MM 5 ani supravieuiesc mai puin de 5% din pacieni, acest indice rmnnd stabil de circa 30-40 de ani [2,3]. Melanomul malign metastatic rmne din acest motiv incurabil. Tratamentul proceselor diseminate reprezint o problem actual. n ultimele dou decade, au fost evaluate diferite protocoale terapeutice, incluznd monochimioterapia citostatic, polichimioterapia, imunoterapia i vaccinurile antitumorale. Dacarbazina este unul dintre cele mai active preparate n tratamentul MM metastatic. Rata rspunsurilor obiective alctuiete 20%. Mediana rspunsului obiectiv 4 - 6 luni [7,11]. DTIC se suport relativ satisfctor, reaciile adverse limitndu-se la grea, vom, gradul mielosupresiei ind moderat. Supravieuirea la 6 ani constituie doar 2%. Cisplatina i carboplatina au demonstrat o activitate moderat la pacienii cu melanom diseminat. n monoterapia cu cisplatin rata rspunsului obiectiv a alctuit 15 16% cu o median scurt de 3 luni. Receptorii estrogenici sunt prezeni n nevii benigni i n celulele tumorale la pacienii cu melanom, dar nu i n nevii persoanelor sntoase. Aceste date susin ipoteza c melanomul este estrogendependent i stimularea receptorilor estrogenici poate duce la modicri moleculare, transformarea neoplazic a nevusului benign. Alte cercetri n-au putut demonstra aceasta [8]. Tamoxifenul, preparat cu activitate antiestrogenic, n monoterapie cu doze standard sau mari, posed activitate nensemnat n melanomul metastatic[10]. Folosirea doar a hormonoterapiei cu Tamoxifen nu are efect antitumoral, n schimb, n combinaii cu ageni chimioterapici poteneaz aciunea CDDP i DTIC. Interferonii sunt un grup de cytokine celulare naturale cu funcii ziologice importante la aprarea antiviral i antitumoral. Probabil, nu a existat medicament n oncologia medical, care a fost testat n diferite programe (n ceea ce privete doza i regimul administrrii) de tratament, ca Interferonul alfa 2b (IFN) . Aceste diferene intereseaz n ceea ce privete numrul unitilor de doz, cile de administrare, frecvena administrrii i durata tratamentului. Cauza principal a divergenelor i erorilor este lipsa concepiei despre mecanismul precis de aciune a IFN, precum i absena modelelor preclinice relevante pentru prezicerea exact a programului i dozelor optimale. IFN - Alfa este aplicat n urmtoarele regimuri: tratament cu doze mici < 3 MU; tratament cu doze intermediare 5 10 MU ; tratament cu doze mari >10 MU. IFN folosit n MM metastatic determin rate de rspuns ntre 10-15%, cu mai puin de 5% rspunsuri complete i o durat a rspunsului de la 6 la 9 luni [9]. Principiile terapiei combinate i ale sinergiei ntre unele citostatice au fost aplicate i n cazul MM avansat i metastatic, dar cu succese limitate. Dup cum demonstreaz experena internaional privind cercetrile randomizate de aplicare a polichimioterapiei, aceasta poate avea un efect accentuat de stopare a creterii metastazelor comparativ cu monochimioterapia, n acela timp, nu inueneaz cert la sporirea duratei de via a pacientului. Rezultatele limitate obinute prin chimioterapie i imunoterapie au determinat multiple studii empirice de a combina preparatele chimioterapice cu interferonul (IFN) i interleukin-2 (IL-2), denind tratamentul ca biochimioterapie. La baza combinrii chimio- i imunoterapiei st concepia de aciune sinergic a preparatelor citotoxice i biologic active [4]. Studiile n cadrul fazei II de cercetare a regimurilor biochimioterapie au indicat rata rspunsurilor generale de 40 60% cu ponderea celor complete de 10 - 20% [5]. O metanaliz a studiilor randomizate biochimioterapie vs polichimioterapie singur arat o superioritate pentru biochimioterapie n sensul rspunsului obiectiv (41% vs 29%) i al supravieuirii medii (9,8 luni vs 8,6 luni) [6]. n acest studiu am apreciat ecacitatea i tolerana combinrii dozelor nalte de Tamoxifen cu Dacarbazina, Cisplatina i Interferonul alfa n tratamentul melanomului diseminat. Material i metode. Studiul a fost realizat pe un lot de 60 de pacieni cu melanom metastatic, care au primit tratament n secia Chimioterapie 2 IOM n perioada martie 2001 iunie 2005. Pacienii au fost supui urmtorului regim de tratament: Tamoxifen 80 mg/m p.o. ziua 1-4, ulterior 40 mg zilnic.
105

 Dacarbazin 1000 mg/m i.v. ziua 5. Platidiam 100 mg/m i.v. ziua 6. IFN-a2b 5 mln/m ziua s.c. 7-12; ecare 3-4 sptmni. Din 60 de pacieni inclui n studiu, repartizarea conform sexului a fost urmtoarea: brbai 31, femei 29. Vrsta medie a fost 53 de ani, cu limite ntre 29 i 70 de ani. Localizarea metastazelor este oglindit n tab. 1. Tabelul 1 Localizarea metastazelor
Localizarea metastazelor esuturi moi Ganglioni limfatici Pulmoni Ficat Oase Suprarenale Numrul pacienilor 23 31 18 10 4 4

Tratament adjuvant anterior cu Dacarbazin + IFN-a2b au primit 15 pacieni, ceilali 45 de pacieni tratament anterior chimioimunoterapic n-au primit. n ecare caz pacienilor li s-au administrat, cel puin, dou cure de chimioimunoterapie. n total au fost efectuate 198 de cure. Aprecierea ecacitii tratamentului s-a efectuat dup criteriile OMS: Regresie complet dispariia tuturor formaiunilor tumorale, ind determinat de 2 ori pe perioada de nu mai puin de 4 sptmni. Regresie parial diminuarea cu 50% sau mai mult a tuturor formaiunilor tumorale sau a unor pri din ele, ind stabilit de dou ori pe perioada de nu mai puin de 4 sptmni, n cazul lipsei progresrii a altor focare. Stabilizare diminuarea cu mai puin de 50% sau majorarea cu 25%, ind determinat lipsa noilor formaiuni tumorale. Avansare majorarea cu 25% i mai mult a dimensiunilor unei sau mai multor formaiuni tumorale sau prin apariia altor noi. Durata regresiei complete se consider perioada cuprins ntre data cnd aceasta a fost nregistrat pentru prima dat i data cnd a fost semnalat avansarea. Durata regresiei pariale a fost calculat ncepnd cu prima zi de tratament pn la data semnalrii primelor semne de avansare a bolii. Aprecierea toxicitii regimului studiat de tratament a fost efectuat conform recomendrilor OMS i este reectat n tab. 2. Tabelul 2 Recomandrile OMS de apreciere a toxicitii
Reacii adverse Leucocite x 10 /l Granocite x 10 /l Trombocite x 10 /l Grea, vom Temperatura Gradul 0 >4,0 >2,0 >100 absent Normal Gradul 1 3,0-3,9 1,5-1,9 75-99 grea <380 C Gradul 2 2,0-2,9 1,0-1,4 50-74 v o m periodic 38-400 C Gradul 3 Gradul 4

1,0-1,9 <1,0 0,5-0,9 <0,5 25-49 <25 necesit v o m terapie incoerent 0 >40 C Scderea TA colaps

Rezultate. Efect obiectiv a fost obinut n 45% cazuri: n 8 (13,3%) cazuri regresie complet i 19 (31,6%) cazuri regresie parial. Stabilizarea procesului a fost nregistrat la 22 (36,6%) pacieni i la 11 (18,3%) pacieni s-a constatat avansarea procesului. Rspuns obiectiv (regresie complet + regresie parial) a fost stabilit n 53% la pacienii cu metastaze n esuturile moi; 67% - metastaze n ganglionii limfatici; 44% - metastaze n pulmoni;
106

30% - metastaze n cat i 23% - n suprarenale. Durata medie a rspunsului obiectiv a fost de 7,3 luni. Supravieuirea medie a alctuit 14 luni. Efectele secundare nregistrate au fost urmtoarele: grea, vom gr. I, II n 75% cazuri; hipertermie gr. I, II n 96% cazuri; neutropenie gr. I, II n 45% cazuri; trombocitopenie gr. I, II n 33,2%. Acestea sunt prezentate n tab. 3. Tabelul 3 Efectele secundare nregistrate n procesul tratamentului
Tipul complicaiei Leucopenie Trombocitopenie Grea, vom Hipertermie Gradul I 15 (25%) 16 (26,6%) 21 (35%) 24 (40%) Gradul II 12 (20%) 4 (6,6%) 24 (40%) 34 (56%) Gradul III _ _ _ _ Gradul IV _ _ _ _ Total 27 (45%) 20(33,2%) 44(75%) 54 (96%)

Discuii i concluzii. n poda faptului c unele combinri de preparate permit a obine o rat mai nalt a ecacitii nemijlocite, la moment nu este determinat convingtor avantajul polichimioterapiei, inclusiv al combinrilor de citostatice i imunomodulatori, fa de tratamentul standard cu Dacarbazin [5]. n acest studiu am avut ca scop evaluarea ecienei combinrii a patru preparate (Dacarbazin, Platidiam, Tamoxifen i Interferon alfa-2b) n tratamentul pacienilor cu melanom malign diseminat, comparativ cu tratamentul standard: monoterapia bazat pe Dacarbazin. Regimul chimioimunoterapic aplicat a demonstrat o cretere a ratelor de rspunsuri obiective. Rata rspunsurilor obiective a fost mai nalt: 45% (inclusiv n 8 cazuri rspunsuri complete), comparativ cu 20% la aplicarea monochimioterapiei cu Dacarbazin. Aplicarea regimului respectiv de tratament a permis a controla procesul la circa 80% de pacieni; dup efectuarea cel puin a dou cure de chimioimunoterapie au avansat numai 20% pacieni. S-a observat o tendin spre mbuntirea duratei medii a rspunsului obiectiv (7,3 luni n raport cu 4-6 luni) i a supravieuirii medii, ce a constituit 14 luni. Evaluarea toxicitii regimului chimioimunoterapic studiat a demonstrat o toleran acceptabil. Reaciile adverse cele mai frecvente s-au manifestat prin greuri, vom gradele I, II n 74% cazuri, hipertermie gradele I, II n 96% cazuri. Efectele secundare menionate au fost tranzitorii i rapid reversibile la aplicarea tratamentului de suport. Tratamentul simptomatic al toxicitii nregistrate a inclus utilizarea paracetamolului i alte preparate antiinamatorii nesteroide pentru a uura febra sau mialgia i administrarea metoclopramidei, ondansetronului sau granisetronul pentru grea i vom. Toxicitate de gradele III, IV, neutropenii febrile nu s-au nregistrat. Toxicitate tardiv, de asemenea, n-a fost semnalat, spitalizare pentru tratamentul simptomatic al complicaiilor dup nalizarea curei de tratament nu a necesitat nici un pacient. n concluzie, regimul chimioimunoterapic studiat pare a mai ecient ca monoterapia cu dacarbazina, ameliornd rata rspunsurilor obiective; toxicitatea ind acceptabil, ceea ce poate servi ca temei pentru recomandarea schemei date de chimioimunoterapie pentru aplicare n condiii de ambulator. Bibliograe selectiv 1. Baccard M., Des tumeurs a depister tot, n Tempo med., nr. 501, 1993, p. 29-31. 2. Balch C.M., Buzaid A.C., Atkins M.B. et al., A new American Joint Committee on Cancer Staging system for cutanous melanoma, n Cancer, 2000; 88: p.1484-91. 3. Balch C.M., Houghton AN, Peters L.J., Cutaneous melanoma, n Cancer: Prinsiples & Practice of Oncology, 4th edition. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, Philadelphia, 1993, p 1612-61. 4. Buzaid A., Bedikian A., Houghton A., Systemic chemotherapy and biochemotherapy, in: Balch C, Houghton A, Sober A, et al. (eds). Cutaneous Melanoma, Quality Medical Publishing Inc., St Louis, p. 405-418.
107

5. Chapman P., Williams L., Wolchok J., et al., Response and survival in melanoma patients treated with biochemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001, 20, p 358a. 6. Eton O., Legha S., Bedikian A. et al., Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J. Clin. Oncol; 20, p. 2045-2052. 7. Falkson C.I., Falkson G., Falkson H.C., Improved results with the addition of interferon alfa-2b to dacarbazine in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma. J.Clin. Oncol.,1991; 9, p. 1403-1408. 8. Kakten-Lewensohn L., Girnite L., Gimita A., et al., Tamoxifen induced cell death in malignant melanoma cells: Possible involvement of the insulin-like growth factor-1 (IGF-1) patway. Mol. Cell. Endocrinol, 2000, 165, p. 131-137. 9. Kirkwood J.M., Ibrahim J.G., Sondac K., High and low-dose Interferon Alfa-2b in high- risc melanoma: rst analyses of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J. Clin. Oncol., 2000, 18, p. 24442458. 10. Masiel A., Battrick P., Bitran I., Tamoxifen in the treatment of malignant melanoma. Cancear. Treal. REP., 1981, 65, p 531-53. 11. Pritchard K.I., Quirt I.C., Cowan D.H. et al., DTIC therapy in metastatic malignant melanoma: a simplied dose schedule. Cancer Treatment Reports, 1980, 64, p. 1123-1126. Rezumat Prognosticul pacienilor cu melanoame maligne diseminate este nefavorabil, tratamentul prezentnd o problem serioas. Lucrarea evalueaz eciena unui regim chimioimunoterapic original, bazat pe patru preparate n tratamentul melanomului malign diseminat. Studiul a cuprins 60 de pacieni cu melanom malign diseminat. Regimul chimioimunoterapic a demonstrat o ecien mai nalt ca regimul monochimioterapic bazat pe Dacarbazin sau Platin, artnd o cretere a duratei medii a rspunsului obiectiv i a supravieuirii medii. Evaluarea toxicitii regimului a demonstrat o toleran acceptabil. Summary The forecast of the patients with advanced malignant melanoma is unfavorable and the treatment presents a serious problem. The aim of this study is to evaluate the efcacy of a chemo-immune-therapy regime of a four-drug original combination in the treatment of disseminated malignant melanoma. 60 patients were evaluated for response and toxicity. The used chemo-immune-therapy regime is more efcient than the mono-therapy regime based on Dacarbazine or Platinum, showing an increase of the medium duration of the objective answer and survival. The evaluation of the toxicity regime showed an acceptable tolerance.

PARTICULARITILE TUMORILOR MALIGNE LA COPII I FONDAREA SERVICIULUI ONCOPEDIATRIC

Lorica Rusu, dr. n medicin, Ion Vozian, Sergiu Mustea, Mariana Rogojinaru, Grigorii Bogdanschi, dr. n medicin, Institutul Oncologic din Moldova
Cancerul la copii este o patologie rar, dar exist i poate combtut. U.Cameron Exist probleme ce devin actuale la un moment anumit, cnd sunt create condiii corespunztoare pentru rezolvarea lor. O astfel de problem este cancerul la copii. Tratamentul tumorilor maligne este una din cele mai complicate probleme ale pediatriei i
108

oncologiei. ntlnindu-se rar (morbiditatea este de 10 ori mai mic la copii comparativ cu populaia matur), ele ocup locul II n structura mortalitii n rile economic dezvoltate. Tumorile la copii constituie 1-3% din totalitatea tumorilor ntlnite la om. Anual n lume se nregistreaz 100-150 de cazuri noi de tumori maligne la ecare 1 mln de copii de vrsta de pn la 15 ani. Tumorile maligne la copii prezint un ir de particulariti, ce le fac deosebite de tumorile populaiei mature. Majoritatea dintre ele, pn la 75%, sunt congenitale, adesea ind diagnosticate mpreun cu anumite vicii congenitale. Tumora Wilms (nefroblastomul) se dezvolt pe rinichi n potcoav, rinichi polichistic, rinichi dedublat sau este asociat cu alte vicii ca aniridia, hemihipertroa. n structura morfologic predomin absolut tumorile sarcomatoase pn la 94 %, cancerul se ntlnete rar, nu mai des de 6% cazuri. Criteriile malignitii sunt relative, ndeosebi, cele histologice. Tumorile maligne ca nefroblastomul, neuroblastomul cresc foarte ndelungat ncapsulate, avnd deja i metastaze, neafectnd ns esuturile adiacente. Tumorile benigne, cum este hemangiomul, limfangiomul au o cretere inltrativ, ducnd la distrucia esuturilor i a organelor. Este dovedit caracterul ereditar al retinoblastomului bilateral, neuroblastomului, polipozei colonului cu malignizarea la indivizii maturi. Cancerul mamar, gastric, pulmonar, cancerul colului i corpului uterin att de frecvent ntlnite la maturi sunt cazuistice la copii. Pe toat perioada activitii seciei oncopediatrie au fost nregistrate doar cte un caz de cancer al pancreasului, colului uterin i un caz de carcinoid pulmonar la copii cu vrsta medie de 13 ani. Printre tumorile maligne ntlnite la copii exist fenomenul de regresie spontan. Neuroblastomul la copiii de pn la un an se nscrie, alturi de hipernefrom, melanom, coriocarcinom, printre tumorile cu posibiliti de regresie ori maturizare, care poate spontan, dar mai frecvent sub aciunea tratamentului specic. Factorii ce provoac acest fenomen nu sunt stabilii, dar studiile mai recente susin c s-ar datora unei reacii imunologice. Fenomenul este imprevizibil i nu poate dirijat. Din anul 1981 pn n prezent supraveghem 12 copii (90 %), dintre copiii diagnosticai i tratai cu neuroblastom pn la mplinirea vrstei de un an. Deosebit de important este cunoaterea particularitilor legate de diagnosticul tumorilor maligne. La majoritatea pacienilor este imposibil culegerea anamnezei. Cei mici, chiar dac contacteaz deja cu maturii, nu pot reda senzaiile legate de schimbrile provocate de dezvoltarea procesului tumoral. Copiii de o vrst ceva mai mare ofer unele informaii, care sunt insuciente pentru a suspecta o patologie att de rar i att de grav cum este cancerul. Tumorile maligne la copii sunt localizate n regiuni dicile pentru diagnostic, cum sunt spaiul retroperitoneal, mediastinul, cavitatea cranian. Caracteristic este faptul c n spaiul lor de dezvoltare au posibilitatea de a evolua pn la dimensiuni mari, fr manifestri evidente de suferin. n aceste cazuri adesea mamele singure depisteaz procesul tumoral, cnd este localizat n cavitatea abdominal ori n spaiul retroperitoneal i atinge deja dimensiuni foarte mari. La copii lipsesc formele vizuale ale cancerului att de des ntlnite la maturi, cum ar cancerul glandei mamare, pielii, buzei, cancerul colului uterin i rectal. Majoritatea tumorilor maligne, diagnosticate la copii, se ascund sub multiple mti. Hemoblastozele i metastazele n ganglionii limfatici periferici sunt tratate ca limfadenite banale i doar puncia nodului mrit precizeaz diagnosticul de proces tumoral. Tumorile retroperitoneale i abdominale adesea sunt confundate cu boala Hirchprung, rahitismul, hepatosplenomegalia. Tumorile osoase mbrac masca unei osteomielite, tratate fr efect. Dup organizarea seciei, s-a constatat c rezultatele tratamentului sunt n funcie de gradul de avansare a procesului n momentul precizrii diagnosticului. Spre marele nostru regret, la noi ca i n alte republici ale fostei Uniuni Sovietice, 60-70% de cazuri la momentul precizrii sunt deja avansate. Dac n formele localizate ale nefroblastomului supravieuesc pn la 90% de copii, pn la 100% pacieni cu retinoblastom i la 50% de copii cu rabdomiosarcom, apoi n cazurile avansate rmn n via nu mai mult de 30% de copii. Cauzele diagnosticului tardiv sunt cunoscute, n 60% de cazuri se comit erori de diagnostic. Medicii din reeaua general nu posed cunotine suciente n domeniul oncopediatriei. n 20 % de cazuri pricina diagnosticului tardiv revine clinicii atipice a cancerului la copii, localizrii procesului n regiuni dicile pentru un diagnostic precoce. A treia cauz a diagnosticului tardiv de la 10 la 20% o constituie lipsa unui consult la timp la medic. Principiile preocuprii oncologice n oncopediatrie sunt urmtoarele:
109

 In procesul diagnosticului diferenial medicul trebuie s in cont de existena cancerului la La cea mai mic suspecie este necesar excluderea procesului tumoral. Dac se suspect o tumoare, este absolut necesar consultaia specialistului oncolog. Dac s-a precizat diagnosticul de tumoare, n termeni minimali copilul trebuie s e consultat de medicul pediatru oncolog i transferat pentru un tratament complet n cadrul seciei oncopediatrie. Tabloul clinic al tumorilor la copii prezint un ir de particulariti i este n funcie de vrst. Publicaiile cu descrierea tabloului clinic al tumorii la embrionul uman lipsesc, dei studiul intens al mortalitii antenatale se efectueaz. Au fost descrise cazuri de depistare a cancerului la ft ncepnd cu a 26-a sptmn de sarcin, ndeosebi cazuri de teratom a regiuni sacrococcigiene, care pn la declanarea actului naterii clinic nu s-au manifestat. Cancerul la copii nu se manifest prin anumite simptome specice i totui la cei mici starea general sufer chiar din primele zile dup natere, manifestndu-se prin schimbri cu caracter toxico-distroce, vom, greuri, nelinite, adinamie, paloarea tegumentelor. Se constat o pierdere n pondere, deseori foarte pronunat. Aceast stare, ind calicat ca hipotroe, deseori continu pn la o caecsie. n alte cazuri starea respectiv se manifest treptat pe parcursul a ctorva luni. De cele mai multe ori copiii cu tumori sunt internai, avnd procese avansate i este greu de precizat simptomatologia de la debutul bolii. n unele cazuri se constat apariia unor schimbri n comportarea micuului cu cteva zile s-au chiar luni mai devreme, care se manifest prin agitaie, poft de mncare sczut, paloarea tegumentelor, periodic stare subfebril. Aceste simptome, ind ignorate de prini, mai frecvent sunt interpretate ca nerespectare a regimului alimentar, apariia dinilor, stare septic i numai la depistarea tumorii apare suspecia unui proces malign. Tabloul clinic se manifest n funcie de localizarea i structura morfologic a tumorului. Diagnosticul se stabilete n baza acuzelor prezentate adeseori de prini i de pacieni dup 5-6 ani, a datelor examenului clinic, instrumental (examenul radiologic, izotopic, echograc, tomograc computerizat, RMN), studiului markerilor, endoscopic i examenului morfologic. Tratamentul tumorilor la copii este multimodal i include tratamentul chirurgical, terapia iradiant, chimioterapia. Metoda terapeutic imunoterapia nu are nc indicaii bine precizate n tratamentul tumorilor maligne solide la copii, dar reprezint o perspectiv promitoare. Tratamentul chirurgical rmne pn n prezent metoda cea mai important n tratamentul complex al tumorilor maligne. Prezena proceselor avansate la majoritatea pacienilor impune administrarea n perioada preoperatorie a tratamentului chimioterapeutic i iradiant, care contribuie la micorarea tumorii n volum i face posibil efectuarea unei intervenii chirurgicale n volum radical. Doar la pacienii cu vrsta de pn la un an cu procese tumorale stadiile I i II unica metod de tratament este metoda chirurgical. Intervenia chirurgical rmne unica metod de tratament n cazul tumorilor rezistente tratamentului conservativ (chimioterapie i iradiant), cum sunt hepatoblastomul, teratoblastomul. Unica secie de oncopediatrie din Republica Moldova a fost organizat n decembrie 1989 n cadrul Institutului Oncologic din iniiativa oncologului de frunte al Ministerului Ocrotirii Sntii la acea perioad, T. Monul, ind a 17-lea n fosta URSS. Iniial a dispus de 60 de paturi, cte 20 pentru pacienii cu tumori solide i hemoblastoze, iar 20 au fost destinate spitalizrii mamelor pentru ngrijiri. Astfel, au devenit posibile studierea incidenei, morbiditii i aplicarea tratamentului complet la aceast categorie de pacieni. Primul copil cu diagnosticul de tumoare malign a fost internat la 24.04.1990. De la 1 februarie, dup deschiderea seciei oncohematologie pentru copii, secia continu s funcioneze avnd 30 de paturi, inclusiv 10 pentru mame. Din 1995 dispunem de 40 de paturi. La soluionarea problemelor de tratament chirurgical n primii ani de activitate a seciei a contribuit n mod deosebit academicianul Eva Gudumac. Permanent n tratamentul diverselor localizri ale tumorilor maligne suntem ajutai de colegii din seciile respective: cap i gt, n frunte cu membru corespondent Gh.brn, ginecologie, condus de prof. T.Sofroni, urologie de V.urcanu, aparatul locomotor de I.Dscliuc. La moment sunt angajai 5 medici: 3 chirurgi i 2 pediatri chimioterapeui. efa seciei L.Rusu activeaz n domeniul oncopediatriei din octombrie 1979. Pe parcursul a doi ani a studiat metodele de trata110

copii.

ment medicamentos al tumorilor maligne solide la copii n cadrul seciei de oncopediatrie a Centrului Oncologic din or. Moscova, conductor academicianul A..M. din Rusia, Lev Durnov, director al Institutului de Cercetri tiinice n domeniul Oncopediatriei i Oncohematologiei. Din 1981 pn n 1989 a activat n calitate de colaborator tiinic n secia Chimioterapie a Institutului Oncologic, concomitent absolvind doctorantura n Centrul Oncologic din or. Moscova. n 1988 a susinut teza de doctor n medicin cu tema: Antraciclinele n tratamentul neuroblastomului avansat (st. III IV) la copii. Medicul pediatru oncolog chimioterapeut M.Rogojinaru i medicul chirurg oncolog, pediatru oncolog I.Vozian, de asemenea, au studiat metodele de diagnostic i tratament al tumorilor maligne la copii n cadrul seciei de oncopediatrie a Centrului de Oncopediatrie din or. Moscova. Mariana Rogojinaru a fcut i o stajiere n or.Zalzburg, Austria. Din 1993, n calitate de medic chirurg activeaz S.Mustea. Tratamentul chirurgical al tumorilor aparatului locomotor este asigurat de ctre dr. n medicin Grigire Bogdanschi. Pn la organizarea seciei de oncopediatrie copiii cu patologie oncologic tumori solide, primeau tratament n seciile de chirurgie pediatric din reeaua general, n secia Chimioterapie a Institutului Oncologic, iar o parte dintre pacieni, dup consultul medicului oncopediatru chimioterapeut, n seciile de copii din spitalele raionale. Pe parcursul anilor 1990 2004 au primit tratament special 5529 de copii cu vrsta cuprins ntre o lun i 15 ani, 2936 (53%) dintre ei avnd diagnosticul conrmat de tumoare malign. Pacieni primari au fost 751 (26%). Cu diverse procese benigne, stri precanceroase, procese inamatorii, spitalizai pentru a exclude malformaii tumorale au primit tratament 2239(47/%) de copii. Anual sunt nregistrai circa 50 de pacieni primari cu diverse procese maligne. Structura nozologic a proceselor maligne primare n perioada 1991 2004 a fost urmtoarea: 1. Tumori ale sistemului nervos central - 112 2. Neuroblastoame - 109 3. Nefroblastoame - 87 4. Tumori ale esuturilor moi - 79 5. Tumori maligne osoase sarcom osteogenic - 43 sarcom Ewing - 36 6. Retinoblastom - 37 7. Cancer al nazofaringelui - 25 8. Cancer al glandei tiroide - 22 9. Cancer ovarian - 26 10. Teratoblastom - 10 11. Hepatoblastom - 11 12. Alte tumori (melanom, cancer al pancreasului, cancer al colului uterin, carcinoid pulmonar, hemangiopericitom malign, tumori ale vajinului, testicolului, vezicii urinare i alte tumoi rar ntlnite - 31 13. Hemoblastoze vericate morfologic i apoi transferate n secia hematologie copii - 82 Au predominat pacienii de gen masculin 512 (72%) cu domiciliu n localiti rurale 405(57%). Analiznd lotul pacienilor cu tumori maligne, am constatat c 319(45%) aveau vrsta cuprins ntre 1 i 4 ani. Iar 56 (10%) au fost copii de pn la un an. Aceti indici conrm caracterul congenital al majoritii tumorilor maligne la copii. Au primit tratament chirurgical 2670 (48%) de copii, 491 (19%) de intervenii efectuate pentru procese maligne; 1688 (81%) pentru procese benigne, stri precanceroase, procese inamatorii (biopsia ganglionilor limfatici dup tratament antiinamator fr efect). Operaii radicale la pacienii din lotul tumorilor maligne s-au efectuat n 259 (50%) de cazuri. O parte din pacieni sunt internai dup intervenii chirurgicale efectuate n secii specializate secia Oftalmologie copii, secia Neurochirurgie i seciile chirurgicale din reeaua general. Intervenii chirurgicale paliative au suportat 95(20%) dintre pacieni, iar n 147(30%) de cazuri operaia s-a limitat doar la biopsia procesului tumoral.
111

Tratament poliochimioterapic s-a administrat la 2195 de pacieni: 608 polichimioterapie adjuvant; 1587 polichimioterapie curativ. Efect pozitiv (regresie total + regresie parial) a fost nregistrat n 923 (58%) de cazuri, lipsa efectului s-a constatat la 664 (42%) de pacieni. Din lotul de pacieni cu tumori maligne 450 au fost supui tratamentului radioterapic. Lucrul curativ, efectuat de ctre colaboratorii seciei Oncopediatrie, precum i publicaiile tiinice n numr de peste 30, argumenteaz necesitatea serviciului oncopediatric. Bibliograe selectiv 1. D. Setlacec, E. Proca, C. Popa, Tumorile retroperitoneale primitive, Bucureti, 1986, p. 118137. 2. .. , .. , , ., 2002, . 11-24. Rezumat In articol sunt descrise succint particularitile tumorilor maligne la copii i istoria fondrii serviciului specializat oncopediatric n Republica Moldova. Summary In this article there are described the peculiarities of children malignant tumours and the history of specialized oncopaediatrics service foundation in Moldova.

CORELAREA DINTRE EXPRESIA RECEPTORILOR HORMONILOR ESTROGEN(ES) I PROGESTERON(PG) I EXTINDEREA LOCAL I LOCOREGIONAL A CANCERULUI ENDOMETRIAL
Dumitru Sofroni, dr. h. n medicin, prof. univ., Institutul Oncologic din Moldova
innd cont de mrirea incidenei n CE n ultimii ani, de faptul c n tratamentul oricrui alt organ hormonodependent una din componentele tratamentului complex este tratamentul hormonal, orice investigaie consacrat aprecierii particularitilor tumorale n funcie de care se elaboreaz schema tratamentului combinat sau complex este actual. Dei endometriul este un esut hormonodependent, nu toate tumorile maligne din acest esut sunt hormonodependente, prin urmare, nu n toate cazurile pot inuenate benec sub aciunea hormonoterapiei n cadrul tratamentului complex sau combinat. n funcie de datele clinicoendocrinologice CE se mparte n dou variante patogenice: 1. Varianta hormonodependent. 2. Varianta autonom. Cu toate c se efectueaz distribuia n aceste dou variante conform datelor clinice (prezena obezitii, hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat ca patologie concomitent), precum i a datelor homeostazei hormonale sau a datelor morfologice - diferenierea nalt a tumorii, pentru prima variant, totui este necesar studiul unor parametri mai exaci (exprimai n valori cantitative), care ar manifesta i particularitile endocrine ale organismului i, totodat, gradul hormonodependenei tumorei. O astfel de particularitate au receptorii hormonilor; pentru ecare tumor hormonodependent are importan expresia receptorilor a celor hormoni care inueneaz proliferarea esutului corespunztor; pentru CE, n primul rnd, receptorii de estrogen (ReEs) i receptorii de progesteron (RePg). Conform datelor din literatur, i n tumorile maligne ale organelor hormonodependente aa parametri ca expresia receptorilor hormonali ReEs i RePg nu totdeauna este identic i pn n prezent se discut n ce msur expresia acestora inueneaz caracteristica evoluiei clinice a tumorei [1,2,3,4,5,6,7].
112

Pornind de la cele indicate, scopul investigaiei a fost studiul expresiei ReEs i RePg n esutul CE i corelarea gradului de expresie cu caracteristica morfologic a esutului tumoral i extinderea local sau locoregional - a acestei tumori maligne. Materiale i metode. Materialul acestui studiu a fost reprezentat de datele clinice, morfopatologice, studiul ReEs i RePg n esutul tumoral la 350 de bolnave de CE n stadiile I-III, investigate i tratate n Institutul de Cercetri tiinice n domeniul Oncologiei N.N.Petrov (Sanct-Petersburg, Rusia) i n Institutul Oncologic din RM. Vrsta medie a bolnavelor a fost de 57,90,4 ani. Diagnosticul la toate bolnavele s-a conrmat la examenul histologic al raclatelor mucoasei cavitii uterine, prin histeroscopie, histerograe i ecograe. La majoritatea bolnavelor (77,5%) s-a determinat stadiul I clinic al bolii, stadiul II la 8,2% i stadiul III la 14,3% din paciente. Cancerul nalt difereniat i moderat difereniat a fost constatat, respectiv, la 42,3 % i 42,8 %. n 14,9% din cazuri s-a determinat adenocarcinom endometrial slab difereniat. Dup un examen clinic i de laborator complex, tratamentul chirurgical histerectomia extins (lrgit) a fost efectuat la 189 i histerectomia simpl la 161 de paciente. Expresia receptorilor citoplasmatici de estradiol (ReEs) i de progesteron (RePg) n esutul tumoral a fost determinat prin metoda crbune-dextran, folosind estradiol i progesteron marcai. Aceti parametri au fost determinai n diverse regiuni ale tumorei n centru i la periferia ei; de asemenea, a fost analizat gradul de expresie a ReEs i RePg n funcie de profunzimea invaziei tumorale. Conform datelor clinico-endocrinologice, am repartizat bolnavele n dou variante patogenice, la care am studiat n funcie de expresia ReEs i RePg gradul de difereniere a CE, particularitile extinderii procesului tumoral. Veridicitatea diferenelor valorilor medii ale parametrilor studiai n aceste grupuri am apreciat-o prin aplicarea metodei T-Student. Rezultate i discuii. Varianta patogenic a cancerului endometrial, care determin particularitile biologice ale tumorii, fr ndoial, trebuie s determine i ritmul progresiei ei, care se manifest n astfel de proprieti ale neoformaiunii maligne, cum ar capacitatea de cretere invaziv i de metastazare. Frecvena tumorilor estradiol i progesteron pozitive s-a dovedit a mai nalt, dup cum era de ateptat, la bolnavele cu varianta I (hormonodependent) a CA n comparaie cu varianta II patogenic a lui (tab.1). Tabelul 1 Expresia ReEs i RePg n funcie de varianta patogenic a cancerului endometrial
Receptorii citoplasmatici Re+ RePg+ PgExpresia receptorilor (fmol/mg) la variantele patogenice I (n=229) II (n=121) 77,0 12 30,1 6 55,3 9 29,9 8 73,5 15 21,5 9 39,3 7 45,7 10 Pl-11 <0,05 <0,001

Expresia medie a ReEs n varianta I a constituit 77,0 12 fmol/mg protein, iar n varianta II 30,1 6 fmol/mg, adic de 2,5 ori mai mult (p<0,01). Expresia medie a RePg la bolnavele cu varianta I a alctuit 73,5 15 fmol/mg, iar cu varianta II 21,5 9 fmol/mg (p<0,001). ns o parte din tumorile variantei I nu conineau ReEs i RePg i, invers, la o parte din tumorile de varianta II au fost depistai aceti receptori. De aceea la stabilirea sensibilitii hormonale a tumorii, expresia cantitativ a ReEs i RePg trebuie s joace un rol decisiv. S-a stabilit o corelare direct ntre gradul de difereniere morfologic al tumorii i expresia receptorilor, n special a celor de progesteron. Cu toate acestea, chiar printre pacientele cu adenocarcinom nalt difereniat (GI) n 8,8 % cazuri lipseau ReEs i RePg, iar n 10,5 % din cazuri nu se determinau RePg (tab.2). n 71,3 % din cazuri valoarea cantitativ a ambilor receptori a depit de 20 fmol/mg protein.
113

n cazul adenocarcinomului moderat difereniat (G2) au fost nregistrai receptori pozitivi la 35,6 % din cazuri, iar receptori negativi la 20,2 % din cazuri; ReEs- i RePg+ i ReEs+ i RePg- au fost stabilii, respectiv, n 23,1 % i 21,1 % din cazurile de tumori. Tabelul 2 Frecvena (%) diverselor variante de expresie a ReEs i RePg n funcie de gradul diferenierii tumorii la bolnavele de CE
Receptorii RP RP+ RPRP +

G1 71,3 9,4 10,5 8,8

Gradul de difereniere a tumorii G2 21 4 7 5 69,4 27 11,2 3 13,2 9 7,2 4

G3 35,6 17 23,1 11 21,1 10 20,2 9

RE RPRE+ RE+

Analiza expresiei cantitative a receptorilor n esutul tumoral n cazul cancerului endometrial incipient a evideniat un nivel predominant nalt (>20 fmol/mg protein) de ReEs i RePg i un grad nalt de difereniere morfologic: 92,7 % din neoformaiunile din acest grup se refereau la adenocarcinomul nalt difereniat i la cel moderat difereniat. Analiza expresiei cantitative a ReEs i RePg la divers grad de extindere a procesului tumoral a stabilit c n grupul bolnavelor de cancer endometrial local difuz s-a atestat reducerea gradului de difereniere morfologic a tumorii, care corela cu reducerea n esutul tumoral a nivelului RePg i, ntr-o msur mai mic, a ReEs. Tabelul 3 Expresia cantitativ ReEs i RePg n esutul tumoral la diverse forme clinice a CE
Formele clinice de cancer endometrial Coraportul bolnavelor (conform expresiei receptorilor) PR+ PRER+ ERGradul de difereniere morfologic a tumorei G1 G2 84 Cancer incipient n=123 Local-difuz n=192 Metastatic n=35 57 130 17 66 62 18 87 144 4 36 48 31 (68,3%) 95 (49,5%) 6 (17,1%) 30 (24,4%) 83 (43,2%) 6 (17,1%)

G2 9 (7,3%) 14 (7,3%) 23 (65,8%)

Nota. Este prezentat raportul dintre numrul bolnavelor cu nivel nalt al coninutului de ReEs i RePg n esutul tumoral (>20 fmol/mg protein) fa de numrul bolnavelor la care s-a constatat un nivel sczut al coninutului de ReEs i RePg (>20 fmol/mg protein). Autenticitatea deosebirilor este stabilit n raport cu RePg ( p 0,05).

Lund n considerare deosebirile expresiei cantitative de receptori n esutul tumoral ntre grupele de bolnavi cu divers grad de extindere a tumorii, se poate constata sensibilitatea vdit a CA incipient fa de aciunea hormonal i de pierderea acestei sensibiliti o dat cu avansarea bolii. Aceste date conrm posibilitatea ecacitii nalte a hormonoterapiei ca metod de sine stttoare de tratament al CA minimal nalt difereniat. Capacitatea de cretere invaziv i de metastazare a CA este determinat de gradul de malignizare a celulelor epiteliului endometrial. n cazul tumorilor localizate numai n limitele endometriului sau care au o invazie de pn la 0,5 cm (cancer incipient) au predominat neoformaiunile cu o expresie nalt de RePg. Sporirea invaziei corela cu numrul de neoformaiuni cu un grad redus de difereniere morfo114

logic i, concomitent, cu numrul tumorilor cu un coninut redus de RePg, adic insensibili la progestinoterapie; pe acest fundal se determin autentic un numr mai mare de neoplasme cu nivel nalt de ReEs. Prin urmare, capacitatea de cretere invaziv a CA se asociaz cu o expresie pronunat de ReEs i cu un nivel redus de RePg n esutul tumoral. Merit atenie faptul c la studierea comparativ a coninutului de ReEs i RePg n centrul formaiunii tumorale, n locul celei mai pronunate invazii nu s-au atestat deosebiri n expresia receptorilor. Tabelul 4 Expresia ReEs i RePg n diverse sectoare ale esutului tumoral n funcie de extinderea cancerului endometrial
Expresia receptorilor (fmol/mg) n esutul tumoral ReEs RePg n centrul n locul invaziei n centrul n locul invaziei formaiunii pronunate formaiunii pronunate tumorale tumorale 86 23 93 21 61 19 103 31 88 24 79 20 195 45 143 30 125 19 187 39 94 18 73 17

Extinderea cancerului Incipient (n=38)

Local-difuz (n=75) Metastatic (n=39)

Expresia RePg la periferia formaiunii tumorale, n locul creterii invaziei celei mai pronunate, se determin autentic i este mai redus n comparaie cu expresia acestora n centrul formaiunii tumorale. Astfel, tendina de cretere invaziv a CA se asociaz, nti de toate, cu expresia stabil de receptori de estradiol n esutul tumoral att n centrul tumorei, ct i nemijlocit n locul invaziei predominante a neoplasmului n miometru. Prim urmare, potenialul malign al CE, care se manifest prin capacitatea lui de cretere invaziv, se poate caracteriza prin expresia stabil de ReEs n esutul tumoral att n clonurile celulare btrne, ct i n cele tinere de la periferia tumorii n locul predominrii invaziei n miometru. Concluzii 1. Expresia cantitativ a ReEs i RePg n esutul tumoral al CE difer n funcie de rspndirea locoregional a procesului tumoral i de particularitile morfologice ale acestuia gradul de difereniere a tumorei. 2. Pentru CE incipient este caracteristic expresia pronunat a RePg, care coreleaz cu gradul nalt de difereniere a tumorei particulariti biologice, care determin ecacitatea nalt a tratamentului hormonal cu progestine, inclusiv ca metod de sine stttoare. 3. Pentru CE local-difuz i cel metastatic este caracteristic expresia predominant a ReEs, ce coreleaz cu diferenierea joas a esutului tumoral particulariti care prognozeaz faptul c tratamentul hormonal cu progestine va inutil. Bibliograe selectiv 1. .., .., .. ., //. .: ,1987, 204 p. 2. Creasman WT, Soper JT, McCarty KS et al., Inuence of cytoplasmic steroid receptor content on prognosis of early stage endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol 151:922, 1985. 3. Itoh E., Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer// Jap.Soc.Cancer Therapy. nr. 4, vol.25, 1990, p.812-820. 4. Morrow CPMB al GM, Bundy BN, Kurman RJ et al., Relationship between surgical pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 40:55, 1991.
115

5. .., , n , nr. 2, 1989, p.17-20. 6. Slayden O.D., Nayak N.R., Burton K.A., Chwalisz K., Cameron S.T., Critchlez H.O., Biard D.T., Progesterone antagonists increase androgen receptor expression in the rhesus mecaque and human endometrium // J.Clin.Endocrinol. Metab., nr.6, vol. 86, 2001, p.2668-2679. 7. Smith S.K., Regulation of angiogenesis in the endometrium // Trends Endocrinol. Metab., nr.4, vol.12, 2001, p.147-151. Rezumat Determinarea receptorilor de estrogen (ReEs) i a receptorilor de progesteron (RePg) la 350 de bolnave de cancer endometrial (CE) a permis a stabili c gradul de expresie a acestora depinde de varianta patogenic, extinderea procesului tumoral: pentru cancerul incipient hormonodependent este caracteristic expresia ReEs i RePg (77,0 i 73,5 fmol/mg) de 2-3,5 ori mai nalt dect n varianta autonom a CE (30,1 i 21,5 fmol/g); n CE metastatic predomin la ecare a 8-a bolnav RePg- (expresia <20 fmoli/ml). i n CE incipient, i n formele difuz, metastatic expresia RePg i ReEs este, n mare msur, determinat de gradul de difereniere a tumorei: la G1 receptorii ambilor hormoni sunt pozitivi la 71,3%; n G3 numai la 35,6%. Prin urmare, este necesar ca individualizarea tratamentului hormonal indicaiile pentru tratament hormonal cu antiestrogeni sau progestine s e stabilit numai n baza determinrii ReEs i RePg. Summary The ascertainment of estrogene receptors (ReEs) and progesterone receptors (RePg) of 350 patients with endometrial cancer (EC) indicates, that they are in a strong correlation with the pathogenic type and tumour surface: in EC type I the expression of ReEs (77,0 fmol/mg) and RePg (73,5 fmol/mg) is 2-3,5 fold higher than in EC type II (30,1 and 21,5 fmol/ml). At every 8-th patient with metastasis EC the RePg is negative (< 20fmol/mg). In both types of EC the expansion of RePg and ReEs depends on tumour differentiation: in G1 the receptors are positive in 71,3%, in G3 only in 35,6%. We conclude, that the individualisation of the hormonal treatment with estrogene or progestines should be established only on the basis of ReEs and RePg determination.

PROBLEMA SCREENINGULUI CITOLOGIC AL CARCINOMULUI COLULUI UTERIN N REPUBLICA MOLDOVA

Victor Cernat, dr. h. n medicin, Dumitru Sofroni, dr.h. n medicin, prof.univ., Ion Lazarev, dr.h. n medicin, prof.univ., Marina Gabunia, Institutul Oncologic din Moldova
Screeningul citologic, efectuat n scopul depistrii proceselor precanceroase i carcinomului colului uterin, reprezint una din problemele principale legate de reducerea morbiditii i mortalitii, cauzate de carcinomul acestei localizri. n Republica Moldova carcinomul colului uterin ocup locul II n structura morbiditii prin tumori maligne la femei. Dac n anul 1990 morbiditatea de carcinom a acestei localizri a constituit 15,4 la 100000 populaie feminin, atunci n anul 2004 ea a crescut pn la 16,1. n decursul acestei perioade de timp carcinomul precoce (st. I - II) n structura morbiditii s-a redus de la 61,0 pn la 48,0%. Paralel s-a micorat i numrul bolnavelor cu stadii tardive (st. III-IV) de la 61,2% n anul 1990 pn la 51,3 n anul 2004. Mortalitatea s-a mrit, corespunztor, de la 7,6 pn la 11,0 la 100000 populaie feminin. Una din problemele principale legate cu micorarea morbiditii i mortalitii cauzate de car116

cinomul acestei localizri este aplicarea screeningului citologic cu scopul depistrii proceselor precanceroase i carcinomului de col uterin. Controlul prolactic al femeilor fr aplicarea examenului citologic nu poate interpretat drept complex. Experiena activitii laboratoarelor citologice centralizate interraionale din Republica Moldova demonstreaz c aceasta este organizat raional. Deservirea populaiei feminine dup principiul teritorial este unul din principiile de baz, conform cruia este supus screeningului citologic majoritatea contingentului feminin cu examinarea clinic denitiv ulterioar a pacientelor depistate citologic cu procese precanceroase i carcinom de col uterin. Prezena medicilor ginecologi responsabili de examinarea denitiv a bolnavelor, depistate citologic n ecare raion, de asemenea, a fcut posibil sporirea ecacitii continuitii dintre serviciul citologic i cel ginecologic, ceea ce a permis a majora cu mult numrul pacientelor examinate clinic denitiv. Pe parcursul a 15 ani (1990-2004) serviciul citologic al Ministerului Sntii a examinat 4326883 de femei cu vrsta de peste 30 de ani. n componena acestui numr de femei au fost incluse i femeile n vrst pn la 30 ani, la care vizual s-a depistat patologia colului uterin. n calitate de material citologic s-a folosit substratul celular obinut prin chiuretaj din treimea de jos a canalului cervical. n caz de patologie a exocononului materialul citologic se recolta i din aria procesului patologic. n prezent materialul citologic se recolteaz ncepnd cu vrsta de 20 de ani o dat n doi ani. Pn la 20 de ani materialul se recolt exclusiv n caz de patologie vizual a colului uterin. Aceasta se explic prin aceea c ecacitatea screeningului citologic nu depinde de frecvena realizrii lui, ci de numrul populaiei feminine cuprinse. Un aa interval interscreening se explic att economic,ct i prin particularitile biologice ale progresiei carcinomului de col uterin. Datorit organizrii laboratoarelor citologice centralizate interraionale, n ultimii cinci ani numrul femeilor examinate citologic cu scop prolactic s-a majorat de la 33666 pn la 206745. Numrul bolnavelor cu procese patologice de col uterin pe parcursul a 15 ani (1990 2004) a constituit 696515 sau 16,1% din numrul total examinat citologic. Din numrul acestor bolnave cu procese patologice la 7947 (1,1%) s-a constatat carcinom i procese precanceroase. Endocervicoza a fost conrmat la 160034 (23,0%) de paciente, care au avut posibilitate s se trateze fr a se recurge la examenul histologic. Numrul bolnavelor depistate citologic cu procese precanceroase i carcinom s-a micorat de la 763 paciente n anul 1990 pn la 341 n anul 2004. Corespunztor, s-a redus i numrul bolnavelor cu carcinom de col uterin, puse la eviden de ctre Cancer-registru, de la 350 n anul 1990 pn la 302 n 2004. Drept rezultat al examinrii clinice denitive a bolnavelor depistate citologic cu procese precanceroase i carcinom de col uterin, n anul 1990 s-a conrmat carcinom la 75 de bolnave, pe cnd n anul 2004 astfel de bolnave au constituit 51 de paciente. n acelai timp, pornind de la numrul total al femeilor supuse screeningului citologic, numrul bolnavelor cu carcinom de col uterin depistate s-a mrit de la 0,01% n anul 1990 pn la 0,02% n 2004. Comparativ cu primii 10 ani de activitate a serviciului citologic, pe parcursul crora carcinomul uterin preinvaziv a constituit 25,67%, n anul 2004 el s-a micorat cu 2,17%. Bolnavele cu stadiile I i II depistate citologic au constituit, corespunztor, 61,5% i 60,8%. Nu este exclus c numrul bolnavelor depistate citologic cu procese precanceroase i carcinom de col uterin s fost i mai mare, dac materialul citologic recoltat pentru examinare ar fost mai calitativ. Un numr mare de frotiuri conineau numai celule epiteliale pavimentoase, astfel de frotiuri considerndu-se insucient informative. Avnd n vedere c procesul precanceros apare n regiunea mbinrii epiteliului glandular cu cel pavimentos, materialul citologic este obligator de recoltat din treimea de jos a canalului cervical. Aceasta este prima cerin pentru examinarea calitativ a pacientei. Femeile la care materialul citologic nu se recolt din canalul cervical i nu conine celule epiteliale glandulare nu se consider prolactic examinate. Excepie n ceea ce privete lipsa n frotiu a celulelor epiteliale glandulare fac femeile n menopauz. Ecacitatea screeningului citologic n nal depinde de continuitatea permanent dintre serviciul citologic i serviciul ginecologic. Ultimul este prezentat de ctre medicul responsabil de examinarea
117

clinic denitiv a pacientelor depistate citologic cu procese precanceroase. Lipsa acestei continuiti duce la scderea ecacitii screeningului citologic, menit s micoreze morbiditatea de carcinom al colului uterin. Concluzii 1. Examinarea citologic n decursul controlului prolactic este o metod obiectiv de apreciere a strii epiteliului colului uterin. 2. Ecacitatea screeningului citologic depinde de calitatea frotiurilor recoltate, care n mod obligator trebuie s includ celule epiteliale pavimentoase i glandulare. 3. Etapa de nal a ecacitii screeningului citologic depinde de continuitatea permanent dintre serviciul citologic i serviciul ginecologic privitor la examinarea clinic denitiv a pacientelor cu procese precanceroase depistate citologic. Bibliograe selectiv 1. Miller A.B., Cervical Screening. // Programes Managerial Guidelines. Geneva. WHO, 1992, p. 8-12. 2. ., . // p , 6, ., , 1995, p. 99. 3. .., .., .., .., . // , 3-4, . 8, 2004, p.8. 4. .., . // V . , 1-2, 7, 2003, p. 71. 5. .., .., .., .., .// , . 9, . XXX, 1984, p. 91-94. 6. . ., . ., . // , 3, . 4, 2000, p. 115120. Rezumat Au fost studiate rezultatele screeningului citologic cu scopul depistrii proceselor precanceroase i a carcinomului de col uterin n Republica Moldova din anul 1990 pn n anul 2004. Din numrul total al femeilor supuse screeningului citologic numrul bolnavelor cu carcinom de col uterin s-a majorat de la 0,01% n anul 1990 pn la 0,02% n anul 2004. Comparativ cu primii 10 ani de activitate, n anul 2004 carcinomul preinvaziv s-a micorat cu 2,17%, stadiile I i II depistate citologic au constituit, corespunztor, 61,5 i 60,8%. Investigaia citologic n decursul screengului citologic este o metod de apreciere a strii epiteliului colului uterin i este n funcie de calitatea frotiurilor, care obligator trebuie s includ celule epiteliale pavimentoase i glandulare. Etapa nal a ecacitii screeningului citologic depinde de continuitatea permanent ntre serviciul citologic i serviciul ginecologic privitor la examinarea clinic denitiv a pacientelor depistate cu procese precanceroase de col uterin. Summary The cytological screening results were studied with the purpose of revealing the pre-cancer processes and uterine cervix carcinoma in the Republic of Moldova from 1990 till 2004. From the total number of women, examined during cytological screening, the revealing of patients with uterine cervix carcinoma increased from 0,01% in 1990 till 0,02 % in 2004. In comparison with the rst 10 years of activity the pre -invasive carcinoma decreased with 2,17% in 2004, in the I-II stages cytological revealed patients constituted 61,5% and 60,8% accordingly. The cytological investigation used during the cytological screening is a method of estimation of uterine cervix epithelium and depends on samples quality, with compulsory necessity to include
118

glandular and pavementous epithelial cells. The nal step of cytological screening efciency depends on permanent continuity between cytological and gynaecological service concerning denitive clinic exam of patients revealed with uterine cervix pre- cancer process.

POSIBILITILE TERAPIEI CONSERVATIVE N HIPERPLAZIILE ENDOMETRIALE

D. Sofroni, dr. h. n medicin, prof. univ., Roman Balan, dr. n medicin, Anatol Cerni, prof. univ., dr. h. n medicin, Institutul Oncologic din Moldova
Investigaiile care vizeaz precursorii cancerului sunt deosebit de actuale n oncologie, tratamentul acestora ind modalitatea de baz a prolaxiei secundare a tumorilor maligne. O atenie deosebit se acord n ultimii ani precursorilor cancerului endometrial. Conform datelor recente (Kiechle M. i col., 2000), tumorigeneza n endometru se desfoar treptat (multisept), hiperplaziile endometriale ind privite ca leziuni precursoare ale cancerului endometrial. Prolaxia secundar a cancerului endometrial poate realizat cu o deosebit ecien, utiliznd remedii hormonale moderne. Pentru aceasta, dup cum consider .. i col., (1990), este necesar de depus un efort deosebit n diagnosticul i tratamentul leziunilor endometriale hiperplazice. n tratamentul hiperplaziilor endometriale s-a produs o evoluie vdit, care, dup Bhman Ia.B. (1989), se ncadreaz n trei etape: 1) tratament prin chiuretaje repetate cu administrarea preparatelor care stimuleaz contracia uterului i coagularea sanguin n cazurile de metroragie; 2) extirparea uterului; 3) tratament conservator cu progestine, care permite femeilor din perioada reproductiv s menin funcia menstrual, iar celor n vrst s evite riscul i posibelele complicaii ale interveniei chirurgicale. La a treia etap o ecien bun a manifestat-o 17-oxiprogesteron capronatul. Componenii progesteronici din ultima generaie, numit generaia a treia, cum sunt linestrenolul (Orgametril), acetatul de medroxiprogesteron (Depo-Provera) .a., au fost testai mai mult drept contraceptive i au devenit populari datorit simplitii utilizrii, ecienei nalte i numrului mic de aciuni adverse (Colguchina .N. i col., 1997; Paladi Gh., 1999). n alt ordine de idei, ineria preferrii tratamentului chirurgical al hiperplaziilor de endometru este mare i persist pn n prezent. Deoarece progestinele sintetice moderne devin tot mai preferate, au aprut opinii controverse cu privire la tratamentul chirurgical al hiperplaziilor endometriale (Gumeniuc .., 1999; Debodinance P., 2001). Controversa nu const n armarea sau n negarea total a progestinoterapiei sau histerectomiei, ci mai mult n modalitile i condiiile de aplicare a tratamentului hormonal. n baza argumentelor expuse a fost determinat scopul cercetrii: studiul ecienei tratamentului hormonal al bolnavelor cu polipi glandulari, hiperplazii glandulare i hiperplazii adenomatoase (atipice) ale endometrului. Material i metode. Tratamentului hormonal au fost supuse 85 de paciente. Contraindicaiile care nu au permis aplicarea tratamentului hormonal au fost: dereglri ale funciei hepatice (hepatite cronice); dereglri ale funciei renale (nefrite, nefroze); schimbri n sistemul de coagulare a sngelui i prezena tromboebitei; diabetul zaharat; hipertensiunea arterial, st. II i III; miomul uterin; dimensiunile sporite ale anexelor uterine cu patogenia neclar; afeciuni inamatorii acute ale organelor genitale. Grupul I de paciente (tab. 1) cu hiperplazii endometriale cu risc minor (polipoz, hiperplazie glandular) au fost supuse tratamentului cu Orgametril (Organon, Olanda). Acest progestagen sintetic se administreaz per os sub form de pastile. Fiecare pastil conine 5 mg linestrenol. n cazurile n care este folosit zilnic, fr ntrerupere, linestrenolul inhib ovulaia i menstruaia. Pornind de la aceste proprieti ale acestui remediu, 22 de paciente care aveau vrst fertil, au folosit Orgametrilul
119

n regim ciclic, din a 5-a pn la a 25-a zi a ciclului menstrual, cte 5 mg/zi. Vrsta medie a acestor paciente a constituit 41,54+-0,42 ani. 32 paciente din grupul I s-au aat n perioada perimenopauzal i au primit Orgametril zilnic, n regim permanent, cte 5 mg/zi. Vrsta medie a acestora a fost de 46,75+-0,72 ani. La toate cele 54 de paciente din grupul I, tratamentul cu Orgametril a durat 6 luni. Tabelul 1 Grupele de paciente cu hiperplazii endometriale, supuse tratamentului hormonal
Patologia endometrului Polipoz, hiperplazie glandiar-chistic Hiperplazie atipic Lotul Tratamentul aplicat a) Orgametril, 5 mg/zi, regim ciclic b) Orgametril, 5 mg/zi, regim permanent Depo-Provera, 6 luni i Sustanon250, 3 luni Numarul pacientelor 22 32 31 Vrsta medie (ani) 41,54+-0,42 46,75+-0,72 47,3+-1,03 P1a,2<0.001 P1b,2<0.001

I II

Investigaia histopatologic s-a realizat la toate pacientele incluse n studiu. La pacientele supuse tratamentului hormonal, examenul histologic al endometrului a fost efectuat pn la nceputul tratamentului, peste 3 luni de tratament i dup nalizarea hormonoterapiei n scopul diagnosticului procesului patologic i aprecierii patomorfozei hormonoterapice. Rezultate. Tratamentul hormonal a fost nceput dup chiuretajul uterin i stabilirea diagnosticului histopatologic. La majoritatea pacientelor, dup primul reclaj, hemostaza a fost denitiv, ind ulterior meninut de hormonoterapie; metroragiile au recidivat n primele dou sptmni ale tratamentului la dou paciente din grupul I i au persistat dup reclaj, ind mult mai puin abundente, la trei paciente din grupul II. La aceste paciente, peste o sptmn de la nceputul tratamentului metroragiile nu s-au mai pus n eviden. De menionat efectul hemostatic bine pronunat al remediului Depo-Provera: dup prima injecie a acestuia, hemoragiile au fost stopate timp de 15-20 de ore. Dinamica funciei menstruale a fost un criteriu important al ecienei tratamentului hormonal la pacientele din subgrupul de vrst fertil, care au urmat tratamentul cu Orgametril n regim ciclic. n acest subgrup , la 19 (86,36%) paciente din 22 ciclul menstrual s-a normalizat. La trei paciente din 22 ciclul menstrual se deregla periodic, manifestndu-se prin scurgeri intermenstruale. n alt subgrup, cel de tratament cu Orgametril n regim permanent, 27 (84,37%) femei din 32 au intrat n menopauz. Dup tratamentul cu Depo-Provera i Sustanon-250, menopauza a survenit la 26 (83,87%) din 31 paciente. La toate pacientele au fost evaluate efectele adverse ale tratamentului hormonal, aprute la diferite etape, dar mai frecvent la debutul acestuia. n grupul I, cel de tratament cu Orgametril, am scos n eviden urmtoarele efecte adverse: greuri la 9 (16,66%) paciente; dureri n hipocondrul drept la 7 (12,96%) femei; stri depresive la 9 (16,66%) femei; transpiraie sporit la 13 (24,07%) bolnave; hipertensiune arterial la 3 (5,55%) femei; mastalgii la 14 (25,93%) paciente. n grupul II am evaluat efectele adverse ale tratamentului cu Depo-Provera i cele ale tratamentului cu Sustanon250. n cadrul tratamentului cu Depo-Provera am nregistrat: eliminri sanguinolente foarte scunde n debutul tratamentului la 4 (12,90%) femei; stri depresive la 7 (22,58%) femei; sporire ponderal la 16 (51,16%) femei. n tratamentul cu Sustanon-250 am scos n eviden urmtoarele efecte adverse: hirsutism cu pilozitate predominant n regiunea feei la 8 (25,80%) femei; tembru schimbat al vocii la 14 (45,16%) femei; mastalgie la 8 (25,80%) paciente; cefalee la 5 (16,12%) paciente; dureri sporadice n abdomen la 4 (12,90%) paciente; greuri periodice la 3 (9,67%) femei; edem puin pronunat al membrilor inferioare la 5 (16,12%) paciente; tensiune arterial periodic sporit la 3 (9,67%) paciente. De remarcat c n ambele grupe efectele adverse menionate au fost tranzitorii i au disprut denitiv n scurt timp dup nalizarea tratamentului. Sporirea ponderabil, dei n-a fost semnicativ
120

(pn la 10% din masa iniial), s-a meninut mult timp: cteva luni dup tratament au fost necesare pentru restabilirea cu aproximaie a ponderii iniiale. Conform datelor histologice, tratamentul cu Orgametril a fost ecient n cca 89% cazuri: la 48 din 54 femei au regresat procesele hiperplazice ale endometrului (clinic, nu s-au mai produs metroragiile). 29 din 54 de paciente au fost deosebit de susceptibile la hormonoterapie; la acestea hiperplazia endometrial a regresat n primele trei luni de tratament: la 23 s-a produs transformarea secretorie a endometrului i la 6 decidualizarea stromei endometriale (tab. 2). Tabelul 2 Schimbri histologice n endometru n tratamentul cu Orgametril al pacientelor din grupul I
Schimbri n endometru Polipoz i hiperplazie glandular Transformare secretorie Decidualizarea stromei Atroa endometrului Pn la tratament numrul % femeilor 54 100 3 luni de tratament numrul % femeilor 25 23 6 46,30 42,59 11,11 Dup tratament numrul % femeilor 6 5 3 40 11,11 9,26 5,56 74,07

Dup nalizarea tratamentului cu Orgametril, procesele hiperplazice endometriale n-au regresat la 6 (11,11%) paciente. Au persistat dou cazuri de hiperplazie glandular-chistic i 4 cazuri de polipoz. n cazurile respective n-am observat modicri, care, de obicei, apar sub aciunea progestagenelor. Am remarcat numai instalarea brozei puin pronunate n polipii care au fost rezisteni la hormonoterapie. Din cauza metroragiilor au mai fost operate dou paciente, ns la acestea scurgerile au fost cauzate de mioame submucoase mici, nedecelate anterior. n ceea ce privete endometrul, acesta a atroat ntr-un caz i s-a transformat n endometru secretoriu n altul. Deci eecul hormonoterapeutic a avut loc n 8 (14,81%) cazuri din 54, dei, conform datelor morfopatologice, rezistente la aciunea Orgametrilului au fost numai 6 (11,11%) cazuri. n conformitate cu datele morfopatologice, la pacientele din grupul cu hiperplazii endometriale atipice, care au urmat tratamentul cu Depo-Provera i Sustanon-250, hormonoterapia a fost ecient la 26 (83,87%) din 31 de femei. La 5 paciente s-au repetat metroragiile la sfrsitul tratamentului hormonal din cauza persistenei hiperplaziei atipice (4 femei) i a prezenei cancerului endometrial (o femee). Tabelul 3 Schimbri histologice n endometru la femeile din lotul II, tratate cu Depo-Provera i Sustanon-250
Schimbri n endometrul Hiperplazie atipic Adenocarcinom Decidualizarea stromei Transformare secretorie Atroe a endometrului Pn la tratament numrul % femeilor 31 100 3 luni de tratament numrul % femeilor 23 74,19 3 5 9,68 16,13 25 80,64 121 Dup tratament numrul % femeilor 4 12,90 1 3,23 1 3,23

Din datele obinute rezult c n tratamentul att cu Orgametril, ct i cu Depo-Provera, urmat de Sustanon-250, schimbrile endometrului ncep cu transformarea secretorie, continund cu decidualizarea i atroa acestuia. Concluzii 1. Hormonoterapia cu Orgametril, indicat pacientelor cu leziuni hiperplazice cu risc minor, este ecient, dispariia simptomelor clinice nregistrndu-se n 86,0% cazuri, regresiunea hiperplaziei endometriale, conrmat morphologic, producndu-se n circa 89% cazuri. n perioada fertil hormonoterapia a dus la evitarea histerectomiei n toate cazurile, ceea ce a permis pstrarea funciei reproductive a pacientelor. 2. Hormonoterapia cu Depo-Provera i Sustanon-250, indicat pacientelor precursori severi hiperplazii endometriale atipice, a demonstrat o ecien clinic conrmat morfologic n 83% cazuri. 3. n toate tipurile de hiperplazie endometrial, sub inuena hormonoterapiei, se produc n lan anumite evenimente succesive, deduse din datele obinute: inhibiia n endometrul hiperplazic a proliferrii celulare diferenierea celular i transformarea secretorie a endometrului decidualizarea stromei cu efect clinic hemostatic atroa endometrului, realizat prin apoptoz sporit a glandulocitelor i celulelor stromale. 4. Efectele adverse ale tratamentului hormonal cu remedii contemporane Orgamentril i Depo-Provera, urmat de Sustanon-250 poart un caracter tranzitoriu i nu contribuie la dereglarea metabolismului glucidic, funciei hepatice i a sistemului hemostazic. Bibliograa selectiv 1. Debodinance P., Hysterectomy for benign lesions in the north of France: epidemiology and postoperative events // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod, V.30, 2001, nr.2, p.151-159. 2. Kiechle M., Hinrichs M., Jacobsen A., Luttges L., Psterer L., Kommoss F., Arnold N., Genetic imbalances n precursor lesions of endometrial cancer detected by comparative genomic hybridization // Am. J. Pathol. 200.-V.156, nr.6, p.1827-1833. 3. Gh.Paladi, Ginecologie endocrinologic, Chisinu, 1999. 4. .. , , , , 1989. 5. .. , - // . ., nr.1, 1999, p.38-41. 6. .., .., .., // , nr.10, 36, 1990, p.1243-1246. 7. .., .., .., - // , nr.11, 1997, p.27-31. Rezumat Actualmente, o atenie deosebit se acord posibilitilor agenilor hormonali din ultima generaie n tratamentul leziunilor hiperplazice ale endomentrului. Au fost selectate 85 de paciente fr contraindicaii pentru hormonoterapie, dintre care 54 aveau hiperplazii endometriale fr de atipie i s-au tratat cu progestagenul Orgametril pe parcursul a 3 luni. La 35 paciente cu hiperplazie atipic s-a administrat timp de 6 luni Depo-Provera i n urmtoarele 3 luni Sustanon-250. Controlul histologic al ecienii tratamentului a fost efectuat n toate cazurile. Conform datelor clinice i histologice, tratamentul cu Orgametril al polipilor glandulari i hiperplaziilor fr de atipie a fost ecient n 89% cazuri; tratamentul cu Depo-Provera i Sustanon-250 s-a soldat cu succes n 83% cazuri. Pornind de la datele obinute, ambele modaliti de hormonoterapie produc schimbri succesive similare n endometru: 1) inhibiia diviziunilor celulare; 2) diferenierea celular i transformarea secretorie a endometrului; 3) decedualizarea stromal i 4) atroa endometrului. Summary Recently, signicant attention is given to the possibility of last-generation hormonal drugs
122

in the treatment of hyperplasic lesions of endometrias. 85 patients without contraindications to hormonotherapy were selected. 54 of 85 patients had endometrial hyperplasia without atypia and were treated with progestagen Oragametril for 3 months. 35 patients with atypical hyperplasia were treated for 6 months with Depo-Provera, and for the following 3 months with Sustanon-250. Histological control of the treatment effectiveness was performed in all cases. According to clinical and histological data, Orgametril treatment of glandular polyps and hyperplasia without atypia had 89% effectiveness; Depo-Provera and Sustanon-250 treatment of atypical hyperplasia had 83% effectiveness. Our results show that both types of hormonotherapy produce similar successive events in endometrial: (1) inhibition of cellular division, (2) cellular differentiation and secretor transformation of endometrial, (3) stromal decidualisation, and (4) endometrial atrophy.

ASPECTE CONTEMPORANE N DIAGNOSTICUL TUMORILOR PULMONARE I MEDIASTINALE

Valeriu Blba, Institutul Oncologic din Moldova
n structura mortalitii generale din Republica Moldova neoformaiunile maligne se situeaz pe locul doi (cu 136,7%00 11,6%) dup maladiile cardiovasculare (679,6%00 57%). n peste 20 de ri europene cancerul pulmonar deine ntietatea printre cauzele de decese ale populaiei masculine prin neoplasme maligne. Statisticele ociale apreciaz c cifra absolut (6851) de persoane care s-au mbolnvit de tumori maligne n anul 2004 n R.Moldova a sporit cu 8,5 % fa de indicatorul nregistrat n anul 1994 (6309). Cele relatate atest creterea esenial a numrului de mbolnviri prin diferite afeciuni maligne. Scopul studiului const n evaluarea metodelor contemporane de diagnostic al tumorilor pulmonare i a prioritii acestora n procesul de diagnostic. Conform viziunilor contemporane, succesul aciunilor anticanceroase este determinat decisiv de perfecionarea tehnicilor de depistare precoce, de precizia diagnosticului i de tratamentul adecvat al bolnavilor cu neoformaiuni maligne. n ultimele decenii arsenalul tehnicilor diagnostice s-a mbogit cu numeroase procedee de investigare, apte s asigure rate destul de nalte n recunoaterea afeciunilor cu angajare pulmonar sau n mediastin. Exigenele moderne pentru diagnosticul radiologic al leziunilor cu sediu pulmonar i mediastinal solicit ca acesta s e sugestiv i ecient. Altfel spus, o pondere major de rezultate precise s se reueasc prin costuri minime. Din rezultatele investigaiilor asupra problemei n cauz rezult valabilitatea abordului sistemic n cercetarea diagnostic, deoarece prin ameliorrile aduse anumitor componente i metode ale actului de cercetare, fr evidena sistemului de ansamblu, efectul pozitiv nu se proporioneaz cu eforturile logistice. Specializarea clinic presupune corective interdisciplinare, astfel nct se va prefera o informaie diagnostic integrat, care evident reect mai plenar diagnosticul maladiei i accelereaz emiterea deciziilor curative. Reectri i discuii. Este indiscutabil faptul c ameliorarea rezultatelor curative pentru cancerele de plmn se poate atepta doar prin recunoaterea lor la etape ct mai timpurii, iar acest deziderat presupune, n primul rnd, aplicarea de noi tehnologii performante. Orice nou elaborare de perfecionare a asistenei diagnostice i ecientizarea curelor adresate acestor bolnavi trebuie s ia n calcul i frustrrile socio-economice presupuse de aceast maladie. Valoarea diagnosticului radioimagistic pentru explorarea cmpului pulmonar i a mediastinului este de necontestat, n special, optimiste ind aprecierile pentru susceptibilitatea tehnologiilor de ultim or. Se pot ns meniona i atitudini mult mai rezervate. Formaiunile dispuse n profunzimea structurilor bronhopulmonare i mediastinale au fost din totdeauna problematice n aspectul diagnosticului de certitudine. Se estimeaz mult detecia ganglionilor limfatici intratoracici afectai, dar aceast simptomatologie nu se poate ncadra n categoria diagnosticului oportun. Examinarea esuturilor pulmonare, a hililor pulmonari, a arborelui traheo-bronic i a compar123

timentelor retromediastinale este de prerogativa metodei radiograce. Dei au fost aduse numeroase ameliorri tehnicilor investigaionale de rutin (examenul radiologic, brobronhoscopia etc.) i s-au implementat la scar larg o serie de tehnologii mai performante (TC, tomograa cu rezonan magnetic - RMN), la 11,4% din bolnavi sunt subapreciate gradul de inltrare a organelor i structurilor mediastinale, precum i lezarea metastatic a ganglionilor limfatici. Majoritatea exploratorilor aplic n tentativa de difereniere diagnostic, pentru evaluarea gradului de proliferare a tumorei i pentru observarea ei dinamic, diferite tehnici de radiograere, care se combin cu brobronhoscopia sau cu tomograa computerizat. Variantele folosite i posibilitile acestora sunt descrise n detaliu n numeroase publicaii de specialitate. Sensibilitatea i specicitatea procedeelor radiologice de investigare (radiograa, tomograa, bronhogra), utilizate n diagnosticul neoformaiunilor maligne, constituie 89,4% i, respectiv, 86%. Progrese diagnostice importante s-au pregurat o dat cu implementarea tomograei computerizate (TC), tehnic prin care se reuete recunoaterea maladiei la rata de 72-80%. Diagnosticul prin TC se bazeaz pe semnalmente radiologice directe i pe indicatorii de densitate sau absorbie. n intervalul de aplicare a TC pentru diagnosticul afectelor toracice o serie de exploratori ca .I. Pozmogov, .L. uludc, .G.Vinner, L..Gurevici, I.N.Rabchin, N..Lepehin .a. au indicat principalele semnalmente tomograce ale cancerului pulmonar central, periferic i bronhoalveolar, au schiat metodologia de investigare a cancerelor cu diferite sedii i au studiat potenialul diagnostico-diferenial al tomograei axiale. De obicei, examenul tomograc al plmnilor i al spaiului mediastinal se iniiaz dup cel radiograc (ER) i doar n cazurile cnd cel din urm nu a furnizat probe suciente pentru precizia diagnostic, iar imaginea radiograc diverge n raport cu probele clinice. Sarcina de baz a TC este invariabil una de precizare a caracterului, nivelului de poziionare a procesului patologic, de estimare a dimensiunilor formaiunii i a gradului de implicare a organelor adiacente. Proiectarea axial a TC exclude persistena unor zone tenebre ca n cazul ER. n comparaie cu tomograa liniar, TC este dinamic, adic imaginile furnizate se pot cerceta n diferite regimuri de vizualizare, instantaneu se poate realiza i procesarea matematic, se pot delimita articial anumite ipostaze ale structurilor examinate. Fiind sucient de sensibil la diferite gradaii ale densitii tisulare, TC permite vizualizarea clar i diferenierea tuturor structurilor. O dat cu descoperirea principiului de tomograe computerizat n spiral, n diagnosticul maladiilor ce afecteaz organele intratoracice, precum i alte organe, s-a produs un salt calitativ. Tomografele de aceast clas permit scanograerea tridimensional continu a regiunii anatomice vizate. Indiferent de aceste performane ale examenului radiologic, este nc imposibil obinerea de informaii exhaustive prin diagnostice de precizare i observare dinamic asupra bolnavilor cu neoplasme pulmonare. Astfel, s-a ajuns la elaborarea principiilor de utilizare a investigaiei cu ultrasunete (USG) pentru studierea tumorii intratoracice. Ultrasonograa, care opereaz cu transformarea energiei electrice n frecvene acustice, a iniiat o er de turnur n diagnosticul diferitelor maladii, inclusiv oncologice. Investigarea cu ultrasunete a esuturilor umane prin intermediul impulsurilor ultraacustice reectate a fost denumit ecograe sau, folosind terminologia adoptat de autorii strini, care aplic tomograful cu ultrasunete sonolayer - sonograe. Fora nalt de rezoluie a USG permite aprecierea raportului anatomotopograc al diferitelor straturi de esut, organe, observarea dinamic a modicrilor ce survin n acest sens, efectuarea unor msurri de mare precizie asupra formaiunii de interes, determinarea profunzimii de amplasare a acestuia, precum i decelarea semnelor de diseminare a procesului patologic spre organele i structurile de vecintate. Evaluat de pe poziiile medicinei practice, asistena diagnostic a cancerului de plmn, dei completat cu o serie de elaborri tehnologice, nu a realizat evoluii eseniale. Orice algoritm de investigare a bolnavului suspectat de cancer pulmonar urmrete n denitiv diagnosticul ct mai exact, vericarea morfologic obligatorie, precizarea ariei de diseminare anatomic a procesului i, nu n ultimul rnd, relevarea maladiilor asociate i a gradului de compensare a acestora. Cu toate acestea, n Republica Moldova vericarea morfologic a cancerului pulmonar se efectueaz, din diferite motive, doar n 49% de cazuri. Se cunoate ns faptul c precizrile diagnostice anticurative i stadializarea exact a proce124

sului malign reprezint unica posibilitate de a reduce numrul toracotomiilor paliative, de a alege soluia adecvat cazului respectiv, prelungind astfel termenele de acalmie i diminund probabilitatea recidivei canceroase. Dei indirect, diseminarea iniial a cancerului pulmonar reect activitatea biologic a tumorii, starea forelor de protecie a organismului agresat i reprezint cel mai sigur factor de prognoz evolutiv. Cu toate acestea, extincia de moment a procesului tumoral la muli din bolnavii afectai de cancer pulmonar se determin incorect. Cel mai frecvent aceast incertitudine este dat de metastazele ganglionilor mediastinali rmase n obscuritate. Aceste diculti n diagnosticul complex se pot rezolva o dat cu implementarea n practica clinic a TC i RMN, care pot subtiliza tehnologia de examinare a bolnavilor de cancere pulmonare. RMN este cu mult mai rezultativ dect TC n planul precizrii limitelor i dimensiunilor tumorei primare pe fundalul modicrilor secundare din esutul pulmonar, precum i pentru relevarea fenomenului de invadare a peretelui toracic i a vaselor de calibru din mediastin. Toate cele relatate despre diferitele metode de diagnostic radiologic s-au referit la evidenierea i precizarea gradului de extindere a procesului tumoral primar spre compartimentele mediastinale, ceea ce este, ntr-adevr, foarte important pentru deciderea tacticii de abordare curativ i de cutare a unor algoritme optime pentru metodele aplicate de examinare. Inexistena unei scheme complexe unicate de diagnosticare a neoplasmelor, precum i a informaiilor suciente despre limitele aplicative ale metodelor contemporane de cercetare reclam studierea n continuare a direciei respective. n abordarea cancerelor respiratorii considerm oportun studierea prestaiei diagnostice de la utilizarea n complex a metodelor de investigare moderne, eciente, accesibile, inofensive i cu specicitate tumoral. Rezumnd informaiile prezentate n literatura n domeniu vizavi de potenialul rezolutiv al diferitelor procedee diagnostice, utilizate n cazul cancerelor pulmonare, i analiznd reticenele i rezervele existente n exploatarea acestui potenial, am punctat o serie de concluzii importante. Concluzii 1. Prioritatea indicaiilor pentru aplicarea unei sau altei metode de examinare n funcie de localizarea procesului tumoral depinde, n mare msur, de extinderea procesului tumoral, metastazarea, starea funcional a sistemelor i organelor pacienilor. 2. Posibilitile comparative ale examenului radiologic, ale ecograei i tomograei computerizate n estimarea ecienei tratamentelor conservatorii necesit estimarea n complex pentru stabilirea diagnosticului precis. 3. Ecacitatea tratamentului specic al bolnavilor cu tumori pulmonare depinde, n msur considerabil, de stabilirea diagnosticului ct mai timpuriu i precis. Bibliograe selectiv 1. I.V.Bideac, Diagnosticul i tratamentul cancerului bronhopulmonar, Chiinu, 1997. 2. Culegere de articole i teze. Materialele primului Congres naional de oncologie, Chiinu, 2000. 3. Culegere de articole i teze. Materialele conferinei Problemele actuale ale imagisticii medicale i terapiei cu radiaii ionizante, Chiinu, 2000. 4. Culegere de articole i teze. Materialele conferinei Perfecionarea i integritatea metodelor contemporane de radiodiagnostic i radioterapie, Chiinu, 1993. 5. .., - , n , -., 1997. 6. .., , , , . - . , ., 1997. 7. .., .., , ., 1995. 8. .., , . . . , ., 1997.
125

9. .., , . - . . -, 1990. 10. .., , . . . , . 1995. 11. .., .., , ., 2000. 12. .., .., .., , , 1990. 13. .., .., , , 1987. Rezumat Diagnosticul tumorilor pulmonare are o importan mare pentru stabilirea tacticii i ecacitii tratamentului. Utilizarea unui complex de metode de investigaie n algoritmul diagnosticului acestor tumori este un proces important n oncologia contemporan. Din varietatea metodelor de diagnostic se folosesc, de preferin, metodele radiologic i endoscopic. Examenul ecograc se utilizeaz n depistarea metastazelor la distan. Summary Lung tumours diagnosis is an important process directed towards the establishment of the treatment tactics and efcacy. The utilization of a complex of investigation methods in the diagnosis algorithm of these tumours is an important process in the contemporary oncology. From the varieties of diagnostic methods the X-ray diagnoses and endoscopies methods are preferably used, ultrasound exam being used, at the same time, in the diagnosis of distant metastases.

126

ISTORIA MEDICINEI
ASPECTE ISTORICE ALE SERVICIULUI ONCOLOGIC N REPUBLICA MOLDOVA
Gh.brn, prof. univ., membru corespondent,
Institutul Oncologic din Moldova Serviciul Oncologic n Republica Moldova a nceput s se dezvolte din anul 1945, dup adoptarea Hotrrii Guvernului fostei U.R.S.S. despre organizarea asistenei oncologice pentru populaie. Aceast hotrre prevedea organizarea unei reele de instituii oncologice: dispensare, secii, cabinete, puncte medicale specializate. S-a propus s e organizate dispensare oncologice de 4 categorii: I 80 de paturi, II 50 de paturi, III 30 de paturi, IV 25 de paturi. Aceste dispensare urmau s efectueze examene medicale prolactice n mas ale brbailor cu vrsta de peste 35 de ani i a femeilor de peste 30 de ani pentru a depista strile precanceroase i neoplaziile, a le nregistra i a stabili unde trebuie tratai aceti pacieni. n a medical a fost introdus o pagin special pentru a nota rezultatele examenului prolactic, realizat de diveri specialiti (ORL, ginecologi, terapeui, chirurgi etc.). Examenele prolactice se efectuau i la unitile de producie uzine, fabrici, colhozuri, sovhozuri etc. Pe primul plan se aau ntreprinderile cu risc crescut (factori cancerigeni). Exista o form unic de statistic. Procesul clinico-diagnostic ulterior era asigurat de ctre clinicile i spitalele de prol general din raioanele i oraele republicii. Pe lng Ministerul Sntii al R.S.S. Moldoveneti a fost creat un Comitet de combatere a cancerului sub conducerea efului catedrei de chirurgie prof. S.M.Rubaov, om emerit n tiin, reprezentant al multor coli chirurgicale. Miestria de chirurg i-o perfecioneaz n clinicile din Harkov, Moscova, Mensk, Leningrad, Novosibirsk. Sosit din Kislovodsk, ndat Savelii Rubaov, dup ntemeierea catedrei, desfoar o ampl activitate curativ, didactic Medic emerit al RSSM i tiinic, care era determinat preponderent de situaia postbelic. Fiind unul dintre cei mai vestii chirurgi, meritele cruia erau recunoscute la cel mai nalt nivel, S.Rubaov exercita, n acelai timp, i funcia de oncolog principal la Ministerul Sntii, de preedinte al Societii republicane i de membru al Conducerii societii chirurgicale unionale. Era membru al colegiilor redacionale ale tuturor revistelor chirurgicale unionale care se editau n acea perioad. Prof. Savelie Rubaov se distingea prin erudiie extraordinar. Activitatea sa didactic se deosebea prin prelegerile inute, care erau o adevrat capodoper de elocven i logic. Prof. Rubaov este autorul a peste 200 de lucrri tiinice, inclusiv 12 monograi i manuale de chirurgie. Sub conducerea lui au fost susinute mai multe teze de doctor n medicin, printre care Prolaxia i tratamentul empiemului cronic i al stulelor bronhiale cauzate de arm de foc, elaborat de V.Lopuanschi (1952), care este i actualmente nalt apreciat. Printre discipolii lui S.Rubaov au mai Ipatie Sorocean, Medic emerit al R.S.S.M. fost: S.Goligorschi, N.Anesteadi, V.Fabricantu .a. Sub conducerea nemijlocit a oncologului principal S.Rubaov, pe lng clinica de chirurgie (Spitalul orenesc nr. 4) a fost organizat un staionar oncologic de 20 de paturi, condus de E.I.Goldtein, care deinea i funcia de oncolog principal al oraului Chiinu. n aceast secie se efectuau operaii de tipurile Vanah, Diffenbach, mastectomie, evidri de ganglioni limfatici. n baza acestui serviciu s-a organizat Dispensarul oncologic republican, primul medic-ef ind S.Goldtein. Ctre
127

anii 50 ai secolului trecut s-a ninat dispensarul de pe strada Pirogov (astzi Policlinica Stomatologic Republican). Aici s-au organizat un bloc operator staionar de 80 de paturi, secia metodic, registratura i dou cabinete de ambulator, dou cabinete de roentgenterapie, un laborator morfopatologic. n anul 1951, medic-ef al Dispensarului Oncologic a fost numit fostul prim-director al Institutului de Medicin, Ipatie H. Sorocean. Iat ce a spus despre remarcabilul I.C. Sorocean profesorul C. brn n anii 1962, cnd am fost ales ef de catedr la chirurgia general, am avut posibilitatea s-mi aleg colaboratorii. Unul dintre aceti colaboratori a fost I.C. Sorocean. El lucra ca asistent, conducea lucrrile practice ale studenilor i citea periodic lecii despre istoria chirurgiei i a universitii noastre. Fiind ntr-o bun dispoziie, profesorul I.Sorocean ne-a mrturisit despre faptul cum a fost organizat Institutul de Medicin: Evenimentele au evaluat n felul urmtor. n 1944 am fost un adjunct de ministru pentru cadre. Atunci m-am uitat mprejur, nici un fel de cadre nu erau. n acel timp am aat c Institutul nr. III din Leningrad a fost evacuat n or. Kislovodsk mpreun cu profesorii i studenii. Apoi n 1943 oraul a fost ocupat de ctre nemi. Fapt foarte caraghios. n timpul ocupaiei institutul funciona. Dup ce nemii au prsit Caucazul, sovietul deputailor din or. Leningrad, indc institutul a activat n timpul ocupaiei, a hotrt s nu e primit n Leningrad. Folosindu-se de acest moment, conducerea republicii a scris un demers, rugnd guvernul unional ca institutul s e transferat n or. Chiinu. I.C. Sorocean cu aceast scrisoare a plecat la Moscova. S-a cazat n hotel i atepta s e primit de V.M. Molotov. A ateptat 10 zile, la a 10-a zi, la orele 2 de noapte, a fost chemat de urgen la Molotov. I. Sorocean i nchipuia un om zdravn, nalt, dar, pe neateptate, l-a ntlnit un om mic de statur, care vorbind, puin se gngvea. S-a uitat la Sorocean i i-a pus urmtoarele ntrebri: este posibil ca n Chiinu s e organizat Institutul de Medicin cu centru didactic i studeni? I. Sorocean a rspuns c da. Molotov i-a reproat. Dac va vreo plngere, le vom lua capul la toi. Despre toate acestea am informat guvernul, apoi am organizat institutul. El s-a dovedit a un om cu inim mare pe acele timpuri cu foamete i lipsuri. Cnd eram n anul II la facultate, o grup de intrigani au organizat un dosar contra lui I.Sorocean. Fiind participant de rzboi, rnit la cap, a fost scos din postul de rector, exclus din partid, rmnnd n strad. n timpul acela secretar al Comitetului Central al C.C. al P.C.M. era Covali, care i-a spus: Tu pn la rzboi ai fost foarte bun chirurg. Du-te la Bli i organizeaz chirurgia. La Bli I.Sorocean a organizat o secie de chirurgie i a implementat intervenii chirurgicale destul de complicate. Dup ce s-au schimbat timpurile, I. Sorocean s-a ntors n Chiinu. Iniial a lucrat asistent la catedra Chirurgie general, apoi a fost numit medicef la Dispensarul de Oncologie. El a mrit suprafaa staionarului i a efectuat operaii destul de complicate pentru acel timp, precum rezecia stomacal, a intestinului, nefrectomii. Astfel, n republic au nceput s N.P.Grigorieva, e introduse principii i metode de tratament actuale efa seciei de la acea vreme n oncologie. patomorfologie V.C.Talda, Serviciul Dispensarului de patomorfopatologie medic radioginecolog era condus de N.P. Grigorieva, care era un morfopatolog de o calicare nalt, asistent la catedra de anatomie patologic, a organizat Laboratorul citologic, ducea cursuri de pregtire a specialitilor n morfopatologie prin subordinatur n scopul studierii metodelor histologice de diagnostic al tumorilor benigne i maligne. N.P.Grigorieva este co-autorul al multor lucrri experimentale privind transplantrile esutului afectat. Avnd o cultur nalt, ind un pedagog foarte bun, a adunat n jurul ei laborani, tineri specialiti. Permanent acorda ajutor colegilor n studierea metodelor noi de cercetri histopatologice pentru elaborarea tezelor de doctor n medicin. n fruntea cabinetului de roentgenterapie a fost C.A.Notman, apoi N.V.Novicov.
128

Irina N.Mslina, medic radioimagist

Secia de ginecologie era condus de V.C.Talda, de specialitate chirurg ginecolog. Pentru prima dat n republic ea a introdus n practica onco-dispensarului operaia Vertgame. A activat i ca radioginecolog, aplicnd metoda radiocavitar pentru cancerul colului uterin. Cabinetul metodic al dispensarului oncologic a fost condus de L.H.Pinski. n calitate de sor-ef aici a lucrat B.L.Leibovici, care fcuse trei ani de facultate la Institutul de Medicin din Iai. Era o personalitate de excepie, care a contribuit mult la organizarea procesului curativ n dispensar, a fost adjunctul neocial al medicului-ef pentru lucrul curativ, a educat asistente medicale, ocupndu-se de pregtirea lor profesional i etic. Pe parcurs dispensarul i-a ntrit corpul de specialiti cu noi cadre, printre care A.C.Fedotova, efa seciei de chirurgie, discipol a lui N.N.Petrov, patriarhul oncologiei sovietice, V.P.Muhina, N.M.Madonova, I.G.Sprin-

ten, I.N.Mslina .a. I.N.Mslina pentru prima dat a aplicat n Dispensarul Oncologic metoda de radioterapie a pacienilor oncologici la aparatul GUT-Co-400. De obicei, ea trata pacienii cu tumori maligne pulmonare, esofagiene, vizica urinar. Pentru a aprecia unde trebuie de aplicat radioterapia la pacienii cu cancer pulmonar i esofagian, ea folosea o plas de gum mbibat cu plumb. Marginile cmpului se evideniau sub controlul ecranului cu aplicarea n cancerul esofagian a substanei de contrast. n octombrie 1954 conducerea Dispensarului Oncologic Republican a fost preluat de ctre G.B.Honelidze, care, dup absolvirea Institutului de Medicin din or.Tbilisi n 1947, a fost repartizat la lucru n R.S.S. Moldoveneasc. Ocupnd funcia de chirurg generalist al spitalului raional din Glodeni, n noiembrie 1947 a fost trimis la specializare n chirurgie la catedra de chirurgie general a Institutului de Medicin din Chiinu. Dup terminare, a activat n calitate de chirurg al spitalului raional Glodeni, unde a organizat secia chirurgical. Ghivi Honelidze, Medic emerit al n octombrie 1949 a fost primit n ordinatura clinic la catedra de chiR.S.S.M. rurgie a Institutului de Medicin din Chiinu, dup ordinatur ind repartizat la lucru de ctre Ministerul Sntii al R.S.S.M. n raionul Leova n calitate de medic-ef al spitalului raional i de ef al seciei de chirurgie, activnd n aceast funcie pn n octombrie 1954. n octombrie 1954, este transferat de ctre Ministerul Sntii al R.S.S.Moldoveneti, n or. Chiinu i numit n funcia de medic-ef al Dispensarului Republican Oncologic. n 1956 mpreun cu rentghenoradiologii din republic a fost organizat prima Conferin republican a oncologilor, la lucrrile creia au luat parte oncologi de vaz din fosta U.R.S.S., precum A.L.Rakov, I.Lazarev, L.A.Novikova, Pogosean .a. Permanent se dezvolta baza tehnico-material a Dispensarului Oncologic. A fost instalat un aparat cu ncrctur de cobalt radioactiv (unul dintre primele n fosta U.R.S.S.) pentru a lucra cu acest aparat ind pregtit medicul I.N.Mslina. n 1957 ef al seciei de chirurgie oncologic a fost numit, S.V.Crivoeev, care a perfecionat metodica operaiilor n cancer rectal. n 1959 a fost organizat a doua Conferina republican a oncologilor, care dup importan i numrul participanilor a fost asemntoare cu prima conferin. Treptat n republic a fost organizat o reea de instituii medicale cu Serghei Crivoeev, prol oncologic: dispensarele oncologice din Soroca i Bli, secia de oncoef secie Chirurgie logie din Tiraspol, cabinete oncologice n Chiinu, Orhei, Bender, Cahul, oncologic Rbnia, cabinete pentru examinare prolactic pe lng policlinicile raionale i ambulatoarele rurale. n ecare raion activa cte un medic responsabil de asistena oncologic. La dispensarul din Soroca o activitate fructuoas a desfurat doctorul S.A.Zisman, care a im129

plementat metodica de electrorezecie a stomacului, obinnd rezultate nalte. n acelai dispensar medicul S.Balter a introdus mamograa fr contact (ulterior el a activat n Centrul Oncologic din or.Moscova). Perioada de pn la ninarea Institutului Oncologic se caracterizeaz prin urmtoarele realizri: 1. S-a perfecionat metodica examenelor prolactice cu introducerea pe larg a citodiagnosticului. 2. Au fost create cabinete speciale de examinare a femeilor pentru depistarea precoce a cancerului de col uterin. 3. S-a organizat evidena maladiilor oncologice. 4. n colaborare cu Institutul de Medicin din Leningrad: s-au efectuat studii epidemiologice iniiale, s-a nregistrat morbiditate nalt prin cancer de col uterin i piele i morbiditate joas prin cancer gastric. n octombrie 1960 a fost format Institutul de Cercetri tiinice n domeniul Oncologiei, n fruntea cruia a fost numit G.B. Honelidze. Datorit abilitilor sale de lucru, capacitilor organizatorice, ndeplinirii la timp a sarcinilor trasate i erudiiei profunde, n scurt timp n Republica Moldova a fost organizat serviciul oncologic. Ghivi Honelidze acorda o atenie sporit consolidrii bazei tehnico-materiale a institutului, pregtirii cadrelor de medici de nalt calicare, specialitilor chirurgi-oncologi, radiologi, chimioterapeui. Sub conducerea i cu participarea lui nemijlocit n Institutul Oncologic din Moldova au fost introduse o serie de metode noi de prolaxie, diagnostic i tratament al bolnavilor oncologici. n baza Institutului a fost organizat catedra de oncologie i hematologie a USMF N.Testemianu (pregtirea studenilor i perfecionarea cadrelor medicale). Astfel, Institutul Oncologic din Moldova a ajuns printre principalele instituii de prol oncologic din fosta U.R.S.S. Ghivi Honelidze a fost o personalitate distins, care niciodat nu a manifestat indiferen fa de problemele colectivului. Sub conducerea lui a fost proiectat i construit blocul chirurgical cu 500 de paturi i Policlinica Oncologic Specializat cu 750 de vizite pe zi. n permanen susinea ideile inovatoare i de perspectiv, participa activ la realizarea lor, opta pentru meninerea unui microclimat psihologic sntos n colectivul de lucru. n activitatea educativ utiliza doar metode de convingere, dar nu administrative. Institutul de Medicin din Chiinu ncepuse s pregteasc medici-oncologi, n procesul instructiv ncadrndu-se specialitii B.B.Chicerman, P.V.Martniuk, I.F.Zisman, V.V.Corlan, B.G.Cucut, H.G.Ravdina, V.M.gan, N.I.Iamcicova .a. Pe lng Institutul de Medicin au fost orIraida Iacovleva, ganizate internatura i cursuri de specializare i perfecionare n domeniul rector-adjunct pentru oncologiei. tiin O contribuie considerabil la organizarea asistenei oncologice n anii 70 au adus ministrul Sntii, N.A. Testemianu i rectorul Institutului de Medicin V.C. Anestiadi. Institutul Oncologic a devenit o baz pentru instruirea studenilor i de ridicare a calicrii medicilor, n care se efectuau cercetri tiinice, se elaborau lucrri de doctorat. A nceput s se practice lucrul n teritoriu, n acest scop ind create brigzi mobile din specialiti cu practic. Prin examenele efectuate de aceste brigzi s-a pus baza epidemiologiei cancerului n Republica Moldova, a fost elaborat harta solurilor din republic, s-a determinat cauza incidenei nalte a cancerului gastric n sudul republicii (magniul din fina de porumb, vinurile seci produse n condiii casnice) . a. Activitatea tiinic n institut a cptat amploare dup numirea n funcia de director-adjunct pentru problemele tiinei a prof. I.A.Iacovleva, Anatol Cerni, care absolvise n 1946 Institutul de Medicin din or.Moscova. n 1953 susief Departament de ne teza de doctor n medicin, iar n 1965 teza de doctor habilitat. La Institupatomorfologie tul Oncologic din Moldova a nceput s activeze n anul 1963. Este profesor
130

universitar, membru al Consiliului tiinic al IOM i membru al Consiliului tiinic specializat pentru susinerea tezelor de doctor n medicin, membru al Colegiului de redacie al revistei din Sankt-Petersburg. Grija permanent a prof. I.A.Iacovleva este ameliorarea diagnosticului morfologic al proceselor precanceroase i al cancerului. Colectivul de medici al institutului s-a consolidat o dat cu ncadrarea n el a medicilor G.D.Cociug, A.A.Grinberg, I.M.Camov, V.I.Ciuvaov, A.M.urcan. Activitatea practic i tiinic s-a activizat, mai ales, dup venirea n institut a tinerilor doctori n medicin (oncologie), care i-au fcut studiile n instituiile de prestigiu din or.Moscova, SanctPetersburg, Obninsk, Kiev .a.: Gr.A.Bulbuc, F.A.Monul, Gh.A.brn, I.T.Corcimaru, A.P.Cerni, I.V.Bideac, I.I.Moi .a., care ulterior au devenit e de departamente: A.Cerni, F. Monul, I. Moi. Actualmente, conductor al Departamentului Patomorfologie al Institutul Oncologic din Moldova este prof. Anatol Cerni. Dup absolvirea n 1969 a Institutului de Stat de Medicin din Chiinu, i-a fcut doctoratul la Moscova. n 1974 a susinut teza de doctor, iar n 1986 teza de doctor habilitat n medicin. A.Cerni este pionierul microscopiei electronice n Moldova, membru al Prezidiului Societii de Microscopie Electronic din Moldova, membru al Consiliului de Experi al Comisiei Superioare de Atestare a R.Moldova. Activitatea profesorului universitar A.Cerni este dedicat studiului celulelor neoplazice i diagnosticului microscopic al cancerului. n 1977 a fost ninat secia Chirurgia tumorilor capului i gtului, condus pn n prezent de ctre prof. Gh. brn. Dup absolvirea n 1967 a Institutului de Medicin din Chiinu, Gheorghe brn n anii 1969-1972 i-a fcut doctoratul la Centrul Oncologic Unional din Moscova, Federaia Gheorghe brn, Rus. n 1972 a susinut teza de doctor n medicin, iar n 1982 teza de docef Departament tor habilitat n medicin. Este profesor universitar, membru-corespondent al Chirurgie cap i gt Academiei de tiine din R.Moldova. i-a nceput activitatea n Institutul Oncologic din R. Moldova n 1972 n calitate de colaborator tiinic superior. n 1995 a fost numit n funcia de director adjunct pentru problemele tiinei al Institutul Oncologic din Moldova. Este specialist-oncolog principal netitular la Ministerul Sntii, membru al Comisiei Superioare de Atestare. A elaborat metode noi de tratament chirurgical al tumorilor capului i gtului, n special, al laringelui, glandei parotide i tiroide. i-a adus contribuia la elaborarea unor criterii n ceea ce privete diagnosticul precoce al cancerului i prolaxia acestuia. A implementat metode noi, mai raionale i mai optimale, de chirurgie plastic n oncologie. Primul n republic a nceput s practice metoda de criochirurgie n tratamentul tumorilor maligne i metoda microchirurgical n oncologie. Ion Corcimaru, n anul 1991 a fost organizat Centrul de Heef Departament matologie sub conducerea prof. I.Corcimaru. Dup Hematologie absolvirea n 1961 a Institutului de Stat de Medicin din Chiinu, I.Corcimaru, n anii 1963-1966, face doctoratul la Centrul Hematologic Unional din Moscova. n anul 1966 susine teza de doctor n medicin, iar n anul 1989 teza de doctor habilitat n medicin. Este profesor universitar, membru corespondent al Academiei de tiine a R.Moldova, ef al catedrei de hematologie i oncologie a USMF N.Testemianu, conductor al Centrului Hematologic, unde activeaz din anul 1966. Direciile de activitate tiinic au fost n permanen orientate spre ameliorarea asistenei hematologice n Republica Moldova. Fondarea serviciului chimioterapeutic al Institutului Oncologic din ReTudor Monul, publica Moldova este indispensabil legat cu numele lui Tudor Monul. Dup ef Departament absolvirea n anul 1963 a Facultii de medicin general, Tudor Monul ntre Chimioterapie
131

anii 1964-1967 i face studiile n cadrul doctoranturii n Centrul Oncologic Unional al Academiei de tiine Meidcale a U.R.S.S. din or.Moscova. n anul 1968 a susinut teza de doctor n tiine medicale. Din anul 1968 activeaz n calitate de colaborator tiinic, apoi de ef al seciei chimioterapie i ulterior de director-adjunct al Institutului de Cercetri tiinice n Oncologie din Moldova. Datorit eforturilor depuse de Tudor Monul i entuziasmului su remarcabil, Republica Moldova a fost una din primele republici ale URSS, care au organizat serviciul chimioterapeutic n oncologie ca structur de sine stttoare. Sub conducerea lui Tudor Monul secia Chimioterapie a Institutului Oncologic din Moldova a funcionat ca baz a Comitetului Farmacologic pentru cercetarea clinic a medicamentelor noi cu aciune anticanceroas. Tudor Monul primul din ar a nceput s aplice chimioterapia combinat i tratamentul pacienilor oncologici n condiii de ambulator. ntre anii 19781984 a ndeplinit funcia de oncolog-principal la Ministerul Sntii al R.S.S.M., unde a contribuit la organizarea serviciului oncologic i la ameliorarea diagnosticului precoce al cancerului. Din punct de vedere structural, componena Serviciului Oncologic din R. Moldova (vezi anexa nr.1) este alctuit din: 1. Cabinete oncologice cu specialiti oncologi la nivelurile de sector, raion. 2. Secii municipale, or.Chiinu, Tiraspol. 3. Dispensare oncologice, or. Bli, Tiraspol. 4. Institutul Oncologic. Conducerea Serviciului Oncologic este efectuat de Ministerul Sntii al Republicii Moldova, prin specialistul principal. Actualmente Institutul Oncologic din Republica Moldova este un centru cu un mare potenial clinic tiinic i didactic. n institut activeaz cca 1600 de colaboratori, dintre care 22 doctori habilitai, 60 doctori n medicin u 2 membri corespondeni ai A.S.M. n componena institutului intr clinica cu 1005 paturi i policlinica cu aproape 760 de vizite pe zi. In 1990 a fost dat n exploatare un bloc modern de chirurgie cu secii chirurgicale specializate: proctourologie, mamologie, gastrologie, ginecologie, tumori ale capului i gtului, microchirurgie etc., cu 20 de sli de operaie i 24 de paturi de reanimare i secia de morfopatologie. Institutul dispune de 3 secii de chimioterapie, 3 secii de radioterapie, laboratoare clinice i diagnostice, o secie de prelucrare a informaiei etc. Policlinica Institutului Oncologic desfoar o ampl activitate diagnostic, curativ, de ambulator i metodic. O contribuie deosebit la organizarea i desfurarea activitii Policlinicii Oncologice din Republica Moldova a adus primul ei ef, doctorul n medicin A.Grinberg. A.Grinberg s-a nscut n 1928, n anul 1954 a absolvit Institutul de Medicin din Chiinu, este candidat n tiine medicale, medic Alexandru A. de categorie superioar. Mult timp a activat ca medic-ef al spitalului raional Grinberg, din Vulcneti. n 1967 a fost numit n funcia de medic-metodist, apoi n cea ef al Policlinicii de ef al seciei Organizrii metodice. Din 1974 pn n 1992 a condus PoliOncologice clinica Oncologic. A participat activ la construcia i amenajarea policlinicii Institutului Oncologic. Introducerea elementelor tiinico-organizatorice ale serviciului oncologic a fcut posibil asigurarea pacientului cu complexul de investigaii necesare din ziua adresrii lui la Policlinica Oncologic. n Policlinica Oncologic a fost creat secia de intervenii chirurgicale a tumorilor benigne, se efectueaz luarea bioptatului i criodistrucia, de asemenea a fost format o secie de chimioterapie, s-a deschis staionarul de zi, unde se realizeaz tratamentul i reabilitarea pacienilor oncologici. Activnd n aceste direcii, s-a ajuns la concluzia c metoda dispanserizrii prolactice a cancerului colului uterin poate ecient numai datorit organizrii i examinrii primare oncologice a femeilor, cu examinarea cert a metodelor de diagnostic - coloposcopice, citologice i histologice. Din momentul ninrii Institutului Oncologic pn n prezent a sporit considerabil potenialul tiinic. Scopul de baz al tiinei oncologice, indiferent de caracterul ei, fundamental sau aplicativ, a fost i este elaborarea i perfecionarea metodelor de prolaxie, diagnostic de tratament al maladiilor
132

canceroase, a metodelor de reabilitare zic i psihosocial a pacienilor oncologici i de pronostic. n cadrul activitii de combatere a cancerului n Institutul Oncologic s-au realizat i continu s se efectueze urmtoarele cercetri: - depistarea factorilor genetici implicai n cancerul de colon i a grupurilor de risc familial; - alctuirea cancer-registrului; - stabilirea criteriilor pentru grupul de risc de cancer gastric n baza investigaiilor endoscopice morfologice (G.Hohelidze); - studierea epidemiologiei neoplaziilor sistemului limfatic i hematopoietic. A fost creat un centru clinico-tiinic de hematologie, care asigur dispensarizarea pacienilor, asistena diagnostic i curativ pacienilor oncologici; - a fost elaborat o metod ecient de examen prolactic n mas, mai ales, a populaiei feminine cu testarea citologic n zonele endemice; - concomitent cu serviciul ftiziologic, n republic s-a introdus examenul uorograc obligatoriu cu scopul depistrii cancerului pulmonar; - argumentarea genetic i clinico-morfologic a polimorsmului cancerului tractului digestiv (N.Belev); - s-au studiat factorii i criteriile de estimare a riscului de cancer mamar n diferite grupuri etnice ale populaiei R. Moldova; - a fost elaborat Programul republican de depistare precoce a proceselor pretumorale; - n anul 1998 a fost elaborat Programul Naional de Combatere a Cancerului, care este n proces de realizare (Gh.brn). n problemele diagnosticului au fost realizate urmtoarele: - s-au implementat pe larg metodele de brogastroscopie, colonoscopie cu biopsie, care au permis elaborarea criteriilor de diagnostic morfologic precoce al strilor pretumorale i al cancerelor n situ ale colonului i stomacului (G.Cociug); - s-au efectuat o serie de lucrri de cercetare a caracteristicilor proceselor tumorale i canceroase ale stomacului, uterului, intestinului, esutului limfoidal. Au fost elaborate modele de concluzii citologice unicate i standardizate (I.Lazarev); - n baza cercetrilor morfologice, histogenetice, histochimice ale precancerului i cancerului de col uterin a fost elaborat o clasicare morfologic a proceselor respective; - s-a realizat un ciclu de investigaii fundamentale i s-au obinut date noi despre histogeneza cancerului de col uterin (displazii) i a unor forme de cancer uterin (cancer pavimentos metaplastic) (prof. I. Iacovleva); - s-au elaborat criterii morfologice de diagnostic difereniat al displaziilor i cancerului in situ de col uterin. Au fost obinute date noi despre tulburrile procesului de reorganizare a microcontactelor intercelulare n celulele tumorale, despre dereglarea formrii membranelor ale acelorai celule tumorale (prof. A. Cerni); - s-a studiat ultrastructura epiteliului de tranziie sau joncional al colului uterin, al canalului anal, al nazofaringelui, ca ind o zon de protecie. n baza acestui studiu a devenit posibil determinarea histogenezei tumorale: - a fost perfecionat metoda diagnosticului diferenial al limfoamelor maligne de alte limfadenopatii cu caracter benign; - au fost elaborate metode de termograe activ i n asociere cu ecotomograa, ce a facilitat diagnosticul difereniat al maladiilor glandei mamare (prof. V. Mazurin); - termograa activ a contribuit la diagnoscul melanoamelor cutanate, tumorilor osoase; - a fost elaborat metoda de bronhoscopie sub narcoz pentru diagnosticul cancerului pulmonar n condiii de ambulator, ceea ce a permis reducerea hiperdiagnosticului cancerului pulmonar n 50 % cazuri (E. Mlai, I. Moi, I. Bideac, I. Camov); - au fost alctuite atlasuri de investigaie laparoscopic i roentgenologic de contrast (E. Covali). Realizrile savanilor de la Institutul Oncologic privind tratamentul i reabilitarea pacienilor sunt urmtoarele: Au fost elaborate tehnici de operaii lrgite i combinate n tumori maligne local-avansate ale
133

mucoasei cavitii bucale, laringelui, glandei tiroide cu recuperare plastic a defectelor prin diverse lambouri regionale (Gh.brn). S-a efectuat analiza complex a lambourilor pediculare i microchirurgicale n recuperarea plastic dup operaiile lrgite n regiunea capului i a gtului (Gh.brn, N.Antohii, A.Bejan). A fost elaborat metodica criochirurgical n tumori local avansate cutanate i ale buzei inferioare. n baza acestor investigaii s-au elaborat algoritme de modelare, optimizare i dirijare prin maina de calcul a proceselor criodestructive n diverse esuturi: tumorale n regiunea capului i a gtului (A. Doruc). S-a propus o metod de hipertermie n asociere cu chirurgia i radioterapia n tratamentul cancerului de sn (V. Jovmir). S-au determinat criteriile patomorfologice pentru aciunea hipertermiei. Au fost elaborate metodice de operaii lrgite i combinate n cancer de rect cu aplicarea radioterapie pre- i postoperatorii (S. Cociug). S-a studiat eciena metodei asociate de tratament chirurgie + criopterapie n cancer de rect. A fost efectuat estimarea clinico-morfologic a terapiei cu progestine sintetice n cancer de corp uterin (L. Potapova). Au fost elaborate scheme de tratament hormonal al proceselor hiperplazice ale endometrului i reabilitare medical (I. Corcimaru). S-au studiat particularitile manifestrilor clinico-morfologice n limfogranulomatoz, evoluia clinic i rezultatele tratamentului n diverse categorii de vrst. Au fost studiate particularitile evoluiei clinice ale diverselor variante morfologice ale limfoamelor non-Hodgkin. S-a stabilit dependena patomorfozei a acestor maladii de localizarea primar a tumorii, au fost prezentate rezultatele imediate i tardive ale diferitelor metode de tratament n funcie de stadiu i de tipul histologic al limfoamelor non-Hodgkin; a fost estimat rolul terapiei de susinere n perioada de remisie n evoluia de mai departe a maladiilor n stadiile generalizate; A fost elaborat un complex de operaii recuperative originale n tumori osoase; s-au propus endoproteze de tip nou, cu folosirea metaloconstruciilor (A.urcan). S-a efectuat un studiu comparativ de inuen a imunomodulatorilor nespecici de origine anti- i neantigen asupra rezistenei antitumorale a organismului i n baza acestor investigaii a fost propus spre testare n clinici imunomodulatorul bufostimulina (G.Bulbuc). A fost studiat starea receptorilor i a verigii efectoare n feed-beak-ul imun la pacienii oncologici; s-a demonstrat c rezistena imun joas se explic prin insuciena componentei efectoare a sistemului imun. O serie de lucrri sunt consacrate problemei de rencadrare profesional a pacienilor oncologici dup tratamente radicale. S-au elaborat metode originale i eciente de analgezie nemedicamentoas la pacienii incurabili (I. Camov). Rezultatele cercetrilor tiinice s-au prezentat la diverse congrese i conferine tiinice organizate att n ar, ct i peste hotare, au fost publicate 35 de monograi, 15 culegeri de articole, recomandri metodice. Colaboratorii institutului au obinut 27 brevete de invenie: La expoziiile naionale i internaionale lucrrile de valoare ale colaboratorilor institutului au fost menionate cu medalii de bronz i argint, cu diplome speciale. Institutul Oncologic din Moldova pe parcurs a organizat 9 conferine oncologice i 2 congrese.

134

Anexa 1 SCHEMA Serviciului oncologic n Republica Moldova

Ministerul Sntii Specialistul principal

Catedra de Oncologie a USMF N. Testemianu

Oncologul municipal

Oncologul raional

135

TRECUTUL, PREZENTUL I VIITORUL SERVICIULUI SPECIALIZAT N PROCTOLOGIE

Lidia Grleanu, dr. n medicin, Prorie Rusu, prof. univ., dr. h. n medicin, Institutul Oncologic din Moldova
Dup fondarea Institutului Moldovenesc de Cercetri tiinice n Oncologie (1960), asistena medical a pacienilor oncoproctologi se efectua n secia de chirurgie (dr. n medicin S.Crivoeev), iar ulterior n cea de oncologie general (dr. n medicin V.Chicerman, dr. h. I.Zisman). Lund n considerare specicul tratamentului, de la bun nceput tematica tiinic era, preponderent, cea oncoproctologic, ceea ce a permis constituirea aspectului proctologic, apoi formarea seciei de proctologie n anul 1980 (ef dr. h. n medicin S.Cociug). O privire retrospectiv permite a evidenia etapele principale ale cercetrilor tiinice efectuate, care au inuenat semnicativ asupra activitii curative practice. n principiu, toate temele tiinice pot clasate n 3 grupe cu urmtoarele direcii: 1. Examenul preoperator detaliat al bolnavului. 2. Perfecionarea metodelor de tratament radical. 3. Prolaxia, depistarea precoce i la timp a cancerului colorectal. n anul 1966 (S. Cociug), n Institut, pentru prima dat n republic, a fost aplicat metoda examenului laparoscopic la pacienii cu cancer al organelor cavitii abdominale (inclusiv cancerul colorectal) cu scopul aprecierii metastazelor la distan i conrmrii lor morfologice. Ecacitatea metodei constituie 97%. Includerea laparoscopiei n schema examenului preoperator a permis micorarea frecvenei laparatomiilor explorative. Din anul 1967 se elaboreaz i se introduce n practic (Irina Mslin) metoda de examen radiologic - parietograa panoramic, care permite a aprecia gradul extinderii locale a cancerului rectal la organele nvecinate cu o exactitate de 91%. Concomitent, n secie se efectueaz cercetri tiinice n scopul aprecierii semnicaiei limfograei directe n clinica oncologic (I.Zisman). Aplicnd aceast metod n diverse localizri ale procesului tumoral (cancerele colorectal, glandei mamare, vezicii urinare, prostatei, colului uterin, ovarian glandei tiroide, limfoame maligne etc.), s-a ajuns la concluzia c limfograa direct, n special limfograa n culori, are o importan deosebit pentru aprecierea adenopatiei regionale i a radicalismului interveniei chirurgicale n cancerul colorectal. Eecuri n diagnosticul adenopatiei n cancerul colorectal s-au nregistrat n 13,4% cazuri. Dup cum se tie, ecacitatea nemijlocit a interveniei chirurgicale este, n mare msur, n funcie de starea funcional a bolnavului i de corecia la timp a dereglrilor depistate preoperator. Printre numeroasele posibiliti de compensare i protecie a organismului un rol principal aparine homeostazei i proceselor biochimice care au avut loc. Cu acest scop au fost studiai indicii de baz ai homeostazei metabolismul hidroelectrolitic (volumul hidric total, celular, vascular, interstiial, extracelular, cantitatea de ioni Na, Ca n plasm) i proteinovolemic (cantitatea de albumine, globuline, hemoglobinei; coecientul A/G, hematocrit, volumul total circulant sangvinic, plasmatic, hemoglobinic, globular, proteinic). Aprecierea indicilor menionai n uniti absolute, corespunztor greutii reale a corpului, a permis s constatm prezena i gradul devierilor de la norm, ce s-au manifestat prin deshidrierea asociat de tip denidratare celular i hiperhidratare interstiial, hipoalbuminemie, hiperglobulinemie, micorarea volumului circulant sangvinic total, plasmatic i hemoglobinic. Gradul acestor dereglri este n funcie direct de stadiul procesului tumoral. n corespundere cu aceasta, a fost elaborat metoda de corecie cu folosirea substratului proteinic (aminoacizi hidrolizai) al hormonilor anabolici (retabolil, insulin) i stimulatori ai proceselor de regenerare a organismului (metiluracil, solcoseril, poliglucin, T-activin). Includerea metodei menionate n schema general de pregtire a bolnavilor a permis pe parcurs de 5-7 zile ameliorarea i stabilizarea indicilor de baz, crearea condiiilor favorabile metabolismului i rezistenei organismului pentru operaie. Ca urmare, morbiditatea postoperatorie a fost micorat de 2-3 ori (S.Cociug, P.Rusu).
136

A doua direcie a cercetrilor tiinice a fost perfecionarea metodelor de tratament radical. Din anul 1957 interveniile chirurgicale n cancerul rectal (extirparea abdomino-perinial, rezecia abdomino-endoanal) se efectueaz simultan de dou brigzi de chirurgi dup metoda propus de Kirschner (1934), ceea ce permite micorarea duratei traumatismului, de asemenea, a frecvenei complicaiilor intraoperatorii. Frecvena recidivelor i a metastazelor locale n primii trei ani dup operaii radicale a servit ca baz pentru studierea clinic a procesului de metastazare limfogen a cancerului rectal (S.Cociug, B. Cucut, 1970). Cu acest scop pe fondul limfogramei n culori, operaia radical se asocia cu limfoadenectomia iliacopelvian, ce prevede extirparea intestinului rect n bloc cu ganglionii limfatici subaortali, iliaci i obturatori. Examenul histologic a constatat afectarea metastatic a ganglionilor limfatici menionai n 28,9% cazuri, printre care n 40,8% cazuri au fost depistate micrometastaze. Procesul de metastazare mai frecvent are loc n adenocarcinomul nedeferiniat sau cu grad de difereniere redus i la localizarea tumorii de stadiul III n poriunea medie i cea inferioar ale rectului. Aceste particulariti servesc drept indicaie pentru operaii extinse cu limfoadenectomia iliacopelvian, ceea ce face posibil majorarea ratei de supravieuire la 5 ani cu 12,2% comparativ cu lotul de pacieni similari, dar dup operaii radicale tipice. Totodat, n secie au fost studiate indicaiile i ecacitatea operaiilor combinate. Rezultatele obinute demonstreaz c n cazul includerii organelor nvecinate n procesul tumoral, lund n considerare imposibilitatea aprecierii prospective a evalurii parametrilor reali de afectare (n baza examenului preoperator sau a reviziei intraoperatorie), este justicat efectuarea operaiilor combinate, care prevd extirparea n bloc a intestinului afectat i, n funcie de extensia tumorii, rezecia parial sau a total a unuia sau mai multor organe invadate. Conrmarea morfologic a extinderii neoplasmului asupra organelor vecine a avut loc n 61,4% cazuri. n rest inltrarea pe organul nvecinat a fost de natur inamatorie. Rata supravieuirii la 5 ani n tot lotul de bolnavi dup operaiile menionate este de 47,9%, iar n lotul de pacieni cu conrmare morfologic a extinderii neoplasmului pe organul vecin de 32,1%, fapt ce justic necesitatea efecturii acestor operaii. Interveniile chirurgicale econome (electroexcizia transanal a tumorii cu electrocuagularea pediculului i parial a tunicii mucoase) reprezint o operaie adecvat numai n caz de cancer n stadiul iniial de dezvoltare (cancer in situ sau adenom cu semne incipiente de invazie). Lund n considerare rezultatele puin mbucurtoare de supravieuire peste 5 ani dup interveniile chirurgicale, au fost ntreprinse cercetri intense de elaborare a metodelor asociate de tratament, n special cu aplicarea radioterapiei i a temperaturii joase cu scopul devitalizrii celulelor canceroase. Pentru aceasta a fost studiat gradul patomorfozei celulelor canceroase iradiate n funcie de structura histologic a tumorii i dozei sumare n focar (S. Cociug, Iraida Iacovlev, 1976). Astfel, s-a constatat c cele mai eseniale schimbri ale perenhimului tumorii se nregistreaz n adenocarcinomul slab difereniat i mai puin n cel coloidal. Totodat, s-a evideniat c doza sumar pe focar de 30 Gr. neesenial majoreaz gradul necrobiozei, comparativ cu doza de 20 Gr., dar negativ inueneaz asupra parcursului postoperator. Necrobioza parenhimului, dup aplicarea radioterapiei intracavitar, este mai pronunat, comparativ cu necrobioza dup doz identic, aplicat la distan. Aplicarea radioterapiei n diferite variante (pre-i postoperator) a permis a ameliora indicii de supravieuire peste 5 ani, n medie, 15-18%. A doua metod de tratament combinat este aplicarea temperaturii joase pe tumor n timpul operaiei, care se practic n secie din anul 1989 (A.Aleinov). Analiza rezultatelor obinute i menionate n teza de doctor n medicin a dlui Aleinov (1994) a demonstrat ecacitatea metodei prin micorarea numrului de recidive de 2-3 ori i majorarea ratei supravieuirii peste 3 ani cu 20%. Rezultatele la distan puin mbucurtoare ale tratamentului radical chirurgical n cancerul anorectal au determinat efectuarea unor studii n planul elaborrii i implementrii metodelor de tratament asociat n cancerele de aceast localizare. A fost elaborat i implementat metoda radiocriochirurgical de tratament asociat n cancerul rectal (dr. n medicin M. Ciobanu, 1995), care reprezint o combinare a doi factori zici ablastici: radioterapia preoperatorie dup metoda intensiv 20 Gy i
137

crioaplicarea intraoperatorie timp de 3-4 min. n cazul utilizrii acestei metode, patomorfoza curativ din esuturile tumorale este mai intens, dect n cazul folosirii doar a radioterapiei, iar utilizarea tratamentului asociat radiocriochirurgical permite micorarea ratei progresrii maladiei n primii trei ani de observaie pn la 9,6%, ce constituie mai puin cu 22,5%, comparativ cu tratamentul chirurgical (32,1%), i cu 9,3% cu tratamentul asociat criochirurgical (18,8%). Supravieuirea la 5 ani n caz de tratament asociat radiocriochirurgical este mai mare cu 24,7%, comparativ cu tratamentul pur chirurgical, cu 10,1% cu tratamentul asociat radiocriochirurgical i cu 18,6% n comparaie cu tratamentul asociat criochirurgical. Aceste rezultate sunt analizate n teza de doctor n medicin elaborat de M.Ciobanu (1999). Deoarece n circa 50% cazuri interveniile chirurgicale radicale efectuate n cancerul rectal se nalizeaz cu anus iliac denitiv, a fost studiat problema pstrrii aparatului sncterian (dr. N. Pnzaru, 1999) prin reducerea limitei de rezecie subtumoral de la 5-7 cm la 2.0-3.0 cm. Examenul histopatologic al aa-numitului cmp tumoral a demonstrat c desiminarea intraepitelial a cancerului rectal i prezena proceselor precanceroase distal de tumoare sunt determinate extrem de rar (4,8% cazuri) i n nici un caz nu depete 2 cm de la marginea vizibil a tumorii. Acest fapt ne-a permis a efectua n secia proctologie intervenii chirurgicale radicale cu reducerea limitei de rezecie subtumoral n cancerul poriunii distale a rectului la un numr mai mare de pacieni, securitatea oncologic ind respectat. Analiza ratei de recidive la 3 ani i a ratei supravieuirii la 5 ani a demonstrat c aceti indici nu difer n caz de operaii clasice, constituind, respectiv, 15,3% i 70,6%, iar n operaii cu reducerea limitei de rezecie subtumoral 13,4% i 69,1%. Rezultatele obinute sunt menionate n teza de doctor n medicin, elaborat de N.Pnzaru (1999). Astfel, un contingent mult mai mare de pacieni cu cancer rectal beneciaz de intervenii chirurgicale cu pstrarea aparatului sncterian. Problemei pstrrii sncterului anal, dar i optimizrii tratamentului prin evidenierea factorilor de prognostic au fost consacrate cercetrile asupra pacienilor cu cancer al canalului anal. Lund n considerare faptul c n aceast localizare cancerul poate avea trei substraturi epiteliale de dezvoltare: pavimentos, joncional i adenogen, a fost optimizat tratamentul neoplasmelor canalului anal. n prima variant morfologic, n caz de tumori mai mici de 5 cm, n stadiile T1-2, radioterapia exclusiv reprezint o metod ecace de tratament, supravieuirea la 5 ani constituind 57,3%, ind, practic, identic cu cea dup tratament chirurgical radical (extirparea abdominoperineal a rectului) 57,1%, astfel un numr mai mare de pacieni beneciind de pstrarea aparatului sncterian. n celelalte variante histologice, n caz de tumori mai mari de 5,0 cm i la prezena metastazelor regionale, tratamentul trebuie s e mai agresiv, de dorit asociat radiocriochirurgical, supravieuirea la 5 ani n acest caz constituind 57,4%. Analiza rezultatele menionate este fcut n teza de doctor n medicin realizat de S.tepa (1999). A treia direcie a cercetrilor tiinice a fost prolaxia i depistarea precoce a cancerului colorectal. n acest scop din anul 1980 N.Belev a ntreprins o serie de cercetri tiinice pentru a aprecia rolul factorilor ereditari n proveniena cancerului i adenomilor colorectali. Ca urmare, au fost fcute urmtoarele concluzii: Cota factorilor ereditari n predispoziia apariiei adenomilor i a cancerului colorectal este destul de nalt i se egaleaz pentru adenomi cu 81%, pentru cancerul colorectal cu 73%, pentru cancerul colorectal pe fondul de adenomi cu 93% i pentru cancerul colorectal pe fondul maladiilor maligne multiple cu 89%. Frecvena maladiilor depistate cu ajutorul examenului clinico-genetic al rudelor de prima treapt a pacienilor cu cancer colorectal este de 31,7%, inclusiv, adenomi colorectali 14,5%, cancer colorectal 3,8%, maladii maligne multiple 0,8% i diverse tumori benigne 12,4%, ce depesc indicii de populaie a adenomilor, cancerului colorectal i maladiilor maligne multiple, corespunztor de 3,22 i 200 ori. Rezultatele cercetrilor efectuate admit prezena procesului patogenic unic pentru adenomi i cancerul colorectal. Adenomii colorectali la membrii familiei cu genez ereditar nefavorabil este necesar de considerat ca proces strict precanceros i necesit tratament adecvat. Pentru acumularea sistematic a informaiilor ginecologice i rezolvarea problemelor practico-tiinice a eriditrii maladiilor maligne a fost fondat cancer-registrul, care include informaii
138

privind 2074 de familii de probanzi cu adenomi i cancer colorectal i peste 40000 de persoane de primul i al doilea grad de rudenie cu pacienii. S-au elaborat criterii medico-genetice obiective pentru formarea i supravegherea grupelor cu risc sporit pentru cancer i adenomi colorectali. Aplicarea rezultatelor cercetrilor tiinice n practic a favorizat ameliorarea situaiei oncoproctologice n Republica Moldova, ce se conrm prin schimbrile pozitive ale indicilor de baz. De exemplu, rata supravieuirii peste 5 ani n lotul de pacieni cu cancer colorectal n anul 1975 constituia 25,7%, atunci cnd n anul 1994 alctuia 39,2%, indicii prevalenei pe acest parcurs avnd o evoluie de la 18,1 pn la 73,3 la 100 mii populaie. Deci n ultimele dou decenii rata supravieuirii peste 5 ani s-a majorat cu 13,5% i prevalena de 4 ori. n prezent colaboratorii seciei efectueaz cercetri tiinice n scopul ameliorrii, optimizrii tratamentului radical, de asemenea, al prolaxiei, diagnosticului precoce al maladiilor colorectale canceroase i precanceroase. Conform datelor din literatura de specialitate, la 40-89% din toi pacienii cu cancer colonic se depisteaz diverse complicaii provocate de tumor cu diferit grad de manifestare clinic. La complicaiile cancerului colonic se raporteaz ocluzia intestinal, procesele inamatorii intratumorale i peritumorale, perforaia intestinului proximal de tumor, extinderea tumorului asupra organelor i esuturilor adiacente, hemoragia din tumor. Complicaiile cancerului colonic au drept consecin dezvoltarea perturbrilor grave ale metabolismelor proteic, volemic i hemostazic, care agraveaz considerabil evoluia perioadei postoperatorii, majornd frecvena complicaiilor. Aceste dereglri necesit utilizarea unui tratament complex i adecvat perioperator, orientat spre minimalizarea complicaiilor intra- i postoperatorii. Tratamentul chirurgical al acestei categorii de pacieni constituie actualmente o problema dicil, din motiv c letalitatea postoperatorie nregistreaz cote foarte nalte, de circa 15-55%. De menionat faptul c n ultimii ani cauzele principale ale letalitii postoperatorii, alturi de procesele septico-purulente, sunt complicaiile de origine trombohemoragic i cardiovascular. Tactica chirurgical n formele complicate ale cancerului colonic este diferit, frecvent diametral opus. Cele expuse mai sus accentueaz importana studierii repercusiunilor cancerului colonic cu complicaii asupra straturilor proteic, volemic i homeostazic, succedat ulterior de elaborarea unui algoritm al tratamentului perioperator adecvat. Pornind de la cele relatate, importana denitivrii tacticii tratamentului chirurgical radical n formele complicate ale cancerului colonic este argumentat. Elucidarea particularitilor dereglrilor proteice, volemice i hemostazice la pacienii cu cancer colonic complicat a permis elaborarea unui algoritm de tratament individual perioperator, mrind posibilitile actului chirurgical radical i diminund cotele complicaiilor septico-purulente, neinamatorii i cardiovasculare de la 16,1%, 13,2%, 9,9%; pn la respectiv 6,0%, 6,9% i 3,5%. Aceste rezultate sunt menionate n teza de doctor habilitat, elaborat de Prorie Rusu (2003). Rezultatele obinute demonstreaz c complicaiile postoperatorii au constituit 20,4%, letalitatea postoperatorie 6,1% i supravieuirea la 5 ani 59,6% cazuri din numrul pacienilor operai radical. Acest indice reclam necesitatea i conrm ecacitatea interveniilor chirurgicale n cancerul colonic complicat cu utilizarea tratamentului de corecie adecvat perioperator i a volumului de operaie strict individual, n funcie de forma i gradul complicaiei cancerului colonic. Rezultatele acestor lucrri sunt implementate n activitatea practic a seciei proctologice. n baza cercetrilor efectuate au fost susinute 10 teze cu aspect proctologic, dintre care 8 de doctor n medicin i 3 de doctor habilitat. S-au elaborat 3 monograi: 1. S.tepa, Cancerul anal, 2003. 2. P.Rusu, Tratamentul chirurgical radical n cancerul colonic complicat, 2003. 3. P.Rusu, Percusiunile cancerului colonic complicat asupra tratatului hemostatic, proteinovolemic i algoritmul de corecie, 2003. n prezent se lucreaz asupra temei tiinice Cancerul colonic complicat cu ocluzie intestinal, tratamentul pereoperator i conduita chirurgical.
139

SERVICIUL CITOLOGIC DIN REPUBLICA MOLDOVA (ASPECTE ISTORICE)

Ion Lazarev, dr. h. n medicin, prof. univ., Institutul Oncologic din Moldova
Serviciul citologic n Institutul Oncologic din Moldova n dezvoltarea sa a parcurs dou etape. Prima etap a fost iniiat n anii50, cnd efa Laboratorului patohistologic al Dispensarului Oncologic Republican N.P.Grigorieva a nceput s examineze frotiurile citologice native, obinute prin reclaj i amprente de pe formaiunile maligne. ncepnd cu anul 1959, de ctre medicul L.M.Sorochina, iar din anul 1961 de ctre medicul E.R.Botnari a fost implementat diagnosticul citologic al proceselor precanceroase i al neoformaiunilor maligne n baza punciilor i a materialului exfoliat. Etapa a doua de dezvoltare a metodei citologice dateaz cu anul 1966, cnd n Institutul de Cercetri tiinice n domeniul Oncologiei din Moldova a fost organizat Laboratorul citologic n frunte cu eful de laborator d..m. I.M.Lazarev n componena Departamentului patomorfologic al institutului (ef prof. I.A.Iacovleva). Din acest moment colaboratorii tiinici ai laboratorului citologic au nceput instituirea criteriilor citologice ale proceselor precanceroase i ale neoformaiunilor maligne ale diverselor localizri organice. Instituirea criteriilor citologice de diagnostic al neoformaiunilor s-a realizat n strns legtur cu substratul histologic al acestor tumori. La constituirea Laboratorului citologic un ajutor considerabil au acordat eful Departamentului morfologic al Institutului de Cercetri tiinice n domeniul Oncologiei din Moldova, prof. I.A.Iacovleva, eful Laboratorului citologic clinic al Centrului Oncologic al Academiei de tiine Medicale al U.R.S.S., prof. A.S.Petrova i eful Laboratorului de morfologie experimental i citologie al Institutului Oncologic de Cercetri tiinice al M.S. al U.R.S.S. n numele prof. N.N.Petrov, prof. M.P.Ptohov. n procesul de activitate tiinic a Laboratorului citologic au fost studiate posibilitile citomorfologice i citochimice ale gastritei cronice de tipuri atroc, metaplazice intestinale ale epiteliului gastric, ulcerului gastric, polipilor i cancerului gastric cu vericarea formelor histologice ale acestora la nivel celular. Au fost stabilite criteriile citologice ale proceselor precanceroase ale stomacului cu determinarea criteriilor citologice mai informative cu scopul depistrii grupelor de pacieni cu risc de dezvoltare a carcinomului gastric. S-a demonstrat c cercetrile la nivel celular reect caracteristica morfologic a displaziilor, factorul cel mai important ind criteriul nucleo-nuclear, iar la grupa pacienilor cu risc sporit de dezvoltare a carcinomului gastric trebuie atribuii pacienii cu hiperplazie sever a epiteliului prismatic. S-a studiat caracteristica citomorfologic a carcinomului gastric precoce, n cadrul cruia a fost urmrit coraportul componenei celulare a frotiului respectiv al celulelor tumorale i al gradului de invazie a tumorii(dr. n medicin M.N.Pinscaia). Au fost constatate criterii de diagnostic al unor procese ale intestinului rect i rectosigmei (procese inamatorii, adenom, procese maligne). Particularitile citologice ale proceselor precanceroase i carcinomului ale intestinului rect, au fost comparate cu structura histologic a tumorii cu stabilitatea ulterioar a diverselor etape de atipie i malegnizare ale celulelor epiteliale. Particularitile citomorfologice ale proceselor precanceroase i ale neoformaiunilor maligne de natur epitelial ale intestinului au fost studiate n funcie de natura histologic a tumorei cu constatarea diverselor etape de atipie a celulelor. A fost propus o nou clasicare a adenomelor de intestin rect. S-au sistematizat criteriile citologice ale diverselor forme de carcinom al intestinului rect cu constatarea anaplaziei tumorii, ce permite a le verica la nivel celular. Pentru prima dat n plan diagnostic au fost depistate interrelaiile dintre caracteristica citochimic i gradul de difereniere morfologic a componentului epitelial al adenomelor i carcinomului intestinal. n baza cercetrilor efectuate s-a propus clasicarea citologic i standardizarea concluziilor citologice n caz de polipi, carcinom i al unor forme de tumori ale intestinului rect cu luarea n considerare a criteriilor de malignizare (d.h..m. I.M.Lazarev).
140

A fost studiat caracteristica citomorfologic a epiteliului colului uterin cu studierea lui citochimic n starea normal, a proceselor de fond, precanceroas i n cancerul de col uterin. S-au stabilit criteriile citomorfologice ale diverselor tipuri de endocervicoz i carcinom de col uterin, care au constituit baza diagnosticului diferenial. Examinarea citologic n paralela frotiurilor din canalul cervical a permis a stabili criteriile citologice ale proceselor patologice ale acestei localizaii i utilizarea criteriilor respective la concretizarea diagnozei morfologice n condiii de policlinic (d..m. E.R.Botnari). n urma comparaiilor citohistologice, a analizei morfologice i statistice au fost stabilite criteriile morfometrice de diagnostic al hiperplaziilor i al carcinomului precoce de endometriu (d.h..m. I.M.Lazarev i d..m. E.R.Botnari). Au fost determinate criteriile citologice de diagnostic al limfoamelor non-Hodgkin. n baza structurii morfologice a celulelor tumorale, a identicrii citogramelor i a standardizrii concluziilor citologice s-a propus clasicarea onconozologic a limfoamelor corespunztor clasicaiei tumoarelor esutului limfoid, propuse de ctre OMS. Concomitent cu vericarea morfologic a limfosacoamelor a fost stabilit diagnosticul diferenial al acestora. S-au apreciat criteriile citologice de diagnostic diferenial al limfoamelor nelimfogranulematoase i al metastazelor de carcinom nedifereniat n ganglionii limfatici. n diagnosticul diferenial de limfosarcom i al metastazelor de carcinom nedefereniat n ganglionii limfatici pentru prima dat s-a atras atenia asupra leptonilor, ca un criteriu patognomonic important n cadrul tumorilor esutului limfoid (d.h..m. I.M.Lazarev i L.C.Plahotnaia). S-au stabilit criteriile citologice ale limfogranulematozei, care au permis evidenierea a trei tipuri de celule Berezovski-ternberg. Criteriile citologice ale acestor celule se iau ca baz la determinarea morfologic a variantei de limfogranulematoz (d.h..m. I.M.Lazarev). Lund n considerare criteriile de atipie a celulelor epiteliale, a fost stabilit clasicarea citologic a carcinomului pulmonar (d.h..m. I.M.Lazarev, T.M.Haidarl, d..m. B.G.Cucut). S-a determinat rolul citologiei clinice n diagnosticul proceselor precanceroase i al carcinomului glandei mamare, precum i factorii ce inueneaz asupra ecacitii acestora. S-a stabilit c pentru diagnosticul precoce al carcinomului de gland mamar metoda citologic este un component obligatoriu n cadrul diagnosticului. Examinarea la nivel celular n caz de patologie a glandei mamare esenial reduce perioada de examinare a pacientelor n cazul constatrii sau conrmrii diagnosticului clinic; permite a stabili o tactic de tratament corespunztor, iar n procesul tratamentului chirurgical cu scop de ablastic a evita rezecia sectoral provizorie. Ecacitatea diagnosticului citologic al pacientelor cu carcinom depinde de stadiul maladiei, de structura histologic a tumorii i de calitatea frotiului colectat (d.h..m. I.M.Lazarev, d.h..m. P.M.Pihut). Au fost constatate particularitile citogramelor ale sarcomului Ewing, fapt care a permis a diagnostica corect tumoarea n 94,5% cazuri. Cercetrile efectuate au demonstrat c n caz de sarcom Ewing examenul citologic este destul de efectiv i poate folosit n diagnosticul complex al tumorii date (O.N.Soloviova, d.h..m. I.M.Lazarev, I.I.Dascaliuc). S-au stabilit particularitile citologice ale carcinomului ovarian primar i ale metastazelor omentale ale acestuia. Cercetrile efectuate mrturisesc despre structura morfologic analogic a tumorilor ovariene primare i metastatice. Datele obinute pot folosite n diagnosticul diferenial al neoformaiunilor altor localizri organice. De ctre colaboratorii laboratorului au fost susinute o tez de doctor habilitat n tiine medicale I.M.Lazarev, itologhiceskaia diagnostika vajneiih zabolevanii preamoi i rectosigmoidnoho otdela preamoi kiki i 2 teze de doctor n medicin E.R.Botnari, itologhiceskie osobennosti razlicinh ghistologhiceskih form endoericozov i raka eiki matki) i M.N.Pinscaia itomorfologhiceskaia i itoghistologhiceskaia paraleli pri rake i predrake jeludka. Cele expuse au fost publicate n 6 monograi: 1.E.R.Botnari, B.G.Cucuta, Paralelele histocitologice ale unor stri precanceroase i cancerului de col uterin; I.M.Lazarev, E.R.Botnari, M.N.Pinscaia, I.F.Corcimaru, Diagnosticul citologic al proceselor precanceroase i a neoformaiunilor maligne; I.M.Lazarev, Diagnosticul citologic al maladiilor intestinului rect; I.M.Lazarev, Neoformaiuni ale ganglionilor limfatici; M.N.Pinscaia, V.V.Corlaan, Diagnosticul citologic al precancerului i carcinomului gastric precoce; I.N.Iacovleva, A.P.Cerni, E.R.Botnari, Epiteliul colului uterin n procesul de malignizare. Concomitent, colaboratorii Laboratorului citologic au publicat peste 100 de lucrri tiinice pe diverse capitole ale diagnosticului neoformaiunilor.
141

Rezultatele investigaiilor tiinice sunt implementate pe larg n sistemul ocrotirii sntii. Au fost elaborate 8 recomandri metodice n privina diagnosticului citologic al proceselor precanceroase i al neoformaiunilor maligne ale stomacului, intestinului rect, ganglionilor limfatici, colului i corpului uterin. S-au fcut un ir de propuneri de raionalizare, printre care Metode de determinare a tipului i variantelor de limfosarcom, Metode de apreciere a carcinomului rezervogen in situ de col uterin, Metode de determinare a frecvenei de investigaii ale pacienilor n cadrul grupelor de risc sporit de dezvoltare a carcinomului gastric, Fenomenul de clazmatoz ca un indice diferenial ntre limfosarcom i carcinomul pulmonar neodifereniat n metastazele ganglionare. n afar de investigaii tiinice laboratorul efectueaz lucrul diagnostic practic. Anual se realizeaz circa 40000 de investigaii citologice, n procesul crora se diagnostic pn la 2500 de neoformaiuni maligne. Din numrul total de investigaii, 66,9% se realizeaz n condiii de ambulator. Drept consecin, vericarea citologic a diagnozei morfologice a tumorii reduce considerabil perioada de investigare a pacienilor pn la internare. Investigaiile citologice au devenit un component important n cadrul conrmrii diagnozei n examinarea endoscopic. Se determin campylobacterul pyllori n frotiurile gastroscopice. Laboratorul citologic realizeaz un volum considerabil de investigaii prolactice n scopul depistrii proceselor precanceroase i a carcinomului de col uterin. Anual n scriningul citologic sunt incluse circa 216000 de femei. Din numrul total de paciente cu carcinom de col uterin 72% constituie pacientele depistate citologic, la care n timpul examinrii clinice nu s-au depistat date clinice referitor la precancer sau carcinom. Laboratorul a contribuit la reducerea morbiditii prin carcinom de col uterin. n scopul sporirii ecacitii scriningului citologic o atenie deosebit se acord examinrii ulterioare a pacientelor depistate prin corelarea serviciului citologic cu cel ginecologic al teritoriului deservit. Colaboratorii Laboratorului citologic acord permanent ajutor Ministerului Sntii n organizarea n republic a serviciului citologic. n baza laboratorului citologic permanent i ridic nivelul de calicare medicii-citologi i laboranii cu studii medii, funcioneaz Centrul Citologic pentru Prolaxia i Diagnosticul Citologic al Proceselor Maligne. Centrul acord ajutor diagnostic i organizaional-metodic medicilor citologi i bolnavilor oncologici, ajutor consultativ medicilor-citologi din laboratoarele citologice centralizate interraionale n diagnosticul proceselor maligne, elaboreaz recomandri metodice i asigur cu material informativ despre noile metode de diagnostic citologic al neoformaiunilor maligne.

LABORATORUL ONCOLOGIE ECOLOGIC I IMUNOLOGIE (ASPECTE ISTORICE)

Grigore Bulbuc, dr. h. n medicin, Institutul Oncologic din Moldova
Laboratorul Oncologie ecologic i imunologie a fost ninat n anul 1992 n baza laboratoarelor care au funcionat n anii precedeni, i anume a Laboratorului de oncologie experimental (1970 1978) i a Laboratorului de imunologie oncologic (1978 1992). Pe parcursul acestei perioade de timp au fost studiate diferite aspecte ale rezistenei antitumorale a organismului: sindromul paraneodigestiv i rezistena antitumoral a organismului, posibilitatea sporirii rezistenei antitumorale a organismului cu ajutorul anumitor stimulatori biologici nespecici i rolul unor factori externi, de risc oncologic n rspndirea maladiilor oncologice n Republica Moldova. Se tie c funcionarea normal a sistemului digestiv este necesar pentru asigurarea reactivitii organismului, de asemenea, pentru formarea rezistenei antitumorale a acestuia cu substane energetice i plastice. Un rol important n relaiile tumoare-gazd i revine digestiei juxtamurale, modicrilor ei sub aciunea procesului tumoral i a tratamentului administrat. S-a constatat c sub aciunea tumorilor experimentale (induse i inoculate) digestia juxtamural se altereaz n mod esen142

ial. O particularitate specic a modicrilor digestiei juxtamurale la animalele cu tumori const n aceea c scderea activitii enzimelor hidrolitice progreseaz permanent i irevocabil. La animalele intacte administrarea unor citostatice antitumorale n doze terapeutice se soldeaz cu alterarea digestiei juxtamurale, modicri maximale nregistrndu-se peste 2-3 zile de la aplicarea lor. Tratamentul animalelor cu tumori cu aceste citostatice, din contra, se soldeaz cu normalizarea ei. Dup nlturarea chirurgical a tumorilor, la animalele tratate se observ normalizarea digestiei juxtamurale. La animalele intacte dup administrarea bufostimulinei nu se nregistreaz careva modicri ale digestiei juxtamurale, iar la animalele cu tumori aceasta se normalizeaz, ceea ce contribuie la ameliorarea rezultatelor tratamentului chirurgical, imunostimulatoriu. n continuare a fost studiat posibilitatea sporirii rezistenei organismului mpotriva generalizrii procesului neoplazic. A fost argumentat actualitatea studierii oportunitii administrrii stimulatorilor biologici de origine neantigen n imunoterapia maladiilor neoplazice. S-a demonstrat implicarea sistemului imun, n special a rezervelor sale funcionale, ameliorarea asimilrii nutrienilor n tractul digestiv, ndeosebi, a digestiei juxtamurale, modicarea metabolismului i aermeabilitii barierelor vazotisulare sub aciunea stimulatorilor utilizai pentru sporirea rezistenei antitumorale a organismului. n domeniul estimrii impactului factorilor mediului nconjurtor asupra rspndirii maladiilor oncologice s-a constat c n Republica Moldova aciunea factorilor externi de risc oncologic pe parcursul vieii pacienilor bolnavi de cancer pulmonar cel mai frecvent a fost nregistrat la fumtori (79,6%) i la participanii la activitile de chimizare n agricultur (75,0%). Printre celelalte activiti de munc practicate de ctre bolnavii de cancer pulmonar i unanim recunoscute cu risc oncologic sporit sunt tutunritul, morritul, activitile legate de producia cimentului, extragerea pietrei n cariere. Factori de risc reprezint, de asemenea, munca n cazangerii, a mecanizatorilor, la staiile de alimentare cu benzin. Din cauza activitilor legate de chimizarea agriculturii s-au nregistrat 69,2% de cazuri de mbolnvire de cancer al cavitii bucale, 68,5% de cancer al faringelui i 65,0% de cancer al laringelui. Pe parcursul vieii au fumat, corespunztor, 90,4%, 95,4% i 80,2% din numrul pacienilor. S-a stabilit c bolnavii de cancer al cavitii bucale, faringelui i laringelui au fcut abuz de consum al buturilor alcoolice (respectiv 73,1%, 66,3% i 57,7%). Bolnavilor de cancer pulmonar care consum buturi alcoolice tari le revin 45,6%. ntre 7,7% i 12,4% din numrul pacienilor au consumat produse alimentare n stare proaspt de origine vegetal, indiferent de localizarea procesului neoplazic. n schimb, un numr mare de bolnavii de cancer al cavitii bucale, faringelui i laringelui pe parcursul vieii a consumat produse alimentare grase de origine animalier (corespunztor, 69,2%, 64,0% i 51,8%). n baza studiilor efectuate se recomand: Intensicarea activitii de combatere a fumatului, ndeosebi n instituiile preuniversitare i universitare. n aceast activitate este necesar de implicat, n afar de medici profesorii, oameni de cultur, lucrtori ai administraiei publice locale i centrele etc. Pe lng msurile de interzicere a comercializrii produselor de tutungerie copiilor, fumatului etc., trebuie prevzute msuri educaionale, de explicare a nocivitii fumatului pentru sntate. Informarea permanent a populaiei n ceea ce privete securitatea muncii n procesul de utilizare a pesticidelor. n agricultur trebuie folosite numai pesticidele testate i certicate de ctre organele de stat respective. Informarea populaiei pe toate cile despre pericolul consumului de buturi alcoolice tari i a produselor alimentare grase de origine animalier. Efectuarea permanent a examenelor prolactice ale persoanelor care au avut contact cu anumite pesticide n ultimii 20-25 de ani sau au fumat. Includerea n schemele de tratament a bolnavilor cu afeciuni cronice a metodelor de sporire a rezistenei organismului. Rezultatele obinute au fost publicate n 3 monograi, 125 de articole (reviste naionale i internaionale, materiale ale congreselor i conferinelor tiinice), n baza crora au fost obinute dou brevete de invenie. Cele mai valoroase materiale au fost prezentate n cadrul a numeroase congrese i conferine tiinice naionale i internaionale (Bucureti, Craiova, Sevilia, Viena, Paris, Varovia, Atlanta). Au fost susinute dou teze de doctor n tiine.
143

INTEGRARE N PROGRAMELE UNIUNII EUROPENE

PROGRAMUL NAIONAL DE COMBATERE A MALADIILOR ONCOLOGICE N REPUBLICA MOLDOVA (2005 2010)
Iu. Bucinschi, Gh.brn, V. Cernat, D. Sofroni, L. Vovc, N. Frunze
I. Dispoziii generale n Republica Moldova maladiile oncologice reprezint o problem major att medical, ct i social. Programul Naional de Combatere a Cancerului pentru anii 1998-2003, aprobat prin Hotrrea Guvernului nr.1269 din 25 decembrie 1998, a contribuit la stabilizarea indicilor morbiditii i ai mortalitii prin cancer n Republica Moldova i, totodat, a permis pstrarea structurii serviciului oncologic din Republic. Pacient oncologic persoan creia i-a fost stabilit diagnoza clinic i morfologic de tumoare malign, benign sau de stri pretumorale obligate. Conform datelor Organizaiei Mondiale a Sntii, cancerul reprezint principala cauz de deces n rile dezvoltate, cednd doar maladiilor cardiovasculare (Rusia 203,0 cazuri anuale de deces la 100000 populaie; Romnia 148,3; Ucraina 150,1). Astfel, n ecare an pe glob decedeaz de cancer 10 mln. de oameni sau ecare al cincilea. Mortalitatea prin boli oncologice n Republica Moldova este marcat printr-o cretere moderat a indicilor i constituia 130,8 cazuri anuale de deces la 100000 populaie n 1990, 132,5 cazuri n anul 2002. Mortalitatea nalt prin maladii oncologice este determinat de diagnosticul tardiv al tumorilor (n stadiul IV ind depistai 33,2% bolnavi) i de numeroi factori de risc (chimici, zici, biologici, stresul, fonul radioactiv, fumatul, alimentaia incorect). Astfel, rmne actual problema necesitii depistrii precoce a maladiilor oncologice i vericrii concrete a factorilor de risc oncologic. Programul Naional de Prolaxie i Combatere a Bolilor Oncologice traseaz strategia prolaxiei, depistrii precoce, diagnosticului, tratamentului i reabilitrii pacienilor, care au o pondere major n structura indicilor de sntate n Republic. Programul Naional se va realiza cu participarea direct a organelor de stat, instituiilor medico-sanitare din ar, unitilor economice, de nvmnt, mijloacelor de informare n mas etc. El va susinut i nanat de ctre stat n conformitate cu legislaia n vigoare pe trei compartimente de baz: a) Depistarea precoce a bolilor oncologice. b) Tratamentul bolnavilor oncologici. c) Pregtirea i perfecionarea cadrelor oncologice. Realizarea integral a Programului Naional de combatere a bolilor oncologice pe anii 20042008 va contribui la reducerea mortalitii prin boli oncologice cu circa 10-15%, a mortalitii infantile cu 0,2%, va duce la scderea nivelului morbiditii cu 5-10%, la sporirea numrului de bolnavi vindecai cu circa 15-20% i la reducerea factorilor de risc n rndul populaiei cu 10%. II. Scopul i obiectivele de baz Scopul Programului const n mbuntirea indicilor de sntate, reducerea morbiditii, invaliditii i mortalitii prin boli oncologice, precum i n majorarea duratei de supravieuire a pacienilor. Obiectivele de prolaxie i combatere a bolilor oncologice sunt determinate de morbiditate i de mortalitatea prin aceast maladie i includ: Crearea unui sistem de cercetare i aplicare a msurilor de prolaxie primar i secundar, de recuperare, cu ealonarea asistenei medicale oncologice. Implementarea Programului n sistemul de asisten medical, prin intermediul medicului de
144

familie, medicilor specialiti i medicului oncolog la nivel raional, medicului specialist oncolog la nivelul Policlinicii Oncologice Republicane specializate, specialitilor-oncologi ai staionarului Institutului Oncologic. Monitorizarea i evaluarea ecacitii prolaxiei i combaterii maladiilor oncologice. Promovarea modului sntos de via cu antrenarea nemijlocit a populaiei. Coordonarea Programului de prolaxie i de combatere a bolilor oncologice cu alte Programe Naionale. III. Strategiile n combaterea maladiilor oncologice Prevenirea bolilor oncologice include dou strategii: 1. Prolaxia primar a cancerului Prolaxia primar a cancerului la nivelul ntregii societi prin controlul asupra factorilor de risc (n special, modul de via i factorii mediului ambiant: aerul, apa, solul, fonul radioactiv etc.). 2. Prolaxia secundar a cancerului: a) Diagnosticul activ i pasiv al strilor precanceroase i tratamentul lor (dispensarizarea activ a grupelor de risc, screeningul citologic), diagnosticul pecoce i conrmarea morfologic efectuat de ctre medicii specialiti din reeaua general, medicii de familie, oncologi, patomorfologi. b) Tratamentul adecvat al tumorilor maligne (chirurgical, radiologic i chimioterapeutic, combinat i complex). Reabilitarea medico-social a bolnavilor oncologici (n policlinicile specializate, staionare, la domiciliu, n sanatoriu). c) Expertiza vitalitii. d) Tratamentul paliativ (simptomatic), crearea infrastructurii medico-sociale de susinere a bolnavilor oncologici. IV. Aciuni de derulare a Programului Naional
Nr. d/o 1 1. Aciuni, msuri 2 a) Combaterea factorilor de risc a macromediului: factorii chimici, zici, biologici, fonul radioactiv, stresul, i factorii micromediului: fumatul, alcoolismul, alimentaia neraional, via sexual incorect. b) Propagarea modului sntos de via prin mijloace de informare n mas: televiziune, radiou, ziare, reviste. Responsabili pentru executare 3 Ministerul Sntii; Ministerul Ecologiei, Construciilor i Amenajrii Teritoriului; Ministerul Educaiei; Ministerul Agriculturii i Industriei Alimentare; Ministerul Muncii i Proteciei Sociale; Compania TeleRadio-Moldova; Mass-media din Moldova; Academia de tiine a Moldovei; Asociaiile i organizaiile nonguvernamentale; Autoritile administraiei publice locale Termen de executare 4 Permanent

IV-1. Prolaxia primar a bolilor oncologice

2.

Elaborarea i implementarea Planului multianual Ministerul Sntii de prevenire a bolilor oncologice n baza recomandrilor Societii Internaionale de Combatere a Cancerului (UICC). Efectuarea de ctre medicul de familie a Ministerul Sntii screening-ului populaiei n evidenierea Autoritile administraiei publice riscului oncologic la persoanele din sectorul dat, locale estimarea i managementul riscului pacienilor aai la eviden (factorul ereditar, factorul vrstei, factorul social).

2005-2010

3.

2005-2010

145

4.

Elaborare Elaborarea i implementarea Fiei de risc Ministerul Sntii oncologic, cu monitorizarea ecacitii Autoritile administraiei publice 2005 Evaluarelocale activitilor de prolaxie a bolilor oncologice. permanent Rolul oncologului raional n evidena pacienilor din grupul de risc oncologic. Elaborarea Ghidurilor de diagnostic precoce Ministerul Sntii; al pacienilor cu cele mai rspndite forme de Institutul Oncologic maladii oncologice (pulmonar, glandei mamare, pielii, gastric, colului uterin, colorectal) Elaborarea i implementarea Programelor satelit Ministerul Sntii; pentru combaterea celor mai frecvente boli Institutul Oncologic oncologice din republic (pulmonar, glandei mamare, pielii, gastric, colului uterin, colorectal). Rolul vitaminei C n prolaxia cancerului, bazat pe recomandrile OMS. Elaborarea i implementarea unui program de prolaxie a bolilor oncologice n aceast direcie. Ministerul Sntii; Ministerul Ecologiei, Construciilor i Amenajrii Teritoriului; Ministerul Educaiei; Universitatea de Stat; Autoritile administraiei publice locale. Ministerul Sntii; Ministerul Ecologiei, Construciilor i Amenajrii Teritoriului; Ministerul Educaiei; Compania TeleRadio-Moldova; Massmedia din Moldova; Autoritile administraiei publice locale. Anual ghid un

5.

6.

2005-2010

7.

2005-2010

8.

Prevederea msurilor pentru elaborarea i implementarea Programului Naional Antitabagic bazat pe recomandrile Societii Internaionale de Combatere a Cancerului (UICC).

2005-2010

9.

Organizarea Sptmnii Combaterii Cancerului Ministerul Sntii; cu devizul Diagnosticul precoce salveaz Institutul Oncologic; Societatea Combaterea Cancerului; viaa. Compania TeleRadio-Moldova; Mass-media din Moldova, Autoritile administraiei publice locale.

Anual luna iunie

10. Elaborarea actelor normative necesare pentru Ministerul Sntii realizarea Programului Naional de prolaxie i combatere a bolilor oncologice n Republica Moldova pe anii 2004-2008. 11. Prevenirea malformaiilor congenitale la nou- Ministerul Sntii nscui prin protejarea gravidelor, practicarea examenului medico-genetic i ultrasonograc pentru femeile gravide din grupul de risc, n conformitate cu Programele Naionale.

2005-2010

Permanent

Permanent 12. Rolul brigzilor consultative n depistarea Ministerul Sntii; Institutul precoce a maladiilor oncologice n raioanele Oncologic; Autoritile administraiei republicii, pornind de la indicii morbiditii i ai publice locale mortalitii. 13. A organiza Congresul II al oncologilor din Ministerul Sntii; Institutul Republica Moldova cu genericul Diagnosticul Oncologic precoce al tumorilor maligne. 146 noiembrie 2005

14. Organizarea conferinelor anuale, a seminarelor Ministerul Sntii; Institutul i simpozioanelor tematice cu medicii-oncologi Oncologic i medicii de familie, medicii specialiti ntru nsuirea metodelor programate de monitorizare a riscului oncologic, a ghidurilor actuale de diagnostic i tratament. IV-2. Prolaxia secundar a bolilor oncologice (Depistarea precoce, diagnosticul i tratamentul cancerului) 1.

Anual o conferin i un simpozion n deplasare

Permanent Asigurarea funcionrii eciente a cabinetelor Ministerul Sntii; oncologice n cadrul seciilor consultative din Autoritile administraiei publice instituiile medicale ale republicii, completarea locale statelor i dotarea lor conform normativelor n vigoare (dotarea lor cu computator i ecograf portativ). Permanent Depistarea precoce a proceselor precanceroase Ministerul Sntii; i a cancerului prin aplicarea principiului activ Autoritile administraiei publice i pasiv, prin intermediul medicilor de familie, locale oncologilor raionali, medicilor specialiti (interniti, chirurgi, ORL, dermatologi, endocrinologi, ginecologi, stomatologi etc.) Modernizarea i popularizarea screening-ului Ministerul Oncologic citologic. Implementarea metodelor noi de diagnostic patomorfologic (prin aplicarea procedeelor imunohistochimice i electronomicroscopice). Sntii; Institutul Permanent

2.

3.

4.

Diagnosticul denitiv va determinat numai Ministerul Sntii; de instituiile serviciului oncologic cu excepia Ministerul Finanelor cazurilor de urgen. Aceasta va impune dotarea Policlinicii Oncologice cu aparataj modern de diagnostic (ultrasonograc, endoscopic, radioscopic, laborator citologic, tomograf computerizat). Tratamentul adecvat al tumorilor maligne Ministerul Sntii; (chirurgical, radiologic, chimioterapeutic) se va Ministerul Finanelor efectua n staionarul Institutului Oncologic, care dispune de 1000 de paturi i de cadre profesionale. Baza tehnico-material a Institutului necesit a perfecionat (procurarea aparatelor de anestezie, proiectarea unui nou bloc de radioterapie cu procurarea aparatelor moderne de radioterapie, inclusiv a unui accelerator liniar). n baza Hotrrii Guvernului Republicii Moldova Ministerul Sntii; nr.276 din 13 martie 2003 cu privire la politica Ministerul Finanelor de stat n domeniul medicamentului (pentru anii 2003-2005) de elaborat un standard de tratament cu preparate specice oncologice i de efectuat achiziionarea lor centralizat din bugetul de stat.

2005-2010

5.

Permanent

6.

Permanent

147

7.

Elaborarea, optimizarea i standardizarea Ministerul Sntii; metodelor noi de tratament (chirurgical, Institutul Oncologic radiologic, chimioterapeutic) al bolnavilor cu maladii oncologice Organizarea n cadrul Institutului Oncologic Ministerul Sntii; a unei secii de transplant al mduvei oaselor Ministerul Finanelor pentru acordarea asistenei medicale a bolnavilor hematologici. Reabilitarea bolnavilor oncologici se va efectua: - la Centrul republican de reabilitare a bolnavilor oncologici n cadrul Policlinicii Oncologice; - prin perfecionarea expertizei medicale; - prin folosirea sanatoriilor i centrelor de reabilitare existente ale Republicii Moldova; - prin tratamentul paliativ al bolnavilor n st.IV, tratarea sindromului algic; - prin fondarea n Republica Moldova de hospisuri (nordul i sudul republicii).

Permanent

8.

Pn n anul 2008

9.

Ministerul Sntii; Permanent Ministerul Muncii i Proteciei Sociale; Ministerul Finanelor; Autoritile administraiei publice locale.

10. Elaborarea unei metode noi de dispanserizare i eviden a bolnavilor oncologici prin introducerea unui sistem informaional republican n cadrul Cancer-Registrului al R.Moldova.

Ministerul Sntii; Ministerul Finanelor; Ministerul Telecomunicaiei; Institutul Oncologic.

Permanent

IV-3. Pregtirea cadrelor 1. Sporirea cerinelor fa de pregtirea Ministerul Sntii postuniversitar i reciclarea periodic a cadrelor medicale n domeniul oncologiei (conform programului european), care se va efectua prin rezideniat, doctorantur i stagiere n centrele europene. Medicii din reeaua general i cei de familie vor Ministerul Sntii; antrenai n cursuri de reciclare, conferine, Institutul Oncologic; seminare, congrese n problemele diagnosticului USMF N.Testemianu precoce al maladiilor oncologice, nu mai puin dect o dat n 5 ani n baza Institutului Oncologic i a catedrei de oncologie a USMF N.Testemianu. Pregtirea cadrelor medicale medii n aspectul social dup programele Nursing i Hospis. Instruirea personalului medical n problemele Ministerul Sntii; screening-ului i monitorizrii riscului USMF N.Testemianu oncologic. Colaborarea cu centrele europene i mondiale Ministerul Sntii; n domeniul oncologiei n direciile prolaxiei Institutul Oncologic primare i secundare a cancerului. Elaborarea i optimizarea formelor de organizare Ministerul Sntii; a asistenei oncologice la toate nivelurile i Institutul Oncologic conlucrarea cu alte servicii ale sistemului ocrotirii sntii. Crearea unui sistem informaional. Permanent

2.

Permanent

3.

Permanent

Permanent

5.

2005-2010

148

IV- 4. Dezvoltarea cercetrilor tiinice 1. Cercetrile tiinice n domeniul oncologiei se Academia de tiine a R.Moldova; Ministerul Sntii; vor efectua n urmtoarele direcii: 1. Cercetrile fundamentale n problemele Institutul Oncologic. prolaxiei primare (mecanismele cancerogenezei, rolul papilomavirusului n etiologia cancerului de col uterin, genetica cancerului, factorii de risc zici, chimici, biologici, fonul radioactiv, tutunritul, industria de ciment, asbest, stresul). 2. Cercetrile aplicative - reforma sistemului serviciului oncologic din Republica Moldova; - depistarea precoce i diagnosticul denitiv; - tratamentul adecvat specializat (chirurgical, radiologic, chimioterapeutic), cu aplicarea metodelor zice (hipertermia, criodistrucia, laserodistrucia, undele cu frecven ultranalt de diapazon milimetric etc.); - reabilitarea chirurgical i conservativ a bolnavilor oncologici. Academia de tiine a R.Moldova; Ministerul Sntii; Institutul Oncologic; Ministerul Economiei Permanent

2.

Permanent

IV - 5. Realizarea i asigurarea nanciar a Programului 1. Finanarea Programului Naional de combatere a bolilor oncologice n Republica Moldova pe anii 2005-2010 se va efectua din bugetul de stat i din bugetele locale n limitele prevederilor necesitilor acestui Program. Ministerul Sntii; Permanent Ministerul Finanelor; Autoritile administraiei publice locale.

Cheltuielile anuale pentru realizarea Programului Naional de combatere a bolilor oncologice n Republica Moldova pe anii 2005-2010 sunt prevzute n anexele 1;2 i n urmtoarele tabele. Tabelul 1 Devizul cheltuielilor anuale pentru realizarea Programului Naional de combatere a bolilor oncologice (anii 2005 2010), (mii dolari SUA)
Compartimentele de baz 1. Depistarea precoce a bolnavilor oncologici 2. Tratamentul bolnavilor oncologici 3. Pregtirea i perfecionarea cadrelor oncologice TOTAL 2005 1.955 1.822 2006 1660 1.882 2007 1.730 1.980 2008 1561 2.148 2009 1234 2.085 2010 1054 2.069

184

235

285

117

157

137

3.961

3.777

3.995

3.826

3.476

3.260

Total : 22.295 mii dolari SUA

149

Tabelul 2 Bugetul Programului Naional de combatere a bolilor oncologice (anii 2005 2010)
Nr. d/o 1. 2. 3. 4. 5. 6. Anii 2005 2006 2007 2008 2009 2010 TOTAL Lei moldoveneti 47 532 000 45 324 000 47 940 000 45 912 000 41 712 000 39 120 000 267 540 000 US $ 3 961 000 3 777 000 3 995 000 3 826 000 3 476 000 3 260 000 22 295 000

Tabelul 3 Bugetul estimat al Programului Naional de combatere a bolilor oncologice (anii 2005 2010), conform articolelor i surselor de nanare
Nr . d/o Compartimentul Programului Total Ministe-rul Sntii Compania Naional de Asigurri n Medicin Autoritile administraiei publice locale Donatori externi Neacoperit

1.

Depistarea precoce a bolnavilor oncologici Tratamentul bolnavilor oncologici

Lei US$ Lei US$

110.328.000 9.194.000 143.832.000 11.986.000 13.380.000 1.115.000

74.880.000 6.240.000 22.380.000 1.865.000 10.560.000 880.000

18.480.000 1.540.000 103.740.000 8.645.000 1.740.000 145.000 123.960.000 10.330.000

7.800.000 650.000 1.980.000 165.000 480.000 40.000 10.260.000 855.000

3.000.000 250.000 4.320.000 360.000 360.000 30.000

6.168.000 514.000 11.412.000 951.000 240.000 20.000

2.

3.

Pregtirea i Lei perfecionarea cadrelor US$ oncologice

Lei 267.540.000 107.820.000 TOTAL US$ 22 295 000 8.985.000

7.680.000 17.820.000 640.000 1.485.000

Aprobat prin Hotrrea Colegiului Ministerului Sntii al Republicii Moldova Nr. 11 din 24 august 2004

150

REACTIVITATEA ARTEREI UTERINA N CANCERUL ENDOMETRIAL I N MIOMUL UTERIN

Mihail Todira, dr. n medicin, colaborator tiinic superior, Institutul Oncologic din Moldova, Centrul de Medicin Molecular din Berlin, Germania
Nivelul metabolismului bazal n uter depinde de valoarea uxului sanguin regional, asigurat, n bun parte, de artera uterina i de ramicrile ei [0,0]. Perfuzia de snge n tumorile maligne este, de obicei, inferioar comparativ cu esuturile normale, ducnd la instalarea regiunilor slab oxigenate de celule viabile. Este cert c esutul tumoral secret factori biologic activi, care inueneaz att hemodinamica sistemic, ct i uxul sanguin local din patul uterin. O serie de substane generate de tumoare inueneaz angiogeneza i homeostazia local, determinnd disfuncii morfologice i funcionale, care duc nemijlocit la alterarea uxului sanguin regional [0]. Pe de alt parte, s-a stabilit c n uterul afectat de miom auxul de snge ctre organ este sporit, fapt ce favorizeaz augmentarea nivelului metabolismului energetic i, prin urmare, creeaz condiii optimale pentru creterea dimensiunilor tumorii. Studiile polireograce ale bazinului mic la pacientele cu miom uterin au constatat o cretere semnicativ a perfuziei uterine, diminuarea vitezei uxului sanguin, a tonusului i elasticitii vaselor, modicri prezente n diferite localizri ale tumorii, mai pronunate n cele interstiiale [0,0]. Se sugereaz c ntre creterea volumului tumorii i gradul tulburrilor circulaiei sanguine locale exist o anumit interdependen. Cu ct sunt mai mari dimensiunile tumorii, cu att sunt mai pronunate modicrile microcirculaiei n esutul tumoral i n uter n ntregime [0,0,0]. Endoteliul vascular joac un rol semnicativ n meninerea homeostaziei circulatorii. n afar de faptul c au un rol protector i anticoagulant, celulele endoteliale contribuie la meninerea reactivitii normale a musculaturii netede vasculare. Alterarea endoteliului vascular, de natur chimic sau mecanic, este nsoit de creterea efectelor vasoconstrictoare ale aminelor presoare circulante, ca urmare a ndeprtrii factorului de relaxare derivat din endoteliu (EDRF), identicat prin monoxid de azot (NO). Studiul a avut ca scop estimarea diferenelor reactivitii in vitro a arterei uterine prelevate de la paciente operate de cancer endometrial sau miom uterin la aplicarea stimulilor adrenergici, colinergic, angiotensinei i serotoninei. Material i metod. Investigaiile experimentale in vitro au fost efectuate n baia de organ izolat. Cercetrile au fost modelate pe inele preparate din artera uterina (mai frecvent din ramul ascendent principal al arterei uterina), prelevat de la 23 de paciente operate pentru cancer endometrial (9 cazuri T1ANXM0 i 14 cazuri T1BNXM0) i de la 77 de paciente operate pentru miom uterin. Pacientele cu miom au fost divizate n subgrupe, n funcie de dimensiunile FMU: sub 12 s.a.; 1216 s.a.; 16-20 s.a. i peste 20 s.a. Lot de referin au servit 11 artere, prelevate de la paciente operate pentru diverse tumori ovariene de hotar. Pentru perfuzie s-a utilizat mediu Krebs-Henseleit, barbotat cu carbogen la temperatura constant 37C. nregistrarea motricitii inelelor s-a efectuat cu ajutorul sistemului computerizat TSE (Germania) cu 4 bie similare, cu volumul de 20 ml. Astfel a fost posibil ca pe fragmente prelevate de la aceeai pacient concomitent s e efectuate mai multe protocoale experimentale n condiii similare. Intraoperator, imediat dup nlturarea uterului, a fost preparat i prelevat artera uterina cu ramul ascendent principal, care au fost plasai n mediu de perfuzie la temperatura de 4C i transportate n laborator. Ulterior vasele s-au separat de esutul adiacent, fragmentat n inele i montate n celulele de lucru ale instalaiei. Inelele au fost pretensionate la 2 gr. Echilibrarea tesutului a durat 90-120 min, cu nlocuirea perfuzatului la ecare 15-20 min. Iniial s-a testat posibilitatea contractil a inelelor, indus prin depolarizare cu soluie de KCl (50mM), care a fost administrat n mediul de perfuzie de repetate ori (3-4), pn cnd s-a obinut
151

o stabilitate (dou rspunsuri consecutive au fost similare) n reactivitatea vascular. Valoarea vasoconstriciei astfel obinute a fost folosit ulterior ca referin pentru comparaia aciunii constrictoare, realizate de remediile studiate n experiment. A fost studiat rspunsul vasului la aplicarea noradrenalinei (NA) (10-8-10-4M), angiotensinei II (Ang II) (10-7-10-6M) i serotoninei (5-HT) (10-9-10-6M). Calculul statistic s-a realizat cu ajutorul testului Student (P<0,05 ind considerat ca diferen statistic semnicativ). Valorile au fost exprimate S.E.M. Studiul a fost efectuat cu utilajul i reactivele oferite de prof. Michael Bader de la Centrul de Medicin Molecular (MDC) din Berlin, Germania. Rezultate. S-a constatat c fragmentele prelevate de la pacientele operate pentru cancer endometrial au rspuns mai puternic la toi stimulii vasoconstrictori studiai. Astfel, valoarea rspunsului constrictor la aplicarea NA a fost cu circa 52% mai mare, comparativ cu cel atestat la lotul de referin. Diferene semnicative s-au atestat i n urma plasrii n perfuzat a serotoninei, unde s-a nregistrat o augmentare a platoului cu circa 67%. De menionat c contraciile fazice induse de serotonin au persistat pe un fond tonic de supranivelare a tonusului bazal, aprut n urma aciunii bioaminei. Totodat, rspunsul decelat de Ang II a fost mai mare cu circa 41%, iar relaxarea indus de Ach era redus cu circa 38%. Astfel s-a stabilit c fragmentele prelevate din uterul afectat de cancer endometrial rspund mai puternic la aplicarea stimulilor vasoconstrictori naturali, iar rspunsul colinergic este atenuat. Pe de alt parte, fragmentele prelevate din uterul afectat de miom au rspuns mai slab la aplicarea stimulilor vasoconstrictori i mai puternic la Ach. Astfel, arterele recoltate de la paciente cu miom <12 s.a. au rspuns constrictor, ncepnd cu aplicarea concentraiei NA 10-7M, dar dup atingerea vrfului de contracie, s-au relaxat treptat (fr a elimina NA din mediul de perfuzie). Valoarea contraciei a fost cu 40,9% mai mic dect efectul similar, determinat de concentraia echimolar de adrenomimetic pe vas prelevat de la pacientele din lotul de referin. La plasarea remediului, ncepnd cu doza 10-5M, se stabilete un platou constant de contracie, care este cu 21,7% mai mic dect n seria de referin, iar NA n doza 10-4M induce un efect vasoconstrictor maximal. Valoarea ultimei vasoconstricii s-a redus numai cu 6,9%. NA pe fragmentele luate de la paciente cu MU 12-16 s.a. a declanat o aciune constrictoare, la fel, ncepnd cu concentraia 10-7M, dar valoarea efectului a constituit 45,5% din valoarea rspunsului indus de concentraia similar de NA la pacientele cu miom sub <12 s.a. S-a stabilit c a sczut progresiv rspunsul i la celelalte concentraii aplicate de NA. Pe vasul recoltat de la pacientele cu miom cuprins ntre 16 i 20 s.a. concentraia 10-7 M de NA nu a indus vasoconstricie, iar aciunea dozei 10-6M a sczut cu 71,4%, comparativ cu seria de referin, iar a dozei 10-5M cu 59,7%. Reducerea reactivitii vasculare s-a atestat i la administrarea NA 10-4M, unde nivelul platoului a constituit 66,6% din aciunea remediului n lotul martor. n lotul MU > 20 s.a., aciunea vasoconstrictoare a NA (10-6M) s-a redus cu 94,4%, comparativ cu efectul respectiv din seria de referin. NA (10-5M) i (10-4M) a realizat cu circa 88,7% i, respectiv, 64,3% mai puin. n lotul descris, s-a pstrat aceeai tendin diminuarea receptivitii adrenergice. Merit atenie decalajul pronunat dintre valorile rspunsului constrictor al vaselor fa de concentraiile crescnde de adrenomimetic (tab.1). Tabelul 1 Reactivitatea adrenergic a arterelor uterine recoltate de la pacientele cu MU
Dimensiunile miomului MU <12 s.a. (n = 9 ) 12-16 s.a. (n = 11) 16-20 s.a. (n = 10) >20 s.a. (n = 16) Lot martor ( n = 9 ) 152 Concentraia de NA 10-7M 3,360,21 1,530.07 0 0 5,690,31 10-6M 18,291,43 12,310,68 7,230,41 1,360,07 24,381,36 10-5M 57,153,18 46,292,27 30,141,49 8,230,42 72,963,68 10-4 M 85,424,13 72,143,76 61,093,45 32,781,74 91,744,63

Not: datele reprezint % din valoarea vasoconstriciei induse de KCl 50 mM.

Ang II n dozele (10-7M) i (10-6M) pe fragmentele de la pacientele din seria de referin a determinat o vasoconstricie, care a constituit 31,9% i, respectiv, 34,3% din nivelul platoului indus de KCl 50mM. Fragmentele prelevate de la pacientele operate pentru MU au demonstrat o contractibilitate redus la plasarea Ang II. Astfel, s-a constatat c nivelul contraciei promovate de Ang II (10-7M) pe inele prelevate de la paciente cu MU <12 s.a. a fost de 3 ori mai mic i a constituit 31,9% din cel apreciat n grupul de referin, iar la Ang II (10-6 M) efectul a fost aproximativ dublu redus i a alctuit 47,4%. Concomitent cu creterea dimensiunilor MU s-a apreciat diminuarea aciunii vasoconstrictoare a Ang II. La paciente cu miom 12-16 s.a. constricia la injectarea Ang II (10-7M) a sczut cu 38,7% comparativ cu grupul anterior (< 12 s.a.), i a constituit circa 19,5% din nivelul indus de substan pe vasul prelevat de la pacientele din grupul de referin, iar cea realizat de Ang (10-6M) a alctuit 27,3%. La paciente cu miom 16-20 s.a. Ang II (10-7M) i (10-6M) au realizat numai 7,9% i, respectiv, 12,4% din valoarea efectului n lotul de referin, iar pe fragmentele prelevate din grupul cu MU >20 s.a. ambele concentraii de Ang II nu au determinat efectul constrictor. Aadar, rspunsul constrictor al inelelor prelevate de la paciente operate pentru MU la plasarea Ang II a sczut progresiv simultan cu creterea dimensiunilor tumorii (tab.2). Tabelul 2 Vasoconstricia produs de Ang II pe artere recoltate din uterul afectat de miom
Volumul miomului <12 s.a. (n = 7 ) 12-16 s.a. (n = 8) 16-20 s.a. (n = 8) >20 s.a. (n = 14) Lot martor (n =8) Concentraia de Ang II 10-7 M 10,18 0,61 6,24 0,34 2,530,17 0 31,91 1,64 10-6 M 16,27 0,94 9,36 0,51 4,25 0,24 0 34,27 1,86

Not: datele reprezint % din valoarea contraciei induse de KCl 50 mM.

Serotonina pe inele din lotul martor a indus contracii tonice i fazice cu amplitudine i ritmicitate comparabil, iar consecutivitatea contraciilor fazice s-a declanat aproximativ peste ecare trei minute. Pe fragmentele prelevate de la paciente operate pentru MU <12 s.a. 5-HT (10-7M) a determinat cu 12,9% mai puin dect efectul similar decelat pe fragmente recoltate de la pacientele din seria de referin, iar in concentraia 10-6M aciunea a fost cu 14,4% mai mic. Aciunea contractil la aplicarea 5-HT s-a micorat i pe vasul izolat de la pacientele cu MU 12-16 s.a., unde, pentru dozele 10-7M i 10-6M de substan, s-a atestat un rspuns cu 28,3% i, respectiv, 26,9% mai mic comparativ cu seria martor. Pe fragmentele prelevate de la pacientele cu MU 16-20 s.a. efectul vasoconstrictor al 5-HT n concentraiile10-7M i 10-6M a sczut, respectiv, cu 37,4% i 35,99%, iar la lotul >24 s.a. s-a redus, respectiv, cu circa 50,03% i 43,7% (tab.3). Tabelul 3. Valorile constriciei induse de 5-HT pe arterele uterine de la paciente cu MU
Volumul miomului <12 s.a. (n = 8 ) 12-16 s.a. (n = 9 ) 16-20 s.a. (n = 10 ) >20 s.a. (n = 14 ) Lot martor (n =8) Concentraia de 5-HT 10-7M 23,76 1,26 19,55 1,11 17,07 0,90 13,63 0,74 27,28 1,48 10-6M 29,68 1,58 25,33 1,52 22,19 1,23 19,51 1,05 34,67 1,73 153

Not: datele reprezint % din contracia indus de KCl 50 mM

Astfel, s-a constatat c reactivitatea vascular la aplicarea serotoninei a diminuat progresiv o dat cu creterea miomului. Discuii. Datele obinute demonstreaz c n uterul afectat de cancer endometrial crete considerabil reactivitatea vascular la aplicarea substanelor vasoconstrictoare, iar n miom, din contra, aciunea vasoconstrictoare a stimulilor naturali adrenergici, angiotensinici i serotoninergici scade concomitent cu avansarea mrimii uterului. Aceste rezultate sugereaz c tonusul arterei uterine, prelevate de la paciente cu cancer endometrial, este augmentat, pe de o parte, datorit anitii crescute fa de factorii constrictori, iar, pe de alt parte, din cauza diminurii statutului funcional al endoteliului vascular, fapt demonstrat la aplicarea stimulilor colinergici. La paciente cu MU reducerea gradului reactivitii adrenergice s-ar putea explica printr-o anitate redus a receptorilor adrenergici de pe celulele musculare netede vasculare. Se poate presupune i o cretere a gradului de tahilaxie a situsurilor implicate n reactivitatea simpatic. n acelai timp, hiporeactivitatea la NA se poate datora eliberrii sporite de NO. n sprijinul acestei presupuneri vine lucrarea realizat de Saha P.R. et al. [0], care arm c vasoconstricia arteriolelor uterine, indus de fenilefrin, este atenuat de ctre sinteza i eliberarea oxidului nitric. Se pare c NO este cauza scderii rspunsului vasoconstrictor al serotoninei i a Ang II pe fragmentele recoltate de la pacientele operate pentru miom. Despre aceasta arm i Karlsson C. et al. [0], care au constatat c 5-HT contract artera uterin uman ntr-o manier dependent de concentraie, iar ndeprtarea endoteliului poteneaz rspunsul contractil. Rezultatele lor arat c contracia arterelor uterine umane, indus de 5-HT, este nsoit de eliberarea EDRF-NO. Unii autori au raportat c n vasele uterine vasoconstricia produs de Ang II este mediat de receptorii AT1, cu toate c receptorii Ang II predominani ca anitate i numr sunt subtipul AT2 [0]. Mai mult, blocarea receptorilor AT2 duce la potenarea rspunsului vasoconstrictor uterin, sugernd c receptorii AT2 pot juca un rol vital n rspunsul uxului sanguin la Ang II [0,0]. Aadar, studiul demonstreaz c evoluia miomului uterin i a cancerului endometrial este nsoit de modicri ale reactivitii arterelor uterine la stimulii vasoconstrictori naturali. Concluzii 1. Pe artera uterin din cadrul cancerului endometrial crete considerbil rspunsul la aplicarea stimulilor vasoconstrictori adrenergici, serotoninergici i angiotensinici, iar reactivitatea colinergic este atenuat. 2. La nivelul arterei uterina prelevate de la paciente operate pentru miom uterin scade progresiv aciunea substanelor vasoconstrictoare naturale concomitent cu creterea dimensiunilor tumorii. Bibliogre selectiv 1. Brownlee R.D., Langille B.L., Arterial adaptations to altered blood ow. Can. J. Physiol. Pharmacol, 1991; 69(7): 978-83. 2. Jovanovic A., Grbovic L., Tulic I., Endotelium-dependent relaxation in response to acetilcholine in the human uterine artery. Eur J of Pharmacol, 1994; 256: 131-9. 3. Karlsson C., Bodelsson G., Bodelsson M., Stjernquist, M., Endothelium-derived prostanoids reduse 5-hydroxytryptamine-induced contraction in the human uterine artery. Hum. Reprod., 1998; 13(7): 1947-51. 4. Kimura T., Toda N., Noda Y., Okamura T., Mechanisms of relaxation induced by angiotensin II in isolated canine and human uterine arteries. J. Cardiovasc. Pharmacol, 2001; 37(5): 385-95. 5. Lumbers D.S., Greenberg S.G., Clark K.E., Functional role of angiotensin II type 1 and 2 receptors in regulation of uterine blood ow in nonpregnant sheep. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 2000; 278: H 353-H359. 6. Matsumoto T., Sagawa N., Mukoyama M. et al., Type 2 angiotensin II receptor is expressed in human myometrium and uterine leiomyoma and is down-regulated during pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1996; 81(12): 4366-72. 7. C.Rdulescu, Ginecologie, vol 2, Subcap. 4.11., Fibromiomul uterin, Editura Medical, Bucureti, 1995, p.459-97. 8. Saha P.R., Alsip N.L., Henzel M.K., Asher E.F., Role of nitric oxide and cyclooxigenase
154

products in controlling vascular tone in uterine microvessels of rats. Reprod. Fertil. 1998; 112(2): 211-6. 9. .., . . , 2002, p.424-87. 10. .., .., ( ), -, 2000, 235 p. Rezumat Studiul a avut ca obiectiv cercetarea reactivitii vasculare in vitro a arterelor uterine prelevate de la paciente operate de cancer endometrial i miom uterin la aciunea stimulilor adrenergici, colinergici, angiotensinici i serotoninici. S-a constatat c fragmentele recoltate din uterul afectat de cancer endometrial rspund mai puternic la aciunea factorilor vasoconstrictori naturali, iar relaxarea colinergic este atenuat. Pe arterele preparate de la paciente cu miom uterin reactivitatea vascular la aplicarea noradrenalinei, angiotensinei II i a serotoninei se reduce considerabil. Gradul diminurii reactivitii vasculare n miom coreleaz cu evoluia dimensiunilor miomului. Summary In this study the in vitro uterine reactivity of patients with endometrial cancer and uterine myoma was studied during adrenergic, cholinergic, angiotensine and serotonine stimulus. It has been established, that patterns of affected uterine by endometrial cancer are responding stronger to the natural vascular constructor actions and the cholinergic relaxation is attenuated. The vascular reactivity of arteries from patients with uterine myoma decreases considerably after noradrenaline, angiotensine II and serotonine application. The vascular reactivity diminution degree in myoma correlates with the evolution of its size.

155

MATERIAL DIDACTIC
DEONTOLOGIA N ONCOLOGIE
Gheorghe Tbrn, membru corespondent, prof. univ., Institutul Oncologic din Moldova
Termenul deontologie a fost propus spre utilizare la nceputul secolului al XIX-lea de ctre losoful englez Ieremia Benthan pentru a evidenia comportamentul profesional n toate domeniile, ulterior la dezvoltarea acestei tiine contribuind i ali gnditori i medici remarcabili, ca: N.I.Pirogov, S.P.Botkin, V.V.Veresaev, T.Ciorba, V.Crsescu, N.N.Petrov, P.A.Gheren .a. Un aspect etico-moral deosebit are comportamentul profesional n medicin, pentru c omul, viaa i sntatea lui sunt cele mai de pre valori din toate cte exist pe pmnt. Deontologia medical, dei a aprut ca tiin nu demult, i are originea n antichitate, fapt demonstrat de manuscrisele antice din Babilon, Egypt, China, India, Elada etc. Astfel, n Cartea vieii (Aiurved), aprut n India, se indic amnunit calitile zice, morale i intelectuale, pe care trebuie s le posede un medic. Cu dou mii de ani pn la era noastr n Babilon exista Codul de legi al lui Hammurapi, n care se meniona c n caz de tratament nereuit, medicul trebuia s plteasc amend. n unele ri pentru medici era prevzut pedeapsa cu moartea dac pacientul deceda. Iat de ce au existat i exist un numr mare de legi, reguli, coduri, tratate i chiar rugciuni, menite s dirijeze conduita profesional a medicilor. Cea mai mare contribuie la formarea deontologiei medicale a adus-o renumitul medic al antichitii Hipocrate, care a selectat i a formulat clar un ir de elemente de conduit, elabornd n baza lor legendarul Jurmnt. Acest jurmnt nu i-a pierdut nici azi actualitatea i poart numele lui Hipocrate. Istoria deontologiei demonstreaz c umanismul este prerogativa prii progresiste a omenirii, fapt ce se conrm prin elaborarea i legiferarea unui ir de documente internaionale, consacrate deontologiei i eticii medicale, cum sunt: Declaraia de la Geneva, 1948. Jurmntul de la Geneva, 1949. Codul Internaional de etic medical (1949). Declaraia de la Sydney (1969) .a. Principalele obiective ale deontologiei medicale sunt: - studierea principiilor de comportament al lucrtorilor medicali, care ar asigura o ecien maxim a tratamentului; - excluderea din practica medical a factorilor cu impact negativ asupra vindecrii, cum ar incompetena, indiferena, iresponsabilitatea lucrtorilor medicali i dauna premeditat n cazuri de excepie; - studierea sistemului de interrelaii dintre medici i pacieni i rudele acestora, medici-medici, medici-asistente; - lichidarea consecinelor negative ale tratamentului inadecvat i incorect. Deontologia medical include o serie de elemente, cele mai importante ind urmtoarele: 1. Examinarea ct mai complex i minuioas a bolnavilor. 2. Stabilirea diagnozei corecte, exacte i ct mai rapid n timp (fapt foarte important n urgene i oncologie). 3. Efectuarea unui tratament adecvat i ecient, cu cea mai puin posibil inuen negativ asupra organismului.
156

4. Impunerea unei disciplini nalte de munc cu responsabilitate deplin. 5. Toate aciunile din procesul curativ trebuie s se desfoare ntr-o atmosfer de colegialitate, compasiune fa de pacieni i cu o total ncredere a acestora n medici. 6. Respectarea secretului medical. 7. Sistemul de relaii n colectivul medical trebuie s contribuie la o ecien maximal a procesului curativ. O importan deosebit are deontologia medical n oncologie, din mai multe considerente. n primul rnd, pentru c medicul-oncolog are de a face cu pacieni deosebii, traumai psihologic mult mai puternic dect cei neoncologici. n mentalitatea oamenilor s-a creat o imagine de fatalitate a maladiilor oncologice, de aceea o diagnoz de cancer este considerat ca o sentin. Erorile medicale n oncologie, spre deosebire de cele din chirurgia general, de cele mai multe ori, nu se depisteaz imediat, ci se camueaz din cauza particularitilor biologice de evoluie a tumorilor, un eec n tratament adeseori este pus pe seama nencrederii n vindecare. Pacientul oncologic este pus sub observare i dispensarizare pentru tot restul vieii i atunci de caracterul relaiilor, stabilite ntre medic i pacient, va depinde soarta lui de mai departe, depistarea recidivelor i metastazelor, reabilitarea zic psihic i social. i acum s analizm mai detaliat elementele deontologice importante. 1. Examenul i cercetrile diagnostice ale bolnavului. Secolul nostru este unul al progresului tehnic, medicina dispunnd de metode tehnice sosticate, ca: radiograa, radioizotopi, ecograa, tomograa computerizat, diagnosticul n rezonan magnetic, metode biochimice, citologice, imunologice .a. Rezultatele acestor investigaii pot analizate i prelucrate de maini de calcul. Acest progres este binevenit i contribuie, ntr-o mare msur, la diagnostic, dar este absolut inadmisibil s e nceput examinarea fr ca medicul s stea de vorb cu pacientul, pentru a-i aa frmntrile i temerile. Dup cum spunea vestitul terapeut rus A.Mudrov: E ru acel medic, dup convorbirea cu care bolnavul nu s-a simit mai bine. Mai nti, se va face un examen vizual i manual, iar n timpul discuiei se va insua ncrederea n vindecare. Cel mai modern i sosticat diagnostic tehnic trebuie s e doar o metod suplimentar, care ar preciza diagnosticul clinic, presupus de medic. Nu este vorba de o discreditare a tehnicii, ci de impunerea medicului ca gur principal n tratament. 2. Referitor la diagnosticul exact, oportun i ct mai precoce stabilit, trebuie s menionm c acesta nu va depinde doar de medicul oncolog. Foarte multe vor depinde de medicul de familie i de medicii-specialiti respectivi, crora li se adreseaz pacienii la etapa iniial. Deci este de datoria lor s cunoasc la perfecie semnele i sindroamele iniiale ale unui cancer sau strile precanceroase i metodele de tratament al acestora. Ne referim la aa specialiti ca chirurgii stomatologi, ginecologi, ORL-specialiti, proctologi, terapeui etc. Se cunosc cazuri, cnd s-au depistat cancere pulmonare sau mamare la pacienii, care cu dou sptmni pn a se adresa oncologului au fost supui radiograei toracice pentru pneumonie. Medicul-internist s-a dovedit a neatent, incompetent, indiferent, pacientul pierznd timpul preios i ansa la vindecare sau chiar la supravieuire. Sunt cunoscute cazuri, cnd diagnoza hemoroizi se stabilete fr a cerceta manual rectul, din care cauz nu se depisteaz cancerul rectal. Aadar, erorile diagnostice pot cauzate de lipsa de competen, n absena unui aparataj de performan, i, mai ales, de lipsa de vigilen oncologic la medicii de familie i medicii specialiti. Nu sunt excluse nici erorile din cauza neateniei i neglijenei medicilor. De exemplu, n chirurgie din neatenie poate lezat un nerv sau un vas sangvin important cu consecine grave pentru pacient. Un tratament radiologic incorect sau chimioterapia cu doze neadecvate poate duce la agranulocitoz sau la cancere iatrogene. Din punct de vedere deontologic nici o greeal de acest gen nu trebuie muamalizat, trecut cu vederea, ci, dimpotriv, ele trebuie discutate n mod deschis ntre medici, pentru a exclude repetarea lor pe viitor. Cazurile de erori diagnostice din alte instituii, care au fost depistate drept cancere n Institutul Oncologic, trebuie analizate i discutate n instituia medical de unde a fost trimis pacientul. Aceasta ar contribui la sporirea vigilenei oncologice.
157

nc N.I.Pirogov a atras atenia asupra faptului ct de duntor este de a ascunde adevrul n caz de greeal. Se spune c orice greeal recunoscut este doar o greeal, pe cnd cea ascuns este o crim. Analizarea erorilor diagnostice joac un rol important i n educaia medicilor tineri. 3. O datorie profesional important a medicului-oncolog este informarea corect a populaiei n privina cancerului. Pe de o parte, se cere expunerea obiectiv a problemei maladiilor oncologice, care nu este nici bine studiat i nici pe deplin rezolvat, iar, pe de alt parte, nu trebuie speriat populaia sau subapreciate succesele obinute n acest domeniu. Accentul principal n leciile de popularizare trebuie s e pus pe adresarea la timp pentru un examen prolactic la medicii-specialiti de prol: ginecolog, stomatolog, radiolog, mamolog, chirurg, terapeut. n aceste lecii se va atrage mai mult atenia asupra factorilor nocivi ambientali, viciilor (fumatul, abuzul de alcool, alimentaia neraional), care favorizeaz apariia cancerelor. Este important s se in cont de factorul psihologic, de frica oamenilor, din cauza creia muli bolnavi nu se adreseaz la timp pentru o consultaie, evitnd astfel ocul unei posibile diagnoze de cancer. Oamenilor trebuie s li se explice avantajele unei tactici active. Un pacient poate uor convins c n instituia oncologic se trateaz nu numai tumori maligne, ci i benigne. Excepie s-ar putea face doar pentru pacienii incurabili i pentru medicii bolnavi, pentru care spitalizarea ntr-o instituie oncologic ar o traum serioas. Oncologia ca o specialitate complex include mai multe proluri, i anume: chirurgie, radiologie, chimioterapie. n acest domeniu lucreaz diveri specialiti: ginecologi, hematologi, virusologi, biochimiti, geneticieni, ORL etc. La cercetrile fundamentale particip zicieni, chimiti, programiti .a. Este important ca toi membrii acestei echipe s lucreze n strict concordan, s aib o unic strategie, s se consulte reciproc pentru a atinge scopul nal, adic vindecarea ct mai grabnic i ct mai complex a bolnavului oncologic. 4. O problem deontologic aparte o constituie bolnavii incurabili. Ea impune o tactic deosebit pentru a susine sperana pn n ultimele clipe. Pe lng aceasta mai este nevoie de un tratament simptomatic, care ar uura suferinele bolnavului. Este inuman s-l lai s moar fr vreun ajutor, chiar dac medicamentele cost bani i decesul este inevitabil. S-a constatat c pacienii sper s supravieuiasc chiar ind ntr-o stare extrem de grea. Instinctul conservrii, dorina de a tri prevaleaz asupra instinctului morii. Medicul cu toat autoritatea lui i poate insua pacientului sperana unei vindecri i acesta se las foarte uor convins. 5. Chiar i vizitele clinice n oncologie poart un caracter deosebit. La ele iau parte medicii, asistentele, rezidenii, specializanii, uneori adunndu-se un grup destul de numeros. n astfel de condiii i, innd cont de caracterul maladiilor oncologice, se cere o tactic deosebit. Acum nu se mai practic discutarea minuioas a cazului la patul bolnavului, se fac doar unele precizri asupra strii zice a pacientului. Vizita mai are i o funcie psihoterapeutic, de aceea ea trebuie gndit, planicat, trebuie selectate cuvintele pentru a mbunti starea psihologic i a-i ridica moralul pacientului. Nu se recomand s e trecut cu vederea nici un pacient, chiar dac starea acestuia este foarte grav sau nu sunt schimbri. Pentru pacient lipsa de atenie este o traum psihic. Discuia asupra cazurilor clinice se va face n sala medicilor, servind, totodat, i scopurilor didactice. Erorile de diagnostic i tratament se discut la conferinele clinice. Un caracter deontologic deosebit au conferinele anatomo-clinice, n cadrul crora se evideniaz uneori erorile, depistate abia dup decesul bolnavului. Este important atmosfera, n care au loc discuiile. n mod normal ele trebuie s decurg ntr-o atmosfer colegial, toate observaiile s e obiective, corecte i fcute tacticos. Nu trebuie s e ignorat nici psihicul medicului, care urmeaz s lucreze n continuare, fr a-i pierde ncrederea n propriile fore. n acelai timp, medicii nu ar trebui nici s-i supraaprecieze forele, s cread c permanent au dreptate. Referitor la aspectul deontologic al cercetrilor tiinice n domeniul oncologiei, trebuie de menionat faptul c volumul acestora este enorm i atrag n raza lor un numr mare de pacieni. Se caut metode noi de diagnostic i tratament, mai perfecte i mai eciente, se studiaz etiologia i patogeneza tumorilor n condiii de laborator. Scopul nal al acestor cercetri este combinarea maladiilor oncologice i prevenirea lor.
158

Nu se permite s se vorbeasc despre bolnavii interesani, necesari i invers, pornind de la necesitile tematice ale studiului respectiv. Savanii trebuie s aleag metodele de tratament pentru bolnavii respectivi, dar nu s selecteze bolnavi pentru metodele respective. Interesele personale tiinice nu trebuie s prevaleze asupra intereselor clinicii. Sunt condamnabile falsicrile rezultatelor cercetrilor, pentru c ele ar putea avea consecine grave, chiar cu caracter criminal. Referitor la secretul medical, menionm c n oncologie i aceast problem este cu totul diferit. Una este s informezi pacientul c el are litiaz biliar i cu totul altceva este s i se spun c are cancer la cat. Opiniile n aceast privin sunt controversate. Unii susin c pacientul trebuie s tie adevrul, pentru c asta l va face s-i mobilizeze forele, s lupte pentru via, chiar dac iniial a trecut prin ocul adevrului. Alii consider c pacientul trebuie ferit de trauma psihologic serioas, ce ar surveni dup aarea diagnozei. La noi n ar diagnoza de cancer este considerat un secret medical pentru pacient, dar nu i pentru rude. S-ar prea c este bine, dar este altceva, care reduce acest avantaj. Cultura sanitar joas a pacienilor notri face ca ei s abandoneze tratamentul n momentul cnd a c nu au probleme serioase. Este o cauz n plus pentru a ajunge la un procent att de mare de bolnavi la stadiile III-IV sau incurabili. Nu exist reete standarde. n ecare caz aparte medicul hotrte ce anume, n ce msur i n ce mod s-i comunice bolnavului diagnoza n funcie de particularitile psihocaracteriale, gradul de intelectualitate, starea zic i cea psihic a ecrui individ n parte. S relatm pe scurt despre problema cancerofobiei. n practica medical se ntlnesc frecvent cazuri, cnd unii oameni sunt obsedai de ideea c sunt bolnavi de cancer i ct de mult medicii nu s-ar strdui s le demonstreze, c nu au cancer, ei rmn ferm convini de aceasta. Nu este corect s ne debarasm de aceti oameni, spunndu-le c sunt absolut sntoi. Prin faptul c sunt cancerofobici ei deja sunt bolnavi. n literatura de specialitate a fost descris un caz, cnd un profesor oncolog, nemaiavnd rbdare s-i explice unei doctorie cancerofobice i nici timp pentru a rezolva problema pn la capt, a brutalizat-o i a trimis-o acas. Pacienta a hotrt c este incurabil, trimis acas s moar i atunci s-a aruncat de la etaj. Dac nici un argument nu ajut la deblocarea acestei stri psihice, ar necesare poate spitalizarea bolnavului pentru investigaii, prescrierea unui tratament placebo, iar n unele cazuri o operaie fals (o incizie cutanat). n medicin, n general, i n oncologie, n particular, exist o problem serioas deontologic, ce ine de tratamentele pseudotiinice sau chiar absolut netiinice la diferii tmduitori, prin babe etc. Metodele vechi, aplicarea oalei astzi nu-i mai atrag pe oameni i pseudomedicina i-a schimbat radical caracterul. n Occident i n SUA au aprut chiar instituii, cum sunt Comitetul alegerii libere a metodei de tratament pentru cancer, Federaia naional a sntii, Asociaia internaional pentru problemele cancerului. Se editeaz articole, cri, reviste (Cancer News Journal, Cancer control Journal), se folosete terminologia tiinic, vorbindu-se despre aminoacizi, vaccine, preparate, radioactive i biopreparate, propuse de aceti pseudosavani, n realitate arlatani. La noi situaia nu este att de grav, tmduitori sunt mai puini i este regretabil faptul c se gsesc jurnaliti, care public articole n ziare despre ei, dezorientnd populaia. n prezent, cnd medicina ocial trece printr-o perioad dicil, nu este de mirare c pacienii caut i alte ci pentru lecuire. Este de datoria medicilor s lupte cu aceste fenomene negative, s-i demate pe aceti tmduitori, care, de cele mai multe ori, nici nu au studii sau sunt bolnavi psihic. Este mai greu de demonstrat dauna cauzat de pseudosavanii, care tot efectueaz experimente, cerceteaz, dar, spre deosebire de savanii adevrai, nu realizeaz experiene ndelungate asupra animalelor, obinnd dup aceasta avizuri de la Comitetul farmacologic sau de la alte instituii de resort. Pseudosavanii ncep imediat s aplice preparatele lor n practic i nu uit s ncaseze pentru aceste medicamente o plat impuntoare. Pentru c oamenii recurg la serviciile acestor arlatani este, desigur, i o vin a medicinii ociale. Medicii recunosc deschis n unele cazuri c este prea trziu, c nu se mai poate face nimic, iar rudele nu se pot mpca cu gndul c nu s-au strduit s fac mcar ceva pentru salvarea bolnavului. Exist cazuri, cnd bolnavii pleac nemulumii, din cauza atitudinii reci, indiferente a medicului.
159

Tot aici trebuie de vorbit i despre tratamentul homeopatic. Homeopatia, ca atare, nu este duntoare n mare msur, dar n ceea ce privete oncologia ea este absolut inadmisibil. Bolnavul se trateaz timp ndelungat cu doze mici de careva substane, e chiar i neagresive, iar ecare zi pierdut i scade ansele de a supravieui. Se fac auzite preri c atunci cnd medicina ocial nu mai poate face nimic, nu este nici o problem, dac bolnavul apeleaz la serviciile tmduitorilor de tot felul. Pacienii au dreptul s se adreseze oricui, medicii ns nu au dreptul nici legal, nici moral s tolereze aceste situaii i sunt obligai s lupte cu aceste fenomene negative. Acum s elucidm succint aspectul deontologic al relaiilor reciproce dintre medici n cadrul unei secii sau instituii. n orice colectiv medical trebuie s existe un stil unic de lucru, o coordonare deplin a tuturor aciunilor e diagnostice, e curative, e de ngrijire. Fiecare membru al acestui colectiv are ndatoririle sale profesionale i de ndeplinirea contiincioas a acestora va depinde rezultatul nal al muncii lor, care const n vindecarea bolnavilor. Este oportun un climat psihologic favorabil, prietenos i colegial, ceea ce nu exclude necesitatea mustrrilor, observaiilor i pedepselor pentru acei, care nu-i ndeplinesc cinstit datoria. Bineneles c mustrrile trebuie s e fcute colegial i tacticos. Principiile etico-morale i deontologice corecte capt o importan deosebit, mai ales, n relaiile dintre medicii mai experimentai i cei tineri, nceptori. Atmosfera de ncredere total, de respect i susinere este indispensabil pentru ca cei tineri s nu aib fric s-i recunoasc greelile sau s cear ajutor atunci cnd nu sunt siguri pe puterile i cunotinele lor. n Centrele clinico-tiinice n afar de activitatea clinic de baz de tratare a bolnavilor se mai efectueaz i cercetri tiinice, astfel constituindu-se un sistem de interrelaii ntre conductorii tiinici i colaboratorii lor. Complexitatea temelor tiinice actuale implic n studii mai multe persoane, grupuri ntregi, dei autorul lucrrii este unul. n aceste condiii este important s e respectate principiile deontologice n ceea ce privete respectarea dreptului de autor, s nu e acceptat plagiatul i chiar s e mpiedicat realizarea lucrrii. S-a constituit o practic negativ prin care conductorul tiinic n toate cazurile se impune coautor al discipolilor si. Evident, ca un conductor tiinic este implicat, ntr-o oarecare msur, n cercetare: el propune tema, consult n privina bibliograei, i ajut doctorandului s analizeze rezultatele, s formuleze concluziile. Dar toate acestea sunt o obligaie a lui direct i nu este absolut necesar s se propun ca autor. Un conductor bun i un savant adevrat trebuie s e onest i darnic, sugerndu-le ucenicilor si teme i idei noi fr a atepta rsplat, fr a trage foloase de ordin material sau de carier, deoarece n viitor discipolii vor proceda la fel cu ucenicii lor. Este condamnabil sentimentul de invidie din partea conductorului fa de un discipol mai talentat. nvtorul trebuie s se bucure de succesele discipolilor si, dac l depesc, cci numai astfel va exista progresul. ota Rustaveli scria n acest context: Ce ai ascuns s-a pierdut, Ce ai dat e al tu. Marele Pirogov spunea: S nvee acela care vrea s nvee aceasta e problema lui. Dar cine vrea s nvee de la mine, trebuie s nvee ceva aceasta deja e problema mea. Este cert c i ucenicului i revine o datorie serioas, de a-l cinsti pe nvtorul su i de a-l respecta ca pe un printe. n realitate ns, lucrurile nu stau chiar aa cum ar trebui s e. Pe lng nvtorii care se bucur de succesele discipolilor mai sunt i de acei, care se nconjoar cu ucenici mediocri, chiar slabi, pentru ca s strluceasc ei i s se menin ct mai mult n fotoliul de profesor, de ef de catedr etc. Un savant, conducnd o secie tiinic trebuie s lase n urma sa o coal, discipoli nu mai ri, dar, poate, chiar mai buni ca dnsul. Orgoliul i lipsa de modestie sunt trsturi condamnabile atunci cnd este vorba de un nvtor. n cteva cuvinte vom expune problema eutanasiei, care n ultimii ani a devenit una dintre cele mai discutate i controversate probleme deontologice. Extrem de acut problema eutanasiei apare n oncologie. Este tiut faptul c n fazele terminale pacienii oncologici sufer dureri insuportabile,
160

sunt extenuai, sufer de insomnii severe. Rudele pacienilor sufer i ele, mai ales, din motiv c se simt neputincioase n a-i ajuta i a le uura suferinele. n acest context se fac tot mai des auzite voci despre necesitatea legiferrii eutanasiei, adic oprirea vieii pacientului la cererea acestuia. Pentru a condamna aceast tendin, n anul 1978 la Madrid a fost adoptat Declaraia Asociaiei Mondiale a Medicilor, n care eutanasia se declar ca ind contra eticii i deci inadmisibil, iar toi acei, care vor aplica-o, s e pedepsii. Totodat, se specic dreptul de a respecta voina pacientului de a lsa ca procesul natural al morii s-i urmeze cursul n faza terminal a bolii. n ncheiere, ca un rezumat la toate cele relatate n acest articol, vrem s v prezentm un pasaj din Rugciunea medicului, propus de medicul Moisei Maimonides (1135-1204): Insu, Doamne, bolnavilor mei ncredere n mine, e ca dragostea fa de arta medical s m apere, ntrindu-mi suetul, ca el s lupte pentru adevr. Bibliograe selectiv 1. .., , .; , 1977 . 2. Documente ale Asociaiei Medicale mondiale, n Curier medical, 1995. 3. .., , ., 1973. 4. E.Popuoi, C.Eco, Valori morale n medicin, Chiinu, 1999. 5. .., , ., 1979. 6. T.rdea, P.Berlinschi, E.Popuoi, Filosoe-Etic-Medicin, Chiinu, 1997. 7. V.Shleanu, A.Atanasiu, Psihologia profesiunii medicale, Editura tiinic, Cluj, 1973. 8. ., , , 1982. 9. Gh.brn, Ghid clinic de oncologie, Chiinu, 2003.

.. , , 2005
, , - .., . , , .. . , . .., , , . - , , . , .. 1978 . , , 10000 . .. , . - -. .. . , , , , , , .. , . , , , , .
161

 , , , , TNM, , , , , .. , . , e . , . . , .. 2001-2005 . 2005-2010 ., , . . , , , .

I.Iacovleva, doctor habilitat

n medicin, profesor universitar

162

PREGTIREA CADRELOR TIINIFICE

SUSINEREA

tezelor de doctor habilitat i de doctor n medicin (2000 - 2004)

TEZE DE DOCTOR HABILITAT N MEDICIN
Alexandru Gudima Tema: Hiperglicemia indus n tratamentul cancerului ovarian avansat. Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 22 iunie 2000. Conductor tiinic: Dumitru Sofroni, dr. hab. n medicin. Consultant tiinic: Iraida Iacovleva, dr. hab. n medicin, prof. univ. Tema: Cancerul colonic complicat. Tratamentul perioperator i conduita chirurgical. Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 29 octombrie 2003 Conductor tiinic: Simion Cociug, dr. hab. n medicin, prof. univ. Consultant tiinic: Victor Cojocaru, dr. hab. n medicin, prof. univ.

Porrie Rusu

TEZE DE DOCTOR N MEDICIN Larisa Sofroni Tema: Cancerul primar multiplu bilateral al glandelor mamare (aspecte etiopatogenetice, depistarea precoce, particulariti clinico-morfologice i de tratament). Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 27 aprilie 2000. Conductor tiinic: Nadejda Godoroja, dr. hab. n medicin, prof. univ. Consultant tiinic: Iraida Iacovlev, dr. hab. n medicin, prof. univ. Tema: Morbiditatea ginecologic n Republica Moldova i msurile de diminuare a ei. Specialitatea: 14.00.01 Obstetric i Ginecologie. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 30 martie 2000 Conductor tiinic: Eugen Gladun, dr. hab. n medicin, prof. univ. Consultant tiinic: Eugen Popuoi, dr. hab. n medicin, prof. univ.

Mihail Strtil

163

Victor Catrinici

Tema: Rezeciile gastrice i gastrectomiile paliative n tratamentul combinat al cancerului gastric avansat. Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 30 ianuarie 2001. Conductor tiinic: Gurie Cociug, dr. hab. n medicin, prof. univ. Tema: Cancerul hepatic primar (aspecte epidemiologice, diagnostic, tratament). Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 27 iunie 2001. Conductor tiinic: Gurie Cociug, dr. hab. n medicin, prof. univ. Tema: Aspectele clinico-genetice ale neoformaiunilor maligne primarmultiple. Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 27 iulie 2001. Conductor tiinic: Dumitru Sofroni, dr. hab. n medicin, prof. univ. Consultant tiinic: Nicodim Belev, dr. hab. n medicin. Tema: Particularitile clinico-morfologice ale maladiei Hodgkin varianta scleroz nodular. Specialitatea: 14.00.29 Hematologie i transfuziologie. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 27 martie 2001. Conductor tiinic: Ion Corcimaru, dr. hab. n medicin, prof. univ., membru corespondent al A.. R.M. Consultant tiinic: Iraida Iacovleva, dr. hab. n medicin, prof. univ. Tema: Chimizarea n agricultur i cancerul pulmonar n Republica Moldova: aspecte epidemiologice i imuno-metabolice. Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 18 decembrie 2001. Conductor tiinic: Grigore Bulbuc, dr. hab. n medicin. Tema: Clinica, diagnosticul i tratamentui limfoamelor non-Hodgkin cu afectarea primar a splinei. Specialitatea: 14.00.29 Hematologie i transfuziologie. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 19 martie 2002. Conductor tiinic: Ion Corcimaru, dr. hab. n medicin, prof. univ., membru corespondent al A.. R.M. Consultant tiinic: Iraida Iacovlev, dr. hab. n medicin, prof. univ. Tema: Posibiliti de tratament i progniostic al metastazelor cancerului glandei mamare n sistemul osos. Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 21 iunie 2002. Conductor tiinic: Ludmila Dudareva, dr. hab. n medicin.

Lilian Antoci

Silvia Haliplii

Adriana Liinscaia

Valentina Golban

Vasile Mustea

Angela Munteanu

164

Jana Punga

Tema: Modelarea de prioritate a factorilor de risc i estimarea metodelor de diagnostic precoce al cancerului mamar i al maladiilor mamare precanceroase i benigne n populaia masculin din Republica Moldova. Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 30 octombrie 2003. Conductor tiinic: Victor Cernat, dr. hab. n medicin. Consultant tiinic: Larisa Sofroni, dr. n medicin. Tema: Particularitile clinico-morfologice de diagnostic i tratament al precursorilor cancerului endometrial. Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 23 decembrie 2003. Conductor tiinic: Dumitru Sofroni, dr. hab. n medicin, prof. univ. Consultant tiinic: Anatol Cerni, dr. hab. n medicin, prof. univ. Tema: Aspecte de diagnostic i tratament chirurgical al tumorilor mediastinale. Specialitatea: 14.00.14 Oncologia. Decizia Consiliului tiinic Specializat DH-14.92.30 de pe lng Institutul Oncologic din Moldova din 23 decembrie 2003 Conductor tiinic: Ion Mereu, dr. hab. n medicin, prof. univ. Consultant tiinic: Silviu Sofronie, dr. hab. n medicin, prof. univ.

Roman Balan

Sergiu Breniter

165

IN MEMORIAM

(19221999)
, 24 1922 . . . 20, , , 1947 ., , . , 1947 . , , . 1949 . . , , 1954 . 1954 . ( 983- 6 1960 .). 1960 . - .. ( 23 1960 .). , , , , , . .. - , - . .. , .
166

 . , ( , , ). .. . . , . 500 750 . , . . . . , . .. . , , : . .. , . . .. , , . .

167

ION BIDEAC (19382005)

Doctorul habilitat n medicin Ion V. Bideac s-a nscut la 31 mai 1938 n satul Nicolaevca, r-nul Floreti. n 1954 absolvete coala medie, apoi i continu studiile la Institutul de Stat de Medicin din Chiinu. Dup absolvirea institutului n 1960, activeaz n medicina rural n calitate de medic ef al spitalelor de sector din satele Cinarii-Vechi, Izvoare, Nduita i Chetrosu. n 1961 s-a specializat n chirurgie n baza Spitalului de Urgen din or. Chiinu. n 1963 devine aspirant n secia de oncologie toracic a Institutului de Oncologie P.A.Heren din or. Moscova, iar n 1966 susine cu succes teza de doctor n medicin pe tema . Rentors n republic, i ncepe activitatea n calitate de colaborator tiinic la Institutul Oncologic, specializndu-se n diagnosticarea precoce a cancerului pulmonar. La 14 ianuarie 1966 prin ordinul nr. 8 al Ministerului Ocrotirii Sntii al R.S.S.M. este numit n funcia de ef al seciei Pulmonare a IOM, avndu-i colaboratori pe dr. n medicin Ion Moi i pe Eugen Malai. Sarcina principal era organizarea activitii seciei de depistare precoce a cancerului pulmonar i a tumorilor mediastinale, implementarea metodelor contemporane de diagnostic i tratament chirurgical. Ca baz au fost examenul microradiofotograc de prolaxie, examenul radiologic suplimentar la pacieni cu depistarea patologiei pulmonare, bronhoscopia sub narcoz la nivel de policlinic cu biopsie pentru examen morfologic. Ion Bideac a efectuat un lucru enorm pentru a-i familiariza pe medicii-generaliti cu metodele contemporane de diagnostic i tratament al cancerului pulmonar i al tumorilor mediastinale. n acest scop au fost organizate seminare i prelegeri n toate spitalele raionale, spitalele de ftiziopulmonologie. Au fost create comisii de diagnosticare n baza Spitalului republican i a Spitalului orenesc nr. 2, la edinele crora se discutau cazurile complicate n diagnostic. n 1978 devine colaborator tiinic superior n secia de gastropulmonologie. Cu mult srguin continu activitatea tiinic de diagnosticare precoce a cancerului pulmonar, de implementare a metodelor contemporane de tratament. n 1985 susine teza de doctor habilitat n medicin pe tema . Din 1998 este colaborator tiinic principal n secia Oncologie toracic, unde a activat pn la nele vieii. Ion Bideac a fost un om onest i exigent, bucurndu-se de o autoritate bine meritat printre colegii de serviciu. A colaborat fructuos n domeniul chirurgiei toracice cu profesorul universitar Constantin brn i confereniarul Nicolae Gladun. n domeniul oncologiei s-a manifestat ca o personalitate marcant, publicnd peste 153 de lucrri tiinice, dintre care dou monograi i . Toat viaa i-a consacrat-o tiinei, a participat activ la forurile tiinice republicane i la cele organizate n fosta URSS. Amintirea despre medicul Ion Bideac se va pstra venic n inimile celor care l-au cunoscut. Colegiul de redacie
168

TUDOR MONUL (1935-2003)

Tudor Alexei Monul, doctor n tiine medicale, talentat savant i organizator, personalitate marcant n domeniul oncologiei clinice, ar mplinit la 17 martie anul curent 70 de ani. S-a nscut la 17 martie 1935 n s. Mleti, r-nul Grigoriopol ntr-o familie de rani. n anul 1954 a absolvit coala Medical din or.Tiraspol. Dup efectuarea serviciului militar n anul 1957, este nscris la Institutul de Stat de Medicin din Chiinu, Facultatea curativ, pe care o absolvete cu meniune n anul 1963. ntre anii 1964-1967 i face studiile n cadrul doctoratului n Centrul Oncologic al Academiei de tiine Medicale a U.R.S.S. din or.Moscova. n anul 1968 a susinut teza pentru conferirea titlului de doctor n tiine medicale. Din anul 1968 activeaz n calitate de colaborator tiinic, apoi de ef al seciei Chimioterapie i ulterior de director adjunct al Institutului de Cercetri tiinice n Oncologie din Moldova. n perioada 1978-1984 a ndeplinit funcia de oncolog principal la Ministerul Ocrotirii Sntii al R.S.S.M. n anul 1984 este numit medic-ef al Spitalului Direciei IV al Ministerului Ocrotirii Sntii al R.S.S.M. Din anul 1990 din nou activeaz la Institutul Oncologic din Moldova n calitate de colaborator tiinic superior, de ef al seciei Chimioterapie i de director adjunct pentru partea curativ. Este autor i coautor a circa 70 de lucrri tiinico-didactice, inclusiv 3 monograi. Pe bun dreptate, este considerat fondatorul chimioterapiei oncologice din Moldova. Datorit eforturilor depuse de Tudor Monul i entuziasmului su remarcabil, Moldova a fost una din primele republici ale U.R.S.S. care a organizat serviciul chimioterapeutic n oncologie ca structur de sine stttoare. Sub conducerea lui Tudor Monul, secia Chimioterapie a Institutului Oncologic a funcionat ca baz a Comitetului Farmacologic pentru Cercetarea Clinic a Medicamentelor Noi cu aciune anticanceroas. Tudor Monul primul n ar a nceput aplicarea chimioterapiei combinate i tratamentul pacienilor oncologici n condiii de ambulator. A adus o contribuie considerabil la ameliorarea organizrii serviciului oncologic. Avnd o temeinic pregtire profesional, ntotdeauna a avut grij de pregtirea specialitilor de calicare nalt. Munca asidu, cu jertre de sine zi de zi, spiritul novator, devotamentul fa de pacienii oncologici i-au permis lui Tudor Monul s mbine organic i fructuos activitatea clinic cu cea organizatoric. Regretm profund de pierderea unei persoane remarcabile, a unui talentat savant i organizator al medicinei, oncolog experimentat, om de o vast cultur. Dispariia din via a lui Tudor Monul reprezint o pierdere grea pentru medicina din Republica Moldova. Amintirea regretatului Tudor Monul va rmne venic vie n inimile noastre. Dumnezeu s-l odihneasc n pace! Colegiul de redacie
169

EUGEN MALAI (1932 2005)

Doctorul n medicin Eugen T. Malai s-a nscut la 25 mai 1932 n satul Doibani, r-nul Dubsari ntr-o familie de nvtori. coala medie a absolvit-o n anul 1951 n s. Mleti, r-nul Tiraspol, n acelai an devenind student al Institutului de Stat de Medicin din or. Chiinu. Dup terminarea studiilor, a fost repartizat ca medic dermatovenerolog la Spitalul de sector din s. Durleti, r-nul Streni, unde a activat timp de doi ani. n 1959-1960 este ordinator la catedra de dermatovenerologie a Institutului de Stat de Medicin din or.Chiinu, n 1960-1961 activeaz ca inspector la secia Ocrotirea sntii din or.Chiinu, iar din 1961 (noiembrie) n calitate de chirurg oncolog la IMCO. Ca domeniu de activitate a ales diagnosticarea i tratamentul tumorilor pulmonare i mediastinale. Cu insisten a studiat radiodiagnostica cancerului pulmonar. n acei ani examenul endoscopic n diagnosticarea cancerului pulmonar, practic, nu se folosea. Studiind literatura de specialitate, Eugen Malai pentru prima dat n republic i n fosta U.R.S.S. a implementat bronhoscopia sub narcoz n diagnosticarea cancerului pulmonar n condiii de policlinic. Din acest moment policlinica Institutului Oncologic a devenit un centru de pregtire a cadrelor n endoscopie. Preocupat de aceast problem, continu s acumuleze material tiinic i susine cu succes teza de doctor n medicin pe tema: . n 1969 este numit ef de secie Pulmonologie, funcie pe care a ocupat-o pn n anul 1972. Pe parcursul acestor ani problema principal a seciei era diagnosticarea precoce a cancerului pulmonar, urmnd investigaia suplimentar a pacienilor cu patologie pulmonar, depistat la microradiopatograa de prolaxie. n acest timp activitatea chirurgical n secie s-a intensicat, interveniile chirurgicale realizndu-se la nivel contemporan. n perioada 1972-1973 ocup funcia de ef-secie Chirurgie toracic la Spitalul Clinic Republican, n anii 1973-1977 lucreaz n calitate de chirurg generalist n Algeria, iar n 1977 este numit ef de secie de organizare i metodologie a Institutului Oncologic din Moldova. n anii 1979-1980 este chirurg generalist n Republica Congo. Dup ntoarcerea n republic, este numit n funcia de ef de secie toracic la Institutul Oncologic. Preocuprile sale principale erau aceleai diagnosticarea precoce, activitatea chirurgical, perfecionarea metodelor de tratament combinat. A avut grij s menin ordinea i relaiile colegiale ntre colaboratori. Eugen Malai a fost o personalitate marcant n oncologie, cu o viziune progresist. Preocupat de activitatea practic, nu a uitat i de cea tiinic, publicnd peste 40 de lucrri tiinice. A fost darnic i bun la suet, ajutndu-i pe colegii tineri s devin buni specialiti n chirurgia toracic, s realizeze investigaii endoscopice. n iulie 2005 doctorul n medicin Eugen Malai a plecat n lumea celor drepi, lsnd rezolvarea problemelor de care a fost preocupat pe seama generaiei tinere. Colegiul de redacie
170

Cerine pentru autorii revistei Buletinul Academiei de tiine a Moldovei. tiine Medicale
1. Revista Buletinul Academiei de tiine a Moldovei. tiine Medicale este o ediie tiinic periodic, n care vor publicate articole tiinice de valoare fundamental i aplicativ n domeniul medicinei ale autorilor din ar i de peste hotare, informaii despre cele mai recente nouti n tiina i practica medical, invenii i brevete obinute, teze susinute pentru titlul de doctor i de doctor habilitat, studii de cazuri clinice, recenzii de cri i reviste, referate din literatura de specialitate, corespondene (opinii, sugestii, scrisori). 2. Materialele ce se trimit pentru publicare la redacia revistei Buletinul Academiei de tiine a Moldovei. tiine Medicale vor include: varianta dactilograat la dou intervale cu mrimea caracterelor de 14 puncte, pe o singur fa a foii, n dou exemplare (unul din ele cu viza conductorului instituiei n care a fost elaborat lucrarea respectiv, conrmat prin tampila rotund); versiunea electronic pe o dischet 3.5 n format Microsoft Word 6.0-10.0. 3. Manuscrisele, nsoite de o cerere de publicare din partea autorilor, vor prezentate la redacia revistei pe adresa MD-2001, Chiinu, bd. tefan cel Mare 1, Secia de tiine Medicale a Academiei de tiine a Moldovei, et. 3, biroul 330, tel: 27-07-57, 21-05-40. 4. Nu vor primite pentru publicare articole ce au aprut n alte publicaii medicale. 5. Articolele vor cuprinde n ordinea respectiv urmtoarele elemente: a) titlul concis, reectnd coninutul lucrrii; b) numele i prenumele complet ale autorului, titlurile profesionale i tiinice, denumirea instituiei unde activeaz autorul; c) lucrarea va cuprinde: introducere, material i metod, rezultate, discuii i concluzii, bibliograe; d) rezumatele vor n limbile romn i englez cu titlul tradus (obligatoriu); e) referinele bibliograce vor include obligatoriu: autorii (numele i iniiala prenumelui), titlul articolului citat (n limba original), revista (cu prescurtarea internaional), anul apariiei, volumul, numrul paginilor. Ex.: 1. Devaney E. J.: Esophagectomy for achalasia: patient selection and clinical experience. Ann Thorac Surg. 2001; 72(3):854-8. 6. Dimensiunile textelor (inclusiv bibliograa) nu vor depi 11 pagini pentru un referat general, 10 pagini pentru o cercetare original, 5 pagini pentru o prezentare de caz, 1 pagin pentru o recenzie, 1 pagin pentru un rezumat al unei lucrri publicate peste hotarele republicii. Dimensiunea unei guri sau a unui tabel va de cel mult 1/2 pagin tip A4, iar numrul tabelelor i al gurilor din text va de cel mult jumtate minus unu din numrul paginilor dactilograate. 7. Fotograile, desenele vor de calitate, ind prezentate n original (sau scanate la o rezoluie de 300 dpi n format TIFF). 8. Articolele ce nu corespund cerinelor menionate vor returnate autorilor pentru modicrile necesare. 9. Redacia nu poart rspundere pentru veridicitatea materialelor publicate.

COLEGIUL DE REDACIE

171

Buletinul Academiei de tiine a Moldovei. tiine Medicale ofer spaiu publicitar ntreprinderilor de fabricare a preparatelor medicamentoase autorizate pentru a atrage interesul public asupra produciei lor, organizaiilor care se ocup cu importul i exportul medicamentelor, instituiilor de cercetri tiinice n domeniile medicinei n scopul popularizrii activitii lor, realizrilor obinute, instituiilor curativ-prolactice pentru a face reclam mijloacelor terapeutice, metodelor de tratament tradiionale i moderne, experienei avansate i altor organizaii.

DRAGI CITITORI,

Bun de tipar 13.10.2005. Format 60x84/8. Coli de tipar 21,5. Tiraj 350. Comanda nr. 121. ________________________________________________________ Tipograa Academiei de tiine a Moldovei str. Petru Movil, 8, mun. Chiinu

172