Dr.

Stefania Lucia MAGDA

Cuprins

Definitie Clasificare Particularitatile si reglarea circulatiei pulmonare Epidemiologie si prognostic Morfopatologie Fiziopatologie Diagnostic clinic si paraclinic Tratament

Definitie
Hipertensiunea pulmonara:
Conditie hemodinamica si fiziopatologica PAPm 25mmHg in repaus, prin cateterism cardiac drept Apare in conditii clinice multiple (6 grupuri)

Precapilara, PAPm 25mmHg, PWP 15 mm Hg, DC normal/scazut: HTP arteriala, din boli pulmonare, trombembolica, cu etiologie neclara Postcapilara, PAPm 25mmHg, PWP>15 mm Hg, DC normal/scazut: HTP din bolile de cord stang

ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH, EHJ 2009

Clasificare (Dana Point 2008)

1. Hipertensiunea arteriala pulmonara
Idiopatica Ereditara - BMPR2 - ALK1, endoglina - necunoscuta Indusa de medicamente/s. toxice Asociata cu: - BTC (boli tesut conjunctiv) - HIV - Hipertensiunea portala - Boli cardiace congenitale (cu shunt stg. dr.) - Schistosomiaza - Anemia hemolitica cronica

1. Boala veno-ocluziva pulmonara si/sau Hemangiomatoza capilara pulmonara

Clasificare (Dana Point 2008)

2. Hipertensiunea pulmonara determinata de bolile cordului stang

Disfunctie sistolica Disfunctie diastolica valvulopatii

3. Hipertensiunea pulmonara determinata de boli pulmonare si/sau hipoxie

BPOC Boli pulmonare interstitiale SAS Expunere cronica la altitudine Displazia bronho-pulmonara Anomalii de dezvoltare

4. Hipertensiunea pulmonara cronica posttromboembolica (CTEPH)

Clasificare (Dana Point 2008)

5. Hipertensiunea pulmonara cu mecanisme neclare si/sau multifactoriale

Boli hematologice (B. mieloprolif., Splenectomie) Boli rare/vasculite (LAM, HX, Sarcoidoza) Boli metabolice (B. Gaucher, B. tiroidiene) B. cardiace congenitale (altele decat cele cu shunt stangadreapta) Altele (obstructie tumorala, mediastinita fibrozanta, hemodializa pt insuf. renala)

Particularitatile circulatiei pulmonare

Sistem

/1 unitate Wood; RVS este intre 9 si 20 UW)

Functii:
Schimb

de joasa presiune (RVPu 6723 dyne*s*cm-5

gazos Functii multiple endoteliu pulmonar: Secretie de substante vasodilatatoare (NO) si vasoconstrictoare (ET, TxA2, Angiotensina 2) Modulare coagulare si fibrinoliza Reglarea proliferarii celulare Participarea la reactii inflamatorii locale si generale Participarea la reactii imune si angiogeneza

Reglarea circulatiei pulmonare

Activa: factori locali/ Pasiva: prin modificari de mecanica pulmonara (volume pulmonare, PAS,
intoarcere venoasa in respiratie, efort, postura, modificari in circulatia sistemica)

Mecanisme: neurale: +R1adrenergici:

vasoconstrictie si vasoproliferare; +R adrenergici: RVPu Hipoxia: acuta/cronica +vasoconstrictia arteriolara pulmonara (mecanism invers in circulatia sistemica) Mediatori vasculari: vasodilatatie (histamina H2, PC, Ach, BK, NO, ANP, Adenozina) sau vasoconstrictie (histamina H1, PGE2, Tx, serotonina, angiotensina 2, PAF, ET, ADH)

Epidemiologie
Prevalenta hipertensiunii pulmonare

Gabbay, ATS 2007

Epidemiologie HTAP (grup1)

Patologie grava, cu prognostic sever si evolutie inexorabila catre insuficienta cardiaca dreapta si deces.

Conform registrului francez: incidenta 2,4/milion si prevalenta 15/milion.

Estimare Romania: incidenta 50/an, prevalenta 300/an Speranta de viata, fara tratament, in medie 2.8 ani pentru HTAP idiopatica.

Distributie forme HTAP (grup1)

Forma HTAP idiopatica HTAP ereditara
HTAP din BTC HTAP din BCC HTAP+HTPortala

% 39.2 3.9
15.3 11.3 10.4

HTAP+anorexigene HTAP+HIV

9.5 6.2

Alte date epidemiologice

Grup 2- HTP din boli de cord stang Fara determinism genetic; Prevalenta pana la 60% in DSVS si pana la 70% in DDVS

Grup 3- HTP asociat cu hipoxie/boli pulmonare

Asocieri genetice controversate Prevalenta in BPOC sever >50% Prevalenta in BPI 32-39%

Grup 4- HTP postembolica

Fara determinism genetic 0.5- 2% (pana in 3.8%) la supravietuitorii TEP

Prognostic HTAP (grup1)

Cancer pulmonar avansat HTAP clasa fct. IV NYHA Cancer colorectal avansat 6 luni

Cancer de san avansat

Cancer de prostata avansat HTAP clasa fct. III NYHA HTAP clasa fct. I-II NYHA 2.6 ani

4.9 years 0 1 2 3 4 5 6

Timp mediu de supravietuire (ani)

DAlonzo et al. Ann Internal Med 1991; Kato et al. Cancer 2001

Populatii la risc de HTAP

Genetici : BMPR2, ALK1, endoglin (RenduOsler-Weber) Medicamente : anorexigene, amfetamina Colagenoze: sclerodermie 10%, LES, BMTC HIV 0,5% Hipertensiune portala ( ciroza) 2% Malformatii cardiace congenitale Schistosomiaza.

HTAP si mutatiile genei BMPR-II (Bone Morphogenetic Protein type II Receptor )

Mutatie heterozigota a BMPR2, care codifica un receptor TGF-b, cauza de HTAP familiala
Mutatie detectata la ~70% din familie
(The International PPH Consortium, Nat. Genetics 2000; Deng et al. Am J. Hum. Genetics 2000)

Asocierea HTAP sporadica cu mutatia BMPR2

15-26% din HTAP sporadice au mutatia BMPR-II transmiterea parentala si mutatia de novo documentata
(Thomson et al. J. Med. Genet. 2000 Newman et al. N. Engl. J. Med. 2001)

Morfopatologie
Tipuri artere pulmonare: Elastice : trunchi AP ~ 1mm in diam. (vase de conducere) Musculare : Pre/Intra-acinare
(vase de rezistenta):

musculare :

1-0.5 mm, partial musculare 500-100 m non musculare <100 m

Grupul 1-HTAP
Normal

flux crescut si rezistenta scazuta

HTAP-leziuni in patul arterial

distal
Hipertrofia celulelor musculare netede Tromboza Proliferare intimala Leziuni complexe (plexiforme, dilatative)

Alte modificari morfopatologice

Grup 1: afectare vene septale si venule preseptale (fibroza, muscularizare) proliferare capilara, hemoragii alveolare, edem pulmonar, dilatatie limfatica Grup 2: dilatare vene si capilare, edem interstitial, hemoragie alveolara, dilatare sistem limfatic, afectare aa. distale Grup 3: similar cu grup 1, poate exista distructie de pat vascular (emfizem); Grup 4: trombi organizati atasati mediei in aa. elastice, dezvoltare colaterale din circulatia sistemica; Grup 5: modificari variate

Fiziopatologie

hipertrofie musculara neteda tromboza

proliferare

mediatori ai raspunsului vascular in HTAP

Alte modificari fiziopatologice

Grup 2: transmitere retrograda a cresterii de presiune, initial cu RVPu normala si reversibila farmacologicremodelare arteriala RVPu, ireversibila farmacologic;

Grup 3: vasoconstrictie hipoxica, stress mecanic pulmon hiperinflat, pierdere capilare, inflamatie, toxicitate fumat, afectare endoteliala; Grup 4: trombi din ss. venos profund sau tromboza in situ, frecvent asociate cu anomalii de coagulare;

Diagnostic
SUSPICIUNE

Factori de risc Manifestari clinice Descoperire incidentala ECG Radiografie pulmonara Ecocardiografie Probe functionale respiratorii Imagistica pulmonara Imunologie, serologie Cateterism drept Toleranta efort Biomarkeri

DETECTIE

ETIOLOGIE

SEVERITATE

Clinica- Simptome
Simptom Frecventa % Dispnee 60 90 Fatigabilitate 19 Dureri toracice 7 Manifestarile de debit cardiac mic-prognostic nefavorabil Lipotimie 5 lipotimia sau sincopa de efort dispneea de repaus Sincopa 8 semnele de decompensare cardiaca dreapta Edeme periferice 3 palpitatii 5
Alte simptome rar intalnite
disfonia data de compresia nervului largineu recurent si pareza de coarda vocala (sindrom Ortner) hemoptizia (mai frecvent intalnita in hipertensiunile venoase precum stenoza mitrala) durerile toracice cu caracter anginos (angor ceruleus):
ischemia miocardica in peretele hipertrofiat al ventriculului drept compresia data de trunchiul pulmonar asupra trunchiului comun coronar.

SEMNE COMUNE TUTUROR ETIOLOGIILOR

miscri de reptaie ale

SEMNE DE DECOMPENSARE CARDIAC DREAPT

trunchiului arterei pulmonare semn Harzer pozitiv ntrirea zgomotului II n focarul pulmonar suflu diastolic pulmonar (Graham-Steel) s. sistolic in focarul tricuspidian accentuat in inspir (Rivero-Carvalho) galop de ventricul drept

Turgescenta jugulara Hepatomegalie Edeme de membre

inferioare Hidrotorax, ascita Cianoza periferica

Semne specifice anumitor etiologii

Colagenoze (sclerodermie)

Sindrom CREST

Sindrom Eisenmenger

Cianoza centrala Hipocratism digital

BPOC

Torace emfizematos Wheezing Hipersonoritate Raluri bronsice

Pneumopatii interstitiale

Raluri crepitante bilaterale

Ciroza

Hepato/splenomegalia

Ascita
Circulatie venoasa colaterala Stelute vasculare Asterixis

Clasa functionala NYHA/WHO

Clasa I fara limitare activitati fizice Clasa II limitare usoara la efort (dispnee, oboseala, angina, lipotimie / sincopa), fara limitare in repaus
100
80

n=674

Clasa III limitare marcata la eforturi uzuale, fara limitare in repaus

Clasa IV orice activitate determina simptome, acestea putand fi manifeste si la repaus; decompensare cardiaca dreapta

(%)

60

63 % 24 % 1%

40
20 0 12 %

FC I

FC II FC III FC IV

Registrul Francez 2002/2003 Humbert et al; AJRCCM (2006)

Electocardiograma

supraincarcare atriala dreapta (unda p pulmonara) deviere axial dreapt supraincarcare ventricular dreapt cu modificari secundare de faza terminala blocul de ramur dreapt

ARITMII o Flutter atrial o Fibrilatia atriala (asociere patologie ischemica coronariana)

Radiografia toracica

Dilatare aa.pulmonare in hiluri Umplerea golfului cardiac Diminuare desen vascular in periferie Cardiomegalie preponderent dreapta Aspecte sugestive:

BPOC / boli pulmonare Boli cord stang Boala tromboembolica Boala veno-ocluziva

Explorarea functionala respiratorie

Spirometrie, Pletismografie volume si debite pulmonare

HTAP:

volume si debite normale Rar sindroame obstructive usoare compresie bronsica Disfunctie ventilatorie obstructiva (IT<70%) Scadere marcata VEMS (clasificare GOLD) Hiperinflatie

BPOC

Pneumopatii interstitiale difuze, boli cord stang (cardiomegalie, hidrotorax)

Disfunctie ventilatorie restrictiva (spirometerie / CPT scazut) DLCO scazut sever

Rar in HTAP sindrom obstructiv (compresie cai aeriene de aa. pulmonare sever dilatate

Explorarea functionala respiratorieDLCO

Estimarea functiei membranei alveolo-capilare HTAP DLCO moderat-scazut, mai pronuntat in boala venoocluziva DLCO are valoare prognostica in HTAP - SS BPOC, pneumopatii interstitiale DLCO scazut, corelat cu severitatea

Explorarea functionala respiratorieGazometrie

Masoara valorile pH, PaO2, PaCO2 HTAP Hipoxemie (shunt, cresterea extractiei O2 tisular in conditii de debit cardiac scazut), hipocapnie (hiperventilatie) Efectul de shunt obiectivat prin testul la hiperoxie (masurarea PaO2 dupa respiratie in atmosfera cu oxigen 100%, 15 min, valoarea normala fiind > 450 mmHg) BPOC, pneumopatii interstitiale Hipoxemie (alterare raport ventilatie perfuzie), Hipercapnie (hipoventilatie alveolara)

Toleranta la efort-Testul de mers de 6 minute

Metoda standardizata de apreciere a capacitatii de exercitiu a pacientilor Testare de efort submaximal, neinfluentat Reproductibil, cost scazut, nu expune pacientii la riscuri (sincopa) Se coreleaza cu starea functionala si cu consumul de O2 (Vo2) Distanta < 250m la debut prognostic negativ, Utilizat pentru urmarirea raspunsului la tratamentul vasodilatator (o variatie cu 50 m, in dinamica, obiectiveaza o modificare semnificativa a tolerantei la efort)

Toleranta la efort-Testul de efort cardiopulmonar

Evaluare complexa a efortului Diferentiaza prezenta unei disfunctiuni la nivelul sistemului cardiovascular aparatului respirator si sistemului muscular Toti pacientii cu HTAP prezinta alterari semnificative Indicele tinta cu valoare prognostica fiind VO2max (consumul maxim de oxigen).

Tomografia computerizata
HTAP IDIOPATICA:

Circulatie pulmonara: Dilatare artere pulmonare Diminuare vascularizatie periferica Cord: Dilatare cord drept Disfunctie cord stang Lichid pericardic Altele: hepatomegalie

Tomografia computerizata
ALTE FORME HTP

Boli cord stang:

Dilatare AS, VS, vene pulmonare Interstitiu, adenomegalii Vasculare (artere / vene) Cardiace Obstructii vasculare Dilatari aa. Bronsice Sechele infarcte pulmonare Interstitiu pulmonar Emfizem Interstitiu (noduli, ingrosari septale) adenomegalii

Malformatii congenitale:

HTP postembolica:

Boli pulmonare:

Boala venoocluziva:

Scintigrafia pulmonara V/Qinstrument diagnostic in HTP cronica trombembolica

Angiografie

CT spiral

Preoperator in HTP postembolica cu indicatie chirurgicala

Bilant sanguin-stabilire etiologie

Imunologie: antiSCL70 / anticentromer. antiADNdc, anti U1RNP Factori genetici: BMPR2, ALK1/ endoglina Bilant trombofilie: Sd. anfifosfolipidic, ATIII, etc. Serologie: HIV, HVB, HVC Gazometrie: PaO2, PaCO2

Bilant sanguin-severitate
Biomarkeri: evaluarea disfunctiei VD indicatori prognostici

Uric metabolism oxidativ in periferie 2.BNP / NTproBNP disfunctie VD prin prisma stresului parietal 3.Troponina T injuria miocardica
1.Ac.

Ecocardiografie

Metoda: facila, disponibila, noninvaziva Utilitate:

Screening Definire suspiciune Etiologie Severitate monitorizare

Cateterismul cardiac drept

Standardul de diagnostic in HTP Invaziv, rezervat centrelor experte Utilitate:

Definire HTP (PAPm, PCB) Etiologie (pre / postcapilara, shunturi, angio) Severitate (IC, RPT, PAD) Monitorizare

Cateterismul cardiac drept- definire HTAP vasoreactiva

Definitie:

PAPm 10mmHg, la valori post-test de sub 40mmhg Fara reducere a DC in timpul testului
Reducerea

Vasodilatatoare aprobate spre utilizare:

NO inhalator Epoprostenol iv Adenozina iv

Testul

vasoreactiv pozitiv defineste responderii pe termen lung la tratament cu doze mari de blocante de canale de calciu (cca 7%)

O.Sitbon, Circulation 2005

Evaluare prognostic
Prognostic bun
Nu

Parametrii
Decompensare cardiaca dreapta

Prognostic sever
Da

Scazuta
Nu I, II >500/ 400m VO2max > 15 ml/min/kg Normal Fara lichid peric. TAPSE > 20mm

Progresie simptome
Sincopa Clasa functionala TM6M CPET BNP / NTproBNP Echocardiografie

Rapida
Da IV <300m VO2max < 12 ml/min/kg Crescut / in crestere Lichie peric. TAPSE < 15mm

PAD < 8mmHg IC > 2,5 l/min/m2

Hemodinamica

PAD > 15 mmHg IC < 2 l/min/m2

ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH, EHJ 2009

Algoritmul diagnostic
Simptome, semne, istoric sugestiv HTP
Evaluare noninvaziva compatibila HTP?

Alta etiologie, reevaluare

NU

DA

Cauze frecvente HTP

Grup 2: boala cord stgang Anamneza, clinica, ECG, Rx, ETT, PFR, HRCT Diagnostic confirmat Grup 2 sau 3 HTP proportionala cu severitatea Tratamentul bolii de baza NU
ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH, EHJ 2009

Grup 3: boala pulmonara

HTP disproportionata cu severitate

Grup 4: CTEPH

Scintigrafie V/P angioCT

DA

Defecte segmentare de perfuzie NU Considera alte cauze rare Grup 5? Cateterism drept PAPm25mmHg PCP15mmHg

B. Veno-ocluziva, Alta etiologie

Alta etiologie

NU

DA

N. Gali - ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH, ERJ 2009; 34: 1219 - 1263

Diagnostic etiologic

HRCT, LBA

Teste specifice

imunologie

BVOP
istoric

Echo abdo, transaminaze ETT, ETE RMN cardiac

Schistosomiaza / Alte Grup 5 Anemie hemolitica

Colagenoze Anorexigene

antiHIV

HTP-Po HIV BCC BMPR2, ALK1, Endoglin (R-O) Istoric familial

HTAP idiopatica / ereditara

ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH, EHJ 2009

Tratament- Masuri generale

Activitate fizica: in limita tolerantei, exista programe de reabilitare Contraceptie eficienta: Sarcina este asociata cu o mortalitate de 30-50% in HTAP Calatorii: nu exista studii asupra efectelor zborului cu avionul/ascensiuni la peste 1500-2000m, dar in clasa WHO III-IV se recomanda suplimentare cu O2 Suport psihologic Preventia infectiilor: vaccinare antigripala si antipneumococica Interventiile chirurgicale noncardiace au risc crescut (se prefera anestezia epidurala celei generale si se recomanda trecerea perioperator la tratamente iv sau inhalatorii

Tratament suportiv

Anticoagulare orala- datorita leziunilor trombotice vasculare, anomaliilor de coagulare si fibrinoliza asociate si factorilor de risc pt TEV (insuficienta cardiaca, imobilizare); Diuretice in IC dreapta (de ansa antialdosteronice) Administare de O2 la ppO2 de sub 60 mm Hg, minim 15 h pe zi; Digitalizare

Tratament specific- CCB

La responderii testelor de vasoreactivitate prin cateterism La frecvente cardiace normale sau reduse:
Nifedipina 120-240 mg Amlodipina 5-20 mg

La frecvente cardiace ridicate:

Diltiazem 240-720 mg;

Se incepe cu doze mici care se cresc progresiv

Terapii moderne in HTAP

Vizeaza calea endotelinei, calea NO si cea a prostaciclinei

Tratament goal oriented

Tinte propuse de clinici europene cu experienta Atingerea unei clase functionale de I sau II 6MWT > 400 / 500 m (la sub 50 ani) Normalizare index cardiac Reducere > 30% RVPu

Prostanoizi
Prostaciclina (PGI2)
Vasodilatator potent Inhiba proliferarea fibrelor musculare netede Functie antiagreganta

Agenti terapeutici :
Epoprostenol timp de injumatatire scurt, stabilitate redusa la temperatura camerei, administare iv continua (pompa speciala) Treprostinil timp de injumatatire mai lung, termostabil, administrare continua iv sau sc, inhalator intermitent sau oral Iloprost molecula stabila: administrare intermitent inhalatorie sau iv Beraprost administrare po (aprobat doar in Japonia)

Reactii adverse frecvente: flushing, cefalee, diaree, malfunctii de pompa sau cateter, infectii la locul de administrare, sepsis

Inhibitori de receptori de endotelina (ERA)

HTAP- activare sistem endotelina in plasma si tesutul pulmonar; ET1- efecte vasocontrictoare si mitogenice prin legare de 2 izoforme de receptori din fibra mm neteda- receptorii ET A si ET B; Receptorii B exista in celula endoteliala si activarea lor duce la eliberarea de NO si PC;

Inhibitori de receptori de endotelina (ERA)

Bosentan- administrare po, inhibitor neselectiv receptori A si B Indicatii: HTAP idiopatica, asociata cu BTC, sindrom Eisenmenger; Doze: 62.5 mg X 2 125 mg X 2/zi dupa 4 saptamani; Reactii adverse: citoliza hepatica (reversibila dozare transaminaze lunar), rareori anemie, oligospermie Sitaxentan- inhibitor selectiv receptori A; Doze: 100 mg/zi; Creste actiunea Warfarinei; Ambrisentan- inhibitor selectiv receptori A; Doze: 5 mg/zi se poate creste la 10 mg/zi

Inhibitorii de PDE 5

Inhibitia PDE-5 stimuleaza calea NO-cGMP creste secretia de NO vasodilatatie si diminuarea proliferarii celulare; Inhibitori de PDE-5 : Sildenafil 20 mg X3/zi, pana la 80 mg X3/zi Tadalafil Vardalafil Efecte maxime dupa 40-90 minute Reactii adverse: cefalee, flushing, epistaxis

Tratament de combinatie
Prostanoizi+Bosentan ERA+ inhibitori de PDE5

Alte tratamente
Tratament aritmii: este importanta restabilirea si mentinerea RS, cu antiaritmice fara efecte inotrop negative; Septostomie atriala cu balon: decompresie ID, cresterea DC, ameliorare transport O2 sistemic, scaderea hiperactivarii SNSVS Indicatii: clasa WHO 4, cu IC dreapta refractara la tratament/ simptome sincopale sau daca transplantul nu este disponibil

Transplantul pulmonar

Indicat in HTAP care nu raspunde la tratament medicamentos (pana la 25% din pacienti) Heart lung/ Double lung;

Tratamentul HTP- grup 1

ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH, EHJ 2009

Tratamentul HTP- grup 2

ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH, EHJ 2009

Tratamentul HTP- grup 3

ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH, EHJ 2009

Tratamentul HTP- grup 4

ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH, EHJ 2009

Concluzii

Patologie grava, desi rara, cu prognostic sever si evolutie inexorabila catre insuficienta cardiaca dreapta si deces. Diagnosticul de certitudine se pune prin cateterism cardiac drept Terapiile specifice moderne vizeaza mai ales HTAP (grupul 1) Cazurile nou diagnosticate trebuie indrumate catre centre de referinta (in Romania Institutul de Pneumologie Marius Nasta, Institutul de Cardiologie C.C.Iliescu)