Sunteți pe pagina 1din 117

INTRODUCERE

Lucrarea de fata vine sa revizuaiasca si sa completeze cartea Dalia Simona Miron


si Constantin Mircioiu: SEMINARII DE MATEMATICI APLICATE IN FARMACIE,
editura Tehnoplast, Bucuresti 2000.
Aceasta editie extinde in primul rand volumul exercitiilor rezolvate si propuse
pentru rezolvare la fiecare capitol in parte.
O schimbare esentiala o reprezinta adaugarea unor capitole noi, de matematici
aplicate in farmacie, in conformitate cu programa actualizata a cursului tinut studentilor
anul I.
Capitolele adaugate noi sunt legate de analiza datelor de eliberare a substantelor
farmaceutic active din formularile farmaceutice, deci de domeniul biofarmaciei (Spatii
de curbe experimentale. Modelarea datelor de dizolvare. Criterii de comparare a modelelor.
Aplicarea criteriilor matematice in selectia modelelor de dizolvare. Metrici de dizolvare) si
de analiza farmacocinetica (Determinarea parametrilor farmacocinetici. Modelul
farmacocinetic monocompartimental, cazul administrarii extravasculare. Calculul valorilor
de echilibru ale concentratiei dupa administrari repetate intr-un model
monocompartimental, in cazul administrarii i.v.).
Aceste capitole au accentuat caracterul aplicativ al cursului si au dat o interpretare
cantitativa unitara a unor aspecte de biofarmacie prezentate pe parcursul anilor la discipline
separate, cu notatii si interpretari calitative diferite, care permit cu greu aplicarea acestor
notiuni la evaluarea de laborator a medicamentelor, la monitorizarea clinica a tratamentelor
medicamentoase. Extinderea mult mai mare a acestor metode este prezentata in anul IV la
cursul de biostatistica.
Cartea se adreseaza in egala masura si masteranzilor si doctoranzilor prin
prezentarea metodelor fundamentale de evaluare cantitativa a medicamentelor si
tratamentelor medicamentoase.
Uram succes tuturor celor care vor cauta in aceasta carticica exemple de abordari
cantitative riguroase in farmacie si medicina.
AUTORII
Bucuresti, octombrie 2010
1
SPATII DE CURBE EXPERIMENTALE
MODELAREA DATELOR DE DIZOLVARE
Cinetica de dizolvare modele
O dreapta este definita de ecuatia de forma Y = bX + a, unde a reprezint
interceptul lui Y (valoarea lui Y cnd X = 0) i b este panta. b = (Y
2
Y
1
) / (X
2
X
1
)
pentru oricare dou puncte de pe dreapt.
Se pune problema determinrii dreptei care descrie cel mai bine aceast
dependena liniara a unor puncte (date). O soluie a acestei probleme o constituie dreapta
prin cele mai mici ptrate, dreapta pentru care suma ptratelor distanelor de la ea la
punctele experimentale este minim.
Valorile lui a i b care minimizeaz suma ptratelor erorilor sunt soluiile sistemului
( )
( )
0 2 0
0 2 0
i i
i i i
SS SS
y a bx
a a
SS SS
y a bx x
b b



' '




Aplicand regula lui Cramer se obine:


( )

2 2
2
i i
i i i i i
x x n
y x x x Y
a
i
( )
( ) ( )
( )
2 2
2
i i
i i i
i
i i
i
x x y y
n x y x y
b
n x x
x y




2
Aplicatii.
1. FORMULAREA 1
Consideram datele experimentale obtinute la cedarea metoprololului dintr-o formulare cu
cedare prelungita
Legea lui Higuchi: R
exp
= R%
Determinarea automata in excel:
y =24.447x - 3.7262
R
2
=0.9942
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
0.00 1.00 2.00 3.00
sqrt(t)
R% = 24.4 t
b = 24.447
t(ore) R
exp%
2 30
4 45
6 58
8 64
t(ore)
t
R
exp
2 1.41 30.81 43.57
4 2.00 44.49 88.99
6 2.45 57.77 141.50
8 2.83 64.52 182.50

20 8.69 197.59 456.56


3
( ) ( )
2
2 2
2
2
;
i i
i i
i i i i i
i i i
i
y bx a
x y
x y
y x x x y
n
b a
x n x x
x
n
+

exp
t R
(%)
(%)
i
i
i i
t x
R y
t R x y

(%) R k t
2. FORMULAREA 2
Legea lui Higuchi: R
exp
= R%
y = 22.977x - 0.9811
R
2
= 0.9897
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
sqr(t)
R
(
%
)

b = 22.977
3. FORMULAREA 3
Legea lui Higuchi: R
exp
= R%
y =31.578x - 7.0831
R
2
=0.9882
0.00
20.00
40.00
60.00
80.00
100.00
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
sqr(t)
t(ore)
t
R
exp
2 1.41 30.99 43.82
4 2.00 44.99 89.97
6 2.45 57.25 140.22
8 2.83 62.58 177.00

20 8.69 195.80 451.02


t(ore)
t
R
exp
2 1.41 39.07 55.26
4 2.00 54.41 108.81
6 2.45 68.32 167.35
8 2.83 84.35 238.57

20 8.69 246.14 569.99


4
exp
t R
(%)
(%)
i
i
i i
t x
R y
t R x y

(%) R k t
( ) ( )
2
2 2
2
2
;
i i
i i
i i i i i
i i i
i
y bx a
x y
x y
y x x x y
n
b a
x n x x
x
n
+

exp
t R
(%) R k t
b = 31.578
4. FORMULAREA 4
Legea lui Higuchi: R
exp
= R%
y = 17.848x - 8.1529
R
2
= 0.9953
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
sqr(t)
R
(
%
)
b = 17.848
5. FORMULAREA 5
Legea lui Higuchi: R
exp
= R%
y = 36.964x - 30.562
R
2
= 0.9925
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
80.00
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
sqr(t)
R
(
%
)
t(ore)
t
R
exp
2 1.41 17.68 25.00
4 2.00 26.75 53.51
6 2.45 35.07 85.91
8 2.83 43.01 121.66

20 8.69 122.52 286.09


t(ore)
t
R
exp
2 1.41 20.64 29.19
4 2.00 44.12 88.23
6 2.45 62.35 152.72
8 2.83 71.94 203.48

20 8.69 199.04 473.62


5
exp
t R
(%) R k t
(%)
(%)
i
i
i i
t x
R y
t R x y

( ) ( )
2
2 2
2
2
;
i i
i i
i i i i i
i i i
i
y bx a
x y
x y
y x x x y
n
b a
x n x x
x
n
+

exp
t R
(%) R k t
(%)
(%)
i
i
i i
t x
R y
t R x y

( ) ( )
2
2 2
2
2
;
i i
i i
i i i i i
i i i
i
y bx a
x y
x y
y x x x y
n
b a
x n x x
x
n
+

b = 36.964
6. FORMULAREA 6
Legea lui Higuchi: R
exp
= R%
y = 11.64x + 48.583
R
2
= 0.5648
0.00
20.00
40.00
60.00
80.00
100.00
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
sqr(t)
R
(
%
)
b = 11.64
y =12.74x +54.924
R
2
=0.6598
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
80.00
90.00
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50
lnt
t(ore)
t
R
exp
2 1.41 59.86 84.65
4 2.00 80.03 160.06
6 2.45 78.61 192.55
8 2.83 77.01 217.83

20 8.69 295.51 655.09


6
( ) ( )
2
2 2
2
2
;
i i
i i
i i i i i
i i i
i
y bx a
x y
x y
y x x x y
n
b a
x n x x
x
n
+

exp
t R
(%) R k t
(%)
(%)
i
i
i i
t x
R y
t R x y

( ) ( )
2
2 2
2
2
;
i i
i i
i i i i i
i i i
i
y bx a
x y
x y
y x x x y
n
b a
x n x x
x
n
+

7. FORMULAREA 7
Legea lui Higuchi: R
exp
= R%

y = 21.881x - 28.799
R
2
= 0.9359
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
sqrt(t)
R
(
%
)
b = 21.881

8. FORMULAREA 8
Legea lui Higuchi: R
exp
= R%

y = 5x
R
2
= 1
0
10
20
30
40
50
0 2 4 6 8 10 sqrt(t)
R
(
%
)
b = 5
t(ore)
t
R
exp
2 1.41 5 7.07
4 2.00 10 20.00
6 2.45 25 61.24
8 2.83 35 98.99

20 8.69 75 187.30
t(ore)
t
R
exp
4 2 10 20
16 4 20 80
36 6 30 180
64 8 40 320

120
20 100
600
7 ( ) ( )
2
2 2
2
2
;
i i
i i
i i i i i
i i i
i
y bx a
x y
x y
y x x x y
n
b a
x n x x
x
n
+

(%)
(%)
i
i
i i
t x
R y
t R x y

exp
t R
(%) R k t
( ) ( )
2
2 2
2
2
;
i i
i i
i i i i i
i i i
i
y bx a
x y
x y
y x x x y
n
b a
x n x x
x
n
+

(%)
(%)
i
i
i i
t x
R y
t R x y

exp
t R
(%) R k t
9. FORMULAREA 9
Legea lui Higuchi: R
exp
= R%

y = 2x + 8
R
2
= 1
0
5
10
15
20
25
30
0 2 4 6 8 10
sqrt(t)
R
(
%
)
b = 2
t(ore)
t
R
exp
4 2 12 24
16 4 16 64
36 6 20 120
64 8 24 192

120 20 72 400
8
( ) ( )
2
2 2
2
2
;
i i
i i
i i i i i
i i i
i
y bx a
x y
x y
y x x x y
n
b a
x n x x
x
n
+

(%)
(%)
i
i
i i
t x
R y
t R x y

exp
t R
(%) R k t
CRITERII DE COMPARARE A MODELELOR
Criteriul Akaike (AIC)
- ne permite sa determinam care dintre modele este mai adecvat si cuantifica cu cat
este mai adecvat.
- ne permite sa comparam atat modelele cu clasificare in trepte cat si pe cele fara
clasificare in trepte.
- combina teoria probabilitatilor, teoria informatiei si conceptul de entropia
informatiei.
Folosind criteriul Akaike calculele sunt mai simple. Daca se accepta ipotezele uzuale
pentru regresia nonliniara (ca imprastierea punctelor in apropierea curbei urmeaza o
distributie gaussiana), criteriul Akaike este definit de ecuatia de mai jos:
ln 2 AIC n WSS p +
unde:
- n este numarul de puncte experimentale,
- p este numarul de parametri
- WSS este suma patratelor distantelor de la punctele experimentale la curba, masurate
pe verticala
O valoare obtinuta cu criteriul /testul Akaike are semnificatie relativa la diferenta a doua
modele; indicele pentru un singur model nu ne spune nimic.
Criteriul Schwarz (SC)
Criteriul lui Schwarz , desi diferit de criteriul lui Akaike se bazeaza ca si acesta pe suma
erorilor corectata printr-o penalizare proportionala cu numarul de parametri (p) ai
modelului:
ln 2 AIC n WSS p +
(1)
ln ln SC n WSS p n +
(2)
in care WSS este suma patratelor deviatiilor modelului cu p parametri definita ca
( )
2
exp
1
n
i th
i
WSS w R R

(3)
unde
i
w
este ponderea punctelor.
Modelul ecuatiei cu cea mai mica valoare AIC si/sau SC este cea mai buna
modelare a evolutiei in timp a modelului.

9
Aplicarea criteriilor matematice in selectia modelelor de dizolvare

Consideram in continuare date experimentale privind cedarea din formulari farmaceutice
cu cedare prelungita pe baza de metoprolol (I Prasacu, C Mircioiu, R Sandulovici, F
Enache; Eliberarea metoprololului din forme farmaceutice solide. Alegerea si validarea
unui model teoretic, Farmacia, 2009, vol. LVII, (1), 89-98 )
1. FORMULAREA 1
Modelarea folosind legea lui Higuchi

Legea lui Higuchi:


y = 24.447x - 3.7262
R
2
= 0.9942
0
10
20
30
40
50
60
70
0 1 2 3
sqrt(t)
R
%
Unul din parametrii comuni la orice evaluare a performantelor modelelor este suma
patratelor abaterilor datelor experimentale de la datele prezise de model numita si suma
erorilor. Notam suma cu WSS de la denumirea din limba engleza weighted sum of
squares suma ponderata a patratelor erorilor:

WSS calculat fara ponderile w
i
R
t
= 24.447 t -3.7262=
Dupa cum se vede din grafic, dreapta care
exprima cel mai bine dependenta cantitatii
(%) cedate de radicalul timpului este R
t
= 24.447 t -3.7262 = 30.85.
Suma patratelor distantelor de la date la dreapta WSS este calculata in tabelul de mai sus.
t(ore)
t
R
exp
= R%
2 1.41 30.81
4 2.00 44.49
6 2.45 57.77
8 2.83 64.52
R
t
R
exp
(R
t
- R
exp
)
2
30.85
30.8
1 0.001
45.17
44.4
9 0.456
56.16
57.7
7 2.597
65.42
64.5
2 0.808
WSS= 3.86
10
2
exp
( )
i teoretic erimental
WSS w R R

(%) R k t
Calculul indicilor AIC (Akaike), SC (Schwarz)
index AKAIKE: AIC = n*lnWSS+2p = 4*lnWSS+2*1 = 7.40
CRIT. SCHWARZ: SC = n*lnWSS + p*ln(n) = 4*ln3.86+ 1*ln4 = 6.79
2. FORMULAREA 2
Legea lui Higuchi:
-
-
calc
y este media datelor experimentale R
exp
.

y = 22.977x - 0.9811
R
2
= 0.9897
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
0.00 1.00 2.00 3.00
sqrt(t)
R
%
WSS calculat fara ponderile w
i
R
teoretic
= 22.977* t - 0.9811=
index
AKAIKE=n*lnWSS+2p=4*lnWSS+2*1=9.235
CRIT. SCHWARZ: SC = n*lnWSS + p*ln(n) = 4*ln6.10+ 1*ln4=8.621
3. FORMULAREA 3
Legea lui Higuchi:
t(ore)
t
R
exp
2 1.41 30.99
4 2.00 44.99
6 2.45 57.25
8 2.83 62.58
Rt Rexp (Rt -Rexp)
2
31.51 30.99 0.28
44.97 44.99 0.00
55.30 57.25 3.79
64.01 62.58 2.04
WSS= 6.10
11
(%) R k t
2
exp
( )
teoretic erimental
WSS R R

2
exp
( )
i teoretic erimental
WSS w R R

48.95
calc
y
(%) R k t
-
-
-
calc
y este media datelor experimentale R
exp
.

y = 31.578x - 7.0831
R
2
= 0.9882
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
80.00
90.00
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
sqrt(t)

WSS calculat fara ponderile w
i
R
teoretic
= 31.587* t - 7.0831=
index AKAIKE=n*lnWSS+2p=4*lnWSS+2*1=12.348
CRIT. SCHWARZ: SC = n*lnWSS + p*ln(n) = 4*ln13.29+ 1*ln4=11.734
4. FORMULAREA 4
Legea lui Higuchi:
-
-
calc
y este media datelor experimentale R
exp
.
t(ore)
t
R
exp
2 1.41 39.07
4 2.00 54.41
6 2.45 68.32
8 2.83 84.35
Rt Rexp (Rt -Rexp)
2
31.51 39.07 2.24
44.97 54.41 2.78
55.30 68.32 3.79
64.01 84.35 4.47
WSS= 13.29
t(ore)
t
R
exp
2 1.41 17.68
4 2.00 26.75
6 2.45 35.07
8 2.83 43.01
12
2
exp
( )
i teoretic erimental
WSS w R R

30.63
calc
y
(%) R k t
2
exp
( )
teoretic erimental
WSS R R

2
exp
( )
i teoretic erimental
WSS w R R

61.54
calc
y

y = 17.848x - 8.1529
R
2
= 0.9953
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
sqrt(t)


WSS calculat fara ponderile w
i
R
teoretic
= 17.848* t -8.1529=
index AKAIKE = n*lnWSS+2p=4*lnWSS+2*1= 4.095
CRIT. SCHWARZ: SC = n*lnWSS + p*ln(n) = 4*ln1.69+ 1*ln4=3.481
Rt Rexp (Rt -Rexp)
2
17.09 17.68 0.35
27.54 26.75 0.62
35.57 35.07 0.24
42.33 43.01 0.47
WSS= 1.69
13
2
exp
( )
teoretic erimental
WSS R R

Metrici de dizolvare
Consideram ca doua produse sub forma de tablete ( testat T si referinta R)
contin aceeasi substanta activa, in aceeasi concentratie si ca am obtinut urmatoarele
rezultate in ceea ce priveste cedarea:

Cantitatea de s.a.(%) dizolvata in timp
00
5
10
25
50
15
20
90
60
40
85
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50
Timp (min.)
C
a
n
t
i
t
a
t
e
a

d
e

s
.
a
.

(
%
)
Testat Referinta
Sa se calculeze distantele f
1,
f
2
, ,
s
, ,
w
intre profilele de dizolvare.
Rezolvare:
Metricile sunt functii de diferente si/sau de patratele acestora :
Ti
X
Ri
X
Ti Ri
X X (
Ri
X -
Ti
X )
2
0 0 0 0
15 5 10 100
20 10 10 100
40 25 15 225
60 50 10 100
90 85 5 25
f
1
=


Ri
Ti Ri
X
X X
Deci f
1
=
85 50 25 10 5 0
5 10 15 10 10 0
+ + + + +
+ + + + +
=
175
50
0.285
Factorul
timp
(min.)
Cantitatea eliberata %
Ti
X
Ri
X
0 0 0
10 15 5
20 20 10
30 40 25
45 60 50
60 90 85
14
f
2
= 50*lg
( )
n
X X
n
i
Ti Ri

+
1
2
1
100
f
2
= 50*lg

+ + + +
+
n
25 100 225 100 100
1
100
50*lg
5
550
1
100
+
= 50*lg
111
100
=
50*0.98 <50
Facem observatia ca in cazul factorului f
2
este stabilita prin recomandari ale
autoritatilor de reglementare, o bariera intre similaritate si non-similaritate intre curbe,
si anume valoarea de 50. Un factor mai mare de 50 justifica decizia de similaritate
Se admite ca profilele de dizolvare sunt similare si in cazul in care f
2
< 50, cu
conditia ca ambele produse sa elibereze peste 85% din substanta activa in primele 15
minute.
Distantele ,
s
sunt:
=

Ti Ri
Ti Ri
X X
X X 2

s
Ti
X
Ri
X
Ti Ri
X X (
Ri
X -
Ti
X )
2
Ri
X +
Ti
X
0 0 0 0 0
15 5 10 100 20
20 10 10 100 30
40 25 15 225 65
60 50 10 100 110
90 85 5 25 175
=
175 110 65 30 20
5 10 15 10 10
* 2
+ + + +
+ + + +
= 2*
400
50
= 2*
8
1
= 25 . 0
4
1


s
=4*
175 110 65 30 20
25 100 225 100 100
+ + + +
+ + + +
= 4* 50 . 5
100
550
400
550

Distantele ,
w
(weighted, fiecare punct i fiind poderat cu
( )

+
+
Ti Ri
Ti
X X
X
Ri
X ) sunt:
15
=

,
_

Ri
Ti
Ti
RI
X
X
X
X
n
, max
1

w
=
( )
( )

,
_

+
Ti Ri
Ri
Ti
Ti
Ri
Ti Ri
X X
X
X
X
X
X X
n
, max
1


=
( ) 76 . 1 86 . 8 *
5
1
06 . 1 2 . 1 6 . 1 2 3 *
5
1
+ + + +
w
1 20*3 30*2 65*1.6 110*1.2 175*1.6
*
5 20 30 65 110 175
1 60 60 104 132 280 636
* 1.59
5 400 400

+ + + + _


+ + + +
,
+ + + +

Pentru normele de tipul , nu exista reglementari care sa stabileasca limitele intre
similaritate si non-imilaritate. Norma de siguranta d
c
provenita din norma cubica
d
c
(R,T) = max
i i
T R
va da in acest caz:
d
c
(R,T) = 15
Deci curbele nu difera in nici un punct cu mai mult de 15%.
Timp
com
primat
1
0
2
0
3
0
4
5
60
1 10 10 30 50 80
2 20 30 40 60 90
3 15 20 40 70 86
4 20 30 50 70 100
5 10 20 30 50 84
6 15 10 50 60 100
Ti
X
1
5
2
0
4
0
6
0
90
Ti
X
Ri
X

,
_

Ti
Ri
Ri
Ti
X
X
X
X
, max
Ri
X +
Ti
X
0 0 0
15 5 3 20
20 10 2 30
40 25 40/25=1.6 65
60 50 60/50=1.2 110
90 85 90/85=1.06 175
Timp
comprimat
1
0
2
0
3
0
4
5
60
1 5 10 20 65 80
2 3 5 15 40 75
3 10 15 20 35 86
4 4 13 30 40 90
5 3 20 25 75 84
6 5 7 30 45 95
Ri
X
5 1
0
2
5
5
0
85
16
FUNCTII DIFERENTIABILE
DERIVATE, DIFERENTIALE
Derivate partiale de ordin I ale unei functii de mai multe variabile.
Fie f : E

R
3

R o functie reala de trei variabile. Derivata partiala a lui f este derivata


ordinara a functiei in raport cu x, in raport cu y, respectiv in raport cu z, si se noteaza
astfel:
x
f
f
x


,
y
f
f
y


, respectiv
z
f
f
z


Derivate partiale de ordin II ale unei functii de mai multe variabile.
Fie f : E

R
2

R o functie reala de doua variabile. Derivatele partiale de ordin II ale


functiei f(x,y) se noteaza:

,
_


x
f
x x
f
f
x 2
2
2

,
_


y
f
y y
f
f
y 2
2
2

,
_


x
f
y y x
f
f
xy
2

,
_


y
f
x x y
f
f
yx
2
Diferentiala unei functii de mai multe variabile f(x, y, z): df = dx
x
f

+
dy
y
f

+ dz
z
f

.
Reguli de diferentiere:
a. Diferentiala unei sume:
Din relatia f = u + v, unde u si v sunt functii de x, avem
( ) dv du df dx v dx u dx v u df + + + ' ' ' '
b. Diferentiala unui produs:
Fie u si v doua functii de x. Din relatia f = uv avem
( ) ( ) ( ) udv vdu df dx v u dx u v dx uv v u df + + + ' ' ' '
c. Diferentiala functiei-cat:
17
Daca
v
u
f , atunci
2
v
udv vdu
v
u
d df


Derivata dupa o directie data , a unei functii de trei variabile u = f(x, y, z)
cos cos cos
z
u
y
u
x
u u

unde
, ,
sunt unghiurile dintre
directia si axele corespunzatoare.
Determinantul functional (jacobianul):
J(x, y, z) =
z
h
y
h
x
h
z
g
y
g
x
g
z
f
y
f
x
f
z y x D
h g f D

) , , (
) , , (
Exercitii:
Sa se calculeze derivatele partiale ale functiilor:
1. 5 3 2 ) , , (
2 3
+ + z y x z y x z y x f
Solutie:
2 3
2 2
+

z y x
x
f
;
3 2
3

yz x
y
f
; 1
2 3
+

y x
z
f
2.
2 3 2
3 ) , , ( z yz y x z y x f + + +
Solutie:
x
x
f
2

;
z y
y
f
3 3
2
+

; z y
z
f
2 3 +

3.
) cos( sin ) , , ( z x xy z y x f + +
Solutie:
18
) sin( cos z x z xy y
x
f
+

;
xy x
y
f
cos

; ) sin( z x x
z
f
+

4.
y x
y x
y x f
+

) , (
5. ( )
2 2
ln ) , ( y x x y x f + +
6.
z
xy z y x f ) ( ) , , (
7.
3 4
5 ln ) , , ( z x xy z y x f +
8.
( )
2
2
4 5 ln ) , ( + y x y x f
9. ) 1 3 (sin ) , (
5
+ y e y x f
x
10.
y x
x
y x f
+

2
) , (
11. x tg tgx y x f
3
3
1
) , ( +
12. y x y x y x f 3 ln ) , ( +
II. Sa se calculeze diferentiala totala a functiei:
1.
2 2
) , ( y x y x f +
Solutie:
2 2
y x
x
x
f
+

;
2 2
y x
y
y
f
+

df =
dx
y x
x
2 2
+
+
dy
y x
y
2 2
+
2. xy y x y x f 3 ) , (
3 3
+ +
3. ( )
2 2
ln ) , ( y x y x f +
4.
xyz y x f ) , (
5.
2 2 2
) , , ( z y x z y x f + +
6.
5 3 2
5 ) , , ( x y x z xyz z y x f +
7. z arctg z x e z y x f ) 1 ( ) , , (
3 2
+ +
III. Sa se calculeze diferentialele totale de ordinul I si II pentru functiile urmatoare:
1.
2 2
3 2 ) , ( y xy x y x f
Solutie:
Metoda 1:
Se calculeaza derivatele de ordinul I ale functiei:
19
y x
x
f
3 4

;
y x
y
f
2 3

.
Diferentiala de ordinul I este: df = dx
x
f

+
dy
y
f

=( ) dx y x 3 4 +( ) dy y x 2 3 .
Derivatele de ordin II sunt:
4
2
2

x
f
;
2
2
2

y
f
; 3
2

y x
f
Diferentiala de ordinul II este:
f d
2
=
2
2
2
dx
x
f

+ dxdy
y x
f

2
2 +
2
2
2
dy
y
f

=
2 2
2 6 4 dy dxdy dx .
Metoda 2:
Prin diferentiere se obtine:
df = ( ) ( ) ( ) dy y x dx y x ydy xdy ydx xdx 2 3 3 4 2 3 4 + + .
Diferentiind inca o data si tinand cont ca dx si dy nu depind de x si y se obtine:
f d
2
= ( ) ( )
2 2
2 6 4 2 3 3 4 dy dxdy dx dy y dx dx dy dx +
2. ( ) y x y x f +
2
ln ) , (
3.
3
2 ) , ( y xy y x f +
IV. Sa se calculeze cu aproximatie:
1. ( )
01 . 3
02 . 1
Solutie:
Se considera functia
y
x y x f ) , ( .
Numarul ce trebuie calculat poate fi considerat ca o crestere a acestei functii cand x =
1, y = 3,
x = 0.02 si y = 0.01.
Valoarea initiala a functiei este f = 1
3
= 1
f 06 . 0 01 . 0 1 ln 02 . 0 1 3 ln ln
2 1 1
+ + +

y x x x yx xdy x dx yx df
y y y y
Atunci
01 . 3
02 . 1
06 . 1 06 . 0 1 +
2. ( )
3
02 . 1
3. ( )
2
93 . 0
4.
( ) ( )
2 2
93 . 2 05 . 4 +
5.
( ) ( )
3 3
97 . 1 02 . 1 +
6. Inaltimea unui con este H = 30 cm si raza R = 10 cm. Cum se va modifica volumul
conului daca inaltimea creste cu 3mm iar raza scade cu 1mm?
20
Solutie:
Volumul conului este
2
1
3
V R H
Modificarea volumului poate fi aproximata prin diferentiala:
( ) + dH R RHdR dV V
2
2
3
1

3
1
( ) [ ]
3 2
4 . 31 10 03 . 0 10 01 . 0 30 10 2 cm +
7. Cu cat trebuie sa creasca raza astfel incat aria sectorului sa ramana neschimbata cand
unghiul scade cu un grad? (R = 15 cm,

= 60
o
).
Solutie:
Aria sectorului de cerc este
2
360
R S
o

este o functie de doua variabile, R si

.
Daca aria ramane neschimbata, diferentiala functiei este zero.
( )

d R RdR dS
o
2
2
360
+
( )

+
2
2
360
R R R S dS
o
( )
] [ 25 . 1
60
1
2
15
2
0 2 0
2
cm
R
R R R R S


8. O latura a unui dreptunghi este a = 10 cm, iar cealalta este b = 4 cm. cum se modifica
diagonala dreptunghiului daca a creste cu 4 mm, iar b scade cu 1 mm?
V. Sa se calculeze cresterea si diferentiala functiei
1. x x y
2
3 , pentru x = 1 si 01 . 0 x
Solutie:
( ) ( ) ( ) ( ) 0503 . 0 01 . 0 3 01 . 0 5 3 1 6 3 3
2 2 2 2
+ + + + + x x x x x x x x x y
dy = ydx = (6x - 1)dx ( ) 05 . 0 01 . 0 5 1 6 x x
2.
3
5 x x y + , pentru x = 2 si 001 . 0 x
3.
x
y
2

, pentru x = 9 si 01 . 0 x
VI. 1. Sa se rezolve ecuatia
0 2
2
2 2
2
2

y
f
y x
f
x
f
facand substitutia u = x si v = x
+ y.
Solutie:
Consideram functia f ca fiind dependenta de variabilele u si v, ( ) ( ) ( ). . , , y x v y x u f .
u = x 1

x
u
si
0

y
u
21
v = x + y 1

x
v
si
1

y
v
Se calculeaza derivatele partiale de ordin I:
v
f
u
f
v
f
u
f
x
v
v
f
x
u
u
f
x
f

1 1
v
f
v
f
u
f
y
v
v
f
y
u
u
f
y
f

1 0
Se calculeaza derivatele partiale de ordin II:

,
_

,
_

,
_

,
_

v
f
x u
f
x v
f
u
f
x x
f
x x
f
2
2

v u
f
u
f
x
v
v
f
u x
u
u
f
u u
f
x

,
_

,
_

,
_

2
2
2
2
2 2
u
f
v u
f
x
v
v
f
v x
u
u
f
v v
f
x

,
_

,
_

,
_

Se obtine
2
2 2
2
2
2
2
2
v
f
v u
f
u
f
x
f

2
2
2
2
v
f
y
v
v
f
v y
u
u
f
v v
z
y y
f
y y
f

,
_

,
_

,
_

,
_

2
2 2 2
v
f
v u
f
x
v
v
f
v x
u
u
f
v v
z
x y
f
x x v
f

,
_

,
_

,
_

,
_

Inlocuind in ecuatie se obtine:


2
2 2
2
2
2
y
f
x y
f
x
f

,
_

2
2 2
2
2
2
2 2
2
2
2 2
v
f
v u
f
u
f
v
f
v u
f
u
f

,
_

u
f
u
f
u u
f
0 0
2
2
constant


2 1
C u C f + , unde
1
C si
2
C
sunt functii numai de v.
2. Sa se arate ca functia
y
x
arctg u
satisface ecuatia Laplace:

2
2
2
2
y
u
x
u
0.
22
Solutie:
Se calculeaza mai intai derivatele partiale de ordinul I:
2 2
2
2
1
1
1
y x
y
y
y
x x
u
+

+

2 2 2
2
2
1
1
y x
x
y
x
y
x y
u
+

,
_

Se calculeaza si derivatele partiale de ordinul II:


( )
2
2 2
2 2 2
2
2
y x
xy
y x
y
x x
u
+

,
_


( )
2
2 2
2 2 2
2
2
y x
xy
y x
x
y y
u
+

,
_

Prin insumarea ultimelor doua relatii se obtine


+

2
2
x
u

2
2
y
u
( )
2
2 2
2
y x
xy
+

+
( )
0
2
2
2 2

+ y x
xy
, deci este satisfacuta ecuatia Laplace.
VII. Sa se calculeze Jacobianul in cazul urmatoarelor transformari de
coordonate:
1. sferice:
cos , sin sin , cos sin z y x
Solutie:
( )
( )





sin
0 sin cos
cos sin sin cos sin sin
sin sin cos cos cos sin
, ,
, ,
2

D
z y x D
2. polare:
, sin , cos r y r x
unde
] 2 , 0 [ , 0 r
Solutie:
( )
( )
r
r
r
r D
y x D



cos sin
sin cos
,
,
3. cilindrice:
23
r z r y r x , sin , cos
unde
] 2 , 0 [ , 0 r
.
VIII. Sa se afle derivata functiei
2 2
3 2 y x z in punctul P(1,0) pe directia ce
face un unghi de
0
120 cu axa Ox.
Solutie:
4 4
) 0 , 1 (

P
x
z
x
x
z
0 6
) 0 , 1 (

P
y
z
y
y
z
2 / 1 120 cos cos
0

;
2 / 3 120 sin sin
0

2
2
3
0
2
1
4 sin cos +

,
_


y
z
x
z z

OPERATORI DIFERENTIALI
24
z
k
y
j
x
i
z y x

,
_

, ,
, (- nabla)
Prin aplicarea operatorului diferential

unei functii scalare

, se obtine un
vector, gradientul campului scalar:
grad
=

,
_

z y x

, ,
=
z
k
y
j
x
i


Prin aplicarea produsului scalar intre operatorul diferential si o functie vectoriala
u se obtine divergenta campului vectorial
u
z
u
y
u
x
u

3 2 1
Prin aplicarea produsului vectorial intre operatorul diferential si o functie
vectoriala u se obtine rotorul campului vectorial
x
u
rot
u
Rotorul campului vectorial se calculeaza prin dezvoltarea formala a determinantului

x
u
=

,
_

,
_

,
_

y
u
x
u
k
z
u
x
u
j
z
u
y
u
i
u u u
z y x
k j i
1 2 1 3 2 3
3 2 1
Aplicatii:
1. Sa se calculeze
grad
in punctul P(1,0,0) unde
2 2 2
z y x + .
Solutie:
Se calculeaza derivatele partiale si valorile lor in punctul P(1,0,0):
2 2
) 0 , 0 , 1 (

P
x
x
x

0 2
) 0 , 0 , 1 (

P
y
y
y

0 2
) 0 , 0 , 1 (

P
y
z
z

Atunci,
grad
= 2i sau
grad
= (2,0,0)
25
2. Se dau
z y x + +
si
yz xz xy + +
. Sa se calculeze
grad v
x
. grad
Solutie:
( ) 1 , 1 , 1 , ,

,
_


z y x

( ) y x z x z y
z y x
+ + +

,
_

, , , ,

grad v
x
) ( ) ( ) ( 1 1 1 y x k z x j z y i
y x z x z y
k j i
grad +
+ + +

3. Sa se verifice urmatoarele reguli:
a. div(
grad
) =
) (
Solutie:
) (
=

,
_

z y x

, ,
=

,
_

z y x
, ,

,
_

z y x

, ,
=

2
2
2
2
2
2
z y x
b. div(
u rot
) =
(
x
0 ) u
Solutie:
(
x
) u

,
_

z y x
, ,

,
_

y
u
x
u
x
u
z
u
z
u
y
u
1 2 3 1 2 3
, ,
=
0
1
2
2
2
3
2
1
2
2
2
3
2

z y
u
z x
u
y x
u
z y
u
z x
u
y x
u
4. Daca
) , , ( z y x r
este vectorul de pozitie in coordonate carteziene, sa se
calculeze:
, , ), , , ( r rot r grad z y x r div
unde
2 2 2
z y x r + +
Solutie:
r r div
=
, ,
r r r
x y z
_


,
r r r
(x, y, z) =1 + 1+ 1 = 3

r r grad
=

,
_

z y x
, , r
26

r
x
z y x
x
x
r

+ +

2 2 2
2
2

r
y
z y x
y
y
r

+ +

2 2 2
2
2

r
z
z y x
z
z
r

+ +

2 2 2
2
2

r
=
r
r
r
z
r
y
r
x

,
_

, ,
r rot
x
u
=
0

z y x
z y x
k j i
5. Sa se calculeze gradientul functiei z y x z y x + +
2
2 5 ) , , (
6. Fie k xyz z j y xz i y x z y x u

) 2 3 ( ) 3 ( ) 3 5 ( ) , , (
4 3 2
+ + + + + . Sa se calculeze
u div

.
SERII TAYLOR
Fie f o functie reala derivabila de n ori pe intervalul [a,b]. Se considera
0
x
si x doua
puncte distincte,
] , [ ,
0
b a x x
.
Seria de puteri
( )
2 3 0 0 0 0
0 0
( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ... ...
1! 2! 3! !
n
n
f x f x f x f x
f x x f x x x x x
n

+ + + + + + +
27
Se numeste seria Taylor a functiei f(x) in vecinatatea punctului
0
x
. Deseori se dezvolta
in serie in jurul originii,
0
x
= 0, iar seria astfel obtinuta se numeste serie MacLaurin:
...
!
) 0 (
...
! 3
) 0 (
! 2
) 0 (
! 1
) 0 (
) 0 ( ) 0 (
) (
2 2
+ + +

+

+

+
n
n
x
n
f
x
f
x
f
x
f
f f
.
Se noteaza cu
) (x R
n
suma tuturor termenilor seriei Taylor de la termenul de rang (n+1)
pana la

. Acesta este restul de ordin n al dezvoltarii:


n
k
k
k
n
x
k
x f
x f x R
1
0
) (
!
) (
) ( ) (
Formula lui Lagrange pentru evaluarea restului:
) (
! ) 1 (
) (
) 1 (
1

+
+
+

n
n
n
f
n
x
x R
, unde
) , (
0
x x
Aplicatii
Sa se dezvolte in serie MacLaurin seriile:
1. f : R

[-1,1], f(x) = sinx


Solutie:
Dezvoltarea in serie MacLaurin a unei functii este:
...
!
) 0 (
...
! 3
) 0 (
! 2
) 0 (
! 1
) 0 (
) 0 ( ) (
) (
3 2
+ + +

+

+

+
n
n
x
n
f
x
f
x
f
x
f
f x f
.
Calculam derivatele functiei f(x) = sinx:
0 ) 0 ( sin ) ( f x x f
1 ) 0 ( cos ) ( f x x f
0 ) 0 ( sin ) ( f x x f

1 ) 0 ( cos ) ( f x x f
.............................................
Dezvoltarea in serie MacLaurin a functiei sinus este:
sin x =
...
! ) 1 2 (
1
) 1 ( ...
! 5
1
! 3
1
! 1
1
1 2 5 3
+

+ + +
n
x
n
x x x
2. f : R

[-1,1], f(x) = cosx


Solutie:
28
Dezvoltarea in serie MacLaurin a unei functii este:
...
!
) 0 (
...
! 3
) 0 (
! 2
) 0 (
! 1
) 0 (
) 0 ( ) (
) (
3 2
+ + +

+

+

+
n
n
x
n
f
x
f
x
f
x
f
f x f
.
Calculam derivatele functiei f(x) = sinx:
1 ) 0 ( cos ) ( f x x f
0 ) 0 ( sin ) ( f x x f
1 ) 0 ( cos ) ( f x x f
0 ) 0 ( sin ) ( f x x f
...............................................
Dezvoltarea in serie MacLaurin a functiei cosinus este:
cos x =
...
! ) 2 (
1
) 1 ( ...
! 4
1
! 2
1
1
2 4 2
+ + + +
n n
x
n
x x
3. f : R

R, f(x) =
x
e
Solutie:
Calculam derivatele functiei f(x) =
x
e
1 ) 0 ( ) ( f e x f
x
1 ) 0 ( ) ( f e x f
x
1 ) 0 ( ) ( f e x f
x
1 ) 0 ( ) ( f e x f
x
.............................................
1 ) 0 ( ) (
) (
f e x f
x n
Dezvoltarea in serie MacLaurin a unei functii este:
...
!
) 0 (
...
! 3
) 0 (
! 2
) 0 (
! 1
) 0 (
) 0 ( ) (
) (
3 2
+ + +

+

+

+
n
n
x
n
f
x
f
x
f
x
f
f x f
.
Dezvoltarea in serie MacLaurin a functiei
x
e este:
29
x
e
...
!
1
...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1
3 2
+ + + + + +
n
x
n
x x x
.
Pentru x = 1 se obtine dezvoltarea in serie pentru e:
e ...
!
1
...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1 + + + + + + +
n
.
4. f : R

R, f(x) =
x
e

Solutie:
Dezvoltarea in serie pentru aceasta functie se poate obtine direct, inlocuindu-l pe x cu
x in seria MacLaurin a lui
x
e . Se obtine:
...
!
1
) 1 ( ...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1
1 3 2
+ + + +
n n x
x
n
x x x e
.
5. sh : R

R, ,
2
x x
e e
x sh

(sinus hiperbolic)
ch : R

R,
2
x x
e e
x ch

+
, (cosinus hiperbolic)
Solutie:
Folosind dezvoltarile in serie ale functiilor
x
e si
x
e

se obtine:
x
e
...
!
1
...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1
3 2
+ + + + + +
n
x
n
x x x
.
...
!
1
) 1 ( ...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1
1 3 2
+ + + +
n n x
x
n
x x x e
.
x
e +
x
e

,
_

+ + + + + ...
! ) 2 (
1
...
! 4
1
! 2
1
1 2
2 4 2 n
x
n
x x
+ + + + +
+

...
! ) 2 (
1
...
! 4
1
! 2
1
1
2
2 4 2 n
x x
x
n
x x
e e
...
! ) 2 (
1
...
! 4
1
! 2
1
1
2 4 2
+ + + + +
n
x
n
x x x ch
30
x
e -
x
e

,
_

+ + + +

...
! ) 1 2 (
1
...
! 5
1
! 3
1
! 1
1
2
1 2 5 3 n
x
n
x x x

2
x x
e e
+

+ + + +

...
! ) 1 2 (
1
...
! 5
1
! 3
1
! 1
1
1 2 5 3 n
x
n
x x x
...
! ) 1 2 (
1
...
! 5
1
! 3
1
! 1
1
1 2 5 3
+

+ + + +
n
x
n
x x x x sh
6. Formulele Euler
,
2
sin
ix ix
e e
x


2
cos
ix ix
e e
x

+

Solutie:
Formulele Euler se obtin plecand de la seria MacLaurin a lui
x
e
x
e
...
!
1
...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1
3 2
+ + + + + +
n
x
n
x x x

si inlocuindu-l pe x cu ix si respectiv cu ix se obtine:
ix
e
( ) ( ) ( ) ...
!
1
...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1
3 2
+ + + + + +
n
ix
n
ix ix ix
=
+

,
_

+ + ...
! 4
1
! 2
1
1
4 2
x x

,
_

+ + ...
! 5
1
! 3
1
! 1
1
5 3
x x x i = x i x sin cos +

ix
e
= x i x sin cos + rel. (1)
ix
e

( ) ( ) ( ) ( ) ...
!
1
...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1
3 2
+ + + + + +
n
ix
n
ix ix ix
=

,
_

+ + ...
! 4
1
! 2
1
1
4 2
x x

,
_

+ + ...
! 5
1
! 3
1
! 1
1
5 3
x x x i = x i x sin cos


ix
e

=
x i x sin cos
rel. (2)
Adunand relatiille (1) si (2) se obtin formulele lui Euler.
( )
ix ix
ix ix
e e
e e
x

2
1
2
sin =
ix ix
e e

2
1
2
1
=
31

( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( )

,
_

+ + + + + +

,
_

+ + + + + +
...
!
1
...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1
2
1
...
!
1
...
! 3
1
! 2
1
! 1
1
1
2
1
3 2
3 2
n
n
ix
n
ix ix ix
ix
n
ix ix ix
=

,
_

+ +

...
! ) 1 2 (
1
...
! 5
1
! 3
1
! 1
1
1 2 5 3 n
x
n
x x x i
Analog se procedeaza pentru calcularea lui
2
cos
ix ix
e e
x

+

7. Sa se dezvolte in serie MacLaurin functiile: ln(1 + x), ln(1 - x), ln


x
x

+
1
1
Solutie:
Se observa ca ( ) [ ]
x
x
+

+
1
1
1 ln
Pentru
1 < x
, suma seriei geometrice cu ratia (-x) este:
x
x x x x
+
+ +
1
1
... 1
4 3 2
Prin integrare termen cu termen se poate obtine seria cautata fara a calcula derivatele
succesive necesare dezvoltarii in serie:
...
4 3 2
) 1 ln(
4 3 2
+ + +
x x x
x x (1)
( ) [ ] ... 1
1
1
1 ln
4 3 2

+

x x x x
x
x
Prin integrare termen cu termen rezulta:
...
4 3 2
) 1 ln(
4 3 2

x x x
x x (2)
Stiind ca
x
x
x x

+
+
1
1
ln ) 1 ln( ) 1 ln( si scazand relatiile (1) si (2) se obtine:

,
_

+ + +

+
...
5 3
2
1
1
ln
5 3
x x
x
x
x
Folosind aceste dezvoltari in serie se pot calcula, cu aproximatie, logaritmii numerelor.
Sa se calculeze: ln 0,9; ln 1,1; ln 12
32
10535 , 0 ...
4
1 , 0
3
1 , 0
2
1 , 0
1 , 0 ) 1 , 0 1 ln( 9 , 0 ln
4 3 2

,
_

+ + + +
+ ) 1 , 0 1 ln( 1 , 1 ln
09527 , 0 ...
4
1 , 0
3
1 , 0
2
1 , 0
1 , 0
4 3 2
+ +
ln12 =
x
x

+
1
1
ln <

+
1
13
11
1
1
12 x
x
x
48487 . 2 ...
13
11
5
1
13
11
3
1
13
11
2 12 ln
5 3

1
1
]
1

,
_

,
_

+
8. Seria binomiala
Fie functia f : R

R, f(x) =( ) 1 x

+ ,

R. Se cere dezvoltarea in serie MacLaurin a
functiei.
Solutie:
f(x) =( ) 1 x

+
(0) 1 f
( ) ( )
1
1 f x x


+
(0) f
( ) ( ) ( )
2
1 1 f x x



+ ( ) (0) 1 f
.
( )
( ) ( ) ( ) ( ) 1 ... 1 1
n
n
f x n x



+ +
( )
( ) ( ) (0) 1 ... 1
n
f n +
( ) ( )
( ) ( )
( )
( )
2
0 0 0
0 ... ...
1! 2! !
n
n
f f f
f x f x x x
n

+ + + + +
Inlocuind in formula se obtine:
( )
( ) ( ) ( )
2
1 1 ... 1
1 1 ... ...
1! 2! !
n
n
x x x x
n

+
+ + + + + +
Pentru

N, se obtine formula lui Newton:
( )
2 1 2
1 1 ... ...
n n
x C x C x C x


+ + + + + +
Cu ajutorul seriei binomiale se poate calcula cu aproximatie radicalul unui numar.
Aplicatii
33
Sa se calculeze:
3 3
1.01, 10, 11
Solutie:
a)
1/ 3
3
1 1 1
1.01 1 ,
100 100 3
x
_
+

,
Dupa inlocuire se obtine:
1/ 3 2
3
1 1 1 1 1
1
1 1 ... 1
1 1 1 1 3 3 3 3 3
3
1.01 1 1 ... ...
100 1! 100 2! 100 ! 100
n
n
n
_ _ _
+

_ _ _ _
, , ,
+ + + + + +

, , , ,
b)
( )
1/ 3
3 3
3
10 1 1
10 8 2 1.25 2 1 0.25 0.25 ,
8 4 3
x +
1/ 3 2
3
1 1 1 1 1
1
1 1 ... 1
1 1 1 1 3 3 3 3 3
3
10 2 1 1 ... ...
4 1! 4 2! 4 ! 4
n
n
n
_ _ _
+

_ _ _ _
, , ,
+ + + + + +

, , , ,
9. Sa se dezvolte in serie functia arctg x. Sa se calculeze arctg 1.
Solutie:
Se observa ca:
( )
2 4 6 8
2 2
1 1
1 ...
1 1
arctg x x x x x
x x

+ +
+ +
Prin integrare termen cu termen se obtine:
3 5 7
...
3 5 7
x x x
arctg x x + +
1 1 1
1 1 ... 0.72714
3 5 7
arctg + +
Dar 1
4
arctg

si se poate calcula cu aproximatie

.
10. Sa se calculeze integrala
2
x
e dx

Solutie:
2
3 5 7
2 4
1 1 1
1 ... ...
2 3 2! 5 3! 7
x
x x x
e dx x x dx x
_ _
_
+ + + + + + +

,
, ,

11. Sa se determine functiile ale caror dezvoltari sunt urmatoarele:
34
a)
3 5
... x x x + + +
2
:
1
x
R
x
b)
3 6 9
... x x x + + +
3
3
:
1
x
R
x
c)
2
1 2 4 ... x x +
1
:
1 2
R
x
d)
2 3
1 1 1
...
x x x
+ + +
1
:
1
R
x
e)
2 3
2 2 2
...
3 3 3
+ + +
2
: 1
1
3
1
3
x
R

12. Sa se calculeze derivata de ordin n pentru


2
1 2 3 ... x x + + + in punctul x = 0
( ) : 1 ! R n +
EXTREME ALE FUNCTIILOR DE MAI MULTE VARIABILE
35
Punctele de minim si de maxim ale unei functii se numesc puncte de extrem. Pentru
functiile de o singura variabila derivata functiei se anuleaza in punctele de extreme. In
cazul functiilor de doua variabile, punctele in care se anuleaza derivata functiei se
numesc puncte critice si o parte din ele sunt si puncte de extrem.
Fie f(x,y) o functie reala de doua variabile f : E

R
2

R
Definitie: Un punct (a,b)

E se numeste punct stationar al lui f(x,y) daca functia f este


diferentiabila in punctul (a,b) si daca diferentiala sa este nula in acest punct,

df(a,b) = 0
0 ) , ( & 0 ) , (

b a
y
f
b a
x
f
Teorema: Daca (a,b) este punct stationar al functiei f(x,y) si daca functia f(x,y) are
derivate partiale de ordin doi continue intr-o vecinatate V a lui (a,b), atunci:
1.
2
2
2
2
2
2
y
f
x
f
y x
f

1
]
1

< 0, derivatele partiale fiind calculate in (a,b), atunci


(a,b) este punct de extrem local al functiei f(x,y) si anume:
Daca
2
2
x
f

(a,b) > 0

(a,b) este punct de minim


Daca
2
2
x
f

(a,b) < 0

(a,b) este punct de maxim


2.
2
2
2
2
2
2
y
f
x
f
y x
f

1
]
1

> 0, atunci (a,b) nu este punct de extrem local al


functiei f(x,y).
Puncte de extrem cu legaturi ale functiei f(x,y) cu conditia

f(x,y)
Cand se da o relatie de legatura intre variabilele unei functii, extremele acesteia se
numesc extreme conditionate sau extreme cu legaturi
Pentru a afla punctele de extrem cu legaturi se scrie functia lui Lagrange:
F(x,y) = f(x,y) +

f(x,y), unde este un multiplicator nedeterminat.
Punctele de extrem legat se obtin prin rezolvarea urmatorului sistem de trei ecuatii cu
trei necunoscute:

'

0 ) , (
0
0
y x
y y
f
y
F
x x
f
x
F

36
Extremele functiilor de n variabile
Fie f : E

R
n

R,
) ... , , (
3 2 1 n
x x x x f
o functie de n variabil; fie ) ,..., , , (
0 0
3
0
2
0
1
0
n
x x x x x
punct stationar.

'

0 ) ,..... , (
..... .......... .......... ..........
0 ) ,...... , (
0 ) ,...., , (
2 1
2 1
2
2 1
1
n
n
n
n
x x x
x
f
x x x
x
f
x x x
x
f
Se noteaza cu
n j i
P x x
f
a
j i
ij
,..., 2 , 1 , ;
2

derivatele partiale de ordin 2 calculate


pentru punctul stationar. Se scriu urmatorii determinanti:
1 11
11 12
2
21 22
11 12 13
3 21 22 23
31 32 33
11 12 1
21 22 2
1 2
;
;
.................................................
...
...
... ... ... ...
...
n
n
n
n n nn
D a
a a
D
a a
a a a
D a a a
a a a
a a a
a a a
D
a a a

Daca:
1. determinantii
, 0 ...., , 0 , 0 , 0
3 2 1
> > > >
n
D D D D
atunci functia f are un punct de
minim in punctul stationar ) ,..., , , (
0 0
3
0
2
0
1
0
n
x x x x x
2. determinantii 0 ) 1 (
*
>
i i
D D , atunci functia f are punct de maxim in punctul
stationar ) ,..., , , (
0 0
3
0
2
0
1
0
n
x x x x x
Exercitii rezolvate
I. Sa se gaseasca punctele de extrem ale functiilor:
1. f(x,y) = x
3
+ y
3
3xy
Solutie:
Se calculeaza intai derivatele partiale de ordinul I si se rezolva urmatorul sistem:
37

'

'

'

0
0
0 3 3
0 3 3
0
0
2
2
2
2
x y
y x
x y
y x
y
f
x
f
Se obtin urmatoarele solutii:

'

0
0
1
1
y
x
si

'

1
1
2
2
y
x

P
1
(0,0) si P
2
(1,1) sunt
puncte critice. Se verifica daca aceste doua puncte sunt sau nu puncte de extrem:
- se calculeaza derivatele partiale de ordinul II si se verifica relatia 1. din teorema
enuntata mai sus.
( ) x y x
x x
f
6 3 3
2
2
2

( ) y x y
y y
f
6 3 3
2
2
2

( ) 3 3 3
2
2

,
_

x y
x y
f
x y x
f
Calculam
2
2
2
2
2
2
y
f
x
f
y x
f

1
]
1

= (-3
2
) 6
x y 6
= 9 36xy.
Pentru

'

0
0
1
1
y
x
se obtine = 9 36 9 0 0 >0

P
1
(0,0) nu este punct de
extrem.
Pentru

'

1
1
2
2
y
x
se obtine = 9 36 27 36 9 1 1 < 0

P
2
(1,1) este punct
de extrem.
0 6
) 1 , 1 (
6
) 1 , 1 (
2 2
2
2
>

P
x
P x
f

P
2
(1,1) este punct de minim.
2. f(x,y) = x
3
+ 3xy
2
15x- 12y
Solutie:
Se calculeaza intai derivatele partiale de ordinul I si se rezolva urmatorul sistem:

'

'

'

2
5
0 12 6
15 3 3
0
0
2 2 2 2
xy
y x
xy
y x
y
f
x
f
3 9 ) ( 5 2 ) ( 5 2 ) 2 (
2 2 2 2
t + + + + + y x y x xy y x xy y xy x .
Rezulta urmatoarele doua sisteme:
38

'

+
2
3
xy
y x
si

'

+
2
3
xy
y x

din rezolvarea carora se obtin punctele P
1
(1,2), P
2
(2,1), P
3
(-1,-2), P
4
(-2,-1).
( ) x y x
x x
f
6 15 3 3
2 2
2
2
+

( ) x xy
y y
f
6 12 6
2
2

( ) y xy
x y
f
x y x
f
6 12 6
2

,
_

Calculam = (6y)
2
6
x
x 6 = 36(y
2
- x
2
)
Se calculeaza pentru fiecare din cele patru puncte:
Pentru

'

2
1
1
1
y
x
se obtine = 36(4 - 1) = 108 > 0

P
1
(0,0) nu este punct
de extrem.
Pentru

'

1
2
2
2
y
x
se obtine = 36(- 4 + 1) = -108 < 0

P
2
(2,1) este punct
de extrem.
0 12 2 6
) 1 , 2 (
6
) 1 , 2 (
2 2
2
2
>

P
x
P x
f

P
2
(2,1) este punct de minim.
Analog pentru celelalte doua puncte P
3
(-1,-2), P
4
(-2,-1) :
- P
3
(-1,-2) nu este punct de extrem
- P
4
(-2,-1) punct de maxim.
3. f(x,y) = sinx + siny + sin(x+y); x, y

[0,

/2]
Solutie:
Se calculeaza derivatele partiale de ordinul I si se rezolva urmatorul sistem:

'

+
+ +

'

+ +
+ +

'

0 ) cos( cos
0 ) cos( cos
) 1 ( 0 ) cos( cos
0 ) cos( cos
0
0
y x x
y x x
y x y
y x x
y
f
x
f
Adunand cele doua ecuatii ale sistemului se va obtine:
y x y x cos cos 0 cos cos
y x
.
Rezultatul obtinut se introduce in prima ecuatie a sistemului si se obtine:
0 1 cos cos 2 0 ) 1 cos 2 ( cos 0 2 cos cos
2 2
+ + + x x x x x x
Notam
x cos
= t si inlocuind in ultima ecuatie aceasta devine:
39
2t
2
+ t -1 = 0

t
1
= -2
cos 1 x

) , ( 3 /
2 2 2 2 2
y x P y x
) , (
1 1 1 1 1
y x P y x
t
2
= 1
x cos
= 1/2

) sin( sin
2
2
y x x
x
f
+

2
2
y
f
) sin( sin y x y +
) sin(
2
y x
y x
f
+

Calculam = [ ] [ ] + + + + + ) sin( sin ) sin( sin ) ( sin


2
y x y y x x y x
y x y x x y x y y x sin sin ) sin( sin ) sin( sin ) ( sin 2
2
+ + + +
Pentru x = y = 3 /

= -9/4 < 0


,
_

3
,
3
2

P
punct de extrem.
2
2
2
2
0 3
3
,
3
P
P
x
f
<

,
_


punct de maxim.
Pentru x = y =

= 0

nu se poate afirma nimic despre punctul ( ) ,


1
P .
II. Sa se gaseasca punctele de extrem conditionat ale functiilor:
1. f(x,y) = 6 - 4x 3y stiind ca variabilele x si y satisfac ecuatia x
2
+ y
2
= 1
Solutie:
Se noteaza
) , ( y x
= ) 1 (
2 2
+ y x = 0.
Se scrie functia lui Lagrange:

) , ( y x F
=
) , ( y x f
+
) , ( y x ) , ( y x F
=
y x 3 4 6
+ ) 1 (
2 2
+ y x

'

'

+
+
+

'

1
2
3
2
1
0 2 3
0 2 4
0 ) , (
0
0
2 2
2 2
y x
y
x
y x
x
x
y x
y
F
x
F


Inlocuind in ultima ecuatie a sistemului se obtine:

,
_

,
_

1
2
3 2
2 2

2
5
1
si
2
5
2

40
Pentru
2
5
1
se obtine

'



5
3
5
4
1
1
y
x

,
_


5
3
;
5
4
P
1
Pentru
2
5
2
se obtine

'

5
3
5
4
2
2
y
x

,
_

5
3
;
5
4
P
2
2
2
2

x
F
;
2
2
2

y
F
; 0
2

y x
F

= - 4
2
< 0

exista puncte de
extrem.
0 5
2
5
2 2
5
3
,
5
4 2
5
3
,
5
4
1
1 1
2
2
<

,
_

,
_

,
_


P P
x
F

,
_


5
3
;
5
4
P
1
punct de maxim
0 5
2
5
2 2
5
3
,
5
4 2
5
3
,
5
4
2
2 2
2
2
>

,
_

,
_

,
_


P P
x
F

,
_

5
3
;
5
4
P
2
punct de minim
2. f(x,y) = x
2
+ y
2
stiind ca
) , ( y x
= 1 +
b
y
a
x
Solutie:

) , ( y x F
=
) , ( y x f
+
) , ( y x ) , ( y x F
= x
2
+ y
2
+
,
_

+ 1
b
y
a
x
41

'

'

+
+
+

'

1
2
2
1
0 2
0 2
0 ) , (
0
0
b
y
a
x
b
y
a
x
b
y
a
x
b
a
x
y x
y
F
x
F

Inlocuind in ultima ecuatie a


sistemului se obtine:
( )
2 2
2 2
2 2 2 2
2
2 1
2 2 b a
b a
b a a b
b a +
+

2 2
2
b a
ab
x
+
si
2 2
2
b a
b a
y
+

2 2
2
2

,
_

a
x
x x
F
;
2 2
2
2

,
_

a
y
y y
F
;
0 2
2

,
_

,
_

a
y
x y
F
x y x
F


= - 4 < 0

,
_

+ +
2 2
2
2 2
2
;
b a
b a
b a
ab
P
punct de extrem.
>

0 2
2
2
x
F

,
_

+ +
2 2
2
2 2
2
;
b a
b a
b a
ab
P
punct de minim
3. f(x,y,z) = xyz stiind ca
) , , ( z y x
= xy + yz + xz a = 0
Solutie:
Se scrie functia lui Lagrange:
) , , ( z y x F
=
) , , ( z y x f
+
) , , ( z y x ) , , ( z y x F
= xyz + ( xy + yz + xz a).
Se rezolva urmatorul sistem:
42

'

+ +
+ +

+ +

+ +

0
0 ) (
0 ) (
0 ) (
a yz xz xy
y x xy
z
F
z x xz
y
F
z y yz
x
F


Se inmulteste prima ecuatie cu x, a doua cu y si a treia cu z; se aduna cele trei
ecuatii si, tinand cont de cea de-a patra ecuatie, se obtine:
a
xyz
2
3
. Se
inlocuieste in sistemul de mai sus rezultand urmatorul sistem:

'

1
]
1

1
]
1

1
]
1

+
0 ) (
2
3
1
0 ) (
2
3
1
0 ) (
2
3
1
y x
a
z
xy
z x
a
y
xz
z y
a
x
yz
Deoarece x,y,z 0

'

+
+
+

'

+
+
+

3
2
) (
3
2
) (
3
2
) (
1 ) (
2
3
1 ) (
2
3
1 ) (
2
3
a
y x z
a
z x y
a
z y x
y x
a
z
z x
a
y
z y
a
x

3
a
z y x t care pot fi puncte de maxim sau de minim.
Exercitii propuse:
1. f(x,y) = x
2
xy + y
2
+ 3x 2y +1
2. f(x,y) = x
4
+ y
4
4xy
3. f(x,y) = x + y - x
2
2y
2
-4xy
4. f(x,y) = x
3
+ 3xy
2
- 15x 12y
5. f(x,y) = 6 4x 3y, x
2
+ y
2
= 1
6. f(x,y,z) = x
2
+ y
2
-xy + x + y 1, x
2
+ y
2
5 = 0
7. f(x,y,z) = xy + yz + xz, xyz = 1
8. f(x,y,z) = x
2
- y
2
+ z
2
2x

, x + 2y - z = 0
9. f(x,y,z) = x - 2y + 2z, x
2
+ y
2
+ z
2
= 1
10. f(x,y,z) = x
2
+ y
2
+ z
2
+12xy + 2z
43
SERII NUMERICE, SIRURI SI SERII DE FUNCTII,
SERII DE PUTERI
SERII NUMERICE
Se numeste serie un sir de numere despartite intre ele prin semnul + si se noteaza:
1 2 3
1
.... ...
n n
n
a a a a a

+ + + + +

unde
1 2 3
, , ,...., ,...
n
a a a a
se numesc termenii seriei.
a
n
se numeste termen general al seriei.
Sumele partiale ale seriei:
1 1
s a
2 1 2
s a a +
3 1 2 3
s a a a + +
...........................
1 2 3
....
n n
s a a a a + + + +
1 2
, ,...,
n
s s s
formeaza sirul sumelor partiale notat (s
n
).
Def. (serie convergenta)
Seria
1 2 3
1
.... ...
n n
n
a a a a a

+ + + + +

este convergenta daca sirul sumelor partiale (s


n
)
este convergent.
Daca S este limita sirului sumelor partiale (s
n
), vom spune ca S este suma seriei si vom
scrie:
1 1
lim lim
n
n k n
n n
n k
S a a s





Daca
lim
n
n
S s

t
sau limita nu exista vom spune ca seria
1
n
n
a

este divergenta.
Studiul unei serii cuprinde doua etape:
1. se stabileste natura seriei (seria este convergenta sau divergenta);
2. daca seria este convergenta, se afla suma seriei.
Proprietati ale sirului termenilor si ale sumelor partiale
1. daca
n
a <

, sirul sumelor partiale este marginit.


Reciproca nu este adevarata. Exemplu: seria 1 1 + 1 1 + este divergenta desi
sirul sumelor partiale 1, 0, 1, 0, este marginit.
44
2. daca
n
a

este formata din termeni pozitivi iar sirul sumelor partiale este
marginit, seria este convergenta.
3. daca
n
a <

( ) 0
n
a
4. daca ( )
n
a
nu este convergent catre 0, seria
n
a

este divergenta
CRITERII DE CONVERGENTA
I. Criteriul comparatiei (Weierstrass)
1. daca
n n
a c
pentru
0
n n
, unde
0
n
fixat,
0
n
si daca
n
c <

n
a <

2. daca
0
n n
a d
pentru
0
n n
, unde
0
n
fixat,
0
n
si daca
n
d

divergenta


n
a

divergenta.
II. Criteriul radacinii (Cauchy)
Fie seria
n
a

si
lim
n
n
n
l a

.
1. daca
1 l <

n
a <

2. daca
1 l >

n
a

divergenta
III. Criteriul raportului (DAlembert)
Fie seria
n
a

si
1
lim
n
n
n
a
l
a
+

.
1. daca
1 l <

n
a <

2. daca
1 l >

n
a

divergenta
In cazul in care prin aplicarea criterului radacinii si al raportului se obtine l = 1 seria
poate fi convergenta sau divergenta.
Daca
0
n n
a a <

.
Daca
n
a 0
n
a

divergenta.
Seria Riemann
1
1
n
n

este convergenta pentru 1 > si divergenta pentru 1 .


45
Serii de functii
Fie (f
n
) un sir de functii definit pe o multime E si presupunem ca sirul f
n
(x) este
convergent pentru orice x E .
Se defineste functia:
( ) lim ( )
n
n
f x f x

, unde f se numeste limita punctuala (simpla) a lui


(f
n
)

pe multimea E. Se spune ca sirul (f
n
) converge punctual la f pe multimea E.
Criteriul lui Cauchy pentru convergenta uniforma:
Fie un sir de functii f
n
: E

R si o functie f

: E

R. Atunci
(f
n
) 0 ,
u
f p astfel incat n m p si > > Z x E

( ) ( ) .
n m
f x f x
Exercitii
I. Sa se studieze convergenta urmatoarelor serii:
4. Seria geometrica cu ratia r:
2 3
1
1 ... ...
n
n
n
r r r r r

+ + + + + +

Solutie:
Sumele partiale ale seriei sunt:
1
2
2
3
2
1
1
1
...........................
1 ...
n
n
S
S r
S r r
S r r r

+
+ +
+ + + +
Pentru a afla suma S se calculeaza
1 1
1
1 1
(1 ) 1
1 1 1
n n
n
n n
r r
S r r S
r r r
+ +
+



.
Rezulta ca
1
1
lim lim
1 1
n
n
n n
r
S S
r r
+

_



,
. Pentru
1
(0,1),
1
r S
r

seria este
convergenta. In rest, seria este divergenta.
5. Seria armonica
1
1 1 1 1 1
1 ... ...
2 3 4
n
n n

+ + + + + +

Solutie:

Aplicand criteriul raportului se obtine
1
1
lim lim 1
n
n n
n
a n
a n
+

+

nu se poate stabili
natura seriei.
46
Aplicand criteriul radicalului se obtine
1
lim lim 1
n
n n
a
n

nu se poate
stabili natura seriei.
Daca se considera seria Riemann (seria armonica generalizata)
1
1 1 1 1 1
1 ... ...
2 3 4
n
n n

+ + + + + +

,
pentru 1 se obtine ca seria armonica este divergenta.
6. Seria armonica
2 2 2 2 2
1
1 1 1 1 1
1 ... ...
2 3 4
n
n n

+ + + + + +

Solutie:
Se aplica criteriul radicalului si se obtine:
2 2/
1 1
lim lim lim 0 1
n n
n n n
a
n n

< seria este divergenta.
7.
1
2 !
n
n
n
n
n

Solutie:
Se aplica criteriul raportului si se obtine:
( )
( )
1
1
1
1 ! 2
1 2
lim lim lim2 2lim 1
! 2 1
1 1
1
n n
n
n
n n n
n n n n
n
n
a n n
a n n e
n
n
+
+
+

+
_
<

+
, + _
+

,
s
eria este convergenta.
8.
1
1
!
n
n

Solutie:
Se aplica criteriul raportului si se obtine:
1
1
lim lim 0 1
1
n
n n
n
a
a n
+

<
+
seria este convergenta.
47
9.
1
sin
n
a
n
n

Solutie:
sin sin
lim lim sin lim lim 1 0
1
n
n n n n
a a
a
n n
a n a a a
a a
n
n a n

seria este divergenta.


10.
4
1
1
n n n

Solutie:
Se aplica criteriul comparatiei si se obtine:
2
4 4
1 1 1
1 1 1
n n n
n
n n n



+

Cum
2
1
1
n
n

este serie convergenta

seria
4
1
1
n n n

+
este convergenta.
11.
1
cos
( 1)
n
nx
n n

Solutie:
Se aplica criteriul comparatiei si se obtine:
1
cos
( 1)
n
nx
n n

1 1
1 1 1
( 1) 1
n n
n n n n


_


+ +
,

Se noteaza cu
1
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
...
1 1 1 1 2 2 1 3 3 1 1
n
n
k
S
k k n n

_ _ _ _ _
+ + + +

+ + + + +
, , , , ,

1 1 1 1 1 1
1 ...
2 2 3 3 1 1
n
n n n
+ + +
+ +
lim lim 1
1
n
n n
n
S
n


+
seria
1
1
( 1)
n
n n

este convergenta

seria
1
cos
( 1)
n
nx
n n

este
convergenta.
48
12.
2
1
1
3 1
n
n
n
n
n

_

+
,

Solutie:
Aplicand criteriul radicalului se obtine:
2
1 1 1
lim lim lim 1
3 1 3 1 3
n n
n n n
n n
n n
a
n n e

_ _
<

+ +
, ,
seria este convergenta.
II. Sa se studieze convergenta urmatoarelor serii:
1.
2 3 4
1 1 1 1
1 ... ...
2 3 4
n
n
+ + + + + + (R: convergenta)
2.
1
sin
2
n
n

(R: divergenta)
3.
( )
1
1
n
n n

(R: divergenta)
4.
1
1
1
n
n n

(R: convergenta)
5.
2
1
!
n
n
n
n

(R: convergenta)
6.
0
cos
2
k
k
k
a

(R: convergenta)
7.
ln
1
3
2 1
n n
n
n
n

+ _

+
,

(R: convergenta)
8.
1
!
n
n
x
n
n

_

,

R: aplicand criteriul raportului se obtine ca seria convergenta pe


1 1
,
e e
_


,
49
9.
2
1
sin
n
nx
n

R: seria este uniform convergenta deoarece


2 2
1 1
sin 1
n n
nx
n n


10.
4 2
1
1
n
x
n x

R: seria este uniform convergenta pentru


(0, ) x
(0, ) 4 2 4 2 2
1 1
1
sup
1 1
n n
x x
n x n x n



+ +

SERII FOURIER
Seria trigonometrica este o serie de forma:
( )
0 0
1 1 2 2
1
cos sin cos 2 sin 2 ... cos sin
2 2
k k
k
a a
a x b x a x b x a kx b kx

+ + + + + + +

Constantele
0
a
,
k
a
,
k
b
sunt coeficientii seriei trigonometrice. Daca seria este
convergenta, atunci suma sa este o functie periodica cu perioada 2 deoarece cos nx si
sin nx sunt functii periodice cu perioada 2 .
Determinarea coeficientilor seriei Fourier
O functie periodica cu perioada 2 poate fi reprezentata ca o functie trigonometrica ai
carei coeficienti sunt:
0
1
( ) a f x dx

1
( )cos
k
a f x kxdx

1
( )sin
k
b f x kxdx

50
Seria Fourier a unei functii pare sau impare
Daca f(t) este o functie para (f(-t) = f(t)) si integrabila pe intervalul [-1, 1], atunci
0
2 ( ) ( )
n n
n
f t dt f t dt


, iar seria sa Fourier este
0
1
cos
k
k
a a k t

, cu coeficientii
/ 2
0
0
2
( )
T
a f t dt
T

si
/ 2
0
4
( )cos
T
k
a f t k t dt
T

, unde T- perioada,

- pulsatia
Daca f(t) este o functie impara (f(-t) = -f(t)) si integrabila pe intervalul [-1, 1], atunci
0 ( )
n
n
f t dt

, iar seria sa Fourier este


1
sin
k
k
b k t

, cu coeficientii
/ 2
0
4
( )sin
T
k
b f t k t dt
T

, unde
2
T

- perioada,

- pulsatia
Aplicatii:
Sa se dezvolte ca serii Fourier urmatoarele functii:
1. functia periodica f(x) cu perioada 2 definita astfel: f(x) = x,
x < <
Solutie:
2
0
0
1 1
2
x
a xdx

sin 1
0
1 1
cos sin
k
kx
x
k k
a x kxdx kxdx



1

1

1
]


1
cos 1 2
( 1)
1 1
sin s
k
k
kx
b x
k k k
x kxdx co kxdx


+

1
+
1

1
]


Functia este reprezentata de seria:
( )
1
sin sin 2 sin3 sin
2 ...( 1) ...
1 2 3
k
x x x kx
f x
k
+
1
+ +
1
]
51
2. functia periodica f(x) cu perioada 2 definita astfel:
, 0
( )
, 0
x pentru x
f x
x pentru x

'
<

Solutie:
0
0
0
1
( ) a x dx xdx


1
1
1
]
+

0
0
1
( )cos cos
k
a x kxdx x kxdx


1
1
1
]
+

0
0
0
sin 1 1 sin 1
sin sin
0
kx
x
k k
kx
kxdx x kxdx
k k


1
1 +

1
]
+

( )
2
0
cos cos
cos 1
0
1 2 kx kx
k
k k k k


1
+
1

]
2
0,
4
,
pentru k par
pentru k impar
k

'

Functia este reprezentata de seria:


( )
2 2 2 2
4 cos cos3 cos5 cos(2 1)
... ...
2 1 3 5 (2 1)
x x x p x
f x
p

1 +
+ + + +
1
+
]
3. functia periodica f(x) cu perioada 2 definita astfel:
1, 0
( )
1, 0
pentru x
f x
pentru x

'
<

Solutie:
Se determina coeficientii seriei Fourier:
0
0
0
0
1
( 1) a dx dx


1
1
1
]
+

0
0
1
( 1)cos cos
k
a kxdx kxdx


1
1
1
]
+

0
sin sin
0
0
1 kx kx
k k


1
+
1

]
52
( )
0
0
0
cos cos 2
1 cos
0
1 1
( 1)sin sin
k
kx kx
b k
k k k
kxdx kxdx

1

1

]
+

0,
4
,
pentru k par
pentru k impar
k

'

Functia este reprezentata de seria:


( )
4 sin sin3 sin5 sin(2 1)
... ...
1 3 5 (2 1)
x x x p
f x
p
1 +
+ + + + +
1
+
]
4. functia periodica f(x) cu perioada 2 definita astfel:
f(x) =
2
x ,
x < <
Solutie:
Se determina coeficientii seriei Fourier:
3 2
2
0
1 1 2
3 3
x
a x dx

2
2
sin 2 1 1
cos sin
k
x kx
k k
a x kxdx x kxdx



1

1

1
]


( )
2
cos 1 4
cos
2
cos
kx
x k
k k k
kxdx
k




1
+
1

1
]

2
2
4
,
4
,
pentru k par
k
pentru k impar
k

'

2 2
cos 2 1 1
sin s
k
kx
b x
k k
x kxdx xco kxdx



1
+
1

1
]


2 sin 1
0 sin
kx
x
k k k
kxdx

1

1

1
]

53
Functia este reprezentata de seria:
( )
2
2 2 2
cos cos 2 cos3
4 ...
3 1 2 3
x x x
f x
1
+
1
]
5. functia periodica f(x) cu perioada 2 definita astfel:
0, 0
( )
, 0
pentru x
f x
x pentru x

'
<

Solutie:
Se determina coeficientii seriei Fourier:
2
0
0
0
1
2 2
1
0 a dx xdx




1
1
1
]
+

0
cos
1
k
x kx dx a

1
]


0
sin 1 1 cos
0 0
1
sin
kx kx
x
k k k k
kxdx



1

1
1
]

2
0,
2
,
pentru k par
pentru k impar
k

'

0 0
cos 1 1
cos cos
0
1 1
sin cos
k
x kx
b k k
k k k k
x kxdx kxdx




1
+
1
1
]


1
,
1
,
pentru k par
k
pentru k impar
k

'

Functia este reprezentata de seria:


( )
2 2 2
2 cos cos3 cos5
...
4 1 3 5
x x x
f x

1
+ + +
1
]
+
sin sin 2 sin3
...
1 2 3
x x x 1
+
1
]
6. Sa se reprezinte printr-o serie Fourier functia ( ) sin . f t t

Solutie:
54
( ) sin f t t
este functie para, periodica, de perioada
2
2 T
T


Se determina coeficientii seriei Fourier:
/ 2
0
0
2 2
sin a t dt

( ) ( )
/ 2 / 2
0 0
sin 1 2 sin 1 2
4 2
sin cos2
k
k t k a t kt dt dt


1 + +
]


=
=
/ 2
cos(1 2 ) cos(1 2 ) 1
0 (1 2 ) (1 2 ) 4 (1 2 )(2 1)
2 k t k t
k k k k

1 +
+
1
+ +
]
0
k
b
( )
1 cos 2 cos 4 cos 6
...
4 2 1 3 3 5 5 7
t t t
f t
1
+ + +
1

]
55
Integrale improprii. Integrale duble pe domenii din R
2
.
Integrale curbilinii
Fie f o functie definita pe [a,b] si integrabila pe [a,b]
Daca limita

( ) lim ( )
b
b
a a
f x dx f x dx


.
este finita, integrala este convergenta sau functia f(x) este integrabila pe
[ , ] a
. Daca
limita este infinita sau nu exista, integrala este divergenta. Analog se introduc
integralele:
( ) lim ( )
b b
a
a
f x dx f x dx


( ) lim ( )
b
a
a
b
f x dx f x dx


sau
0
0
( ) lim ( ) lim ( )
N
N N
N
f x dx f x dx f x dx

+

Integrale improprii
Aplicatii:
Sa se calculeze:
1.
2
0
1
1
dx
x

( )
2 2
0
0 0
1 1
lim lim lim
1 1 2
b
b
b b N
dx dx arctg x arctg N
x x



+ +

2.
1
1
dx
x

( ) ( )
1
1 1
1 1
lim lim ln lim ln ln1 lim ln 0
b
b
b b N N
dx dx x b b
x x




integrala nu
este convergenta.
3.
4
1
x
dx
x

56
0
2 2
4 4 4
0
1 1
lim lim lim lim
1 1 1 2 2
b
a b a b
a
x x x
dx dx dx arctg a arctg b
x x x

+ +
+ + +

1 1
0
2 2 2 2

+ g g
4.
0
x
e dx


0
0 0
lim lim ( ) 1
N
N
x x x
N N
e dx e dx e





i spunem c integrala este convergent.
5.
0
x
e dx

0
0
lim lim ( ) 1
o
x x x
N N N
N
e dx e dx e




,deci integrala este convergent.
6.
2
0
2x
x
e dx

2 2 2 2 2
2x 2x 2x lim 2x lim 2x
a a N
x x x x x
N N
a N a
e dx e dx e dx e dx e dx




+ +

2 2 2 2 2 2
lim ( ) lim( ) lim ( ) lim( ) 0
a N
x x a t t a
N N N t
N a
e e e e e e


+ + + +
integrala este convergent
Exercitii propuse:
a.
0
x
a dx

; b.
0
2
1
1
dx
x

; c.
( )
1
1
1
dx
x x

; d.
2
0
1
x
dx
x

; e.
0
cos xdx

f.
0
sin
ax
e bxdx

; g.
0
cos
ax
e bxdx

57
Integrale duble pe R
2

( , ) ( , ) , ,
b d
D a c
f x y dxdy f x y dy dx a x b c x d
1

1
]

In conditii asemanatoare, cand se schimba rolul variabilelor x prin y, se obtine:
( , ) ( , ) , ,
d b
D c a
f x y dxdy f x y dx dy a x b c x d
1

1
]

Aplicatii:
Sa se calculeze:
1.
( 2 )
D
x y dxdy +

1 4, 2 5 x x
( ) ( )
4 5 4 4
5
5
2
2
2
1 2 1 1
( 2 ) ( 2 ) 5 25 2 4
D
x y dxdy x y dy dx xy y dx x x dx
1
+ + + +
1
]

( )
4
1
171
3 21
2
x dx +

.
2.
ln( )
D
x y dxdy +
, unde D este
[0,1], [1, 2] x y
[ ] [ ]
1 1
2
1
0 0
ln( ) ( ) ln( ) ( 2) ln( 2) ( 1) ln( 1) 1
D
x y dxdy x y x y y dx x x x x dx + + + + + + +

9 3
ln3 4ln 2
2 2
.
3.
2
( )
D
x y dxdy +
3 4, 3 4 x x
4.
( )
D
x y dxdy +
, unde D este domeniul marginit de dreptele
, 2 y x y x
si de paralelele la Oy cu ecuatiile
1, 3 x x
( )
2
3 2 3 3 3 2 2 2
2 2 2
1 1 1 1
5
( ) 2 2
2 2 2
x
x
D x
x
y x x
x y dxdy x y dy dx xy x x x dx dx
1 _ _
+ + + +
1
, , ]

3
3
1
5 65
2 3 3
x _


,
5.
1
D
dxdy
x y
_

+
,

3 4, 3 4 x x
6.
2
2
D
x
dxdy
y

1
1 2, , x y x y
x

58
7.
2 2
( )
D
x y dxdy +
.
2 2 2
x y a + , 3 x y , 3 y x
Integrale curbilinii de speta I
( ) ( ) ( ) ( )
2 2 2
( , , ) ( ), ( ), ( ) '( ) '( ) '( )
b
C a
f x y z ds f x t y t z t x t y t z t dt + +

Aplicatii:
1.
2 2
3
C
x y ds +
( )
2 2
: 9 . C x y ec cercului +

3cos
3sin
x t
y t

'

,
[0, 2 ] t
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
2
2 2 2 2
2 2
3 3
0
3cos 3sin 3sin ' 3cos '
D
x y ds t t t t

+ + +

( )
2 2 2
2
2 2 2 2 2 3 3 3
0 0 0
9(cos sin ) (3cos ) 3sin 9 9cos 9sin 9 3 t t t t dt t tdt dt

+ + +

( )
2 3 3 3
0
9 3 9 3 2 0 6 9 t


2.
C
xyds

2
: , C x t y t
[ 1,1] t
R.: ( )
1
2
3
1
1 2 0 t t dt

intrucat functia este simetrica fata de origine


3.
x
C
ye ds

2
ln(1 )
:
2
x t
C
y arctgt t
+
'


[0,1] t
R.: ( )
( )
2
1
ln 1
0
2 ...
t
I arctgt t e dt
+

4.
C
xyds

cos
:
sin
x a t
C
y a t

'

0,
2
t
1

1
]
R.:
2 2
3
ab a ab b
I
a b
+ +

+
59
Integrale curbilinii de speta a II-a
( , ) ( , )
b b
C a a
P x y dx Q x y dy Pdf Qdg + +

daca
( )
:
( )
x f t
C
y g t

'

,
[ , ] t a b
Aplicatii:
1.
2
C
xydx y dy +

2
3
:
x t
C
y t

'

[0,1] t
( )
1 1 2
1 1 1 1 8 9
2 2 3 3 2 7 8
0 0 0 0 0 0
7
2 3 2 3 2 3
8 9 12
C
t t
xydx y dy t t tdt t t dt t dt t dt + + + +

2.
2
1
C
x dx xdy +

cos
:
2sin
x t
C
y t

'

,
2 2
t
1

1
]
3.
C
xdy
:
ln(1 )
t
t
x e
C
y e

'
+

[0, ln 2] t
4.
x
C
ye dx

2
ln(1 )
:
2
x e
C
y arctgt t
+
'

[0,1] t
TRANSFORMATA LAPLACE
60
Functia
0
( ) ( )
pt
F p f t dt e

se numeste transformata Laplace a functiei f(t).


Proprietati ale transformatei Laplace:
este o transformare liniara: [f(t) + g(t)] = [f(t)] + [g(t)] (1)
teorema asemanarii: [f(

t)]=
1 p
F

_

,
teorema intarzierii: [f(t -

)]
p
e

[f(t)]
teorema deplasarii: F(p q) = [
q
e

f(t)]
derivarea originalului: [
( ) f t
]
( ) (0) pF p f
[
( ) f t
]
2
( ) (0) (0) p F p pf f
Aplicatii:
I. Sa se determine imaginile functiilor:
1. f(t) = 1
Solutie:
0
( ) ( )
pt
F p f t dt e

=
0
0
1 1
pt pt
p p
dt e e



1

1
]

imaginea functiei unitate este


1
p
.
2. f(t) =
t
e

Solutie:
0
( ) ( )
pt
F p f t dt e

=
=
( )
0 0
0
1 1
p t pt pt t
p p
dt e dt e e e




1

1

]

imaginea functiei
t
e

este
1
p
.
3.
sin , cos , s , t t h t ch t
Solutie:
Functiile
sin , cos , s , t t h t ch t
(unde

este o constanta reala sau complexa)


pot fi exprimate prin combinatii liniare de exponentiale:
61
( )
1
sin
2
i t i t
t
i
e e



( )
1
cos
2
i t i t
t e e


+
( )
1
s
2
t t
h t e e



( )
1
2
t t
ch t e e


+
Stiind ca [
t
e

]
1
p

si folosind proprietatea de liniaritate se obtine:

[ ]
( )
2 2
1 1 1 1
sin
2 2

i t i t
t e e
i i p i p i p

_
1 1

] ]
+ +
,

(2)

[ ]
( )
2 2
1 1 1 1
cos +
2 2

i t i t
p
t e e
p i p i p

_
1 1 +

] ]
+ +
,
(3)

[ ]
( )
2 2
1 1 1 1
s
2 2

t t
h t e e
p p p

_
1 1

] ]
+
,

[ ]
( )
2 2
1 1 1 1
+
2 2

t t
p
ch t e e
p p p

_
1 1 +

] ]
+
,
.
4.
( ) 3sin 4 2cos5 f t t t
Solutie:
Cu ajutorul relatiilor (1), (2) si (3) se obtine:
[f(t)] =
2 2 2 2
4 12 2
3 2
16 25 16 25
p p
p p p p

+ + + +
II. Sa se determine functia original a carei imagine este:
1. F(p) =
2 2
5 20
4 9
p
p p
+
+ +
Solutie:
Functia F(p) poate fi scrisa sub forma:
F(p) =
2 2
5 2
20
2 4 9
p
p p
+
+ +
Tinand cont de relatiile (1), (2) si (3) se obtine:
5
( ) sin 2 20cos3
2
f t t t +
62
2. F(p) =
( )
2 2
1
p p a +
Solutie:
Functia se descompune astfel:
( )
2 2
2 2
1 A Bp C
p p a p p a
+
+
+ +
Se obtine:
2 2 2 2 2 2 2
1 1 1 1 1 1
, , 0
( )
A B C
a a p p a a p p a
_


+ +
,
Functia original este:
( )
1
2 2 2
1 1
1 cos
( )

at
p p a a
1

1
+
]
.
3. Sa se calculeze originalele functiilor urmatoare:
1
p
,
2
1
p

,
3
1
p


[ ]
1
n
p
_

,
Solutie:
Se cere calculul functiei f(t) stiind ca [ f(t)] =
1
( ) F p
p

.
4. Sa se calculeze
1 1
1

n
p

1
_
1

1 ,
]
III. Sa se rezolve ecuatiile cu conditiile initiale precizate :
1.
" '
( ) 2 ( ) ( ) 1 c t c t c t + cu conditiile
(0) 0 c
si
'( ) 1 c t
Solutie:
Stiind ca
[
( ) f t
]
( ) (0) pF p f

[
( ) f t
]
2
( ) (0) (0) p F p pf f
( ) [ ( )] ( )
not
F p f t f p f

obtinem relatiile de mai jos
63
[
( ) c t
]
( ) (0) 0 pc p c pc pc
[
( ) c t
]
2
( ) (0) (0) 0 ( 1) 1 p c p pc c pc p pc +
Dupa aplicarea transformatei Laplace ecuatia initiala devine
2
1
1 2 p c pc c
p
+ +
2 2
1 1 1
( 2 1) 1 ( 1)
( 1) 1
p A B
c p p c p c
p p p p p p

+ +

Astfel, prin identificarea coeficientilor se obtine
1 1 A si B
si
1 1
1
c
p p

Tinand cont de relatiile urmatoare


[
( ) c t
]
not
c
; [1] =
1
p
; [
t
e

] =
1
1 p +

[
t
e

] =
1
1 p
se obtine [
( ) c t
] =
( ) 1
- [
t
e


( ) 1
t
c t e
2.
" '
( ) 2 ( ) ( ) 1 c t c t c t + cu conditiile
(0) 0 c
si
'( ) 1 c t
Functiile Euler (gamma) si

(beta)
Functia (gamma) sau functia Euler de speta a doua:
( )
1
0
, 0
x a
a e x dx a


>

Functia

(beta) sau functia Euler de prima speta:


( ) ( )
1
1
1
0
, 1 , , 0
b
a
a b x x dx a b

>

Aplicatii:
1. Sa se verifice ca ( ) ( ) 1 a a a +
si ( ) 1 ! n n +
2. Sa se calculeze cu ajutorul functiei

integralele
a)
1 2
2
3
0
(1 )
n
x
dx
x x

64
b)
1
4
2
0
(1 )
x
dx
x +

3. Sa se arate ca
0
1
1
a
x
e dx
a

_
+

,

Modelul monocompartimental, administrare extravasculara


65
Se considera un medicament administrat extravascular (intramuscular,
subcutan, rectal sau oral) care se distribuie numai in compartimentul central, apos, intra
si extracelular. Intre sange si apa intra si extracelulara se stabileste foarte rapid
echilibrul si se poate aproxima ca medicamentul urmeaza un model farmacocinetic
monocompartimental, reprezentat in fig. 1.
De la locul administrarii substanta activa, pentru a ajunge in plasma, sufera un proces
de absorbtie. Se considera ca este un proces de ordinul I si viteza lui este exprimata prin
constanta aparenta de absorbtie, k
a
. Aceasta constanta, k
a,
exprima viteza cu care
substanta activa este indepartata din depozitul creat la locul de administrare si totodata
viteza cu care ea apare in plasma.
Se considera ca la locul administrarii concentratia initiala este c
0
, iar in sange,
fiind la prima administrare concentratia initiala este 0.
1 0
( ) c o c

2
( ) 0 c o
Conform axiomelor farmacocineticii liniare, cantitatea de substanta activa ce paraseste
un compartiment este proportionala cu cantitatea existenta in acel compartiment si deci
variatia concentratiei in timp poate fi descrisa de urmatoarele ecuatii diferentiale :

'



2 1
2
1
1
c k c k
dt
dc
c k
dt
dc
e a
a
(1)
Sistemul va fi rezolvat prin metoda transformatei Laplace.
Definitia transformatei Laplace este:
( ) ( ) ( ) ) (
0
p F dt e t f t f L
pt

Deoarece functia cu care lucram este concentratia c(t) iar c si C sunt mai greu de
distins ( cel putin in prezentarile scrise de mana) vom schimba notatia uzuala si vom
scrie in continuare ( ) ( ) ( ) f p f t f L
C
1
C
2
k
a
k
e
Fig. 1
66
Aplicand direct definitia se verifica doua proprietati de care avem nevoie in rezolvarea
ecuatiilor farmacocineticii si anume:
transformata unei functii derivate este
( ) ( ) ( ) 0 ' c c p t c L
iar transformata unei functii exponentiale este

p
e L
t
1
) (
Aplicand transformata Laplace sistemului (1) se obtine:
( )
( )
1 0
1 0 1
2 1 2 1 2
0
a
a
a e a e
p k c c
pc c k c
pc k c k c k c p k c

+

' ) ' )
+ +



Din prima ecuatie rezulta
a
k p
c
c
+

0
1
.
Stiind ce 1/(p+) este transformata Laplace a functiei e
-

t
se obtine
1 0
( )
a
k t
c t c e


adica la locul administrarii concentratia scade exponential.
Pentru a afla
2
c se rezolva sistemul cu regula lui Cramer
( ) ( )
0
0
2
0
0
a
a
a
a a e
a e
p k c
k
k c
c
p k p k p k
k p k
+


+ + +
+
Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma
( ) ( )
e a
k p
B
k p
A
c
+
+
+

2
deci
( ) ( ) ( ) ( )
e a e a
a
k p
B
k p
A
k p k p
c k
+
+
+

+ +
0

Aducand la acelasi numitor si egaland numaratorii se obtine identitatea
p
( ) ( )
a e a
k p B k p A c k + + +
0
Dand in particular lui p valoarea -k
a
se obtine imediat valoarea lui A

a e
a
k k
c k
A

0
Similar pentru p = -k
e
rezulta
A
k k
c k
B
a e
a


0
si deci am obtinut
Deci
( ) ( ) ( ) ( )

,
_

+
+
+

e a a e
a
e a
k p k p k k
c k
k p
B
k p
A
c
1 1
0
2
Si , deoarece
( ) + p
1
este transformata lui
t
e

( ) ( )
t k t k
a e
a e a
e e
k k
c k
t c

0
2
.
Reprezentarea grafica (fig.2) a acestei functii duce la o curba care porneste din 0,
creste pana la o valoare maxima, apoi scade exponential spre 0, curba numita in
practica farmacocinetica curba absorbtie eliminare.
67
Solutia obtinuta, desi este derivata in conditii foarte restrictive ( in fond foarte putine
medicamente urmeaza un model monocompartimental) este foarte des aplicata in
practica si constituie baza pentru aproape toate calculele de individualizarea
tratamentului medicamentos in functie de parametrii farmacocinetici individuali in
cadrul serviciilor de farmacie clinica.
Ajustarea ratei de perfuzie a medicamentelor
I. Sa se scrie si sa se rezolve ecuatiile farmacocinetice asociate cu
administrarea in perfuzie a unui medicament
se va lua
(0) 0 c
Indicatie: rezultatul este ( )
/ 0 0 0
( ) 1
d e
Cl V t k t
R R R
c t e e
Cl Cl Cl

unde R0 este rata de
administrare iar Cl este clearance-ul
Rezolvare
R
0
k
e
C
68
0
dm
R Cl c
dt

0 d
dc
V R Cl c
dt

( )
0
1
0
d
V pc R Cl c
p

( )
0
1
d
pV Cl c R
p
+
0 d
d d
d
R BN A B A
c
Cl
pV Cl p pV Cl p
p
V
+ +
+ +
+

not
e
d
Cl
k
V

0
d d d
R Cl B
A p p
V V V
_
+ +

,
pentru p = 0
0
R
A
Cl

pentru p =
d
Cl
V
0 0 d
d
R R V
B
Cl
Cl
V

( )
/ 0 0 0
( ) 1
d e
Cl V t k t
R R R
c t e e
Cl Cl Cl


Metoda 2
0
dm
R Cl c
dt

0 d
dc
V R Cl c
dt

0
e
d
R dc
k c
dt V

'
e
c
k
c

( )
e
k t
c t e

'( ) '
e e
k t k t
e
c t e k e


0 e
k t
e
d
R
k e
V



0
'
e
k t
d
R
e
V

69
0
( )
e
k t
d e
R e
t
V k
+
0 0
0
( )
(0) 0
e
e e
k t
k t k t
d e d e
d e
R R e
t e e
R
V k V k
V k
c



_
+ +


)
,


( )
0 0 0
( ) 1
e e
k t k t
d e d e d e
R R R
c t e e
V k V k V k


( )
0
( ) 1
e
k t
d e
R
c t e
V k


( )
0
( ) 1
e
d e
k t
e
d
V k Cl
R
c t e
Cl
Cl
k
V

II. Probleme
1. Nafcilina este administrata in rata de infuzie constanta de 20 mg/h.
Calculati concentratia de nafcilina in sange la 8 h dupa administrare.
Property or characteristic Nafcillin Tocainide Cyclosporine
Polarity of un-ionized form Polar Non-polar Non-polar
pKa 3.0 (weak acid) (amine) Not an acid or a
base
Usual dose (mg) 250 400-600 350
Volume of distribution (L) 25 210 245
Fraction unbound (fu) 0.1 0.9 0.06
Half-life (hr) 1 14 8
Fraction excreted unchanged (fe) 0.27 0.14 <0.01
Solutie:
( ) ( )
0
1
e
k t
R
c t e
Cl


Datele de farmacocinetica nafcilinei sunt:
Doza uzuala: 250 mg
Volumul de distributie (L): 25 L

0,1
u
f
1 2
1 t h
Deci,
70
1
0, 693
1
e
k h

1
* 0, 693 *25
e d
Cl k V h L


( ) ( ) ( )
0,693*8
20 / 80
8 1 / 1 0, 004 1, 2 /
0, 693*25 / 69
mg h
c h e mg L g ml
L h


Disease State /
Condition
Half life (h) Central volume of
distribution (Vc)
(L/kg)
Volume of
distribution for
entire body
(Varea) (L/kg)
Adult, normal liver
function
1,5 (range, 1-2) 0,5 (range, 0,4-0,6) 1,5 (range, 1-2)
Adult, hepatic
disease (liver
cirrhosis or acute
hepatitis)
5 0,6 2,6
Adult, heart failure 2 0,3 1
Adult,
postmyocardial
infarction (<12h)
4 0,5 1,5
Adult, obese
(>30% over ideal
body weight)
Acording to other
disease states or
conditions that
affect lidocaine
pharmacokinetics
Acording to other
disease states or
conditions that
affect lidocaine
pharmacokinetics
Acording to other
disease states or
conditions that
affect lidocaine
pharmacokinetics
2. Un pacient de 50 ani, 75 kg, 1.78 m, barbat cu tahicardie ventriculara are nevoie
de lidocaina i.v.
Sugerati un regim initial de administrare astfel incat sa se ajunga la o doza de
echilibru de
3 / g ml
.
Solutie:
( ) ( )
0
1
e
k t
R
c t e
Cl

,
0
ss
R
C
Cl

0
*
ss
R Cl C
dar *
tot
e d
Cl k V
Datele de farmacocinetica din literatura sunt:

1/ 2
1, 5 t h
pentru un adult cu functia hepatica normala
Volumul de distributie
1, 5 /
tot
d
V L kg
Deci,

1 1
0, 693
0, 46
1, 5
e
k h h

1, 5 / *75 113
tot
d
V L kg kg L

1
0
3 / *0, 46 *113 156 / 2, 6 / min R mg L h L mg h mg


Doza de incarcare va fi * 3 / *0, 5 / *75 114 100
c
ss d
LD C V mg L L Kg Kg mg mg
Timpul pana la stabilirea echilibrului:
1/ 2
5* 7, 5 T t h
71
3. Un pacient de 60 ani, 85 kg, 1.85 m, cu fibrilatie ventriculara necesita
tratament. El este bolnav de ciroza hepatica (Child Pugh surse 11).
Sugerati un regim de administrare pentru a ajunge la o concentratie de echilibru
de
4 / g ml
.
Solutie:
Timpul de injumatatire este
1/ 2
1, 5 t h
Constanta de eliminare va fi
1 1
ln 2 0, 693
0,139
5 5
e
k h h
h


Pacientul nu este obez astfel incat volumul de distributie central
c
d
V si volumul
total
tot
d
V se pot calcula pornind de la greutatea efectiva:
0, 6 / *85 51
c
d
V L Kg kg L
2, 6 / *85 221
tot
d
V L Kg kg L
Clearance-ul va fi
1
* 221 *0,139 31 /
tot
d e
Cl V k L h L h


Doza de incarcare este:
* 4 / *51 204 200
c
ss d
LD C V mg L L mg mg
Rata de administrare va fi:
0
* 4 / *31 / 124 / 2,1 / min
ss
R C Cl mg L L h mg h mg
Modelul bicompartimental deschis
cu administrare extravasculara
Considerarea organismului ca un singur compartiment reprezinta o simplificare
drastica. Astfel, pentru a se absorbi bine, substantele medicamentoase ar trebui sa fie
solubile in membranele celulare si deci lipofile, iar pentru a ramane in sange in
concentratii mai mari, ar trebui sa fie hidrofile. Practic toate medicamentele sunt
amfifile, avand o parte hidrofila si o parte lipofila. Ca urmare a caracterului partial
lipofil, ele se vor repartiza si in lipidele organismului si nu vor mai respecta modelul
monocompartimental. Se considera un medicament administrat extravascular care se
distribuie in doua compartimente, pe care le vom numi generic sange si lipide .
Schema modelului bicompartimental este prezentata in fig.3.






C
2 C
3
C
1
K
a
(locul administrarii)
(sange) (lipide)
Ke
K
23
K
32
72
Se noteaza cu c
1
concentratia substantei active la locul administrarii, cu c
2

concentratia substantei active in sange si cu c
3
concentratia in lipide.
Conditii initiale :
Se considera ca la locul administrarii concentratia initiala este c
0
, iar in sange si in
lipide concentratiile initiale sunt 0 ( consideram cazul primei administrari).
c
1
(0) = c
0
, c
2
(0) = 0, c
3
(0) = 0.
Conform axiomelor farmacocineticii liniare, variatia concentratiei in timp se exprima
prin urmatoarele ecuatii diferentiale :
( )

'


+ +

3 32 2 23
3
3 32 2 23 1
2
1
1
c k c k
dt
dc
c k c k k c k
dt
dc
c k
dt
dc
e a
a
(2)
Dupa aplicarea transformatei Laplace se obtine sistemul:
( )
( )
( )
( )
1 0
1 0 1
2 1 23 2 32 3 1 32 2 32 3
3 23 2 32 3 23 2 32 3
0
0
a
a
a e a e
p k c c
pc c k c
pc k c k k c k c k c p k k c k c
pc k c k c k c p k c

+




+ + + + +
' ) ' )

+ +



Din prima ecuatie rezulta
a
k p
c
c
+

0
1
c
1
(t) = c
0
e
-k
a
t

adica la locul administrarii concentratia substantei active scade exponential.
Prin rezolvarea sistemului cu regula lui Cramer se obtine :
( )
( ) ( ) ( )
0
32
0 32 32
2
2
32 32
23 32
0
0
0 0
0 0
0
a
a
a
a
a e
p k c
k k
k c p k p k
c
p k p p p
k p k k k
k p k

+

+ +


+ + + +
+ +
+
Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma
( ) ( ) ( ) +
+
+
+
+

p
C
p
B
p
A
c
2
al carei original este cunoscut
Se determina constantele A, B, C din identitatea obtinuta prin aducerea la acelasi
numitor si identificarea numaratorilor, valabila pentru p,
-
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) + + + + + + + + + p p C p p B p p A k p c k
a 32 0
Atunci, pentru p = -
( )
( ) ( )

32 0
k c k
A
a
pentru p = -
( )
( ) ( )

32 0
k c k
B
a
C
2
C
1
( )
2
t t t
c t Ae Be Ce

+ +
73
pentru p = -
( )
( ) ( )

+ +

32 0
k c k
C
a
Deci, ( )
( )
( ) ( )
( )
( ) ( )
( )
( ) ( )
0 32 0 32 0 32
2
a a a t t t
k c k k c k k c k
c t e e e





+ +

( ) ( ) ( )
0
32
23
3 0 23
3
32 32
23 32
0
0
0 0
0 0
0
a
a
a
a
a e
p k c
k k
k
k c k
c
p k p p p
k p k k k
k p k

+


+ + + +
+ +
+
unde
si ,
sunt respectiv radacinile ecuatiei
0
.
Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma
( ) ( ) ( ) +
+
+
+
+

p
C
p
B
p
A
c
' ' '
3
Se determina constantele A, B, C din identitatea valabila pentru p,
-
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) + + + + + + + + + p p C p p B p p A k p c k
a 32 0
Atunci, pentru p = -
( ) ( )

23 0
'
k c k
A
a
pentru p = -
( ) ( ) +

23 0
'
k c k
B
a
pentru p = -
( ) ( ) + +

23 0
'
k c k
C
a
Si , deoarece
( ) + p
1
este transformata lui
t
e

( )
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
0 23 0 23 0 23
3
a a a
t t t
k c k k c k k c k
c t e e e



+ +

Trebuie mentionat faptul foarte important ca, daca in cazul modelului
monocompartimental valorile
si ,
se puteau calcula ca functii de
parametrii farmacocinetici de transfer care au o semnificatie fizicochimica si
fiziologica, valorile
si ,
nu se mai au o semnificatie fenomenologica
directa. In cazul solutiei obtinute, daca obtinem din analiza datelor experimentale
parametrii
si ,
si valorilor coeficientilor A, B si C , se pot calcula,
in functie de acestia, constantele fenomenologice
ij
k
care pot fi validate si prin
modele in vitro, mult mai accesibile experimental. Aceasta validare se impune im
primul rand din motivul ca solutiile obtinute pentru parametrii fenomenologici plecand
de la cei empirici de regula nu sunt solutii unice.
Modelul tricompartimental deschis
C
2
C
1
( )
3
' ' '
t t t
c t A e B e C e

+ +
74
cu administrare extravasculara
Modelul tricompartimental se utilizeaza in cazul medicamentelor cu indice
terapeutic scazut (exemplu: digoxina)
Reprezentarea grafica a modelului tricompartimental este prezentata in figura
de mai jos:
Conditii initiale:
c
1
(0) = c
0
, c
2
(0) = 0, c
3
(0) = 0.
Variatia concentratiei substantei active in cele trei compartimente este redata de
urmatoarele ecuatii diferentiale:
( )
1
12 13 1 21 2 31 3
2
12 1 21 2
3
13 1 31 3
e
dc
k k k c k c k c
dt
dc
k c k c
dt
dc
k c k c
dt

+ + + +




' )





(2)
Dupa aplicarea transformatei Laplace se obtine sistemul:
( )
1 0 12 13 1 21 2 31 3
2 12 1 21 2
3 13 1 31 3
e
pc c k k k c k c k c
pc k c k c
pc k c k c

+ + + +



' )




Prin rezolvarea sistemului cu regula lui Cramer se obtine :
k
e
k
12
k
31
k
13
k
21
C
2
C
1
C
3
Conditii initiale:
C
1
(0) = C
0
C
2
(0) = 0
C
3
(0) = 0
75
( ) ( )
( ) ( ) ( )
0 21 31
21
0 31 21 31
1
1
12 13 21 31
12 21
31 31
0 0
0 0
0
0
e
c k k
p k
c p k p k p k
c
p k k k k k p p p
k p k
k p k


+
+ + +


+ + + + + +
+
+
Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma
( ) ( ) ( )
1
A B C
c
p p p
+ +
+ + +
al carei original este cunoscut
Determinarea constantelor A, B, C:
- ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
0 31 21
c p k p k A p p B p p C p p + + + + + + + + + +
Pentru p = -
( ) ( )
( ) ( )
0 31 21
c k k
A



Pentru p = -
( ) ( )
( ) ( )
0 31 21
c k k
B



pentru p = -
( ) ( )
( ) ( )
0 31 21
c k k
C



Deci,
( )
( ) ( )
( ) ( )
( ) ( )
( ) ( )
( ) ( )
( ) ( )
0 31 21 0 31 21
1
0 31 21
t t
t
c k k c k k
c t e e
c k k
e


+ +


+

( )
( ) ( ) ( )
12 13 0 31
12
0 12 31 31 31
2
2
12 13 21 31
12 21
31 31
0 0
0
0
0
e
e
p k k k c k
k
c k p k k p k
c
p k k k k k p p p
k p k
k p k

+ + +

+ +


+ + + + + +
+
+
unde
si ,
sunt respectiv radacinile ecuatiei
0
.
Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma
( ) ( ) ( )
2
' ' ' A B C
c
p p p
+ +
+ + +
Se determina constantele A, B, C din identitatea valabila pentru p,
- ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
0 12 31
' ' ' c k p k A p p B p p C p p + + + + + + + + +
( )
1
t t t
c t Ae Be Ce

+ +
( )
2
' ' '
t t t
c t A e B e C e

+ +
76
Atunci, pentru p = -
( )
( ) ( )
0 12 31
'
c k k
A


pentru p = -
( )
( ) ( )
0 12 31
'
c k k
B


pentru p = -
( )
( ) ( )
0 12 31
'
c k k
C


( )
( )
( ) ( )
( )
( ) ( )
( )
( ) ( )
0 12 31 0 12 31 0 12 31
2
t t t
c k k c k k c k k
c t e e e





+ +

( )
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
12 13 21 0
12 21
31
3
3
12 13 21 31
12 21
31 31
0 13 21
0
0 0
0
0
'' '' ''
e
e
p k k k k c
k p k
k
c
p k k k k k
k p k
k p k
c k p k
A B C
p p p p p p
+ + +
+


+ + +
+
+
+
+ +
+ + + + + +
( )
3
c t
( ) ( ) ( )
'' '' '' A B C
p p p
+ +
+ + +
Determinarea constantelor A, B si C:
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
0 13 21
" " " c k p k A p p B p p C p p + + + + + + + + +
Pentru p = -
( )
( ) ( )
0 13 21
"
c k k
A


pentru p = -
( )
( ) ( )
0 13 21
"
c k k
B


pentru p = -
( )
( ) ( )
0 13 21
"
c k k
C


( )
( )
( ) ( )
( )
( ) ( )
( )
( ) ( )
0 13 21 0 13 21 0 13 21
3
t t t
c k k c k k c k k
c t e e e





+ +

DETERMINAREA PARAMETRILOR FARMACOCINETICI
77
CALCULUL VALORILOR DE ECHILIBRUALE CONCENTRATIEI DUPA
ADMINISTRARI REPETATE
Determinarea parametrilor farmacocinetici
I. Cazul administrarii intravenoase (i.v.), in bolus model farmacocinetic
monocompartimental

I.1 Determinarea C
0
si k
e
Variatia concentratiei in timp este descrisa de functia
0
( )
e
k t
C t C e

(1)
unde:
-
0
C
- concentratia plasmatica a substantei active la momentul t = 0 [mg/L]
- k
e
constanta

de eliminare (exprimata de obicei in minute
-1
)
- t timp (minute)
Prin logaritmarea expresiei (1) se obtine:
0
ln ln
e
C C k t
V,C
Doza D
la t = 0
k
e
lnC
C
78
Reprezentarea grafica a lui lnC in functie de timp este o dreapta (care se determina
prin metoda celor mai mici patrate) cu panta k
e
si ordonata la origine
0
lnC
.
Determinarea constantei de eliminare se poate face prin determinarea pantei dreptei ce
trece prin doua puncte experimentale date (t
1
, C
1
) si (t
2
, C
2
).
1 0 1
1 2
2 1 2 2 1
ln ln
ln ln
ln ln
e
e
e
C C k t
C C
k
C C k t t t


)

t/2
C
0
C
0
/2
79
I.2 Determinarea timpului de injumatatire
Timpul de injumatatire
1/ 2
t
este intervalul de timp in care concentratia substantei active
ajunge la jumatate fata de concentratia initiala.
Considerand
1
2
2
C
C si
1
1
1
1 2 2
1/ 2 2 1
2 1 2 1 1/ 2 1/ 2
ln
ln
ln ln ln 2
2
e
C
C
C
C C C
t t t k
t t t t t t



1/ 2
ln 2
e
t
k

II. Modelul farmacocinetic monocompartimental, cazul administrarii
extravasculare


II.1 Determinarea k
a
si k
e
prin metoda rezidualelor
lnC
t
lnC
1
lnC
2
t
1
t
2
C
1
k
e
k
a
80
Se considera, in particular, expresia concentratiei ca functie de timp in cazul unui
model monocompartimental, in cazul administrarii extravasculare este
( )
0
( )
e a
k t k t a
a e
k C
C t e e
k k

- k
e
constanta

de eliminare
- k
a
constanta

de absorbtie
Considerand
a e
k k >
pentru un t suficient de mare
a e
k t k t
a e a e
k t k t k t k t e e

>> << <<< si se poate aproxima ca
0
( )
e e
k t k t a
a e
k C
C t e Ae
k k

Prin logaritmare se obtine


ln ln
e
C A k t
a carei reprezentare grafica este o dreapta
cu panta
e
k
si ordonata la origine A.
Revenind la expresia lui C
0 0
( )
e a
k t k t a a
a e a e
k C k C
C t e e
k k k k



se noteaza

0 0
1
1
( ) ( )
( )
a e
a
k t k t a a
a e a e
k t
k C k C
C t e e C t
k k k k
C t Ae

Prin logaritmarea lui C


1
se obtine
1
ln ( ) ln
a
C t A k t
.
Daca se reprezinta grafic
1
ln ( ) C t
, panta dreptei obtinute este chiar k
a
. Se obtin
rezultate satisfacatoare pentru
5
a
e
k
k
>
.
Exemplu
Fie cazul unui medicament cu urmatoarele constante farmacocinetice: ka=0.3,
81
ke=0.03 min
-1
si , in urma administrarii orale sa presupunem ca s-a realizat in intestin o
concentratie initiala c0=10 g/ml .
In ipoteza unui model monocompartimental concentratia in sange va fi data de formula

0
( ) ( )
e a
k t k t a
a e
c k
c t e e
k k

Inlocuind constantele si concentratia initiala in formula se obtin concentratiile din tabelul de mai
jos.
Pornim mai departe de la concentratiile in sange, aplicam metoda rezidualelor si incercam sa
regasim constantele.
,
Reprezentand datele logaritmate pe coada
se obtine o dreapta a carei panta
( calculata de programul EXCEL prin
metoda celor mai mici patrate este 0.03,
deci o valoare egala cu valoarea reala
( 0.03 ).


lnC - t
y = -0.03x + 2.4078
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0 50 100 150
t c(t) lnC c1(t) ln(-C1)
1 5.1 -5.64 1.73
5 7.7 -1.91 0.65
15 7.0 1.9 -0.08 -2.56
30 4.5 1.5 0.00
60 1.8 0.6 0.00
120 0.3 -1.2 0.00
t lnC
30 1.5
60 0.6
120 -1.2
c(t)
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
0 50 100 150
c(t)
82
Calculand mai departe, asa cum s-a aratat mai sus C1 (t) si reprezentand lnC1 in
functie de t pentru primele puncte de aceasta data se obtine o dreapta a carei panta este
0.3093, dci o valoare appropiata de valoarea reala ( 0.3 ).
ln(-C1) - t
y = -0.3093x + 2.1037
-3.00
-2.00
-1.00
0.00
1.00
2.00
3.00
0 5 10 15 20
Deci aplicand metoda rezidualelor este posibil sa se regaseasca valori apropiate de
constantele adevarate.
II.2 Determinarea t
max
In cazul functiei
( )
0
( )
e a
k t k t a
a e
k C
C t e e
k k

se calculeaza timpul concentratiei maxime t


max
.
t
max
se obtine

ca timpul pentru care se anuleaza derivate.
0
dC
dt

( )
max max max max 0
0
e a e a
k t k t k t k t a
e a e a
a e
k C dC
k e k e k e k e
dt k k

+

( )
( )
max
max max
ln ln
ln
a e
k k t
e e e a
e a
a a e a
k k k k
e k k t t
k k k k

II.3 Determinarea ariei de sub curba (ASC)


Determinarea ASC prin metoda trapezelor.
( ) ( )
1 1
0
0
2
i i i i
i
C C t t
ASC

+ +

+ +

0 0
ASC ASC ASC

+
( ) ASC C t dt

Deci,
( ) ( )
1 1
0
0
2
i i i i
i
C C t t
ASC

+ +

+ +
+

( ) C t dt

83
( )
0 0
( )
e a
e a
k t k t
k t k t a a
e a
a e a e e a
k C k C e e
ASC C t dt k e k e dt
k k k k k k

_
+

,

0
e a
k k
a
a e e a
k C e e
k k k k

_



,
Calculul valorilor de echilibru ale concentratiei dupa administrari repetate intr-
un model monocompartimental, in cazul administrarii i.v.
Se considera ca se administreaza i.v. o cantitate D dintr-o substanta activa. Concentratia
substantei active la momentul initial este
0
d
D
C
V

la 0 t (V
d
= volumul de distributie)
Concentratia substantei active la un moment t este
0
( )
e
k t
C t C e

Se noteaza cu

intervalul dintre doua administrari. Inainte de a doua administrare, in


organism se ajunge la o concentratie minima a substantei active:
0
( )
e
k
C C e

.
Imediat dupa a doua administrare (aceeasi cantitate D din substanta activa),
concentratia substantei active devine:
0 0 0
( ) (1 )
e e
k k
C C C e C e


+
+ +
In cazul celei de a treia administrari, la momentul 2 , concentratiile substantei active
inainte si dupa administrare vor fi:
2
0 0
(2 ) ( ) (1 ) ( )
e e e e e
k t k k t k t k
C C e C e e C e e



+
+ +
2
0 0
(2 ) (2 ) (1 )
e e
k t k
C C C C e e



+
+ + +
La momentul
n
, concentratiile substantei active inainte si dupa administrare sunt:
( 1)
0 0
1
( ) (1 ... )
1
e
e e e e
e
nk
k n k k t k t
k
e
C n C e e e C e
e

+ + +

( 1)
0 0 0
1
( ) ( ) (1 ... )
1
e
e e e
e
n k
k nk k t
k
e
C n C C n C e e e C
e


+

+

+ + + +

Pentru
n
(in cazul unui numar foarte mare de administrari)
e
nk
e

84
In aceste conditii, expresiile concentratiilor minima si maxima sunt:
min 0
1
e
e
k
k
e
C C
e

(1)
0
max
1
e
k
C
C
e

(2)


Daca se considera ca a doua administrare se face cand concentratia substantei active
este o fractie q din concentratia initiala
0
C

0
( ) C qC
si cum
0
( )
e
k
C C e


, rezulta
ca
e
k
e q

.
Concentratia maxima atinsa in sange la echilibru va fi:
0 0
max
1 1
e
k
C C
C
e q



. Pentru
max 0
0 q C C


Pentru a afla dupa cate administrari se atinge cu aproximatie starea de echilibru, se
calculeaza raportul intre concentratia maxima dupa n administrari si concentratia
maxima dupa un numar foarte mare de administrari (

):
1
0
1 max
0
max
1
1
1
1
n
n
n
q
C
C q
q
C
C
q
+
+

Probleme propuse
1. Se administreaza unui subiect uman 1 mg digoxina, i.v. (in bolus). Determinand
radioimunologic concentratia digoxinei in sange, intr-un interval de 2 ore se
obtin urmatoarele date experimentale:

t(min) C(ng/ml) lnC
1 19 2.94
5 16.8 2.82
15 12.5 2.52
60 3.4 1.22
120 0.54 -0.6
85

Dat fiind ca distributia digoxinei in compartimentul lipidic si in muschiul cardiac este o
distributie lenta, in primele doua ore modelul aplicabil poate fi aproximat ca
monocompartimental. In aceasta ipoteza, sa se determine concentratia initiala C
0
,
constanta de eliminare
e
k
, timpul de injumatatire t
1/2
, si aria de sub curba AUC
0-2h
.
(R:
e
k
=0.0294min
-1
, t
1/2
= 23.5 min, AUC
0-2h
= 653
ng
min/ml)
2. Un voluntar primeste oral un comprimat X. Se considera ca medicamentul
urmeaza in organism un model monocompartimental. Determinand concentratia
medicamentului in sange la diferite intervale de timp se obtin urmatoarele date
experimentale:
t(min) C(ng/ml) lnC
1 5.1 1.63
5 14.16 2.65
15 14.5 2.75
60 3.55 1.27
120 0.6 -0.5
240 0.016 -4.1
Utilizand metoda rezidualelor, sa se determine constantele de absorbtie si eliminare ale
medicamentului, concentratia maxima teoretica Cmax si timpul acesteia ( Tmax),
timpul de injumatatire precum si aria de sub curba . Presupunem ca avem k
a
> k
e
.
Indicatie : Solutia unui model monocompartimental cu administrare orala este
( )
0
( )
e a
k t k t a
a e
k
C t C e e
k k

. Aflarea constantelor
a
k
si
e
k
este posibila numai prin
simplificarea solutiei la forma ( )
e a
k t k t
C t Ae Be

+ . Deoarece k
a
> k
e
, dupa un timp
k
a
t >> k
e
t

-k
a
t << - k
e
t si
a e
k t k t
e e

<<< . Deci, pe coada (t suficient de mare)
( ) ln ( ) ln
e
k t
e
C t Ae C t A k t


Reprezentand grafic punctele de la 15 la 240 min observam ca intradevar lnC depinde
liniar de t. Din panta dreptei deducem
e
k
; ordonata la origine este lnA.
y = -0.0297x + 2.9726
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
0 20 40 60 80 100 120 140
t(min)
l
n
C
lnC
Linear (lnC)
86
Se obtine
e
k
=0.029min
-1
,
a
k
0.38min
-1
, t
1/2
= 24 min, AUC
0-4h
= 638
ng
min/ml,
T
max
=7,48 min, C
max
=14.9
ng
/ml
Mai departe, pentru aflarea constantei de absorbtie, se calculeaza
0
1
1
( ) ( ) ( )
( )
e i e i
a i
k t k t a
i i i
a e
k t
i
k C
C t e C t Ae C t
k k
C t Ae

Logaritmand si deteminand panta dreptei, similar ca mai sus , se obtine



a
k
0.38min
-1
,
AUC
0-4h
= 638
g
min/ml, T
max
=7,48 min
3. Unui bolnav i se administreaza i.v. (in bolus) un medicament X
a) Presupunand ca a doua administrare se face cand concentratia plasmatica este
jumatate din concentratia initiala C
0
, sa se stabileasca care este concentratia
maxima de echilibru si dupa cate administrari se ajunge la 99% din
concentratia de echilibru.
b) Presupunand ca a doua administrare se face cand concentratia plasmatica este o
treime din concentratia initiala C
0
, sa se stabileasca care este concentratia
maxima de echilibru si dupa cate administrari se atinge practice starea de
echilibru.
4. Sa se calculeze raportul concentratiilor la echilibru in cazul unui medicament
administrat intravenous, in bolus, intervalul dintre doua administrari fiind egal
cu timpul de injumatatire al medicamentului in organism.
Solutie: Cunoscand expresia constantei de eliminare
1/ 2
ln 2
k
t

si substituind pe

cu
1/ 2
t
in relatiile 1 si 2 se obtine raportul concentratiilor la echilibru:
( )
( )
1/ 2
1/ 2
1/ 2
1/ 2
1/ 2
1/ 2
0
ln2
max
ln2
min
0
ln2
1
2
1
t
t
ss
t
ss
t
t
t
C
C
e
C
C e
e


Se observa ca, daca intervalul dintre doua administrari este egal cu timpul de
injumatatire al medicamentului in organism., atunci concentratia maxima este dublul
concentratiei minime de echilibru si cantitatea de medicament din organism variaza
intre o doza si doua doze. Pentruun astfel de model farmacocinetic se poate considera
ca schema de tratament ca doza initiala sa fie de doua ori mai mare decat doza de
intretinere.
5. Un pacient primeste un tratament cu un antibiotic. Cunoscand ecuatia de
variatie a concentratiei de echilibru a medicamentului sa se determine
max
t

concentratiile de echilibru maxima si minima stiind ca intervalul dintre doua
doze este 6 ore
0.17425 1.0455
( / ) 185 121
t t
ss
C ng ml e e

(3)
87
Solutie: Concentratia minima de echilibru se obtine pentru t = 6
( )
0.17425 6 1.0455 6
min
185 121 64.8( / )
ss
C e e ng ml


g g
Pentru a determina t
max
se anuleaza derivata ecuatiei (3) in raport cu timpul
max max
0.17425 1.0455
( 0.17425)185 ( 1.0455)121 0
t t ss
dC
e e
dt


max
max max
max
0.17425
0.17425 1.0455
1.0455
126.5
32.24 126.5 0 3.924
32.24
t
t t
t
e
e e
e


Dupa logaritmare rezulta:
( )
max
max max
max
0.17425
0.17425 1.0455
1.0455
max max
126.5
32.24 126.5 0 3.924
32.24
0.17425 1.0455 ln3.924 1, 57( )
t
t t
t
e
e e
e
t t ore


+
Cunoscand
max
t
se poate afla si concentratia maxima de echilibru inlocuind
max
t
in
relatia (3):
( )
0.17425 1.57 1.0455 1.57
max
185 121 118( / )
ss
C e e ng ml


g g
Raportul concentratiilor de echilibru:
118
1.69
int 64.8
doza de atac
doza de retinere

ECUATII DIFERENTIALE
O ecuatie diferentiala este o ecuatie care contine variabila independenta x, o functie
necunoscuta y = f(x) si derivatele sale
( )
, ,..., .
n
y y y
Solutia sau integrala unei ecuatii
diferentiale este orice functie y = f(x) care prin inlocuire in ecuatie duce la obtinerea
unei identitati.
Ecuatii diferentiale de ordinul I
O ecuatie diferentiala de ordinul I este o relatie de forma:
( , , ) 0 F x y y
Solutia generala a ecuatiei diferentiale de ordinul I este o functie
( , ) y x C
, C - constanta
Solutia particulara a ecuatiei diferentiale de ordinul I este o functie
0
( , ) y x C
care se obtine din solutia generala a ecuatiei prin inlocuirea constantei arbitrare C cu o
valoare definita
0
C C
1. Ecuatii diferentiale de ordinul I cu variabile separate.
88
O ecuatie diferentiala de forma:
1 2
( ) ( )
dy
f x f y
dx
(1)
unde f
1
este o functie dependenta numai de x si f
2
este o functie dependenta numai de y
se numeste ecuatie cu variabile separate.
Pentru
2
( ) 0 f y
, ecuatia poate fi scrisa sub forma
1
2
1
( )
( )
dy f x dx
f y

Prin integrarea ecuatiei in stanga in raport cu y iar in dreapta in raport cu x se obtine:
1
2
1
( )
( )
dy f x dx C
f y
+

2. Ecuatii diferentiale de ordinul I cu variabile separabile.
O ecuatie de forma
1 1 2 2
( ) ( ) ( ) ( ) 0 M x N y dx M x N y dy +
(2)
se numeste ecuatie cu variabile separabile deoarece poate fi redusa la o ecuatie cu
variabile separate prin impartirea ambilor termeni ai ecuatiei prin
2 1
( ) ( ) M x N y
. Asfel se
obtine:
1 1 2 2 1 2
2 1 2 1 2 1
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
0 0
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
M x N y M x N y M x N y
dx dy dx dy
M x N y M x N y M x N y
+ +
,
ecuatie asemanatoare cu ecuatia (1).
3. Ecuatii diferentiale de ordinul I, liniare.
O ecuatie liniara de ordinul I cuprinde o functie necunoscuta si derivata sa in forma
( ) ( )
dy
P x y Q x
dx
+ (3)
unde P(x) si Q(x) sunt functii continue de x.
Se cauta o solutie sub forma unui produs de doua functii de x:
( ) ( ) y u x v x
(4)
Prin diferentiere se obtine:
dy dv du
u v
dx dx dx
+ .
Daca se inlocuieste ultima expresie obtinuta in (3) rezulta:
89
dv du dv du
u v Puv Q u Pv v Q
dx dx dx dx
_
+ + + +

,
(5)
Se considera o functie v astfel incat:
0
dv
Pv
dx
+ (6)
Separand diferentialele in ecuatia diferentiala (4) .
dv
Pdx
v

Prin integrare se obtine:
1 1
ln ln
Pdx
C v Pdx v C e

, unde C
1
este o constanta.
Se considera
( )
Pdx
v x e


. Cu aceasta valoarea pentru
( ) v x
, ecuatia (5) se reduce la:
( ) ( )
( ) ( )
( ) ( )
du du Q x Q x
v x Q x u dx C
dx dx v x v x
+

Substituind in (4) se obtine in final:


( ) ( )
( ) ( ) ( )
( ) ( )
Q x Q x
y v x dx C y v x dx Cv x
v x v x
1
+ +
1
]

(7)
Daca se noteaza
( )
( )
( )
Q x
dx x
v x

atunci expresia (7) va fi scrisa:


( ) ( ) ( ) y v x x Cv x +
(8)
Valoarea C se determina din ecuatia (8) care trebuie sa satisfaca conditiile initiale:
0 0 0
0 0 0 0 0 0
0
( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( )
( )
y v x x
y x y y v x x Cv x C
v x


+
4. Ecuatia Bernoulli
Se considera o ecuatie de forma
( ) ( )
n
dy
P x y Q x y
dx
+ (9)
unde P si Q sunt functii continue, iar 2 n .
Impartind toti termenii ecuatiei la
n
y se obtine:
1
1
1 ( ) ( )
( ) ( )
( ) ( )
n
n n n
n n
dy P x y dy P x
Q x y Q x
y dx y dx y
dy
y P x y Q x
dx

+
+ +
+
(10)
90
Se face substitutia
1
( 1)
n n
dz dz
z y n y
dx dx
+
+ si inlocuind in ecuatia (10) se
ajunge la forma
( 1) ( ) ( 1) ( )
dz
n P x z n Q x
dx
+ + + (11)
care este o ecuatie liniara de tipul anterior.
5. Ecuatii liniare diferentiale de ordinul n, cu coeficienti constanti.
Se considera ecuatia liniara omogena de ordinul n, cu coeficienti constanti:
0 1 2 1
( ) ( 1)
... 0
n n n
n n
a y a y a y a y a y

+ + + + +
Se cauta o solutie de forma:
( ) ( )
x x
y x e y x e



2
( )
x
y x e



3
( )
x
y x e


..

( )
( )
n n x
y x y e


Inlocuind in ecuatie se obtine:
( )
2
0 1 2 1
1
... 0
n n n
x n n
e a a a a a

+ + + + +
Deoarece
x
e

nu poate fi nul

2
0 1 2 1
1
... 0
n n n
n n
a a a a a

+ + + + + (ecuatia caracteristica).
Se calculeaza radacinile ecuatiei caracteristice:
1 2
, ,...,
n

. In functie de caracterul
radacinilor se scriu solutiile particulare ale ecuatiei:
Pentru fiecare radacina reala a ecuatiei caracteristice,
i

, exista o solutie
particulara
i
x
e

Pentru perechile de radacini conjugate complexe


i t
avem doua solutii
particulare independente: cos
x
x e

si sin
x
x e

Daca
1 2
, ,...,
n
y y y
sunt solutiile particulare independente ale ecuatiei atunci solutia
generala a ecuatiei este:
1 1 2 2
...
n n
y C y C y C y + + +
,
91
unde C
1
, C
2
, , C
n
sunt constante arbitrare.
In cazul ecuatiilor neomogene
( )
2
0 1 2 1
1
... ( )
n n n
x n n
e a a a a a f x

+ + + + +
,
se rezolva mai intai ecuatia omogena si apoi se cauta o solutie particulara y
p
(x) de
aceeasi forma cu termenul liber. Solutia ecuatiei neomogene este:
( ) ( ) ( )
o p
y x y x y x +
,
unde
( )
o
y x
este solutia ecuatiei omogene si
( )
p
y x
este solutia particulara.
Exercitii rezolvate
I. Sa se rezolve urmatoarele ecuatii diferentiale cu variabile separate si separabile:
13. xdx + ydy = 0
Solutie:
Prin integrare

2 2
2 2
1 1 1
2
2 2
x y
xdx ydy C C x y C + + +

Se va nota
2 2 2 2
1
2C C x y C + aceasta este ecuatia unei familii de cercuri
concentrice cu centrul in origine si raza C.
14.
dy y
dx x

Solutie:
Se separa variabilele si se integreaza:

1 1
1 1
ln ln
dy dx
dy dx C y x C
y x y x
+ +

Daca notam
1
ln C C ln ln ln ln ln .
C
y x C y
x
+
Solutia
generala a ecuatiei este
C
y
x
.
15. ( ) ( ) 1 1 0 x ydx y xdy + +
Solutie:
92
Dupa separarea variabilelor si integrare se obtine:
1
1 1 1 1
0 1 1
x y
dx dy dx dy C
x y x y
_ + _
+ + +

,
,

1 1
ln ln ln x x y y C xy x y C + + +
16.
2
1
dy xy
dx x

Solutie:
Separand variabilele se obtine:
2
1 1 2 2
1 1
ln ln 1
1 1 2
dy xdx x
dy dx C y x C
y x y x
+ +



Notam
1
ln C C
2 2
1
ln ln 1 ln ln ln 1 ln
2
y x C y x C + +
2 2
ln ln 1 1 y C x y C x
2
1 y C x
, unde C este o
constanta pozitiva arbitrara
17. ( ) ( )
2 2
1 1 0 y x dy x y dx + +
( ) : R arctgy arctgx C +
Solutie:
Se imparte cu ( ) ( ) 1 1 x y +
si se obtine o ecuatie cu variabile separate care prin
integrare duce la solutia
2 2
1 1
ln ( ) ( )
1 2
y
y x y x C
x
+
+ +

18.
2
0 :
2
x x
y
e dx ydy R e C
_
+

,
19. ( ) ( )
2 2
1 1 0 x dy y dx + +
20.
cos sin 0 xy y y +

Solutie:
1
cos sin 0 cos sin
cos
xy y y xy y y
y
+
93
xdy
xy tg y tg y
dx

Separand variabilele se obtine:
1
1 1 dy dx
dy dx C
tg y x tg y x
+


1 1
1
ln sin ln ctg y dy dx C y x C
x
+ +

Notam
1
ln C C ln sin ln ln y x C +

ln sin ln sin sin
C C
y y x y C
x x

21.
1 1
xdx ydy
y x

+ +
2 3 2 3
:
2 3 2 3
y y x x
R C
_
+ + +

,
10. ( )
1
x
x
dy e
e
dx y
+
( ) ( )
2
: 2 ln 1
x
R y e C + +
11. ( )
2
1 y dx xdy + ( ) ( )
: ln R y tg Cx
12. ( )
2
2 1 0 xy x y +
( )
2
:
x
R y C x e

II. Sa se rezolve urmatoarele ecuatii diferentiale de ordinul I, liniare:


1.
dy
ay b
dx
+ , a si b constante
Solutie:
Separand variabilele
1
1
( ) ln
dy
dy ay b dx dx ay b x C
ay b a
+ + +
+
1 2
ln ( ) ln ( ) ay b ax aC ay b ax C + + + +
2 2 2
) ) ( (
1
ax C ax C C ax
b
ay b e ay e b y e e
a a
+ +
+ +
Se noteaza
2
1
C ax
b
C e y e C
a a

+
2.
3
2
( 1)
1
dy
y x
dx x
+
+
Solutie:
94
3
2
( 1)
1
dy
y x
dx x
+
+

3
2
( 1)
1
y y x
x
+
+
Pasul I: se rezolva ecuatia omogena:
2
0
1
y y
x

+

2 2
1 1
y
y y
x y x


+ +
Prin integrare se obtine:
1
ln 2 ln
1
y dx C
x
+
+

(am notat cu lnC constanta de integrare)

( ) ( )
2
ln 2ln 1 ln ln 1
y y
x x
C C
+ +

( ) ( )
2 2
1 1
y
x y C x
C
+ +
Pasul II: se cauta o solutie a ecuatiei neomogene
3
2
( 1)
1
y y x
x
+
+
de aceeasi forma cu solutia ecuatiei omogene in care vom considera constanta C ca o
functie de x, C = C(x):
( ) ( ) ( )
2
1 y x C x x +

(1)
( ) ( ) ( ) ( ) ( )
2
1 2 1 y x C x x C x x + + +
Vom scrie mai simplu: ( ) ( )
2
1 2 1 y C x C x + + +
Inlocuind in ecuatia initiala se obtine:
( ) ( ) ( ) ( )
2 2 3 2
1 2 1 1 1
1
C x C x C x x
x
+ + + + +
+

( ) ( ) ( ) ( )
2 3
1 2 1 2 1 1 C x C x C x x + + + + +

( ) ( )
2 3
1 1 C x x + +

( )
2
1
1
1
2
x
C x C C
+
+ + ( )
( )
2
1
1
2
x
C x C
+
+
Inlocuind pe C(x) in relatia (1) se obtine:
( )
( )
( )
2
2
1
1
1
2
x
y x C x
1
+
+ + 1
1
]
95
3.
2
2 2
x
y xy xe

+ ( )
( )
2
2
:
x
R y C x e

+
4.
1 n x
xy ny x e
+
( )
: (
n x
R y x C e +
5. ( ) 1
1
a
x
a
y y e x
x
+
+
( ) ( )
( )
: 1
a
x
R y e C x + +
IV. Sa se rezolve ecuatiile diferentiale de ordin n cu coeficienti constanti:
1.
(4)
1 0 y
Solutie:
Se formeaza ecuatia caracteristica:
4
1 0
Radacinile ecuatiei sunt:
1
1
,
2
1
,
3
i
,
4
i
.
Solutia ecuatiei:
2
1 2 3 4
cos sin
x
y C e C e C x C x

+ + +
2.
6 11 6 0 y y y y +
Solutie:
Ecuatia caracteristica:
3 2
6 11 6 0 +
Radacinile ecuatiei caracteristice sunt:
1
1
,
2
2
,
3
3
.
Solutia generala a ecuatiei:
2 3
1 2 3
x x x
y C e C e C e + +
3.
3 9 13 0 y y y y + +
Solutie:
Ecuatia caracteristica:
3 2
3 9 13 0 + + are radacinile
1
1
,
2
2 3i +
,
3
2 3i
.
Solutia generala a ecuatiei: ( )
2
1 2 3
cos3 sin3
x x
y C e e C x C x

+ + +
4.
(5) (4)
2 16 32 0 y y y y +
Solutie:
Ecuatia caracteristica:
5 4
2 16 32 0 + are radacinile
1
2
,
2 3
2
,
4
2i
,
5
2i
96
Solutia generala a ecuatiei: ( ) ( )
2 2
1 2 3 4 5
cos 2 sin 2
x x
y C e C C x e C x C x

+ + + +
5.
4 3 y y y x + +
Solutie:
Se afla mai intai solutia ecuatia omogene:
4 3 0 y y y + +
Se scrie ecuatia caracteristica:
2
4 3 0 + +
Se calculeaza discriminantul ecuatiei caracteristice
1 2
1 2
16 12 4 0
o
x x
y C e C e

> +
unde
1
1
,
2
3
sunt radacinile ecuatiei caracteristice.

Se obtine solutia ecuatiei omogene:
1 2
3
o
x x
y C e C e

+
Se cauta o solutie particulara de aceeasi forma ca cel de-al doilea membru al ecuatiei
(ecuatie de gradul I):
0
p p p
y Ax B y A y +
Inlocuind aceste expresii in ecuatia initiala

4 3( ) 3 4 3 A Ax B x Ax A B x + + + +
Conform metodei coeficientilor nedeterminati se obtine:
3 1
4 3 0
A
A B

'
+

Prin rezolvarea sistemului se obtin valorile:


1/ 3
4/ 9
A
B

'

Solutia particulara a ecuatiei:


1 4
3 9
p
y x
Solutia ecuatiei este:
1 2 0
3
1 4
3 9
p
x x
y y y C e C e x

+ + +
6.
2 5 2cos y y y x + +
Solutie:
Se afla mai intai solutia ecuatia omogene:
2 5 0 y y y + +
Se scrie ecuatia caracteristica:
2
2 5 0 + +
97
Se calculeaza discriminantul ecuatiei caracteristice
1 2
4 20 16 0 cos sin ) (
o
x
y e C x C x

< +
(Solutia ecuatiei caracteristice cand 0 < este
i t
)
unde
1
1 2i +
,
2
1 2i
sunt radacinile ecuatiei caracteristice

1, 2

Se obtine solutia ecuatiei omogene:
1 2
cos 2 sin 2 ) (
o
x
y e C x C x

+
Se cauta o solutie particulara de aceeasi forma cu al doilea membru al ecuatiei:
cos sin sin cos cos sin
p p p
y A x B x y A x B x y A x B x + +
Inlocuind aceste expresii in ecuatia initiala

( ) ( ) cos sin 2 sin cos 5 cos sin 2cos A x B x A x B x A x B x x + + + +


( ) ( ) 4 2 cos 2 4 sin 2cos A B x A B x x + + +
Conform metodei coeficientilor nedeterminati

4 2 2
2 4 0
A B
A B
+
'
+

Prin rezolvarea sistemului se obtin valorile:


2/ 5
1/ 5
A
B

'

Solutia particulara a ecuatiei:


2 1
cos sin
5 5
p
y x x +
Solutia ecuatiei este:
1 2 0
2 1
cos 2 sin 2 ) cos sin
5 5
(
p
x
y y y e C x C x x x

+ + + +
7.
4 cos 2 y y x +
Solutie:
Se afla mai intai solutia ecuatia omogene:
4 0 y y +
Se scrie ecuatia caracteristica:
2
4 0 +
Se calculeaza discriminantul ecuatiei caracteristice
98
1 2
16 0 cos sin ) (
o
x
y e C x C x

< +
(Solutia ecuatiei caracteristice cand 0 < este
i t
)
unde
1
2i
,
2
2i
sunt radacinile ecuatiei caracteristice

0, 2

Solutia ecuatiei omogene:
1 2
cos 2 sin 2
o
y C x C x +
Se cauta o solutie particulara de aceeasi forma cu al doilea membru al ecuatiei:
cos sin sin cos cos sin
p p p
y A x B x y A x B x y A x B x + +
Inlocuind aceste expresii in ecuatia initiala

( ) ( ) cos sin 2 sin cos 5 cos sin 2cos A x B x A x B x A x B x x + + + +


( ) ( ) 4 2 cos 2 4 sin 2cos A B x A B x x + + +
Conform metodei coeficientilor nedeterminati

4 2 2
2 4 0
A B
A B
+
'
+

Prin rezolvarea sistemului se obtin valorile:


2/ 5
1/ 5
A
B

'

Solutia particulara a ecuatiei:


2 1
cos sin
5 5
p
y x x +
Solutia ecuatiei este:
1 2 0
2 1
cos 2 sin 2 ) cos sin
5 5
(
p
x
y y y e C x C x x x

+ + + +
8.
3 2 1 y y y x + +
1 2
2
5
:
2 4
x x
x
R y C e C e
_
+ +

,
+
9. 2
x
y y e + ( )
1 2
:
x x x
R y xe C e C e

+ +
10.
4 cos 2 y y x +
99
ALGEBRA LINIARA
VECTORI SI VALORI PROPRII AI UNEI TRANSFORMARI LINIARE
Def initii:
Un vector
1 2 3
( , , ) u u u u
diferit de zero a carui imagine printr-o transformare liniara A
este un vector coliniar cu el se numeste vector propriu al transformarii A.
Un scalar se numeste se numeste valoare proprie pentru aplicatia A daca exista cel
putin un vector nenul u astfel incat Au = u.
Pentru determinarea vectorilor si valorilor proprii pentru o aplicatie liniara A se rescrie
definitia Au = u sub forma
(A - E)u = 0, (1)
unde E este matricea unitate.
Relatia (1) reprezinta scrierea matriceala a unui sistem omogen. Coordonatele
vectorului propriu 0 u sunt solutiile sistemului omogen (1). Deoarece vectorii proprii
sunt diferiti de zero, pentru ca sistemul (1) sa aiba solutii nebanale pentru ,
determinantul sistemului trebuie sa fie zero:
P( ) = det(A - E) = 0
Polinomul P( ) se numeste polinomul caracteristic asociat aplicatiei liniare A, iar
ecuatia P( ) = 0 se numeste ecuatia caracteristica asociata aplicatiei liniare A.
100
A =
11 12 1
21 22 2
1 2
...
...
.... ... ... ...
...
n
n
n n nn
a a a
a a a
a a a
_




,
; E =
1 0 ... 0
0 1 ... 0
.... ... ... ...
0 0 ... 1
_




,
det(A - E) = 0

det
11 12 1
21 22 2
1 2
... 1 0 ... 0
... 0 1 ... 0
-
.... ... ... ... .... ... ... ...
... 0 0 ... 1
n
n
n n nn
a a a
a a a
a a a

1
_ _
1
1
1
1
1 , ,
]
= 0

( )
( )
( )
11 12 1
21 22 2
1 2
...
...
0
... ... ... ...
...
n
n
n n nn
a a a
a a a
a a a

Aplicatii.
Sa se determine vectorii si valorile proprii ale urmatoarelor matrici:
1. A =
3 2
4 1
_

,
; 2. A =
3 1
2 1
_

,
; 3. A =
1 1 2
3 3 6
2 2 4
_

,
Solutie:
1. Ecuatia caracteristica este:
det(A - E) = 0

3 2
4 1



= 0


2
4 5 0

valorile proprii ale


matricii sunt
1
1
si
2
5
Determinarea vectorilor proprii:
(A - E)u = 0


1
2
3 2 0
4 1 0
u
u

_ _ _



, , ,

Pentru
1
1


4 2
4 2
_

,
1
2
0
0
u
u
_ _


, ,
101
Se obtine sistemul :
1 2
1 2
4 2 0
4 2 0
u u
u u

'
+


1 2
1 2
2 0
2 0
u u
u u

'


2 1
2 1
2
2
u u
u u

'

vectorul
1 2
( , ) u u u
poate fi scris
1 1
( , 2 ) u u u
.
Asadar , un vector propriu al matricii este (1, 2).
Pentru
2
5


2 2
4 4
_


,
1
2
0
0
u
u
_ _


, ,
Se obtine sistemul :
1 2
1 2
2 2 0
4 4 0
u u
u u

'


1 2
1 2
0
0
u u
u u
+
'
+


1 2
1 2
u u
u u

'

vectorul
1 2
( , ) u u u
poate fi scris
1 1
( , 2 ) u u u
.
Asadar , un vector propriu al matricii este (1, 2).
3.
1 1 2
0 3 3 6 0
2 2 4
A E




1 1 2
3 3 6
2 2 4




1 2
c c +
1 2 1 1 2
3 6 1 3 6
0 2 4 0 2 4






1 2
l l +
( ) ( ) ( )
2
1 2
1 1 2
0 2 4 2 4 8 2
0 2 4
l l

+ + 1
]

( )
2
2
= 0

valorile proprii ale matricii sunt:


1 2
0
si
3
2
Deteminarea vectorilor proprii.
Pentru
1 2
0


1
2
3
1 1 2 0
3 3 6 0
2 2 4 0
u
u
u
_ _ _



, , ,
1 2 3 1 2 3
1 2 3 1 2 3
1 2 3 1 2 3
2 0 2 0
3 3 6 0 2 0
2 2 4 0 2 0
u u u u u u
u u u u u u
u u u u u u
+ +

+ +
' '

+ +

102
Ecuatia
1 2 3
2 0 u u u +
admite ca solutii, in particular, urmatorii vectori: (1, 1, 0)
T
; (2,
0, -1)
T
; (0, 2, 1)
T
.
Pentru
3
2


1
2
3
1 1 2 0
3 5 6 0
2 2 2 0
u
u
u
_ _ _



, , ,

1 2 3 2 1 3
1 2 3 3 1
1 2 3 2 1
2 0
3 5 6 0 2
2 2 2 0 2
u u u u u u
u u u u u
u u u u u
+ +

+
' '

+

Vectorul ( )
1 2 3
, ,
T
u u u poate fi scris ( )
1 1 1
, 3 , 2
T
u u u

un vector propriu al matricii este
(1, 3, 2)
T
.
4.
7 2 0
2 6 2
0 2 5
A
_



,
Solutie :
( )
2
5 2 3
0 2 1 0 0 5 14 0
3 0 1
A E

Valorile proprii ale matricii sunt:


1
0
,
2
2
si
3
7
Vectorii proprii sunt : (1, 2, -3)
T
; (3, 2, 9)
T
; (-24, 8, 9)
T
.
5.
5 2 3
2 1 0
3 0 1
A
_




,
Solutie :
( )
2
5 2 3
0 2 1 0 0 5 14 0
3 0 1
A E

Valorile proprii ale matricii sunt:


1
0
,
2
2
si
3
7
Vectorii proprii sunt : (1, 2, -3)
T
; (3, 2, 9)
T
; (-24, 8, 9)
T
.
103
6.
4 0 0
0 1 3
0 3 1
A
_



,
Solutie :
Polinomul caracteristic : P( ) = det(A - E) = 0
( ) ( )
2
4 0 0
0 0 1 3 0 4 2 0
0 3 1
A E

Valorile proprii ale ecuatiei sunt:


1 2
4
si
3
2
Deteminarea vectorilor proprii.
Pentru
1 2
4


1
2
3
1 1 2 0
3 3 6 0
2 2 4 0
u
u
u
_ _ _



, , ,
1 2 3 1 2 3
1 2 3 1 2 3
1 2 3 1 2 3
2 0 2 0
3 3 6 0 2 0
2 2 4 0 2 0
u u u u u u
u u u u u u
u u u u u u
+ +

+ +
' '

+ +

ELEMENTE DE GEOMETRIE DIFERENTIALA
Triedrul Frenet
Triedrul mobil este un sistem ortonormat asociat unui punct de pe o curba. Este
considerat ca fiind legat rigid in fiecare punct al curbei si de aici, forma curbei poate fi
complet caracterizata prin descrierea miscarii triedrului in spatiu, in momentul cand
originea lui se deplaseaza de-a lungul curbei.
Daca o curba este data ca functie de un parametru t, se obtin vectorii tangent,
binormal si normal, ai caror versori formeaza triedrul mobil.
Tangenta
tangenta: ,
dr
T
dt

r
ur

versorul tangentei:
T
T

ur
;
104
ecuatia tangentei:
0 0 0
x y z
x x y y z z
T T T


Binormala
binormala:
2
2
dr d r
B
dt dt

r r
ur

versorul binormalei:
B
B

ur
;
ecuatia binormalei:
0 0 0
x y z
x x y y z z
B B B


Normala
normala: N B T
uur ur ur

versorul normalei:
N
N

uur
;
ecuatia normalei:
0 0 0
x y z
x x y y z z
N N N


Normala si binormala formeaza planul normal, a carui ecuatie este:
( ) ( ) ( )
0 0 0
0
x y z
T x x T y y T z z + +
Normala si tangenta formeaza planul osculator a carui ecuatie este:
( ) ( ) ( )
0 0 0
0
x y z
B x x B y y B z z + +
Tangenta si binormala formeaza planul rectificator, a carui ecuatie este:
( ) ( ) ( )
0 0 0
0
x y z
N x x N y y N z z + +
Normala la suprafata
Considerand o suprafata ( ) , r r u v
, vectorul normal la suprafata este
dr dr
N
du dv
.
Daca o suprafata este data prin ecuatia F(x,y,z) = 0 atunci:
normala este:
F F F
N i j k
x y z

+ +

ecuatia normalei:
0 0 0
x x y y z z
F F F
x y z




105
ecuatia planului tangent:
( ) ( ) ( )
0 0 0
0
F F F
x x y y z z
x y z

+ +

Aplicatii:
I. Sa se scrie ecuatiile tangentei, normalei si binormalei precum si ecuatiile planelor
normal, osculator si rectificator pentru urmatoarele curbe:
1.
2 3
, , x t y t z t in punctul t = 1
Solutie:
( ) ( )
2 3
, , 1,1,1 r t t t
r
Tangenta:
( ) ( )
2
1, 2 , 3 1, 2, 3
dr
T t t
dt

r
ur
Versorul tangentei:
( )
2 2 2
1, 2, 3
1 2 3
, ,
14 14 14
1 2 3
T
T

_


, + +
ur
Ecuatia tangentei:
0 0 0
1 1 1
1 2 3
x y z
x x y y z z x y z
T T T


( ) ( )
2
2
0, 2, 6 0, 2, 6
d r
t
dt

r
Binormala:
2
2
1 2 3 (6, 6, 2) 2 (3, 3,1)
0 2 6
i j k
dr d r
B
dt dt

r r
ur
Versorul binormalei:
2 2 2
(3, 3,1) 3 3 1
, ,
19 19 19
3 ( 3) 1
B
B

_


, + +
ur
Ecuatia binormalei:
0 0 0
1 1 1
3 3 1
x y z
x x y y z z x y z
B B B

Normala:
3 3 1 ( 11, 8, 9)
1 2 3
i j k
N B T
uur ur ur
Versorul normalei:
( )
2
2 2
( 11, 8, 9) 11 8 9
, ,
226 226 226
11 ( 8) 9
N
N

_


,
+ +
uur
Ecuatia normalei:
0 0 0
1 1 1
11 8 9
x y z
x x y y z z x y z
N N N



Ecuatia planului normal este:
106
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
0 0 0
0 1 1 2 1 3 1 0
x y z
T x x T y y T z z x y z + + + +
Ecuatia planului osculator este:
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
0 0 0
0 3 1 ( 3) 1 1 1 0
x y z
B x x B y y B z z x y z + + + +
Ecuatia planului rectificator este:
( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
0 0 0
0 ( 11) 1 ( 8) 1 9 1 0
x y z
N x x N y y N z z x y z + + + +
2.
cos , sin , x a t y a t z bt
, pentru t =
4

Solutie:
( )
2 2
cos , sin , , ,
2 2 4
a a b
r a t b t bt

_



,
r
Tangenta: ( )
2 2
sin , cos , , ,
2 2
dr a a
T a t a t b b
dt
_



,
r
ur
Versorul tangentei:
2 2 2 2 2 2 2 2
2
2 2
, ,
2 2
, ,
2( ) 2( ) 2( )
2 2
2 2
a a
b
T a a b
T
a b a b a b
a a
b

,


+ + +
_ _ ,
+ +

, ,
ur
Ecuatia tangentei:
0 0 0
2 2
2 2 4
2 2
2 2
x y z
a a b
x y z
x x y y z z
T T T b a a

( )
2
2
2 2
cos , sin , 0 , , 0
2 2
d r a a
a t a t
dt
_



,
r
Binormala:
2
2
2
2 2 2 2
, ,
2 2 2 2
2 2
0
2 2
i j k
dr d r a a ab ab
B b a
dt dt
a a
_



,

r r
ur
Versorul binormalei:
107
2
2 2
4
2 2 2 2 2 2 2 2 2
2 2
, ,
2 2
2 2
2 2
, ,
2 ( ) 2 ( ) 2 ( )
ab ab
a
B
B
ab ab
a
ab ab a
a a b a a b a a b

_

,

_ _
+ +

, ,
_


+ + +
,
ur
Ecuatia binormalei:
0 0 0
2
2 2
2 2 4
2 2
2 2
x y z
a a b
x y z
x x y y z z
B B B a ab ab




Normala:
2 2 2 2 2 2
2 2 2 2
( ), ( ),
2 2 2 2
2 2
2 2
i j k
ab ab a a
N B T b b a a b a b
a a
b
_



,

uur ur ur
Versorul normalei:
( )
2 2 2 2 2
2 2
2
2 2 2 2 2
2 2
( ), ( ),
2 2
2 2
( ) ( )
2 2
a a
b a a b a b
N
N
a a
b a a b a b

_


,

1 1
+ +
1 1
] ]
uur
( ) ( ) ( )
2 2 2 2
2
2 2 4 2 2 2 4 2 2 2 4 2
2 2
( ) ( )
2 2
, ,
a a
b a a b
a b
a b a a b a b a a b a b a a b
_




+ + +

,
Ecuatia normalei:
( )
0 0 0
2
2 2 2 2
2 2
2 2 4
2 2
( )
2 2
x y z
a a b
x y z
x x y y z z
N N N a b a a
b a a b





Ecuatia planului normal este:
( ) ( ) ( )
0 0 0
2 2
0
2 2
2 2
0
2 2 4
x y z
a a
T x x T y y T z z x
a a b
y b z

_ _
+ + +


, ,
_
_
+ +



,
,
108
Ecuatia planului osculator este:
( ) ( ) ( )
0 0 0
2
2 2
0
2 2
2 2
0
2 2 4
x y z
ab a
B x x B y y B z z x
ab a b
y a z

_
+ + +


,
_
_
+ +



,
,
Ecuatia planului rectificator este:
( ) ( ) ( )
0 0 0
0
x y z
N x x N y y N z z + +
( )
( )
2 2
2 2 2
2
2 2 2
0
2 2 2 2 4
a b a
a ab a b
x a b y a b z

_

_ _
_

+ +




,
, ,
,
3.
2 3 4
2
, ,
2 3 2
t t t
x y z , in punctul
1 2 1
, ,
2 3 2
M
_

,
4. Se da curba: c(t) ( )
2
2 , , ln , 0 t t t t >
. Sa se arate ca aceasta curba trece prin
punctele P(2, 1, 0) si Q(4, 4, ln2). Sa se scrie ecuatiile muchiilor si fetelor
triedrului Frenet in punctul P.
Solutie:
2 2 1 2 1 2 1 2 2
(1), (2), , , , , , , , ,
3 3 3 3 3 3 3 3 3
P c Q c T B N
_ _ _


, , ,

5. Sa se scrie ecuatia planului tangent la curba
sin , 1 cos , 4sin
2
t
x t t y t z si cosinusurile unghiurilor pe care le
formeaza cu axele de coordonate.
Solutie:
0 0 0
0 0 0
sin cos cos
2 2 2
x x y y z z
t t t


0 0
0
1
cos sin , cos sin , cos cos
2 2 2
t t
t
II. Sa se scrie ecuatiile normalei si planului tangent pentru urmatoarele suprafete:
1. sfera
2 2 2
14 x y z + + in punctul P(1,2,3)
Solutie:
F(x, y, z) =
2 2 2
14 0 x y z + +
1 3
2
2 2; 2 4; 2 6
x z
y
F F F
x y z
x y z




109
Ecuatiile normalei sunt:
1 2 3 1 2 3
2 4 6 1 2 3
x y z x y z
sau


Ecuatia planului tangent: ( ) ( ) ( ) 2 1 4 2 6 3 0 x y z + +
2. paraboloid
2 2
x y z +
Solutie:
( ) 2 , 2 ,1 N x y
3. Sa se gaseasca ecuatia planului tangent la suprafata:
2 2
2 4 z x y + in
punctul M(1, 2, 12)
Solutie:
8x + 8y z = 12
4. Sa se scrie ecuatia planului tangent la hiperboloidul:
2 2 2
2 2 2
1
x y z
a b c
in
punctul ( )
1 1 1
, , x y z
Solutie:
1 1 1
2 2 2
1
xx yy zz
a b c

5. Sa se scrie ecuatia normalei la suprafata:
2 2 2
4 2 6 x y z + in punctul
M(2, 2, 3)
Solutie:
y + 4x = 10 si 3x z = 3
ELEMENTE DE ANALIZA NUMERICA
Metoda aproximatiilor succesive
Iteratia este o aplicatie repetata a unei functii, ( )
1 n n
x f x
+

,obtinandu-se un sir
recurent. Pentru rezolvarea unor ecuatii neliniare, aplicand metoda aproximatiilor
successive, se ajunge din ce in ce mai aproape de solutie.
Se alege un puct de plecare
0
x
si se aplica algoritmul recursiv:
( )
1 0
x f x
( )
2 1
x f x

( )
1 n n
x f x
+

110
Considerand functia f continua si presupunand ca sirul este covergent, ( ) *,
n
n
x x



unde * x este solutia ecuatiei.
Metoda (tangentei) lui Newton
Pentru rezolvarea ecuatiei ( ) 0 f x
se parcurg mai multe etape:
1. se alege un punct de plecare
0
x
2. se calculeaza valoarea functiei in punctul
0
x
, ( )
0
f x
3. se scrie ecutia tangentei in punctul ( ) ( )
0 0
x , f x
:
( ) ( ) ( )
0 0 0
' y f x f x x x
4. se intersecteaza tangenta cu axa Ox si se noteaza punctul de intersectie
1
x
:
( )
( )
0
1 0
0
'
f x
x x
f x

5. se calculeaza in continuare tangenta in punctul
1
x
, apoi se inersecteaza tangenta
cu axa Ox si se noteaza punctul de intersectie
2
x
:
( )
( )
1
2 1
1
'
f x
x x
f x

si asa mai
departe
( )
( )
1
'
n
n n
n
f x
x x
f x
+

Exercitii rezolvate:
1. ( ) cos
n
f x x
Solutie:
1 0
cos x x
2 1
cos x x
( )
3 2 0
cos cos cos cos x x x 1
]
..
( ) 1
1 0
cos ( )
n
n n
x x f x
+
+

Se considera
0
x
= 1. In acest caz se obtin valorile successive:
1
0, 54 x
,
2
0, 86 x
,
.

12
0, 75 x
,
13
0, 7391 x
,
14
0, 74 x
, ,
29
0, 7391 x
,
30
0, 7391 x
Considerand functia f continua si presupunand ca sirul este covergent, ( ) *,
n
n
x x



unde * x = 0,7391 si mai mult, toate sirurile converg mai repede sau mai incet, in
functie de valoarea de start
0
x
la aceeasi limita.
111
2. Sa se studieze existenta punctelor stationare pentru functia
2
( ) f x x
Solutie:
Se considera punctual de plecare
0
x
si se aplica algoritmul recursive:
2
1 0
x x
( )
2
2 2 4
2 1 0 0
x x x x
..
2
1 0
n
n
x x
+

Pornind de la
0
1
2
x ,
0
n
x
.
Pornind de la
0
2 x
,
n
x
.
Pornind de la
0
1 x
,
1
n
x
.
{ }
0
2
0 0
0
0, 1
lim 1, 1,1
, 1
n
n
pentru x
x pentru x
pentru x

<


'

<

punctele fixe sunt 0 si 1, bazinul lui 0 este intervalul (-1,1), iar bazinul lui 1 este
multimea { } 1,1
3. Sa se rezolve ecuatia 2x cosx = 0 facand alegeri dferite pentru c.
Solutie:
Solutia se gaseste in apropiere de
1
2
. Se considera
0
1
2
x si trei valori diferite
pentru c:
0
0, 5 x
; c = 1;
0
1 1
,
'( ) '( )
n
n
c c
f x f x

1
x
0,38 0,45063 0,45062
2
x
0,55 0,45019 0,45018
3
x
0,30 0,45018 0,45108
Se observa ca pentru c = 1, algoritnul este divergent.
Sirurile corespunzatoare pentru
0
1 1
,
'( ) '( )
n
n
c c
f x f x

, sunt convergente, dar
pentru c ales conform metodei lui Newton convergenta este mai rapida .
4. Sa se calculeze solutia ecuatiei f(x) = x
2
- b.
112
Solutie:
f(x) = x
2
b, * x b
Se aplica metoda tangentei
( )
( )
1
'
n
n n
n
f x
x x
f x
+

si se obtine:
2
1
1
2 2
n
n n n
n n
x b b
x x x
x x
+
_
+

,
F(x) =
1
2
b
x
x
_
+

,
F(x) =
2
1
2
b
x
x
_
+

,
F(x) = 0, ceea ce ne asigura de o convergena rapida a algoritmului.
Pentru b = 4,
2
( ) 4 f x x
Daca se considera
0
1 x
se obtin urmatoarele valori:
1
2, 05 x
,
2
2, 0006 x
etc.
5. Sa se rezolve ecuatia
1
0 a
x
prin metoda lui Newton.
Solutie:
Derivata functiei este
2
1
'( ) f x
x
. Aplicand regula lui Newton se obtine:
2
1
2
1
2
1
n
n n n n
n
a
x
x x x ax
x
+

In particular, pentru a = 2, solutia este


1
*
2
x .
Scazand
1
2
din ambii membri se obtine eroarea:
2
1
1 1
2
2 2
n n
x x
+
_


,
Daca punctul de plecare este departe de
1
2
, eroarea devine din ce in ce mai mare.
6. Sa se calculeze cu doua zecimale radacina ecuatiei 2x- lnx -4 = 0 cuprinsa intre 2
si 3, atat prin metoda iterative cat si prin cea a lui Newton .
Solutie:
113
f(x) = x
2
b, * x b
Se calculeaza radacina ecuatiei prin metoda iterativa.
Ecuatia poate fi rescrisa sub forma:
1
2 ln
2
x x + . Se alege ca punct de pornire
0
2, 5 x
si se calculeaza:
1 0
1 1
2 ln 2 ln 2, 5 2, 458
2 2
x x + +
2 1
1 1
2 ln 2 ln 2, 458 2, 450
2 2
x x + +
3 2
1 1
2 ln 2 ln 2, 45 2, 448
2 2
x x + +
4 3
1 1
2 ln 2 ln 2, 448 2, 448
2 2
x x + +
Calculul poate fi oprit aici deoarece a treia zecimala a ramas neschimbata.
Calculul radacinii prin metoda lui Newton:
Se noteaza f(x) = 2x- lnx -4
1
'( ) 2 f x
x

Se alege ca punct de pornire
0
3 x
.
( )
( )
1
2 ln 4
1
'
2
n n n
n n n
n
n
f x x x
x x x
f x
x
+

0 0
1 0
0
2 ln 4 2 3 ln3 4
3 2, 4592
1 1
2 2
3
x x
x x
x



1 1
2 1
1
2 ln 4 2 2, 4592 ln 2, 4592 4
2, 4592 2, 4481
1 1
2 2
2, 4592
x x
x x
x



2 2
3 2
2
2 ln 4 2 2, 4481 ln 2, 4481 4
2, 4481 2, 4477
1 1
2 2
2, 4481
x x
x x
x



3 3
4 3
3
2 ln 4 2 2, 4477 ln 2, 4477 4
2, 4477 2, 4475
1 1
2 2
2, 4477
x x
x x
x



Calculul se poate opri aici deoarece rezultatul nu difera la a treia zecimala.
Radacina ecuatiei este
2, 45
.
114
7. Sa se calculeze o radacina a ecuatiei
3 2
1 0 x x x in intervalul [ ]
1, 6; 2
.
Solutie:
Ecuatia data poate fi scrisa sub forma:
2
1 1
1 x
x x
+ +
Conditia de convergenta este indeplinita pe intervalul dat, [ ]
1, 6; 2
.
Relatia de recurenta este:
1 2
1 1
1
k
k k
x
x x
+
+ +
Se considera ca punct de pornire
0
1, 6 x
si se obtine sirul de iteratii:
1
x
= 2,015;
2
x
= 1,740;
3
x
= 1,904;
4
x
= 1,900.
Solutia ecuatiei din intervalul mentionatt este
x
= 1,90.
Exercitii propuse
Sa se calculeze radacinile reale ale ecuatiilor de mai jos:
4
1. 0.5 1.55 0 x x + in intervalul (0,2) ( ) : 1.01 R x
2. 2 4
x
x in intervalul (0,5) ( ) : 0.31 4 R x si x
3. 4 7sin 0 x x
in intervalul (-1,2) ( ) : 0 1.73 R x si x
5
4. 2 0 x x in intervalul (1,2) ( ) : 1.27 R x
3
5. 4 0
x x
e e

in intervalul (0,2) ( ) : 1.38 R x


3
6. 3 1 0 x x + in intervalele (-2,0) , (0,1) si (1,3) ( ) : 1.88; 0.35; 1.53 R
7. 4 cos x x
in intervalul (0,2) ( ) : 0.24 R x
3
8. 3 0.5 0 x x + in intervalul (0,1) ( ) : 0.165 R x
4 2
9. 2 2 0 x x x + in intervalele (-1,1) si (1,2)
( ) : 0.67 1.31 R x si x
115
CUPRINS
FUNCTII DE MAI MULTE VARIABILE
Spatii de curbe experimentale. Modelarea datelor de dizolvare 2
Aplicatii 3
Criterii de comparare a modelelor 9
Aplicarea criteriilor matematice in selectia modelelor de dizolvare 10
Metrici de dizolvare 14
Functii diferentiabile. Derivate, diferentiale 17
Operatori diferentiali 23
Serii Taylor 28
Extreme ale functiilor de mai multe variabile.
Puncte de extrem cu legaturi ale functiei f(x,y) cu conditia

f(x,y)
34
ANALIZA ARMONICA
Serii numerice 44
Serii de functii 46
Serii Fourier 50
CALCUL INTEGRAL
Integrale improprii 56
Integrale duble pe domenii din R
2
. 58
Integrale curbilinii 59
Transformata Laplace 61
Functiile Euler

(gamma) si

(beta)
64
ECUATIILE FARMACOCINETICII
Modelul monocompartimental, administrare extravasculara 66
Ajustarea ratei de perfuzie a medicamentelor 68
Modelul bicompartimental deschis cu administrare extravasculara 72
Modelul tricompartimental deschis cu administrare extravasculara
75
Determinarea parametrilor farmacocinetici 78
116
Modelul farmacocinetic monocompartimental, cazul administrarii
extravasculare
80
Calculul valorilor de echilibru ale concentratiei dupa administrari repetate
intr-un model monocompartimental, in cazul administrarii i.v.
84
ECUATII DIFERENTIALE
Ecuatii diferentiale 88
MATEMATICI SPECIALE
Vectori si valori proprii ai unei transformari liniare 100
Elemente de geometrie diferentiala 104
Elemente de analiza numerica. Metoda aproximatiilor succesive.
Metoda (tangentei) lui Newton
110
117