Universitatea de Medicina si Farmacie Gr.T.

PopaIasi
Facultatea de Medicina Generala
Disciplina de Pneumologie

ANDA TESLOIANU

TEZA DE DOCTORAT

HIPERTENSIUNEA PULMONAR
- ABORDARE

TERAPEUTICA MODERNA -

Conducator stiintific:
Prof. Univ. Dr. TRAIAN MIHAESCU

IASI - 2012

Cuvinte cheie: hipertensiune pulmonara, tratamentul hipertensiunii

pulmonare, blocantii reveptorilor endotelinici, inhibitorii de
fosfodiesteraza, bosentan, ambrisentan, sildenafil, ecocardiografie,
cateterism cardiac drept, test de mers sase minute

Cuprins
Introducere............................................................................ pg.5
Parte generala........................................................................pg.7
Clasificarea HTP si consideratii generale.....................pg.8
Clasificarea HTP Dana Point (actualizata in
2009)............................................................pg.8
HTP definitii hemodinamice.....................pg.9
Clasificare clinica si anatomopatologica a
sunturilor congenitale sistemico-pulmonre
asociate cu HTP.........................................pg.9
HTP idiopatica........................................pg.11
HTP ereditara.........................................pg.11
HTP asociata cu diverse conditii sau factori
de risc........................................................pg.11
HTP asociata cu boli de tesut conjunctiv
...................................................................pg.13
HTP asociata cu infectia HIV.................pg.15
Hipertensiunea porto-pulmonara...........pg.16
Sunturile congenitale sistemico-pulmonare si
HTP asociata cu sindrom Eisenmenger.pg.18
HTP la copii..............................................pg.21
HTP din boala pulmonara venoocluziva si
hemangiomatoza capilara pulmonara ..pg.22
Hipertensiunea
pulmonara
cronica
tromboembolica........................................pg24
Fiziologia circulatiei pulmonare....................................pg.25
Fiziopatologia HTP.........................................................pg.26
Patogeneza HTP..............................................................pg.28
Strategia de diagnostic a HTP.......................................pg.29
Suspiciunea clinica de HTP...................pg.29
Detectarea HTP......................................pg.30
- electrocardiograma....................pg.30
- radiografia toracica...................pg.30
3

- ecocardiografia...........................pg.31
Identificarea clasei clinice de HTP.......pg.32
- teste functionale pulmonare si
gazometria arteriala..................pg.32
- scintigrafia pulmonara de ventilatieperfuzie......................................pg.33
- computertomografia pulmonara de
inalta rezolutie............................pg.33
- computertomografia
spirala de
contrast, angiografia pulmonara si
explorarea RMN........................pg.33
Evaluarea HTP.......................................pg.34
- teste sangvine si imunologice....pg.34
- ecografia abdominala................pg.34
- capacitatea de efort....................pg.34
- hemodinamica............................pg.35
- biopsia pulmonara.....................pg.37
- probabilitatea
de
HTP
si
managementul sugerat functie de
ecocardiografie, simptome si date
clinice; strategia de diagnostic .pg.37
- evaluarea severitatii HTP..........pg.39

Tratamentul HTP
Masuri generale..........................................pg.43
- activitatea fizica..........................pg.43
- calatoriile
si
altitudinea...................................pg.43
- prevenirea
infectiilor.....................................pg.44
- sarcina, terapia anticonceptionala si
terapia
cu
estrogeni
postmenopauza..........................pg.44
- nivelul hemoglobinei.................pg.44
- medicatii concomitente..............pg.44
- asistenta psihologica..................pg.45
- chirurgia de electie.....................pg.45
4

Tratamentul
farmacologic...............................................pg.45
- tratamentul anticoagulant.........pg.45
- tratamentul diuretic...................pg.46
- oxigenoterapia............................pg.47
- digitala si dobutamina...............pg.47
- blocantele canalelor de calciu...pg.48
- prostacicline semisintetice si analogi
de prostacicline...........................pg.48
a. epoprostenolul......................pg.49
b. treprostinilul.........................pg.51
c. beraprostul...........................pg.51
d. iloprostul inhalator..............pg.52
e. iloprostul intravenos............pg.52
- antagonisti
ai
receptorilor
endotelinici..................................pg.53
a. bosentanul.............................pg.53
b. sitaxentanul..........................pg.54
c. ambrisentanul......................pg.55
- inhibitorii fosfodiesterazei.........pg.55
a. sildenafilul............................pg.55
b. tadalafilul..............................pg.56
c. vardenafilul...........................pg.56
- proceduri experimentale si noi
strategii
medicale
alternative...................................pg.57
- terapia combinata......................pg.58
- tratamentul aritmiilor...............pg.59
Proceduri interventionale..........................pg.59
- septostomia atriala cu balon.....pg.59
- transplantul pulmonar..............pg.60
- implantarea filtrului antiembolic de
vena cava....................................pg.60
- endarterectomia pulmona.........pg.60

Parte personala..........................................................................pg.62
5

Introducere; participarea paralela, in perioda 2008

2011, intr-un studiu de monitorizare a trendului de evolutie a
numarului pacientilor cu PAH, repartitia acestorape centre si
mijloacele terapeutice utilizate.................................................pg.63
Reglarea tonusului vascular sistemic..............................pg.63
Reglarea tonusului vascular pulmonar..........................pg.64
Recomandarile privind tratamentul HTP.....................pg.65
Material si metode.....................................................pg.93
Rezultate..............................................................,...pg. 101
Date demografice.....................................pg.101
Evolutia clinica a pacientilor..................pg.103
- evolutia dispneei.....................................pg.104
- evolutia durerilor toracice anterioare.pg.106
Electrocardiograma pacientilor .............pg.110
- incidenta fibrilatiei atriale.....pg.111
- incidenta deviatiei axiale drepte.pg.111
- incidenta HVD........................pg.112
- incidenta HAD........................pg.112
Radiografia
toracica
la
pacientii
studiati......................................................pg.116
Ecocardiografia la pacientii studiati......pg.131
- evolutia PAPs..........................pg.137
- evolutia TAPSE........................pg.140
- evolutia jetului de regurgitare
tricuspidiana.............................pg.141
- evolutia dimensiunilor cavitatilor
drepte........................................pg.145
Testul de mers 6 minute la pacientii
studiati......................................................pg.149
- evolutia perimetrului de mers.pg.153
- evolutia desaturarii arteriale in
oxigen........................................pg.155
Spirometria la pacientii studiati.............pg.157
Analiza gazelor sangvine la pacientii
studiati......................................................pg.161
Polisomnografia la pacientii studiati......pg.162
6

Cateterismul cardiac drept la pacientii

studiati......................................................pg.163
- presiunea
sistolica
in
artera
pulmonara................................pg.165
- rezistenta
vasculara
pulmonara................................pg.167
Probele biochimice la pacientii studiati.pg.169
Reactii adverse.........................................pg.170

Discutii.....................................................................................pg.171
Concluzii...................................................................................pg.174
Programul National de Tratament al Pacientilor cu
Hipertensiune Arteriala Pulmonara.......................................pg176
Cazuri clinice.............................................................................pg179
Caz clinic 1...........................................pg.179
Caz clinic 2...........................................pg.183
Caz clinic 3...........................................pg.186
Caz clinic 4...........................................pg.193
Caz clinic 5...........................................pg.198

Bibliografie...............................................................................pg.201

Introducere; clasificari
Hipertensiunea pulmonar (PH/ HTP) este o conditie clinica si
patofiziologica definita printr-o presiune medie n artera pulmonar
(PAPm), la cateterismul cardiac drept, mai mare de 25 mm Hg n
repaus, putand fi intalnita in multiple conditii clinice; hipertensiunea
arteriala pulmonara (PAH) este o conditie clinica caracterizata prin
prezenta PH precapilare in absenta altor cauze de PH precapilara
cum ar fi PH din bolile pulmonare, PH cronica tromboembolica sau
din alte boli rare; de notat ca definitia veche care se referea la PH ca
o crestere a PAPm peste 30 mmHg in efort, la cateterismul cardiac
drept, nu mai este acceptata. Practic, PH este un sindrom i nu o
boal, sau, mai corect, o etap evolutiv a multiple boli care, n faza
final, pot duce la creterea presiunii n circulaia pulmonar. Acest
lucru este evideniat dac parcurgem clasificarea HTP Dana
Point(2008) reactualizata in decembrie 2009(1,2,15,36,37,44-47):
Grupul 1. Hipertensiunea pulmonar arterial (PAH):
1.1. Idiopatic;
1.2. Ereditara :
1.2.1. BMPR2( bone morphogenetic protein receptor 2 gene),
1.2.2. ALK1(activin receptor-like kinase type-1 gene),
endoglin (cu sau fara telangiectazie hemoragica ereditara),
1.2.3. fara un factor clar cunoscut ;
1.3. Indusa de medicamente i toxice;
1.4. Asociat cu (APAH):
1.4.1. boli de esut conjunctiv;
1.4.2. infecie HIV;
1.4.3. hipertensiune portal;
1.4.4. sunturi congenitale sistemico pulmonare(vezi si
Tab.2 si 3);
1.4.5. schistosomiaza;
1.4.6. anemia hemolitica cronica;
1.5. Hipertensiunea pulmonar persistent a nou nscutului;
Grupul 1.Hipertensiunea asociata cu afectare venoasa/ capilara
semnificativa:
-maladia venoocluziva pulmonara;
8

-hemangiomatoza capilara pulmonara.

Grupul 2 . Hipertensiunea pulmonar secundara bolilor cordului
stng:
-disfunctie sistolica;
-disfunctie diastolica;
-valvulopatii.
Grupul 3.Hipertensiunea arteriala pulmonar asociat cu
hipoxemie :
3.1. boal pulmonar cronic obstructiv ;
3.2. boal interstiial pulmonar ;
3.3. alte boli pulmonare cu pattern mixt: restrictiv si obstructiv;
3.4. tulburri respiratorii n timpul somnului ;
3.5. hipoventilaie alveolar ;
3.6. expunere cronic la altitudine inalta;
3.7. anomalii de dezvoltare.
Grupul 4. Hipertensiunea arteriala pulmonar cronica postembolica :
-obstrucia tromboembolic a arterelor pulmonare proximale;
-obstrucia tromboembolic a arterelor pulmonare distale;
-embolism pulmonar non-trombotic ( tumori, parazii, materiale
strine). Grupul 5. HTP cu mecanism neclar/multifactorial:
5.1. suferinte hematologice: boli
mieloproliferative,splenectomia;
5.2. boli sistemice: sarcoidoza, histiocitoza X,
limfangioleiomiomatoza, neurofibromatoza, vasculite;
5.3. boli metabolice: glicogenoze, boala Gaucher, afectiuni
tiroidiene;
5.4. altele: compresia extrinseca a vaselor pulmonare
(adenopatii, tumori, mediastinit fibrozant), insuficienta renala
cronica cu dializa.

Patogeneza HTP arterial

1. Hipertensiunea pulmonar arterial :

posibile mecanisme patogenice. B MP R - 2 : g e n a r e c e p t o r u l u i
Figura

proteinei 2 morfogenice osoase; ALK1:gena kinazei activin receptorlike; 5-HTT: gena transportorului de serotonin; ec -NOS: gena sintezei
de oxid nitric; CPS: gena carbamil-fosfat sintetazei(3).

Predispoziia genetic:

Factori de risc:

Mutaii BMPR-2
Mutaii ALK1
Polimorfism 5HTT
Polimorfismec-NOS
Polimorfism CPS
Etc.

Anorexigene
Infecia HIV
Creterea fluxului pulmonar
Hipertensiunea portal
Boal de esut conjunctiv
Etc.
Afectarea vascularizaiei pulmonare
Disfuncie endotelial

Modificrile matricei
Activareatrombocitelor,
celulelor inflamatoare
Vasoconstricie
Tromboz

Disfunctie musculatura neteda

Proliferare
Inflamaie

Iniierea i progresia hipertensiunii vasculare pulmonare

10

TRATAMENT

Ca-blocante
Antagonistii receptorilor endotelinici
Ambrisentan
Bosentan

CLASA DE
EVIDENTA

RECOMANDARE

NIVEL

NYHA II
I-C

NYHAIII
I-C

NYHA IV
-

I-A
I-A

IA
I-A

IIa - C
IIa - C

IIa - C

I-A

IIa - C

I-A
I-B

I-A
I-B

IIa - C
IIa - C

IIb - B
I-A
I-A
IIa - C
I-B
IIa - C
I-B

I-A
IIa - C
IIa - C
IIa - C
IIa - C
IIa C

Sitaxentan

Inhibitorii fosfodiesterazei 5
Sildenafil
Tadalafil ( in evaluare in UE)

Prostanoizi
Beraprost
Epoprostenol i.v.
Iloprost inhalator
Iloprost i.v.
Treprostinil s.c.
Treprostinil i.v.
Treprostinil inhalator
( in evaluare in UE)

Terapie combinata per prima

Terapie combinata secventiala

IIa - C

Septostomia atriala cu balon

Transplant pulmonar

IIa - C

IIa - B

IIa B

I-C

IC

I-C

I -11
C

Tratament
Ca-blocante
Ambrisentan
Bosentan
Sitaxentan
Sildenafil
Tadalafil
Beraprost
Epoprostenol i.v.

Iloprost inhalator
Iloprost i.v.
Treprostinil s.c.

Treprostinil i.v.
Treprostinil inhalator

Tara cu indicatie
inregistrata
USA, Canada
UE
USA, Canada
UE
UE
USA, Canada
UE
USA
Japonia, Coreea
USA, Canada
Unele tari europene
fara
inregistrare
EMEA
USA
UE
Noua Zeelanda
USA
Canada
Unele tari europene
fara
inregistrare
EMEA
USA
Canada
USA

Etiologia HTP

Clasa NYHA

PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
IPAH, PAH-CTD
PAH

II IV
II, III
II IV
II, III
III
II IV
II, III
II - IV
II IV
III, IV
III, IV

PAH
IPAH
IPAH, PAH-CTD,
CTEPH
PAH
PAH
IPAH

III, IV
III
III, IV

PAH
PAH
PAH

II IV
III, IV
III

II IV
III, IV
III

Se observa clar doua stari de fapt: prima, deja semnalata,

variabilitatea tratamentului de la tara la tara; a doua: stim (?) sa
tratam PAH; ce facem insa cu restul formelor de HTP??? Studiul in
cadrul prezentei lucrari de doctorat si-a propus sa incerce un ...
inceput de raspuns la aceasta intrebare.
Material si metode
Intr-un studiu nerandomizat, prospectiv, analitic interventional,
fara grup martor predefinit au fost urmariti 40 pacienti cu
12

hipertensiune pulmonara de diverse etiologii, separati in 2 grupuri,

dupa cum va fi prezentat in cele de mai jos. Dificultatile initial
majore de recrutare a pacientilor au fost surmontate printr-o
comunicare permanenta si informare a medicilor din teritoriu.
Studiul in cadrul lucrarii de doctorat a inclus 2 loturi de
pacienti:
-G1: pacientii cu indicatie unanim acceptata de ghiduri pentru
tratamentul cu sildenafil si/sau bosentan/ambrisentan(ERA) 13
pacienti dintre care 11 cu HTP idiopatica si 2 cu HTP asociata cu
boala de tesut conjunctiv(sclerodermie) ( in ultimul guideline de
diagnostic si tratament al hipertensiunii pulmonare se specifica:
tratamentul pacientilor cu boala de tesut conjunctiv si PAH va urma
acelasi algoritm de tratament ca in IPAH, (1), pg.1249);
-G2: pacientii care nu au o indicatie ferma de tratament conform
ghidurilor(astfel, in ultimul guideline de diagnostic si tratament al
hipertensiunii pulmonare se specifica: strategia de tratament pentru
pacientii cu PAH asociata bolilor cardiace congenitale si, in
particular, pentru pacientii cu sindrom Eisenmenger, se bazeaza in
principal pe experienta clinica a expertilor mai mult decat pe
evidente formale, cateva studii clinice necontrolate sugereaza ca
prostanoizii, ERA si inhibitorii PDE5 pot produce beneficii
hemodinamice si clinice la pacientii cu CTEPH, indiferent daca
acesti pacienti sunt considerati operabili sau inoperabili, (1),
pg.1247/1255) dar exista evidente importante privind efectul benefic
al sildenafilului si/sau bosentanului/ambrisentanului(ERA) 27
pacienti dintre care 13 cu HTP cronica posttrombembolica
inabordabila chirurgical (afectare de tip distal a circulatiei
pulmonare), 4 cu HTP restanta postmalformatie cardiaca corectata
chirurgical si 10 cu HTP prin sindrom Eisenmenger
(1,10,11,13,20,31,266-274); am considerat utila includerea
pacientilor cu HTP de cauza trombembolica, aprobarea prin
PNTPHTP si a tratamentului pentru aceasta categorie oferindu-ne o
oportunitate importanta, chiar daca augmentarea presiunii in
circulatia pulmonara a acestora este secundara, nefacand parte din
grupul 1 al Clasificarii Internationale a Hipertensiunii Pulmonare
13

adevarata HTAP; astfel, pacientii cu HTP posttrombembolica s-au

constituit intr-un subgrup de studiu, contribuind semnificativ la
concluziile finale ale lucrarii.
Pacienii cu suspiciune de HTP au fost selectai dup o
evaluare comun pneumocardiologic i efectuarea unei
ecocardiografii transtoracice 2D, PW, CW i CD care s indice
prezena HTP(14,22). Metoda noninvaziva, rapida, ecocardiografia
Doppler transtoracic (TTE) este, asa cum am mai aratat, o metod
excelent de screening pentru pacienii cu suspiciune de HTP,
estimand presiunea sistolic n artera pulmonar (PAPs) i furnizand
informaii despre cauza i consecinele HTP. PAPs este echivalent
cu presiunea sistolic n ventriculul drept ( PSVD), n absena
obstruciei tractului pulmonar si se calculeaza functie de velocitatea
jetului de regurgitare tricuspidian, posibil de estimat la majoritatea
pacienilor cu HTP; multe studii raporteaz o corelaie crescut
(0,57-0,93) ntre TTE i cateterizarea cordului drept n ceea ce
privete msurarea PAPs.
Pacienii cu rezultat ecocardiografic pozitiv au fost supui unei
investigaii complexe anterior accesului la tratament. Aceasta a
constat n :
-EKG-ul: ritm, frecvena cardiac, unda P, axa complexului QRS,
aspectul segmentului ST T, notandu-se si orice alte modificri
EKG particulare.
-Radiografia toracic standard: aspectul vaselor pulmonare la nivelul
hilului i n periferie, aspectul siluetei cordului, modificrile difuze
sau localizate ale parenchimului pulmonar.
-Tomografia computerizat cu substan de contrast: modificrile
aprute la nivelelul pleurei, parenchimului, vaselor pulmonare
efectuata pentru diagnosticul pozitiv si diferential al HTP
posttrombembolice in conditii de incertitudine a diagnosticului;
-Ecocardiografia: presiunea sistolic n artera pulmonar (PAPs),
TAPSE(excursia sistolica a planului inelului tricuspidian - direct
corelata cu severitatea bolii si prognosticul vital), absena/prezena
insuficienei tricuspidiene i severitatea acesteia, dimensiunile
AD(atriul drept) i VD(ventricul drept), absena/prezena unturilor
14

intracardiace, orice alte modificri semnificative la nivelul cordului

sau vaselor mari.(1,2,14)
-Cateterismul cardiac drept: PAD(presiunea in AD),
PCPB(presiunea blocata in capilarul pulmonar), PAPs(presiunea
sistolica in artera pulmonara), RPT(rezistenta pulmonara totala),
RVP(rezistenta vasculara pulmonara), indexul i debitul
cardiac.(1,4,9)
-Determinarea presiunii pariale a gazelor sanguine: PaO2, PaCO2,
ph-ul sanguin.
-Testul de mers 6 minute: metod simpl i ieftin de evaluare a
capacitii de efort i, implicit, a severitii bolii la pacienii cu HTP;
valoare important predictiv direct proporional cu supravieuirea
pacientului; s-au notat: FC, gradul dispneei, SaO2 la nceputul i
finalul testului, distana parcurs raportat la distana prezis i orice
alte informaii legate de comportarea pacientului n timpul
testului.(1,2,5,9,24,25)
-Explorri funcionale respiratorii: CV(capacitate vitala),
VEMS(volumul expirator maxim/sec), IT(indicele Tiffneau),
MEF50, CPT(capacitatea pulmonara totala).
-Polisomnografie initial si pe parcursul tratamentului(130,131);
-Analize biochimice de rutin: hemoleucograma complet, TGO,
TGP, GGT, ionograma sanguin, uree, creatinin, acid uric,
fibrinogen, INR.
-Analize biochimice speciale n cazuri selectate, pentru screeningul
trombofiliilor, bolilor de esut conjunctiv, infeciei HIV, infeciei cu
virusul hepatitic B sau C, prezenei hipo/hipertiroidiei: factor
reumatoid, celule lupice, anticorpi anti-ADN dublu spiralat, factor
antinuclear, anticorpi antifosfolipidici, electroforeza proteinelor
serice, serologie HIV, HVB, HVC, hormoni tiroidieni.
n urma tuturor investigaiilor a fost stabilit diagnosticul
etiologic al HTP, clasa NYHA de insuficien cardiac indus i a
fost luata decizia final privind administrarea medicaiei: sildenafil
( 20mgx3/zi), bosentan (125mgx2/zi), sildenafil+bosentan p.o;
mentionam ca, la momentul inrolarii in studiu, pacientii se aflau sub
tratament cronic clasic stabil(vechime minima 4 saptamani) al
insuficientei cardiace drepte asociate HTP; acest tratament a
15

continuat pe tot parcursul studiului, dozele fiind ajustate functie de

datele clinice si paraclinice; astfel, pacientii au primit tratament cu:
furosemid 20-40 mg/zi, spironolactona 50-150 mg/zi, diltiazem 120540 mg/zi, inhibitori ai enzimei de conversie, anticoagulare cu
acenocumarol; pacientul cu sclerodermie a urmat si terapia specifica
dermatologica (14,15,21); pacientii cu hematocrit crescut (>60%) si
fenomene de hipervascozitate au fost supusi sangerarilor terapeutice
acestea au fost o latura constanta a tratamentului la pacientii cu
sindrom Eisenmenger.
Pacientii au fost evaluati periodic dup cum urmeaz:
-lunar din punct de vedere clinic: a fost apreciata dispneea conform
clasificarii NYHA, evolutia durerilor toracice anterioare(intepretate
ca marker clinc al suprasolicitarii ventriculului drept prin presiunea
crescuta in circulatia pulmonara)(13), evolutia manifestarilor
sincopale;
-la 1-3 luni din punct de vedere al analizelor de laborator: au fost
urmarite evolutia hemoleucogramei(pentru depistarea efectelor
adverse de tip anemie, trombocitopenie sau a leucocitozei din infectii
intercurente ce ar fi putut influenta statusul clinic al pacientului),
transaminazelor (pentru depistarea efectelor adverse de tip
hepatocitoliza - hipertransaminazemii/ marker de evolutie pozitiva a
fenomenelor de insuficienta cardiaca dreapta scaderea TGO, TGP),
probelor renale uree, creatinina, acid uric corelate direct
proportional cu evolutia fenomenelor de insuficienta cardiaca
dreapta(1,2)/posibile reactii adverse ale tratamentului,
ionogramei(pentru corectarea eventualelor dezechilibre
hidroelectrolitice), probelor de coagulare TQ, IP, INR
majoritatea pacientilor fiind anticoagulati, pentru aprecierea
eficientii tratamentului anticoagulant si a influentii tratamentului cu
sildenafil/bosentan asupra indicilor de coagulare(3,4,5);
-la 3 luni din punct de vedere ecocardiografic (au fost urmarite
evolutia PAPs/TAPSE, dimensiunilor AD, VD/gradul insuficientei
tricuspidiene markeri directi/indirecti, usor de apreciat, ai evolutiei
HTP)(1,2,3,6) i al testului de mers 6 minute marker indirect de
evolutie si major de prognostic in evolutia HTP(1,2,4,9);
16

-la 1 an, o parte din pacienti au fost reevaluati prin cateterism

cardiac; au fost reevaluate valorile PAD, PCPB, PAPs, RPT, indexul
si debitul cardiac markeri directi/indirecti de evolutie a HTP si a
insuficientei cardiace drepte asociate(8,10,11);
-tot la aproximativ un an s-a repetat si investigatia polisomnografica;
orice modificare semnificativ a statusului clinic al pacientului a fost
urmat de evaluri suplimentare celor programate(clinic si
paraclinic);
-reaciile adverse au fost notate n mod particular i au fost urmarite
in evolutie; in doua situatii au impus schimbarea terapiei.
Durata de supraveghere a pacientilor : 9 - 34 luni pana in acest
moment.
De notat ca, fata de ceea ce ne-am propus, am reusit o evaluare si
urmarire sistematica completa clinica , prin analize de laborator,
ecocardiografie (TAPSE si PAPs) si test de mers 6 minute(TM6M),
evaluarea prin cateterism cardiac drept (initiala si de control)
neputand fi efectuata la toti pacientii.
Efectuarea studiului a fost posibila prin existenta Programului
National de Tratament al Pacientilor cu Hipertensiune Pulmonara (
PNTHTP), program in cadrul caruia este inclus Spitalul Clinic de
Pneumologie Iasi ( centru de coordonare regional). Existenta
programului a permis abordarea terapeutica adecvata a pacientilor cu
HTP, in alte circumstante terapia fiind practic prohibitiva prin costuri
(6000 Euro/an/pacient terapia cu sildenafil, 30000 Euro/an/pacient
terapia cu bosentan).
Aprobarea prin PNTHTP a urmatoarelor forme de HTP pentru a
beneficia de tratament medicamentos specific(13):
-HTAP idiopatica/familiala;
-HTAP asociata cu colagenoze;
-HTAP asociata cu defecte cardiace cu sunt stanga-dreapta de tip
DSA, DSV, PCA, cat si forma severa de evolutie a acestora catre
sindrom Eisenmenger;
-HTAP de cauza trombembolica fara indicatie de
trombendarterectomie sau cu HTP persistenta
posttrombendarterectomie;
17

a permis evaluarea eficacitatii sildenafilului si bosentanului la aceste

categorii de pacienti .
Suplimentar, 5 pacienti au reusit sa-si procure prin eforturi
financiare proprii/donatii tratamentul cu sildenafil (1 pacient - forma
conditionata pentru tratamentul disfunctiei erectile 25mgx3/zi
avand in vedere costul mai redus al tratamentului:
2500Euro/an/pacient), respectiv ambrisentan( 4 pacienti).
Astfel, 20 pacienti au fost tratati cu sildenafil ; 7 pacienti au
fost tratati cu bosentan iar 4 pacienti cu ambrisentan; 9 pacienti au
fost tratati cu asocierea sildenafil + bosentan. Conform protocolului
initial elaborat de grupul de lucru ce s-a ocupat de coordonarea
PNTHTP, tratament asociat cu sildenafil si bosentan ar fi trebuit sa
primeasca toti pacientii in clasa IV NYHA de insuficienta cardiaca.
Din motive financiare acest lucru nu a fost posibil la toti acesti
pacienti. Alegerea intre administrarea monoterapiei cu sildenafil sau
bosentan a tinut cont de datele din literatura, experienta proprie dar si
de atat de importantul criteriu financiar, terapia cu bosentan fiind
evident mai costisitoare decat terapia cu sildenafil. Chiar daca,
initial, impunerile financiare au aparut ca un neajuns major, prezenta
lor ne-a permis sistematizarea unor observatii altfel poate
subevaluate, cu consecinte practice importante, oferind sperante si
pacientilor care, prin eforturi financiare proprii, isi pot permite doar
terapia cu sildenafil.
Tratamentul a fost , in general, bine tolerat: efecte adverse
ce au impus inlocuirea sildenafilului (epistaxis/tulburari
gastrointestinale) a prezentat 1 pacient; tot 1 pacient a prezentat
efecte adverse ce au impus inlocuirea bosentanului (hepatocitoliza);
sildenafilul a fost inlocuit cu bosentan si invers( 5,6). In momentul
actual, prin decesul a doi pacienti, numarul total de pacienti urmariti
este de 50: 33 sub terapie cu sildenafil, 7 sub terapie cu bosentan, 10
sub terapie combinata.
Dorim sa subliniem importanta asocierii la tratamentul PAH
specific a tratamentului adecvat al fenomenelor de insuficienta
cardiaca dreapta/ globala asociate HTP, fapt posibil prin colaborarea
permanenta pneumolog cardiolog.
18

Prelucrarea statistica a rezultatelor a fost realizata

utilizandu-se testul t students si tabele de analiza multivariata a
factorilor.
De un real ajutor a fost si participarea paralela intr-un market
survey, in perioda 2008 2011, studiu de monitorizare a trendului de
evolutie atat in ceea ce priveste numarul pacientilor cu PAH cat si
repartitia acestora pe centre si mijloacele terapeutice utilizate, site-ul
nostru plasandu-se constant in prima jumatate a clasamentului
intocmit functie de numarul de pacienti aflati sub supraveghere si
raportati lunar.
Rezultate
1. Date demografice: se remarca varsta medie mai inaintata a
pacientilor cu HTP restanta postmalformatie cardiaca
corectata chirurgical (peste 55ani); in jurul varstei de 50 ani
se situeaza pacientii cu HTP posttrombembolica; sub 50 ani
se situeaza cei cu HTP idiopatica (47 ani) si sub 40 ani cei cu
HTP in sindromul Eisenmenger (35 ani). Atunci cand, insa,
realizam o varsta medie pe grupuri, adaugand la pacientii G1
pacientii cu sclerodermie si sumand varstele pacientilor din
subgrupurile grupului G2 obtinem varste medii apropiate in
cele doua grupuri: 47,3+/-14,4 ani in grupul G1, respectiv
47,9+/-13,8 in grupul G2; in subgrupul pacientilor cu HTP
idiopatica domina sexul feminin (7F/4B), HTP in
sclerodermie(1F/1B), diferente nesemnificative intre sexe in
subgrupurile G2. Sumarea tuturor pacientilor grupurilor duce
la o situatie echilibrata pe sexe, in total, din cei 40 pacienti
urmariti, 19 fiind barbati si 21 femei.
2.Evolutia clinica a pacientilor celor doua grupuri a fost
urmatoarea:
din punct de vedere al clasei NYHA de I.C.:
din cei 13 pacienti ai G1: 11 cu HTP idiopatica la inceputul
tratamentului 6 se aflau in clasa IV NYHA si 5 in clasa III
NYHA; la momentul actual, 7 pacienti se afla in clasa II
19

NYHA si 4 pac in clasa III se remarca imbunatatirea cu cel

putin o clasa NYHA a nivelului de dispnee; 2 cu HTP
secundara colagenozei (sclerodermie) la inceputul
tratamentului se aflau in clasa IV NYHA; la momentul actual
se afla in clasa II NYHA.
din cei 27 pacienti ai G2: 13 cu HTP posttrombembolica
initial 7 se aflau in clasa IV NYHA, 5 in clasa III NYHA si
unul in clasa II NYHA; la momentul actual 5 se afla in clasa
III NYHA si 7 in clasa II NYHA; se remarca imbunatatirea
cu cel putin o clasa NYHA a dispneei; 4 cu HTP restanta
postmalformatie cardiaca corectata chirurgical la inceputul
tratamentului toti se aflau in clasa III NYHA; la momentul
actual 3 se afla in clasa II NYHA si unul in clasa I NYHA;
10 cu HTP din sindromul Eisenmenger la inceputul
tratamentului 7 se aflau in clasa IV NYHA si 3 in clasa III
NYHA; la momentul actual 7 se afla in clasa III NYHA si 3
in clasa II NYHA - de notat faptul ca 4 din acesti pacienti au
devenit operabili ( 3 deja supusi cu succes interventiilor
chirurgicale corective, unul in asteptare). Se remarca
imbunatatirea cu cel putin o clasa NYHA a dispneei;
din punct de vedere al prezentei durerilor precordiale si a
sincopelor:
din cei 13 pacienti ai G1: 11 cu HTP idiopatica, 9 cu dureri
precordiale la inceputul tratamentului; 7 fara dureri iar 4 cu
ameliorare sub tratament; 1 pacient prezenta sincope
subintrante actualmente sincope rare, una la 1-2 luni;
pacientii cu HTP si sclerodermie au durerile ameliorate;
din cei 27 pacienti ai G2: 13 cu HTP posttrombembolica din
care 10 cu dureri precordiale la inceputul tratamentului; 8
fara dureri iar 4 cu ameliorare sub tratament; 4 cu HTP
restanta postmalformatie cardiaca corectata tardiv, toti cu
dureri precordiale la inceputul tratamentului si toti fara
dureri sub tratament; 10 cu sindrom Eisenmenger, toti cu
dureri precordiale, 1 cu sincope la inceputul tratamentului ; 3
fara dureri, 7 cu ameliorare sub tratament, fara sincope la
pacientul ce le prezenta;
20

2. Evolutia parametrilor paraclinici la pacientii celor doua grupuri

a fost urmatoarea:
din punct de vedere al distantei parcurse la TM6M:
-din cei 13 pacienti ai G1: 11 cu HTP idiopatica si-au
imbunatatit, sub tratament, perimetrul de mers de la 196+/-68,4 metri
la 299,3+/-110,4 metri(p=0,01); 2 pacienti nu au putut efectua initial
TM6M din cauza dispneei severe; dupa tratament 7 pacienti au
depasit pragul de semnificatie prognostica pozitiva la TM6M
(330metri); 2 cu HTP si sclerodermie nu au putut efectua TM6M
initial, iar actualmente parcurg 270/240 metri. De remarcat
imbunatatirea semnificativa a perimetrului de mers la toate
categoriile de pacienti.
-din cei 27 pacienti ai G2: 13 cu HTP posttrombembolica siau imbunatatit, sub tratament, perimetrul de mers de la 186,7+/-86,5
metri la 281,6+/- 99,5 metri(p=0,015); 2 pacienti nu au putut efectua
initial TM6M din cauza dispneei severe; 7 pacienti au depasit dupa
tratament pragul de 330 metri; 4 cu HTP restanta postmalformatie
cardiaca corectata chirurgical si-au imbunatatit, sub tratament,
perimetrul de mers de la 208+/-68,9 metri la 279,2+/-94,3
metri(p=0,02); 2 pacienti au depasit pragul de 330 metri; 10 cu HTP
si sindrom Eisenmenger si-au imbunatatit, sub tratament, perimetrul
de mers de la 96,8+/-48 metri la 238,4+/-92,7 metri(p=0,005), 2
pacienti depasind pragul de 330 metri; 3 pacienti nu au putut efectua
initial TM6M din cauza dispneei severe. De remarcat imbunatatirea
semnificativa a perimetrului de mers la toate subcategoriile de
pacienti si in special la cei cu sindrom Eisenmenger.

din punct de vedere al evolutiei PAPs( presiunea

sistolica in artera pulmonara):
-din cei 13 pacienti ai G1: s-a obtinut o reducere a valorilor
PAPs de la 68,8+/-21,1 mmHg la 60,4+/-19,3 mmHg (p=0,048) la
cei 11 pacienti cu PAH idiopatica (la 3 pacienti PAPs nu a scazut
semnificativ dar statusul clinic s-a imbunatatit) si de la 52 mmHg la
44 mmHg la pacientii cu PAH prin sclerodermie.
-din cei 27 pacienti ai G2: Sub tratament specific al PAH s-a
obtinut o reducere a valorilor PAPs de la 67,6+/-17,2mmHg la
21

59,2+/-16,7 mmHg (p=0,036) la cei 13 pacienti cu PAH

posttromboembolica (la 4 pacienti PAH nu a scazut semnificativ dar
statusul clinic s-a imbunatatit), de la 59,6+/-10,2mmHg la 53,4+/10,8mmHg (p=NS) la cei 4 pacienti cu PAH restanta postcorectie
chirurgicala a malformatiilor cardiace si de la 89,2+/-17,6mmHg la
79,4+/-15,8 mmHg(p=0,044) la pacientii cu sindrom Eisenmenger (
la trei pacienti PAPs nu a scazut semnificativ dar statusul clinic s-a
imbunatatit); in acest sens este de notat cazul unui pacient cu
sindrom Eisenmenger prin DSA mare, cu o valoare extrema a
PAPs(160 mmHg), care nu a scazut sub tratament dar pacientul a
trecut din clasa IV NYHA in clasa III NYHA de dispnee si a putut
efectua la 1 luna de tratament TM6M(180 metri), initial acest efort
fiind imposibil din cauza dispneei intense;

din punct de vedere al evolutiei TAPSE:

-din cei 13 pacienti ai G1: din cei 13 pacienti ai G1: 11 cu HTP
idiopatica crestere a TAPSE de la 17,3+/-3,6 la 18,7+/2,5mm(p=0,028); de remarcat imbunatatirea TAPSE la 2 din cei 3
pacienti cu PAPs neinfluentata de tratament; 2 cu HTP si
sclerodermie 1 cu TAPSE neinfluentat(18mm), 1 cu
imbunatatirea TAPSE( de la 20m la 22mm).
-din cei 27 pacienti ai G2: 13 cu HTP posttrombembolica
crestere a TAPSE de la 19,1+/-3,1 la 21,2+/-2,9 mm (p=0,02); de
remarcat imbunatatirea TAPSE si la cei 4 pacienti cu PAPs
neinfluentata de tratament; 4 cu HTP restanta postmalformatie
cardiaca corectata chirurgical crestere a TAPSE de la 19,5+/-3,2 la
21,3+/-2,9mm(p=0,06); 10 cu HTP prin sindrom Eisenmenger
crestere a TAPSE de la 16,4+/-4,4 la 18,2+/-3,7 mm(p=0,03); de
remarcat imbunatatirea TAPSE la 2 din cei 3 pacienti cu PAPs
neinfluentata de tratament.
din punct de vedere al cateterismul cardiac drept:
- toti pacientii G1 au efectuat initial cateterism cardiac drept,
unul singur refuzand efectuarea cateterismului de control dupa 12
luni de tratament. Valorile PAPs initiale au fost de 77,8+/17,6mmHg la pacientii cu PAH idiopatica , cateterismul de control
22

evidentiind o scadere nesemnificativa a acestor valori la 73,9+/16,1mmHg(coeficient de corelare 0,85 cu rezultatele

ecocardiografice); tot o scadere nesemnificativa este prezenta si la
pacientii cu PAH prin sclerodermie(47 versus 44 mmHg - coeficient
de corelare 0,85 cu rezultatele ecocardiografice); valori mari ale
RVP la pacientii cu PAH idiopatica(10,9+/-3,6UW), putin
influentate de tratament(10,2+/-3,3UW). De notat valorile extreme
ale RVP la un pacient(17 UW), putin influentate de
tratament(15,5UW). Pacientii cu PAH in sclerodermie prezinta
valori mediu crescute ale RVP(5,5 UW), practic neinfluentate de
tratament.
- 12 din cei 13 pacienti ai subgrupului G2 cu CTEPH au efectuat
initial cateterism cardiac drept (unul nu a putut efectua din cauza
statusului clinic sever influentat); 10 pacienti au repetat cateterismul
de control (un pacient a decedat iar altul nu a putut efectua din
motive tehnico-financiare explorarea de control); s-a obtinut o
reducere nesemnificativa a PAPs de la 75,2+/-16,1mmHg la 70,6+/16,6mmHg (coeficient de corelare 0,85 cu rezultatele
ecocardiografice).
Toti cei 4 pacienti cu PAH restanta postmalformatie cardiaca
corectata chirurgical au avut cateterism cardiac drept efectuat
anterior initierii tratamentului PAH specific. Un pacient nu a putut
efectua cateterism de control din motive tehnico-financiare. S-a
obtinut o scadere a PAPs de la 49,7+/-11,3mmHg la 42,6+/12,3mmHg(p=0,055) (coeficient de corelare 0,80 cu rezultatele
ecocardiografice).
9 din cei zece pacienti ai subgrupului G2 cu PAH prin sindrom
Eisenmenger au efectuat cateterism cardiac drept initial (nu a
efectuat cateterism pacientul cu PAH extrema - 160mmHg evaluata
ecocardiografic si tuberculoza pulmonara recidivata bilaterala bK
pozitiva). Doi pacienti nu au efectuat cateterism de control din
motive tehnico-financiare. PAPs a scazut de la 96,8+/-16,6mmHg la
84,5+/-19,2mmHg(p=0,051) (coeficient de corelare 0,90 cu
rezultatele ecocardiografice). De notat ca patru pacienti au devenit
operabili prin scaderea PAPs, trei suferind deja cu succes interventii
chirurgicale si unul fiind in asteptare.
23

Se remarca valorile mediu crescute ale RVP la pacientii cu

PAH posttrombembolica (7,2+/-2,1UW), practic neinfluentate de
tratamentul PAH specific (6,8+/-2,3UW); de notat un pacient cu
valori extreme ale RVP 16UW.
Pacientii cu PAH restanta postmalformatie cardiaca corectata
chirurgical prezinta valori usor-mediu crescute ale RVP(5,2+/2,0UW), tratamentul PAH specific avand o influenta putin
semnificativa(4,7+/-2,1UW).
Pacientii cu PAH prin sindrom Eisenmenger prezinta valori
mari ale RVP, relativ comparabile cu ale pacientilor cu PAH
idiopatica( 9,6+/-4,1UW), fiind singurii din primele doua grupuri de
pacienti la care tratamentul PAH specific duce la o scadere de
semnalat a RVP(8,8+/-3,8UW)(p=0,07). De notat, si in randul
acestor pacienti, un caz cu valori extreme ale RVP 18UW initial si
16,5 UW dupa tratament.
Discutii
Cauzele si mecanismele patogenice care determina HTP sunt
extrem de diferite. Exista insa un grad inalt de similitudine intre
modificarile morfologice rezultate (cunoscute drept remodelare
vasculara pulmonara) care afecteaza in final arteriolele precapilare
pulmonare; acestea vor prezenta, consecutiv, tendinta
vasoconstrictiva crescuta si tromboza in situ. Rezultatul este
cresterea rezistentei vasculare pulmonare, care conduce la
supraincarcarea cordului drept si, in final , la insuficienta cardiaca
dreapta(2,5,10).
Ghidurile actuale stabilesc tratamentul intr-o serie de forme de
HTP. Scopul studiului de fata a fost tocmai abordarea unora dintre
aceste situatii, comparand rezultatele obtinute la loturi de pacienti la
care tratamentul a fost indicat conform ghidurilor(1,2).
Consideram ca numarul de pacienti recrutati pentru studiu 40
pacienti dintre care 27 apartinand grupului 1 conform clasificarii
internationale a HTP pacientii cu PAH - este relativ satisfacator,
avand in vedere faptul ca studii multicentrice, internationale, cu
durata medie de recrutare de 4 ani, ce au impus indicatii acceptate de
ghiduri , au inrolat intre 169 si 277 pacienti cu PAH.(7,8,9,15). De
24

asemenea, consideram ca survey-ul international la care am

participat in paralel, prezentat in extenso in capitolul Rezultate,
certifica valoarea studiului nostru, atat timp cat din punct de vedere
al numarului de pacienti urmariti, ne-am plasat constant in partea
superioara a clasamentului pe centre raportoare pozitia 12-14 dintrun total de 39 centre raportoare; de notat ca distributia geografica a
acestor centre a fost larga, cuprinzand tari ale Europei Centrale si de
Vest, Australia si Noua Zeelanda, America de Nord si Centrala ( fara
USA) zone cu potential socioeconomic statistic superior Romaniei.
Limitarile studiului sunt aduse , in principal, de insasi
afectiunea studiata: suferinta primara sau secundara severa, nu atat
foarte rara cat cu adresabilitate si recunoastere medicala inca reduse
si prognostic extrem de rezervat; durata medie de viata de 2,5-3 ani a
acestor pacienti duce astfel, adeseori, la lipsa adresarii pentru consult
si diagnostic de specialitate, decesul survenind adesea fara o cauza
clar precizata ; de altfel, eforturile pentru depistarea si
constientizarea importantei si severitatii afectiunii ca si pentru
implementarea ideii de tratament PAH specific au fost constante si
sustinute pe toata perioda desfasurarii studiului periodic si constant
au fost trimise la nivelul sectiilor de cardiologie, pneumologie,
dermatologie si gastroenterologie din judetul Iasi si din judetele
Moldovei informari legate de posibilitatile si metodele de adresare
pentru diagnostic si tratament dedicat PAH.
Costurile ridicate ale tratamentului reprezinta si ele o limitare
in studiul eficacitatii acestuia. Cu siguranta, un numar mai mare de
pacienti ar fi adus o greutate suplimentara concluziilor studiului. Atat
din acest motiv, cat si din pura deontologie medicala, atentia
acordata acestor pacienti si eforturile legate de incercarea de a le
asigura un tratament cat mai adecvat vor continua nemodificate si
dupa incheierea prezentei lucrari.
O alta limitare a studiului este data de faptul ca explorarea prin
cateterism cardiac drept ( initiala si de control ) nu a putut fi
efectuata la toti pacientii (status clinic initial sever/ refuzul
pacientilor/ dificultati tehnice) iar determinarea presiuni blocate in
capilarul pulmonar nu a fost efectuata la toti pacientii. Cu toate
acestea, faptul ca din cei 40 de pacienti studiati in cadrul lucrarii
25

noastre, 38 au efectuat cateterism cardiac drept in perioada anterioara

sau imediat dupa initierea terapiei PAH specifice, iar 32 au repetat
cateterismul cardiac drept la 12 18 luni de tratament, consideram
ca poate fi privit ca o realitate imbucuratoare si promitatoare in
acelasi timp. Coroborand aceasta cu valoarea prognostica de prim
rang a distantei parcurse la TM6M, cat si cu importanta evolutiei
TAPSE examinari efectuate la toti pacientii - consideram ca
acuratetea evaluarii pacientilor nu a avut major de suferit (25,26,27).
De o importanta particulara consideram ca a fost si
colaborarea permanenta pneumolog-cardiolog, ceea ce a permis
abordarea specifica nu numai a HTP, ci si a consecintelor negative
ale acesteia asupra cordului drept suprasolicitarea si insuficienta
cardiaca dreapta cu toate manifestarile acesteia. De atfel, consideram
ca efectele benefice, uneori majore, observate la pacienti, au , in
parte, o explicatie in abordarea adecvata a fenomenelor de
insuficienta cardiaca asociata hipertensiunii pulmonare; acest control
terapeutic ieftin isi sumeaza efectele cu cele ale medicatiei PAH
specifice, aducand un plus evident in evolutia clinica si paraclinica a
acestor pacienti; maximul de rezultate ale acestui tratament, a fost
probabil atins la pacientii cu HTP in sindrom Eisenmenger si la cei
cu HTP restanta postmalformatie cardiaca corectata chirurgical,
categorii de pacienti cu afectare globala a functiei cardiace si la care,
recuperarea capacitatii contractile a cordului stang a condus la o
imbunatatire suplimentara semnificativa a statusului pacientului.
Aceasta reprezinta una din explicatiile plauzibile pentru
imbunatatirea semnificativa a statusului clinic si a distantei parcurse
la TM6M.
De altfel, imbunatatirea remarcata la testul de mers a fost
uneori spectaculoasa, iar in medie, in general superioara multor
raportari din studii clinice cresteri medii de peste 100 metri;
dincolo de controlul riguros al fenomenelor de insuficienta cardiaca
(asa cum am aratat mai sus), opiniem ca o contributie de prim rang
au avut-o si efectele pleiotrope ale sildenafilului, efecte recent
probate de studii. Astfel, date recente, publicate in reviste de
prestigiu, sugereaza ca:
26

sildenafilul previne sau amana aparitia HVS si deteriorarea functiei

contractile la modelele de stenoza aortica (11);
sildenafilul reduce masa miocardica a VD (26 pac cu HTPP evaluati
prin RMN) (9);
sildenafilul stopeaza remodelarea progresiva camerala, celulara si
moleculara si imbunatateste fluxul si functia ionilor de calciu in
inimile cu HVS avansata preexistenta cauzata de postsarcina crescuta
si stopeaza deteriorarea functiei contractile(11,30);
Din motive deja explicate, majoritate pacientilor studiati au
primit, ca medicatie PAH specifica, sildenafil, izolat sau in asociere
cu bosentan; acestia au avut imbunatatiri superioare la TM6M
pacientilor care au primit doar bosentan, asa cum se evidentiaza si in
graficul de mai jos. De altfel, efectele benefice ale sildenafilului se
fac remarcate mai rapid decat in cazul bosentanului, fiind si evident
mai spectaculoase, influenta fiind concomitenta: status clinic si
paraclinic.
Graficul de evolutie a distantei parcurse la TM6M pledeaza
impotriva reducerii efectelor clinice ale sildenafilului prin asociere
cu bosentanul (ipoteza ridicata de studiul EARLY si prezentata in
capitolul Tratamentul HTP), asocierea celor doua produse ducand
la o crestere a efectului benefic, semnificativa statistic(p=0,0007),
chiar daca nu de o maniera de suma matematica.
Concordant cu alte studii, maximul de efect benefic clinic si
paraclinic s-a obtinut in primul an de tratament, ulterior
imbunatatirile nemaifiind spectaculoase, dar pastrand un trend
ascendent.
Asa cum am mai precizat, conform protocolului initial elaborat
de grupul de lucru ce s-a ocupat de coordonarea PNTHTP, tratament
asociat cu sildenafil si bosentan ar fi trebuit sa primeasca toti
pacientii in clasa IV NYHA de insuficienta cardiaca. Din motive
financiare acest lucru nu a fost posibil la toti acesti pacienti.
Alegerea intre administrarea monoterapiei cu sildenafil sau bosentan
a tinut cont de datele din literatura, experienta proprie dar si de atat
de importantul criteriu financiar, terapia cu bosentan fiind evident
mai costisitoare decat terapia cu sildenafil. Chiar daca, initial,
impunerile financiare au aparut ca un neajuns major, prezenta lor ne27

a permis sistematizarea unor observatii astfel poate subevaluate, cu

consecinte pracice importante, oferind sperante si pacientilor care,
prin eforturi financiare proprii, isi pot permite doar terapia cu
sildenafil.
Numarul total de pacienti, dar mai ales numarul redus de
pacienti din unele subrupuri studiate, nu ne-a permis calcularea sau
atingerea constanta a semnificatiei statistice. Fara a minimaliza rolul
statisticii in medicina bazata pe dovezi, ne-am propus o prezentare
cat mai detaliata a rezultatelor pe caz, tocmai pentru ca, luand in
calcul numarul redus de cazuri publicate, in general , in literatura de
specialitate, consideram ca studiul nostru, cu toate neajunsurile
semnalate, poate contribui, prin sumarea datelor, la clarificarea unor
abordari terapeutice la o categorie de pacienti cu prognostic natural
extrem de rezervat(16, 27,28,29,30).
Concluziile ce se desprind din cele prezentate:
1.Nu exista diferente semnificative intre grupuri in ceea ce
priveste datele demografice:
-varsta medie: 47,3+/-14,4 ani in G1; 47,9+/-13,8 ani in G2;
-repartitia pacientilor pe sexe: 5M/8F in G1; 14M/13F in G2;
2.Tratamentul cu sildenafil/bosentan/ambrisentan/
sildenafil+bosentan are un efect favorabil asupra evolutiei pacientilor
indiferent de etiologia HTP studiata;
3.Rezultatele cele mai evidente se obtin in ceea ce priveste
statusul clinic al pacientilor, un fapt demn de subliniat, dincolo de
cele prezentate, fiind reducerea semnificativa a numarului de
spitalizari determinate de infectiile tractului respirator la acesti
pacienti;
4.Rezultatele cele mai reduse sunt oferite de scaderea efectiva a
PAPs, dar trebuie remarcat ca inclusiv mentinerea constanta a PAPs
poate fi considerata o reusita a tratamentului, in conditiile unei boli
cu evolutie naturala progresiva; putem astfel afirma ca, in situatiile
in care nu s-a reusit scaderea PAPs, s-a obtinut stoparea agravarii
acesteia;
28

5.De notat imbunatatirea importanta a performantei la TM6M (in

unele cazuri spectaculoasa) si a TAPSE, inclusiv la pacientii fara
influenta pozitiva a tratamentului asupra PAPs.
6.Influenta sildenafilului asupra performantei obtinute la TM6M
este superioara bosentanului/ambrisentanului, o posibila explicatie
fiind si efectele pleiotrope, recent puse in evidenta ale moleculei de
inhibitor de PDE5;
7.Efectele benefice ale sildenafilului se fac remarcate mai rapid
si sunt mai importante decat in cazul bosentanului/ambrisentanului,
influenta benefica superioara fiind concomitenta: status clinic si
capacitate de efort.
8.Maximul de beneficiu al terapiei, atat din punct de vedere
clinic cat si paraclinic, se obtine dupa un an de tratament; ulterior se
pastreaza trendul benefic, dar fara aceeasi spectaculozitate ca in
primele 12 luni.
9.Incidenta reactiilor adverse a fost redusa, asa cum am aratat,
doar la doi dintre pacienti fiind necesara schimbarea tratamentului;
reactiile adverse generate de sildenafil au fost reprezentate de
tulburari gastrointestinale tranzit accelerat si colici abdominale la 2
pacienti, la unul aceste simptome ameliorandu-se sub tratament
simptomatic si permitand continuarea terapiei, la celalalt impunand
schimbarea sildenafilului cu bosentan; reactiile adverse generate de
bosentan au fost reprezentate de cresterea enzimelor de citoliza
hepatica de 1,5- 2,5 ori peste normal, la un pacient aceasta cresterea
rezolvandu-se prin reducerea temporara a dozei de bosentan de la
125mgx2/zi la 62,5mgx2/zi, cu revenire ulterioara la doza mai mare
fara recurenta citolizei hepatice; la al doilea pacient, bosentanul a
fost inlocuit cu sildenafil. Inlocuirea terapiei PAH specifice s-a
realizat tot cu terapie PAH specifica, astfel incat toti pacientii au
beneficiat de tratament dedicat al PAH;
10.Pe o perioda medie de urmarire a pacientilor de 2,4 ani a fost
inregistrat un deces; raportand aceasta stare de fapt la durata medie
de supravietuire in evolutie naturala a bolii, estimata la 2,5-3 ani si
coroborand cu reducerea semnificativa a numarului de spitalizari
determinate de infectiile tractului respirator sau de decompensari
29

cardiace drepte la acesti pacienti, putem afirma rolul major al

terapiei PAH specifice in reducerea morbimortalitatii induse de HTP;
11.Colaborarea pneumolog-cardiolog reprezinta unul din pilonii
de baza ai abordarii adecvate a pacientilor cu HTP;
12.Consecintele practice cele mai importante sunt:
-4 din pacientii cu HTP si sindrom Eisenmenger au devenit
operabili;
-s-a reusit reinsertia sociala si profesionala a majoritatii 16 din
20 pacientilor cu handicap initial sever generat de dispneea clasa
IV si sincope.
Bibliografie selectiva:
1 . G a l i e N . , H o e p p e r M M , H u mb e r t M e t a l : G u i d e l i n e s fo r t h e d i a gn o s i s
a n d t r e a t m e n t o f p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n ; Th e T a s k F o r c e fo r t h e D i a gn o s i s
a n d Tr e a t m e n t o f P u l mo n a r y H yp e r t e n s i o n o f t h e E u r o p e a n S o c i e t y o f
C a r d i o l o g y( E S C ) a n d t h e E u r o p e a n R e s p i r a t o r y S o c i e t y ( E R S ) e n d o r s e d b y
t h e I n t e r n a t i o n a l S o c i e t y o f H e a r t a n d Lu n g Tr a n s p l a n t a t i o n ( I S H L T ) ,
EurRespirJ, 2009, 34(6), 1219 -1263;
2 . G i n gh i n a C . ( s u b r e d a c t i a ) : H i p e r t e n s i u n e a p u l mo n a r a i n p r a c t i c a d e
c a r d i o l o gi e , E d . A c a d e mi e i R o m a n e , 2 0 0 6 ;
3 . Ga l i e N . , To r b i c ki A , B a r s t R e t a l ( Th e T a s k F o r c e o n D i a gn o s i s a n d
Tr e a t m e n t o f P u l mo n a r y A r t e r i a l H yp e r t e n s i o n o f t h e E u r o p e a n S o c i e t y o f
C a r d i o l o g y) : G u i d e l i n e s o n d i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t o f p u l m o n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n , E u r H e a r t J , 2 0 0 4 , 2 5 , 2 2 4 3 - 2 2 78 ;
4. Oudiz RJ, Barst RJ, Hansen JE, et al: Cardiopulmonary exercise testing
a n d s i x - m i n u t e w a l k c o r r e l a t i o n i n p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n ,
AmJCardiol 2006, 97:123-126;
5 . S i mo n n e a u G, G a l i e N , R u b i n L J , e t a l . C l i n i c a l c l a s s i f i c a t i o n o f
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 4 ; 4 3 : S 5 S 1 2 .
6 . M a c h a d o R D , Al d r e d M A , J a m e s V , e t a l . M u t a t i o n s o f t h e T G F b e t a t yp e
I I r e c e p t o r B M P R 2 i n p u l m o n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . H u m Mu t a t 2 0 0 6 ;
27: 121132.
7 . M a c h a d o R , E i c ke l b e r g O , E l l i o t t C G , e t a l . G e n e t i c s a n d ge n o m i c s o f
p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 9 ; 5 4 : S u p p l . 1 ,
S32S42.
8 . Ga l i e N , M a n e s A, P a l a z z i n i M , e t a l . M a n a g e m e n t o f p u l m o n a r y
a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n a s s o c i a t e d w i t h c o n g e n i t a l s ys t e mi c - t o - p u l mo n a r y
s h u n t s a n d E i s e n m e n g e r s s yn d r o m e . D r u g s 2 0 0 8 ; 6 8 : 1 0 4 9 1 0 6 6 .

30

9 . P i e t r a G G , C a p r o n F , S t e w a r t S , e t a l . P a t h o l o gi c a s s e s s m e n t o f
va s c u l o p a t h i e s i n p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 4 ; 4 3 :
S25S32.
1 0 . Tu d e r R M , A b m a n S H , B r a u n T, e t a l . P u l mo n a r y c i r c u l a t i o n :
d e v e l o p m e n t a n d p a t h o l o g y. J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 9 ; 5 4 : S u p p l . 1 , S 3 S 9 .
1 1 . F e d u l l o P F , Au g e r WR , K e r r K M , e t a l . C h r o n i c t h r o mb o e m b o l i c
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . N E n g l J M e d 2 0 0 1 ; 3 4 5 : 1 4 6 5 1 4 7 2 .
1 2 . G a l i e N , K i m N H S . P u l mo n a r y m i c r o va s c u l a r d i s e a s e i n c h r o n i c
t h r o mb o e m b o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . P r o c A m T h o r a c S o c 2 0 0 6 ; 3 :
571576.
1 3 . H u mb e r t M , M o r r e l l N W, A r c h e r S L , e t a l . C e l l u l a r a n d mo l e c u l a r
p a t h o - b i o l o g y o f p u l m o n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 4 ;
43: S13S24.
1 4 . H a s s o u n P M , M o u t h o n L, B a r b e r a J A, e t a l . I n fl a m m a t i o n , gr o w t h
f a c t o r s , a n d p u l mo n a r y va s c u l a r r e m o d e l i n g. J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 9 ; 5 4 :
Suppl. 1, S10S19.
1 5 . M o r r e l l N , Ad n o t S , A r c h e r S , e t a l . C e l l u l a r a n d mo l e c u l a r b a s i s o f
p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 9 ; 5 4 : S u p p l . 1 ,
S20S31.
1 6 . D e l g a d o J F , C o n d e E , S a n c h e z V , e t a l . P u l mo n a r y v a s c u l a r r e mo d e l i n g
i n p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n d u e t o c h r o n i c h e a r t fa i l u r e . E u r J H e a r t F a i l
2 0 0 5 ; 7 : 1 0 1 1 1 01 6 .
17. Lang IM. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension not so rare
a ft e r a l l . N E n g l J M e d 2 0 0 4 ; 3 5 0 : 2 2 3 6 2 23 8 . .
1 8 . R i c h S , D a n t z ke r D R , A yr e s S M , e t a l . P r i m a r y p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n . A n a t i o n a l p r o s p e c t i v e s t u d y. A n n I n t e r n M e d 1 9 8 7 ; 1 0 7 :
216223.
1 9 . G a i n e S P , R u b i n L J . P r i m a r y p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . L a n c e t 1 9 9 8 ;
352: 719725.
2 0 . To n ge r s J , S c h w e r d t f e ge r B , K l e i n G, e t a l . I n c i d e n c e a n d c l i n i c a l
r e l e va n c e o f s u p r a ve n t r i c u l a r t a c h ya r r h yt h m i a s i n p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n .
Am Heart J 2007; 153: 127132.
21. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, et al. Accuracy of Doppler
e c h o c a r d i o gr a p h y i n t h e h e mo d yn a m i c a s s e s s m e n t o f p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n . A m J R e s p C r i t C a r e M e d 2 0 0 9 ; 1 7 9 : 6 1 5 6 2 1 .
2 2 . M c Q u i l l a n B M , P i c a r d M H , L e a vi t t M , e t a l . C l i n i c a l c o r r e l a t e s a n d
r e f e r e n c e i n t e r v a l s fo r p u l m o n a r y a r t e r y s ys t o l i c p r e s s u r e a mo n g
e c h o c a r d i o gr a p h i c a l l y n o r m a l s u b j e c t s . C i r c u l a t i o n 2 0 0 1 ; 1 0 4 : 2 7 9 7 2 8 0 2 .
2 3 . S i t b o n O , La s c o u x - C o m b e C , D e l f r a i s s y J F , e t a l . P r e v a l e n c e o f H I V r e l a t e d p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n i n t h e c u r r e n t a n t i r e t r o vi r a l
t h e r a p y e r a . A m J R e s p i r C r i t C a r e Me d 2 0 0 8 ; 1 7 7 : 1 0 8 1 1 3 .

31

2 4 . M u ke r j e e D , S t G e o r g e D , K n i gh t C , e t a l . E c h o c a r d i o gr a p h y a n d
p u l mo n a r y fu n c t i o n a s s c r e e n i n g t e s t s fo r p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n
i n s ys t e m i c s c l e r o s i s . R h e u m a t o l o g y 2 0 0 4 ; 4 3 : 4 6 1 4 6 6 .
2 5 . L a u n a y D , M o u t h o n L, H a c h u l l a E , e t a l . P r e va l e n c e a n d c h a r a c t e r i s t i c s
o f m o d e r a t e t o s e v e r e p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n i n s y s t e m i c s c l e r o s i s w i t h
a n d wi t h o u t i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e . J R h e u m a t o l 2 0 0 7 ; 3 4 : 1 0 0 5 1 01 1 .
2 6 . To r b i c ki A C a r d i a c m a gn e t i c r e s o n a n c e i n p u l m o n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n , a s t e p i n t h e r i gh t d i r e c t i o n . E u r H e a r t J 2 0 0 7 ; 2 8 : 1 1 8 7
1189.
2 7 . R i c h S , K i e r a s K , Gr o ve s B , e t a l . An t i n u c l e a r a n t i b o d i e s i n p r i m a r y
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 1 9 8 6 ; 8 : 1 3 0 7 1 3 1 1 .
2 8 . C h u J W, K a o P N , F a u l J L, e t a l . H i gh p r e v a l e n c e o f a u t o i m m u n e
t h yr o i d d i s e a s e i n p u l m o n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . C h e s t 2 0 0 2 ; 1 2 2 : 1 6 6 8
1673.
2 9 . N a e i j e R . H e p a t o p u l m o n a r y s yn d r o m e a n d p o r t o p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n . S w i s s M e d Wk l y 2 0 0 3 ; 1 3 3 : 1 6 3 1 6 9 .
3 0 . H o e p e r M M , L e e S H , V o s w i n c ke l R , e t a l . C o m p l i c a t i o n s o f r i gh t h e a r t
c a t h e t e r i z a t i o n p r o c e d u r e s i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n i n
e xp e r i e n c e d c e n t e r s . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 6 ; 4 8 : 2 5 4 6 2 5 5 2 .
3 1 . R o s s R M . A TS / AC C P s t a t e m e n t o n c a r d i o p u l m o n a r y e x e r c i s e t e s t i n g.
Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1451.
32. Palange P, Ward SA, Carlsen KH, et al. Recommendations on the use of
exercise testing in clinical practice. Eur Respir J 2007; 29: 185209.
3 3 . V o e l ke l M A, W yn n e K M , B a d e s c h D B , e t a l . H y p e r u r i c e m i a i n s e v e r e
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . C h e s t 2 0 0 0 ; 1 1 7 : 1 9 2 4 .
3 4 . M c La u gh l i n V V , M c G o o n M D . P u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n .
Circulation 2006; 114: 1417 1431.
3 5 . S i t b o n O , M c L a u gh l i n V V , B a d e s c h D B , e t a l . S u r vi v a l i n p a t i e n t s w i t h
c l a s s I I I i d i o p a t h i c p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n t r e a t e d wi t h f i r s t l i n e
o r a l b o s e n t a n c o mp a r e d w i t h a n h i s t o r i c a l c o h o r t o f p a t i e n t s s t a r t e d o n
i n t r a v e n o u s e p o p r o s t e n o l . T h o r a x 2 0 0 5 ; 6 0 : 1 0 2 5 1 03 0 .
3 6 . S u n X G, H a n s e n J E , O u d i z R , e t a l . E x e r c i s e p a t h o p h ys i o l o g y i n
p a t i e n t s w i t h p r i m a r y p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n . C i r c u l a t i o n 2 0 0 1 ; 1 0 4 : 4 2 9
435.
3 7 . M c La u gh l i n V V , S h i l l i n gt o n A, R i c h S . S u r vi va l i n p r i m a r y p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n : t h e i mp a c t o f e p o p r o s t e n o l t h e r a p y. C i r c u l a t i o n 2 0 0 2 ; 1 0 6 :
14771482.

32

3 8 . Lo e w e B , G r a e f e K , U f e r C , e t a l . An xi e t y a n d d e p r e s s i o n i n p a t i e n t s
w i t h p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . P s y c o s o m M e d 2 0 0 4 ; 6 6 : 8 3 1 8 3 6 .
3 9 . M e r e l e s D , E h l ke n N , K r e u s c h e r S , e t a l . E xe r c i s e a n d r e s p i r a t o r y
t r a i n i n g i m p r o ve e x e r c i s e c a p a c i t y a n d q u a l i t y o f l i f e i n p a t i e n t s w i t h
s e v e r e c h r o n i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . C i r c u l a t i o n 2 0 0 6 ; 1 1 4 : 1 4 8 2 1 4 8 9 .
4 0 . Th e Ta s k F o r c e o n t h e M a n a g e m e n t o f C a r d i o v a s c u l a r D i s e a s e s D u r i n g
P r e gn a n c y o f t h e E u r o p e a n S o c i e t y o f C a r d i o l o g y. E x p e r t c o n s e n s u s
d o c u me n t o n m a n a g e m e n t o f c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s d u r i n g p r e gn a n c y. E u r
Heart J 2003; 24: 761781.
4 1 . F u s t e r V , S t e e l e P M , E d w a r d s WD , e t a l . P r i ma r y p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n : n a t u r a l h i s t o r y a n d t h e i m p o r t a n c e o f t h r o mb o s i s .
Circulation 1984; 70: 580587.
4 2 . H e r v e P , H u mb e r t M , S i t b o n O , e t a l . P a t h o b i o l o g y o f p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n : t h e r o l e o f p l a t e l e t s a n d t h r o mb o s i s . C l i n C h e s t Me d 2 0 0 1 ;
22: 451458.
4 3 . H o e p e r M M , S o s a d a M , F a b e l H . P l a s m a c o a gu l a t i o n p r o fi l e s i n
p a t i e n t s w i t h s e ve r e p r i m a r y p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n . E u r R e s p i r J 1 9 9 8 ;
1 2 : 1 4 4 6 1 4 49 .
4 4 . H u b e r K , B e c k m a n n R , F r a n k H , e t a l . F i b r i n o ge n , t - P A, a n d P AI - 1
p l a s m a l e v e l s i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . A m J R e s p i r C r i t
Care Med 1994; 150: 929933.
4 5 . B a r s t R J , R u b i n L J , Lo n g W A, e t a l . A c o mp a r i s o n o f c o n t i n u o u s
i n t r a v e n o u s e p o p r o s t e n o l ( p r o s t a c yc l i n ) w i t h c o n v e n t i o n a l t h e r a p y fo r
p r i m a r y p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . Th e P r i m a r y P u l m o n a r y H yp e r t e n s i o n
S t u d y G r o u p . N E n g l J M e d 1 9 9 6 ; 3 3 4 : 2 9 6 3 0 2 .
4 6 . B a d e s c h D B , T a p s o n V F , M c Go o n M D , e t a l . C o n t i n u o u s i n t r a v e n o u s
e p o p r o s t e n o l fo r p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n d u e t o t h e s c l e r o d e r m a s p e c t r u m
o f d i s e a s e . A r a n d o mi z e d , c o n t r o l l e d t r i a l . A n n I n t e r n Me d 2 0 0 0 ; 1 3 2 : 4 2 5
434.
4 7 . R o s e n z w e i g E B , K e r s t e i n D , B a r s t R J . Lo n g - t e r m p r o s t a c yc l i n fo r
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n w i t h a s s o c i a t e d c o n g e n i t a l h e a r t d e f e c t s .
Circulation 1999; 99: 18581865.
4 8 . K r o w ka M J , F r a n t z R P , M c Go o n M D , e t a l . I m p r o ve m e n t i n p u l mo n a r y
h e mo d yn a m i c s d u r i n g i n t r a v e n o u s e p o p r o s t e n o l ( p r o s t a c yc l i n ) : a s t u d y o f
1 5 p a t i e n t s wi t h mo d e r a t e t o s e v e r e p o r t o p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n .
Hepatology 1999; 30: 641648.

33

49. Cabrol S, Souza R, Jais X, et al. Intravenous epoprostenol in

i n o p e r a b l e c h r o n i c t h r o mb o e mb o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . J H e a r t L u n g
Transplant 2007; 26: 357362.
5 0 . O l s c h e w s ki H , S i m o n n e a u G , G a l i e N , e t a l . I n h a l e d i l o p r o s t i n s e ve r e
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . N E n g l J M e d 2 0 0 2 ; 3 4 7 : 3 2 2 3 2 9 .
5 1 . H i g e n b o t t a m T, B u t t A Y , M c M a h o n A , e t a l . Lo n g - t e r m i n t r a v e n o u s
p r o s t a gl a n d i n ( e p o p r o s t e n o l o r i l o p r o s t ) fo r t r e a t m e n t o f s e v e r e p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n . H e a r t 1 9 9 8 ; 8 0 : 1 5 1 1 5 5 .
5 2 . S i mo n n e a u G, B a r s t R J , G a l i e N , e t a l . C o n t i n u o u s s u b c u t a n e o u s
i n fu s i o n o f t r e p r o s t i n i l , a p r o s t a c yc l i n a n a l o gu e , i n p a t i e n t s w i t h
p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . A d o u b l e - b l i n d , r a n d o m i z e d , p l a c e b o controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 800804.
5 3 . B a r s t R J , G a l i e N , N a e i j e R , e t a l . Lo n g - t e r m o u t c o m e i n p u l mo n a r y
a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n p a t i e n t s t r e a t e d w i t h s u b c u t a n e o u s t r e p r o s t i n i l . E u r
R e s p i r J 2 0 0 6 ; 2 8 : 1 1 9 5 12 0 3 .
5 4 . L a n g I , Go m e z - S a n c h e z M , K n e u s s l M , e t a l . E f f i c a c y o f l o n g - t e r m
s u b c u t a n e o u s t r e p r o s t i n i l s o d i u m t h e r a p y i n p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n .
C h e s t 2 0 0 6 ; 1 2 9 : 1 6 3 6 1 64 3 .
5 5 . T a p s o n V F , Go mb e r g - M a i t l a n d M , M c L a u gh l i n V V , e t a l . S a f e t y a n d
e f fi c a c y o f I V t r e p r o s t i n i l fo r p u l mo n a r y a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n : a
p r o s p e c t i ve , mu l t i c e n t e r , o p e n - l a b e l , 1 2 - w e e k t r i a l . C h e s t 2 0 0 6 ; 1 2 9 : 6 8 3
688.
5 6 . M c La u gh l i n V , R u b i n L, B e n z a R L, e t a l . T R I U M P H I : e f f i c a c y a n d
s a f e t y o f i n h a l e d t r e p r o s t i n i l s o d i u m i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n . A m J R e s p i r C r i t C a r e Me d 2 0 0 9 ; 1 7 7 : A9 6 5 .
5 7 . G a l i e N , H u m b e r t M , V a c h i e r y J L, e t a l . E f f e c t s o f b e r a p r o s t s o d i u m,
a n o r a l p r o s t a c yc l i n a n a l o gu e , i n p a t i e n t s wi t h p u l m o n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n : a r a n d o m i s e d , d o u b l e - b l i n d p l a c e b o - c o n t r o l l e d t r i a l . J A m
Coll Cardiol 2002; 39: 14961502.
5 8 . G i a i d A , Y a n a g i s a w a M , L a n gl e b e n D , e t a l . E x p r e s s i o n o f e n d o t h e l i n - 1
i n t h e l u n g s o f p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . N E n g l J M e d 1 9 9 3 ;
3 2 8 : 1 7 3 2 1 73 9 .
59. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual
e n d o t h e l i n - r e c e p t o r a n t a go n i s t b o s e n t a n i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n : a r a n d o m i s e d p l a c e b o - c o n t r o l l e d s t u d y . L a n c e t 2 0 0 1 ; 3 5 8 :
11191123.
6 0 . R u b i n L J , B a d e s c h D B , B a r s t R J , e t a l . B o s e n t a n t h e r a p y f o r p u l mo n a r y
a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . N E n g l J M e d 2 0 0 2 ; 3 4 6 : 8 9 6 9 0 3 .

34

6 1 . H u mb e r t M , B a r s t R J , R o b b i n s I M , e t a l . C o m b i n a t i o n o f b o s e n t a n w i t h
e p o p r o s t e n o l i n p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n : B R E A TH E - 2 . E u r R e s p i r
J 2004; 24: 353359.
62. Barst RJ, Langleben D, Badesch D, et al. Treatment of pulmonary
a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n wi t h t h e s e l e c t i v e e n d o t h e l i n - A r e c e p t o r a n t a go n i s t
s i t a x s e n t a n . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 6 ; 4 7 : 2 0 4 9 2 05 6 .
6 3 . G a l i e N , O l s c h e w s ki H , O u d i z R J , e t a l . A mb r i s e n t a n fo r t h e t r e a t m e n t
o f p u l m o n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . R e s u l t s o f t h e a m b r i s e n t a n i n
p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n , r a n d o m i z e d , d o u b l e - b l i n d , p l a c e b o c o n t r o l l e d , mu l t i c e n t e r , e f fi c a c y ( AR I E S ) s t u d y 1 a n d 2 . C i r c u l a t i o n 2 0 0 8 ;
1 1 7 : 3 0 1 0 3 01 9 .
6 4 . Wh a r t o n J , S t r a n g e J W , M o l l e r G M O , e t a l . An t i p r o l i fe r a t i v e e f f e c t s o f
p h o s p h o d i e s t e r a s e t yp e 5 i n h i b i t i o n i n h u m a n p u l mo n a r y a r t e r y c e l l s . A m J
Respir Crit Care Med 2005; 172: 105113.
6 5 . T a n t i n i B , M a n e s A , F i u ma n a E , e t a l . A n t i p r o l i f e r a t i ve e f f e c t o f
s i l d e n a fi l o n h u ma n p u l m o n a r y a r t e r y s m o o t h mu s c l e c e l l s . B a s i c R e s
Cardiol 2005; 100: 131 13
6 6 . Gh o f r a n i H A, V o s wi n c ke l R , R e i c h e n b e r g e r F , e t a l . D i f f e r e n c e s i n
h e mo d yn a m i c a n d o x yg e n a t i o n r e s p o n s e s t o t h r e e d i f f e r e n t
phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial
h yp e r t e n s i o n : a r a n d o m i z e d p r o s p e c t i ve s t u d y. J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 4 ; 4 4 :
14881496.
6 7 . M i c h e l a ki s E D , T y m c h a k W, N o g a M , e t a l . Lo n g - t e r m t r e a t m e n t w i t h
o r a l s i l d e n a fi l i s s a f e a n d i mp r o ve s fu n c t i o n a l c a p a c i t y a n d h e m o d yn a m i c s
i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . , C i r c u l a t i o n 2 0 0 3 ; 1 0 8 :
20662069.
6 8 . Gh o f r a n i H A, S c h e r mu l y R T , R o s e F , e t a l . S i l d e n a fi l fo r l o n g t e r m
t r e a t m e n t o f n o n o p e r a b l e c h r o n i c t h r o mb o e mb o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n .
Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1139 1141.
6 9 . G a l i e N , Gh o fr a n i H A, To r b i c ki A , e t a l . S i l d e n a fi l c i t r a t e t h e r a p y fo r
p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . N e w E n g l J M e d 2 0 0 5 ; 3 5 3 : 2 1 4 8 2 15 7 .
7 0 . B a d e s c h D B , H i l l N S , B u r g e s s G , e t a l . S i l d e n a f i l fo r p u l mo n a r y
a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n a s s o c i a t e d w i t h c o n n e c t i v e t i s s u e d i s e a s e . J
Rheumatol 2007; 34: 24172422.
7 1 . G a l i e N , B r u n d a ge B , Gh o fr a n i A , e t a l . T a d a l a f i l t h e r a p y fo r
p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . C i r c u l a t i o n 2 0 0 9 ; 1 1 9 : 2 8 9 4 2 9 0 3 .
7 2 . H o e p e r M M , F a u l e n b a c h C , Go l p o n H , e t a l . C o m b i n a t i o n t h e r a p y wi t h
b o s e n t a n a n d s i l d e n a fi l i n i d i o p a t h i c p u l m o n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . E u r
R e s p i r J 2 0 0 4 ; 2 4 : 1 0 0 7 10 1 0 .

35

7 3 . M a t h a i S C , G i r gi s R E , F i s h e r M R , e t a l . A d d i t i o n o f s i l d e n a fi l t o
b o s e n t a n m o n o t h e r a p y i n p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . E u r R e s p i r J
2 0 0 7 ; 2 9 : 4 6 9 4 75 .
7 4 . H o e p e r M M , M a r ke v yc h I , S p i e k e r ko e t t e r E , e t a l . Go a l - o r i e n t e d
t r e a t m e n t a n d c o m b i n a t i o n t h e r a p y f o r p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n .
Eur Respir J 2005; 26: 858863.
7 5 . P a u l G A , Gi b b s J S , B o o b i s AR , e t a l . B o s e n t a n d e c r e a s e s t h e p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n o f s i l d e n a fi l wh e n c o p r e s c r i b e d i n p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n .
Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 107112.
7 6 . H u mb e r t M , S e ga l E S , K i e l y D G, e t a l . R e s u l t s o f E u r o p e a n
p o s t m a r ke t i n g s u r v e i l l a n c e o f b o s e n t a n i n p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n . E u r
R e s p i r J 2 0 0 7 ; 3 0 : 3 3 8 3 44 .
7 7 . K u r z yn a M , D a b r o w s ki M , B i e l e c ki D , e t a l . At r i a l s e p t o s t o m y i n
t r e a t m e n t o f e n d - s t a g e r i g h t h e a r t f a i l u r e i n p a t i e n t s wi t h p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n . C h e s t 2 0 0 7 ; 1 3 1 : 9 7 7 9 8 3 .
7 8 . O r e n s J B , E s t e n n e M , A r c a s o y S , e t a l . I n t e r n a t i o n a l gu i d e l i n e s fo r t h e
selection of lung transplant ca ndidates: 2006 update a consensus report
f r o m t h e P u l mo n a r y S c i e n t i f i c C o u n c i l o f t h e I n t e r n a t i o n a l S o c i e t y fo r
H e a r t a n d Lu n g T r a n s p l a n t a t i o n . J H e a r t L u n g T r a n s p l a n t 2 0 0 6 ; 2 5 : 7 4 5
755.
7 9 . Tr u l o c k E P , E d wa r d s L B , Ta yl o r D O , e t a l . R e g i s t r y o f t h e
I n t e r n a t i o n a l S o c i e t y fo r H e a r t a n d Lu n g T r a n s p l a n t a t i o n : t w e n t y t h i r d
official adult lung and heart lung transplantation report 2006. J Heart
Lung Transplant 2006 ; 25: 880892.
7 9 . K o n d u r i G G. N e w a p p r o a c h e s fo r p e r s i s t e n t p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n o f
n e wb o r n . C l i n P e r i n a t o l 2 0 0 4 ; 3 1 : 5 9 1 6 1 1 .
8 0 . B a r s t R J , M a i s l i n G, F i s h m a n AP . V a s o d i l a t o r t h e r a p y fo r p r i m a r y
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n i n c h i l d r e n . C i r c u l a t i o n 1 9 9 9 ; 9 9 : 1 1 9 7 1 2 0 8 .
8 1 . E n ge l f r i e t P M , D u f f e l s M GJ , M o l l e r T, e t a l . P u l m o n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n i n a d u l t s b o r n w i t h a h e a r t s e p t a l d e f e c t : t h e E u r o H e a r t
Survey on adult congenital heart disease. Heart 2007; 93: 682687.
8 2 . D a l i e n t o L, S o m e r vi l l e J , P r e s b i t e r o P , e t a l . E i s e n m e n g e r s yn d r o m e .
Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J 1998; 19: 1845
1855.
8 3 . H o p ki n s W E , O c h o a L L, R i c h a r d s o n G W, e t a l . C o mp a r i s o n o f t h e
h e mo d yn a m i c s a n d s u r vi v a l o f a d u l t s wi t h s e ve r e p r i m a r y p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n o r E i s e n m e n ge r s yn d r o m e . J H e a r t L u n g T r a n s p l a n t 1 9 9 6 ; 1 5 :
100105.

36

8 4 . G a t z o u l i s M A , B e gh e t t i M , G a l i e N , e t a l . Lo n g e r - t e r m b o s e n t a n
t h e r a p y i mp r o v e s fu n c t i o n a l c a p a c i t y i n E i s e n m e n ge r s yn d r o m e : r e s u l t s o f
t h e B R E A T H E - 5 o p e n - l a b e l e x t e n s i o n s t u d y. I n t J C a r d i o l 2 0 0 7 ; 1 2 7 : 2 7
32.
8 5 . P a l a z z i n i M , M a n e s A, R o m a n a z z i S , e t a l . E f f e c t s o f s i l d e n a fi l
t r e a t m e n t i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n a s s o c i a t e d wi t h
congenital cardiac shunts. Eur Heart J 2007; 28: 308.
8 6 . H o l c o mb B W J r , Lo yd J E , E l y E W, e t a l . P u l mo n a r y ve n o o c c l u s i ve
d i s e a s e : a c a s e s e r i e s a n d n e w o b s e r v a t i o n s . C h e s t 2 0 0 0 ; 1 1 8 : 1 6 7 1 16 7 9 .
8 7 . R u n o J R , V n e n c a k - J o n e s C L, P r i n c e M , e t a l . P u l m o n a r y v e n o o c c l u s i v e
d i s e a s e c a u s e d b y a n i n h e r i t e d mu t a t i o n i n b o n e mo r p h o ge n e t i c p r o t e i n
receptor II. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 889894.
8 8 . R u b i n L J , H o e p e r M M , K l e p e t ko W, e t a l . C u r r e n t a n d fu t u r e
m a n a ge m e n t o f c h r o n i c t h r o mb o e mb o l i c p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n : fr o m
d i a gn o s i s t o t r e a t m e n t r e s p o n s e s . P r o c A m T h o r a c S o c 2 0 0 6 ; 3 : 6 0 1 6 0 7 .
8 9 . B o n d e r m a n D , Wi l ke n s H , W a ko u n i g S , e t a l . R i s k f a c t o r s f o r c h r o n i c
t h r o mb o e m b o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . E u r R e s p i r J 2 0 0 9 ; 3 3 : 3 2 5 3 3 1 .
9 0 . B r e s s e r P , F e d u l l o P F , Au g e r W R , e t a l . C o n t i n u o u s i n t r a v e n o u s
e p o p r o s t e n o l fo r c h r o n i c t h r o mb o e mb o l i c p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n . E u r
R e s p i r J 2 0 0 4 ; 2 3 : 5 9 5 6 00 .
9 1 . H o e p e r M M , K r a m m T , Wi l k e n s H , e t a l . B o s e n t a n t h e r a p y fo r
i n o p e r a b l e c h r o n i c t h r o mb o e mb o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . C h e s t 2 0 0 5 ;
1 2 8 : 2 3 6 3 2 36 7 .
9 2 . H u gh e s R , G e o r ge P , P a r a m e s h w a r J , e t a l . B o s e n t a n i n i n o p e r a b l e
c h r o n i c t h r o mb o e m b o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . T h o r a x 2 0 0 5 ; 6 0 : 7 0 7
711.
93. Jais X, DArmini AM, Jansa P, et al. Bosentan for treatment of
i n o p e r a b l e c h r o n i c t h r o mb o e mb o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n : B E N E F i T
( B o s e n t a n E f f e c t s i n i N o p E r a b l e F o r m s o f c h r o n I c T h r o mb o e mb o l i c
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n ) , a r a n d o mi z e d , p l a c e b o - c o n t r o l l e d t r i a l . J A m C o l l
C a r d i o l 2 0 0 8 ; 5 2 : 2 1 2 7 21 3 4 .

37

38