FIZIOPATOLOGIA RENAL

Funciile renale:
- Excreia cataboliilor metabolici
- Reglarea echilibrului hidro-electrolitic
- Reglarea echilibrului acido-bazic
- Funcie endocrin

DISFUNCIILE RENALE ACUTE

Termenul de disfuncie renal acut (DRA) a fost introdus de un grup de nefrologi i

specialiti n urgene, ca nlocuitor al termenului de insuficien renal acut. DRA
este un sindrom cu multiple cauze, caracterizat funcional de un declin rapid al ratei
de filtrare glomerular (GRF), asociat cu o cretere minim a creatininei serice pn la
insuficien renal cu anurie. Astfel, DRA definete tulburrile funcionale sau
structurale renale aprute n 48 ore i diagnosticabile prin creatinina seric
crescut, imagistic sau prin biopsie renal.

DRA este n general asimptomatic. Criteriile de diagnostic stabilite pentru DRA sunt:
cretere absolut a creatininei serice de peste 0,3mg/dL n 48 ore
sau
cretere a creatininei serice de peste 1.5ori valoarea bazal (care se
presupune a fi tiut) n ultimele 7 zile
sau
oligurie 0,5ml/kg/or, pentru o perioad mai lung de 6 ore.

1
 !!! Din pcate, valoarea creatininei serice este un indicator tardiv i nesigur, din
mai multe motive:
Creatinina seric normal este influenat de mai muli factori extrarenali,
cum ar fi vrsta, sexul, masa muscular, metabolismul muscular,
medicamente, starea de hidratare i de nutriie, secreia tubular.
Mai multe condiii patologice renale acute i cronice pot exista fr o
cretere a creatininei serice, datorit conceptului de rezerv renal - se
estimeaz c peste 50% din funcia renal trebuie s fi pierdut nainte de a
crete creatinina seric.
n situaii acute concentraiile serice de creatinin nu reflect scderea
adevrat a RFG, deoarece trebuie s treac mai multe ore sau zile nainte
ca un nou echilibru s se stabileasc ntre producia i excreia de
creatinin.
Creterea creatininei serice reprezint o indicaie tardiv a unei modificri
funcionale a GRF, precedat de schimbri structurale importante .

Monitorizarea creatininei trebuie fcut n dinamic.

Avnd n vedere c incidena DRA n unitile de terapie intensiv este de aproximativ
25% i rata mortalitii este de 50-80%, este util s fie depistai factorii de risc i
modificrile structurale ce preced DRA cu ajutorul unor biomarkeri (ex. neutrophil
gelatinase-associated lipocalin NGAL, IL18).

Din punct de vedere anatomic se disting trei categorii de DRA:

1. DRA prerenale
2. DRA renale (intrinseci)
3. DRA postrenale.

2
DRA PRERENALE pot fi determinate de:
1. Hipoperfuzie renal (ex. tromboz de arter renal, stenoz de arter renal)
2. Reducerea volumului fluidelor extracelulare (ex. hemoragii, deshidratri)
3. Boli cu volum extracelular normal, dar volum circulant efectiv sczut prin
vasodilataie sistemic i vasoconstricie renal (ex. sepsis, insuficien
cardiac congestiv, stadii avansate de ciroz)
4. Medicamente ce reduc perfuzia capilar glomerular (ex. inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei, blocani ai receptorilor pentru
angiotensin, antiinflamatoare nonsteroidiene).

!!!
Majoritatea efectelor clinice cunoscute ale Ang II sunt mediate de receptorul AT1. Dintre acestea,
menionm: vasoconstricia (preferenial coronarian, renal, cerebral), retenia sodic (direct i
prin stimularea producerii de aldosteron), retenia hidric (prin eliberarea de vasopresin stimulat
de Ang II i Ang III), supresia producerii de renin (prin feedback negativ), hipertrofia
cardiomiocitelor i a celulelor musculare netede, stimularea fibrozei vasculare i miocardice, efect
inotrop pozitiv, efect cronotrop pozitiv, efect proaritmogen, stimularea activitii inhibitorului
activatorului plasminogenului-1 (PAI-1), stimularea formrii radicalilor superoxid, activarea
sistemului nervos simpatic.
La individul adult, receptorii AT2 se gsesc n medulosuprarenal, rinichi, uter, creier, ovar i cord.
Acest receptor pare a avea funcia de a contrabalansa unele dintre efectele Ang II mediate prin
receptorul AT1. Cele mai cunoscute aciuni determinate de stimularea sa sunt: efectul
antiproliferativ, efectul de inhibare a creterii celulare, induce diferenierea celular, stimuleaz
repararea tisular, induce apoptoza, controleaz dezvoltarea ureterului i a sistemului colector
renal, posibil i vasodilataie. S-a constatat c expresia tisular a receptorului AT2 crete n urma
unei diete sever hiposodate. Acelai aspect a fost observat i n stri patologice, cum ar fi procesul
de vindecare a plgilor, hipertrofia miocardic, infarctul miocardic, insuficiena cardiac, leziunile
vasculare.

3
n faza iniial a DRA mecanismele renale de autoreglare corecteaz deficitul de
perfuzie renal i menin GFR prin vasodilataia arteriolelor aferente i vasoconstricia
arteriolelor eferente.
n lipsa interveniei terapeutice, aceste mecanisme compensatorii sunt rapid depite
i vasodilataia arteriolei aferente este nlocuit cu vasoconstricie i vasoconstricia
arteriolei eferente cu vasodilataie, iar ischemia progreseaz, determinnd
reducerea GFR i leziuni tubulare. Apariia modificrilor tubulare transform DRA
prerenal n DRA renal.

n DRA RENALE disfunciile pot interesa orice parte din nefron i interstiiul renal. n
funcie de localizarea histologic primar, DRA renale se mpart n disfuncii
tubulare, interstiiale, vasculare sau glomerulare.

1. Disfunciile tubulare renale sunt denumite curent necroze tubulare acute

(NTA). Ele pot fi secundare unei ischemii renale sau determinate de toxice
renale.

n cazul NTA secundare ischemiei renale evoluia de la DRA prerenal la NTA se face
progresiv, n patru stadii clinice i celulare: iniiere, extindere, meninere i recuperare.
- n faza de iniiere a NTA are loc trecerea de la DRA prerenal la DRA
renal prin apariia unei disfuncii celulare prin deficit de ADP la nivelul
celulelor epiteliale tubulare, endoteliale i musculare netede vasculare.
Celulele tubulare proximale pierd marginea n perie, polaritatea membranei
i jonciunile intercelulare. Pe msur ce procesul avanseaz celulele
epiteliale proximale se detaeaz, ajung n lumenul tubular i formeaz
cilindrii n tubulii distali, determinnd obstrucia fluxului urinar i
reducerea retrograd a GFR prin presiunea crescut. n acelai timp,
detaarea celulelor tubulare proximale favorizeaz migrarea fluidului filtrat
n interstiiu, ceea ce scade i mai mult filtratul glomerular.

- Consecina disfunciilor celulare din faza iniial este eliberarea de

mediatori, ce vor determina n faza de extindere vasodilataie, congestie
vascular local i inflamaie. Aceste modificri au loc predominant n zona
de jonciune corticomedular. Disfuncia endotelial secundar, de la nivelul
vaselor peritubulare, determin i tulburri de reperfuzie.
- n faza de meninere sunt activate mecanismele reparatorii, ce tind s
restabileasc integritatea tubular. Iniial celulele distruse sunt nlocuite cu
celule slab difereniate, care nu au funcie normal. Din acest motiv

4
 refacerea funciei dureaz mai mult dect refacerea integritii peretelui
tubular.
- La sfrit este faza de recuperare, n care GFR se mbuntete pe msur
ce funcia celular i renal revine la normal.

Toxicele renale ce induc NTA acioneaz prin mai multe mecanisme:

- toxic direct pe celulele tubulare (ex. antibioticele aminoglicozidice,
substane de radiocontrast intravenoase).
- produc substane endogene toxice renale (ex. cocaina induce rabdomioliz,
iar distrugerea fibrelor musculare striate elibereaz mioglobin, care este
toxic renal)
- vasoconstricie cu reducerea perfuziei renale (ex. antiinflamatoarele
nonsteroidiene, ciclosporina)
- precipitare intratubular a anumitor substane din urin cu obstrucie
intratubular secundar (ex. etilenglicol, metotrexat).

2. Disfunciile renale interstiiale sunt denumite nefrite interstiiale acute

(NIA).
Ele pot fi determinate de:
- Medicamente (ex. penicilina, cefalosporine, AINS)
- Ageni patogeni (ex. bacterii, virusuri)
- Procese autoimune locale sau sistemice (ex. LED, crioglobulinemie).
Disfuncia este secundar unui proces inflamator interstiial iniiat de cauza NIA. Dac
persist, se poate transforma n proces inflamator cronic interstiial.

3. Disfunciile vasculare renale includ:

- Tulburrile microvasculare: sunt consecina trombozei i ocluziei
capilarelor gromerulare (ex. purpura trombotic trombocitopenic,
sepsis)
- Tulburrile macrovasculare: cel mai frecvent sunt secundare
aterosclerozei i const din ateroembolizare n timpul unor proceduri
invazive sau intervenionale vasculare.

4. DRA din glomerulonefrite este rar i este determinat de glomerulonefrita

rapid progresiv, n care exist o disfuncie inflamatorie glomerular (ex. LED,
poliarterita nodoas, purpura Schonlein Henoch).

5
DRA POSTRENAL
Este determinat de obstrucia fluxului urinar postrenal, ncepnd de la calice (ex.
obstrucie uretral bilateral, ostrucie pe rinichi unic). Obstrucia poate fi:
- Funcional (ex. vezic urinar neurogen), prin spasm
- Organic
o Intraluminal (ex. calcuri renali bilaterali)
o Extraluminal (ex. hipertrofie de prostat, cancer de colon)
o La nivelul peretelui (ex. tumora in peretele vezical).

Consecina obstruciei fluxului filtratului glomerular este creterea retrograd a

presiunii n capsula Bowman. Ca rspuns, se activeaz mecanismul de autoreglare
pentru a menine GFR: arteriola aferent glomerular se dilat i arteriola eferent se
contract, crescnd astfel presiunea de filtrare (hiperfiltrare). Dac obstrucia persist
12-24 ore, acest mecanism compensator este depit i fluxul sanguin renal, GFR i
presiunea intratubular scad.

Modificri de laborator n DRA

retenie azotat
acidoz metabolic prin incapacitatea rinichiului de a elimina substanele
acide nevolatile provenite din metabolism
hiperhidratare prin scderea eliminrii de ap
hiperpotasemie prin scderea secreiei de K+
hipocalcemie prin rezisten la parathormon
hiperfosfatemie prin scderea eliminrii renale

Modificri clinice n DRA

Cardiovasculare hipotensiune arterial i tahicardie (cnd exist o
scdere a volumului sanguin circulant efectiv); tulburri de ritm
determinate de hiperpotasemie.
Neurologice encefalopatie uremic; tetraplegie flasc prin hiperpotasemie.
Gastrointestinale uremia determin prin mecanism toxic i acidoz
anorexie, grea, vrsturi, ileus
Hematologice anemie prin scderea eritropoezei i trombocitopenie prin
scderea trombocitopoezei (mecanism toxic uremic); leucocitoz
stimulat de distrucia parenchimului renal; hemodiluie prin scderea
eliminrii de ap.

STADIALIZAREA DRA

Iniial stadializarea a fost fcut n funcie de trecerea de la modificri

structurale la funcionale (RIFLE):

1. Risc (risk-R) Creterea creatininei serice de 1.5 ori / scderea GFR cu peste
25%, diureza <0.5 mL/kg/h timp de 6 h
2. Leziune (Injury - I) - Creterea creatininei serice de peste 2 ori / scderea GFR
cu peste 50%, diureza <0.5 mL/kg/h timp de12 h
3. Insuficien (Failure-F) - Creterea creatininei serice de 3 ori / scderea GFR
cu peste 75%, diureza <0.3 mL/kg/h timp de 24 h sau anurie 12 h
4. Pierderea funciei renale (Loss-L) IRA persistent cu pierderea complet a
funciei renale >4 sptmni.
6
 5. Boal renal n stadiu terminal (End-stage kidney disease-E) pierderea
complet a funciei renale >3 luni.

n 2007 a fost modificat stadializarea DRA pentru a crete sensibilitatea si

specificitatea diagnosticului (AKIN - acute kidney injury network):

Stadializarea AKIN
Stadiul Creatinina seric (SCr)-2 Diurez
determinari in 48 ore
1 SCr 0.3 mg/dl sau 1,5-2x 0,5 mL/kg/h (6h)
2 SCr 2-3x 0,5 mL/kg/h (12h)
3 SCr 3x sau SCr bazal 4mg/dl 0,3 mL/kg/h (24h) sau anurie (12h)

DISFUNCIILE RENALE CRONICE

Disfunciile renale cronice (DRC) reprezint grupul de afeciuni n care funcia

renal scade treptat i continuu. DRC este termenul preferat n locul celui de
insuficien renal cronic. Insuficiena renal cronic sugereaz pierderea tuturor
funciilor renale, n timp ce DRC acoper un spectru mai larg, care ncepe cu
anomalii detectabile prin teste de laborator i se termin cu uremia terminal.

!!!
Uremia reprezint starea toxic rezultat din acumularea cataboliilor proteici.
Cnd rinichii nu mai pot ndeplini majoritatea funciilor sale, starea clinic se
numete boal renal terminal (end-stage renal desease ESRD) i
meninerea vieii este asigurat doar prin dializ sau transplant.

DRC au 2 caracteristici:
- Sunt cronice, deoarece disfuncia renal se asociaz cu pierderea persistent a
funciei renale
- Sunt progresive, deoarece reducerea funciei renale genereaz noi disfuncii,
care agraveaz DRC, chiar dac boala iniial devine inactiv.

DRC poate fi determinat de boli primare renale (ex. Glomerulonefrite, boli

tubulointerstiiale) sau de boli sistemice (ex. Glomeruloscleroz diabetic,
Nefroscleroz hipertensiv, sclerodermie, vasculite).

n DRC sunt acceptate dou teorii patogenetice:

1. Teoria nefronilor intaci: o parte din nefroni sunt lezai i nefuncionali, iar
cei rmai intaci asigur funcia renal.
2. Teoria nefronilor lezai: toi nefronii sunt lezai n diferite grade i asigur
funcia renal prin restantul funcional.

n fiziopatologia DRC au fost identificate cteva mecanisme specifice:

- Mecanismul balanei
- Mecanismul strii stabile
- Mecanismul interschimbului.

Prin balan se nelege starea n care aportul/producia unei substane este n

echilibru cu eliminarea ei. De exemplu, prin pierderea nefronilor ar scdea excreia de
sodiu, dar nefronii rmai excret compensator mai mult sodiu i prin echilibrarea
7
balanei sodiului se evit acumularea sa. Mecanismul care asigur echilibrul ns este
limitat i cnd aceast limit este depit, balana se dezechilibreaz i substana
respectiv se acumuleaz, chiar dac se reduce aportul sau producia ei.

Starea stabil presupune un aport/producie i eliminare constante. Starea stabil

nu presupune ntotdeauna i o balan n echilibrul. De exemplu, dac producia de
uree este mai mare dect excreia, dar fiecare sunt constante, pacientul este ntr-o
stare stabil dei balana azotului este pozitiv.

Mecanismul interschimbului evideniaz faptul c la pacienii cu DRC, realizarea

echilibrului se face prin activarea unor rspunsuri fiziopatologice de interschimb,
care au ns efecte adverse. De exemplu:
n DRC iniial excreia de sodiu scade i apare retenia de sodiu (stimuleaz
osmoreceptorii i ADH) i creterea volumului extracelular (reduce stimularea
SRAA). Consecina este hipertensiunea arterial. Dei o presiune arterial
crescut crete filtrarea i excreia de sodiu, interschimbul realizat, creterea
volemiei ca s se menin echilibrul sodiului, este pltit cu hipertensiune
arterial persistent.
n DRC creterea potasemiei stimuleaz producia de aldosteron i astfel
crete excreia de potasiu. Preul acestui interschimb este tot hipertensiunea
arterial, pentru c n paralel aldosteronul crete retenia de sodiu.
n DRC scade eliminarea fosfailor i crete acumularea lor la nivel
extracelular i intracelular. Fosfaii acumulai formeaz fosfai de calciu i
astfel scade concentraia calciului ionic circulant. Hipocalcemia crete
eliberarea parathormonului, i astfel inhib reabsorbia fosfailor n tubul
proximal. Astfel crete excreia de fosfat, dar preul este creterea activitii
osteoclastelor datorit excesului de parathormon, cu distrucie osoas
secundar.

Principalele modificri din DRC au mecanisme complexe

Mecanismele acumulrii toxinelor uremice
Din catabolismul proteic rezult aminoacizi, uree i ali compui potenial toxici, care
trebuie excretai. Proteinele alimentare mai conin i fosfai, sodiu, potasiu, acizi i
ioni care trebuie i ei eliminai. n DRC metabolismul proteic este n balan negativ
prin catabolism crescut asociat cu aport sczut. Ureea i ali catabolii proteici, ionii
rezultai din proteinele de depozit se acumuleaz i datorit toxicitii sistemice
determin disfuncia mai multor organe i sisteme.

Mecanismele inducerii hipertensiunii arteriale n DRC:

1. Creterea volumului fluidelor extracelulare prin scderea capacitii de excreie
a sodiului sau datorit alimentaiei bogate n sare.
2. Activarea sistemului RAA prin scderea capacitii de excreie a sodiului i
vasoconstricie
3. Activarea sistemului nervos simpatic, deoarece determin vasoconstricie i
reduce sinteza oxidului nitric
4. Hiperuricemia, deoarece produce leziuni vasculare.

Mecanismele inducerii disfunciilor endocrine n DRC

1. Hiperparatiroidism secundar pierderii de K+
2. Scderea activrii renale a vitaminei D scade absorbia calciului i fosforului la
nivel gastrointestinal i scade inhibarea secreiei parathormonului.

8
 3. Insulinorezisten prin mecanism de postreceptor - un posibil iniiator al
insulinorezistenei este acidoza metabolic din DRC, care blocheaz preluarea
glucozei n fibrele musculare.
4. Tot acidoza metabolic (scade cAMP) blocheaz efectul stimulator al STH,
induce disfuncie tiroidian prin reducerea T4, T3 i creterea TSH.
5. Scderea degradrii i eliminrii proteinelor mici (ex. insulina, fragmente de
PTH).

Mecanismele inducerii anemiei n DRC:

1. Scderea produciei de eritropoetin renal
2. Reducere duratei de via a hematiilor datorit efectului toxic al uremiei
3. Deficitele vitaminice.

Mecanismele inducerii osteodistrofiei renale

Osteodistrofia renal este o tulburare de remodelare scheletic secundar DRC.
Aceasta se manifest proporional cu severitatea DRC.
Mecanismele sunt:
1. Osteita fibro-chistic hiperparatiroidismul secundar, citokinele i factorii de
cretere determin fibroz peritrabecular asociat cu resorbie osoas
crescut i formarea de chiste osoase.
2. Osteomalacie deficitul de activare al vitaminei D la nivel renal determin
mineralizare incomplet a osteoidului normal.
3. Osteoscleroz n os crete proporia de calciu sub form de fosfai de calciu n
loc de hidroxiapatit.
4. Osteoporoz reducerea matricei proteice osoase prin catabolism crescut.
5. Boal osoas renal adinamic suprafaa osoas este hipocelular i nu poate
asigura remodelarea osoas.
Prezena osteoporozei determin dureri osoase i predispune la fracturi patologice. La
copii osteodistrofia renal determin tulburri de cretere i deformri osoase. La adult
deformrile osoase se asociaz cu osteomalacia i osteoporoza sever.
Cea mai important consecin a osteodistrofiei renale este apariia secundar a
calcifierilor vasculare i tisulare (ex. oculare, miocardice, pulmonare).

9
 !!! Nu este ceva neobinuit ca DRC complet asimptomatic s fie diagnosticat pe baza
testelor de laborator. Manifestrile clinice apar tardiv n evoluia DRC i devin
evidente n stadii avansate.

Datorit mecanismelor complexe, clinic se asociaz modificri multiple nespecifice:

Mecanism Sindrom clinic

Sistemic Anemie, inflamaie Astenie, fatigabilitate

Cardiovascular HTA, anemie, Ateroscleroz, insuficien cardiac, accidente

homocistinemie,
vasculare cerebrale
calcifieri vasculare
Neurologic Necunoscut/toxic Excitabilitate neuromuscular crescut,
disfuncii cognitive pn la com, neuropatie
periferic

Endocrin Disfuncia axului Amenoree, menoragie, impoten, oligospermie,

hipotalamo-
hiperprolactinemie
hipofizar
Gastrointestinal Acidoza Anorexie, grea, vrsturi, diaree, hemoragii
metabolic/toxic
gastrointestinale

Tegumente Hiperparatiroidism, Rash, prurit, calcifieri metastatice

depuneri de fosfat
de calciu
Seroase Necunoscut/toxic Acumulare de fluid pericardic, pleural,
peritoneal

Sistem imun Disfuncie Infecii

leucocitar
Hemostaz Necunoscut/toxic Coagulopatie - Sindrom hemoragic

Principalii factori de progresie n DRC sunt:

1. persistena bolii renale cauzatoare

2. hipertensiunea arterial, care apare timpuriu n DRC i apoi contribuie la
progresia DRC prin mai multe mecanisme:
- prin presiunea crescut poate induce leziuni renale direct.
- Hipertensiunea malign determin lezarea celulelor endoteliale din arteriolele
aferente glomerulare i astfel poate favoriza apariia trombozei locale.
- Leziunile induse de hipertensiunea cronic determin secundar leziuni
ischemice difuze glomerulare.
3. modificrile hemodinamice intrarenale, respectiv constricia preferenial a
arteriolelor eferente glomerulare, duce la creterea presiunii intracapilare i
hiperfiltrare; preul pentru creterea GFR este lezarea capilalelor glomerulare.
4. albuminuria, care mpreun cu anumite componente legate de ea este toxic
pentru celulele renale.
10
 5. substanele nefrotoxice determin activarea unui rspuns inflamator cu
eliberare de mediatori (ex. IL-18) i fibroz renal (ex. n cazul persoanelor
dializate cronic intraperitoneal, endotoxinele pot induce un rspuns inflamator
i stres oxidativ).

!!!
La pacienii cu hemodializ se asociaz un sindrom complex de malnutriie-
inflamaie. Mecanismul nu este complet elucidat, dar se pare c reducerea
apetitului datorit inflamaiei este o componenet important. Asociat apare o
reducere a lipoproteinelor protectoare i o cretere a lipoproteinelor pro-
inflamatoare i oxidate.
Reducerea colesterolului plasmatic este un indicator de prognostic nefavorabil
n DRC.

Stadializarea DRC

Au fost propuse 5 stadii evolutive.

Stadiu GFR(mL/min/1.73 m2) Semne, simptome
1 GFR normal sau crescut : >90 Anemie 4%, Hipertensiune 40%
2 Scdere uoar a GFR : 6089 Anemie 4%, Hipertensiune 40%
3 Scdere moderat a GFR : 3059 Anemie 7%, Hipertensiune 55%
4 Scdere sever a GFR : 1529 Hiperfosfatemie 20%, Anemie 29%, Hipertensiune
77%
5 GFR<15 sau dializ Hiperfosfatemie 50%, Anemie 69%, Hipertensiune
>75%

11