Contribuții La Diagnosticul Și Tratamentul Neuroblastomului La Copil

Biblioteca Națională a României - Depozitul Legal. Fond Intangibil - Copie conformă cu originalul.
Universitatea de Medicină și Farmacie "Carol Davilla"

București
TEZĂ DE DOCTORAT
CONTRIBUȚII LA DIAGNOSTICUL ȘI
TRATAMENTUL NEUROBLASTOMULUI
LA COPIL
Coordonator Științific
Acad. Prof. Dr. Alexandru Pesamosca
Doctorand
Ninel Radu Bălănescu
2003
1
2
Nu trebuie ca întregul univers să se înarmeze spre a-l strivi. Un abur, o

picătură de apă e destul ca să-l ucidă. Însă în cazul în care universul l-ar strivi,
omul ar fi încă mai nobil decât ceea ce-l ucide; pentru că el ştie că moare; iar
avantajul pe care universul îl are asupra lui, acest univers nu-l cunoaşte”.
Blaise Pascal
Practica în domeniul oncologiei mai mult decât în alte specialități medicale

înseamnă o luptă zilnică cu suferința și moartea, cu o boală necruțătoare,
eforturi de a găsi căi și mijloace terapeutice de a o stăpâni. Când această boală
lovește copiii, încărcarea afectivă și emoțională escaladează pe de o parte
dramatismul luptei chirurgului pediatru, a oncologului și pe de altă parte dorința
de aface mai mult pentru a învinge.
Într-o lume dominată de contraverse, de lipsuri materiale dar și de speranțe

pentru viitor, a apărut dorința de a face mai bine, da îndrăzni mai mult. Am
încercat să prezint atât un tablou general al unei boli grave (neuroblastom), cât
și unele din cele mai noi elemente referitoare la diagnosticul și tratamentul
acesteia. Este o încercare modestă de a îmbunătății rezultatele terapeutice pentru
acești copii, pentru care nu doresc decât zâmbet și speranța în viitor.
Este de datoria mea să aduc mulțumiri celor care au făcut posibilă

materializarea unei idei și speranțe în lucrarea de față:
Acad. Prof. Dr. Alexandru Pesamosca, șeful Clinicii de Chirurgie

Pediatrică Spitalul Marie Curie, coordonator al acestei lucrări, Prof. Dr. T.
Zamfir - profesorul meu de chirurgie pediatrică, șef lucrări Dr. Monica
Dragomir, Secția Oncopediatrie, Institutul Oncologic Bucure;ti.
Mulțumesc de asemenea d-lui Acad. Prof. Dr. Nicolae Manolescu, șeful

laboratorului de Biologie a Cancerului de la Institutul Oncologic București
precum și d-nei dr. Rafira Câtu, șef Laborator Anatomie Patologică, Spitalul
Clinic Central de Urgență pentru copii Grigore Alexandrescu, care m-au
sprijinit în mod deosebit la realizarea acestei lucrări.
3
ASPECTE DE DIAGNOSTIC ȘI
TRATAMENT AL NEUROBLASTOMULUI
LA COPIL
PARTEA I - PARTEA GENERALĂ
I. Noțiuni generale de oncopediatrie

II. Geneză și oncogeneză
III. Originea și biologia neuroblastomului
IV. Noțiuni de anatomo-patologie
V. Elemente de diagnostic a neuroblastomului
VI. Clasificările neuroblastomului și prognostic
VII. Indicația terapeutică în neuroblastom
PARTEA II - PARTEA SPECIALĂ

I. Ipoteza și obiectivele ceretării
II. Metodologia cercetării; loturi de bolnavi
III. Rezultate
IV. Discuții
V. Concluzii
VI. Bibliografie
4
Capitolul I
NOȚIUNI GENERALE DE ONCOPEDIATRIE
Cu toate progresele terapeutice din ultimii ani, o mare parte dintre copiii
diagnosticați cu cancer decedează. Spectrul cancerului la copil diferă
semnificativ de cel al adultului. Cele mai frecvente malignități își au origine
ectodermală și endodermală (piele, glandă mamară, plămân, tract gastro
intestinal, tract genital) Tumorile maligne ale copilului derivă din țesuturi de
origine mezodermică (sistem hematopoietic, rinichi, țesuturi moi) și sunt
cunoscute sub numele de sarcoame. Cu toate acestea pot apare și tumori de
origine ectodermică la nivelul sistemului nervos central sau sistemului nervos
simpatic (neuroblastoame). În timp ce cancerele adultului sunt urmarea
diferențierii celulare într-un țesut matur din punct de vedere histologic,
cancerele copilului își au originea deseori în anumite anomalii ale
embriogenezei și în țesuturi imature. Pentru majoritatea bolilor maligne vârsta
de maximă frecvență la copii se situează în primii 5 ani de viață (10).
EPIDEMIOLOGIE
În țările dezvoltate cancerul este a doua cauză de deces sub vârsta de 15
ani (după accidente) (10). Frecvența absolută a bolilor maligne la copil
înregistrează mari variații geografice și etnice și în ciuda imperfecțiunilor de
comunicare a cazurilor, aceasta este cuprinsă în diferite țări între 6,8/100.000 de
copii și 30,6/100.000 de copii. Incidența cea mai mare a cancerelor la copil se
întâlnește în Israel și Nigeria. Unele localizări sunt mai frecvent întâlnite în
anumite zone geografice: hepatomul în vestul SUA și în țările africane,
retinoblastomul în India, limfomul Burkitt în Uganda etc. Incidența anumitor
cancere la copil variază și în funcție de rasă: de exemplu, cancerele testiculare,
sarcomul Ewing și melanomul se întâlnesc extrem de rar la negri (25). Un
procent de 40% din cancerele copilului sunt diagnosticate în primii 5 ani de
5
viață și sunt de origine embrionară: neuroblastom, nefroblastom, retinoblastom,

cancere hepatice primitive, rabdomiosarcom, teratom sacrococcigian.
Aproximativ 10% din cancere care apar sub 15 ani sunt diagnosticate în primul
an de viață. Unele dintre aceste neoplasme se dezvoltă prenatal datorită unor
evenimente intrauterine prezigotice. Limfomul Hodgkin este mai frecvent decât
limfonul non Hodgkin la adolescent și adultul tânăr. În prima decadă de viață
limfonul non-Hodgkin este mai frecvent decât limfonul Hodgkin. Incidența
cancerelor testiculare, osoase, tiroidiene, crește în perioada adolescenței, fiind
corelată probabil cu o serie de factori carcinogeni postnatali (de mediu
ambiental). Unele cancere, cum sunt tumorile cerebrale, oteosarcomul, boala
Hodgkin, cancerul testicular au mai multe vârfuri de incidență raportat la grupe
de vârste, ceea ce sugerează o cauzalitate heterogenă (tabel 1). Cancerul apare
mai frecvent la sexul masculin, atât la copii cât și la adulți într-un raport de
1,2/1. Limfoamele au cea mai ridicată sex ratio masculin – feminin de 2-3/1,
ceea ce se explică parțial prin frecvența crescută a imunodeficiențelor ereditare
X-lincate asociate cu limfoame (7).
ETIOLOGIE
FACTORI PRENATALI
Cancerele materne sunt rareori transmise transplacentar la fetus.
Melanoame, limfoame sau carcinoame bronogenice pot disemina rareori în
această manieră. Unele studii au evidențiat o creștere a incidenței cancerului de
1,5 ori la copii expuși radiațiilor diagnostice prenatal. Unele medicamente și
substanțe chimice sunt carcinogeni cu acțiune în utero. S-a stabilit o relație
etiologică clară între expunerea intrauterină în primele luni de sarcină la
dietilstilbestrol (sau analogi sintetici cu structură similară) și apariția ulterioară a
cancerelor de tip adenocarcinom vaginal sau de col uterin la fetițe și seminoame
la băieți. Unii copii cu sindrom fetal secundar adimistrării de hidantonină
6
dezvoltă postnatal neuroblastoame. Sindromul alcoolic fetal se poate asocia cu

apariția de hepatoame, neuroblastoame și carcinoame adrenocorticale (14,15).
Totuși multe dintre cancerele copilului nu prezintă asocieri etiologice cu
expunerea parentală la carcinogeni cunoscuți (4).
EREDITATEA
Majoritatea copiilor cu cancere nu prezintă afecțiuni predispozante
evidente, totuși grupuri de copii cu anumite boli ereditare, anomalii
cromozomiale sau sindroame constituționale prezintă risc crescut de a dezvolta
cancere (tabel nr. 1) (16).
7
8
Mulți copii aparținând acestor categorii cu risc crescut pentru cancere

prezintă caracteristici clinice și de laborator care permit diagnosticul înaintea
apariției cancerului asociat. Copiii cu cancere genetice au anumite caracteristici
comune ale bolilor, și anume:
 debut precoce
 frecvență crescută a leziunilor multifocale în organul afectat
 afectare bilaterală în cazul organelor pereche
 cancere primitive mulltiple
9
Aceste observații au condus la ipoteza “mutației în doi timpi”, conform

căreia transformarea malignă apare ca o consecință a cel puțin două evenimente
celulare mutaționale (Knudson, 1971).
În formele ereditare ale unui cancer prima mutație, germinală. apare cu
mare probabilitate prezigotic, în consecință prima mutație genetică este prezentă
în toate celulele somatice. Ulterior cancerul apare în acele celule somatice în
care apare o a doua mutație genetică. În cazul formelor neereditare ale aceluiași
cancer ambele mutații genetice apar în celulele somatice interesate. Această
teorie explică apariția retinoblastomului, nefroblastomului și neuroblastomului
atât în formele ereditare cât și în formele sporadice (24). Aproximativ 40%
dintre retinoblastoame și procente mai mici de nefroblastoame (1%) și
neuroblastoame sunt forme ereditare de boală. Transmiterea ereditară în cazurile
de cancere specifice copilului este de tip autosomal dominant cu penetrantă
variabilă. Penetranta este considerată de 955 pentru retinoblastom și
considerabil mai mică pentru nefroblastom și neuroblastom. Multe forme
ocazionale de cancer la copil se repetă în cadrul aceleași familii. Aceste grupuri
familiare afectate de cancer la copii și adulți pot apare prin transmitere ereditară
pologenică cu defect genic unic, expunerea la aceeași carcinogeni sau pot fi
rezultatul combinării factorilor enunțați cu alți factori. În cazul gemenilor dintre
care unul este afectat de cancer, riscul celuilalt de a face cancer este de 2 ori mai
mare decât riscul în populația generală. Deși cancerele care apar în aceste
circumstanșe au aceeași formă, au fost semnalate și cancere diferite la gemeni
(20, 21, 22, 23). Există familii afectate de cancere apărute la diferite vârste în
proporție de 25% dintre membrii. În aceste cazuri cancerele pot fi cu histologie
asemănătoare cu dezvoltarea unică sau multiplă în același organ sau în organe
pare sau pot avea histologie diferită în același organ. Tumorile maligne apar la
membrii acestei familii cu ani sau decade mai devreme decât în populația
generală. Transmiterea ereditară la generațiile următoare este de tip autosomal
dominant.
10
FACTORI DIN MEDIUL ÎNCONJURĂTOR
a) Radiațiile ionizate: s-a constatat că incidența cancerelor este mai

mare la supraviețuitorii bombardamentelor nucleare, muncitori expuși la radiații
și pacienți iradiați pentru diverse cauze mediacale (19). Apariția cancerelor
induse de radiații ionizate este legată de doza totală de iradiere și alte variabile
(27). În zonele iradiate pot apare diferite tipuri de tumori: carcinoame de piele,
tiroidiene, mamare, sarcoame osoase sau țesuturi moi, tumori cerebrale.
Perioada latentă între expunerea la radiații și apariția cancerului variază între 2-
3 ani și 20 ani. Anumiți indivizi au un risc crescut pentru cancere induse de
iradiere datorită susceptibilității genetice. După perioade de latență scurte pot
apare sarcoame la pacienții iradiați pentru retinoblastom bilateral și cancere de
piele la pacienții cu sindromul carcinomului nevic bazocelular iradiați pentru
meduloblastom. Pacienții cu ataxie – telangiectazie prezintă un defect în
repararea ADN fiind susceptibili pentru malignități limfoide și toxicitate acută
legată de iradiere.
b) Radațiile ultraviolete: pot provoca cancere de piele, dar acestea
sunt rare la copil cu excepția cazurilor în care există o predispoziție genetică
(xeroderma pigmentosum sau defecte în repararea ADN).
c) Carcinogeni chimici: au fost identificați un număr de peste 500 de
carcinogeni chimici care pot induce carcinogeneza umană. Copiii pot fi expuși
acestor substanțe potențial carcinogene prin pasaj transplacentar, contaminarea
apei sau mâncării, prin aer, sau în cazul tratamentelor pentru afecțiuni maligne
sau benigne
11
d)
12
d) Agenți infecțioși: asocierea virusurilor Epstein - Barr cu bolile

limfoproliferative, în special la pacienții cu sindroame de imunodeficiență
congenitală sau dobândită repezintă după unii autori, una dintre dovezile de
cauzalitate virală ale cancerului la copil, astfel expunerea la virusul Epsein –
Barr poate provoca proliferarea necontrolată de limfocite B. Creșterea
numărului de limfocite B mărește riscul evenimentelor mutaționale care poate
conduce la un limfom policlonal cu celule B. Date epidemiologice, serologice și
moleculare argumentează legătura între acest virus și carcinomul nazofaringian
la copil. Antigenemia prelungită după hepatita B se asociază cu apariția
carcinomului hepatocelular. Recent, limfomul non Hodgkin, sarcomul Kaposi și
limfomul cerebral au fost semnalate la copiii cu sindromul imunodeficienței
dobândite.
Deci se poate spune că unele cancere se asociază cu infecții specifice

(Tabel nr. 3).
13
CAPITOLU II
GENEZĂ ȘI ONCOGENEZĂ
ONCOGENE ȘI GENE SUPRESOARE TUMORALE
Protooncogenele sunt diferite gene funcționale care codifică produse
proteice implicate în creșterea și diferențierea celulară. Mutațiile somatice
afectează aceste gene sau elementele lor reglatoare în țesutul țintă specific,
convertindu-le în oncogene. Exemplele clasice de protooncogene care au fost
transformate în oncogene, implicate în oncopediatrie sunt N-myc în
neuroblastom și C-myc în limfomul Burkitt. Retrovirusurile au un rol cauzal
cert într-un număr mic de cancere ale copilului. Oncogenele virale transformă
celulele țintă după încorporarea în genomul acestora. Anumite virusuri
dobândesc oncogene din genomul celulelor gazdă prin transducție. O singură
oncogenă dobândită de celula – țintă prin mutație sau infecție virală nu este
suficientă pentru a converti celulele normale in celule maligne. Tranformarea
celulelor normale in celule maligne , respectiv în tumoră primară poate necesita
un proces genetic multiplu interesând diferite clase de protooncogene
modificate sau alte gene mutante (113). Termenul de antioncogene (gene
supresoare tumorale) a fost introdus pentru a descrie secvența ADN care
restrânge și limitează proliferarea celulară normală. Se pare că antioncogenele
funcționează ca represori dominanți ai cancerului. Pentru a permite dezvoltarea
tumorală este necesară pierderea sau inactivarea ambelor alele. Fuziunea
experimentală între celule normale și canceroase a determinat supresia
fenotipului neoplazic, ceea ce sugerează că celulele maligne nu dețin material
celular pentru menținerea fenotipului normal (2,3).
În cancerele copilului prezența genelor supresoare tumorale este cel mai
bine exemplificată în retinoblastom și tumora Wilms (nefroblastom). În
retinoblastom mutațiile ablaționale afectează 2 copii omoloage ale unei singure
gene care se găsește pe banda q14 a cromozomului 13. Deleția acestei regiuni
cromozomiale se asociază cu predispoziția pentru retinoblastom. În mod similar
deleția 11p13 se asociază cu predispoziția pentru tumora Wilms. Leziuni
14
genetice recesive au fost descrise în unele cazuri de osteosarcom (13q14),

neuroblastom (1p32) și în tumori embrionare (11p15) la pacienți cu sindrom
Beckwith-Wiedemann. Descoperirea mecanismelor moleculare prin care
oncogenele sau genele supresoare tumorale cauzează sau controlează cancerul
va conduce cu mare probabilitate la noi elemente de diagnostic, prognostic și
tratament (8,11).
CITOGENETICA ÎN CANCERELE COPILULUI

Translocațiile cromozomiale specifice identificate în tipuri particulare de
cancere și-au dovedit utilitatea și în diagnosticul și prognosticul unor cancere la
copil. Tumorile maligne ale copilului sunt dificil de definit citogenetic. Sunt
semnalate anomalii citogenetice caracteristice într-un număr din ce în ce mai
mare de cancere la copil (tabel nr. 4).
ANOMALII CARIOTIPICE CARACTERISTICE ÎN

TUMORILE SOLIDE
15
Acestea constau în modificări numerice (adăugarea sau pierderea unui

cromozom) și structurale (translocații, deleții, inversii, izocromozomi,
duplicații). Din punct de vedere genetic există 3 tipuri importante de anomalii
cromozomiale:
1. Translocația constă în mutarea unui segment cromozomial de la un
cromozom la altul. Această modificare genetică este frecvent specifică unui tip
tumoral (32, 33, 35, 36).
2. A doua modificare genetică importantă este câștigarea de material
genetic specific fie prin duplicarea unui cromozom (regiuni cromozomiale) sau
prin amplificarea genică. Amplificarea genică este un mecanism comun de
activare a protooncogenelor și se asociază în general cu o boală agresivă (12).
Neuroblastomul este exemplul clasic de tumoară care prezintă amplificarea
genică (HERR-2-neu și N-myc) (27, 30, 85, 114).
3. Al treilea tip important de anomalie genică întâlnită în tumorile solide
ale copilului constă în pierderea de material genetic de la nivelul unei benzi sau
regiuni cromozomiale sau specifice. Ablația ADN poate interesa pierderea
genelor supresoare tumorale. Deleția cromozomului 1 este frecvent întâlnită în
aceste tumori (2).
DIAGNOSTICUL TUMORILOR MALIGNE LA COPIL

PRINCIPII DE DIAGNOSTIC
Ca și în oncologia adultului problema fundamentală care se ridică în fața

clinicianului este aceea a diagnosticului precoce, întrucât numai acesta permite
viza curativă a tratamentului multidisciplinar. Diagnosticul precoce în cancerele
copilului este foarte rar realizat datorită simptomatologiei de prezentare la
medic asemănătoare celei date de afecțiuni comune ale copilului fie neglijenței
aparținătorilor în fața unei simptomatologii existente. Simptome ca febra
prelungită, dureri fără cauze evidente, formațiuni tumorale în creștere,
16
adenopatii sau sângerări, trebuie să determine efectuarea tuturor investigațiilor

necesare pentru precizarea corectă a diagnosticului. Când suspectăm o afecțiune
malignă scopul imediat este de a determina certitudinea cancerului și gradul de
extensie al bolii. Știind că boala poate evolua rapid, este recomandabil ca
detectarea eventualelor metastaze să se facă înaintea deciziei de intervenție
chirurgicală. În fazele de boala metastazată sunt situații frecvente în care
diagnosticul pozitiv este precizat prin proceduri mai puțin invazive (cum ar fi
aspiratul medular). Deoarece tratamentul este diferit trebuie obținute biopsii
adecvate din țesuturile tumorale, care să permită stabilirea subtipului specific de
cancer. În cazuri rare, practicarea unei biopsii poate fi periculoasă, dar
localizarea tumorii sau markerii serici și urinari sunt patognomonici
(neuroblastom, nefroblastom). Diagnosticul histopatologic de cancer trebuie
stabilit de un anatomo-patolog cu experiență în cancerele copilului. Tumorile cu
celule mici rotunde (neuroblastom, rabdomiosarcom, sarcomul Ewing, tumorile
primitive neuroectodermale, limfoamele sunt dificil de diagnosticat macro și
microscopic (28,29). Diagnosticul diferențial al acestor tumori implică și alte
tehnici de diagnosticare cum sunt: microscopie electronică, imunohistochimie,
diagnostic genetic, alte tehnici de laborator.
Stadializarea tumorilor solide implică manevre chirurgicale și tehnici
imagistice de diagnostic (ecografie, tomografie computerizată, scintigrafie,
RMN). Determinarea gradului de extensie al bolii este important pentru
stabilirea stabilirea prognosticului și planului de tratament. În general, stadiile I
de boală indică o rezecabilitate completă a tumorii, stadiile II reprezintă o
tumoră reziduală detectabilă microscopic, în stadiile III tumora este mare,
nerezecabilă, și în stadiile IV tumora se asociază de regulă cu diseminare
metastatică la distanță. Și în oncologia pediatrică cele trei categorii de
argumente ale diagnosticului pozitiv sunt: datele de anamneză, examenul clinic
și investigațiile paraclinice și de laborator. Argumentele care sugerează și susțin
diagnosticul de boală malignă trebuie confirmate prin examen histopatologic.
17
PARTICULARITĂȚI DE DIAGNOSTIC ÎN CANCERELE

COPILULUI
Anamneza are o importanță deosebită în conturarea suspiciunii de
existență a unei afecțiuni maligne.
Istoricul bolii este primul pas în procesul de stabilire a diagnosticului.
Simptomatologia inițială reprezintă cheia diagnosticului pozitiv în multe boli
maligne.
Principalele modalități de debut ale cancerului la copil sunt următoarele:
a) Debut prin apariția unei tumori. În general prezența unei formațiuni
tumorale trebuie să alerteze rapid medicul deoarece doar într-un număr limitat
de cazuri, acestea pot fi considerate benigne numai pe baza localizării și a
spectrului clinic (hemangioamele, chistele de tract tireoglos, chistele dermoide,
hiperplazia mamară prepubertară, limfangioamele).
b) Debut prin semne și simptome legate direct de prezența tumorii. Dintre
acestea menționăm: sângerări gastrointestinale semne neurologice (în tumorile
cerebrale), hematuria (în tumora Wilms sau rabdomiosracomul vezical), semne
de obstrucție a tractelor digestiv, excretor, respirator.
c) Debut prin semne și simptome nelegate direct de tumoră. Din nefericire
unele cancere pot debuta prin simptomatologie nespecifică, heterogenă, care nu
oferă indicații asupra naturii sau sediului tumorii. Dintre aceste simptome
menționăm scădere ponderală , diaree, subfebrilitate, simptomatologie
reumatoidă, opsocloniil etc. Acești bolnavi trebuie urmăriți și investigați
minuțios până la precizarea diagnosticului.
Antecedentele heredo-colaterale, pot evidenția prezența unor cancere
familiale, malignități la alți membrii ai familiei ceea ce susține diagnosticul
suspicionat.
Dintre antecedentele personale patologice (APP), trebuie menționate
malformațiile congenitale, fiind cunoscut faptul că o serie de malignități se
18
asociază cu malformații congenitale oarecum caracteristice (ex. criptorhidie-

cancer testicular) (18). De asemenea este important dacă copilul face parte din
categoriile de risc crescut de a face cancere. Există copii care au suferit de un
cancer, vindecat în prezent, care au risc crescut de a dezvolta un al doilea
cancer.
Examenul clinic
Principalele elemente care rezultă din examenul clinic, orientând

diagnosticul către o boală malignă sunt: prezența unei formațiuni tumorale
vizibile sau palpabile, adenomegalie, hepatosplenomegalie, sindrom
hemoragipar, semne neurologice (de focar sau de hipertensiune intercraniană),
paloare, astenie, dureri osoase. Cel puțin 80% din cancerele copilului asociază
semne și simptome din categoriile menționate mai sus.
SEMNE ȘI SIMPTOME MAJORE DE CANCER LA COPIL

Cefaleea este unul dintre simptomele frecvent întâlnite în practica
pediatrică. În majoritatea cazurilor cauza nu este tumorală. Este important de
eliminat cauza tumorală, deoarece tumorile cerebrale sunt cele mai frecvente
tumori solide la copil. Cefaleea apare frecvent în cadrul sindromului de
hipertensiune intracraniană (secundar obstrucției tumorale a circulației LCR), în
procent de 45% din cazuri în tumorile supraterntoriale și 65% din cazuri în
tumorile infratentoriale. Metodele moderne de diagnostic prin tomografie
computerizată sau rezonanță magnetică, metode neinvazive, pot confirma rapid
cauza tumorală a cefaleei. În 95% din cazuri, pacienții cu tumori cerebrale care
prezintă cefalee, prezintă și alte semne neurologice, care pot fi detectate la un
examen neurologic atent și competent. În tumorile cerebrale cefaleea are
următoarele caracteristici: recurență matinală, intensitate mare, care trezește
copilul din somn, calmare parțială sau completă după vărsături (9), (26).
19
Adenopatia.
Adenopatiile sunt frecvente la copil, atât în afecțiunile benigne cât și în

tumorile maligne metastazate ganglionar sau hemopatii maligne (boli de
sistem). Un ganglion este considerat patologic dacă diametrul maxim este de
peste 10 mm. Excepție fac ganglionii epitrohleeni (diametrul limită 5 mm) și
ganglionii inghinali (diametrul limită 15 mm). Prezența unor ganglioni,
indiferent de dimensiuni în regiunile auriculară posterioară și supraclaviculară
reprezintă o stare patologică. În primul rând trebuie stabilit dacă adenopatia face
parte dintr-o adenopatie generalizată sau este izolată. Asocierea între adenopatie
generalizată și hepatosplenomegalie sugerează o hemopatie malignă (leucemie,
limfom).
Dificultăți de diagnostic sunt legate de adenopatiile localizate, în special
cele plasate în regiunea capului și gâtului. Cauza cea mai frecventă a acestor
adenopatii este cea infecțioasă (cauze virale, bacteriene, parazitare). În cadrul
adenopatiilor cronice din regiunea capului și gâtului malignitatea reprezintă cea
mai probabilă variantă de diagnostic. Cu toate că este imposibil de generalizat,
adenopatiile tumorale maligne au următoarelele caracteristici clinice: sunt dure,
elastice, unori fixate la planurile profunde, cu aspect de "nuci în sac"
(limfoame) și la examinări succesive se constată creșterea în dimensiuni.
Malignitățile care reprezintă cauza cea mai frecventă a adenopatiilor din
regiunea capului și gâtului la copil sunt limfoamele Hodgkin și non Hodgkin.
La copiii sub 6 ani neuroblastomul, rabdomiosarcomul, limfosarcomul sunt mai
frecvente decât limfoamele, adenopatiile constituind metastaze ganglionare în
cadrul acestor tumori solide din vecinătate. În general, dacă un ganglion crește
în dimensiuni, acesta trebuie biopsiat (după înlăturarea suspiciunii de etiologie
infecțioasă sau inflamatorie). Necesitatea efectuării biopsiei ganglionare este
sugerată de următoarele circumstanțe clinice:
20
 adenomegalie care se menține sau crește în dimensiuni într-un

interval de 10-12 saptamâni
 asociere cu febră de etiologie neprecizată, scădere ponderală sau
hepatosplenomegalie
 orice adenomegalie asociată cu anomalii radiolgice ale
mediastinului.
Cu ocazia biopsiei se vor trimite porțiuni din ganglion pentru analiză
cromozomială și diagnostic imunohistochimic. Se vor congela rapid material
bioptic pentru a fi disponibil unor eventuale teste ulterioare.
Durerea osoasă
Este inclusă în debutul cancerului la copil ca simptom în cancerele osoase

și leucemii. Durerea osoasă apare în primul rând în cele două malignități osoase
frecvente la adolscent și adultul tânăr, sarcomul osteogenic și sarcomul Ewing.
Durerea se asociază cancerelor osoase la debut în procente de 80-90% din
cazuri. Caracteristicile durerii în aceste circumstanțe sunt: intermitență la
început, crește în intensitate cu timpul, poate ceda pentru scurt timp la
analgezice uzuale și antiinflamatorii (ceea ce induce în eroare pacientul și
medicul). În sarcomul Ewing, durerea poate dispare spontan săptămâni sau luni.
În cancerele osoase durerea este însoțită de prezența tumorii, impotentă
funcțională și uneori de fenomene inflamatorii (ceea ce impune diagnosticul
diferențial cu celulită, artrită, traumatism sau osteomielită). O radiografie de
calitate a oaselor și țesuturilor moi este extrem de utilă în formularea unui
diagnostic prezumtiv, dar biopsia și examenul histopatologic sunt indispensabile
în precizarea diagnosticului de malignitate și tip histologic (17).
Durerea sub forma unei artrite poate apare la debutul unei leucemii acute.
Artrita leucemică poate fi confundată cu diverse afecțiuni reumatice. Ea este
prezentă în 30% din cazurile de luecemii acute limfoblastice. Prezența
21
concomitentă a aemiei, leucopeniei, absența unor aspecte radiologice

concludente, obligă la efectuarea unei medulograme, care de cele mai multe ori
precizează diagnosticul.
Durerea osoasă de etiologie malignă poate apare și în metastazele osoase,
cazuri în care sunt prezente semne și simptome ale cancerului primar care a
metastazat osos. Tumorile care metastazează osos cel mai frecvent la copil sunt:
neuroblastomul, rabdomiosarcomul, retinoblastomul, nefroblastomul.
Tumorile abdominale.
Orice tumoară abdominală la copil trebuie considerată potențial malignă.

Jumătate dintre tumorile abdominale se formează la nivelul rinichiului. Dintre
tumorile urologice 40% sunt reprezentate de tumora Wilms. Dintre tumorile de
altă origine decât renală, 60% sunt tumori retroperitonale. Între 6 luni și 11 ani
cele mai frecvente tumori abdominale sunt neuroblastomul, tumora Wilms și
limfosarcomul. La copiii de vârstă mai mare, o tumoră abdominală apare mai
frecvent în cadrul unui limfom abdominal sau a unei leucemii cu interesare
hepatosplenică.
Examenul clinic trebuie să țină seamă de faptul că o serie de structuri
anatomice sunt palpabile în anumite limite, la copil: splina, rinichii, aorta
abdominală, colonul sigmoid, coloana vertebrală. Există câteva caracteristici
clinice, destul de greu de evidențiat când copilul este foarte mic, care orientează
diagnosticul către o tumoră intra sau retroperitoneală. Tumorile intraperitoneale
se pot mobiliza la palpare sau își schimbă poziția odată cu schimbarea poziției
pacientului. Tumorile retroperitoneale sunt mai fixe, se palpează profund, au
contact lombar, nu-și modifică poziția în funcție de respirația bolnavului. La
copil, palparea abdomenului combinată cu tractul rectal permite o evaluare mai
bună a tumorilor retroperitoneale decât la adult. La examinarea prin această
tehnică, tumora Wilms are un contur relativ regulat, este mobilă în sens
22
anteroposterior și nu depășește linia mediană. Neuroblastomul abdominal are

consistență inegală, nodulară, este fixat la țesuturile din jur și poate depăși linia
mediană. Odată ce o tumoră abdominală a fost localizată și confirmată se va
evita ulterior palparea abdomenului, deorece orice presiune abdominală crește
riscul diseminării și emboliei tumorale în vasele eferente sau poate determina
rupturi ale tumorii. După efectuarea examenului fizic complet se va recurge la
examene radiologice: radiografie abdominală simplă, urografie intravenoasă,
tomografie computerizată, ecografie, RMN. Urografia este extrem de utilă în
oncologia pediatrică. Ea poate diferenția cele două tumori retroperitoneale
frecvent întâlnite la copil: neuroblastomul și nefroblastomul.
Modificările urografice în tumora Wilms constau în nefromegalie și
dezorganizarea, distorsionarea sistemului pielocaliceal. În neuroblastom, tumora
fiind extrarenală (frecvent cu origine suprarenală), aspectul urografic este de
rinichi deplasat inferior și lateral sau anterior prin compresie, dar fără structură
dezorganizată. Urografia poate oferi indirect date prețioase legate și de tumori
vezicale (sarcom botrioid), uterine și tumori ovariene. Semne radiologice
comune în tumorile pelviabdominale (rare la copil) sunt aspectele urografice de
hidronefroză și obstrucție ureterală în zona pelviană prin compresie și infiltrare.
În funcție de caz se poate recurge și la alte metode de investigare. Diagnosticul
histopatologic este și în aceste cazuri obligatoriu. Materialul bioptic se obține în
funcție de caz prin puncție aspirativă ghidată prin computer-tomograf,
laparotomie sau cu ocazia exciziei tumorale în totalitate.
23
Tumorile mediastinale.
O serie de tumori benigne și maligne își au sediul în torace, mediastinul

fiind una dintre localizările cele mai frecvente. Localizarea tumorii într-unul
dintre compartimentele mediastinului (anterior, mijlociu și inferior) orientează
investigațiile și diagnosticul.
 În mediastinul anterior, cele mai frecvente tumori întâlnite sunt

tumorile limfoide, chistele bronogenice, anevrismele, lipoamele,
tumorile tiroidiene
 În mediastinul mijlociu pot avea sediul adenopatii, angioame, chiste
pericardice, tumori esofagiene, hernii hiatale.
 În mediastinul posterior cele mai frecvente tumori sunt tumorile
neurogene, care reprezintă 20% dintre tumorile primitive mediastinale.
Tumorile cu acest sediu sunt de obicei neuroblastoame, neurofibroame,
ganglioneuroblastoame, feocromocitoame.
Bolnavii cu tumori mediastinale pot fi asimptomatici sau pot prezenta o
simptomatologie secundară compresiunii sau invaziei organelor vecine tumorii
(tuse, stridor, hemoptizie, sindrom de venă cavă superioară, sindrom de
compresiune recurențială etc.) De multe ori tumora este descoperită întâmplător,
cu ocazia unui examen de rutină al toracelui (inclusiv radiologic). Tomografiile,
tranzitul baritat, radioscopia, tomografia computerizată, imagistica prin
rezonanță magnetică ajută la localizarea exactă a tumorii. După eliminarea prin
diagnostic diferențial a cauzelor infecțioase care pot provoca adenopatii sau
tumori mediastinale, se va recurge la proceduri invazive de diagnostic
(mediastinotomie, toracotomie, biopsie deschisă) (5).
Pancitopenia. Leucocitoza
Anemia, leucopenia și trombocitopenia, singure sau asociate, apar frecvent

la debutul leucemiilor acute, atât în formele limfoblastice cât și în formele
mieloblastice. Inițial pancitopenia se datorează înlocuirii măduvei
hematoformatoare normale cu celule maligne.
24
Anemia asociată malignităților este o afecțiune cronică. Anemia cronică

autoimună a fost raportată în asociere cu limfoamele.
Leucopenia apare rar în bolile maligne extramedulare, excepție făcând
situațiile de invazie medulară cu celule maligne (metastaze medulare) din
neuroblastom, sarcom Ewing sau retinoblastom (30,31).
Trombocitopenia apare de asemenea rar în afecțiunile maligne. Poate fi
prezentă în limfomul Hodgkin când se asociază purpura trombocitară și în
sindromul de coagulare intravasculară diseminată, care apare în
rabdomiosarcomul gigant și neuroblastom (13).
Leucocitoza este frecvent întâlnită în leucemiile copilului. Dintre lucemiile
acute limfoblastice 45% din cazuri au la debut un număr de peste 10.000
leucocite/dl și 10% din cazuri peste 100.000 leucocite/dl, majoritatea cazurilor
de leucocitoză apar în infecții. Reacția leucemoidă (sun50.000/dl) poate apare în
infecții stafilococice, meningococice. Reacția limfoidă leucemoidă poate apare
în limfocitozele infecțioase din rujeolă, varicelă, infecții cu adenovirusuri.
Leucocitoza cu eozinofilie poate apare în parazitoze (larva migrans), perierterita
nodoasă, alergii, reacții de hipersensibilizare. Evaluarea atentă a unor cauze
infecțioase este de importanță majoră în cazul unui bolnav cu valori anormale
ale hemogramei. Examenul măduvei osoase este cel mai important mijloc de a
elimina o cauză malignă a anomaliilor hematologice. Indicațiile medulogramei
sunt următoarele:
 prezența de celule blastice, anormale pe frotiul de sânge periferic
 depresia semnificativă a uneia sau mai multor linii celulare
 asocierea cu hepatospenomegalie sau adenopatii
 absența unei cauze infecțioase demonstarbile
Pentru determinarea morfologiei și celularității medulare sunt necesare atât
aspiratul medular cât și biopsia medulară.
25
PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN CANCERELE

COPILULUI
Tratamentul modern al copilului cu cancer necesită colaborarea în echipă a
mai multor specialiști: medici de diferite specialități (oncopediatru, chirurg,
radioterapeut, anatomopatolog etc.), asistente, psihiatrii, psihologi, asistenți
sociali, profesori, dieteticieni. Majoritatea copiilor cu cancer sunt tratați
conform protocoalelor care s-au dovedit (prin cercetare clinică) a fi cele mai
eficiente până la acea dată, astfel fiind posibilă și colectarea sistematică a
datelor care conduc la perfecționarea tratamentului.
Programele de tratament conțin variate combinații citostatice, intervenții
chirurgicale, tratament radiologic și terapie biologică, asociate și individualizate
în funcție de stadiul bolii și factorii de prognostic.
Chirurgia, cea mai veche formă de tratament oncologic poate fi curativă
doar în cazurile de tumori localizate, puțin agresive. Tratamentul exclusiv
chirurgical se poate aplica în cazul neuroblastomului complet rezecabil la sugar,
nefroblastomului localizat în interiorul unui rinichi sau un hepatom mic
localizat doar într-un lob hepatic. Pe lângă aspectul terapeutic, trebuie subliniat
și rolul diagnostic și de stabilire a stadiului evolutiv.
Tratamentul radiologic este extrem de util în tumorile localizate,
nerezecabile, care tind să se extindă prin contiguitate, dacă acestea sunt
radiosensibile. Un exemplu în acest sens îl constituie limfonul Hodgkin și
seminomul pur testicular (1).
Chimioterapia citostatică este o componentă de bază a tratamentului
complex multimodal în cancerele copilului. Tratamentele citostatice de primă
linie includ combinații agresive, administrate precoce, care rotează câteva
droguri eficiente, fără rezistență încrucișată sau droguri pereche, în dozele
maxime permise pentru a crește fracția de distrugere a celulelor maligne înainte
de a apare rezistența încrucișată la drog. Modalitățile de tratament s-au
26
îmbunătățit prin cercetare continuă. Adminstrarea citostaticelor în perfuzii

prelungite a crescut eficiența methotrezatului și citarabinei și au scăzut
toxicitatea antraciclinelor și cisplatinului. C ateterele și sistemele de acces
intravenos au îmbunătățit mult modalitatea de administrare a tratamentelor
citostatice moderne. Chimioterapia policitostatică alege droguri din cele mai
multe clase de agenți terapeutici: agenți alchilanți, antimetaboliți, antibiotice,
alcaloizi din plante, hormoni. S-au descoperit noi agenți terapeutici cu acțiune
potențial antitumorală. Transplantul de celule stem asociat cu terapia citostatică
în doze mari în cancerele avansate, refractare la tratament reprezintă un succes
terapeutic, dar este încă prea devreme pentru a evalua impactul asupra
supraviețuirii copiilor cu tumori maligne. Această modalitate terapeutică se
asociază încă cu o rată crescută de mortalitate și morbiditate.
În anumite localizări de cancer se folosește transpantul medular asociat
chimioterapiei.
Boala grefă-contra-gazdă, pneumoniile interstițiale și infecțiile grave sunt
complicații importante care însoțesc transpantul medular. Metoda de
transplant medular alogenic se practică cu măduvă de la un donator aproape
perfect compatibil HLA care poate fi un membru al familiei sau o persoană
neînrudită. O altă mdalitate de transplant medular este cea care folosește
măduva autologă. După ce este recoltată măduva pacientului, se practică
chimioterapie în doze mari și tratament radiologic supraletal pentru ablația
tumorii. Măduva osoasă păstrată este reinfuzată pentru a repopula țesutul
medular. Transplantul autolog a fost utilizat la copii, cu rezultate bune.
În cancerele copilului sunt utilizați și factori modificatori ai răspunsului
biologic, cum sunt: anticorpi monoclonali, interferoni, interleuchine și factori de
stimulare ai coloniilor de granulocite. Interleuchina 2 a crescut răspunsul imun
antitumoral al gazdei și a determinat regresia tumorală la unii pacienți cu
cancere refractare. Factorii stimulatori ai coloniilor granulocitare și
granulocitomacrofagice pot determina refacerea medulară rapidă după tratament
27
citostatic agresiv. Hormonii permit pacienților să tolereze mai bine

chimioterapia și îmbunătățesc răspunsul la tratament.
Tratamentul suportiv al copilului cu cancer este necesar în complicațiile
care apar datorită tratamentului oncologic. În malignitățile limfoide cu tumori
voluminoase este necesar un tratament susținut pentru corectarea tulburărilor
metabolice severe care apar hiperuricemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia,
hiperkaliemia și acidoza metabolică cu acid lactic. Frecvent, supresia medulară
care apare după chimioterapie, necesită administrarea de preparate de sânge. La
pacienții imunorepresați, pentru prevenția bolii grefă-contra-gazdă sunt
recomandate preparate de sânge iradiate. La copilul neutropenic febril sunt
necesare antibiotice cu spectru larg (eventual în combinații). Datorită
imunosupresiei generalizate, acești pacienți sunt expuși în egală măsură la
infecții virale și fungice care apar mai frecvent în neutropenii prelungite tratate
cu antibiotice.
O atenție deosebită trebuie acordată unei nutriții potrivite, controlul
adecvat al durerii și tratamentului emezei induse de citostatice.
Trebuie avut în vedere impactul bolii asupra psihicului pacientului și
familiei sale. Asistența medicală și psihologică a adolescentului cu cancer este
dificilă datorită anticipării modificărilor psihice și limitării activității zilnice
după tratamentul malignității. Atitudinea față de copil și părinții acestuia trebuie
să fie sinceră, pozitivă și de ajutorare. De câte ori este posibil copilul trebuie să
rămână în școală, cu colegii de clasă (38).
Din păcate tratamentele oncologice pot determina și sechele importante la
distanță cum sunt: deficiențe hormonale, disfuncții neurologice, ciroză
hepatică, fibroză pulmonară, cardiomiopatie, disfuncție renală, alterări ale
văzului și auzului. Un al doilea cancer poate apare după 10-15 ani (34).
28
CAPITOLUL III
ORIGINEA ȘI BILOLOGIA
NEUROBLASTOMULUI
NEUROBLASTOMUL - TUMORĂ MODEL
Neuroblastomul este o tumoră rară, însă în ultimii 10-15 ani se constată o

creștere a frecvenței acesteia. Are câteva particularități ceea ce a determinat pe
unii cercetători să o considere un model de studiu care să permită abordarea mai
multor probleme de oncologie pediatrică.
1. Model Clinic
a) Forma clinică a copilului mai mic de 1 an care se vindecă cel mai
frecvent spontan. Acest aspect ridică numeroase semne de întrebare, cum ar fi:
dacă această tumoră se vindecă spontan, este cu adevărat un cancer?
b) Forma clinică a copilului mai mare de 1 an la care timp de aproape 20
ani (până în 1980) nu s-au obținut rezultate terapeutice notabile. După anul
1980 odată cu folosirea tratamentului multidisciplinar (chirurgie, radioterapie și
chimioterapie policitostatică) rezultatele au început să fie mult mai bune.
2. Model biologic
Formele ce apar înaintea vârstei de 1 an ilustrează teoria genetică ce
permite o înțelegere mai bună a mecanismelor deosebit de complexe ale
carcinogenezei. Studiul anomaliilor genetice a permis cercetarea unor noi
factori de prognostic care pe de o parte pot modifica indicațiile chirurgicale, iar
pe de altă parte, pot reprezenta soluția pentru noi metode terapeutice și
diagnostice ale acestei tumori (113).
3. Model terapeutic
Neuroblastomul este un exemplu al eficacității transplantului de măduvă
sau al tratamentului citostatic cu doze mari (high doses) sub protecția de
29
transplant cu celule hematopoietice și factori de stimulare a coloniilor

granulocitare sau/și macrofagelor.
4. Diagnosticul
Cel precoce, a fost studiat cel mai mult în japonia în timp ce țara noastră la
majoritatea cazurilor diagnosticarea se face tardiv, ceea ce conduce la un raport
eficiență-cost nefavorabil.
ORIGINEA
Neuroblastomul se dezvoltă din crestele neurale alături de alte tipuri de
tumori. De asemenea se cunoaște că din crestele neurale se dezvoltă și
ganglionii sistemului nervos simpatic și parasimpatic.
Bolande, descrie aceste formațiuni tumorale sub denumirea de
neurocristopatii. Acest autor a împărțit neurocristopatiile după criterii
histologice și histogenetice:
a) neurocristopatii simple, însă cu tendință la formare de tumori maligne
(melanoame, Schwanoame, neuroblastoame) sau cu tendință displazică:
megaureter, megacolon Hirschprung.
b) neurocristopatii complexe din care fac parte poliadenoame endocrine,
maladiile Recklinghausen, van Hippel, lindau.
De asemenea neurocristopatiile au mai fost clasificate în:
a) tumori nervoase (neuroblastom, Recklinghausen)
b) tumori endocrine sau apudoame
c) tumori limită între cele două categorii (d exemplu neuroblastomul care
poate secreta ACTH sau VIP ca și apudoamele)
Tumorile sistemului nervos simpatic se divid în
a) neuroblastom (simpatoblastom) la nivelele celulelor embrionare maligne
b) ganglioneurinom: tumori mature benigne. Maturarea celulară poate
spontană sau provocată de tratament.
30
Neuroblastoamele in situ au fost găsite la examenul macroscopic la noii-

născuți decedați în urma unor maladii diverse, înregistrându-se o frecvență de
aproximativ 40 de ori mai mare decât a celei decelate clinic la copii în viață
(98). Este foarte adevărat că aceste "cuiburi" celulare ale neuroblastoamelor
nediferențiate (care constituie probabil originea neuroblastomului) dispar
spontan în cursul primelor luni de viață în imensa majoritate a cazurilor. Cele
mai multe sunt mai degrabă resturi embrionare decât tumori.
Localizarea neuroblastoamelor la nivelul sistemului nervos simpatic
Din toți ganglionii mai mult sau mai puțin fuzionați, situați în raport cu
găurile intervertebrale, pleacă ramuri periferice laterale, ramuri comunicante și
ramuri anterioare, viscerale care urmăresc traiectele vasculaqre și ramurile lor
de diviziune.
 Astefel, la nivel toracic, neuroblastomul este cel mai adesea lateral;
mai rar este situat periaortic.
 De la al VI-lea la al IX-lea ganglion toracic iau naștere ramuri care
vor fuziona formând nervul spahnic mare.
 De la al X-lea la al XII-lea ganglion vor forma nervul splahnic mic.
Acest sistem lateralizat și simetric traversează la dreapta și la stânga
plierii diafragmului, pentru a se reuni sub acesta la nivelul cornului
extern al ganglionului semilunar. De la cornul intern al acestuia
pleacă ramuri ce se reunesc cu cele din plexul periaortic, după
originea lor fiind ramuri anterioare viscerale ale simpaticului toracic,
apoi ale simpaticului abdominal.
Ramificațiile și ganglionii simpatici sunt deosebit de numeroși și denși la
nivelul originii ramurilor viscerale ale aortei: aici este sediul neuroblastomului
medial întotdeauna difuz și adesea inextirpabil.
Neuroblastomul suprarenal, penetrând sau înglobând glanda suprarenală,
are sediul la nivelul terminațiilor nervoase ale splahnicilor laterali (secționarea
trunchiului nervos constituie de obicei calea de rezolvare chirurgicală) Este
31
vorba despre un neuroblastom lateral, bine localizat (stadiul I) și extirpabil, dar

uneori extinderea sa ganglionară (stadiul II) poate prin volumul său să
determine depășirea liniei mediane de către neuroblastom (stadiul III) și să
adere la traiectul aortic fără să invadeze simpaticul periadventicial. El rămâne
extripabil.
Acest concept se regăsește la nivelul neuroblastomului lombar care este
întotdeauna lateral și extirpabil chiar în condițiile în care cuprinde axul aortico-
cav, se infiltrează posterior și depășește linia mediană. De asemenea
neuroblastomul cu localizarea pelviană, dezvoltat sau depinzând de ramurile
anterolaterale ce trec la nivelul găurilor sacrate este din punct de vedere
anatomic un neuroblastom lateral.
32
CAPITOLUL IV
NOȚIUNI DE ANATOMO-PATOLOGIE
1. MACROSCOPIC
Neuroblastomul este o tumoră moale, cenușie, cu numeroase zone

hemoragice și necroticeprezentând formațiuni chistice false ce determină în
50% din cazuri, calcifieri. Tumora este uneori încapsulată. mai des ea nu este
bine delimitată și invadează ganglionii limfatici adiacenți, spațiile conjuctive și
organele învecinate (rinichi, plămâni, vasele mari). Anumite tumori
(ganglioneuroblastomul) prezintă la nivele macroscopice zone ferme, albe.
2. MICROSCOPIC
La microscop, toate stadiile de diferențiere pot fi observate de la o tumoră

la alta, plecând de la stadiile imature (neuroblastom) până la aspectele de
maturare completă (ganglioneurinom), trecând prin stadiile intermediare de
ganglioneuroblastom. În cadrul aceleași tumori aceste aspecte pot fi asociate
diagnosticul fiind dat de formațiunea cea mai imatură. În scopul determinării
gradului de malignitate al unui neuroblastom, este indispensabilă multiplicarea
cupelor care vor fi studiate de un specialist histolog. În cazul formelor
nediferențiate, imunologia și microscopia electronică permit diferențierea
tumorilor variate care interesează aceste structuri ale copilului. Datoria
histologiei este sățină cont de criteriile lui Shimada, adică să indice dacă:
 stroma este săracă sau bogată
 există noduli
 tumora este diferită sau nu
 valoarea indexului mitotic
Toate aceste informații trebuie corelate cu vârsta pacientului.
33
Din studiile lui Shimada reiese că pacienții care au forme cu stromă bogată
(20%) au o rată de supraviețuire net superioară pacienților care prezintă forme
cu stromă săracă (80%).
În continuare, este reprezentată repartiția neuroblastomului în funcție de
celularitate (grafic nr. 1).
Pacienții cu prognosticul cel mai defavorabil sunt cei care au forme cu

stromă săracă, vârstă > 5 ani, tumoră din punct de vedere histologic imatură și
index mitotic > 100.
34
Referitor la neuroblastoamele cu stromă săracă, aceștia sunt de obicei

compuse din celule neuroblastice având o dispoziție asemănătoare cu un cuib,
grupuri sau loburi separați printr-un sept subțire fibrovascular. Există trei
subtipuri și anume: nediferențiat, slab diferențiat și diferențiat. Clasificarea se
bazează pe gradul de diferențiere neuroblastic. Pe secțiune suprafața acestor
tumori așa cum am mai menționat prezintă zone necrotico-hemoragice. Numai
în cazul tumorilor din subtipul "diferențiat" nu prezintă aceste zone. În ceea ce
privește neuroblastomul din subtipul "nediferențiat" țesutul tumoral este compus
din celule neuroblastice nediferențiate fără neuropril sau rozete identificabile.
Pentru stabilirea diagnosticului în aceste cazuri, sunt necesare metode
suplimentare cum ar fi: imnuohistochimia, microscopia electronică și/sau
examene citogenetice. Celulele tumorale sunt mici sau medii ca mărime, cu
margini subțiri ale citoplasmei. Nucleii sunt rotunzi sau alungiți, au un aspect de
sare și piper și pot conține nucleoli distincți (figura nr. 1).
35
În cazul neuroblastomului cu structură histologică din subtipul slab

diferențiat se observă prezența neuroprilului și/sau rozetelor de tipul Homer
Wright. Majoritatea celulelor tumorale sunt nediferențiate, mai puțin de 5% din
acestea prezentând evidențe morfologice ale diferențierii. Celulele sunt mari, cu
structură fuziformă.
Referitor la neuroblastomul cu structură histologică din subtipul diferențiat
se observă prezența unui neuropril abundent și pot prezenta de asemenea și
celule ganglionare diferențiate. Există de asemenea un nucleu mărit, excentric
localizat cu structură cromatin veziculară și un singur nucleol proeminent
(figura nr. 2).
36
Indicele mitotic este definit ca fiind numărul celulelor tumorale în

diviziunea mitotică. Acestea au un material nuclear condensat și fragmentat
însoțit de obicei de citoplasmă eozinofilă condensată. Simpli nuclei
hipercromatici fără fragmentarea cromatinei nu sunt luați în considerare la
numărătoarea indicelui mitotic. Există trei clase de indici mitotici:
a) indicele mitotic scăzut cu < 2% (<100/5.000) celule mitotice;
b) imdicele mitotic intermediar cu 2-4% (100-200/5.000) celule mitotice
c) indice mitotic crescut cu > 4% (>200/5.000) celule mitotice.
Pentru a determina indicele mitotic secțiunile din tumoră trebuie să
conțină cel puțin 5.000 de celule tumorale viabile de pe multiple câmpuri
microscopice.
În ceea ce privește forma mixtă (ganglioneuroblastom) tumora din această
categorie arată o tranziție clară pe perioada întregii diferențieri/maturări a
ganglioneurinomului, dar procesul nu este complet ca o evidență a propagării
centrilor macroscopici "reziduali" ai celulelor neuroblastice. Structurile
microscopice bine definite asemănătoare cu un "cuib" sunt de obicei compuse
dintr-un amestec de celule neuroblastice în stadii diferite de diferențiere și
celule ganglionare mature. La secțiune suprafața tumorii este omogenă și lipsită
de zonele necrotico-hemoragice.
Ganglioneurinomul se împarte la rândul lui în două subtipuri:
a) ganglioneurinom în maturare
b) ganglioneurinom matur
a) Tumora din acest subtip este compusă predominant din stromă
ganglioneuromatoasă la care se adaugă mici colecții de neuroblaști diferențiați,
celule ganglionare în maturare și celule ganglionare mature. Toate acestea sunt
distribuite neuniform.
b) Tumora din acest subtip este compusă din stromă de tip Schwanom
matură și celule ganglionare mature. Celulele ganglionare mature, (componenta
dominantă a tumorii) sunt caracterizate de fascicule nervoase multiple acoperite
de celule perinerv.
37
Pentru o mai bună înțelegere a histologiei neuroblastomului trebuie

discutat și despre apoptoză. Morfologic, apoptoza este caracterizată de
condensarea și fragmentarea celulei, conducând la formațiuni apoptoice în
organism care într-o ultimă fază sunt fagocitate și digerate de celulele apropiate
(figura nr. 3). Prezența celulelor cu trăsături histologice caracteristice apoptozei
(fragmente nucleare condensate și citoplasmă eozinofilică) și demonstrarea
existenței unor fragmente ADN indică faptul că apoptoza este implicată în
procesul celulelor moarte neuroblastice. De multe ori în jurul unor calcificări
prezente în tumori există agregate de celule tunel pozitive ceea ce sugerează că
apoptoza masivă din celulele neuroblastice există și poate fi legată de regresia
neuroblastomului. În ceea ce privește modulația apoptozei multe studii recente
au fost axate pe demonstrarea potențialului factorului declanșator care
selectează drumul final al "celulei morții". Acest aspect a fost folosit pentru
evitarea unei toxicități crescute a chimioterapiei convenționale.
38
ASPECTE GENETICE ALE MATURAȚIEI

NEUROBLASTOMULUI
Deși procedurile convenșionale citogenetice au fost primele "unelte" care

au adus informații cruciale despre neuroblastom (delețile cromozomului 1p și
structuri ploide) aceste metode nu au fost suficiente pentru a investiga matu-
rarea neuroblastoamelor, ganglioneuroblastoamelor și ganglioneurinoamelor,
din cauza ratei mitotice scăzute. Primele date obținute au fost derivate de la
măsurătorile fluxului citometric ce indicau heteroploidie la unele ganglio-
neurinoame și diploidie în altele. Ganglioneurinomul diploid s-a demonstrat ca
având un prognostic infaust ceea ce contravenea datelor anterioare care
demonstrau că această tumoră cu structura cea mai matură are un comportament
biologic benign. Metoda hibridizării in situ face posibil cercetarea schimbărilor
genetice specifice cum ar fi deleșiile cromozomului 1p și amplificarea Nmyc în
tumori mature în care nu există suficientă proliferare. În prima serie a investi-
gațiilor care au fost efectuate de diverși autori la tumorile cu stromă bogată
metoda hibridizării in situ a fost aplicată direct pe secțiunile histologice.
Această cale are avantajul că structura hibridizată obținută poate fi atribuită
celulelor individuale. Astfel, s-a descoperit că celulele neuroblastice/
ganglionare aproape întotdeauna conțineau aberații cromozomiale, cel mai
adesea trisomii.
Maturarea - aspecte biologice
După cum s-a mai menționat, creșterea și diferențierea celulelor

embrionare/fetale neuroblastice incluzând simpatoblastul este dependentă de
moleculele trofice. Pe lângâ bine cunoscutele neurotrofine, un alt set de
molecule citokinazale neuropoietice, ce includ factorul ciliar neurotofic și
factorul inhibator de leucemie, exercită o mare varietate de efecte în celulele
sistemului imunitar și cel nervos. Prin adaus, factorul de maturare ß nevrolgic
poate de asemenea să joace un rol important. Efectele neurotrofinelor sunt
intermediate de o familie de receptori din clasa tirozinkinaze (trkA, B, C,) și de
39
asemenea întăresc slaba afinitate a factorului de creștere. O serie de cercetători

japonezi au arătat că neuroblastomul care are o evoluție clinică favorabilă
exprimă marea afinitate a factorului de creștere față de receptorul tirozikinază
A. De aceea, acești autori (Nakagaware) au speculat lipsa factorului de creștere
în expresia tirozinkinazei A explicând că aceasta poate determina regresia
spontană (115).
40
CAPITOLUL V
ELEMENTE DE DIAGNOSTIC A
NEUROBLASTOMULUI
STUDIU CLINIC
I. DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV
II. BILANȚ COMPLET
 BIOLOGIE
 DESCRIEREA TUMORII INIȚIALE
 METASTAZE OSOASE
 EXTINDEREA LA NIVEL MEDULAR
 ALTE EXAMENE
I. - DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV
Este vorba despre date clinice, clasice și cunoscute pe care acest capitol
le rezumă.
A. TUMORI PRIMITIVE
1) Semne generale:
 febbră, slăbiciune, diaree, hipertensiune arterială

 anemie, infecții urinare, scolioze
 la un caz din două tumora este palpabilă la examenul fizic.
2) Neuroblastoame abdominale (60% din cazuri)
- dezvoltate în spațoil retroperitoneal:
- la două cazuri din trei cu localizare suprarenală
- la un caz din trei, interesează elementele simpatice lombare
41
- rămân în formă latentă mult timp. Acestea sunt descoperite numai în

condițiile unui examen general sau la palpare datorită unor dureri
abdominale difuze.
- această masă tumorală cu localizare lombară este incomplet delimitată și

incoloră
- debutul poate fi brutal prin ruptura traumatică a tumorii
3) Neuroblastoamele toracice (15% din cazuri)
- reprezintă aproximativ toate tumorile mediastinului posterior ce pot

surveni la copil (în special mediastinul superior)
a) tumorile intratoracice pure determină:
- compresie la nivelul traheei
- compresie la nivel esofoagian
- dureri radiculare
- sindrom Claude Benard Horner (apex)
În unele cazuri se poate palpa polul superior al tumorii, la nivelul fosei

supraclaviculare sau la nivelul extremității interne a unui spațiu
interscostal.
b) neuroblastoamele "în plajă"
- situate la nivelul găurilor intervertebrale
- se manifestă uneori prin durere în regiunea toracică posterioară dar

în special prin semne de compresie medulară (oboseală la mers, disfuncții
sfincteriene și motorii)
- orice semn de compresie medulară manifestat la un copil impune

căutarea unui Nb (neuroblastom)
4) Neuroblastoame cervicale (5% din cazuri) se manifestă:
- fie direct: masa tumorală vizibilă și palpabilă
- fie indirect: compresie laringo-faringiană
- compresie esofagiană
42
- compresie radiculară
- sindrom Claude-Bernard Horner
- posibila existență a unor tumori "în plajă" la acest nivel
5) Neuroblastoamele pelviene (5% din cazuri)
- semne esențiale de compresie la nivel rectal, vezical și veno-limfatic
- foarte rar mase tumorale perineale sau extinderi la nivelul canalului

rahidian
6) Alte localizări:
a) tumorile primitive pot fi multiple:

- fie la același etaj, la dreapta și la stânga, observându-se o prelungire ce
traversează linia mediană
- fie la etaje diferite: toracic și abdominal
b) tumora primitivă poate fi absentă în anumite metastaze și chiar la
autopsie
B. METASTAZELE
În medie 50% din neuroblastoame dau metastaze (pentru unele procentul
este chiar mai mare, de 75%).
1) Localizare ganglionară:
- pot avea rol preponderent, în sensul că descoperirea unei
adenopatii supraclaviculare la un copil impune efectuarea unei
radiografii pulmonare și a unei ecografii abdominale
- examenul histologic al ganglionului reproduce perfect aspectul
tumorii primitive
2) Localizare osteomedulară
- reprezintă 80% din totalul metastazelor
- invadarea măduvei osoase permite punerea unui diagnostic
citologic preoperator
43
- investigația trebuie să fie generală

- creșterea acestor insule metastatice medulare antrenează modificări
secundare la nivel osos, ce pot fi decelate radiologic: imagini de
osteoliză, denivelări însoțite de distrugerea corticalei sau reacții ale
periostului în "foaie de ceapă" sau "spițe de roată" (37)
- scintigrafia poate decela existența unei metastaze osoase înainte de
a putea fi observată radiologic
- lanivel orbital, invadarea rapidă cu punct de plecare osos a
țesuturilor moi periorbitale conduce la formarea unei echimoze
periorbitale și a exoftalmiei descrise ca: sindromul Hutchinson.
C. FORME PARTICULARE
1) Neuroblastomul noului născut și al sugarului:
Există două forme particulare
a) sindromul PEPPER (metastaze hepatice anticipând un Nb primitiv
adesea necunoscut, întâlnit la vârste de până la 6 luni)
b) sindromul HUTCHINSON la sugarul puțin mai mare
Diseminarea metastatică este deosebită
- 65% metastaze hepatice
- 3% afectări osoase
-noduli cutanați, fermi de culoare bleu, putând deveni eritematoși și
sanguinolenți
2) Neuroblastomul și manifestările diareice
- anumitor Nb le este asociată o diaree cronică, pseudosindrom colic
- trebuie exclusă existența unui Nb în lipsa simptomului de diaree cronică
care să îi confirme existența
- acest sindrom este datorat secreției tumorale de VIP (peptid intestinal
vasoactiv) (37)
44
3) Neuroblastomul și sindromul oculo-cerebelo-mioclonic (mioclonie =

succesiune de secuse rapide și scurte ce interesează anumite grupe musculare)
Sindromul neurologic cuprinde:
- opsoclonii: mișcări rapide, mai mult sau mai puțin conjugate ale ochilor,
manifestate în serie
- sindroame cerebrale statice și dinamice
- mioclonii, mai ales la nivelul musculaturii voluntare
Acest tablou se instalează adesea brusc. Evoluția sa este de obicei spontană
și regresivă, lăsând sau nu sechele, și pare să nu depindă de cea a Nb
Patogenia sa este necunoscută.
4) Neuroblastomul și hipertensiunea arterială
- unele Nb secretă noradrenalină
- anumite HTA se pot explica prin comprimarea pediculului renal de către
tumoră
- există asociații între Nb și sindromul CUSHING
II BILANȚ COMPLET
Presupune
- căutarea unei anomalii în metabolismul catecolaminelor
- punerea în evidență și descrierea tumorii primitive
- căutarea metastazelor osoase
- exploatarea stării în care se găsește măduva spinării
- alte examene
A. METABOLISMUL CATECOLAMINELOR
1) dozajele urinare cel mai des folosite
- acid vanil-mandelic (VMA), acid homo-vanilic (HVA), dopamina
- rezultatele sunt exprimate la 24 ore sau prin raport la creatinurie
45
- există deosebiri importante de la un subiect la altul chiar de aceeași vârstă

- valoarea medie și diferențele diminuează rapid în primii 4 ani de viață
Nu sunt considerate patologice valori ce depășesc cu puțin (3 etaje pe o
scală tip) media corespunzătoare vârstei respective.
Fiecare laborator își stabilește propriile curbe de normalitate în funcție de
tehnica de dozare utilizată
2) testele de depistare sunt:
- spot - test cu valoare mai mult informativă
- screening: în urina recolatată la o micțiune, prin cromatografie, se pot
doza HVA și VMA punându-se în evidență benzile de migrare anormale. Se
consideră doar valoarea rezultatelor x 3 raportat la benzile normale pentru o
anumită vârstă. Testul are fiabilitate moderată, cu excepția cazurilor extreme.
- pentru diagnosticul de certitudine dozarea HVA, VMA, dopamină și
cromatografia urinei recolate în 24 ore, în condițiile administrării unui regim
alimentar corect (se recoltează urina pe o cantitate de 10 cc de HCL și se ferește
de lumină).
3) La 5% dintre bolnavi, nici unul dintre metaboliții dozați nu este
găsit în cantitate crescută anormală. Acest procent scade în cazul dozării
acidului vanil-fenil-lactic, N-acetil dopamina, etc. Aceste Nb considerate
metabolic inactive, au de cele mai multe ori localizare toracică.
B. PUNEREA ÎN EVIDENȚĂ ȘI DESCRIEREA TUMORII
INIȚIALE
- Exemple de Nb abdominale
- Discuția asupra examenelor efectuate
1) ASP-ul dă informații asupra:
- compresiunii viscerale provocată de tumoră
- eventualele calcifieri (element important în cadrul diagnosticului inițial)
2) UIV (urografie intravenoasă):
46
- elimină suspectarea unei tumore Wilms

- anticipează o eventuală nefrotomie
3) Ecografia este probabil cea mai bună probă pentru a defini talia și
extinderea tumorii. Ea trebuie să dea următoarele informații:
- talia tumorii cu măsurători în cele trei dimensiuni
- prezența sau absența calcificărilor intratumorale
- depășirea sau nu a liniei mediane
- separarea completă sau nu în raport cu rinichiul de aceeași parte
- eventuala prezență a ganglionilor la distanță și talia acestora
- starea ficatului și a pediculului hepatic
- compresia sau nu a VCI (vena cavă inferioară - eventuală tromboză)
- compresia sau nu a aortei și ramurile sale
4) Tomografia computerizată:
- dă informații comparabile cu ecografia dar este mai ușor interpretabilă de
către clinician
- dă informații despre tumorp tridimensional
- este optimă pentru localizarea strictă a tumorii (cu depășirea sau nu a
liniei mediane) și stabilirea raporturilor cu viscerele, deci a eventualelor
dificultăți chirurgicale
- nu poate face însă distincție clară între fenomenele de compresie
vasculară și cele de invadare a tecilor perivasculare
5) Scintigrafia osoasă cu ajutorul tehnicii MIBG (metil iod benzil
guandină)
- va fi studiată împreună cu definițiile despre starea osului
- tumora inițială cu TC99 (technețiu 99) și MIBG
- neavând interes major în cadrul măsurătorii tumorii sau a raporturilor
sale, este totuși cea mai bună metodă în stabilirea unui diagnostic de urgență al
Nb în cazurile dificile
6) RMN (rezonanță magnetică nucleară):
47
- este utilizat, având ca scop principal stabilirea raporturilor între tumoră și

viscere
- totuși în delimitarea tumorii de rinichiul de aceeași parte, optime rămân
scanner-ul și ecografia
7) Examenele folosite în formele de localizare extraabdominală - sunt
aceleași ca și în cazul formelor cervicale și toracice dominate însă de
problema tumorilor "în plajă" cu riscul lor corolar de paraplegii.
Deși mielografia a fost mult timp lăudată, azi scanneru-ul este la fel de
important, iar RMN-ul își găsește aici una dintre utilizările cele mai puțin
controversate.
C. PUNEREA ÎN EVIDENȚĂ ȘI DESCRIEREA

METASTAZELOR OSOASE
1) EXAMENUL OSOS RADIOLOGIC - Nu este rentabil, fiind lung și
costisitor. Este indicat doar în condițiile verificării unei leziuni suspecte în urma
scintigrafiei.
2) SCINTIGRAFIA CU TC 99 ( se face înaintea biopsiei osoase)
- în afara scopului de diagnosticare
- examen cheie până în anul 1984
- performață în vederea diagnosticării inițiale (în mod curent se pun în
evidență mai mult de 10 localizări osoase)
- are ca defect greutatea ameliorării examenului în condițiile în care tumora
a dispărut datorită interacțiunilor cu reconstrucția osoasă
- în final, în cazul unui răspuns incomplet la tratament, nu se cunoaște nici
o modalitate de a măsura obiectiv gradul de răspuns
3) SCINTIGRAFIA MIBG
48
- este pe cale să înlocuiască scintigrafia TC 99 în ciuda efectelor negative

indiscutabile, dar rare.
metil-benzo-guanidina se fixează specific pe leziuniel tumorale acolo unde
sunt
La nivel osos, în cazul utilizării iodului 131, rezoluția sa este echivalentă
cu cea a TC99, însă în cazul utilizării iodului 123 ea pare net superioară.
- avantajul major al MIBG este, pe de o parte, că permite măsurători ce
definesc cu precizie răspunsul la tratament și pe de altă parte, că nu interferă cu
reconstrucția osoasă, permițând aflarea rapidă a dispariției sau nu a unei
metastaze osoase.
4) RMN-ul pare să constituie un progres important în domeniul osos, deși
nu se are în vedere nici un studiu comparativ.
Astăzi, iodul 123 este greu de găsit, ca atare se efectuează scintigrafia
TC99 și MIBG cu iod 131.
D. EVIDENȚIEREA ȘI DEFINIREA INVADĂRII MEDULARE
Reprezintă o problemă deosebit de importantă, întrucât 60-80% din cazuri
au diagnostic de invadare medulară. Importanța actuală a autogrefelor de
măduvă a readus problema în discuție.
1) Biopsia de măduvă (superioară mielogramei)
2) Totuși etapa mielogramei nu poate fi sărită deoarece:
- confirmă diagnosticul în 37% din cazuri
- este singura care pune diagnosticul în 13% din cazuri
3) Este esențial numărul prelevărilor
După depisarea etapelor cu 7 aspirări și 4 biopsii, actualmente, se
preconizează 4 mielograme și 4 biopsii (iliacă dreaptă, stângă, anterioară și
posterioară).
4) Studiul imunologic permite creșterea fiabilității examenului citologic
grație anticorpilor monoclonali. În viitor, se va efectua probabil un studiu
bioptic și imunologic; examenul citologic devenind dispensabil.
49
5) MIBG-ul poate, după unii specialiști, datorită specificității sale, să

constituie cel mai bun examen în depistarea unei invadări medulare recuse.
Marcarea radioizotopului pentru imaginea scintigrafică a medulosuprarenalei cu
MIBG a fost dezvoltată pentru prima dată în SUA, fiind folosită din anul 1981
(61, 87). Marcatorul a fost folosit inițial pentru detectarea feocromocitomului,
procedura fiind posibilă datorită faptului că MIBG a fost preluat de celulele
cromatofine ca fiind un analog al precursorului catecolamină și depozitat în
celulele neurosecretoare. Succesul folosirii MIBG în feocromocitom a condus la
aplicația sa în diagnosticarea scintigrafică a tumorilor care sunt derivate din
cordonul neural. Absorția activă a MIBG se produce la nivelul membranei
celulare și al granulelor neurosecretorii din citoplasmă, acest lucru fiind
responsabil de retenșia specifică a I 131 - MIBG în tumorile cu origine
nervoasă. Concentrațiile mari de MIBG s-au găsit în aproximativ 90% din
cazurile cu neuroblastom. Terapia MIBG la pacienții cu neuroblastom poate fi
folosită în 4 feluri diferite:
1. la pacienții cu neuroblastom, în prima linie a tratamentului înainte
de chirurgie și chimioterapie
2. la pacienții cu boală rezistent progresivă
3. la pacienții cu neuroblastom recurent, ca intenție curativă
4. ca o terapie de consolidare după chimioterapie convențională
Terapia 131I- MIBG folosită devreme în protocolul de tratament, în loc de
chimioterapie combinată are ca scop reducerea volumului tumorii permițând
astfel o exereză completă a masei tumorale. În aceste cazuri chimioterapia se
folosește după intervenția chirugicală doar pentru reziduri minimale tumorale.
Se consideră că pacienții care pot fi tratați cu 131I-MIBG în prima linie sunt cei
cu stadii evolutive III, IV și IV S. Ca efect advers la acest tip de tratament nu a
fost observat decât o discretă trombocitopenie.
EXAMENUL MEDULAR ÎN NEUROBLASTOM

50
1 DIAGNOSTICUL
- două mielograme sub A.L.
- dacă sunt pozitive, se pot efectual toate examenele (imunologic,
citogenetic, oncogenic)
- dacă avem două mielograme negative: anestezie generală
- 4 biopsii iliace: examen histologic și imuno-histologic
- 4 mielograme iliace: examen citologic, imunologic, citogenetic,
oncogenic și alte examene
2. PRELEVARE DE MĂDUVĂ
- 4 biopsii iliace și 4 mielograme iliace sub A.G.
3. ALTE EXAMENE
- Este vorba despre
1. NFP foarte important deoarece anemia este un semn important al
neuroblastomului în ciuda posibilei confuzii cu un sindrom Wilms complicat de
o hemoragie intratumorală
2 bilanțul hepatic, datorită riscului de metastaze
3. ionograma uree-creatină
Biopsia chirurgicală va fi abordată la capitolul consacrat indicațiilor
terapeutice
Acest bilanț are ca scop
- diagnosticarea
- clasarea neuroblastomului
- stabilirea unui prognostic
- alegerea unei indicații terapeutice
CAPITOLUL VI
CLASIFICĂRILE NEUROBLASTOMULUI ȘI
PROGNOSTIC
51
Au fost realizate mai multe clasificări (Evans, Memphis, TNM), fiecare

corespunzând unui anumit moment: de diagnostic, prechirurgical,
postchirurgical.
Există două utilizări utile pentru diagnostic: Evans și TNM-CS și două
pentru etapa postchirurgicală: Memphis și TNM-PS.
Clasificarea lui Evans (42):

Studiul I: tumoră limitată la nivelul organului sau structurii de origine.
Studiul II: tumoara se extinde prin continuitate în afara organului sau
structurii de origine; fără a depăși însă linia mediană și prinzând sau nu
ganglionii unilaterali.
Studiul III: tumora se extinde prin continuitate dincolo de linia mediană
prinzând sau nu ganglionii bilaterali din vecinătate.
Stadiul IV: tumora prezintă diseminări la distanță, la nivelul părților moi,
scheletului, organelor sau ganglionilor la distanță.
Stadiul V: tumora primitivă în stadiul I sau II cu metastaze la nivelul
ficatului, al pielii sau măduvei osoase fără afectare osoasă vizibilă radiologic.
Clasificarea lui Memphis (42):
Stadiul I: Tumora localizată complet extirpată, fără invadare locală
Stadiul II A: Tumora localizată extirpată, cu reziduri microscopice
Stadiul II B: Tumora localizată, parțial sau deloc extirpată
Stadiul III A: Invadare regională sau sistemică cu metastaze hepatice,
limfatice, sau cutanate fără afectare osoasă sau medulară
Stadiul III B: ca și în stadiul III A apărând în plus o leziune distructivă
osoasă izolată și fără invadare la nivel medular
Studiul III C: Tumoră generalizată la nivel osos și medular sau numai
medular
Discuția asupra clasificărilor și a interesului lor pentru prognostic este
deschisă:
52
1) Există neuroblastoame "bune" și "rele" din punctul de vedere al vârstei, la

copiii sub 1 an prognosticul fiind foarte diferit (78,101). S-a căzut de acord în
privința prognosticului negativ în aproximativ 80% din cazuri în stadiile III și IV
după Evans, III A, III B, III C, după Memphis și III, IV și V după TNM (25, 26).
2) Se dispută rolul taliei tumorii inițiale, importanța invadării ganglionare
și a numărului de metastaze osoase; majoritatea lumii medicale a adoptat
standardizarea lui Evans care separă clar stadiul III (cu procent de vindecare
între 50-70%) de stadiul IV (cu procent de vindecare înaintea grefei medulare
de 0-10%) (110).
3) Admițând această stadializare și fiind deciși în privința diagnosticului
(catecolamine, invadare medulară etc) se consideră că intervenția chirurgicală
"în bloc" nu mai este indispensabilă (115). Totuși rolul prognostic al activării
oncogenei N myc riscă să pună în discuție toate certitudinile actuale mai ales în
cazul stadiului III (115).
4) referindu-ne în continuare la clasificarea lui Evans, considerăm că 20%
din cazuri au un prognostic bun. Discuțiile între grupurile Memphis și
Philadelphia au ca subiect importanța sau nu a invadării ganglionare (este vorba
de 5 bolnavi pe an în Franța cu stadiul II și maxim 10 cu stadiul III); aspectul
tinde să își piardă din importanță odată cu practicarea biopsiei pentry studiul
oncogenei N myc.
5) Discuțiile în privința prognosticului pot fi rezumate astfel:
- după Evans: II și III: supraviețuire - N +: 70%
- N -: 100%
- după Hayes: II și III: supraviețuire - N +: 31%
- N -: 86%
- după Ninane: II: supraviețuire - N +: 53%
- N -: 80%
- după Rosen: II și III: supraviețuire - N +: 84%
- N -: 95%
53
Concluzia este:
- cazurile N + necesită un tratament agresiv, în aceste condiții prognosticul
putându-se îmbunătăți
- cazurile N - nu necesită un tratament agresiv.
Discuția în jurul clasificării TNM pune problema taliei tumorii. Echipele
americane refuză să accepte problema în ciudademonstrării clare a valorii sale
în realizarea prognosticului de către Letourneau.
Clasificarea Evans are avantajul de a fi ușor înțeleasă. De aceea a fost adoptată
cu precizarea următoarelor aspecte:
- dacă un stadiu II este N, N + sau N -
- dacă sunt prezente una sau mai multe localizări osoase în stadiul IV. În
vederea izolării în practică a cazurilor "III rele" și a celor "IV bune" studiul
activității oncogenei N myc pare calea cea mai promițătoare (86).
În afara de clasificările enunțate anterior se mai iau în considerare următoarele
clasificări: POG (pediatric-oncologiy group) (tabel nr. 5).
Această clasificare elaborată în 1988 ia în calcul calitatea rezecției

chirurgicale și invazia ganglionară ipsi sau controlaterală.
Clasificarea TNM poate fi clinică (CS) și postchirurgicală (PS) (tabel nr. 6).
54
Este singura clasificare în care criteriile clinice nu sunt confundate cu

criteriile anatomice, astfel ea oferă o descriere clinică a tumorii primitive, a
ganglionilor și metastazelor (clinial surgery - CS) separat de calitatea exerezei
chirurgicale (pathological staging - PS) (tabel nr. 7). Tumora este clasificată
după talie, fără a fi luate în considerare raporturile anatomice cu vasele mari.
Astfel, nu este cuantificată dificultatea actului chirurgical. În plus clasificarea a
fost elaborată într-o perioadă în care tehnica imagistică era puțin avansată
(RMN nu exista).
M0: absența metastazelor la distanță

N0: absența adenopatiilor locoregionale
T1 = T< 5 cm; T2 = T: 5 - 10 cm; T3 =T> 10 cm
Clasificarea INSS (internațional neuroblastoma staging system).

Această clasificare a rezultat din cooperarea dintre cercetătorii americani și
europeni și a fost elaborată de Brodeur în 1988 și revizuită în 1993. Unul dintre
55
defectele clasificării este faptul că pentru formele localizate, este o clasificare

chirurgicală. De asemenea nu permite diferențierea exerezei complete de aceea
cu reziduuri microscopice. Tumorile multifocale (M), spre exemplu o tumoră
suprarenaliană bilaterală, sunt cuantificate prin adăugarea indicelui M (exemplu
3M). În stadiul IV S invvazia medulară trebuie să fie sub 10%. Un procent de
celule tumorale peste 10% plasează tumora în stadiul IV (tabel nr. 8).
Neuroblastomul mai poate fi clasificat și în neuroblastom cu risc mare și

neuroblastom cu risc scăzut. Neuroblastomul cu risc mare rămâne o problemă
terapeutică și din punct de vedere al rolului tratamentului chirurgical discuția
rămâne deschisă. În contrast, pentru neuroblastomul cu risc scăzut toți autorii
56
sunt de acord că tratamentul chirurgical este binevenit. Existența unor grupe de

risc definite permite o diviziune logică a acestui capitol în discuții despre
chirurgia accesibilă pentru fiecare dintre tipuri. Neuroblastomul cu risc crescut
este cel cu punct de plecare în glanda suprarenală sau la nivelul lanțului nervos
simpatic abdominal.
Factori de PROGNOSTIC
Pot fi clasificați în două categorii
A. Factori clinici
B. Factori biologici
A. Factori clinici
1. Extensia tumorală
Toate clasificările se bazează pe gradul de extensie a bolii dincolo de linia
mediană, la nivelul structurilor ganglionare și pe localizările metastatice. Astfel
extensia tumorală reprezintă un important factor prognostic. Astfel mai mulți
cercetători au subliniat existența unei diferențe importante a ratei de
supraviețuire între stadiile localizate II și III (stadiul II 96% și stadiul III 68%)
și stadiul IV, în care supraviețuirea a fost de numai 23% la 36 luni. Chiar și
cercetările bazate pe clasificarea INSS demonstrează o diferență asemănătoare a
procentului de supraviețuitori. În general s-a constatat în toate studiile făcute că
pentru pacienții cu vârsta > 1an și aflați în stadiul IV de evoluție al bolii,
indiferent de schema de tratament efectuată, rata de supraviețuire la 5 ani este în
jurul valorii de 30%.
2. Vârsta
În momentul de față datorită progreselor terapeutice, în cazurile cu tumoră
localizată vârsta nu are importanță prognostică. Astfel, rata de supraviețuire la 5
ani în neuroblastoamele localizate este 85-95% indiferent de vârstă. În stadiile
57
avansate metastatice, vârsta continuă să fie considerată factor prognostic, astfel

că în același stadiu neuroblastoamele care survin înaintea vârstei de 1 an au un
prognostic mai bun comparativ cu cele care apar după vârsta de 1 an.
B. Factorii biologici.
1. Raportul acid vanil-mandelic (VMA) / acid homo-vanilic (HVA).
În cazul neuroblastoamelor metastatice majoritatea autorilor admit
existența unei corelații între raportul VMA/HVA și prognostic. Excreția urinară
crescută de HVA și scăzută sau normală de VMA este considerată, în stadiile
avansate, un factor de prognostic peiorativ. Neuroblastoamele cu echipament
biochimic primitiv au niveluri scăzute de dopamin - beta hidroxilază, enzima
responsabilă de producerea noradrenalinei, adrenalinei și a metabolițior lor
(VMA). Aceste tumori sunt mai agresive decât formele mai mature, care sunt
capabile să producă VMA. Cercetători japonezi au demonstrat că există o
legătură strânsă între nivelurile plasmatice normale sau ușor crescute de dopa
(3,4 - dihidroxi fenil alanină) și neuroblastoamele cu prognostic bun. În cazurile
cu prognostic prost, nivelurile serice de dopa sunt de regulă, mult mai crescute.
Absența enzimei dopamin beta hidroxilază antrenează niveluri plasmatice
crescute de dopa, creșterea excreției urinare a acidului vanil mandelic și homo
vanilic și scăderea raportului VMA/HVA.
2. Amplificarea oncogenei N myc
Este considerată un marker biologic de referință, definind în momentul
diagnosticului categoria de bolnavi care necesită chimioterapie intensivă urmată
de grefă de măduvă.
B. Factorii biologici.
1. Raportul acid vanil-mandelic (VMA) / acid homo-vanilic (HVA).
58
În cazul neuroblastoamelor metastatice majoritatea autorilor admit

existența unei corelații între raportul VMA/HVA și prognostic. Excreția urinară
crescută de HVA și scăzută sau normală de VMA este considerată, în stadiile
avansate, un factor de prognostic peiorativ. Neuroblastoamele cu echipament
biochimic primitiv au niveluri scăzute de dopamin - beta hidroxilază, enzima
responsabilă de producerea noradrenalinei, adrenalinei și a metabolițior lor
(VMA). Aceste tumori sunt mai agresive decât formele mai mature, care sunt
capabile să producă VMA. Cercetători japonezi au demonstrat că există o
legătură strânsă între nivelurile plasmatice normale sau ușor crescute de dopa
(3,4 - dihidroxi fenil alanină) și neuroblastoamele cu prognostic bun. În cazurile
cu prognostic prost, nivelurile serice de dopa sunt de regulă, mult mai crescute.
Absența enzimei dopamin beta hidroxilază antrenează niveluri plasmatice
crescute de dopa, creșterea excreției urinare a acidului vanil mandelic și homo
vanilic și scăderea raportului VMA/HVA.
2. Amplificarea oncogenei N myc
Este considerată un marker biologic de referință, definind în momentul
diagnosticului categoria de bolnavi care necesită chimioterapie intensivă urmată
de grefă de măduvă.
Valoarea amplificării N myc trebuie analizată în funcție de vârstă și de
stadiul clinic (13).În tumorile localizate datorită numărului redus de cazuri
grupul de studiu POG nu acordă valoare prognostică a acestui marker. În
schimb, alți autori (Rubier 1998) consideră că amplificarea N myc este cel mai
important factor prognostic pentru neuroblastoamele localizate. Referitor la
vârsta pacienților se consideră că oncogena N myc amplificată reprezintă un
factor de prognostic defavorabil la pacienții cu vârstă sub 1 an aflați în stadiile
III, IV și V S. Totodată se consideră că amplificarea N myc nu are influență
asupra prognosticului, oricum defavorabil, în stadiile IV la copiii cu vârstă peste
1 an.
3. Deleția cromozomului 1p
59
Valoarea prognostică peiorativă a deleției 1p 36 a fost demonstrată de mai

mulți autori care consideră că această deleție este corelată cu alți factori de
prognostic prost. Totuși se consideră că deleția 1p este un indicator de recădere
în neuroblastoamele localizate neavând nici un impact asupra supraviețuirii.
4. Expresia TRK-A
Absența expresiei TRK-A constituie un factor de prognostic nefavorabil în
cazul tumorilor fără amplificare N myc (73)
5. ADN tumoral
Analiza curbelor de supraviețuire în cazul copiilor cu vârstă sub 2 ani cu
neuroblastom în stadiul IV, fără amplificarea oncogenei N myc, indică faptul că
prezența caracterului tumoral diploid este un factor de prognostic nefavorabil.
6. HERR-2-neu
Gena HERR-2-neu reprezintă analogul uman al genei neu prezentă la
șoarecii cu neuroblastom (114). Gena HERR-2-neu este localizată lanivelul
cromozomului 17q 21 și înglobează o glicoproteină cu activitate de
tirozinkinază. Această proteină funcționează ca un receptor pentru factorul de
creștere și este un membru al familiei factorilor de creștere epidermală a
tirozinkinazelor (EGFR, HERR-2, HERR-3, și HERR-4). Nu se cunoaște nici
un liant specific pentru HERR-2-neu, astfel că de obicei acest receptor formează
numai heterodimeri. Unii autori (Ross 1999, Yokota și Shang)au arătat că
HERR-2-neu este crescut într-o serie de cancere , cum sunt ccel de glandă
mamară, neuroblastom, rinichi și ovar. De exemplu, aproximativ 20-30% din
cancerele invazive de glandă mamară au HERR-2-neu amplificat. Prezența de
HERR-2-neu amplificat demonstrează în cazul neuroblastoamelor prin
numărarea semnelor imunoflorescente. Astfel celulele care posedă oncogena
HERR-2-neu amplificat vor conține mai mult de 4 semnale după analiza FISH
(hibridizare fluorescentă in situ) în timp ce, în celulele care posedă HERR-2-neu
neamplificat vor fi numai 0 - 4 semnale. Odată cu apariția unui nou agent
60
terapeutic, respectiv Herceptin care are o acțiune directă asupra HERR-2-neu, s-

a putut demonstra că această oncogenă are două funcțiiclinice
a) factori de prognostic
b) marker predictiv pentru răspunsul la herceptin.
CAPITOLUL VII
61
INDICAȚIA TERAPEUTICĂ ÎN NEUROBLASTOM

METODE TERAPEUTICE
CHIMIOTERAPIE
CHIRURGIE
RADIOTERAPIE
CHIMIO-RADIOTERAPIE MASIVĂ
I. CHIMIOTERAPIA
Considerata mult timp ineficace (explicând lipsa oricărui progrs în
perioada 1950-1970) a suferit alături de întreaga oncologie pediatrică progrese
uimitoare în ultimii ani.
Actualmente raportul doză - efect are un rol major și din acest punct de
vedere sunt considerate optime substanțele cu toxicitate hematologică scăzută
sau apropae nulă
2) Schemele de tratament chimioterapic sunt diferite în funcție de stadiul

evolutiv al tumorii și pot varia și în funcție de țara unde se face tratamentul
respectiv (tabel nr. 9)
62
63
În tabel(115) s-au folosit următoarele prescurtări:

CPM = ciclofosfamidă VCR = vincristina
DOX = doxorubicin DTIC = dacarbazină
PTC = peptichemio VP16 = etopasid
CDDP = cisplatin CBDCA = carboplatin
VM26 = teniposide THP = pirarubicin
3) Aceste protocoale sunt echivalente și:

- se obține în 90% din cazuri răspuns (40% răspuns aproape complet)
- izolate au modificat foarte puțin rata de supraviețuire (3 ani)
- asocierea de substanțe "nerezistente la încrucișare" nu a adus nici un beneficiu
față de asocierea simplă.
II. CHIRURGIA
Chirurgia în cazul neuroblastomului poate constitui
- un element esențial de diagnostic
- un tratament inițial (uneori definitiv)
- o măsură indispensabilă în cursul unui tratament de bază
chimioterapeutic.
1) Chirurgia = biopsie și extirpare
Chirurgul poate fi solicitat pentru efectuarea
- extirpării unui ganglion superficial
- extirparea unui nodul cutanat
- biopsiei unei tumori
64
Dacă primele două nu pun nici un fel de probleme, în cazul celei de-a treia
situația este diferită.
Țesuturile neuroblastomului, înaintea tratamentului citostatic sunt extrem
de friabile iar tumorile sunt foarte bine vascularizate. Cea mai minoră biopsie
poate antrena ohemoragie foarte greu de controlat.
Însă examenul preoperator poate evidenția o tumoră primitivă, strict
localizată și de talie mică (TI), a cărei extirpare completă se poate face într-o
singură etapă.
În orice caz nu trebuie riscat:
- biopsia tumorii trebuie efectuată în teritoriul cel mai ușor accesibil și
celmai puțin vascularizat
- extirparea tumorii nu se face decât dacă se poate realiza în totalitate fără
lezarea vreunui organ vecin.
T I pot fi rezecate total, într-o singură etapă în 100% din cazuri
T II în numai 60% din cazuri
T III în 30% din cazuri
2. Chirurgia după chimioterapie
După chimioterapie, 15% din tumorile de tip III și IV rămân inoperabile.
a) este necesară cunoașterea următoarelor aspecte
- lăsarea unui reziduu microscopic nu are efecte dramaice (PT1 și PT3 A =

supraviețuire în proporție de 90% cu sau fără radioterapie).
- lăsarea unui reziduu macroscopic în cazul stadiului III nu are efect

neglijabil: PT3B: supraviețuire în 60% din cazuri cu recidive locale (95%).
- după chimioterapie nu se păstrează vascularizația eficace a tumorii ca

atare nu mai există riscul deschiderii sale. Când extirparea totală este
imposibilă, tumora poate fi fragmentată.
65
- aprecierea caracterului complet al extirpării este relativă: în 10% din

extirpările considerate complete la scanarea postoperatorie se observă un
reziduu.
- data intervenției chirurgicale este fixată de către chimioterapeut: perioada

oportună este considerată a fi între săptămânile 6 - 12 după chimioterapie
b) neuroblastomul lateral și neuroblastomul median
Chirurgia extinsă a unui neuroblastom comportă riscuri mari demonstrate

în practică. De aceea este necesară cunoașterea:
- localizărilor abordabile din punct de vedere chirurgical.
- posibilității efectuării intervenției chirurgicale demonstrată de examenele

preoperatorii.
1. Toate neuroblastoamele cu localizare cervicală sau totacală sunt total

extirpabile (sunt incluse tumorile "în plajă").
În cazul localizărilor subdiafragmatice:
- 67% sunt total extirpabile
- 15% parțial
- 18% inextirpabile
2. Chirurgical s-a constatat existența a două tipuri de Nb:
- Neuroblastoame laterale
- Neuroblastoame perivasculare, conform cu distribuția anatomică a

sistemului simpatic.
În 1982 Pellerin raportează 89 Nb laterale: 73 de extirpări complete și 6

parțiale. Iar la 40 Nb mediane: 13 extirpări complete, 3 parțiale și 24 imposibile.
3. Cum se face distincția între un Nb lateral și unul median?
- În cazul localizărilor cervicale, toracale, lombare sau pelviene, în care

imaginea tumorală este asociată cu deformări la nivelul scheletului (lărgirea
găurilor de conjugare, eroziune costală sau sacrată), diagnosticul anatomic este
evident.
66
- În cazul localizării abdominale când imaginea scheletului nu prezintă

modificări, diagnosticul diferențial este mai dificil. În aceste cazuri se va ține
seama de:
- UIV și P inițial (înainte de chimioterapie)
- ecografia și tomografia computerizată; ecografia este considerată mai

performantă în distingerea aspectelor de compresiune vsculară, neuroblastoame,
infiltrare a tecilor perivasculare, în special a aortei, trunchiului celiac și a
ramurilor sale, a pediculului hepatic, arterei mezenterice superioare și a venei
cave subhepatice.
4. Trebuie cunoscută existența unui Nb. cu localizare aortico-mezenterică

inferioară sau perivasculară distală: dezvoltat exclusiv în teritoriul mezentericei
inferioare și originii sale aortice, acest Nb este median, subrenal, se extinde în
afara celor două uretere dând aspectul unui Nb lombar, sunt respectate găurile
intervertebrale iar tumora depășește cu mult linia mediană. Nb perivascular
distal este extirpabil chiar cu prețul unui sacrificiu vascular localizat al
mezentericei inferioare fără a fi necesară o rezecție digestivă.
5. Principii chirurgicale:
- cooperarea chirurg - anestezist (hemoragie preoperatorie și
perioperatorie, instabilitate vaso-motrică)
- cale largă de abord
- abordare vasculară primară în vederea inspectării marilor trunchiuri
vasculare și a anastomozelor
- extirparea largă în planul sub-adventicial arterial
- extirparea în bloc dacă este posibil sau fragmentarea tumorii, dacă se poate
- reperarea reziduurilor macroscopice
- în cazurile de tumoră retroperitoneală nefrectomia este necesară în 25%
din cazuri
- în cazurile tumorilor " în plajă " primează intervenția neurochirurgicală
din motive de urgență neurologică.
III. RADIOTERAPIA
67
- Problema radioterapiei rezidă în riscul de a lăsa sechele, risc ce este cu

atât mai mare cu cât copilul este mai mic.
- Neuroblastomul este o tumoră sensibilă la radioterapie. Totuși rolul
iradierii nu a fost încă demonstrat suficient nici ca tratament asociat nici ca
tratament adjuvant după chirurgie.
- Studiile recente validează ideea iradierii corporale totale fracționate
(TBI), metodă considerată optimă la momentul actual.
În studiile POG la copii cu neurobastom cu metastaze prezente radioterapia
a fost folosită ca tratament alternativ la pacienții care nu au răspuns la
chimioterapie primară și secundară. În contrast cu această afirmație într-un
studiu francez recent iradierea locoregională la copii de peste 1 an cu reziduu
macroscopic (la sfârșitul tratamentului) este recomandată doar la cei care
prezintă N myc amplificat. Acest lucru se realizează datorită unei incidențe
crescute a recidivei locale indiferent de vârstă sau stadiul evolutiv (53,66).
IV. CHIMIO-RADIOTERAPIA MASIVĂ

Este vorba despre asocieri, de doze mari, posibile datorită intervenției
ulterioare prin autogrefe, heterogrefe de măduvă sau celule stem din
transplantul medular. Aceste metode par să modifice prognosticul formelor IV
cel puțin pe termen scurt.
Trebuie reținut:
1) Rolul MELPHALAN-ului în doze mari a fost demonstrat prin studii
făcute pe un grup de bolnavi ce au urmat tratamentul Melphalan + autogrefă să
la care supraviețuirea și remisia au crescut semnificativ.
2) Rămâne în discuție alegerea între autogrefă și heterogrefă. Având în
vedere vârsta copilului și reducerea numărului de copii/familie efectuarea
heterogrefei devine foarte greu de realizat. De altfel nici nu s-a demonstrat
superioritatea acestuia din urmă.
68
3) Rolul TBI rămâne contraversat din punct de vedere clinic în ciuda

susținerii sale teoretice foarte puternice. Rezultatele grupului L.M.C.E. nu sunt
concludente.
4) Trebuie ținut cont de sechelele observate la 4 -10 luni de la efectuarea
grefei. Multiple echipe experimentează actualmente strategia grefelor duble.
5) În urma grefelor 40 - 45% din cazurile cu stadiul IV au supraviețuit cu
remisie la 2 ani de la diagnosticare.
INDICAȚII TERAPEUTICE ÎN RAPORT CU STADIUL BOLII

Se referă la clasificările Evans și TNM (în Franța).
1) pentru formele localizate: Evans I și II și TNM CS I și CS II
- Dacă bilanțul preoperator este complet și cu elemente de prognostic
favorabile, se va opta pentru:
CHIRURGIA CU INTENȚIE DE RADICALITATE
- În caz de extirpare completă, fără invadare ganglionară sau metastaze
bolnavii vor fi sub supraveghere oncologică, fără a mai fi nevoie de alte
tratamente adjuvante.
- În caz de extirpare completă, fără metastaze dar cu invadare ganglionară
sau extirpare incompletă cu reziduuri microscopice (PT I sau PT 3A), se vor
face:
4 cure de PE/CADO
- În caz de extirpare incompletă
 cu rezuduri microscopice - chimioterapie (4 cure PE/CADO)
 radioterapie + PEPTICHEMIO + ADRIBLASTIN + VINCRISTIN
 doar biopsie: chimioterapie 8 cure PE/CADO
69
- În toate aceste forme localizate, dozarea N myc esteindispensabilă și

trebuie consultat un histolog în privința răspunsului ținând cont de criteriile
Shimada.
- În cazurile în care tumora este fixată la planurile adiacente se va
realiza:
 fie la punerea unui fragment la RMN
 fie la congelarea unui fragment (fără sterilitate) după
protocoalele biologiei celulare
 fie la păstrarea în ser fiziologic și contactarea unui specialist
(maxim 2 ore)
2) Pentru formele întinse fără invadarea medulară sau osoasă: Evans
III și TNM CS 3 T 3, tratamentul trebuie început cu chimioterapie
4 cure de chimioterapie (între 3 și 4 luni)
Extirpare chirurgicală incompletă, dacă rămâne tumoră reziduală
PT 3A, PT 3B se - vor face 4 cure complementare de CPT
În PT 3C (biopsie) - chimioterapie în doze mari cu grefă de măduvă
sau transplant cu celule stem.
În cadrul acestor forme întinse biopsia chirurgicală înaintea
tratamentului în vederea dozării N myc și clasificarea Shimada par utile cu
condiția de a nu se încerca extirparea. Riscul major este acela al unei
hemoragii și nu poate fi minimalizat.
3) pentru formele metastatice: Evans IV și TNM CS 4 și CS 5
Niciodată nu se practică chirurgia rdicală (se dozează medular N myc)
Singura excepție o conferă cazurile de stadiu IV fără invadare
medulară și cu ganglioni ușor de extirpat. În aceste cazuri se va proceda la:
4 cure de chimioterapie
extirparea chirurgicală
PT 3A, PT 3B - grefă de măduvă sau celule stem
70
În PT 3C (biopsia) - grefă de măduvă (grefă dublă) și apoi second

look. Dacă aceasta va fi insuficientă, se va încerca radioterapie "iceberg".
RĂSPUSUL LA TRATAMENT
În cazurile tratate inițial prin chimioterapie, există două faze distincte în

aprecierea răspunsului:
- înaintea intervenției chirurgicale: răspuns propriu-zis;
- după itervenție: remisie.
1) RĂSPUNSUL
Se apreciază prin studiul măduvei osoase, catecolamine și scintigrafie
osoasă. În ce privește tumora inițială, evaluarea reducerii dimensiunilor sale se
face cu ajutorul scanner-ului sau ecografului.
2) REMISIA
Remisia completă este posibilă pentru PT I și PT II.
Remisia parțială foarte bună este apropiată de cea completă.
71
72
RĂSPUNSUL LA CHIMIOTERAPIE AL NB. AVANSATE

LOCALIZARE PRIMARĂ (inclusiv limfonodulii din vecinătate)
Răspuns complet (RC) - dispariție completă a tumorii
Răspuns partial (RP) - reducerea volumului tumorii cu mai mult de 50%
Răspuns negativ (RN) - răspunsuri minore
Progresie (P)
TOTAL:
RC 100% - nu sunt semne de boală
RP> 50% - nu sunt semne de boală
RN<50% - are semne de boală
P - progresia tumorii
TEHNCA PARTICULARĂ PENTRU NB. ÎN STADIUL IV.

GREFA DE MĂDUVĂ
În 1983 indiferent de tratament rata de supraviețuire nu depășea 5%.
a) Utilizarea MELPHALAN în asociere cu AUTOGREFĂ a determinat
creșterea procentajului la 23% (102) pacienți
b) Anumite echipe de medici experimentează actualmente GREFA
DUBLĂ: din 33 de bolnavi care au primit o primă grefă 7 au respins-o pe cea
de-a doua iar 15 sunt în viață. Aceste rezultate au fost obținute cu prețul unei
mortalități toxice de 13%. Rezultatele actuale pentru un lot selecționat de
bolnavi sunt următoarele:
- 25% supraviețuire (26 luni)
- 32% supraviețuire (36 luni) pentru bolnavii grefați și numai 5% (26 luni)
pentru cei ce nu au fost grefați.
c) Americanii au sprijinit ideea iradierii corporale totale în cadrul
tratamentului ce precede grefa.
73
S-a acceptat că TBI este tolerabil, putând vindeca sechele și că bolnavii

selecționați în RC au avut o rată de supraviețuire (2 ani) de 40%.
d) Începând cu 1983 grupul LMCE a încercat să evaluze rolul grefelor de
măduvă evitând selecționarea arbitrară a bolnavilor. Concluziile sunt
următoarele:
- s-a obținut răspuns prin chimioterapie masivă la 70%
- procentul de morți toxice este de 17%
- supraviețuirea globală este de 30% (2 ani)
- dintr-un total de bolnavi grefați de 46, 22 sunt in RC
- recăderile apar între lunile 4 - 17
- supraviețuirea (24 luni) la bolnavii grefați în RC sau RPB este de 49% iar
pentru pacienții di RP de 23%
e) Tehnica grefelorde măduvă
- în efectuarea grefei se poate preleva măduva la un membru al familiei
(heterogrefă) sau de la pacientul însuși (autogrefă). În prezent predomină
autogrefele datorită lipsei donatorilor compatibili.
Autogrefa pune problema "purității măduvei":
- O măduvă contaminată 1% la un copil de 20kg corespunde reinjectării de
20 milioane de celule maligne
- Deci măduva trebuie să fie purificată: tehnica imunomagnetică a lui
Kemshead diminuează numărul celulelor maligne de la 20 milioane la 2000.
f) Chimioterapia cu doze mari cu suport de transplant cu celule stem din
sângele periferic este de dată foarte recentă, mai ieftină și cu rezultate deosebite.
- se studiază și alte tehnici pentru îmbunătățirea rezultatelor.
74
PARTICULARITĂȚILE NEUROBLASTOMULUI ÎN RAPORT CU

VÂRSTA
NEUROBLASTOMUL ÎNAINTE DE UN AN
Neuroblastomul apărut înainte de un an constituie un capitol aparte, cu un

prognostic relativ bun dar cu mari probleme în privința sechelelor. În Franța s-
au raportat 25 cazuri în 10 ani (în afara celor cu sindromul Pepper) și 75 cazuri
în total.
I. GENERALITĂȚI
1) Repartiția în funcție de stadiu
20% - stadiul I
32% - stadiul II
36% - stadiul III
5% - stadiul IV
8% - stadiul IV S
2) 20% din cazuri prezintă invadarea medulară, principalul risc fiind acela de
paraplegie
3) Supraviețuirea globală este de 88% cu:
- 54% din cazuri, tratament unic - intervenție chirurgicală
- 38% din cazuri - chirurgie + chimioterapie + radioterapie
- 4% din cazuri chimioterapie
- 4% din czuri radioterapie
4) 25% prezintă sechele:
- 20% paraplegie definitivă sau nu
- 5% sindrom Claude-Bernard-Horner
75
II. COMPRESIA MEDULARĂ

Este problema cea mai importantă - urgență. Se discută în privința alegerii
tratamentul optim.
1) CHIRURGIE
- benefică în 30-35% din cazuri
- agravează leziunile la 7-20% din cazuri
- doar 20% din paraplegiile operate vor avea o evoluție favorabilă
- riscul laminectomiei asupra creșterii și dezvoltării medulare pare a fi un

impediment.
2) RADIOTERAIA
- prin comparație cu chirurgia este o metodă noninvazivă însă riscul pe termen

lung este comparabil
3) CORTICOTERAPIA
- se impune în toate cazurile
- reduce edemul și împedică ischimia medulară
4) CHIMIOTERAPIA
- este controversată
- avantajul său este reprezentat de absența influenței asupra creșterii medulare
- dezavantajul său este dat de timp și eficacitate în sensul că rezultatele la

distanță sunt moderate.
III. TRATAMENT
1) STADIILE I, II, III
- reprezintă 47% din cazuriNb înainte de un an
- tratamentul lor rămâne contraversat datorită posibileiregresii spontane
- în general se utilizează chimioterapia cu ONCOVIN și ENDOXAN
76
- problema rezidă în recunoașterea formelor "bune" (SHIMADA și NSE <100)

și celor "rele" (SHIMADA și NSE >100).
2) STADIUL IV S constituie o entitate aparte:
- reprezintă 29 % din cazuri
- tratamentul lor este foarte diferit: chirurgical, radioterapie sau chimioterapie
- pe un total de 32 de cazuri între 1982 și 1985: 17 au primit tratament

chirurgical, 14 au fost iradiați iar 11 au primit polichimioterapie
- 26 au supraviețuit din care 23 fără sechele și 3 cu o maladie reziduală

regresivă
- 5 copii au murit în timpul sau după tratament
3) STADIUL IV
- reprezintă 24% din cazuri
- tratate prin polichimioterapie agresivă cu o supraviețuire de 90% la 1 an de la

inducerea tratamentului.
77
NOUTĂȚI ÎN DOMENIU
NEUROBLASTOMUL ȘI IMUNOLOGIA
NEUROBLASTOMUL ȘI GENETICA
MARKERII NEUROBLASTOMULUI
ONCOGENA N myc
NOUTĂȚI TERAPEUTICE
DEPISTAREA NEUROBLASTOMULUI
I. NEUROBLASTOMUL ȘI IMUNOLOGIA
Din ultimile articole apărute se pot reține următoarele aspecte:

1)Tehnicile imunologice nu au permis până acum înțelegerea
mecanismului cancerogenezei în neuroblastom, și ca atare au o utilitate redusă
în studierea fenomenului de maturare al acestuia.
2) Anticorpii monoclonali specifici au permis recunoașterea celuleor
maligne cu trei aplicații majore:
- diagnosticarea tumorilor celulelor mici rotunde ale copilului
- diagnosticarea infraclinică a invadării medulare
- purificarea medulară
II. NEUROBLASTOMUL ȘI GENETICA
1) Formele familiale
- la gemeni
- în cadrul aceleiași familii
- cu Recklinghausen
permit luarea în discuție a teoriei lui Knudson a dublului eveniment și
aproximarea riscului scăzut de recurență familială de 5%
78
2) Citogenetica permite efectuarea de studii asupra:

- liniilor celulare
- tumorilor incipiente
S-a observat implicarea constantă a segmentului 1p 32 si 1p terminal.
3) studiul "minutului dublu" și cel al " situsurilor fragile", deși încă pur
teoretic se înscrie în contextul discuției asupra maladiei reziduale în Nb.
4) Un studiu recent a demonstrat importanța activității tatălui. Riscul apariției
este de 6 ori mai mare dacă tatăl lucrează în domeniul electronicii (40, 41).
5) Ansamblul datelor studiilor genetice arată că neuroblastomul înainte de
un an se dezvoltă având ca punct de plecare celule susa, slab clonogenice, fără
anomalii citogenetice și lipsindu-le unele elemente pentru a fi considerate
realmente celule maligne. Dimpotrivă neuroblastomul după un an prezintă
celule foarte clonogenice posedând anomalii citogenetice și genice.
III. MARKERI AI NEUROBLASTOMULUI
În afara imunologiei, geneticii și oncogenei N myc, trebuie menționate:

1) FERITINA: crescută în formele cu prognostic prost
2) NSE (enolaza specific neuronală): foarte interesantă la copilul mai mic
de un an.
3) PROTEINA S100: utilă pentru efectuarea cupelor histologice
4) GANGLIOZIDELE PLASMATICE: permit diferențierea formelor cu
prognostic "bun" sau "rău".
IV. ONCOGENA N myc
1) Amplificarea genică este un fenomen bine cunoscut astăzi în cdrul

cancerelor și în special al Nb.
2) Rolul oncogenelor în carcinoza in vitro cât și in vivo (la animal) este
clar demonstrată. La om, sigur limfomul Burkitt este un model clar al rolului
79
oncogenelor în carcinogeneză. N myc a fost botezată astfel datorită asemănării

cu o oncogenă de altă natură intitulată C myc cu rol în limfomul Burkitt.
Se pare că amplificarea N myc nu are rol declanșator în cazul Nb,
dimpotrivă semnifică un moment tardival carcinogenezei asociat cu creșterea
tumorală și deci cu implicații în prognostic.
V. NOUTĂȚI TERAPEUTICE
1) Marea speranță în acest domeniu rezidă în utilizarea MIBG marcat cu iod

131 ce va permite efectuarea unei radioterapii specifice. Această iradiere
specifică cu MIBG va intra în competiție cu radioterapia și în special cu TBI.
2) Utilizarea de anticorpi monoclonali marcați cu iod 131 este încă în stadiul de
experiment dar are perspctive promițătoare.
3) Retinoidele și prostaglandinele sunt încă experimentate pe animal.
VI. DEPISTAREA NEUROBLASTOMULUI
Faptele sunt următoarele:

1) Există mame care prezintă un risc crescut de a da naștere unui copil care ar
putea face neuroblastom:
- hipertensiune arterială pe durata sarcinii
- creștere în greutate excesivă
- coloranți capilari pe parcursul sarcinii
2) Există copii care prezintă risc crescut de a dezvolta un NB:
- naștere înainte de 37 săptămâni
- naștere la termen - 3 kg
- factori genetici încă neexplicați.
80
ROLUL CHIRURGIEI:
1) În stadiul de diagnostic:
a) nu ar trebui să se comită următoarele erori:
- să se intervină asupra tumorii indiferent de localizare și etiologia acesteia
- să se încerce în cadrul manevrei de efectuare a bopsiei, extirparea tumorii
fără a fi convins de posibilitatea extirpării în bloc a acesteia fără nici un risc
- să se minimalizeze riscurile biopsiei chirurgicale
b) trebuie să se gândească întotdeauna la stadializarea tumorii înaintea
efectuării vreunui tratament. Această etapă trebuie să fie rapidă dar completă.
c) efectuarea extirpării fără toate examenele premergătoare indispensabile
poate fi sortită eșecului.
2) Bilanțul preoperator este obligatoriu:
a) data intervenției este stabilită în colaborare cu oncologul chimioterapeut
și nu poate fi devansată sau întârziată.
b) cunoașterea amănunțită a importanței fiecărui exaamen ce permite
evaluarea preoperatorie a eventualelor dificultăți:
- UIV ;i ecografie pentru a ști dacă este posibilă conservarea rinichiului de
aceiași parte
- radiografia de coloană pentru studierea lărgimii găurilor intervertrebrale
(de conjugare)
- scanner și mielografie pentru tumorile "în plajă"
- ecografie și scanner pentru evaluarea invadării vasculare
- pe cât posibil RMN și tomografie computerizată
Toate erorile duc la eșec terapeutic.
3) În cursul intervenției de extirpare
PRINCIPIUL FUNDAMENTAL: lăsarea de reziduri microscopice este
posibilă și poate fi rezolvată prin chimioterapie, însă lăsarea unui reziduu
macroscopic diminuează considerabil șansa unui rezultat favorabil.
81
Chirurgii sunt optimiști în general după intervenția cu intenție de

radicalitate: 10 - 20% din cazuri preintă reziduri microscopice.
Pentru a efectua o astfel de intervenție, chirurgul încercă să:
- Extirpe tumora principală
- Extirpe ganglionii sateliți
- Disece tecile vasculare
- Marcheze cu agrafe radioopace masele tumorale reziduale
- Efectueze prelevări din țesuturile periferice
Este de reținut că anumite tipuri de tumori pot fi extirpate fragmentate, însă
riscul hemoragiei trebuie foarte bine apreciat.
Trebuie făcut un bilanț amănunțit al organelor toracice și abdominale.
Trebuie încredințate probe histologului care va fragmenta tumora în
vederea efectuării de examene: histologic, microscopie electronică, imunlogic,
citogenetic,oncogenic, etc
La finalul intervenției va fi obligatorie efectuarea biopsiei osoase și
medulare.
4) Prognosticul rezultat din datele de literatură:
Utilizând clasificarea TNM-CS:
a) supraviețuire indiferent de vârstă:
CS 1 : 98%
CS 2 : 80%
CS 3 : 63%
CS 4 A: 50%
CS 4 B: 5%
b) Indiferent de stadiu:
- înainte de un an: 72%
- după un an: 32%
82
c) în funcție de sediu:
- cervical: 95%
- mediastinal: 62%
- pelvian: 45%
- retroperitoneal: 36%
d) în funcție de tehnica chirurgicală:
 PS - PS 1 - 2 - 3 A : extirpare
satisfăcătoare fără reziduri macroscopice
 PS 3 B: reziduri macroscopice
 PS 3 C: extirpare imposibilă
- dacă nu există metastaze:
PS 1 - PS 2: 98% supraviețuire
PS 3 A: 93%
PS 3 B: 58%
PS 3 C: 21%
- dacă există metastaze: cifrele actuale nu sunt deloc precise. Sunt de

ordinul a 30% la doi ani. Nici un studiu nu permite precizarea exactă a rolului
chirurgiei. Analogiile cu studiul III și experiența ne fac să credem că rata cea
mai mare de supraviețuire privește: PS 1, 2, 3A, PS 3 B prezintă o rată
intermediară iar bolnavii (PS 3 C) prezintă cutoții recăderi.
83
PARTEA SPECIALĂ
CAPITOLUL I
IPOTEZA ȘI OBIECTIVUL CERCETĂRII
Neuroblastomul este una dintre cele mai frecvente tumori solide ale
copilului sub vârsta de 15 ani, în SUA ajungând la 7 - 10% din totalul
cancerelor. Această tumoră are unele particularități de evoluție deoarece s-a
constatat că în unele cazuri există și o regresie spontană până la dispariția
completă, în timp ce altele evoluează agresiv cu determinări secundare și cu
rezultate terapeutice foarte slabe. Din aceste motive, această tumoră atrage
atenția specialiștilor atât din chirurgia pediatrică cât și a oncopediatrilo și
constituie teme de cerectare foarte actuale. În această lucrare, se pornește de la
ipoteza că dacă se cunosc mai bine factorii biologici de prognostic poate fi
abordată o terapeutică complexă, care să aibă drept scop obținerea dispariției
complete a tumorii și prevenirea recidivelor și metastazelor. Astfel,
stadiulreceptorilor pentru HERR-2-neu și foarte recent pentru N myc a creat
posibilitatea ca pe lângă tratamentul chirurgical, radiologic și citostatic să se
poată folosi im anticorp monoclonal, care să blocheze receptorii pentru aceste
oncogene. Scopul lucrării este acela de a aduce o contribuție pe de o parte prin
introducerea investigării acestor receptori și pe de altă parte prin introducerea
unui tratament complex prin care să se obțină rezultate care să asigure fie
vindecarea, fie o remisiune completă sau parțială a tumorii la acești bolnavi.
84
CAPITOLUL II
METODOLOGIA CERCETĂRII.
LOTURI DE BOLNAVI.
Lucrarea se bazează pe un studiu retrospectiv și prospectiv de

neuroblastoame la un lot global de 45 cazuri. Acest lot a fost subîmpărțit în 2
grupe: o grupă A formată din 12 cazuri din perioada 1985-1990 și o grupă B
formată din 33 cazuri din perioada 1990 - 2001.
Pentru bolnavii din perioada 1985-1990, diagnosticul s-a bazat mai ales pe
examenul clinic, biochimic (acidul vanilmandelic, vanilacetic și homovanilic) și
prin biopsia tumorii.
Cazurile din grupa a II-a au beneficiat pe lângă acestea de metodele
imagistice (ecografie, tomografie computerizată) iar la 5 cazuri din 2001 s-au
putut determina receptorii pentru HERR-2-neu atunci când tehnologia de punere
în evidență a acestor receptori a fost posiilă la institutul Oncologic București.
Criteriile de selecție ale loturilor de bolnavi au fost:
- vârsta 0-16 ani
- localizarea tumorii
- stadiul evolutiv al bolii în momentul diagnosticului
- starea biologică
85
CAPITOLUL III
REZULTATE
1) Lotul A cuprinde 12 cazuri din perioada 1985-1990
- vârsta:
- 0 - < 1 an - 1 caz (8,3%)

- 1 - 4 ani - 10 cazuri (83,4%)
- 5 - 8 ani - 0 cazuri
- 9 -14 ani - 1 caz (8,3%)
- 15 - 16 ani - 0 cazuri
- sex
- masculin - 8 cazuri (67%)

- feminin - 4 cazuri (33%)
86
- stadiul la diagnostic:
- stadiul I - 0 cazuri
- stadiu II - 1 caz (8,3%)
- stadiu III - 7 cazuri (58,5%)
- stadiu IV - 1 caz (8,3%)
- stadiu IV S - 3 cazuri (24,9%)
- stadiul V - 0 cazuri
87
- localizare:
- abdominal - 8 cazuri (66,5%) - A

- pelvin - 1 caz (8,3%) - B
- torace 3 cazuri (24,9%) - C
- lombar - 1 caz (8,3%) - D
- tipuri de metastaze la diaagnostic:
- hepatice - 3 cazuri
- cerebrale - 1 caz
- osoase - 1 caz
88
DIAGNOSTICUL
Examenul clinic la prima grupă a evidențiat următoarele:

- starea generală bună la bolnavii cu stadiul II (1 caz) iar în celelalte 11
cazuri au apărut semne generale de impregnare neoplazică:
- inapetență
- paloare
- scădere ponderală
La examenul pe aparate și sisteme la pacienții cu localizare abdominală
și pelviană s-a decelat prezența în toate cazurile a unei mase tumorale care
depășește linia mediană, cu o consistență fermă contur neregulat, boselată, care
are mobilitate redusă în sens antero-posterior. Ca metodă imagistică s-a folosit
doar radiografia abdominală simplă deoarece în perioada respectivă nu s-a putut
folosi eamen ecografic și computer tomograf. La cele 4 cazuri de pacienți între
0- 2 ani cu localizare abdominală a neuroblastomului, la examenul radiologic s-
au observat calcificări.
Examen laborator.
Toți pacienții din lotul A aflați în stadii evolutive III, IV, și IV S au
prezentat anemie, având valori ale hemoglobinei cuprinse între 6 - 10 g/dl.
În perioada 1985 - 1990 nu se puteau efectua markeri biologici specifici
(enolaza neuron specific și feritina serică) și deci nu sunt prezente în foile de
observație. S-a făcut în schimb la un număr de 6 cazuri dozare de acid vanil-
mandelic care a avut valori crescute. Acești pacienți erau în stadiul evolutiv III
și IV. De asemenea la aceștia s-a constatat și o creștere a LDH seric.
Diagnosticul de certitudine în această grupă a fost pus în toate cazurile pe
examen histopatologic, fără imunohistochimie.
Materialul tumoral examinat a fost recoltat fie din tumora care s-a extirpat
în totalitate sau în cazurile depășite din punct de vedere chirurgical s-a făcut
doar biopsie din tumoră sau ganglioni limfatici metastazați.
89
Tipurile histologice în această grupă au fost după clasificarea lui JOSIE

apărută în 1992, următoarele:
- neuroblastom nediferențiat - 6 cazuri (A = 50%)
- neuroblastom slab diferențiat - 3 cazuri (B = 25%)
- neuroblastom în curs de diferențiere (are peste 5% celule neuroblastice cu
semne de diferențiere) - 2 cazuri (C = 16,67%)
- ganglioneuroblastom - 1 caz (D = 8,33%)
90
Prezentăm în continuare imagini histologice ale fragmentelor de tumoră

recoltate de la bolnavii din grupa A.
Foto nr. 1
Nucleul celular hipercrom iar citoplasma celulelor tumorale extrem de
redusă. În centru e prezentă o rozetă.
Foto nr. 2
Neuroblastom HE X 200
Ansamblul proliferării tumorale - prezență de celule uniforme, mici, rotunde
sau ușor deformate longitudinale. La periferie se disting zone vasculare și
hemoragice.
Foto nr. 3
Aspectul unei zone întinse hemoragice.
Foto nr. 4
Metastază limfonodală. Tumora se află în partea stângă a imaginii iar restul
de țesut limfoid se află în partea dreaptă a imaginii.
Foto nr. 5
Ganglioneurinom HE X 400
Grupaj de celule neuronale tumorale anaplazice, gigante, multinucleare.

Această clasificare am folosit-o în lucrare retrospectiv, reîncadrând cazurile
din perioada 1985-1990.
91
TRATAMENT LOT A
Conduita terapeutică în tot acest lot a fost următoarea: s-a intervenit

chirurgical la toți cei 12 pacienți practicându-se la 8 dintre ei extirparea totală a
tumorii adică 66,6% din cazuri, la 3 cazuri (25%) exereză parțială iar la 1 caz
biopsie ganglionară (116, 155).
A - exereză totală - 6,6%
B - exereză parțială - 25%
C - biopsie ganglionară - 8,4%
După tratamentul chirurgical li s-a recomandat pacienților efectuarea

chimioterapiei și/sau radioterapie. În principiu chimioterapia la acești pacienți s-
a bazat pe folosirea de Cisplatin, Doxorubicin și Ciclofosfamidă ceea ce
corespunde cu schemele chimiterapice folosite în perioada analizată și pe plan
internațional.
Din păcate la momentul respectiv nu a existat un sistem de urmărire

postterapeutică a bolnavilor bine pus la punct, astfel încât nu au putut fi făcute
considerații asupra rezultatelor la distanță. Menționăm însă că nu s-a înregistrat
nici un deces intraoperator sau postoperator imediat.
92
LOTUL B
Format din 33 cazuri a beneficiat de urmărire postterapeutică

corespunzătoare datorită îmbunătățirii colaborării Secției de Chirurgie a
Spitalului Clinic Central de Copii Grigore Alexandrescu cu secția de
oncopediatrie a Institutului de Oncologie București.
Total cazuri: 33
Grupe de vârste:
- 0 - 4 ani: 24 cazuri (73%) - A
- 5 - 8 ani: 5 cazuri (15%) - B
- 9 - 14 ani: 2 cazuri ( 6%) - C
- 15 - 19 ani: 2 cazuri ( 6%) – D
 sub 1 an: 4 cazuri (puține, față de datele din literatură)
93
Localizări:
 Sediul neprecizat: 1 caz - A
 Abdominal: - retroperitoneal: 13 cazuri (cu punct de plecare glanda suprarenală -
7 cazuri) - B
 Pelvin: 1 caz - C
 Toracic: 4 cazuri - D
 - Toraco-abdominal: 1 caz - E
● Paravetrebral: - lombar: 1 caz - F

- cervica: 1 caz - F
● SNC: - cerebral: 2 cazuri - G

- otomastoidă: 1 caz - G
- orbită: 1 caz - G
94
Stadii la diagnostic:
Stadiul I: 0 - A
Stadiul II: 3 cazuri - B = 9,1 %
Stadiul III: 13 cazuri - C = 39,4%
Stadiul IV 15 cazuri (din care IV S 4 cazuri) - D = 45,5%
Stadiul V 2 cazuri - E = 6%
Stadii I + II: 3 cazuri (9%)

Stadii III: 13 cazuri (39%)
Stadii IV și V: 17 cazuri (51%)
Stadii III+IV + V: 22 cazuri (66%)
95
Tipuri de metastaze la diagnostic

- Hepatice: 6 cazuri
- Medulare: 5 cazuri
- Ganglionare: 6 cazuri
- Pulmonare: 4 cazuri
- Ascită: 1 caz
- Pleurezie: 1 caz - Cerebrale: 1 caz
- Osoase: 5 caz
- Subcutanate: 1 caz
Tipuri de metastaze apărute în evoluție:

- - osoase = 5 cazuri
- - ganglionare = 5 cazuri
- - pulmonare = 4 cazuri
- - medulare = 3 cazuri
- - hepatice = 3 cazuri
- - cerebrale = 1 caz
- - asictă = 2 cazuri
Cele mai frecvente metastaze (apărute într-un total de 20 cazuri, la debut

sau în evoluția bolii):
- - ganglionare: 11/20 (55%)
- - osoase: 10/20 (50%)
- - hepatice: 9/20 (45%)
Examenul histologic arată următoarele:

Aspectul de ansamblu al metastazei hepatice, a neuroblastomului de tip
difuz și nodular.
96
Neuroblastom HE x 200
Detalii ale raportului tumoră metastatică și parenchim hepatic.
97
HE x 400 - structurile sinusoidale pline de celule tumorale de tip

neuroblastom.
În imaginile nr. 8 și nr. 9 se observă prezența în parenchimul hepatic a

două venule care conțin celule tumorale metastatice specifice neuroblastomului.
Prezența de pseudorozete cu centru fibrilar acelular.
98
- medulare: 8/20 (40%)
- pulmonare: 8/20 (40%)
Repartizarea localizării metastazelor este reprezentată în graficul nr. 10.
Tipuri de metastaze:
A - ganglionare 11/20 (55,5%)
B - osoase 10/20 (50%)
C - hepatice 9/20 (45%)
D - medulare 8/20 (40%)
E - pulmonare 8/20 (40%)
99
Tipuri de intervenții chirurgicale practicate:

Laparotomii exploratorii (diagnostice): 3 cazuri
Excizii parțiale: 17 cazuri
Tumorectomii: 2 cazuri
Ablații cu intenție de radicalitate: 3 cazuri
Nu s-a putut practica intervenții chirurgicale: 9 cazuri
* În 3 cazuri, după 3-5 serii de tratament policitostatic tumori avansate,

considerate inoperabile, au fost convertite la operabilitate, practicându-se în
final excizii parțiale.
Tipurile de intervenție sunt reprezentate în Graficul nr. 11.
A = 9,1%
B = 15,1%
C = 51,5% (exereză tumorală parțială)
D = 9,1%
100
E = 15,2% (cazuri inoperabile)
Diagnostic de certitudine:
Examen anatomopatologic posoperator: 15 cazuri

Biopsie hepatică: 1 caz
Biopsie ganglionară: 3 cazuri
Puncție în tumoră (mediastinală): 1 caz
Imagistică (CT) + dozări crescute de catecholamine urinare: 2 cazuri
Imagistică (CT) + medulogramă (invazie de celule tumorale): 3 cazuri
Imagistică (CT) + semne clinice: 8 cazuri
(confirmate necroptic: 4 cazuri)
Simptomatologie de debut:
- Semne generale de boală (astenie, paloare, inapetență, scădere ponderală,

febră): 10 cazuri (30%)
- Creșterea de volum a abdomenului: 14cazuri (42%) + circulație
colaterală: 7 cazuri
- Prezența tumorii (vizibilă sau palpabilă): 13 cazuri (39%)
- Tumori multiple: 2 cazuri
- Adenopatii periferice:
- supraclaviculare - 2 cazuri
- laterocervicale - 2 cazuri
- inghinale - 6 cazuri
- Hepatomegalie: 7 cazuri (21%)
- Dureri abdominale: 11 cazuri (33%)
- Tulburări de tranzit (constipație, diaree): 2 cazuri
- Vărsături: 5 cazuri
- Dureri osoase: 2 cazuri
101
- Exoftalmie: 1 caz
- Protuzia unui glob ocular: 1 caz
- Protuzia ambilor globi oculari + echimoze palpebrale: 2 cazuri
- Tumori osoase la nivelul calotei craniene: 2 cazuri
- Cefalee: 2 cazuri
- Otalgii + paralizie facială de tip periferic + pareză de hemival palatin +
tulburări de deglutiție + sialoree: 1 caz (localizare - regiune mastoidiană)
- Tuse: 3 cazuri
- Dureri toracice: 3 cazuri
- Dispnee: 3 cazuri
- Paraplegie: 1 caz
- Incontinență de urină/fecale: 2 cazuri
- Convulsii: 2 cazuri
Tipuri histologice de tumori
Ganglioneuroblastom: 9 cazuri (27,3%) - A

Neuroblastom - cu semne de diferențiere: 10 cazuri (30,3%) - B
Neuroblastom nediferențiat: 10 cazuri (30,3%) - C
Neprecizat: 4 cazuri - D
102
Rezultate obținute la examen histologic
Nucleul celular hipercrom iar citoplasma celulelor tumorale extrem de

redusă. În centru o pseudorozetă. (Colecția laboratorului de anatomie patologică
a Spitalului Clinic Central de Copii - Dr. Rafira Câtu)
Foto nr. 10
103
Importante atipii celulare. Prezența unor vârtejuri fibrocelulare care
domină câmpul tumoral investigat.
Foto nr. 11
104
Foto nr. 12 Neuroblastom HE x 300 - Metastază limfotumorală

Aspectul tumorii metastazante: imaginea clasică a neuroblastomului cu
frecvente atipii celulare.
Foto nr 13 și Foto nr. 14 Neuroblastom HE x 600
105
Detalii de structură celulară cât și pseudorozete (centrul imaginii).În

imagine apar celule tumorale cărora li se poate distinge prezența unei prelungiri
citoplasmatice fibrilare.
Foto nr. 15 Ganglioneurinom HE x 200

Aspectul general al tumorii la care apar grupe de celule tumorale nervoase-
helicoidale, de talie mare într-o stromă vasculo-fibro-glială.
106
Foto nr. 16 - Ganglioneurinom HE x 300

Aspectul stromei și al celulelor tumorale infiltrate.
Foto nr. 17 Ganglioneurinom HE x 400

Grupaj de celule neuronale tumorale anaplazice, gigante, multinucleare.
107
Foto nr. 18 - Ganglioneurinom HE x 600

Grupaj de celule neuronale tumorale ușor anaplazice. Celulele sunt în
majoritate monunucleare iar cele nucleare au un nucleu mare, veziculos bine
exprimat. Stroma glială bine diferențiată.
Răspuns la tratament citostatic:
108
 Remisiune completă (dispariția tuturor focarelor tumorale primitive

și metastatice, catecholamine urinare normale) : 3 cazuri
 Răspuns parțial foarte bun (diminuarea volumului tumorii primitive
cu peste 90%, dispariția metastazelor, catecholamine urinare
normale): 4 cazuri
 Răspuns parțial (diminuarea volumului tumoral cu minimum 50%;
scăderea situsurilor metastatice sub 50%, in singur situs medular e
acceptat): 9 cazuri
 Răspuns mixt (absența apariției de leziuni noi; unele situsuri
diminuate cu peste 50%, altele sub 50%, creșterea volumului tuturor
situsurilor sub 25%): 4 cazuri
 Fără răspuns (diminuarea volumului tumoral cu mai puțin de 50%):
4 cazuri
 Boală progresivă (creșterea cu peste 25% a volumului tumoral și
apariția de leziuni noi): 2 cazuri
 Fără chimioterapie: 2 cazuri
 Pierduți din urmărire: 5 cazuri
Tratament complex, multidisciplinar în lotul studiat:
 Chirurgie + PCT + RT : 15 cazuri (45%) - A

 Chirurgie + PCT: 6 cazuri (18%) - B
 PCT: 8 cazuri - C
 Chirurgie + RT: 2 cazuri (6%) - D
 Netratate: 2 cazuri – E
109
Grafic nr. 13
Supraviețuire globală:
La 6 luni: 26/33 cazuri (78%) - A

La 1 an: 22/33 cazuri (66%) - B
La 2 ani: 12/33 cazuri (36%) - C
Peste 2 ani: 11/33 cazuri (33%) - D
Mortalitate globală
La 6 luni: 5/33 cazuri (15%) - A

La 1 an: 10/33 cazuri (30%) - B
La 2 ani: 18/33 cazuri (54%) - C
Peste 2 ani: 20/33 cazuri (60%) – D
110
Analiza cazurilor în funcție de stadiul bolii

Stadiul II: 3 cazuri
Localizări:
- cerebral : 2 cazuri
- abdominal: 1 caz
Intervenții chirurgicale:
- ablații totale - în tumorile cerebrale
- ablație subtotală (rest tumoral): 1 caz
Tratament complex efectuat:
Chirurgie + PCT + RT : 3 cazuri
Supraviețuire: 3/3 cazuri = 100% la 1 an, la 2 ani și în prezent
Stadiul III: 13 cazuri
2 cazuri - pierdute din evidență după prima internare
Considerațiile care urmează se referă la cele 11 cazuri tratate și urmărite în I.O.B.
Localizări:
- otomastoidă: 1 caz
- paravertebral regiune cervicală: 1 caz
- abdominal: 5 cazuri
- toracic: 3 cazuri
- toraco-abdominal: 1 caz
Intervenții chrurgicale: rezecții parțiale în toate cazurile
Tratament complex, multimodal:
Chrurgie + PCT: 3 cazuri
Chirurgie + RT + PCT: 7 cazuri
111
Chirurgie + RT: 1 caz

Supraviețuire
la 1 an: 11/11 cazuri (100%)
la 2 ani: 8/11 cazuri (72%)
peste 2 ani: 7/11 cazuri (63%) (2 ani: 4 cazuri); 3 ani: 1 caz; 4 ani: 1 caz; 5
ani: 1 caz)
Mortalitate globală: 45%
La 1 an: 0
*Observații
- 1 deces s-a produs prin cauză independentă bolii de bază, respectiv
pneumonie rujeoloasă la un copil nevaccinat la vârsta de 1 an (așa cum e
obligatoriu), pneumopatie care a survenit după începerea tratamentului, la un
interval de 8 luni.
- 2 decese - prin evoluția bolii
Stadii IV: 15 cazuri
Dintre stadiile IV:
Stadii IV S: 6 cazuri
Stadii IV: 9 cazuri
Pierduți din evidență după prima internare:
2 cazuri în stadiul IV S
2 cazuri în stadiul IV.
Considerațiile care urmeză se referă la cele 11 cazuri tratate și urmărite în
I.O.B.
Localizări: - abdominal: 8 cazuri
Toracic: 2 cazuri
Sediu neprecizat: 1 caz
Tratament chirurgical:
112
- neoperate: 5 cazuri
- rezecții parțiale: 6 cazuri (dintre acestea 3 au fost practicate după 3 serii
de tratament policitostatic, care au realizat conversia la operabilitate)
Răspuns la tratament citostatic:

- după 3 serii de tratament tip CADO, în 3 cazuri s-a obținut remisiune
parțială și conversie la operabilitate
- remisiuni parțiale: 4 cazuri
- fără răspuns (conform criteriilor INNS), dar cu ameliorare substanțială a
stării generale, remisiunea anumitor localizări metastatice, dispariția
metastazelor medulare (ceea ce a permis administrarea în continuare a
tratamentului citostatic paliativ) și ameliorarea substanțială a calității vieții între
4 și 8 luni: 4 cazuri
Tratament complex:
PCT: 5/11 cazuri (45%)
PCT + chirurgie: 3/11 cazuri (27%)
PCT + chirurgie + RT: 3/11 cazuri (27%)
Supraviețuire:
La 3 luni: 11/11cazuri (100%)
La 1 an: 6/11cazuri (66%)
Peste 1 an: 2/11cazuri (18%)
Mortalitate:
La 3 luni: 0
La 6 luni: 10%
La 9 luni: 28%
La 1 an: 33%
Între 1 an și 2 ani: 100%
113
*Observații:
- evoluție trenantă "blândă" în condițiile unui tratament incomplet (efectuat
în alte unități sanitare) sau a abandonării tratamentului, în 2 cazuri;
- dispariția metastazelor medulare după 1-2 serii de tratament
policitostatic;
- chimiosensibilitate remarcabilă: ameliorarea spectaculoasă a
simptomatologiei într-un număr semnificativ de cazuri
Stadii V: 2 cazuri
Localizări: abdominală
Ambele cazuri au necesitat tratament preoperator pentru convertirea la
operabilitate:
- într-un caz PCT x 2 serii
- într-un caz PCT (x 2 serii) + RT
Tratament chirurgical:
- într-un caz: excizie completă
- într-un caz: excizie incompletă
Evoluție sub tratament
- într-un caz: reluare de evoluție după 4 serii de tratament policitostatic
postoperator
- într-un caz: supraviețuire fără semne de boală de peste 3 ani
Reprezentarea grafică de mai jos se referă la rata de supraviețuire în funcție
de stadiul evolutiv al bolii la 1 an, 2 ani și în prezent.
114
A - stadiul II - 3 cazuri - 100%

B - stadiul III
- la 1 an - 100%
- la 2 ani - 72% - 8/11 cazuri
- peste 2 ani - 7/11 cazuri
C - stadiul IV și IV S
- la 1 an - 66% - 6/11 cazuri
- peste 1 an - 18% 2/11 cazuri
Reprezentarea grafică referitor la mortalitatea în funcție de stadiul evolutiv
al bolii în cazul bolnavilor din lotul B. (Grafic nr 17)
A - stadiul III - mortalitate 0 la 1 și 2 ani

B - stadiul III - mortalitate 0 la 1 an și 27% (3/11 cazuri) la 2 ani
115
C - stadiul IV - mortalitate 33% la 1 an și 100% la 2 ani
La acest lot pentru precizarea diagnosticului s-a folosit ecografia,

tomografia computerizată, medulograma, dozări de catecholamine. În plus într-
un număr de 5 cazuri s-a putut practica pe lângă examenul histopatologic
determinarea receptorilor pentru HERR-2-neu. Tehnica acestei investigații
efectuată la I.O.B. de către cercetător științific Mirela Dumitru, este următoarea:
Determinarea imunohistochimică a expresiei oncoproteinei HER-2

Expresia oncoproteinei HER-2 s-a canalizat imunohistochimic folosind
HercepTest (Dako) conform instrucțiunilor care însoțesc kit-ul. Metoda de
colorare imunohistochimică are la bază sistemul En Vision. Protocolul de lucru
cuprinde următoarele etape:
 tăierea unor secțiuni de țesut inclus în parafină de 4µm;

 lipirea secțiunilor pe lame acoperite cu poli-L-lisină (Sigma), 50-
60°C, 30-60 minute;
 deparafinarea secțiunilor în câte 3 băi de xilen, 5 minute fiecare;
 rehidratarea secțiunilor în câte două băi etanol absolut, 2 băi etanol
95%, 2 băi etanol 70% și 2 băi apă distilată, 3 minute fiecare;
 recuperarea epitopului prin încălzirea secțiunilor de țesut pe baia de
apă, în reactivul de recuperarea epitopului (tampon citrat 10mmol/l),
95-99°C, 40 minute;
 răcirea secțiunilor la temperatura camerei, 20 minute;
 spălarea secțiunilor în tamponul de spălare (tampon Tris/HCl), 2
minute;
 blocarea peroxidazei endogene cu 100µl reactiv de blocarea
peroxidazei (cu apă oxigenată 3%), 5 minute;
 spălarea secțiunilor în tamponul de spălare, 2 minute;
116
 incubarea secțiunilor cu 100µl anticorp primar de iepure anti-proteină

umană HER-2 (pentru probă) sau cu imunoglobină din serul normal
de iepure (pentru control negativ), 30 minute;
 spălarea secțiunilor în tamponul de spălare, 2 minute;
 acoperirea secțiunilor cu 100µl soluție substrat-cromogen (3,3'
diaminobenzidină în soluție de apă oxigenată) 10 minute;
 spălarea secțiunilor în apă distilată, 2 minute;
 contracolorarea secțiunilor cu hematoxilină Mayer, 5 minute;
 spălarea secțiunilor în apă distilată, 5 minute;
 deshidratarea secțiunilor în câte 2 băi etanol 70%, 2 băi etanol 95%, și
2 băi etanol absolut, 3 minute fiecare;
 clarificarea secțiunilor în 3 băi xilen, 3 minute fiecare;
 montarea secțiunilor în balsam de Canada;
 acoperirea secțiunilor cu lamele.
Colorația citoplasmatică și membranală a celulelor s-a evaluat cu un

microscop Olympus
117
În foto nr. 19 se constată prezența receptorilor pentru HER-2-neu (culoarea

galben-maron) la unul dintre pacienții din lotul studiat, spre deosebire de
imginea din Foto nr. 20 prelevată de la un alt caz și care nu prezintă acești
receptori.
Trebuie menționat că datorită lipsei de tehnologie nu s-a putut face dozare

de N-myc deși prezența receptorilor pentru această oncogenă este mult mai
frecventă și mult mai elecventă față de HERR-2-neu.
Tratamentul după cum s-a putut observa a constat în următoarele
intervenții chirurgicale - laparotomie exploratorie cu biopsie: 3 cazuri
- excizie completă: 5 cazuri (cu intenție de radicalitate)
118
- excizie parți: 17 cazuri- intervenție practicată după 3 - 5 serii

chimioterapie în 3 cazuri - care au fost convertite la operabilitate (intervenția
avînd caracter "cu intenția de radicalitate")
- în 5 cazuri, nu s-a putut practica intervenție chirurgicală datorită stării
biologice foarte proaste a bolnavilor. În aceste cazuri, diagnosticul a fost pus:
 fie printr-o puncție la nivelul unei adenopatii periferice urmată de
examen citologic - 1 caz
 fie prin examen citologic din ascită - 1 caz
 fie prin examen citologic din lichid pleural - 1 caz
 puncție în metastază cutanată - 1 caz
 puncție medulară - 1 caz
După intervenția chirurgicală indiferent de tipul acesteia bolnavii au făcut

chimioterapie în secția Oncoediatrie a I.O.B.
Relatăm succint evoluția favorabilă după chimioterapie a unui pacient de
sex masculin în vârstă de 1,6 luni, care s-a prezentat în clinica de Chirurgie a
Spitalului Clinic Central de Copii Grigore Alexandrescu cu o tumoră
retroperitoneală situată în flancul și fosa iliacă stângă care depășea linia
mediană spre dreapta. S-a făcut laparatomie mediană largă și s-a constatat că
tumora nu era extirpabilă. În acest caz s-a recurs doar la efectuarea unei biopsii,
intervenție care a decurs fără incidente. După cicatrizarea plăgii, copilul a fost
transferat în secția de oncopediatrie cu Ciclofosfamid + Doxorubicin + Cisplatin
+ Oncovin.
Evoluția a fost spectaculoasă, în sensul că pacientul a tolerat foarte bine

tratamentul, iar remisiunea a fost evidentă. S-a reintervenit chirurgical, la 3
săptămâni după ultima adimistrare de citostatice. S-a efectuat de asemenea o
laparatomie supra și subombilicală. S-a intrat retroperitoneal descoperindu-se
vasele mari, dar nu s-au mai găsit mase tumorale. Rinichiul stâng prezenta mici
deformări, fără însă ca parenchinul și vascularizația să fie compromise. S-a
recoltat țesut din spațiul retroperitoneal, perivascular, fosă iliacă stângă.
Examenul histopatologic nu a mai decelat leziuni reziduale. Evoluția
postoperatorie a fost fără incidente, pacientul fiind vindecat complet în 9 zile de
119
la data intervenției chirurgicale. S-au mai făcut încă 3 cure de chimioterapie

policitostatică pentru consolidarea rezultatului. Evoluția a fost foarte bună.
Copilul s-a dezvoltat normal somatic și intelectual, iar la vârsta de 3 ani și 6 luni
are o stare foarte bună fără semne de neoplazie.
CAPITOLUL IV
DISCUȚII
În studiul efectuat pe o perioadă de 10 ani având un lot de 45 cazuri s-a pus

în discuție atât cauza de producere, precum și tratamentul efectuat pacienților cu
neuroblastom, în funcție de posibilitățile de investigare avute în momentul
respectiv.
Astfel, s-a putut observa faptul că este absolut necesar un diagnostic
precoce pentru aputea obține rezultate terapeutice bune și foarte bune. În acest
sens apare ca obligatorie efectuarea unor investigații genetice, precum și
dozarea unor markeri biologici, de tip feritină serică și enolază neuron specifică
care alături de acidul vanil-mandelic, homovanilic și vanil acetic oferă date
importante despre existența bolii, cât și despre evoluția acesteia.
Din păcate, așa cum a reieșit din cazuistica studiată și rezultatele obținute,
lipsa tehnologiei indispensabile efectuării acestor investigații, în majoritatea
cazurilor, a condus la existența unor pacienți cu afecțiune aflată în stadii
evolutive avansate, greu tratabile, cu rezultate mai puțin notabile.
Referitor la datele obținute din studiul lotului de bolnavi s-a văzut că
repartiția pe sexe a pacienților cu neuroblastom este aproximativ egală, ceea ce
concordă cu datele existente în literatura internațională. Totodată s-a mai putut
aprecia că grupa de vârstă cea mai afectată de boală este 0 - 4 ani, existând 35
de pacienți ceea ce reprezintă 77% din întregul lot studiat.
Chiar și din aceste date sumare reiese clar necesitatea monitorizării
pacienților de vârstă mică (0 - 4 ani), prin screening care să se refere măcar la
120
valorile acidului vanil-mandelic, homovanilic, vanil acetic și LDH, elemente

care pot fi lucrate în laboratoarele existente.
În aceea ce privește localizarea neuroblastomului s-a putut observa că cele
mai frecvente cazuri au fost cele cu localizare abdominală, urmate de
localizarea toracică și pelvină ceea ce deasemenea corespunde cu statisticile
existente în literatura de specialitate.
Metodele de investigare folosite au fost atât cele clasice (examen
radiologic - Rx abdominală simplă, Rx torace, irigografie, urografie) cât și cele
mai moderne, cum ar fi: ecografi, tomografia computerizată și RMN. Aceste
metode imagistice moderne au îmbunătățit vizibil diagnosticarea acestei
afecțiuni. De altfel, se poate spune că datorită folosirii acestor investigații s-au
depistat și tratat cazurile din stadiul evolutiv II și III ceea ce până la momentul
respectiv nu a fost posibil.
În continuare sunt prezentate câteva echografii ale unor cazuri de

neuroblastom cu localizare abdominală.
121
122
Echografiile redate mai sus prezintă o formațiune tumorală rotundă cu

dimensiunea de 6/6 cm, cu intensitate bine delimitată, cu aspect parenchimatos,
situată paravertebral drept, venind în contact cu rinichiul drept pe care îl
comprimă. În interiorul acestei formațiuni se observă mici zone de necroză și
calcificări.
123
124
- are polul superior situat între lobul stâng hepatic, stomac și peretele
abdominal, iar polul inferior situat între marginea inferioară a rinichiului stâng
și mușchiul psoas stâng;
- formațiunea depășește linia mediană, comprimăși deplaseazp grupul
vascular mezenteric, trunchiul celiac, venele portă și splenică, aorta abdominală,
artera și vena renală stângă;
- comprimă și deplasează ficat, splină, stomac, anse intestinale și rinichi
stâng; nu se pot face aprecieriprivind pancreasul datorită dimensiunilor tumorii;
- aspect neomogen al venei cave inferioare; ambii rinichi cu secreție și
excreție prezentă.
Întrucât nu se poate acuza doar lipsa din dotare a unei aparaturi

performante, trebuie amitit că mulți pacienți au ajuns în servicii de
specialitate în stadii evolutive tardive și datorită lipsei unor controale medicale
generale periodice, precum și lipsei de experiență în domeniu a unor medici din
rețeaua sanitară care nu au recunoscut afecțiunea respectivă.
Referitor la tratamentul pacieților din lotul studiat, sigur că majoritatea au

beneficiat de intervenție chirurgicală prin care s-a încercat extirparea în
proporție cât mai mare de la început, a formațiunii tumorale și a ganglionilor
aferenți. Trebuie subliniat că rezultatele bune obținute s-au datorat în mare
măsură și dzvoltării chimio și radioterapiei. Astfel, apariția unor noi scheme de
tratament chimioterapic cum ar fi: CPM + DOX sau CDDP + VEM 26 + DOX
au făcut posibile vindecări la pacienți la stadiul IIl sau reconvertiri a unor
tumori inițial nerezecabile la tumori la care s-a putut interveni chirurgical cu
rezultate favorabile.
125
Totodată s-a evidențiat necesitatea monitorizării pacienților și după

terminarea tratamentului, atât prin examen clinic, radiologic, și markeri
biologici, pentru a se putea acționa în timp util în cazul în care apar recidive sau
metastaze la diferite nivele. De altfel, o creștere a valorii markerilor biologici
constituie un semnal de alarmă, pentru posibila apariție a metastazelor.
Tomografia computerizată care este redată în continuare prezintă
următoarele aspecte:
Colecția dr. Tania Butufei – Șef Serviciu Radiologic - Spitalul Clinic

Central de Urgență pentru Copii “Grigore Alexandrescu”
 masă tumorală gigantă care ocupă hemiabdomenul stâng, bombând

sub peretele abdominal, cu punct de plecare glanda suprarenală
stângă:
 dimensiunile tumorii sunt de 13,2/10,5/14 cm;
 este neregulat conturată;
126
 are structură neomogenă, prezentând structuri mixte, arii întinse

necrotice, zone hemoragice și multiple calcificări; este neomogen
iodofilă;
 - are polul superior situat între lobul stâng hepatic, stomac și peretele
abdominal, iar polul inferior situat între marginea inferioară a
rinichiului stâng și mușchiul psoas stâng;
 - formațiunea depășește linia mediană, comprimăși deplaseazp
grupul vascular mezenteric, trunchiul celiac, venele portă și splenică,
aorta abdominală, artera și vena renală stângă;
 - comprimă și deplasează ficat, splină, stomac, anse intestinale și
rinichi stâng; nu se pot face aprecieriprivind pancreasul datorită
dimensiunilor tumorii;
 - aspect neomogen al venei cave inferioare; ambii rinichi cu secreție
și excreție prezentă.
Întrucât nu se poate acuza doar lipsa din dotare a unei aparaturi

performante, trebuie amitit că mulți pacienți au ajuns în servicii de
specialitate în stadii evolutive tardive și datorită lipsei unor controale medicale
generale periodice, precum și lipsei de experiență în domeniu a unor medici din
rețeaua sanitară care nu au recunoscut afecțiunea respectivă.
Referitor la tratamentul pacieților din lotul studiat, sigur că majoritatea au

beneficiat de intervenție chirurgicală prin care s-a încercat extirparea în
proporție cât mai mare de la început, a formațiunii tumorale și a ganglionilor
aferenți. Trebuie subliniat că rezultatele bune obținute s-au datorat în mare
măsură și dzvoltării chimio și radioterapiei. Astfel, apariția unor noi scheme de
tratament chimioterapic cum ar fi: CPM + DOX sau CDDP + VEM 26 + DOX
au făcut posibile vindecări la pacienți la stadiul IIl sau reconvertiri a unor
127
tumori inițial nerezecabile la tumori la care s-a putut interveni chirurgical cu

rezultate favorabile.
Totodată s-a evidențiat necesitatea monitorizării pacienților și după

terminarea tratamentului, atât prin examen clinic, radiologic, și markeri
biologici, pentru a se putea acționa în timp util în cazul în care apar recidive sau
metastaze la diferite nivele. De altfel, o creștere a valorii markerilor biologici
constituie un semnal de alarmă, pentru posibila apariție a metastazelor.
Datele despre supraviețuirea globală (la 6 luni -78%, la 1 an 66%, la 2 ani
36%, peste 2 ani 33%) arată că deși nu întotdeauna baza materială a fost optimă,
rezultatele au fost mulțumitoare datorită aplicării în protocolul de tratament pe
lângă chirurgie, chimioterapie și rar radioterapie.
Mortalitatea globală (la 6 luni 15%, la 1 an 30%, la 2 ani 54%, peste 2 ani
60%) s-a datorat atât stării biologice precare a pacienților (în special a celor cu
stadiul IV și V S), precum și a existenței în anumite cazuri a unei boli
progresive, cu o creștere extrem de rapidă a masei tumorale și apariția de
metastaze în special cu localizare cerebrală, cazuri la care chimioterapia este
mai puțin eficientă.
În studiul efectuat s-a luat în considerare și rolulextrem de important al
oncogenei N-myc. Astfel, în boala non-metastazică a sugarului, oncogena N-
myc amplificată are o valoare discriminatorie, semnificativă, în special în
stadiul III. Prognosticul acestor pacienți este divizat în două grupuri în funcție
de oncogena N-myc amplificată, după cum urmează:
a) - tumorile fără oncogenă N-myc amplificată sunt asociate cu o rată de
supraviețuire de 85%
b) - tumorile cu oncogenă N-myc amplificată sunt asociate cu o rată de
supraviețuire de 0 - 30%
În studiul efectuat, s-a luatîn considerare și folosirea acidului 13 - cis -
retinoic, constatându-se că în combinație cu chimioterapia sau după efectuarea
128
acesteia, acționează împotriva progresiei tumorii solide, deci are un rol

important inclusiv reconversia tumorală. De asemenea s-a observat că este
important și în prevenirea tumorii secundare.
De altfel, examene ale acidului 13 - cis - retinoic au demonstrat că există
un răspuns favorabil și în cazul unor metastaze ale măduvei. S-a stabilit că doza
optimă de administrare a acidului13 - cis - retinoic este de 45mg/m 2/zi. Desigur,
că și în cazul acidului 13 - cis - retinoic există efecte adverse de tipul:
conjuctivită, uscăciune a tegumentelor și mucoaselor și hipertrigliceridemie. Cu
toate acestea efectul său rămâne benefic și trebuie luat în considerare.
Totodată așa cums-a enunțatpe parcursul lucrării s-a avut în vedere și o altă
oncogenă și anume HERR-2-neu (care a fost determinată la 5 pacienți din lotul
B) care are o contribuție importantă la stabilirea prognosticului pacienților cu
neuroblastom. De altfel, studiul asupra activitații acestei oncogene, a determinat
și apariția unui nou medicament denumit HERCEPTIN, folosit în tratamentul
mai multor afecțiuni maligne (cancer mamar, al vezicii urinare, neuroblastom).
Un alt element de care trebuie ținut seamă, mai ales în evaluarea
postoperatorie a pacientului, este Carboplatina. Dozarea acesteiaoferă date
prospectivedespre funcția renală a pacienților cu neuroblastom. Astfel, s-a auns
la concluzia căexistă o relație strânsă între concentrația de Carboplatină și
trombocitopenia care apare la pacienții cu neuroblastom care au fost tratați cu o
schemă care cuprinde Carbaplatin, Vincristine, Etoposide și Ciclofosfamidă.
Revenind la tratamentulchirurgical, trebuie discutat despre tipuri de incizii
folosite cât și despre incidentele și accidentele care pot apare în timpul
intervenției chirurgicale. Vom aminti vâteva elemente referitoare la abordul
neuroblastomului cu localizare abdominală. Ca tipuri de incizii s-a folosit fie
laparatomie xifo-subombilicală, fie incizia transversală la nivelul
flanculuiabdominal.În cazul în care neuroblastomul își are originea la nivelul
glandei suprarenale se încearcă disecția și extirparea formațiunii tumorale în
totalitate dar fără a se leza rinichiul de partea respectivă. În timpul disecției
129
tumorii trebuie avută mare atenție la aorta abdominală și la vena cavă de partea
respectivă precum și la vena renală de aceiași parte întrucât de regulă
formațiunea tumorală este intim aderentă de aceste elemente vasculare. De
asemenea trebuie avut grijă și să nu se lezeze artera mezenterică superioară.
Pentru ca intervenția chirurgicală să fie făcută corect, trebuie extirpați și
ganglionii infarenal și lomboaortici. Se extirpă de asemenea și lanțul ganglionar
limfatic suprarenal. Există și cazuri în care tumora afectează atât glanda
suprarenală în întregime cât și rinichiul de partea respectivă având invadați
gaglioni din hilul renal. În această situație se poate recurgeși la nefrectomie ca o
completare a intervenției de extirpare a tumorii dar numai dacă examenul
urografic și/sau tomografia computerizată au evidențiat că funcția rinichiului
controlateral este normală.
Pentru localizarea toracică calea de abord de elecție a fost toracotomia
postero-laterală în spațiul intercostal V -VI.
La toți pacienții s-a folosit în vederea hemostazei și uneori a disecției
electrocauterul. Disecția tumorii a fost mai mult sau mai puțin dificilă în funcție
de dimensiunile acesteia precum și de tipul histologic. Astfel în cazul tumorilor
de dimensiuni foarte mari, care înglobau în țesutul tumoral artera și vena
pulmonară, nu s-a putut realiza de cele mai multe ori exereza întregii tumori dar
s-a rezecat țesutul tumoral cât mai mult posibil (debulking).
Trebuie să menționăm referitor la tipul histologic al tumorii că dificultăți
mai mari s-au întâlnit în cazul ganglioneurinomului, tumoră cu o consistență
extrem de dură și intim aderentă de țesuturile de vecinătate de care se disecă cu
mare greutate. În cazul sângerărilor difuze pentru hemostază s-au folosit folii
Tahocomb, evitându-se astfel una din principalele complicații și anume
hemoragia.
În cazul în care formațiunea tumorală atât în localizarea toracică cât și în
localizarea abdominală, se suprapune peste coloana vertebrală astfel încât
130
țesutul tumoral pătrundea în găurile de conjugare, tumora a fost extirpată doar

în proporția în care nu exista pericolul producerii unor leziuni nervoase.
Menționăm că în toate intervențiile chirurgicale efectuates-a realizat
drenajul cavității toracice sau abdominale în funcție de localizarea tumorii.
Trebuie subliniat că intervenția chirurgicală pentru extirparea unui
neuroblastom are un grad ridicat de dificultate întrucât această tumoră de
origine nervoasă, se dezvoltă de regulă în imediata vecinătate a coloanei
vertebrale, în zone extrem de bine vascularizate și are raporturi intime cu
organele de vecinătate, pe care uneori prin procesul de contiguitate le poate
transforma neoplazic.
Cu toate acestea î lotul studiat nu au apărut complicații intraoperatorii
majore care să aibă ca deznodământ exitusul pacientului.
Ca și complicații intraoperatorii în afară de hemoragie care a fost amintită
mai pot apare leziuni de ansă intestinală sau de organe parenchimatoase (ficat,
rinichi, splină), toate acestea datorându-se raporturilor intime cu formațiunea
tumorală.
Complicațiile postoperatorii precoce au fost în două cazuri supurația
parietală și în trei cazuri (în care tabloul biologic al pacientului era precar)
eviscerația. Supurația parietală a fost rezolvată prin evacuarea colecției urmată
de pansamente zilnice și tratament antibioterapic. Cele 3 eviscerații au apărut la
pacienți din grupa de vârstă 0 - 4 ani la circa 5 - 6 zile de la data intervenției
chirurgicale și au fost tratate prin montarea unor inele Petrică-Georgescu,
rezultatul fiind favorabil.
Referitor la complicațiile la distanță acestea au apărut la pacienți cu
neuroblastom cu localizare abdominală și au fost de tip ocluzie intestinală.
pacienții cu această complicație au fost în număr de 4, doi din grupa de vârstă 0
- 4 ani și doi din grupa de vârstă 9 - 14 ani. Diagnosticul s-a pus atât clinic
(vărsături, meteorism abdominal, oprirea tranzitului intestinal pentru gaze și
131
materii fecale) cât și imagistic (Rx abdominală simplă - nivele hidroaerice,

tuburi de orgă, ecografie - anse dilatate cu conținut lichidian).
Toate aceste cazuri au fost rezolvate chirurgical practicandu-se visceroliza.
Evoluția postoperatorie a fost favorabilă.
Pacienții care au făcut chimioterapie, în general au suportatbine
tratamentul. Au fost înregistrate trombocitopenii pasagere, grețuri și uneori
vărsături, dar cu un tratament adecvat aceste efecte secundare au putut fi
stăpânite.
În puține cazuri a fost necesară administrarea de factori de stimulare a
coloniilor granulocitare.
Rezultatele obținute în lotul B ne îndreptățesc să afirmăm că numai o bună
colaborare între chirurg, anatomopatolog și oncopediatru poate asigura în
condiții optime controlul corect al afecțiunilor oncologice.
132
CAPITOLUL V
CONCLUZII
1. Neuroblastomul este o tumoare malignă rară, deși în ultimii 15 ani se

semnalează o creștere a frecvenței acesteia. Are câteva particularități, ceea ce
determinat pe unii cercetători să o considere un model de studiu care să permită
abordarea mai multor probleme de oncologie pediatrică.
a). Model Clinic:
 la copilul mai mic de 1 an s-ar putea vindeca spontan. Această
afirmație ridică unele semne de întrebare, unul dintre acestea fiind:
forma care se vindecă spontan este sau nu un cancer?
 -la copilulmai mare de 1 an rezultatele încurajatoare au apărut numai
în urma unei asocieri terapeutice: chirurgie + chimioterapie +
radioterapie.
b). Model biologic:
 - este o tumoră în care anomaliile genetice sunt evidente (1, 9, 16, 28)
c). Model terapeutic:
 - este o tumoră care poate fi vindecată chiar în stadii mai avansate,
folosind pe lângă chirurgie, chimioterapia high doses sub protecție
de transplant medular sau celule stem hematopoetice din sângele
periferic.
2. Originea acestei tumori este în crestele neurale, însă de la acest nivel se
mai pot dezvolta și alte tumori.
133
3. Localizarea cel mai frecvent întâlnită la cele 45 cazuri luate în studiu, a

fost cea abdominală, însă din același studiu se constată că neuroblastomul are
localizări foarte variate: toracică, pelviană, lombară, cervicală, orbitală,
otomastoidiană. Locul unde se dezvoltă tumora are importanță nu numai din
punct de vedere al diagnosticului, ci și din punct de vedere al prognosticului,
știindu-se că localizarea cervicală are prognosticul cel mai bun, putând fi
diagnosticată mai ușor în stadii incipiente.
4. Prognosticul depinde de:
 vârsta copilului: prognostic mai bun la copii sub 1 an;
 sediul tumorii: prognostic mai bun când tumora este situată de o
parte sau alta a coloanei vertebrale ("nu încalecă coloane
vertebrală");
 stadiul bolii: prognostic mai bun pentru stadiile I și II;
 tipul tumorii: cele cu stromă săracă au un prognostic defavorabil;
 indicele mitotic: prognostic puțin favorabil, când indicele mitotic
este mare;
 forma de dezvoltare a tumorii: cele imature au un prognostic
defavrabil;
 amplificarea oncogenei N-myc și modificările de expresie a acesteia:
prognostic defavorabil când amplificarea este mai mare;
 strategia terapeutică aplicată fiecărui caz în parte.
5. Depistarea acestei tumori presupune cunoașterea factorilor de risc. Se
impune controlul clinic periodic al copilului de către medicul de familie și ori
de câte ori apare o suspiciune, se îndrumă către serviciile de specialitate care pot
investiga corect copilul din punct de vedere clinic, biologic (acid vanil acetic și
acid vanil mandelic) și imagistic (ecografie, tomografie computerizată, RMN).
6. Diagnosticul, așa cum rezultă din cercetarea efectuată, presupune
cunoașterea simptomatologiei care poate fi foarte polimorfă, a examenului
134
clinic care poate decela tumora, completat de metodele biologice și imagistice

amintite și confirmat prin examen histologic.
7. Tratamentul trebuie să fie secectiv în raport cu vârsta, stadiul bolii,
agresivitatea tumorii și de cele mai multe ori comportă asocieri terapeutice, în
special chirurgie + chimioterapie sau în formele avansate chimioterapie de
inducție urmată de intervenția chirurgicală cu intenție de radicalitate sau
citoreductivă. la aceste cazuri se poate relua chimioterapia cu alte scheme și se
poate adăuga radioterapia.
8. Cercetarea modificărilor de expresie și amplificare ale unor oncogene
(HERR-2-neu și N-myc) sau ale receptorilor acestora se dovedește deosebit de
valoroasă pentru că se obțin fate cu privire la agresivitatea tumorii. De
asemenea există posibilitatea de blocare a acestor receptoro, ceea ce împiedică
acțiunea acestor oncogene, obținându-se o remisiune atumorii.
9. Ar fi extrem de importantă înființarea la noi în țară a unui Registru
pentru Neuroblastom, pentrua exista o evidență clară a tuturor pacienților și a
răspunsului acestora la tratamentul aplicat.
135

Contribuții La Diagnosticul Și Tratamentul Neuroblastomului La Copil

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Contribuții La Diagnosticul Și Tratamentul Neuroblastomului La Copil

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Biblioteca Națională a României - Depozitul Legal. Fond Intangibil - Copie conformă cu originalul.

Universitatea de Medicină și Farmacie "Carol Davilla"

Nu trebuie ca întregul univers să se înarmeze spre a-l strivi. Un abur, o

Practica în domeniul oncologiei mai mult decât în alte specialități medicale

Într-o lume dominată de contraverse, de lipsuri materiale dar și de speranțe

Este de datoria mea să aduc mulțumiri celor care au făcut posibilă

Acad. Prof. Dr. Alexandru Pesamosca, șeful Clinicii de Chirurgie

Mulțumesc de asemenea d-lui Acad. Prof. Dr. Nicolae Manolescu, șeful

PARTEA I - PARTEA GENERALĂ

I. Noțiuni generale de oncopediatrie

PARTEA II - PARTEA SPECIALĂ

viață și sunt de origine embrionară: neuroblastom, nefroblastom, retinoblastom,

dezvoltă postnatal neuroblastoame. Sindromul alcoolic fetal se poate asocia cu

Mulți copii aparținând acestor categorii cu risc crescut pentru cancere

Aceste observații au condus la ipoteza “mutației în doi timpi”, conform

FACTORI DIN MEDIUL ÎNCONJURĂTOR

a) Radiațiile ionizate: s-a constatat că incidența cancerelor este mai

d) Agenți infecțioși: asocierea virusurilor Epstein - Barr cu bolile

Deci se poate spune că unele cancere se asociază cu infecții specifice

genetice recesive au fost descrise în unele cazuri de osteosarcom (13q14),

CITOGENETICA ÎN CANCERELE COPILULUI

ANOMALII CARIOTIPICE CARACTERISTICE ÎN

Acestea constau în modificări numerice (adăugarea sau pierderea unui

DIAGNOSTICUL TUMORILOR MALIGNE LA COPIL

Ca și în oncologia adultului problema fundamentală care se ridică în fața

adenopatii sau sângerări, trebuie să determine efectuarea tuturor investigațiilor

PARTICULARITĂȚI DE DIAGNOSTIC ÎN CANCERELE

asociază cu malformații congenitale oarecum caracteristice (ex. criptorhidie-

Principalele elemente care rezultă din examenul clinic, orientând

SEMNE ȘI SIMPTOME MAJORE DE CANCER LA COPIL

Adenopatiile sunt frecvente la copil, atât în afecțiunile benigne cât și în

 adenomegalie care se menține sau crește în dimensiuni într-un

Este inclusă în debutul cancerului la copil ca simptom în cancerele osoase

concomitentă a aemiei, leucopeniei, absența unor aspecte radiologice

Orice tumoară abdominală la copil trebuie considerată potențial malignă.

anteroposterior și nu depășește linia mediană. Neuroblastomul abdominal are

O serie de tumori benigne și maligne își au sediul în torace, mediastinul

 În mediastinul anterior, cele mai frecvente tumori întâlnite sunt

Anemia, leucopenia și trombocitopenia, singure sau asociate, apar frecvent

Anemia asociată malignităților este o afecțiune cronică. Anemia cronică

PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN CANCERELE

îmbunătățit prin cercetare continuă. Adminstrarea citostaticelor în perfuzii

citostatic agresiv. Hormonii permit pacienților să tolereze mai bine

Neuroblastomul este o tumoră rară, însă în ultimii 10-15 ani se constată o

transplant cu celule hematopoietice și factori de stimulare a coloniilor

Neuroblastoamele in situ au fost găsite la examenul macroscopic la noii-

vorba despre un neuroblastom lateral, bine localizat (stadiul I) și extirpabil, dar

Neuroblastomul este o tumoră moale, cenușie, cu numeroase zone

La microscop, toate stadiile de diferențiere pot fi observate de la o tumoră

Toate aceste informații trebuie corelate cu vârsta pacientului.

Pacienții cu prognosticul cel mai defavorabil sunt cei care au forme cu

Referitor la neuroblastoamele cu stromă săracă, aceștia sunt de obicei

În cazul neuroblastomului cu structură histologică din subtipul slab

Indicele mitotic este definit ca fiind numărul celulelor tumorale în

Pentru o mai bună înțelegere a histologiei neuroblastomului trebuie

ASPECTE GENETICE ALE MATURAȚIEI

Deși procedurile convenșionale citogenetice au fost primele "unelte" care

După cum s-a mai menționat, creșterea și diferențierea celulelor

asemenea întăresc slaba afinitate a factorului de creștere. O serie de cercetători

II. BILANȚ COMPLET

I. - DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV

 febbră, slăbiciune, diaree, hipertensiune arterială

2) Neuroblastoame abdominale (60% din cazuri)

- dezvoltate în spațoil retroperitoneal: