Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Harrison Boli Infectioase 30pp7452
Harrison Boli Infectioase 30pp7452
BOLI INFECȚIOASE
DUPĂ HARRISON’S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, ED. A 18-A
EDITORI
DAN L. LONGO ANTHONY S. FAUCI
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director,
Senior Physician, Brigham and Women’s Hospital; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,
Deputy Editor, New England Journal of Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Boston, Massachusetts
I. Fauci, Anthony S.
II. Minea, Mariana (trad.)
III. Baicu, Irina (trad.)
IV. Sava, Ruxandra (trad.)
616
10. Febra de origine necunoscută . . . . . . . . . . . . . 107 26. Boli diareice infecțioase acute și toxiinfecții
Jeffrey A. Gelfand, Michael V. Callahan alimentare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
Regina C. LaRocque, Edward T. Ryan,
11. Atlas de erupții cutanate asociate cu febră . . . . 115 Stephen B. Calderwood
Kenneth M. Kaye, Elaine T. Kaye
27. Apendicita acută și peritonita . . . . . . . . . . . . . 290
12. Infecțiile pacienților cu boli neoplazice . . . . . . 129 William Silen
Robert Finberg
28. Infecțiile tractului urinar, pielonefrita
13. Infecțiile beneficiarilor de transplant . . . . . . . . 143 și prostatita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
Robert Finberg, Joyce Fingeroth Kalpana Gupta, Barbara W. Trautner
v
vi Cuprins
xi
xii Colaboratori
În ciuda uriașelor progrese f ăcute în diagnosticarea, de patogeneza infecției cu HIV au dus la folosirea sa ca
tratamentul și prevenirea bolilor în secolul XX, medicii unică sursă de referință completă privind HIV/SIDA în
care îngrijesc pacienți cu boli infecțioase în zilele noas- facultățile de medicină. De asemenea, o perspectivă deo-
tre trebuie să facă față unor noi provocări extraordinare, sebit de comprehensivă prezintă și capitolele clasice despre
inclusiv un nesfârșit f lux de noi informații, evoluția rapidă tuberculoză (capitolul 70, semnat de Mario C. Raviglione
a microorganismelor responsabile de aceste boli și con- și Richard J. O’Brien) și malarie (capitolul 119, semnat de
strângerile formidabile legate de timp și de costuri. În Nicholas J. White și Joel G. Breman). Un nou capitol de
niciun alt domeniu al medicinei diagnosticul diferențial Jeffrey I. Gordon și Rob Knight, „Microbiomul uman”
nu este atât de vast și adesea reducerea posibilelor diag- (capitolul 3), sintetizează și oferă o perspectivă speciali-
nostice până la identificarea unei infecții precise cauzate zată asupre recentelor descoperiri revoluționare, elucidând
de un microorganism specific, cu susceptibilități antimi- complicatele și esențialele relații între organismul uman și
crobiene bine stabilite, reprezintă o chestiune de maximă miliardele sale de microbi și gene microbiene asociate. Un
urgență. capitol de mare importanță practică, semnat de Robert A.
Pentru a informa asupra deciziilor cruciale legate de Weinsten (capitolul 14), abordează infecțiile asociate cu
managementul bolilor, personalul medical apelează de asistența medicală, un subiect cu o semnificație enormă
obicei la o varietate de surse, inclusiv publicații tipărite și în privința îngrijirii pacienților, în general, și a rezistenței
servicii online. Obiectivul pe care l-am urmărit publicând antimicrobiene, în special. Un capitol superb, semnat de
lucrarea Harrison-Boli infecțioase ca un volum de sine stătă- David Goldblatt și Katherine L. O’Brien (capitolul 37),
tor este de a oferi studenților și medicilor o singură resursă evidențiază transformările produse în domeniul epidemi-
convenabilă, care să transmită rapid informații precise, ologiei infecțiilor pneumococice ca urmare a introducerii
accesibile și de ultimă oră, capabile să satisfacă necesitățile și folosirii vaccinului antipneumococic conjugat, cu rate
clinice imediate și care să prezinte această informație în generale ale bolii invazive reduse cu peste 75% la copii
contextul mai larg al factorilor epidemiologici, fiziopato- și sugari din SUA și rate ale infecțiilor cu serotip-vac-
logici și genetici de bază. Autorii capitolelor sunt experți cin reduse cu peste 90%, per ansamblul întregii populații.
în domeniu, ale căror puncte de vedere reprezintă rodul a Analizate anterior într-un singur capitol cu streptococii,
decenii întregi de practică medicală și o cunoaștere com- infecțiile enterococice au devenit suficient de comune
prehensivă a literaturii de specialitate. Recomandările pentru a merita o acoperire separată și mai detaliată, care
specifice ale acestor autorități cu privire la opțiunile de este asigurată într-un excelent capitol semnat de Cesar A.
diagnostic și regimurile terapeutice – inclusiv medica- Arias și Barbara E. Murray (capitolul 40).
mentele de elecție, dozele, durata tratamentului și alterna- Lucrarea Harrison-Boli infecțioase este disponibilă atât în
tivele – iau în calcul nu doar tendințele și preocupările de format tipărit, cât și ca eBook, care se poate obține prin
moment, ci și forțele și factorii manifestați pe termen mai McGraw-Hill sau prin intermediul Apple iBookstore. Cu
lung, care au modelat circumstanțe prezente și vor conti- un format full-color, acest volum prezintă ilustrații abun-
nua să inf luențeze și evoluțiile ulterioare. Printre aceste dente, care oferă informații-cheie într-un format accesibil,
forțe se numără prevalența, distribuția, caracteristicile ușor de înțeles. Două capitole cuprind atlasuri de imagini,
și alternativele de management schimbătoare în diferite care pot fi de neprețuit în evaluările clinice: capitolul 11
regiuni ale lumii; ca atare, aceste subiecte sunt abordate prezintă imagini ale erupțiilor asociate febrei, iar capitolul
din perspectivă internațională. 121 prezintă frotiuri de sânge din diferite stadii ale parazi-
Remarcându-se între cele 132 de capitole din acest ților cauzatori de malarie și babesioză. Întrebări și răspun-
volum, cel dedicat SIDA și infecțiilor cu HIV, scris de suri de autoevaluare apar într-o anexă de la sfârșitul cărții.
Anthony S. Fauci și H. Clifford Lane (capitolul 93), este Editorii mulțumesc autorilor pentru efortul lor deo-
aproape unanim considerat drept un clasic în domeniu. sebit în distilarea experienței lor și a relevantei literaturi
Focalizarea sa pragmatică din punct de vedere clinic, însușite. Sperăm că veți folosi această lucrare ca pe o sursă
împreună cu abordarea sa comprehensivă și analitică față autoritară de informații actuale privind bolile infecțioase.
xix
AVERTISMENT
Medicina este un domeniu aflat în permanentă schimbare. Pe măsură ce noi
lucrări de cercetare și experiențe medicale practice ne măresc cunoașterea sunt
necesare modificări ale tratamentelor medicamentoase. Autorii și editorii acestei
cărți au verificat toate sursele considerate a fi de încredere, în efortul de a oferi
informații complete și în general în conformitate cu standardele acceptate în
momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere posibilitatea existenței
erorii umane sau a modificării conceptelor științelor medicale, nici autorul, nici
editorul și nicio altă parte implicată în pregătirea sau publicarea acestei lucrări nu
pot garanta în totalitate că toate informațiile oferite sunt precise sau complete
și își declină orice responsabilitate pentru orice eroare ori omisiune sau pen-
tru rezultatele obținute din folosirea informațiilor conținute de această lucrare.
Cititorii sunt încurajați să confirme informațiile conținute în această lucrare.
De exemplu, sunt sfătuiți să verifice înainte de utilizare informațiile incluse în
cutia fiecărui medicament pentru a fi siguri că datele conținute de lucrarea de
față sunt exacte și că nu au fost realizate modificări în doza recomandată sau în
contraindicațiile administrării. Aceste recomandări sunt în special importante în
privința medicamentelor noi sau folosite mai puțin.
Imaginile globale necesită o atenție sporită pentru a marca diferențele clinice și epidemiologice în practica
medicală din întreaga lume.
INTRODUCERE ÎN
BOLILE INFECȚIOASE
CAPITOLUL 1
În ciuda deceniilor de progrese dramatice privind trata- izolat niciodată în cele două Americi. Sindromul respirator
rea și prevenirea lor, bolile infecțioase rămân o cauză majoră acut sever (SARS – severe acute respiratory syndrome) a fost
de deces și de incapacitate și sunt responsabile pentru înră- identificat pentru prima dată în anul 2003. Această entitate
utățirea condițiilor de viață ale multor milioane de oameni clinică a fost cauzată de un coronavirus neobișnuit, ce este
din întreaga lume. Frecvent, infecțiile reprezintă o provocare posibil să fi provenit de la un animal-gazdă, pentru a deveni
pentru abilitatea de diagnosticare a medicului și trebuie să un agent patogen uman semnificativ. De-a lungul a peste 10
fie luate în considerare în cadrul diagnosticului diferențial al ani, atenția lumii s-a concentrat asupra gripei aviare H5N1,
sindroamelor care afectează fiecare sistem de organe. care s-a răspândit rapid în cadrul fermelor de păsări de curte
din Asia, provocând decese în rândul persoanelor expuse, și
a ajuns în Europa și în Africa, sporind temerile legate de o
MODIFICAREA EPIDEMIOLOGIEI nouă pandemie de gripă. Cu toate acestea, când în anul 2009
BOLILOR INFECȚIOASE a izbucnit pandemia, aceasta a apărut în mod neașteptat în
America de Nord, dintr-o tulpină H1N1, provenind aparent
Odată cu apariția agenților antimicrobieni, unii lideri de la porcine.
medicali au fost convinși că bolile infecțioase vor fi elimi- Numai în ultimele decenii au fost descoperiți numeroși
nate în curând și vor deveni doar de interes istoric. Într-ade- agenți infecțioși (fig. 1-1).Virusul Ebola, metapneumoviru-
văr, sutele de agenți chimioterapeutici care au fost dezvoltați surile umane, Anaplasma phagocytophila (agentul anaplasmo-
începând cu al Doilea Război Mondial, dintre care cei mai zei granulocitare umane) și retrovirusurile, cum ar fi HIV, ne
mulți sunt eficace și siguri, includ medicamente eficiente plasează într-o poziție de inferioritate, în pofida înțelegerii
nu numai împotriva bacteriilor, ci și împotriva virusurilor, a noastre aprofundate privind patogeneza la nivelul molecular
fungilor și a paraziților. Cu toate acestea, la momentul actual cel mai de bază. Bolile infecțioase au înregistrat o revenire
realizăm că, așa cum noi am dezvoltat agenții antimicrobieni, chiar și în țările dezvoltate. Între anii 1980 și 1996, în Statele
microbii au dezvoltat abilitatea de a se sustrage din fața celor Unite, mortalitatea produsă de bolile infecțioase a crescut cu
mai bune arme ale noastre și contraatacă cu noi strategii de 64%, la niveluri care nu au mai fost întâlnite din anul 1940.
supraviețuire. În rândul tuturor claselor de agenți patogeni Este recunoscut rolul agenților infecțioși în etiologia
ai mamiferelor, rezistența la antibiotice se instalează într-un bolilor considerate cândva a fi de natură neinfecțioasă. De
ritm alarmant. Pneumococii rezistenți la penicilină și entero- exemplu, în prezent, este unanim acceptat faptul că Helico-
cocii rezistenți la vancomicină au devenit un lucru obișnuit. bacter pylori este agentul cauzal al ulcerului peptic și, proba-
Au apărut chiar și tulpini de Staphylococcus aureus rezistente la bil, al tumorilor maligne gastrice. Virusul uman Papilloma
vancomicină. Astfel de agenți patogeni reprezintă probleme ar putea fi cea mai importantă cauză a cancerului invaziv
clinice reale în gestionarea infecțiilor care cu doar câțiva ani de col uterin.Virusul herpetic uman de tip 8 este conside-
în urmă erau ușor de tratat. Boli despre care se credea că au rat cauza celor mai multe cazuri de sarcom Kaposi.Virusul
fost aproape eradicate din țările dezvoltate ale lumii, precum Epstein-Barr este cauza anumitor limfoame și poate avea un
tuberculoza, holera și febra reumatică, au revenit cu agresivi- rol în geneza bolii Hodgkin. Există cu siguranță posibilitatea
tate intensificată. Cei mai recenți agenți infecțioși descoperiți ca alte boli de cauză necunoscută, precum artrita reuma-
par să fi venit în contact cu oamenii ca urmare a schimbă- toidă, sarcoidoza sau boala inflamatoare intestinală, să aibă
rilor din mediul înconjurător și prin deplasarea populațiilor etiologii infecțioase. Există chiar și dovezi conform cărora
umane și animale. Un exemplu legat de predispoziția unor ateroscleroza poate avea o componentă infecțioasă. Pe de
agenți patogeni de a evada din nișa lor obișnuită îl reprezintă altă parte, sunt date care sugerează că expunerea scăzută în
epidemia alarmantă de encefalită din anul 1999, din New copilărie la agenți patogeni poate contribui la înregistrarea
York, cauzată de virusul West Nile, care anterior nu a fost unei creșteri a ratelor bolilor alergice.
2
Difteria,
Staphylococcus aureus
rezistent la
3
Escherichia coli Infecția cu Bordetella 1993 SARS, vancomicină,1996
O157:H7, Pertussis, 1993
Virusul West Nile, 2003
1982
1999
Vibrionul holeric
CAPITOLUL 1
HIV,1981
Legioneloza, O139,1993
Pandemia de gripă 1976
Febra Rift
tip A H1N1 (2009) Virusul Marburg, Valley, 1993
Gripa umană
Hantavirusul, Antraxul, 2005
H5N1,1997
1993 1993 Virusul Ebola,
1976 Virusul Nipah,
Febra Lassa, 1997
1992
Febra galbenă,
Pandemia de holeră, 1993 Febra Dengue,1992
1991
Progresele medicale privind lupta împotriva bolilor climă, teren, sezon și chiar de ora din zi. Tulpinile de P. falci-
infecțioase au fost încetinite de modificările populații- parum rezistente la antibiotice sunt localizate în regiuni geo-
lor de pacienți. Gazdele imunocompromise reprezintă, în grafice specifice și o modificare aparent minoră a itinerariu-
momentul de față, o proporție semnificativă din populația lui călătoriei poate influența în mod dramatic probabilitatea
grav infectată. Medicii induc imunosupresie pacienților lor de a contracta malaria rezistentă la clorochină. În cazul în
pentru a preveni respingerea transplantului și pentru a trata care sunt trecute cu vederea astfel de detalii importante refe-
bolile neoplazice și inflamatoare. Unele infecții, în special ritoare la istoric, tratamentul inadecvat poate duce la decesul
cele cauzate de HIV, imunocompromit în sine gazda. Nive- pacientului. De asemenea, posibilitatea de a dobândi o boală
luri mai mici de imunosupresie sunt asociate cu alte infecții, cu transmitere sexuală poate fi semnificativ influențată de
cum ar fi gripa și sifilisul. Agenții infecțioși care coexistă paș- o schimbare relativ minoră a practicilor sexuale, cum ar fi
nic cu gazdele imunocompetente sunt devastatori în cazul metoda de contracepție utilizată. Cunoașterea relației din-
celor care nu au un sistem imunitar nealterat. SIDA a gene- tre factorii specifici de risc și boală permite medicului să
rat evidențierea microorganismelor odată obscure, cum ar fi influențeze sănătatea unui pacient, chiar înainte de evoluția
Pneumocystis, Cryptosporidium parvum și Mycobacterium avium. infecției, prin modificarea acestor factori și, atunci când este
disponibil, prin administrarea unui vaccin, prin imunizare.
Clima poate afecta nișa ecologică a unui agent patogen sau
FACTORII CARE INFLUENȚEAZĂ a vectorului său și schimbările climaterice pot duce la alte-
INFECȚIILE rarea endemicității bolilor infecțioase în diferite regiuni. De
exemplu, în Italia centrală a apărut recent un focar de Chi-
Inițial, pentru apariția oricărui proces infecțios, are loc kungunya, cauzat de alfavirusul transmis de țânțari; focarul
o confruntare între agentul patogen și gazdă. Factori pre- anterior fusese limitat la tropice, iar unii au atribuit această
cum geografia, mediul și comportamentul influențează astfel expansiune încălzirii globale.
probabilitatea infectării. Deși contactul inițial dintre o gazdă Mulți factori specifici gazdei influențează probabilitatea
susceptibilă și un organism virulent determină frecvent de a dobândi o boală infecțioasă.Vârsta, istoricul imunizări-
instalarea bolii, unele microorganisme pot fi adăpostite ani lor, bolile anterioare, nivelul nutriției, starea de graviditate,
de zile la nivelul gazdei înainte ca boala să devină evidentă bolile coexistente și, probabil, starea emoțională, toate au
clinic. Pentru o vizualizare completă, în contextul populației un anumit impact asupra riscului de infectare după expu-
căreia îi aparțin, pacienții trebuie să fie luați în considerare nerea la un potențial patogen. Importanța mecanismelor
în mod individual. De cele mai multe ori bolile infecțioase individuale de apărare ale gazdei, specifice sau nespecifice,
nu apar în mod izolat; mai degrabă se răspândesc prin inter- devine evidentă în absența lor, iar înțelegerea acestor meca-
mediul unui grup expus la o sursă punctuală (de exemplu, nisme imune este îmbunătățită prin studii asupra sindroa-
o sursă de apă contaminată) sau de la un individ la altul (de melor clinice care se dezvoltă la pacienții cu imunodefi-
exemplu, prin intermediul picăturilor respiratorii). Astfel, ciență (tabelul 1-1). De exemplu, rata ridicată de atac al
medicul trebuie să țină cont de infecțiile predominante din bolii meningococice în rândul persoanelor cu deficiențe ale
cadrul comunității privite în ansamblul ei. Trebuie obținut componentelor proteice specifice ale complementului, ale
un istoric detaliat, care să includă informații legate de călăto- așa-numitului complex de atac al membranei – membrane
rii, factori comportamentali, expuneri la animale sau medii attack complex, MAC (vezi ulterior în acest capitol despre
potențial contaminate, precum și de condițiile de viață și de „Imunitatea adaptativă“) – comparativ cu populația gene-
muncă. De exemplu, probabilitatea infecției cu Plasmodium rală, subliniază importanța prezenței unui sistem intact al
falciparum poate fi afectată în mod semnificativ de altitudine, complementului în prevenirea infecției meningococice. În
4 TABELUL 1-1
INFECȚII ASOCIATE CU DEFECTE SELECTATE ALE IMUNITĂȚII
Imunitate nespecifică
Modificări ale tusei Fractură costală, disfuncție neuromusculară Bacteriile care provoacă pneumonie, flora orală
aerobă și anaerobă
Pierderea acidității gastrice Aclorhidrie, blocadă histaminică Specii de Salmonella, agenți patogeni enterici
Pierderea integrității cuta- Traumatism penetrant, piciorul de atlet Specii de Staphylococcus, specii de Strepto-
nate coccus
Arsuri Pseudomonas aeruginosa
Introducere în bolile infecțioase
CAPITOLUL 1
DEFECTE ALE GAZDEI DEFECTELOR AGENȚI ETIOLOGICI OBIȘNUIȚI AI INFECȚIEI
Imunitate adaptativă
Deficit/disfuncție Aplazie timică, hipoplazie timică, boala Listeria monocytogenes, specii de Mycobac-
a limfocitelor T Hodgkin, sarcoidoză, lepră lepromatoasă terium, specii de Candida, specii de Asper-
gillus, Cryptococcus neoformans, virusul
Herpes simplex, virusul varicelo-zosterian
SIDA Pneumocystis, citomegalovirus, virusul Her-
pes simplex, Mycobacterium avium intrace-
orice caz, baza genetică a susceptibilității la boli infecțioase de microorganisme, dar, de asemenea, și pentru speciile
este mai complexă decât aceste exemple de defecte care individuale dintr-o clasă.
ar putea fi sugerate de la nivelul oricărei gene individuale.
Predispoziția umană la bolile infecțioase implică un spectru
care variază de la trăsăturile monogenice la cele poligenice RĂSPUNSUL IMUN
și care fac obiectul unui studiu în curs de desfășurare.
Îngrijirea medicală în sine crește riscul pacientului de a IMUNITATEA CONGENITALĂ
dobândi o infecție în mai multe moduri: (1) prin contact Pe măsură ce au coevoluat cu microbii, organismele
cu agenții patogeni în timpul spitalizării, (2) prin zonele superioare au dezvoltat mecanisme pentru a recunoaște
de discontinuitate ale pielii (formate ca urmare a utiliză- microorganismele și pentru a genera răspunsuri față de
rii dispozitivelor intravenoase sau prin incizii chirurgicale) acestea. Multe dintre aceste mecanisme, denumite împreună
ori prin intermediul suprafețelor mucoaselor (cu tuburi „imunitate înnăscută“, din punct de vedere evolutiv sunt
endotraheale sau prin cateterizarea vezicii urinare), (3) prin arhaice și au fost conservate de la insecte la om. În gene-
introducerea unor corpuri străine, (4) prin alterarea florei ral, mecanismele imune congenitale exploatează modelele
naturale cu antibiotice și (5) prin tratamentul cu medica- moleculare întâlnite în mod specific în microorganismele
mente imunosupresoare. patogene. Aceste „semnături patogene“ sunt recunoscute de
Infecția implică interacțiuni complicate microbi-gazdă moleculele-gazdă, care interferează în mod direct cu agen-
și afectează în mod inevitabil ambele componente. În cele tul patogen sau inițiază un răspuns ce acționează în acest
mai multe cazuri, pentru dezvoltarea infecțiilor este necesar mod. Imunitatea înnăscută servește la protejarea gazdei, fără
un proces patogen cu mai multe etape. Având în vedere că o expunere prealabilă la un agent infecțios, respectiv înainte
o gazdă competentă are o serie complexă de baricade pen- ca imunitatea specifică sau adaptativă să aibă vreo posibili-
tru a preveni infecția, factorul patogen de succes trebuie să tate de a se dezvolta. De asemenea, imunitatea congenitală
utilizeze strategii specifice pentru fiecare dintre acești pași. funcționează ca un sistem de avertizare, care activează com-
Strategiile specifice utilizate de bacterii, virusuri și paraziți ponentele imunității adaptative în etapa precoce a infecției.
(Cap. 2) au unele similitudini conceptuale remarcabile, dar Sistemul imunitar înnăscut nu conferă gazdei o imunitate
detaliile strategice sunt unice, nu numai pentru fiecare clasă de lungă durată, ci mai degrabă oferă apărarea imediată
6 împotriva infecției. Imunitatea înnăscută este mediată celu- direct creșterea agenților patogeni sau stimulează uciderea
lar, prin diferite proteine care se găsesc în gazdă (de exem- acestora de către macrofagele gazdă și celulele citotoxice.
plu, sistemul complement) și prin citokine. De asemenea, citokinele măresc imunitatea gazdei prin sti-
Receptorii toll-like (TLR) sunt instructivi pentru ilustra- mularea răspunsului inflamator (febră, producția de com-
SECȚIUNEA I
rea modului în care sunt detectate microorganismele și sunt ponente serice de fază acută și proliferarea leucocitelor).
transmise semnalele către sistemul imunitar. Există cel puțin Stimularea citokinei nu determină întotdeauna un răspuns
11 TLR, fiecare fiind specific pentru detectarea diferitelor favorabil gazdei; șocul septic (Cap. 16) și sindromul de șoc
clase biologice de molecule. TLR se găsesc pe suprafața și în toxic (Cap. 38 și 39) se numără printre afecțiunile care sunt
interiorul endozomului mai multor tipuri de celule-gazdă. mediate de aceste substanțe inflamatoare.
De exemplu, chiar și cantități infime de lipopolizaharidă De asemenea, sistemul imunitar a dezvoltat celule care
(LPS – lipopolysaccharide), o moleculă plasată în mod unic sunt specializate în a controla sau a determina scăderea răs-
în bacteriile Gram-negative, sunt detectate de proteinele punsurilor imune. De exemplu, celulele Treg, un subgrup
Introducere în bolile infecțioase
de legare LPS, CD14 și TLR4 (vezi fig. 2-3). Interacțiunea de celule T CD4+, previn răspunsurile autoimune din par-
dintre LPS cu aceste componente ale sistemului imunitar tea altor celule T și sunt considerate importante în reglare,
înnăscut determină macrofagele, prin intermediul factorului prin reducerea răspunsurilor imune la antigenele străine. Se
nuclear activator transcripțional kB (NF- kB), să producă pare că există atât celule Treg care apar în mod natural, cât
citokine, care generează inflamație, și enzime, care intensifică și forme dobândite. Unul dintre mecanismele utilizate de
clearance-ul microbilor. Aceste răspunsuri inițiale servesc nu celulele Treg în vederea scăderii răspunsului inflamator este
numai pentru a limita infecția, dar, de asemenea, pentru a producerea de citokine antiinflamatorii IL-10.
iniția răspunsuri imune specifice sau adaptive. Sistemul reticuloendotelial, care înlătură microorganismele
De asemenea, alte sisteme de receptori au fost defi- circulante, cuprinde celulele fagocitare derivate din mono-
nite ca fiind importante în reglarea inflamației. Receptorii cite (celulele Kupffer) și celulele Ito din ficat, macrofagele
NOD-like (nucleotide-binding oligomerisation domain-like recep- alveolare din plămâni, macrofagele și celulele dendritice din
tors – NLR) (de exemplu, domeniul de legare al nucleotide- splină, celulele mezangiale din rinichi, microgliile din creier
lor și secvențele repetitive bogate în leukine conțin familii și macrofagele și celulele dendritice din ganglionii limfatici.
de receptori sau NLR) sunt proteine citoplasmatice care, Cu toate că aceste macrofage tisulare și leucocite polimor-
de asemenea, recunosc modelele moleculare și activează fonucleare (PMN) sunt capabile să ucidă fără ajutor micro-
inflamația prin caspaze, care, prin modificarea citokinelor organismele, ele funcționează mult mai eficient atunci când
proinflamatoare, cum ar fi interleukina (IL) –1, conduc la agenții patogeni sunt mai întâi opsonizați (din limba greacă –
activarea semnalizării NF-kB, pentru a induce moleculele „pregătit pentru a fi mâncat“) de componentele sistemului
inflamatoare. Mediatorii activați ai inflamației din interiorul complement, cum ar fi C3b, și/sau de anticorpi.
citoplasmei formează complexe multiproteice numite infla- Patogenii extracelulari, incluzând majoritatea bacteriilor
mazomi, care promovează procesul inflamator. încapsulate (cele înconjurate de un strat polizaharidic com-
plex), sunt atacați de sistemul imunitar umoral, care include
anticorpii, cascada complementului și celulele fagocitare.
IMUNITATEA ADAPTATIVĂ Anticorpii sunt glicoproteine complexe (denumite și imuno-
Odată ajunse în contact cu sistemul imunitar al gazdei, globuline), sunt produși de limfocitele B mature, circulate în
microorganismele se confruntă cu răspunsurile imune ale fluidele corpului, și sunt secretați pe suprafețele mucoaselor.
gazdei, de tip celular și umoral, strâns integrate. Imunita- Anticorpii recunosc în mod specific și se leagă de antige-
tea celulară, care cuprinde limfocite T, macrofagele și celu- nele străine. Una dintre cele mai impresionante caracteristici
lele natural killer, în primul rând, recunoaște și combate ale sistemului imunitar o reprezintă capacitatea de a genera
agenții patogeni care proliferează intracelular. Mecanismele o diversitate incredibilă de anticorpi capabili să recunoască
imune celulare sunt importante în imunitatea față de toate practic fiecare antigen străin cu care încă nu a reacționat. În
categoriile de agenți infecțioși, incluzând cele mai multe plus față de specificitatea subtilă, comparativ cu antigenii,
virusuri și numeroase bacterii (de exemplu, Mycoplasma, imunoglobulinele provin din diferite clase structurale și func-
Chlamydophila, Listeria, Salmonella și Mycobacterium), paraziți ționale: IgG sunt predominante în circulație și persistă mai
(cum ar fi Trypanosoma, Toxoplasma și Leishmania) și fungi mulți ani de la expunere; IgM este cel mai prompt anticorp
(precum Histoplasma, Cryptococcus și Coccidioides). De obicei, specific care apare ca răspuns la infecție; IgA secretoare este
limfocitele T sunt activate de celulele dendritice, macro- importantă în imunitatea de la nivelul suprafeței mucoaselor,
fage și limfocite B, care prezintă antigene străine, în con- în timp ce IgA monomerică apare în ser; și IgE este impor-
textul propriului antigen al complexului major de histo- tantă în bolile alergice și parazitare. Anticorpii pot împiedica
compatibilitate al gazdei față de receptorul transmembranar în mod direct funcția unui microorganism care invadează,
al celulei T. Ulterior, celulele T activate pot acționa în mai pot neutraliza toxinele și enzimele secretate sau pot facilita
multe moduri pentru a lupta împotriva infecțiilor. Celu- îndepărtarea antigenului (a organismului agresor) cu ajutorul
lele T citotoxice CD8+ pot ataca direct și lizează celule- celulelor fagocitare. Imunoglobulinele participă la imunitatea
le-gazdă, care exprimă antigene străine. Celulele T helper mediată celular, prin promovarea funcțiilor de citotoxicitate
CD4+ stimulează proliferarea celulelor B și producerea de dependentă de anticorpi ale anumitor limfocite T. De aseme-
imunoglobuline. Celulele prezentatoare de antigen și celu- nea, anticorpii promovează depunerea componentelor com-
lele T comunică între ele printr-o varietate de semnale, care plementului pe suprafața invadatorului.
acționează coordonat, pentru a informa sistemul imunitar Sistemul complement este alcătuit dintr-un grup de prote-
în vederea obținerii unui răspuns specific. Celulele T elabo- ine serice care funcționează ca o cascadă colaborativă, auto-
rează citokine (de exemplu, interferon), care inhibă în mod reglată, de enzime care aderă la – și în unele cazuri poate
perturba – suprafața organismelor agresoare. Unele dintre 7
aceste proteine aderente de suprafață (de exemplu, C3b) pot boli precum febra pătată a Munților Stâncoși, alte boli
acționa în acest caz ca opsonine, pentru distrugerea microbi- cauzate de infecțiile cu Rickettsia, tularemia, boala Lyme,
lor de către fagocite. Componentele „terminale“, care inter- babesioza, malaria, tripanosomiaza și numeroase infecții
CAPITOLUL 1
vin mai târziu (C7, C8 și C9), pot distruge în mod direct arbovirale. Ingestia de lichide sau de alimente contami-
unele bacterii invadatoare (în special multe dintre Neisseriae), nate poate determina infecții enterice cu Salmonella, Lis-
prin formarea unui complex de atac asupra membranei și teria, Campylobacter, amibe, criptosporidia sau helminți.
prin perturbarea integrității membranei bacteriene, provo- Din moment ce bolile infecțioase pot implica mai multe
când astfel bacterioliză. Alte componente ale complemen- organe, o examinare atentă a sistemelor poate oferi indicii
tului, cum ar fi C5a, acționează precum chemoatractanți importante cu privire la procesul patologic.
pentru PMN (vezi mai jos). Activarea complementului Examenul fizic trebuie să fie efectuat integral și trebuie
și sedimentarea lui se realizează prin una sau prin ambele acordată atenție detaliilor aparent minore, cum ar fi un
a fost informat cu privire la potențialii agenți patogeni fasceita necrozantă, peritonita cauzată de un organ per-
specifici, personalul de laborator alertat va acorda timp forat, cangrena gazoasă și osteomielita cronică, necesită
suficient acestor organisme pentru a deveni evidente în intervenția chirurgicală ca modalitate principală de tra-
cultură, chiar și atunci când sunt prezente în număr mic tament; în aceste condiții, antibioticele joacă doar un rol
sau au o creștere lentă. Tehnicianul parazitolog informat adjuvant.
privind considerațiile de diagnostic specifice relevante Rolul imunomodulatorilor în managementul bolilor
pentru un anumit caz ar putea detecta prezența sporadică infecțioase a primit o atenție sporită. Glucocorticoizii
într-o probă de scaun a ouălor, altminteri evazive, sau a s-au dovedit benefici în tratamentul adjuvant al menin-
Introducere în bolile infecțioase
chisturilor. În cazurile în care diagnosticul pare dificil, gitei bacteriene și în terapia pneumoniei cu Pneumo-
serul din timpul fazei timpurii, acute a bolii trebuie păs- cystis la pacienții cu SIDA. Utilizarea acestor agenți în
trat, astfel încât să poată fi detectată ulterior o creștere alte procese infecțioase rămâne mai puțin clară, iar în
diagnostică a titrului de anticorpi față de un anumit agent unele cazuri este defavorabilă - în malaria cerebrală, de
patogen. Antigenele bacteriene și fungice pot fi detectate, exemplu. Proteina C activată (drotrecoginul alfa activat)
uneori, în fluidele corpului, chiar și atunci când culturile este primul agent imunomodulator disponibil pe scară
sunt negative sau sunt sterilizate prin terapia cu antibio- largă pentru tratamentul sepsisului sever. Utilitatea sa
tice. Tehnicile de multiplicare a acizilor nucleici permit demonstrează interdependența cascadă de coagulare –
amplificarea secvențelor specifice de ADN și ARN, astfel imunitate sistemică. Alți agenți care modulează răspun-
încât cantități infime de agenți patogeni pot fi recunoscute sul imun sunt inhibitorii prostaglandinelor, limfokinele
în specimenele gazdă. specifice și inhibitorii factorului de necroză tumorală.
Terapia anticorpilor specifici joacă un rol în tratamentul
în prevenirea multor boli. Imunoglobulinele specifice au
fost mult timp cunoscute cu rol în prevenirea dezvoltării
TRATAMENT Boli infecțioase rabiei simptomatice și a tetanosului. Au fost dezvoltați
anticorpi monoclonali care vizează agenți patogeni spe-
Terapia optimă a bolilor infecțioase necesită cunoș- cifici (de exemplu, pentru tratamentul infecției cu virusul
tințe vaste de medicină și un raționament clinic atent. sincițial respirator). Există o nevoie urgentă de studii cli-
Infecțiile care pun viața în pericol, precum meningita nice bine concepute pentru a evalua fiecare nouă moda-
bacteriană sau sepsisul, encefalita virală sau malaria falci- litate intervențională.
parum, trebuie tratate imediat, de multe ori înainte ca un
microorganism cauzal specific să fie identificat. Agenții
antimicrobieni trebuie selectați empiric și trebuie să fie PERSPECTIVE
activi împotriva unei game de potențiali agenți infecți-
Simplitatea genetică a multor agenți infecțioși le per-
oși, în concordanță cu scenariul clinic. În contrast, într-un
mite să fie supuși unei evoluții rapide și să dezvolte avantaje
proces autolimitat sau până la stabilirea unui diagnostic
selective, care au ca rezultat variația constantă a manifestă-
specific, judecata clinică corectă dictează uneori restric-
rilor clinice ale infecției. Mai mult decât atât, schimbările
ție în administrarea de medicamente antimicrobiene. mediului înconjurător și ale gazdei pot predispune popu-
Dictonul primum non nocere trebuie să fie respectat și tre- lații noi la anumite infecții. Evoluția dramatică a virusului
buie să ne amintim că toți agenții antimicrobieni implică West Nile, concentrat inițial, în anul 1999, în orașul New
un risc (și un cost). Poate să apară toxicitatea directă – York, și ulterior în locații răspândite pe întreg continentul
de exemplu, ototoxicitatea cauzată de aminoglicozide, nord-american, până în vara anului 2002, a cauzat alarmă
lipodistrofia generată de medicamentele antiretrovirale pe scară largă, ilustrând teama pe care aceste noi epidemii o
și hepatotoxicitatea cauzată de agenții antituberculoși, induc psihicului uman. Răspândirea intenționată a sporilor
cum ar fi izoniazida și rifampicina. Reacțiile alergice letali de Bacillus anthracis, prin Serviciul Poștal al Statelor
sunt frecvente și pot fi grave. Din moment ce uneori, Unite, i-a trezit pe mulți dintr-o stare de complacere pri-
ca urmare a eradicării florei normale, apar suprainfecția vind armele biologice.
și colonizarea de către un microorganism rezistent, un „Frica de necunoscut este rareori mai bine afișată decât
principiu invariabil un principiu invariabil este direcțio- prin reacția unei populații la apariția unei epidemii, în spe-
narea, pe cât posibil, a terapiei bolilor infecțioase spre un cial atunci când epidemia lovește fără o cauză aparentă.“
spectru îngust de agenți infecțioși. Tratamentul specific Edward H. Kass a făcut această declarație în anul 1977,
pentru agentul patogen ar trebui să conducă la perturba- cu referire la legioneloză, boală nou descoperită, dar ar
rea cât mai puțin posibil a microflorei gazdei. Într-adevăr, putea fi aplicată în egală măsură SARS, gripei H1N1 sau
viitorii agenți terapeutici vor putea acționa nu prin ucide- oricărei alte boli noi și misterioase. Potențialul agenților
rea unui microb, ci prin interferarea cu unul sau mai mulți infecțioși de a se manifesta în noi și neașteptate moduri
dintre factorii de virulență. solicită ca medicii și oficialii din domeniul sănătății publice
Cu câteva excepții, pentru vindecare, abcesele nece- să fie informați, vigilenți și receptivi în abordarea bolilor
sită drenaj chirurgical sau percutanat. Corpurile străine, inexplicabile. Apariția unor germeni patogeni rezistenți la
substanțele antimicrobiene (de exemplu, enterococii, care
sunt rezistenți la toți agenții antimicrobieni cunoscuți și care au cunoștințe legate de agenții patogeni sunt conști- 9
care pot provoca infecții în esență netratabile), precum și enți de adaptabilitatea și de diversitatea lor incredibilă. Pe
numărul mic de noi clase de medicamente antimicrobiene cât de ingenioasă și de succes, până în prezent, din punctul
i-au determinat pe unii să concluzioneze că intrăm în „era de vedere al abordărilor terapeutice, capacitatea noastră de
CAPITOLUL 2
postantibiotice“. Alții consideră că bolile infecțioase nu a dezvolta metode de combatere a agenților infecțioși nu a
mai sunt o amenințare la adresa sănătății mondiale la fel de corespuns numărului vast de strategii utilizate de marea de
gravă ca odinioară. Progresul pe care l-au înregistrat știința, microbi care ne înconjoară. Numărul lor absolut și ritmul
medicina și societatea în ansamblul ei privind combaterea în care pot evolua sunt descurajatoare. Mai mult decât atât,
acestor maladii este impresionant și este ironic faptul că, schimbările de mediu, călătoriile rapide la nivel mondial,
deși suntem în pragul unei înțelegeri a biologiei funda- mișcările populației și medicina în sine – prin utilizarea
mentale a microbului, bolile infecțioase ridică probleme de antibiotice și de agenți imunosupresori –, toate cresc
reînnoite. Suntem amenințați de apariția unor noi boli, impactul bolilor infecțioase. Cu toate că se vor crea noi
CAPITOLUL 2
Gerald B. Pier
mediile variate ale tractului gastrointestinal (incluzând pH-ul liganzi pentru penetrarea celulară și poate fi nevoie de mai
scăzut al stomacului și conținutul biliar ridicat al intestinului), mult de o interacțiune ligand-receptor; de exemplu, HIV
precum și în alimentele sau în apa contaminată din exteri- utilizează învelișul său glicoproteic (gp) 120 pentru a intra în
orul gazdei. Microorganismele care ajung să pătrundă prin celulele gazdă, prin legarea atât de CD4, cât și de unul din-
tractul respirator subzistă în micile picături umede produse tre cei doi receptori pentru chemokine (desemnate CCR5
în timpul strănutului și al tusei. Patogenii care intră pe căi și CXCR4). În mod similar, glicoproteina H a virusului
venerice adesea supraviețuiesc cel mai bine în mediul umed rujeolei se leagă atât de CD46, cât și de proteinele moe-
și cald al mucoasei urogenitale și au o gamă restrânsă de gazde sin cu rol în organizarea membranei de pe celulele gazdă.
Introducere în bolile infecțioase
(de exemplu, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum și HIV). Proteinele gB și gC situate pe virusul herpes simplex se
Biologia microbilor care intră prin piele este foarte vari- leagă de heparan sulfat, cu toate că această adeziune nu este
ată. Unele dintre aceste microorganisme pot supraviețui esențială pentru intrare, ci mai degrabă servește concentră-
într-o gamă largă de medii, cum ar fi glandele salivare sau rii virionilor aproape de suprafața celulei; această etapă este
tractul digestiv al vectorilor artropode, gurile animalelor mai urmată de atașarea de celulele mamiferelor, mediată de pro-
mari, solul și apa. O biologie complexă permite protozoa- teina virală gD, cu formarea ulterioară a unui homotrimer
relor parazite, precum Plasmodium, Leishmania și speciile de de proteine virale gB sau a unui heterodimer de proteine
Trypanosoma, să sufere modificări morfogenice, care permit virale gH și gL, care permite fuzionarea învelișului viral cu
transmiterea organismului la gazde mamifere, în timpul hră-
membrana celulei gazdă. Pentru a pătrunde, virusul herpes
nirii cu sânge a insectelor. Plasmodiile sunt injectate ca spo-
simplex poate utiliza un număr de receptori eucariotici de
rozoiți infectanți, din glandele salivare, în timpul hrănirii țân-
țarului. Paraziții Leishmania sunt regurgitați ca promastigote suprafață celulară, incluzând mediatorul de intrare al viru-
din tractul digestiv al muștelor de nisip și injectați într-o sului herpetic (legat de receptorul factorului de necroză
gazdă susceptibilă. Trypanosoma sunt mai întâi ingerați de tumorală), membrii superfamiliei imunoglobulinelor, pro-
la gazdele infectate de gândacii Reduviidae; ulterior, agenții teinele nectin-1 și nectin-2 și heparan sulfatul modificat.
patogeni se multiplică în tractul gastrointestinal al insectelor Adezinele bacteriene
și sunt eliberați prin fecale, pe pielea gazdei, în timpul hrăni- Printre adezinele microbiene studiate mai în detaliu sunt
rii ulterioare. Cei mai mulți microbi care sunt depuși direct pilii și flagelii bacterieni (fig. 2-1). Pilii sau fimbriile sunt
pe pielea intactă ajung să moară, deoarece supraviețuirea pe folosite frecvent de bacteriile Gram-negative pentru atașarea
piele sau în foliculii de păr necesită rezistență la acizi grași, de celulele și țesuturile gazdă; studiile recente au identificat
la un pH scăzut și față de alți factori antimicrobieni situați
factori similari produși de organismele Gram-pozitive, cum
pe piele. Odată ce este deteriorată (și, în special, în cazul în
care devine necrotică), pielea poate fi un portal important de ar fi streptococi de grup B. Pe imaginile obținute cu ajuto-
intrare și de creștere pentru agenții patogeni și de elaborare rul microscopului electronic, aceste proiecții asemănătoare
a produselor lor toxice. Infecțiile arsurilor și tetanosul sunt firelor de păr (până la câteva sute per celulă) pot fi limitate
exemple evidente. După producerea mușcăturilor de ani- la un capăt al microorganismului (pili polari) sau distribu-
male, agenți patogeni prezenți în saliva acestora au acces la ite mai uniform pe întreaga suprafață. O celulă individuală
țesuturile victimei, prin pielea deteriorată. Rabia este para- poate avea pili cu funcții variate. Majoritatea pililor sunt
digma pentru acest proces patogen; virusul rabiei se dezvoltă alcătuiți dintr-o subunitate proteică pilară majoră (greutate
în celulele musculare striate de la locul de inoculare. moleculară 17.000-30.000) care, pentru a forma pilii, poli-
merizează. Multe tulpini de Escherichia coli izolate din tractul
urinar infectat exprimă pili de legare de manoză de tip 1,
Aderența microbiană care se leagă de glicoproteinele membranare integrante,
Odată prezenți pe sau în interiorul unei gazde, cei mai numite uroplakine, și care acoperă celulele din epiteliul vezi-
mulți microbi trebuie să se ancoreze de un țesut sau de un cii urinare, sunt inhibate de D-manoză. Alte tulpini produc
factor tisular; posibilele excepții sunt microorganismele care Pap (pielonefrită asociată) sau adezină pilială P, care mediază
intră direct în fluxul sanguin și se multiplică acolo. Liganzii legarea reziduurilor de digalactoză (gal-gal) de pe globo-
specifici sau adezinele pentru receptorii gazdă constituie un zidele caracteristice grupelor sanguine umane P. Ambele
segment major de studiu din domeniul patogenezei microbi- tipuri de pili au proteine localizate la vârfurile unităților
ene. Adezinele cuprind o gamă largă de structuri de suprafață piliare principale, care sunt esențiale pentru specificitatea de
care nu numai că ancorează microbii de un țesut, ci, acolo legare a întregii unități piliare. Cu toate că imunizarea cu
unde este cazul, și facilitează penetrarea celulară și, de ase- tipul de proteină care leagă manoza (FimH) pililor de tip 1
menea, provoacă răspunsurile gazdei, critice pentru procesul previne infecțiile vezicale experimentale cu E. coli la șoareci
patogenic (tabelul 2-1). Cei mai mulți microbi produc mul- și maimuțe, un studiu uman cu acest vaccin nu a avut suc-
tiple adezine specifice pentru receptorii multipli ai gazdei. ces. Celulele de E. coli, care cauzează boala diareică, exprimă
Adesea aceste adezine sunt redundante, prezintă o variabili- receptori pilus-like față de enterocitele intestinului subțire,
tate serologică și acționează aditiv sau sinergic cu alți factori împreună cu alți receptori denumiți factori de colonizare.
microbieni, pentru a promova fixarea microbiană de țesutu- Tipul IV de pili, un tip comun de pili întâlniți la speci-
rile gazdă. În plus, unii microbi adsorb proteinele gazdă pe ile de Neisseria, la speciile de Moraxella, Vibrio cholerae, Legi-
suprafața lor și utilizează receptorul proteic natural al gazdei onella pneumophila, Salmonella enterica serotip Typhi, E. coli
pentru legarea microbiană și penetrarea celulelor țintă. enteropatogenic și Pseudomonas aeruginosa, mediază aderența