ANTIINFLAMATOARE

NESTEROIDIENE
dou tipuri de enzime ciclooxigenaze (COX): COX1, COX2
COX1 - enzim constitutiv
reticulul endoplasmatic
produs n condiii de repaos (de celule cu rol de control
homeostatic al diferitelor procese)
COX2 - enzim inductibil
n membrana nuclear a unor celule cum ar fi celulele
endoteliale, macrofage, fibroblati sinoviali, mastocite,
condrocite, osteoblati
rspuns la diferite citokine inflamatorii (IL1, TNF,
PDGF), lipopolizaharide din peretele bacterian sau
endotoxine
COX2 este responsabil de sinteza prostagladinelor
inflamatorii
COX
COX3 - la fel de mic ca i proteinele derivate din COX-1
(proteine pariale COX-1 sau proteine PCOX-1).
COX-3 i una din proteinele PCOX-3 (PCOX-1a) sunt
controlate de gena pentru COX-1.
COX-3 i PCOX-1ARNm sunt exprimate n cortexul cerebral
de canine iar la om n cortexul cerebral i n miocard
COX-3 dar nu i PCOX-1a posed activitate enzimatic
dependent de glicozilare
activitatea COX-3 este selectiv inhibat de medicamente
antipiretice i analgetice cum ar fi acetaminofen,
antipirina, dipirone i este puternic inhibat numai de unele
AINS
Inhibarea COX-3 reprezint mecanismul principal prin care
aceste medicamente scad durerea i posibil i febra.
COX
1. Acizi arilcarboxilici
Acizi salicilici
ASPIRINA
DIFLUNISAL
Acizi antranilici
- ACID MEFENAMIC
2. Acizi arilalkanoici
2.1. Acizi arilpropionici
IBUPROFEN
KETOPROFEN
NAPROXEN
PIRPROFEN
FENBUFEN
OXAPROZIN


NSAIDs
2.2. Acizi indolacetici
INDOMETACIN
2.3. Acizi fenilacetici
DICLOFENAC
3. Acizi enolici
3.1. Pirazolidindione
FENILBUTAZON
3.2. Oxicami
PIROXICAM
MELOXICAM

NSAIDs
4. 1,5 diarilpirazoli
CELECOXIB
ROFECOXIB
PARECOXIB
ETORICOXIB

NSAIDs
Clasificare
Actiune antinflamatorie moderata
- der.acid propionic acid ibuprofen, naproxen
- acizi fenamici acid mefanamic
Actiune antiinflamatorie marcata
- acizi salicilici aspirina
- deriv. Pyrazolonici azapropazona,
fenilbutazona
- deriv. de acid acetic diclofenac, indometacin
- deriv. oxicam piroxicam

Inhibitori selective COX2 celecoxib, rofecoxib

AINS
Actiuni
Analgesic - central si peripheral
Antipiretic - acioneaz n hipotalamus pentru a
reduce punctul reglare a temperaturii ridicate in
febr, de asemenea, determin transpiraie

anti-inflammatorie inhiba sinteza periferica de
prostaglandine
Stimularea respiratiei actiune directa asupra
centrului respirator, indirect prin productiei de
CO2

Aspirina (acid acetil salicilic)
Actiuni
Analgesic - central si periferic
central inhibarea unor centri subcortical ai durerii
blocarea sintezei Pg la nivel central (-COX
3
)
periferic prin efect antiinflamator

Antipiretic
central inhiba sinteza / eliberarea de interleukina
IL
1
din hipotalamus
inhiba sinteza / exprimarea recept periferici pentru
IL
1

periferic vasodilataie disiparea cldurii prin
transpiraie

Aspirina
Actiuni
anti-inflamatoie
Inhiba COX
1
= COX
2
> COX
3

antagonism competitiv al receptorilor pentru PgF
1
, PgF
2
o.
inhiba tramboxan-sintetaza (formarea TxA
2
) - la doze
mici (80mg 375mg/zi) antiagregant plachetar
la doze > 375 mg/zi inhiba i Prostaciclin sintetaza
se pierde efectul antiagregant

Aspirina
Actiuni
Efects metabolic - periferica a consumului de O
2
(decuplarea
fosforilarii oxidative) , prin urmare, producia de CO2 cu
respiraia- alcaloz respiratorie

pierderea renal de bicarbonat cu sodiu, potasiu i ap -
deshidratare
acidoz metabolic - efecte asupra ciclului Krebs, corpilor
cetonici, acid salicilic n snge, insuficien renal datorita
colapsului vascular, deshidratrii,
Hipoglicemie/hiperglicemie

Aspirina
Efecte uricozurice
reduce reabsorptia tubulara renala de urai dar tratamentul
gutei necesita 5-8g/zi,
< 2g/zi poate determina retenie de urai
Antagonizeaz actiunea medicamentelor uricozurice
Reduce adeziunea plachetar
Inhibarea ireversibil a COX prin acetilare, prelungeste
timpul de singerare - util in bolile arteriale trombotice
NB: doze reduse sunt suficiente pentru acest scop
deoarece trombocitele nu au capacitate de sintetiza,
deci de a genera o noua enzim
Hipotrombinemia : la doze >5g/zi

Aspirina
La nivel gastrointestinal
Ulceraii superficiale -inhiba sinteza PgE
1

Hemoragii ~1ml snge/zi 4ml/zi
contraindicatie in ulcer peptic
Cardiovascular
doze foarte mari (toxice) deprim inima, hTA, colaps
Renal
+fluxul sanguin i filtrarea glomerular (inhiba Pg) nefrite
interstitiale
la doze mari, cronic afectarea tubilor renali
tubulopatii severe, insuficienta renala
inhiba sinteza de Pg de la nivelul cilor respiratorii
bronhospasm (declaneaz criz de astm)
Contraindicatie astm bronsic, BPOC
Aspirina
Efecte adverse
- alergice:
Tip I oc anafilactic
Tip II sd nefrotic / hepatit autoimun
Tip III sd Stevens Jhonson
crete nivelul uricemiei(doze s2g/zi)
scade nivelul uricemiei la doze > 4g / zi pentru c
competiioneaz cu acidul uric la mecanismele
tubulare de eliminari renale
Aspirina
Efecte adverse
competiioneaz la nivel tubular cu: PROBENECID,
SULFIN PIRAZONA, PENICILINA G nu se asociaz
glucocorticosteroizii scad concentraia plasmatic a
salicilailor
la copiii cu viroze respiratorii (indiferent de doz),
grip rujeol, varicel favorizeaz instalarea sd.
REYE ireversibil, manifestat prin hepatita
fulminant encefalopatie portal deces

Aspirina
SUPRADOZARE
Ingerare > 10 g poate determina intoxicatii
moderate/severe la adult
Aspecte clinice - salicilism
Tremuraturi
Tinitus-uri
Hiperventilare
Grea
Vrsturi
transpiraii
Tratament de susinere

Aspirina
Farmacocinetica
p.o., injectabil
T1/2 15
Metabolizat sub aciunea esterazelor tisulare, rezulta acetat si
salicilat continu efectul farmacodinamic nc 6-30 ore, n
funcie de doz
Glicuronoconjugare i conjugare cu glicin = metabolizare de
inactivare
eliminare renal (mecanisme tubulare)
transportul plasmatic legat de proteine 99% - poate deplasa
de pe proteine celelalte AINS, Fenitoin, Metotrexat,
anticoagulantele orale, antidiabeticele orala, Digitalice

Aspirina
Indicaii:
antipiretic la doze de 0,5g x 3-4/zi
analgezic 0,5g x 6/zi
antiinflamator 3,2 4,8g/zi (4-6 dp)
antiagregant < 375 mg/zi


Aspirina
Contraindicaii:
astm bronic, BPOC
insuficien renal, nefropatii tubulare
insuficien hepatic
ulcer peptic
perinatal
tulburri de hemostaz
viroze la copii
poliartrita reumatoida, lupus eritematos sistemic
(LES), alte colagenoze (poate da hepatite severe)


Aspirina
efectul analgezic cel mai bun; PIRPROFEN cel mai
bun analgezic, asemanator cu al pentazocinei dar
nu d addicie
inhiba COX i Lipooxigenaza (KETOPROFEN)
se pot administra la pacienii cu AB
nu interfer cu transportul anticoagulantelor orale,
Digitalicelor
OXAPROZIM are i efecte uricozurice
importante
indicat n gut
T1/2 foarte mare administrat la 5 zile 14 zile
NAPROXEN T1/2 12 16 ore


DERIVAI PROPIONICI
Efecte adverse
afectare SNC- realizeaz rapid concentraia la nivel
central
cefalee
vertij
tinitusuri
reacii meningeale
se concentreaz n sinoviale nu agraveaz
leziunile cartilaj articular
reacii alergice tip I,II,III sd. nefrotic
ulceratii gastro-intestinale, hemoragii superficiale
retenie de ap, Na

DERIVAI PROPIONICI
DIFLUNISAL
efect analgezic foarte bun
slab efect antipiretic
are circuit enterohepatic (indicat n colicistite acute)
T1/2 foarte scurt
FENAMATII
efect analgezic asemanator cu cel al derivatilor propionici
lezeaz cartilajul articular - se administreaz max. 7 zile
Efecte adverse ulceraii i hemoragii gastrointestinale.
Derivai de acid acetic ETODOLAC
Derivai de pirolacetici - TOLMETIM
Derivai de sulfoxid SULINDAC
prezint circuit enterohepatic
realizeaza metabolii activi care le continu aciunea
efect analgetic i antiinflamator foarte bun

AINS
DERIVAI DE ACID FENILACETIC
DICLOFENAC
Injectabil, oral, intrarectal,
se concentreaz foarte bine n sinovial
metabolizare hepatic
circuit enterohepatic
eliminare 1/3 biliar, 2/3 renal
cel mai bun efect antiinflamator (asemanator cu al
derivatilor indol pirazolinici)
retenie Na, apa puternic
|TGP, TGO adm. cronic
ulceraii gastrointestinale
reacii alergice I, II, III
afectare SNC

AINS

DICLOFENAC
Indicaii:
Toate formele de inflamaii
osteoarticulare
spondilit ankilopoetica
flebite, tromboflebite
Colecistite, colici biliare
Colici renale
AINS
DERIV. DE INDOL
INDOMETACIN
Inhiba COX
1
> COX
2
foarte puternic
antiinflamator i antipiretic
nu are efect analgetic
foarte puternic iritant al mucoasei gastrointestinale
ulceraii perforate (ulcer experimental)
efect SNC vertij, tinitusuri, cefalee
mai puin nefrotoxic
puternic hepatotoxic
poate produce anemie hemolitic ( la cei cu deficit
G
6
PD), anemie aplastic, trombocitopenii
reacii tip II hepatite autoimune, icter colestatic
(adm. cronic)
AINS
DERIV. DE INDOL
INDOMETACIN
Indicaii:
Inflamaii articulare, extraarticulare (pericard,
pleur)
Persistent de canal arterial la copil
tocolitic
AINS
DERIVAI PIRAZOLANICI
FENILBUTAZONA
inhiba COX
1
, COX
2
- puternic antiinflamator, puternic
analgezic, puternic antipiretic
n administrare cronic are:
efect toxic SNC - nevrit n. optic
medulotoxic citopenii
gastrointestinal (ulceraii gastrointestinale)
hepatite, icter colestatic
pancreatite
reacii alergice tip I, II, III,
De preferat topic- intrarectal
Derivai pirazolamici sunt utilizati ca analgetici, antipiretici
(ALGOCALMIN, AMINOFENAZON, NORAMINOFENAZONA)
care are efect advers asemntoare la doze mari i n
administrare de lung durat
AINS
OXICAMII
Inhiba COX
2
mai puternic (MELOXICAM)
efect antiinflamator foarte bun
T1/2 foarte mare 42 67ore 1 doz / 2zile
Puternic nefrotic
Puternic retenie de ap i sodiu
Tulburri SNC
Trombocitopenii
Alergii tip I
Iritaie gastrointestinale mai redus (blocheaz mai
puin COX
1
)
AINS
INHIBITORI SELECTIVI COX
2

ROFECOXIB
CELECOXIB +natriureza reinere de ap,
sare |TA
NIMESULID

PIRFENIDON
METFLUROMID
AINS
ANALGETICE, ANTIPIRETICE
ZOMEPIRAC; KETOROLAC
Analgetic puternic
Mai puin iritant gastrointestinal
Nu are efect antiinflamator
Addicie dup 10 zile

ACETAMINOFEN
Metabolit activ al fenacetinei
Dependent de doz, este hepatotoxic
AINS
Efecte adverse
1.) leziuni ale mucoasei gastrice sau intestinale
- prostaglandinele mucoasei inhiba secreia de acid,
initiaz secretia de mucus, previne retrodifuzia
acudului in submucoas
- eroziuni, ulceraii, singerari, perforaii

2.) Dezechilibre hidroelectrolitice
- inhibarea productiei renale de prostaglandine
retenie de sodiu, edeme, posible hiponatremie,
hiperpotasemie - antagonizeaz efectul
antihipertensivelor

AINS
Efecte adverse

3.) Nefropatia analgezica
- datorita ingestiei de lunga durat de amestecuri de
analgezice
- nefrita interstitiala cronica, necroza papilara renala,
IRA
AINS
Eficacitate analgezica echivalenta cu a aspirinei
Nu este utilizat ca antiinflamator
Indicat in durerea usoara-moderata, dar aspirina
este preferat datorita efectului antiinflammator
PARACETAMOL
(acetaminophen)
Metabolizare
is conjugata in ficat la glucuronide si sulphate
inactive
Se formeaza, de asemenea, un numar mic de produsi
de oxidare N-acetylbenzoquinoneimine (NABQI)
NABQI sunt chimic reactive si sunt inactivati prin
conjugare cu SH (thiol) al glutathionului
Sursa de glutathione este limitata in caz de
supradozare
NABQI reactioneaza cu macromoleculele celulare
moartea celulei
PARACETAMOL
Efecte adverse
rar la doze terapeutice
ocazional rash cutanat si alergie
Supradozare - hepatita necrotica fulminanta si IH
PARACETAMOL
(acetaminophen)
Supradozare Paracetamol
Ingestie >10g paracetamol poate fi fatal
Poate fi mai mica doza la alcoolici sau la subiecti cu
boala cronica de ficat
Aspecte clinice
In intoxicatia severa
Pina la 24 hours nu/greturi si varsaturi
> 24 hours
Greturi si varsaturi
Dureri in hipocondrul drept
icter
encefalopatie
PARACETAMOL
(acetaminophen)
Tratament
Singe dozare paracetamol la 4 ore post ingestie
Proba terapeutica cu perfuzii cu N-acetylcysteine (in caz de
suspiciune de intoxicatie severa)
Se verifica timpul de prothrombina, creatinine serica, pH -
IRA (necroza tubulara acuta) si IH- la 36-72 ore dupa ingestie
Indicatiions de internare in serviciul gastro-entrologie-
hepatologie :
- dezvoltarea rapida de encefalopatie
- PTT >45 sec la 48 ore sau >50 secs la 72 ore
- cresterea creatininei plasmatice
- pH <7.3 arterial la mai mult de 24 ore de la ingestie
PARACETAMOL
(acetaminophen)