MEDICAIA SISTEMULUI EXTRAPIRAMIDAL

Boala Parkinson
Boala Parkinson este o tulburare

caraterizat prin:
Tremuraturi

muchilor skeletali Bradikinesia (iniiere dificil a micrilor)

Rigiditatea

Subtipuri de boala Parkinson

Boala Parkinson idiopatic Primar (cauz necunoscut) Parkinsonism Secundar (cauze cunoscute) medicamente, atacuri ischemice, traumatisme Familial (origine genetic)

Starea hypodopaminergicsubclinic pierderea a 80-90% din neuronii DA inainte de prezena simptomelor (aprox 20 ani)

Pierderea neuronilor DA din ganglionii bazali diminuarea stimulilor

dopaminergici ctre Striatum
Distrugerea neuronilor in Substantia Nigra (Pars Compacta) i a tracturile Nigrostriatale
Sistemul DA A9

Scderea coninutului de DA in aria motorie extrapiramidal din ganglionii basali Caudate i putamen

Pathophysiology of PD Disease
Cortex

Caudate nucleus
Corpus striatum

Putamen Globus pallidus

Thalamus

Loss of dopaminergic input to striatum

Midbrain

Degeneration of neurons in substantia nigra pars compacta

Disrupted signaling between basal ganglia, cortex, and thalamus

Pathology of Parkinsons Disease

Midbrain (substantianigra nigra) Midbrain(substantia Midbrain (substantia nigra)

Substantia Nigra, Normal. Pigment Loss Is Seen In Parkinson's Disease

 Prevalence
- 1 % din Populaia Adult de 65 ani 10% populaie de 60 i mai n vrsta pot fi nediagnosticai n stadii precoce a bolii La femei prevalena este de 1 mai mare

Cauze frecvente Atacuri ischemice tranzitorii (AIT) Leziuni ale creierului Medicamente

Simptome Cardinale
Bradykinesia miscri lente i dificile
Rigiditate Muscular

tremor
In timpul micrilor voluntare

Afectarea posturii

Posture disturbance in Parkinsons disease

Simptome Secundare
Demen Deficit visuospatial, tulburri de atenie i dificulti ale funciilor de execuie Anxietate Tulburri de somn Disfuncii sexuale tulburri de termoreglare

Sites of Action of Parkinsons Disease Drugs

Tratamentul medicamentos al bolii Parkinson

Medicamente care substituie dopamina (ex. levodopa, in mod obinuit utilizat concomitent cu inhibitori ai dopa decarboxylazei, ex. Carbidopa, benserazida)

Medicamente care mimeaz aciunea dopaminei (ex. bromocriptina, pergolide, ropinirole) Inhibitorii de MAO-B (ex. selegiline) Medicamente care elibereaz dopamina (ex. amantadine) Anticolinerice (ex. trihexifenidil)
Inhibitorii de COMT - Entacapone (Comtan), Tolcapone (Tasmar)

Levodopa (L-dopa)
Rmne cel mai eficient medicament n Boala Parkinson Utilizat din 1960 Traverseaz activ bariera digestiv i hematoencefalic Este rapid decarboxilat la dopamine in periferie Stimularea pulsatil a receptorilor (datorit T1/2 scurt) implica pe termen lung complicaii motorii

Levodopa (L-dopa)
Rapid absorbit oral 95% transformat n DA n plasm DA nu traverseaz BHE L-dopa este precursor care traverseaz BHE prin transport active (5%) Cel mai eficient tratament n prezent

Probleme legate de tratamentul cu L-Dopa

Creterea nivelelor de DA in periferie poate cauza greuri inhibarea L-dopa de ctre dopa

decarboxylaz care o transform n DA

Carbidopa, Benserazide inhib Periferic decarboxylaza Combinaia Carbidopa/ levodopa reduce cu aprox 75% cantitatea necesar de LDopa pentru realizarea nivelelor terapeutice

Probleme legate de trataemntul cu L-Dopa

Chiar i n combinaie cu carbidopa, o cantitate mare de L-Dopa este convertit de ctre COMT (in tractul GI i fical) la un metabolit inactiv Recent au fost introdui in terapia standard inhibitori ai COMT periferice Talcapone i Entacapone T1/2 crescut prelungesc efectul L-Dopa Cteva cazuri de toxicitate hepatic au fost atribuiteTalcaponei (1998) i Entacapone (2000)

L-dopa efecte adverse

micri anormale involuntare dup 3-4 luni de tratament. distonii fluctuaii ale efectului tulburri psihice (halucinaii, comaruri, anxietate, delir, stri maniacale sau depresive) acatisie insomnie, excitaii sexuale (efecte diencefalice) greuri, hipotensiune (datorit dopaminei extracerebrale)

Limite ale tratamentului cu L-dopa

Devine din ce in ce mai ineficienta pe msura ce timpul trece Efectul de on-off/ wearing off e intre1-5 ani pacienii tratati cu L-dopa devin treptat non-responsivi Determin iniial hipermotilitate, apoi hipomotilitate si apoi lipsa motilitii (akinesia) Creterea dozelor sau creterea ritmului de administrare determin miscri necontrolate (dyskinesias) i tulburri psihice. Efectul de On-off este legat , posibil, de incapacitatea neuronilor de a sintetiza i stoca DA

Agonitii dopaminergici
leag postsinaptic de neuronul din ganglionii bazali Se folosesc in stadiile precoce sau tardive
indicat n parkinsonism, hiperprolactinemie

Bromocriptine (1978) i Pergolide (1989) Derivai ai acidului lysergic, cu structur similar DA Afinitate pentru receptorii D2 (Inhibitori)

DA Receptor Agonists
Pramipexole, and Ropinirole (1997)
Afinitate pentru receptorii D2, D3 (Inhibitori) agonist dopaminergic, non-ergolinic - stimuleaz receptorii dopaminergici striatali indicat ca monoterapie/asociat cu levodopa n boala Parkinson Mult mai siguri decit agoniii vechi T1/2 mai prelungit explic efectul redus de on-off Efecte adverse:
rar dischinezie halucinaii hipotensiune tulburri circulatorii cutanate favorizate de frig
Crete sensibilitatea receptorilor DA (sensitization) tratament de durata

Eliberatorii de dopamina
AMANTADINE
Stimuleaz eliberarea dopaminei din depozitele din terminaiile nervilor Reduce recaptarea dopaminei eliberaete n spaiul sinaptic stimuleaz receptorii dopaminergici, blocheaz receptorii NMDA Este indicat n:
bolii Parkinson profilaxia i tratamentul infeciilor virale cu v. Influentza tip A. Nevralgia postherpetic

Bine absorbit din intestin T1/2 variabil Excretat nemetabolizat prin rinichi

Eliberatorii de dopamina
AMANTADINE Efecte adverse insomnie ameeli ataxie scderea reflectivitii creterea TGO serice edeme declive convulsii confuzie

INHIBITORII SELECTIVI AI MONOAMINO OXIDASA B

SELEGILINA
Inhib selectiv MAO-B (afinitate pentru neuronii DA responsabil pentru degradarea intraneuronala a DA Prelungete durata de aciunii L-dopa i permite reducerea dozelor Ldopa la 1/3 Indicat la pacienii tineri, nou diagnosticai Reduc progesia bolii i ntrzie introducerea L-Dopa n terapie

INHIBITORII SELECTIVI AI MONOAMINO OXIDASA B

SELEGILINE
Complet absorbit din intestin T1/2 scurt Metabolizat la cva produi, inclusiv amphetamina i methamphetamina Efecte adverse:
Greuri tranzitorii ameelir Agitaie, confusizie, halucinaii (amphetamina)

INHIBITORI AI CATECOL O METHYL TRANSFERAZEI

ENTACAPONE
COMT responsabil de degradarea a 10-30% din levodopa Inhibiarea COMT combinat cu inhibitorii de dopamin decarboxylaz dubleaz T1/2 a levodopa nu traverseaz BHE Este rapid absorbit din intestin Metabolizat n ficat Are T1/2 scurt Efecte adverse: greuri, diaree, halucianii, dyskinesia

Anticolinergice
TRIHEXIPHENIDYL ORPHENADRYL PROCYCLIDINE Blocheaz receptorii centrali muscarinici reface balana ntre activitatea cholinergic i dopaminergic Are efecte reduse pe bradikinesie Mai puin eficiente dect levodopa pentru tratamentul tremorului i rigiditii Medicaie de elecie n pseudoparkinsonism

Anticolinergice
Farmacocinetic Absorbie digestiv moderat Cele mai multe sunt supuse puternic efectului primului pasaj hepatic i au un T1/2 intermediar Liposolubilitatea crescut le permite travesarea BHE
Efecte adverse: somnolen confuzie mental halucinaii

MIORELAXANTE
SPASTICITATEA tonus muscular crescut i sustinut asociat adesea cu reflexe accentuate Creterea tonusului muscular poate fi consecina unei activiti reflexe spinale continui n absena stimulilor inhibitori din cortexul motor accidente cerebrale (stroke) sau scleroz multipl Adesea asociat cu limitarea micrilor voluntare partial sau complet i poate produce durere si contractura deformant Locul primar al aciunii medicamentelor miorelaxante: Reflexele spinal Eliberarea Ca++ din fibrele musculare

MIORELAXANTE
Diazepamul, Clonazepamul i alte benzodiazepine au efect puternic miorelaxante, n special asupra musculaturii flexorilor faciliteaz deschiderii canalelor de Cl- GABA dependent) Clonazepamul d efecte relaxante la doze nesedative Benzodiazepinele acioneaz pe mecanismele reticulate de reglare a tonusului muscular i mai puin asupra interneuronilor spinali. Efecte adverse: sedare

MIORELAXANTE
BACLOFEN
hiperpolarizeaz fibrele nervoase aferente primare acioneaz ca agonist al receptorilor GABA-B. Exist ipoteza c aceti receptori pot avea o funcie inhibitorie presinaptic, probabil prin scderea influxului calcic, reducnd eliberarea transmitorilor excitatori att la nivelul creierului, ct i mduvei spinrii. inhib eliberarea substanei P n mduva spinrii scade durerea la pacienii cu spasticitate

MIORELAXANTE
BACLOFEN
Baclofenul are i efect sedativ dar de intensitate mai mic dect al diazepamului. Absorbia este foarte bun n cazul administrrii orale prezint un timp de njumtire de 3-4 ore. Efecte adverse:
somnolen, creterea frecvenei crizelor convulsive la epileptici halucinatii cefalee confuzie ameeli

MIORELAXANTE
DANTROLENE
scade fora de contracie a musculaturii striate:
interfer cu reacii interpuse ntre depolarizarea membranei (fenomen electric) i depolarizarea fibrelor de actin i miozin (fenomen mecanic) scade eliberarea calciului din reticulul endoplasmatic

MIORELAXANTE
DANTROLENE Indicaii:
Dantrolenul scade spasticitatea musculaturii paralizate la bolnavi cu leziuni ale cilor piramidale (hemiplegii, scleroz n placi, etc.).
Este indicat n terapia de urgen a sindromului de hipertermie malign postanestezie general la persoanele cu defect genetic (lezarea capacitii reticulului endoplasmatic de a sechestra calciul). Bolnavul prezint o contractur puternic a musculatrurii striate cu producerea n exces de acid lactic i hipertermie.

MIORELAXANTE
DANTROLENE Farmacocinetic
bine absorbite din intestin Poate fi administrata i intravenos Este metabolizata n ficat T1/2 variabil
Efecte adverse: - ameeli, stare de ru, hepatit toxic, diaree

MIORELAXANTE
TIZANIDINE
congener al clonidinei, este un agonist alfa 2 adrenergic care determin o reducere a eliberrii aminoacizilor excitatori la nivel spinal, respectiv o inhibiie presinaptic a neuronilor motori. De asemenea, efectul miorelaxant al tizanidinei poate fi datorat inhibrii receptorilor imidazolinici.

MIORELAXANTE
TIZANIDINE
efectul tizanidinei este att la nivel spinal ct i supraspinal; inhib cile noradredrenergice descendente; inhib cile polisinaptice. are efecte reduse hipotensive. este bine absorbit intestinal, este supus intens efectului primului pasaj hepatic. Are un timp de njumtire scurt.
Efecte adverse: uscaciune a gurii, ameeli, oboseala, ameeli