MUCOVISCIDOZA (fibroza chistic)

Este o boal monogenic autosomal recesiv,

multisistemic.
Este cauza sever cea mai frecvent la copil pentru:
- boal pulmonar progresiv
- insuficien pancreatic exocrin
Reprezint o cauz frecvent de:
- polipoz nazal
- prolaps rectal
- ciroz biliar
Date de biologie moleculara
Gena mucoviscidozei a fost identificata n 1989, pe
bratul lung al cromozomului 7 in pozitia 7q3.1.3 si este
numita CFTR sau ABCC7.
Gena este exprimata n principal n anumite celule
epiteliale (la polul apical) situate la nivelul arborelui
bronsic, canaliculelor pancreatice, glandelor
sudoripare, n intestin si din tractul genital.
Ea codifica sinteza unei proteine transmembranare
denumita CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator) formata din 1480 aminoacizi ce
apartine glicoproteinelor P.
Principala functie a proteine CFTR este transportul
(stimulat de cAMP) clorurilor spre si dinspre
lumenul epitelial la nivelul membranei apicale a
celulelor epiteliale, dar ea este implicata n diverse
procese intracelulare: reglarea altor tipuri de canale
ionice, reciclarea membranelor, reglarea ph-ului
intracelular.
La nivelul epiteliului respirator mutatiile proteine
CFTR determina n esenta o crestere a potentialului
transepitelial al mucoasei respiratorii cu o
diminuare a permeabilitatii epiteliului pentru ionii
de clor si imposibilitatea resorbirii acestora; n
paralel are loc o accentuare a reabsorbtiei sodiului
fapt ce conduce la deshidratarea secretiilor
glandelor mucoase cu cresterea vscozitatii
acestora. Acest fapt favorizeaza obstructia canalelor
glandulare mucoase.
Glandele seroase secreta cantitativ normal dar n
secretie exista o mare cantitate de sodiu si clor datorita
reabsorbtiei defectoase la nivelul portiunii proximale a
canalului excretor.
Mecanismele moleculare ale
mutatiilor
Mucoviscidoza apare la copiii avnd
ambele gene CFTR cu mutatie.
Pe baza datelor obtinute prin studiul mutatiilor
CFTR n vitro si a corelatiilor fenotip- genotip se
disting n prezent 6 mecanisme prin care mutatiile
pot cauza o pierdere totala sau partiala a functiei
proteinei CFTR.
Mutatia cea mai frecventa este F508 care consta n
deletia a 3 perechi de baze (un codon) n exonul 10
care determina o pierdere a fenilalaninei n pozitia
508 a proteinei. Mutatia F508 a fost regasita la
66% din totalul genelor CF studiate n lume pna n
2009 dar frecventa variaza n functie de originea
etnica sau geografica a bolnavilor. Genotipul unui
bolnav poate fi homozigot(ex.DF508)sau
heterozigot compus(ex.DF508/G542X)
Corelatii genotip - fenotip si factorii
asociati
Tipul si clasa
Mutatiile din clasa I , II sunt severe prin definitie, n timp
ce mutatiile inducnd modificari locale ale proteinei au
efecte variabile de severitate n functie de factorii
mentionati mai jos.
Pozitia n cadrul genei
Substitutiile acizilor aminati n regiuni structurale sau
functionale majore sunt mai severe dect cele situate n
regiuni mai putin importante.
Efectul molecular net
Cantitatea finala de proteina CFTR functionala
prezenta n membrana este cruciala: producerea chiar
n cantitate mica a unei protene functionale poate
mpiedica evolutia spre o forma severa (ex. mutatiile de
clasa IV si V).
Impactul celei de-a doua mutatie
Multii bolnavi au doua mutatii diferite. O mutatie de
clasa IV sau V pe o alela poate ameliora consecintele
unei mutatii severe de pe alta alela. De exemplu, o
mutatie severa nu se asociaza cu insuficienta
pancreatica dect daca si a doua mutatie este severa.
Fiziopatologia fibrozei chistice

Aparatul respirator
Secreia redus de clor i absorbia crescut de sodiu la nivelul
membranei apicale a celulelor epiteliului respirator va determina
deshidratarea stratului de mucus periciliar care va adera la suprafaa
celular.
Stratul de mucus vscos aderent favorizeaz obstrucia canalelor
excretoare ale broniilor favoriznd colonizarea bacterian cronic.
Organismul va reaciona prin acumulare de neutrofile la nivelul
cilor aeriene. Enzimele proteolitice eliberate de neutrofilele activate,
macrofagele alveolare i de bacterii vor produce leziuni importante
ale mucoasei respiratorii.
n plus s-a demonstrat c la nivelul celulelor cu
protein CFTR mutant se secret interleukin 8 n
cantiti de 4 ori mai mari fa de indivizii normali
fapt ce favorizeaz acumularea de neutrofile la nivelul
cilor aeriene.
Prezena unor mari cantiti de acizi nucleici produs
prin degradarea celulelor inflamatorii determin o
accentuare a vscozitii mucusului cu persistena i
agravarea obstruciei bronice.
Suprainfecia se realizeaz prin proliferare bacterian n zonele cu staz
mucoas, cu posibiliti reduse de drenaj, care constituie un bun mediu
de cultur pentru o flor agresiv, selectat (de spital):
pseudomonas aeruginosa
stafilococ aureu hemolitic
haemophilus influenzae
bacili gram negativi
aspergillus candida
virusuri
Wood a demonstrat la sugari n absena manifestrilor unei infecii
bronice prezena de mulaje bronice mucoase obinute prin lavaj
bronhoalveolar, iar Kramer a dovedit prezena infeciei endobronice
fr expresie clinico-radiologic, certificnd afectarea precoce
respiratorie.
 ETIOPATOGENIA AFECTRII RESPIRATORII N
MUCOVISCIDOZ
Obstrucia canalelor excretoare ale glandelor mucoase din
epiteliul respirator cu mucus anormal

Infecia (Stafilococ, b. Piocianic, H. Influenzae, anaerobi,
Aspergillus) secreiilor stagnante

Bronite broniolite bronhopneumonii cu evoluie
trenant, recidivant
Emfizem
Atelectazie
Diskinezie ventilatorie Broniectazii
Fibroz
Pneumotorax
= Boal pulmonar cronic obstructiv i restrictiv

Cord pulmonar cronic
Manifestrile clinice respiratorii apar de obicei n primele
sptmni-luni dup natere, iar la peste 90% din cazuri n primii
2 ani de via. Debutul este de obicei prin tuse uscat, persistent,
ulterior productiv, cu expectoraia dificil a unui mucus vscos,
aderent.
Ulterior apare dispneea predominant expiratorie cu wheezing i
semne clinico-radiologice de hiperinflaie pulmonar.
Apare apoi tabloul de bronhopneumonie cu particulariti
clinico-radiologice, terapeutice i evolutive n funcie de etiologia
procesului infecios.
Evoluia este sub form de pusee (exacerbri) cu agravarea
progresiv a afectrii respiratorii pn la bronhopneumopatie
cronic.
Pot apare complicaii de tipul hemoptizie, pneumotorax,
sindrom de hiperreactivitate bronic.
Bronsita purulenta
Bronsita purulenta, hiperinflatie alveolara
Bronhopneumonie
Bronhopneumonie multicentrica
Bronhopneumonie peribronsitica
Bronsiectazie
Pneumonie cu CMV
 MANIFESTRI DIGESTIVE N MUCOVISCIDOZ
Insuficien pancreatic exocrin
Ileus meconial al nou-nscutului
Retardul creterii
Prolaps rectal
Abdomenul dureros recurent

Reflux gastro-esofagian
Diabet clasic
Hipovitaminoze (A, D, E, K, B12): xeroftalmie, tulburri trofice, rahitism,
scderea sintezei de PG, distrofie neuroaxonal, hemoliz, diatez hemoragic,
anemie pernicioas
Deficiena de lactaz
Pancreatita acut, recurent, calcificri pancreatice
Invaginaia intestinal.
Colonopatie fibrozant
Colelitiaza i colecistita
Hipoproteinemia sugarului cu edeme, acrodermatit
Manifestari digestive in fibroza chistica
Insuficienta pancreatica exocrina
Se produce prin obstructia ductelor pancreatice cu
dilatarea chistica a acestora urmata de distructia
secundara a acinilor prin fenomene de autodigestie
Tesutul acinos va fi inlocuit progresiv de tesut fibros
Dilatare chistica a ductelor si acinilor, fibroza interlobulara
Dilatare chistica gladulara
 Insuficiena pancreatic exocrin
Anomalii ale mucusului intestinal
Bacteriile colice
Maldigestia-malabsorbia Tulburrile de motricitate
digestiva
lipidelor
proteinelor
vitaminelor liposolubile(A, D, E, K)
oligoelementelor

Sindromul pluricarenial
malnutriie protein caloric cu retard ponderal si statural
anemie
hipovitaminoze
rahitism
 Dismotilitatea intestinal
Deshidratarea intraluminal
Suplimentarea inadecvat cu enzime pancreatice
Schimbarea semnificativ (exces de lipide) ale dietei

Sindromul de obstrucie intestinal distal

dureri abdominale n fosa iliac dreapt i flancul drept
greuri, vrsturi
meteorism
absena tranzitului

Volvulus intestinal Diagnostic diferenial

apendicita, mucocel apendicular
invaginaia intestinal
colelitiaz
pancreatit
ulcer peptic
Simptome intestinale n fibroza chistic

*Ileusul meconial =absena eliminrii meconiului n

primele 48 de ore de la natere
-are o frecven de 10-20% din nou-nscuii cu FC
(care reprezinta principala cauz de ileus meconial),
fiind cea mai precoce manifestare a bolii
-meconiul este foarte vascos, avand o compoziie
anormal (coninut sczut de ap i crescut de
albumin si dizaharide);
-obstrucia este de obicei mai sus de valva ileo-cecal
cu dilatare supra-jacent i tentin la volvulus
intestinal
-evolueaz cu distensie abdominal, mase muco-
fecale n ileonul distal sau cec, vrsturi bilioase
-se poate complica cu voluvulus, perforaii, peritonit
meconial
Ileus meconial
Prolapsul rectal 20-23% din cazuri
Cauze:
- eliminarea frecvent de scaune voluminoase,
steatoreice,
-creterea presiuni intraabdominale prin efortul
de tuse
-hipotrofia musculaturii abdominale
-scderea grsimii perirectale
-este mai frecvent la copii de 1-3 ani, poate fi
recurent
 Boala hepatobiliar
Se datoreaz obstruciei
canaliculelor biliare cu
apariia colestazei i n timp a
cirozei biliare. La vrstele
mici poate apare icter
obstructiv. Litiaza biliar
apare n timp: bila este
litogen prin coninutul
crescut de colesterol,
bilirubinat de calciu i
proteine. Malnutriia poate
determina steatoz hepatic.
ALTE MANIFESTRI N MUCOVISCIDOZ

ORL
-Sinuzite purulente
-Rinite cronice
-Polipoz nazal
SEXUALE
Obstrucia canalului epididimar i a ductelor deferente cu atrofia i fibroza acestora
determin azoospermie cu sterilitate.
-ntrzierea pubertii
OC HIPONATRIEMIC (HIPOVOLEMIC)
Pierderea excesiv de clorur de sodiu i ap mai ales n cursul perioadelor de infecii
digestive i n anotimpul cald determin hiponatremie, hipocloremie, alcaloz
metabolic hipocloremic.
CARDIACE
-Cardiomiopatie acut, cu necroz miocardic
-Cardiomiopatie dilatativ hipokinetic
ARTICULARE: osteoartropatia hipertrofic pulmonar i artrite nespecifice
MALIGNE: inciden mai crescut a malignitilor
Prelevari bacteriologice
CUM
1. Expectoratia
2. Exudat faringian: realizat la sfarsitul sedintei de kinesiterapie
3. Lavaj bronho-alveolar: 1 ml/kg/siringa (maximum 50 ml)
4. Expectoratie indusa: la copiii peste 6 ani utilizand ser fiziologic
salin 4,5% (deloc simpla!)
CAND
1. La fiecare consultatie
2. Repetata (controlata) la 8 zile de kinesiterapie si tratament in
cazul aparitiei de pseudomonas aeruginosa (bolnav simptomatic
sau nu)
Daca 2 determinari sunt pozitive = primo-colonizare cu
pseudomonas (chiar in lipsa semnelor clinice)
Daca exista discordanta intre semnele clinice, microbiologia
expectoratiei sau anticorpii specifici, se va face lavaj bronho-
alveolar (sau expectoratie indusa)
Confirmarea insuficientei pancreatice
Elastaza fecala crescuta
Proba steatoreei cantitative pe 3 zile
Calculul coeficientului de utilizare digestiva a lipidelor (N > 85%)

Daca initial aceste rezultate nu evidentiaza insuficienta

pancreatica, ele trebuie repetate (la 6 luni pentru pacientii
cu mutatii cunoscute ca asociind o IP si la 1 an pentru
ceilalti)
Sugarii alimentati cu un lapte bogat in TCM pot uneori
necesita prescriptia de extracte pancreatice. Se procedeaza
la fel in cazul utilizarii preparatelor cu TCM in alimentatia
enterala.
Diagnosticul pozitiv al mucoviscidozei se bazeaz pe
manifestrile clinice (n special respiratorii i digestive),
examinrile de laborator (mai ales cele care demonstreaz
existena insuficienei pancreatice exocrine) i n mod
obligatoriu de cel puin dou teste ale sudoraiei pozitive(metoda
gold standard).
Diagnosticul este cert dac se pot demonstra mutaiile CFTR
patologice pe ambii cromozomi i eventual dac exist istoric
familial pozitiv pentru aceast afeciune.
Depistajul antenatal se poate face prin studiul biopsiei
trofoblastului (sptmna a 10-a) sau prin determinarea
activitii enzimelor intestinale n lichidul amniotic (sptmna a
18-a).
Depistajul neonatal (ntre ziua a 5-a i primele dou luni de
via) se face prin demonstrarea unui nivel crescut de tripsin
Situaii patologice care antreneaz o
cretere a concentraiei sudorale de NaCl
1. Mucoviscidoz 5. Altele
2. Malnutriie hipogamaglobulinemie
3. Etiologii endocrine sindrom nefrotic
Pseudo-hipoaldosteronismul diabet insipid nefrogen
Hipotiroidismul colestaz familial

sindrom Klinefelter
Hipoparatiroidismul
anorexie mental
Panhipopituitarismul nanism psihosocial
Insuficien suprarenal dermatit atopic
4. Etiologii metabolice displazie ectodermic
Glicogenoz tip I maladia celiac
Mucopolizaharidoz tip I deficit de G6PD
sindromul Mauriac
Pentru diagnosticul de FC: sensibilitate 98%, specificitate 83%,
valoare predictiv pozitiv 99,5%.
Definiia exacerbrilor acute
Simptome
Pierdere n greutate
Apariia sau recrudescena tusei (la efort, nocturn, spontan n
cursul examinrii)
Modificarea aspectului (culorii) expectoraiei, i/sau a volumului
su
Senzaie de obstrucie bronic
Modificarea dispneei
Astenie, scderea toleranei la efort
Anorexie, scderea inapetenei
Modificri ascultatorice
Semne inconstante
Febr > 380C
Infiltrat radiologic recent
Hiperleucocitoz, creterea CRP
Scderea VEMS i scderea saturaiei n oxigen
Scderea valorilor funcionale respiratorii
Dieta n mucoviscidoz
1. Hipercaloric: 110 130% fa de necesarul
caloric normal.
2. Normolipidic: 30 35% din valoarea caloric.
- se prefer TCM 2g/kg/zi i acizi grai
eseniali (acid linoleic) si polinesaturati cu lant
lung(omega 3 si 6) Acetia se gsesc n
preparate de lapte dietetice (Humana H cu
TCM, Pregestemil) n ulei de floarea
soarelui,lactate,ou,peste,masline,nuci,alune,va
rza,conopida,broccoli
 Hiperproteic
Supliment de hidrocarbonate:
Supliment de vitamine liposolubile:A,D,E,K,B12 6.
Supliment de minerale: Fe, Zn, Se
Fe: pentru tratamentul(profilaxia)anemiei feriprive
Zn:creste imunitatea,favorizeaza cresterea staturala
Se: foarte bun antioxidant
Supliment de NaCl: 1-2g/zi la sugar 2 4g/zi la
copil,in caz de hipertermie,exercitii fizice si in
perioadele caniculare
 Apariia extractelor pancreatice protejate a
permis majoritii bolnavilor s tolereze un
regim normal, chiar bogat n lipide .Astfel se pot
realiza aporturi calorice de 110 130% din
aportul recomandat pentru vrst, profitnd i
de veritabila bulimie observat la aceti pacieni
mai ales n prima faz a bolii i n afara
perioadelor infecioase.
Extractele pancreatice se administreaz n
cursul meselor, evitndu-se zdrobirea
capsulelor, la vrst mic administrnd-se doar
coninutul acestora, suspendat ntr-un lichid.
Dimensiunea mic a microsferelor permite
tranzitul piloric, iar la nivelul duodenului
proximal sub aciunea pH-ului alcalin, nveliul
enteric se dizolv, eliberndu-se enzimele
pancreatice activate n circa 30 minute.
Posologia extractelor pancreatice vizeaz urmtoarele
obiective:
-Un scaun, maximum dou de aspect normal n fiecare zi
-Absena durerilor abdominale
-Coeficientul de absorbie al grsimilor 96 98%.

n general la doza iniial se indic 500 700 U

lipaz/120ml de alimente la sugari i 500-1000U/kg
lipaz/masa la copil.La doze peste 6000 U lipaz/kg/zi exist
riscul apariiei colopatiei fibrozante.
 Neconcordana ntre nevoile nutriionale i
anorexia absolut sau relativ impune recurgerea
la artificii tehnice mai mult sau mai puin
invazive:
suplimente dietetice pe cale oral
alimentaie enteral
alimentaie parenteral complementar
nutriie parenteral total
III. TRATAMENTUL INFECIILOR RESPIRATORII
Antibioterapia
Se recomand antibioterapia intensiv i precoce de la prima infecie
respiratorie ORL, altfel exist riscul cronicizrii acesteia.
Se indic antibioterapie cu spectru larg de obicei n asociaie(cu
acoperirea principalelor etiologii infectioase caracteristice bolii) sau
conform rezultatelor antibiogramei,
Se administreaz de obicei pe cale parenteral sau n aerosoli n doze
mari, cu o durat medie de 14-28 zile.
Se recomand externarea ct mai rapid a bolnavilor i continuarea
antibioterapiei ambulatoriu, de preferin n aerosoli.
Administrarea profilactic a antibioticelor nu este unanim acceptat.
Gammaglobulin intravenoas: la cei cu deficit imun sau infecii
severe
Fizioterapia si kinetoterapia respiratorie este esentiala pentru
mobilizarea secretiilor,evitarea obstructiei bronsice si a
suprainfectiilor:drenajul postural( 6-12 pozitii care permit prin
intermediul gravitatiei drenajul
mucusului),percutia,compresiunile toracice,tehnici de
respiratie,folosirea presiunii expiratorii pozitive etc.
Fluidificante de secreii: se administreaz per os i mai ales n
aerosoli. Se prefera cele pe baz de N-acetil cistein.
Antiinflamatoarele nesteroidiene: n doze mari i cure
prelungite, influeneaz faza imunitar ncetinind
semnificativ distrucia pulmonar.
La nevoie: bronhodilatatoare si antihistaminice
Tratamentul colestazei cu acid urso-deoxicolic
Se va respecta calendarul de imunizri
Tratamentul formelor particulare i al complicaiilor
Susinere psihologic i msuri medico-sociale.
Aerosoli cu dezoxiribonucleaz (DN-az)
Prezena unor mari cantiti de ADN produs prin degradarea
polinuclearelor este responsabil de o accentuare a vscozitii
mucusului n FC.
DN-aza, enzima care cliveaz ADN-ul, are puternice efecte
mucolitice. Alfa dornaza(Pulmozyme) amelioreaza clearence-ul
mucociliar prin hidrolizarea ADN-ului extracelular,prezent in
cantitati mari in secretiile respiratorii,reducand numarul
exacerbarilor si implicit functia pulmonara.
Rezultatele sunt optime la bolnavii ntr-un stadiu evolutiv
incipient sau moderat (VEMS > 40%).
Terapia genic.
nti n vitro, apoi in vivo s-a demonstrat c administrarea unei gene
normale pe un vector viral (adenovirus i vectori adenoasociai), n
submucoasa epiteliului respirator poate corecta anomaliile de
micare ale ionilor, transmembranar. S-au folosit i vectori mai
puin agresivi, dar mai puin eficieni, cum ar fi liposomii.
Transplantul
Transplantul de organe rmne de nenlocuit n tratamentul celor
mai grave forme de mucoviscidoz.
Evoluia i prognosticul depind n mod esenial de tipul de
mutaie (afectarea precoce i sever respiratorie fiind de
prognostic rezervat) i calitatea asistenei terapeutice.
Colonizarea cilor respiratorii cu Pseudomonas,
Stafilococ aureu, anaerobi, apariia complicaiilor de tipul
hemoptiziei i pneumotoraxului sunt de prognostic
nefavorabil.
Absena insuficienei pancreatice exocrine sau o form
uoar a acesteia (clasele III, IV i V de mutaii) se
asociaz de regul cu afectare mai uoar respiratorie,
avnd prognostic mai bun.
Aplicarea corect a msurilor terapeutice expuse i
urmrirea corespunztoare a bolnavilor permit prelungirea
duratei de supravieuire care este n medie de 30 de ani.