DEZESCALADAREA N INFEC}IILE SISTEMICE SEVERE

Adrian Streinu-Cercel

Infeciile sistemice severe sunt cele ce se fac responsabile, de cele mai multe ori, de selectarea i respectiv rspndirea agenilor patogeni rezisteni i multirezisteni la chimioterapice. Acest lucru este cu att mai adevrat cu ct persist nc tendina utilizrii schemelor de escaladare a chimioterapicelor (antibiotice, antimicotice, antivirale etc.) n defavoarea celor de dezescaladare. Utilizarea de uz curent a schemelor de escaladare a anibioticoterapiei sau a terapiei antimicotice se asociaz inevitabil cu o presiune selectiv de inducere a rezistenei fa de chimoterapicele folosite. Plecnd de la aceast eviden, s-a ncercat trecerea n revist a mecanismelor de apariie a rezistenelor precum i modalitatea de depire a acestora prin mijloacele actuale. S-a realizat astfel un model informatic modelul Monte Carlo care i propune predictarea eficienei antibioticoterapiei. Pentru predictarea eficienei se iau n calcul urmtorii factori: patogenii int, mrimea dozelor de antibotic, regimul dozelor, decelarea limitelor de sensibilitate i respectiv emergena rezistenei toate avnd la baz elementele de farmacocinetic i farmacodinamie ale antibioticelor utilizate. Revizuirea bactericidiei dependent de timp sau de doz a artat c bactericidia dependent de timp are drept scop optimizarea duratei expunerii bacteriilor la antibotice, n timp ce bactericidia dependent de doz are drept scop maximizarea concentraiei antibioticului. n acest context parametri PK/PD luai n calcul pentru fiecare tip de bactericidie se prezint astfel: T > CMI reprezint parametrii PK/PD majori pentru bactericidia timp dependent, saturaia ratei de bactericidie aprnd la multipli relativ redui ai CMI-ului (4 5 x > CMI) dar reluarea multiplicrii bacteriene are loc rapid dup scderea concentraiei antibioticului sub CMI AUC/CMI i Cmax /CMI reprezint paraUniversitatea de Medicin\ [i Farmacie Carol Davila Bucure[ti

metri PK/PD majori pentru bactericidia dependent de doz; n acest interval scopul dozelor este acela de maximizare a concentraiilor de antibotic tiut fiind faptul c cu ct concentraia de antibiotic este mai mare cu att bacteriile sunt distruse mai rapid i n cantitate mai mare. Aceast ultim relaie pe ct pare de tentant, pe att este de periculoas n contextul infeciilor sistemice severe, distrugerea unui pool bacterian important prin utilizarea unor antibiotice ce se asociaz cu expunerea unei arii a suprafeei bacteriene mari poate conduce rapid la amorsarea mecanismelor inflamatorii care s conduc la MODS i apoi la MSOF. Un alt parametru deosebit de important este reprezentat de concentraia de antibiotic ce previne apariia mutaiilor de rezisten MPC (mutant prevention concentration). Plecnd de la aceste cteva principii de baz i lund n calcul i potenialul de rezisten al microorganismelor implicate n infeciile sistemice severe, concepul de dezescaladare a antibioticoterapiei pare a fi unul foarte logic. Principiile dezescaladrii sunt relativ simple i anume: lovete scurt cu spectru ultralarg identific inta n timp util lovete inta identificat cu spectru restrns. Lovete scurt cu spectru ultralarg impune alegerea acelor antibiotice la care s-a dovedit c distrugerea bacterian se face cu obinerea unei suprafee de expune ct mai reduse. Din aceast categorie de antibotice fac parte carbapenemii. n contrapartid, cefalosporinele conduc la obinerea unor suprafee de expune foarte mari ceea ce se poate nsoi rapid de amorsarea mecanismelor de SIRS. Ca atare, n absena unui agent etiologic cunoscut ne propunem s acoperim cocii Gram pozitivi inclusiv stafilococul auriu meticilino rezistent i enterococul, precum i bacilii Gram negativi incluznd aici i acinetobacterul, piocianicul i nu n ultimul rnd enterobacterul.

138

Timi[oara, 2004

f AU C

Strategia Viitoare mpotriva Candidiazei posibil diseminate?

MI C

Mon t e C arlo simulat ion s

T > MIC

f (t)
0 20 % 40 % 10 0 % T >M IC

Empiric sau O O prim cultur pozitiv

inhibitor sintez glucan

i.v.

R E Z U L T A T C U L T U R I

tib ep sc su

il

fluconazol

Voriconazol risc de aspergiloz Amphotericin B i.v. Caspofungin

re zis te nt

Caspofungin sau noi azoli orali

Fig.1 Influena factorilor PK/PD - carbapenemi

Fig.2 Dezescaladarea n terapia antimicotic

n acest context antiboticele trebuie s rspund la urmtoarele cerine: bactericidie cu consecine fiziopatologice minime de inducere/amplificare SIRS deci cu eliberare redus de LPS, acid teichoic, glicopeptid etc. din componena peretelui bacterian; s rspund la cerinele modelului tip Monte Carlo pentru realizarea bactericidiei; s previn dezvoltarea rezistenei astfel nct antibioticoterapia s fie ct mai eficient i n acelai timp ct mai puin duntoare. Factorii care guverneaz apariia rezistenei la carbapenemi sunt condiionai de mecanismele de tip presiune selectiv activate de dozele subminimale de antibiotic pe perioade relativ ntinse de timp precum i de reducerea peremeabilitii i respectiv creterea efluxului de antibiotic. Altfel spus T>CMI este crucial. Pentru a contracara amplificarea rezistenei cu doza de antibiotic, tulpina mutant trebuie s aib o modificare a CMI mai mic de 10 ori, ori la o singur mutaie creterea nivelului CMI-ului este ntre 1,5-8 ori. La carbapenemi T>CMI este o variabil legat dinamic de rezisten astfel: cnd 20% din doza de antibiotic liber plasmatic depete CMI-ul bacteriei n decursul a 24 de ore atunci rezultatul este bacteriopauz. cnd 40% din doza de antibiotic liber plasmatic depete CMI-ul bacteriei n decursul a 24 de ore atunci rezultatul este bactericidie

cnd 100% din doza de antibiotic liber plasmatic depete CMI-ul bacteriei n decursul a 24 de ore atunci rezultatul este bactericidie + prevenirea dezvoltrii rezistenei. (fig.1) Acelai tip de abordare este recunoscut i n cazul infeciilor fungice sistemice, tiu fiind faptul c n momentul de fa infeciile sistemice severe fungice se situeaz la locul 4 n rndul infeciilor nosocomiale din terapiile intensive europene. Mai mult dect att, mortalitatea prin infecii micotice sistemice este i ea foarte mare. Astfel 40% din pacienii cu cancere cunosc ca i cauz de deces infecii sistemice cu Candida spp. i 90% din transplantai cunosc ca i cauz de deces infecii sistemice induse de Aspergillus spp. innd cont de mecanismul de aciune i respectiv de efectele secundare i de interaciunile medicamentoase, n ultimii ani s-au pus la punct scheme de dezescaladare a terapiei antimicotice n infeciile micotice sistemice. Astfel stnd lucrurile ce antibiotice i respectiv antimicotice nu are rost s folosim n dezescaladare ? Rspunsul este: Penicilina, ampicilina, cotrimoxazolul, ampi/clavulanat, cefalosporinele de generaia a III-a, aytreonamul, fluconazolul etc. Ce putem folosi pentru dezescaladare ? Vom putea folosi: carbapenemii, combinaia ceftazidim + flurochinolon, aminoglicozid, linezolid/vancomicin, caspofungin (fig.2).

Cursul Na]ional de Ghiduri [i Protocoale n ATI

139