Revist de informare specializat

Menopauza
Terapia de substituie hormonal Patogenia osteoporozei postmenopauz Encefalopatia neonatal
Nr. 2/decembrie 2005

www.presspro-gineco.ro

EDITORIAL

dr. Rzvan Constantinescu redactor-ef

MENOPAUZA, evoluie i controverse

utem afirma c n ultimii ani s-a nregistrat o explozie informaional i tehnologic n toate domeniile, n particular n medicin. Cu toate acestea, morbiditatea a crescut n acelai ritm cu creterea speranei de via, patologia asociat fiind de multe ori o povar, att pentru pacienii vrstnici, ct i pentru sistemele de asigurri de sntate. n acest context, menopauza poate fi considerat nu numai o perioada de tranziie ctre senescen, ct mai ales o problem de sntate public prin patologia asociat i mai ales prin modificrile generate n diferitele organe-int: aparat cardiovascular, sistem osos, sistem nervos central i periferic, organe genitale, tegumente, esuturi-int hormonosensibile pentru neoplazii: sn, colon, ovar, endometru, miometru. Pentru toate acestea, femeia se poate adresa adeseori medicului de familie, medicului endocrinolog, ortoped, dermatolog, urolog etc., primind exclusiv un tratament simptomatic sau limitat pentru una din manifestrile clinice, fr a se face un bilan general, de integrare n cadrul modificrilor specifice legate de menopauz. Avnd n vedere consecinele nefaste n ceea ce privete gestionarea necorespunztoare a terapiei hormonale, o sarcin deosebit de important i revine medicului curant ginecolog de a ntocmi un bilan complet - clinic, de laborator, imagistic, naintea administrrii unui tratament hormonal substitutiv i de a supraveghea atent starea de sntate a femeii. Numrul 2 al revistei Gineco.ro a ncercat s aduc n prim plan, fr a avea pretenia c acoper tot spectrul

Tematica numrului 3:

INFERTILITATEA
Medicii care doresc s publice materiale sunt rugai s-l contacteze pe dr. Rzvan Constantinescu, redactorul-ef al revistei, la adresa:
razvan.constantinescu@presspro.ro

informaional, elemente eseniale legate de etiopatogenie, diagnostic i tratament. Substituia hormonal a organismului privat de paleta hormonal a femeii cu potenial reproductiv a fost abordat att din punctul de vedere al terapiei clasice, ct i al terapiei alternative. Dac n cazul TSH exist la ora actual un consens privind administrarea i se cunosc efectele secundare, terapia alternativ nu beneficiaz nc de suficiente studii care s-i releve avantajele, limitele i riscurile. n seciunea dedicat neonatologiei a fost abordat o problematic deosebit de important prin consecinele sale asupra dezvoltrii ulterioare a individului - encefalopatia hipoxic ischemic. Pentru prevenirea efectelor uneori dezastruoase asupra populaiilor neuronale cerebrale generate de hipoxia perinatal, colaborarea optim dintre obstetrician, perinatolog i neonatolog rmne esenial prin msurile adoptate antenatal, prin tratamentul antenatal, reanimarea adecvat la natere i msurile postnatale imediate. Sperm ca prin tematica variat abordat revista Gineco.ro s devin treptat un instrument de lucru cu adevrat util n practica dumneavoastr curent. La momentul actual, revista are o apariie trimestrial, este creditat de Colegiul Medicilor din Romnia, iar intenia noastr este de acreditare CNCSIS. Formatul tiprit de la momentul actual nu ne permite publicarea unor materiale in extenso i nici a rezumatelor, dar acest inconvenient poate fi depit prin varianta electronic disponibil la adresa web: www.presspro-gineco.ro. Ateptm cu deosebit interes opiniile i sugestiile dumneavoastr. n

Gineco.ro

decembrie 2005

sumar
ACTUALITATE DOSAR
Terapia de substituie hormonal - tendine actuale . . . . . . . . . .8-9 Actualiti n patogenia osteoporozei postmenopauz . . . . . . . .10-11 . . . . . . . . . . . . . . .5-7

ETIOPATOGENIE
Particulariti ale mbtrnirii sistemului imun n menopauz . . . . . .12-15 Influena terapiei hormonale de substituie la menopauz asupra mamografiei . . . .16-18 Influenele terapiei hormonale orale i non-orale asupra profilului lipidic n menopauz . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20-23 18

CLINIC
Riscul de cancer de sn dup menopauz i terapia hormonal . . . . . . . . . . . . . . .24-27

DIAGNOSTIC
Actualiti de diagnostic i tratament n osteoporoz . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28-30 Menopauza i leziunile premaligne ale endometrului . . . . . . . . . . . . . . . . .32-35

46 28

TRATAMENT
Studiile controlate privind tratamentul menopauzei - review . . . . . . . . . . . . . .36-38 Consideraii ale terapiei cu progesteron asupra snului i endometrului . . . . . . .40-42 Aspecte ale terapiei de substituie estrogenic: calea de administrare transdermal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43-45 Tratamentul menopauzei cu fitoestrogeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46-49

58

14

NEONATOLOGIE
etiopatogenie Encefalopatia neonatal . . . . . . . . . . . . . . .50 Encefalopatia hipoxic-ischemic - definiie, fiziopatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51-54 tratament Principii de tratament ale encefalopatiei neonatale de cauz hipoxic-ischemic . . . . . . . . . . . . . . . .55-59

51

PRODUSE FARMACEUTICE . . . . . . . . . . .64-65

20

45

Anul I nr. 2 decembrie 2005

Director editur Jacques DELALEUF Editor coordonator Dan DUMITRU Redactor-ef dr. Rzvan CONSTANTINESCU razvan.constantinescu@presspro.ro

Comitet editorial Prof. dr. Virgil ANCR Prof. dr. Cristina ANTON Prof. dr. Nicolae CRIAN Prof. dr. Decebal HUDI Prof. dr. Bogdan MARINESCU Prof. dr. Ioan MUNTEANU Prof. dr. Dimitrie NANU Conf. dr. Nicolae BACALBAA Conf. dr. Dimitrie PELINESCU ONCIUL Conf. dr. Nicolae POIAN Conf. dr. Radu VLDREANU ef. Lucr. Dinu ALBU ef. Lucr. Dr. Iolanda BLIDARU ef. Lucr. Dr. Crngu IONESCU ef. Lucr. Dr. Ruxandra STNCULESCU ef. Lucr. dr. Manuela RUSSU Asist. Univ. dr. Bogdan DAVIOIU Asist. Univ. dr. Liana PLE Asist. Univ. dr. Roxana MARINESCU

Asist. Univ. dr. Horia CIOFLAN Asist. Univ. dr. erban NASTASIA Dr. Adrian TOMA Redactor dr. Jan Andi MARIN Director marketing Hrisanti PETRESCU Marketing executive Ingrid KLEIN Director comercial Maria Mihaela SZERAC Sales Executive Manager Silviu BDOIU Planner Manager Cristian SANDU

Asistent director Mihaela PETRO Director de producie Bogdan LABER Creative Director Cristi CONSTANTINESCU Art Director Elena MARDARE Corectur Alina NICOLEANU Difuzare Mihai GIUVELEA Valentin VLEANU Mircea BRBULESCU Lucian TRIFU

Tiparit la Inkorporate Print Tiraj: 2.000 exemplare Articolele publicate n aceast ediie sunt copyright 2005 Gineco.ro Toate drepturile sunt rezervate I.S.S.N. 1841-4435 Redacia i administraia: Calea Rahovei nr. 266-268, Corp 60, etaj 1, axele A-B, bir. 23-60, Sector 5, Bucureti Fax: (021) 404.14.16 Tel.: (021) 404.14.15 e-mail: office@presspro.ro www.gineco-presspro.ro www.presspro.ro Revist trimestrial

decembrie 2005

Gineco.ro

flash international ,

GENE ESENIALE PENTRU EMBRIOGENEZ DESCOPERITE NTR-UN MARE STUDIU DE MUTAGENEZ DESFURAT PE OARECI

echip de cercettori, condus de dr. John Schimenti, Universitatea Cornell, a evideniat un numr foarte mare de gene necesare pentru dezvoltarea prenatal a mamiferelor. Studiul este unul dintre cele mai mari proiecte de genomic i este publicat n ediia online a jurnalului Genome Research. Datorit disponibilitii secvenelor ntregului genom, se cunosc toate genele, locaiile pe genom, expresia lor i interaciunile proteinelor. Totui, identificarea funciilor acestor gene este mult mai dificil. n efortul de a studia cele 50 de megabaze ale cromozomului 5 la oarece, adic 2% din ntregul genom, Schimenti i colegii si au generat circa 1.000 de pedigri de oareci cu o mutaie aleatorie folosind N-ethyl-N-nitrozureea (ENU). Apoi au cercetat dup natere la aceti pedigri mortalitatea, defectele comportamentale, fertilitatea, fora muscular, auzul, vederea.

Din 42 de mutaii identificate, o majoritate covritoare - 34 de mutaii s-a exprimat prin letalitatea embrionic, probabil prin intermediul defectelor din procesele de proliferare celular, dezvoltare a tubului digestiv, cardiovascular, craniofacial, a tubului neural i a placentei. Combinnd datele cu cele obinute din studiile precedente, s-a estimat c pentru viabilitatea embrionar sunt necesare ntre 13,7 i 19% din gene. n comparaie cu alte specii, sunt necesare circa 6-10% din genele petilor-zebr i doar 7% pentru C. Elegans n supravieuirea prenatal. Procentul crescut al genelor embrionice letale la oareci poate reflecta un proces mult mai complex de dezvoltare. n
Schimentis collaborators at The University of Pennsylvania School of Medicine (Philadelphia, PA) The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)

flash international ,

ORIGINILE INTRAUTERINE ALE DEZVOLTRII SINDROMULUI OVARELOR POLICHISTICE

indromul ovarelor polichistice reprezint cea mai frecvent cauz de disfuncie ovarian la femeile de vrst reproductiv. Simptomele variaz: de la neregulariti menstruale, hirsutism, acnee, obezitate i pn la infertilitate. De asemenea, exist un risc crescut pentru diabet zaharat i afeciuni cardiovasculare. Studii recente arat c, n funcie de felul cum se dezvolt fetuii de sex feminin in utero, influeneaz apariia sindromului ovarelor polichistice la vrsta adult, ca i severitatea simptomelor. Dr. Michael Davies afirma, la Cea de-a 21-a Conferin Anual a Societii Europene de Reproducere Uman i Embriologie (22 iunie 2005), urmtoarele: Studiile noastre sugereaz c n timpul sarcinii i naterii exist o serie de factori diferii care acioneaz pe diverse ci i care sunt implicai n apariia i diversitatea simptomelor SOPC din perioada adult. Studiile existente au evideniat deja legturile dintre restricia de cretere intrauterin, creterea postnatal i tulburrile metabolice, cum ar fi diabetul zaharat la adult. Ideea c evenimentele din perioada precoce a vieii - intrauterin - pot avea o influen complex, foarte puternic i de durat asupra unor afeciuni consecutive este cunoscut sub forma teoriei programului de cretere, iar aceast tem de studiu

este aplicat recent SOPC. Au fost studiate fiicele dintr-un grup de mame care sau nscut ntre1973 i 1975, au fost gsite 544 de tinere cu vrste cuprinse ntre 30 i 32 de ani n prezent. Au fost analizate datele medicale - greutatea la natere, greutatea placentei, greutatea mamelor la natere i ultimul examen medical dinaintea naterii. Simptomele SOPC erau relativ frecvente: 20% aveau creterea mai accentuat a prului la nivel facial sau corporal, 25% aveau neregulariti menstruale mai mult de 4 zile, 5% din cazuri erau diagnosticate cu SOPC.

De asemenea, s-au obinut rezultate similare n privina celorlali factori: greutatea la natere, greutatea placentei, greutatea mamelor la natere. Exist consecine reproductive ale evenimentelor programelor metabolice din perioada dezvoltrii fetale. Trebuie s cutm mai adnc napoi n generaiile precedente i s urmrim mai muli factori dect cei obinuii. Efectele adverse ale unei generaii pot avea implicaii reproductive asupra urmtoarelor generaii. n
European Society for Human Reproduction and Embryology
decembrie 2005 5

Gineco.ro

actualitate

flash international ,
ou studii prezentate la data de 21 iunie 2005, la Cea de-a 21-a Conferin Anual a Societii Europene de Reproducere Uman i Embriologie, aduc noi dovezi pentru SET, care d natere la copii mai sntoi dect cei concepui prin implantri multiple i la fel de sntoi ca i cei concepui natural. Au fost examinate rezultatele obstetricale pe termen lung ale acestor sarcini i s-a identificat dac rezultatele proaste sunt corelate cu vrsta sarcinii la momentul reduciei spontane. Din toate naterile prin FIV, circa 10% rezultate proaste au aprut n urma unei sarcini multiple n prima parte a sarcinii. S-a descoperit o corelaie clar ntre incidena tulburrilor

COPIII NSCUI PRIN SET (SINGLE EMBRYO TRANSFER) SUNT LA FEL DE SNTOI CA I CEI CONCEPUI NATURAL
neurologice la aceti copii i momentul reduciei spontane - cu ct a fost mai trziu n cursul sarcinii, cu att riscul era mai mare la supravieuitor. Mai mult, riscul decesului infantil n perioada de urmrire era mai mare la supravieuitorii unor sarcini gemelare dect cei nscui dintr-o gestaie simpl. Dr. Pinborg considera c SET ar trebui recomandat femeilor sub vrsta de 37 de ani, cu cel puin doi embrioni de calitate disponibili. Criteriul vrst ar putea crete, dar trebuie informai pacienii de riscul pe care l reprezint pierderea unui copil dintr-o sarcin gemelar obinut prin FIV. n
European Society for Human Reproduction and Embryology

flash international ,
ransportul oulor de hamster prin oviducte este mult ncetinit n cazul expunerii oulor sau oviductelor la fumul de igar, aceasta avnd ca rezultat mpiedicarea fertilizrii, afirm cercettorii de reproducere din Universitatea din California, Riverside.

FUMATUL SCADE TRANSPORTUL OULUI DE HAMSTER

Riscul de blocare a oului la nivel infundibular este cu 50-90% mai mare la cei expui fumului de igar fa de grupul control. De asemenea, n cazul oulor de hamster expuse la fumul de igar, exist un risc de pn la 40-50% mai mare de blocare la nivel infundibular. Aceste rezultate vor deschide uile viitoarei analizei moleculare a acestui proces, cu att mai mult cu ct se atrage atenia asupra efectelor nefaste ale fumatului asupra sntii. n
Cherry Lewis University of Bristol 1 iulie 2005

flash international ,

CERCETRILE DESCOPER MULTE FEMEI CU TULBURRI DE STATIC PELVIN

ei mult femei sufer de tulburri de static pelvin (TSP), majoritatea nu caut ajutor pn ce nu devin incontinente. ntr-un studiu realizat pe circa 1.100 de femei care lucreaz, cercettorii din Universitatea Temple au descoperit cu surprindere c, dei majoritatea femeilor (72%) au raportat existena TSP, totui circa 70% nu au solicitat ajutorul medicului. Mai mult, atunci cnd au ajuns la doctor, de obicei datorit incontinenei urinare, ele sufereau de multiple afeciuni urogenitale. Incontinena urinar aduce de obicei femeia la doctor, dar aceasta nu este dect vrful aisbergului. Incontinena minor sau alte TSP apar de regul dup natere, iar cu vrsta muchii planeului pelvin sunt slbii, n special n lipsa exerciiului i frecvent se asociaz prolapsul uterin sau rectal. Bazat pe acest studiu, prezentat la ntlnirea Asociaiei Urologice Americane, cercettorii recomand ca n examinarea fizic de rutin a tuturor femeilor s intre i tulburrile de static pelvin. n
Eryn Jelesiewicz dobeck@temple.edu 215-707-0730 Temple University

decembrie 2005

Gineco.ro

flash international ,

GREUTATEA MIC LA NATERE, LEGAT DE TULBURRILE PSIHOLOGICE LA VRSTA ADULT

ercettorii au descoperit un risc cu 50% mai mare la copiii cu greutate mic (cu 5,5 lb mai puin dect normoponderali) de a dezvolta tulburri psihologice la vrsta adult. Au fost luai n studiu 5.572 de participani ncepnd cu 1950 i a fost evaluat asocierea dintre greutatea mic la natere i problemele psihice, comportamentale i cognitive din copilrie. IQ-ul sub 100 la vrsta de 7 ani a fost asociat cu o cretere a riscului tulburrilor psihice n perioada adult. Incluznd n studiu i factorii comportamentali, nu a fost alterat aceast asociere patologic. Greutatea mic pentru vrsta gestaional reprezint un marker pentru tulburarea creterii fetale. Observarea acestei asocieri patologice este un argument n plus n favoa-

rea teoriei conform creia tulburrile mintale obinuite din viaa adult pot fi cauzate de unele tulburri n dezvoltarea neurologic, dup cum a fost sugerat n schizofrenie. Sunt necesare

studii amnunite pentru a explora mecanismele biologice care intervin n aceast asociere patologic. n
Cherry Lewis University of Bristol 1 iulie 2005

flash international ,
arry Young a nceput s studieze oarecii de cmp i comportamentul lor sexual monogam, apoi a investigat mecanismele moleculare n diferenele de comportament dintre specii. A fost subliniat rolul oxitocinei n comportamentul social i implicaiile pentru autism. Oxytocin, vasopressin and social cognition: Implications for Autism by Larry Young Cercettorii de la Universitatea din Edinburgh afirm c nelegerea felului cum este procesat informaia de creier a suferit modificri radicale, dac se iau n calcul implicaiile sistemelor de semnalizare hormonale de la nivelul creierului. Folosind conceptul plexului Oxytocina-Vasopresina ca gland endocrin de la nivel cortical, unde OT eliberat central din dendrite determin o cascad de reorganizri funcionale temporare a unor reele specifice neuronale, asigurnd substratul efectelor neuronale specifice. Exemplu: alfaMSH i comportamentul sexual masculin. Melanocortin and oxytocin in facilitated sexual responses, Gareth Leng, Celine Caquineau, Nancy Sabatier, Alison Douglas; University of Edinburgh Mechanisms underlying independent release of dendritic and neurohypophyseal oxytocin and vasopressin release, Mike Ludwig, University of Edinburgh. Funded by Wellcome Trust and BBSRC (U.K. Office of Science & Technologys

CONFERINA SOCIETII AMERICANE DE FIZIOLOGIE (APS)

Biotechnology and Biological Sciences Research Council) Antagonitii de receptori de oxytocin GS nonpeptidici scad contraciile din ultima parte a sarcinii Cercettorii de la GlaxoSmithKline Pharmaceuticals afirm c, ntrziind travaliul cu un antagonist de receptor de oxitocin, nalt selectiv, se poate scdea semnificativ morbiditatea neonatal, incluznd afeciunile pulmonare, hemoragia intraventricular i chiar decesul. Aceste componente pot suprima contraciile spontane premature de la sfritul sarcinii la oareci. Naterea prematur/greutatea mic la natere este a doua cauz de deces neonatal. Development of non-peptide oxytocin receptor antagonists for the treatment of preterm labor, David P. Brooks GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, King of Prussia, Penn.

Oxitocina crete agresivitatea, scade anxietatea n timpul lactaiei, efecte asemntoare la oareci Comportamentul agresiv/protectiv matern este recunoscut la toate speciile animale, n special n timpul lactaiei. Acelai hormon neurohipofizar, Oxitocina, este rspunztor att pentru efectele fiziologice, ct i comportamentale, dar locul de aciune este diferit. OT la nivel cortical are un puternic impact comportamental, incluznd reducerea anxietii din timpul lactaiei - efecte dovedite experimental pe oarecii de laborator prin injectarea OT la nivel cortical. n Oxytocin release within the brain: physiological and behavioral consequences in lactation, Inga D. Neumann, Martin Waldherr, Daniela Beiderbeck and Oliver Bosch, Institute of Zoology, University of Regensburg, Germany; Alison J. Douglas, University of Edinburgh; Larry Young, Emory University
decembrie 2005 7

Gineco.ro

dosar

Terapia de substituie hormonal tendine actuale

Prof. dr. Decebal Hudi, UMF Carol Davila Bucureti, eful Clinicii de Obstetric-Ginecologie Dr. I. Cantacuzino, Preedintele Asociaiei Medicale de Menopauz din Romnia

opulaia lumii este n continu cretere, dar i n continu mbtrnire. Romnia nu face excepie de la aceast tendin, constatndu-se o cretere a populaiei de peste 50 de ani, care n prezent reprezint 23% din populaia general. Durata medie de via n Romnia este de 67 de ani pentru brbai i respectiv 73 de ani pentru femei. Aceast diferen n favoarea femeilor este pus pe seama proteciei estrogenilor, explicaie unanim acceptat n prezent. nc din anii 60 ai secolului trecut este recunoscut eficacitatea estrogenilor n tratamentul sindromului climacteric: valuri de cldur, transpiraii, iritabilitate, depresie, tulburri de somn. Tratamentul estrogenic este foarte eficient n atrofia urogenital cu tot cortegiul ei de implicaii: dispareunia i miciunile imperioase (urge incontinence) asociate sau nu cu infeciile urinare. Studii numeroase arat rolul benefic al estrogenilor n profilaxia i tratamentul osteoporozei; de asemenea, este demonstrat c estrogenii amelioreaz profilul lipidic. Beneficiul imediat al tratamentului de substituie hormonal este reprezentat de ameliorarea calitii vieii la femeile cu manifestri acute ale sindromului climacteric, cu efecte pozitive asupra ntregii economii a organismului. Studii randomizate recente - WHI (Women Health Initiative) - iulie 2002, MWS (Million Women Study) - 2004 au evideniat rezultate contradictorii fa de studiile anterioare (HERS, Nurses Study, PEPI). Aceste studii recente au declanat o campanie mediatic insistent, care a implicat i a preocupat att specialitii, ct i publicul larg. Rezultatele publicate au declanat analize profunde i dezbateri n toate societile academice naionale de menopauz, ct
decembrie 2005

i dezbateri internaionale organizate de EMAS - Societate European de Menopauz i Andropauz i de IMS - Societatea Internaional de Menopauz. Romnia a organizat la Sinaia, n perioada 27-29 februarie 2004, o conferin cu experi din ar, ocazie cu care s-a redactat Consensul Terapeutic pentru Menopauz - ghid practic pentru medicii implicai n tratamentul menopauzei. De asemenea, specialiti romni au fost prezeni la dezbateri internaionale privind rezultatele WHI i MWS, ultima

manifestare de acest gen fiind EMAS Master Class Workshop for Climacteric Medicine: best medical practice, care a avut loc la Bruxelles n perioada 6-7 mai 2005. La aceast ultim ntlnire a experilor au fost stabilite criteriile pentru tratamentul hormonal la menopauz. Pe baza recomandrilor CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products), coroborate cu cele ale EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), s-au stabilit recomandrile de utilizare a tratamentului hormonal estrogenic i estro-progestativ,

Gineco.ro

indicaiile, dozele, regimul de administrare, riscurile i beneficiile bazate pe evidene i n concordan cu practica medical corect. Avnd n vedere c anterior menopauzei femeia a fost expus permanent la influena estrogenilor, este logic ca administrarea de estrogeni s corecteze deficienele care apar o dat cu menopauza. Administrarea de estrogeni se va face n asociere cu progesteron sau progestative atunci cnd uterul este in situ, pentru prevenirea apariiei hiperplaziei endometriale. nceperea tratamentului hormonal se face n jurul vrstei de 50 de ani, moment n care femeia poate s prezinte o patologie preexistent sau unele modificri infraclinice. De aceea, nainte de instituirea tratamentului hormonal, se recomand, alturi de anamneza atent, un minimum de investigaii. Anamneza va identifica factorii de risc familiali (cancere, tromboze, afeciuni cardio-vasculare), precum i factorii de risc personali (fumat, afeciuni ginecologice, boli cardiovasculare, intervenii chirurgicale, diabet etc.). De asemenea, se impune examenul clinic general i genital completat cu ex. citologic Babe Papanicolau, obligatoriu mamografie, eventual ecografie. Alte investigaii de laborator utile sunt lipidograma, glicemia, osteodensitometria, dar unele dintre acestea sunt scumpe i nu sunt obligatorii. Iniierea tratamentului n perioada de tranziie la menopauz se poate face doar cu progesteron/progestative (n vederea corectrii tulburrilor de ciclu menstrual), fie cu contraceptive orale combinate cu doz mic de hormoni n cazul femeilor fr contraindicaii. O dat cu instalarea menopauzei, tratamentul se va adresa femeilor care prezint sindrom climacteric, la cererea acestora. Doza de estrogeni folosit va fi cea mai mic la care dispar simptomele pentru care a fost iniiat. Doza oral de 0,5-1 mg estradiol corespunde cu o doz de 0,3-0,45 mg estrogeni equini conjugai, de 0,25 mg estradiol n plasturi i 0,5 mg estradiol gel. n condiiile n care doza este insuficient, aceasta ar putea fi crescut. Trebuie s inem cont de individualizarea dozei, destul de dificil de realizat uneori. Acest lucru se poate obine prin folosirea altei ci de administrare (oral, transdermic) sau prin schimbarea combinaiei estro-progestative. Regimul de administrare va depinde de dorina femeii de a avea sau nu sngerri ce mimeaz menstruaia. Calea de administrare transdermic prezint avantajul c evit primul pasaj hepatic i reduce n timp nivelul lipidelor serice, efect benefic pentru prevenirea complicaiilor cardio-vasculare.

Tratamentul cu estrogeni al osteoporozei este ntotdeauna indicat la femeile cu sindrom climacteric. n acest fel avem 2 indicaii. Trebuie de reinut c efectul se instaleaz rapid, dar, pentru a fi valabil, durata tratamentului trebuie s depeasc 5-7 ani. Din aceste considerente, se recomand ca instituirea tratamentului de substituie hormonal cu aceast indicaie s se fac la debutul menopauzei - deci la femei mai tinere i dup efectuarea unor investigaii care s exclud alt patologie. Dei date experimentale in vitro i in vivo arat efecte pozitive ale estrogenilor la nivelul peretelui vascular, studiile sunt rezervate n a recomanda tratamentul estrogenic la femeile cu patologie cardiovascular, deci pentru prevenie primar. Prevenia primar a bolii coronariene cu ajutorul tratamentului estrogenic poate fi eficient i benefic la femeia tnr. Principalele complicaii cardio-vasculare sunt reprezentate de accidentele tromboembolice i n particular accidentele vasculare cerebrale. Aceste evenimente apar n primul sau al doilea an de tratament. Rata complicaiilor este mai mare la persoanele n menopauz de mai muli ani, femei n vrst i cu unele tare asociate. n prezent, nu putem atribui aceste accidente unei anumite ci de administrare, unei anumite doze sau patologia vascular preexistent, necunoscut. n ceea ce privete boala Alzheimer, tratamentul hormonal estrogenic nu aduce beneficii la persoanele n vrst suferind de aceast afeciune. Prevenia bolii Alzheimer la persoanele tinere ar putea intra n discuie, dar sunt necesare studii pentru a demonstra acest lucru. n luarea deciziei de administrare a tratamentului hormonal, pacienta are dou preocupri principale, care de altfel reduc considerabil acceptabilitatea tratamentului: sngerrile intempestive (ridicnd suspiciunea de cancer endometrial) i mastodinia (preocuparea privind posibilitatea apariiei unui cancer de sn). Cancerul de endometru reprezint o complicaie rar atunci cnd tratamentul este combinat estroprogestativ i se practic o urmrire prin control ecografic i/sau citologic. Cancerul de sn este, ns, o posibilitate mai frecvent i de aceea, snul trebuie urmrit periodic. Incidena cancerului de sn crete uor la 8 cazuri la 10.000 de persoane dup 5 ani de tratament estroprogestativ la femeile ntre 50 i 79 de ani (studiul WHI). Factorii de risc sunt cei ce cresc incidena cancerului de sn (nuliparitate, prima sarcin la vrst naintat etc.). Nu s-a demonstrat influena tipului de progestativ, a cii

de administrare sau a regimului (secvenial sau continuu combinat). Nu exist studii asupra efectelor dozelor mici de estrogeni. Totodat, studii aprofundate arat c progesteronul are efect benefic n maturizarea arborelui galactofor (Jorge Russo), iar pachetul enzimatic tumoral este capabil s sintetizeze estrogenii n interiorul tumorii n cantiti incomparabil mai mari dect nivelul existent n circulaie. Nu se poate afirma, totui, dac mrirea redus a incidenei cancerului de sn este consecina tratamentului estroprogestativ sau reprezint aciunea tratamentului asupra unei tumori preexistente. Ceea ce este ns sigur i recomandat e necesitatea de a efectua controlul periodic al snului prin mamografie, care se va face la un interval de 1-2 ani, cu studiul comparativ al imaginilor mamografice. Este evident c ceea ce ne preocup este obinerea de beneficii, dar ceea ce ne ngrijoreaz sau chiar ne ndeprteaz de tratamentul de substituie hormonal la menopauz sunt riscurile. Trebuie s se neleag c indicaiile tratamentului hormonal de substituie se fac la cererea bolnavei n condiiile apariiei simptomatologiei specifice, numai dup completarea investigaiilor. Beneficiile tratamentului hormonal sunt evidente la debutul menopauzei i mai nainte, n perioada de tranziie, iar durata de administrare depinde de raportul dintre riscuri i beneficii la o anumit pacient, fr o limitare obligatorie n timp. Sindromul climacteric, cea mai frecvent cauz de prezentare la medic, poate fi tratat i alternativ, cu alte categorii de medicamente: inhibitori selectivi de serotonin, fitoestrogeni, progesteron. Pentru tratamentul osteoporozei se folosesc bifosfonai, raloxifen, tibolonul, asociate cu Ca, Vit. D3, care sunt foarte eficiente la orice vrst. Menopauza este obligatorie pentru femei, dar simptomatologia sever apare doar la 20-30% dintre ele i poate dura ani. Acestor femei li se adreseaz n principal tratamentul de substituie hormonal. n perioada 14-17 septembrie 2005 a avut loc n Bucureti Primul Congres Naional de Menopauz din Romnia, la 10 ani de la nfiinarea Asociaiei Medicale de Menopauz din Romnia. Experi romni i strini au dezbtut pe larg aspectele menionate mai sus i au fost transmise recomandrile EMAS pentru o bun practic medical n tratamentul menopauzei. Posibilitile diagnosticului i terapiei actuale sunt incomparabil mai bune n prezent, cu o proiecie optimist pentru viitor. n
decembrie 2005 9

Gineco.ro

dosar

Actualiti n patogenia osteoporozei postmenopauz

D. Grigorie, Institutul de Endocrinologie C.I. Parhon Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti

strogenii sunt steroizii sexuali majori care controleaz creterea, remodelarea i homeostazia scheletului, n timp ce importana progesteronului este mai puin definit. n urm cu 60 de ani, Albright a legat producerea osteoporozei postmenopauz de deficitul estrogenic i a demonstrat c tratamentul cu estrogeni amelioreaz balana calciului la aceste femei.

I. Sinteza i metabolismul steroizilor sexuali

La femeile adulte, mai mult de 95% din Estradiolul (E2) seric i majoritatea Estronei (E1) serice sunt derivate din secreia ovarian. Conversia periferic a precursorilor steroizi este responsabil de restul i de majoritatea estrogenilor circulani la femeile n postmenopauz. n ceea ce privete testosteronul, la femeile adulte 25% este derivat din secreia ovarian, 25% din secreia adrenal i 50% din conversia periferic; sursele sunt similare la femeia n postmenopauz, exceptnd faptul c secreia ovarian de testosteron scade. Biosinteza extragonadal joac un rol minor n sinteza steroizilor sexuali la mamiferele inferioare, dar este remarcabil de dezvoltat la om. Prin urmare, multiple esuturi periferice, inclusiv osul, pot sintetiza E1 din steroizii C19 circulani, iar E2 poate fi sintetizat direct din testosteron. Dei rata conversiei este de numai 1-2%, cantitatea de steroizi sexuali generat este apreciabil. Locul principal al acestei conversii este esutul adipos. Rata biosintezei extragonadale este crescut la persoanele obeze i cu vrsta la femeile n postmenopauz(11). Labrie(5) a dat numele de intracrinologie procesului prin care steroizii activi sunt sintetizai de celulele-int periferice, exercitndu-i aciunea fr secreie n lichidul extracelular. esuturile periferice extragonadale care sintetizeaz E1 i E2 utilizeaz aceleai ci enzimatice ca n sin10 decembrie 2005

teza gonadic, exceptnd faptul c ele nu pot sintetiza steroizi C19 i depind de disponibilitatea circulant a acestora. Enzimele-cheie implicate n sinteza steroizilor sexuali sunt prezente i n celulele osteoblastice(9): 17 hidroxisteroid-dehidrogenaza (17- HSD), aromataza, steroid sulfataza, 3 hidroxisteroid-dehidrogenaza (3- HSD). Biosinteza extragonadal este economic i supus reglrii: Interleukina 6 (IL-6) regleaz activitatea 17- HSD n celulele canceroase mamare; Interleukina 1 (IL-1) i factorul de necroz tumoral (Tumor Necrosis Factor - TNF ) regleaz aromataza n osteoblaste(11).

II. Efectele fiziologice ale estrogenilor

La nivelul osului ca organ, estrogenii acioneaz pentru a conserva masa osoas. La nivel tisular, estrogenii inhib tonic turnover-ul osos i menin balana dintre formarea i resorbia osoas. Deficiena estrogenic afecteaz remodelarea osoas prin mai multe mecanisme:

Crete frecvena de activare a noi uniti metabolice osoase - BMU (bone metabolic units), ceea ce determin creterea turnover-ului osos; Induce un dezechilibru de remodelare, prin prelungirea fazei de resorbie osoas (reduce apoptoza osteoclastelor)(3) i prin scurtarea formrii osoase (crete apoptoza osteoblastelor)(6). Ca o consecin a acestor mecanisme, volumul cavitii de resorbie depete capacitatea osteoblastelor de a o umple. n osul trabecular, creterea duratei de via a osteoclestelor (OC) determin creterea adncimii cavitilor de resorbie, ceea ce duce la perforarea plcilor trabeculare i pierderea conectivitii trabeculare(7). n osul cortical, se produce o stimulare a resorbiei endostale i creterea porozitii intracorticale.

III. Receptorii estrogenici

Pn n 1988 s-a crezut c steroizii sexuali acioneaz asupra scheletului numai indirect prin intermediul hormonilor calcio-

Gineco.ro

tropi. Totui, acum se tie precis c osteoblastele, osteclastele i osteocitele conin receptori estrogenici funcionali, dei concentraia lor este mai mic dect n esuturile reproductive(9). n afara receptorului clasic estrogenic - ER , recent a fost descoperit un al doilea receptor ER , ce prezint o omologie extensiv cu domeniile de legare a ligandului i a ADN-ului ale ER (4). ER mediaz majoritatea aciunilor estrogenilor asupra celulelor osoase, n timp ce ER n unele situaii poate aciona ca un antagonist al ER . Celulele osoase conin ambii receptori, dei distribuia n diferitele compartimente ale osului difer: ER predomin n osul cortical, n timp ce ER predomin n osul trabecular. S-a ncercat definirea mai precis a rolurilor celor 2 receptori asupra scheletului folosind oareci knock-out. Totui, fenotipurile acestor oareci mutani nu le reproduc complet pe cele ale femeilor deficitare n estrogeni. Poate cea mai surprinztoare observaie a fost aceea c oarecii knockout- dublu sunt viabili i au schelet normal, demonstrnd c ambii receptori nu sunt eseniali pentru dezvoltarea normal a osului i cartilajului(10).

i difereniere sunt dependente de citokine i de celulele stromale ale mduvei hematogene. RANKL (receptor activator of NFkappaB ligand) i M-CSF (Macrophage colony stimulating factor) sunt singurele citokine eseniale pentru formarea osteoclastelor n condiii fiziologice(10). RANKL este membru al familiei TNF i exist ntr-o form legat de membran i o form solubil. RANKL se leag de un receptor transmembranar (RANK), exprimat pe suprafaa osteoclastelor i a precursorilor osteoclastici. RANKL se leag, de asemenea, de OPG, un receptor-capcan solubil produs de numeroase celule hematopoetice. Prin urmare, OPG prin sechestrarea RANKL previne legarea acestuia de RANK i funcioneaz astfel ca o citokin anti-osteoclastogenic. n contrast, n situaii patologice (inflamaii, deficien estrogenic), citokinele inflamatorii (Il-1, Il-6, TNF) joac un rol important n stimularea formrii i activitii osteoclastelor(10).

2) Efectele estrogenilor asupra produciei citokinelor osteoclastogenice

Se accept astzi c estrogenii inhib producia mai multor factori pro-osteoclastici, inclusiv IL-1, IL-6, TNF M-CSF, PG E2. n plus, estrogenii stimuleaz producia unor importani factori anti-osteoclastici, inclusiv IL-1 ra (Interleukin 1 receptor antagonist), OPG (Osteoprotegerin) i TGF (Tumor growth factor beta). Nivelurile circulante ale OPG cresc cu vrsta, dar o corelaie cu nivelurile estradiolului circulant a fost rareori observat, ceea ce sugereaz c alte mecanisme ale efectului anti-resorbtiv al estrogenilor sunt mai importante(2). Expresia ambilor receptori estrogenici ( & ) a fost demonstrat n monocite, osteclaste, celule stromale, osteoblaste i limfocite T. Prin urmare, toate populaiile celulare majore implicate n osteoclastogeneza sunt inte ale estrogenilor. Comparaiile prospective ntre post i premenopauz au relevat c producia monocitar de IL-1 i TNF crete dup menopauza natural i chirurgical i este diminuat de tratamentul estro-progesteronic(8). Studii la femei ovariectomizate au artat ca ntreruperea substituiei estrogenice este asociat cu o cretere a produciei de IL-1, TNF i GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor); modificrile acestor citokine apar

IV. Mecanismele de aciune a estrogenilor asupra osului

Osteoporoza postmenopauz este o boal heterogen caracterizat prin pierderea progresiv a esutului osos, care ncepe dup menopauza natural sau chirurgical i conduce la fracturi, la intervale variabile de la ncetarea funciei ovariene. Factorul patogenic principal este deficitul estrogenic care determin o cretere a resorbiei osoase i o pierdere osoas accelerat, precoce, n primii 5-10 ani dup menopauz. Acest rol este argumentat de: Prevalena mai mare a osteoporozei la femei fa de brbai; Rata crescut a pierderii masei osoase demonstrat prospectiv prin densitometrie dup menopauza natural i artificial; Existena unei relaii ntre nivelurile circulante ale estrogenilor i rata pierderii osoase; Efectul protector al substituiei estrogenice asupra masei osoase i reducerii incidenei fracturilor osteoporotice.

ntr-o secven temporal consistent cu rolul lor cauzal n patogenia pierderii de mas osoas dup ovariectomie(8). Demonstraia s-a fcut prin analiza temporal a modificrilor secreiei citokinelor i a markerilor turn-over-ului osos la femei ce urmau s fac ovariectomie bilateral. Utiliznd o astfel de strategie, s-a demonstrat c secreia monocitar de GM-CSF crete la o sptmn dup ovariectomie. Aceasta este urmat de o cretere marcat a TNF i IL-1 la 2 sptmni postchirurgical. Creterea secreiei acestor dou citokine este asociat cu o cretere concurent a indicilor biochimici ai resorbiei osoase(8). Iniierea substituiei estrogenice la o lun dup ovariectomie determin normalizarea rapid a produciei de citokine. Ulterior, s-a demonstrat c supernatantul culturilor de monocite obinute de la femei n postmenopauz are o activitate de resorbie osoas mult mai mare dect cel de la femeile adulte sau tratate cu estrogeni; mai mult, aceast activitate a fost blocat de adugarea de IL-1 ra i anticorpi anti-TNF(1). Studii recente au relevat, de asemenea, c n condiii de deficien estrogenic nivelurile medulare de IL-1 i TNF stimuleaz o populaie de celule stromale s produc cantiti mari de M-CSF solubil. Dei estrogenii nu regleaz RANKL, s-a demonstrat c ei stimuleaz producia de OPG de celulele osteoblastice; acesta ar putea reprezenta un mecanism major al aciunilor antiresorbtive ale estrogenilor. Alt intermediar posibil al aciunii estrogenilor este TGF-, o protein multifuncional produs inclusiv de osteoblaste; TGF- este un puternic mitogen pentru osteoblaste i un inhibitor al recrutrii i activitii resorbtive a osteoclastelor.

3) Aciunile directe ale estrogenilor pe osteoclaste

O serie de date experimentale aduc argumente pentru aciunile directe ale estrogenilor pe generarea i activitatea osteoclastelor: reduc proliferarea i stimuleaz apoptoza precursorilor; antagonizeaz efectele GM-CSF i PTH/PTH-rp (Parathyroid hormone-related peptide) de difereniere a precursorilor; inhib secreia enzimelor implicate n degradarea matricei osoase (catepsine); reduc responsivitatea osteoclastelor la aciunile citokinelor resorbtive(10). n
9. Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocrine Reviews 2002, 23:279-302. 10. Rickard D., Harris S.A. et al. Estrogens and Progestins in Priciples of Bone Biology, 2nd ed Bilezikian JP, Raisz LG, Rodan GA eds, Academic Press 2002, p.655-678. 11. Simpson E., Rubin G. et al. The role of local estrogen biosynthesis in males and females. Trends Endocrinol. Metab. 2000, 11:184-188.

1) Reglarea formrii osteoclastice

Osteoclastele deriv din precursori monocitici/macrofagici, a cror proliferare

BIBLIOGRAFIE
1. Cohen-Solal M.E., Graulet A.M. et al. Pheripheral monocyte culture supernatants of menopausal women can induce bone resorption. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993, 77:1.6481.653. 2. Grigorie D., Neacu E. et al. Circulating osteoprotegerin and leptin levels in postmenopausal women. Rom. J. Intern. Med. 2003, 41, 4, 409-415.

3. Hughes D.E., Dai A. et al. Estrogen promots apoptosis of murine osteoclasts mediated by TGF-?. Nat. Med. 1996, 2:1.132-1.136. 4. Kuiper G.G., Enmark E. et al. Cloning of a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93: 5.925-5.930. 5. Labrie F., Belanger A. et al. Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroids precursors and conjugated androgen metabolites

during ageing. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82:2.396-2.402. 6. Manolagas S.C. Birth and death of bone cells. Endocr. Rev. 2000, 21:115137. 7. Parfitt A.M. Skeletal heterogeneity and the purposes of bone remodeling. In: Marcus R., Feldmann D., Kelsey J., eds. Osteoporosis, 2nd ed. San Diego, Academic Press; 433-447. 8. Pacifici R. Postmenopausal osteoporosis in Osteoporosis, Marcus R., Feldman, Academic Press 2002, p. 85-104.

Gineco.ro

decembrie 2005

11

etiopatogenie

Particulariti ale mbtrnirii sistemului imun n menopauz

O.G. Olaru*, Ctlina-Monica Pena**, *Maternitatea Bucur, Spitalul Clinic de Urgen Sf. Ioan **Institutul Naional de Gerontologie i Geriatrie Ana Aslan

M
12

odificrile care apar la nivelul sistemului imun o dat cu mbtrnirea - imunosenescena constituie un proces cu mecanisme condecembrie 2005

troversate i nc insuficient demonstrate. Studii efectuate pe animale de laborator au evideniat c o dat cu mbtrnirea are loc o scdere cert a capacitii imune, masculii fiind mai puin imunocompeteni dect femelele vrstnice neovarectomizate, dar c exist un rspuns imun similar cu al masculilor n cazul femelelor ovarectomizate. S-a artat, de asemenea, c hormonii estrogeni sunt

capabili s stimuleze producia de autoanticorpi, fapt care ar putea constitui explicaia incidenei mai mari a bolilor autoimune la femei. Ce se ntmpl ns n menopauz?

Imunitatea umoral
La femeile vrstnice, capacitatea de a produce anticorpi este deprimat. Acest status al imunitii umorale este asociat cu

Gineco.ro

Modificri ale sistemului imun cu vrsta

Numrul absolut de celule stem hematopoetice Numrul absolut de precursori T n mduva osoas Abilitatea de a repopula timusul Numrul absolut al celulelor T n ganglionii limfatici/splin Numrul absolut al celulelor T n sngele periferic Numrul relativ al limfocitelor TH, T-theta Regenerarea ADN post-iradiere a celulelor stem medulare Potenialul de transplantare a celulelor stem medulare Densitatea antigenic pe suprafaa celulelor T Sensibilitatea la corticoizi a limfocitelor ganglionare Hipersensibilitatea ntrziat cutanat Reacia gref contra gazd Citotoxicitatea Proliferarea allospecific a limfocitelor T periferice Rezistena la celule tumorale allo i singenice Activitatea supresoare indus allogen Funcia TS periferice Funcia factorilor supresori Fagocitoza macrofagului Funcia TH Factorii timici (timozina) Activitatea timopoietin-like Activitatea cGMP n blati Activitatea fosfokinazei Ca-dependente n limfocitele T periferice Numrul de autoanticorpi Proliferri ganglionare limfatice Monoclonalitate specific

dereglri autoimune ce implic limfocitele B-1 (CD5+). Un aspect important l reprezint studiul autoanticorpilor. La persoanele centenare, autoanticorpii cu specificitate de organ sunt virtual abseni n plasm. S-a artat c acest lucru nu este specific centenarilor, absena lor aprnd i la persoane vrstnice sntoase cu vrsta mai mic de 100 de ani. La populaia vrstnic neselectat s-a observat o cretere a concentraiei plasmatice a acestor autoanticorpi cu specificitate de organ n corelaie cu vrsta. Autoanticorpii nespecifici de organ urmeaz o tendin diferit, crescnd n concentraie la vrstnicii sntoi, inclusiv centenarii (citat de C. Franceschi). n schimb, nivelul limfocitelor B scade dramatic cu vrsta. Pentru a explica modificrile corelate cu vrsta n ceea ce privete nivelul de autoanticorpi i celulele B, s-au dat diverse explicaii, cum ar fi: un numr crescut de limfocite B i plasmocite existent n alte organe n afar de sngele periferic; o cretere a duratei de via a limfocitelor B i plasmocite n centrii germinali; o producie crescut de imunoglobuline per celul. Primele dou posibiliti ar presupune alterri corelate cu vrsta n procesul de homing al limfocitelor B i tendina de a suferi apoptoza. Cercetri recente sugereaz c exprimarea la suprafaa membranei de molecule implicate cert n procesul de homing i de adeziune se modific cu vrsta. S-au observat diferene n tendina de a suferi procesul de moarte celular dirijat la nivelul limfocitelor din sngele periferic la vrstnici dup o expunere la agresiune viral sau la ageni chimici. Prin studii recente a fost examinat efectul terapiei hormonale de substituie (THS) asupra subseturilor de limfocite B pentru a stabili dac administrarea de hormoni

gonadali influeneaz imunitatea umoral a femeilor la postmenopauz. Concluzia a fost c THS a indus o cretere semnificativ a procentului celulelor B-2 (CD5-), n timp ce celulele B-1 (CD5+) au rmas nemodificate. THS nu a afectat producia de autoanticorpi. Aadar, THS poate ntrzia progresiunea imunosenescenei prin creterea produciei de limfocite B-2. Mai mult, se pare c THS nu crete riscul bolilor autoimune care se manifest la femei la menopauz. Un alt aspect legat de particularitile imunitii umorale la persoanele vrstnice este acela c producerea de protein C reactiv nu depinde de vrst, n timp ce nivelurile serice de 2-macroglobulin sunt semnificativ crescute n mbtrnire.

Imunitatea mediat celular

Cele mai evidente schimbri care apar o dat cu naintarea n vrst au loc la nivelul limfocitelor T (LT), iar nivelurile serice crescute ale mediatorilor inflamatori sunt o alt marc pentru mbtrnire. Cercetri experimentale au dovedit c mbtrnirea este caracterizat prin limfopenia i disfuncia celulelor T, precum i creterea nivelurilor serice de TNF. ntruct endocrinosenescena apare simultan cu imunosenescena, s-a determinat dac limfocitele T i subseturile de limfocite T (helper, citotoxice-supresoare, naive i activate) sunt alterate la femeile la menopauz. Pentru femeile cu o perioad de postmenopauz mai mare de 30 de ani (trzie), proporia de limfocite din sngele periferic a avut o tendin la declin comparativ cu proporia de limfocite de la femeile cu mai puin de 10 ani de postmenopauz (timpurie). De asemenea, pentru femeile la postmenopauz trzie apare o scdere semnificativ a limfocitelor T naive i o cretere semnificativ a limfocitelor T activate. THS induce o cretere semnificativ a procentului de limfocite la femeile la postmenopauz, dar nu influeneaz alterrile

observate la nivelurile subseturilor de limfocite T. Un mecanism de aprare corespunztor mpotriva agenilor infecioi sau celulelor maligne este atribuit echilibrului de reacii imune ntre tipurile 1 i 2 ale limfocitelor T helper (Th1 i Th2). Nivelurile citokinelor Th2 nu se modific cu vrsta sau imediat dup instalarea menopauzei, dar sunt semnificativ sczute la femei n stadiul de postmenopauz trzie. Producerea de citokine Th1 este crescut la femei dup menopauz, iar THS previne aceast cretere, mbuntind astfel dezechilibrul balanei Th1/Th2 care este implicat n rspunsul imun neadecvat i n anumite condiii patologice. Numrul de limfocite T totale (CD3) descrete cu vrsta. Numrul celulelor CD8 (supresoare) descrete mai mult dect al celor CD4 (ajuttoare), rezultnd o cretere a raportului CD4/CD8. Numrul celulelor T cu memorie (CD45RO) crete cu vrsta, n timp ce numrul celulelor T naive (CD45RA) descrete. Interesant, centenarii sntoi imunologic au mai multe celule T naive. Limfocitele T CD4+ i CD8+ de la persoanele vrstnice au o sensibilitate crescut la apoptoza mediat prin Fas i TNFR, asociat cu exprimarea crescut a receptorilor i moleculelor adaptor asociat cu semnale de moarte celular. Astfel, sensibilitatea crescut a limfocitelor persoanelor vrstnice la semnalele apoptotice joac un rol important n patogeneza limfopeniei i deficienei de limfocite T asociate cu vrsta i imunosenescena. LT periferice activate, exprimnd complexul major de histocompatibilitate (MHC), sunt n mod evident crescute cu vrsta, n timp ce numrul procentual i absolut al LT virgine (CD45RA+) i cu memorie (CD45RO+) nu se modific semnificativ dup al patrulea deceniu de via. ntr-adevr, o scdere dramatic a LT CD45RA+ se ntmpl de la natere ctre vrsta de 30 de ani, cu o cretere concomitent a LT CD45RO+. n plus, persoanele vrstnice au un numr bine reprezentat de LT CD4+ i CD8+ virgine. De unde provin aceste celule? Scenariul este cu siguran complex, dat fiind faptul c celulele CD45RO+ pot redeveni CD45RA+ i astfel memoria imunologic se afl ntr-o populaie de celule T cu o rat de diviziune rapid. Modificrile acestor populaii de LT par s oglindeasc involuia timusului ce are loc imediat dup pubertate, ca urmare a unei stimulri antigenice masive a sistemului imun cu numeroase antigene strine, de la natere pn la pubertate. Presupunnd c o speran de via de cteva decade este foarte improbabil pentru cele mai multe LT cu memorie, este
decembrie 2005 13

Gineco.ro

etiopatogenie

important s se neleag cum apar i sunt rennoite LT virgine i cu memorie, atunci cnd timusul a suferit o involuie profund, aa cum este cazul centenarilor. ntr-adevr, este dificil de explicat de ce un numr considerabil de LT avnd un fenotip virgin ateapt posibil noi antigeni, chiar i la vrste foarte avansate. Exist posibilitatea ca timusul s devin progresiv mai puin important ca productor de LT i ca acest rol s fie preluat de alte organe limfoide periferice. Oricum, centenarii nu scap de tendina corelat cu vrsta de a dezvolta expansiuni clonale de celule T CD8+. Nu se tie nc dac aceast dereglare este n legtur cu involuia timic sau cu alte modificri imunologice care apar o dat cu naintarea n vrst, cum ar fi de exemplu schimbrile n producia de citokine sau acumularea de mutaii. Pentru c aceste expansiuni clonale sunt prezente i la centenarii sntoi, se ridic unele dubii cu privire la aspectul patologic al acestui fenomen. S-a constatat scderea concentraiei limfocitelor T i a precursorilor n splina i n ganglionii limfatici ai oarecelui mbtrnit. De aici i scderea produciei de limfokine caracteristice subpopulaiei de Th, n special a interleukinei-2 (IL-2) la oarecii vrstnici fa de cei tineri. n plus, exist deficit n numrul i/sau afinitatea IL-2R, att la oareci, ct i la om. Monocitele, bazofilele i eozinofilele nu sufer schimbri legate de vrst. Mecanismele intrinseci ce regleaz moartea celular a neutrofilelor nu sunt influenate de vrst, n timp ce numrul celulelor NK (CD16/CD56) crete cu vrsta.

muli antigenici. n plus, studii foarte recente susin c alterrile rspunsurilor celulare ale LT n legtur cu diviziunea celular sunt atribuite att influenelor intrinseci, ct i celor de mediu.

Imunitatea nnscut
Capacitatea organismului de a nvinge agenii patogeni, celulele canceroase sau ali agresori ai organismului provine nu numai din mecanismele imune specifice, ci i din imunitatea nnscut, aa cum sunt activitatea celulelor NK, chemotaxia i fagocitoza. Acestea sunt rspunsuri imune de aprare ancestrale, conservate de-a lungul evoluiei. A fost studiat activitatea celulelor NK n procesul de mbtrnire i rezultatele cercetrilor au fost contradictorii. S-a obinut fie scderea, fie creterea sau chiar rmnerea nemodificat a activitii, probabil din cauza unei selecii srace i a unor criterii insuficiente de includere i excludere. Pentru loturi mari de centenari sntoi, ca i pentru subieci de vrst mijlocie (50-68 de ani) i tineri (1936 de ani), o analiz citofluorimetric detaliat a demonstrat o

Diviziunea celular
Anumite studii au analizat relaia dintre mbtrnire i diviziunea celular. S-a sugerat c o schimbare crucial n funcie de vrst, n cadrul sistemului imun, este capacitatea redus a componentelor sale celulare de a prolifera o problem ce are legtur cu expansiunea clonal dup expunerea la sti-

cretere corelat cu vrsta a numrului celulelor NK cu activitate nalt (CD16+/D56) i, contrar, modificrile celulelor NK cu activitate medie (CD16+/CD56+) sau joas (CD16- CD56+) au fost minore. Creterea numrului celulelor NK cu activitate nalt este privit prin prisma unei citotoxiciti bine conservate. n prezent, sunt discutate rolurile jucate de reeaua neuroendocrin, factorii nutriionali i zincul n meninerea funciilor celulelor NK i NKT n senescen. Cele mai afectate de mbtrnire sunt funciile limfocitelor T i activitatea NK. n sindromul Down, un exemplu de mbtrnire precoce la oameni, apare o expansiune de celule NK, fapt ce sugereaz c acest lucru este caracteristic pentru imunosenescen. Totui, n acest sindrom, celulele NK se caracterizeaz printr-o nalt ineficien funcional.

Reeaua citokinic
Mecanismele reglatoare depind de o reea citokinic subtil i bine echilibrat, aceasta fiind responsabil pentru diferenierea, proliferarea i supravieuirea celulelor limfoide. La femei, n perioada de postmenopauz mijlocie i trzie, apare producia excesiv de citokine de tip 2 (IL-10), comparativ cu producia de citokine de tip 1 (IFN-). Nivelul de IFN- la femei sub terapie de substituie hormonal (THS) este semnificativ sczut fa de al celor

14

decembrie 2005

Gineco.ro

celulare, mecanismelor celulare proteolitice i scderii responsivitii limfocitelor T. Toate aceste date sugereaz c o remodelare complex a produciei de citokine pare s fie o caracteristic a imunosenescenei i poate ajuta la nelegerea mecanismelor responsabile pentru multe patologii asociate cu vrsta. Sistemul imun prezint multe modificri legate de vrst, dar se cunoate puin despre motivul i efectele potenial patologice ale acestor schimbri.

n loc de concluzii
Este evident c instalarea menopauzei coincide cu o accentuare a procesului de imunosenescen.

1 2

n ciuda legturilor directe dintre estrogeni i funcia imun, multe aspecte privind relaia menopauz-imunosenescen rmn controversate sau insuficient demonstrate.

3 Statusul imun al femeilor care au

netratate n fazele de postmenopauz mijlocie i trzie. THS induce o scdere semnificativ a produciei de IL-10 i are tendina s scad nivelul de IFN-. n concluzie, producia de IL-10 este crescut la femei la menopauz. Probabil, THS protejeaz femeile la postmenopauz de aberaii (dereglri) ale sistemului imun mbuntind reaciile imune prin intermediul balanei Th1/Th2. Cu certitudine, producerea i utilizarea uneia dintre cele mai importante citokine, interleukina 2 (IL-2) descrete cu vrsta. Rspunsurile imune sunt modulate i reglate de o varietate de citokine, altele dect IL-2, a cror producie i utilizare au fost puin analizate n cursul fenomenului de imunosenescen uman. S-a artat c se mrete cu vrsta capacitatea celulelor mononucleare de la subiecii vrstnici sntoi ca i de la centenari de a produce citokine proinflamatorii, aa cum sunt IL-1, IL-6 i TNF-. Eliberarea citokinelor Th1 - IL-2 i interferon (IFN)- este sczut, n timp ce producia citokinelor Th2 - IL-4 i IL-10 este crescut n procesul de mbtrnire. Producia celulelor proinflamatorii, cum sunt IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-, crete cu vrsta, n timp ce capacitatea de a produce citokine antivirale (IFN-) scade la persoanele vrstnice. Unele din efectele imune asociate cu mbtrnirea sunt secundare modificrilor organismului n ansamblu, cum ar fi alterarea vscozitii membranelor fcut tratament de substituie hormonal nu a fost investigat riguros, astfel nct att efectele benefice ale acestuia n mbuntirea rspunsurilor imune, ct i efectele negative cum ar fi creterea riscului cardiovascular prin modificrile induse n secreia IL-6 i a receptorilor solubili rmn ipotetice.

Dei imunosenescena este implicat n creterea morbiditii i mortalitii la persoanele vrstnice, exist i mecanisme adaptative care tind s amelioreze aceste efecte.

Studiul tuturor acestor aspecte poate constitui piatra de temelie a elucidrii unor probleme ce apar la femei o dat cu instalarea menopauzei. n
arthritis. J. Immunol., 1999, 148, 2.131-2.137. 13. PORTER V.R., G.A. GREENDALE, M. SCHOCKEN i col. - Immune effects of hormone replacement therapy in post-menopausal women. Exp. Gerontol. 2001; 36(2):311-326. 14. RINK L., M. SEYFARTH. Characteristics of immunologic test values in the elderly. Z. Gerontol. Geriatr., 1997, 30(3), 220-225. 15. STEWART E.J., R. MADDEN, G. RAUL i col. - Aging and death in an organism that produces by morphologically symmetric division. PLoS Biol., 2005, 3(2), 45. 16. TORTORELLA C., G. PIAZZOLLA, F. SPACCARENTO i col. - Spontaneous and Fas-induced apoptotic cell death in aged neutrophils. J. Clin. Immunol., 1998, 18(5), 321-329.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. AGGARVAL S., S. GOLLAPUDI, S. GUPTA. - Incresed TNF--induced apoptosis in lymphocytes from aged humans: changes in TNF- receptor expression and actication of caspases. J. Immunol., 1999, 162(4), 2.1542.161. 2. ANISIMOV V.N. - Prioities in fundamental research in gerontology. Russia contribution. Adv. Gerontol., 2003, 12, 9-27. 3. BARNETT Y., R. FORSEY, D. FRASCA i col. - T cells and ageing. Frontiers in Bioscience, 2002, 1.0561.183. 4. BOVIN L.F., K.BENDTZEN. - Apop-

tosis-programmed cell death. Ugeskr. Laeger., 1999, 161(42), 5.778-5.782. 5. BROOKS-ASPLUND E.M., C.E. TUPPER, J.M. DAUN i col. Hormonal modulation of interleukin6, tumor necrosis factor and associated receptor secretion in post menopausal women. Cytokine. 2002; 19(4); 193-200. 6. DEGUCHI K., M. KAMADA, M. IRAHARA i col. - Postmenopausal changes in production of type 1 and type 2 cytokines and the effects of hormone replacement therapy. Menopause. 2001; 8(4):266-273. 7. Di LORENZO G., C.R. BALISTRERI, G. CANDORE i col. - Granulocyte and natural killer activity in the elderly. Mech. Ageing. Dev. 1999; 108(1):25-38. 8. EFFROS R.B. - Ageing and the im-

mune system.Novartis Found Group, 2001, 235, 130-139; discussion 139145,146-149. 9. KAMADA M., M. IRAHARA, M. MAEGAWA i col. - B cell subsets in postmenopausal women and the effect of hormone replacement therapy. Mauritas. 2001; 37(3):173-179. 10. LINTON P.J., S.P. LI, Y. ZHANG i col. - Intrinsic versus environmental influences on T-cell responses in aging. Immunol. Rev., 2005, 205, 207-219. 11. MOCCHEGIANI E., M. MALAVOLTA. - NK and NKT cell functions in immunosenescence. Aging Cell. 2004; 3(4):177-184. 12. MOUNTZ J.D., H.C. HSU. Clinical features associated with correction of T-cell senescence: increased acute-phase response, amiloidosis and

Gineco.ro

decembrie 2005

15

etiopatogenie

Influena terapiei hormonale de substituie la menopauz asupra mamografiei

Figura 1. Tehnica examinrii mamografice

. Nastasia, Manuela Russu, D. Hudi Clinica de Obstetric-Ginecologie, Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino, UMF Carol Davila Bucureti

publicarea studiului Women Health Initiative, care a demonstrat o cretere a riscului relativ la utilizatoarele THS estroprogestativ.

Introducere
n ultimele decenii, terapia hormonal de substituie (THS) a fost utilizat pe scar larg de populaia feminin a rilor occidentale, din anii 90 penetrnd ncet i n Romnia. THS se adreseaz femeilor din grupul de vrst de peste 45-50 de ani, n acelai interval de vrst ntlnindu-se riscul maxim de cancer mamar. De aceea, influena THS asupra snului a fost studiat cu mult atenie n ultimii ani, ndeosebi dup
16 decembrie 2005

Mamografia i acurateea diagnostic

Mamografia se efectueaz n dou circumstane: mamografie de screening (pentru diagnosticul cancerului mamar n populaia general asimptomatic) i mamografie diagnostic (pentru diagnosticul cancerului mamar la pacientele simptomatice). Acurateea mamografic este influenat de densitatea mamar i de vrsta pacientei. Densitatea mamografic crescut

interfereaz cu acurateea diagnostic. n snii deni, detecia maselor tumorale i microcalcificrilor este afectat. Dificultatea de interpretare a acestor mamografii duce la creterea numrului de cancereinterval (cancere care apar n intervalul dintre dou mamografii de screening), precum i la creterea numrului de mamografii fals-pozitive, care implic o decizie intervenional. Aceste dou aspecte semnific scderea sensibilitii i specificitii mamografiei la femeile cu sni deni. Problema densitii mamografice crescute la femeile n postmenopauz o reprezint scderea calitii mamografiei cu scderea abilitii de a detecta cancerul mamar n stadii incipiente.

Gineco.ro

Impactul THS asupra screening-ului mamografic

Mai multe studii au evaluat impactul THS asupra screening-ului mamografic. Studiile iniiale au artat c utilizarea THS afecteaz eficiena screening-ului mamografic, dar aceast diferen dispare prin reducerea intervalului dintre dou mamografii de screening la un an i prin mbuntirea tehnicii mamografice (Van Gils et al., 1998). Utilizarea THS determin scderea sensibilitii i a specificitii mamografiei, avnd ca rezultat creterea frecvenei cancerelor-interval i a interveniilor mamare pentru mamografii fals pozitive. Studiul WHI evideniaz efectul THS asupra mamografiei. Dup un an de THS, procentul femeilor cu mamografie anormal a fost mai mare n grupul care a primit terapie estroprogestativ (716 [9,4%] din 7.656), comparativ cu grupul placebo (398 [5,4%] din 7.310; P <0,001), iar aceast diferen s-a meninut pe toat durata studiului. Concluzia studiului a fost c terapia combinat estroprogestativ crete numrul de cancere

deni la 49% dintre utilizatoarele curente de THS, fa de 33% la non-utilizatoare, iar acest efect s-a amplificat cu vrsta. VRSTA Vrsta reprezint un element important n evaluarea impactului THS asupra mamografiei. La femeile sub 55 de ani, este dificil de evideniat vreo diferen ntre aspectul mamografic la utilizatoarele de THS fa de non-utilizatoare (Sterns E.E., Zee B., 2000). Aceiai autori au gsit o cretere a densitii mamografice doar la 8% dintre utilizatoarele curente de THS, n vrst de peste 55 de ani (dou treimi dintre paciente au primit terapie estrogenic i doar o treime a primit terapie estroprogestativ). n acest studiu, majoritatea pacientelor utilizatoare curente de THS nu au prezentat modificri ale densitii mamare. DURATA DE UTILIZARE A THS Efectul THS asupra snului apare rapid; durata tratamentului (n ani) nu are semnificaie.

mare. Dintre tipurile de terapie estroprogestativ, cea continuu combinat are un efect mai mare de cretere a densitii mamografice fa de terapia secvenial (referinele 14-17 articol Speroff). TERAPIA ESTROPROGESTATIV CONTINUU COMBINAT VERSUS SECVENIAL Densitatea mamografic la pacientele care utilizeaz THS continuu combinat, n doze mici (E2 1 mg + NETA 0,5 mg; Activelle) nu este modificat comparativ cu pacientele care utilizeaz THS secvenial (CEE 0,625 mg, 28 zile + medrogestone 5 mg, 14 zile) - Junkermann H et al., 2004. Studiul lui Junkermann nu gsete modificri ale densitii mamografice n raport cu tipul de progestogen utilizat. TIPUL DE PROGESTATIV Tipul de progestativ pare s nu aib o influen asupra densiti mamare, toate progestativele folosite n THS producnd creterea densitii mamografice. n studiul PEPI, n terapia estroprogestativ nu s-a observat nici o diferen ntre medroxiprogesteronul acetat i progesteronul micronizat. ntr-un studiu randomizat pe 121 de paciente n postmenopauz, Christodoulakos G.E., Creatsas G.C. et al., creterea densitii mamare la 11,8% dintre pacientele tratate cu combinaia CEE 0,625 mg + MPA 5 mg, comparativ cu 31,4% dintre pacientele tratate cu combinaia E2 2 mg + NETA 1 mg. Diferena nu are, ns, valoare statistic datorit numrului mic de cazuri. Involuia esutului fibroglandular a fost observat la 25,9% dintre pacientele grupului de control. n cadrul grupurilor care au primit THS sub orice form, nici o pacient nu a prezentat involuia esutului fibroglandular, sugernd c hormonii din THS mpiedic procesul normal de involuie a structurilor mamare. De asemenea, Lundstrom et al. (1999) i Persson et al. (1997) gsesc creteri ale densitii mamare la procente mai mari de paciente tratate cu NETA, comparativ cu alte progestogene. TIBOLONUL Tibolonul constituie o alternativ la THS clasic. Mai multe studii indic faptul c efectele tibolonului asupra snului sunt diferite de cele ale THS convenionale. n timpul tratamentului cu tibolone, incidena sensibilitii mamare este semnificativ mai mic, iar efectele asupra densitii mamografice sunt neglijabile (Lundstrom E., 2002; Valdivia I., 2000, 2004). Valdivia I. et al. (2004) au evaluat modificrile de densitate mamografic i expresia markerilor de proliferare (Ki 67) i apoptoz (Bcl2) dup un an de tratament cu tibolone i combinaia CEE + MPA. Dup 12 luni de
decembrie 2005 17

Figura 2. Aspect mamografic mamare, care sunt diagnosticate ntr-un stadiu mai avansat. De asemenea, crete numrul de mamografii anormale. Studiul WHI sugereaz c terapia estroprogestativ stimuleaz creterea cancerelor mamare i ntrzie diagnosticul acestora. n studiul PEPI, desfurat pe durata a 3 ani, creterea densitii mamare a aprut aproape exclusiv n primul an de THS. TERAPIA ESTROGENIC VERSUS ESTROPROGESTATIV Acest studiu gsete o cretere a densitii mamare la 8% dintre utilizatoarele de terapie estrogenic i la 19-24% dintre utilizatoarele de terapie estroprogestativ; n grupul placebo, creterea densitii mamare se observ doar la 2% dintre paciente. Terapia estroprogestativ crete riscul de apariie a snului dens mamografic, comparativ cu terapia estrogenic. n studiul PEPI, acest risc este de 7-13 ori mai

Caracteristicile THS care influeneaz mamografia

UTILIZATOARE VERSUS NON-UTILIZATOARE Densitatea mamar este mai mare la utilizatoarele curente de THS comparativ cu non-utilizatoarele. n studiul lui ElBastawisi A.Y., White E., Mandelson M.T. i Taplin S.H., autorii au gsit sni

Gineco.ro

etiopatogenie

tratament cu tibolone, media scorului BIRADS pentru densitatea mamar a sczut de la 2,22 la 1,67, n timp ce n grupul tratat cu CEE + MPA, media a crescut de la 1,84 la 2,63, diferena dintre modificrile n cele dou grupuri fiind semnificativ statistic. Totodat, 12 luni de tratament cu tibolone induc o puternic activitate antiproliferativ, obiectivat prin scderea expresiei Ki 67, n timp ce, n grupul tratat cu CEE + MPA, se observ o cretere a proliferrii. Autorii au gsit o cretere a fenomenelor apoptotice n grupul tratat cu tibolone, obiectivat prin scderea expresiei Bcl-2 la 80% dintre paciente (13,3% dintre paciente prezentnd creteri ale expresiei Bcl-2), comparativ cu scderea expresiei Bcl-2 la doar 26,3% dintre cazuri n grupul tratat cu CEE + MPA (47% dintre paciente prezentnd creteri ale expresiei Bcl-2). Lundstrom (2002) gsete creteri ale densitii mamografice la 46-50% dintre pacientele tratate cu terapie estroprogestativ, comparativ cu 2-6% n grupul tratat cu tibolone i 0% n grupul placebo. CALEA DE ADMINISTRARE ntr-un studiu randomizat pe 202 paciente n postmenopauz, care a comparat cile de administrare transdermic i oral a THS continuu combinate, Harvey J., Scheurer C., Kawakami F.T. et al. (2002) au gsit, dup un an de administrare, o densitate mamar medie mai mic pentru administrarea transdermic (38,4%), comparativ cu administrarea oral (46,9%; p <0,0001). Dintre femeile care au primit THS transdermic, 39,1% nu au avut modificri ale densitii mamografice, comparativ cu doar 15,7% n lotul cu administrare oral. Studiul a evaluat i apariia sensibilitii i a tensiunii mamare, gsind un grad de disconfort la 36% dintre paciente n administrarea transdermic, comparativ cu 57,6% n administrarea oral (p <0,0002). Utilizarea transdermic a THS se nsoete de o

inciden mai mic a modificrilor mamografice i a sensibilitii mamare, comparativ cu administrarea oral. REVERSIBILITATEA MODIFICRILOR MAMOGRAFICE Efectul THS asupra snului i mamografiei este reversibil. La femeile care, la administrarea THS, rspund prin creterea densitii mamografice, ntreruperea tratamentului este urmat de o scdere a densitii (Rutter C.M., Mandelson M.T., Laya M.B., 2001). n studiul retrospectiv al lui Harvey J.A., Pinkerton J.V., Herman C.R. (1997), regresia modificrilor hormonal induse a aprut n dou sptmni de la oprirea tratamentului. La cele 12 paciente, la care, dup oprirea THS, nu a aprut regresia anomaliilor mamografice, s-a efectuat ecografie mamar i biopsie, gsindu-se un caz de hiperplazie epitelial atipic i un cancer. n condiiile acestei densiti reversibile, poate fi util ntreruperea THS cu cteva sptmni nainte de data efecturii unei mamografii (Harvey J.A., Pinkerton J.V., Herman C.R., 1997).

Discuii
Majoritatea studiilor au artat o scdere a sensibilitii diagnostice a mamografiei, n condiiile administrrii THS, concomitent cu un impact minim asupra specificitii. n aceste condiii, ar fi de ateptat o scdere a eficienei programelor de screening mamografic, obiectivat prin creterea mortalitii prin cancer mamar. Studiul lui Berkowitz J.E., Gatewood O.M.B., Goldblum O.E., Gayler B.W. (1990), care gsete o scdere a sensibilitii mamografiei la utilizatoarele de THS, raporteaz, de asemenea, un procent mai mare de tumori de dimensiuni mai mici i mai bine difereniate (grad histologic I) la utilizatoarele de THS fa de non-utilizatoare. Majoritatea studiilor care au analizat relaia dintre THS i cancerul mamar au demonstrat o mortalitate mai mic n grupul utilizatoarelor comparativ cu non-utilizatoarele. Supravegherea mai riguroas nu este singura explicaie pentru stadiul mai mic, histologia favorabil i supravieuirea mai lung, deoarece aceste efecte se menin i dup ajustarea pentru prevalena mamografiei sau pentru metoda de detecie. n
15. Sterns E.E., Zee B. Mamographic density changes in perimenopausal and postmenopausal women: is effect of hormone replacement therapy predictable? Breast Cancer Res. Treat. 2000; 59(2):125-32. 16. Valdivia I., Ortega D. Mammographic density in postmenopausal women treated with tibolone, estriol or conventional hormone replacement therapy. Clin. Drug. Invest. 2000; 20:101-7. 17. Van Gils C.H., Otten J.D., Verbeek A.L., Hendriks J.H., Holand R. Effect of mammographic breast density on breast cancer screening performance: a study in Nijmegen, The Netherlands. J Epidemiol. Commun. Health. 1998; 52(4):267-71. 18. Writing Group for the Women Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women`s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:312-33.

BIBLIOGRAFIE
1. Berkowitz J.E., Gatewood O.M.B., Goldblum O.E., Gayler B.W. Hormonal replacement therapy: mammografic manifestation. Radiology 1990; 174:199-201. 2. Bernstein L. The epidemiology of breast cancer. Women Cancer 1998; 1:S7-S13. 3. Christodoulakos G.E., Lambrinoudaki I.V., Panoulis K.P.C., Vourtsi A.D., Vlachos L., Georgiou E., Creatsas G.C. The effect of various regimens of hormone replacement therapy on mammographic breast density. Maturitas 2003; 45:109-118. 4. El-Bastawisi A.Y., White E., Mandelson M.T., Taplin S.H. Reproductive and hormonal factors associated with mammographic breast density by age (US). Cancer Causes Control 2000; 11:955-63. 5. Fletcher S.W., Elmore J.G. Clinical

practice: mammographic screening for breast cancer. N. Engl. J Med. 2003; 348:1.672-1.680. 6. Greendale G.A., Reboussin B.A., Sie A. et al. Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Investigators. Ann. Intern. Med. 1999; 130 (4 pt 1):262-269. 7. Harvey J., Scheurer C., Kawakami F.T., Quebe-Fehling E., Ibara de Palacios P., Ragavan V.V. Hormone replacement therapy and breast density changes. Climacteric 2005; 8:185192. 8. Harvey J.A., Pinkerton J.V., Herman C.R. Short-term cessation of hormone replacement therapy and improvement of mammographic specificity. J. Natl. Cancer. Inst. 1997; 89:1.623-5. 9. Joensuu H., Lehtimaki T., Holli K. et al. Risk of distant recurrence of breast cancer detected by mammography screening or other methods. JAMA. 2004; 292:1.064-1.073.

10. Junkermann H., von Holst T., Lang E., Rakov V. Influence of different HRT regimens on mammographic density. Maturitas 2005; 50:105-110. 11. Klemi P.J., Joensuu H., Toikkanen S. et al. Aggresiveness of breast cancers found with or without screening. BMJ 1992; 304:467-469. 12. Lundstrom E., Christow A., Kersemaekers W., Svane G., Azavedo E., Soderqvist G. et al. Effect of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density. Am J Obstet. Gynecol. 2002; 186:717-22. 13. Lundstrom E., Wilczeck B., von Palffy Z., Soderqvist G., von Schoultz B. Mammographic breast density during hormone replacement therapy: differences according to treatment. Am J Obstet. Gynecol. 1999; 181:348-52. 14. Persson I., Thurfjell E., Holmberg L. Effect of estrogen and estrogen-progestin replacement regimens on mammographic breast parenchimal density. J Clin. Oncol. 1997; 15:3.201-7.

18

decembrie 2005

Gineco.ro

etiopatogenie

Influenele terapiei hormonale orale i non-orale asupra profilului lipidic n menopauz

Manuela Russu, . Nastasia, N. Mubarak, Oana Zaharia, D. Hudi UMF Carol Davila, Bucureti Clinica de Obstetric-Ginecologie Dr. I. Cantacuzino ef clinic Prof. dr. Decebal Hudi

biectiv: efectele asupra profilului lipidic a terapiei hormonale (TH) orale i non-orale la menopauz. Material i metode: Se apreciaz retrospectiv paciente n menopauz: un grup sub diferite TH timp de 24 de luni i un grup-martor. Pacientele au fost incluse dac au ndeplinit criteriile de includere i de excludere (tabelul 1): Au fost 5 loturi de paciente sub TH secvenial, deosebite dup calea de administrare a estrogenului: oral/cutanat, tipul de progestativ/progesteron, calea de administrare a progestativului/progesteronului: oral/vaginal, timpul de administrare a progestativului/progesteronului (secvenial, 12-14 zile/ciclu sau 14 zile la 3 luni) comparate cu un lot de paciente netratate (tabelul 2). S-au determinat colesterolul total, HDL- i LDL colesterolul, trigliceridele plasmatice la pacientele tratate 6, 12 i 24 luni comparativ cu lotul martor. S-au apreciat ca valori protective pentru ateroscleroz: colesterol total la 200 mg/dl, LDL-c 130 mg/dl, HDL-c minimum 65 mg/dl, trigliceride 150 mg/dl (adaptate dup Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of

Adresa de coresponden: Manuela Russu, MD, Ph D, ef lucrri Str. I. Movil nr. 5-7, Sector 2, Bucureti, tel.: 021.210.68.04; fax: 0040.021.310.12.13; e-mail: ammr@go.ro
20 decembrie 2005

Gineco.ro

High Blood Cholesterol in Adults, 2001). Analiza statistic s-a efectuat cu testul perechilor (valoarea P). Rezultate. n perioada 1 ianuarie - 31 decembrie 2001 la Clinica de Ginecologie Dr. I. Cantacuzino, am explorat la 50 de paciente n menopauz profilul lipidic, dup ce au urmat TH timp de 6, 12 i 24 de luni n 5 regimuri secveniale i le-am comparat cu paciente n menopauz care au refuzat TH. Caracteristicile pacientelor reies din tabelul 3: vrsta ntre 35 i 55 de ani (medie = 47,5), greutate ntre 54 i 91 kg (medie = 59,6 kg), talie 155-168 cm (medie = 160,8 cm), cu amenoree ntre 5 i 36 luni; la nceperea TH la toate pacientele, traseul EKG a fost normal, iar pe toat durata tratamentului nu s-a nregistrat nici un accident cardiovascular. Profilul lipidic dup 6 luni de TH arat valori crescute ale colesterolului la 7 paciente tratate (14%), fa de 4 (40%) control. Valorile HDL-C au fost n limite normale la 12 dintre pacientele tratate (2,4%), fa de nici un caz n lotul control, unde 8 cazuri (80%) au prezentat valori ntre 50 i 64 g/dl, comparativ cu 34 (68%) n lotul de studiu, iar 6 au fost sub 50 mg/dl [4 (8%) lot studiu i 2 (20%) control]. La 6 luni, valorile trigliceridelor au fost crescute la >135 mg/dl n 10 cazuri (20%) tratate i la 6 (60%) martor. Am nregistrat scderea colesterolului total cu 12%, a LDL-C cu 20%, a trigliceridelor cu 14% n loturile cu estrogen cutanat i creterea HDL-C cu 8-10%; cele mai semnificative modificri favorabile fiind n loturile cu progesteron micronizat administrat vaginal lunar i n cel la 3 luni. La 12 luni de TH s-au nregistrat valori ale colesterolului total >250 mg/dl la 5 cazuri (10%), fa de 4 (40%) martor, LDL-C a fost crescut la 4 tratate (8%), fa de 8 (80%) netratate, iar trigliceridele au fost crescute la 10 (20%) dintre pacientele tratate fa de 6 (60%) control. Scderea colesterolului la tratate a fost de 15-18% fa de netratate, a LDL-C, de 25% fa de control, iar a trigliceridelor, de 15% fa de netratate, dar numai la loturile cu estrogeni cutanai; creterea HDL-C a fost de 14-18% fa de netratate, maximum la lotul cu progesteron micronizat administrat vaginal ciclic la 3 luni. La 24 de luni de TH, s-au nregistrat 4 (8%) cazuri cu valori crescute >250 mg/dl ale colesterolului total ntre cele tratate, n comparaie cu 4 (40%) la lotul-martor, iar ceilali markeri lipidici nu s-au modificat fa de valorile de la 12 luni.

Tabelul 1
Criteriile de includere menopauz instalat de minimum 3 luni sau cu test negativ la progesteron/progestative absena unui tratament hormonal cu cel puin 3 luni anterior Criteriile de excludere antecedente tromboembolice personale sau la o rud de gradul I boal cardiovascular preexistent (inclusiv infarct miocardic, HTA necontrolat) afectare congenital a metabolismului lipidic i nivel seric al trigliceridelor >300 mg/dL boal hepatic sever i icter sau prurit generalizat n timpul unei sarcini sindrom Dubin Johnson i sindrom Rotor antecedente de herpes gestaional antecedente de sngerri abundente, hiperplazie endometrial, mioame submucoase antecedente de cancer de sn, endometru sau alt tumoare hormonodependent modificri mamografice suspecte de cel puin un an otoscleroz intoleran la estradiol sau progestative

Tabelul 2. Loturile de paciente

Lotul 1 Lotul 2 Lotul 3 Terapie oral secvenial: estradiol valerat 2 mg zilnic 11 zile i estradiol valerat 2 mg + ciproteron acetat 1 mg zilnic, 10 zile (Climen): 10 paciente Terapie oral secvenial: 17 estradiol micronizat 2 mg/zi 28 zile + secvenial didrogesteron oral 10 mg/zi 14 zile, la fiecare 4 sptmni (Femoston): 10 paciente Terapie secvenial cu estrogen cutanat: 17 estradiol matrice (Estraderm TTS 50/, elibernd 50 g/zi sau FEM 7 elibernd 50 g/zi) 21 zile + secvenial medroxiprogesteron acetat oral 5 mg/zi 12 zile, din ziua a 14 de 17 estradiol: 10 paciente Terapie secvenial cu estrogen cutanat: 17 estradiol matrice (Estraderm TTS 25, elibernd 25 g/zi) 21 zile + progesteron micronizat (Utrogestan) vaginal 200 mg/zi 12 zile, din ziua a 14-a de 17 estradiol: 10 paciente Terapie ciclic pe termen lung cu estrogen cutanat: 17 estradiol gel (Oestrogel 1 g/zi, elibernd 1 mg/zi) i la 3 luni timp de 14 zile progesteron micronizat (Utrogestan) cte 200 mg, pe cale vaginal, zilnic: 10 paciente 10 paciente n menopauz care au refuzat TH

Lotul 4 Lotul 5 Lotul 6 (control)

Tabelul 3. Caracteristicile loturilor

Caracteristici E2+ Pgs oral E2+ P oral E2 cutanat E2 cutanat + Pgs +P oral vaginal E2 cutanat + P vaginal Control ciclic la 3 luni

Paciente (nr.) 10 10 Vrsta medie (ani) 47,3 47,5 Greutate (kg): 65,1 65,7 medie/(limite) (58-73) (58-78) Talie (cm): 160,2 160,8 medie/(limite) (158-166) (155-168) Durata medie a menopauzei 13,2 18,5 (luni) Fumtoare (nr.) 0 2 Alcool (5-15 g/zi) 1 1

10 49,0 66,7 (60-75) 160,5 (155-164) 14,6 3 0

10 49,0 64,5 (60-73) 158 (152-167) 13,9 1 1

10 52,9 59,6 (44- 91) 159,7 (157-165) 36 2 0

10 52,8 66,8 (60-78) 158,8 (155-165) 13,0 2 5

Scderea colesterolului la cele tratate a fost de 18% fa de netratate, iar acest fapt s-a nregistrat n lotul cu progesteron micronizat administrat vaginal la 3 luni.

Discuii
Scderea estrogenilor endogeni la menopauz coincide cu o cretere accentuat a riscului de boli cardiovasculare i a deceselor prin acestea (Kramarow E et al., 1999), fapt ce a fost urmat de numeroase cercetri i studii (1 mic studiu randomizat controlat i 16

studii prospective de tip cohort) ce au relevat efecte favorabile ale estrogenilor exogeni la menopauz asupra profilului lipidic i de risc relativ de boli cardiovasculare de 0,5- 0,65, fapte iniial controversate (HERS I i II, 1998; 2000), apoi complet demolate de rezultatele WHI- primul trial RCT prospectiv placebo-control, oprit pe ambele ramuri n 2002 i, respectiv, 2004. Motivele pentru diferenele constatate ntre studiile observaionale anterioare i acest larg studiu prospectiv nu sunt complet clare, fiind multifactoriale: populaionale, de
decembrie 2005 21

Gineco.ro

etiopatogenie

patologie asociat/indus de mbtrnire, ntre tipurile de estrogeni i progestative [s-au analizat cu predilecie estrogenii ecvini conjugai (EEC) i medroxiprogesteron acetat (MPA)], impactul negativ al progestativelor etc. n studiul ntreprins am urmrit efectele asupra profilului lipidic la 5 tipuri de asocieri estroprogestative administrate n regim secvenial i ciclic pe termen lung, n care au variat calea de administrare a estrogenului (oral-cutanat) i a progestativului (oral-vaginal), tipul de progestativ (ciproteron acetat, MPA) i de progesteron (didrogesteron, progesteron micronizat), ca i timpul de administrare a progesteronului (pentru didrogesteron i progesteron micronizat: 14 i, respectiv, 12 zile lunar i 14 zile ciclic la 3 luni), comparativ cu un lot control - femei n menopauz netratate. Loturile au fost asemntoare din punct de vedere al datelor antropometrice, anilor de menopauz i al stilului de via - fumat i alcool. Profilul lipidic s-a analizat n aceeai perioad de timp cu lotul control dup durat de TH de 6, 12 i 24 de luni. n loturile tratate s-a realizat un profil lipidic mai puin aterogen dect n lotul martor. S-a artat c estrogenii orali aduc cel mai mare beneficiu asupra profilului lipidic: reduc cu 15% LDL-C prin accelerarea catabolismului hepatic al LDL-C, cresc similar HDL-C i trigliceridele (acest efect nefiind la fel de aterogenic ca i cel endogen), cresc concentraia de acizi grai ai estradiolului, care sunt lipofili i au astfel i proprieti antioxidante, n special postprandial. Estrogenii cutanai cresc HDL-C i scad LDL-C ntr-o msur mai mic dect cei orali, deoarece evit primul pasaj hepatic i nu au efecte asupra trigliceridelor, iar efectul apare dup un interval mai lung de administrare (Jamin C., 1990). Combinarea estrogenilor cu progestativele - absolut necesare femeilor cu uter s-a dovedit la fel de eficient antiaterogen ca i estrogenii singuri (Barret-Connor E. et al., 1989; Davidson M.H., 2000). Rezultatele nregistrate de noi sunt oarecum asemntoare cu ale altor studii n ceea ce privete efectul progestativelor de a reduce HDL-C: ciproteron acetatul a sczut uor creterea HDL-C, MPA a

Tabelul 4. Profilul lipidic dup 6 luni de TH

Lot

COLESTEROLUL TOTAL DUP 6 LUNI DE TH >250 200 - 249 120 - 199 Total mg/dL mg/dL mg/dL 2 2 1 1 1 4 5 4 6 5 5 5 3 4 3 4 4 1 10 10 10 10 10 10
Total

Valoarea P

E2+ ciproteron oral E2+ DYD oral E2 trd + MPA oral E2 trd + Prog micr vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control
Lot

0,16669 0,13769 0,00652 0,00096 0,00014 Valoarea P

HDL-C DUP 6 LUNI DE TH < 50 50 - 64 > 65 mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 1 1 0 2 7 7 8 6 6 8 2 2 1 3 4 0

E2+ ciproteron oral E2+ DYD oral E2 trd + MPA oral E2 trd + Prog micr vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control
Lot

10 10 10 10 10 10
Total

0,01269 0,0159 0,00952 0,0737 0,00236 Valoarea P

LDL-C DUP 6 LUNI DE TH > 130 100 - 130 < 100 mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 2 1 0 8 4 4 5 3 4 2 5 5 3 6 6 0

E2+ ciproteron oral E2+ DYDG oral E2 trd + MPA oral E2 trd + Prog micr vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control
Lot

10 10 10 10 10 10

0,00051 0,00052 0.00267 0,00021 0,00003 Valoarea P

TRIGLICERIDELE DUP 6 LUNI DE TH > 150 100 - 130 < 100 Total mg/dL mg/dL mg/dL 4 4 2 1 1 6 6 5 6 6 5 4 0 1 2 3 4 0 10 10 10 10 10 10

E2+ ciproteron oral E2+ DYDG oral E2 trd + MPA oral E2 trd + Prog micr vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control

0,5000 0,260766 0,000070 0,000063 0,000001 -

diminuat HDL-C mai accentuat (afirmat i de Tremolliers F.A. et al., 1995), didrogesteronul i progesteronul micronizat au avut efecte minime (dovedit i de PEPI trial, 1995, de Mijatovic V. et al., 1997, i Fitzpatrick L.A. et al., 1999). Studiul ntreprins a mai urmrit efectele progesteronului micronizat administrat pe cale vaginal, pe de o parte, i ciclic la 3 luni,

pe de alt parte. Am avut n vedere observaiile lui De Ziegler D. et al. (1998) i Cicinelli E. et al. (2000), care au demonstrat o concentraie uterin mai mare a progesteronului administrat vaginal fa de cel administrat intramuscular i au afirmat existena unui sistem port local: vagin - corp uterin i ale lui Ettinger B. (1998) privind terapia ciclic pe termen

22

decembrie 2005

Gineco.ro

Tabelul 5. Profilul lipidic dup 12 luni de TH

Lot

Tabelul 6. Profilul lipidic dup 24 luni de TH

Lot

COLESTEROLUL TOTAL DUP 6 LUNI DE TH >250 200 - 249 120 - 199 Valoarea P mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 1 1 1 4 6 5 5 5 4 5 3 4 4 4 5 1 0,02240 0,00366 0,00034 0,00012 0,0001 Valoarea P

COLESTEROLUL TOTAL DUP 6 LUNI DE TH >250 200 - 249 120 - 199 Valoarea P mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 1 1 0 4 6 5 5 5 5 5 3 4 4 4 5 1 0,00308 0,00200 0,00022 0,00003 0,000005 Valoarea P

E2+ ciproteron oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control
Lot

E2+ ciproteron oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control
Lot

HDL-C DUP 6 LUNI DE TH < 50 50 - 64 > 65 mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 1 1 0 2 7 7 8 6 6 8 2 2 1 3 4 0

HDL-C DUP 6 LUNI DE TH < 50 50 - 64 > 65 mg/dL mg/dL mg/dL 1 1 1 1 0 2 7 7 8 6 6 8 2 2 1 3 4 0

E2+ ciproteron oraL E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control
Lot

0,01656 0,01496 0,01198 0,00574 0,00171 Valoarea P

E2+ ciproteron oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control
Lot

0,08881 0,05066 0,00005 0,00004 0,000001

LDL-C DUP 6 LUNI DE TH > 130 100 - 130 < 100 mg/dL mg/dL mg/dL 0 1 2 1 0 8 4 4 5 3 3 2 5 5 3 6 7 0

LDL-C DUP 6 LUNI DE TH > 130 100 - 130 < 100 mg/dL mg/dL mg/dL 0 1 2 1 0 8 4 4 5 3 3 2 5 5 3 6 7 0

Valoarea P

E2+ ciproteron oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control
Lot

0,00007 0,00011 0,00069 0,00008 0,000002 -

E2+ ciproteron oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control
Lot

0,00006 0,00014 0,00099 0,00014 0,000002 -

TRIGLICERIDELE DUP 6 LUNI DE TH > 150 100 - 130 < 100 Valoarea P mg/dL mg/dL mg/dL 4 4 1 1 0 6 6 5 7 7 6 4 0 1 2 2 4 0 0,19818 0,05736 0,00005 0,00004 0,00002 -

TRIGLICERIDELE DUP 6 LUNI DE TH > 150 100 - 130 < 100 Valoarea P mg/dL mg/dL mg/dL 4 4 1 1 0 6 6 5 7 7 6 4 0 1 2 2 4 0 0,08881 0,05066 0,00005 0,00004 0,000001 -

E2+ ciproteron oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control

E2+ ciproterone oral E2+ DID oral E2 trd + MPA oral E2 trd + P vaginal E2 trd + Prog micr vaginal ciclic la 3 luni Control

lung n ceea ce privete efectele de protecie a endometrului de hiperplazie i cancer n contextul TH. La aceste 2 loturi s-au nregistrat cele mai favorabile profiluri lipidice, cu cel mai redus risc aterogen: progesteronul micronizat nu a influenat efectele estrogenilor asupra HDL-C. Rezultatele antiaterogene cele mai bune s-au nregistrat

dup 12 luni, ele nefiind schimbate la 24 de luni la majoritatea loturilor de studiu. Pe perioada administrrii celor 5 regimuri de TH nu am nregistrat accidente cardiovasculare, fapt pe care-l explicm prin vrsta medie mai mic a pacientelor (47,5 ani), perioada mai mic de menopauz (ntre 5 i 36 de luni) i desigur selecia deosebit de riguroas a cazurilor.

Concluzii
Profilul lipidic a fost cel mai mult influenat pozitiv dup primele 12 luni de TH, fiind apoi minim influenat la 24 de luni; estrogenii orali au crescut uor trigliceridele, progesteronul vaginal i la 3 luni a conferit cele mai antiaterogene rezultate. Medroxiprogesteronul a avut cel mai semnificativ efect negativ. n
on cardiovascular risk markers in postmenopausal women. Arch. Intern. Med. 2000: 160(21): 3.315-25. 10. Cicinelli E., De Ziegler D. et al. Direct Transport of Progesterone From Vagina to Uterus: Obstetrics & Gynecology 2000; 95: 403-406. 11. Mijatovic V., Kenemans P., Netelenbos J.C. et al. Oral 17-estradiol continuously combined with dydrogesterone lowers serum lipoprotein(a) concentrations in healthy postmenopausal women. J Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82: 3.543-3.547. de Ziegler D., Cicinelli E. and Bulletti C. Vaginal progesterone gel: evidence of a direct vagina-to-uterus transport, 1998 at ASRM annual meeting.

BIBLIOGRAFIE
1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Programme (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001:285:2.4862.497. 2. Kramarow E. et al. - Health and Aging Chartbook. Hyattsville, National Center for Health Statistics, 1999. 3. The Writing Group for the PEPI Trial - Effects of estrogen or estrogen/

progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA 1995: 273(3):199-208. 4. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. for the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) GroupRandomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998: 280 (7): 605-613. 5. Fitzpatrick L.A., Good A. Micronized progesterone: Clinical indications and comparison with current treatments. Fertility Sterility 1999: 72(3):389-397. 6. Barrett-Connor E., Wingard D.L. et al. Postmenopausal estrogen use and heart disease risk factors in the 1980s.

Rancho Bernardo, Calif, Revisited. J Am. Med. Assoc., 1989, 261:2.0952.100. 7. Jamin C., Zartarian M., Colau J.C. Le nomgestrol actate nalt?re pas les modifications des lipides, lipoprotines, apoprotines, Lp (a), LpA-I et homocystine induites par une oestrognothrapie ? long terme. Rf. Gyncol. Obstet., 1996, 4: 273-278. 8. Tremollieres F.A., Pouilles J.M. et al. A prospective two-year study of progestin given alone in postmenopausal women: effect on lipid and metabolic parameters. Am J Obstet. Gynecol., 1995, 173: 85-89. 9. Davidson M.H., Maki K.C. et al. Effects of continuous estrogen and estrogen-progestin replacement regimens

Gineco.ro

decembrie 2005

23

clinic

Riscul de cancer de sn dup menopauz i terapia hormonal

D. Pelinescu-Onciul Spitalul Clinic de Obstetric-Ginecologie Filantropia, UMF Carol Davila Bucureti

na din problemele cele mai discutate n literatura de specialitate din ultimii ani este reprezentat de riscurile terapiei hormonale n climacteriu, iar ntre temele predilecte se afl snul i riscul de cancer. Cancerul de sn este cea mai frecvent afeciune malign a femeilor din lumea dezvoltat (25% din cancerele femeii)(1). Cea mai mare inciden din lume se afl n SUA, iar n Europa n Marea Britanie; cea mai sczut inciden este ntlnit n rile n curs de dezvoltare din Asia (cu excepia notabil a Japoniei)(2).

Factori de risc
Se consider c exist o serie de factorii de risc pentru apariia cancerului de sn, care pot fi clasificai n non-hormonali i hormonali(3): FACTORII NON-HORMONALI: Vrsta (exist o cretere progresiv cu vrsta a incidenei cancerului de sn); Rasa (rasa alb este mai expus, din cauza unei mutaii care determin un defect al genei supresive pentru tumori); Istoricul familial (rud de gradul I afectat crete riscul de 2-3 ori); Densiti nodulare pe mamografie; Hiperplazia atipic (prezena ei crete riscul de 4 ori); Statusul socio-economic; Consumul de alcool (mai mult de 15 g/zi crete riscul cu 50% fa de nebutoare); Dieta bogat n grsimi (de fapt, pare mai important aportul energetic total raportat la consum). FACTORII HORMONALI: A. Hormonii endogeni (dezechilibrul hormonal endogen, cu predominan estrogenic) semnalai de: l menarha precoce; l menopauza tardiv; l prima sarcin tardiv; l nuliparitate; l obezitate. B. Hormonii de aport exogen:
24 decembrie 2005

contraceptivele orale; terapia hormonal n menopauz. Estrogenii sunt elemente de maturare i difereniere ale esutului mamar asociate cu majoritatea factorilor de risc epidemiologici ai cancerului de sn.
l l

Transformri postmenopauzale ale snului

Menopauza determin transformri profunde ale tuturor sistemelor i esuturilor cu recepie hormonal i snul nu face excepie. Dup menopauz, snul sufer un proces de regresie, care se manifest prin creterea numrului de lobuli mamari de tip 1 i scderea concomitent a numrului de lobuli 2 i 3, astfel c la sfritul

decadei a V-a de via snul nu mai conine dect lobuli de tip 1, att la nulipare, ct i la multipare. Se tie c lobulul de tip 1, coninnd cele mai nedifereniate structuri mamare, este locul de origine al cancerului de sn intraductal. La multipare ns, aspectele de proliferare celular n lobulii de tip 1 sunt net mai reduse dect la nulipare, pentru c la acestea ei provin din cei neresponzivi la stimulul hormonal, ntruct cei responzivi n timpul sarcinilor s-au difereniat n lobuli de tip 2 i 3(4). n decadele a IV-a i a V-a de via ale femeii, scade marcat i numrul lobulilor de tip 2, ce reprezint locul de apariie att a hiperplaziei, ct i a carcinomului in situ, motiv pentru care aceste entiti dispar practic n aceast perioad.

Gineco.ro

Figura 1

Figura 2 Studiile in vitro au demonstrat diferene majore n activitatea proliferativ, a caracteristicilor de cretere i a capacitii de carcinogenez sub aciunea diverilor ageni a celulelor epiteliale aparinnd diferiilor lobuli. Astfel, celulele lobulilor de tip 1 i 2 cresc mai rapid dect cele de tip 3 i sufer transformri neoplazice sub influena carcinogenilor chimici, pe cnd cele din lobulii de tip 3 - nu. Este demonstrat faptul c receptorii estrogenici (ER) i progesteronici (PgR) se gsesc n cantiti crescute n celulele din lobulii de tip 1. Pe de alt parte, este cunoscut faptul c scderea procentajului celulelor cu numr mare de ER i PgR este caracteristic structurilor mamare mai bine difereniate, astfel c gradul de difereniere a epiteliului snului are un determinant major n expresia att a ER, ct i a PgR. S-a constatat c o expresie foarte redus a genelor care contribuie la difereniere stopeaz proliferarea celular n celulele lobulului de tip 1. Astfel, se poate considera c snul la menopauz sufer transformri att la nivel fenotipic, ct i la nivel genomic, devenind susceptibil la factorii carcinogenetici(5).

Estrogenii i proliferarea esutului mamar

Att estrogenii, ct i progesteronul stimuleaz proliferarea i diferenierea epiteliului normal al snului. Ambii steroizi acioneaz intracelular prin intermediul unui receptor, care, activat prin le-

garea de hormon, are aciune regulatoare asupra expresiei genelor specifice. Dei nu este clar mecanismul prin care-i exercit efectul mitogenic, s-a postulat c proliferarea celular este rspunsul la stimularea direct, care apare n interaciunea dintre estrogenul legat de receptor i ADN. Datele epidemiologice umane arat c estradiolul i ali estrogeni sunt carcinogene cu potenial slab(6). Leziunile genetice (modificri la nivelul ADN), parte a instabilitii genetice generale, pot afecta controlul creterii celulare, determinnd dezvoltarea tumorilor(7). Modificrile ADN se produc i sub influena metaboliilor catecol estrogenici, dintre care unii pot aciona ca ageni genotoxici mutagenici carcinogenici(8). Metaboliii de tip catecol estrogeni ai estradiolului sunt la om i la majoritatea speciilor de mamifere: 2-hidroxi-estradiolul (n proporie normal de 80-85%) i 4-hidroxi-estradiolul (aproximativ 1520%). Acest metabolit are aciune genotoxic, mutagenic, fiind un agent carcinogenetic slab. n cazul tumorilor maligne mamare, proporia 4-hidroxiestradiol/2-hidroxi-estradiol este de 4:1. Probabil c predispoziia genetic joac un important rol, prin existena unei predominane a estrogen-4-hidroxilazei(9). Pe de alt parte, stimularea excesiv, de lung durat a esuturilor cu recepie hormonal estrogenic: determin o cretere a diviziunii celulare; conduce la acumularea accidental a defectelor genetice. Rezultatul poate fi o populaie celular cu o acumulare de fenotipuri neoplazice, care atunci cnd atinge masa critic poate determina apariia unei tumori mamare(10). Tumorile maligne mamare au mecanisme proprii, care determin niveluri intratumorale crescute de estrogeni, ceea ce sugereaz: captare crescut i retenie intratumoral a estrogenilor plasmatici; biosintez estrogenic intratumoral sau n esuturile vecine(11); Tumorile mamare ale femeilor climacterice au ntreg echipamentul necesar sintezei estrogenice din precursorii plasmatici: aromataza - transform precursorii androgenici n estrogeni; sulfataza - transform estrona-sulfat n estron; 17-hidroxi-steroid dehidrogenaza transform estrona n E2 (figura 1). Mecanismul principal este cel al sulfatazelor, estrona-sulfat fiind un precursor de 100-500 de ori mai important cantitativ pentru producerea E2 dect androgenii pe calea aromatazei(12).
decembrie 2005 25

Gineco.ro

clinic

Deci nivelurile intratumorale de estrogeni sunt n principal rezultatul sintezei intratumorale i mai puin ai aportului de origine plasmatic(13). Aproximativ 5080% din tumorile mamare au receptori estrogenici. Nivelul receptorilor estrogenici: este corelat cu riscul crescut de cancer de sn; crete cu vrsta la femeile albe, fenomen care s-ar datora unui defect al genei supresive pentru tumori(14). Exist dou tipuri de receptori estrogenici ER i ER, ER avnd aciune de adevrat regulator fiziologic asupra efectului proliferativ al ER. n esutul mamar normal expresia ER predomin, spre deosebire de tumorile maligne mamare, unde fie exist numai ER, fie acesta este predominant. Aceste date arat fr echivoc c n esutul mamar, n special factorii genetici, influeneaz homeostazia estrogenilor i expunerea specific la estrogeni i metaboliii lor. Predispoziia genetic la polimorfismul enzimelor metabolice cheie determin predispoziia individual la formarea de metabolii estrogenici, toxici pentru ADN. Informaiile existente astzi duc la ipoteza c estrogenii i metaboliii lor pot fi legai de influenarea evoluiei unui cancer preexistent, timpul de expunere avnd un rol important, n special prin recrutarea de receptori de tip (15). Evoluia de la celula mamar normal la celula malign este prezentat n figura 2, fiind de remarcat, pe de o parte, rolul estrogenilor i receptorilor lor n geneza tumorii i, pe de alt parte, evoluia receptorilor estrogenici, care n timp dispar sau sufer mutaii, ce-i fac s nu mai reacioneze la estrogeni, tumorile devenind hormono-independente.

Figura 3

Efectul progestativelor asupra esutului mamar

Progestagenele nu par s exercite un efect protector asupra transformrii esutului mamar sub influena estrogenilor ctre cancerul mamar. Mai mult dect att, in vivo, progesteronul stimuleaz celulele mamare, proliferare proporional cu nivelul progesteronului(1). Ca i pentru estrogeni, esenial este rolul receptorilor progesteronici, receptorul de tip A (PgR A) avnd efect modulator asupra receptorului de tip B (PgR B), ce are efecte proliferative asupra esutului mamar. Sunt categorii de progestative care stimuleaz apoptoza celulelor mamare, apoptoza crescut prnd s joace un rol n rspunsul tumorilor mamare la terapia hormonal. Scderea apoptozei poate juca un rol important n agresivitatea cancerului de sn(16).
26 decembrie 2005

Figura 4 n plus, este de subliniat c anomaliile de reglare a apoptozei contribuie la patogeneza cancerului de sn, datorat imbalanei ntre genele anti-apoptozice (bcl-2, bclxL) i cele promotoare (bax, bak). produi prin biosintez in situ. Meninerea nivelurilor intratumorale de estradiol este independent de nivelurile sangvine hormonale la femeia n menopauz. Producia local de estrogeni este implicat n proliferarea leziunilor mamare premaligne(17). Ceea ce e ns de subliniat este c toate studiile efectuate au artat un risc relativ de cancer de sn mai mare la utilizatoarele terapiei hormonale dect la neutilizatoare (figura 3). Dei nu exist dovezi ale unor diferene marcate ntre riscul relativ de cancer mamar, ntre tratamentul estrogenic i cel combinat estrogen/progesteron(18), totui studiile mai recente au artat un risc mai mare pentru terapia combinat estro-progestativ. Astfel, studiul Women

Terapia hormonal i cancerul de sn

Dei este clar c estrogenii sunt implicai n patogeneza cancerului mamar, studiile epidemiologice asupra grupurilor cu TH au sugerat c nu este important nivelul circulant al estrogenilor. n evoluia natural a incidenei cancerului de sn se constat o reducere a pantei frecvenei dup 50 de ani, vrsta menopauzei (figura 2). n esutul canceros mamar se produc local estrogeni, cea mai mare cantitate de estrogeni existeni intratisular fiind

Gineco.ro

Figura 5 Health Initiative (WHI) a concluzionat c o terapie de peste 5 ani crete riscul i c exist diferene marcate n funcie de schema utilizat, o alternativ de luat n consideraie fiind administrarea progestativelor din grupa derivailor de 19-nortestosteron pe cale vaginal sau intrauterin(19). Mai recent, datele One Million Women Study le-au confirmat pe cele ale studiului precedent, artnd c exist n mod clar un risc mai mare pentru terapia combinat (RR = 2), fa de terapia estrogenic (RR = 1,3)(20). Avnd n vedere efectul diferit, practic antagonic al celor dou tipuri de receptori progesteronici (PgR a i B) asupra proliferrii celulelor mamare, rolul diferitelor combinaii de tratament trebuie evaluat sub aspectul proporiei celor dou izoforme de PgR induse. Toat literatura recent subliniaz faptul c se produce o cretere marcat a riscului de cancer de sn dup o utilizare a terapiei hormonale pe o durat mai mare de 5 ani. n cifre absolute, situaia se prezint astfel (figura 5): dup 5 ani de utilizare, exist un numr de dou cancere de sn suplimentare la 1.000 de femei; dup 10 ani de utilizare, exist un numr de ase cancere de sn suplimentare la 1.000 de femei; dup 15 ani de utilizare, exist un numr de 12 cancere de sn suplimentare la 1.000 de femei. Acest termen de 5 ani se datoreaz, pe de o parte, acumulrii progresive a celulelor cu fenotip neoplazic, care pot atinge masa critic i, pe de alt parte, acumulrii de celule bogate n receptori estrogenici de tip , favorabili proliferrii. n lumina datelor existente astzi n literatur, terapia hormonal n menopauz pare s joace un rol n promovarea creterii unui cancer de sn preexistent, dar n acelai timp exist dovezi c terapia hormonal pare s joace un rol n ameliorarea prognosticului cancerului de sn i n reducerea mortalitii cancerului de sn. Astfel, mortalitatea pacientelor cu cancer de sn este de 22% la utilizatoarele de terapie hormonal n menopauz, fa de 46% la cele fr terapie, diferen

cu nalt semnificaie statistic (P <0,002). Un alt factor de prognostic deosebit de important este absena interesrii ganglionare, care este de 57% la utilizatoare i numai de 42% la cele fr terapie. Absolut impresionante sunt diferenele n ceea ce privete mortalitatea la pacientele cu ganglioni negativi, care este 8% la utilizatoarele de terapie hormonal i de 25% la neutilizatoare, cifre cu nalt semnificaie statistic (P <0,05)(21). Aceste diferene au mai multe posibile explicaii, n primul rnd este vorba de depistarea precoce a cancerelor de sn la utilizatoarele de terapie hormonal, care sunt supuse unui control periodic amnunit, n care mijloacele de depistare a cancerului de sn ocup un loc important. Este foarte clar c cea mai important strategie de reducere a mortalitii prin cancer de sn const n detectarea precoce a maladiei prin counseling individual i programe de screening organizate. O alt explicaie a prognosticului mai bun la utilizatoarele de terapie hormonal s-ar datora faptului c sub aceast terapie apar forme nalt difereniate, cu un rspuns net mai favorabil la terapie dect formele cu grad sczut de difereniere.

Concluzii
Teama de cancer de sn nu este un motiv suficient pentru a contraindica terapia hormonal n menopauz, dac aceasta se impune i cu condiia unei atente explorri preterapeutice a snului i a unei supravegheri atente pe durata terapiei. n acelai timp, astzi sunt suficiente date care s oblige la pruden n prescrierea terapiei hormonale femeii n menopauz, problema esenial fiind faptul c nu putem ti fenotipul de metabolizare a estrogenilor fiecrei femei, putnd s amorsm ci metabolice periculoase pentru sn. O alt problem este durata terapiei, recomandndu-se durata minim necesar, limita maxim acceptat unanim fiind de 5 ani, dup care acumularea de alterri celulare fiind capabil s promoveze dezvoltarea unei tumori maligne a snului. n
eration, differentiation and apoptosis in breast cells. Maturitas 49 (2004): 65: 16-24. 17. Thijssen J.H.H. Local biosynthesis and metabolism of oestrogens in the human breast. Maturitas 49 ( 2004 ) 2533. 18. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997: 350: 1.047-59. 19. Writting group for the Womens Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from WHI randomized controlled trial. JAMA 2002; 288 : 3216-333. 20. Million women study Collaborators. Lancet 2003; 362: 419-27. 21. Sitruk-Ware R., Plu-Bureau G. Exogenous progestagens and the human breast. Maturitas 49 (2004) 58-66.

BIBLIOGRAFIE
1. Sderqvist G., von Schoultz B. Lessons to be learned from clinical studies on hormones and the breast. Maturitas 49 (2004): 90-94. 2. Forbes J.F. The incidence of breast cancer in western europeean countries. Semin. Oncol. 1997; 24 (Suppl. 1): S1-20. 3. Hulka B.S., Stark A.T. The risks factors for the human breast cancer. Lancet 1995; 346:883 -7. 4. Russo J., Russo I.H. Development of human breast, Maturitas 49 (2004) 2-15. 5. Russo J., Hu Y.F., Yang X., Russo I.H. Developmental cellular and molecular basis of human breast cancer. J Natl. Cancer Inst. Monogr. 2000; 27: 17-38 6. Schneider H.P.G. HRT and cancer risks, Maturitas, 2002; 43: S35-S52.

7. Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Genetic instabilities in human cancers. Nature, 1998; 396: 643-649. 8. Liehr J.C. Is the estradiol a genotoxic mutagenic carcinogen. Endocr. Rev. 2000; 21: 40-54. 9. Castagnetta L.A., Granata O.M., Arcuri F.P., Polito L.M., Rossati F., Cartini G.P. Gas chromathography mass spectrometry of cathecol estrogens. Steroids 1992; 57: 437-443. 10. Jackisch C., Schneider H.P.G. Biological effects of estrogens and progesteron on human breast cancer carcinogenesis, Menopause Rev. 1997; 2:26-34. 11. Miyoshi Y.M., Anto A., Shiba E., Taguchi T., Tamaky Y., Noguchi S. Involvement of up-regulation of 17 bettahydroxy steroid dehydrogenase typeI in maintenence of intratumoral highestradiol levels in postmenopausal breast

cancers. Int J Cancer 2001; 94: 685-689. 12. Chertrite, Pasqualini, J Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2001. 13. Blankestein M.A., van den Ven J., Maitimu-Smeele I., Donker G.H., de Jong P.C., Daraszewski J., Szymaczak J., Milewicz A., Thijssen J.H.H. Intratumoral levels of estrogens in breast cancer. J Steroid Biochem. Mol. Biol., 1999; 69: 293-297. 14. Schoker B.S., Jarvis C., Clarcke R.B. Estrogen receptor positiveproliferating cells in the normal and precancerous breast. Am J Pathol. 1999; 14: 235-239. 15. Speirs V., Parkes A.T., Kerin M.J., Walton D.S., Carleton P.J., Fox J.N. Coexpession of estrogen receptor alpha and beta poor prognostic factors in human breast cancer. Cancer Res., 1999; 59: 525-528. 16. Gompel A., Chaouat M., Hugol D., Forgez P. Steroidal hormones and prolif-

Gineco.ro

decembrie 2005

27

diagnostic

Actualiti de diagnostic i
Dr. Monica Crstoiu, Dr. Lavinia Zamfir, Dr. Cristian Rdoi, Dr. Cristina Vasiliu, Dr. Simona Vasile, Dr. Ctlin Crstoiu, *Conf. Dr. Valeriu Horhoianu *ef Clinica de Obstetric-Ginecologie Spitalul Universitar de Urgen Bucureti

Definiie
Osteoporoza reprezint o boal sistemic scheletal caracterizat prin scderea masei osoase i deteriorarea microarhitecturii esutului osos, conducnd n cele din urm la oase fragile, subiri i mult mai susceptibile la fracturi, neexistnd ns obligativitatea fracturii. Boala, al crei nume vine din latin i nseamn os poros, are o susceptibilitate mai crescut la femeile peste 55 de ani, care reprezint 80% din totalul pacienilor diagnosticai cu osteoporoz, dar poate s apar i la brbai. n SUA, 13-18% din femeile cu vrste peste 50 de ani au osteoporoz, n timp ce 37-50% au osteopenie.

Patogenie
Muli dintre noi nu realizm c osul este un esut viu i c el sufer un proces permanent de remodelare, care permite creterea oaselor i supravieuirea scheletului. n cursul vieii, masa de os vechi este reabsorbit, crendu-se astfel un os nou. La copil i adultul tnr, osul nou se formeaz ntr-un ritm mai rapid dect ritmul de nlturare a osului vechi, atingndu-se un vrf la aproximativ 30 de ani. Dup vrsta de 30 de ani, reabsorbia osoas ncepe treptat s depeasc ritmul de formare a osului nou, astfel c, atunci cnd osul vechi se reabsoarbe prea repede sau cel nou se formeaz prea ncet, se produce un dezechilibru osos ducnd la aa numita osteoporoz. Se pierde aproximativ 0,4% pe an din masa osoas dup ce se atinge acest peak, ajungndu-se n primii 5-8 ani dup instalarea menopauzei la pierderi de aproximativ 2% din osul cortical i 5% din cel trabecular. n menopauza recent, pierderea de os este n cea mai mare parte determinat de resorbia excesiv mediat de osteoclaste. In menopauza trzie, supresia inadecvat a activitii osteoblastelor i formarea inadecvat de os joac un rol major n osteoporoz.

osteoporoza de involuie tip I (postmenopauz) osteoporoza de involuie tip II

alcoolismul cronic medicaia (Heparina, Cortizon, Metotrexat)

B. SECUNDAR
hipercorticism hipogonadism diabet insulinodependent hipertireoz hiperparatiroidism primar, secundar osteopatie congenital sindrom de malabsorbie poliartrit reumatoid mielom multiplu insuficien renal cronic leucemii sindrom mieloproliferativ

Nomenclatura
Osteopenia = scderea densitii osoase sub o deviaie standard fa de valoarea medie a adultului tnr, mai exact valoarea scorului T ntre -1 i -2,5 deviaii standard. Osteoporoza = scderea densitii minerale osoase, scor T sub -2,5 deviaii standard fa de valoarea medie a adultului tnr. Scorul T arat abaterea pacientului fa de densitatea masei osoase a adultului tnr. Scorul Z arat abaterea fa de persoanele de aceeai vrst i sex.

Clasificarea osteoporozei A. PRIMAR

osteoporoza idiopatic juvenil osteoporoza idiopatic a adultului tnr
28 decembrie 2005

Gineco.ro

tratament n osteoporoz
2 strategii de depistare Strategia factorilor de risc
Identificarea factorilor de risc

Strategia descoperirii de caz

Analiza simpt. fracturilor de fragilitate Existena factorilor de risc

Exist determinri sangvine i urinare. Factori biochimici ce reprezint formarea osoas sunt fosfataza alcalin, osteocalcina i extensiile carboxiterminale de procolagen. Fa de hidroxiprolina i fosfataza acid seric restant n tartru, dozarea urinar de pyridinoline Crosslinks se anun ca un marker promotor i specific pentru determinarea resorbiei osoase.

Tratamentul
Profilactic - ageni non-farmacologici. Tratamentul cu ageni farmacologici.

Diagnosticarea prin osteodensitometri

Depistarea
l DEXA (Dual X-ray Absorptiometry) reprezint testul considerat standardul de aur n diagnosticarea osteoporozei. Doza de iradiere nu depeste 1-3 mrem, n comparaie cu cei 20-50 mrem administrai pentru o radiografie toracic. Scanarea DEXA a coloanei vertebrale dureaz aproximativ 5 minute. Eficacitatea tratamentului este adesea verificat prin efectuarea periodic de investigaii DEXA. l Absorbiometria cu foton unic (Single Photon Absorptiometry, SXA) este o metod mai simpl, dar mai limitat de investigare a osteoporozei. l Tomografia computerizat cantitativ periferic (Periphereal Quantitative Computed Tomography, PQCT) distinge osul cortical de cel trabecular, ofer informaii ct mai timpurii i mai precise despre diferitele schimbri ce se produc n scheletul osos, fiind mult mai scump i cu risc mai crescut de expunere la iradiere, fr a oferi ns suficiente date. l Ecografia cantitativ (Quantitative Ultrasound, QUS) este o metod relativ nou de screening pentru msurarea densitii osoase (DMO), avnd ca avantaje lipsa de iradiere, neinvazivitate, costul redus etc. Aceasta se realizeaz cu ajutorul ultrasonometrului, care folosete ultrasunete, la nivelul clciului (ecografia calcanean). Au, de asemenea, utilitate n diagnosticul osteoporozei i markerii biochimici, avnd urmtoarele trsturi: Identific femeile care au un turnover osos crescut. Nu pot diagnostica osteoporoza, evalund ns riscul de a dezvolta fracturi. Ofer detalii despre instalarea rspunsului terapeutic. Sunt scumpi.

AGENI NON-FARMACOLOGICI
Necesarul de calciu recomandat variaz n funcie de vrst i este cuprins ntre 1000 i 1.300 mg/zi, fiind mai crescut la copii, vrstnici, femei gravide i n perioada de lactaie. Cele mai importante surse alimentare de calciu sunt: legume, fructe (varz, ptrunjel, fasole, portocale, grapefruit) mac, nuci, alune, soia, linte, ou; produse lactate (lapte, iaurt, sana, brnzeturi/o can cu lapte conine 250 mg calciu). Vitamina D Expunerea la lumina soarelui, respectiv alimentele bogate n vitamina D asigur necesarul organismului, favoriznd absorbia calciului. La vrstnici, poate totui aprea o caren, care se compenseaz prin supliment de vitamina D. Suplimente nutritive Suplimentul de calciu este recomandat de fiecare dat cnd necesarul zilnic nu este asigurat prin alimentaie. O atenie deosebit se acord perioadei de postmenopauz, cnd necesarul de 1.300 mg este rar asigurat prin aportul alimentar. n afar de calciu i vitamina D, se consider c vitamina K, vitamina C i vitamina B6 dein un rol semnificativ n stimularea formrii osoase calitative i n meninerea capitalului osos. Exerciiul fizic este un adjuvant esenial al dietei i terapiei antiosteoporotice. Renunarea la fumat, alcool i cafea.

Scorul Z este adesea diferit de scorul T i nu definete osteoporoza. n cazul n care ambele scoruri sunt sub -2,5, acestea sugereaz osteoporoza secundar.

Manifestri clinice
Osteoporoza este o boal tcut, simptomatologia pierderii osoase fiind frecvent inaparent pn cnd o cdere poate cauza o fractur osoas. Osteoporoza avansat poate duce la tasare vertebral, producnd simptome severe precum: durerea de spate, scderea n nlime sau deformri ale coloanei vertebrale precum cifoza, fracturi etc.

AGENI FARMACOLOGICI
Terapia de Substituie Hormonal (TSH) rezolv carena estrogenic ce apare n postmenopauz i contribuie astfel la meninerea metabolismului osos adecvat.
decembrie 2005 29

Gineco.ro

diagnostic

Reduce pierderea osoas, n cadrul unui complex de efecte protectoare. SERM (Modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen) Raloxifenul (Evista) - crete densitatea mineral osoas (DMO) i reduce incidena fracturilor vertebrale. Tibolone - reduce riscul de fractur, efect androgenic pe funciile sexuale, efect progestional pe endometru. Tamoxifen - utilizat n chimioterapia cancerului de sn, reduce riscul de fractur, stimuleaz endometrul. BIFOSFONAII inhib puternic resorbia osoas la nivelul osteoclastelor, prin urmare cresc DMO. Etidronatul, prima generaie a acestei grupe, surclasat de urmtoarele generaii cu eficacitate superioar. Alendronatul, bifosfonat de generaia a doua, reduce frecvena fracturilor de old i a celor vertebrale. Este recomandat n tratamentul osteoporozei postmenopauz i a celei senile, a osteoporozei la brbai i a celei induse de corticosteroizi. Risendronatul, cea de-a treia generaie a acestei grupe. Este indicat n prevenia i tratamentul osteoporozei postmenopauz i a osteoporozei corticoid-induse. Pamidronatul (Aredia) - rezervat pacienilor care nu tolereaz agenii de mai sus, se administreaz n perfuzie venoas la 3 luni interval. CALCITONINA Reduce incidena fracturilor n condiiile unei administrri susinute. Se administreaz subcutanat sau sub form de spray nazal. Popularitatea sa se datoreaz, n special, efectului su antialgic, datorit stimulrii betaendorfinelor i mai puin efectului de cretere a DMO. Poate avea ca reacii adverse: greaa i inflamaia local. ALFACALCIDOLUL Acioneaz ca un reglator al metabolismului calcic i fosfatic. Este indicat n osteoporoza senil, postmenopauz i n cea indus de corticosteroizi. Scade resorbia osoas i, printr-un efect asupra forei de contracie muscular, reduce riscul de cderi. Medicamente formatoare de os rh PTH (recombinant human PTH), injectabil, crete turnover-ul osos, stimulnd preponderent celulele formatoare de os. Este recomandat persoanelor cu risc

Etiologie
Factorii de risc pentru osteoporoz sunt numeroi, ei fiind clasificai astfel:
Factori de risc care nu pot fi controlai: 1. sexul - femeile dezvolt osteoporoz mult mai frecvent dect brbaii, reprezentnd 80% din cazurile de osteoporoz, deoarece ele au o mas osoas mult mai mic dect brbaii i sufer o pierdere mai mare dup menopauz. 2. vrsta - oasele devin mai puin dense cu ct naintm mai mult n vrst, crescnd asfel riscul de a dezvolta osteoporoz. 3. aspectul corporal - femeile cu un aspect gracil, mai firave au un risc mai crescut de a dezvolta osteoporoz. 4. repartiia geografic - risc mai crescut de apariie a osteoporozei exist n Asia i la femeile caucaziene. Risc mai sczut exist n Africa, America Latin. 5. ereditatea - susceptibilitatea la osteoporoz poate veni din familie. Factori de risc ce pot fi controlai: 1. nivelul hormonilor sexuali - nivelul sczut de estrogeni datorat menopauzei sau amenoreea la femei i nivelul sczut de testosteron la brbai conduc la un risc crescut de osteoporoz. 2. anorexia - crete riscul de apariie a osteoporozei, anorexicii neavnd suficient calciu i minerale n dietele lor. 3. factorii dietetici - dietele srace n vitamina D i calciu favorizeaz apariia osteoporozei. 4. inactivitatea - lipsa activitii fizice, perioadele de repaus la pat - prezint risc crescut pentru apariia osteoporozei. 5. ali factori (legai de ritmul de via) - consum crescut de cafea, alcool, igri, ceai tare, consum exagerat de antiinflamatorii steroidiene (mai mult de 7,5 mg), terapia cronic cu heparin (12.000-50.000), antiepileptice, hormoni tiroidieni etc. Prima opiune farmacologic folosit n tratament: bifosfonai, raloxifen, calcitonin i PTH. 2. PROFILACTICE: A. Consilierea femeilor despre: l Aportul zilnic de calciu, cu introducerea de suplimente n cazul unei diete deficitare l Aportul de vitamina D l Exerciii fizice l ncetarea fumatului l Consum moderat de alcool l Prevenirea cderilor B. Efectuarea DMO obligatoriu la: l Toate femeile aflate n postmenopauz cu vrsta peste 65 de ani. l Toate femeile mai tinere de 65 de ani, care au minimum un factor de risc. l Toate femeile aflate la menopauz cu fracturi

Protezarea fracturi de col femural crescut de fracturi. Se administreaz zilnic, injectabil, subcutanat, pe o durat limitat de timp (18 luni). E de preferat a nu se administra concomitent cu administrarea de bifosfonai, efectul lor fiind redus semnificativ. Stronium ranelate cel mai nou produs antiosteoporotic. Are efect de stimulare asupra formrii de os i de scdere a resorbiei osoase. Crete semnificativ densitatea osoas i scade fracturile vertebrale i nonvertebrale.

Evoluia
A fost favorabil, urmnd att msurile de prevenie n cazul n care osteoporoza nu s-a instalat nc, ct i tratamentul cu produi farmacologici, care a redus considerabil riscul de producere a fracturilor.

Recomandri
1. BAZATE TIINIFIC: Tratamentul trebuie instituit urgent la femeile care au fragilitate osoas. Cnd scorul T mai mic de -2 i n absena unui factor de risc sau cnd scorul T mai mic de -1,5 cu unul sau mai muli factori de risc. Prima opiune farmacologic folosit n profilaxie: bifosfonai, raloxifen i estrogen.

Concluzie
Osteoporoza este o afeciune din ce n ce mai des ntlnit n practica medical, dar pentru care se ncearc descoperirea de noi metode de investigare i de tratament ct mai eficiente. n
S.L. Sequential of teriparatide (recombinant parathyroid hormone (1-34) on cortical bonne in post-menopausal women with osteoporosis 9 (abstract). Bone Miner. Res. 2003; 18. 9. Levy A., Lightman S., Endocrinology, Oxford University Press , 1997; 10. Fyhrie D.P., Schaffler M.B. Failure mechanism in human vertebral cancellous bone. Bone 1994; 15.

BIBLIOGRAFIE
1. Bouxsein M.L., Courtney Ac., Hayes W.C. - Ultrasound and densitometriy of the calcaneus correlate with the failure loads of cadaveric femurs. Calcif Tissue int 1995; 56; 99-103. 2. Li Z. Meredith M.P., Hosseyni M.S. A method to assess the proportion of

treatement effect explained by surrogate endpoint. Stad. med. 2001. 3. Seeman E. - Pathogenesis of bone fragility in women and men. Lancet 2002, 359, 1.841-50. 4. Ce este osteoporoza? Asociaia Naional de Prevenirea Osteoporozei din Romnia. Disponibil online la adresa http://aspor.ro/con tent/view/ 13/ 33/1/4. 5. Osteoporoza. Disponibil online la

adresa http://www.cicnet.ro/educatie/ bis-adv/infomed/osteo.htm. 6. Teaching in ostheoporosis. Disponibil la adresa http://www.gyn.pusanpaik. or.kr. 7. Zancheta J.R. Bogado, C. Ferretti, J.L. Effect of teripartide on cortical bone in postmenopausal women whit osteoporosis (abstract) J. Bone Miner Res. 2003; 18: 539-543. 8. Horwitz M., Stewart A., Greenspan

30

decembrie 2005

Gineco.ro

diagnostic

Menopauza i leziunile premaligne ale endometrului

ie, menopauza ncepe la 12 luni de la ultima menstruaie i se caracterizeaz prin simptome vasomotorii i urogenitale. Dei timpul petrecut la menopauz (n prezent o treime din via) a crescut o dat cu longevitatea, vrsta medie la care o femeie intr la menopauz, aproximativ 50-51 de ani, nu s-a schimbat din Antichitate. Menopauza este o consecin direct a pierderii sensibilitii ovariene la stimularea cu gonadotropine, fapt care este n legtur direct cu scderea rezervei foliculare i cu disfuncia ovarului. Fr o surs folicular, cea mai mare cantitate a estrogenului n post-menopauz deriv din stroma ovarian i producia suprarenalei de androstendion, care este aromatizat la estron n circulaia periferic. Anovulaia nseamn de fapt continuarea producerii de estrogeni prin aromatizarea androgenilor n stroma ovarian sau n circulaia periferic, fr a mai exista vreo surs de progesteron prin absena corpului galben. Femeile la perimenopauz i menopauz sunt astfel supuse la perioade lungi de stimulare estrogenic fr a fi contrabalansat de progesteron, ceea ce poate duce la hiperplazie de endometru. Nivelul de estradiol scade semnificativ la menopauz ca urmare a pierderii produciei foliculare, dar estrona, care este aromatizat din androstendion din surse nefoliculare, rmne sursa major de estrogen circulant la menopauz. Prezena unui nivel crescut de estrogen circulant la menopauz se asociaz cu posibilitatea dezvoltrii hiperplaziei de endometru i/sau a cancerului de endometru. Orice condiie care contribuie la creterea nivelului de estrogen circulant constituie un factor de risc pentru hiperplazia sau cancerul de endometru: obezitatea, tumori productoare de estrogeni, tumori ovariene stromale, terapia de substituie hormonal estrogenic. Hiperplazia de endometru reprezint o proliferare a glandelor de mrime i

Andreea Vultur, Luminia Tac*, B. Marinescu *Departament Anatomo-patologie, Clinica de Obstetric-Ginecologie Panait Srbu Bucureti
32 decembrie 2005

Consideraii generale
Menopauza reprezint o etap ireversibil a procesului de mbtrnire ce implic sistemul reproductiv al femeii dup ncetarea menstruaiei. Prin defini-

Gineco.ro

form neregulat, avnd drept consecin o cretere a raportului glande/strom. Conform clasificrii OMS, histopatologic se definesc 4 tipuri de hiperplazie: simpl, complex, simpl cu atipii i complex cu atipii. Ceea ce este important de luat n consideraie este riscul de progresie ctre cancerul de endometru pe care l prezint fiecare din cele 4 tipuri (tabelul 1). Hiperplazia de endometru la femeile aflate la menopauz se manifest cel mai frecvent cu o metroragie. Este important de reinut c prezena unei sngerri anormale, neregulate, care poate doar pteaz lenjeria sau a unei scurgeri anormale - i nu cantitatea - este cea care impune o evaluare atent. Singura sngerare acceptat la menopauz este cea care apare ca urmare a ntreruperii programate a terapiei hormonale de substituie. Examenul clinic la o femeie la menopauz care se prezint pentru metroragii presupune o examinare atent a vulvei, vaginului, colului uterin, precum i o evaluare a endometrului. La majoritatea pacientelor cu hiperplazie de endometru examenul clinic este normal. Uterul poate fi de mrime normal sau uor mrit de volum. Diagnosticul diferenial se face cu: adenocarcinomul endocervical; polipii endometriali; fibroame submucoase; endometrita cronic; atrofia tractului genital inferior; alte leziuni de tract genital inferior (col, vulv sau vagin) sau leziuni ale tractului gastro-intestinal (uneori pacientele nu pot preciza cu exactitate sursa sngerrii). Orice pacient aflat la menopauz care se prezint pentru metroragii i care nu se afl sub terapie de substituie hormonal (TS) sau se afl sub TS de mai mult de 6 luni necesit o evaluare a endometrului. Metodele de evaluare a endometrului acceptate n prezent sunt urmtoarele: ECOGRAFIA TRANSVAGINAL Msurarea ecografic a grosimii endometrului a fost propus ca o metod screening de evaluare a probabilitii de cancer de endometru. Metoda nu este ns folosit de rutin. Numeroase studii au demonstrat c o grosime a endometrului mai mic de 5 mm se asociaz rar cu cancer. n prezent, se accept c ecografia poate fi util n a determina care paciente necesit biopsie (grosime a endometrului mai mare de 4 mm), precum i n a depista alte leziuni pelviene la pacientele care se prezint pentru metroragii (Endometrial Cancer - June 1999 - American Academy of Family Physicians).

Tabelul 1. Clasificarea hiperplaziei de endometru (OMS)

Tip
Simpl Complex, fr atipii (adenomatoas, glandulochistic) Simpl cu atipii Complex cu atipii

Descriere
Glande dilatate i strom endometrial abundent Glandele sunt aglomerate cu foarte puin strom endometrial; arhitectur glandular complex La fel ca mai sus, dar cu citologie atipic. Aceasta reprezint celule epiteliale mari, hipercromatice, cu raport nucleo-citoplasmatic crescut

Riscul de progresie ctre cancer de endometru

~1% ~3%-5%

~8%-10% ~25%-30%

BIOPSIA DE ENDOMETRU (PRELEVAT PRIN ASPIRAIE/PIPELLE) Biopsia de endometru a nlocuit treptat chiuretajul biopsic fracionat clasic, fiind considerat n prezent primul pas n evaluarea unei metroragii. Pentru pacientele cu stenoz cervical sau cele care nu pot tolera biopsia de endometru, urmtorul pas l reprezint chiuretajul biopsic fracionat efectuat sub anestezie. HISTEROSCOPIA Este o procedur folosit pentru a obine biopsia intit a acelor zone de endometru ce par anormale. Prin convenie, histeroscopia efectuat n sala de operaie este urmat de un chiuretaj biopsic fracionat clasic. CHIURETAJUL BIOPSIC Atunci cnd biopsia de endometru sau biopsia intit sub control histeroscopic demonstreaz prezena celulelor atipice, unii clinicieni recomand efectuarea unui QB clasic pentru a crete ansele inventarierii unei suprafee ct mai mari de endometru. De multe ori, chiuretajul biopsic este metoda care diagnosticheaz pacientele ce prezint, alturi de hiperplazia de endometru cu atipii, i adenocarcinom, necesitnd astfel terapie chirurgical adecvat i imediat. Chiar i cu aceast metod, exist posibilitatea inventarierii insuficiente a endometrului, lucru de care trebuie inut cont atunci cnd intr n discuie posibilitatea unei terapii conservatoare. Hiperplazia de endometru cu atipii la pacientele aflate la menopauz trebuie tratat chirurgical (histerectomie), avnd n vedere riscul de progresie ctre cancer. Dac pacienta nu poate fi o candidat la histerectomie, terapia cu progestative n doze mari poate fi luat n consideraie. Se pot folosi doze de 20 mg medroxiprogesteron acetat zilnic sau 40 pn la 160 mg megestrol acetat zilnic timp de 6 luni. Este extrem de important ns ca aceste paciente s beneficieze de biopsie

de endometru la fiecare 6 luni datorit riscului mare de recuren. Hiperplazia de endometru constituie o patologie important la femeia aflat la menopauz att prin frecven, ct i prin posibilitatea progresiei ctre cancer de endometru n funcie de tipul histopatologic. n sprijinul acestei afirmaii am cercetat cazuistica de chiuretaje biopsice a Spitalului Clinic Prof. Dr. Panait Srbu efectuate pacientelor aflate la menopauz n anul 2004.

Obiectivele studiului
1. Distribuia cazurilor luate n studiu n funcie de prezena sau absena simptomatologiei (metroragii). 2. Determinarea frecvenei cu care apar diferitele tipuri histopatologice de hiperplazie de endometru i a cancerului de endometru la pacientele simptomatice i asimptomatice aflate la menopauz. 3. Determinarea procentului de cazuri rmase nediagnosticate dup o prim evaluare a endometrului, demonstrnd limitele metodei (chiuretaj biopsic sau canul de aspiraie).

Material i metod
Au fost luate n studiu toate pacientele aflate la menopauz la care s-a practicat un chiuretaj biopsic sau o biopsie de endometru pentru metroragii sau n cadrul unui algoritm de diagnostic i tratament pentru alt patologie (fibrom uterin, polip endocervical, displazie de col) n anul 2004. Am nregistrat astfel un total de 107 prelevri de endometru prin chiuretaj biopsic sau cu canula de aspiraie.

Rezultate
n ceea ce privete distribuia cazurilor n funcie de prezena sau absena simptomului principal (metroragia), am constatat faptul c din numrul total de cazuri, 71% din biopsii au fost efectuate pentru metroragii la paciente aflate la
decembrie 2005 33

Gineco.ro

diagnostic

menopauz, iar 21%, pentru alt patologie (fibrom uterin, displazie de col, polip acuat n col). Datele obinute din analiza cazurilor la pacientele aflate la menopauz care au efectuat un chiuretaj biopsic pentru metroragii sau n cadrul algoritmului de diagnostic i tratament pentru alt patologie au fost sintetizate n urmtoarele grafice:

29%

metroragii alt patologie

Discuii i concluzii. Management terapeutic

Analiznd comparativ datele ilustrate n figura 2 i figura 3, rezult cteva concluzii interesante. Se constat astfel c proporia pacientelor care nu necesit nici o intervenie terapeutic (endometru normal/ atrofic) are valori apropiate la cele dou loturi de paciente (12%, respectiv 14%), cu toate c ne-am fi ateptat ca proporia pacientelor aflate la menopauz care nu prezint metroragii i la care chiuretajul biopsic a demonstrat endometru normal/atrofic mult mai mare. Se observ, de asemenea, cum proporia pacientelor necesitnd terapie conservatoare (hiperplazie simpl, complex glandulochistic i complex adenomatoas) difer: 19% dintre pacientele investigate pentru metroragii fa de 35% dintre pacientele investigate pentru alt patologie. Este interesant de vzut faptul c a rezultat o proporie mult mai mare a cazurilor diagnosticate cu hiperplazie complex glandulochistic/adenomatoas n rndul pacientelor investigate pentru alt patologie (22% fa de 5%). Rezultatele confirm faptul c n populaia feminin asimptomatic aflat la menopauz exist un numr important de cazuri ce ar necesita terapie conservatoare. Pacientele care dezvolt hiperplazie de endometru fr atipii pot fi tratate cu progestative sub controlul unei biopsii de endometru la fiecare 3 sau 6 luni. Histerectomia poate fi luat n consideraie pentru acele paciente care nu doresc terapie cu progestative sau la care hiperplazia de endometru persist n ciuda administrrii tratamentului. Cantitatea exact, precum i tipul ideal de progestativ necesar pentru protecia endometrului, ca i durata exact a tratamentului rmn la latitudinea clinicianului (figura 4). Dac factorii de risc rmn neschimbai, medicul poate lua n consideraie continuarea tratamentului nc 12 luni dup o biopsie normal, urmat de biopsii de endometru anuale de control. Dac proporia pacientelor diagnosticate cu cancer de endometru sau carcinom scuamos difer semnificativ (23% pentru pacientele care se prezint pentru metroragii, fa de 6% pentru pacientele asimpto34 decembrie 2005

71%

Figura 1. Distribuia cazurilor n funcie de simptomatologie

22% 30%
cancer de endometru hiperplazie complex glandulochistic fragmente insuficiente pentru diagnostic

1%

endometru normal sau atrofic hiperplazie simpl carcinom scuamos

4% 16% 1%

hiperplazie complex adenomatoas hiperplazie complex cu atipii

14% 12%

Figura 2. Frecvena diferitelor tipuri histopatologice de hiperplazie de endometru i a cancerului de endometru la pacientele investigate pentru metroragii
3%

3%

16%

fragmente insuficiente pentru diagnostic

27%

endometru normal sau atrofic hiperplazie simpl

16%

hiperplazie complex glandulochistic hiperplazie complex adenomatoas hiperplazie complex cu atipii cancer de endometru carcinom scuamos

16% 6%

13%

Figura 3. Frecvena diferitelor tipuri histopatologice de hiperplazie de endometru i a cancerului de endometru la pacientele investigate pentru alt patologie

Gineco.ro

HIPERPLAZIA FR ATIPII
Pacienta dorete tratament chirurgical sau nu poate lua progestative

Pacienta dorete terapie conservatoare

Histerectomie

Medroxiprogesteron 10 - 20 mg pe zi, 11-14 zile pe lun

Repet biopsia de endometru dup 6 luni

Hiperplazie cu atipii

Hiperplazie persistent

Endometru normal sau atrofic Medroxiprogesteron 5 mg zilnic timp de 10 zile pe lun, 12 luni. Eventual biopsie de endometru anual

Histerectomie

Progestative n doz mare. Medroxiprogesteron 40-100 mg zilnic timp de 3 luni. Repet biopsia

Hiperplazie persistent

Histerectomie

Figura 4. Managementul hiperplaziei de endometru fr atipii (Endometrial Cancer - June 1999 - American Academy of Family Physicians) matice), nu acelai lucru se poate spune despre cele diagnosticate cu hiperplazie complex cu atipii (30%, respectiv 27%), diagnostic care impune intervenia chirurgical. Lund n consideraie cele dou rezultate privind procentul mare al cazurilor diagnosticate cu hiperplazie de endometru cu sau fr atipii printre pacientele aflate la menopauz, dar care nu prezint metroragii (asimptomatice), rezult c hiperplazia de endometru este un diagnostic frecvent la femeia la menopauz pe care medicul ginecolog trebuie s-l aib n vedere n algoritmul unei consultaii de rutin. Dac biopsia de endometru nu poate constitui o metod screening, medicina modern ofer ns n prezent cel puin dou metode de evaluare non-invaziv a endometrului: ecografia transvaginal cu msurarea grosimii endometrului i histeroscopia diagnostic cu prelevarea de biopsie intit. Dac ecografia transvaginal nu face dect s ajute clinicianul n decizia unei intervenii invazive (chiuretaj biopsic sau biopsie de endometru), histeroscopia cu biopsie intit din zonele suspecte efectuat n ambulator ofer premisele unui diagnostic de acuratee, non-invaziv i, deci, uor de acceptat de pacient. Dac lum n consideraie i procentul destul de mare al cazurilor unde fragmentele prelevate au fost insuficiente pentru diagnostic (16% pentru ambele loturi de paciente), rezult un argument n plus pentru utilitatea i necesitatea histeroscopiei diagnostice n evaluarea endometrului la femeia n menopauz. Chiuretajul biopsic i/sau histeroscopia diagnostic devin astfel obligatorii la femeile cu patologie asociat menopauzei pentru stabilirea conduitei chirurgicale. n
6. TRAVASSOLI F., KRAUS F.T. Endometrial lesions in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia. Am J Clin Pathol 1978; 70: 770777. 7. WELCH W.R., SCULLY R.E. Precancerous lesions of the endometrium. Hum. Pathol. 1977; 8: 503-508.

BIBLIOGRAFIE
1. BARAKAT R.R., PARK R.C. et al. Corpus: epithelial tumors. In: Hoskins WJ, Perez CA, Young RC, eds. Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 2nd ed. Phila-

delphia: Lippincott-Raven; 1997: 859-96. 2. CLEMENT P. Pathology of the uterine corpus. Hum. Pathol. 1991; 8: 776-791. 3. CLEMENT P and SCULLY R. Endometrial hyperplasia and carcinomas. Churchill Livingstone Eds. 1993; 181-264. 4. GOMPEL C., SILVERBERG S.G. The

corpus uteri. In: Pathology in Gynecology and Obstetrics. 4th ed. Philadelphia: Lippincot-Raven; 1994: 163-283. 5. HUANG S.J., AMPARO E.G., FU Y.S. Endometrial hyperplasia: histologic classification and behavior. Surg Pathol 1988; 1: 215-223.

Gineco.ro

decembrie 2005

35

tratament

Studiile controlate privind tratamentul menopauzei - review

R. Vldreanu, Alina Vedu Spitalul Universitar de Urgen Elias, UMF Carol Davila Bucureti

a nceputul ultimului deceniu al secolului trecut, utilizarea terapiei de substituie hormonal (TSH) devenise un fenomen de mas n rndul femeilor la menopauz, n rile dezvoltate. Acest fenomen era determinat de faptul c terapia de substituie hormonal a fost perceput de public ca o speran de mbuntire semnificativ a calitii vieii femeilor dup menopauz, ca prim soluie real la problema mbtrnirii. n aceste condiii, n care utilizarea TSH devenise o practic curent pentru milioane de femei, a devenit
decembrie 2005

necesar ca raportul real risc/beneficiu pentru acest tratament s fie stabilit ct mai exact. Singura metod sigur prin care se putea stabili dac administrarea TSH este indicat n postmenopauz era organizarea de studii controlate randomizate, care s se adreseze acestui subiect. Metoda organizrii multicentrice a fcut posibil punerea n practic a unor astfel de proiecte, ale cror rezultate aveau s fie disponibile dup o perioad rezonabil de timp. Astfel, din cauz c tratamentul menopauzei a fost perceput drept o problem important de sntate public, acesta a devenit unul din primele domenii din medicale care s-a ncadrat n cerinele medicinei bazate pe dovezi.

Studiile controlate au avut rezultate surprinztoare, care au pus n discuie ntreg modul de abordare medical a menopauzei i a fenomenelor de aging, n general. Datele studiilor observaionale, privind eficacitatea i sigurana TSH, au fost contrazise de rezultatele studiilor randomizate, rezultate care, teoretic, au valabilitate general i n afara grupurilor de paciente implicate efectiv n studiu (nivel de eviden I)[1]. Exist trei mari categorii de terapii care se adreseaz specific patologiei de menopauz i care au fost investigate n studii controlate. Terapia de substituie hormonal, estroprogestativ sau estrogenic, se adreseaz, teoretic, tuturor modificrilor pato-

36

Gineco.ro

Figura 1. Estimare Kaplan - Meier a RR global de stroke n studiul WHI; dup[9] logice asociate cu menopauza; pn la apariia rezultatelor studiilor controlate n domeniu, era considerat tratamentul logic al menopauzei privite ca un tip de insuficien hormonal. Studiile controlate au artat ns c TSH nu amendeaz, ci, dimpotriv, pare s agraveze patologia cronic degenerativ la femei, dup menopauz, de aceea, n prezent, singura indicaie general acceptat pentru TSH este tratamentul de scurt durat al simptomatologiei vasomotorii n perimenopauz. Terapia non-hormonal a osteoporozei este un tip de tratament la care se recurge frecvent pentru rezolvarea acestei patologii cu consecine majore, asociat specific cu menopauza i cu mbtrnirea. n acest domeniu, studii controlate mari s-au fcut despre bifosfonai i despre modulatorii selectivi de receptori estrogenici (SERM - selective estrogen receptor modulators). Tibolonul, substan ncadrat iniial ntre medicamentele antiosteoporotice, este considerat n prezent o clas terapeutic aparte, pentru c s-a dovedit c reprezint un tratament complex al menopauzei; tibolonul acioneaz i asupra simptomatologiei de menopauz, asupra modificrilor hiperplazice ale endometrului n perimenopauz i pare chiar conferi protecie mpotriva cancerului de sn.

Figura 3b. Estimare Kaplan - Meier a RR global cardiovascular n studiul HERS; dup[36]

Figura 2. Estimare Kaplan - Meier, pentru 5 ani, a RR global de demen n studiul WHI, trialul cu TSH estroprogestativ; dup[11] stroke, a riscului de disfuncie cognitiv i demen i a riscului de cancer de sn, la utilizatoarele de TSH estroprogestativ (0,625 mg estrogeni echini conjugai + 2,5 mg medroxiprogesteron acetat)[7-13] - figurile 1 i 2). n cazul TSH estrogenic (0,625 mg estrogeni echini conjugai), riscul coronarian a fost nesemnificativ crescut iniial i nesemnificativ sczut pe termen lung, iar riscul de cancer de sn a fost nesemnificativ mai mic, fa de placebo[14]. n ciuda efectelor favorabile ale TSH, dintre care cel mai notabil este acela asupra masei osoase i a riscului de fractur[15], indexul global de risc, RR global, pentru TSH a fost defavorabil, n studiul WHI. Trebuie precizat de la nceput c WHI este considerat un studiu controversat i pe bun dreptate. Probabil, cele mai importante distorsiuni n interpretare i utilizarea rezultatelor acestui studiu important au fost cauzate de publicitatea excesiv; WHI este cel mai discutat de specialiti, dar i cel mai mediatizat studiu din istoria, nc scurt, a medicinei bazate pe dovezi. Dincolo de problemele de percepie ns, au existat disfuncionaliti reale n modul n care rezultatele WHI au fost obinute i interpretate, astfel nct unii critici sunt de prere c nu se poate considera c WHI a

Figura 3a. Estimare Kaplan - Meier a RR global cardiovascular n studiul WHI; dup[23]

1. Studiile controlate privind TSH

WHI, Womens Health Initiative, este cel mai important studiu controlat despre efectele TSH i, n acelai timp, reprezint principalul exemplu despre felul n care medicina bazat pe dovezi poate schimba radical concepii i practici fundamentate pe studii observaionale sau care urmresc obiective indirecte (surrogate end-points). WHI este un studiu randomizat prospectiv care a avut drept obiectiv primar (primary study objective) prevenia primar a bolilor cronice cardiovasculare, prin TSH estroprogestativ sau estrogenic[2-6]. Studiul WHI a artat creterea semnificativ a riscului coronarian, a celui de

produs dovezi clinice de nivel I, care s fie valabile nediscriminatoriu pentru ntreaga populaie de femei n perimenopauz i postmenopauz[16]. Concluziile WHI n ceea ce privete creterea global a riscului cardiovascular i a celui de stroke, ca i creterea incidenei cancerului de sn de TSH estroprogestativ sunt, ns, concordante cu cele ale altor studii controlate (HERS, Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), ceea ce le sporete credibilitatea[16, 17]. n afar de WHI, ntre studiile controlate importante privind TSH mai pot fi citate HERS - Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study[18], PEPI - Postmenopausal, Estrogen/Progestin Interventions[19]. Studiul HERS a avut drept obiectiv primar prevenia secundar a bolii coronariene prin TSH[18]. Evaluarea la 4,1 ani[20], ct i la 6,8 [21] ani a artat lipsa efectului TSH n prevenia bolii coronariene, global, i o cretere semnificativ, de 52%, a riscului cardiovascular n primul an de la iniierea tratamentului. Evoluia riscului cardiovascular n studiul HERS este similar cu cea din studiul WHI, dar obiectivele studiilor au fost diferite (prevenie secundar fa
decembrie 2005 37

Gineco.ro

tratament 2. Studiile controlate privind tratamentul osteoporozei, altul dect TSH

Fracture Intervention Trial este cel mai mare studiu controlat privind eficiena alendronatului n reducerea riscului de fractur la femei n postmenopauz, cu sau fr fracturi n antecedente[26, 27]. Principalul studiu controlat care a avut drept obiectiv primar studierea efectului raloxifenului n osteoporoz a fost MORE - Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation[28], studiu ale crui rezultate au devenit recent disponibile (n 2004/2005) i care este n prezent continuat cu un studiu de urmrire pe termen lung, CORE - Continuing Outcomes Relevant to Evista[29]. Cel mai important rezultat secundar al studiului MORE a fost acela c, n 4 ani, incidena cancerului invaziv de sn a fost cu 72% mai mic la grupul de studiu dect la grupul de control (RR aproximativ 0,20)[30]. Astfel, raloxifenul pare mai eficient chiar dect tamoxifenul n prevenia primar a cancerului de sn. Aceste date au determinat iniierea unor studii controlate privind rolul raloxifenului n prevenia cancerului de sn, iar studiul CORE continu studiul MORE, pe un subgrup de paciente din acest studiu, la care se urmrete n principal incidena cancerului de sn[29]. Deoarece din trialurile de osteoporoz a reieit, drept concluzie secundar, c preparatele tip SERM ar putea avea efecte benefice i n alte domenii ale patologiei

de prevenie primar) - figurile 3a i 3b. Riscul tromboembolic global dup 6,8 ani de urmrire a fost 2,08 (CI 1,28 - 3,40, semnificativ)[22]. Studiul PEPI a investigat efectul TSH asupra markerilor bioumorali de risc cardiovascular (surrogate endpoints)[19]. Studiul WEST - Womens Estrogen for Stroke Trial[23] a analizat efectul TSH estrogenic n prevenia secundar a accidentelor vasculare cerebrale (stroke). A artat lipsa unui efect semnificativ al TSH asupra mortalitii globale, dar o rat semnificativ mai mare de recuren a accidentelor fatale i o rat nesemnificativ mai mare de recuren a accidentelor nefatale, la pacientele utilizatoare de TSH. Studiul HOPE - Womens Health, Osteoporosis, Progestin Estrogen Trial[24] a analizat efectul a diferite doze de TSH n tratamentul osteoporozei n perimenopauz. Toate studiile randomizate mari privind TSH au avut ca obiective principale efectele acesteia asupra patologiei cronice degenerative. Indicaia TSH n tratamentul simptomatologiei vasomotorii n perimenopauz nu a fost niciodat pus n discuie, de aceea studiile de anvergur, multicentrice, nu au fost concepute s analizeze acest aspect. O metaanaliz recent Cochrane a studiilor controlate disponibile confirm eficiena TSH n tratarea menopauzei simptomatice[25].

de menopauz, studii controlate au fost concepute special pentru a analiza aceste efecte; studiul RUTH - Raloxifene Use for the Heart are drept obiectiv primar analiza efecteleor raloxifenului asupra patologiei cronice cardiovasculare[31]. Studiul EFFECT International - Efficacy of Fosamax versus Evista Comparison Trial, trial clinic recent, a comparat eficiena alendronatului cu cea a raloxifenului n tratamentul osteoporozei; a artat c alendronatul este mai eficient dect raloxifenul n creterea densitii osoase[32].

3. Studiile controlate privind tibolonul

Tibolonul, substan ncadrat n clasa STEAR (selective tissue estrogen activity regulators), pare una din cele mai bune variante de tratament al menopauzei, disponibile n prezent, i, prin urmare, a fcut obiectul a numeroase studii controlate multicentrice, n ultima vreme[33]: LIFT - Long Term Intervention on Fractures with Tibolone; OPAL - Osteoporosis Prevention and Arterial Effects of Livial; THEBES - Tibolone Histology of Endometrium and Breast Endpoints Study; LIBERATE - Livial Interventions following Breast Cancer, Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoints. nc n desfurare este LIBERATE, studiu care analizeaz sigurana i eficacitatea administrrii de tibolon la paciente tratate pentru cancer de sn; rezultatele sale iniiale vor fi disponibile n 2007. n
on risk of fractures in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996; 348:1.535. 27. Cummings S.R., Black D.M. et al for The Fracture Intervention Trial Research Group. Effect of alendronate on risk of fractures in women with low bone density but without vertebral fractures. JAMA 1998; 280:2.077. 28. Delmas P.D. et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl. J Med. 1997; 337:1.641. 29. Martino S., Cauley J.A., BarrettConnor E., Powles T.J., Cummings S.R. et al. for the CORE Investigators. Continuing Outcomes Relevant to Evista: Breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl. Cancer Inst. 2004; 96:1.751. 30. Cauley J.A., Norton L., Powles T.J. et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Breast Cancer Res. Treat. 2001; 65:125. 31. Wenger N.K., Barrett-Connor et al. Baseline characteristics of participants in the Raloxifene Use for the Heart (RUTH) Trial. Am J Cardiol. 2002; 90:1.204. 32. Sambrook P.N., Geusens P., Ribot C. Alendronate produce greater effect than raloxifene on bone density and bone turnover in postmenopausal women with low bone density: results of EFFECT (Efficacy of Fosamax versus Evista Comparison Trial) International. J Intern. Med. 2004; 255:503. 33. Bots M. et al. The Osteoporosis Prevention and Arterial Effects of Livial (OPAL) Study: design and baseline characteristics. Control. Clin. Trials 2003; 19:20.

BIBLIOGRAFIE
1. Benson K., Hartz A.J. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. N. Engl. J. Med. 2000; 342:1.878. 2. Womens Health Initiative Study Group. Design of the Womens Health Initiative clinical trials and observational study. Control. Clin. Trials 1998; 19:61. 3. Stefanick M.L., Cochrane B.B., Hsia J., Barad D.H., Liu J.H., Johnson S.R. The Womens Health Initiative postmenopausal hormone trials: overview and baseline characteristics of participants. Ann. Epidemiol. 2003; 13(9):S78-S86. 4. Anderson G.L., Manson J., Wallace R. Implementation of Womens Health Initiative study design. Ann Epidemiol 2003; 13(9):S5-S17. 5. Hays J., Hunt J.R., Hubbel A. The Womens Health Initiative recruitment methods and results. Ann. Epidemiol. 2003; 13(9):S18-S77. 6. Curb D., McTiernan A., Heckbert S.R. Outcomes ascertainment and adjudication methods in the Womens Health Initiative. Ann Epidemiol 2003; 13(9):S122-S128. 7. Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:31. 8. Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 2003; 349:523. 9. Wassertheil-Smoller S., Hendrix S.L., Limacher M. et al for the WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Womens Health Initiative, a ran-

domized trial. JAMA 2003; 289:2.673. 10. Shumaker S.A., Reboussin B.A., Espeland M.A. The Womens Health Initiative Memory Study (WHIMS): a trial of the effect of estrogen therapy in preventing and slowing the progression of dementia. Control. Clin. Trials 1998; 19:60. 11. Shumaker S.A., Legault C., Rapp S.R. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Womens Health Initiative Memory Study (WHIMS), a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:2.651. 12. Rapp S.R., Espeland M.A., Shumaker S.A. et al. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women: the Womens Health Initiative Memory Study (WHIMS), a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:2.663. 13. Chlebowski R.T., Hendrix S.L., Langer R.D. et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Womens Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 289:3.243. 14. Womens Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2004; 291:1.701. 15. Cauley J.A., Robbins J., Watts N.B. et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. JAMA 2003; 290:1.729. 16. Grodstein F., Clarkson T.B., Manson J.E. Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy. N. Engl. J Med. 2003; 348:645. 17. Hulley S.B., Grady D. The WHI estrogen alone trial - do things look any better? JAMA 2004; 291:1.769. 18. Grady D., Applegate W. et al. Heart

and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS): design, methods and baseline characteristics. Control. Clin. Trials 1998; 19:314. 19. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI) Trial. JAMA 1995; 273:199 20. Hulley S., Grady D., Bush T. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605. 21. Grady D., Herrington D., Bittner V. Cardiovascular disease during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49. 22. Hulley S., Furberg C., Cauley J. et al for the HERS Research Group. Noncardiovascular outcome during 6.8 years of hormone therapy: HERS followup (HERS II). JAMA 2002; 288:58. 23. Viscoli C.M., Brass L.M., Horwitz R.I. et al. A clinical trial of estrogen replacement therapy after ischemic stroke. N Engl. J Med. 2001; 345:1.243. 24. Lindsay R., Gallagher J.C. et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002; 287:2.668. 25. Cochrane Review. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst. Rev. 2001; 1:CD002978. 26. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B., Cauley J.A. et al for The Fracture Intervention Trial Research Group. Randomised trial of effect of alendronate

38

decembrie 2005

Gineco.ro

tratament

Consideraii ale terapiei cu progesteron asupra snului i endometrului

A.F. Anca, Corina Grigoriu, D. Cmpean Clinica de Obstetric-Ginecologie, Spitalul Universitar de Urgen, Bucureti

ormonii ovarieni sunt steroizi, ceea ce nsemn greutate molecular mic. De aceea, moleculele steroizilor sexuali intr liber n toate celulele organismului, motiv pentru care receptorii specifici sunt n interiorul celulei, n nucleu sau n citoplasm. De aceea, este necesar prezena de hormoni cu efecte diferite la nivel celular, ntruct trebuie asigurat protecia celulei-int de efectul prelungit, evident nociv, al unui singur hormon. n mare, putem spune c efectul estrogenilor este de amplificare a funci-

ilor celulei i n primul rnd de inducere a diviziunii celulare. Singurul mod de aprare fa de stimularea prelungit este existena altui hormon, cu efecte opuse estrogenilor. i acesta este progesteronul. Sinteza lui este asigurat de corpul galben (foliculul luteinizat) n ultimele 14 zile ale ciclului menstrual. Este astfel contracarat efectul prelungit stimulator al estrogenilor asupra celulei-int. Foarte important este meniunea c progesteronul reprezint placa turnant a sintezei hormonilor steroizi. De aici pornete sinteza glucocorticoizilor, mineralocorticoizilor i androgenilor i, de aici, a estrogenilor. Efectul se exercit prin cuplare cu receptorii specifici, care, ca i cei pentru

estrogeni, se gsesc n nucleu, unde sunt transportai activ n permanen din citoplasm. Rata acestui transport este ridicat, de aceea se pune problema unor deficiene n acest trafic transmembran nuclear (de ex. sindromul Reye), cu rezultat n efectele hormonale.

Receptorii progesteronici
Sinteza acestora este consecina numai a aciunii estrogenilor. Mecanismul de aciune a complexului hormon progesteron-receptor este asemntor cu al complexului estrogen-receptor. Receptorul pentru progesteron exist n dou forme, A i B. Activarea receptorului presupune nlturarea heat-shock proteins, dimerizarea (AA, BB sau AB) i

40

decembrie 2005

Gineco.ro

cuplarea la nivelul genei n zona specific pentru progesteron, cu activarea acesteia. Pe de alt parte, prin zonele specifice TAF (transcription activation factor - factor de activare a transcripiei), acelai complex hormon-receptor moduleaz ritmul transcripiei susinute de ARN-polimeraza specific. n felul acesta se explic diferenele de rspuns celular n diverse esuturi-int. n plus, ns, diferenele de rspuns celular sunt, n mod esenial, legate de repartiia tipurilor A sau B de receptori n diferite celule. n primul rnd, n majoritatea celulelor, receptorul B este reglatorul pozitiv al genelor specifice pentru progesteron, n timp ce receptorul A este inhibitor al lui B. Obligatoriu, ns, trebuie s lum n consideraie contextul celular, adic factorii co-activator i co-represor, ce intervin n mod esenial n nuanarea rspunsului celular. Astfel, represia transcripiei receptorului estrogenic (ca i glucocorticoid, mineralocorticoid i androgenic) este consecina expresiei receptorului A progesteronic. Altfel spus, att formele A sau B de receptor, ca i proteinele adaptor, duc la efectele diferite n celule diverse ale progesteronului. Un efect foarte interesant i foarte important n clinic este capacitatea moleculei de progesteron de aciona independent de receptor, la nivelul membranei celulare. Aici se cupleaz cu proteina G a receptorului pentru ocitocin, pe care o inhib, i previne astfel contraciile uterine. SNUL Un aspect foarte important este cel al glandei mamare. Pe msur ce s-au descifrat amnuntele dinamicii receptorilor hormonali steroizi n mucoasa uterin, s-a considerat c aceleai variaii ale receptorilor specifici se produc i n esutul mamar. Au aprut apoi unele comunicri din studii experimentale, ce descriu cancere de sn aprute la o specie de hamsteri n urma administrrii de progesteron. n plus, s-a considerat logic analiza procesului de oncogenez mamar pornind de la analiza lactogenezei. Astfel, s-a constatat c, n procesul dezvoltrii glandei mamare, progesteronul influeneaz creterea componentelor alveolare ale lobulului. n studii experimentale pe oareci s-a constatat c progesteronul este hormonul-cheie pentru creterea i diferenierea mamar. ns, s nu uitm, estrogenii sunt i ei necesari pentru sinteza receptorilor progesteronici. Macroscopic, dimensiunea maxim a snilor este maxim n faza luteal a

ciclului menstrual. La fel, secreia lichidian, activitatea mitotic i sinteza de ADN att glandular, ct i non-glandular sunt maxime n faza luteal a ciclului menstrual. Vreau s reamintesc un lucru foarte important, i anume c n structura snului intr esutul glandular, dar i stroma grsoas, care este nalt sensibil la aciunea hormonal, inclusiv postmenopauzal (la fel stau lucrurile i cu esutul glandular). Am reamintit stroma grsoas, ntruct ea intervine activ n sinteza estrogenilor, de aceea prezena acestora la nivelul snului continu i dup menopauz, chiar dac estrogenii plasmatici scad drastic. Cu alte cuvinte, snul are propria surs de estrogeni!

Acest lucru este extrem de important atunci cnd vorbim despre geneza cancerului de sn. Pe de alt parte, ns, trebuie s specific faptul c lanul enzimatic din adipocit implicat n sinteza estrogenilor este mult diminuat ca intensitate de aciune (ceea ce presupune un rol foarte probabil pentru progesteron - el este cel ce moduleaz, n fond, intensitatea aciunii estrogenilor n celula-int). Pilula contraceptiv mimeaz, practic, efectul hormonal ovarian ciclic asupra glandei mamare. Exist, totui, o relaie direct a efectului mamar n funcie de concentraia hormonal. Astfel, preparatele cu concentraie sczut de hormoni determin stimulare mamar similar ciclului ovarian normal, pe cnd
decembrie 2005 41

Gineco.ro

tratament

cele cu coninut mai mare de estrogeni vor determina stimulare mai mare mamar. Nu trebuie omis nici efectul pilulei contraceptive combinate asupra stromei mamare, cu o cretere de volum a glandei ce poate ajunge la 20%. Revenind la menopauz i postmenopauz, trebuie reamintit dispariia treptat a lobulilor mamari, astfel nct snul va fi compus, practic, din stroma grsoas, esutul conjunctiv de susinere i doar ductele mamare. Terapia de substituie, ns, mpiedic atrofia lobulilor mamari, efect mai evident sub terapia combinat de substituie, ceea ce presupune un rol special pentru progesteron. Un lucru important de menionat este prezena acestor efecte i n cazul terapiei topice locale la nivelul snului. n ceea ce privete cancerul de sn, pornind de la efectul progesteronului de cretere a mitozelor n esutul mamar, s-a emis ipoteza conform creia, n caz de terapie de substituie postmenopauzal, ar fi periculoas terapia combinat, comparativ cu cea doar cu estrogeni. Pn n acest moment, ns, nu a fost confirmat aceast ipotez. i, totui, nu putem s nu ntrebm de unde vine progesteronul postmenopauzal n lipsa terapiei hormonale? Un aspect foarte discutat este cel densitii crescute mamare mamografic n caz de terapie hormonal combinat. Este important acest aspect, ntruct se sugereaz riscul crescut de cancer la snul dens mamografic. i cum aceast densitate crescut apare la terapia combinat, iat un nou semn de ntrebare n ceea ce privete rolul progesteronului. Foarte interesant este i faptul c efectul de accentuare a densitii este mai pregnant n cazul terapiei combinate continue, comparativ cu terapia combinat secvenial (att pentru 10, ct i pentru 14 zile de progesteron). i, n fine, nu pot s nu subliniez c doar la o parte, aproximativ un sfert, dintre paciente apare efectul de cretere a densitii snului. De ce? Nu tim. Mai mult, acest efect se manifest la vrste mai avansate dup instalarea menopauzei. Iar aceeai ntrebare, de ce? Pe de alt parte, ca element pozitiv, efectul de cretere a densitii mamare apare din primele sptmni de administrare i se pstreaz pe toat durata acesteia, dar se

atenueaz sensibil n zile-sptmni dup oprirea tratamentului. ENDOMETRUL De mare importan este jocul hormonal la nivelul mucoasei uterine. Consecina direct a acestuia este cancerul de endometru. Trebuie subliniat faptul c acesta apare cel mai frecvent postmenopauzal, dar este consecina tulburrilor hormonale premenopauzale. La nivelul celulei endometriale se descrie un mesager secund special, am putea spune, fosfatidil-inozitolul-trifosfat (PIP3). Acest mesager secund activeaz o protein-kinaz, Akt. Aceasta, la rndul ei, activeaz ali factori ce duc la proliferare celular. PIP3 este dependent de o enzim, i anume fosfatidil-inozitol-3-kinaza (PI3K). Astfel nct cantitatea de PIP3 este n funcie de PI3K. Iar proliferarea celular este n funcie de PIP3, care depinde de activitatea PI3K. Iar expresia acesteia este legat de o gen special, gena PTEN. Acum, foarte important, estrogenii cresc semnificativ PI3K! Fr discuie, acest efect se exercit prin aciune pe gena PTEN. Bineneles c tot la acest nivel acioneaz i ali factori de cretere celular, pe noi, ns, din punct de vedere att al oncogenezei, ct i al conduitei n special profilactice, ne intereseaz mecanismul estrogenic la nivel biomolecular. S-a observat, la nivel subcelular, de-a lungul ciclului menstrual, c exist un maximum de scdere a activitii PTEN atunci cnd este un maximum de proliferare celular, n faza de activitate maxim estrogenic. Hiperestrogenismul va scdea activitatea PTEN. Cum se realizeaz acest lucru? Prin inducere de mutaie n structura PTEN. Mutaia indus de hiperestrogenism are ca efect inactivarea PTEN. Acest mecanism constituie evenimentul precoce n tumorigeneza endometrial! Ce urmeaz? Celulele endometriale cu mutaie PTEN se acumuleaz. ns, foarte important, ele continu s aib receptori pentru estrogeni i progesteron, adic sunt sub efect hormonal, endogen sau din medicamente! Dac nu se intervine, celulele modificate endometriale se selecteaz i cresc ca numr, cptnd i alte mutaii, iar totul converge, altfel spus, spre cancerul de endometru.

Elementul de mare importan l constituie faptul c aceste celule pot fi influenate terapeutic. Dei i-au nceput drumul spre imortalitate, ele pot fi nc oprite prin intervenia corect medicamentoas, adic progesteron.

Tratamentul cu progesteron
Graie progreselor din industria farmaceutic, avem la dispoziie din ce n ce mai multe modaliti de tratament cu progestative. Fr discuie c un evident beneficiu l aduce administrarea intrauterin, graie dispozitivelor intrauterine cu eliberare constant de progestin, aa cum ar fi Mirena, cu eliberare de levonorgestrel. De ce considerm aceast cale ca extrem de atractiv? Pentru c evitm, nainte de toate, efectul progesteronului asupra glandei mamare. Date fiind datele prezentate n legtur cu rolul progesteronului n patologia mamar, calea intrauterin, adic loco dolenti, n fond, este extrem de important. Un alt lucru, de la fel de mare importan, l constituie posibilitatea contracarrii efectului advers al tamoxifenului asupra endometrului. Dei exist elemente ce sugereaz c modificrile neoplazice induse de tamoxifen asupra endometrului nu ar rspunde la progesteron, nu exist nc studii clare n acest sens. n plus, comunicrile existente se refer la efectul progesteronului asupra endometrului deja clinic i paraclinic modificat. Nu tim cum ar evolua lucrurile n cazul folosirii progesteronului in utero de la nceputul administrrii tamoxifenului. n

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Elit L, Hirte H. - Novel strategies for systemic treatment of endometrial cancer. Exp Opin Invest Drugs 2000; 9:123.

2. Ellis MJ. - Preoperative endocrine therapy for older women with breast cancer: renewed interest in an old ideea. Cancer control 2000; 7:557562. 3. Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu. Tamoxifen and chemotherapyfor axillary node-negative, estrogen receptor-

negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 2001; 19:931-942. 4. Martin-Hirsch PL, Jarvis G, Kitchener H. - Progestagens for endometrial cancer. Update SoftwareLtd: Middleway, Oxford The Cochrane Library 2000;

5. Nabholtz JM. - Steroidal side effects of exemestane. J Clin Oncol 2001; 19:2107-2108. 6. Salveson HB, MacDonald N, Ryan A. - PTEN methylation is associated with advanced stage and microsatellite instability in endometrial carcinoma. Int J Cancer 2001; 91:22-26.

42

decembrie 2005

Gineco.ro

Aspecte ale terapiei de substituie estrogenic: calea de administrare transdermal

Terapie de substituie - 17-estradiol
Doze mari intestin, ficat Doze mari administrate intramuscular, subcutanat intravaginal, sublingual, rectal, transdermal

Conversie Estrona Conjugare Excreie

Niveluri serice mari de estron i sulfat de estron

Estradiol: Estron < 1

Estradiol: Estron > 1

Niveluri serice mari de estradiol

Biodisponibilitatea estradiol

Cile de metabolizare ale 17-estradiolului

Iolanda Elena Blidaru(1), M.T. Grigoriu(1), Irina Caighera(2), Rodica Pleca(2), Maria Roman(2) (1) - Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa Iai, Clinica a IV-a Obstetric Ginecologie (2) - Spitalul Clinic Universitar de Obstetric i Ginecologie Cuza Vod Iai, Cabinetul de menopauz

Menopauza: este justificat tratamentul su?

Durata de via estimat pentru femeile din rile dezvoltate atinge vrsta de 75 de ani, ceea ce nseamn c o treime din via va fi reprezentat de postmeno-

pauz cu deficiena estrogenic caracteristic(1,2,3,4,14). De aceea, tratamentul hormonal de substituie are menirea de a asigura calitatea vieii femeii n aceast lung perioad, att prin ndeprtarea simptomelor menopauzei, ct i prin nlturarea riscului osteoporozei, afeciunilor cardiovasculare i metabolice, modificrilor atrofice ale tractului urogenital i afeciunilor sistemului nervos central, toate fiind pericole grave pentru sntatea femeii. Dei estrogenoterapia de substituie nu este complet lipsit de riscuri, majoritatea specialitilor sunt de prere c

aspectele sale benefice depesc riscurile(1,3,4,5,9,10). Caracteristicile preparatului ideal pentru terapia hormonal de substituie sunt (dup Genanzzani A.R. i Gambacciani M., citai de 10): eliminarea simptomelor menopauzei; cost sczut; acceptabilitate nalt; administrare simpl; complicaii i efecte adverse reduse; profilaxia osteoporozei i riscului de boli cardiovasculare; absena efectelor nedorite la nivel mamar i endometrial.
decembrie 2005 43

Gineco.ro

tratament Estrogenoterapia: care este calea optim de administrare?

Preparatele folosite n mod curent n terapia de substituie estrogenic sunt reprezentate de variante ale celor trei forme principale de estrogeni naturali: estrona (E1), estradiolul (E2) i estriolul (E3). Cile de administrare ale terapiei estrogenice sunt: calea oral (cea mai folosit n prezent); calea transdermal; calea intravaginal; implantul; alte modaliti de administrare, de exemplu tabletele sublinguale, spray-urile nazale, preparatele pentru administrare intrarectal. La femeile cu uter prezent, terapia estrogenic de substituie trebuie asociat cu administrarea timp de 12-14 zile lunar a unei substane cu aciune progestagen pentru a preveni hiperplazia i cancerul endometrial(2,3,4,5,10,12). Exist multiple variante de asociere, n special pentru preparatele orale. Aceast asociere conduce la diminuarea parial a efectelor benefice ale estrogenoterapiei asupra metbolismului lipidic(2,3,11,16). Apariia unor efecte secundare cauzate de componenta progestagen, care nu pot fi amendate de schimbarea preparatului sau modificarea dozei, impune estrogenoterapia necontrabalansat, sub strict supraveghere(3,9,14). Femeile histerectomizate beneficiaz numai de estrogenoterapie, asocierea cu progestagenele fiind controversat(3,14). Multitudinea formelor de prezentare este explicat de necesitatea realizrii n condiii optime a unor concentraii adecvate de estradiol la nivelul organelor-int. Aceste aspecte sunt condiionate ntr-o msur decisiv de calea de administrare.

Structura histologic a tegumentului Spre deosebire de preparatele orale care ndeprteaz simptomele menopauzei la doze uzuale de 1-2 mg estradiol micronizat administrat zilnic per os sau formule echivalente (de ex. estriol 10-12 mg zilnic, ce nu previne apariia osteoporozei), estradiolul cu administrare transdermal n doze de numai 50 g determin profilaxia osteoporozei i a efectelor metabolice i cardiovasculare negative datorit modului fiziologic de aciune.

De ce calea de administrare transdermal?

Singurul estrogen administrat pe cale transdermal este estradiolul. Ca urmare a utilizrii sale, a fost demonstrat realizarea unor niveluri convenabile ale estradiolemiei(6,13,16) cu efecte imediate n amendarea simptomatologiei menopauzale(2,4) i efecte de durat n profilaxia i tratamentul modificrilor atrofice urogenitale(2,3), n protecia fa de osteoporoz(2,3,4), n realizarea efectelor favorabile asupra metabolismelor lipidic i glucidic(6,7,14,16), a parametrilor coagulrii (7,11,15,16) i n profilaxia i tratamentul disfunciilor sistemului nervos central (tulburri de somn, de memorie, maladia Alzheimer)(14). n plus, este evitat primul pasaj hepatic i se realizeaz profilul fiziologic din punct de vedere al celor trei estrogeni
44 decembrie 2005

Ce avantaje i dezavantaje sunt n administrarea transdermal? AVANTAJE

l argumentele enumerate mai sus; l obinerea unei activiti estrogenice adecvate n contrast cu calea oral, care este comod, dar pasajul enterohepatic realizeaz o metabolizare a 35-70% din estradiol n estron-glucuronid, avnd ca rezultat dominana estronei, alterarea raportului estronestradiol i activitate estrogenic diminuat; l nivelul seric se menine n platou i nu este influenat de condiiile individuale ale absorbei intestinale (figura 2), fiind evitate aspectele clinice de subdozare sau supradozare posibile n cazul altor ci de administrare;

naturali, ale cror concentraii serice mbrac un aspect premenopauzal, aa cum este ilustrat n figura 1(2). Utilizarea singular a estradiolului n diversele preparate se reflect ntr-un aspect relativ constant al concentraiei plasmatice, ceea ce face inutil monitorizarea terapiei prin dozri ale FSH i ale estradiolului plasmatic. Monitorizarea real este obinut prin cuantificarea efectelor terapeutice la nivel de esuturi i organe-int.

Gineco.ro

pg/ml

2mg Estradiol, oral

pg/ml

50g Estradiol, trasndermal

pg/ml

0,5 mg Estradiol, vaginal

pg/ml

25 mg Estradiol, subcutanat

zile

zile

zile

zile

Concentraiile de estradiol i estron n funcie de diferite ci de administrare a estradiolului l gradul crescut de complian pe termen lung; l la nevoie, tratamentul poate fi stopat n orice moment spre deosebire de implant.

DEZAVANTAJE
l efecte diminuate asupra metabolismului lipidic comparativ cu calea oral, manifestate printr-o cretere mai redus sau absent a catabolismului LDLcolesterolului i creterea mai redus a produciei HDL-colesterolului, cu diminuarea relativ a efectelor benefice cardiovasculare; l apariia unor iritaii locale la persoanele sensibile, ceea ce constituie i singurul efect advers specific acestei ci de administrare; l preul de cost crescut.

Ce preparate destinate administrrii pe cale transdermal gsim?

Calea transdermal este utilizat pentru administrarea estradiolului coninut n plasturi (patch-uri) i n geluri. Plasturii sunt sisteme terapeutice transdermale care conin cantiti diferite de estradiol, pe care l elibereaz ntr-o rat constant i lent, stabilit de productor. Aceasta poate fi de 25 g, 37,5 g, 50 g, 75 g sau 100 g n 24 de ore, ceea ce permite adaptarea dozei n funcie de simptomatologie la nivelul minim necesar i suficient. La femeile cu uter prezent se va administra o doz corespunztoare de

progesteron n regim continuu sau ciclic. Preparatele de acest tip prezentate n Memoratorul de medicamente - Ghid Farmacoterapic 2005 sunt: Climara (Schering AG, Germania); Dermestril (Rottapharm, Italia); Estraderm, Estradot (Novartis, Elveia); Fem 7 (Merck, Germania); Femseven (Merck KGAA, Germania); Oesclim (Lab. Fournier, Frana); Estracomb (Ciba Geigy, Elveia) - are n compoziie estradiol i noretisteron. Gelurile coninnd estradiol se aplic zilnic, seara sau dimineaa dup toalet, pe o suprafa ct mai mare de piele (brae, antebrae, umeri), evitnd snii, mucoasa vul-

var i vaginal. Se recomand asocierea obligatorie cu tratament progestativ timp de 12-14 zile lunar, cu excepia menopauzei chirurgicale. Preparatele prezentate n Memoratorul de medicamente - Ghid Farmacoterapic 2005 sunt: Oestrogel (Lab. Besins International, Frana) - aplicarea gelului se face utiliznd regleta de 2,5 g gel ce corespunde la 1,5 mg 17 estradiol; Estreva (Lab. Thermalex, Frana).

Concluzie
Estrogenoterapia administrat pe cale transdermal reprezint soluia optim i de viitor n tratamentul simptomelor menopauzei. n
dermal application of Menmorest 50 Systen 50. Maturitas 1997, 27: 179186. 14. Rymer J., Wilson R., Ballard K. Making decisions about hormone replacement therapy; BMJ; 2003; 326; 322-326 (8 February). 15. Scarabin P.Y., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G. et al. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: 3.071-3.078. 16. Vehkavaara S., Silveira A., HakalaAla-Pietila T. et al. Effects of oral and transdermal estrogen replacement therapy on markers of coagulation, fibrinolysis, inflammation and serum lipids and lipoproteins in postmenopausal women. Thromb Haemost 2001; 85: 619-625.

BIBLIOGRAFIE
1. *** - Asociaia Medical de Menopauz din Romnia: Consensul privind terapia hormonal pentru menopauz al Asociaiei Medicale de Menopauz din Romnia, Sinaia, 27-29 februarie 2004. 2. *** - Hormone Replacement Therapy and the Menopause, editor & publisher Schering AG, 2-nd edition, Berlin, June 1997. 3. *** - Novaks Gynecology- 12-th edition, editor Jonathan S. Berek, associate editors Eli Y. Adashi, Paula A. Hillard, Baltimore, USA, 1996, pp. 981-1.011. 4. Barrett-Connor E. Hormone replacement therapy. Br. Med. J 1998; 317: 457-461. 5. Berceanu Sabina, M. Georgescu Brila, T. Rebedea- Ginecologia, volu-

mul I, Ed. Aius, Craiova, 1999, pp. 227-241. 6. Bongard V., Ferrieres J., Ruidavets J.B. et al. Transdermal estrogen replacement therapy and plasma lipids in 693 french women. Maturitas 1998; 30: 265-272. 7. De Mitrio V., Marino R., Cicinelli E. et al. Beneficial effects of postmenopausal hormone replacement therapy with transdermal estradiol on sensitivity to activated protein C. Blood Coag Fibrinol 2000; 11: 175-182. 8. Dobrescu D., Subiric V., Dobrescu L., Manolescu E., Drgan A., Negre S. MEMOMED 2005, Memorator de Medicamente - Ghid Farmacoterapic Ediia XI, Ed. Minesan, Bucureti, 2005. 9. NAMS. A decision tree for the use of estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in postmenopausal women: Consensus Opinion

of the North American Menopause Society (NAMS) Menopause 2000; 7: 76-86. 10. Pelinescu-Onciul D. Menopauza ghid terapeutic, Ed. Diasfera, Bucureti. 11. Perera M., Sattar N., Petrie J.R. et al. The effects of transdermal estradiol in combination with oral norethisterone on lipoproteins, coagulation and endothelial markers in postmenopausal women with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled study. J Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 1.140-1.143. 12. Pricop M. Curs de obstetric i ginecologie, volumul 2 Ginecologia, Ed. Institutul European, Iai, 2001, pp. 193-202. 13. Reginster S.Y., Albert A., Deroisy R. et al. Plasma estradiol concentrations and pharmacokinetics following trans-

Gineco.ro

decembrie 2005

45

tratament

Tratamentul menopauzei cu fitoestrogeni

Ruxandra Stnculescu, medic primar Obstetric-Ginecologie, doctor n medicin, ef de lucrri, Universitatea de Medicin Carol Davila Bucureti Spitalul Clinic de Urgen Sf. Pantelimon, Bucureti

aportul risc/beneficiu analizat ca urmare a administrrii terapiei de substituie hormonale (TH) pentru corectarea tulburrilor de menopauz. n paralel cu evidenierea riscurilor induse de TSH, a crescut interesul fa de alte forme de terapie a menopauzei. Unele din alternativele tratamentului de substituie hormonal n menopauz sunt reprezentate prin terapia cu fitoestrogeni i medicaia naturist de tip homeopat. Aceste opiuni terapeutice recomandate cu scopul de a corecta tulburrile de menopauz i preveni riscurile acesteia, sunt de dat relativ recent, n conformitate cu raportrile rezultatelor studiilor din ultimii 30 de ani i n mod special n ultimii 10 ani. Concluziile meta-analizelor demonstreaz necesitatea continurii cercetrilor pentru a ne putea pronuna cu privire la avantajele, limitele, riscurile pe care le-ar prezenta medicaia cu fitoestrogeni sau homeopat. Materialul de fa i propune s prezinte situaia actual cu referire la rezultatele terapiei cu fitoestrogeni n perimenopauz i menopauz.

Ce sunt fitoestrogenii?
Fitoestrogenii sunt polifenoli ce prezint similitudini structurale cu estradiolul. Exist 6 familii de fitoestrogeni izoflavoide - acestea fiind subgrupate n izoflavone ce conin daidzein i genistein i isoflavane: cumestan, flavanone, chalcone, stilbene i enterolignan. Fitoestrogenii prezeni n plante au proprieti att estrogenice, ct i antiestrogenice. Isoflavonele sunt fitoestrogenii cei mai studiai, care au primit suficiente asigurri pentru a putea fi recomandai n tratamentul menopauzei. Prezente n cantitate crescut n boabele de soia, izoflavonele se prezint sub form glicozilat. La nivelul intestinului, isoflavonele sunt degradate ntr-o form deglicozidat, cunoscut sub denumirea de agliconi. Daidzeina din isoflavone se meta46 decembrie 2005

bolizeaz transformndu-se n equol cu efect estrogenic crescut fa de forma precursoare. Isoflavonele circul n principal sub forma glucuro- sau sulfo-conjugat, situaie ce rmne nc de studiat in vitro. Nivelul excreiei urinare de daidzein variaz ntre 15 i 63%, n timp ce nivelul

genisteinei n urin este de 3,5 pn la 45%. Rezultatele cercetrilor demonstreaz faptul c eliminarea n fecale a daidzeinei variaz de la 0,55 pn la 5,98%, iar al genisteinei oscileaz ntre 0,2 pn la 8,59%. Isoflavonele au efecte estrogenice diferite de 17-beta estradiol. Ele se aseamn oarecum cu modulatorii

Gineco.ro

selectivi de receptori estrogenici SERMS. Sursele de fitestrogeni sunt reprezentate de alimente (soia, lapte de soia, sosuri i mezeluri cu soia), produse naturale coninnd extracte din frunze de trifoi (Red Clover, Trifolium pratense, Purple Clover, Trefoil, Wild Clover), smn de in, soia, mazre. Aportul mediu de isoflavone variaz ntre 45 mg/zi n Japonia, 9-35 mg/zi n alte ri asiatice i ntre 0 i 2 mg/zi n rile occidentale. Media zilnic de isoflavone recomandat este de 154 mg (99235 mg).

Ce se tie despre aciunea fitoestrogenilor asupra aparatului cardio-vascular?

Cercetrile efectuate demonstreaz prezena unui efect protector pe care-l au fitoestrogenii. Acetia au rolul de a diminua riscul de ateroscleroz i degenerare arterial, acionnd pe peretele arterial, mai ales la femeile cu vrste cuprinse ntre 60 i 70 de ani. Efectele benefice asupra valorii TA au fost constatate ca urmare a consumului de izoflavone n doze de 11,4 mg i lignan n doze mici de 0,8-2,2 mg. Este cunoscut faptul c femeile la menopauz au risc crescut de a dezvolta boala arterial coronarian ca urmare a scderii concentraiei de estrogeni en-

re, fitoestrogenii nu reduc semnificativ riscul bolii arteriale coronariene la aceast categorie de vrst. Izoflavonele au afinitate crescut fa de receptorii beta estrogenici i induc creterea produciei endoteliale de prostaciclin, ceea ce creeaz premisele unui control favorabil asupra desfurrii fiziologiei peretelui vascular. Agenia francez de securitate sanitar (AFSSA), mai 2005, ca urmare a analizrii rezultatelor mai multor studii referitoare la aciunea fitoestrogenilor asupra aparatului cardio-vascular, susine c metaboliii izoflavonelor (agliconii) au efect benefic asupra vasomotricitii peretelui arterial, fiind recomandate doze de fitoestrogeni cuprinse ntre 45 i 75 mg/zi. Asemenea terapiei hormonale cu estrogeni, fitoestrogenii trebuie administrai n perioada de perimenopauz pentru ca aciunea lor asupra peretelui vascular s devin eficient.

Ce se tie despre aciunea fitoestrogenilor i medicaiei homeopate asupra simptomelor menopauzei?

Evidenele existente demonstreaz c fitoestrogenii prezeni n alimente i/sau extracte din plante nu influeneaz prezena valurilor de cldur sau alte simptome ale menopauzei. Administrarea de fitoestrogeni timp de trei luni la femeile cu manifestri frecvente ale simptomatologiei medii de menopauz nu determin mbuntirea vreunei simptomatologii semnalate comparativ cu grupul placebo de studiu. Medicaia homeopat de corectare a simptomelor induse de menopauz poate fi considerat ca fiind o posibil alternativ terapeutic. Studii recente cu privire la eficacitatea i tolerabilitatea medicaiei de tip naturist/homeopat evideniaz posibilitatea corectrii tulburrilor de menopauz de intensitate medie. Studii multicentrice viznd femei n perioada de premenopauz i postmenopauz demonstreaz ameliorarea semnificativ a simptomatologiei menopauzei sub tratament cu Radix cimicifuga, sepia officinalis, ignatia- strychnos, sanguinaria. Cimicifuga este n msur s amelioreze sindromul artralgic, mialgic, nevralgic, tulburrile cardiovasculare din perimenopauz i menopauz, declannd un mecanism de aciune endocrin. n ceea ce privete Ignatia Strychnos, aceasta conine un amalgam de alcaloizi printre care stricnina, brucina etc. Este cunoscut efectul stricninei ce crete tonusul muscular, contracareaz epuizarea i oboseala asociate menopauzei. Componenta sanguinaria - S. Canadensis Linne prezint aciune vasomotorie i are efect asupra migrenelor asociate menopauzei. Coninutul n alcaloizi face ca preparatul s acioneze asupra SNC i SNV. Sanguinaria intervine asupra transportului intracelular de sodiu i calciu n celula nervoas, inhibnd acetilcolinesteraza. La nivelul coronarelor are efect de regularizare a frecvenei btilor cordului. Toate aceste aspecte fac ca medicaia homeopat s fie eficient n corectarea simptomelor menopauzei. Studii comparative de evaluare a prezenei i intensitii simptomelor climacterice prin utilizarea indexului Kuppermann i Menopausal Rating Score remarc faptul c terapia cu fitoestrogeni/homeopat este n msur s mbunteasc semnificativ scorul referitor la corectarea simptomelor climacterice, constatndu-se o influen slab asupra corectrii valurilor de cldur, n contrast cu influena evident pozitiv asupra corectrii factorului psihic i atrofic, specific menopauzei.
decembrie 2005 47

Ce se tie despre aciunea fitoestrogenilor asupra metabolismului lipidic?

Cercettorii din Quebec, n baza trecerii n revist a rezultatelor studiilor efectuate, afirm c fitoestrogenii mbuntesc profilul lipidic (Medicine Sciences, oct. 2003). Terapia de substituie hormonal mrete nivelul de HDL-c i de trigliceride i determin

4 5

5 6 7 8

4 3

0
Izoflavone - structur chimic dogeni i creterii concentraiei de colesterol. Rezultatele cercetrii ntreprinse n 2002 n California, San Jose State University, demonstreaz c suplimentarea cu 150 mg fitoestrogeni/zi timp de 6 luni nu influeneaz semnificativ nivelul lipoproteinelor serice la femeile n postmenopauz i, prin urmareducerea nivelului de LDL-c i Lp (a). Izoflavonele extrase din trifoi, red clover, determin creterea HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol), concomitent realiznd scderea apolipoprotein B, prin urmare, acioneaz similar TSH asupra metabolismului lipidic.

Gineco.ro

tratament Ce se tie despre aciunea fitoestrogenilor asupra endometrului?

Referitor la aciunea fitoestrogenilor asupra endometrului, analiza rezultatelor studiilor efectuate demonstreaz c administrarea acestora pe o durat de ase luni nu determin modificri endometriale. Modificrile histopatologice la nivelul endometrului apar cnd fitoestrogenii sunt administrai pe durat mai mare de 5 ani, situaie care coincide cu incidena crescut a cazurilor de hiperplazie endometrial (AGUNCO, Roma, Italia, 2004, iulie). Rezultatele cercetrii atrag atenia asupra posibilului impact negativ la nivelul endometrului ca urmare a administrrii prelungite de fitoestrogeni. Lund n consideraie prezena modificrilor histopatologice la nivelul endometrului sub terapia cu fitoestrogeni, medicul recomand fie limitarea perioadei de administrare a fitoestrogenilor sub pragul de evideniere a modificrilor histopatologice, fie contrabalansarea aciunii estrogenilor, ceea ce impune iniierea unor noi programe de cercetare.

0 Isoflavon 0

0 Coumestan

0 Isoflavanon 0

0
6a, 11a Dehydropterocarpan

Isoflavan
Familia izoflavonelor

0 Pterocarpan

Ce se tie despre aciunea fitoestrogenilor asupra sistemului osos?

Rezultatele cercetrilor publicate referitoare la aciunea fitoestrogenilor pe os nc nu permit confirmarea eficacitii acestora, ceea ce necesit continuarea investigaiilor n acest sens. Totui, la ora actual exist dovezi cum c fitoestrogenii din plante cu coninut crescut n izoflavone determin reducerea de pierdere osoas la femeile sntoase. Un interes deosebit a fost acordat relaiei dintre fitoestrogenii eliminai n urin i densitatea mineral osoas. S-a observat existena unei legturi ntre fitoestrogenii urinari (enterolactani, apigenin) i densitatea mineral osoas. La femeile cu osteoporoz, eliminarea urinar de enterolacton este mai sczut, n timp ce eliminarea de apigenin este semnificativ crescut. mbuntirea markerilor metabolismului osos la femeile sub tratament cu fitoestrogeni se observ dup un interval ce variaz ntre 6 i 12 luni de la debutul menopauzei. Studiile pe animale demonstreaz c fitoestrogenii au efect protector asupra pierderii osoase dup ovariectomie. Dieta bogat n fitoestrogeni crete densitatea mineral osoas la nivelul coloanei vertebrale i colului femural. Asocierea fitoestrogenilor cu medicaia bogat n vitamine i minerale rmne nesatisfctoare n privina controlului medicamentos asupra pierderii de mas osoas n perioada ce urmeaz imediat dup instalarea menopauzei.
48 decembrie 2005

Ce se tie despre aciunea fitoestrogenilor asupra snului?

Fitoestrogenii nu determin modificri ale densitii mamare obiectivate prin explorri imagistice. Rezultatele studiilor susin ideea conform creia, fa de medicaia de substituie hormonal estroprogestativ, administrarea de fitoestrogeni nu reprezint un factor de risc ce ar determina apariia cancerului mamar. Totui, ca urmare a studiilor efectuate pe animale, s-a constatat sub terapia cu fitoestrogeni apariia proliferrii tumorale mamare dup tratament chimioterapic. Acest fapt constituie o contraindicaie pentru administrarea fitoestrogenilor la femeile cu antecedente de cancer de sn.

Ce se tie despre aciunea fitoestrogenilor asupra metabolismului hepatic?

Dieta cu fitoestrogeni nu determin efecte estrogenice decelabile cu impact asupra sintezei de proteine hepatice la femei n postmenopauz. Izoflavonele din soia nu afecteaz in vivo nici sinteza de pro-

Gineco.ro

0H

0H

H H Daidzein 0

H 0 0H Genistein 0H 0H

0H

H2CO H Glycitein 0H
Izoflavone teine hepatice, nici concentraia de gonadotropine. Acest fapt sugereaz c izoflavonele din soia au activitate estrogenic redus. efectului estrogen-like asupra hipofizei. Totui, la subiecii n postmenopauz, secreia de LH scade dup ntreruperea tratamentului cu soia, ceea ce sugereaz existena unui efect estrogenic rezidual. nesemnificativ n privina controlului asupra valurilor de cldur, totui aceasta are capacitatea de a ameliora semnificativ factorul psihic i atrofic din cadrul sindromului climacteric.

Ce se tie despre aciunea fitoestrogenilor asupra secreiei de gonadotropine?

Fitoestrogenii din soia, izoflavonele (genistein, daidzeina) au aciune parial similar agonitilor de estrogeni la nivel celular pe modele de animale. Estrogenii agoniti determin supresia concentraiei de gonadotropine i cresc sinteza de GnRH, n timp ce antagonitii cresc concentraia de gonadotropi i nu au efect asupra secreiei GnRH. La femei, n perioada de peri- i postmenopauz, concentraia de estradiol este bine reprezentat pe perioada administrrii alimentelor bogate n fitoestrogeni, fr a se observa efecte asupra nivelului de LH, ceea ce indic lipsa

Concluzii

1 Dei TSH prezint avantaje deosebite,

exist femei care nu consimt la aceast variant de tratament din raiuni medicale, convingeri personale sau contientizarea riscurilor acestei terapii. Firesc, n aceste condiii, apare un interes crescut pentru alte alternative de terapie a menopauzei.

3 Dezvoltarea programelor de cercetare

privind efectele fitoestrogenilor s-a extins dup 1980 ca rspuns la iniiativa guvernelor statelor cu industrie productoare de alimente pe baz de soia de a susine financiar acest segment economic industrial.

4 Aplicaiile clinice privind eficacitatea

fitoestrogenilor sunt insuficient verificate, impunndu-se studii suplimentare pentru a se ajunge la un consens medical privind beneficiul i sigurana unei astfel de terapii recomandate pentru corectarea simptomatologiei specifice perioadei de perimenopauz/menopauz. n

2 Terapia cu fitoestrogeni a tulburrilor

manifestate n cadrul sindromului climacteric nu este nc suficient explorat n privina riscurilor i beneficiilor induse. Dac medicaia cu fitoestrogeni are efect

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Dietary phytoestrogens and vascular function in postmenopausal women a crosssectional study, Kreijkamp Kaspers S., Kok L., Bots M.L., Grobbee D.E., van der Schoe Y.T., University Medical Center Utrecht, The Netherlands, Journal of Hyertension, 22(7): 1.381-8, 2004 jul. 2. Phytoestrogens for treatment of menopausal symptoms: a systematic review , Krebs E.E., Ensrud K.F.,

MacDonald R., Wilt T.J., Departament of medicine, University of Minnesota, Minneapolis, Obstetrics & Gynecology, 104(4): 824-36, 2004 oct. 3. Endometrial effects of long-term treatment with phtoestrogens: a randomized, double-blind, placebo-controlled study, AGUNCO, Obstetrics and Gynecology Center, Rome, Italy, Fertility & Sterility, 82 (1): 145-8 quiz 265, 2004 Jul. 4. Cardiovascular actions of selective estrogen receptor modulators and phytoestrogens, Nadur R., Kumar K., Villablanca A.C.; Division of Cardiovascular medicine, University of

California, Davis, Preventive Cardiology, 7 (2): 73-9, 2004. 5. Isoflavones and women s health, Powles T, Parside Hospital, Wimbledon, London, Breast cancer Research 6 (3):140-2, 2004 Rewiew of alternative therapies for treatment of menopausal symptoms, Amato P., Marcus D.M., Climacteric, 6 (4): 27884, 2003 Dec. 6. Phytoestrogenes avec moderation, Helene Joubert, Imact Medicine, Nr. 118 28 avril au 4 mai 2005. 7. Phytoestrogens increase the capacity of serum to stimulate prostacyclin release in human endothelial cell.

Departament of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, University of Valencia, Spain, Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 82(8): 705-10, 2003. 8. A randomized placebo-controlled crossover trial with phytoestrogens in treatment of menoause in breast cancer patients, Nikander E., Kikkinen A., Metsa-Heikkila, Adlercreutz H., Pietinene P., Tiitinen A., Ylkorkala O. Departament of Obstetrics and Gynecology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland, Obstetrics & Gynecology, 101 (6): 1.213-20, 2003 Jun.

Gineco.ro

decembrie 2005

49

neonatologie etiopatogenie

Encefalopatia neonatal
Adrian Ioan Toma

Introducere
Encefalopatia neonatal este un termen ce are tendina s nlocuiasc encefalopatia hipoxic-ischemic neonatal n literatura de specialitate. Se definete ca o afectare a funciilor neurologice n primele zile de via la un nou-nscut la termen, manifestat ca dificulti n iniierea i meninerea respiraiei, depresie a tonusului i reflexelor, nivel anormal al strii de contien i deseori convulsii(1), care pot urma unei

insulte hipoxice intrapartum sau se pot datora unei alte cauze(2). Encefalopatia neonatal este separat de obicei n 3 grade (uoar, moderat i sever) cu ajutorul semnelor clinice din cursul primei sptmni de via(3). Aproape toi copiii cu form moderat a encefalopatiei neonatale care sunt normali la sfritul primei sptmni de via nu vor avea sechele neurologice pe termen lung. Majoritatea nou-nscuilor cu form sever de encefalopatie neonatal vor deceda sau vor prezenta o afectare neurologic sever(3).

Seciunea de fa a GINECO.RO i propune trecerea n revist a principalelor aspecte legate de encefalopatia neonatal, n special a formei legate de asfixia la natere. Vor fi discutate: fiziopatologia; diagnosticul clinic i paraclinic; modaliti de prevenire i tratament.

Bibliografie
- Birth asphyxia. A statement. Dev. Med. Child. Neur., 1993, 35, 1.022-1.024. - MotherCare Policy brief On 3, 2000. (3) - Birth Asphyxia: Report of a Meeting, Cape Town, 2002.
(1) (2)

REANIMAREA NEONATAL
Evaluai respiraiile, frecvena cardiac i coloraia
Apnee sau FC < 100

Administrai ventilaie cu presiune pozitiv*

FC < 60 FC > 60 FC < 60

Administrai ventilaie cu presiune pozitiv* Administrai masaj cardiac extern

Administrai adrenalin* *Intubaia endotraheal poate fi luat n consideraie n anumite etape

NATERE Fr meconiu? ip sau respir? Tonus muscular bun? Rozat? Sarcin la termen?

Reverificai eficiena l Ventilaiei l Masajului cardiac extern l Intubaiei endotraheale l Administrrii adrenalinei Luai n consideraie posibilitatea l Hipovolemiei l Acidozei metabolice severe
FC <60 sau cianoz persistent Sau eecul ventilaiei
l

Nu

Asigurai cldur Poziionai. Eliberai calea aerian* (dup cum e necesar) tergei, stimulai, repoziionai Administrai oxigen (dup cum e necesar)
50 decembrie 2005

Luai n consideraie Depresia centrului respirator neuromuscular l Malformaii ale cilor aeriene l Probleme pulmonare ca: Pneumotorax Hernie diafragmatic l Maladie congenital de cord
Gineco.ro

Encefalopatia hipoxic-ischemic definiie, fiziopatologie

Nicoleta Bobe IOMC Alfred Russescu, Spitalul Clinic de Obstetric Ginecologie Polizu

ncefalopatia hipoxic-ischemic (EHIP), prin consecinele sale asupra dezvoltrii ulterioare a individului, este unul din cele mai importante capitole ale patologiei neurologice pediatrice. Cele mai multe informaii despre cauzele EHIP au fost furnizate de datele experimentelor de laborator i au fost confirmate clinic n special prin studiul fiziologiei circulaiei sangvine n teritoriul cerebral i de rezonan magnetic nuclear. Tulburarea central n EHIP este dat de deficitul n aportul de oxigen. Exist

dou mecanisme ce pot genera scderea aportului de oxigen: HIPOXIA, reprezentat de scderea cantitii de oxigen n sngele arterial ca urmare, n principal, a afectrii schimbului de oxigen la nivel pulmonar; ISCHEMIA, reprezentat de scderea aportului sangvin la nivel cerebral prin tulburri hemodinamice. Experimentele au artat c ischemia este cel mai important mecanism n producerea EHIP. Scderea aportului de oxigen i de glucoz are rol determinant n generarea leziunilor neurologice. Dup perioada de ischemie, urmeaz cea de reperfuzie, ce reprezint momentul cert al apariiei multora dintre consecinele ischemiei n metabolismul cere-

bral i n final asupra structurii esutului nobil. n marea majoritate a cazurilor, n timpul perioadei perinatale, hipoxia i/sau ischemia apar ca rezultat al asfixiei, care const n tulburri ale schimburilor de gaze, oxigen i bioxid de carbon. Astfel, n asfixie, caracteristica important o reprezint hipercapnia, ca rezultat al unor efecte metabolice (acidoza) i fiziologice (creterea iniial a fluxului sangvin). Ca urmare a cascadei asfixie-hipoxieischemie, se produc modificri biochimice a cror amploare depinde de metabolismul glucidic la momentul injuriei, de stadiul de maturare a sistemului nervos i de procesul naterii.
decembrie 2005 51

Gineco.ro

neonatologie etiopatogenie
Metabolismul glucidic influeneaz major gradul de lezare cerebral. Verigile lanului glucidic cuprind: aportul glucidic, ce se realizeaz la nivelul celulei nervoase prin difuziune din fluxul sangvin, dar nu o difuziune simpl, ci una mediat de o protein transportoare, proces ce are loc cu o vitez mult mai mare dect o simpl difuziune. Aceste proteine transportoare sunt sczute n creierul prematur, aproximativ 1/3 din nivelul acestora n creierul adult, ceea ce se traduce printr-o diferen semnificativ a capacitii de transport; formarea de Glucozo-6 fosfat din glucoz este o reacie mediat de hexokinaz, enzim aflat n cantitate mult redus n creierul prematurului. De aceea, existena deficitului n formarea de Glucozo-6 fosfat influeneaz negativ toate cele trei procese eseniale n care acesta intervine: glicoliza i eliberarea de energie, sinteza de glicogen i shunt-ul pentozo-monofosfat pentru sinteza de lipide. n mod normal, procesele se desfoar n condiii de aerobioz, cu generarea a 38 de molecule de ATP din metabolizarea unei molecule de glucoz. 50-60% din ATP se utilizeaz n procesele de transport transmembranar de ioni (principalii ioni fiind Na, Ca, K), iar restul, n procesele de sintez. n condiii de hipoxemie, cele mai precoce modificri constau n scderea rezervelor de glicogen, creterea concentraiei de lactat i scderea fosfocreatinei. n acest caz, dintr-o molecul de glucoz se formeaz doar dou molecule de ATP. Ca mecanism adaptativ la condiii de anaerobioz, glicoliza este accelerat de 5 pn la 10 ori i crete mult cantitatea de glucoz preluat din snge. n ciuda accelerrii tuturor acestor procese, necesitile emergetice cerebrale nu pot fi acoperite i nivelul ATP ncepe s scad dup 2 minute i scade cu 30% la fiecare 6 minute. Studiile privitoare la efectul hipoxemiei asupra metabolismului energetic cerebral au demonstrat existena unei perioade crescute de vulnerabilitate n a doua sptmn de via postnatal. Aceasta corespunde cu perioada de maxim susceptibilitate de afectare neuronal excitotoxic i, ca urmare, de efect epileptogen al hipoxiei. Concluzia care deriv este aceea c nou-nscuii la termen sunt mai susceptibili de a prezenta injurii hipoxice n comparaie cu prematurii. Studii efectuate au demonstrat utilizarea difereniat a substratului energetic n substana cenuie fa de substana alb. Hipoxemia duce la acumularea de lactat att n substana alb, ct i n cea cenuie, dar numai n cea alb se produce o scdere a nivelului energetic. Aceasta aduce n discuie faptul c
52 decembrie 2005

A
80

Presiune sistolic (Torr)

60

40

20

Greutate la natere (kg)

Figura 1. Relaia dintre greutatea la natere i presiunea sistolic glicoliza anaerob cu acccelerarea utilizrii glucozei este capabil de a pstra nivelul energetic n substana cenuie, dar nu n cea alb. Faptul c nivelul glucozei scade dramatic n substana alb fa de substana cenuie sugereaz c aportul de glucoz nu poate acoperi necesarul energetic crescut pentru substana alb. S-a demonstrat c fluxul cerebral local crete mult n substana alb i foarte mult n substana cenuie, ceea ce creeaz o discrepan ntre nevoi i aport, iar acesta poate contribui la creterea vulnerabilitii substanei albe la injuria hipoxic. realizeaz reperfuzia, care, pentru o anumit perioad, nu acoper necesarul energetic. Aceast hipoperfuzie postischemic joac un rol major n generarea afectrii tisulare. EFECTUL AGRESIUNII HIPOXIC-ISCHEMICE ASUPRA METABOLISMULUI GLUCIDIC Acesta este fenomenul cu cea mai mare importan la nou-nscut. Histologic, modificrile apar dup aproximativ 90 de minute de la incident. Nivelul glucozei cerebrale scade dramatic, crete nivelul lactatului, iar pH-ul scade pe msur ce glicoliza anaerob ncearc s compenseze scderea nivelului de fosfat generator de energie. Este notabil faptul c hipoxemia marcat, singur, nu duce la lezare cerebral, dect dac se adaug hipotensiunea, care este generat de disfuncia cardiac i de prezena acidozei. Ca rezultat al insuficienei energetice, ce include i epuizarea rezervelor energetice secundare, se declaneaz o cascad de reacii, ce duc la o acumulare de aminoacizi excitotoxici, calciu, activarea fosfolipazei, generarea de radicali liberi i o serie de reacii metabolice ce determin moartea celului. Tulburrile mitocondriale eseniale care precipit aceast cascad de diferite evenimente persist variabil dup perioada ulterioar inducerii insultei hipoxic-ischemice. Vulnerabilitatea particular a mitocondriei n timpul i dup insult este argumentat de datele biologice i morfologice.

Efectul ischemiei
Este similar cu cel observat n hipoxemie, dar apar anumite diferene. Ca urmare a accelerrii utilizrii de glucoz, crete nivelul de transportor proteic al glucozei din snge i la nivelul membranei neuronale la aproximativ 4 h dup insult. Ca efect al hipoxemiei AMPc (inductor al glicolizei i glicogenolizei), crete de 13 ori n primele minute dup apariia ischemiei. Glucoza cerebral scade mult mai accentuat n ischemie, la 2 minute dup instalarea acesteia, comparativ cu cazul anoxiei, deoarece scade fluxul sangvin. De asemenea, acidoza tisular este mai sever n cazul scderii fluxului sangvin deoarece scade eliminarea de lactat i diminueaz capacitatea de tamponare tisular a bioxidului de carbon, prin sistemul-tampon al bicarbonatului. Dup producerea accidentului ischemic, se

Gineco.ro

B
80

Presiunea arterial medie (torr)

60

INFLUENA GRADULUI DE MATURARE N CAZUL ACCIDENTULUI HIPOXIC-ISCHEMIC Este cunoscut faptul c encefalul nounscutului este mai rezistent la trauma biochimic dect creierul adult. Factorii ce determin creterea rezistenei nounscutului sunt: rata sczut de utilizare a energiei; rata sczut de acumulare a produilor toxici (ex. lactatul); utilizarea lactatului i a corpilor cetonici ca substrat energetic. NATEREA CA FACTOR POTENATOR SAU SUPLIMENTAR N TRAUMA HIPOXIC Hipoxemia i hipercarbia, tranzitorii i variabile ca severitate i durat, pot aprea frecvent alturi de tulburri ale fluxului sangvin cerebral. Studiile efectuate asupra sistemului nervos n perioada perinatal indic o asociere a semnelor de hipoxemie sau ischemie cu naterea vaginal spontan. Se produc scderi n cantitatea de glicogen i n producia de lactat i conversia fosfocreatinei ctre ATP. Dup naterea prin operaie cezarian, s-au demonstrat variaii mult mai mici ale acestor parametri. Aceste date arat c naterea vaginal este asociat cu semne biochimice de afectare hipoxic a creierului. Impactul agresiunii hipoxic-ischemice ca urmare a naterii vaginale nainte sau imediat dup natere nu poate fi apreciat. Este posibil ca agresiunea hipoxic la natere s joace un rol protectiv n cazul unei agresiuni ulterioare. Aceast posibil protecie a fost demonstrat n condiii experimentale. Capacitatea de protecie pare s fie o caracteristic individual, substratul ei nefiind nc definit. MECANISMUL BIOCHIMIC AL MORII NEURONALE DETERMINAT DE HIPOXIE-ISCHEMIE CA FACTOR DE INFLUEN N METABOLISMUL ENERGETIC Principalele mecanisme biochimice ale morii celulare prin hipoxie/ischemie/asfixie sunt probabil similare sau chiar identice i sunt nsoite de diminuarea aportului de oxigen. Mecanismele nu sunt doar simple rezultate ale influenei energetice i sunt mult mai diverse dect cele care implic metabolismul glucidic sau cel energetic. Cascada reaciilor care duc la moartea celulelor dup trauma hipoxic pare s se declaneze dup terminarea agresiunii hipoxice. Fenomenele sunt iniiate de acumulare extracelular de aminoacizi excitotoxici, n special glutamat (creterea concentraiei de calciu n citosol) i generarea de acizi liberi. Exist dou modele fundamentale de moarte celular la nivelul sistemului nerdecembrie 2005 53

40

20

Greutate la natere (kg)

Figura 2. Relaia dintre greutatea la natere i presiunea arterial medie EFECTUL ASFIXIEI ASUPRA METABOLISMULUI GLUCIDIC I ENERGETIC Asfixia este cea mai frecvent ntlnit traum ce produce leziuni cerebrale n perioda perinatal. Dei hipoxemia i ischemia apar simultan sau imediat dup asfixie, exist anumite efecte metabolice i n special hipercapnia, care sunt generate de asfixie. Modificrile biochimice i probabilitatea de supravieuire sunt n funcie de durata asfixiei. Modificrile nivelului gazelor sangvine i ale echilibrului acido-bazic sunt dramatice. Dup 21/2 min., paO2 scade la 4 mmHg, paCO2 crete la 51 mmHg, iar pH scade la 7,18. Dup 10 min., paCO2 crete la 100 mmHg, iar pH scade la 6,7. Efectele cardio-vasculare sunt marcate: TA scade sub 10 mmHg dup 14 min., bradicardie dup 4 min. Perfuzia cerebral scade proporional cu media TA, dar diferit, fiind mai mare la nivelul cortexului cerebral, dect la nivelul formaiunilor subcorticale. Electroencefalografia demonstreaz deteriorarea rapid. La 1-2 min. de asfixie, se reduc pregnant amplitudinea i frecvena undelor, iar la 21/2 min. apare traseul izoelectric. Ca urmare a creterii CO2 arterial, se identific patru tipuri de modificri majore ce greveaz prognosticul: prima, hipercapnia, pare a avea iniial un rol benefic, protector, pentru c menine creterea fluxului cerebral prin creterea concentraiei ionilor de hidrogen n spaiul perivascular; a doua, hipercapnia, se poate asocia cu o scdere a ratei metabolice cerebrale; a treia, creterea CO2 arterial duce la acidemie, ce se asociaz cu o inversare a curbei de disociaie a oxihemoglobinei, cu scderea afinitii hemoglobinei pentru oxigen. Rezultatul este o cretere a eliberrii de oxigen ctre celul. a patra este data de scdere a pH-ului intracelular, ca urmare a formrii crescute de lactat. Aceast acidoz extrem duce la lezarea tisular. INFLUENA NIVELULUI GLUCIDIC ASUPRA INJURIEI HIPOXIC-ISCHEMICE Studiile au demonstrat evoluia i prognosticul diferit ale subiecilor n funcie de rezervele endogene de glucoz celular la momentul injuriei. La animalele hipoglicemice, scderea glucozei endogene cu 10-20% este corelat cu o rat inadecvat a glicolizei i o scdere a fosfat nalt energetic. Rezervele de glicogen au importan redus n acest proces. Capacitatea de supravieuire scade de cinci ori la subiecii hipoglicemici cnd glicemia este cu 20% mai mic dect normal. Experimentele au dovedit c aportul glucidic la nou-nscut n momentul ncetrii injuriei duce la scderea afectrii neurologice. Suplimentarea cu glucoz la 1h dup terminarea injuriei nu are nici un beneficiu. Rata de supravieuire crete cu pn la 50% cnd se administreaz glucoz n condiii de hipoxemie.

Gineco.ro

neonatologie etiopatogenie

vos: necroza i apoptoza. Este cert c injuria hipoxic-ischemic poate duce la necroz, apoptoz sau la ambele, n funcie de severitatea agesiunii, de durata ei, de situaia general a regiunii afectate i de gradul de maturare a celulelor. Necroza se caracterizeaz prin edem celular, degenerare membranar, ruperea celular i eliberarea coninutului celular i ca rezultat declaneaz procesele inflamatorii i de fagocitoz. Prin contrast, apoptoza se caracterizeaz prin condensare i marginalizare a cromatinei, deshidratare celular, conservare relativ a membranei celulare fr proces inflamator. Moartea celular prin necroz apare dup agresiune intens i durat relativ scurt, n timp ce apoptoza apare dup agresiuni mai puin intense i de durat mai lung. Modalitatea de moarte celular este determinat i de nivelul de maturare a celulei. Apoptoza este ntlnit ntotdeauna la neuronii imaturi. A fost ntlnit frecvent n studiile pe copii decedai dup agresiune hipoxic-ischemic intrauterin. Studii aprofundate au demonstrat moarea celular prin necroz n anumite populaii neuronale, iar n alte populaii, moarte celular mixt, att necroz, ct i apoptoz; apoptoza a fost ntlnit ca mecanism exclusiv de moarte neuronal n celulele imature din substana alb. Exist foarte multe similariti ntre moartea neuronal i mecanismul de deces al celulelor oligodendrogliale prin determinism hipoxic-ischemic. Factorii ce duc la moartea celulelor sunt: insuficiena mecanismelor energetice, acumularea de ioni de calciu, acumularea de radicali liberi i acumularea de glutamat. Influena acestor mecanisme este totui diferit pentru celulele oligodendrogliale, comparativ cu cele neuronale. Apar n
54 decembrie 2005

plus o serie de factori specifici implicai n moartea oligodendrocitelor. Unul din aceti factori este etapa de via a celulei, aceasta fiind extrem de sensibil n perioada de difereniere celular, la scderea asociat a glucozei i oxigenului. n cazul n care aceast scdere se refer doar la unul dintre aceti termeni, nu exist efecte majore. Deoarece diferenierea oligodendrocitelor se produce sub 36 de sptmni, vrsta de gestaie, vulnerabilitatea este cu att mai mare cu ct vrsta de gestaie este mai mic, ceea ce explic frecvena leucomalaciei periventriculare la prematuri. Dintre factorii care influeneaz oligodendrocitele imature, n curs de difereniere se remarc agresiunea radicalilor liberi la care oligodendrocitele mature sunt rezistente. Exist o perioad de vulnerabilitate la aciunea radicalilor liberi dependent de gradul de maturare a oligodendrocitelor. Aceast perioad de vulnerabilitate este legat de aprarea antioxidativ ce implic hidrogenul per-

oxid i acumularea de fier. Antioxidanii implicai sunt n special glutationul i catalazele. Cnd acestea sunt insuficiente sau suprasolicitate, se acumuleaz hidrogen peroxid i fier. La prematuri, studiile plasmei au demonstrat o tendin de generare a radicalilor liberi, inclusiv radicalul perioxid i mecanisme antioxidante deficitare. Prematurii au tendina de a dezvolta hemoragii care accentueaz vulnerabilitatea la atacul radicalilor liberi. Incidena leucomalaciei periventriculare este mai mare la prematurii cu hemoragie intraventricular comparativ cu prematurii care nu au. Fenomenul este probabil legat de sursa mare de fier secundar hemoragiei. Ali factori ce intervin n moartea celulelor oligodendrogliale sunt factorul inflamator i infecios. Ca urmare a acestor procese, se elibereaz endotoxine, care, la rndul lor, declaneaz reacia de eliberare de citokine. Citokinele au un rol important n generarea leucomalaciei periventriculare i a paraliziei cerebrale. n plus, endotoxinele determin i hipotensiune arterial ce accentueaz lezarea substanei albe prin scderea fluxului sangvin i a aportului de substane plastice i energetice. n

BIBLIOGRAFIE
1. Volpe J.J., Neurology of the newborn 2001. 2. Devascar S.U., Mueckler M.M., The mammalian glucose transporters, Pediatrics 1992. 3. Vannuci R.C, Yager J.Y; Glucose, lactic acid and perynatal hypoxic-ischemic encephalopathy- Pediatrics 1997. 4. Pawers W.J., Rosenbaum J.L. Cerebral glucose transport and metabolism in pretermhuma infants Cerebral blood flow metabolism 632638 1009. 5. Nioca S., Chance B., Smith M., Cerebal energy metabolism and oxygen state during hipoxia in neonate and adult dogs Pediatr. Res. 28:25-32 1992.

Gineco.ro

Principii de tratament ale encefalopatiei neonatale de cauz hipoxic-ischemic

A.I. Toma, D.F. Albu Spitalul Clinic de Obstetric i Ginecologie Prof. Dr. Panait Srbu Bucureti

ratamentul hipoxiei (sau asfixiei) perinatale este structurat pe urmtoarele paliere (tabelul 1): 1. Tratamentul antenatal. Acesta presupune diagnosticul precoce al afectrii intrauterine a ftului i msuri de reanimare intrauterin. 2. Reanimarea adecvat la natere pentru a diminua la maximum consecinele hipoxiei antenatale i a preveni pe ct posibil hipoxia (asfixia) postnatal. 3. Msuri postnatale imediate. Tratamentul hipoxiei perinatale se adreseaz consecinelor multisistemice ale acesteia. n aceast seciune ne vom adresa doar encefalopatiei neonatale de cauz hipoxic-ischemic (EN-HI). Tratamentul ENHI cuprinde: meninerea unei ventilaii adecvate, meninerea unei perfuzii adec-

vate, meninerea homeostaziei glucozei, controlul convulsiilor, tratamentul edemului cerebral. 4. Tratamente experimentale. Prevenirea (sau diminuarea consecinelor) injuriei de reperfuzie. Aceste msuri de terapie sunt ntreprinse n colaborare de obstetrician, perinatolog i neonatolog, a cror colaborare strns n echip este esenial pentru reuita tratamentului.

1. Tratament antenatal
Reanimarea intrauterin este reprezentat de o serie de manevre care au ca obiectiv vindecarea cauzelor tratabile de asfixie fetal, restabilirea unei oxigenri fetale adecvate i corectarea acidozei fetale(1). Paii reanimrii intrauterine sunt: creterea fluxului sangvin placentar, relaxarea musculaturii uterine, creterea oxigenrii ftului, excluderea sau tratarea prolabrii de cordon ombilical(2).

Creterea fluxului sangvin placentar se poate face pe una din urmtoarele ci: tratarea agresiv a hipoxiei materne prin administrarea de soluii coloide sau cristaloide n bolus i.v. i terapie vasopresoare. De asemenea, trebuie oprit o eventual infuzie de anestezic n spaiul peridural. ndeprtarea compresiei aortocave prin schimbarea poziiei gravidei (lateral stnga, apoi lateral dreapta n poziie genu-pectoral). tratamentul vasoconstriciei arterei uterine induse de hipocapnie datorit hiperventilaiei materne prin tratamentul durerii i psihoterapie. Creterea oxigenrii ftului se face prin administrarea de oxigen la mam sau schimbarea poziiei mamei sau chiar amnioinfuzie n cazul compresiei cordonului ombilical sau oligohidramnios. Pe msur ce continu reanimarea
decembrie 2005 55

Gineco.ro

neonatologie tratament
intrauterin, este necesar o reconfirmare a asfixiei fetale printr-un alt test dect cel efectuat iniial. De asemenea, echipa obstetricianperinatolog-neonatolog trebuie s fie pregtit pentru extragerea de urgen a ftului (pe cale vaginal sau operaie cezarian de urgen).

2. Reanimarea la natere
Reanimarea la natere a unui nounscut prezentnd semne de hipoxieasfixie se va face innd cont de algoritmul de reanimare al Academiei Americane de Pediatrie i al American Heart Association, a crui ediie n romn este acum disponibil(3) (figura 1). Astfel, se va ncepe prin executarea pailor iniiali ai reanimrii: nou-nscutul va fi plasat sub o surs de cldur radiant, se va realiza tergerea secreiilor i ndeprtarea scutecelor ude i nou-nscutul va fi stimulat tactil. Se va realiza, de asemenea, poziionarea capului nou-nscutului n poziie de adulmecare (sniffing position). n cazul n care lichidul amniotic este meconial, iar nou-nscutul nu este viguros (nu prezint efort respirator bun, tonus muscular adecvat i frecvena cardiac peste 100/minut, se realizeaz iniial aspirarea lichidului meconial pe lam de laringoscop, dup care se trece la executarea pailor iniiali.

Dup prima faz a reanimrii, se evalueaz frecvena respiratorie, coloraia i respiraia. n cazul n care nounscutul este apneic sau frecvena cardiac este sub 100 de bti pe minut, se administreaz ventilaie pe masc i balon. Se ventileaz timp de 30 de secunde, cu o frecven de 30-40 de respiraii pe minut, cu o presiune iniial de 30 cm H20 (primele 2-3 respiraii pentru a asigura umplerea cu aer a plmnilor) i 15-20 cm H2O pentru respiraiile ulterioare. Cu privire la gazul utilizat pentru reanimare, s-a demonstrat actualmente c nu exist un avantaj al utilizrii oxigenului pur n reanimarea neonatal(4). Din contr, timpul pn la apariia respiraiilor spontane este mai crescut n cazul copiilor cu hipoxie la natere la care s-a realizat reanimarea cu oxigen(5). Un studiu efectuat recent n Spitalul Profesor Doctor Panait Srbu a artat rezultate similare. Dup 30 de secunde de ventilaie cu presiune pozitiv pe masc i balon, copilul este reevaluat. n cazul n care copilul nu prezint nc respiraii nor-

male, dar frecvena cardiac este peste 60 de bti pe minut (bpm), se continu ventilaia pe masc i balon cu reevaluarea respiraiilor la 30 de secunde, pn la apariia respiraiilor spontane. n cazul n care frecvena cardiac este sub 60 bpm, se ncepe masajul cardiac extern, asociat cu ventilaia cu presiune pozitiv, cu o frecven de 120 pe minut (30 de ventilaii i 90 de compresii cardiace), 1 ventilaie alternativ cu 3 compresii cardiace. Se reevalueaz pacientul la 30 de secunde. n cazul n care FC >60 bpm, se ntrerupe masajul cardiac i se continu ventilaia pn la apariia respiraiilor spontane. Dac FC <60 bpm, se continu masajul cardiac i se administreaz adrenalin 0,1 ml din soluia 1/10 000, intravenos sau intratraheal pe sonda de intubaie. Intubaia endotraheal poate fi efectuat n acest moment, pentru a asigura o ventilaie adecvat. De asemenea, n cazul n care se suspicioneaz un oc hipovolemic, se va administra ser fiziologic 10 ml/kg i.v. lent n 10 minute. n cazul reanimrii prelungite sau al unei acidoze metabolice documentate, se va administra bicarbonat de sodiu 1 mEq/kg i.v. lent. Indicaiile intubaiei endotraheale sunt urmtoarele: ventilaie ineficient pe masc i balon; ventilaie prelungit pe masc i balon; administrare de adrenalin; aspiraia meconiului; hernia diafragmatic. n cazul n care nici una din aceste msuri nu au avut ca rezultat reapariia unei ventilaii eficiente, se pot lua n consideraie eventuala depresie a centrului respirator, malformaii ale cilor aeriene, existena unei hernii diafragmatice, a u-

56

decembrie 2005

Gineco.ro

nui pneumotorax sau prezena concomitent a unei maladii congenitale de cord. n cazul unei reanimri executate corect, este adecvat oprirea reanimrii dup 15 minute de asistol. De asemenea, se sugereaz c absena respiraiilor spontane timp de 30 de minute reprezint un semn de prognostic prost.

3. Msuri postnatale imediate

Dup reanimare, tratamentul se va concentra pe meninerea homeostaziei organismului (meninerea unei ventilaii adecvate cu valori normale ale presiunilor arteriale ale oxigenului i dioxidului de carbon, meninerea unei perfuzii cerebrale adecvate i meninerea normoglicemiei) i tratamentul convulsiilor. Dei ntr-o mare parte din cazuri afectarea antenatal este important, o mare parte din leziuni apar postnatal i de aceea meninerea unei oxigenri, ventilaii i a unui metabolism adecvate poate ajuta la limitarea severitii leziunilor. 3.1. MENINEREA UNEI OXIGENRI I A UNEI VENTILAII ADECVATE Att hipoxia, ct i hiperoxia pot fi nocive n cazul unui nou-nscut cu asfixie la natere. Principalele cauze de hipoxie la nou-nscutul la termen cu encefalopatie neonatal de cauz hipoxicischemic, n perioada postnatal, sunt reprezentate de hipertensiunea pulmonar persistent i de convulsii. Hipoxia persistent poate duce la necroz neuronal i alterarea autoreglrii fluxului cerebral, care poate avea ca rezultat apariia ischemiei(8). Pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare persistente a nou-nscutului, cititorul este rugat a consulta lucrrile din domeniu(9). Tratamentul convulsiilor va face obiectul unei seciuni separate.

Hiperoxia trebuie evitat deoarece ea este legat de formarea de radicali liberi i de injuria de reperfuzie. De aceea, n ventilaia mecanic a unui nou-nscut cu hipoxie la natere, presiunea parial a oxigenului trebuie meninut ntre 50 i 70 mmHg. Este necesar, de asemenea, meninerea unei valori a PaCO2 de 35-45 mmHg. Hipercarbia poate avea ca rezultat abolirea autoreglrii fluxului sangvin cerebral n condiii de acidoz i apariia complicaiilor de tip infarct hemoragic. Hipocarbia duce la diminuarea fluxului sangvin cerebral i la apariia leziunilor de tip ischemic(8). Dup Volpe, la nou-nscuii cu asfixie perinatal sever este necesar monitorizarea continu att a oxigenrii (prin pulsoximetrie), ct i a CO2 prin msurare transcutanat a PaCO2, msurarea discontinu prin analiza gazelor sangvine fiind insuficient din cauza imposibilitii de a surprinde variaiile rapide ale acestor parametri i de a le corecta(8). 3.2. MENINEREA UNEI PERFUZII CEREBRALE ADECVATE Numele de encefalopatie hipoxicischemic dat n trecut acestei entiti subliniaz importana factorului circulator n apariia injuriei. De aceea, dup prevenirea alterrilor oxigenului i dioxidului de carbon plasmatice, meninerea unei perfuzii sistemice i cerebrale adecvate dup un episod hipoxic-ischemic are o mare importan n tratamentul bolii i n prevenirea progresiei leziunilor. Presiunea de perfuzie cerebral (CPP - Cerebral Perfusion Pressure) este egal cu diferena ntre tensiunea arterial medie (TAM) i presiunea intracranian (ICP - intracerebral pressure). (CPP = TAM-ICP)(8). De aceea, meninerea unei

CPP adecvate presupune att meninerea tensiunii arteriale la nivel normal, ct i meninerea unei presiuni intracraniene normale prin prevenirea sau tratarea edemului cerebral. Datorit hipoxiei, acidozei i hipercapniei, circulaia cerebral a nou-nscutului cu encefalopatie neonatal de cauz hipoxic-ischemic devine pressure passive. De aceea, trebuie evitate variaiile tensiunii arteriale, care se traduc imediat prin variaii ale presiunii de perfuzie cerebral i pot avea ca rezultat apariia de complicaii. Hipotensiunea (care este de cele mai multe ori de cauz cardiac - ex. cardiomiopatie hipoxic, insuficien tricuspidian sau duct arterial patent) poate produce ischemie. Hipertensiunea este, de asemenea, duntoare, deoarece poate produce infarct hemoragic la periferia zonei afectate(8). De aceea, tensiunea arterial trebuie meninut n limite normale pentru vrst. Nomogramele clasice n care figureaz tensiunea arterial n funcie de greutatea la natere i de vrsta postnatal sunt cele publicate n 1981 (figura 2)(9). Tensiunea arterial trebuie meninut n limitele normale sugerate de aceste grafice. O alt cauz de anomalii ale fluxului cerebral la nou-nscuii cu hipoxie-asfixie la natere, n special la cei cu hipoxie cronic intrauterin, este reprezentat de policitemie(8). Cnd policitemia este simptomatic, se recomand efectuarea unei exsangvino-transfuzii izovolumetrice cu ser fiziologic sau albumin(7). S-a demonstrat c nou-nscuii au un prognostic bun dac CPP este meninut peste 33 Torr, sechelele neurologice apar la o presiune de 18 Torr, iar decesul la o CPP, de 8 Torr(15). Prevenirea edemului cerebral se face prin evitarea suprancrcrii cu lichide a

Gineco.ro

decembrie 2005

57

neonatologie tratament
nou-nscutului cu asfixie la natere. Se vor administra 60-80 ml/kg/24 de ore. Tratamentul edemului cerebral cu manitol este foarte rar recomandat, numai n cazul n care exist o eviden cert a faptului c afectarea neurologic se datoreaz creterii excesiva a CPP(8). Nu exist dovezi ale utilitii tratamentului cu corticoizi n cazul edemului cerebral(8). 3.3. MENINEREA NORMOGLICEMIEI Hipo- i hiperglicemia par a avea efecte nocive asupra metabolismului cerebral(11). De aceea, este sugerat c glicemia trebuie s fie meninut la valori normale (70-100 mg%) n cazul nou-nscuilor cu hipoxie la natere(8). 3.4. TRATAMENTUL CONVULSIILOR Convulsiile reprezint descrcri electrice excesive, sincrone ale neuronilor de la nivelul sistemului nervos central(12). Convulsiile apar n hipoxiaasfixia perinatal n formele moderate i uneori n cele severe, apariia lor precoce sau rezistena la tratament fiind factori de prognostic prost(13). Convulsiile determin o accelerare marcat a metabolismului cerebral, care poate duce n condiii de hipoxie la instalarea metabolismului anaerob i la agravarea leziunilor, hipoxemie i hipercapnie i creteri abrupte ale tensiunii arteriale(8). Drogul de elecie n tratamentul convulsiilor neonatale de natur hipoxicischemic este fenobarbitalul i.v. Doza de ncrcare este de 20 mg/kg i.v. n cazul n care se reuete controlul convulsiilor, se administreaz o doz de ntreinere de 4-5 mg/kg la 12 ore de la doza de ncrcare(8). n cazul n care nu se reuete controlul convulsiilor, se poate continua administrarea de fenobarbital pn la o doz de ncrcare de 40 mg/kg i.v. n cazul n care convulsiile nu sunt controlate de fenobarbital, se poate apela la midazolam (0,1-0,15 mg/kg/doz). Pentru o schem de tratament complet al convulsiilor neonatale, se recomand studierea Ghidului de Tratament al Convulsiilor al Asociaiei Romne de Neonatologie(14). 4.1. FENOBARBITAL, BLOCANI DE CALCIU, ALLOPURINOL, SULFAT DE MAGNEZIU Fenobarbitalul se poate administra imediat dup natere, cu rol de cerebroprotector, 40 mg/kg. Se asociaz cu o scdere a incidenei convulsiilor i cu mbuntirea prognosticului pe termen lung. Blocanii canalelor de calciu ar fi adecvai din punct de vedere fiziopatologic pentru a ntrerupe cascada de evenimente ce duc la moarte neuronal, avnd n centru acumularea citosolic de calciu. Studiile n acest domeniu sunt ns insuficiente pentru a permite utilizarea sa de rutin(16). S-a sugerat folosirea allopurinolului ca free radical scavenger pentru prevenirea consecinelor asfixiei la natere, datorit rolului jucat de radicalii liberi n inuria neuronal. Un studiu publicat n 2005, n care s-a administrat allopurinol n doz de 20 mg/kg i.v. la 4 ore dup natere i o a doua doz la 12 ore de la prima administrare, arat c, dei n perioada neonatal nu exist diferene n ceea ce privete aspectele EEG sau imagistice, pe termen lung, prognosticul este mai bun n cazul pacienilor tratai cu allopurinol(17). Studiile cu privire la rolul sulfatului de magneziu n prevenirea sau ameliorarea consecinelor hipoxiei-ischemiei au dus la rezultate contradictorii(8). Efecte secundare importante (apnee, depresie respiratorie, bradicardie, hipotonie) fac puin atrgtoare utilizarea lui n hipoxia-ischemia la natere. 4.2. HIPOTERMIA CONTROLAT S-a artat c hipotermia asigur neuroprotecie adulilor n cazul chirurgiei cardiace. Dou tipuri de studii au fost efectuate la nou-nscui: studii de hipotermie cerebral (head cooling)(18) i studii de hipotermie controlat a ntregului corp (total body cooling)(19). n studiul de hipotermie cerebral efectuat de Gunn i colaboratori(18), rcirea craniului s-a fcut cu o casc special, pe o durat de 48-72 de ore, terapia fiind nceput la 4 ore de la natere. Iniial, rcirea s-a fcut la o temperatur rectal de 36-36,5o C, apoi la o temperatur de 35,5-35,9o C. Autorii nu au observat efecte adverse ale hipotermiei cerebrale. Numrul de cazuri incluse n studiu este ns mic, ceea ce face dificil aprecierea rezultatelor pozitive (numr mai mic de copii cu anomalii ale CT sau EEG, rata de deces sczut i o mai bun dezvoltare neurologic. Sunt necesare studii n continuare n acest sens. Cu privire la hipotermia controlat a ntregului corp, reeaua de neonatologie a National Institute of Health a publicat
58 decembrie 2005

4. Tratamente experimentale. Prevenirea (sau diminuarea consecinelor) injuriei de reperfuzie

n cazul copiilor cu hipoxie-asfixie perinatal, moartea neruronal are loc n principal prin activarea receptorilor pentru glutamat i se petrece la ore, chiar zile dup evenimentul asfixic iniial. Fr a intra n amnunte legate de mecanismele morii neuronale n hipoxia la natere, este important de spus c o implicaie interesant a acestor constatri este c ntreruperea cascadei de evenimente postnatale care duc la necroza sau apoptoza neuronilor n encefalopatia neonatal poate preveni sau chiar ameliora injuria neuronal n boala hipoxic-ischemic neonatal(8). Terapiile studiate pn n prezent la nou-nscui includ: fenobarbitalul, blocani ai canalelor de calciu, allopurinol, sulfat de magneziu, hipotermia controlat.

Gineco.ro

PRINCIPII DE TRATAMENT ALE ENCEFALOPATIEI NEONATALE DE CAUZ HIPOXIC-ISCHEMIC

1. REANIMARE INTRAUTERIN Creterea fluxului sangvin placentar tratamentul hipoxiei materne: soluii coloide, cristaloide, presoare; ndeprtarea compresiei aorto-cave (schimbarea poziiei gravidei); tratamentul vasoconstriciei arterei uterine. Relaxarea musculaturii uterine: oprirea ocitocicului; tocoliza. Creterea oxigenrii ftului administrare de oxigen la mam; schimbarea poziiei mamei. Cezariana de urgen 2. REANIMARE LA NATERE Pregtirea materialelor necesare Paii iniiali: mas radiant; tergere, ndeprtarea scutecelor ude; permeabilizarea cilor respiratorii (poziionare, aspirare secreii); aspirarea meconiului. Ventilaie pe masc i balon Masaj cardiac extern Medicaie: adrenalin; ser fiziologic; bicarbonate. Reevaluarea reanimrii Decizie cu privire la oprirea eventual a reanimrii 3. MSURI POSTNATALE IMEDIATE Meninerea oxigenrii i a unei ventilaii adecvate Meninerea unei perfuzii adecvate Recunoaterea strii pressure passive a circulaiei cerebrale Meninerea unei valori adecvate a tensiunii arteriale (evitarea hipertensiunii i a hipotensiunii) Tratamentul policitemiei Prevenirea edemului cerebral Meninerea normoglicemiei Tratamentul convulsiilor Fenobarbital Midazolam 4. CEREBROPROTECIE; PREVENIREA INJURIEI DE REPERFUZIE Fenobarbital Blocani de calciu Allopurinol Sulfat de magneziu Hipotermie Hipotermia cerebral Hipotermia controlat a ntregului corp

n 2005 rezultatele unui studiu(19). Studiul a cuprins 208 pacieni (102 au fost tratai cu hipotermie i 106 au constituit lotul martor). Au fost cuprini n studiu copii cu hipoxie sever la natere. Hipotermia s-a administrat timp de 72 de ore, corpul fiind rcit la 33,5o C temperatur esofagian. Prognosticul la 18 luni a fost urmtorul: 24% - deces n grupul cu hipotermie, 36% - risc de deces n grupul-martor; risc de deces + dizabilitate sever - 45%, la grupul cu hipotermie, 64% - n grupul-martor. Autorii concluzioneaz c hipotermia controlat este o modalitate de tratament eficient i sigur la nou-nscuii cu hipoxie moderat i sever la natere. Problemele acestui tip de intervenie sunt reprezentate de: dispozitivul complicat de rcire, care nu este disponibil n totalitatea seciilor de terapie, dificultatea de a alege candidaii pentru terapie datorit absenei unor criterii clare de identificare n primele ore dup natere, riscul mare de efecte secundare i de deces. Toate acestea fac ca hipotermia controlat s necesite n continuare

studii multicentrice nainte de a fi aplicat n practic.

5. Concluzii
Terapia manifestrilor neurologice ale encefalopatiei neonatale are ca principii de baz o reanimare prompt, ct mai aproape de momentul episodului hipoxic ischemic (antenatal sau postnatal imediat). Dup restabilirea funciilor vitale, terapia are ca obiectiv de baz meninerea echilibrului organismului din punct de vedere respirator, circulator i metabolic. Convulsiile sunt tratate n momentul apariiei lor, cu doze maxim posibile de anticonvulsivant. Medicaia de neuroprotecie sau hipotermia controlat pot fi ncercate, de asemenea, pentru limitarea injuriei neuronale i prevenirea injuriei de reperfuzie. Cea mai important msur n ceea ce privete encefalopatia neonatal este ns reprezentat de prevenirea hipoxiei-ischemiei antenatale printr-o bun monitorizare a travaliului i naterii i intervenia prompt ori de cte ori este necesar. n

BIBLIOGRAFIE
1. Litttleford J. - Obstetric anesthesia and analgesia: Effects on the fetus and the newborn. In: MacDonald M.G., Mullett M.D., Seisha M.M.K.: Averys Neonatology - Patophysiology and management of the newborn, Lippincott Williams & Willkins, Philadelphia, 2005, 260-282. 2. Thurlow J.A., Kinsella S.M. - Intrauterine resuscitation: active management of fetal distress. Int J Obstet Anesth, 2002, 11, 105-116. 3. Kattwinkel J. et al - Reanimarea Neonatal, manual, ediia a 4-a, Editura Irecson, Bucureti, 2005. 4. Saugstad O.D., Rootwelt T., Aalen O. - Resuscitation of the asphyxiated newborn infants with room air or oxygen: an international controlled trial: the Resair 2 study. Pediatrics, 1998, 102, el.

5. Saugstad O.D. - Oxygen for newborns: how much is too much?, J Perinatol., 2005, 25, S45-S49. 6. Rehan V.K., Phibbs R.H. - Delivery room management. In: MacDonald M.G., Mullett M.D., Seisha M.M.K.: Averys Neonatology - Patophysiology and management of the newborn, Lippincott Williams & Willkins, Philadelphia, 2005, 304-327. 7. Gomella T.L. - Neonatology On call problems, Lange, 2004. 8. Volpe J.J. - Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: Clinical Aspects. In: Volpe J.J. - Neurology of the Newborn, WB Saunders, Philadelphia, 2001, 331-394. 9. Versmond H.T., Kitterman J.A., Phibbs R.H. et al - Aortic blood pressure during the first 12 hours of life in infants with birth weight 610 to 4220 grams. Pediatrics, 1981, 67, 607-613. 10. Hansen T.N., Cooper T.R., Weisman L.E. - Contemporary Diagnosis and Management of Neonatal

Respiratory Diseases, Handbooks in Health Care Co, Newtown, Philadelphia, USA, 2003. 11. Volpe J.J. - Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: Biochemical and Physiological Aspects. In: Volpe J.J. - Neurology of the Newborn, W.B. Saunders, Philadelphia, 2001, 217-276. 12. Volpe J.J. - Neonatal Seizures. In: Volpe J.J. - Neurology of the Newborn, WB Saunders, Philadelphia, 2001, 178214. 13. Amiel Tison C.L. - Neurologie perinatale, Masson, Paris, 2002. 14. *** - Ghid de diagnostic i tratament al convulsiilor la nou-nscut. Asociaia Romn de Neonatologie, Bucureti, 2005. 15. Raju T.N., Doshi U., Vidyasagar D. - Low cerebral perfusion pressure: an indicator of poor prognosis in asphyxiated term infants, Brain. Dev., 1983, 5, 478-482. 16. Levene M.I., Gibson N.A., Fenton

A.C. et al - The use of calcium channel blocker nicardipine for severely asphyxiated newborn infants, Dev. Med. Child. Neurol., 1990, 32, 567-574. 17. M.J.N.L. Benders, A.F. Bos, F. Groenendaal, M.C. Toet, M. Rijken, C.M. Rademaker, F. van Bel - Short-Term Effects of Neonatal Allopurinol (ALLO) Treatment on Post-Hypoxic-Ischemic (HI) Reperfusion Damage to the Brain in the Newborn. An Interim Analysis, PAS Meeting 2005. 18. Gunn A.J., Gluckmann P.D., Gunn T.R. - Selective head cooling in newborn infants after perinatal asphyxia: a safety study. Pediatrics,1998, 102, 885-892. 19. S. Shankaran, A. Laptook, R. Ehrenkranz, J. Tyson, S. McDonald, E. Donavan, A. Fanaroff, K. Poole, L. Wright, R. Higgins, R. Goldberg - Reduction in Death or Moderate/Severe Disability by Whole Body Hypothermia for HypoxicIschemic Encephalopathy (HIE). PAS Meeting 2005.

Gineco.ro

decembrie 2005

59

Parteneri oficiali

Gala Premiilor de Excelen Medic.ro 2005, ediia a II-a

Medical
I. Alergologie, ATI, Boli Infecioase, Boli Respiratorii, Cardiologie, Dermatologie, Diabetologie, Endocrinologie, Gastroenterologie, Hematologie, Medicina de Familie, Medicina Intern, Medicina Legal, Nefrologie, Neurologie, Oncologie, Pediatrie, Psihiatrie, Radiologie, Reumatologie

Chirurgical
II. Chirurgie cardio-vascular, Chirurgie general, Chirurgie oncologic, Chirurgie pediatric, Chirurgie estetic, Neurochirurgie, Obstetric-Ginecologie, Oftalmologie, ORL, Urologie Seciunea Social a inclus 7 categorii/premii pentru contribuii deosebite aduse la dezvoltarea sistemului de sntate din Romnia dup cum urmeaz: 1. Premiera medical a anului; 2. Cea mai important investiie n uniti de producie farmaceutic finalizat n 2005; 3. Cea mai bogat activitate editorial de carte medical din Romnia n 2005; 4. Cea mai bun campanie de informare i prevenie n domeniul sntii; 5. Cea mai important banc comercial pentru sistemul sanitar; 6. Premiul acordat pentru ntreaga carier; 7. Premii acordate pentru popularizarea n mass-media (scris, audio i video).

ditura Press Pro International, consecvent n demersurile sale de promovare i recunoatere a performanelor i a performerilor din medicina romneasc, a organizat i anul acesta Premiile de Excelen Medic.ro, eveniment patronat de unele din cele mai importante instituii publice ale sistemului sanitar: Ministerul Sntii i Colegiul Medicilor din Romnia. Punctul culminant al acestui eveniment la care au fost invitate personaliti ale lumii medicale, instituii i companii din domeniul sanitar, reprezentani ai mass-media, s-a desfurat sub forma unei GALE, ce a avut loc la data de 13 decembrie a.c., la Hotel Athenee Palace Hilton, sala Diplomat. (Detalii in extenso la: www.pressprogineco.ro) Ca i la ediia precedent, premiile au fost acordate n cadrul a dou seciuni distincte: Seciunea tiinific Medical i Seciunea Social. Ca o noutate, anul acesta, Seciunea iinific a Premiilor de Excelen Medic.ro cuprinde 31 de ramuri ale medicinei:
60 decembrie 2005

100% obiectivitate i transparen

Evenimentul Gala Premiilor de Excelen Medic.ro are un caracter profund democratic. Sistemul de selecie preliminar a celor nominalizai la cele dou Seciuni s-a realizat prin votul persoanelor din sistemul medical manifestat n urma unei campanii naionale. Regulamentul de departajare a cuprins urmtoarele elemente:

Gineco.ro

Etapa I
Pe baza cuantumului voturilor exprimate de medici i validate prin menionarea Codului de Paraf, prin: n buletinele de vot inserate n revista Medic.ro, dar i n revistele de specialitate al Editurii Press Pro International; n votul exprimat prin intermediul Internetului pe toate site-urile Editurii Press Pro International. Pe baza votului exprimat de Asociaiile/Societile Medicale de Specialitate pentru: n activitatea profesional; n lucrri tiinifice publicate/prezentate.

Etapa II
n urma votului public cumulat i a votului asociailor, s-au ales 3 finaliti pentru fiecare categorie medical. Acetia i-au prezentat dosarul de activitate pe anul 2005, iar Juriul a stabilit ctigtorul fiecrei specializri (premiile constau anul acesta n medalii i diplome de excelen). Fiecare medic a avut posibilitatea de a vota o singur dat pentru una sau mai multe specializri. Pentru evitarea votrii multiple, medicul votant a trebuit s i declare numele i s menioneze Codul Parafei.

evenimente nefericite, ci i gesturi profesionale de referin pentru ntreaga comunitate, nu numai romneasc, ci i internaional. Pentru c, din pcate, de prea multe ori medicii care practic aceast meserie la cel mai nalt nivel stau adesea i pe nedrept n umbra scandalurilor mediatice care au sntatea n prim-plan. De aceea, medicii care au fost nominalizai i nu numai merit toat stima noastr pentru profesionalismul i dedicarea cu care profeseaz. Sunt sigur c Romnia va oferi din ce n ce mai mult consideraie medicilor pentru c, n fond, ei reprezint un pilon important de susinere a ntregii comuniti - Jacques DELALUF, directorul Editurii Press Pro International.

Parteneri

Nominalizrile Premiilor de Excelen Medic.ro, ediia a II-a 2005 SECIUNEA TIINIFIC

SOCIETATEA ROMN DE ALERGOLOGIE I IMUNOLOGIE CLINIC Nominalizai: Prof. Dr. Jeana Rodica Radu Conf. Dr. Diana Dumitracu Asist. Univ. Dr. Ioana Agache Ctigtor - Prof. Dr. Jeana Rodica Radu SOCIETATEA ROMN DE A.T.I. Nominalizai: Prof. Dr. Dan Tulbure Conf. Dr. Dorel Sndesc ef. Lucr. Dr. Ioana Grinescu Ctigtor - Prof. Dr. Dan Tulbure SOCIETATEA NAIONAL ROMN DE BOLI INFECIOASE Nominalizai: Prof. Dr. Augustin Cupa Prof. Dr. Emanoil Ceauu Prof. Dr. Sorin Rugin Ctigtor - Prof. Dr. Emanoil Ceauu SOCIETATEA ROMN DE BOLI RESPIRATORII Nominalizai: Asist. Univ. Dr. Tudor Toma ef. Lucr. Dr. Drago Bumbcea ef. Lucr. Dr Irina Strmbu Ctigtor - ef Lucr. Drago Bumbcea SOCIETATEA ROMN DE DERMATOLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Ioan Nedelcu Prof. Dr. Pavel Vulcan Prof. Dr. Virgil Feier Prof. Dr. Alexandru Dimitrescu Ctigtor - Prof. Dr. Ioan Nedelcu
decembrie 2005 61

Componena JURIULUI
n Preedintele Juriului: Prof. Dr. Mircea Cintez (Preedinte Colegiului Medicilor din Romnia) Prof. Dr. Dan Chea - Vicepreedinte al Academiei de tiine Medicale Prof. Dr. Virgil Punescu (Secretar de stat n Ministerul Sntii) Dr. Aurora Dragomiriteanu (Medic-ef CNAS) Dr. Gabriela Cristior (Director CNAS) Jacques Delaleuf - Director Editura Press Pro International n Consultani: Prof. Dr. Mircea Diculescu; Conf. Univ. Drago Vinereanu; Dr. Dan Jinga, Dr. Mircea Belloiu, Dr. Rzvan Constantinescu - Redactor-ef Medic.ro n ceea ce privete Seciunea Social, redacia Medic.ro a prezentat Juriului un dosar cu 3 propuneri pentru fiecare categorie de premii. Demersul Editurii Press Pro International de a organiza anual Gala Premiilor de Excelen Medic.ro reprezint modul nostru de a mulumi i de a recunoate valoarea medicinei romneti. Consider c numai prin aciuni de acest gen, puternic mediatizate, pacienii din Romnia pot afla c n spitalele din ar nu se petrec numai

Gineco.ro

SOCIETATEA ROMN DE DIABET, NUTRIIE I BOLI METABOLICE Nominalizai: Prof. Dr. Constantin Ionescu-Trgovite Prof. Dr. Viorel erban Prof. Dr. Chea Dan Mircea Prof. Dr. Radu Lichiardopol Ctigtor: Prof. Dr. Constantin Ionescu-Trgovite SOCIETATEA ROMN DE ENDOCRINOLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Mihail Coculescu Prof. Dr. Corina Gleanu ef Lucr. Dr. Carmen Georgescu Ctigtori: Prof. Dr. Mihail Coculescu i ef Lucr. Dr. Carmen Georgescu

SOCIETATEA ROMN DE ONCOLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Nicolae Guulescu Prof. Dr. Nicolae Ghilezan Prof. Dr. Alexandru Blidaru Ctigtor: Prof. Dr. Nicolae Ghilezan SOCIETATEA ROMN DE PEDIATRIE Nominalizai: Prof. Dr. Arion Constantin Virgiliu Prof. Dr. Paula Grigorescu Sido Prof. Dr. Miu Nicolae Ctigtori: Prof. Dr. Paula Grigorescu Sido i Prof. Dr. Miu Nicolae ASOCIAIA ROMN DE PSIHIATRIE Nominalizai: Prof. Dr. Tudor Udritoiu Conf. Dr. Iuliana Dobrescu Conf. Dr. Dan Prelipceanu Ctigtor: Conf. Dr. Dan Prelipceanu SOCIETATEA ROMN DE RADIOLOGIE I IMAGISTIC MEDICAL Nominalizai: Conf. Dr. Ioana Gabriela Lupescu ef Lucr. Dr. Mihai Learu Dr. Vasile Popi Ctigtor: Ioana Gabriela Lupescu SOCIETATEA ROMN DE REUMATOLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Boloiu Horaiu Dorin Prof. Dr. Rodica Chiriac Dr. Ctlin Codreanu Ctigtori: Rodica Chiriac i Prof. Dr. Boloiu Horaiu Dorin SOCIETATEA ROMN DE ANGIOLOGIE I CHIRURGIE VASCULAR Nominalizai: Prof. Dr. Vasile Cndea Prof. Dr. Marina Jana Valentina Pcescu Conf. Dr. Gherman Ionel Ctigtor: Vasile Cndea SOCIETATEA ROMN DE CHIRURGIE GENERAL Nominalizai: Prof. Dr. Aurel Andercou Prof . Dr. Doru Bordo Prof . Dr. Constantin Copotoiu Prof. Dr. Eugen Trcoveanu Ctigtori: Prof. Dr. Aurel Andercou i Prof. Dr. Eugen Trcoveanu SOCIETATEA ROMN DE CHIRURGIE ONCOLOGIC Nominalizai: Prof. Dr. Lucian tefan Lazr ef Lucr. Mihai Andrei Murean Prof. Dr. Alexandru Blidaru Ctigtor: Prof. Dr. Alexandru Blidaru

SOCIETATEA DE CHIRURGIE I ORTOPEDIE PEDIATRIC Nominalizai: Prof. Dr. Alexandru Pesamosca Conf. Dr. Gabriel Aprodu Conf. Dr. Ion Bsc Ctigtor: Prof. Dr. Alexandru Pesamosca ASOCIAIA CHIRURGILOR PLASTICI DIN ROMNIA Nominalizai: Prof. Dr. Ioan Lascr Prof. Dr. Dan Enescu CP gr. I Dr. Ioan Petre Florescu Ctigtor: Prof. Dr. Dan Enescu SOCIETATEA ROMN DE NEUROCHIRURGIE Nominalizai: Prof. Dr. A.V. Ciurea Conf. Dr. Iacob Gabriel Prof. Dr. Ion Poeata Ctigtor: Conf. Dr. Iacob Gabriel SOCIETATEA ROMN DE OBSTETRIC I GINECOLOGIE Nominalizai: Acad. Prof. Dr. Munteanu Ion Prof. Dr. Hudi Decebal Prof. Dr. Florin Vasile Stamatian Prof. Dr. Pricop Zenovia Florentina Ctigtor: Prof. Dr. Florin Vasile Stamatian Motivaie: Autor al 3 monografii i coautor al 11 monografii Autor al 57 de lucrri publicate n ar din care 7 n 2005 i al 3 lucrri n strintate Fondator i preedinte al Societii Romne de Perinatologie Invited speaker sau moderator la numeroase manifestri internaionale Contribuie major la introducerea i dezvoltarea chirurgiei laparoscopice n ginecologie SOCIETATEA ROMN DE OFTALMOLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Benone Crstocea Prof. Dr. Dorin Chiseli Conf. Dr. Mircea Filip Ctigtor: Prof. Dr. Benone Crstocea SOCIETATEA ROMN DE ORL Nominalizai: Prof. Dr. Stan Cotulbea Prof. Dr. Cristian Radu Popescu Prof. Dr. Marcel Cosgarea Ctigtor:Prof. Dr. Stan Cotulbea SOCIETATEA ROMN DE ORTOPEDIE I TRAUMATOLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Cristea tefan Prof. Dr. Dan Poenaru Prof. Dr. Ors tefan Nagy Ctigtor: Prof. Dr. Ors tefan Nagy

SOCIETATEA ROMN DE GASTROENTEROLOGIE I HEPATOLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Carol Stanciu Prof. Dr. Alexandru Oproiu Prof. Dr. Mircea Grigorescu Ctigtor: Prof. Dr. Mircea Grigorescu SOCIETATEA ROMN DE HEMATOLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Dan Coli Prof. Dr. Delia Mut Popescu Prof. Dr. Hortensia Ioni Ctigtor: Prof. Dr. Hortensia Ioni SOCIETATEA ROMN DE MEDICIN INTERN Nominalizai: Prof. Dr. Victor Stoica Prof. Dr. Tnsescu Coman Prof. Dr. Gabriel Ungureanu Ctigtor: Prof. Dr. Tnsescu Coman SOCIETATEA ROMN DE MEDICIN LEGAL Nominalizai: Prof. Dr. Viorel Panaitescu Prof. Dr. Vasile Astrstoaie Prof. Dr. Liviu Cocora Ctigtor: Prof. Dr. Vasile Astrstoaie SOCIETATEA ROMN DE NEFROLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Adrian Covic Prof. Dr. Adalbert Schiller Prof. Dr. Mirela Gherman-Cprioara Ctigtor: Prof. Dr. Adrian Covic SOCIETATEA ROMN DE NEUROLOGIE Nominalizai: Prof. Dr. Sanda Mgureanu Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru Ctigtori: Prof. Dr. Sanda Mgureanu i Prof Dr. Ovidiu Bjenaru
62 decembrie 2005

Gineco.ro

SOCIETATEA ROMN DE UROLOGIE Nominalizai: Conf. Dr. Gabriel Gluk Conf. Dr. Valentin Ambert Conf. Dr. Ioan Coman Ctigtor: Conf. Dr. Ioan Coman SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE Prof. Dr. Dr. Honoris Causa: Prof. Dr. George Georgescu - premiu acordat IN MEMORIAM SOCIETATEA ROMN A MEDICILOR DE FAMILIE Pn la data ntrunirii Juriului nu au rspuns solicitrii Editurii Press Pro Internaional. n aceste condiii, juriul a decis premierea Asociaiei Medicilor de Familie din Bucureti pentru ntreaga activitate. Motivaie: Premiul special al Juriului pentru coerena i multitudinea proiectelor lansate de la momentul nfiinrii acesteia, respectiv decembrie 2003. Premiul AMFB este ridicat de doamna Dr. Tereza Franciuk - Director de comunicare.

5. Cea mai important banc comercial pentru sistemul sanitar: Instituii bancare nominalizate: Libra Bank i Banca Comercial Romn Ctigtor: Libra Bank Pe parcursul anului 2005, peste 1.500 de clinici, cabinete medicale i medici au beneficiat de finanare Libra Bank. 6. Premiul acordat pentru ntreaga carier: Ctigtor: Prof. Dr. Leonida Gherasim Motivaie: De-a lungul activitii a publicat i comunicat peste 300 de lucrri tiinifice de medicin intern i cardiologie att n ar, ct i n strintate. Este autor i coautor al numeroase tratate i monografii, dintre care se remarc 4 volume de boli cardiovasculare din Tratatul de Medicin Intern i Tratatul de Medicin Intern n 4 volume. Distincii i titluri acordate: 1990 Membru titular al Academiei de tiine Medicale 1999 - Profesor de Onoare al Universitii de Medicin i Farmacie

Carol Davila, Bucureti 2001 - Doctor Honoris Causa al Universitii Constana 2001 - Membru de Onoare al Academiei Romne 7. Premii acordate pentru popularizarea n mass-media (scris, audio i video): Mediafax - Premiu acordat doamnei Elvira Gheorghi, efa Departamentului Sntate - pentru promptitudine i acuratee n relatrile fcute n decursul anului. SRR - emisiunea Sntate pentru toi - Premiu acordat pentru rolul deosebit de important n mediatizarea problematicilor ce in de educaia i prevenia medical. Echipa de realizatori format din: Victoria Andrei i Larisa Brtescu. Realitatea TV - emisiunea Realitatea Medical - Premiu acordat pentru tematicile abordate i reprezentanii de marc ai medicinei romneti invitai la dezbateri. Realizator: Simona Blnescu Productor: Jeni Stnciulescu. n

Nominalizrile Premiilor de Excelen Medic.ro, ediia a II-a 2005 SECIUNEA SOCIAL:

1. Premiera medical a anului: - Primul transplant de cartilaj - Prof. Dr. Dan Poenaru (Societatea de Ortopedie i Traumatologie) 2. Cea mai important investiie n uniti de producie farmaceutic Companii nominalizate: Antibiotice Iai, Terapia, LaborMed Pharma Ctigtoare: Compania LaborMed Pharma, care anun o investiie de 8 milioane de euro ntr-o nou unitate de producie ce urmeaz a fi finalizat n iunie 2006. 3. Cea mai bogat activitate editorial de carte medical din Romnia n 2005 Edituri nominalizate: Carol Davila, ALL, Amaltea, Polirom, Editura Medical Ctigtoare: Editura Carol Davila, cu un numr de 62 de titluri medicale editate pe parcursul anului 2005. 4. Cea mai bun campanie de informare i prevenie n domeniul sntii Campania intitulat Druiete din inim realizat de agenia McCann PR, campanie naional de donare de snge, organizat n parteneriat cu Federaia Asociaiilor Studenilor n Medicin din Romnia, ce a primit Golden Award for Excellence n cadrul Romanian PR Award 2005.

Gineco.ro

decembrie 2005

63

Produse Farmaceutice
Oestrogel
estrogeni gel cu 17 estradiol Indicaii terapeutice: corectarea carenelor estrogenice i a simptomelor cauzate de deficiena estrogenic, n special n menopauza fiziologic sau chirurgical (tulburri vasomotorii - bufeuri, transpiraii nocturne; tulburri genitourinare - atrofie vulvo-vaginal, dispareunie, incontinena urinar; tulburri psihice - tulburri de somn, astenie) i profilaxia osteoporozei post-menopauz. Mod de administrare: calea de administrare este cutanat. Doza se msoar cu regleta gradat. Doza uzual este de 2,5 g gel, respectiv 1,5 mg estradiol, timp de 24-28 de zile pe lun. Contraindicaii: acest medicament nu se administreaz n urmtoarele cazuri: accident tromboembolic venos sau arterial evolutiv; tumori maligne estrogenodependente cunoscute sau suspectate; hemoragii genitale nediagnosticate; afeciuni hepatice severe; hipersensibilitate la estradiol sau la oricare dintre componentele produsului; cardiopatii emboligene; antecedente personale tromboembolice venoase recent diagnosticate. Precauii: riscul de cancer endometrial crete n urma unei monoterapii estrogenice prelungite, de aceea este necesar recomandarea asocierii unui progestativ pentru o perioad de cel puin 12 zile pe lun. Semne de hipoestrogenemie: bufeuri persistente, cefalee, migren, uscciune vaginal, iritaie ocular la purttoarele de lentile de contact. Semne de hiperestrogenemie: grea, vrsturi, dureri abdominale, flatulen, senzaie de tensiune mamar, iritabilitate, edeme, senzaie de picioare grele, exacerbarea secreiei glerei cervicale.

Sinopryl
lisinopril, cpr. film. 10 mg inhibitor enzim de conversie a angiotensinei Indicaii terapeutice: SINOPRYL este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, al insuficienei cardiace i al disfunciei ventriculare stngi postinfarct miocardic acut. Mod de administrare: SINOPRYL se administreaz o dat pe zi, la aceleai ore ale zilei. n hipertensiune arterial, doza iniial este de 10 mg (cretere progresiv - 20-40 mg/zi), n insuficiena cardiac, doza recomandat este de 5 mg (cretere progresiv - 40 mg/zi), iar n disfuncia ventricular stng postinfarct miocardic acut, iniierea este de 2,5-5 mg/zi (cretere progresiv - 40 mg/zi). Contraindicaii i precauii: SINOPRYL este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la lisinopril sau la oricare din excipienii produsului, antecedente de angioedem, sarcin i alptare; pentru pacienii cu insuficien renal, este necesar ajustarea dozelor n funcie de gradul afectrii renale; nu este necesar ajustarea tratamentului n cazul pacienilor cu insuficien hepatic. Reacii adverse: ocazional, la iniierea terapiei, mai ales n asociere cu un diuretic, poate aprea o scdere accentuat a tensiunii arteriale, simptomatic (ameeli, slbiciune, tulburri de vedere); cefalee, vertij, tulburri gastrointestinale, tuse; rareori pot s apar reacii de tip anafilactic (bronhospasm, edemul feei i al limbii).

Osteovit
comprimate efervescente Osteovit este un produs special conceput pentru prevenirea i corectarea tulburrilor metabolice care conduc la apariia osteoporozei (pierdere progresiv de mas osoas, cu afectarea structurii osului i creterea riscului de fracturi). Mod de administrare: un comprimat efervescent se dizolv ntr-un pahar cu ap (200 ml) i se consum imediat dup dizolvare. Se recomand administrarea a 1-3
64 decembrie 2005

comprimate efervescente zilnic, pentru femeile aflate n perioada de pre- i post-menopauz, btrni, convalesceni, imobilizai la pat. La indicaia medicului, Osteovit se poate administra la copii (1-2 comprimate/zi) i la aduli, pn la 5 comprimate/zi. Precauii: nu se va administra produsul la persoanele cu alergii cunoscute la una dintre componente.

Reacii adverse: n dozele recomandate, Osteovit nu produce reacii adverse i nici nu interacioneaz cu alte medicamente.

Gineco.ro

Utrogestan
progesteron 100 mg Form i prezentare: 30 de capsule moi cu dubl administrare, oral i vaginal. Indicaii terapeutice: l administrare oral: tulburri cauzate de o insuficient secreie de progesteron (cicluri neregulate aprute n urma unor tulburri de ovulaie); sindrom premenstrual; mastopatii benigne; premenopauz; tratamentul de substituie hormonal n asociere cu tratamentul estrogenic;
l administrare vaginal: substituia progesteronic n insuficiena de secreie ovarian sau n cadrul insuficienei totale de secreie a progesteronului la femeile ovarioprive; suplimentarea fazei luteale n cadrul ciclurilor FIV; suplimentarea fazei luteale n cursul ciclurilor spontane sau induse, n caz de reducere a fertilitii sau de sterilitate primar sau secundar, n special prin cicluri anovulatorii; n caz de ameninare de avort sau de prevenire a avorturilor habituale prin insuficiena de secreie luteal, pn n sptmna a 12-a de sarcin. Doze de administrare: indiferent de calea de administrare, doza pentru o administrare trebuie s nu depeasc 200 mg. n cazul insuficienei luteale, schema terapeutic uzual este de 200-300 mg progesteron pe zi, de preferat seara la culcare, cte 10 zile pe lun, din ziua 17 pn n ziua 26 a ciclului menstrual, inclusiv. n tratamentul de substituie hormonal, doza este de 200 mg pe zi n dou doze a cte 100 mg fiecare sau n doz unic, seara la culcare, timp de 1214 zile pe lun, n asociere cu estrogeni. Acest tratament se va ntrerupe timp de o sptmn, n cursul creia se va observa o hemoragie de privaie. n insuficiena de secreie ovarian sau insuficiena total a secreiei de

Evista
modulatori selectivi pentru receptorii de estrogeni

progesteron la femeile ovarioprive, schema terapeutic este de 100 mg progesteron n zilele 13 i 14 ale ciclului de transfer, apoi 200 mg pe zi, fracionat n 1-2 prize, din ziua 15 pn n ziua 25 a ciclului, ncepnd cu ziua 26 a ciclului menstrual, n cazul apariiei sarcinii, doza poate fi crescut pn la cel mult 600 mg pe zi, n 3 prize. Aceast schem poate fi continuat pn n ziua 60 i nu mai mult de sptmna 12 de sarcin. Suplimentarea fazei luteale n cursul ciclurilor FIV: doza recomandat este de 400-600 mg progesteron pe zi, n 2-3 prize, ncepnd din ziua injeciei cu hCG pn n sptmna 12 de sarcin. Ameninarea de avort sau prevenirea avorturilor habituale cauzate de insuficiena de secreie luteal: doza recomandat este de 200-400 mg progesteron pe zi, fracionat n 2 prize, pn n sptmn 12 de sarcin. Contraindicaii: Hipersensibilitate la progesteron sau la unul din excipienii produsului, insuficiena hepatic sever, hemoragii vaginale de etiologie neprecizat, cancer de sn sau tumori benigne diagnosticate sau suspectate, cancer al organelor genitale diagnosticat sau suspectat, tromboflebita sau boala trombembolic, accident vascular cerebral acut sau n antecedente, hematurie de etiologie neprecizat.

Indicaii terapeutice: tratamentul i profilaxia osteoporozei la femeile aflate n postmenopauz. S-a demonstrat c reduce semnificativ incidena fracturilor vertebrale. Cnd se alege tratamentul cu raloxifen sau un alt tratament cu estrogeni, trebuie s se ia n consideraie, pentru fiecare femeie aflat n postmenopauz, simptomele menopauzei, efectele asupra uterului i glandei mamare, riscurile i beneficiile asupra aparatului cardiovascular. Doze i mod de administrare: doza recomandat este de 1 comprimat de raloxifen - 60 mg pe zi, oral, n orice moment la zilei, indiferent de orarul meselor. La vrstnice nu este necesar ajustarea dozei. Datorit procesului patologic, raloxifenul este destinat utilizrii pe termen lung, n general la femeile cu aport alimentar sczut se recomand suplimentarea dietei cu calciu i vitamina D. Contraindicaii: Raloxifenul nu trebuie folosit la femeile cu potenial fertil. Evenimente trombembolice, venoase, incluznd tromboza venoas profund, embolia pulmonar i tromboza venoas retinian, n prezent sau n antecedente. Hipersensibilitatea la raloxifen, insuficiena hepatic, insuficiena renal sever, hemoragii uterine de etiologie necunoscut. Nu trebuie folosit la pacientele cu semne sau simptome de cancer endometrial, deoarece la acest grup sigurana tratamentului nu a fost studiat adecvat.

Axycef
cefalosporine Cefuroxim 125 mg Indicaii terapeutice: infecii ale aparatului respirator (bronite sau pneumonii), infecii ale urechilor, nasului i gtului, infecii ale aparatului urinar (bronite sau pneumonii), infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii gonococice, tratamentul fazei precoce a bolii Lyme i profilaxia acesteia. Doze i mod de administrare: pentru o absorbie optim, se administreaz imediat dup mas. Aduli i copii peste 12 ani: l n infecii ORL - 250-500 mg de dou ori pe zi; n infecii uoare i moderate ale tractului respirator - 250 mg de dou ori pe zi;
l n infecii ale pielii i esuturilor moi 250-500 mg de dou ori pe zi; l n infecii de tract urinar inferior 125-250 mg de dou ori pe zi.

Sicovit
Combinaia de calciu i vitamina D3 din Sicovit este recomandat att n perioadele de cretere, ct i la vrste naintate pentru a suplimenta necesarul zilnic de vitamine i minerale al organismului. Efecte: l formarea i meninerea structurii normale a oaselor; l absorbia i fixarea calciului; l susinerea organismului n perioadele de cretere, sarcin, alptare; l mbuntirea strii generale a ntregului organism.
decembrie 2005 65

Contraindicaii: copii sub 3 ani.

Gineco.ro

Abonaii revistei Gineco.ro au posibilitatea de a accesa GRATUIT publicaiile Press Pro International Medic.ro Cardio.ro Infectio.ro Gastro.ro Pediatru.ro Dermato.ro Psihiatru.ro Gastro.ro

TALONUL TREBUIE COMPLETAT CU MAJUSCULE! Abonaii beneficiaz de 2,5 puncte EMC.

Aplicai parafa

TALON DE ABONAMENT
Date personale

Abonat Gineco.ro

DA

NU

Nume _______________________ Prenume ______________________ CNP Nume nainte de cstorie _______________________________________________ Facultatea absolvit (localitatea) _________________________________________ Anul absolvirii _________________ Date profesionale Titlu universitar ____________________________________________________________________________________ Medic primar Medic specialist Medic rezident Locul de munc Instituie ___________________________________________ Secie_______________________ Funcie ___________ Strada ______________________________________________________ nr ______, Bl ________, Sc. ____, Ap. ___ __ Localitate ______________________________, Jude / Sector _________________, Telefon _____________________ Domiciliu Strada _______________________________________________________ nr ______, Bl ______, Sc. ______, Ap. ____ Localitate _________________________________, Jude / Sector ________________, Telefon ___________________ Telefon mobil _____________________________________, e-mail _________________________________________ Adresa preferat pentru primire Data _____________________ Locul de munc Acas

Trimitei talonul la adresa CP 67, OP 42, Bucureti

Semntur ___________________________

n conformitate cu Legea 677/2001 referitoare la prelucrarea i libera circulaie a datelor personale, CEGEDIM ROMANIA S.R.L. este nregistrat la Avocatul Poporului ca operator de date cu caracter personal sub nr. 1.161/2004, iar Press Pro International S.R.L., sub numrul 1.778/2004. Conform legii menionate, completarea i semnarea acestui formular de nscriere implic exprimarea expres i fr echivoc a consimmntului cu privire la prelucrarea n scopuri statistice i de marketing a datelor de Cegedim i partenerii si, inclusiv Press Pro International. Participantul poate solicita, o dat pe an, cu titlu gratuit, confirmarea faptului c datele sale sunt sau nu prelucrate, poate interveni asupra datelor transmise, poate formula opoziie mpotriva prelucrrii datelor pentru motive ntemeiate legate de situaia sa particular.

!
Datele de mai sus pot fi trimise i prin e-mail la adresa: office@presspro.ro sau fax: 021/404.14.16