SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

Proliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata dintr-o celula stem pluri sau multipotenta Caracteristici: - se dezvolta din tesutul mieloid - prezinta splenomegalie - hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele - exista forme de transformare intre afectiunile din grup - fibroza reactiva (prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati dde Mgk aN) evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de afectiune).

LEUCEMIA MIELOIDA (GRANULOCITARA) CRONICA

DEFINITIE Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin: - cresterea anormala a masei granulocitare totale, - aparitia de granulocite imature in singe - si mielopoieza extramedulara in splina si ficat 2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia ( Ph1) (oncogenei de fuziune bcr-abl) - citochimic FAL scazuta sau 0. Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22). In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl) Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati) care prezinta rezistenta la tratament (alte translocatii) Crs Ph si in unele forme de LA (LAL, LAM) Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica cu rol in fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou, hibrid rezultatul fiind sinteza de proteine noi cu activitate anormala a tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune celulara permanenta nestopata ETIOLOGIE 1. Radiatii ionizante (radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx, explorari Rx repetate si la supravietuitorii accidentelor nucleare de la Hiroshima si Nagasaki) 2. Substante chimice (Benzen). 3. Infectii virale EPIDEMIOLOGIE Leucemii = 3% din toate cancerele 1

LMC = 15-20% din leucemii la adulti LMC - 1-2 cazuri/100 000 B:F = 1,4-2,2 : 1 Frecventa intre 30 si 60 ani. (<10% au <20 ani) TABLOU CLINIC Asimptomatici (~ 40%) sau debutul poate fi: insidios cu febra, astenie, scadere ponderala, transpiratii nocturne, jena in hipocondrul sting brusc cu infarct splenic, priapism, criza de guta Perioada de stare Subiectiv: +/- febra - intoleranta la caldura - prurit - dureri osoase si articulare Obiectiv: - splenomegalie - 95% din cazuri - neteda, dura, nedureroasa - poate determina fenomene de compresiune - pot apare infarcte splenice manifestate prin dureri vii iradiate in umarul sting, febra, frecatura splenica - hepatomegalie - dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver) Faza de transformare /blastica - leucemide - nefromegalie, hematurie - afectarea SN (nevralgii, paralizii) Paraclinic nr. de leucocite >50.000 /mm3 nr. de granulocite mature si imature toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare blasti in nr. (1-5%) nr. de bazofile (5-20%) FAL /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente. Er. - eritrocitoza tranzitorie initial - nr. N/ in special in perioada terminala Tr - nr. la majoritatea bolnavilor (<1 milion/mmc) posibil si N - cu talie mare, cu alterari functionale MO hipercelulara cu hiperplazia seriei granulocitare megacariocitare G/E crescut = 8 - 10. Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri. Tehnicile de biologie moleculara (RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction, FISH=hibridizare in situ cu imunofluorescenta) - pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1- stadializarea bolii - evaluarea bolii reziduale acidului uric in singe si urina LDH - ului seric vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite) lizozimului histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului, urticariei si UGD 2

EVOLUTIE - 3 faze; 1. Faza cronica (~ 5 ani) 2. Faza de metamorfozare (accelerata) (6-9 luni): - splinei - febra neinfectioasa - in greutate cu mai mult de 10% - rezistenta la tratamentul anterior - nr de leucocite nu mai revine la normal - bazofilie > de 10-15 % - FAL - anemie progresiva - nr de trombocite - noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8) - aparitia mielofibrozei 3. Faza blastica (3-6 luni 12luni ): - Bl in MO > 30%; - in singele periferic Mbl+ Pro 25-30%. - transformarea se poate face - intr-una din formele de LA mieloblastica, (50%) - LA limfoblastica, (25%) - fenotip mixt (25%) - intr-un alt sindrom mieloproliferativ -poate fi extramedulara (mieloblastoame) - daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recaderea apare precoce, dupa citeva luni -posibil faza cronica secundara PROGNOSTIC Supravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5 ani.(Hy, Bs) - 10 ani (IFN) -se spera20 ani (Imatinib) COMPLICATII 1. tromboze venoase, priapism, infarct splenic 2. anemii 3. infectii 4. hemoragii 5. ulcere gastro-duodenale 6. criza de guta, litiaza uratica, insuficienta renala acuta 7. leucostaza prin colmatarea microcirculatiei: - suferinta neurologica, - insuficienta renala acuta, - insuficienta cardiaca. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL 1. Reactia leucemoida <50.000/mm3 Absente Crescute Normala Prezenta 3 LGC 100.000-300.000/mm3 5-20% Absenta/scazuta tumorala +/- (in general scazuta)

Nr. leucocite Nr. bazofile FAL Splina Febra

2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza - splenomegalie importanta - moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3) - eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic - eritrocite in picatura - cresterea FAL - BOM - fibroza. 3. Policitemia vera - moderata a nr. de leucocite - FAL ; Ph1 absent 4. Trombocitemia esentiala - moderata a nr.de leucocite 5. Leucemie mielo-monocitara cronica - adenopatii - infiltratii cutanate - infectii recidivante - scaderea nr de trombocite 6. Mielemii reactionale (dupa agranulocitoze, crize hemolitice,metastaze MO)

TRATAMENT Faza cronica 1. Chimioterapie Busulfan 0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scad dozele progresiv si se intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3, (medicamentul mai are efect inca 2-3 saptamini dupa intrerupere) RA: - aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi) 4

- scaderea nr. de trombocite - fibroza pulmonara - pigmentatie cenusie a tegumentelor Hidroxiuree 50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi) - se face si tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi - avantajul -are efect imediat avind indicatie in formele cu ale nr. de L 2. Interferon alfa chimioterapie - 9 MU/zi i.m. sau s.c. - realizeaza si nr de celule medulare Ph1 - intirzie acutizarea 3. Inhibitori de tirozinkinaza - I matinib ( GLIVEC) 400mg/zi - Dasatinib, Nilotinib 4. Grefa medulara= singura metoda de vindecare 5. Allopurinol 300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat, bicarbonat de sodiu) 6. Leucafereza in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm3 7. Splenectomia este indicata exceptional in caz de sechestratie splenica importanta sau de ruptura splenica Faza accelerata - Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de tirozinkinaza) - Hidroxiuree 3g/zi - polichimioterapie (ex: Hidroxiuree + 6MP/6TG +Vcr + PDN) Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid) Faza acuta: Se trateaza ca o leucemie acuta

POLICITEMIA VERA (BOALA VAQUEZ)

Cresterea nr. de eritrocite, deci a mesei eritrocitare totale cu hiperviscozitate si hipervolemie secundare Policitemii : Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo (mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau) - variante de Hb, - deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza Dobindite secundare hipoxiei - primare Cresterea masei globulare totale este peste 36 ml/kg (barbati), respectiv 32 ml/kg (femei) Hiperviscozitatea scaderea fluxului sanguin si hipoxie tisulara Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a celulelor susa la eritropoietina cu hiperplazie eritroblastica secundara Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani. TABLOU CLINIC hiperviscozitatea determina: - cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale, parestezii, - prurit dupa baie, 5

- crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta. hemoragii ( prin deficit calitativ al trombocitelor)- echimoze, epistaxis, HDS, postoperatorii tromboze venoase si arteriale (infarcte) eritroza fetei si mucoaselor prurit + semne de grataj spleno hepatomegalie (75%) artrita hiperuricemica, litiaza renala, eritromelalgie HTA

PARACLINIC hemoglobina > 17 g%; Ht > 55% (B.>52%, F>47%) Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3 constante eritrocitare normale (anemie feripriva dupa flebotomii) L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%, Tr (<1 000 000/mmc) VSH scazut sau 0 viscozitate sanghina crescuta masa globulara MO hipercelulara pe linia eritroblastica si megacarioblastica, - hemosiderina medulara poate fi scazuta (singerari sau flebotomii repetate) eritropoietina circulanta este normala sau scazuta acidul uric este crescut Modificari cromosomiale: 95% mutatia Jak2 V617F(Janus Kinase 2) de pe crs 9p DIAGNOSTIC Criterii de diagnostic: MAJORE A. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg 2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92% 3. Splenomegalie MINORE B. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie) 2. Trombocite > 400.000/mm3 3. FAL > 100 4. Nivelul vitaminei B12 in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce leaga vitamina Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii: A.1 + A.2 + A.3 sau A.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B Criterii de diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson) A1 cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N) A2 absenta policitemiei secundare A3 splenomegalia palpabila A4 marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN) B1 trombocitoza >400.000/mmc B2 leucocitoza cu neutrofilie >10.000/mmc B3 splenomegalie (echo/isotope) B4 colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo serice A1+A2+A3 sau A4 = PV sau A1+A2 + 2B 6

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL 1. poliglobulii false (prin volumului plasmatic) - deshidratari, pierderi de plasma 2. poliglobulii adevarate secundare prin: a. hipoxie tisulara - altitudine - insuficienta respiratorie cronica - sindrom Pickwick - cardiopatii congenitale cianogene - anomalii ale Hb cu afinitatii pentru oxigen (methemoglobinemie, sulf hemoglobinemie) sau hemoglobine anormale cu deficit de 2-3 difosfoglicerat. b. productiei de eritropoietina fara hipoxie tisulara generalizata hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal) tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroame uterine) dopaj cu Epo stimulare cu androgeni Eritrocitoza idiopatica (pura) = exista masei eritrocitare fara prezenta celorlalte criterii de diagnostic (nivelul Epo serice este ) TRATAMENT 1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran, - cantitatea si ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV - flebotomiile repetate pierdere de fier 2. Tratament antiagregant Aspirina 100 mg/zi 3. Tratament citoreductiv - daca exista complicatii tromboembolice - pentru necesar crescut de flebotomii - splenomegalie importanta - bolnavi simptomatici (inclusiv prurit necontrolat) - L >50.000/mm3 - Tr >1.000.000/mm3 Se face cu: Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan 4-6mg/zi 4. Fosfor 32 - nu se face la tineri; risc de transformare in LA(nu se mai foloseste) 5. Simptomatic - prurit adaus de bicarbonat sau amidon in apa de baie, anti H, inhibitori de serotonina Fluoxetine, Paroxetine, aplicatii locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme refractare) - hiperuricemie - Allopurinol, hidratare, alcalinizare 6. IFN 3MU x3/sapt ( PegIFN) EVOLUTIE 1. faza 2. faza 3. faza 4. faza de de de de eritrocitoza epuizare compensata epuizare, cu evolutie spre MMM metamorfozare spre LA (10-15%)

Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza)- ~10% Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani.(1-3ani fara trat.) Cauze de deces: 7

- accident vascular cerebral tromboembolic - hemoragii digestive superioare - ruptura de ficat sau splina - insuficienta renala cronica prin nefropatie uratica -cancere secundare tratamentului cu imunosupresoare - leucemii acute

TROMBOCITEMIA ESENTIALA
Frecventa maxima intre 50 - 70 ani TABLOU CLINIC 2/3 din bolnavi sunt asimptomatici. 1. Hemoragii cutaneo-mucoase (epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze) 2. Manifestari vaso-ocluzive: -in microcirculatie - eritromelalgia - vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic - arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in artera splenica (rare) - venoase 3. Splenomegalie 60% +/- hepatomegalie (in evolutie se produce atrofia splinei prin infarcte). 4. Prurit tegumentar. PARACLINIC - trombocite - > 600.000/mm3 (in general peste 1 000.000/mm3) - anizotrombocitoza - cu alterare functionala (in special a functiei de agregare) - leucocite - nr. (< 40.000/mm3) - bazofilie - FAL normala - anemie - normocitara sau microcitara in caz de hemoragii Tr. - hematii in lacrima" ( evolutie spre metaplazie mieloida) - medulograma - hiperplazie megacariocitara si granulocitara - megacariocite voluminoase si polilobate - acid uric - K - nivelul vitaminei B12 in singe - histaminei in singe - Modificari cromosomiale: 50% mutatia Jak2 V617F (Janus Kinase 2) de pe crs 9p cariotip 21 q-. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL 1. Trombocitoze reactive din infectii acute sau cronice (rar > 1 mil/mm3) hemoragii acute hemolize boli maligne postoperator (postsplenectomie) rebound (dupa trombocitopenie) anemia feripriva 2. SMPC a. PV - proliferare in special pe linia eritrocitara ( Ht) 8

b. LMC - numar de leucocite mai mare - splenomegalie mai importanta - FAL sau 0; cromosom Ph1 c. MMM - splenomegalie giganta - tablou leucoeritroblastic - fibroza reticulinica si colagenica 3. Sindroame mielo-displazice - anemie macrocitara - sideroblasti inelari - del 5 qTRATAMENT 1. trombocitofereza - pentru numar de Tr > 2 000 000/mm3, b cu AVC 2. fosfor 32 3. tratament citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g.zi - Busulfan 2 - 6 mg/zi 4. Aspirina - 100 mg/zi antiagregant - 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive 5. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al Mgk 1-2 mg/zi 6. IFN 3Mu x3/sapt Splenectomia este contraindicata (se face numai in tromboza de vena splenica) EVOLUTIE : Boala evolueaza catre - mielofibroza, - rar spre o forma de LA ( ~10%)

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MIELOFIBROZA IDIOPATICA/AGNOGENICA)

Clona celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vor elibera factori stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara secundara. ETIOLOGIE 1. forma primara 2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen - imunosupresive (Busulfan) - infectii (TBC, Sifilis) - neoplazii - boli de colagen - raze X - in evolutia altor SMPC (LMC, PV) Frecventa maxima intre 40 - 60 ani TABLOU CLINIC 1/3 din bolnavi sunt asimptomatici. Debutul bolii :- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting - rar prin infarct splenic paloare, subicter purpura splenomegalie moderata sau giganta hepatomegalie moderata sau giganta hipertensiune portala 9

- adenopatii - hematopoeza extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale, intracranian, in seroase (exudate) - anorexie, scadere in greutate, febra in stadiile avansate. 2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza + trombocitoza eritrocitoza). 2. cu pancitopenie PARACLINIC - anemie normocroma, normocitara - numar de L (< 40.000/mm3), /N / - nr. de Tr. (< 1 mil/mm3), /N / - FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara - hematii in lacrima" sau in picatura" - eritroblasti - deviere la stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie - megalotrombocite cu anomalii de granulatie - nuclei de megacariociti sau megacariociti circulanti. - FAL / numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoeza extramedulara) - MO - punctia sternala frecvent alba - hiperplazia seriei granulocitare si Mgk eritrocitare. - fibroza reticulinica sau colagenica - BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si colagen Rx : modificari osoase (osteoscleroza) - densitatii osului acidului uric histaminei LDH, bilirubinei, fosfatazei alcaline serice.

Proposed WHO criteria for PMF Major criteria Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by reticulin and/or collagen WHO criteria for PV, CML, MDS, or other myeloid neoplasm not met Demonstration of a clonal marker (eg, JAK2 or MPL) Minor criteria Leukoerythroblastosis Increase in serum lactate dehydrogenase level Anemia Palpable splenomegaly Diagnosis requires meeting all 3 major criteria and 2 minor criteria. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL 1. LMC - numar > de leucocite - cromosom Ph - mielofibroza mai rara si < exprimata 2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er - fibroza medulara este mai putin importanta - sunt prezente celule "paroase 3. Sindroame mielo-displazice 10

4. 5. 6. 7.

Carcinom metastatic Mielofibroze secundare: MM, LES, PAN, histiocitoza X Leucemia limfatica cronica Limfom primar splenic - androgeni (fluoxymeaterone, oxymetholone)+ PDN Danazol 200-800 mg /zi - transfuzii MER +/- EPO - hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree - forme cu un numar de L/Tr - cu splenomegalie giganta Talidomida + PDN (simptome generale) Radioterapie pe - splina -infarct splenic, - splina foarte mare cu CI de splenectomie -anemie hemolitica importanta - abdomen (metaplazie mieloida peritoneala) - arii dureroase intense - tumori fibrohematopoietice extramedulare Splenectomie, - splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple - hipersplenism cu trombocitopenie severa - hipertensiune portala - hipercatabolism important IFN (doze mici) Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (<55 ani) LMC ++ N +++ Mielemie ++ MMM +++ N in lacrima ++ Mielemie + Ebl / +++ granulocitara ++ In fct de stadiu + +++ In fct de stadiu ~50 % Jak2 ++ globala ++ Mgk PV + TE + N + +/N

TRATAMENT 1. Anemie severa

2. 3. 3.

4.

5. 6.

Splenomegal ie Hematii Leucocite

Trombocite Hiperplazie medulara

Mielofibroza

Absenta +in evolutie Ph1 /0 100% 5-10(20) ani

Absenta + in evolutie 95 % Jak2

Absenta +in evolutie ~50 % Jak2

Anomalie crs FAL Criza blastica Supravietuir e (ani)

5-10% 5 ani

10% 10 ani

10% >15 ani.

11