1

Controlul nervos al funciilor hepatice

Cile nervoase de reglare a funciilor ficatului: axa creier-ficat

Letiia Adela Maria Streba, Cristin Constantin Vere

Creierul primete informaii referitoare la funciile ficatului (metabolic, imun etc) (14) i, la rndul su, regleaz aceste funcii pe cale nervoas i endocrin (1, 5, 6). Comunicarea nervoas dintre ficat i sistemul nervos central este bidirecional i se realizeaz prin intermediul fibrelor nervoase vegetative, simpatice i parasimpatice, existnd o cale aferent (senzitiv) i una eferent (motorie). (1) Calea aferent Receptorii hepatici O serie de autori au descris existena la nivelul ficatului a mai multor tipuri de receptori nervoi: osmoreceptori, ionoreceptori, baroreceptori i receptori metabolici. Exist, ns, i studii care nu au evideniat prezena unora dintre aceti receptori. (7) Osmoreceptorii Existena osmoreceptorilor hepatici a fost demonstrat n special prin metode electrofiziologice. (8) Majoritatea studiilor au fost efectuate in situ, pe ficat perfuzat, nregistrndu-se activitatea nervilor hepatici afereni dup administrarea de soluii hiperosmolare. Cercetrile au artat c intensitatea stimulilor nervoi nregistrai la nivelul fibrelor vagale hepatice este direct proporional cu osmolaritatea soluiei perfuzate. (811)
Ionoreceptorii Existena ionoreceptorilor hepatici este controversat. Dei unii autori neag prezena acestor receptori la nivelul ficatului, o serie de experimente aduc o serie de argumente n favoarea existenei ionoreceptorilor hepatici. Astfel, Passo i colab. demonstreaz existena receptorilor pentru NaCl prin experimente efectuate pe pisici. Ei au observat c efectul natriuretic obinut prin administrarea de soluie salin hiperton n vena port este superior celui realizat prin infuzia de sucroz hiperton n vena femural, ceea ce ridic problema existenei ionoreceptorilor hepatici. (12) Andrews i Orbach, prin experimente efectuate pe iepuri, au adus i ei argumente n favoarea existenei receptorilor hepatici pentru NaCl, concluzionnd c acetia sunt diferii de osmoreceptorii hepatici. (13) Baroreceptorii Primele argumente cu privire la existena baroreceptorilor hepatici au fost aduse de Andrews i Palmer n urma cercetrilor efectuate pe cini. (14) Niijima a localizat aceti baroreceptori la nivelul ramurilor intrahepatice ale venei porte. n plus, el a artat c o cretere a presiunii n circulaia hepatic determin intensificarea impulsurilor nervoase n fibrele aferente hepatice, ceea ce constituie un argument n favoarea existenei baroreceptorilor la nivelul ficatului. (15) Receptorii metabolici Unii cercettori au sugerat prezena receptorilor metabolici la nivelul ficatului. (16) Russek a fost primul care a sugerat rolul receptorilor senzitivi ai ficatului n controlul ingestiei de alimente, precum i aciunea glucozei de la nivel hepatic de inducere a

3 saietii. (16) Nu s-a stabilit nc dac receptorii senzitivi hepatici sunt stimulai numai de glucoz sau i de ali metabolii. (16) Studiile electrofiziologice efectuate de Niijima pe ficat izolat de porcuor de guinea au demonstrat sensibilitatea ficatului la glucoz. Autorul a nregistrat activitatea electric a ramurii hepatice a nervului vag, observnd c infuzia de glucoz reduce activitatea nervoas, spre deosebire de alte hexoze care nu au nici un efect. (15) Acelai cercettor a evideniat creterea activitii fibrelor nervoase aferente hepatice n timpul terapiei cu insulin, n timp ce activitatea nervoas este deprimat de colecistokinin i glucagon. (15) Ali autori au artat c ficatul detecteaz nu numai modificrile metabolismului glucozei, dar i ale altor metabolii. (16) Astfel, Langhans i colab. au observat c o serie de metabolii, cum sunt glicerolul, 3-hidroxibutiratul, maleatul, lactatul i piruvatul, determin scderea apetitului, efect dependent de integritatea ramurii hepatice a nervului vag. (2) Infuzia portal de lizin la pui deprim apetitul, n timp ce vagotomia local, hepatic i pancreatic, inhib aciunea lizinei. (17) Studiile histochimice efectuate au indicat c informaiile culese de la nivelul ficatului de ctre receptorii senzitivi sunt transmise la nivelul sistemului nervos central pe calea aferenelor vagale hepatice ajungnd la nucleul tractului solitar. (18) Ali receptori Ficatul conine i ali receptori, cum sunt cei pentru temperatur i durere. (16) Sawchencko i Friedman au constatat c o cretere a temperaturii ficatului determin reducerea ingestiei de hran, efect care se obine i prin secionarea nervilor splahnici. (19) Lewis susine ipoteza existenei algoreceptorilor artnd c durerea resimit de majoritatea bolnavilor cu hepatopatii, n absena inflamaiei hepatice, nu se datoreaz distensiei capsulei hepatice, fiind deci posibil prezena acestor receptori n plus, Sawchencko i Friedman au afirmat c vagul i nervii splahnici ar putea fi implicai n transmiterea la nivel central a senzaiei de durere. (19) Nervii afereni n componena cii aferente intr dou tipuri de fibre nervoase: vagale i spinale. Fibre nervoase vagale au originea n bulbul rahidian, n nucleul dorsal al vagului. Ele prsesc bulbul pe calea nervului vag i ajung la nivelul ficatului, unde fac sinaps cu neuronii postganglionari, a cror localizare hepatic nu este foarte bine precizat. (20) Terminaiile nervoase vagale nu ajung la nivelul lobulilor hepatici, fiind dispuse n straturile externe ale pereilor cilor biliare intra- i extrahepatice de calibru mare i n adventicea venei porte. (21, 22) Prin intermediul acestor fibre nervoase sunt transmise la hipotalamus informaii despre concentraia plasmatic a metaboliilor, hormonilor i citokinelor. (2327) Nervii afereni spinali au originea n ganglionii de pe traseul rdcinilor posterioare ale mduvei toracale inferioare (T7T12). (28, 29) Prin studii imunohistochimice s-a demonstrat c aferenele spinale au distribuie intrahepatic similar fibrelor vagale. (21) Se consider c fibrele nervoase spinale au rolul de a transmite informaii nociceptive de la nivel hepatic la creier (ex. inflamaii). (22) Sistemul nervos central Centrii vegetativi

4 n ordinea apariiei lor filogenetice se disting centrii nervoi inferiori n trunchi i mduv, centrii supraetajai subcorticali n hipotalamus i centrii vegetativi corticali. - Centrii vegetativi inferiori se numesc i centrii preganglionari. De la ei pleac spre periferie calea eferent. Se disting centrii parasimpatici n trunchiul cerebral i n mduva sacrat i centrii simpatici n mduva toracolombar. - Centrii vegetativi subcorticali sunt situai n hipotalamus, cei parasimpatici la nivelul regiunii lui antero-laterale, iar cei simpatici n partea posterioar. Hipotalamusul este principalul centru subcortical de reglare a activitii simpaticului i parasimpaticului. El primete informaii de la centrii inferiori prin ci ascendente nespecifice, multineuronale, iar influena lui se exercit prin cile descendente, ca fasciculul dorsal Schtz, i prin substana reticulat. De la hipotalamus informaiile se proiecteaz pe scoara cerebral direct sau prin intermediul nucleilor rostrali talamici. Hipotalamusul este controlat de cortexul cerebral prin ci descendente corticohipotalamice. - Centrii vegetativi corticali. n scoara cerebral au fost identificai centrii vegetativi n ariile 13, 14, 24, 25, 32, de pe feele inferioare i interne ale lobilor frontali, precum i n hipocamp. Stimularea electric a ariilor 24, 25, determin o rrire a frecvenei cardiace, efecte respiratorii, piloerecie, dilatarea pupilei, modificri tensionale. Stimularea ariilor 13, 14 poate opri micrile respiratorii, modific tensiunea arterial i motilitatea gastrointestinal. Nu au fost identificai nc centrii corticali implicai n controlul funciilor hepatice. n prezent se consider c n scoara cerebral exist centri n raport cu inervaia simpatic i parasimpatic. (30)
Hipotalamusul Dintre centrii vegetativi subcorticali cel mai important este hipotalamusul, care prezint legturi strnse cu hipocampul prin intermediul talamusului i al trigonului cerebral. De asemenea, hipotalamusul este conectat cu scoara cerebral prin intermediul corpilor striai. Activitatea hipotalamusului este controlat de scoara cerebral, iar la rndul su, hipotalamusul constituie principalul centru subcortical de reglare a activitii simpatice i parasimpatice. (22) Hipotalamusul poate fi mprit n trei poriuni: lateral, medial i periventricular. (22) Se consider c aria hipotalamic lateral are rol n reglarea activitii parasimpatice, deoarece stimularea acestei arii diminueaz apetitul i declaneaz o serie de reacii anabolice, cum este creterea secreiei de insulin, care intensific lipogeneza la nivelul esutului adipos. (3133) n reglarea activitii simpatice pare a fi implicat nucleul hipotalamic ventromedial, care face parte din aria hipotalamic medial. (3336) Stimularea acestui nucleu determin creterea apetitului i activeaz unele reacii catabolice, cum sunt hiperglicemia, lipoliza la nivelul esutului adipos i intensificarea secreiei de glucagon. ntre aria hipotalamic lateral i nucleul hipotalamic ventromedial exist influene funcionale reciproce. (22) n aria hipotalamic periventricular au fost evideniai mai muli nuclei, cum sunt nucleul hipotalamic periventricular i nucleul suprachiasmatic. Nucleul hipotalamic periventricular reprezint cea mai important component a ariei hipotalamice periventriculare, primind majoritatea informaiilor de la alte arii i nuclei ai hipotalamusului. n componena acestui nucleu intr dou tipuri de celule. Primul tip de celule controleaz activitatea sistemului nervos vegetativ, reglnd inervaia simpatic i

5 parasimpatic a organelor abdominale (ficat, pancreas i glande corticosuprarenale). (22, 3739) Al doilea tip de celule este reprezentat de neuronii neurosecretori, care intervin n reglarea activitii hipofizei. (40) Unii dintre aceti neuroni, care controleaz activitatea lobului posterior al hipofizei, sunt celule neurosecretoare magnocelulare. (41) Aceti neuroni sunt localizai n nucleul supraoptic din aria hipotalamic lateral. (41) Axonii celulelor neurosecretoare coboar pn n lobul posterior al hipofizei i secret neurohormonii oxitocin i vasopresin. n nucleul supraoptic exist celule neurosecretorii parvocelulare, care controleaz activitatea lobului hipofizar anterior. (40) Spre deosebire de celulele neurosecretoare magnocelulare, axonii neuronilor parvocelulari nu ajung pn la hipofiz. Ei secret hormoni hipofiziotropi care ajung prin intermediul tractului hipotalamo-hipofizar n lobul anterior al hipofizei, unde stimuleaz activitatea celulelor int. Acestea secret ase hormoni: hormonul de cretere sau somatotrop (STH), hormonul adenocorticotrop (ACTH), hormonul tireotrop (TSH), hormonii gonadotropi (FSH i LH) i prolactina. Hormonii hipofizari acioneaz asupra altor glande endocrine, care, la rndul lor, secret hormoni ce determin o serie de efecte, cum sunt modificarea volumului i compoziiei fluidelor organismului, a greutii corporale, a funciei sexuale i a rspunsului la stress. n plus, nucleul hipotalamic periventricular determin o serie de efecte sistemice prin stimularea sistemului nervos vegetativ i prin stimularea secreiei unor hormoni hipofizari. (22) Nucleul suprachiasmatic este localizat n aria hipotalamic periventricular imediat deasupra chiasmei optice. Are un rol important n reglarea bioritmului organismului. (4244) Nucleul suprachiasmatic primete influxuri nervoase direct de la retin i realizeaz conexiuni cu diverse arii hipotalamice, influennd ritmul circadian al secreiei hormonale i activitatea sistemului nervos vegetativ. De asemenea, nucleul suprachiasmatic intervine n controlul variaiilor circadiene ale valorilor glicemiei, nivelul maxim fiind fazei diurne. (45) Neuropeptide Neuropeptidele sunt distribuite att la nivelul sistemului nervos central, ct i n nervii periferici, avnd rol de neurotransmitori i neuromodulatori. Experimentele efectuate pe modele animale au demonstrat c o serie de centri nervoi vegetativi din nevrax pot interveni n controlul activitii ficatului, indirect, n cazul stimulrii cu unele neuropeptide. Acestea acioneaz specific asupra centrilor din nevrax i controleaz funciile gastrointestinale prin intermediul sistemului nervos vegetativ. Recent s-a demonstrat c ntre neuropeptidele centrale i funciile hepatice exist o interrelaie. Astfel, tireotropina (TRH) acioneaz la nivel bulbar, asupra complexului nuclear vagal dorsal stng, determinnd creterea fluxului sanguin hepatic, stimularea regenerrii hepatice i protejnd ficatul, prin mecanism vagal i ci colinergice mpotriva leziunilor induse experimental. Corticotropina injectat intracistenal determin inhibiia fluxului sanguin hepatic i exacerbeaz leziunile hepatice, prin mecanism simpatic i ci noradrenergice. Neuropeptidul Y acioneaz la nivelul complexului dorsal vagal stng, n particular asupra receptorilor Y1, stimulnd secreia biliar. Beta-endorfina i bombesina moduleaz proliferarea hepatic i secreia biliar, prin mecanism central. (46, 47)

Calea eferent Nervii efereni Nervii hepatici simpatici au originea n nucleul ventromedial al hipotalamusului. Fibrele nervoase au un traiect descendent spre poriunile ventrolateral i ventromedial a formaiunii reticulare medulare, de unde ajung la neuronii din coarnele intermediolaterale ale mduvei toracolombare. De la acest nivel, neuronii preganglionari i trimit prelungirile prin rdcina anterioar a nervilor spinali, trec prin lanul ganglionar paravertebral i se grupeaz formnd nervii splahnici (marele, mijlociul i micul nerv splahnic), care fac sinaps cu neuronii din ganglionii vegetativi abdominali (ex. ganglionii celiac i mezenteric superior), unde au originea fibrele nervoase postganglionare. (21, 22, 48, 49) Fibrele nervoase simpatice postganglionare formeaz mpreun cu cele parasimpatice plexurile hepatice anterior i posterior, care nsoesc artera hepatic i vena port, prin intermediul crora intr n ficat. Densitatea fibrelor postganglionare este crescut la nivel portal, fiind sczut de-a lungul sinusoidelor . (21) Nervii hepatici parasimpatici efereni au originea n aria hipotalamic lateral. Fac sinaps la nivelul nucleilor vag i ambiguu i cu celule din apropierea mduvei reticulare. De la nucleii dorsal al vagului i ambiguu pornesc spre ficat fibre nervoase parasimpatice preganglionare eferente, reprezentnd ramura hepatic a nervului vag. (22, 50, 51) Fibrele parasimpatice formeaz un plex, care este separat de cel al fibrelor nervoase catecolaminergice, (48) i intr n ficat la nivelul hilului, mpreun cu nervii simpatici. Fibrele parasimpatice fac sinaps n ganglionii intramurali i au rol n modularea activitii simpatice a ganglionului celiac. (1) Terminaiile fibrelor nervoase colinergice sunt localizate n jurul arterei hepatice, venei porte i ramificaiilor de calibru mare ale acesteia, precum i la nivelul cilor biliare de dimensiuni mari. (21, 22) Inervaia intrahepatic Utilizarea tehnicilor de imunohistochimie a permis evidenierea distribuiei nervilor la nivelul ficatului. Inervaia intrahepatic difer n funcie de specie, omul fiind mamiferul cu cea mai mare densitate de fibre nervoase la nivelul lobulilor hepatici. (22) Fibrele nervoase intrahepatice conin neurotransmitori (noradrenalin, acetilcolin) i/sau neuropeptide: substana P (SP), peptidul calcitonin gene-related (CGRP), neuropeptidul Y (NPY), peptidul intestinal vasoactiv (VIP), somatostatin (SOM), glucagon, peptidul glucagon-like (PGL), neurotensin (NT), serotonin i galanin(GAL). Unii nervi adrenergici i colinergici conin, pe lng neurotransmitori i neuropeptide. Se pare c aceti nervi au funcie senzitiv sau de reglare a funciilor hepatice, precum i a microcirculaiei la nivelul ficatului. (22) Inervaia adrenergic Majoritatea fibrelor nervoase adrenergice au fost identificate n proximitatea vaselor spaiului port, o parte la nivelul ramurilor arterei hepatice i n numr mai redus la nivelul venelor porte sau a cilor biliare (52, 53). Fibrele nervoase aminergice sunt prezente n pereii venelor hepatice, dar nu i la nivelul venelor hepatice centrale sau sublobulare (54, 55). Fibrele nervoase intralobulare urmeaz traiectul spaiilor porte pn la nivelul spaiului Dissese, fiind conectate cu celulele stelate hepatice (CSH), hepatocite,

7 endoteliul sinusoidal i celule Kupffer (56), distribuindu-se neuniform n structura lobulilor hepatici (52). Datorit dispunerii fibrelor nervoase aminergice n spaiile perisinusoidale, ele pot influena direct nu numai metabolismul celulelor parenchimatoase hepatice, dar i tonusul peretelui sinusoidal i diametrul endoteliului fenestrat (5759). Inervaia colinergic Nervii colinergici realizeaz un plex nervos, de la nivelul cruia fibrele nervoase se dispun adiacent sistemului vascular port, cu un traiect separat i diferit de cel al fibrelor nervoase aminergice (). Unele fibre nervoase colinergice au un traiect adiacent celulelor hepatice localizate n spaiul port, o parte din fibre terminndu-se la acest nivel, ca i proeminene Held. Prin evidenierea celulelor ganglionare acetilcolinesterazo-pozitive n spaiul port, n proximitatea hilului, a fost demonstrat natura eferent a acestor fibre nervoase colinergice, fr a se putea exclude caracterul senzitiv al unora dintre ele (60, 61). Inervaia colinergic, ca i cea aminergic, nu este egal distribuit n interiorul diverilor lobuli hepatici. (48, 59, 62). n ficatul normal, acetilcolina influeneaz funciile metabolice, inclusiv gluconeogeneza, prin intermediul receptorilor muscarinici M3. La nivelul celulelor epiteliului biliar, venei porte i colangiocitelor, au fost identificai receptorii M 1, M2 i M3. n celulele hepatice progenitoare, au fost identificai receptorii muscarinici M3. Acetilcolina acioneaz prin intermediul receptorilor si pe aceste celule i influeneaz secreia bilei, fluxul sangvin portal i regenerarea heaptic (63, 64). n ficatul cirotic, dispoziia fibrelor nervoase colinergice este diferit (65, 66). La nivelul septurilor fibroase sunt prezente numeroase fibre nervoase colinergice ale cror terminaii realizeaz conexiuni cu miofibroblatii i mastocitele. n nodulii cirotici, terminaiile nervoase realizeaz conexiuni cu miofibroblatii la nivelul sinusoidelor periseptale. Acetilcolina stimuleaz proliferarea CSH i sinteza de colagen, intervenind n apariia fibrozei hepatice (67). Inervaia peptidergic n ficat exist fibre nervoase ce conin neurotransmitori de tipul noradrenalinei i acetilcolinei, precum i neuropeptide. n fibrele nervoase aminergice i n cele colinergice, alturi de neurotransmitori au fost identificate neuropeptide de tipul: NPY, SP, PIV, PCGR, PGL, SOM, NT, GAL i serotonin. Fibrele nervoase ce conin NPY, SP, CGRP i VIP sunt dispuse n special n regiunea periportal, iar cele care posed NPY, SOM i SP sunt prezente la nivelul ariilor intralobulare, unde realizeaz conexiuni cu CSH i celulele sinusoidale hepatice (66, 68 70). NPY intr n componena fibrelor nervoase aminergice ce inerveaz sistemul venos port hepatic, artera hepatic, calea biliar i ariile intralobulare, cu preponderen n regiunea periportal (66, 68, 69) Fibrele care conin NPY sunt mai numeroase dect cele aminergice i se distribuie uniform n structura lobului hepatic (71). NPY poteneaz vasoconstricia indus de noradrenalin la nivelul ramurilor venei porte, putnd genera i singur un efect vasoconstrictor mai mare dect cel produs de

8 noradrenalin (72). NPY stimuleaz direct proliferarea CSH, urmat de fibroz hepatic (67). Fibrele nervoase ce conin SP sunt dispuse n numr mare n regiunile periportal i intralobular, terminaiilor lor realiznd conexiuni cu CSH (66; 7274). SP face parte din familia tahikinelor i se afl preponderent n straturile superficiale ale cordoanelor medulare dorsale i are rolul de a transmite informaii nociceptive, contribuind la apariia strilor dureroase patologice asociate inflamaiei i lezrii nervoase (75). Fibrele nervoase ce conin SP de la nivel hepatic reprezint nervi senzitivi primari cu originea n ganglionul rdcinii dorsale. Fibrele nervoase care posed SOM se distribuie n jurul venei porte i a arterei hepatice n regiunea portal i n regiunea perisinusoidal a ficatului. Terminaiile acestor fibre nervoase realizeaz conexiuni cu celulele sinusoidale (69, 76). n cazul pacienilor cu ciroz hepatic etanolic, numrul acestor fibre este mai redus (69). SOM ndeplinete mai multe roluri fiziologice printre care controlul neurotransmisiei, a secreiei de proteine, a contractilitii celulelor musculare netede, a motilitii intestinale i a funciei celulelor sistemului imun. SOM acioneaz pe cinci tipuri de receptori. La nivel hepatic, colangiocitele conin receptorii 1, 2, 3 i 4 pentru somatostatin, iar CSH activate conin receptorii 1, 2, i 3 (77, 78). La nivelul colangiocitelor, SOM inhib att secreia de bil, ct i proliferarea acestora (77). Prin intermediul receptorului 1 pentru SOM este inhibat contracia CSH activate indus de ET-1 (78). SOM influeneaz secreia bilei i intervine direct asupra fluxului sangvin sinusoidal prin controlul microcirculaiei hepatice. Fibrele nervoase ce conin CGRP sunt distribuite n zona periportal, dar nu i n cea intralobular, fiind asociate preponderent cilor biliare i mai puin arterei hepatice i venei porte (69). Neurotransmitorul CGRP este eliberat de fibrele nervoase primare aferente nemielinizate, intervenind n nocicepie (80). Fibrele nervoase ce conin VIP sunt dispuse n zona periportal, n jurul venei porte i a arterei hepatice. VIP este prezent n special n jurul cilor biliare, unde intervine n reglarea secreiei biliare (66). Fibrele nervoase imunoreactive la CGRP i VIP coexist cu fibrele nervoase colinergice i senzitive. n numr redus, acestea intr n componena nervilor autonomi ce inerveaz vena port i artera hepatic cu ramurilor lor, dar nu i alte segmente vasculare sau cile biliare (80, 81). Inervaia nitrergic Oxidul nitric (NO) este un neuroefector care se formeaz prin catalizarea sintezei neuronale a oxidului nitric (nNOS). Fibrele nervoase intrahepatice imunoreactive la nNOS formeaz un plex nervos dens n jurul ramurilor mari ale venei porte, a arterelor hepatice i a cilor biliare, reducndu-se numeric la nivelul ramurilor distale ale acestor structuri (82).

9 Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Berthoud HR. Anatomy and Function of Sensory Hepatic Nerves. The Anatomical Record Part A. 2004; 280A:827835. Langhans W. Role of the liver in the metabolic control of eating: what we know and what we do not know. Neurosci Biobehav Rev 1996; 20:145153. Friedman MI. An energy sensor for control of energy intake. Proc Nutr Soc 1997; 56:4150. Goehler LE, Gaykema RP, Hansen MK, Anderson K, Maier SF, Watkins LR. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton Neurosci 2000; 85:4959. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002; 420:853859. Obici S, Rossetti L. Minireview: nutrient sensing and the regulation of insulin action and energy balance. Endocrinology 2003; 144: 51725178. Lautt, WW. Canadian Journul of Physiology and Pharmacology 1980; 58, 105-123. Morita H, Matsuda T, Tanaka K, Hosomi H. Role of Hepatic Receptors in Controlling Body Fluid Homeostasis. Japanese Journal of Physiology 1995; 45: 355368. Niijima A. Afferent discharges from osmoreceptors in the liver of the guinea pig. Science 1967; 166: 1519-1520. Adachi A, Niijima A, Jacobs HL. An hepatic osmoreceptors mechanism in the rat: Electrophysiological and behavioral studies. Am J Physiol 1976; 231: 1043-1049. Andrews WHH, Orbach J: Effect of osmotic pressure on spontaneus afferent discharge in the nerves of the perfused rabitt liver. Pflgers Arch 1975; 361: 89-94. Passo SS, Thornborugh JR, Rothballer AB. Hepatic receptors in control of sodium excretion in anesthetized cats. Am J Physiol 1973; 224: 373-375. Andrews WHH, Orbach J. Sodium receptors activating some nerves of perfused rabbit livers. Am J Physiol 1974; 227: 1273-1275 Andrews WHH, Palmer JF. Afferent nervous discharge from canine liver. QJ Exp Physiol 1967; 52: 269-276. Niijima A. Afferent disharges from venous pressoreceptors in liver. Am J Physiol 1977; 232: C76-C81. Anil M.H, Forb J.M. Neural control and neurosensory functions of the liver. Proceedings ofthe Nutrition Society 1987; 46: 125-133. Rusby, AA. The role of the liver in the control of food intake in the domestic chicken. PhD Thesis, University of Leeds 1985. Norgren, R. Afferent interactions of cranial nerves involved in ingestion. Journal ofthe Autonomic Nervous System 1983; 9: 67-77. Sawchenko, PE, Friedman, MI. American Journal OfPhysiology 1979; 236, Rg-Rzo. Ganong WF. Review of Medical Physiology. California: Lange, Los Altos, 2001. Pschel G.P. Modulation of liver function by hepatic nerves. In Textbook of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice. Third Edition. Edited by Juan Rods, Jean-Pierre Benhamou, Andres Blel, Jurg Reichen, Mario Rizzetto. Blackwell Publishing, 2007, 114-122. Uyama N, Geerts A, Reynaert H. Neural Connections Between the Hypothalamus and the Liver. The Anatomical Record Part A 2004; 280A:808820.

22.

10 23. Sakaguchi T, Iwanaga M. Effects of D-glucose anomers on afferent discharge inthe hepatic vagus nerve. Experientia 1982; 38:475476. 24. Niijima A. The afferent discharges from sensors for interleukin 1 beta in the hepatoportal system in the anesthetized rat. J Auton Nerv Syst 1996; 61:287291. 25. Torii K, Niijima A. Effect of lysine on afferent activity of the hepatic branch of the vagus nerve in normal and L-lysine-deficient rats. Physiol Behav 2001; 72:685690. 26. Randich A, Spraggins DS, Cox JE, Meller ST, Kelm GR. Jejunal or portal vein infusions of lipids increase hepatic vagal afferent activity. Neuroreport 2001; 12:31013105. 27. Niijima A, Miyata G, Sato T, Meguid MM. Hepato-vagal pathway associated with nicotines anorectic effect in the rat. Auton Neurosci 2001; 93:4855. 28. Magni F, Carobi C. The afferent and preganglionic parasympathetic innervation of the rat liver, demonstrated by the retrograde transport of horseradish peroxidase. J Auton Nerv Syst 1983; 8:237260. 29. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984; 10:117125. 30. Badiu G, Papari A. Controlul nervos al funciilor organismului Neurofiziologie. Editura Fundaiei Andrei aguna, Constana, 1995. 31. de Jong A, Strubbe JH, Steffens AB. Hypothalamic influence on insulin and glucagon release in the rat. Am J Physiol 1977; 233:E380E388. 32. Gutstein WH, Parl F. 1978. Neural factors in experimental degenerative arteriopathy. Lipids 13:380382. Milam KM, Stern JS, Storlien LH, Keesey RE. Effect of lateral hypothalamic lesions on regulation of body weight and adiposity in rats. Am J Physiol 1980; 239:R337R343. 33. Yoshimatsu H, Niijima A, Oomura Y, Yamabe K, Katafuchi T. Effects of hypothalamic lesion on pancreatic autonomic nerve activity in the rat. Brain Res 1984; 303:147152. 34. Inoue S, Campfield LA, Bray GA. Comparison of metabolic alterations in hypothalamic and high fat diet-induced obesity. Am J Physiol 1977; 233:R162 R168. 35. Niijima A, Rohner-Jeanrenaud F, Jeanrenaud B. Role of ventromedial hypothalamus on sympathetic efferents of brown adipose tissue. Am J Physiol 1984; 247:R650 R654. 36. Saito M, Minokoshi Y, Shimazu T. Accelerated norepinephrine turnover in peripheral tissues after ventromedial hypothalamic stimulation in rats. Brain Res 1989; 481:298303. 37. Kannan H, Niijima A, Yamashita H. Inhibition of renal sympathetic nerve activity by electrical stimulation of the hypothalamic paraventricular nucleus in anesthetized rats. J Auton Nerv Syst 1987; 21:8386. 38. Kannan H, Hayashida Y, Yamashita H. Increase in sympathetic outflow by paraventricular nucleus stimulation in awake rats. Am J Physiol 1989; 256:R1325 R1330. 39. van Dijk G, Bottone AE, Strubbe JH, Steffens AB. Hormonal and metabolic effects of paraventricular hypothalamic administration of neuropeptide Y during rest and feeding. Brain Res 1994; 660:96103.

11 40. Freund-Mercier MJ, Stoeckel ME, Moos F, Porte A, Richard P.Ultrastructural study of electrophysiologically identified neurones in the paraventricular nucleus of the rat. Cell Tissue Res 1981; 216:503512. 41. Sokol HW, Zimmerman EA, Sawyer WH, Robinson AG. The hypothalamicneurohypophysial system of the rat: localization and quantitation of neurophysin by light microscopic immunocytochemistry in normal rats and in Brattleboro rats deficient in vasopressin and a neurophysin. Endocrinology 1976; 98:11761188. 42. Moore RY, Eichler VB. Loss of a circadian adrenal corticosterone rhythm following suprachiasmatic lesions in the rat. Brain Res 1972; 42:201206. 43. Stephan FK, Zucker I. Circadian rhythms in drinking behavior and locomotor activity of rats are eliminated by hypothalamic lesions. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69:15831586. 44. Karatsoreos IN, Yan L, LeSauter J, Silver R. Phenotype matters: identification of light-responsive cells in the mouse suprachiasmatic nucleus. J Neurosci 2004; 24:68 75. 45. La Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, Buijs RM. A suprachiasmatic nucleus generated rhythm in basal glucose concentrations. J Neuroendocrinol 1999; 11:643652. 46. Yoneda M, Shimada T, Terano A, Hiraishi H. Regulation of hepatic function by stress-related neuropeptides in the brain. International Congress Series 2006; 1287 355 360. 47. Yoneda M, Watanobe H, Terano A. Central regulation of hepatic function by neuropeptides. J Gastroenterol 2001; 36: 361-367. 48. McCuskey RS. Anatomy of efferent hepatic nerves. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280, 821826. 49. Tache S. Inervaia ficatului i controlul nervos al funciilor hepatice. n Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu, Editura Medical Naional, 2004: 8689. 50. Shimazu T. Innervation of the liver and glucoregulation: roles of the hypothalamus and autonomic nerves. Nutrition 1996; 12:6566. 51. Shimazu T. Neuronal regulation of hepatic glucose metabolism in mammals. Diabetes Metab Rev 1987; 3:185206. 52. Goehler LE, Sternini C. Neuropeptide Y immunoreactivity in the mammalian liver: pattern of innervation and coexistence with tyrosine hydoxylase immunoreactivity. Cell Tissue Res 1991; 265:287295. 53. Lin YS, Nosaka S, Amakata Y, Maeda T. Comparative study of the mammalian liver innervation: an immunohistochemical study of protein gene product 9.5, dopamine beta-hydroxylase and tyrosine hydroxylase. Comp Biochem Physiol Part A Physiol 1995; 110:289298. 54. Fuller RW, Felten SY, Perry KW, Snoddy HD, Felten DL. Sympathetic noradrenergic innervation of guinea-pig liver: histofluorescence and pharmacological studies. J Pharmacol Exp Ther 1981; 218:282288.; 55. Burt AD, Tiniakos D, MacSween RNM, Griffiths MR, Wisse E, Polak JM. Localization of adrenergic and neuropeptide tyrosinecontaining nerves in the mammalian liver. Hepatology 1989; 9:839845. 56. Scoazec J-Y, Racine L, Couvelard A, Moreau A, Flejou J-F, Bernuau D, Feldmann G. Parenchymal innervation of normal and cirrhotic human liver: a light and electron

12 microscope study using monoclonal antibodies against the neural cell-adhesion molecule. J Histochem Cytochem 1993; 41:899908. Oda M, Azuma T, Watanabe N, Nishizaki Y, Nishida J, Ishii K, Suzki H, Kaneko H, Komatsu H, Tsukada N, Tsuchiya M. Regulatory mechanism of hepatic microcirculation: involvement of contraction and dilatation of sinusoids and sinusoidal endothelial fenestrae. In: Hammersen MK, editor. Progress in applied microcirculation. 1990: 103128. Metz W, Forssmann WG. Comparative morphology of liver innervation. In: Popper H, Bianchi L, Gudat F, Reutter W, editors. Communications of liver cells. Basel: MTP Press. 1980 p 121127. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the human liver. Histochem J 1981; 13:419424. Xue C, Aspelund G, Sritharan KC, Wang JP, Slezak LA, Andersen DK. Isolated hepatic cholinergic deinnervation impairs glucose and glycogen metabolism. J Surg Res 2000; 90:1925. Schafer MK, Eiden LE, Weihe E. Cholinergic neurons and terminal feilds revealed by immunohistochemistry for the vesicular acetylcholine transporter: II, the peripheral nervous system. Neuroscience 1998; 84:361376. McCuskey R.S. Distribution of intrahepatic nerves: an overview. In Liver Innervation and the neural control of hepatic function edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd., 1996, 17-22. Vatamaniuk MZ, Horyn OV, Vatamaniuk OK, Doliba NM. Acetylcholine affects rat liver metabolism via type 3 muscarinic receptors in hepatocytes. Life Sci 2003; 72:18711882. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol 2002; 161:521530. Akiyoshi H, Terada T. Mast cell, myofibroblast and nerve terminal complexes in carbon tetrachloride-induced cirrhotic rat livers. J Hepatol 1998; 29:112119.; Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352359. Oben JA, Yang S, Lin H, Ono M, Diehl AM. Acetylcholine promotes the proliferation and collagen gene expression of myofibroblastic hepatic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun 2003; 300:172177. Ding WG, Kitasato H, Kimura H. Development of neuropeptide Y innervation in the liver. Microsc Res Tech 1997; 39:365371.; Stoyanova II, Gulubova MV. Peptidergic nerve fibres in the human liver. Acta Histochem 1998; 100:245256.; Ueno T, Tanikawa K. Intralobular innervation and lipocyte contractility in the liver. Nutrition 1997; 13:141148. Feher E, Fodor M, Gorcs T, Feher J, Vallent K.. Immunohistochemical distribution of neuropeptide Y and catecholamine-synthesizing enzymes in nerve fibers of the human liver. Digestion 1991; 50: 194201.

57.

58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71.

13 72. Pernow J, Saria A, Lundberg JM. Mechanisms underlying preand postjunctional effects of neuropeptide Y in sympathetic vascular control. Acta Physiol Scand 1986; 126:239249. 73. Tanikawa K. 1995. Hepatic sinusoidal cells and sinusoidal circulation. J Gastroenterol Hepatol 10(Suppl 1):S8S11.; 74. Feher E. 1998. Peptidergic innervation of the liver. In: Haussinger D, Jungermann K, editors. Liver and nervous system. Lancaster, U.K.: Kluwer Academic Publisher. p 3951. 75. Hokfelt T, Meyerson B, Nilsson G, Pernow B, Sachs C. Immunohistochemical evidence for substance P-containing nerve endings in the human cortex. Brain Res 1976; 104:181186. 76. Feher E, Fodor M, Feher J. Ultrastructural localization of somatostatin- and substance P-immunoreactive nerve fibers in the feline liver. Gastroenterology 1992; 102:287294. 77. Gong AY, Tietz PS, Muff MA, Splinter PL, Huebert RC, Strowski MZ, Chen XM, LaRusso NF. Somatostatin stimulates ductal bile absorption and inhibits ductal bile secretion in mice via SSTR2 on cholangiocytes. Am J Physiol Cell Physiol 2003; 284:C1205C1214.; 78. Reynaert H, Vaeyens F, Qin H, Hellemans K, Chatterjee N, Winand D, Quartier E, Schuit F, Urbain D, Kumar U, Patel YC, Geerts A. Somatostatin suppresses endothelin-1-induced rat hepatic stellate cell contraction via somatostatin receptor subtype 1. Gastroenterology 2001; 121:915930. 79. Goehler LE, Sternini C, Brecha NC. Calcitonin gene-related peptide immunoreactivity in the biliary pathway and liver of the guinea-pig: distribution and colocalization with substance P. Cell Tissue Res 1988; 253:145150. 80. Berthoud HR, Kressel M, Neuhuber WL. An anterograde tracing study of the vagal innervation of rat liver, portal vein and biliary system. Anat Embryol 1992; 186:431 442.; 81. Goehler LE, Sternini C. Calcitonin gene-related peptide innervation of the rat hepatobiliary system. Peptides 1996; 17:209217. 82. Peinado MA, delMoral ML, Jimenez A, Rodrigo J, Esteban FJ. The nitrergic autonomic innervation of the liver. Auton Neurosci 2002; 99:6769.

14

Fig.1. Conexiunile nervoase dintre hipotalamus i ficat. NHVM = nucleu hipotalamic ventral medial. AHL = arie hipotalamic lateral. NHP = nucleu hipotalamic posterior. NSC = nucleu suprachiasmatic. NA = nucleu arcuat. IML = coloan celular intermediolateral. GD = ganglion dorsal. VP = ven port. AH = arter hepatic. CBP = cale biliar principal.

15

Fig.2. Rolul neuropeptidelor n reglarea funciilor ficatului. TRH = hormon eliberator de tireotropin. CRF = factor eliberator de cotricotropin. NPY = neuropeptid Y.