SUBSTANTELE TISULARE ACTIVE SI ANTAGONISTII

Substanţele tisulare active sau autacoizii sunt substanţe ce se formeaza şi elibereaza

intr-un numar mare de ţesuturi fiind implicate in numeroase procese fiziologice şi
fiziopatologice. Se deosebesc de neurotransmiţatori intrucat aceştia sunt produşi de catre
structuri diferenţiate şi au acţiune limitata. Substanţele tisulare active nu au in general
utilizari farmacologice, dar cum pot produce nenumarate efecte nedorite, antagonişti ai
acestor substanţe se folosesc ca medicament. Principalele substanţe tisulare active sunt:
amine biogene (histamina şi serotonina), polipeptide (kinine, angiotensina), produşi ai
endoteliului vascular (endotelina, oxid nitric), lipide biologie active (eicosanoide:
prostagandine, prostacicline şi leucotriene), PAF.

1. Histamina şi substantele antihistaminice

1.1.Histamina este o amina biogena cu structura betaimidazol-etilaminica, ce se
formeaza in organism prin decarboxilarea histidinei sub acţiunea histidin-decarboxilazei.
Histamina este larg distribuita in organism. Se gaseşte in structurile de contact cu
mediul inconjurator ce participa la dispozitivul de aparare al organismului impotriva
agenţilor straini (tract digestiv, piele, plamani), in ţesuturile cu dezvoltare rapida, in unii
neuroni.
Majoritatea histaminei endogene se formeaza insa in mastocitele şi leucocitele
bazofile, unde este depozitata in granule, alaturi de heparina şi ATP. Histamina endogena
are multiple functii fiziologice: stimuleaza secretia gastrica de acid clorhidric; este factor
local de reglare a microcirculatiei; favorizeaza procesele anabolice de creştere şi reparare
celulara; stimuleaza terminatiile senzitive de prurit şi durere; functioneaza ca
neurotransmitator in anumite sinapse histaminergice din sistemul nervos central.

Efectele histaminei sunt consecinta actionarii unor receptol specifici - receptorii

histaminergici. S-a precizat existenta a trei tipuri de receptori histaminergici:
 H1 - localizati in muşchiul neted bronşic, gastro-intestinal şi vascular - a caror
actionare produce bronhoconstrictie, stimularea peristalticii digestive şi vasodilatatie.
Actionarea receptorilor H1 activează sistemul fosfolipaza C/IP3/DAG/Ca++
(fosfolipaza C/fosfatidil inozitol/diaciIglicerol/calciu);
 H2 localizati in peretele gastric, miocard şi muşchiul neted vascular a caror
actionare provoaca hipersecretie de acid clorhidric, deprimarea inimii şi

1
 vasodilatatie. Actionarea acestor receptori activeaza sistemul adenilat ciclaza/
AMPciclic;
 H3 cu functie de autoreceptori presinaptici inhibitori, la nivelul terminatiilor
histaminergice din sistemul nerves central şi plexul mienteric. Actionarea acestor
receptori determina scaderea influxului calcic.
Eliberarea histaminei poate fi determinata de diferite agresiuni (fizice, chimice), de
medicamente (morfina, d-tubocurarina, polimixine dextrani), de reactia antigen-anticorp,
care induce degranularea mastocitara. Eliberarea histaminei prin reactia antigen-anticorp
s-ar datora activarii unor proteaze, micşorarii sintezei de AMPcic creşterii concentratiei
citoplasmatice a Ca++, ca şi activarii metalismului acidului arahidonic.
Histamina este putin utilizata clinic: In unele teste farmacologice de determinare a
activitatii secretorii gastrice, pentru diagnosticul de feocromocitom şi, rareori, pentru
testarea reactivitatii bronşice la astmatici.
Antihistaminicele clasice sunt medicamente ce blocheaza selectiv receptorii H1 în timp
ce medicamentele ce blocheaza receptorii H2 sunt denumite blocante H2.
1.1.2. Antihistaminicele (blocantele H1) sunt substante sintetice ce contin în
structura lor gruparea etilen-amino, comuna cu histamina, ceea ce justifica afinitatea
pentru receptorii H1.
Antihistaminicele se comporta ca antagonişti H1 împiedicand sau anuland efectele H1
ale histaminei: bronhoconstrictia, vasodilatatia şi creşterea permeabilitatii capilare
(manifestari clinice ale reactiilor alergice). '
In afara efectelor antihistaminice propriu-zise aceste substante au şi efecte
farmacodinamice proprii:
 efect sedativ (prometazina, difenhidramina),
 efecte antiemetice - fiind utile şi în "raul de mişcare" (difenhidramina,
prometazina, ciclizina),
 efecte antiparkinsoniene, (clorfenoxamina),
 efecte anticolinergice periferice (difenhidramina, prometazina, clemastina),
 efect anestezic local (prometazina, difenhidramina);
 actiune de potentare a efectului deprimant central al bauturilor alcoolice şi
medicamentelor antianxioase.

2
 Clasificare: Antihistaminicele sunt:
-1.de prima generatie cu efecte sedative şi anticolinergice marcate:
-prometazina (romergan),
-cloropiramina (nilfan),
-clemastina (tavegyl) - şi
2.de generatia a doua, de obicei fara efecte sedative şi anticolinergice, dar cu
actiune îndelungata :
-astemizol (hismanal);
-terfenadina (histadin);
-cetirizina (zyrtec).
Antihistaminicele din generatia I, care produc somnolenta şi sedare marcata şi
prelungita, nu trebuie folosite în cursul zilei, de unde şi denumirea de "antihistaminice de
noapte".
In stomatologie antihistaminicele de generatia 1 (prometazina) sunt folosite uneori
pentru sedare preoperatorie, datorita efectelor sedative centrale şi antiemetice, iar
tripelenamina sol. 1% (piribenzamina) şi difenhidramina HCI 1 % (benadryl) sunt
uneori folosite pentru actiunea anestezica locala. Actiunea este suficienta, permitand
extractii dentare, chiar extractia celui de-al 3-lea molar.
Efectele substantelor antihistaminice sunt potentate de bauturile alcoolice, de aceea
asocierea cu acestea este contraindicata.
1.1.3.BIocantele receptorilor H2 actionează ca antagonişti ai receptorilor H2
prevenind efectul excitosecretor gastric al histaminei. Consecutiv, sunt utile simptomatic in
boala ulceroasä. Principalele blocante H2 sunt: cimetidina, ranitidina, famotidina.

1.2. Serotonina şi antiserotoninergicele

Serotonina este un autacoid format prin hidroxilarea şi decarboxilarea triptofanului, larg
răspandit in organism:
 perete intestinal
 plachete,
 sistem nervos central.

3
Periferic intervine in:

 stimularea peristaltismului intestinal,

 agregarea plachetară,

 vasoconstrictie in ateroscleroză şi unele forme de hipertensiune esentială.

In sistemul nervos central, serotonina actioneazä ca neurotransmitător fiind implicată in:

 producerea somnului,

 in procesele mintale şi afective,

 unele functii motorii şi in functii vegetative - termoreglarea, reglarea tensiunii

arteriale, voma, etc.

In carcinoidoza intestinală cu celule argentafine secretorii de serotonină, aceasta

produce:

 stimularea peristaltismului intestinal cu colici şi diaree,

 hipotensiune arterială şi tahicardie,

 bronhoconstrictie şi dispnee, fenomene ce apar, dealtfel, sub formä de crize

(caracter paroxistic).
Serotonina se comportă ca agonist la nivelul unor receptori specifici - receptori
serotoninergici, care la randul lor, pot fi 5H1 (cu subtipurile 5H1A-D); 5H2 şi 5H3.
Medicamentele antiserotoninice sunt: metisergida (deseril), agonist partial al
receptorilor serotoninergici, utilizat pentru profilaxia crizelor migrenoase şi ca tratament
simptomatic la bolnavii cu carcinoid (tumoră intestinală secretoare de serotonină);
ondansetronul (zofran) un antagonist al receptorilor serotoninergici in unele structuri
centrale ce controlează actul vomei, folosit ca antivomitiv, in stările de vomă puţin
influenţate de alte antiemetice - ex. voma post terapie citostatica.
Alte categorii de medicamente pot interfera dispoziţia sau acţiunea serotoninei.
Astfel, unele antidepresive impiedica recaptarea serotoninei in butonul presinaptic la
nivelul sinapselor centrale, la nivelul carora aceasta acţioneaza ca neurotransmiţator,
crescand disponibilul acesteia in fanta, cu corectarea unor tulburari de afect şi, eventual,
efecte analgezice. In ameliorarea simptomelor psihice de catre unele neuroleptice ar
interveni şi blocarea unor receptori serotoninergici din creier.

4
1.3. Kininele
Kininele sunt peptide active sintetizate sub acţiunea unor serinproteaze existente in
plasma, denumite kalicreine. Principalele kinine sunt: bradikinina, kalidina şi metionil-
lizilbradikinina.
Kininele au funcţii fiziologice multiple, intervenind in:
 reglarea motilitaţii gastro-intestinale,
 reglarea activitaţii glandelor exocrine, indeosebi salivare şi pancreatice etc.
 Intervin in iniţierea şi dezvoltarea procesului inflamator, prin vasodilataţie, creşterea
permeabilitaţii membranare, edem, stimularea terminaţiilor senzitive pentru durere,
 contracţia musculaturii netede.
Efectele apar consecutiv actionării unor receptori specifici - B1-3.
Aprotinina (trasylol) este o polipeptidă tisulară folosită şi ca medicament, deoarece inhibă
kalicreinele şi deci, sinteza şi efectele kininelor.

1.4. Sistemul renină - angiotensină-aldosteron

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron este un sistem endocrin cu rol fiziologic
principal de reglare a echilibrului electrolitic, a volemiei şi a presiunii arteriale.
Angiotensina, componentă efectoare a acestui sistem, actionează asupra unor
receptori membranari specifici, notati AT1 şi AT2.
Sistemul renină-angiotensină poate fi interferat medicamentos de o serie de substanţe
utilizate în principal ca antihipertensive.

1.5. Factori endoteliali cu funcţii reglatoare

Endotelina este o peptidă produsă de endoteliul vascular cu rol îndeosebi în reglarea
activitatii cardiovasculare.
Urmare a actionarii unor receptori specifici ETA şi ETB larg distribuiti în organism (vase,
miocard, plamani, rinichi, suprarenala, intestin, splina, SNC), produce:
 vasoconstrictie generalizata,
 stimularea functiei contractile a miocardului,
 contractia altor muşchi netezi,
 proliferarea celulelor netede musculare,

5
  ca şi eliberarea reactiva de oxid nitric, prostanoizi, hormon natriuretic atrial.
Monoxidul de azot (NO) este o molecula de gaz toxic, sintetizat în organism din L-
arginina, sub actiunea unei enzime - nitroxid sintetaza. Monoxidul de azot este o
molecula mesager care are ca efect primar creşterea concentratiei celulare a GMPc (prin
stimularea guanilat ciclazei). Denumit intial Factor de Relaxare Derivat din Endoteliu
(EDRF), NO s-a dovedit larg distribuit în organism, avand numeroase actiuni periferice
(vasodilatatie marcata, inhibarea functiilor plachetare, inducerea sintezei unor
neuropeptide cu rol în durere şi inflamatie) şi centrale (actiune la nivelul sinapselor
glutamatergice, avand rol important îIn plasticitatea celulelor nervoase ca şi îIn realizarea
mesajelor nociceptive).
Efectul vasodilatator al nitratilor organici se realizeaza prin formarea de oxid nitric.

1.6. Lipide biologie active

Lipidele biologic active sunt reprezentate prin eicosanoide şi factorul activator
plachetar.

1.6.1. Eicosanoidele
Eicosanoidele reprezentate prin prostaglandine, prostacicline, tromboxani şi
leucotriene, sunt derivati ai acidului arahidonic, acid gras esential cu 20 de atomi de
carbon, polinesaturat. Acidul arahidonic este desfacut din fosfolipidele membranare sub
actiunea fosfolipazelor A2 şi C (în mai mica masura) - enzime activate de diferiti stimuli
chimici sau mecanici. Acidul arahidonic poate urma 2 cai metabolice: a ciclooxigenazei
respectiv a lipooxigenazei.
Ciclooxigenaza, enzima prezenta in stare activa la nivelul membranelor, determina
formarea unor endoperoxizi ciclici instabili (PGG2 şi PGH2) care sub actiunea unor enzime
specifice formeaza prostaglandinele, prostaciclinele şi tromboxanul, fiecare cu
particularitati ale structurii inelare. Ciclooxigenaza se comporta ca o "enzima sinucigaşa" -
se autoinactiveaza prin oxidare spontana dupa aproximativ 1300 de cicluri de metabolizare
a acidului arahidonic. Ciclooxigenaza exista sub 2 izoforme: COX1 responsabila de sinteza
prostaglandinelor implicate in reglari fiziologice Iocale şi COX2 existenta numai la nivelul
tesuturilor patologice, responsabila de existenta unor cantitati crescute de prostaglandine
indeosebi in reactiile inflamatorii.
Lipooxigenaza, enzima citoplasmatica, transforma acidul arahidonic in hidroxiperoxizi
6
(HPETE) care ulterior sunt reduşi la analogi hidroxi (HETE) sau formeaza leucotriene –
LTB4 LTC4 LTD4.
Metabolitii acidului arahidonic au durata de viata extrem de scurta, fiind rapid desfacuti
prin metabolizare, in principal hepatica şi pulmonara, urmata de eliminare renala.
Eicosanoidele sunt sintetizate in functie de necesitate şi eliberate imediat din tesut, fa
ra a fi depozitate. Ele intervin in reglarea şi/sau modularea unei multitudini de functii
celulare, in conditii fiziologice şi patologice. Efectele variaza insa cu tipul eicosanoidului,
doza şi specia animala considerata.
Astfel in conditii fiziologice la om:
 prostaglandinele produc vasodilatatie in majoritatea teritoriilor vasculare;
 PGF produce bronhoconstrictie iar
 PGE bronhodilatatie;
 PGE2 are "efect citoprotector gastric" prin inhibarea secretiei de acid
clorhidric, creşterea secretiei de mucus, ameliorarea circulatiei Iocale şi favorizarea
vindecarii ulceratiilor.
 PGE2 are de asemenea efecte renale - creşte fluxul sanguin renal, creşte
salureza şi secretia de renina.
-Prostaglandinele influenteaza motilitatea uterului gravid.
Prostaciclinele produc vasodilatatie şi bronhodilatatie şi inhiba agregarea plachetara.
Tromboxanul produce vasoconstrictie şi favorizeaza agregarea plachetara.
Leucotrienele de tipul LTB4 au actiune chemotactica fata de polimorfonucleare,
monocite şi eozinofile iar cele de tipul LTC4 şi LTD4 scad tensiunea arteriala prin
deprimare cardiaca şi scaderea volemiei, dar la doze mari produc arterioloconstrictie.
Efectul eicosanoidelor se realizeaza prin actionarea unor receptori specifici.
Formarea complexului eicosanoid-receptor activeaza fie adenilat ciclaza cu creşterea
disponibilului de AMPc (pentru inhibarea agregarii plachetare prin prostaciclina) fie
fosfolipaza C cu formare de inozitol trifosfat, diacilglicerol şi creşterea concentratiei
intracelulare de Ca2+ (pentru contractia muşchilor netezi prin prostaglandine sau pentru
actiunea leucotrienelor).
Eicosanoidele sunt de asemenea implicate in numeroase stari fiziopatologice.
 Amintim efectul algogen al prostaglandinelor, prostaciclinelor şi LTB4;
 actiunea proinflamatorie a prostaglandinelor şi prostaciclinelor;

7
  participarea leucotrienelor in patogenia astmului bronşic;
 interventia sistemului tromboxan-prostaciclina in procesul de trombogeneza.
La nivelul cavitătii bucale prostaglandinele actioneaza atât asupra tesuturilor mai cât şi
asupra mentinerii integritatii osoase. in conditii fiziologice prostaglandinele au efect :
 citoprotector al mucoasei bucale, prin stimularea secretiei de mucus,
 actiune aniinflamatoare şi
 efect de menţinere a integritaţii structurilor osoase.
De asemenea prostaglandinele sunt implicate in geneza şi intreţinerea unor procese
patologice: procese inflamatorii ale cavitatii bucale şi aparatului odontoalveolar, ca şi in
transformarile maligne de la acest nivel. Este dovedita participarea prostaglandinelor in
initierea şi intretinerea bolii parodontale. S-a stabilit ca PGE2 determina eritem gingival,
edern, degradarea colagenului şi pierderea de substanta osoasa.
Substantele medicamentoase cu actiune asemanatoare eicosanoidelor sau
substantele medicamentoase care antagonizeaza efectul eicosanoidelor au utilizari
terapeutice. Astfel dinoprost (PGF2) şi dinoprostonä (PGE2) sunt folosite ca ocitocice (in
caz de avort incomplet sau pentru a provoca avort terapeutic in trimestrul doi al sarcinii);
alprostadil (PGE1) şi epoprostenol (prostaciclină) sunt folosite ca vasodilatatoare;
misoprostolul (analog al PGE1) şi enprostilul (analog al PGE2) sunt folosite pentru
efectul citoprotector in boala ulceroasa.
Substante cu actiune de antagonizare a eicosanoidelor de tipul antiinflamatoarelor
steroidlene (care inhiba fosfolipaza A2) şi antilnflamatoarelor nesteroidiene (care inhiba
ciclooxigenaza) au efecte: antiinflamatoare, analgezice, antipiretice, antiplachetare şi
ulcerigene.

1.6.2. Factorul activator plachetar (PAF)

Factorul activator plachetar (platelet activating factor) ia naştere din fosfatidil colina, la
nivelul endoteliului vascular şi al unor celule sanguine (PMN, macrofage sensibilizate,
bazofile şi plachete). PAF-ul are:

-efecte proinflamatorii (produce vasodilatatie, creşte permeabilitatea capilara, favorizeaza

exudarea, favorizeaza acumularea neutrofilelor, are efect algogen etc.);

-intervine in unele reactii alergice (astm bronşic) ca şi in agregarea plachetelor. Efectele

8
apar prin actionarea unor receptori membranari specifici cu activarea fosfolipazei C (şi
implicit a sistemului fosfaditil inozitol - Ca) şi a fosfolipazei A2 (cu desfacere de acid
arahidonic şi sinteza de prostanoizi).
Efectele PAF-ului sunt antagonizate de medicamente de tipul cromoglicatului (utilizat in
profilaxia crizelor de astm bronşic alergic) şi glucocorticoizilor.