Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO

de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi

monitorizare†
E. Senkus1, S. Kyriakides2, F. Penault-Llorca3,4, P. Poortmans5, A. Thompson6, S.
Zackrisson7 şi F. Cardoso8,9, din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*
Department of Oncology and Radiotherapy, Medical University of Gdansk, Gdansk, Polonia; 2Europa Donna Cyprus, Nicosia, Cipru; 3Department
1

of Pathology, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand; 4EA 4677 Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand, Franţa; 5Institute Verbeeten, Tilburg,
Olanda; 6Dundee Cancer Centre, University of Dundee, Dundee, UK; 7Diagnostic Radiology, Lund University, Malmö, Suedia; 8European School of
Oncology, Milan, Italia; 9Cancer de sân Unit, Champalimaud Centre Center, Lisabona, Portugalia

Acest ghid de practică clinică este recunoscut de către Societatea Japoneză de

Oncologie Medicală

Incidenţă şi epidemiologie cancerul de sân este în continuare principala cauză de deces

prin cancer în rândul femeilor din Europa.
În 2008, incidenţa anuală estimată a cancerului de
Cazurile de cancer de sân la sexul masculin sunt
sân ajustată în funcţie de vârstă în Europa (40 de ţări) a
rare, reprezentând aproximativ 1% din cazuri. Factorii
fost de 88,4/100 000, iar mortalitatea de 24,3/100 000.
majori de risc includ afecțiuni care implică dezechilibre
Incidenţa a crescut după introducerea screening-ului prin
hormonale, expunerea la radiaţii şi, în special, antecedente
mamografie şi tendinţa continuă o dată cu înaintarea în
heredocolaterale pozitive şi predispoziţia genetică [5].
vârstă a populaţiei. Printre cei mai importanţi factori de risc
se numără predispoziţia genetică, expunerea la estrogeni Diagnostic şi aspecte patologice/biologie
(endogeni şi exogeni) şi radiaţiile ionizante, numărul mic
moleculară
de naşteri şi antecedentele de hiperplazie atipică. Dieta
occidentală, obezitatea şi consumul de alcool contribuie Un număr de 18 ţări europene au iniţiat programe
de asemenea la creşterea incidenţei cancerului de sân [2]. de screening populaţional, naţional sau regional prin
Se observă o creștere accentuată a incidenţei în funcţie de mamografie cu scopul de a depista cancerul de sân în stadiile
vârstă, astfel încât aproximativ un sfert dintre cazurile de pre-clinice, în vederea creşterii şanselor de supravieţuire [6].
cancer de sân survin înainte de vârsta de 50 de ani şi <5% Ghidurile Europene pentru asigurarea calităţii în screening-
înainte de 35 de ani. Prevalenţa estimată a cancerului de ul şi diagnosticul cancerului de sân recomandă standarde şi
sân în Europa în 2010 a fost de 3 763 070 de cazuri [3] descriu parametrii şi indicatorii de performanţă care trebuie
şi este în creştere, drept consecinţă a creşterii incidenţei şi monitorizaţi în cadrul oricărui program de screening [7].
a îmbunătăţirii rezultatelor tratamentelor. În majoritatea S-a demonstrat că screening-ul bianual prin mamografie are
ţărilor occidentale, rata mortalităţii a scăzut în ultimii ani, cel mai mare efect asupra reducerii mortalităţii prin cancer
cu precădere în grupele tinere de vârstă datorită progreselor de sân la categoria de vârstă 50–69 de ani, acest tip de
terapeutice şi depistării precoce [4]. Cu toate acestea, screening la această categorie de vârstă fiind recomandat de
către Uniunea Europeană şi de numeroase ţări [8], în timp
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ce efectul asupra femeilor din categoria de vârstă 40–49 de
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, ani este controversat [9]. Nu există consens cu privire la
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; efectul exact al screening-ului mamografic asupra reducerii
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
mortalităţii prin cancer de sân, iar estimările raportate
†
Aprobat de Grupul de Lucru pentru Redactarea Ghidurilor ESMO: August
2003, ultima actualizare Iulie 2013. Această publicaţie înlocuieşte versiunea sunt diferite. Într-o recenzie recentă din Marea Britanie
publicată anterior—Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): v12–24[1]. a studiilor randomizate, controlate privind mamografia,
© E. Senkus 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 0: 1–17, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt284
Senkus et al.
Tabelul 1. Proceduri de diagnostic pentru cancerul de sân
incipient
Evaluarea stării Anamneză
generale de sănătate Statusul menopauzal
Examen clinic
Hemoleucograma
Teste de evaluare a funcţie hepatice şi renale,
determinarea fosfatazei alcaline şi calcemiei
Evaluarea tumorii Examen clinic
primare Mamografie
Ecografie mamară
RMN mamara
Biopsie
Evaluarea Examen clinic
ganglionilor Ecografie
limfatici regionali Biopsie ghidată ecografic în cazul în care
există suspiciuni
Evaluarea prezenţei Examen clinic
metastazelor Alte teste nu sunt recomandate de rutină, cu
excepţia bolii avansate local sau a prezenţei
simptomatologiei sugestive pentru existenţa
metastazelor
a
Nerecomandată de rutină, însă poate fi avută în vedere în cazurile de
cancer de sân familial asociat mutaţiilor BRCA, de implanturi mamare, de
cancer lobular, înainte de chimioterapie neoadjuvantă sau când rezultatele
investigaţiilor imagistice convenţionale sunt neconcludente (vezi textul).
s-a estimat o reducere relativă de 20% a mortalităţii prin
cancer de sân la femeile din categoria de vârstă 50–70 de
ani invitate la screening [10], însă recenzia insistă că este
important să se ţină cont de riscul de creştere eronată a
numărului de cazuri supradiagnosticate și supratratate, dar
şi de rezultatele fals-pozitive ale screening-ului atunci când
se pun în balanţă efectele benefice şi nocive ale screening-
ului. În plus, programele de screening se asociază cu riscul
de rezultate fals-negative şi, în consecinţă, cu un fals
sentiment de siguranţă între pacienţi şi medici.
La femeile cu istoric familial de cancer de sân, cu
sau fără mutaţii BRCA confirmate, screening-ul anual
prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) a sânului, în
combinaţie cu mamografia poate depista boala într-un
stadiu mai favorabil comparativ cu efectuarea numai a
mamografiei (risc cu 70% mai mic de diagnosticare cu
cancer de sân stadiul II sau mai avansat). Cu toate acestea,
nu se ştie dacă se obţine o reducere a mortalităţii prin
cancer de sân [11].
Diagnosticul cancerului de sân se bazează examenul
clinic în asociere cu investigaţii imagistice şi confirmare
prin teste anatomo-patologice (Tabelul 1). Examenul clinic
include palparea bimanuală a sânilor şi a ganglionilor
limfatici loco-regionali şi evaluarea determinărilor la
distanţă (la nivel osos, hepatic, pulmonar şi examen
neurologic în cazul prezenţei simptomatologiei).
Examinările imagistice includ mamografia bilaterală,
ecografia mamară şi a ganglionilor limfatici regionali.
Valoarea asociată ecografiei este bine demonstrată.
2
Efectuarea de rutină a RMN la nivelul sânului nu este
recomandată, însă poate fi avută în vedere în cazurile
de cancer de sân familial asociat cu mutaţii BRCA,
în prezenţa implanturilor de sân, în cazul cancerului
lobular, înainte de chimioterapia neoadjuvantă sau când
rezultatele investigaţiilor imagistice convenţionale sunt
neconcludente, cum ar fi status pozitiv al ganglionilor
limfatici axilari cu tumoră primară ocultă la nivelul
sânului, în cazul suspiciunii de focare tumorale multiple/
cu localizare multiplă (mai ales în cazul cancerului lobular
de sân) şi pentru evaluarea răspunsului la terapia sistemică
primară [12]. O serie de tehnici sunt în proces de testare
în vederea utilizării pentru screening şi diagnostic, cum ar
fi mamografie 3D (tomosinteză), ecografia 3D, elastografia
shear wave şi mamografia cu substanţă de contrast/
mamografia spectrală. În prezent, niciuna dintre acestea
nu este utilizată de rutină, însă în cazul tuturor rezultatele
preliminare sunt promiţătoare, ceea ce înseamnă că ar putea
creşte acurateţea diagnosticului, mai ales în cazul femeilor
cu o densitate mare a sânului [13].
În afară de investigaţiile imagistice, evaluarea bolii
înainte de iniţierea tratamentului include examenul
anatomo-patologic al tumorii primare şi examenul citologic/
histologic al ganglionilor limfatici axilari în cazul în care
se suspectează interesarea acestora. Alte evaluări includ
istoricul medical complet, antecedentele heredocolaterale
de cancer de sân/ovarian şi de alte tipuri de cancer, examenul
fizic, hemograma completă, testele de evaluare a funcţiei
hepatice şi renale, nivelul fosfatazei alcaline şi calcemia.
Se impune neapărat evaluarea statusului menopauzal, iar
în cazul în care există îndoieli se vor determina nivelurile
serice de estradiol şi de hormon de stimulare foliculară.
Diagnosticul anatomo-patologic trebuie să se bazeze pe
biopsia cu ac gros obţinută prin ghidaj manual sau preferabil
ultrasonografic ori stereotactic. O biopsie cu ac gros (sau,
dacă aceasta nu este posibilă, cel puţin o puncţie aspirativa
cu ac fin care să demonstreze prezenţa carcinomului)
trebuie să fie obţinută înaintea oricărui tip de tratament.
Dacă se prevede terapie sistemica preoperatorie, biopsia
cu ac gros este obligatorie pentru a permite diagnosticarea
bolii invazive şi pentru evaluarea biomarkerilor, iar în
timpul biopsiei se recomandă amplasarea intratumorală a
unui trasor (de exemplu, clip chirurgical, carbon) pentru a
facilita rezecţia chirurgicală a situsului corect [V, A]. Este
necesar să se efectueze cel puţin o puncţie aspirativă cu ac
fin ghidată ecografic sau biopsie cu ac gros a ganglionilor
limfatici suspecţi. La pacientele la care examenul clinic şi
imagistic nu indică interesarea axilară, momentul optim
pentru efectuarea biopsiei ganglionilor limfatici santinelă
(sentinel lymph node biopsy, SLNB), înainte sau după terapia
sistemică preoperatorie, este în continuare controversat.
Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie stabilit în
conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS) [14] şi cu sistemul de stadializare tumoră-
3 Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare
ganglioni limfatici-metastaze (tumor-node-metastases –
TNM) după analizarea în totalitate a ţesutului prelevat.
Buletinul anatomopatologic trebuie să includă tipul
histologic, gradul, evaluarea prin imunohistochimie (IHC)
a statusului receptorilor estrogenici (ER) folosind o metodă
standardizată de evaluare (de exemplu, Allred sau scorul H),
şi, în cazul cancerului invaziv, evaluarea prin IHC a expresiei
PgR şi receptorului HER2. Statusul amplificării genei HER2
poate fi determinat direct de la nivelul tuturor tumorilor
folosind hibridizarea in situ (cu fluorescenţă sau cromogenă
sau hibridizarea in situ prin amplificarea semnalului cu
argint), în locul IHC sau numai în cazul tumorilor cu scor
IHC incert (2+) [II, B] [15]. Markerii de proliferare cum
ar fi indicele Ki67 pot oferi informaţii suplimentare utile,
mai ales în cazul în care testul poate fi standardizat [V, A]
[16, 17]. Alternativ, aceşti markeri biologici pot fi evaluaţi
pe piesa chirurgicală finală în cazul în care nu se planifică
terapie sistemică primară, deşi controlul fixării este mai
bun în cazul biopsiei cu ac gros, permiţând păstrarea mai
sigură a antigenului pentru IHC [18]. În cazul statusului
negativ al ER/PgR şi HER2 în proba biopsiată, se recomandă
retestarea piesei chirurgicale, luând în considerare posibila
heterogenitate tumorală [19].
În scopul stabilirii prognosticului şi a deciziilor
terapeutice, tumorile sunt grupate în subtipuri surogat
intrinseci definite prin teste histologice de rutină şi date
provenite obţinute prin IHC (Tabelul 2) [20].
Stadializare şi evaluarea riscului
Stadiul bolii trebuie evaluat în funcţie de sistemul
TNM (Tabelele 3 şi 4). În cancerul de sân incipient,
evaluările de rutină pentru stabilirea stadiului se adresează
bolii locoregionale, deoarece metastazele la distanţă
asimptomatice sunt foarte rare şi nu există beneficii
pentru pacienţi derivate din efectuarea investigaţiilor
extinse de laborator (inclusiv markerii tumorali [21]) şi
radiologice [III, D] utilizate pentru stabilirea stadiului
bolii. Investigaţiile suplimentare cum ar fi tomografia
computerizată (computed tomography, CT) toracică,
ecografia sau CT abdominală şi scintigrafia osoasă trebuie
avute în vedere la pacientele cu ganglioni limfatici pozitivi
la examenul clinic, cu tumoră voluminoasă (de exemplu
≥5 cm) sau semne, simptome clinice sau valori ale testelor
de laborator sugestive pentru prezenţa metastazelor [III,
B]. Investigaţiile imagistice duale care combină informaţii
funcţionale şi anatomice cum ar fi tomografia cu emisie
de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (fluorodeoxyglucose
positron emission tomography, FDG-PET)/CT pot fi utile
atunci când metodele convenţionale sunt neconcludente.
Dovezile actuale nu susţin utilizarea FDG-PET/CT în
procedura de stadializare a bolii locale/regionale, din cauza
specificităţii limitate comparativ cu metodele considerate
standard de aur pentru stadializarea interesării axilare —
SLNB şi disecţia ganglionilor limfatici axilari [22].
Evaluarea anatomo-patologică postoperatorie a piesei
de excizie chirurgicală trebuie efectuată în conformitate cu
sistemul pTNM primar (pTNM) (Tabelele 3 şi 4) şi să includă:
numărul, localizarea şi diametrul maxim al tumorilor
excizate, numărul total al ganglionilor limfatici excizaţi şi
al ganglionilor limfatici pozitivi şi extensia metastazelor
la nivelul ganglionilor limfatici [celule tumorale izolate,
micrometastaze (0,2 – 2 mm), macrometastaze]. De asemenea,
raportul trebuie să includă tipul histologic şi gradul de
diferențiere al tumorii (determinat cu ajutorul unui sistem
standardizat de gradare), evaluarea marginilor de rezecţie
inclusiv localizarea şi distanţa minimă faţă de marginea
de rezecție, invazia vasculară şi limfo-vasculară şi analiza
biomarkerilor, conform descrierii anterioare.
Cei mai importanţi factori de prognostic în cancerul de
sân incipient sunt expresia ER/PgR, HER2 şi a markerilor
de proliferare, numărul ganglionilor limfatici regionali
interesaţi, histologia tumorală, dimensiunea, gradul şi
prezenţa invaziei vasculare peritumorale. În plus, la
pacientele la care se utilizează terapie de conservare
a sânului (breast-conserving therapy, BCT), riscul de
recidivă ipsilaterală se corelează cu statusul marginilor de
rezecţie şi cu prezenţa componentei intraductale extensive.
Parametrii clinici (vârsta, stadiul tumoral, expresia
ER şi gradul histologic) au fost integraţi în sistemele
de clasificare pe bază de scoruri care permit o estimare
relativ corectă a probabilităţii de recidivă şi de deces prin
cancer de sân; câteva exemple sunt Indicele de prognostic
Nottingham (Nottingham Prognostic Index, NPI) sau
Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com) sau scorul
PREDICT [23–25]. Profilurile de expresie genică de
tipul MammaPrint® (Agendia, Amsterdam, Olanda) sau
Oncotype DX® Recurrence Score (Genomic Health,
Redwood City, SUA) pot fi folosite pentru obţinerea unor
informaţii suplimentare despre prognostic şi/sau informații
predictive pentru completarea evaluarii histopatologice şi
pentru a prezice beneficiul la chimioterapia adjuvantă, mai
ales la pacientele cu cancer de sân incipient ER-pozitiv. Cu
toate acestea, utilitatea clinică reală este evaluată în prezent
în studii clinice randomizate, ample cum ar fi MINDACT,
TAILORx şi RcPONDER.
Singurii factori de predicţie validaţi sunt ER/PgR
şi HER2, permiţând selecţia pacientelor pentru terapia
endocrină (TE) şi pentru cea anti-HER2. De asemenea,
expresia crescută a ER este asociată de obicei cu un
beneficiu absolut mai mic al chimioterapiei.
După terapia sistemică neoadjuvantă, răspunsul la
tratament şi volumul tumoral rezidual sunt factori de
prognostic importanţi, însă necesită acelaşi nivel de
standardizare ca oricare alt marker biologic, neexistând
recomandări uniforme pentru evaluarea răspunsului la
terapia neoadjuvantă, deşi recomandarea FDA privind
aprobarea accelerată a medicamentelor noi în tratamentul
neoadjuvant al cancerului de sân pe baza ratei răspunsului
patologic complet oferă anumite indicaţii în acest sens [26].
Senkus et al. 4

Tabelul 2. Definiţii surogat ale subtipurilor intrinseci de cancer de sân conform Conferinţei de consens St Gallen 2013 şi
recomandate de asemenea de Ghidurile ESMO de practică clinică [20]
Subtip intrinsec Definiţie surogat clinică şi anatomo- Observaţii
patologică
Luminal A Similar celui luminal A *Valoarea prag între nivelurile înalte şi scăzute ale Ki67 diferă de la un
• ER-pozitiv laborator la altul.
• HER2-negativ **Valorile sugerate sunt 20% pentru PgR şi Ki67, însă valorile prag
• nivel Ki67 scăzut* specifice laboratorului pot fi utilizate pentru a face distincţia între
• nivel PgR înalt** valorile scăzute şi respectiv înalte ale Ki67 şi PgR; programele de
asigurare a calităţii sunt esenţiale pentru laboratoarele care raportează
aceste rezultate.
Luminal B Similar celui luminal B (HER2-negativ)
• ER-pozitiv
• HER2-negativ
• şi fie
• nivel Ki67 înalt sau
• PgR scăzut
Similar celui luminal B (HER2-pozitiv)
• ER-pozitiv
• HER2-pozitiv
• orice nivel Ki67
• orice nivel PgR
Supraexpresia HER2 ‘HER2-pozitiv (non-luminal)
• HER2-pozitiv
• ER şi PgR absent
Similar celui bazal Triplu-negativ (ductal) Există o suprapunere de aproximativ 80% între subtipul triplu-negativ
• ER şi PgR absent şi cel intrinsec similar celui bazal, însă cel triplu-negativ include şi
• HER2-negativ unele tipuri histologice speciale cum ar fi carcinomul medular (tipic) şi
adenoid chistic cu risc redus de recidivă la distanţă.

Managementul bolii locale/locoregionale sănătate a pacientei şi pe preferinţele personale ale acesteia.

Conform recomandărilor internaţionale, tratamentul
trebuie efectuat în unităţi specializate în tratamentul cancerului
de sân definite ca instituţii/departamente specializate care
oferă asistenţă unui volum mare de pacienţi cu cancer de sân
prin intermediul unor echipe multidisciplinare, care să includă
cel puţin un chirurg, un radioterapeut, un oncolog, un radiolog
şi un anatomopatolog specialişti în cancerul de sân [III, B] [28,
29]. În funcţie de circumstanţele locale şi de disponibilitate,
echipa poate include alţi membri precum chirurgi plasticieni,
psihologi, fizioterapeuţi, geneticieni şi asistente specializate.
După comunicarea diagnosticului de cancer de sân, femeia
intră într-un mediu nou şi străin, care determină grade diferite
de stres care pot varia de la o pacientă la alta şi care trebuie
abordate individual şi individualizate în funcţie de necesităţile
fiecăreia în parte. Majoritatea pacientelor vor reține informația
oferită în mod fragmentat. Vor avea nevoie de timp şi de
spaţiu pentru a putea procesa şi înţelege diagnosticul, pentru
a se putea adapta psihologic atât la acesta cât şi la planul de
tratament. De aceea, informaţiile privind diagnosticul şi
opţiunea terapeutică trebuie furnizate şi în scris.
Alegerea strategiei terapeutice se bazează pe extinderea
şi pe localizarea tumorii (dimensiunea şi localizarea
tumorii primare, numărul de leziuni, numărul şi amploarea
interesării ganglionare) şi pe caracteristicile biologice
(caracteristici anatomo-patologice incluzând biomarkeri,
expresie genică), dar şi pe vârsta şi starea generală de
Vârsta trebuie corelată cu alţi factori şi nu trebuie să
reprezinte factorul decisiv pentru respingerea sau alegerea
unui tratament; vârsta este o variabilă continuă şi, în studiile
clinice, limitele intervalului de vârstă sunt întotdeauna
alese în manieră arbitrară. Per ansamblu, recomandarea
noastră puternică este ca pacientele de vârstă mai tânără
să nu fie tratate prea intensiv şi cele înaintate în vârstă să
nu fie insuficient tratate doar din cauza vârstei. Pacientele
trebuie implicate în manieră activă în toate deciziile
de management al bolii. Trebuie luată în considerare şi
componenta ereditară a cancerului de sân, iar unde este
cazul trebuie discutate măsurile profilactice care se impun
în urma consilierii genetice şi testării genetice a pacientei
[IV, D] [30]. La pacientele mai tinere în premenopauză,
trebuie discutate aspectele legate de fertilitate şi se vor
oferi informații privind tehnicile de menţinere a capacităţii
reproducătoare înainte de iniţierea tratamentului [31, 32].
Tratamentul local
Intervenţia chirurgicală
Se poate spune că schimbarea majoră produsă în
privinţa tratamentului chirurgical al cancerului de sân
primar a fost trecerea către un tratament conservator al
sânului, proces care a început cu peste 30 ani în urmă.
În prezent, în Europa Occidentală, aproximativ 60-80%
dintre cazurile de cancer nou diagnosticate pot fi tratate
5 Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare

Tabelul 3. Sistemul de stadializare TNM (tumoră, ganglion limfatic, metastază [tumor, node, metastases]) în carcinomul de sân [27]
Tumoră primară (T)a,b,c,d
TX Tumora primară nu poate fi evaluată
T0 Nu există dovezi de tumoră primară
Tis Carcinom in situ
Tis (DCIS) Carcinom ductal in situ
Tis (LCIS) Carcinom lobular in situ
Tis (Paget) Boala Paget a mamelonului care NU se asociază cu carcinom invaziv şi/sau carcinom in situ (DCIS şi/sau LCIS) în
parenchimul mamar subiacent. Carcinoamele de la nivelul parenchimului mamar asociate cu boala Paget sunt clasificate în
funcţie de dimensiunea şi caracteristicile bolii parenchimatoase, deşi prezenţa bolii Paget trebuie totuşi notată.
T1 Cea mai mare dimensiune a tumorii ≤ 20 mm
T1mi Cea mai mare dimensiune a tumorii ≤ 1 mm
T1a Cea mai mare dimensiune a tumorii > 1 mm, însă ≤ 5 mm
T1b Cea mai mare dimensiune a tumorii > 5 mm, însă ≤ 10 mm
T1c Cea mai mare dimensiune a tumorii > 10 mm, însă ≤ 20 mm
T2 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 20 mm, însă ≤ 50 mm
T3 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 50 mm
T4 Tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic şi/sau tegument (ulceraţii sau noduli cutanaţi)e
T4a Extensie la peretele toracic, care nu include numai fixarea/invazia muşchiului pectoral
T4b Ulceraţie şi/sau ganglioni sateliţi ipsilaterali şi/sau edem tegumentar (inclusiv pielea în coajă de portocală), care nu îndeplinesc
criteriile de definiţie ale carcinomului inflamator
T4c T4a şi T4b
T4d Carcinom inflamatorf
Ganglionii limfatici regionali (N)
Clinic (cN)g, h, i, j, k
NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex. extirpaţi anterior)
N0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 Metastaze în unul sau mai mulţi ganglioni limfatici axilari ipsilaterali de nivel I, II, care rămân mobili
N2 Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I sau II, care au un aspect clinic fix sau aderenţi între ei; sau
identificate clinick în ganglionii mamari interni ipsilaterali în absenţa metastazelor din ganglionii axilari evidenţiabile clinic
N2a Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I, II care sunt fixaţi între ei (în reţea) sau de alte structuri
N2b Metastaze identificate clinick exclusiv în ganglionii mamari interni ipsilaterali şi în absenţa metastazelor din ganglionii axilari
de nivel I, II evidenţiabile clinic
N3 Metastaze în unul sau mai mulţi ganglioni infraclaviculari ipsilaterali (nivel axilar III) însoţite sau nu de afectare a ganglionilor
limfatici axilari de nivel I, II; sau metastaze în unul sau mai mulţi ganglioni limfatici mamari interni ipsilaterali identificate
clinick, cu metastaze la nivel I sau II ale ganglionilor limfatici axilari, evidenţiate clinic; sau metastaze ale unuia sau mai multor
ganglioni limfatici supraclaviculari ipsilaterali însoţite sau nu de afectarea ganglionilor limfatici axilari sau mamari interni
N3a Metastaze în unul sau mai mulţi ganglioni infraclaviculari ipsilaterali
N3b Metastaze în unul sau mai mulţi ganglioni mamari interni ipsilaterali şi ganglioni axilari
N3c Metastaze în unul sau mai mulţi ganglioni supraclaviculari ipsilaterali
Ganglionii limfatici regionali (N)
Anatomo-patologic (pN)h, i, j, k
pNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex. extirpaţi anterior sau nu au fost prelevaţi pentru examen anatomo-
patologic)
pN0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate histologic
pN0(i-) Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate histologic, imunohistochimie (IHC) negativă
pN0(i+) Celule maligne în unul sau mai mulţi ganglioni limfatici regionali, nu mai mari de 0,2 mm (identificate prin H&E
[hematoxilină-eozină] sau IHC, inclusiv grupările izolate de celule tumorale [ITC – isolated tumor cell clusters])
pN0(mol-) Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate histologic, rezultate negative la testele moleculare (RT-PCR)l
pN0(mol+) Rezultate pozitive la testele moleculare (RT-PCR)l, dar fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate histologic
sau prin IHC
pN1 Micrometastaze; sau metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari; şi/sau în ganglionii limfatici mamari interni cu metastaze
identificate prin biopsierea ganglionului santinelă, dar nu identificate clinicm
pN1mi Micrometastaze (> 0,2 mm şi/sau > 200 celule, dar nicio metastază mai mare de 2,0 mm)
pN1a Metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari, cel puţin 1 metastază > 2,0 mm
pN1b Metastaze în ganglionii mamari interni cu micrometastaze sau macrometastaze identificate prin biopsierea ganglionului
limfatic santinelă, dar neidentificate clinicm
pN1c Metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari şi în ganglionii limfatici mamari interni cu micrometastaze sau macrometastaze
identificate prin biopsierea ganglionului limfatic santinelă, dar neidentificate clinicm
pN2 Metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari; sau identificate clinick în ganglionii limfatici mamari interni în absenţa
metastazelor ganglionare axilare
Senkus et al. 6

Tabelul 3. Continuare
pN2a Metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari (cel puţin o agregare tumorală > 2,0 mm)
pN2b Metastaze identificate clinick în ganglionii limfatici mamari interni în absenţa metastazelor ganglionare axilare
pN3 Metastaze în ≥ 10 ganglioni limfatici axilari; sau în ganglionii limfatici infraclaviculari (nivel axilar III); sau identificate clinick
în ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali în prezenţa unuia sau mai multor ganglioni axilari de nivel I, II pozitivi; sau în
peste 3 ganglioni limfatici axilari şi în ganglionii limfatici mamari interni, cu micrometastaze sau macrometastaze identificate
prin biopsierea ganglionului santinelă, dar neidentificate clinicm; sau în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali
pN3a Metastaze în ≥ 10 ganglioni limfatici axilari (cel puţin un agregat tumoral > 2,0 mm); sau metastaze în ganglionii limfatici
infraclaviculari (nivel axilar III)
pN3b Metastaze identificate clinick în ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali în prezenţa unuia sau mai multor ganglioni
axilari pozitivi; sau în peste 3 ganglioni limfatici axilari şi în ganglionii limfatici mamari interni, cu micrometastaze sau
macrometastaze identificate prin biopsierea ganglionului santinelă, dar neidentificate clinicm
pN3c Metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali
Metastaze la distanţă (M)
M0 Fără dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distanţă
cM0(i+) Fără dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distanţă, dar cu depozite de celule tumorale identificate molecular sau
microscopic în sângele circulant, măduva osoasă sau alte ţesuturi ganglionare neregionale, ale căror dimensiuni nu depăşesc
0,2 mm, la o pacientă fără simptome sau semne de metastaze
M1 Metastaze decelabile la distanţă, identificate prin mijloace clasice clinice sau radiologice şi/sau demonstrate histologic > 0,2 mm
a
DCIS, ductal carcinoma in situ (carcinom ductal in situ); LCIS, lobular carcinoma in situ (numit carcinom lobular in situ). ypT post-tratament: Utilizarea
terapiei neoadjuvante nu modifică stadiul clinic (pre-tratament). T clinic (anterior tratamentului) va fi definit pe baza informațiilor clinice şi radiologice, în timp
ce yT anatomo-patologic (post-tratament) va fi stabilit pe baza dimensiunilor anatomo-patologice şi extensiei. ypT va fi determinat drept cel mai mare focar
unic de invazie tumorală, indicele „m” indicând prezenţa unor focare multiple. Măsurarea celui mai mare focar tumoral nu trebuie să includă ariile de fibroză
din patul tumoral.
b
Clasificarea T a tumorii primare este aceeaşi indiferent de criteriile pe care le are la bază, clinice sau anatomo-patologice, sau ambele. Denumirea trebuie să
includă indicele inferior „c” sau „p”, pentru a indica dacă clasificarea T s-a efectuat în funcţie de parametrii clinici (examen clinic sau radiologic) sau respectiv
anatomo-patologici. În general, rezultatele anatomo-patologice trebuie să fie considerate mai importante decât determinarea clinică a dimensiunilor T.
c
Dimensiunile trebuie măsurate până la cea mai apropiată unitate milimetrică.
d
Carcinoamele primare ipsilaterale simultane multiple reprezintă carcinoame infiltrative în acelaşi sân, distincte macroscopic şi măsurabile. Stadializarea T se
bazează doar pe dimensiunile celei mai mari tumori. Prezenţa şi dimensiunea tumorii(ilor) mai mici trebuie înregistrate cu ajutorul indicelui „m”.
e
Invazia exclusiv a dermului nu se califică pentru T4; denivelările cutanate, retracţia mamelonară sau orice altă modificare cutanată cu excepţia celor descrise
pentru stadiile T4b şi T4d pot apărea în stadiile T1, T2 sau T3 fără a modifica clasificarea. Peretele toracic include coastele, muşchii intercostali şi muşchiul
dinţat anterior, dar nu şi muşchii pectorali.
f
Carcinomul inflamator reprezintă o entitate clinică şi anatomo-patologică caracterizată prin eritem difuz şi edem (piele în coajă de portocală) care afectează cel
puţin o treime din tegumentul sânului. Aceste modificări cutanate se datorează limfedemului provocat de emboliile tumorale din vasele limfatice dermice. Deşi
afectarea limfatică dermică susţine diagnosticul de cancer de sân inflamator, nu este nici necesară, nici suficientă, în absenţa semnelor clinice clasice, pentru
stabilirea diagnosticului de cancer de sân inflamator.
g
Clasificarea se bazează pe disecţia ganglionilor limfatici axilari cu sau fără biopsia ganglionului santinelă (SLNB). Clasificarea care se bazează numai pe SLNB
fără disecţia ulterioară a ganglionilor limfatici axilari este desemnată (sn) pentru „sentinel node“ (ganglion santinelă), de exemplu, pN0(sn).
h
Agregările izolate de celule tumorale (ITC – isolated tumor cell clusters) sunt definite ca agregări mici de celule care nu depăşesc 0,2 mm, sau celule
tumorale izolate, sau un grup de < 200 celule într-o singură secţiune histologică. ITC pot fi identificate prin examenul histologic de rutină sau prin metode
imunohistochimice (IHC). Ganglionii limfatici care conţin numai ITC sunt excluşi din numărul total al ganglionilor pozitivi folosit pentru clasificarea N, dar
trebuie incluşi în numărul total de ganglioni evaluaţi.
i
yp„N” post-tratament trebuie evaluat la fel ca în cazul metodelor „N” pre-tratament. Indicele „sn” este folosit doar dacă a fost efectuată evaluarea unui ganglion
limfatic santinelă. Dacă nu este ataşat niciun indice inferior, se presupune că evaluarea ganglionilor axilari a fost efectuată prin disecţia ganglionilor axilari.
j
Categoriile ypN sunt identice cu cele folosite pentru pN.
k
Identificat clinic este definit ca identificat prin explorări imagistice (cu excepţia limfoscintigrafiei) sau prin examen clinic, ca având caracteristici ce sugerează
cu mare probabilitate o malignitate, sau identificarea unei presupuse macrometastaze prin biopsia aspiraţie cu ac fin şi examinare citologică. Confirmarea bolii
metastatice identificate clinic prin puncţie-aspiraţie şi în absenţa biopsiei excizionale este desemnată cu un sufix (f), ex. cN3a(f). Biopsia excizională a unui
ganglion limfatic sau biopsia unui ganglion santinelă, în absenţa desemnării unui pT, se clasifică ca un N clinic, ex. cN1. Informaţiile despre confirmarea statusului
ganglionar vor fi desemnate prin factori specifici pentru localizare, de exemplu clinic, puncţie aspiraţie, biopsie cu ac gros sau biopsia ganglionului santinelă.
Clasificarea anatomo-patologică (pN) este folosită pentru excizie sau biopsia ganglionului santinelă doar în asociere cu o evaluare T anatomo-patologică.
l
RT-PCR: reacţie de amplificare genică a revers-transcriptazei (reverse transcription–polymerase chain reaction).
m
„Neidentificat clinic” este definit ca neidentificat prin explorări imagistice (cu excepţia limfoscintigrafiei) sau prin examen clinic.
Preluat din [112]. Utilizat cu permisiune din partea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa originală a acestui material este
AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science şi Business Media LLC, www.springer.com.

conservator (excizie locală amplă şi radioterapie [RT]), însă
la unele paciente se recurge în continuare la mastectomie
din cauza dimensiunilor tumorale (raportat la dimensiunea
sânului), prezenței tumorilor multicentrice, incapacităţii de
a obţine margini de rezecţie negative după rezecţii multiple,
iradierii anterioare a peretelui toracic sau sânului şi a altor
contraindicaţii pentru RT sau în cazul în care aceasta este
decizia pacientei [33].
Chirurgia conservatoare a sânului (Breast conservation
surgery, BCS). În cazul pacientelor supuse exciziei locale
7 Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare

Tabelul 4. Sistemul de stadializare în carcinomul de sân [27] prin transferul lambourilor de ţesut adiacent. Procedurile
Stadiu anatomic/categorii de prognostica oncoplastice pot oferi rezultate mai bune în ceea ce priveşte
0 aspectul estetic, cu precădere în cazul pacientelor cu sâni
Tis N0 M0 de mari dimensiuni, cu un raport tumoră/dimensiunea
IA sânului nefavorabil sau în cazul cărora localizarea tumorii
T1b N0 M0 la nivelul sânului (central sau inferior) pune probleme în
IB ceea ce priveşte obţinerea unui aspect estetic. Evaluarea
T0 N1mi M0 histologică atentă a marginilor de rezecţie este esenţială,
T1b N1mi M0 fiind necesar ca la nivelul marginii marcate să nu existe
IIA ţesut tumoral şi să existe o margine de minimum 1 mm în
T0 N1c M0
cazul componentei invazive şi >2 mm de ţesut normal în
T1b N1c M0
cazul bolii in situ [34]. Marcarea patului tumoral cu ajutorul
T2 N0 M0
unor clipsuri facilitează planificarea corespunzătoare a
IIB
câmpului de administrare localizată a radioterapiei, dacă
T2 N1 M0
T3 N0 M0
este cazul. Ratele reduse acceptabile de recidivă locală
IIIA continuă să fie obiectivul principal de calitate. Ghidurile în
T0 N2 M0 vigoare recomandă ca ratele de recidivă locală după excizia
T1b N2 M0 amplă şi RT să fie < 1% pe an (obiectivul fiind <0,5%) şi să
T2 N2 M0 nu depăşească 10% în total.
T3 N1 M0 Mastectomia. Ghidurile europene de tratament
T3 N2 M0 recomandă ca reconstrucţia sânului să fie disponibilă
IIIB pentru femeile care necesită mastectomie [29]. Pentru unele
T4 N0 M0 femei, reconstrucţia imediată poate face ca perspectiva
T4 N1 M0 pierderii unui sân să fie mai uşor de acceptat, dar această
T4 N2 M0 intervenţie nu poate fi efectuată în cazul tuturor femeilor.
IIIC Multe femei vor refuza sau vor amâna reconstrucţia,
Orice T N3 M0 din motive personale. Din motive oncologice, mai ales
IV atunci în cazul cancerului de sân inflamator, reconstrucţia
Orice T Orice N M1 imediată poate fi contraindicată la anumite femei. Se pare
a
Stadiu anatomic: M0 include M0(i+). Caracterizarea pM0 nu este că nu există probleme de tolerabilitate între tehnicile bazate
validă; orice M0 trebuie să fie stabilit clinic. Dacă o pacientă se pe ţesut autolog şi RT postoperatorie, însă reconstrucţia cu
prezintă în stadiul M1 înaintea terapiei sistemice neoadjuvante, implantare poate duce la rezultate estetice nefavorabile
va fi încadrat în Stadiul IV şi va rămâne în acest stadiu, indiferent după RT postoperatorie [35, 36]. Mastectomia cu cruțarea
de răspunsul la terapia neoadjuvantă. Desemnarea stadiului
tegumentului permite conservarea tegumentului supraiacent
poate fi modificată dacă investigațiile imagistice postchirurgicale
demonstrează prezenţa metastazelor la distanţă, cu condiţia ca
în vederea utilizării în intervenţia de reconstrucţie a sânului;
aceste investigații să fie efectuate într-un interval de 4 luni de la în cazul în care este indicată radioterapia post-mastectomie
diagnostic în absenţa progresiei bolii şi dacă pacienta nu a primit (RTPM), înainte de RT se va poziţiona un implant temporar.
terapie neoadjuvantă. Terapia post-neoadjuvantă este indicată cu un Pentru femeile la care se efectuează reconstrucţia
prefix „yc” sau „yp”. Trebuie remarcat faptul că nu se atribuie o sânului, imediată sau amânată, este disponibilă o gamă
categorie de stadializare în prezenţa unui răspuns complet anatomo- largă de intervenţii chirurgicale. Pentru fiecare pacientă se
patologic (RCp) la terapia neoadjuvantă, ex. ypT0ypN0cM0. va discuta individual tehnica optimă şi se va ţine cont de o
b
T1 include T1mi.
serie de factori anatomici, terapeutici şi corelaţi cu preferinţa
c
Tumorile T0 şi T1 însoţite doar de micrometastaze sunt excluse
din Stadiul IIA şi sunt clasificate în Stadiul IB.
acesteia. Implanturile din gel siliconic reprezintă elemente
Preluat din [112]. Utilizat cu permisiune din partea American sigure şi eficace ale instrumentarului reconstructiv [III, A].
Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa Progresele apărute în privinţa structurii reticulate a gelului
originală a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, au redus pierderile de silicon de la nivelul implantului,
Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science şi Business iar implanturile cu gel coeziv sunt asociate cu mai puţine
Media LLC, www.springer.com. probleme cauzate de ruptura capsulară.
Lambourile tisulare autologe care folosesc muşchiul
ample, în prezent accentul se pune asupra obţinerii unui latissimus dorsi al toracelui posterior, mușchiul drept
abdominal (rectus abdominis), lambou din regiunea
rezultat estetic acceptabil, iar chirurgii specializați în
inferioară a abdomenului, bazat pe perforante din artera
chirurgia sânului au experiență în aplicarea unor strategii epigastrică inferioară profundă (deep inferior epigastric
oncoplastice, în vederea reducerii deficitului local de volum perforator, DIEP) pe perforante din artera gluteală
Senkus et al.
superioară sau lamboul liber din muşchiul gracilis pot
înlocui volume relativ mari de ţesut mamar. Nu există
dovezi conform cărora reconstrucţia îngreunează depistarea
recidivei locale, iar concepţia anterioară conform căreia
pacientele ar trebui să aştepte 1-2 ani după mastectomie
înainte de reconstrucţie nu are o bază reală.
Progrese în stadializarea axilară. Statusul ganglionilor
limfatici regionali rămâne unul dintre cei mai puternici
factori de predicţie a prognosticului pe termen lung
în cancerul de sân primar. Limfadenectomia axilară
completă este asociată cu limfedem la nivelul membrului
superior la 3%–5% dintre femei post-intervenţie
chirurgicală (similară incidenţei post-RT axilară în absenţa
limfadenectomiei), însă incidenţa limfedemului creşte
semnificativ la aproximativ 40% în cazul combinării
limfadenectomiei axilare complete şi a RT la nivel axilar.
Biopsia ganglionului santinelă este acceptată în prezent ca
standard de stadializare axilară în locul limfadenectomiei
axilare complete în cancerul de sân incipient [II, A], dacă
afectarea ganglionilor limfatici nu este demonstrată prin
biopsie ghidată ecografic. După o instruire adecvată în
tehnica fluorescenţei duble utilizând coloid radioactiv
și albastru sau verde de indocianină, se pot obţine rate
suficient de reduse ale rezultatelor fals-negative şi rate
favorabile ale recidivelor axilare post-SLNB [37]. SLNB
se asociază cu o morbiditate mai mică în ceea ce privește
redoarea umărului şi edemul braţului, permiţând reducerea
duratei spitalizării [I, A]. În ultimii 10 ani s-au desfăşurat
programe de instruire şi de asigurare a calităţii în SLNB în
unităţile specializate din toată Europa.
Nu există consens în ceea ce priveşte evaluarea
anatomo-patologică a SLNB. Se pare că semnificaţia
micrometastazelor oculte din perspectiva tratamentului
chirurgical şi a rezultatelor clinice este neglijabilă [38].
Astfel, în ghidurile publicate de American Society of
Clinical Oncology, National Comprehensive Cancer
Network şi alte ghiduri [39] nu se recomandă efectuarea
de rutină a IHC sau PCR în vederea evaluării ganglionilor
santinelă, aceasta fiind şi opinia autorilor acestui articol.
Managementul optim al diseminărilor micrometastatice
şi al celulelor tumorale izolate este încă studiat. Pe baza
rezultatelor studiului IBCSG 23–01, se pare că nu este
necesar tratamentul suplimentar la nivelul axilei când
ganglionul limfatic santinelă prezintă micrometastaze
(0,2 – 2 mm) [40]. În mod tradiţional, prezenţa diseminărilor
macrometastatice la nivelul ganglionului santinelă
impunea limfadenectomia completă convenţională a
ganglionilor limfatici axilari. Rezultatele recente ale unui
studiu randomizat şi controlat (urmărire mediană de 6,3
ani) care a inclus paciente cu cancer de sân invaziv în
stadiile clinice T1-T2 cN0, cu metastaze la nivelul a 1-2
ganglioni limfatici santinelă, tratate cu BCS şi radioterapie
tangenţială adjuvantă, au raportat rate non-inferioare de
supravieţuire generală (SG), supravieţuire fără semne de
8
boală (SFB) şi de supraviețuire fără recidivă loco-regională
[41]. Astfel, este posibil ca pacientele care prezintă celule
tumorale izolate (< 0,2 mm) în ganglionul santinelă şi
cele cu interesare limitată a ganglionilor santinelă care
efectuează iradiere tangenţială adjuvantă să nu necesite
proceduri axilare suplimentare [II, B]. Cu toate acestea,
rezultatele trebuie confirmate şi nu pot fi extrapolate la
paciente cu caracteristici diferite de cele ale populaţiei
înrolate în studiu.
Intervenţia chirurgicală pentru malignitate in situ
(neoplazie intraepitelială). Carcinomul ductal in situ (ductal
carcinoma in situ, DCIS) poate fi tratat prin mastectomie
totală sau BCT dacă se pot obţine margini de rezecţie libere.
Nu există un consens în ceea ce priveşte caracteristicile
marginii adecvate de rezecţie; cu toate acestea, marginile
circumferenţiale sub 2 mm sunt considerate inadecvate [34].
Evaluarea ganglionilor axilari prin SLNB nu este necesară
în cazul malignităţilor in situ, însă poate fi justificată în
contextul tumorilor voluminoase şi/sau de grad înalt, mai
ales în cazul în care necesită mastectomie (în cazul în care
ulterior în piesa chirurgicală se depistează incidental cancer
invaziv). Spre deosebire de DCIS, neoplazial lobulară
in situ (numit în trecut carcinom lobular in situ [lobular
carcinoma in situ, LCIS]) este considerată un precursor ne-
obligatoriu al cancerului invaziv și mai degrabă un factor
de risc pentru dezvoltarea ulterioară a cancerului invaziv
bilateral [ risc relativ (RR) 5,4 – 12], motiv pentru care
nu necesită tratament suplimentar. Varianta pleomorfă a
neoplasmului lobular poate avea un comportament similar
cu al DCIS şi trebuie tratată corespunzător.
Mastectomia de reducere a riscului. Chirurgia de
reducere a riscului prin mastectomie profilactică bilaterală
şi reconstrucţie poate fi propusă femeilor cu risc foarte înalt
pentru cancerul de sân, cum ar fi cele tratate anterior cu
iradiere a peretelui toracic pentru limfom sau purtătoarelor
mutaţiilor genice BRCA1 sau BRCA2. Riscul de apariţie
a cancerului de sân de-a lungul vieții la o purtătoare
BRCA1 este de 80-85%, riscul calculat pe 10 ani de cancer
contralateral variind între 25% şi 31% [42]. Mastectomia
bilaterală reduce riscul de apariție a unui cancer de sân
ulterior şi mortalitatea asociată cu aproximativ 90-95% [III,
A]. Evaluarea genetică atentă şi consilierea psihologică sunt
obligatorii înainte de efectuarea unei astfel de intervenţii
chirurgicale.
În pofida tendinţei generale de conservare a sânului,
din ce în ce mai multe paciente cu cancer de sân optează
pentru mastectomie bilaterală (care include şi chirurgia
contralaterală de reducere a riscului) în locul intervenţiilor
conservatoare însoţite de monitorizarea mamografică a
sânului iradiat. Acestea trebuie să beneficieze de consiliere
adecvată şi trebuie informate cu privire la observaţia că
pacientele cu cancer de sân incipient ar putea avea rezultate
chiar mai bune după BCT comparativ cu cele obţinute după
mastectomie [43].
9 Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare
Intervenţia chirurgicală post-terapie sistemică primară.
Terapia sistemică primară trebuie urmată de intervenţie
chirurgicală conform principiilor descrise anterior. Reducerea
volumului tumoral în cazul unei tumori primare unifocale
de dimensiuni mari prin terapie neoadjuvantă va permite
efectuarea BCS la unele paciente care ar fi necesitat, la
prezentare, mastectomie. În condiţiile bolii multifocale
sau în cazul în care reducerea dimensiunii tumorii primare
este mai limitată, este necesară mastectomia. RMN de
sân este cea mai precisă modalitate de evaluare a bolii
reziduale post-terapie neoadjuvantă. Când se anticipează o
intervenţie de conservare a sânului, este necesară marcarea
localizării primare (folosind un clip sau amplasarea de
carbon, sub ghidare ecografică) pentru a facilita acurateţea
intervenţiei chirurgicale.
Radioterapia
Carcinomul invaziv
Radioterapia după BCS.
Radioterapia întregului sân. Radioterapia postoperatorie
este recomandată după chirurgia conservatoare a sânului [I,
A] [27]. Iradierea totală a sânului (whole breast radiation
therapy, WBRT) singură reduce riscul de recidivă locală
cu două treimi (în cazul pacientelor cu risc redus — la
<0,5% pe an). Mai mult, RT are un efect benefic asupra
supravieţuirii [44]. Iradierea boostă oferă o reducere
suplimentară a riscului de 50% şi este indicată la pacientele
cu factori nefavorabili de risc pentru controlul local,
incluzând vârsta <50 de ani, tumori de gradul 3, invazie
vasculară şi rezecţie tumorală de alt tip decât cea radicală
(doar focal incompletă – în alte circumstanţe se va
recomanda efectuarea intervenţiei chirurgicale de reexcizie
pentru obținerea marginilor libere) [I, A] [45].
Iradierea parţială accelerată a sânului: Iradierea
parţială accelerată a sânului (accelerated partial breast
irradiation, APBI) este o abordare atractivă pentru scurtarea
substanţială a duratei totale a tratamentului. Argumentul
care stă la baza APBI este că majoritatea eşecurilor locale
se produc în cadranul iniţial, în timp ce aşa-numitele eşecuri
locale „cu alte localizări” reprezintă adesea tumori primare
noi. Mai multe studii clinice randomizate privind tehnici
de iradiere diferite se află în curs de desfăşurare sau au fost
publicate. Iradierea intraoperatorie cu o fracțiune unică
a dus la obţinerea unor rate acceptabile, însă crescute de
recidivă locală şi mai puţine reacţii adverse, însă perioada
de urmărire este prea scurtă pentru a permite formularea
unei recomandări generale în favoarea APBI [46]. Cu toate
acestea, APBI poate fi considerată o opţiune terapeutică
acceptabilă la pacientele cu vârsta de minimum 50 de ani
cu cancer de sân unicentric, unifocal, cu ganglioni limfatici
negativi, non-lobular, cu dimensiuni de maximum 3 cm,
în absenţa unei componente intraductale extinse sau a
invaziei limfovasculare, cu margini negative de cel puţin
2 mm [III, C] [47].
Iradierea după mastectomie: Radioterapia post-
mastectomie (postmastectomy radiotherapy, PMRT) la
pacientele cu interesare ganglionară reduce de 4 ori riscul de
recidivă locală, însemnând o reducere de 5% a mortalităţii
prin cancer de sân la 15 ani [48]. Aceasta este întotdeauna
recomandată la pacientele cu margini pozitive profunde
şi cel puţin 4 ganglioni axilari pozitivi [I, A] şi constituie
o indicație pentru pacientele cu tumori T3-T4 indiferent
de statusul ganglionilor limfatici [II, B]. Dovezile care
susţin utilizarea PMRT la pacientele cu interesarea a 1-3
ganglioni limfatici axilari sunt cel puţin la fel de solide ca
şi în cazul pacientelor cu interesarea unui număr mai mare
de ganglioni, însă mai puţin acceptate [20, 49]. Cu toate
acestea, poate fi avută în vedere mai ales în prezenţa unor
factori de risc suplimentari cum ar fi vârsta tânără, invazia
vasculară şi examinarea unui număr mic de ganglioni
limfatici axilari. Valoarea PMRT la astfel de paciente este
în curs de evaluare în studii clinice.
Iradierea regională: Majoritatea studiilor clinice
randomizate efectuate în trecut au folosit RT locoregională
amplă, care au inclus peretele toracic şi toţi ganglionii
limfatici regionali. De aceea, deşi recidivele ganglionare
manifeste clinic (mai ales la nivel axilar şi mamar intern)
sunt rare, RT regională continuă să fie indicată pentru
pacientele cu interesare ganglionară până când se vor
cunoaşte rezultatele studiilor recente care evaluează
RT regională în contextul BCT [I, B]. După disecţia
ganglionară axilară, regiunea axilară rezecată nu trebuie
iradiată, cu excepţia cazurilor de boală reziduală post-
intervenţie chirurgicală.
Dozele şi fracţionarea radioterapiei: Tradiţional, dozele
folosite pentru iradierea adjuvantă locală şi/sau regională
sunt de 45-50 Gy în 25-28 de fracţiuni a câte 1,8-2,0 Gy,
doza boost tipică fiind de 10-16 Gy în doze unice de 2 Gy.
Scheme mai scurte de fracţionare (ex. 15-16 fracţii cu doze
unice de 2,5–2,67 Gy) au demonstrat eficacitate similară şi
reacţii adverse comparabile [I, A] [50–52]. Strict vorbind,
aceste date nu sunt complet validate la pacientele tinere
şi la cele tratate cu mastectomie şi/sau iradiere regională
suplimentară, deoarece acestea fie nu au fost incluse, fie
nu au fost reprezentate corespunzător în studiile clinice
relevante. Deoarece în numeroase locuri hipofracţionarea
este introdusă pentru toate subgrupurile de paciente şi
ţinând cont de faptul că probabilitatea de efectuare a unor
studii prospective, randomizate care să testeze această
strategie este mică, recomandăm monitorizarea, evaluarea
şi compararea atentă a rezultatelor la pacientele respective.
Hipofracţionarea suplimentară (la 5 fracţiuni) este
investigată în prezent în studii clinice.
Paciente cu tumoră nerezecabilă: Majoritatea
pacientelor care se prezintă cu tumoră nemetastatică
nerezecabilă vor fi tratate iniţial cu terapie sistemică
primară. Dacă tumora devine rezecabilă, aceasta va fi
urmată de intervenţie chirurgicală şi de RT conform
principiilor descrise pentru boala avansată locoregional.
Senkus et al.
Dacă tumora continuă să fie nerezecabilă, RT trebuie
avută în vedere pentru tratamentul tuturor situsurilor
tumorale iniţiale, cu o doză boost la nivelul tumorii
reziduale. Este de aşteptat ca remisiunile cele mai durabile
să fie obţinute cu doze mari de până la 50 Gy şi o doză
boost de până la 60–76 Gy, în funcţie de doza administrată
la nivelul organelor la risc. Se recomandă evaluarea
regulată pe durata RT la paciente selectate la care s-ar
putea efectua rezecţie după 45–50 Gy, cu rezervarea dozei
boost circumstanţelor postoperatorii pe baza rezultatelor
anatomopatologice.
Sunt publicate raporturi interesante, însă de fază
incipientă privind utilizarea combinată a radioterapiei şi
chimioterapie care trebuie evaluată suplimentar în studii
prospective.
Se recomandă ca pacientele să fie consultate de un
radioterapeut înainte de iniţierea terapiei sistemice primare
incluzând, dacă este necesară, o investigaţie CT în poziţia
de administrare a tratamentului pentru înregistrarea
concomitentă ulterioară a imaginilor în vederea îmbunătăţirii
localizării volumelor ţintă (de exemplu, ganglioni limfatici
măriți care este posibil să fie nerezecabili).
Carcinomul non-invaziv (neoplasmul intraepitelial)h
Iradierea la nivelul întregului sân după BCS în DCIS
scade riscul de recidivă locală, supravieţuirea fiind egală
celei înregistrate post-mastectomie [I, A] [53]. Scăderea
riscului de recidivă locală prin RT este evidentă în toate
subtipurile DCIS. Cu toate aceste, la unele paciente cu
DCIS cu risc redus (dimensiunea tumorii <10 mm, grad
nuclear scăzut/intermediar, margini chirurgicale adecvate),
riscul de recidivă locală după chirurgie este atât de redus
încât omiterea radioterapiei ar putea fi o opţiune, deşi
rata anuală de recidivă ajunge la >1% [IV, C]. Nu sunt
disponibile date din studii randomizate referitoare la doza
suplimentară administrată în patul tumoral (potenţată), însă
o astfel de doză poate fi avută în vedere pentru pacientele
Tabelul 5. Recomandări privind tratamentul sistemic pentru subtipurile cancerului de sân incipient
Subtip Recomandare terapeutică
Similar celui luminal A Numai TE în majoritatea cazurilor
Similar celui luminal B TE + CT în majoritatea cazurilor
(HER2-negativ)
Similar celui luminal B CT + anti-HER2 + TE la toate pacientele
(HER2-pozitiv)
HER2-pozitiv (non-luminal) CT + anti-HER2
Triplu-negativ (ductal) CT
Pentru tipuri histologice speciale, recomandăm conform indicaţiilor St Gallen 2013 [20] să se propună TE pentru tipurile histologice
sensibile la terapia endocrină (cribriform, tubular şi mucinos) şi CT pentru cele care nu vor răspunde la terapia endocrină (apocrin,
medular, chistice adenoide şi metaplazice).
10
cu risc crescut de eşec local [III, B]. APBI trebuie efectuată
numai în cadrul studiilor clinice. Mastectomia totală cu
margini libere este curativă în DCIS, iar radioterapia nu
este recomandată. Neoplazia lobulară este un factor de risc
pentru apariţia ulterioară a cancerului invaziv bilateral;
radioterapia nu este obligatorie, poate doar cu excepţia
subtipului pleomorf.
Terapia sistemică adjuvantă
Decizia privind tratamentul sistemic adjuvant trebuie
să se bazeze pe (i) anticiparea sensibilităţii la anumite
metode terapeutice şi beneficiul utilizării acestora şi (ii)
riscul individual de recădere. Decizia finală trebuie să
ţină de asemenea cont de efectele secundare anticipate ale
tratamentului, de vârsta biologică a pacientei, de starea
generală de sănătate, de comorbidităţi şi de preferinţe.
Preferabil, tratamentul trebuie iniţiat în primele 2–6
săptămâni post-intervenţie chirurgicală; datele indică
o scădere importantă a eficacităţii terapiei sistemice în
condiţiile administrării la distanţă de peste 12 săptămâni
post-intervenţia chirurgicală [54].
Cea mai recentă publicaţie a recenziei EBCTCG (Early
Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) precizează
că beneficiul relativ al chimioterapiei este similar în toate
subgrupurile indiferent de vârstă, de stadiul bolii, de gradul
histopatologic şi de statusul ER [55], lucru care vine în
contradicţie cu rezultatele studiilor individuale, atât în
context adjuvant cât şi neoadjuvant, dar şi cu informaţiile
disponibile referitoare la mecanismele biologice ale
cancerului de sân. Trebuie să se ţină de asemenea cont
de faptul că multe studii incluse în recenzia EBCTCG
au date incomplete în ceea ce priveşte expresia ER, mai
ales imunohistochimia cantitativă; în plus, aceste studii au
înrolat paciente care au avut un risc de recidivă în general
mai mare decât cel observat în prezent şi au utilizat în general
terapii endocrine suboptimale (conform standardelor
actuale). Cu toate acestea, aceste contradicţii pot fi
Comentarii
Se are în vedere CT dacă
(i) volumul tumoral este mare (interesarea a cel puţin patru
ganglioni limfatici, T3 sau mai mare)
(ii) grad 3
Dacă există contraindicaţii pentru utilizarea CT, se poate
avea în vedere TE + terapie anti-HER2, însă nu există date
provenite din studii randomizate.
11 Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare
înlăturate prin recunoaşterea faptului că, deşi beneficiul
relativ ar fi similar, beneficiul absolut al chimioterapiei
adjuvante variază substanţial în funcţie de riscul fiecărui
pacient în parte determinat în funcţie de caracteristicile
biologice şi clinice ale bolii (de exemplu, beneficiul absolut
al chimioterapiei adjuvante pentru un caz de cancer de sân
de tip similar celui luminal-A cu volum tumoral redus este
extrem de mic şi trebuie pus în balanţă cu reacţiile adverse
acute şi cronice cunoscute).
Conform ghidurilor St Gallen din 2011 şi 2013, decizia
de utilizare a terapiei sistemice adjuvante trebuie să se
bazeze pe fenotipul surogat intrinsec stabilit prin testele de
determinare a statusului ER/PgR, HER2 şi Ki67 (Tabelele
2 şi 5) cu sprijinul selectiv al testelor genomice de generaţia
întâi, dacă sunt disponibile (cum ar fi MammaPrint® sau
Oncotype DX®) pentru cazurile de cancer luminal în care
indicaţiile chimioterapiei sunt incerte [20, 56]. Trebuie
subliniat faptul că stabilirea prin IHC/hibridizare cu
fluorescenţă in situ a fenotipului intrinsec nu are precizie
absolută şi că premisa absolut necesară pentru utilizarea
acestei evaluări surogat este folosirea testelor standardizate
şi un control atent al calităţii.
Toate cancerele luminale trebuie tratate cu TE.
Majoritatea tumorilor luminale de tip A, cu excepţia celor
cu cel mai mare risc de recidivă (interesare ganglionară
extinsă), nu necesită utilizarea chimioterapiei [II, A],
în timp ce tumorile luminale de tip B HER2-negative se
asociază cu cel mai înalt grad de incertitudine în ceea
ce priveşte indicaţiile chimioterapiei [I, C]. Indicaţiile
utilizării chimioterapiei în cadrul acestui subtip tumoral
depind de riscul individual de recidivă, având în vedere
extensia şi caracteristicile tumorii sugestive pentru nivelul
de agresivitate (grad, proliferare, invazie vasculară), de
gradul anticipat de răspuns la TE şi preferinţele pacientei.
Caracteristicile asociate unui nivel mai mic de răspuns la
terapia endocrină includ expresia scăzută a receptorilor
steroidieni, absenţa expresiei PgR, gradul tumoral înalt şi
expresia înaltă a markerilor de proliferare. Există câteva
instrumente care ajută la luarea deciziei terapeutice cum
ar fi Adjuvant! Online, PREDICT şi Indicele de Prognostic
Nottingham prin care se poate prezice riscul de recidivă
şi beneficiile anumitor terapii [23–25]. Pentru markerii
tumorali activatorul plasminogenului de tip urokinază-
inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului (urokinase
plasminogen activator–plasminogen activator inhibitor
1, uPAPAI1) există dovezi de nivel I în ceea ce priveşte
calitatea de factori de prognostic şi pot fi utilizaţi pentru
a susţine deciziile terapeutice în cancerul de sân incipient
[I, A] [57]. În cazul în care există incertitudini în privinţa
indicaţiilor pentru chimioterapia adjuvantă (după luarea în
considerare a altor teste), testele expresiei genice, cum ar fi
MammaPrint® sau Oncotype DX®, pot fi utilizate, dacă sunt
disponibile, pentru a determina riscul individual de recidivă
şi pentru a prezice beneficiul utilizării chimioterapiei [IV,
A] [20, 58–61]. Pentru tumorile luminale de tip B HER2(+)
se utilizează chimioterapia, TE şi trastuzumab [I, A]; nu
există date provenite din studii randomizate pentru a susţine
neutilizarea chimioterapiei la acest grup; cu toate acestea,
în cazurile în care există contraindicaţii pentru utilizarea
acesteia sau dacă pacienta o refuză, este acceptabil să se
ofere terapia combinată cu medicamente cu acţiune ţintită
(TE şi trastuzumab) [V, A]. În tumorile triplu-negative
chimioterapia adjuvantă oferă beneficii, o excepţie posibilă
fiind reprezentată de “subtipurile histologice speciale” cu
risc redus cum ar fi carcinoamele medulare sau chistice
adenoide [I, A]. În cancerul de tip HER2 (non-luminale),
în afară de cazurile selecţionate cu risc foarte redus, cum
ar fi T1aN0, se utilizează tratamentul cu chimioterapie plus
trastuzumab [I, A].
În general, chimioterapia nu trebuie utilizată concomitent
cu TE [II, D] [62]. Trastuzumab ar putea fi utilizat de rutină
în combinaţie cu chimioterapia care nu include antracicline
şi cu ET [I, A]; utilizarea concomitentă cu antracicline nu
este recomandată de rutină în afara studiilor clinice, deşi
ar putea fi luată în calcul la paciente selecţionate tratate în
centre cu experienţă. La majoritatea pacientelor, utilizarea
unui regim terapeutic secvenţial cu antracicline urmat de
un regim terapeutic care include taxani-trastuzumab este
opţiunea preferată. RT poate fi administrată în condiţii
de siguranţă pe durata terapiei cu trastuzumab, TE şi a
chimioterapiei care nu include antracicline [III, B]. În cazul
în care se utilizează separat chimioterapia şi RT, de obicei
prima precede RT.
Terapia endocrină
TE este indicată la toate pacientele cu expresie ER
detectabilă, definită drept ≥1% din celulele tumorale
invazive, indiferent de utilizarea chimioterapiei şi/sau a
terapiei ţintite [I, A] [63, 64]. Alegerea tratamentului se
bazează în principal pe statusul menopauzal al pacientei.
Alţi factori includ diferenţe (minore) asociate profilului de
eficacitate şi de profilul reacţiilor adverse.
Paciente în premenopauză. Tamoxifen administrat în
doză de 20 mg/zi timp de 5-10 ani este terapie standard [I,
A]. Se pare că la pacientele la care menopauza survine în
primii 5 ani de tratament cu tamoxifen trecerea la letrozol,
un inhibitor de aromatază (IA) are beneficii speciale [65].
Valoarea adăugării supresiei ovariene (prin utilizarea
agoniştilor hormonului de eliberare a gonadotropinei
[gonadotropin-releasing hormone, GnRH] sau a ablaţiei
ovariene] nu este bine definită, mai ales la pacientele tratate
cu chimioterapie, care, frecvent, dezvoltă insuficienţă
ovariană drept consecinţă a terapiei citotoxice [II, B] [66,
67]. Combinaţia dintre ablaţie ovariană şi tamoxifen la
pacientele cu status ER-pozitiv are eficacitate cel puţin
egală cu cea a chimioterapiei cu ciclofosfamidă/metotrexat/
fluorouracil (CMF) şi poate fi utilizată ca alternativă [II,
A] [66, 68]. Nu se ştie care este durata optimă a supresiei
ovariene, deşi este de obicei administrată timp de 2–5 ani
Senkus et al.
[V, B]. Asocierea supresiei ovariene şi a IA nu a demonstrat
beneficii comparativ cu asocierea cu tamoxifen în studiul
ABCSG-12 şi nu poate fi recomandată pentru utilizare
decât în studiile clinice [II, C] [69]. Pentru pacientele cu
contraindicaţii pentru utilizarea tamoxifen, se poate utiliza
un agonist GnRH fie în monoterapie fie în asociere cu un
IA. Rolul agoniştilor GnRH în prevenirea insuficienţei
ovariene asociate chimioterapiei nu este bine stabilit, iar
datele existente sunt contradictorii [II, C].
Paciente în postmenopauză. IA (nesteroidieni şi
steroidieni) şi tamoxifen sunt opţiuni valide. Tratamentul
cu IA permite creşterea supravieţuirii fără semne de boală,
fără a avea un impact semnificativ asupra SG (1%–2%, în
funcţie de utilizarea ca terapie iniţială sau secvenţială) [I,
B] [70–73]. Aceştia pot fi utilizaţi ca terapie iniţială (IA
nesteroidieni şi exemestan), după 2 - 3 ani de tamoxifen
(IA nesteroidieni şi exemestan) sau ca terapie adjuvantă
extinsă, după 5 ani de tratament cu tamoxifen (letrozol şi
anastrozol) [74, 75]. Nu s-a dovedit beneficiul utilizării de
rutină a IA timp de >5 ani. În urma rezultatelor publicate
recent provenite din studiul ATLAS care demonstrează
un avantaj al tratamentului cu tamoxifen timp de 10 ani
comparativ cu 5 ani, terapia adjuvantă extinsă trebuie
discutată cu toate pacientele, cu excepţia celor cu risc foarte
redus, deşi în prezent nu se cunosc durata tratamentului şi
TE adjuvantă optime [I, C] [76].
Utilizarea tamoxifenului este asociată cu riscul
crescut de complicaţii tromboembolice şi de hiperplazie
endometrială (inclusiv cancer endometrial). Se recomandă
precauţie la pacientele cu probleme medicale care sunt
factori predispozanţi pentru acest tip de consecinţe şi
efectuarea testelor de diagnostic adecvate la cele care
prezintă simptome sugestive pentru aceste complicaţii. Deşi
datele privind efectele nocive sunt echivoce, pacientele
tratate cu tamoxifen trebuie sfătuite să evite utilizarea
inhibitorilor puternici şi moderaţi ai CYP2D6 sau, în cazul
în care aceste medicamente nu pot fi înlocuite, trebuie avută
în vedere trecerea la un tratament alternativ, cu IA [IV, B]
[77, 78]. Pacientele la care se efectuează supresie ovariană
şi cele tratate cu IA sunt expuse unui risc crescut de
pierdere osoasă şi trebuie sfătuite să ia suplimente adecvate
de calciu plus vitamina D3 şi să efectueze periodic evaluări
ale densităţii minerale osoase (prin investigaţie DEXA
[absorbţie duală de energie cu raze X]) [I, A].
Chimioterapia
Chimioterapia este recomandată în majoritatea
cazurilor de cancer triplu-negative, HER2-pozitive şi
în tumorile luminale HER2-negative cu risc înalt [I, A].
Beneficiul chimioterapiei este mai semnificativ în tumorile
ER-negative [79, 80]. În cazul tumorilor ER-pozitive,
efectele chimioterapiei se manifestă cel puţin parţial prin
inducerea insuficienţei ovariene [63, 81]. Regimurile de
tratament utilizate cel mai frecvent conţin antracicline şi/
sau taxani, deşi la paciente selecţionate se poate utiliza
12
CMF. Se consideră că patru cicluri de tratament cu AC
(doxorubicină, ciclofosfamidă) echivalează cu şase cicluri
de CMF, în timp ce şase cicluri de terapie triplă pe bază
de antracicline sunt superioare [I, A] [55]. Datele privind
calitatea de factor predictiv al topoizomerazei IIα pentru
chimioterapia pe bază de antracicline nu sunt confirmate
prin studii prospective. O metaanaliză amplă a sugerat
că deşi ar putea avea un beneficiu clinic minor, nu se
recomandă utilizarea în practica clinică [82]. Astfel, nu se
recomandă utilizarea de rutină a acestui biomarker [I, C].
Adăugarea taxanilor îmbunătăţeşte eficacitatea
chimioterapiei, independent de vârstă, afectarea
ganglionară, dimensiunea sau gradul tumorii, de expresia
receptorului steroidian sau de utilizarea tamoxifenului,
însă se asociază cu creşterea toxicităţilor cu excepţia
celei cardiace [I, A] [55, 83]. Utilizarea secvenţială a
antraciclinelor şi taxanilor este superioară, comparativ cu
cea concomitentă [I, B] [84]. Per ansamblu, chimioterapia
care include antracicline şi taxani reduce cu aproximativ o
treime mortalitatea prin cancer de sân [55, 64]. Regimurile
cu taxani care nu includ antracicline (cum ar fi patru
cicluri de TC) pot fi utilizate la paciente selecţionate (cum
ar fi cele cu risc de apariţie a complicaţiilor cardiace) ca
alternativă la patru cicluri de chimioterapie pe bază de
antracicline [I, A] [85]. Chimioterapia este administrată
de obicei timp de 12–24 săptămâni (4-8 cicluri), în funcţie
de riscul individual de recidivă şi de regimul de tratament
selecţionat. Utilizarea schemelor de tratament dose-dense
(însoţite de utilizarea profilactică a factorului de stimulare
a coloniilor granulocitare [G-CSF]) trebuie avută în vedere,
mai ales în cazul tumorilor cu proliferare accentuată [I, B]
[86]. Chimioterapia cu doze mari care necesită terapia
suportivă cu celule stem nu este recomandată [I, E].
Terapia anti-HER2
Utilizarea trastuzumab în asociere cu chimioterapia la
pacientele cu supraexpresia/amplificarea HER2 determină
reducerea cu aproximativ 50% a riscului de recidivă,
comparativ cu utilizarea numai a chimioterapiei; aceasta se
reflectă între o îmbunătăţire absolută de aproximativ 10%
a supravieţuirii fără semne de boală la 3 ani şi o creştere de
3% a SG la 3 ani [I, A] [87–89]. Trastuzumab este aprobat
pentru utilizarea la pacientele cu afectare ganglionară
şi la cele cu tumori N0 >1 cm, deşi —din cauza riscului
relativ înalt de eşec la pacientele cu tumori N0 <1 cm—
trebuie avut în vedere şi pentru tratamentul acestora, mai
ales în cazul celor cu status ER-negativ [IV, B] [90]. În
majoritatea studiilor, trastuzumab a fost administrat timp
de 1 an, deşi în studiul FinHER s-a obţinut o îmbunătăţire
similară după numai 9 săptămâni de tratament [II, A] [91].
Nu s-a demonstrat nici un beneficiu suplimentar pentru
administrarea timp de 2 ani a trastuzumab [92] în studiul
HERA. Studiul PHARE a comparat tratamentul timp
de 6 şi 12 luni cu trastuzumab: nu a putut fi demonstrată
non-inferioritatea terapiei timp de 6 luni cu trastuzumab,
13 Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare

Tabelul 6. Prezentare succintă a biomarkerilor utilizat pentru luarea deciziilor terapeutice

Biomarker Prognostic Predictive Validare Validare Recomandări privind Selecţia pacientelor
tehnică clinică testele şi clasificarea
ER ++ +++ Da nivelul DA IHC Tratament hormonal
dovezii Ib
PgR +++ + Da nivelul NU IHC Dacă este negativ,
dovezii Ib chimioterapie în unele
cazuri
HER2 ++ +++ Da nivelul DA IHC ≥10% celule + Tratament anti-HER2
dovezii Ib
Ki67 ++ + NU NU IHC fără consens Chimioterapie dacă nivelul
este crescut
Subtipuri intrinseci ++ ++ DA DA Profil de expresie genică Răspunsuri diferite la
(nu pentru surogat al chimioterapia neoadjuvantă
IHC) în funcţie de subtip
Semnături de generaţia +++ + DA Validat Profil de expresie genică, Chimioterapie în cazul
întâi (MammaPrint, retrospectiv, RT-RCp unui risc înalt sau al unui
Oncotype Dx) validarea scor înalt
prospectivă în
derulare
Semnături de generaţia + + NU NU Profil de expresie genică Niciuna pentru moment
a doua

de aceea durata de 1 an trebuie să rămână standard [93]. Tratamentul pacientelor vârstnice

Trastuzumab este de obicei bine tolerat, deşi poate surveni
disfuncţia cardiacă (de obicei reversibilă), fiind necesare
selecţia pacientelor pe baza funcţiei cardiace la momentul
iniţial (exprimată prin fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng) şi monitorizarea periodică pe durata tratamentului.
Din cauza cardiotoxicităţii, trastuzumab nu trebuie
administrat de rutină concomitent cu antracicline [I, B].
Combinaţia cu taxani este sigură şi s-a demonstrat că
este mai eficientă decât tratamentul secvenţial [I, A] [88].
Trastuzumab poate fi de asemenea asociat în condiţii de
siguranţă cu RT şi TE.
În terapia neoadjuvantă, blocada dublă anti-HER2
asociată cu chimioterapia (trastuzumab + lapatinib,
trastuzumab + pertuzumab) a determinat îmbunăţirea ratei
de RCp (răspuns complet anatomo-patologic) comparativ
cu chimioterapia asociată cu un un agent anti-HER2; cu
toate acestea, rezultatele pe termen lung nu sunt cunoscute
şi acest tratament nu poate fi recomandat în afara studiilor
clinice [94–96].
Bifosfonaţi
Unele date sugerează un efect antineoplazic al
bifosfonaţilor, mai ales atunci când sunt utilizaţi într-un
mediu hipoestrogenic (femei cu supresie ovariană sau în
postmenopauză), însă rezultatele studiilor sunt echivoce şi
acest tratament nu poate fi recomandat de rutină femeilor
cu densitate minerală osoasă normală [I, C] [69, 97]. La
pacientele cu pierdere osoasă asociată tratamentului,
bifosfonaţii scad riscul de complicaţii la nivelul sistemului
osos [I, A] [98, 99].
Datele limitate provenite din studii randomizate
referitoare la pacientele vârstnice nu permit formularea
unor recomandări solide cu privire la utilizarea terapiei
adjuvante sistemice la această populaţie. În general, deciziile
terapeutice trebuie să se bazeze pe vârsta biologică şi nu
pe cea cronologică, iar pacientele vârstnice cu o condiţie
fizică bună trebuie să primească acelaşi tratament ca cele
tinere. Când este posibil, se vor utiliza dozele complete
ale medicamentelor [V, A]. La pacientele eligibile pentru
chimioterapia standard, s-a demonstrat că monoterapia
cu capecitabină este inferioară polchimioterapiei standard
(AC sau CMF) şi, de aceea, se va utiliza acest tip de
tratament standard [II, D] [100]. La pacientele vârstnice,
doxorubicina lipozomală polietilenglicată în monoterapie
şi terapia metronomică cu ciclofosfamidă plus metotrexat
pot fi utilizate şi demonstrează activitate similară, deşi nu
există informaţii privind eficacitatea acestora comparativ
cu chimioterapia standard [II, B] [101].
Terapia adjuvantă sistemică pentru neoplasmul ductal
intraepitelial (DCIS)
La pacientele tratate conservator pentru DCIS ER-
pozitiv, tamoxifen reduce riscul de recidivă invazivă şi
non-invazivă, dar şi incidenţa unui al doilea cancer de sân
primar (contralateral), fără efecte asupra SG [I, B] [102].
După mastectomie, poate fi avut în vedere şi tamoxifen
pentru scăderea riscului de cancer de sân contralateral [II,
B]. IA sunt investigaţi ca terapie adjuvantă în DCIS, însă
nu trebuie utilizaţi în tratamentul de rutină.
Terapia sistemică primară (neoadjuvantă)
În cazul tumorilor avansate local şi al celor
voluminoase rezecabile, mai ales atunci când mastectomia
Senkus et al.
este necesară din cauza dimensiunii tumorii, terapia
sistemică primară (utilizată înainte de tratamentul local)
poate permite obţinerea statusului rezecabil sau reducerea
magnitudinii intervenţiei chirurgicale [I, A]. În cazul
tumorilor rezecabile, momentul administrării tratamentului
(pre-versus postoperator) nu are niciun efect asupra
rezultatelor pe termen lung [II, C] [83, 103]. Toate tipurile
de tratament (chimioterapie, TE şi terapie ţintită) utilizate
în context adjuvant pot fi utilizate şi preoperator. Dacă
se utilizează chimioterapia, se recomandă administrarea
tratamentului planificat fără pauze inutile, fără împărţirea
în perioade preoperatorii şi postoperatorii, indiferent de
amploarea răspunsului tumoral [V, B]. Astfel va creşte
probabilitatea de obţinere a RCp, un factor dovedit de
prognostic favorabil. Din acelaşi motiv, în cancerul de
sân HER2-pozitiv, tratamentul cu trastuzumab trebuie
iniţiat în context neoadjuvant în asociere cu secvența cu
taxani, crescând astfel probabilitatea de obţinerea aRCp.
Regimurile chimioterapice care trebuie utilizate în context
neoadjuvant sunt cele folosite în context adjuvant. Din
păcate, nu există markeri predictivi validaţi care să permită
individualizarea terapiei în funcţie de pacient. De aceea se
recomandă tratamentul secvenţial cu antracicline şi taxani
[I, B].
Carcinoamele ER-pozitive, HER2-negative, mai ales
subtipul lobular, sunt în general mai puţin responsive
la chimioterapia primară decât tumorile ER-negative şi
HER2-pozitive şi în cazul lor s-ar putea obţine beneficii
mai mari prin TE primară [104]. TE se administrează de
obicei timp de 4–6 luni înainte de intervenţa chirurgicală
şi se continuă postoperator; la pacientele post-menopauză,
IA sunt mai eficienţi decât tamoxifen pentru scăderea
dimensiunii tumorii şi pentru reducerea magnitudinii
intervenţiei chirurgicale [I, A] [105–107].
Medicina personalizată
Cancerul de sân este pionierul medicinei personalizate
în oncologie. Statusul ER şi/sau PgR şi cel HER2 au
fost utilizate timp de mulţi ani ca factori de predicţie în
vederea selectării pacienţilor pentru TE ţintită sau pentru
tratamentul anti-HER2. În ultimii ani, fenotipurile tumorale
surogat intrinseci, bazate pe expresia biomarkerilor, au fost
de asemenea utilizate pentru personalizarea tratamentului.
În plus, uPAPAI1, un marker al gradului de invazivitate
tumorală, a fost validat în studii clinice prospective ca
marker de prognostic pentru cancerul de sân cu şi fără
interesare ganglionară [I, A] [57] şi poate fi utilizat în
luarea deciziilor terapeutice în cancerul de sân incipient.
Analizele multiparametrice moleculare pentru cancerul
de sân ER-pozitiv cum ar fi Oncotype DX®, EndoPredict®,
Cancer de sân Index™sau pentru toate tipurile de cancer de
sân (pN0-1) cum ar MammaPrint® şi Genomic Grade Index®
sunt disponibile pe piaţă, însă niciuna nu a demonstrat până
în prezent utilitate clinică solidă. În unele cazuri în care
14
decizia este dificilă, cum ar fi cancerul de sân de grad 2
ER-pozitiv HER2-negativ şi fără interesare ganglionară,
MammaPrint® şi Oncotype DX® pot fi utilizate în asociere
cu toţi factorii clinici şi anatomopatologici, pentru a ajuta la
luarea deciziilor terapeutice [20, 61]. Rezultatele studiilor
de fază III prospective, ample (MINDACT, TAILORx şi
RxPONDER) sunt aşteptate cu interes pentru utilizarea
optimă şi precisă a acestor noi instrumente în practica
clinică. Biomarkerii sunt prezentaţi succint în Tabelul 6.
Monitorizare şi implicaţii pe termen lung
Obiectivul monitorizării este de a identifica precoce
recidivele locale sau cancerul de sân controlateral, de a
evalua şi trata complicaţiile induse de terapie (cum ar
fi simptomele produse de menopauză, osteoporoza şi
cancerul secundar), de a motiva pacientele să continue
TE şi de a oferi suport psihologic şi informaţii, pentru a
permite reluarea unei vieţi normale după diagnosticul de
cancer de sân.
Supravieţuirea la 10 ani în cancerul de sân depăşeşte
70% în majoritatea regiunilor din Europa, fiind de 89% în
cazul bolii locale şi de 62% în cazul celei regionale [108].
Riscul anual de recidivă atinge un nivel maxim în al doilea
an după diagnosticare, însă se situează între 2%–5% în anii
5–20; există tendinţa ca pacientele cu interesare ganglionară
să aibă risc anual de recidivă mai mare decât cele fără. În
primii ani, riscul de recidivă este mai mare la pacientele
cu cancer ER-negativ, însă la aproximativ 5–8 ani după
stabilirea diagnosticului riscul anual de recidivă scade sub
nivelul corespunzător tumorilor ER-pozitive [III, B] [109].
Recidiva cancerului de sân poate surveni chiar la distanţă
de peste 20 de ani după stabilirea diagnosticului iniţial, mai
ales la pacientele cu boală cu status ER/PgR-pozitiv.
În pofida faptului că nu există dovezi din studiile clinice
randomizate care să susţină un anumit model sau protocol
de monitorizare, stabilirea unui echilibru între nevoile
pacientei şi costurile asociate urmăririi, recomandăm vizite
regulate la fiecare 3-4 luni în primii 2 ani, la 6 luni în anii
3–5 şi ulterior anual [V, A]. Fiecare vizită trebuie să includă
anamneza amănunţită, identificarea simptomatologiei şi
examen clinic. Mamografia ipsilaterală (după BCS) şi
contralaterală este recomandată la 1 - 2 ani [II, A]. RMN
de sân poate fi indicată pentru pacientele tinere, mai ales
în cazul prezenţei unui ţesut mamar dens şi a predispoziţiei
genetice sau familiale [III, B]. La pacientele asimptomatice
nu există date care să indice că alte teste de laborator sau
imagistice (ex. hemogramă, teste de rutină de biochimie,
radiografie toracică, scintigrafie osoasă, ecografie hepatică,
tomografie computerizată sau orice markeri tumorali de tipul
CA15-3 sau CEA) oferă beneficii în privinţa supravieţuirii
[I, A]. Cu toate acestea, testele sangvine de rutină sunt
de obicei indicate pentru urmărirea pacientelor tratate
cu TE din cauza reacţiilor adverse potenţiale ale acestor
medicamente mai ales asupra profilului lipidic [V, A]. La
15 Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare

Tabelul 7. Rezumatul recomandărilor

Screening şi diagnostic
Screening-ul prin mamografie la categoria de vârstă 50–70 de ani reduce mortalitatea prin cancer de sân.
Diagnosticul şi tratamentul trebuie efectuat în unităţi specializate în tratamentul cancerului de sân: instituţii specializate care oferă
asistenţă unui volum mare de pacienţi cu cancer de sân prin intermediul unor echipe multidisciplinare, care includ cel puţin un chirurg, un
radioterapeut, un oncolog, un radiolog şi un anatomopatolog specialist în cancerul de sân
Pacientele trebuie să primească informaţii complete, preferabil în scris, privind boala şi opţiunea terapeutică.
Diagnosticul de cancer de sân se bazează pe examenul clinic în combinaţie cu investigaţiile imagistice şi este confirmat prin evaluare
anatomo-patologică. Alte evaluări includ anamneza completă personală şi familială, inclusiv evaluarea statusului menopauzal, examenul
fizic, hemograma completă, testele de evaluare a funcţiei hepatice şi renale, nivelul fosfatazei alcaline şi calcemia.
Diagnosticul anatomo-patologic trebuie să se bazeze pe biopsia cu ac gros obţinută prin ghidaj manual sau preferabil ultrasonografic ori
stereotactic. Buletinul anatomopatologic trebuie să includă tipul histologic, gradul, statusul ER şi, în cazul cancerului invaziv, al PgR şi HER2.
Evaluările de rutină pentru stabilirea stadiului se adresează bolii locoregionale, deoarece metastazele la distanţă asimptomatice sunt foarte
rare şi nu există beneficii pentru pacienţi ale investigaţiilor extinse de laborator şi radiologice utilizate pentru stabilirea stadiului bolii.
Evaluarea anatomo-patologică postoperatorie a piesei de excizie chirurgicală trebuie efectuată în conformitate cu sistemul pTNM şi
să includă: numărul, localizarea şi diametrul maxim al tumorilor excizate, tipul histologic şi gradul de diferențiere al tumorii, invazia
vasculară şi limfo-vasculară şi analiza biomarkerilor, evaluarea marginilor de rezecţie, numărul total al ganglionilor limfatici excizaţi şi al
ganglionilor limfatici pozitivi şi extensia metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici
Tratament
Alegerea strategiei terapeutice se bazează pe extensia/localizarea tumorii (dimensiunea şi localizarea tumorii primare, numărul de leziuni,
numărul şi amploarea interesării ganglionare) şi pe caracteristicile biologice (caracteristici anatomo-patologice incluzând biomarkeri,
expresie genică), dar şi pe vârsta şi starea generală de sănătate a pacientei şi pe preferinţele personale ale acesteia.
Trebuie luată în considerare şi componenta ereditară a cancerului de sân, iar unde este cazul trebuie discutate măsurile profilactice care se
impun în urma consilierii genetice şi testării genetice a pacientei.
Chirurgia de reducere a riscului prin mastectomie profilactică bilaterală şi reconstrucţie poate fi propusă femeilor cu risc foarte înalt pentru
cancerul de sân, cum ar fi cele tratate anterior cu iradiere a peretelui toracic pentru limfom sau purtătoarelor mutaţiilor genice BRCA1 sau BRCA2.
Carcinomul ductal in situ poate fi tratat prin BCT, dacă se pot obţine margini de rezecţie libere, sau prin mastectomie.
Iradierea la nivelul întregului sân după BCS în DCIS scade riscul de recidivă locală, supravieţuirea fiind egală celei înregistrate post-
mastectomie.
Conservarea sânului (excizie locală amplă şi RT) este tratamentul local de elecţie la majoritatea pacientelor cu cancer invaziv. La unele
paciente se recurge în continuare la mastectomie din cauza dimensiunilor tumorale (raportat la dimensiunea sânului), a caracterului
multifocal tumoral, iradierii anterioare a peretelui toracic sau sânului şi/sau în cazul în care aceasta este decizia pacientei.
Procedurile oncoplastice pot oferi rezultate mai bune în ceea ce priveşte aspectul estetic, cu precădere în cazul pacientelor cu sâni de mari
dimensiuni, cu un raport tumoră/dimensiune a sânului nefavorabil sau în cazul cărora localizarea tumorii la nivelul sânului pune probleme
în ceea ce priveşte obţinerea unui aspect estetic.
Reconstrucţia sânului ar trebui să fie disponibilă pentru femeile care necesită mastectomie.
Biopsia ganglionului santinelă (SLNB) este acceptată în prezent în locul limfadenectomiei axilare complete ca standard de îngrijire cu
excepţia pacientelor cu ganglioni axilari pozitivi demonstraţi.
Este posibil ca pacientele care prezintă celule tumorale izolate (< 0,2 mm) în ganglionul santinelă şi cele cu interesare limitată a ganglionilor
santinelă care efectuează iradiere tangenţială să nu necesite proceduri axilare suplimentare
RT postoperatorie este recomandată după BCS. Iradierea potenţată oferă o reducere suplimentară a riscului de 50% şi este indicată la
pacientele cu factori nefavorabili de risc pentru controlul local.
Iradierea parţială la nivelul sânului poate fi considerată o opţiune terapeutică acceptabilă la pacientele cu vârsta de minimum 50 de ani cu
cancer de sân unicentric, unifocal, cu ganglioni limfatici negativi, nelobular, cu dimensiuni de maximum 3 cm, în absenţa unei componente
intraductale extinse sau a invaziei limfovasculare, cu margini negative de cel puţin 1 mm.
Radioterapia post-mastectomie este recomandată la pacientele cu cel puţin 4 ganglioni axilari pozitivi şi/sau tumori T3-T4 şi trebuie avută
în vedere la pacientele cu interesarea a 1-3 ganglioni limfatici axilari, mai ales în prezenţa unor factori de risc suplimentari.
Scheme mai scurte de fracţionare (ex. 15-16 fracţiuni cu doze unice de 2,5–2,67 Gy) au fost validate în studii prospective ample şi sunt în
general recomandate.
Decizia de utilizare a terapiei sistemice adjuvante trebuie să se bazeze pe fenotipul intrinsec stabilit prin testele de determinare a statusului
ER/PgR, HER2 şi Ki67.
TE este indicată la toate pacientele cu expresie ER detectabilă, definită drept ≥1% din celulele tumorale invazive. La pacientele în
premenopauză, tamoxifen este terapie standard şi valoarea supresiei ovariene nu este bine definită. La pacientele în postmenopauză, IA
(nesteroidieni şi steroidieni) şi tamoxifen sunt opţiuni valide.
În tumorile luminale HER2(−), indicaţiile utilizării chimioterapiei depind de riscul individual de recidivă, de gradul anticipat de răspuns
la TE şi preferinţele pacientei.
În tumorile luminale B HER2(+) se utilizează chimioterapia, TE şi trastuzumab; nu există date pentru a susţine neutilizarea chimioterapiei
la acest grup.
Tumorile HER2(+) (non-luminale) se utilizează chimioterapie plus trastuzumab.
În tumorile triplu-negative chimioterapia adjuvantă oferă beneficii, o excepţie posibilă fiind reprezentată de “subtipurile histologice
speciale” cu risc redus cum ar fi carcinoamele medulare sau chistice adenoide.
Chimioterapia constă de obicei în 4–8 cicluri de tratament cu antracicline şi/sau taxani. Se recomandă utilizarea secvenţială a antraciclinelor
şi taxanilor faţă de cea concomitentă.
Senkus et al. 16

Tabelul 7. Continuare
Trastuzumab în asociere cu chimioterapia la pacientele cu supraexpresia/amplificarea HER2 determină reducerea cu aproximativ 50% a
riscului de recidivă şi creşte supravieţuirea generală (SG), comparativ cu utilizarea numai a chimioterapiei.
În cazul tumorilor avansate local şi al celor voluminoase rezecabile, mai ales atunci când mastectomia este necesară din cauza dimensiunii
tumorii, terapia sistemică primară (utilizată înainte de tratamentul local) poate permite obţinerea statusului rezecabil sau reducerea
magnitudinii intervenţiei chirurgicale. Toate tipurile de tratament (chimioterapie, TE şi terapie ţintită) utilizate în context adjuvant pot fi
utilizate şi preoperator.
Urmărire şi supravieţuire
Obiectivul monitorizării este de a identifica precoce recidivele locale sau cancerul de sân controlateral, de a evalua şi trata complicaţiile
induse de terapie, de a motiva pacientele să continue tratamentele hormonale şi de a oferi suport psihologic şi informaţii, pentru a permite
reluarea unei vieţi normale.
Mamografia ipsilaterală (după BCS) şi contralaterală este recomandată la 1 - 2 ani. La pacientele asimptomatice nu există date care să
indice că alte teste de laborator sau imagistice oferă beneficii în privinţa supravieţuirii, însă datele disponibile provin din studii mai vechi
şi sunt necesare unele noi.

Tabelul 8. Niveluri de evidenţă şi grade de recomandare (adaptat după Sistemul de clasificare al Infectious Diseases Society of
America-United States Public Health Servicea)

Niveluri de evidenţă
I Dovezi din cel puţin un studiu amplu randomizat, controlat cu metode de calitate (potenţial redus de eroare sistematică) sau meta-
analize ale unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate
II Studii randomizate restrânse sau studii randomizate ample cu suspiciune de eroare sistematică (calitate mai redusă a metodelor) sau
meta-analize ale unor astfel de studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz–control
V Studii fără grup control, raportări de caz, opinia experţilor
Grade de recomandare
A Dovezi puternice privind eficacitatea cu un beneficiu clinic substanţial, recomandare puternică
B Dovezi puternice sau moderate privind eficacitatea, însă cu un beneficiu clinic limitat, recomandare generală
C Dovezi insuficiente privind eficacitatea sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri,…),
opţional
D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau pentru rezultate adverse, în general nerecomandată
E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru rezultate adverse, nerecomandată în nicio situaţie
a
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144. Cu permisiune din partea Infectious Diseases Society of America.

pacientele tratate cu tamoxifen, se recomandă examenul
ginecologic anual efectuat de un ginecolog cu experienţă
[V, A]. La pacientele tratate cu IA, se recomandă evaluarea
regulată a densităţii osoase [I, A]. Este foarte important de
menţionat faptul că majoritatea datelor disponibile privind
recomandările de monitorizare provin dintr-o perioadă în
care procedurile de diagnostic erau mai puţin sofisticate şi
tratamentele pentru boala avansată mai puţin eficiente, de
aceea sunt imperios necesare studii noi care să investigheze
în contextul contemporan aceste aspecte. La pacientele
simptomatice sau în cazul unor rezultate anormale ale
controlului, se vor efectua imediat testele necesare.
În afară de tratamentele locale şi sistemice adecvate,
dovezile epidemiologice indică spre factori asociaţi stilului
de viaţă care influenţează prognosticul pacientelor cu
cancer de sân: activitatea fizică regulată oferă beneficii
funcţionale şi psihologice[II, B], este posibil să reducă
riscul de recidivă şi trebuie recomandată tuturor pacientelor
eligibile după tratamentul pentru cancerul de sân [II, B]
[110]. Cel mai probabil creşterea în greutate şi obezitatea
au un efect negativ asupra prognosticului cancerului de
sân [111]; consilierea nutriţională trebuie recomandată
post-tratament tuturor pacientelor cu obezitate [III, B].
Utilizarea terapiei de substituţie hormonală creşte riscul de
recidivă şi nu trebuie încurajată [I, A].
Pacientele trebuie să beneficieze de acces nelimitat
la facilităţi şi servici de reabilitare specializate, pentru
a diminua sechelele fizice, psihologice şi sociale ale
tratamentului cancerului de sân. Obiectivele principale ale
fizioterapiei trebuie să includă prevenirea şi tratamentul
limfedemului, asigurând mobilitatea totală a braţului şi
umărului, şi prevenirea şi corectarea deficitelor posturale
care sunt consecinţa mastectomiei. Nu există date care să
indice că un anume tip de fizioterapie ar putea creşte riscul
de recidivă; de aceea, pacientelor li se va oferi accesul la
acest serviciu de reabilitare când este necesar.
17 Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare
Nu se ştie cu certitudine dacă femeile la care s-a efectuat
limfadenectomie axilară completă trebuie sfătuite să evite
puncționarea venoasă, flebotomia sau monitorizarea
tensiunii arteriale la nivelul braţului ipsilateral [V, D].
Se recomandă iniţierea promptă a antibioterapiei pentru
eventualele plăgi infectate de la nivelul braţului ipsilateral,
mai ales după disecţia ganglionară axilară.
Monitorizarea nu poate şi nu trebuie văzută exclusiv
din perspectivă fizică deoarece frecvent nivelurile de
anxietate sunt înalte după încheierea tratamentului, când
contactul cu echipa medicală se reduce. Adesea, în lunile
care urmează încheierii chimioterapiei adjuvante şi/sau
RT, apar depresia şi fatigabilitatea intensă, agravate de
faptul că aspectele asociate supravieţuirii pe termen lung
corelate cu activitatea profesională, familia şi sexualitatea
sunt frecvent trecute cu vederea pe durata monitorizării,
ceea ce înseamnă că femeile nu vor reuşi să le abordeze
în manieră adecvată. Problematica supravieţuitoarelor pe
termen lung trebuie abordată ca un set diferit de dificultăţi
şi realităţi cu scopul de a gestiona necesităţile psihosociale
ale femeilor după încheirea tratamentului. Clinicile care
se ocupă de monitorizare trebuie să se concentreze nu
numai asupra reacţiilor adverse tardive, dar şi a aspectelor
corelate cu implicaţiile pe termen lung ale prezenţei bolii
şi cu evaluarea aspectelor legate de calitatea vieţii. Rolul
implicării unei asistente specializate pe durata procesului
de stabilire a diagnosticului, a tratamentului şi monitorizării
este esenţial. Toate ţările trebuie să creeze toate premisele
educaţionale şi de infrastructură necesare pentru a putea
furniza suportul asistentelor specializate, în cadrul echipei
multidisciplinare, tuturor pacientelor cu cancer de sân.
Notă
Tabelul 7 face un rezumat al recomandărilor. Nivelurile
de evidenţă şi gradele de recomandare au fost utilizate
folosind sistemul din Tabelul 8. Afirmaţiile fără grade
alocate au fost considerate de către experţi şi comitetul
ESMO strategii standard în practica clinică argumentate.
Conflict de interese
Dr Senkus a raportat calitatea de membru al board-
ului consultativ pentru GlaxoSmithKline şi AstraZeneca;
suport pentru deplasări din partea Roche şi a Amgen.
Prof. Penault-Llorca a raportat acordarea de consultanţă/
primirea de onorarii din partea Roche, a GlaxoSmithKline
şi a Genomic Health. Prof. Thompson a raportat primirea de
onorarii din partea Roche. Dr Zackrisson a raportat primirea
de suport pentru deplasări din partea Siemens AG; onorarii
de vorbitor din partea Siemens AG şi a AstraZeneca. Dr
Cardoso a raportat acordarea de consultanţă/grant-uri
de cercetare din partea Eisai, Roche, GlaxoSmithKline,
Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Astellas, GE
Oncology, Merck-Sharp, Merus, BV, Genentech; calitatea
de vorbitor din partea Novartis, GlaxoSmithKline. Ceilalţi
autori nu au declarat potenţiale conflicte de interese.
Bibliografie
1. Aebi S, Davidson T, Gruber G et al. Primary breast cancer: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi12–vi24.
2. McTiernan A. Behavioral risk factors in breast cancer: can risk be
modified? Oncologist 2003; 8: 326–334.
3. Gatta G, Mallone S, van der Zwan JM et al. Cancer prevalence
estimates in Europe at the beginning of 2000. Ann Oncol 2013; 24:
1660–1666.
4. Autier P, Boniol M, La Vecchia C et al. Disparities in breast cancer
mortality trends between 30 European countries: retrospective trend
analysis of WHO mortality database. BMJ 2010; 341: c3620.
5. Ottini L, Palli D, Rizzo S et al. Male breast cancer. Crit Rev Oncol
Hematol 2010; 73: 141–155.
6. Giordano L, von Karsa L, Tomatis M et al. Mammographic screening
programmes in Europe: organization, coverage and participation. J
Med Screen 2012; 19(Suppl 1): 72–82.
7. Perry N, Broeders M, deWolf C et al. European guidelines for quality
assurance in breast cancer screening and diagnosis, 4th edition.
Luxembourg: European Commission Office for Official Publications
of the European Communities 2006.
8. Association of European Cancer Leagues. European Union
Council Recommendation on Cancer Screening. http://www.
europeancancerleagues.org/cancer-in-europe/resources-on-cancer-in-
europe/82-eu-councilrecommendation-on-cancer-screening.html (2
July 2013, date last accessed).
9. Gøtzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with
mammography. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD001877.
10. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and
harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012;
380: 1778–1786.
11. Warner E, Messersmith H, Causer P et al. Systematic review: using
magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast
cancer. Ann Intern Med 2008; 148: 671–679.
12. Sardanelli F, Boetes C, Borisch B et al. Magnetic resonance imaging of
the breast: recommendations from the EUSOMA working group. Eur J
Cancer 2010; 46: 1296–1316.
13. Rafferty EA, Park JM, Philpotts LE et al. Assessing radiologist
performance using combined digital mammography and breast
tomosynthesis compared with digital mammography alone: results of a
multicenter, multireader trial. Radiology 2013; 266: 104–113.
14. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ et al. WHO Classification of Tumours,
4th edition. IARC WHO Classification of Tumours, IARC Press, Lyon,
2012.
15. Hammond ME. American Society of Clinical Oncology-College of
American Pathologists guidelines for breast predictive factor testing:
an update. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2011; 19: 499–500.
16. Dowsett M, Nielsen TO, A’Hern R et al. Assessment of Ki67 in breast
cancer: recommendations from the International Ki-67 Breast Cancer
Working Group. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1656–1664.
17. Guiu S, Michiels S, André F et al. Molecular subclasses of breast
cancer: how do we define them? The IMPAKT 2012 working group
statement. Ann Oncol 2012; 23: 2997–3006.
18. Mann GB, Fahey VD, Feleppa F, Buchanan MR. Reliance on hormone
receptor assays of surgical specimens may compromise outcome in
patients with breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5148–5154.
19. Chen X, Yuan Y, Gu Z, Shen K. Accuracy of estrogen receptor,
progesterone receptor, and HER2 status between core needle and open
excision biopsy in breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res
Treat 2012; 134: 957–967.
20. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS et al. Personalizing the treatment
of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen
International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast
Cancer 2013. Ann Oncol 2013; 24: 2206–2223.
21. Harris L, Fritsche H, Mennel R et al. American Society of Clinical
Senkus et al.
Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor
markers in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5287–5312.
22. Robertson IJ, Hand F, Kell MR. FDG-PET/CT in the staging of local/
regional metastases in breast cancer. Breast 2011; 20: 491–494.
23. Blamey RW, Pinder SE, Ball GR et al. Reading the prognosis of the
individual with breast cancer. Eur J Cancer 2007; 43: 1545–1547.
24. Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ et al. Computer program to assist
in making decisions about adjuvant therapy for women with early
breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 980–991.
25. Wishart GC, Bajdik CD, Azzato EM et al. A population-based
validation of the prognostic model PREDICT for early breast cancer.
Eur J Surg Oncol 2011; 37: 411–417.
26. http:// www.fda.gov /downloads / Drugs / Guidance Compliance
Regulatory Information / Guidances / UCM305501.pdf (23 July 2013,
date last accessed).
27. National Cancer Institute. PDQ® Breast Cancer Treatment. Bethesda,
MD: National Cancer Institute, 2013. www.cancer.gov/cancertopics/
pdq/treatment/breast/healthprofessional (16 July 2013, date last
accessed).
28. Del Turco MR, Ponti A, Bick U et al. Quality indicators in breast cancer
care. Eur J Cancer 2010; 46: 2344–2356.
29. EUSOMA. The requirements of a specialist breast unit. Eur J Cancer
2000; 36: 2288–2293.
30. Pruthi S, Gostout BS, Lindor NM. Identification and management of
women with BRCA mutations or hereditary predisposition for breast
and ovarian cancer. Mayo Clin Proc 2010; 85: 1111–1120.
31. Senkus E, Gomez H, Dirix L et al. Young breast cancer patients’
attitudes towards the risk of loss of fertility related to adjuvant therapies.
EORTC study 10002 BIG 3-98. Psycho-Oncology 2013, in press.
32. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH et al. American Society of Clinical
Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients.
J Clin Oncol 2006; 24: 2917–2931.
33. Association of Breast Surgery at Baso 2009. Surgical guidelines for
the management of breast cancer. Eur J Surg Oncol 2009; 35(Suppl 1):
1–22.
34. Morrow M. Breast conservation and negative margins: how much is
enough? Breast 2009; 18(Suppl 3): S84–S86.
35. Chatterjee JS, Lee A, Anderson W et al. Effect of postoperative
radiotherapy on autologous deep inferior epigastric perforator flap
volume after immediate breast reconstruction. Br J Surg 2009; 96:
1135–1140.
36. Senkus-Konefka E, Wełnicka-Jas´ kiewicz M, Jas´ kiewicz J, Jassem
J. Radiotherapy for breast cancer in patients undergoing breast
reconstruction or augmentation. Cancer Treat Rev 2004; 30: 671–682.
37. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB et al. Sentinel-lymph-node resection
compared with conventional axillary-lymph-node dissection in
clinicallynodenegative patients with breast cancer: overall survival
findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2010; 11: 927–933.
38. Giuliano AE, Hawes D, Ballman KV et al. Association of occult
metastases in sentinel lymph nodes and bone marrow with survival
among women with earlystage invasive breast cancer. JAMA 2011;
306: 385–393.
39. Kaufmann M, Morrow M, von Minckwitz G et al. Locoregional
treatment of primary breast cancer: consensus recommendations from
an International expert panel. Cancer 2010; 116: 1184–1191.
40. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S et al. Axillary dissection versus no
axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases
(IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol
2013; 14: 297–305.
41. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV et al. Axillary dissection versus
no axillary dissection in women with invasive breast cancer and
sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305:
569–575.
42. Liebens FP, Carly B, Pastijn A, Rozenberg S. Management of BRCA1/2
associated breast cancer: a systematic qualitative review of the state of
knowledge in 2006. Eur J Cancer 2007; 43: 238–257.
43. Hwang ES, Lichtensztajn DY, Gomez SL et al. Survival after lumpectomy
18
and mastectomy for early stage invasive breast cancer: the effect of age
and hormone receptor status. Cancer 2013; 119: 1402–1411.
44. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Darby
S, McGale P et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving
surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-
analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised
trials. Lancet 2011; 378: 1707–1716.
45. Werkhoven EV, Hart G, Tinteren HV et al. Nomogram to predict
ipsilateral breast relapse based on pathology review from the EORTC
22881–10882 boost versus no boost trial. Radiother Oncol 2011; 100:
101–107.
46. Vaidya JS, Joseph DJ, Tobias JS et al. Targeted intraoperative
radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer
(TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-
inferiority phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 91–102.
47. Polgár C, Van Limbergen E, Potter R et al. Patient selection for
accelerated partial breast irradiation (APBI) after breast-conserving
surgery: recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapie-
European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-
ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence
(2009). Radiother Oncol 2010; 94: 264–273.
48. Clarke M, Collins R, Darby S et al. Effects of radiotherapy and of
differences in the extent of surgery for early breast cancer on local
recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.
Lancet 2005; 366: 2087–2106.
49. Kyndi M, Overgaard M, Nielsen HM et al. High local recurrence risk
is not associated with large survival reduction after postmastectomy
radiotherapy in high-risk breast cancer: a subgroup analysis of DBCG
82 b&c. Radiother Oncol 2009; 90: 74–79.
50. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN et al. Long-term results of
hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med
2010; 362: 513–520.
51. START Trialists’ Group, Bentzen SM, Agrawal RK et al. The UK
Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trial B of radiotherapy
hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised
trial. Lancet 2008; 371: 1098–1107.
52. START Trialists’ Group, Bentzen SM, Agrawal RK et al. The UK
Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trial A of radiotherapy
hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised
trial. Lancet Oncol 2008; 9: 331–341.
53. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, Wilcken N. Post-operative radiotherapy
for ductal carcinoma in situ of the breast—a systematic review of the
randomized trials. Breast 2009; 18: 143–149.
54. Lohrisch C, Paltiel C, Gelmon K et al. Impact on survival of time from
definitive surgery to initiation of adjuvant chemotherapy for early-stage
breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 4888–4894.
55. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Peto
R, Davies C et al. Comparisons between different polychemotherapy
regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome
among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379:
432–444.
56. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS et al. Strategies for subtypes—
dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen
International Expert Consensus on the primary therapy of early breast
cancer 2011. Ann Oncol 2011; 22: 1736–1747.
57. Harbeck N, Kates RE, Look MP et al. Enhanced benefit from adjuvant
chemotherapy in breast cancer patients classified high-risk according to
urokinase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator
inhibitor type 1 (n=3424). Cancer Res 2002; 62: 4617–4622.
58. Albain KS, Barlow WE, Shak S et al. Prognostic and predictive value
of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women
with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on
chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet
Oncol 2010; 11: 55–65.
59. Paik S, Shak S, Tang G et al. A multigene assay to predict recurrence
of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;
351: 2817–2826.
60. Paik S, Tang G, Shak S et al. Gene expression and benefit of
19 Cancerul de sân primar: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare
chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-
positive breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 3726–3734.
61. Azim HA, Jr, Michiels S, Zagouri F et al. Utility of prognostic genomic
tests in breast cancer practice: the IMPAKT 2012 working group
consensus statement. Ann Oncol 2013; 24: 647–654.
62. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM et al. Adjuvant chemotherapy
and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-
responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label,
randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 2055–2063.
63. International Breast Cancer Study Group, Colleoni M, Gelber S et al.
Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women
with lymph nodepositive breast cancer: International Breast Cancer
Study Group trial 13–93. J Clin Oncol 2006; 24: 1332–1341.
64. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of
chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on
recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.
Lancet 2005; 365: 1687–1717.
65. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A randomized trial of letrozole in
postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-
stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1793–1802.
66. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group, Cuzick J,
Ambroisine L et al. Use of luteinizing-hormone-releasing hormone
agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-
receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient
data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007; 369: 1711–1723.
67. Davidson NE, O’Neill AM, Vukov AM et al. Chemoendocrine therapy
for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid
hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101
(E5188). J Clin Oncol 2005; 23: 5973–5982.
68. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W et al. Goserelin versus
cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy
in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the
Zoladex Early Breast Cancer Research Association study. J Clin Oncol
2002; 20: 4628–4635.
69. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Endocrine therapy plus
zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009;
360: 679–691.
70. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE et al. Disease-related outcomes with
long-term follow-up: an updated analysis of the intergroup exemestane
study. J Clin Oncol 2012; 30: 709–717.
71. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A et al. Assessment of letrozole
and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women
with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1–98
randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up. Lancet Oncol
2011; 12: 1101–1108.
72. Cuzick J, Sestak I, Baum M et al. Effect of anastrozole and tamoxifen
as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of
the ATAC trial. Lancet Oncol 2010; 11: 1135–1141.
73. Goss PE, Ingle JN, Pater JL et al. Late extended adjuvant treatment
with letrozole improves outcome in women with early-stage breast
cancer who complete 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol 2008; 26:
1948–1955.
74. Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J et al. American Society of
Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant
endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast
cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3784–3796.
75. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J et al. Meta-analysis of breast cancer
outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen.
J Clin Oncol 2010; 28: 509–518.
76. Davies C, Pan H, Godwin J et al. Long-term effects of continuing
adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after
diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a
randomised trial. Lancet 2013; 381: 805–816.
77. Leyland-Jones B, Regan MM, Bouzyk M et al. Outcome according to
CYP2D6 genotype among postmenopausal women with endocrine-
responsive early invasive breast cancer randomized in the BIG 1–98
trial. Cancer Res 2011; 70 (Suppl 2): abstr. S1–S8.
78. Sideras K, Ingle JN, Ames MM et al. Coprescription of tamoxifen and
medications that inhibit CYP2D6. J Clin Oncol 2010; 28: 2768–2776.
79. Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC et al. Estrogen-receptor status
and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive
breast cancer. JAMA 2006; 295: 1658–1667.
80. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, Clarke M, Coates
AS et al. Adjuvant chemotherapy in oestrogen receptor-poor breast
cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2008;
371: 29–40.
81. Swain SM, Jeong JH, Geyer CE, Jr et al. Longer therapy, iatrogenic
amenorrhea, and survival in early breast cancer. N Engl J Med 2010;
362: 2053–2065.
82. Di Leo A, Desmedt C, Bartlett JM et al. HER2 And TOP2A as
predictive markers for anthracycline-containing chemotherapy
regimens as adjuvant treatment of breast cancer: a meta-analysis of
individual patient data. Lancet Oncol 2011; 12: 1134–1142.
83. Gianni L, Baselga J, Eiermann W et al. Phase III trial evaluating the
addition of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide,
methotrexate, and fluorouracil, as adjuvant or primary systemic
therapy: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer. J Clin
Oncol 2009; 27: 2474–2481.
84. Shao N, Wang S, Yao C et al. Sequential versus concurrent
anthracyclines and taxanes as adjuvant chemotherapy of early breast
cancer: a meta-analysis of phase III randomized control trials. Breast
2012; 21: 389–393.
85. Jones S, Holmes FA, O’Shaughnessy J et al. Docetaxel with
cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit
compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up
of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol 2009; 27: 1177–
1183.
86. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C et al. Randomized trial of dose-
dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent
combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of
node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial
C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003;
21: 1431–1439.
87. Gianni L, Dafni U, Gelber RD et al. Treatment with trastuzumab for 1
year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early
breast cancer: a 4- year follow-up of a randomised controlled trial.
Lancet Oncol 2011; 12: 236–244.
88. Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Four-year follow-up of
trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal
growth factor receptor 2- positive breast cancer: joint analysis of data
from NCCTG N9831 and NSABP B- 31. J Clin Oncol 2011; 29: 3366–
3373.
89. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant trastuzumab in
HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011; 365: 1273–1283.
90. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR et al. High risk of
recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal
growth factor receptor 2- positive, node-negative tumors 1 cm or
smaller. J Clin Oncol 2009; 27: 5700–5706.
91. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P et al. Adjuvant docetaxel
or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J
Med 2006; 354: 809–820.
92. Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus
1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer
(HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2013. July
17 [epub ahead of print], doi:pii: S0140-6736(13)61094-6. 10.1016/
S0140-6736(13)61094-6.
93. Pivot X, Romieu G, Debled M et al. 6 months versus 12 months of
adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast
cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14:
741–748.
94. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. Lapatinib with trastuzumab
for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised,
open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012; 379: 633–640.
95. Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A et al. Preoperative chemotherapy
plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor
receptor 2-positive operable breast cancer: results of the randomized
Senkus et al.
phase II CHER-LOB study. J Clin Oncol 2012; 30: 1989–1995.
96. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Efficacy and safety of neoadjuvant
pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced,
inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a
randomised multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;
13: 25–32.
97. Coleman RE, Marshall H, Cameron D et al. Breast-cancer adjuvant
therapy with zoledronic acid. N Engl J Med 2011; 365: 1396–1405.
98. Eidtmann H, de Boer R, Bundred N et al. Efficacy of zoledronic acid
in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant
letrozole: 36-month results of the ZO-FAST study. Ann Oncol 2010;
21: 2188–2194.
99. Reid DM, Doughty J, Eastell R et al. Guidance for the management
of breast cancer treatment-induced bone loss: a consensus position
statement from a UK Expert Group. Cancer Treat Rev 2008; 34(Suppl
1): S3–S18.
100. Muss HB, Berry DA, Cirrincione CT et al. Adjuvant chemotherapy in
older women with early-stage breast cancer. N Engl J Med 2009; 360:
2055–2065.
101. Crivellari D, Gray KP, Dellapasqua S et al. Adjuvant pegylated
liposomal doxorubicin for older women with endocrine nonresponsive
breast cancer who are NOT suitable for a ‘standard chemotherapy
regimen’: the CASA randomized trial. Breast 2013; 22: 130–137.
102. Staley H, McCallum I, Bruce J. Postoperative tamoxifen for ductal
carcinoma in situ. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD007847.
103. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD et al. Preoperative chemotherapy:
updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 2008; 26: 778–785.
104. von Minckwitz G, Untch M, Nüesch E et al. Impact of treatment
characteristics on response of different breast cancer phenotypes:
pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials.
20
Breast Cancer Res Treat 2011; 125: 145–156.
105. Cataliotti L, Buzdar AU, Noguchi S et al. Comparison of anastrozole
versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women
with hormone receptor-positive breast cancer: the Pre-Operative
“Arimidex” compared to tamoxifen (PROACT) trial. Cancer 2006;
106: 2095–2103.
106. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR et al. Neoadjuvant treatment of
postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both
in combination: the immediate preoperative anastrozole, tamoxifen,
or combined with tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind
randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23: 5108–5116.
107. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J et al. Preoperative treatment of
postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized
double blind multicenter study. Ann Oncol 2001; 12: 1527–1532.
108. Allemani C, Minicozzi P, Berrino F et al. Predictions of survival up
to 10 years after diagnosis for European women with breast cancer in
2000–2002. Int J Cancer 2013; 132: 2404–2412.
109. Park S, Koo JS, Kim MS et al. Characteristics and outcomes according
to molecular subtypes of breast cancer as classified by a panel of four
biomarkers using immunohistochemistry. Breast 2012; 21: 50–57.
110. Holmes MD, Chen WY, Feskanich D et al. Physical activity and
survival after breast cancer diagnosis. JAMA 2005; 293: 2479–2486.
111. Chlebowski RT, Aiello E, McTiernan A. Weight loss in breast cancer
patient management. J Clin Oncol 2002; 20: 1128–1143.
112. Edge SB, Byrd DR, Compton CC (eds). AJCC Cancer Staging
Handbook, 7th ed. New York, NY.: Springer, 2010.