Budu Alexandru

Virusul citomegalic

DEFINITIE

Virusul citomegalic (CMV), care a fost initial izolat de la bolnavii cu boala

congenitala a incluziilor citomegalice, este acum recunoscut ca un important
agent patogen pentru toate grupele de varsta. in afara de determinarea unor
malformatii congenitale, CMV determina un spectru larg de manifestari clinice la
copin mari si adulti, mergand de la o infectie subclinica asimptomatica, pana la
sindromul mononucleozei la indivizii sanatosi sau diseminarea bolii la cei
imunodeprimati. CMV uman face parte dintr-o grupare de virusuri specifice, care
determina afectiuni similare la diferite animale. Toate aceste afectiuni sunt
asociate cu producerea de celule caracteristice mari, de unde si denumirea de
virus citomegalic.

CMV este un membru al grupului de herpesvirusuri beta si contine ADN dublu

spiralat, o capsida proteica si un invelis lipoproteic. La fel ca si ceilalti membri ai
grupului de herpesvirusuri, CMV prezinta o structura icosaedrica, se replica in
nucleul celulelor gazda si determina o infectie acuta, cu liza si productie celulara,
sau una latenta. CMV se deosebeste de celelalte herpesvirusuri prin anumite
proprietati biologice, cum ar fi tipul de gazda in care se dezvolta si tipul de citopa-
tologie pe care-l induce. Replicarea virala se asociaza cu producerea unor
incluziuni intranucleare mari si incluzii citoplasmatice mai mici. Virusul se replica
intr-o varietate mare de tipuri celulare in vivo; in culturi tisulare se dezvolta
preferential in fibroblasti. Desi exista putine do ca CMV este oncogen in vivo,
virusul poate rareori transforma fibroblastii si au fost puse in evidenta fragmente
de transformare genomica.
EPIDEMIOLOGIE

CMV este raspandit in toata lumea. Aproximativ 1% din nou nascutii din Statele
Unite sunt infectati cu CMV, dar procentul este mai mare in unele tari
subdezvoltate. Traiul in comun si igiena personala deficitara faciliteaza
raspandirea precoce. Infectiile perinatale si in timpul primei copilarii sunt
frecvente. Virusul este prezent in lapte, saliva, fecale si urina. Transmiterea CMV a
fost pusa in evidenta la copin mici de la gradinite si a fost urmarit traseul
transmiterii de la copilul infectat la mama gravida si apoi la fat. Cand un copil
infectat introduce CMV in familie, 50% din membrii receptivi ai familiei prezinta
seroconversie in timp de 6 luni.

Virusul nu se raspandeste usor prin contact intamplator, ci necesita un contact

intim repetat sau prelungit pentru a se realiza transmiterea. in perioada de
adolescenta tarzie si cea de adult tanar, CMV este adesea transmis pe cale
sexuala, iar purtatorii asimptomatici de virus in sperma si secretiile cervicale sunt
numerosi. Valoarea titrului de anticorpi anti-CMV detecili se apropie de 100% la
prostituate si la barbatii homosexuali activi. Adultii activi sexual pot gazdui mai
multe tulpini de CMV simultan. Transfuzia cu sange integral sau cu produse de
sange ce contin leucocite viabile este, de asemenea, o cale de transmitere a
virusului, cu o frecventa de 0,14-l0% pe unitate transfuzata.

Odata infectat, individul ramane probabil pe viata un purtator de virus. Cea mai
mare parte dintre aceste infectii raman latente. Totusi, destul de frecvent apare
sindromul de reactivare a CMV, odata cu compromiterea imunitatii mediate de
limfocite T, asa cum se intampla dupa transtul de organe, in asociere cu
neoplasmul limfoid si in unele imunodeficiente dobandite (in particular cea
cauzata de virusul imunodeficientei umane sau HIV; modulul 308). Cele mai multe
infectii primare cu CMV la primitorii de organe transtate rezulta prin transmiterea
virusului chiar prin grefa. La primitorii de transt CMV seropozitivi, infectia se
produce prin reactivarea virusului latent sau, mai rar, prin reinfectia cu o tulpina
noua de CMV.

PATOGENEZA

Infectia congenitala cu CMV poate proveni de la o infectie materna primara sau

prin reactivarea infectiei de la mama purtatoare. Totusi, boala clinica la fat sau la
nou nascut este aproape exclusiv legata de infectia materna primara (elul 187-l).
Factorii ce determina severitatea infectiei congenitale nu sunt cunoscuti; o
deficienta a capacitatii de a produce anticorpi precipitanti si de a asigura
raspunsul celulelor T la prezenta CMV se asociaza cu o forma mai severa de boala.

Infectia primara in perioada de copilarie tarzie si la adult este adesea asociata cu

un raspuns puternic al limfocitelor T, care poate contribui la dezvoltarea unui
sindrom de mononu-cleoza similar cu cel observat dupa infectia cu virus Epstein-
Barr ( modulul 186). Caracteristica acestor infectii este aparitia limfocitelor atipice
in sangele periferic; aceste celule sunt in marea majoritate limfocite T activate,
CD8. Activarea policlonala a celulelor B de catre virus contribuie la dezvoltarea
factorilor reumatoizi si a altor anticorpi, in cursul evolutiei mononucleozei CMV.

Odata patruns in organism, in cursul infectiei primare simptomatice sau

asimptomatice, CMV persista un timp nedefinit in tesuturile gazdei. Regiunile
unde e cantonata infectia persistenta sau latenta nu se cunosc, dar probabil
includ mai multe tipuri de celule si variate organe. Transmiterea datorata
transfuziei sanguine sau transtului de organe se datoreaza unei infectii mute in
aceste tesuturi. Studii ale produselor prelevate la necropsie sugereaza ca glandele
salivare si intestinul pot fi, de asemenea, zone unde sa fie prezenta infectia
latenta.

Daca raspunsul celulelor T ale gazdei este alterat de catre boala sau prin
imunosupresie iatrogena, virusul latent se poate reactiva si poate determina
sindroame variate. Stimularea antigenica cronica (de exemplu, cea care urmeaza
transtului tisular) in prezenta imunosupresiei pare a fi un context ideal pentru
activarea CMV si inducerea bolii cu CMV. Unii potentiali supresanti ai imunitatii
mediate de celulele T, cum ar fi globulina antitimocite, se asociaza cu o rata
crescuta a manifestarilor clinice ale infectiei CMV, atat in cadrul infectiei primare,
cat si al reactivarii. CMV insusi poate contribui in continuare la determinarea
hiporesponsivitatii limfocitelor T, care adesea preceda suprainfectia cu alti
germeni patogeni oportunisti, cum este Pneumocystis carinii. CMV si P. carinii au
fost gasiti frecvent impreuna la bolnavii imunosupresati cu pneumonie
interstitiala severa. CMV poate actiona si ca un cof actor la activarea unei infectii
HIV latente.

ANATOMIE PATOLOGICA

Se presupune ca celulele citomegalice in vivo sunt celule epiteliale infectate. Ele

sunt de doua pana la patru ori mai mari decat celulele din jur si contin adesea o
incluziune intranucleara, de 8-l0 \\in\\, care este plasata excentric si inconjurata
de un halou clar, cu aspect de "ochi de bufnita\". Ocazional, pot fi puse in
evidenta si incluziuni granulare citoplasmatice mai mici. Celulele citomegalice se
gasesc intr-o mare varietate de organe: glande salivare, plaman, ficat, rinichi,
intestin, pancreas, suprarenale si sistemul nervos central.

Raspunsul inflamator celular la infectii consta in plasmocite, limfocite si monocite-

macrofage. Reactiile granulomatoase au fost observate ocazional, in mod special
in ficat. Reactiile imunopatologioce pot contribui la manifestarile bolii
citomegalice. S-au descris complexe imune la copin infectati CMV, uneori asociate
cu glomerulopatii determinate de CMV. Glome-rulopatiile asociate complexelor
imune au fost puse in evidenta la cativa pacienti infectati CMV, in urma unui
transt renal.

MANIFESTARI CLINICE

Infectia congenitala cu CMV

Infectia fetala are o gama larga de manifestari, de la infectia inaparenta, la cea

severa si diseminata. Boala incluziunilor citomegalice se dezvolta la aproximativ
5% din fetii infectati si apare, aproape exclusi la mamele care fac infectie primara
in timpul sarcinii. Cele mai frecvente manifestari clinice sunt petesiile,
hepatosplenomegalia si icterul (60-80%). Microcefalia, cu sau fara calcificari
cerebrale, incetinirea dezvoltarii intrauterine si prematuritatea apar in 30-50% din
cazuri. Hernia inghinala si corioretinita apar mai rar. Modificarea constantelor de
laborator, in ordine descrescanda a frecventei, include: cresterea IgM in ser
>0,20g/l (>20mg/dl), limfocitoza atipica, cresterea transaminazelor hepatice,
trombocitopenie, hiperbilirubinemie si o crestere a proteinelor in LCR la >0,20g/l
(>20mg/dl). Prognosticul la copin cu infectie severa este rezervat, cu o rata a
mortalitatii de 20-30%; putini dintre copin afectati raman fara deficiente
intelectuale sau auditive in urmatorii ani. Diagnosticul diferential al bolii cu
incluziuni citomegalice la copii se face cu sifilisul, rubeola, toxoplasmoza, infectia
cu herpes simplex sau enterovirusuri si septicemia bacteriana.

Multe din infectiile congenitale cu CMV sunt inaparente clinic la nastere. Intre 5 si
25% din copin cu infectie asimpto-matica dezvolta deficiente semnificative
psihomotorii, auditive, oculare sau dentare in urmatorii ani.

Infectia perinatala cu CMV

Nou nascutul se poate infecta cu CMV la nastere, prin trecerea prin canalul
pelvigenital infectat, sau prin contact postnatal cu laptele matern infectat sau alte
secretii. Aproximativ 40-60% din copin alimentati la san timp de cel putin o luna
de catre mame seropozitive, se infecteaza cu CMV. Se poate realiza si o transmisie
iatrogena prin transfuzie sanguina. Screening-ul produselor sanguineInainte de
transfuzie, la copin cu greutate scazuta la nastere se-ronegativi sau care provin
din mame se-ronegative, scade riscul infectiei.

Marea majoritate a copiilor infectati in timpul nasterii sau postpartum sunt asim-
ptomatici. Totusi, infectia perinatala cu CMV a fost asociata in unele cazuri cu o
pneumonie interstitiala trenanta, mai ales la prematuri. Aceasta se asociaza
uneori cu infectia cu Chlamydia trachomatis, P. carinii sau Ureaplasma
urealyticum. Cresterea redusa in greutate, adenopatia, eruptia tegumentara,
hepatita, anemia si limfocitoza atipica pot fi prezente, iar excretia CMV persista
adesea de la cateva luni la cativa ani.

Mononucleoza CMV

Cea mai frecventa manifestare clinica a infectiei cu CMV la gazda normala, dupa
perioada neonatala, este sindromul de mononucleoza fara anticorpi heterofili.
Acest sindrom poate aparea spontan, sau dupa o transfuzie cu produse sanguine
ce contin leucocite. Desi sindromul apare la toate varstele, adultii tineri, activi
sexual, sunt cei mai afectati. Perioada de incubatie este de 20-60 de zile, iar
durata bolii este de 2-6 saptamani. Clinic, se manifesta prin febra inalta
prelungita, uneori acompaniata de frison, astenie marcata si indispozitie. Frecvent
sunt prezente mialgia, cefaleea si splenomegalia, dar (spre deosebire de
mononucleoza cauzata de virusul Epstein-Barr) faringita exsudativa si
limfadenopatia cervicala sunt rare. Ocazional, bolnavii pot prezenta eruptie
rubeoliforma, adesea dupa administrarea de ampicilina. Mai rar, bolnavii pot
prezenta pneumonie interstitiala sau segmentara, miocardita, pleurita, artrita sau
encefalita. Mononucleoza CMV se poate complica rareori cu sindrom Guillain-
Barre. Modificarea caracteristica a probelor de laborator consta in limfocitoza
relativa in sangele periferic, cu peste 10% limfocite atipice. Numarul total de
leucocite poate fi scazut, normal sau mult crescut. Desi un icter semnificativ apare
rar, se remarca adesea cresterea moderata a transaminazelor serice si a nivelului
fosfatazei alcaline. Anticorpii heterofili sunt absenti; totusi, sunt prezente frecvent
deficiente imunologice tranzitorii. Acestea pot consta in prezenta crioglobulinelor,
factorilor reumatoizi, aglutininelor la rece si a anticorpilor antinucleari. Rar,
anemia hemolitica, trombocitopenia si granulocitopenia persista dupa puseul
acut.

Cei mai multi bolnavi se vindeca fara sechele, dar astenia postinfectie virala poate
persista mai multe luni. Excretia CMV in urina, secretii genitale sau saliva continua
adesea, timp de mai multe luni sau chiar ani. Putini bolnavi prezinta episoade
recurente de febra si indispozitie, uneori asociate cu disfunctii ale sistemului
nervos vegetati de exemplu puseuri de transpiratie sau congestie.