Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
A. PARTEA TEORETICA
I. Introducere
II. Aspecte teoretice ale dizolvării
II.1. Teoria dizolvării
IX. Concluzii
BIBLIOGRAFIE
PARTEA TEORETICA
I. Introducere
Levotiroxina este o substanţă instabilă, greu de prelucrat sub formă de comprimate.
În studiul de faţă s-a urmărit prelucrarea sa sub formă de comprimate, utilizând ca
metodă de preparare comprimarea directă.
Drept substanţă activă s-a preferat folosirea sării de sodiu a levotiroxinei, sare ce are o
mai mare stabilitate şi solubilitate în apă, faţă de substanţa bază. Pentru aceasta am pornit de la
două formulări în care alături de substanţa activă s-au folosit ca excipienţi ludipressul şi stearatul
de magneziu la prima formulare, iar în cea de-a doua li s-a asociat acidul citric anhidru cu rol de
stabilizant pentru levotiroxina sodică.
Industria farmaceutică preferă producerea comprimatelor conţinând levotiroxin în diferite
concentraţii utilizând ca metodă de preparare comprimarea după granularea umedă. În prezenta
lucrare s-au obţinut comprimate cu levotiroxin 0,05 mg/comprimat prim metoda comprimării
directe. După preparare comprimatele obţinute au fost supuse controlului calitativ şi cantitativ.
II. Aspecte teoretice ale dizolvării
t= timp.
în coordonatele (m,t) ecuaţia de mai sus este reprezentată de o dreapta care trece prin origine
(figura 1).
m
tgθ = R
Panta acestei drepte reprezintă chiar constanta de viteză de dizolvare în condiţii sinck
(tg=R).
Pentru determinarea cineticii de cedare şi dizolvare a substanţelor medicamentoase sub
diferite formulări farmaceutice, condiţiile sinck sunt cele mai bine asigurate de aparatele de tip
coloană.
Prima ecuaţie cinetică a dizolvării a fost formulată de Noyes şi Witney (1897) sub formă
(1)
de dizolvare;
momentul t.
Ecuaţia (1) exprimă faptul că viteza de dizolvare este direct proporţionala cu diferenţa
dintre solubilitatea substanţei şi concentraţia sa în momentul în care se determină viteza la
temperatura data.
In vitro, în condiţii sinck ca şi în vivo, când concentraţia în lichidul biologic este mult
inferioară concentraţiei de saturare, CS este neglijabil faţă de CS, ecuaţia (1) se reduce la:
C= K* *t
Concentraţia substanţei este funcţie liniară de timp şi deci în aceste condiţii procesul de
dizolvare verifică o ecuaţie cinetică de ordinal zero.
Valoarea constantei de viteză de dizolvare este egală cu raportul dintre coeficientul de
difuziune D şi grosimea stratului de difuziune notate cu h:
K=
Pentru cazul ideal al moleculelor sferice, coeficientul de difuziune este redat de ecuatia
Stockes-Einstein:
D= (3)
circulatie sanguina
lichid gastro-intestinal
particula
membrana gastrointestinala
J=
J= -D
= gradient de difuziune.
F= suprafaţa de dizolvare;
C= concentraţia la timpul t,
J=
rezultă: =D
sau =
Notând :
(4)
CS
În teoria lui Whitman Kd este proporţional cu D2/3 iar ecuaţia vitezei de reacţie
corespunzătoare este denumită şi ecuaţia rădăcinii cubice. Această ecuaţie se poate folosi şi
pentru un sistem multiparticular cu N particule de rază r şi suprafaţă totală A, considerând că
numărul particulelor rămâne constant în timp:
V , unde:
w-2/3- w0-2/3=Kt
a).
h
Cs
b).
unde A are semnificaţia unei valori medii a vitezei de formare a noi suprafeţe cu alte elemente
de lichid.
Modelul poate fi imaginat ca un film foarte subţire având concentraţia CA mai mică decât
cea de saturaţie (CS), expus în mod constant unei suprafeţe de lichid cu o concentraţie Ct mult
mai mică decât CA.
în condiţii sinck: R=
Ambele ecuaţii arată că Cs (solubilitatea substanţei active) este principalul factor care
determină viteza de dizolvare.
Hamlin, studiind 45 de compuşi reprezentând diferite clase chimice, a demonstrat că
vitezele de dizolvare ale respectivelor substanţe sunt direct proporţionale cu solubilitatile
respective. În urma experimentelor respective, autorul a stabilit relaţia empirică R= 2,24CS, care
sugerează că este posibil să prevedem rata de dizolvare prin cunoaşterea valorii solubilităţii.
log solubilitate
mg/mL
3
D
2
C
1
B A compusul 1
B compusul 2
0 C compusul 3
A D compusul 4
-1
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6
(7)
Formarea de săruri
Substanţele bazice sau acide pot fi transformate în săruri pentru a le mări
hidrosolubilitatea. În cazul în care substanţa activă este o sare, se constată o comportare
diferenţială la dizolvare în funcţie de caracterul sării.
În general sărurile alcaline ale acizilor slabi au o viteză de dizolvare mai mare decât a
acizilor liberi corespunzători într-un mediu cu acelaşi pH. Se formează sarea acidului respectiv
care funcţionează ca propriul ei tampon, ridicând pH-ul gastric de la acid la un pH=5-6, la care
va apărea o cantitate mai mare de formă ionizată şi deci de formă hidrosolubila.
Exemplu: în cazul acidului acetil-salicilic se utilizează acetil-salicilat de Na (figura 7).
PH=5-6 PH=1-3
Dif uziune
Dizolvare
A- + H+ HA
HA
NaA
CS C1 C2
Figura 7. Schema absorbţiei gastrice a unui acid slab sub formă de sare hidrosolubilă
Substanţele medicamentoase care sunt săruri formate dintr-o bază slabă cu un acid tare
(ex. Clorhidratul de chinină) se comportă asemănător. Sarea disociază puternic în mediul acid
din stomac iar la nivelul intestinului, [H+] va fi mai mică ceea ce va mări viteza de dizolvare
comparativ cu baza liberă (ecuaţia 8). Diferenţele între absorbţia sării bazice şi a bazei libere sunt
mici deoarece la pH-ul sucului gastric are loc o ionizare a substanţei şi o întârziere a absorbţiei
până ce soluţia ajunge în intestin. Sarea nedizolvata ajunsă în intestin se va absorbi mai rapid
decât baza liberă.
Nu toate sărurile sunt mai hidrosolubile. Exemplu, la penicilină G, hidrosolubilitatea
scade în ordinea:
sarea de sodiu> sarea de potasiu> sarea de calciu> acidul> procain penicilina> benzatin
penicilina (structură retard).
Mărimea particulelor
Marimea particulelor
mesh
0.8
0.6
0.4
0.2
15 30 45 60 75 Minute
2.0
1.5
1.0
0.5
Polimorfism
Se cunoaşte faptul că, o anumită substanţă solidă se poate prezenta în mai multe forme
cristaline care se deosebesc prin solubilitatea lor în apă, punct de topire şi stabilitate.
Modificarea cu punctul de topire cel mai scăzut prezintă solubilitatea cea mai mare şi
corespunde formelor metastabile. Formele metastabile se obţin prin alegerea corespunzatoare a
condiţiilor de cristalizare din soluţie (solvent, temperatură, ph, viteză de cristalizare) sau din
topitură, prin sublimare pe suprafeţe, sublimare în vid, prin adăugare de impurităţi.
Frecvenţa polimorfismului în structura cristalografica a substanţelor organice şi
dependenţa bioactivitatii de una dintre formele polimorfe a impus cercetarea atentă a condiţiilor
de obţinere şi a metodelor de evaluare a formelor metastabile.
Determinarea formelor metastabile este posibilă prin evaluarea entropiei şi entalpiei de
tranziţie şi de difuziune, cuplată cu urmărirea spectrală IR şi a difractiei cu raze X în seriile
înrudite.
Prelucrarea modificărilor metastabile în diferite forme farmaceutice necesită alegerea
riguroasă a adjuvanţilor de aşa manieră încât aceştia să împiedice evoluţia formei metastabile,
termodinamic mai puţin stabilă, spre forma termodinamic stabilă şi mai puţin activă. De obicei,
alegerea formei metastabile se preferă pentru preparatele ce se consumă într-un timp care nu
depăşeşte intervalul necesar transformării sale în forma stabilă.
Solubilitatile şi vitezele de dizolvare diferite ale formelor polimorfe pot să joace un rol
important în biodisponibilitatea substanţelor medicamentoase.
Relaţia dintre intensitatea agitării şi viteza de dizolvare variază cu tipul de agitare folosit
(laminar/turbulent), forma agitării şi proprietăţile fizico-chimice ale solidului.
Când se foloseşte un dispozitiv de agitare cu coş, cu paletă sau cu filtru rotativ, viteza de
agitare generează schimburi permanete la interfaţa lichid/solid.
Agitarea trebuie făcută cu o viteză mică de agitare în determinările vitezei de dizolvare.
În studiile sale, privind relaţia dintre viteza de dizolvare in vitro şi viteza de absorbţie a
metilprednisolonului din împlânte, autorul găseşte că rezultatele in vivo sunt corelate cu cele in
vitro, numai în cazul în care dizolvarea s-a făcut cu o viteză mai mică de agitare.
In vitro, există diferenţe mari între valorile vitezelor de dizolvare a două forme polimorfe
numai în cazul în care agitarea a avut loc cu intensitate mică.
Dar în cazul în care agitarea s-a desfăşurat cu intensitate mare nu există diferenţe
semnificative în valorile vitezelor de dizolvare aparţinând celor două forme polimorfe.
Din studiile lui Levy se poate stabili diferenţa între viteza de dizolvare a unui comprimat
simplu de aspirină şi viteza de dizolvare a unui comprimat de aspirină tamponată, în condiţiile în
care se utilizează o agitare lentă (figura 10).
Cantitate
dizolvata
(mg)
240
180
120
60
5 10 15 Timp (min.)
Dacă agitarea este lentă tabletele de aspirină tamponată se dizolvă mai repede decât cele
de aspirină simplă. Acest lucru este explicat prin faptul că substanţa alcalină creşte valoarea ph-
ului din imediata apropiere a comprimatului (în filmul de difuziune), astfel încât creşte viteza de
dizolvare.
În cazul in care agitarea este intensă, are loc o separare a componenţei alcaline de
aspirină, astfel încât reprezentarea grafică a dizolvării celor două tipuri de comprimate, este
asemănătoare (figura 11).
Cantitatea dizolvata
(mg)
180
120
60
5 10 15 Timp (min)
J=k (11)
Ecuaţia (12) este reprezentată grafic în figura 12, iar panta dreptei are valoarea 0.5.
Log viteza de
dizolvare
mg/min/cm2
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
Figura 12. Reprezentarea grafică a corelării vitezei de dizolvare a acidului salicilic cu viteza de
agitare
Această relaţie a fost verificată de Davion în studiile asupra unor substanţe anorganice,
în urma cărora autorul a găsit valoarea de 0.5 corespunzătoare constantei b din ecuaţia (9), astfel
că aceasta devine:
k=a (13)
Se poate observa că ecuaţiile (11) şi (13) sunt echivalente în majoritatea cazurilor, ecuaţia
Cooper-Kingery este adevărată doar pentru procese ce se desfăşoară cu o viteză mică.
Concentratie acid
acetilsalicilic
(mg/cm 3)
500
300
100
0
3 5 7
pH
Particulele de dimensiuni medii sau mari, pot duce la variaţia timpului de înjumătăţire
(figura 14).
t1/2 (min)
200
160
120
80
40
2 4 6 pH
Figura 14. Influenţa pH-ului asupra T1/2 al acidului actilsalicilic cu particule de dimensiuni
mari:
∗ = dimensiune particulei este de 430μm;
μ=
D=
Wurster şi Polli au determinat viteza de dizolvare a acidului benzoic, în soluţie de
metilceluloză cu vâscozitatea cuprinsă între 1-260 cps. S-a constatat ca viteza de dizolvare este
invers proporţională cu vâscozitatea mediului de dizolvare.
viteza de dizolvare
mg/cm2/sec
100
80
60
40
20
D = kT/6 ήr
D=
unde F este obţinut grafic folosind solut în volum molar. Efectele temperaturii asupra dizolvării,
au fost studiate începând din 1929 de către Wildermann, iar mai târziu de către Edwards.
Nogami a studiat efectul temperaturii asupra vitezei de dizolvare a formelor anhidre de
fenobarbital, iar rezultatele obţinute releva faptul că viteza de dizolvare creşte la creşterea
temperaturii (figura 16).
Concentratie
mg/mL
30
0.3
25
0.2 •
•
•
0.1 •
•
2 4 6 8 10 12 Timp, min
Figura 16. Efectul temperaturii asupra vitezei de dizolvare. Dizolvarea fenobarbitalului anhidru
la diferite temperaturi, la 300 rpm
Cartensen a determinat constanta vitezei de dizolvare (d) a tabletelor de prednison,
urmărind relaţia pseudo-Arrhenius, variind temperatura cu o anumită valoare
lud = ) ( )+ Q
unde Q este un termen independent de temperatură.
În general, pentru controlul reacţiei de difuziune coeficientul de temperatură este >1.3, iar
pentru controlul reacţiei interfaciale coeficientul este>2.0.
Dintre factorii care afectează determinările vitezei de dizolvare mai putem aminti:
schema aparatului, precizia lui, tipul şi viteza agitaţiei utilizate, la care se adaugă factorii ce ţin
de lichidul de dizolvare: compoziţia, volumul, temperatura si mentinerea condiţiilor sinck,
parametrii procesului incluzând prelevarea probelor.
În general testul de dizolvare se utilizează pentru a optimiza noile formule sau a testa
calitatea, uniformitatea şi reproductibilitatea unui eşantion.
În studiile de optimizare, metodele trebuie să fie suficient de sensibile pentru a stabili
diferenţele dintre formule, şi a corela datele obţinute in vivo.
În acest caz aparatul utilizat este complet elaborat iar prelevările de probă se fac astfel
încât construiesc un profil complet al dizolvării.
Dacă se fac teste pentru determinarea calităţii, se va folosi un aparat simplu dotat cu o
înaltă reproductibilitate.
Cu problema dezagregării comprimatelor se ocupă în mod intens, în ultimele decenii, un
număr mare de cercetători, cu scopul de a găsi o metodă care să fie cât mai aproape de condiţiile
fiziologice.
În ceea ce priveşte elaborarea metodelor de control s-a ţinut seama de trei factori
importanţi:
- mediul cu conţinut de acid clorhidric si pepsină al stomacului;
- mişcările peristaltice ale stomacului;
- temperatura corpului (37°).
Cu privire la mediul respectiv, cercetările recente au înlocuit apa de 37° cu sucul gastric
artificial, iar pentru a imita miscarile peristaltice, se întrebuinţează diferite sisteme de agitare si
agitatoare mecanice.
Metodele şi tehnicile de dizolvare au înregistrat progrese mari în ultimele două decenii,
astfel că aparatura a fost perfecţionata prin introducerea microprocesoarelor.
Forma aparatului de dizolvare afectează rezultatele procesului de dizolvare, astfel că
geometria şi structura vasului, tipul şi intensitatea agitării, compoziţia şi volumul mediului de
dizolvare, toţi aceşti factori influenţează viteza proceselor ce au loc la interfaţa solid-lichid,
omogenitatea fluidului de dizolvare, dispersia particulelor dezintegrate.
Prin testul de dizolvare prevăzut în FRX se stabileşte cantitatea de substanţă activă
dizolvată într-o formă farmaceutică solidă cu administrare orală într-un anumit timp, în
monografia individuală se prevede: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numărul de relaţii pe
minut, metoda de dozare a subtantei dizolvate, cantitatea minimă de substanţă activă (în procente
faţă de conţinutul declarat), care trebuie să se dizolve în timpul sau în timpii-test.
Metodele oficiale de dizolvare din USR XXI cuprind:
Aparatul 1: este constituit dintr-un motor, arbore metalic şi un vas cilindric. Vasul este parţial
imersat într-o baie termostata, care menţine temperatura mediului de dizolvare în timpul
determinării la 37±0,5°C. De asemenea forma lui este cilindrică, fundul semisferic, înălţimea de
160-175mm, diametrul interior 98-106mm, iar capacitatea normală este de 1000ml. Poate fi
prevăzut cu un capac care prezintă un orificiu central, permiţând trecerea tijei agitatorului,
precum şi alte orificii colaterale care permit introducerea unui termometru şi a dispozitivelor de
prelevare a probei.
Arborele şi componentele coşuleţului sunt fabricate din oţel inoxidabil tip 316 sau
echivalent. Distanţa dintre coşuleţ şi fundul vasului este de 25±2mm.
Aparatul 2: se aseamănă cu aparatul 1 cu excepţia elementului rotativ care este format, în cazul
de faţă, de o paletă situată la o distanţă de 25A±2mm de fundul vasului. Lama metalică şi
arborele formează o singură entitate, care este acoperită cu un înveliş inert adecvat.
Mediul de dizolvare
Se utilizează solventul indicat în monografii individuale. Dacă mediul de dizolvare este o
soluţie tampon se poate face o ajustare a soluţiei cu 0,05 unităţi de pH, faţă de pH-ul specificat în
monografia individuală. În cazul în care în mediul de dizolvare sunt prezente gaze dizolvate,
acestea pot forma bule care vor schimbă rezultatele. În acest caz, mediul de dizolvare trebuie
supus operaţiei de dezaerare.
FR X indică următoarele tipuri de aparate pentru efectuarea testului de dizolvare:
Agitatorul cu coşuleţ rotativ (aparatul 1), format dintr-un agitator, un vas cilindric cu fundul
semisferic si o baie termostatata.
Agitatorul este constituit dintr-o tija metalică verticală prevăzută la partea inferioară cu
un coşuleţ de formă cilindrică cu dimensiunile: lungimea 36,8 3cm, diametrul 22,2 1cm,
confecţionat din două părţi din oţel inoxidabil; partea superioară formată dintr-o placă prevăzută
cu un orificiu de 2mm, sudată de tija agitatorului şi partea inferioară, de formă cilindrică,
constituită dintr-o sită metalică din sârmă de oţel inoxidabil cu dimensiunea ochiurilor de
420μm. Tija se plasează în centrul vasului astfel încât distanţa dintre coşuleţ şi fundul vasului să
fie de 25±2mm. Partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică a aparatului care este
prevăzută cu un regulator de viteză. Mişcarea de rotaţie a agitatorului trebuie să fie uniformă şi
fără oscilaţii vizibile.
Vasul cilindric cu fundul emisferic şi capacitatea nominală de 1000ml, este confecţionat
din sticlă sau din alt material transparent adecvat şi este prevăzut cu un capac care prezintă un
orificiu central, permiţând trecerea tijei agitatorului, precum şi alte orificii colaterale care permit
ontroducerea unui termometru şi a dispozitivelor de prelevare a probei.
Baia termostatata, în care se introduce vasul cilindric, trebuie să asigure menţinerea
temperaturii mediului de dizolvare în timpul determinării la 37±0,5°C.
Agitatorul cu paletă (aparatul 2) este identic cu agitatorul cu coşuleţ rotativ, cu excepţia
agitatorului folosit, care este constituit dintr-o tijă verticală prevăzută la partea inferioară cu o
paletă. Tija se plasează în centrul vasului, astfel încât partea inferioară a paletei să fie situată la o
distanţă de 25A±2mm de fundul vasului. Partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică
a aparatului prevăzută cu un regulator de viteză. Mişcarea de rotaţie a agitatorului trebuie să fie
uniformă şi fără oscilaţii vizibile.
Metoda A. Aparatul este format dintr-un dispozitiv, un vas cilindric si o baie termostatata.
Dispozitivul este constituit din 6 tuburi cilindrice confecţionate din sticlă. Lungimea unui
tub este de 77,5A±2,5mm, diametrul interior este de 21,5mm şi grosimea peretelui este de
2,0mm.
Fiecare tub este prevăzut cu un disc cilindric din material plastic transparent, cu
densitatea relativă de 1,18-1,20; diametrului tubului este de 20,7A±0,15mm şi grosimea de
9,5A±0,15mm. Discurile prezintă cinci orificii cu diametrul de 2,0mm: un orificiu central şi
patru orificii dispuse la egală distanţă unul de altul pe un cerc cu raza de 6mm. Faţa laterală a
discurilor este prevăzută cu patru lacase egal distanţate, cu lăţimea de 9,5mm, cu adâncimea de
2,5mm, la partea superioară şi de 1,6/1,6mm, la partea inferioară. Tuburile sunt menţinute
vertical de două plăci din material plastic transparent, diametrul de 90mm şi cu grosimea de
6mm, prevăzute cu şase orificii egal distanţate între ele şi de centrul plăcii. Pe placa inferioară
este fixată o sită metalică din sârmă de oţel inoxidabil, cu diametrul de 0,635mm şi cu ochiurile
cu latura interioară de 2,0mm. Placa superioară este prevăzută în centru sau cu o tijă metalică
care permite cuplarea dispozitivului la partea mecanică a aparatului care asigură mişcări regulate
verticale de dute-vino. Numărul mişcărilor este de 28-32/min şi amplitudinea acestora este de 50-
60mm. Dispozitivul efectuează mişcările în vasul cilindric a cărui capacitate este de 1000 ml. În
vasul cilindric se introduce mediul lichid, astfel încât atunci când dispozitivul se află în poziţia
cea mai înaltă, sita metalică să fie la cel puţin 15mm dedesubtul suprafeţei mediului lichid, iar
când dispozitivul se află în poziţia cea mai joasă sita metalică să fie la cel puţin 25mm de fundul
vasului, extremităţile superioare ale tuburilor rămânând deasupra mediului lichid.
Vasul cilindric cu o capacitate de 1000ml este confecţionat din sticlă sau din alt material
transparent adecvat.
Baia termostatata în care se introduce vasul cilindric trebuie să asigure menţinerea
temperaturii mediului lichid la 37A±2A°C.
Metoda B. Într-un vas conic cu o capacitate de 1000ml, care conţine 50 ml apă menţinută la
37A±2A°C se introduce un comprimat sau o capsulă şi vasul se agită prin uşoară rotire de
2ori/min. După trecerea timpului prevăzut în monografia respectivă se admite să rămână în vas
un nucleu care la o uşoară apăsare cu o baghetă aplatizată se dispersează. Determinarea se
efectuează în mod identic pe încă 5 comprimate sau 5 capsule.
Conceptul de automatizare
Testul de dizolvare constă într-o serie de proceduri, fiecare dintre aceste putând fi manual
sau automate.
Un concept important în planificarea automatizării este a privi testul ca un, întreg sistem
şi a decide care dintre operaţiile individuale ar trebui automatizate.
Cost- Eficacitate
Automatizarea nu este o soluţie universală. Raportul cost-eficacitate este analizat
comparandu-se avantajele cu dezavantajele. In această analiză trebuie luată in considerare
probabilitatea adăugării de noi grade de automatizare la proceduri adiţionale variate, in viitor, in
funcţie de evoluţia cererii.
Robotica
Termenul de ’’robotica’’ este adesea folosit cand se discută despre automatizare. A ajuns
să sugereze folosirea unui braţ sau a unei mâini robotice, dar nu se limitează doar la aceasta.
Într-un sens mai general, dispozitive mecanice care realizează sarcini umane pot face din orice
sistem automatizat. Braţul robotic se adaptează excelent la unele probleme legate de dizolvare si
folosirea lui in practică este inclusă in toate secţiunile acestui capitol.
Tabel 1. Principii generale ale automatizării
AVANTAJE DEZAVANTAJE
acurateţe personal
sincronizare sincronizare
adaptabilitate -arhivare
-evaporare
adaptabilitate
lipsa de adptabilitate
eşecuri
Acurateţe
Deşi opiniile variază, metodele automatizate tind să producă rezultate mai repetabile
decât metodele manual. Acest dezavantaj, totuşi, poate fi produs numai când echipamentul
automatizat este proiectat cu atenţie. Timpul prA©cis, de exemplu, este mai probabil că va fi
atins cu metode automate deoarece timpul este determinat de un ceas electronic iar durata
procedurii este controlată similar.
Economia de timp
Timpul unui cercetător este folosit mai eficient când o procedură este automatizată. O
procedură de eşantionare automată, de exemplu, permite unui technician să-şi folosească timpul
pentru alte scopuri. Aceasta poate permite un ciclu de dezvoltare adiţional în timpul unui interval
de lucru normal când ciclurile sunt scurte.
Adaptabilitate
Poate fi surprinzător faptul că adaptabilitatea poate fi un beneficiu al automatizării. Când
modul de lucru se schimbă, schimbările pot fi mult mai uşor de realizat în unele sisteme
automate decât în cele manuale. Unele probe, de exemplu, pot fi schimbate de la determinarea cu
metode ultraviolet (UV) la determinarea, cromatografica lichidă de înaltă performanţă (HPLC)
prin ajustarea câtorva valve şi prin înlocuirea unui carusel.
Indicaţii complete cu privire la operarea unor reguli date pot fi salvate pe dischetă sau
introduse în memorie în cazul anumitor sisteme.
Validitate
O procedură automată este uşor verificată prin efectuarea aceleiaşi operaţii întâi manual
şi apoi automat. Rezultatele sunt comparate statistic.
Dezavantaje
Personal
Deşi un mod de folosire mai eficientă a personalului este întotdeauna un beneficiu al
oricărui grad de automatizare, trebuie luată în considerare necesitatea existenţei unui personal
specializat pentru echipamentul automat. Este posibil să fie necesari programatori, tehnicieni de
întreţinere şi operatori cu studii superioare.
Evaporarea
Arhivarea (stocarea) mostrelor (probelor) conduce la probleme de evaporare si
deteriorare in funcţie de timp sau temperatură. Evaporarea este in general controlată cu ajutorul
pereţilor despărţitori montaţi pe vasele de primire in colector. Totusi, nici una dintre metodele de
control a evaporării, disponibile comercial actualmente nu este complet satisfăcătoare. Un aparat
special ce ţine colectorul intr-o baie cu temparatura controlată a fost folosit pentru a se evita
deteriorarea datorită temperaturii.
Adaptabilitatea
Adaptabilitatea a fost descrisă anterior ca un posibil avantaj pentru sistemele automate.
Totuşi, unele sisteme furnizate de fabricanţii de detectare şi-au restrâns tipul de detectare.
Majoritatea procedurilor UV automate si programul de dizolvare, de exemplu, nu pot fi adaptate
la HPLC sau alte metode.
Lipsa adaptabilitatii
Aceasta poate fi un handicap când sistemul este specializat, dar poate fi un dezavantaj
pentru laborator să se automatizeze pentru experienţe multiple. O asemenea adaptabilitate este
un mare avantaj in dezvoltarea produsului, dezvoltarea analitică, stabilitate şi alte activităţi
similare.
Eşecuri
Eşecurile echipamentului pot fi catastrofale într-un sistem automat. Aceasta se confirmă
în special în instalaţiile de control a calităţii, unde testarea dizolvarea este o necesitate, şi astfel o
parte a liniei de producţie.
Dacă este posibil, echipamentul automat trebuie proiectat astfel încât, în caz de urgenţă,
metodele manuale să poată fi folosite pentru a menţine un oarecare nivel de funcţionare.
operaţiunile sistemului
clasificarea operaţiilor
analiza sistemului
Primul pas în realizarea unui sistem automat este luarea în calcul cu atenţie a fiecărei
oparatii unitare. Fiecare unitate de operare trebuie evaluată ca un candidat la automatizare
folosind criteriile, avantajele şi dezavantajele studiate anterior.
Clasificarea operatiilor
instalare
dizolvare
Instalarea
Practic, automatizarea instalării trebuie luată în calcul când se preconizează o serie de
teste parale folosindu-se exact aceleaşi reguli. Instalarea iniţială este manuală, dar restabilirea
mediului iniţial preîncălzit şi a liniilor pregătite pentru testul următor consumă timp şi efort şi de
aceea trebuie inclusă pe lista operaţiilor luate în calcul pentru automatizare.
Dizolvarea
Manipulările specifice care implică proceduri manuale sau automate includ verificarea
temperaturii şi volumului, numărul de rotaţii pe minut, timpul, introducerea formei farmaceutice
dozate şi iniţierea rotaţiei mecanismului de amestecare.
Analiza sistemului
Dacă se ia în considerare un sistem complet automat, tot este necesar să se selecteze şi să
se specifice detaliile pentru fiecare din aceste operaţii. Proiectarea unui asemenea sistem
necesită o analiză atentă. Astfel de servicii sunt disponibile comercial, iar utilizatorului i se va
cere să menţioneze anumite dezavantaje.
Procesul de dizolvare
Dizolvarea este procesul de formare a unui sistem termodinamic stabil, omogen, din două
sau mai multe componente.
Dizolvarea unei substanţe solide cristalizate se produce printr-o dezorganizare la interfaţa
solid/lichid (asemănătoare unei reacţii chimice) urmată de difuziunea moleculelor sau ionilor
desprinşi de la suprafaţa solidului în interiorul soluţiei.
Explicarea fenomenului de dizolvare se bazează pe teorii de ordin fizic sau fizico-
chimic. Este cert că atunci când se introduce o substanţă solidă într-un solvent în care se poate
dizolva, încep să se desprindă treptat, de pe suprafaţa sa, molecule sau ioni care difuzează printre
moleculele solventului, constituind un sistem omogen; înseamnă că are loc desfacerea forţelor
care ţin legate moleculele sau ionii unei substanţe, desfacere provocată de solvent, care prezintă
o forţă mai mare de atracţie decât forţa care ţine legate între ele particulele substanţei respective.
Dizolvarea se produce prin ionizare sau polaritate în cazul substanţelor ionice şi polare şi a
solventilor polari.
Rata de dizolvare
Poate fi definită drept cantitatea de substanţă activă dintr-o formă dozată, solidă,
dizolvată în unitatea de timp în condiţii standardizate: suprafaţă de separaţie, lichid-solid,
temperatură, compoziţia mediului.
Avantajele aparatului 4:
Sunt recunoscute următoarele avantaje, în special în comparaţie cu metoda convenţională
cu agitator (aparatele 1 şi 2)
- există foarte puţini parametri ai aparatului care afectează testul şi trebuie standardizaţi
- există condiţii hidrodinamice ideale pentru curgerea solventului: turbulentă şi laminară
- este posibil lucrul cu cantităţi nelimitate de solvent, depăşindu-se astfel problemele datorate
condiţiilor de nou-scufundare.
Schimbarile de pH pot fi realizate cu uşurinţă pas cu pas, din moment ce mediul este
schimbat foarte rapid în celulele cu volum redus (10-30mL). Aceasta permite adaptarea
parametrilor testului la condiţiile fiziologice.
Aparatul 4 permite o poziţionare uşoară şi o testare corectă a unei largi game de forme
farmaceutice incluzand pulberi, granule, microcapsule, supozitoare, capsule de gelatină cât şi
tablete acoperite şi neacoperite.
Formula I Formula II
Ludipress:
Ludipress este un produs co-procesat care conţine 93% α-lactoza monohidrat, 3.5 %
polivinilpirolidona (Kollidon 30) şi 3.5 crospovidona (Kollidon CL).
Stearatul de magneziu
Este un agent antiadeziv. El îmipedica aderarea materialului de comprimat de pereţii
matriţei şi de ponsoane, favorizând expulzarea materialului din matriţă.
Stearatul de magneziu, şi în general stearaţii, se folosesc mai ales sub formă de pulberi
fine.
Dezavantajul stearatului de magneziu constă în reducerea solubilitaţii comprimatelor şi
mărirea timpului de dezagregare. Ca urmare, se limitează cantitatea adăugată la 1%. Această
limitare ca urmare a faptului că stearatul de magneziu reduce rezistenta mecanică a
comprimatelor şi, datorită caracterului alcalin, poate da o serie de incompatibilitati cu suprafeţele
cu caracter acid, influenţându-le stabilitatea.
VII.3. Prepararea comprimatelor cu levotiroxină sodică 0,05 mg
1. 52 45
2. 51 44
3. 52 44
4. 52 45
5. 53 46
6. 52 45
7. 52 45
8. 52 45
9. 52 46
10. 52 45
Media 52 45
Concluzii
Formula I Formula II
1. 0,23 0,13
2. 0,31 0,13
3. 0,24 0,07
4. 0,08 0,20
5. 0,00 0,20
6. 0,00 0,13
7. 0,23 0,07
8. 0,23 0,13
9. 0,00 0,20
(mg) A B
Coloana A redă abaterile procentuale pentru un comprimat, iar coloana B pentru cel mult
două comprimate.
Maximum 2 comprimate pot să difere faţă de această medie cu un anumit procent.
În USP cantitatea de substanţă activă este calculată prin cântărirea individuală a 10
comprimate. Cu scopul de a descoperi tabletele necorespunzătoare, cantitatea de substanţă activă
ar trebui să varieze între 85-114%, dar abaterea relativă standard poate fi 6% sau mai puţin.Dacă
una din tablete nu corespunde cerinţelor, dar se găseşte între 75-125% sau abaterea relativă
standard este mai mare de 6%, testul se efectuează pe 20 de comprimate.
În general, când este găsită o variaţie mare a greutăţii comprimatelor, aceasta înseamnă o
alimentare necorespunzătoare a maşinii de comprimat, de obicei cauzată de proprietăţile de
curgere deficitare ale amestecului de comprimare.
Rezultatele experimentale sunt prezentate în tabelul nr.10.
Tabel nr. 10 Determinarea uniformităţii masei comprimatelor cu levotiroxină sodică
Formula I Formula II
1. 100,9 100,6
2. 101,1 100,2
3. 100,3 98,2
4. 98,5 101,5
5. 99,8 101,3
6. 98,1 100,8
7. 100,5 100,7
8. 100,1 99,7
9. 98,9 98,2
Concluzii
1. 1,7 4,0
2. 1,5 4,1
3. 1,2 4,2
4. 1,4 4,1
5. 1,8 4,0
6. 1,6 4,1
Concluzii
BIBLIOGRAFIE
5.ANSEL C.H. si colab - “Pharmaceutical Dosage Form and Drugs Delivery Systems” - Ed.
Williams & Wilkins, 1995;
8.BOLHUIS G.K., Chowhan Z.T., Materials for direct compression, in: Alderbon G. and
Nystrom C. (Eds), Pharmaceutical powder compaction tehnology, Marcel Dekker Ink., New
York, 1996, 490-493.
10.BÜHLER V., Generic drug formulations, Fine Chemicals 2nd edition BASF, Germany, 1999.
12.CARAMELLA C., Novel methods for disintegrant caracterization, Pharm. Technol. Int. 2(8)
(1990) 30-37;
13.CARAMELLA C., COLOMBO P., CONTE U.Drug Development and Industrial Pharmacy
20 (17), 2715 - 2720, 1994;
14.CIRUNAI, J.N. PLAIZIER - VERCAMMEN, J.A. - European Journal Biopharm (suppl) 40,
1994;
15.COUVREUR, P. These Sciences Pharmaceutiques. Universite de Luain Belgique, 1975;
19.Drug Development and Industrial Pharmacology, vol.21, nr.7, 1995, vol. 22, nr. 1. 1996;
20.DUMITRESCU A.M., LUPULEASA D. - Curs de tehnica farmaceutica - Editura Tehnoplast
Company S.R.L., 1995;
21.FELL J.T. and NEWTON, J.M. Drug Development and Industrial Pharmacy 19 (17), 2715-
2720, 1994;
22.GIROLL L. AVAN J.L., CHULIA, D.E.T., OYLL, P. - S.P.T. Pharma Sciences 1 (3) 183-
188, 1991;
25.GUYOT - HERMANN, A.M., - Tablet disintegration and disintegrating agents. STP Pharma
Sciences 2 (6), 1992, 445-462;
41.MEGGLE - Expert in Excipients and Compound Technology Lactose monohydrate USP (EP)
J.P.;
43.NAZANEEN P. and GARNET PCK - Pharmaceutical Research vol. 10, nr. 9, 1993;
50.RAATIKAINEN P., PARONEN P., PELTONEN S., NAKARI J., URTTI A - Department of
Pharmaceutics, University of Knopio, Finland and Primalco Ltd. Polymers, Rajamaki, Finland;
52.ROMANO S. and VASQUEZ F. - Drug. Development and Industrial Pharmacy 20(11), 1911-
1925, 1994;
59.XXX - United States Patent - Direct tabling auxiliary Liegfried Long Ludwigshafen,
Fed.RepOf Germany;
60.XXX - Vankel Industries Inc. - Operators manual - VK 200 Tablet Hardness Tester;
63.XXX - The United States Pharmacopeea - XXVI Edition; The National Formulary XVIII,
66.XXX - Appendix XII A. Disintegration Test for Tablets and Capsules Friability;