Insulita/isletita La animale, macrofagele şi limfocitele T
activate infiltrează insulele pancreatice înainte sau simultan cu
dezvoltarea diabetului. Limfocite sunt de asemenea găsite în
insulele persoanelor tinere decedate cu diabet cu debut
recent, iar limfocitele marcate radioactiv se localizează în
pancreasul oamenilor cu DZID. Aceste constatări sunt în acord
cu observaţia că endocrinopatiile imune sunt asociate cu
infiltrarea limfocitară a ţesutului afectat. Nu este însă clar
dacă insuliţa este un eveniment central în secvenţa distructivă
din diabetul autoimun, infiltraţia celulară poate fi un epifenomen.
Conversia celulei beta din „seif în „nonself" şi activarea
sistemului imun Se pare că nu există îndoieli asupra faptului că
sistemul imun mediază distrucţia celulelor beta în tipul l de
diabet Boala este frecvent asociată cu alte endocrinopatii
autoimune cum ar fi insuficienţa suprarenală, tiroidita Hashi-
moto; pancreasul transplantat de la un geamăn monozigot
nediabetic la geamănul diabetic este distrus rapid, în absenţa
imunosupresiei, iar remiterea temporară a simptomelor clinice
se obţine prin folosirea precoce a ciclosporinei. Mai mult,
majoritatea pacienţilor au anticorpi îndreptaţi împotriva insulinei
sau altor antigeni ai celulelor beta. întrucât sistemul imun
normal nu atacă ţesuturile „seif, este probabil acceptabil a
defini DZID ca o boală autoirnună.
, Mecanismul prin care apare distrucţia autoimună nu este
cunoscut Cum s-a amintit mai devreme, un trigger din mediu
pare a fi implicat frecvent. Prezumtivul agent din mediu ar
putea fi un virus, o toxină sau un aliment. Agentul ar putea
acţiona prin una sau mai multe căi. Distrucţia directă a celulelor
beta de către un virus sau toxină ar putea expune antigeni
criptici sistemului imun, invocând un răspuns imun. Alternativ,
virusul ar putea elibera citokine distructive pentru a „omora"
celulele beta, sau ar putea fi indusă moartea celulară programată
(apoptoza). O deficienţă relativă a primelor componente ale
complementului ar putea scădea capacitatea de curăţare de
virusuri a celulelor insulare (un mecanism analog cu cel
responsabil pentru infecţia persistentă din hepatita B la unii
pacienţi cu hepatită cronică activă), prelungind astfel stimularea
sistemului imun prin antigenele criptice. O altă ipoteză este
mai sus menţionatul mimetism molecular, termen referitor la
concordanţa între un antigen străin şi o scurtă secvenţă de
aminoacizi din ţesutul normal. Cel mai bine cunoscut exemplu
este reumatismul articular acut, unde răspunsul imun la
streptococii grup A duce la o reacţie încrucişată ce atacă inima.
Odată ce celulele T citotoxice şi plasmocitele sunt activate
împotriva unui epitop antigenic particular (cu braţe), ele caută si
distrug orice celulă ce poartă epitopul. Ipoteza albuminei din
laptele bovin invocă mimetismul molecular. Este de menţionat că
există concordanţe între o proteină a virusului coxsackie şi
decarboxilaza acidului glutamic (GAD). Anticorpii împotriva
CAD sunt frecvenţi la subiecţii tineri cu tipul I de diabet.
O a treia posibilitate, în prezent mai puţin populară, este
aceea că infecţia virală, via eliberarea de citokine, induce
exprimarea moleculelor regiunii HLA-D în pancreas (unde
ele nu sunt prezente în mod normal), transformând unul sau
mai multe tipuri celulare în celule prezentatoare de antigen.
Este posibil ca unii pacienţi să aibă o formă pur genetică a
bolii, în viaţa neonatală, celulele T autoreactive sunt în
mod normal distruse în timus („deleţie clonală"). Celulele
scăpate din timus sunt considerate anergice sau supresate în
periferie de către celulele T reglatoare. Insuficienţa fiecăruia
dintre procese ar putea duce la o serie de celule capabile să
răspundă la antigene „seif după injuria celulară, în sprijinul
posibilităţii ca un factor ce contribuie la boala autoimună să
fie îndepărtat sau reglat suboptimal de către celulele T autoreac-
tive, injectarea intratimică de insule pancreatice previne diabetul la
şobolanul BB. Probabil prezenţa antigenelor adiţionale ale
celulelor beta în timus permite îndepărtarea limfocitelor
autoreactive capabile de răspuns la ţesutul insular.
Pe scurt, mecanismul exact rămâne un mister, dar atacul
imun se crede a fi procesul fundamental ce cauzează DZID.
2269 CAPITOLUL
334 Diabetul
zaharat
Distrucţia celulelor beta şi dezvoltarea DZID Deoarece
persoanele ce dezvoltă diabet insulino-dependent adesea au
un debut brusc cu hiperglicemie simptomatică, poliurie şi/
sau cetoacidoză, s-a crezut mult timp că afectarea celulei
beta se produce rapid. Acum se crede că în cele mai multe
din cazuri se produce o pierdere lentă a rezervei de insulina, în
timp de câţiva până la un număr mare de ani. Această
teorie rezultă din studii ale gemenilor diabetici monozigoţi
discordanti si ale tripleţilor la care un geamăn face diabet la
mult timp după cazul de referinţă, în evoluţia lentă, cel mai
precoce semn al anormalităţii este dezvoltarea anticorpilor
anticelulă insulară, într-un moment în care nu există o creştere a
glucozei sanguine, iar testul de toleranţă la glucoza este
normal şi răspunsul insulinei la o încărcare cu glucoza este
nealterat. Urmează apoi o fază în care singura anomalie
metabolică este toleranţa scăzută la glucoza. Zahărul în sângele ă
jeun rămâne normal. Aceasta este ultima fază prediabetică. în
cel de-al treilea stadiu apare hiperglicemie â jeun, dar
cetoza nu apare nici atunci când diabetul este slab controlat.
Aspectul clinic este cel al diabetului zaharat non-insulino-
dependent. Cu timpul, distrucţia continuă a celulelor beta
determină dependenţa de insulina şi cetoacidoză, în special la
stres. După ce s-a ajuns în acest stadiu, pacientul necesită în
mod curent tratament cu insulina tot restul vieţii, cu excepţia
cazului când se realizează un transplant de pancreas. Totuşi,
câţiva pacienţi, după imunosupresia cu ciclosporină, devin
insulo-independenţi timp de luni sau ani.
Distrucţia imună direcţională a celulelor beta implică probabil
ambele mecanisme - umoral şi mediat celular -, ultimul fiind
mai important. Anticorpii anti celulă insulară includ anticorpii
faţă de insulina, proinsulină, două forme de decarboxilaza a
acidului glutamic (GAD 65 şi GAD 67), carboxipeptidaza
H, doi antigeni gangliozidici (GT3 şi GM2-1), IC A 69 (un
anticorp care reacţionează încrucişat cu anticorpi împotriva
albuminei bovine) şi ICA 512 (care poate fi o fosfatară proteică).
Prezenţa unui anticorp anti-GAD poate avea o valoare predictivă
modestă pentru dezvoltarea ulterioară a DZID la persoane
cu risc potenţial, datorat existenţei bolii la o rudă de gradul I,
dar nu prezice în mod definitiv boala. Un subgrup de anticorpi
anti-GAD reacţionează cu celulele insulare de om şi de şobolan,
dar nu şi cu cele de şoarece. Aceşti anticorpi anti celule insulare
„restricţionaţi" par a fi legaţi de alelele HLA protectoare
DQP,*0602 si, astfel, sunt mai curând protectori împotriva
dezvoltării diabetului decât factori de predicţie ai apariţiei
bolii.
Celulele implicate în atacul asupra celulei beta includ celule
natural killer, limfocitele T citotoxice activate (CD8+) şi
macrofagele. Calea finală comună a distrucţiei celulare ar
putea fi cel puţin parţial dată de eliberarea citokinelor, cum
ar fi interleukina 1(IL1) şi factorul tumoral de necroză a
(TNFa), din macrofagele activate. Experimental, amestecurile
de citokine (ÎLl, TNFa, interferon y şi limfotoxina) sunt
mai potente decât agenţii simpli. Citokinele pot acţiona prin
intermediul oxidului nitric sau a superoxidului. Celulele beta
au o capacitate scăzută de distrucţie a radicalilor liberi si
sunt vulnerabile în special la toxicitatea oxigenului.
Când apare diabetul manifest cele mai multe celule produ-
cătoare de insulina au dispărut deja. într-un studiu, masa
pancreatică la autopsie cântărea 40 g în tipul l de diabet
faţă de 82 g la subiecţii control. Masa celulelor endocrine la
subiecţii cu DZID a scăzut de la 1395 la 413 mg, iar celulele
beta, care cântăreau 850 mg la indivizii normali, erau nemă-
surabile, întrucât celulele alfa au rămas în esenţă intacte,
raportul dintre celulele producătoare de glucagon şi cele
producătoare de insulina se apropie de infinit.
PATOGENIA DIABETULUI NON-INSULINO-DEPEN-
DENT Deşi DZNID este mai comun decât DZID şi prezintă