DPB2 DPB1 TAP1 TAP2 DQA2 prevenind astfel boala.

Deşi alelele lanţului DQP

l DPA2 l DPA1 l i l i
par a prezice cel mai precis riscul pentru diabet, ele
LMP2JLMP7 l DQB2 l pot să fie puternic influenţate de interacţiunea cu
DNA DMB lanţurile a. Astfel, recunoaşterea de către celula T a
l DMA l 1
unui lanţ DQP, *0302 este modificată de lanţul DQa

â
asociat Situaţia este în continuare complicată de
faptul că lanţurile a şi P ale diferitelor molecule
0 HLA pot interacţiona pentru a forma noi dimeri,
21 B C4B 21 A C4A Bf C2 proces numit ,Jranscomplementaritate". Sus-
i i i i i ceptibilitatea faţă diabetul auto-imun este legată de
exprimarea scăzută a moleculelor HLA clasa I pe
splenocite si limfocite la şoareci NOD (care fac
diabet autoimun) şi la oameni. Semnificaţia
acestei constatări şi reproductibilitatea sa nu sunt
1100 clare.
HLA-B HLA-C HLA-X HLA-E Factor de mediu Aşa
— Şti -K.
cum s-a notat mai
j
:-^-'

devreme, faptul că o
proporţie semnificativă
de gemeni monozigoti se
comportă diferit faţă de
diabet a sugerat că sunt
2100 necesari factori non-
FIGURA 334-1 Harta schematică a complexului major de histocompatibilitate uman. Situsurile
2268
primare de asociere cu DZID sunt prezentate prin bare gri. A,, A2, B, şi B2 din regiunile DP şi DQ de
referă la lanţurile a şi p. Linia de sus (0-1000) reprezintă regiunea clasei II,; linia de mijloc (1100-
2000) reprezintă regiunea clasei III (genele pentru unii factori ai complementului, proteina 70s din
şocul termic şi factorul de necroză tumorală) şi linia de jos (2100-4000) reprezintă regiunea clasei I.
Bazele albe sunt pseudigene. (Harta a fost preluată^ prin amabilitatea Dr. Peter Stansy.)
PARTEA A TREISPREZECEA genetici pentru
Endocrinologie şi metabolism
exprimarea diabetului la
oameni. Similar, iden-
fie DR3, fie DR4, fie configuraţia heterozigotă titatea sau haploidentitatea
DR3/DR4, s-a crezut iniţial că o genă susceptibilă HLA nu asigură
ar putea fi localizată în apropiere. Centrul a fost concordanţă.
între timp schimbat pe locusul DQ. Tipărea Factorul din mediu în
regiunii D poate fi realizată prin canalizarea ADN multe cazuri se crede a
cu sonde oligonucleotidice alel-specifice. De fi un virus capabil să
exemplu, DQP,*0301 şi DQP,*0302 identifică infecteze celula beta. O
haplotipurile DR4, iar DQP,*0201 se segregă cu etiologic virală a fost la
haplotipurile DR3. DQP,*0502 şi DQP,0602 sunt început sugerată de
asociate cu haplotipurile DR2. Unele alele de clasa variaţiile sezoniere în
II prezic susceptibilitatea faţă de DZID, iar altele debutul bolii şi de ceea
prezic protecţia faţă de DZID. Alte alele sunt
aparent neutre. Susceptibilitatea pare a fi în
principal întemeiată în cazul DQP, *0201 şi DQP, *
0302, caracterul heterozigot DQp, *0201/ 0302
purtând în special un risc crescut. DQP, *0602 este
rar la persoanele cu DZID si este considerat
protector, adică el anulează efectele unei gene
susceptibile, atunci când sunt prezente amândouă.
Alelele DR2 cu care el se asociază, sunt cunoscute
ca protectoare. Când DZID apare la un individ
DR2/DR2, el este datorat unei recombinări ce duce la
prezenţa unei gene susceptibile, precum
DQP,*0302. Terminologia HLA se schimbă rapid.
DQP,*0301 era cunoscut iniţial ca DQW7 sau
DQW3. l; DQP, *0302 era cunoscut iniţial ca DQW8 sau
DQW3.2, iar DQP,*0602 era cunoscut ca DQW1.2
Cum pot diferitele alele HLA să funcţioneze în
predispoziţia la sau protecţia faţă de DZID?
Probabil prin manifestarea afinităţii variate faţă
de peptidele diabetogene ce trebuie prezentate
sistemului imun. Astfel, HLA DQP,*0302 ar putea
lega o peptidă diabetogenă cu afinitate mai mare
pentru prezentare pe suprafaţa celulară decât
DQP,*0301. Invers, o alelă dominantă proiectivă
(care probabil nu va prezenta antigenul de aşa
manieră încât să activeze sistemul imun) ar putea
lega peptidă diabetogenă cu o afinitate atât de
puternică încât efectiv să o „fure" de la o genă
susceptibilă, chiar când ambele sunt prezente,
ce părea a fi mai mult decât o relaţie
întâmplătoare între apariţia diabetului şi episoade
premergătoare de creion, hepatită, mononucleoză
infecţioasă, rubeolă congenitală şi infecţii cu
virusuri coxsackie. Ipoteza virală a câştigat suport
din studii ce au arătat că anumite tulpini de virus al
encefalomiocarditei produc diabet la şoarecii
susceptibili genetic. Izolarea virusului coxsackie B4
din pancreasul unui băiat anterior sănătos, care a
murit în urma unui episod de cetoacidoză, şi
inducerea diabetului la animale de experienţă
inoculate cu virusul izolat, au sugerat de asemenea o
etiologic virală. O creştere a titrului anticorpilor
neutralizând pentru virusul coxsackie în timpul
săptămânilor dinaintea morţii pacientului au indicat
că virusul a fost dobândit recent Alt sprijin pentru
teoria virală provine din observaţia că rubeolă
congenitală este asociată cu dezvoltarea ulterioară a
DZID cam la 20% din indivizii afectaţi. Prezenţa
unei alele HLA susceptibile la făt poate dubla riscul.
Gene ale citomegalovirusului au fost găsite în
genomul unei cincimi din pacienţii cu diabet tip I.
Gene retro virale sunt prezente în celulele beta ale
şoarecilor NOD. Probabil infecţia virală a pancreasului
poate induce diabet prin două mecanisme: distrugerea
inflamatorie directă a insulelor sau inducerea unui
răspuns imun.
în ciuda faptului că este atrăgătoare, trebuie rezervate
precauţii considerabile pentru teoria virală. Studiile
serologice care caută dovada infecţiei virale
recente la pacienţi cu diabet insulino-dependent
cu debut recent sunt neconcludente.
S-a sugerat că expunerea la lapte de vacă sau
produse de lapte a sugarului mic predispune la diabet
autoimun. Triggerul din mediu propus este albumina
bovină, care ar acţiona prin mecanismul de
mimetism molecular, în studiul iniţial, unii
diabetici au avut anticorpi la albumina bovină, si un
subgrup specific de anticorpi faţă de un epitop cu 17
aminoacizi asigură asocierea maximă cu boala.
Ultimii anticorpi se leagă de o proteină 69-kDa
(p69) pe suprafaţa celulelor beta pancreatice. Ideea ar
fi că expunerea la laptele de vacă a indus un răspuns
imun faţă de fragmentul de 17 aminoacizi la unii
sugari. Reactivitatea înrucişată a anticorpilor ar
distruge celulele beta exprimând antigenul p69.
Nefiind universal prezent pe celulele beta, p69
poate fi indus prin acţiunea interferonului y produs
de infecţii virale intermitente. Aceste rezultate nu
au fost confirmate.