PARTEA

2270 A TREISPREZECEA
•o
Endocrinologie şi metabolism

O
Sftess
Oo acut mai frecvent modifică, dar secreţia de insulina scade,
Q.
"D
Perioada
D .lunii de miere" agregare rezultând hiperglicemia „â jeun" si diabet
O
lO familială, manifest. Cei mai mulţi specialişti cred că rezistenţa
o patogenia lui e la insulina este primară, hiperinsulinemia apărând
O
w mai puţin secundar; adică, secreţia
T3 cunoscută.
Totuşi, atât Tabelul 334-3
defectele
celulelor beta Caracteristici generale ale DZID şi DZNID
cât şi rezistenţa Caracteristică DZID DZNID
la insulina sunt Locus genetic* Vârsta Cromozomul 6 Necunoscut obişnuiK
prezente în boala manifestă, iar principalul factor instalării* Greutate 40 > 40 Normală sau mică Obezitate
de mediu implicat este obezitatea. Nu se cunoaşte corporală Insulina Mică spre absentă Normală spre mare
relaţia dintre anomaliile celulelor beta şi rezistenţa plasmatică Glucagon Mare, supresabil Mare, rezistent
la insulina. plasmatic Complicaţie Cetoacidoza Coma hiperosmolară
acută Terapia Răspunde Răspunde sau rezistentă
Genetică Deşi DZNID apare în familii, insulinică Terapia Nu răspunde Răspunde
modurile de transmitere nu sunt cunoscute, cu sulfonilureică
excepţia variantei denumite diabet juvenil de tip
adult (maturity-onset diabetes of the young - * Atât DZID cât şi DZNID sunt poligenice. (vezi text) t Cea mai
mare parte a cazurilor de DZID apar înaintea vârstei de 20 de ani, dar
MODY). MODY se manifestă de obicei prin hiper- debutul poate fi târziu în timpul vieţii.
glicemie uşoară la persoanele tinere, care sunt
rezistente la cetoză. Trei linii de dovezi sugerază
transmiterea ca un caracter autosomal dominant.
Prima dovadă ar fi că trei generaţii de transmitere
directă au fost dovedite în peste 20 familii. A
doua, că un raport l: l al copiilor diabetici faţă de cei
nediabetici se găseşte când unul din părinţi are boala. A
treia, că aproximativ 90% din purtătorii obligatorii
au boala. Trei mutaţii diferite pot determina
MODY. Gena pentru MOD Y l este localizată pe
braţul lung al cromozomului 20, iar cea pentru
MODY3 este pe braţul lung al cromozomului 12.
MODY2 se datorează unei mutaţii a genei
glucokinazei, localizate pe braţul scurt al
cromozomului 7.
Foarte probabil că DZNID comun este poligenic.
Au fost făcute multe eforturi pentru evaluarea
genelor răspunzătoare, însistându-se asupra
moleculelor implicate în metabolismul glucozei în
celula pancreatică beta, în ficat, muşchi şi ţesut
adipos. Câteva cazuri de DZNID par a fi asociate
cu mutaţii ale genelor ce codifică insulina,
componentele mitocondriale, receptorul pentru
insulina, glucokinaza şi glicogen sinteza, în cel
mai bun caz acestea explică doar o parte din
cazurile de DZNID. Diferiţi cercetători au examinat
peste 250 de gene posibil răspunzătoare, dintre care
însă nici una nu este relevantă pentru DZNID.
Oricare ar fi natura ei, influenţa genetică este
puternică, întrucât rata de concordanţă pentru
diabet la gemenii monozigoţi cu boală de tip 2 este
mai mare de 80%. Riscul descendenţilor şi fraţilor
pacienţilor cu DZNID este mai mare decât în tipul
l de diabet, în jur de patru zecimi dintre fraţi şi o
treime dintre descendenţi dezvoltă în final
toleranţă anormală la glucoza sau diabet franc.
Fiziopatologie Pacienţii cu DZNID tip 2 au două
defecte fiziologice: secreţie anormală de insulina şi
rezistenţă la acţiunea insulinei în ţesuturile ţintă.
Care dintre anomalii este primară nu se ştie.
Descriptiv, pot fi recunoscute trei faze în secvenţa
clinică normală, în prima, glucoza plasmatică
rămâne normală în ciuda rezistenţei demonstrabile la
insulina, deoarece nivelurile insulinei sunt crescute,
în cea de-a doua fază, rezistenţa la insulina tinde să
se înrăutăţească, aşa încât, în ciuda concentraţiilor
crescute de insulina, intoleranţa la glucoza începe
să se manifeste prin hiperglicemie postprandială.
în cea de-a treia fază, rezistenţa la insulina nu se
 . Diabet
zaharat
manifest
Cetoacidoza
i_____
14 13 Ani
12
FIGURA 334-2 Reprezentarea schematică a perioadei „lunii de
miere", în acest grafic, capacitatea de secreţie a insulinei este arătată
scăzând progresiv la un pacient predispus la diabet. La aproximativ 13
ani şi jumătate insulina ar deveni insuficientă pentru a menţine glucoza
plasmatică în limite normale. Un episod iniţial de cetoacidozi, de exemplu,
asociat cu o apendicită acută, este arătat a surveni in anul al
doisprezecelea. Probabil că epinefrina indusă de stres blochează secreţia
insulinei şi cauzează sindromul. La subiecţii normali rezerva de insulina
duce la o eliberare adecvată a hormonului, chiar şi in faţa stresului.
După dispariţia episodului de stres, capacitatea secretorie de insulina
revine la nivelul iniţial şi rămâne suficientă pentru încă un an, aşa
cum este indicat de către zona întunecată - perioada „lunii de
miere".

de insulina creşte pentru a compensa starea de

rezistenţă. Oricum, este posibil ca hipersecreţia de
insulina (şi amilin?) să producă rezistenţă la
insulina; adică un defect primar al celulei insulare
produce hipersecretie de insulina şi hipersecreţia de
insulina, în schimb, duce la rezistenţă la insulina.
Ipoteze explicative implică creşterea sintezei de
grăsimi în ficat şi creşterea transportului grăsimilor
(prin lipoproteine cu densitate foarte scăzută-VLDL),
ducând la depozitare secundară a grăsimilor în
muşchi. Oxidarea crescută a grăsimilor ar scădea
preluarea glucozei şi sinteza glicogenului. Cei mai mulţi
pacienţi cu DZNID sunt obezi, iar obezitatea
cauzează rezistenţă la insulina. Oricum, rudele
neobeze ale persoanelor cu DZNID pot avea
hiperinsulinemie şi sensibilitate scăzută la insulina,
arătând că obezitatea nu este singura cauză de
rezistenţă. Aceasta nu diminuează importanţa excesului
de grăsime, întrucât o reducere modestă în greutate
adesea aduce o îmbunătăţire majoră în controlul
glicemiei la subiecţii obezi cu DZNID. în final, o
scădere a eliberării insulinei ar putea fi datorată
unui defect genetic subiacent sau unei toxicităţi
metabolice la nivelul celulelor beta. Glicemia mare
sau nivelele tisulare crescute ale acizilor graşi cu
lanţ lung („lipotoxicitate") ar putea fi implicate în
toxicitate.
Pe scurt, un defect în secreţia insulinei şi
rezistenţa la insulina sunt caracteristice ale DZNID.
Probabil că ambele sunt necesare pentru ca diabetul
să fie exprimat, deoarece persoane foarte obeze cu
rezistenţă marcată la insulina pot avea toleranţă
normală la glucoza. Probabil, leziunea celulei beta
nu este prezentă la aceste persoane. Aceasta ar
putea sugera faptul că defectul primar rezidă în
celulele producătoare de insulina. Masa celulelor beta
este intactă în DZNID tip 2, în contrast cu DZID tip 1.
Populaţia de celule alfa este crescută, ducând la un
raport crescut al celulelor alfa faţă de beta şi
justificând excesul de glucagon raportat la insulina, ce
caracterizează toate stările de hiperglicemie,
inclusiv DZNID.
Deşi rezistenţa la insulina în DZNID tip 2 este
asociată cu un număr scăzut de receptori
insulinici, cea mai mare parte a rezistenţei este de
tip postreceptor (vezi mai jos). S-a considerat
multă vreme că în pancreasul pacienţilor cu diabet
tip 2 se găsesc depozite de amiloid. Acest material
este un peptid cu 37 aminoacizi numit amilin.
Amilinul este în mod normal compactat împreună cu
insulina în granulele secretorii şi este eliberat
simultan, ca răspuns la stimulatoarele