Acil-CoA

2278 CoASH Deflcll insullnlc

\* Activarea
PARTEA A TREISPREZECEA llpollzel
Endocrinologie şi metabolism
Nk Concentraţie plasmatlcâ
mare a AGL
-
o
x
l
d
a
r
e
Matrice
Acetil-
CoA

FIGURA 334-3 Sistemul carnitin

palmitoiltransferazei. Lanţul lung al
moleculelor de acil-CoA necesită
transesterificarea la camitină pentru a
traversa membrana mitocondrială
externă. După traversare,
transesterificarea este reversibilă şi acil-
M CoA lipidică este oxidată la corpi
e cetonici (ficat) sau CO2 şi apă cu
m generare de ATP (ţesuturi nonhepatice).
b CPT l este etapa'limitantă de viteză,
r controlată de către nivelurile malonil-
CoA în ţesut. CPT l, carnitin
a palmitoil-transferaza 1; CPT II, carnitin
n palmitoiltransferaza II.
a

e palmitoiltransferazei II. în
x
t
stare saturată, carnitin
e palmitoiltransferaza I este
r inactivă şi, în consecinţă,
n acizii graşi cu lanţ lung nu
a pot intra în contact cu
M enzimele P oxidative pentru
e producţia de corpi cetonici.
m în timpul inaniţiei sau
b diabetului necontrolat, sistemul
r este activat; în aceste circum-
a stanţe, rata cetogenezei depinde
n în primul rând de concentraţia
a
de acizi graşi ce ajung la
I carnitin palmitoil transferaza
n I, după o funcţie de ordinul
t întâi.
e Glucagonul (sau o
r modificare a raportului
n glucagon/ insulina) activează
a sistemul de transport pe două
Acll- căi. în prima, glucagonul
C produce o scădere rapidă a
o
conţinutului hepatic de
malonil-CoA prin întreruperea
A secvenţei glucozo-6-fosfat—
>piruvat—»citrat—» acetil-
C CoA—Mnalonil CoA, prin
descreşterea menţionată
o
anterior a fructozo-2,6-
A bifosfatului. Glucagonul inhibă
S de asemenea acetil CoA
H
carboxilaza, enzima ce
transformă acetil CoA în
malonil CoA. Malonil CoA,
l primul intermediar angajat în
sinteza de acizi graşi din
p
glucoza, este un inhibitor
competitiv al carnitin
palmitoiltransferazei I şi o
scădere a concentraţiei lui
activează enzima. în cea de-a
doua cale, glucagonul produce
o creştere a concentraţiei
hepatice a carnitinei, care
conduce reacţia către
formarea de acilcarnitină
lipidică, prin legea acţiunii
maselor. Aceste evenimente
sunt rezumate schematic în
figura 334-4. La concentraţii
plasmatice înalte de acizi graşi,
preluarea hepatică a acizilor
graşi este suficientă pentru a
satura ambele căi, oxidativă
şi de esterificare, ducând la
ficatul gras, hiper-
trigliceridemie şi cetoacidoză.
Supraproducţia de cetone de
către ficat este primul
eveniment în stările cetozice,
dar limitarea utilizării
periferice joacă de asemenea
un rol la concentraţii înalte de
acetoacetat şi p-
hidroxibutirat.
Acizi graşi
hepatici crescuţi
Cetogenezâ
crescută
Activarea
carnitin
acetiltransterazel
S*
Conflnut
hepatic
crescut de
carnitlnâ
Scăderea
malonll-
CoA
>*
Exces de glucagon
FIGURA 334-4 Reglarea cetogenezei.
Producţia semnificativă de acetoacetat şi
p-hidroxibutirat de către ficat necesită
provizii de substrat adecvat de acizi
graşi liberi şi activarea oxidării acizilor
graşi. Lipoliza este iniţial crescută de
către deficienţa insulinei, in timp ce
secvenţa oxidării acizilor graşi este
activată iniţial de către glucagon.
Semnalul imediat pentru oxidate este o
scădere a conţinutului de malonil-CoA.
(După JD McGarry, DW Poster, Am J
Med 61:9, 1976.)
Clinic, cetoacidoză începe
cu anorexie, greaţă şi vărsături,
cuplate cu o rată crescută de
formare a urinei. Durerea
abdominală poate fi prezentă.
Dacă nu se aplică tratament,
poate apărea alterarea stării de
conştientă sau comă francă.
Examinarea iniţială arată de
obicei respiraţiile Kussmaul
împreună cu semne de depleţie
volemică. Rar, aceasta din urmă
este suficientă pentru a cauza
colapsul vascular şi
întreruperea funcţionării
renale. Temperatura corporală
este normală sau sub normal
în cetoacidoză necomplicată.
Astfel, febra sugerează
prezenţa infecţiei.
Leucocitoza, frecvent foarte
marcată, este o trăsături a
acidozei diabetice în sine şi
poate să nu indice infecţie.
Anomaliile metabolice ale
comei diabetice sunt
prezentate în tabelul 334-8.
Câteva aspecte merită
comentate. Acidoza
metabolică şi gaura anionică
sunt aproape în totalitate
justificate de către nivelurile
plasmatice crescute ale
acetoacetatului şi P-
hidroxibutiratului, deşi
contribuie si alţi acizi (de
exemplu, lactat, acizi graşi
liberi, fosfaţi), în ciuda
concentraţiilor iniţiale ale
potasiului, care sunt normale
spre mari, există un deficit
total de potasiu în organism de
câteva sute de milimoli.
Similar, fosforul seric iniţial
poate fi crescut în ciuda
depletiei rezervelor
organismului. Deficitul de
magneziu poate fi de
asemenea prezent.
Concentraţia sodiului seric
tinde a fi scăzută în faţa
concentraţiei osmolare
modeste datorată
hiperglicemiei care aduce apa
intracelulară în spaţiul
plasmatic. Un nivel foarte
scăzut al sodiului seric (de
exemplu 110 mmol/1)
sugerează vărsături la aport de
apă sau o pseudohiponatriemie
datorată hipertrigliceridemiei
severe, dacă determinările se
fac pe

Tabelul 334-8

___ ________
Determinări iniţiale de laborator în
cetoacidoză diabetică
Serii: Dallas*
Los Angeles* Washington*
Vârsta, ani 38 36
Glucoza, mmol/(mg/dl) 26(475) 37(675)
Sodiu, mmol/1 132 131
Potasiu, mmol/1 4,8 5,3
Bicarbonat, mmol/1 <10 6
Azot ureic, mmol/ l(mg/dl) 9(25) 11(32)
Acetoacetat, mmol/1 4,8 —
P-hidroxibutirat, mmol/1 13,7 -
Acizi graşi liberi, mmol/1 2,1 -
Lactat, mmol/1 4,6 —
Osmolalitate, mosmol/liter 310 323
Optzeci şi opt de episoade consecutive
de cetoacidoză la Spitalul
Memorial Parkland (DW Poster,
observaţii nepublicate).
Date referitoare la 308 episoade de
cetoacidoză nefatală (PM Beigelman,
Diabetes 20:490, 1971).
Date referitoare la 10 episoade de
cetoacidoză (JE Gerich et al, Diabetes
20:228, 1971).