ANALIZA ŞI CONTROLUL MEDICAMENTELOR – CUPRINS

VOLUMUL I

CAPITOLUL 1 CALITATEA MEDICAMENTULUI. OBIECTIVE ŞI PROBLEME

1.1. Organizarea controlului de medicamente în România
1.2. Norme na ionale actuale elaborate de Agen ia Na ional a Medicamentului, referitoare la
calitatea medicamentelor
1.2.1. Hot rârea Nr. 4/18.02.1999 a Agen iei Na ionale a Medicamentului - ANM
1.2.2. Regulile de bun practic de laborator
1.2.3. Norme privind aplicarea Regulilor de Bun Practic de Laborator
1.2.4. Hot rârea Nr. 6/18.02.1999 privind activitatea Agen iei Na ionale a Medicamentului
în domeniul Inspec iei Farmaceutice
1.3. Concepte şi norme interna ionale privind calitatea medicamentului
1.4. Cadrul juridic interna ional
1.5. Norme privitoare la asigurarea calit ii procesului de preparare a medicamentelor
1.5.1. Asigurarea calit ii procesului de preparare a medicamentelor
1.5.2. Norme de bun fabrica ie
1.5.3. Norme de bun practic în laboratoarele de analiz
1.5.4. Norme de acreditare a laboratoarelor de analiz şi control
1.5.5. Unele aspecte ale managementului şi acreditarea laboratoarelor de analiz din
universit i

CAPITOLUL 2 STABILITATEA MEDICAMENTELOR

2.1. No iuni introductive
2.2. Calcule de stabilitate
2.3. Degradarea unor medicamente prin hidroliz
2.4. Degradarea unor medicamente prin oxidare
2.5. Validarea stabilit ii medicamentelor

CAPITOLUL 3 PURITATEA SUBSTAN ELOR FARMACEUTICE

3.1. Puritatea substan elor, grade de puritate
3.2. Contaminarea chimic , surse şi evaluare
3.3. Puritatea apei şi ob inerea apei pure
3.3.1. Ob inerea apei distilate
3.3.2. Ob inerea apei pure prin deionizare
3.3.3. Ob inerea apei pure prin procese de membran
3.4. Substan e etalon şi materiale farmaceutice de referin
3.4.1. Rolul substan elor etalon
3.4.2. Materiale de referin pentru analiza farmaceutic
3.4.2.1. Aspecte generale
3.4.2.2. Substan e farmaceutice de referin
3.4.2.3. Durata de via /p strare şi data de expirare
3.4.2.4. Standarde pentru impurit i farmaceutice
3.4.2.5. Utilizare, siguran şi manipulare
3.4.2.6. Materiale de referin pentru impurit i organice volatile fabricate de Radian
International, USA
3.4.2.7. Substan e controlate
3.4.2.8. Informa ii generale de comand
3.5. Farmacopeea American şi formularul de standarde de referin (National Formulary
Reference Standards NF) de la Conven ia Farmacopeii USA, Inc.
3.6. Substan e de referin , preparate biologice de referin şi spectre dup Farmacopeea
European (EP)
3.7. Substan e de referin ale Farmacopeii Britanice - BP
3.8. Farmacopeea Francez (PF)
3.9. Farmacopeea Japonez - JP
3.10. Farmacopeea Elve ian - SP, Swiss Pharmacopoeia (Pharmacopoeia Helvetica VIII,
Supplement 1999)
3.11. Organiza ia Mondial a S n t ii - OMS
3.12. Surse de informare
3.13. Substan e de referin pentru analiza impurit ilor farmaceutice
3.14. Materiale de referin pentru macrodoz ri, microdoz ri şi pentru analiza elementelor în
urme
3.15. Unit i de m sur şi conversia lor

CAPITOLUL 4 ETAPELE ANALIZEI ŞI CONTROLULUI MEDICAMENTELOR

4.1. Prelevarea probelor pentru analiz
4.1.1. Prelevarea probelor din depozite
4.1.2. Prelevarea probelor din farmacii
4.2. Controlul organoleptic
4.3. Determinarea unor însuşiri fizice, chimice şi fizico-chimice
4.3.1. Determinarea solubilit ii
4.3.2. Aprecierea aspectului solu iilor
4.3.3. Determinarea densit ii relative
4.3.4. Pierderea prin uscare
4.3.5. Reziduu prin calcinare
4.3.6. Determinarea apei
4.3.7. Determinarea pH-ului
4.3.8. Osmolalitatea şi determinarea ei
4.3.9. Determinarea punctului de fierbere
4.3.10. Determinarea indicelui de aciditate
4.3.11. Determinarea indicelui de hidroxil
4.3.12. Determinarea indicelui de ester
4.3.13. Determinarea indicelui de saponificare
4.3.14. Determinarea indicelui de iod
4.3.15. Determinarea indicelui de peroxid
4.3.16. Determinarea punctului de topire
4.3.17. Determinarea punctului de solidificare
4.3.18. Determinarea punctului de picurare
4.3.19. Vâscozitatea. coeficien i de vâscozitate
4.3.19.1. No iuni generale
4.3.19.2. Vâscozitatea laminar de forfecare
4.3.19.3. Vâscozitatea aparent sau dinamic
4.3.19.4. Vâscozitatea cinematic
4.3.19.5. Vâscozitatea solu iilor
4.3.19.6. Factorii care influen eaz vâscozitatea
4.3.19.7. Tipuri principale de lichide şi de curgere
4.3.19.8. Aparate pentru determinarea vâscozit ii
4.3.19.9. Reometre
4.4. Identitatea medicamentelor
4.4.1. Identificarea unor ioni anorganici biologic activi
4.4.2. Identificarea unor anioni organici
4.4.3. No iuni de analiz organic elemental
4.4.4. No iuni de analiz func ional organic
4.4.4.1. Determinarea hidrogenului mobil
4.4.4.2. Determinarea protometric în mediu neapos a grup rilor func ionale
4.4.4.3. Alte reac ii de transformare
4.4.4.4. Transformarea unor grup ri func ionale în compuşi fluorescen i sau activi în UV-VIS
4.4.4.5. Unele procedee de analiz func ional a fenolilor
4.4.4.6. Unele procedee de analiz func ional a aminelor
4.5. Limite de impurit i ale medicamentelor
4.5.1. Controlul limitelor de impurit i anorganice
4.5.1.1. Limita de amoniu
4.5.1.2. Limita de arsen
4.5.1.3. Limita de metale grele (conform FR X)
4.5.1.4. Limita de fier
4.5.1.5. Limita de calciu
4.5.1.6. Limita de zinc
4.5.1.7. Limita de carbona i
4.5.1.8. Limita de cloruri
4.5.1.9. Limita de fosfa i
4.5.1.10. Limita de azota i
4.5.1.11. Limita de sulfa i
4.5.2. Limita de impurit i organice carbonizabile
4.5.3. Limite de impurit i în vaccinuri (P.E.)
4.5.4. Impurit i în uleiuri grase (PE)
4.5.5. Determinarea solven ilor reziduali
4.5.6. Impurit i în gaze medicinale, conform PE

CAPITOLUL 5 PROBLEME GENERALE ALE ANALIZEI

5.1. Tendin e actuale în analiz
5.2. Metodologia general de analiz şi control
5.2.1. Formularea şi definirea problemei analitice
5.2.2. Ob inerea unei probe reprezentative
5.2.3. Prepararea şi preg tirea probei pentru analiz
5.2.4. Efectuarea separ rilor
5.2.5. Efectuarea m sur torilor analitice
5.2.6. Calcularea rezultatelor analitice şi evaluarea erorilor
5.3. Tratarea rezultatelor analitice
5.3.1. Exactitate şi precizie
5.3.2. Erori sistematice
5.3.3. Erori aleatoare
5.4. Utilizarea statisticii la tratarea datelor analitice şi laasigurarea calit ii analitice
5.4.1. Intervalul de încredere
5.4.2. Aplicarea statisticii la verificarea unei ipoteze
5.4.3. Compararea unei medii experimentale cu valoarea adev rat
5.4.4. Compararea a dou medii experimentale
5.4.5. Compararea preciziei m sur torilor
5.4.6. Detectarea erorilor personale grave
5.4.7. Estimarea limitei de detec ie
5.4.8. Trasarea unei curbe de etalonare
5.4.9. Calibrarea prin reducerea lucrului experimental f r pierderi de informa ie
5.4.10. Asigurarea calit ii analitice
5.4.11. Teste de semnifica ie
5.4.12. Performan a analitic şi reducerea zgomotului de fond

CAPITOLUL 6 METODE DE PRECONCENTRARE ŞI EXTRAC IE ÎN ANALIZA ŞI

CONTROLUL MEDICAMENTELOR
6.1. Introducere
6.2. Separarea substan elor prin schimb ri de stare
6.2.1. Diagrame de schimbare a fazelor
6.2.1.1. Sublimarea
6.2.1.2. Liofilizarea
6.2.1.3. Distilarea
6.3. Concentrarea prin extrac ie
6.3.1. Extrac ia lichid-lichid
6.3.2. Procedee de extrac ie
6.3.2.1. Extrac ia simpl
6.3.2.2. Extrac ia repetat
6.3.2.3. Extrac ia în contracurent
6.3.2.4. Extrac ia sinergic
6.3.2.5. Extrac ia perechilor de ioni
6.3.2.6. Extrac ia cu fluide supercritice (SFE - Supercritical Fluid Extraction)
6.3.2.7. Extrac ia pe faz solid (SPE - Solid Phase Extraction)
6.3.2.8. Extrac ia în flux continuu

CAPITOLUL 7 VALIDAREA METODELOR ANALITICE

7.1. No iuni generale
7.2. Validarea unei metode standard
7.3. Aplicarea metodei spectrometriei de absorb ie în UV ladeterminarea Vitaminei D3 din
Vitaminol, dup separare HPLC
7.4. Unele aspecte ale valid rii metodelor lichid-cromatografice
7.5. Unele aspecte privind validarea fabric rii medicamentelor

VOLUMUL II

INTRODUCERE
ABREVIERI

CAPITOLUL 1 CROMATOGRAFIA. APLICA II ÎN ANALIZA SI CONTROLUL

MEDICAMENTELOR
1.1. No iuni generale
1.2. Bazele teoretice ale cromatografiei
1.2.1. Parametrii cromatografici
1.2.2. Eficacitatea coloanei cromatografice
1.2.3. Simetria picurilor şi modificarea formei lor
1.2.4. L rgirea picurilor şi dilu ia cromatografic
1.2.5. Rezolu ia separ rii cromatografice
1.2.6. Detec ia anali ilor separa i cromatografic
1.2.7. Aplica iile metodelor cromatografice
1.3. Cromatografia de lichide de înalt performan
1.3.1. Cromatografia HPLC pe coloan
1.4. Unele preocup ri actuale privind optimizarea continu a metodelor cromatografice de
analiz
1.4.1. Dezvoltarea fazelor sta ionare pe baz de carbon poros grafitat
1.4.2. Utilizarea în HPLC a unor faze sta ionare cu acces restrictiv
1.4.3. Aplica ii ale HPLC pe coloane DiscoveryC18 şi RP-Amide C16 în analiza şi controlul
medicamentelor
1.4.4. Creşterea eficien ei separ rilor de medicamente utilizând dou coloane cu sistem de
comutare rapid şi gradien i
1.4.5. Separ ri cromatografice ale moleculelor chirale
1.5. Electrocromatografia capilar (CEC)
1.5.1. Cuplajul electrocromatografiei capilare cu spectrometria de mas
1.6. Cromatografia cu fluide supercritice (SFC)
1.7. Cromatografia de excludere steric
1.7.1. No iuni generale. Defini ie, clasificare, tipuri de geluri
1.7.2. Mecanismul separ rii pe geluri. Parametrii mai importan i
1.8. Cromatografia de schimb ionic
1.8.1. Defini ia şi structura schimb torilor de ioni
1.8.2. Propriet i fizico-chimice ale schimb torilor de ioni
1.8.3. Deplasarea echilibrelor de schimb ionic şi factorii care o influen eaz
1.8.4. Fenomenul Donan
1.8.5. Modul de operare în ioncromatografie
1.9. Cromatografia planar
1.9.1. Cromatografia pe hârtie
1.9.2. Cromatografia pe strat sub ire (CSS)
1.9.3. Evaluarea densitometric a cromatogramelor CSS
1.10. Cromatografia de gaze
1.10.1. Defini ie. Aparatura
1.10.2. Coloane, faze sta ionare şi mobile
1.10.3. Condi ii de operare în cromatografia de gaze
1.10.4. Detectori utilizati în cromatografia de gaze
1.10.4.1. Detectorul de conductibilitate termic
1.10.4.2. Detectorul cu ionizare în flac r
1.10.4.3. Detectoul termoionic
1.10.4.4. Detectorul prin fotometrie de flac r
1.10.4.5. Detectorul cu captur de electroni
1.10.5. Aplica ii ale cromatografiei de gaze în controlul medicamentului
1.10.6. Cuplajul GC-MS pentru analiza rapid în radia ii moleculare supersonice
1.10.7. Cuplajul LC-GC
1.10.8. Cuplajul HPLC-HRGC 237

CAPITOLUL 2 ELECTROFOREZA
2.1. No iuni introductive
2.2. Electroforeza zonal
2.3. Factorii care influen eaz electroforeza
2.4. Imunoelectroforeza
2.5. Electroforeza prin izofocalizare
2.6. Electroforeza bidimensional
2.7. Electroforeza capilar
2.7.1. Electroforeza capilar zonal
2.7.2. Electroforeza capilar micelar
2.7.3. Electroforeza capilar pe gel
2.7.4. Separarea enantiomerilor prin CE în contracurent
2.7.5. Aplicarea electroforezei capilare în analiza şi controlul medicamentelor ilicite
2.7.6. Separ ri CE chirale
2.7.7. Utilizarea electroforezei, în preconcentrarea unor medicamente prin bio sau
imunoafinitate

CAPITOLUL 3 NO IUNI GENERALE REFERITOARE LA METODELE OPTICE

SPECTRALE DE ANALIZ

CAPITOLUL 4 SPECTROMETRIA DE ABSORB IE ÎN ULTRAVIOLET ŞI ÎN

VIZIBIL
4.1. Domeniul spectral UV - VIS. Originea absorb iei
4.2. Absorb ia luminii. Tranzi ii electronice
4.3. Producerea culorii. Cromofori. Solvatocromie.Deplas ri bato şi hipsocrome
4.4. Spectrofotometria UV-VIS
4.5. Legea fundamental a absorb iei
4.6. Abateri de la legea Lambert-Beer. Erori datorate instrumentelor
4.7. Determin ri cantitative. Curba de calibrare
4.8. Utilizarea spectrelor electronice pentru studii de structur - activitate
4.9. Înregistrarea spectrelor
4.10. Determinarea valorii pKa din m sur tori spectrofotometrice
4.11. Exemple de spectre UV ale unor substan e medicamentoase
4.12. Spectrometria derivat

CAPITOLUL 5 SPECTROMETRIA ATOMIC

5.1. Spectrometria de absorb ie atomic şi de emisie atomic în flac r
5.2. Spectrometria de absorb ie atomic electrotermal
5.3. Spectrometria atomic de emisie în plasm
5.4. Aplica ii ale spectrometriei atomice

CAPITOLUL 6 SPECTROMETRIA ÎN INFRAROŞU

6.1. Regiuni spectrale IR. Moduri de vibra ie molecular
6.2. Ob inerea spectrelor IR şi interpretarea lor
6.2.1. Etape în înregistrarea spectrelor IR
6.2.1.1. Etape la înregistrarea spectrelor în IR – apropiat
6.3. Spectrometre cu transformare Fourier
6.4. Spectrometria de difuzie Raman
6.5. Întocmirea unei biblioteci de spectre IR de referin pentru medicamente

CAPITOLUL 7 SPECTROFLUORIMETRIA
7.1. No iuni generale
7.2. M surarea intensit ii fluorescen ei
7.3. Polariza ia de fluorescen
CAPITOLUL 8 SPECTROMETRIA DE FLUORESCEN CU RAZE X
8.1. No iuni introductive
8.2. Spectrul de fluorescen X
8.3. Detectoare de fluorescen X
8.4. Analizorul cu raze X cu energie dispersiv (EDX)

CAPITOLUL 9 SPECTRE DE MICROUNDE

9.1. Studiul cantitativ al energiei de rota ie

CAPITOLUL 10 METODE OPTICE NESPECTRALE

10.1. Polarimetria
10.1.1. No iuni generale
10.1.1.1. Lumina polarizat
10.1.2. Stereoizomerie, enantiomeri
10.1.3. Polarimetrul
10.2. Dispersia rotatorie
10.3. Dicroismul circular
10.4. Refractometria
10.5. Turbidimetria şi nefelometria

CAPITOLUL 11 SPECTROMETRIA DE MAS

11.1. No iuni generale
11.2. Aparatura. Spectrometrul de mas
11.3. Procedee de fragmentare a moleculelor
11.4. Detectoare
11.5. Performan ele spectrometrelor de mas
11.6. Tipuri de analizoare de mas
11.6.1. Analizorul cu câmp magnetic
11.6.2. Analizorul electromagnetic
11.6.3. Analizori cu capcane de ioni
11.6.4. Analizorul cu filtru cvadrupol
11.6.5. Analizorul cu timp de zbor
11.7. Unele aplica ii analitice ale spectrometriei de mas
11.7.1. Cuplajul gazcromatografie-spectrometrie de mas (GC-MS)
11.7.2. Cuplajul cromatografie de lichide-spectrometrie de mas (HPLC-MS)
11.7.3. Identificarea unei molecule de analit
11.7.4. Determinarea formulelor brute
11.7.5. Stabilirea formulei moleculare
11.7.6. Utilizarea spectrometriei de mas în analiza cantitativ
11.7.7. Determinarea rapoartelor izotopice
11.7.8. Identificarea unui compus cu ajutorul spectrotecii MS
11.7.9. Alte aplica ii ale spectrometriei de mas în analiza şi controlul medicamentelor
CAPITOLUL 12 SPECTROMETRIA DE REZONAN MAGNETIC NUCLEAR
12.1. Producerea spinului nuclear
12.2. Absorb ia de radia ii şi varia ia energiei
12.3. Grupuri sau popula ii de nuclee
12.4. Ecua ia Larmor
12.5. Deplasarea chimic şi relaxarea
12.6. Deplasarea chimic şi m surarea ei
12.7. Factorii care influen eaz deplasarea chimic
12.8. Cuplajul spin-spin şi structura hiperfin
12.8.1. Cuplajul heteronuclear
12.8.2. Cuplaje homonucleare
12.9. Unele aplica ii cantitative ale RMN
12.10. Procedee utilizate în RMN
12.10.1. Rezonan a magnetic nuclear cu unde continue
12.10.2. Rezonan a magnetic nuclear cu impulsuri
12.10.3. Rezonan a magnetic nuclear cu rezolu ie joas
12.10.4. Unele date importante în analiza şi controlul medicamentelor

CAPITOLUL 13 METODE ELECTROCHIMICE ÎN ANALIZA ŞI CONTROLUL

MEDICAMENTELOR
13.1. No iuni generale
13.2. Procese redox în electroanaliz
13.3. Titrarea poten iometric
13.3.1. Montajul în titrarea poten iometric
13.3.2. M surarea diferen ei de poten ial
13.3.3. Erori sistematice şi aleatoare în titrarea poten iometric
13.3.4. Electrozi indicatori şi de referin în titrarea poten iometric
13.3.4.1. Electrozi indicatori
13.3.4.2. Electrozi de referin
13.3.4.3. Electrozi membrane cationi şi anioni selectivi
13.3.4.4. Electrozi membran modificat substan e medicamentoase sensibili
13,3.5. Senzori microcip de siliciu
13.4. Voltamperometria şi coulometria
13.4.1. Dozarea voltamperometric
13.4.2. Polarografia
13.4.2.1. Polarografia la curent continuu
13.4.2.2. Polarografia impulsional (cu impulsuri, pulspolarografia)
13.4.3. Voltamperometria cu redizolvare anodic (stripping voltametria)
13.4.4. Voltametria stripping puls diferen ial adsorbtiv
13.4.5. Electrozi past de carbon utiliza i în metodele voltamperometrice
13.5. Titrarea coulometric
13.5.1. Coulometria poten iostatic
13.5.2. Coulometria galvanostatic
13.6. Determinarea coulometric a apei, Karl Fischer
13.7. Aplica ii ale metodelor electroanalitice în analiza şi controlul medicamentelor

CAPITOLUL 14 METODE DE ANALIZ PRIN MARCAREA SUBSTAN ELOR

14.1. No iuni introductive
14.2. Tehnici izotopice de analiz
14.2.1. Marcarea cu un radioizotop
14.2.2. Tehnica imunoenzimatic
14.2.3. Analiza radioimunologic (RIA)
14.2.4. Analiza fluoroimunologic (IFA)
14.2.5. Analiza prin activare neutronic (NAA)
14.2.5.1. Detec ia şi dozarea cu un spectrometru NAA
14.2.5.2. Determinarea prin dilu ie izotopic
14.2.5.3. Tehnica dozimetric

CAPITOLUL 15 METODE TERMICE ÎN ANALIZA ŞI CONTROLUL

MEDICAMENTELOR
15.1. No iuni introductive
15.2. Analiza termogravimetric şi termogravimetric derivat
15.3. Calorimetria cu scanare diferen ial (DSC)
15.4. Analiza termomecanic (TMA)
15.5. Titrare entalpic sau termometric
15.6. Titrarea calorimetric izoterm

CAPITOLUL 16 UTILIZAREA CHEMOMETRIEI ÎN ANALIZA ŞI CONTROLUL

MEDICAMENTELOR
16.1. Preprocesarea probelor
16.1.1. Normalizarea
16.2. Netezirea sau cur irea semnalului analitic de zgomotul de fond
16.2.1. Cur irea medie
16.2.2. Cur irea medie succesiv (continu , ciclic
16.2.3. Cur irea median succesiv
16.2.4. Cur irea polinomial succesiv
16.2.5. Cur irea cu filtrul Fourier
16.3. Corec ia liniei de baz
16.3.1. Abordarea prin modelare explicit
16.3.2. Derivarea
16.3.3. Diferen a simpl continu (succesiv )
16.3.4. Diferen a medie succesiv (continu )
16.3.5. Metoda Savitzky-Golay şi metoda Gorry
16.4. Tipuri de func ii de calibrare
16.4.1. Nivelul unic de calibrare
16.4.2. Calibrarea nivel multiplu (multi-level)
16.5. Controlul calit ii formul rilor farmaceutice
16.5.1. Controlul calit ii formul rilor farmaceutice con inând catecolamine
16.5.2. Designul statistic experimental aplicat la medicamente
16.5.3. Aplicarea designului statistic la determinarea nimesulidei şi a combina iei
diazepam-otiloniu
16.5.4. Determinarea CZE a clorhidratului de rufloxacin
16.5.5. Utilizarea statisticii variate pentru determinarea altor medicamente
16.5.6. Designul Plackett-Burmann
DIC IONAR TEHNIC DE SPECIALITATE