GMP.

Membranoasa
Prof. Dr. M. Voiculescu
Centrul de Medicina Interna Nefrologie Institutul Clinic Fundeni

GMP. membranoasa

Glomerulopatia membranoasa (Bell, 1950)

Definitie GMP caracterizate prin:
- afectarea majoritati glomerulilor - ingrosarea difuza a MBG - prezenta unor depozite subepiteliale si proiectii ascutite intre depozite - fara leziuni exudative si proliferative

M. Voiculescu - 2002

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Membrana bazala Celula epiteliala Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

GMP. membranoasa

GMP. membranoasa

Glomerulopatia membranoasa (Bell, 1950)

Epidemiologie:
- B > F (2 3 /1) - adulti > tineri (v. 30-50 ani, mediana = 40) - din totalul sindroamelor nefrotice reprezinta:
copii = 2-12% adulti = 17-43%

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Etiologie GMP membranoase (1)
I. Primitiva (idiopatica) II. Secundara
a) infectii bacteriene si parazitare
VHB, VHC sifilis endocardita bacteriana filariaza, schistosomiaza, malaria, lepra

b) medicamente
saruri de aur mercur penicilamina captopril trimetadiona, diclofenac, litium

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Etiologie GMP membranoase (2)
II. Secundara
c) boli autoimune
LES PR sclerodermie, s. sjogren, spondilita ankilozan, b. mixta tesut conjunctiv, b. Hashimoto, b. Graves

d) diverse boli
diabetul zaharat sarcoidoza tromboza venelor renale carcinoame drepanocitoza, b.crohn, s. guillain-barre

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Microscopie optica (1)
- Glomerulii sunt mari si fara lobulatie - Peretele capilar este ingrosat - Versantul epitelial al MBG modificat
- depozite proteinacee - varfuri (extensii ale MBG intre depozite)
fibre de colagen IV tip 3 si 5 laminin fibronectin

- prin unirea varfurilor deasupra depozitelor MBG capata un aspect neregulat, ca un lant

- Lumenul capilar este ingustat - Mesangimul de regula nu este afectat - O parte dintre bolnavi: dezvolta prolif. mesang. + scleroza,
progreseaza spre scleroza segmentala, ocazional apar semilune glomerulare
M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Microscopie optica

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Microscopie optica

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Gmp membranoasa

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Gmp membranoasa
M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Microscopie in imunofluorescenta
- Depozite granulare dispuse intamplator - In stadiile avansate depozitele sunt dezordonate - Depozitele contin IgG4 si IgG1 - Rareori s-a identificat IgM sau IgA - Este prezent C5b-9 si alte fractii ale C.

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Microscopie in imunofluorescenta

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Microscopie in imunofluorescenta

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Microscopie in imunofluorescenta

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Microscopie in imunofluorescenta

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Microscopie electronica
- leziunile se constituie in 4 stadii:
- stadiul 1: depozite subendoteliale mici, dense, dispuse Intamplator; piciorusele se sterg initial desupra depozitelor, ulterior de-a lungul intregii circumferinte a capilarului - stadiul 2: depozitele sunt numeroase, dispersate intamplator si separate prin proiectii

- stadiul 3: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor, incorporand astfel depozitele intr-o MBG ingrosata
- stadiul 4: depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata si neregulata - stadiul 5: refacerea MBG, apar zone lucente
M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Microscopie electronica
- leziunile se constituie in 4 stadii:
- stadiul 1: depozite subendoteliale mici, dense, dispuse Intamplator; piciorusele se sterg initial desupra depozitelor, ulterior de-a lungul intregii circumferinte a capilarului

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Microscopie electronica
- leziunile se constituie in 4 stadii:
- stadiul 2: depozitele sunt numeroase, dispersate intamplator si separate prin proiectii

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Microscopie electronica
- leziunile se constituie in 4 stadii:
- stadiul 3: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor, incorporand astfel depozitele intr-o MBG ingrosata

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Microscopie electronica
- leziunile se constituie in 4 stadii:
- stadiul 4: depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata si neregulata - stadiul 5: refacerea MBG, apar zone lucente

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

- Ingrosarea MBG nu coreleaza cu:

- debitul proteinuriei - functia renala exprimata prin creatinina

- Leziunile tubulointerstitiale:
- coreleaza bine cu functia renala - sunt determinate de :
- proteinurie per se - infiltrat inflamator limfocitar T, B, monocite, macrofage in stransa corelatie cu gradul afectarii renale - afectarea capilarelor peritubulare
M. Voiculescu - 2002

GMP. Membranoasa - Patogeneza

- 3 mecanisme patogenetice sunt incriminate:

- CI formate in situ, in MBG
- Ag autolog, din lamina rara externa (Ag. Heymnn = GP330) - Ag heterolog, fixat in MBG (proteine cationizate)

- CIC depuse in MBG

M. Voiculescu - 2002

GMP. Membranoasa - Clinic

- debut: insidios - proteinurie: sindrom nefrotic (70-96%) - edeme: 60-80% - hematurie: rara
- microscopica = adulti (55%); copii (90%) - macroscopica = adulti (4%); copii (20%)

- HTA: 50% din cazuri - IRC: 15-20% la 5 ani

- prognosticul este defavorabil la:
- barbati - adulti - HTA - proteinurie masiva - nivelul creatininei la debut ridicat - leziuni interstitiale

- tromboze, venele renale

M. Voiculescu - 2002

GMP. Membranoasa Probe de laborator

1. Ale sindromunul nefrotic

- proteinurie mai frecventa
- masiva - nonselectiva

- hipoalbuminemie - hipercolesterolemie - hiposidermie - hipocalcemie - hipovitam.

2. Ale bolii de baza 3. Specifice GMP membranoase

- HL-B18 DRw3, BfF1
M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Evolutia este variabila:

- spontan favorabila: 1 sapt. ani (media = 3 ani) - recaderi in 13-30%; - a 2-a remisiune spontana: 50% - remisiune partiala cu proteinurie - persistenta sindromului nefrotic - IRC la 1/3 din cazuri

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Factori de prognostic defavorabil

- barbati - varsta avansata - scaderea functiei renale la debut - proteinurie masiva - HTA - leziuni tubulointerstitiale - leziuni vasculare - HLA-B18 Drw3, BfF1 - proteinurie nonselectiva - durata crescuta a bolii - leziuni glomerulare severe (glomeruloscleroza)
M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Stratificarea riscului de evolutie spere IRC (1)

I. Risc foarte scazut
- proteinurie non-nefrotice + functie renala normala - varsta 2-16 ani + functie renala normala

II. Risc scazut

- varsta tanara - sex feminin - fara HTA - functie renala normala - proteinurie usoara medie (5g/zi) - histopatologic: std.I - absenta sclerozei glomerulare / fibrozei interstitiale

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa

Stratificarea riscului de evolutie spere IRC (2)

III. Risc crescut
- barbati

- varsta avansata - scaderea functiei renale la debut - proteinurie masiva - HTA - leziuni tubulointerstitiale - leziuni vasculare - HLA-B18 Drw3, BfF1 - proteinurie nonselectiva - durata crescuta a bolii - leziuni glomerulare severe (glomeruloscleroza)

M. Voiculescu - 2002

GMP. Membranoasa - Tratament

Tratament sindrom nefrotic

- malnutritia proteica - edemele - hiperlipidemia - hipercoagulabilitatea - infectiile - deficienta de:
- fier - calciu - vitamina D

M. Voiculescu - 2002

GMP. Membranoasa - Tratament

Tratament etiologic
- rareori cauza este cunoscuta, astfel incat un tratament etiologic este rareori posibil

M. Voiculescu - 2002

GMP. Membranoasa - Tratament

Tratament patogenic
- corticosteroizi: 3 studii = lipsiti de eficacitate - imunosupresive:
- ciclofosfamida = inefectiva - azathioprina = inefectiva - clorambucil = inefectiv - ciclosporina

- corticosteroizi + clorambucil = un studiu DA

- 6 luni, alternativ cate o luna (Ponticeli):
o Metilprednison 1g/zi i.v, 3 zile + 0,2mg/Kg/zi oral, 27 zile o Clorambucil 0,2mg/Kg/zi, 30 zile

+ CICLOFOSFAMIDA = DA

- anticoagulante / antiagregante
- warfarina - dipiridamol
M. Voiculescu - 2002

GMP. Membranoasa - Tratament

Tratment simptomatic

M. Voiculescu - 2002

GMP. Membranoasa Tratament (Algoritm)

Sindrom nefrotic ? Da NU

Profil de risc ?
Da NU

Profil de risc ?
Da Initierea tratamentului imunosupresiv NU Observatie Tratament simptomatic Nefrotic NU Da

Observatie Tratament simptomatic Profil de risc ? NU Da

Reevaluare la 6-12 luni

Continuarea observatiei Raspuns Reducerea dozelor. Observatie Non-raspuns Schimbare cu Ciclosporina
M. Voiculescu - 2002

Continuarea observatiei

GMP. Membranoasa Idiopatica - Tratament

Recomandari - Ciclofasfamida: - 1,5 2,5mg/zi po x 6 12 luni + Prednison 2mg/kg/zi in zi alterna in primele 2 luni (Prednison canda apare raspuns) -doza de ciclofosfamida trebuie ajustata pentru a mentine numarul leucocitelor > 4500/mm3 - NU ciclofosfamida in puls terapie i.v - Chlorambucil: - 0,2mg/kg/zi x 28 zile, urmat de Metilprednisolon 1g i.v puls x 3 zile urmat de 0,4mg/kg/zi po x 27 zile - cicluri repetate x 3 pe o durata de 6 luni - doza de chlorambucil trebuie ajustata pentru a mentine numarul leucocitelor > 4500 mm3 - Ciclosporina - 4-6 mg/kg/zi in doua prize x 6-12 luni. Doza trebuie ajustata pentru a mentine nivelul seric la 120-200 ng/ml - Prednison 1-2 mg/kg/zi in zi alterna poate fi asociat (doza scazuta cand apare raspuns)
M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Boli asociate glomerulopatiei membranoase secundare (1):
- Boli Infectioase
- hepatita cu virus B - hepatita cu virus C - sifilisul secundar si congenital - nefropatia cu HIV - schistosomiaza - boala hidatica - filarioza - malaria

- Medicamente si substante toxice

- aur - penicilamina - captopril (in doze mari) - formaldehida - antiinflamatoare nesteroidiene - mercur - hidrocarburi volatile
M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Boli asociate glomerulopatiei membranoase secundare (2):
- Boli autoimune sau ale tesutului colagen
- lupus sistemic eritematos - artrita reumatoida - ciroza biliara primitiva - tiroida Hashimoto

- Boli neoplazice
- carcinoame (pulmonar, san, stomac, colon, esofag, melanom, celule renale, neuroblastom, corp carotidian) - boli limfoproliferative (linfom non-Hodgkinian, LLC, ocazionalboala Hodgkin)

- Nefropatia glomerulara post-transplant

M. Voiculescu - 2002

GMP. membranoasa
Boli asociate glomerulopatiei membranoase secundare (3):
- Diverse
- diabet zaharat - sarcoidoza - dermatita herpetiforma - miastenia gravis - nefropatia Guillan-Barre - siklemie - boala Weber Christian - pemfigoid bulos

M. Voiculescu - 2002