Farmacologie Generala

- Farmacologie general
S C O A L A P O S T L I C E A L A
D I M I T R I E C A N T E M I R
T G - M U R E S

I O A N R A D

FARMACOLOGIE GENERALA
S U P O R T D E C U R S
( t e o r i e s i l a b o r a t o r t e h n o l o g i -
A M F I !
1
" # # $
CAPITOLUL I
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE
1.1. Generaliti 1.1. Generaliti
1.1.1.Defniie
Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de
medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fzico-chimice, traseul
S.M.(substane medicamentoase) de la ingerare pn la eliminare, efectele
farmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii adverse, contraindicaii,
ct i alte aspecte legate de farmacografe i manipularea medicamen-
tului.
Etimologic: cuvntul farmacologie deriv de la cuvintele din limba
greac:
- pharmacon = medicament, leac, remediu etc.
- logos = tiin, nvtur
1.1.2.Istoric
Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din
cele mai vechi timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe
empirism. Ideea obinerii principiului activ dintr-un produs vegetal,
substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut n perioada
experimental i a fost emis pentru prima dat de Paracelsius ( sec. XV-
XVI d. Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioada tiinifc, n
care s-a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria chimic, sinteti-
2
zndu-se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medi-
cament s-au pus ntr-o nou conjunctur. Preocuparea iniial a fost
obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fe tehnice de preparare
i control bine puse la punct. O deosebit dezvoltare n domeniul medical
i farmaceutic a avut loc ncepnd cu secolul XIX. n decada a VI-a a
secolului XX au aprut multe medicamente noi. O parte din aceste
medicamente, nefind studiate corespunztor, au dat reacii adverse
nebnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale
farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi-
cologia farmacoepidemiologia etc., ct i o nou disciplin de grani
ntre tehnologia farmaceutic i farmacologie, disciplin numit
Biofarmacia (1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelor biologice
(mai ales n ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmaco-
logiei, att din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, ct
i a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales n ultimii ani, s-au pus la
punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln care
mprit n mai multe ramuri, fecare din ele studiind aspecte
importante att cu caracter fundamental ct i aplicativ.
1.1.3. Ramurile farmacologiei
Ramurile farmacologiei sunt mprite n dou categorii:
1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental
Din acest grup fac parte urmtoarele ramuri:
a. Farmacocinetica
Aceast ramur studiaz traseul medicamentului n organism de la
ingerare pn la eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte
calitative i cantitative legate de medicament, aspecte dependente de
doz, calea de administrare, i anume: absorbia, distribuia,
metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism.
b. Farmacodinamia
3
Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor
medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la
scara ntregului organism.
c. Farmacotoxicologia
Este ramura farmacologiei care studiaz reaciile adverse ale
medicamentelor ct i aspecte legate de farmacodependen, intoxicaii
acute, cronice etc.
1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ
a. Farmacoterapia [22]
Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor
cu scop: proflactic, curativ (ameliorarea i vindecarea bolilor) i cu scop
investigaional (pentru explorri funcionale).
Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se mparte n funcie
de concepia terapeutic n:
- alopat, care se bazeaz pe principiul lui Hipocrates contraria
contraris curantur;
- i homeopat, care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia
similibus curantur.
n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri
de terapie, ca de exemplu:
- fzioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice,
ca de exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.;
- dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar
esenial pentru sntatea organismului;
- crenoterapia, terapia cu ape minerale;
- igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de via
echilibrat, ordonat etc.
n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau flozofa aplicat
n tratamentul unei suferine, exist urmtoarele tipuri de farmacoterapie:
- etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii;
- simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii;
4
- patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor
fziopatologice ale boli;
- i de substituie, farmacoterapie prin care se substituie o substan
biogen carenial.
Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasifc n
urmtoarele grupe:
medicamente care acioneaz n anumite dereglri fziopatologice

(aproximativ 2/3 din totalul medicamentelor);
medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice,

chimioterapice etc.);
medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism;
medicamente utilizate n explorri funcionale.

b. Farmacoepidemiologia
Aceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile,
precauiile i posibilele interaciuni medicamentoase.
c. Farmacografa
Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, ct
i modalitile de prescriere i respectiv eliberare a medicamentelor din
farmacie.
1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei
a. Farmacologia experimental
Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai
vechi sau substane medicamentoase noi introduse n terapie. Studiile
substanelor amintite se efectueaz pe animale de experien sau pe
organe izolate.
b. Farmacologia clinic
Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au
depit faza experimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci
umani n condiiile consimmntului informat.
c. Farmacogenetica
5
Aceast ramur studiaz modul n care substana
medicamentoas administrat interfereaz cu genotipul uman.
d. Cronofarmacologia
Studiaz modul n care momentul administrrii din zi poate
infuena efectul farmacodinamic.
e. Farmacocibernetica
Studiaz modul n care o substan medicamentoas interfereaz
cu mecanismele cibernetice complexe care regleaz activitatea
organismului uman.
f. Gerontofarmacologia
Studiaz anumite particulariti specifce persoanelor n vrst
privitore la administrarea medicamentelor.
g. Farmacologia informaional
Studiaz aspecte complexe legate de capacitatea unei substane
medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de
informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura
chimic a substanei respective.
h. Farmacologie fundamental
Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i
celular n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la
nivelul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara
ntregului organism.
1.2. Noiuni generale despre medicament.
Substan medicamentoas. Form farmaceutic
1.2.1. Defniie
6
Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s
produc un efect farmacodinamic.
Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane
medicamentoase asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a
f administrat pe o anumit cale n interes terapeutic.
Medicamentul este o substan medicamentoas, o form
farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n interes
terapeutic dup o anumit posologie.
Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita
net de alte substane cu semnifcaie biologic, ca de exemplu de:
aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale

alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente;
- substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele,
diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente.
Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor
este doza care poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari,
medicamentele pot deveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu
scopul de a provoca tulburri funcionale sau chiar moartea organismului
dup administrare. innd cont de acest aspect, administrarea
medicamentelor necesit o atenie deosebit.
1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor
Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modifcri produse
de o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia n organism.
Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s
ndeplineasc cteva condiii, i anume:
a. S posede anumite proprieti pentru a reaciona cu o structur
fziologic. Acest deziderat este dependent de structura chimic a
substanei medicamentoase (nucleu+grupare funcional).
7
b. Asigurarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune a
farmaconului.
Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe
lng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale
substanei medicamentoase, ca de exemplu:
b.
1.
Solubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate
este dependent att de structura nucleului de baz, ct i de diferiii
substitueni grefai pe acest nucleu. Prezena gruprilor nepolare
favorizeaz lipoflia, iar prezena gruprilor polare favorizeaz hidroflia.
Majoritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, avnd n
molecul att grupri hidrofle, ct i lipofle n procente variabile i
dependent de compusul respectiv. n funcie de acest procent pentru
fecare substan este caracteristic un coefcient de partiie lipide/ap.
b.
2.
Coefcientul de partiie este reprezentat de raportul
concentraiei substanei medicamentoase obinut n dou lichide
nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i un lichid polar (o soluie
apoas tampon cu pH=7,4), n urma agitrii acesteia cu lichidele
menionate. Pentru a f facilitat transferul prin membranele biologice, este
foarte important ca substana medicamentoas s aib un coefcient de
repartiie n favoarea lipofliei.
b.
3.
Constanta de ionizare (pK
a
). Acest parametru este caracteristic
fecrei substane medicamentoase i infueneaz hotrtor transferul
acestora prin membranele biologice. Forma disociat (ionizat) este mai
hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai liposolubil. Moleculele
disociate n ioni nu traverseaz membranele biologice prin difuziune
simpl
b.
4
. Legarea de structuri biologice cu rol de cru sau
complexarea, sunt de asemenea, aspecte de importan deosebit pentru
transferul substanelor prin membranele biologice.
b.
5.
Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane
medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici
i solubile !n ap pot penetra prin membranele biolo"ice la ni#elul porilor apoi
dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor $de apro%imati# &m'.
1.3. Etapele parcurse de medicament de la 1.3. Etapele parcurse de medicament de la
administrare pn la eliminarea din organism administrare pn la eliminarea din organism
n cadrul acestui traseu pot f evideniate trei faze importante
care, ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume:
a.Faza farmaceutic
Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde
urmtoarele etape:
- eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;
- i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul
administrrii, astfel ca substana s poat f absorbit sistemic.
n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este
disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a f
absorbit pe o anumit cale de administrare.
b.Faza farmacocinetic (ADME)
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:
- absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);
- distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-
mentul central n alte compartimente hidrice);
- metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);
(
- eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din
organism.
Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care
substana medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn
la eliminare.
c.Faza farmacodinamic
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fxarea, interaciunea
farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare
i producerea efectului farmacodinamic.
1)
11
C A P I T O L U L II
NOIUNI DE BIOFARMACIE
NOIUNI DE BIOFARMACIE
De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost
dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un
efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime.
Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme
care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cu
vitez rapid.
Dei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i
terapeutic, totui aceste aspecte au fost nelese defcitar pn la
nceputul celei de a doua jumti a secolului XX, perioad pn la care
obinerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunznd
exigenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare era
dezideratul suprem, iar urmrirea efcienei terapeutice era considerat o
problem de cercetare.
Dezvoltarea tiinelor farmaceutice, dezvoltarea cercetrii i
tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri n cadrul
farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia,
farmacoepidemiologia etc.
Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai
coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine noi n anul
1961, tiin numit Biofarmacia. Aceast tiin a fost fondat de J.G.
Wagner.
Biofarmacia studiaz:
12
- relaiile dintre proprietile fzico-chimice ale substanelor
medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul
farmacodinamic rezultat, pe de alt parte;
- ct i factorii fziologici i fziopatologici, care pot infuena efectul
terapeutic.
*entru a caracteriza diferitele forme farmaceutice+ s,a introdus !n literatura
de specialitate o noiune nou+ i anume biodisponibilitatea.
2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor 2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor
2.2.1. Defniie
Organizaii de prestigiu pe plan mondial defnesc biodisponibilita-
tea n urmtoarele moduri:
, Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) defnete biodispo-
nibilitatea ca find cantitatea de substan activ care este
absorbit de la locul de aciune i ajunge n circulaia sistemic.
, Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) defnete
biodisponibilitatea ca find cantitatea de substan medica-
mentoas eliberat din forma farmaceutic care este absorbit,
ajunge la locul de aciune i exercit efectul farmacodinamic [9].
, Organizaia American Pharmaceutical Association (A.P.A) defnete
biodisponibilitatea ca find cantitatea de substan activ
absorbit i nemodifcat cu ocazia primului pasaj (intestinal,
hepatic sau pulmonar), [9].
n concluzie, biodisponibilitatea poate f defnit ca find
parametrul care indic cantitatea de substan activ, cedat din form,
absorbit, distribuit i care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect
terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest proces.
13
2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen;
bioechivalena medicamentelor
Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de
vedere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i
efect terapeutic, avem urmtoarele tipuri de echivalen:
A. Echivalena farmacologic
Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane
diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic.
B. Echivalena chimic
Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin
aceleai doze din aceleai substane medicamentoase.
C. Echivalena farmaceutic
Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan-
activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai.
D. Echivalena biologic (bioechivalena)
Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin
aceeai substan n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale
realizeaz aceleai concentraii sanguine n acelai timp.
Obiectivul principal n prescrierea i administrarea
medicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de
forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme
identice care conin doze egale din aceeai substan activ, dar care pot
avea auxiliari deosebii).
n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori
administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce la
insuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit
atingerii unor concentraii plasmatice n domeniul subterapeutic.
Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau:
, fe legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,
serii diferite etc.);
14
, fe legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul.
n urma acestor observaii, s-a infrmat postulatul echivalenei
medicamentelor i s-a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume:
bioechivalena medicamentelor.
Dou medicamente sunt bioechivalente dac au aceeai
biodisponibilitate, biodisponibilitatea find dat de cantitatea de
substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic), capabil de
efect farmacodinamic la locul de aciune i de viteza cu care se realizeaz
acest proces.
2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii
medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic
Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot f rezultatul
modifcrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena,
durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu
consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase.
n funcie de modul n care sunt afectai parametrii
farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume:
a.ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie,
evident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, ca
de exemplu: analgezice, hipnotice etc.
b.diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de
substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la
echilibru (C
ss
), cnd administrarea se face n doze repetate la
substane administrate n boli cronice, ca de exemplu:
antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.
c.apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de
absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii
(tetraciclina, doxiciclina etc.)
15
d.apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea
vitezei de absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic
sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc.
Exist substane medicamentoase la care diferena de
biodisponibilitate ntre diferitele forme este mare, ca de exemplu:
digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc.
Datorit problemelor legate de fuctuaii ale biodisponibilitii
diferitelor forme farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se
recomand urmtoarele:
, nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt
medicament se poate realiza numai n cazul n care medicamentele
respective sunt bioechivalente;
, nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar
dac conin aceeai substan medicamentoas n cazul n care:
substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic,
medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are
aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n cazul
n care medicamentele respective sunt utilizate n tratamentul
unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu:
cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.
2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a
biodisponibilitii
Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii,
i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.
Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei
medicamentoase n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu:
snge, urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite
intervale de timp. Rezultatele sunt nscrise pe un grafc cartezian n
urmtorul mod:
, timpul pe abscis;
16
, iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe
ordonat.
Prin reprezentare grafc, se poate obine o curb asemntoare
curbei Gauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat
n fgura nr. 2.1.
Figura nr.2.1.Curba variaiei concentraiei plasmatice n funcie de timp
dup administrare extravascular [9]
n mod similar, criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care
variaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de
timp, care este reprezentat pe abscis. Reprezentarea grafc este similar
celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei n
funcie de timp se poate obine timpul de njumtire.
Din reprezentri grafce, se pot determina urmtorii parametrii [9]:
, A.S.C. (aria de sub curb)
, latena;
, efectul maxim;
, timpul efectului maxim;
, durata efectului;
17
, concentraia minim efcace;
, concentraia maxim efcace;
, concentraia medie efcace (C.ss).
Determinnd ASC-ul, se af cantitatea total de substan
medicamentoas din organism. Aceast determinare (concentraia
plasmatic sau efectul n funcie de timp) se poate realiza prin regula
trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate
pe ASC prin msurtori efectuate ntre dou intervale de timp. Calcularea
ASC se face cu ajutorul urmtoarei relaii:
( ) ( ) ( ) ( )
+
+ +
+
=
+ +
2
...
2
1 1 ) 1 1 ) n n n n
t t C C t t C C
ASC
Figura nr. 2.2.Grafc care prezint modul de determinare a ASC.[9]
n grafcul din fgura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate
prin determinarea concentraiei la diferite intervale de timp i
nregistrarea lor pe grafcul cartezian. Biodisponibilitatea opereaz cu
dou variabile:
, cantitate de substan medicamentoas absorbit;
1
, i viteza de absorbie.
Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este
determinat, este de trei tipuri i anume:
, biodisponibilitate absolut;
, biodisponibilitate relativ;
, biodisponibilitate optim.
a.Biodisponibilitatea absolut
Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care
este absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat.
Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz
este de cele mai multe ori foarte difcil de determinat sau chiar imposibil.
Avem ns la ndemn determinarea concentraiei substanei
medicamentoase n plasm (circulaia arterial, venoas), tiind c
aceast concentraie este n echilibru cu concentraia substanei
medicamentoase la locul de aciune. Pentru determinarea
biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt
administrare dect intravascular, se ia ca i cale de referin calea
intravascular. Calea de referin absolut este calea intraarterial, cale
n care este eliminat att primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar.
Aceast cale este difcil de abordat datorit unor neajunsuri. De aceea, n
mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut, calea
intravenoas.
Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi,
care corespund din punct de vedere fziologic pentru asemenea testri i
care se angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma
semnrii unui consimmnt informat.
Pentru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz
urmtoarele relaii:
, BD abs. =[cantitatea absorbit din preparatul testat / cantitatea
absorbit din preparatul administrat intravenos] x 100;
, F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];
1(
, F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];
, F = fracie de substan absorbit peroral;
, ASC = aria de sub curb;
, p.o. = peroral;
, i.v. = intravenos;
, i.a. = intraarterial.
n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci
i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar,
formulele anterioare se pot corecta n urmtorul mod:
. .
. .
. .
. .
o p
v i
v i
o p
D
D
ASC
ASC
F =
; [9]
n care D = doza
Valoarea lui F trebuie s fe ct mai aproape de 1.
Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1
Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte
mare (F>0,9). n continuare sunt prezentate substane medicamentoase
cu biodisponibilitate per os foarte mare i F>0,9 ca de exemplu:
amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar-
bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teoflin, acid valproic etc.
Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai
mic dect 75% (F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit
unor biotransformri, n cazul primului pasaj se impune s fe luate
urmtoarele msuri de ordin terapeutic:
, alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul:
nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual;
, administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea
concentraiei sanguine a medicamentelor n domeniul terapeutic,
ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.
Pentru substane medicamentoase cu F<0.75 se impune
determinarea detaliat a biodisponibilitii absolute.
2)
Exist substane medicamentoase care sufer un prim pasaj
puternic la administrarea peroral, ca de exemplu: hormoni polipeptidici
(insulin, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc.
b.Biodisponibilitatea relativ
Pentru determinarea biodisponibilitii relative, se utilizeaz
urmtoarele relaii:
1))
standard preparatul din absorbita canttatea
testat preparatul din absorbita substanta de cantitatea
=
rel
BD

1)) =
R
T
rel
ASC
ASC
BD
, n care:
ASC
T
= aria de sub curb a preparatului testat,
ASC
R
= aria de sub curb a preparatului de referin.
Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele situaii:
, cnd substana medicamentoas nu poate f administrat
intravascular;
, cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei
medicamentoase administrate pe dou ci diferite;
, cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic
comparativ cu produsul inovator (leader - primul produs introdus
n terapie).
Pentru determinarea biodisponibilitii relative este nevoie, n afar
de determinarea ASC (care exprim cantitatea de substan
medicamentoas absorbit), i de viteza cu care substana
medicamentoas este transferat n circulaia sistemic.
Chiar dac dou suprafee ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziie
n grafc, datorit modului de realizare a ASC n raport cu timpul.
c. Biodisponibilitatea optim [9, 22]
21
Prin determinarea biodisponibilitii optime se evalueaz dou
forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu
biodisponibilitate maxim. Scopul determinrii este gsirea formei cu
biodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare. n
continuare se va prezenta n ordine descresctoare biodisponibilitatea
relativ optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate per os:
, soluie apoas;
, emulsie U/A;
, soluie uleioas;
, emulsie A/U;
, suspensie apoas;
, suspensie uleioas;
, pudr;
, granule;
, comprimate, capsule;
, forme cu eliberare prelungit;
, forme cu eliberare controlat.
-.iar dac+ !n "eneral+ este #alabil ordinea prezentat anterior+ totui ea
prezint relati#itate+ deoarece este dependent at/t de substana medicamentoas
respecti#+ c/t i de substanele au%iliare utilizate.
2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate
Aceste studii sunt obligatorii n numeroase situaii, ca de exemplu:
, formularea unor substane active noi;
, pentru modifcarea formei farmaceutice;
, cnd se schimb calea de administrare;
, pentru studiul infuenei unor factori fziologici (vrst, sex etc.);
, pentru studiul infuenei unor factori patologici (afeciuni hepatice
etc.);
, pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, pre-
zente ntr-o form farmaceutic;
22
, pentru studii farmacocinetice;
, pentru studii de cronofarmacologie etc.
Pentru efectuarea acestor studii se impun cteva reguli care sunt
stipulate n protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume:
, se stabilete scopul studiului;
, se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase
, se aleg subieci umani sntoi de vrste apropiate, acelai sex,
aceeai greutate i care desfoar activitate asemntoare;
, se stabilesc condiiile experimentale (calea de administrare,
frecvena prelevrii probelor, tipul alimentaiei etc.).
2.3. Factori care infueneaz biodisponibilitatea 2.3. Factori care infueneaz biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea substanelor medicamentoase este dependent
de diferii factori, i anume:
, factori dependeni de medicament;
, factori dependeni de organism;
, factori dependeni de alte condiii.
2.3.1. Factori dependeni de medicament
Factorii dependeni de medicament, care infueneaz biodis-
ponibilitatea medicamentelor, pot f mprii n urmtoarele grupe:
, factori dependeni de substana medicamentoas;
, factori dependeni de forma farmaceutic.
2.3.1.1. Factori dependeni de substana medicamentoas
n continuare vom prezenta factorii dependeni de substana
medicamentoas, care infueneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i
anume:
a. Gradul de dispersie a substanei medicamentoase
23
n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu
creterea gradului de dispersie.
b. Solubilitatea substanelor
Dizolvarea substanelor medicamentoase are loc cnd gradul de
dispersie crete pn la nivel molecular i substana este solubil n
lichidul biologic existent la locul administrrii.
Viteza de dizolvare este dependent de anumii factori, care sunt
cuprini n urmtoarea relaie:
' $ C Cs S Kd
dt
dc
V = =
- relaia lui Noyes - Withney
Kd = constanta de dizolvare a substanei medicamentoase;
S = suprafaa de schimb substan-solvent;
Cs = concentraia de saturaie;
C = concentraia substanei medicamentoase la timpul t, n volumul total
de solvent.
Cs depinde de solubilitatea substanei respective.
n vivo, C tinde spre zero n raport cu Cs, iar relaia anterioar
poate f scris astfel.
Cs S Kd
dt
dc
V = =
Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori:
, caracteristicile fzice a substanei medicamentoase;
, structura chimic a substanei medicamentoase;
, pKa (constanta de disociere a substanei) etc.
b
1
. Starea fzic a substanei medicamentoase
Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele carac-
teristici, i anume:
b.
1.1.
Starea amorf, polimorfsm sau starea cristalin a substanei
Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai
hidrosolubile dect formele cristaline.
24
Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dect formele
polimorfe stabile.
b.
1.2.
Forma hidratat sau anhidr
Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai
solubil dect forma hidratat.
b
2.
Structura chimic
Dizolvarea substanelor n lichidul biologic de la locul administrrii
i biodisponibilitatea sunt infuenate i de acest parametru.
Dizolvarea i biodisponibilitatea pot f infuenate prin urmtoarele
modifcri structurale, ca de exemplu:
b.
2.1.
Prin formare de sruri
Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate
mri hidrosolubilitatea prin transformare n sruri, ca de exemplu:
, alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n
sruri, ca de exemplu: papaverin hidrocloric, atropin sulfuric
etc.;
, substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se
transform n sruri prin reacii cu baze, ca de exemplu:
fenobarbital sodic etc.
Prin formarea de sruri nu crete ntotdeauna hidrosolubilitatea.
n continuare se va prezenta solubilitatea n ordine descresctoare
a diferitelor sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin
sodic > penicilin potasic > penicilin calcic > penicilin > procain
penicilina > benzatin penicilina [9].
b.
2.2.
Prin formare de esteri
Esterifcarea este utilizat din diverse motive, ca de exemplu:
, mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase
(palmitat de cloramfenicol);
, pentru a mpiedica degradarea substanei n tractul digestiv
(propionat de eritromicin);
, pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);
25
, pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat).
b.
2.3.
Prin modifcarea valenei
Prin modifcarea valenei se poate modifca absorbia, ca de
exemplu: Fe
2+
este mai absorbabil dect Fe
3+
c. Gradul de disociere
Gradul de disociere infueneaz hidrosolubilitatea substanei i
depinde de diferena dintre pKa-ul substanei i de pH-ul de la locul de
administrare. Modifcarea pH-ului infueneaz hidrosolubilitatea
substanelor n urmtorul mod:
, pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi,
substanele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;
, pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe,
substanele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;
Prin modifcarea gradului de disociere, respectiv al coefcientului
de partiie, sunt modifcate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul
substanelor prin membranele biologice, ca de exemplu:
, creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei
neionizat, care este mai liposolubil, scznd astfel transferul
prin difuziune simpl;
, scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei
neionizate;
, pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar
defavorizeaz transferul pasiv.
Este important gsirea unui pH optim pentru realizarea
transferului prin membrane biologice.
d. Mrimea moleculei
Infueneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane
i implicit biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii
apoi pot traversa odat cu apa substane solubile n ap dependent de
raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei
respective.
26
e. Doza
Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice
chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroral
mic, ca de exemplu: neostigmina.
2.3.2. Factori dependeni de organism
Factorii dependeni de organism pot f mprii n dou grupe:
, factori generali, factori valabili pentru fecare cale de administrare;
, i factori specifci pentru o anumit cale de administrare, stare
fzio-patologic etc.
In continuare se vor prezenta principalii factori dependeni de organism
care infueneaz biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din
subgrupele menionate anterior.
2.3.2.1. Tipul de membran biologic
Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de
membrane biologice:
a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofle i
neionizabile:
, pielea;
, mucoasa bucal;
, mucoasa gastric;
, bariera snge / lichid cefalorahidian;
, bariera snge / S.N.C.;
, epiteliul tubular renal.
b
.
Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofle i
neionizate i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofle i cu
molecul avnd greutate molecular relativ mare:
, mucoasa intestinului subire;
, mucoasa colonului i a rectului;
, mucoasa nazal;
, mucoasa ocular;
27
, mucoasa vezicii urinare;
, bariera snge / lapte.
c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofle i
hidrofle cu greutate molecular mare:
, alveolele pulmonare;
, capilarele din piele i muchi;
, placent;
, bariera lichid cefalorahidian / snge;
, bariera S.N.C. / snge;
, bariera snge / fcat;
, bariera fcat / bil.
d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase
cu mas molecular relativ foarte mare, chiar pn la 50.000 u.a.m.
(uniti atomice de mas):
, glomerulii renali.
2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase afate n contact cu membranele
absorbante
Cantitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este
dependent de corelaia ntre pKa i pH.
pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane
permeabile este prezentat n continuare.
a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:
- pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2;
, pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;
, pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2;
, pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0;
, pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5;
, pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5.
b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase:
, pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2;
, pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0;
2
, pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0;
, pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5.
2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra
biodisponibilitii
, pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume:
la nou-nscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid
asemntor adulilor doar n jurul vrstei de aproximativ trei ani;
, pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;
, exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fziologice, ca de
exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;
, pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul
nopii (n timpul somnului), rezultnd acidoz.
2.3.2.4
.
Numrul de membrane traversate
Biodisponibilitatea medicamentelor este dependent att de numrul,
ct i de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, exist
dou tipuri de ci, care presupun diferene privind tipul i numrul de
membrane traversate, i anume:
a. Ci naturale
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou
tipuri de membrane, i anume:
, epiteliul mucoasei respective;
, i endoteliul capilar din esutul subepitelial.
b. Ci artifciale
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur
tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui
fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral
este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii:
administrarea sublingual i alveolar.
2.3.2.5.Suprafaa membranei
2(
Exist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care
absorbia se realizeaz n procent ridicat, ca de exemplu:
, mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m
2
;
, mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m
2
.
2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri
Acest tip de membrane favorizeaz absorbia, iar ca exemple
amintim:
, mucoasa sublingual;
, epiteliul alveolar.
2.3.2.7. Timpul de contact
Exist locuri de administrare n care timpul de contact cu mucoa-
sa prin care are loc absorbia este mare, ca de exemplu:
, calea peroral, la nivelul intestinului;
, calea intramuscular;
, calea subcutanat etc.
Exist factori care tind s infueneze timpul de contact prin
reducerea sau prelungirea acestui timp. n continuare se vor prezenta
civa dintre factorii care intervin n modul amintit anterior n cinetica
medicamentului, i anume:
a. Factori care reduc timpul de contact
, la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare;
, la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal;
, la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.;
b. Factori care prelungesc timpul de contact
Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul
administrrii perorale amintim : prezena alimentelor n tractul digestiv.
2.3.2.8. Vascularizaia i debitul circulator local
Exist mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbia este
ridicat, ca de exemplu:
, mucoasa intestinal (vase limfatice, vase sanguine);
, mucoasa nazal;
3)
, mucoasa sublingual.
2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar)
Acest efect se manifest prin metabolizarea substanei
medicamentoase nainte de transferul acesteia n circulaia sistemic,
avnd ca rezultat scderea biodisponibilitii. Este ocolit total primul
pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de ctre
medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.
La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod
diferit primul pasaj, i anume:
, primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele
administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos,
intraseroase;
, primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea
medicamentelor n calea rectal superioar;
, primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la
administrarea medicamentelor pe cale peroral.
2.3.2.10. Modul de administrare
Este un factor care poate infuena biodisponibilitatea n funcie de
posologie, i anume:
, administrarea prin perfuzare (administrare continu);
, administrarea ritmic;
- administrare de preparate retard;
, administrarea sistemelor terapeutice;
, utilizarea terapiei la int etc.
2.3.2.11. Factori fziologici
Aceti factori pot f obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii
prezeni n: sarcin, alptare, la copii, la btrni sau infuena
bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc.
n continuare se vor prezenta civa factori care pot determina
modifcarea biodisponibilitii n cadrul administrrii perorale, i anume:
31
a. Factori care produc modifcri ale funciei aparatului digestiv cu
repercusiuni asupra biodisponibilitii
a.
1.
Variaii ale pH-ului gastrointestinal
pH-ul gastric poate varia n funcie de:
, vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8;
, alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul;
, dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);
, administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.
Creterea pH-ului gastric infueneaz biodisponibilitatea, prin
variaii ale absorbiei, ca de exemplu:
, scade absorbia gastric a medicamentelor acide;
, scade absorbia Fe
3+,
deoarece n aceste condiii ionul de fer
trivalent nu se mai reduce la ion de fer bivalent, care este uor
absorbabil;
, poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile.
a.
2.
Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv
Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbiei,
poate avea diferite surse de variaie, i anume:
a.
2.1.
Vrsta
n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este
mai mare dect la adult, fapt care are consecine asupra debitului
sanguin local.
a.
2.2.
Diferite stri patologice, ca:
, insufciena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea
arterial infueneaz debitul sanguin local.
a.
2.3.
Alimentaia poate infuena debitul sanguin local, n funcie de
cantitate i compoziie.
a.
2.4.
Poziia corpului culcat crete debitul sanguin local.
a.
2.5.
Medicamentele pot infuena debitul sanguin local, ca de exemplu:
, vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc.
32
a.
3.
Variaii ale vitezei de golire a stomacului
Surse de variaie a vitezei de golire a stomacului pot f diverse, i
anume:
, fziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea
somn / veghe etc.);
, patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.;
Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal.
Scderea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca
de exemplu:
- administrarea de substane medicamentoase antipropulsive;
, la nou-nscut;
, ingestia de lipide;
, administrarea de medicamente antispastice;
, n ulcer gastric;
, infarct etc.
Creterea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n
urmtoarele situaii:
- ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive
(metoclopramid) etc.
a.
4.
Variaii ale motilitii intestinale
Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot f: vrsta, starea
patologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc.
Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu
insufcien cardiac etc.
Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative,
propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic.
a.
5.
Variaii ale primului pasaj
Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care,
la rndul lui, depinde de urmtorii factori:
, clearance-ul hepatic intrinsec;
, debitul sanguin hepatic;
33
, fraciunea de medicament nelegat plasmatic.
Clearance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor
amintii anterior. Clearance-ul hepatic poate varia n funcie de anumii
factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase.
Strile patologice care infueneaz clearance-ul hepatic sunt:
, ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec,
crescnd astfel fraciunea liber plasmatic;
, insufciena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conducnd la
scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance
hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol;
, hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile
hepatice;
, hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile
hepatice;
, insufciena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor.
Interaciunile medicamentoase pot infuena clearance-ul hepatic
intrinsec n urmtorul mod:
, medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin,
carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;
, medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin,
contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol)
scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic.
Debitul sanguin hepatic poate f modifcat prin administrare de
vasodilatatoare i vasoconstrictoare. Efectul factorilor care infueneaz
primul pasaj i clearance-ul hepatic este important n cazul
medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i biodisponibilitate
peroral redus, ca de exemplu: -adrenolitice (propranolol), lidocain,
verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilin), morfn etc.
b. Infuena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale [9]
34
n urma cercetrilor, s-au evideniat la om variaii fziologice legate
de bioritm, i anume:
, activitatea enzimatic la om este maxim la ora 8;
, viteza de golire a stomacului crete cu peste 50% la ora 8,
comparativ cu ora 20 etc.
Bioritmul infueneaz biodisponibilitatea prin infuena transportului
transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasaj.
c. Infuena sarcinii asupra biodisponibilitii medicamentelor
administrate peroral
Starea de graviditate infueneaz biodisponibilitatea n urmtorul
mod:
, n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd
scderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%;
, scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I.
Ca rezultat al acestor modifcri fziologice, rezult urmtoarele
variaii ale biodisponibilitii:
, scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a
stomacului, duce la scderea biodisponibilitii;
, crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de
golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu
medicamentul;
, absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena
pKa-pH.
2.3.2.12. Factori patologici care infueneaz biodisponibilitatea la
administrarea peroral
Diferite mbolnviri ale aparatului digestiv pot infuena procesele
farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu:
, hipoclorhidria modifc absorbia n detrimentul substanelor
acide;
, hiperclorhidria modifc absorbia n detrimentul substanelor
bazice;
35
, atrofa mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin
numit malabsorbie, rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a
biodisponibilitii;
, diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la
malabsorbie intestinal, diverticulii find nite caviti n care se
pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dezvolta
diferii germeni patogeni;
, diareea scade biodisponibilitatea etc.;
2.3.3 Factori dependeni de alte condiii
2.3.3.1. Factori dependeni de asocierea medicament - medicament
Interaciunile medicament-medicament pot aprea la diferite
niveluri (loc de absorbie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest
tip de interaciuni pot f de dou feluri:
a. Interaciuni directe
Dintre interaciunile care se ncadreaz n aceast grup, amintim:
, creterea pH-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre
antiulceroase, anti H
2
(cimetidin), factori favorizani pentru di-
zolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active;
, administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot
adsorbi anumite substane medicamentoase;
, interaciunea dintre ionii bivaleni, Ca
2+
, Mg
2+
, care formeaz
compleci neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase,
ca de exemplu cu tetraciclina etc.;
b. Interaciuni indirecte
Acest tip de interaciuni apar cnd se asociaz medicamente care
acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digestiv i cardiovascular,
36
avnd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fuxului sanguin
hepatic, vitezei de golire a stomacului etc.
n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni indirecte
i modul n care aceste interaciuni infueneaz biodisponibilitatea, ca de
exemplu:
, este sczut viteza de absorbie intestinal de ctre medicamente
care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice
parasimpatolitice, morfnomimetice etc.;
, este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele care
cresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele
(metoclopramid etc.);
, biodisponibilitatea este crescut, rezultnd chiar uneori efecte
adverse datorate supradozrii, cnd se administreaz medicamente
care scad fuxul sanguin hepatic (propranolol, lidocain), scznd
astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coefcient de
extracie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfn, nifedipin,
propranolol etc.;
, biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care
inhib enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol), scznd
astfel clearance-ul hepatic;
, biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este sczut
de ctre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital,
fenitoin, rifampicin), rezultnd concentraii n domeniul
subterapeutic.
2.3.3.2. Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente
Prezena alimentelor n tractul digestiv infueneaz negativ
biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele
mecanisme:
, interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic;
, prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu
suprafaa mucoaselor.
37
Datorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fe
administrate n intervalele dintre mese, i anume: ncepnd cu dou ore
dup mncare i pn la o or naintea mesei urmtoare.
Fac excepii de la aceast regul cteva categorii de medicamente:
, medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup
mncare (sruri de Fe, de K, indometacin etc.);
, medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anorexigenele, care
se administreaz cu 30 de minute naintea mesei;
, medicamentele antiacide, care se administreaz la 30-60 minute
dup mncare.
Interaciunile dintre alimente i medicamente pot f de asemenea:
, directe;
, indirecte.
a. Interaciuni medicamente-alimente directe
Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, ca
de exemplu:
, mecanisme fzico-chimice (absorbie) cu eliminarea digestiv a
medicamentelor, interaciuni exercitate de absorbantele aciditii
gastrice;
, complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina,
rezultnd compleci neabsorbabili;
, modifcarea pH-ului prin administrarea concomitent a
medicamentelor cu buturi acidulate;
b. Interaciuni indirecte medicament-alimente
Acest tip de interaciuni poate avea diferite mecanisme, ca de
exemplu:
, modifcarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv;
, modifcarea activitii enzimatice prin inducie sau inhibiie
enzimatic.
n continuare vom da exemple de alimente care acioneaz n
modul prezentat anterior:
3
, buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conducnd la creterea
biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele
perorale, anticoagulantele cumarinice etc.;
, lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei sanguine locale,
crescnd absorbia prin mecanism pasiv;
, glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scznd absorbia
prin mecanism pasiv.
C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL
FARMACOCINETICA GENERAL
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n
organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte
3(
calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra-
t i de calea de administrare utilizat.
Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a
timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fecrei etape i
proflul farmacocinetic sunt specifce fecrei substane medicamentoase.
Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul
anterior i sunt urmtoarele:
a. Absorbia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen-
toase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n
spaiul intravascular.
b. Distribuia
Este procesul prin care are loc transferul substanei
medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente
hidrice.
c. Metabolizarea (biotransformarea)
Este procesul prin care substanele medicamentoase care
traverseaz membranele biologice pe principiul lipofliei sunt
transformate n produi cu hidroflie mai ridicat i n modul acesta este
facilitat eliminarea lor din organism.
d. Eliminarea
Este procesul prin care substanele medicamentoase sau
metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din
organism.
3.2. Procesele de baz privind cinetica 3.2. Procesele de baz privind cinetica
medicamentelor n organism medicamentelor n organism
n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de im-
portan deosebit, i anume:
- transferul prin membrane;
- legarea de proteinele plasmatice;
4)
- metabolizarea medicamentelor.
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin
membranele biologice
Organismul uman este format din mai multe compartimente
biologice separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente
pot f de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc.
sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc.
Membranele biologice care separ diferitele compartimente pot
diferi structural, n funcie de rolul fziologic ndeplinit. Unele membrane
biologice, cum este de exemplu: pielea, au o permeabilitate sczut, rolul
principal al acesteia find protecia organismului fa de mediul
nconjurtor. Alte membrane au o permeabilitate ridicat, ca de exemplu
epiteliul tractului digestiv, care este specializat n absorbie.
Traversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la
absorbie, distribuie, ct i la eliminare, find unul dintre procesele
importante ale farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice
depinde de structura chimic a substanei medicamentoase, fecare
substan avnd un profl farmacocinetic propriu.
Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lng
separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimburile
de substan dintre compartimente.
Singer i Nicolson au propus n anul 1972 pentru membrane o
structur de mozaic, format din straturi bimoleculare cu proprieti
fuide.
n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine,
precum i diferite grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele
acestora.
n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau
exogene cu receptorii afai pe membranele biologice, acestea pot suferi
41
schimbri, prin modifcri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i,
ca urmare, deschizndu-se canale sau pori a cror dimensiune este de
pn la 8 A la nivelul membranelor celulare i de pn la 60-80 de A la
nivelul capilarelor.
n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii
mediator - receptor poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul
de a mobiliza anumii mesageri secunzi. Potenialul necesar transferului
prin membrane este dependent de diferii factori, care vor f prezentai n
continuare.
Traversarea membranelor biologice de ctre substanele
medicamentoase depinde de urmtorii factori:
a. Factori dependeni de membrane biologice, i anume:
- coninut lipidic;
- existena unor sisteme de transport specializat;
- polarizarea membranei;
- prezena porilor;
- starea fzic-patologic a membranei.
b. Factori dependeni de substana medicamentoas:
- masa molecular;
- structura chimic;
- constanta de ionizare(pKa);
- doza;
- lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc.
c. Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale
membranelor biologice:
- pH-ul;
- legarea de proteine;
- vascularizaie;
- debit sanguin etc.
Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice
prin dou modaliti, i anume:
42
- transfer pasiv;
- transfer specializat.
3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen-
toase la nivelul membranelor biologice
La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:

- difuziunea simpl;
- i fltrarea.
a. Difuziunea simpl
Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic
i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor
dou fee ale membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de
concentraie. Acest transfer este dependent de mai muli factori, i
anume:
- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);
- liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor
cu ct coefcientul de partiie este n favoarea lipofliei. Peste un anumit
grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor
biologice;
- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate,
dar nu pot f traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate
i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice.
Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi
(acizi slabi i baze slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de
molecule neionizate i ionizate ntr-un anumit echilibru.
AH = A
-
+ H
+
AH = molecule neionizate;
A
-
= molecule ionizate;
43
Posibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanele
medicamentoase este dependent de pKa (care este propriu fecrei
substane) i de pH-ul existent la locul absorbiei. Cu ajutorul ecuaiei
HENDERSON - HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizate
n funcie de pH, ca de exemplu:
a
1.
Pentru substane sub form de acizi slabi:
[ ]
[ ]
pH pKa
A
AH
=
lo"
[AH]=concentraia molar a formei neionizate;
[A
-
]= concentraia molar a formei ionizate;
[A
-
]/[AH]=10
(pH-pKa)
A
2.
Pentru substane sub form de baze slabe:
[ ]
[ ]
pH pKa
B
BH
=
+
lo"
[BH
+
]/[B] = 10
(pKa-pH)
[BH
+
] = concentraia molar a formei ionizate;
[B] = concentraia molar a formei ionizate.
Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n
concentraii egal de 50%.
Din cele afrmate rezult, c pentru substanele medicamentoase
acide, un pH alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru
substanele medicamentoase bazice un pH acid crete procentul formei
ionizate.
Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin
membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n
care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se
absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe
sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac.
Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a
duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se
absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt
ionizai n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a
tractului digestiv.
44
b. Filtrarea
Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i
este valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic
dect 8A) hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul
porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realizndu-se
datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale
membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari
pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul
porilor este de 60-80 A.
3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat
La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu
se poate realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane
este nevoie de mecanisme specifce de transport, care sunt reprezentate
de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu
substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologic
odat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea
prin membrane. Prin transport activ pot f transportate transmembranar
i substane ionice.
n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer
specializat transmembranar:
a. Difuziunea activ (Transportul activ)
Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care
presupune cost energetic i existena unui transportor specifc. Acest
transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice,
formnd complexul substan medicamentoas receptor, form sub care
traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a
membranei. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de
transport n unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor
de legare a substanei medicamentoase pe transportor. Substanele
asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru
45
sediile de legare. n continuare se vor prezenta cteva modaliti de
transfer activ, i anume:
- pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeaz
extruzia calciului din spaiul intracelular n spaiul extracelular;
- pompa natric, care transport ionii de Na
+
n afara celulei prin
schimb cu ionii de potasiu, energia necesar procesului find
produs de molecula de ATP;
- iodul este distribuit neuniform cu predilecie n tiroid;
- aminoacizii i unele monozaharide (glucoza) traverseaz bariera
hematocefalic prin transport activ;
- transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular
prin fltrarea glomerular n urina primar;
- eliminarea pe cale biliar a unor substane medicamentoase sau
metabolii.
b. Difuziunea facilitat
Este o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul
gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care
necesit existena unui transportor specializat. i la aceast modalitate
de transfer exist concuren pentru un anumit situs de legare.
c. Pinocitoza
Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unor
substane lichide sub form de picturi nvelite de membrane rezultnd
vezicule, form sub care substanele sunt transferate intracelular sau
transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul
veziculelor este eliberat n citoplasm. n acest mod sunt transferate prin
membrane n diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D,
E, F, K etc.).
d. Fagocitoza
Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n
vezicule sunt nglobate substane semisolide sau solide.
e. Transportul prin ioni pereche
46
Prin aceast modalitate, membranele biologice pot f traversate de
substane puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu
anumii compui endogeni (ex. mucina), n acest mod find facilitat
transferul prin membrane.
3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice
existente la nivelul diferitelor ci de absorbie
Unele substane medicamentoase pot f transferate n mediul
intern al organismului n mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele
-lactamice pot traversa membranele biologice att prin transfer pasiv,
ct i prin transfer specializat.
n continuare vor f prezentate modalitile de transfer existente la
nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu:
- din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin difuziune pasiv i fltrare;
- din stomac substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin difuziune pasiv;
- din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin toate modalitile de transport;
- din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul
intern al organismului prin difuziune pasiv, fltrare i pinocitoz;
- prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin difuziune i fltrare.
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele
plasmatice
Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc n
spaiul intravascular sub dou forme i anume:
- molecule libere;
- i molecule legate de proteinele plasmatice.
47
Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct
i anumii compui endogeni sau compui provenii din alimente.
Principalele proteine plasmatice sunt:
- albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor
serice;
- alfa 1 acid glicoproteina;
- lipoproteinele etc.
Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd
situsuri pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substane
medicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la pH-ul plasmatic
de 7,4. Legarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz
prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele
neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fxarea acestora pe
proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai slabe, ca de exemplu:
legturi wan der Waals, legturi de hidrogen etc.
Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu
caracter bazic.
Formarea complexului substan medicamentoas-protein
plasmatic este un proces reversibil:
SM + P = SM-P
SM = substana medicamentoas;
P = proteina plasmatic;
SM-P = complexul format n urma interaciunii substanei
medicamentoase cu proteina plasmatic.
n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i
anume:
K1=constanta de asociere;
K2=constanta de disociere.
Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru
ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general,
legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar
exist cazuri mai rare, cnd substana medicamentoas se leag covalent.
4
Legtura din complexul format, rezultat n urma interaciunii
substanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz
prin:
- afnitate;
- i procent de fxare.
Afnitatea este exprimat prin constanta Ka, care este egal cu
raportul dintre constanta de asociere(K1) i constanta de disociere (K2)
Ka=K1/K2
Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt
inactive biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate traversa
membranele biologice semipermeabile.
Schimbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele
situaii:
- afeciuni hepatice sau renale, cnd procentul concentraiei
plasmatice al substanei medicamentoase libere crete;
- la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur
pentru acelai situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest
fenomen find prezent la medicamente acide intens ionizate n snge, ca
de exemplu: fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc.
Medicamentele slab acide pot intra n competiie cu compui endogeni cu
structur similar etc.
Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe
proteinele serice, crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect
neurotoxic la nou-nscut. Cunoaterea procentului de legare seric este
important n terapie, deoarece n anumite situaii procentul formei libere
poate crete mult, rezultnd reacii adverse intense.
3.3. Etape farmacocinetice 3.3. Etape farmacocinetice
Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd
substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular,
la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei.
4(
Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase
(exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se
succed i se suprapun parial n mod specifc fecrei substane
medicamentoase, deoarece fecare farmacon are un profl farmacocinetic
propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral,
absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.
Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la
nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de
aproximativ 100 m
2
.
Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal,
ajungnd la nivelul fcatului, unde poate suferi o metabolizare puternic
(primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substan neextras ajungnd n
diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasajul
pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje
este dependent de proprietile fzico - chimice ale acesteia.
Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici
traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de
administrare.
Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a
metaboliilor se realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Defniie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor
medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n
care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale
sau ci artifciale.
3.3.1.2. Factorii care infueneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este infuenat de diveri factori, i anume:
a. Factori care depind de medicament, i anume:
5)
- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
- proprietile fzico-chimice ale substanei (pK
a
-ul etc.);
- coefcientul de partiie;
- gradul de dispersie;
- forma polimorf, alotopia;
- concentraia;
- forma farmaceutic;
b. Factori care depind de organism:
- calea de administrare;
- suprafaa de absorbie;
- factori fziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fziopatologici (infamaii etc.);
- timpul de contact.
3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor
Substanele medicamentoase pot f transferate n mediul intern al
organismului utiliznd diferite ci de administrare.
Aceste ci pot f mprite n dou mari categorii, i anume:
- ci naturale;
- i ci artifciale.
Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i
anume:
- locul aciunii;
- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte
etc.);
- viteza de instalare a efectului;
- i alte aspecte legate de proprietile fzico-chimice ale substanelor
medicamentoase.
3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase
administrate pe diferite ci
A. Ci naturale
A.
1 .
Absorbia pe cale bucal (sublingual)
51
Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care
infueneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de
aproximativ 0,02 m
2
,i timpul de contact cu medicamentele este relativ
scurt, factor care infueneaz negativ absorbia.
Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt
transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n
continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod
primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale
substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei
administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase,
ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.
n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic
liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina,
izoprenalina, hormonii estrogeni etc.
La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume:
difuziunea i fltrarea.
A.
2.
Administrarea pe cale peroral
Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avan-
tajul autoadministrrii.
Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat
la mai multe niveluri, i anume n:
, stomac;
, intestinul subire;
, i rect.
Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este
dependent de mai muli factori, ca de exemplu:
, factori fziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice,
motilitate, circulaie sanguin etc.);
, factori fziologici particulari (vrst, graviditate etc.);
, factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate
etc.);
52
, asocieri medicamentoase;
, form farmaceutic;
, particulariti farmaceutice ale substanei;
, momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare,
dimineaa, seara etc.) etc;.
n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor
medicamentoase la aceste niveluri.
a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac
Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ
0,5- 1 m
2
, iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH.
Conform celor afrmate, din stomac se absorb bine:
, substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest
nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici);
, substane cu grad de liposolubilitate mare etc.
Anumii factori pot modifca absorbia, i anume:
, prezena alimentelor n stomac;
, administrarea de antiacide;
, administrarea de alcalinizante etc.
n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase
sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.
La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea
pasiv.
b. Absorbia din intestin
Intestinul subire este principalul loc de absorbie a
medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ
100 m
2
. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n
urmtoarele limite:
, pH=4,8-7 n duoden;
, i 7,5-8 n jejun i ileon.
Absorbia la acest nivel este infuenat de diveri factori, ca de
exemplu:
53
, produsul administrat (forma farmaceutic, coefcientul de partiie
al substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.);
, factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm
2
);
, factori fziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.);
, circulaia sanguin local;
, prezena alimentelor;
, particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase;
, prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.
n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine
urmtoarele categorii de substane medicamentoase:
, substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de
exemplu: efedrina, atropina etc.;
, substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i
avnd sufcient liposolubilitate.
, substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui
alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice,
baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de
transfer specializat;
, ioni monovaleni;
, ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);
La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic
disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina),
butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti
mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de exemplu:
ftalilsulfatiazolul etc.
La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.
A.
3.
Administrarea medicamentelor pe cale rectal
Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ
7,8. Calea rectal este utilizat att pentru tratamente topice
(antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice.
54
Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare,
clisme etc.
Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i
slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ
80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar,
evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substane
medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ
aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.
La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie:
difuziunea, fltrarea i pinocitoza.
Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n
urmtoarele situaii:
, cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive
pentru mucoasa gastric;
, n caz de suferine gastrice evidente;
, pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);
, cnd calea peroral nu este utilizabil etc.
Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite
categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinfamatoare nesteriodiene
(AINS), antipiretice, analgezice, aminoflina etc.
Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie
incomplet a substanelor medicamentoase.
A.
4.
Administrarea medicamentelor prin inhalaie
Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop
att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i
diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c
mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial
mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra
diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.
Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte
substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor.
55
Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de aproximativ
100 m
2
, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor
medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori
se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice
generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.
Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung
n alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este
important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune.
n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n
diferite segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei
interne:
- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;
- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;
- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;
- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;
- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;
- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.
A.
5.
Administrarea topic pe mucoase i piele
Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale.
Totui, n anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i
efecte sistemice. La acest nivel se administreaz diferite forme
farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase,
soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena ntre piele i
mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care
funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin
piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n
funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice.
Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra
urmtoarele categorii de substane medicamentoase:
- antiinfamatoare nesteroidiene;
- hormoni estrogeni;
56
- nitrii etc.
Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit
provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin
local. Pentru substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic,
transferul acestora n mediul intern find realizat prin intermediul
porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol important n
aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii.
Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival,
faringian, vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar
formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt
situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect
sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa
nazal etc.
Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales
atunci cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte
sistemice nedorite sau diferite reacii adverse.
B. Ci artifciale (administrarea parenteral)
Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa
de cile naturale urmtoarele avantaje:
- biodisponibilitate superioar;
- sunt utilizabile n cazuri de urgene;
- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii
chirurgicale, bolnavi n com etc.);
Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i
cteva dezavantaje, i anume:
- administrarea necesit personal califcat;
- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;
- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii
pentru a f administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie,
sterilitate, lipsa pirogenelor etc.
Cile parenterale pot f mprite n dou grupe:
57
- ci intravasculare;
- i ci extravasculare.
B.
1.
Cile intravasculare
a. Calea intravenoas
Este calea prin care ntreaga cantitate de substan
medicamentoas administrat ajunge direct n circulaia sanguin,
eliminndu-se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast
cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid
a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate
intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub form de
soluii apoase sau emulsii U/A.
Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii
uleioase, substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care
precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte
accidente cu risc vital. O alt cerin legat de administrarea
intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent.
Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc
urmtoarele condiii: s fe sterile, apirogene, s aib un pH ct mai
apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd sunt condiionate n
cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene sunt mai mari la
perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form.
Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii:
- alte compartimente hidrice;
- sau este eliminat.
Modul n care descrete concentraia sanguin de substan
medicamentoas dup administrarea intravenoas este dat de
urmtoarea ecuaie:
C=C
0
x e
-Ket
C
0
=D
0
/Vd.
C
0
= concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup
administrare;
5
D
0
= doza administrat;
Vd = volumul de distribuie;
e = baza logaritmului natural;
t = timpul;
K
e
= constanta de eliminare.
b. Calea intraarterial
Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio-
nale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea
intraarterial este o cale de referin absolut, deoarece pentru
substanele medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att
primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea intra-
arterial prezint i riscuri, cum ar f tromboza, spasmul arterial etc.
B.
2.
Ci extravasculare
a. Calea subcutanat
Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH
cuprins ntre 5-8. Absorbia substanelor medicamentoase administrate
n acest mod este dependent de vascularizaia zonei respective.
Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de
3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate
molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele
limfatice. Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit
l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din
esutul conjunctiv.
Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat
este mic, i anume 1-2 ml.
b. Calea intramuscular
Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de
soluii medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid,
deoarece muchiul este mai puternic vascularizat.
Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de
exemplu:
5(
- soluii apoase;
- soluii uleioase;
- emulsii;
- suspensii etc.
Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat
cnd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medica-
mentoas dizolvndu-se treptat (lent) n lichidul interstiial, de
unde este vehiculat n snge.
c. Cile intraseroase
Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde:
administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti-
cular etc. n continuare se va prezenta n mod succint administrarea pe
urmtoarele ci intraseroase:
c.1. Calea intraperitoneal
Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa
peritoneal, administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc.
c.2. Calea intraarticular
Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n
anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente
intraarticular i cu efect predominant local.
Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele
administrate n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate
parenterale. Intraarticular se administreaz: soluii, suspensii etc.
d. Calea intrarahidian
Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul
cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater.
Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele
L
2.
- L
5.
Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate
exigenele care se impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii
6)
speciale, dintre care amintim : s nu fe iritante etc. Administrarea medi-
camentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale.
3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase
n spaiul intravascular
Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular
n alte compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l
sngele. Dup transferul substanelor medicamentoase de la locul
administrrii n spaul intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre
aceste substane, i anumite componente ale sngelui, cum ar f
proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l au albuminele.
Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt
vehiculate n spaiul intravascular sub dou forme, i anume:
- forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm;
- i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente
fgurate, i anume: de eritrocite etc.
Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura
chimic a substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n
general legturi chimice slabe, i anume: legturi polare, legturi wan der
Waals etc.
S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu
caracter acid, cum ar f: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc.
Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care
pot concura mai multe substane medicamentoase. n legtur cu
interaciunea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice
exist urmtoarele relaii:
- cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade
legarea plasmatic;
- cele dou forme de transport sunt n echilibru;
- o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire;
- numai forma liber determin efect farmacodinamic;
- numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice;
61
- pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afnitate mai
mare pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte
substane;
- exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate
exista hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu
proteine plasmatice anormale, la gravide unde legarea este mare.
3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei
Absorbia substanelor medicamentoase poate f retardat prin
urmtoarele modaliti:
a.Prelungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare
(ex. adrenalin) la soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex.
lidocain), prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la
acest nivel.
b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit
Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele
modaliti:
- utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofl care
cedeaz lent substana activ;
- administrarea de pro - druguri care pot f esteri ai substanei, activi
numai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit
avantajelor din punct de vedere farmacocinetic;
- administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii;
, administrarea de forme cu eliberare modificat $forme cu eliberare repetat+
forme cu eliberare pro"ramat+ sisteme terapeutice etc.'.
3.3.2. Distribuia (Difuziunea)
3.3.2.1. Defniie
Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase
sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente
periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de
exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc. Distribuia este
62
dependent de anumii factori, i anume: substana medicamentoas
(structur chimic, doz, metabolizare, coefcient de partiie, eliminare
etc.), ct i de organism (afnitate fa de proteinele tisulare,
vascularizaie, coninut n lipide etc.).
3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele
compartimente hidrice:
, spaiul intravascular;
, spaiul interstiial;
, spaiul intracelular.
Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane
biologice semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de
membrane semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens,
ntre compartimente existnd un echilibru dinamic.
Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori
care, la rndul lor, determin volumul aparent de distribuie i care este o
constant specifc fecrei substane medicamentoase. Volumul de
distribuie este egal cu raportul ntre doza de substan medicamentoas
administrat pe kg.corp i concentraia plasmatic a substanei
medicamentoase exprimat n mg/l. Aceast afrmaie poate f exprimat
prin urmtoarea relaie:
Vd%=[D/Co]x100, n care :
Vd=volum de distribuie;
D=doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg
corp;
C
0
=concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n
mg/litru.
n funcie de compartimentele n care este distribuit substana
medicamentoas, avem urmtoarele valori ale volumului de distribuie:
- Vd= aprox.3 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie
numai intravascular;
63
, Vd= aprox.12 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie
intravascular i interstiial;
, Vd= aprox.42 litri,cnd substana medicamentoas se distribuie
intravascular, interstiial i intracelular.
3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice
Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic,
diferene existnd n funcie de tipul membranei. n continuare se va
prezenta succint modul n care are loc difuziunea prin diferite tipuri de
membrane semipermeabile, i anume:
a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine
Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n
lichidul interstiial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele
capilarelor, apa i electroliii cu molecule mici trec uor. Prin spaiile
intercelulare ale membranei(pori) pot trece uor substane cu greutate
molecular relativ de pn la 60.000, prin mecanismul de ultrafltrare.
Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transpor-
tul diferitelor gaze, ca de exemplu: O
2
, CO
2
i al unor substane nutriti-
ve, ca de exemplu: glucoz, vitamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de
exemplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc.
Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez
dependent de coefcientul de partiie. Transferul unor substane se poate
realiza numai prin mecanisme biochimice, care presupun un cost
energetic.
Moleculele polare pot traversa aceast barier utiliznd mecanisme
de transport active specifce unor compui endogeni sau alimentari, ca de
exemplu: glucoz, aminoacizi etc.
b. Difuziunea prin bariera hematocefalic
Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i
slab ionizate. Meningele infamat este mai permeabil pentru diferite
substane dect n stare normal. Substanele polare pot traversa aceast
membran doar prin sisteme de transport active specifce. Creierul
64
dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai n plasm
prin bariera creier-snge. Bariera hematocefalic este realizat de celulele
gliale (nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol
de protecie i nutriie a neuronilor
c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar
Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens
unidirecional i anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar
de aceast stare fziologic, ftul nu are sisteme enzimatice dezvoltate
care s-i permit s se debalaseze de substane ionizate sau de anumii
metabolii, fapt pentru care medicaia la gravide presupune anumite
restricii.
Bariera hematoplacentar este reprezentat de o membran
semipermeabil lipidic cu pori largi care permite transferul unor
substane medicamentoase de la mam la ft, ajungndu-se ca, n funcie
de anumite condiii, substane existente n organismul mamei s ating
niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice. Prin aceast barier
trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grase nedizolvate
n snge etc. n general, prin placent trec substane uor acide sau slab
acide, cu un pKa>4,3, i substane slab bazice, cu pKa<8,5.
d. Difuziunea prin membrana celular
Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n
spaiul intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt
formate din trei straturi:
, proteic n exterior;
, lipidic n mijlocul membranei;
- i proteic n interior.
Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coefcient
de liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni,
permeabilitatea este posibil numai n anumite situaii. Transferul din
spaiul extracelular n intracelular se poate realiza n dou moduri:
transport pasiv i transport activ.
65
e. Difuziunea prin capilarele fcatului
Permeabilitatea capilarelor difer n funcie de organ, contribuind
astfel la o repartizare inegal a medicamentului n diferite organe,
esuturi, sisteme etc. Capilarele fcatului sunt foarte permeabile, fapt
care uureaz schimbul de substane ntre celulele hepatice i snge.
f. Difuziunea prin capilarele glomerulare
Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi, care permit
trecerea n urina primar din spaiul intravascular a unor molecule
avnd greutate molecular relativ de pn la 50 000 u.a.m.
3.3.2.4. Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n
esuturi
n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie:
a. Distribuie uniform
Cnd substanele medicamentoase se distribuie uniform n
organism, organismul poate f considerat ca find format dintr-un singur
compartiment (model farmacocinetic monocompartimentat).
Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim:
alcoolul, narcoticele generale etc.
b. Distribuie neuniform
Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare
n anumite organe, ca de exemplu:
, iodul n tiroid;
, Ca
2+
i ionul fosfat n oase etc.;
c. Distribuia mixt
Unele substane se distribuie iniial neuniform (n S.N.C.), dup
care sunt redistribuite n tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele.
3.3.2.5. Factori care infueneaz distribuia
Distribuia medicamentelor n esuturi este dependent de urm-
toarele categorii de factori:
66
a. Factori dependeni de substana medicamentoas
n aceast categorie intr urmtorii factori:
- structura chimic care determin proprietile chimice ale substanei
medicamentoase;
- liposolubilitatea;
- gradul de disociere (pKa);
- greutatea molecular;
- starea de agregare a substanei;
- doza administrat;
- viteza absorbiei;
- viteza metabolizrii;
- viteza eliminrii etc.
b. Factori dependeni de legarea substanelor medicamentoase de
proteinele plasmatice
Acest factor limiteaz micarea medicamentelor n compartimentele
hidrice n urmtoarele situaii:
, cnd legarea plasmatic este n procent mai mare dect 80%
(fenilbutazon, anticoagulante cumarinice etc.);
, cnd medicamentul se acumuleaz n cantiti mari n plasm,
avnd o distribuie limitat;
Substanele medicamentoase n form legat nu pot difuza n alte
teritorii, nu pot fltra glomerular i nu se elimin renal. Chiar n condiii
de legare puternic, echilibrul este reversibil, iar forma liber poate difuza
n anumite condiii. La unele substane medicamentoase (fenilbutazon),
la doze uzuale terapeutice se realizeaz concentraii plasmatice aproape
de saturare, substana persistnd n plasm cteva zile. La doze
superioare dozelor terapeutice, cnd este depit capacitatea de legare
plasmatic, crete concentraia formei libere care poate difuza n esuturi
i care se poate elimina n cteva ore. La acest nivel al legrii substanelor
medicamentoase de proteine plasmatice, pot avea loc interaciunile de
deplasare a unor substane cu afnitate mai mic fa de proteinele
67
plasmatice, de ctre substanele cu afnitate mai mare fa de aceste
proteine.
c. Factori dependeni de esuturi
n aceast categorie de factori amintim:
, vascularizaia, care determin diferene de concentraie ntre
diferite organe sau esuturi;
, coninutul n lipide al esuturilor respective;
, pH-ul compartimentelor hidrice;
, afnitate pentru proteinele tisulare;
, difuziunea specifc a diferitelor membrane care separ
compartimentele hidrice.
3.3.2.6. Circuitul enterohepatic
n distribuia medicamentelor n organism un loc special l ocup
reinerea acestora n fcat, dup care pot f eliminate biliar.
Dup transferul substanelor medicamentoase n bil, acestea sunt
excretate biliar, ajungnd n intestin, de unde pot urma dou trasee
diferite:
, eliminarea prin scaun;
, reabsorbie intestinal;
, readucerea substanei n circulaia sistemic (circuitul
enterohepatic al substanei respective)
3.3.2.7. Circuitul enterogastric
n cadrul acestui circuit, substanele medicamentoase bazice care
nu sunt ionizate la pH-ul sanguin traverseaz mucoasa gastric ajungnd
n stomac, unde la pH acid disociaz puternic. Continund traseul n
tractul digestiv inferior, aceste substane trec din nou n form neionizat
la pH-ul uor alcalin din intestinal subire, form uor absorbabil la
acest nivel, n acest mod realizndu-se circuitul enterogastric.
3.3.2.8. Fixarea medicamentelor n esuturi
La nivelul esuturilor, substanele medicamentoase se pot fxa n
dou moduri, i anume:
6
, reversibil (majoritatea substanelor);
, ireversibil (azotatul de argint);
La nivelul esuturilor pot exista, dependent de tipul substanelor
endogene tisulare de care se leag substana medicamentoas, trei
modaliti de legare, i anume:
a. Legarea de proteinele tisulare
Legarea la acest nivel se realizeaz n funcie de afnitatea
substanelor medicamentoase fa de structurile endogene amintite.
Dac legarea substanei este reversibil, forma legat poate
funciona ca un depozit care elibereaz treptat substana
medicamentoas.
b. Fixarea substanelor medicamentoase pe receptori
n urma legrii substanelor medicamentoase pe receptori rezult
structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s blocheze
apariia efectului farmacodinamic.
c. Stocarea medicamentelor n esuturi
Exist medicamente care se acumuleaz n anumite esuturi, ca de
exemplu:
, medicamentele lipofle n esutul adipos;
, calciu n oase etc.
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism
3.3.3.1. Defniie. Generaliti
Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general,
operaia de detoxifere prin care organismul transform aceste substane
n metabolii ca urmare a unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot
f inactivi farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit fa de substana
iniial, dar care prezint o hidrosolubilitate mrit, factor important
pentru eliminarea pe cale renal. Absorbia substanelor n organism este
realizat pe principiul lipofliei, iar eliminarea din organism are loc pe
6(
principiul hidrofliei. innd cont de aceast afrmaie, n organism, dup
absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz premisele necesare
pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente hidrice i totodat
de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul metabolic prin care se
realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofle n
molecula farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea este urmrit
din start (cazul pro-drugurilor), cnd se administreaz medicamente
inactive din punct de vedere terapeutic, sub form de esteri etc., dar care
devin active n urma metabolizrii.
Din cele afrmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu
predilecie substanele cu liposolubilitate ridicat.
3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor
medicamentoase n organism
Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor
medicamentoase n organism este important din urmtoarele puncte de
vedere:
, este util din punct de vedere farmacoterapic;
, prezint importan farmacografc pentru stabilirea cii de
administrare, ritmului de administrare etc.;
, i de asemenea prezint importana din punct de vedere
farmacocinetic i farmacodinamic etc.
3.3.3.3. Diferene existente ntre diferite substane medica-
mentoase privind metabolizarea
Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite categorii de
medicamente:
a. Medicamente care sunt inactivate total sau parial
Substanele medicamentoase din aceast categorie i pierd parial
sau total efectul farmacodinamic n urma metabolizrii. Aceste substane
sunt transformate n compui cu liposolubilitate mai mic i uor
eliminabili pe cale renal sub form de glucuronconjugai.
7)
b. Medicamente care sunt transformate n metabolii toxici, ca de
exemplu:
, petidina n norpetidin (compus toxic);
c. Medicamente care sunt biotrasformate n medicamente cu alt efect
terapeutic, ca de exemplu: fenilbutazona (medicament antiinfamator),
este transformat n urma metabolizrii n doi metabolii, din care
metabolitul doi are efect uricozuric .
d. Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate, ca de
exemplu:
, diazepamul este metabolizat n oxazepam;
, bromhexinul este metabolizat n ambroxol;
, fenacetina este metabolizat n paracetamol etc.
La unele medicamente s-a trecut, n urma cunoaterii metaboliilor
rezultai, la fabricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice
coninnd aceti metabolii, ca de exemplu: paracetamolul, n locul
fenacetinei, care este din ce n ce mai puin utilizat.
e. Medicamente care se transform n metabolii activi cu alt profl
farmacocinetic, ca de exemplu: diazepamul se transform n nordazepam,
care are timp de njumtire mai lung, prelungind sau mrind astfel
efectele adverse.
f. Substane inactive farmacodinamic care n urma metabolizrii
devin active (pro-druguri), ca de exemplu: enalaprilul se transform n
enalaprilat.
g. Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter,
penicilin etc.
3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor
medicamentoase
Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane
medicamentoase, ca de exemplu:
71
a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de
exemplu:
, neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu);
, trigliceridele acidului ricinoleic, care sub infuena lipazei
pancreatice se transform n acid ricinoleic, avnd efect purgativ;
, sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i
mesalazin (acid 5 aminosalicilic).
Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de
metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu:
penicilina G etc.
Exist medicamente care pun n libertate substana
medicamentoas activ numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de
cloramfenicol, propionat de eritromicin etc.
b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge
La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care
amintim urmtoarele:
, procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid
paraaminobenzoic i dietilaminoetanol.
c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (fcat,
rinichi etc.)
Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din
organism este. La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri
de enzime:
, enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase
cu structuri diferite i avnd specifcitate de substrat redus;
, enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-
toase cu structuri asemntoare unor compui endogeni i cu
specifcitate de substrat nalt.
d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca
de exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de
monoaminooxidaz (MAO) i catecolortometiltransferaza (COMT) etc.
72
e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de
eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel
renal.
3.3.3.5. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor
Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume:
a. Reacii ale stadiului I
n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz,
reducere, reacii prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea
produsului iniial.
b. Reacii ale stadiului II
n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu
diferite substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina,
glutationul etc., reacia respectiv find numit glucuronoconjugare,
glicinoconjugare, glutationconjugare. n urma reaciilor stadiului II
rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu capacitate redus de a
traversa membranele biologice, dar care se elimin renal.
3.3.3.6. Factori cu rol important n metabolizarea medicamentelor
Diferii factori pot infuena n mod difereniat metabolizarea
substanelor medicamentoase. Dintre aceti factori amintim:
a. Structura chimic
Are rol important n biotransformri, att din punct de vedere al
nucleului, ct i din punct de vedere al substituenilor grefai pe nucleul
de baz. Uneori chiar substane cu acelai nucleu de baz pot f
metabolizate de enzime diferite, ca de exemplu:
, cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt
metabolizate att de monoaminooxidaz (MAO), ct i de ctre
catecolortometiltransferaz (COMT);
b. Specia
Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, n schimb sunt
lipsite de toxicitate la altele, i anume:
73
- iepurii sunt rezisteni la atropin datorit existenei la aceast
specie a unei enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om.
Datorit acestor diferene din punct de vedere al sistemelor enzimatice,
exist diferene ntre efectele farmacodinamice observate la animalele de
experien, comparativ cu efectele rezultate la om.
c. Sexul
La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit
comparativ cu brbaii, ca de exemplu:
, barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai,
motiv pentru care efectele sunt mai puternice cnd aceste
medicamente sunt administrate n doze similare la femei.
d. Starea fziopatologic
Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care
au tulburri de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase. n
anumite stri fziologice, ca: graviditatea, lactaia, datorit nivelurilor
crescute de hormoni estrogeni, poate f infuenat metabolizarea altor
medicamente prin conjugare, datorit competiiei pe acelai situs de
legare. n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insufciena cardiac
rezult un fux sanguinic hepatic (principalul organ epurator) sczut, cu
consecine asupra metabolizrii diferitelor substane medicamentoase.
e. Vrsta
Persoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile la
efectul mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat n urma
supradozrii, datorit metabolizrii reduse a acestor substane.
Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate avea
diferite cauze, ca de exemplu:
, insufcien enzimatic la copii;
, reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc.
f. Perioada de nictemer
Metabolizarea medicamentelor poate f infuenat de perioada din
zi n care sunt administrate, find mai intens n anumite ore ale zilei.
74
g. Existena unor interaciuni medicamentoase
Anumite medicamente pot infuena metabolizarea altor medica-
mente prin urmtoarele mecanisme:
g.
1.
Inducie enzimatic
Unele medicamente, ca de exemplu: fenobarbitalul, fenitoina etc.,
cresc metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de
enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane.
g.
2.
Inhibiie enzimatic
Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt:
josamicin etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu
teoflina, prin scderea procentului de enzime microzomiale care
metabolizeaz anumite substane.
g.
3.
Autoinducie enzimatic
Prin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor
metabolizare
h. Reactivitatea individual
Pacieni diferii pot reaciona n mod specifc la administrarea unor
medicamente. Datorit acestui motiv, este important ca tratamentul s fe
individualizat.
3.3.3.7. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura
microzomial
Enzimele microzomiale se gsesc mai ales n fcat, find localizate
n reticulul endoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n
mucoasa intestinal etc. Activitatea de substrat a acestor enzime este
nespecifc, adaptndu-se cu mare plasticitate la metabolizarea diferitelor
structuri. Acest tip de enzime pot produce transformri att ale stadiului
I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformri ale stadiului II
(conjugri).
Reaciile de oxidare foarte frecvente se realizeaz prin
intermediului citocromului P
450
, care se gsete n principal la nivelul
75
hepatocitului.
Citocromul P
450
este o hemoprotein care formeaz un complex
ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea
substanelor medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca surs de
electroni) i un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul
P
450
. Denumirea citocromului P
450
deriv de la maximul de absorbie al
acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid de carbon (CO). Citocromul
P
450
reprezint o familie de izoenzime capabile s metabolizeze foarte
multe substane medicamentoase.
Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii, care
difer prin anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor
enzime cuprinde 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic
(hemul). Conform conveniilor internaionale, pentru acest citocrom se
utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care este urmat de:
, o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel
puin 40 de aminoacizi n comun);
, o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde
izoenzime care au cel puin 55 de aminoacizi n comun);
, o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime.
Ca de exemplu: CYP2A6.
Oxidarea diferitelor medicamente poate f prezentat prescurtat
prin urmtoarea relaie:
SM + ( NADPH + H
+
) + O
2
SM OH + NADP
+
+ H
2
O
SM = substan medicamentoas;
A. Reacii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime
microzomiale
A.
1.
Reacii de oxidare
Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare
ale stadiului I, i anume:
76
a. Hidroxilarea alifatic
n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice,
principala modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma
acestui proces rezult alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic
se desfoar dup urmtoarea schem general:
R H R OH
n continuare, aceti metabolii pot s fe transformai prin oxidare
n aldehide, respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezen-
tm biotransformarea hepatic a tolbutamidei:
[O]
CH
3
-(CH
2
)
3
-NH-C(O)-NH-SO
2
-C
6
H
4
-CH
3

CH
3
-(CH
2
)
3
-NH-C(O)-NH-SO
2
-C
6
H
4
-CH
2-
OH
Tolbutamida Hidroxitolbutamida
b. Hidroxilarea aromatic
Acest tip de oxidare este frecvent ntlnit n cadrul
biotransformrilor biochimice. Hidroxilarea aromatic se desfoar dup
urmtoarea schem general:
Ar H Ar OH
Cnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc
majoritar n poziia para, ca exemplu prezentm metabolizarea
fenobarbitalului prin hidroxilare aromatic, n urma acestei oxidri
rezultnd para-hidroxifenobarbital.

N
N
O
O
O
CH
2
CH
3
H
H

N
N
O
O
O
CH
2
CH
3
H
H
OH
Fenobarbital para-hidroxi-fenobarbital
Figura nr.3.1. Hidroxilarea aromatic a fenobarbitalului
77
Dac n structura moleculei exist i alte nuclee aromatice,
hidroxilarea poate avea loc la fecare din aceste nuclee, obinndu-se mai
muli metabolii n urma biotransformrii, ca de exemplu: la diclofenac.
La substane medicamentoase n a cror structur exist att
nucleu aromatic, ct i diferii substitueni alchili, pot exista dou ci de
metabolizare: oxidarea alifatic a catenei laterale i oxidarea la nivelul
nucleului aromatic, ca exemplu: metabolizarea fenilbutazonei:
c. Dezaminarea oxidativ
n urma dezaminrii oxidative se obin aldehide sau cetone. Acest
proces are loc conform urmtoarei reacii generale:
R CH(NH
2
) CH
3
Amin primar o%idare i dezaminare
R C CH
3
O
ceton

(-NH
3
)
Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ
n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest
proces n cazul amfetaminei i anume:
, amfetamina prin dezaminare oxidativ este transformat n
fenilaceton;
, iar fenilacetona prin oxidare este transformat n acid fenilacetic
CH
2
CH CH
3
NH
2
amfetamina

C H
2
C CH
3
O
fenilacetona

CH
2
COOH
acid
fenilacetic
7
Figura nr. 3.3. Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare
d. O-dezalchilarea oxidativ a eterilor
Acest tip de oxidare decurge dup urmtoarea schem general:
R O CH
3
[R O CH
2
OH] R OH + HCHO
eter intermediar alcool (fenol) formaldehid
Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte
farmacodinamice superioare substanelor medicamentoase iniiale, ca de
exemplu:
, transformarea fenacetinei n paracetamol;
OC
2
H
5
NH C CH
3
O
fenacetina

OH
NH C CH
3
O
paracetamol
acetaminofen
Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei n paracetamol prin deetilare
e. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare
Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex
intermediar care are o grupare hidroxil legat de gruparea alifatic
grefat la atomul de azot, dup care rezult amina primar n urma
eliminrii formaldehidei. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare
i teriare are loc dup urmtoarea schem general:
R NH CH
3
[R NH CH
2
OH] R NH
2
+ HCHO
amin intermediar amin formaldehid
secundar primar
7(
deetilare

n urma acestui tip de oxidare se pot obine metabolii activi din
punct de vedere biologic, ca de exemplu la biotransformarea imipraminei
n desipramin.
Exist oxidri de acest tip prin care se obin metabolii cu o toxi-
citate mai mare dect produsul iniial administrat, ca de exemplu: prin
metabolizarea petidinei n norpetidin, care este un produs neurotoxic,
producnd stimulare cerebral excesiv.
Exist situaii cnd prin metabolizare de acest tip rezult mai
multe tipuri de metabolii n urma unor oxidri repetate, ca de exemplu:
prin metabolizarea diazepamului se formeaz: nordazepam, oxazepam
etc.
f. N-oxidarea aminelor teriare
Aceste reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma
reaciei obinndu-se N-oxidul corespunztor aminei respective. Reacia
de desfoar dup urmtoarea schem general:

R N
R
R
1
2
3
amin
tertiar
o%idare
R N
R
R
O
1
2
3
N-oxid

Figura nr.3.5. N-oxidarea aminelor teriare
Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat
anterior, rezultnd demetilare i o reacie oxidativ de tipul N-oxidare.
h. S (sulf) oxidarea derivailor tiolici
Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de
sulf i implicit crete polaritatea moleculei substanei medicamentoase
)
respective. Aceast reacie de desfoar dup urmtoarea schem
general:
oxidare
R
1
S R
2
R
1
- S R
2
derivat
tiolic O
sulfoxid
n continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obinndu-se
sulfoxidul corespunztor:
S
N
Cl
CH
2
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3

S
N
Cl
CH
2
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3
O
Figura nr.3.6. Sulf-oxidarea clorpromazinei
n procesul de metabolizare, majoritatea compuilor care conin
sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este nlocuit cu un atom
de oxigen. Metaboliii oxigenai corespunztori pot rezulta prin
transformarea unui compus lipsit de efect farmacodinamic ntr-un
compus farmacologic activ, ca de exemplu: transformarea parationului n
paraoxon. Uneori poate rezulta creterea efectul farmacodinamic la
produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformarea tiopentalului
n pentobarbital.
A.
2.
Reacii de reducere
La nivelul enzimelor microzomiale, n afara reaciilor de oxidare se
ntlnesc i alte tipuri de biotransformri, ca de exemplu: reacii de
reducere. n continuare se vor prezenta cteva reacii de acest tip:
a. Reacia de azoreducere
1
Printr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou n
sulfanilamid, de ctre Domagk, ajungndu-se n acest mod la
descoperirea unor substane cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este
capul de serie al clasei sulfamidelor.
b. Reacii de nitroreducere
Prin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la
care gruparea nitro este transformat n amin primar. O astfel de
biotransformare este metabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. In
continuare se va prezenta schematic reacia de nitroreducere.
R-NO
2
nitroreducere R-NH
2
;
c. Reacii de cetoreducere
Prin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat n
urma reducerii n grupare alcoolic. Ca exemplu de cetoreducere se va
prezenta transformarea corticosteriozilor care au n poziia 11 a nucleului
ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare cetonic i care n urma acestui
tip de reacie este transformat n derivatul hidroxilat corespunztor,
rezultnd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.

O
OH
C
C H
3
C H
3
O
CH
2
OH
O
1
2
3
cortizon
11 13

O
OH
C
47
C H
3
C H
3
O
CH
2
OH
O H
1
2
3
11 13
hidrocortizon
Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului n hidrocortizon prin reacia de
cetoreducere.
2
La bolnavii cu funcie hepatic defcitar, reacia de cetoreducere
se desfoar cu difcultate, fapt care impune administrarea derivailor
11-hidroxilai corespunztori.
B. Biotransformri ale stadiului II, catalizate de enzimele
microzomiale hepatice
Biotransformrile stadiului II sunt: glucuron-conjugarea,
glutation-conjugarea, sulfuron-conjugarea etc. Dintre aceste tipuri de
biotransformri specifce enzimelor microzomiale sunt glucuron-
conjugrile:
a. Reacii metabolice de glucuron-conjugare
Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obin
metabolii mai hidrosolubili i mai uor eliminabili renal.
Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au
legturi de tip: esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizai
i compui endogeni, ca de exemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivai
ai colesterolului etc. Reacia de glucuron-conjugare este consumatoare de
energie, fapt ce impune o activare prealabil.
Forma activ a glucuronil-transferazei hepatice este: UDP-
glucuronil-transferaza. Pentru activare au loc urmtoarele procese
biochimice:
G 1 P + UTP UDP G + P P
UDP-G-
UDP G + 2NAD
+
UDP GA + 2NADH
Dehidrogenaz
UDP glucuronil-
UDP GA + Med OH Med O GA + UDP
transferaz
UDP = uridin difosfat;
3
UTP = Uridin trifosfat;
G 1 P = glucoz 1-fosfat.
Procesului de glucuron-conjugare i sunt supuse o serie de
substane medicamentoase, ca de exemplu: diazepam, acid salicilic,
morfn, paracetamol, cloramfenicol. O problem aparte o ridic
substanele medicamentoase (metabolizate n stadiul doi n acest mod
care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast categorie de
vrst UDP-glucuronil transferaza se gsete n cantiti foarte mici. Din
acest motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nou-nscut, deoarece n
aceast defcien enzimatic antibioticul poate declana sindromul
cenuiu, suferin cu risc letal. n continuare se vor prezenta
biotransformarea prin glucuron-conjugare, a acidului salicilic.
COOH
OH
acid salicilic

O
H
O H
O H
H
H
OH
H
COOH
COOH
O
H
glucuronidul acidului salicilic
Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic
[24];
3.3.3.8. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura
enzimatic nemicrozomial
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifce metabolismului
intermediar (ciclul Krebs) i intervin n degradrile substanelor
medicamentoase hidrosolubile i a celor care conin structuri ase-
mntoare compuilor fziologici. Acest tip de enzime se gsesc
rspndite n mod liber n plasm, fcat sau n alte esuturi.
4
A. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele
nemicrozomiale
A.
1.
Reacii de oxidare
a. Oxidarea alcoolilor i aldehidelor
La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze
pn la aldehid, dup care continu pn la acid carboxilic. n
continuare se va prezenta oxidarea la acest nivel a alcoolului etilic.
CH
3
-CH
2
-OH CH
3
-CH=O CH
3
-COOH
alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic
b. Oxidarea monoaminelor
Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina,
adrenalina sunt biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare
se va prezenta schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin
aceast modalitate:
R-CH
2
-CH
2
-NH
2
R-CH
2
-COOH

dezaminare oxidativ (MAO)
(-NH
3
)
Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene
n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele
biogene mai pot f transformate i n prezena unei alte enzime, cum este:
catecolortometiltransferaza (COMT).
c. Oxidarea purinelor
Nucleul purinic este ntlnit n nucleul a numeroi compui
endogeni, cum sunt bazele purinice, care sunt componente ale
materialului genetic etc.
5
n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i n
alte substane de origine exogen, cum sunt: cofeina, teoflina,
teobromina etc. Oxidarea purinelor are loc n urma demetilrii urmat de
oxidare. In cazul cofeinei se obine prin demetilare 1- metilxantina care
apoi este oxidat sub infuena xantinoxidazei n acid 1N-metiluric.
A.
2.
Reacii de hidroliz
Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri,
care n organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul
salicilic, procaina, palmitatul de cloramfenicol etc. n continuare se vor
prezenta cteva dintre aceste tipuri de hidroliz:
HOOC-C
6
H
4
-OOC-CH
3
HOOC-C
6
H
4
-OH

Acid acetilsalicilic

hidroliz enzimatic

Acid salicilic
Figura nr. 3.10. Hidroliza acidului acetilsalicilic
Uneori, se utilizeaz sub form de esteri (pro-druguri) substane
medicamentoase care neesterifcate au gust neplcut. Prin esterifcare, se
corecteaz caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup
absorbie sau la nivel intestinal are loc hidroliza acestor substane,
elibernd substana activ. O astfel de substan utilizat sub form de
esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol.
Exist substane care sunt utilizate sub form esterifcat cu scopul de a
realiza un efect retard, substana medicamentoas activ eliberndu-se
lent prin hidroliza esterului respectiv, ca de exemplu: undecaonat de
testosteron, decaonat de fupentixol etc
Exist substane care sunt metabolizate sub infuena esterazelor
n snge, ceea ce explic durata de aciune scurt a acestor substane
medicamentoase, ca de exemplu: procaina, suxametoniu etc.
b. Hidroliza amidelor
6
Substanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt:
lidocaina, procainamida, izoniazida, pot f hidrolizate de garnitura
nemicrozomial citosolic. n continuare se va prezenta modul n care
este metabolizat izoniazida, care iniial este acetilat iar apoi este
hidrolizat de enzime specifce rezultnd un metabolit hepatotoxic
(acetilhidrazida):
N
C
O
NH NH
2
izoniazida
(hidrazida acidului
izonicotinic)

N
C
O
NH NH C
O
CH
2
acetil
izoniazida

N
C
O
OH
acid
izonicotinic

C H
3
C
O
NH NH
2
acetilhidrazida

Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24]
c. Reacii de decarboxilare
Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului,
find sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop
utilizndu-se L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene.
Prin decarboxilarea unor substane poate avea loc activarea lor n
organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizat ca medicament
antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera hematocefalic, activarea
producndu-se n sistemul nervos central, dup hidroliza acestei
substane n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic.
B. Tipuri de reacii ale stadiului II, catalizate de enzime
nemicrozomiale
Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii
sintetice i cuprind diferite conjugri ale produilor rezultai n urma
transformrilor din stadiul I. Dintre reaciile stadiului II amintim
7
urmtoarele: acetil-conjugarea, glucuron-conjugarea, sulfuron-
conjugarea, glutation-conjugarea etc.
a. Acetil-conjugarea amidelor
Acetilarea este o reacie specifc amidelor. n general, n urma
reaciilor stadiului II crete solubilitatea metabolitului acetilat. n cazul
acetilrii gruprii aminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului
de reacie, determinnd n anumite situaii chiar suferine renale,
datorit cristaluriei. n cazul administrrii sulfamidelor este important s
se administreze cantiti sporite de lichid, pentru a se elimina
inconvenientele pe care le pot produce metaboliii acetilai ai sulfamidelor.
n continuare se va prezenta reacia acetilrii pe cale enzimatic a
sulfamidelor sub infuena acetiltransferazei i n prezena
acetilcoenzimeiA:
N H
2
SO
2
NH R
sulfonamid
0
C H
3
C
O
S Co A

NH SO
2
NH R C
O
C H
3
derivat acetilat
0
Co A SH
Figura nr.3.12. Acetilarea enzimatic a sulfonamidelor
b. O-, S-, N-metilarea aminelor i fenolilor
Transferul de grupri metil la nivelul gruprilor hidrofle fenolice
sau aminice are loc la nivelul citosolului sub aciunea enzimatic a
metiltransferazei. Metilarea gruprii fenolice, a catecolaminelor, are loc
sub infuena catecolortometiltransferazei (COMT), biotransformare care
se desfoar aproximativ concomitent cu dezaminarea oxidativ a
monoaminooxidazei (MAO].
c. Sulfuron-conjugarea fenolilor
Prin sulfuron-conjugare sunt metabolizate diferite substane, cum
sunt: alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice etc. Acest tip de reacii la
nivel citoplasmatic se desfoar sub infuena fosfoadenozil-
fosfosulfatului (PAPS). Acest tip de biotransformare este prezentat prin
urmtoarea reacie general:
sulfo-conjugare
Ar OH Ar O SO
3
H
fenol PAPS sulfoconjugat
d. Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici
Acidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea n
stadiul II, prin conjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicin etc. n
urma acestui tip de conjugare, acidul salicilic este transformat n acid
saliciluric i acidul benzoic n acid hipuric. Prin aminoacid-conjugare
sunt metabolizai i unii compui endogeni, ca de exemplu acizii biliari
etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezult acid glicocolic iar
prin conjugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. n continuare se
va prezenta modul n care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:
O H
C H
3
H
H
H
H
CH
3
OH
H C H
3
C
OH
R
O
acid biliar
C H
2
C
O
OH
NH
2
glicina

O H
C H
3
H
H
H
H
CH
3
OH
H C H
3
C
N
H
O
R
C
O
OH
acid glicocolic
(acid glicodezoxicolic)

Figura nr. 3.13. Glicocol - conjugarea acizilor biliari;
e. Glutation conjugarea
Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din
stadiul II, rolul acestei biotransformri este de a realiza detoxiferea unor
epoxizi, dar i de a grbi eliminarea unor substane exogene. Un rol
important al acestui tip de metabolizare este n metabolizarea
(
paracetamolului, dei numai un procent de 5% din cantitatea de
medicament este supus glutation-conjugrii (cea mai mare parte find
glucuron-conjugat), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea
gruprilor SH libere ale glutationului, avnd urmri toxice hepatice, ca
insufcien hepatic, necroza hepatic etc. Antidotul n intoxicaia cu
paracetamol este acetilcisteina.
3.3.3.9. Interaciuni medicamentoase n cadrul proceselor de
metabolizare
n urma administrrii concomitente a mai multor substane
medicamentoase, pot exista infuene privind metabolizarea enzimatic
de la nivel microzomial, rezultnd, n funcie de medicament, urmtoarele
procese:
, inducie enzimatic;
, inhibiie enzimatic;
, autoinducie enzimatic.
a. Inducia enzimatic
Este procesul de stimulare a sintezei unor enzime, cu rol
important n metabolizarea altor substane medicamentoase. Sub
aciunea unei substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic este
stimulat sinteza enzimelor microzomiale la nivelul citocromului P
450
. Ca
urmare a induciei enzimatice, crete metabolizarea unor substane
medicamentoase care nu sunt nrudite structural. Prin creterea induciei
enzimatice scade concentraia plasmatic i implicit efcacitatea
terapeutic, datorit biotransformrii excesive a medicamentelor.
Fenomenul de inducie enzimatic este dependent de mai muli factori, ca
de exemplu:
, specie, unele substane medicamentoase, ca de exemplu:
tolbutamida produc inducie enzimatic la animalele de
experien, fenomenul nentlnindu-se la om;
, este dependent de doz, inducia crescnd proporional cu
creterea dozelor de substan inductor-enzimatic;
()
, poate produce un efect variabil ca durat, dup ncetarea
administrrii substanei medicamentoase, cu efect inductor
enzimatic.
Substanele medicamentoase cu aciune de acest tip sunt
numeroase i aparin la diferite grupe, ca de exemplu:
, hipnotice sedative (barbiturice, glutetimida etc.);
, tranchilizante (meprobamat);
, anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina);
, hormoni steroizi;
, antibiotice (rifampicina);
, antimicotice (griseofulvina).
Cnd n schema terapeutic se administreaz medicamente cu
efect inductor enzimatic, trebuie ajustate dozele substanelor utilizate sau
este indicat chiar monitorizarea concentraiei plasmatice a substanelor
medicamentoase cu care se administreaz concomitent. n afar de
substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic, exist diferite
substane exogene care pot produce inducie enzimatic, ca de exemplu:
fumul de igar etc.
Exist situaii n care efectul inductor enzimatic este benefc, ca de
exemplu:
- n icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creterea
activitii UDP-glucuroniltransferazei, enzim care este implicat n
conjugarea bilirubinei. n alte situaii, ca de exemplu n porfria hepatic,
inducia enzimatic este foarte duntoare.
b. Autoinducia enzimatic
Exist substane medicamentoase care dup administrare
stimuleaz producerea de enzime care produc propria lor metabolizare.
Aceste substane sunt numite autoinductoare enzimatice.
c. Inhibiia enzimatic
(1
Este efectul prin care anumite substane inhib producerea de
enzime implicate n biotransformrile altor substane. n unele situaii,
fenomenul de inhibiie enzimatic are aplicaii terapeutice, ca de exemplu:
, medicamente IMAO (inhibitoare ale monoaminooxidazei);
, inhibitoare a enzimei de conversie, a Angiotensinei I n
angiotensin II;
, inhibitori de -lactamaze.
Exist desigur situaii n care inhibiia metabolizrii unor
substane medicamentoase poate avea efecte duntoare prin creterea
concentraiei plasmatice. Pentru a preveni aceste efecte, este important ca
dozele s fe ajustate n aa mod nct concentraia plasmatic a
substanelor medicamentoase s rmn n domeniul terapeutic. Exist
multe substane cu efect inhibitor enzimatic.
n continuare se vor prezenta urmtoarele substane din aceast
categorie:
, cimetidina scade metabolizarea anticoagulantelor perorale a
benzodiazepinelor, a fenitoinei etc.;
, eritromicina scade metabolizarea hepatic a teoflinei,
carbamazepinei, ergotaminei etc.
n situaia cnd se impun n schema terapeutic asocieri de
substane medicamentoase care au infuene asupra enzimelor
metabolizante, se impune verifcarea i respectiv ajustarea dozelor.
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism
3.3.4.1. Defniie-generaliti
Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie
a substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al
eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:
a. Calea de eliminare
(2
Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de
exemplu: renal, biliar, salivar, piele etc.
b. Mecanismele implicate n eliminare
Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea
de administrare i de substana medicamentoas.
c. Viteza eliminrii
d. Efecte posibile la locul eliminrii
e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii
f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit)
3.3.4.2. Excreia renal
Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume:
, starea fziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un
clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut);
, pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH
alcalin al urinei i invers);
, tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele
cu distribuie limitat se elimin mai rapid);
, legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent
ridicat de proteine se elimin mai lent).
Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:
, fltrarea glomerular;
, reabsorbia tubular;
, secreia tubular.
a. Filtrarea glomerular
Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate
molecular relativ < dect 70.000, fltreaz glomerular. Trecerea
substanelor medicamentoase sau a metaboliilor n urina primar este
direct proporional cu cantitatea de plasm fltrat i cu concentraia
moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.
b. Reabsorbia tubular
(3
Este procesul prin care substanele medicamentoase fltrate
glomerular trec din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul
interstiial sau intravascular. Transferul substanelor medicamentoase
din urina primar, n diferite spaii hidrice ale organismului, are loc prin
fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel, substanele reabsorbite
sunt substane liposolubile cu coefcient de partiie ridicat. Substanele
ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate.
Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH.
Alcalinizarea urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat
va crete eliminarea.
Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va
crete eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din
punct de vedere toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic.
c. Secreia tubular
Anumite medicamente pot f eliminate prin secreii tubulare active.
La acest nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau
pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu structur
asemntoare pot intra n competiie cu diferite substane endogene sau
exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul scade
eliminarea penicilinei, crescnd concentraia plasmatic a acesteia.
Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare
notat cu Ke, care se poate afa din urmtoarea relaie:
Ke = Cl / Vd
Cl = clearance renal al substanei respective;
Vd = volum aparent de distribuie.
Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de
clearance-ul creatininei, care n condiii fziologice are valori de 120-140
ml/minut. La valori mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de
a face cu insufcien renal avansat.
3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv
(4
Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la
acest nivel, ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.
3.3.4.4. Eliminarea biliar
Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin
mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil
n funcie de structura chimic a substanelor respective, existnd
urmtoarele sisteme de transport:
, pentru acizi organici;
, pentru baze organice;
, pentru steroizi.
Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme
transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar
este dependent de fuxul biliar. Printre medicamentele care se elimin
biliar, amintim substane medicamentoase cu importan terapeutic, n
diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina,
tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca de exemplu: digoxina,
hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din
intestin, realiznd circuitul enterohepatic.
3.3.4.5. Eliminarea prin saliv
Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, find
desigur de importan redus. Totui, unele substane care se elimin
prin saliv pot realiza la locul eliminrii concentraii asemntoare celor
plasmatice, find astfel posibil dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu
se poate recolta snge. Prin saliv se elimin substane ca de exemplu:
mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I
-
), bromul (Br
-
) etc.
3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat
Este o modalitate de eliminare care este important a f cunoscut,
deoarece medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul.
Concentraii ridicate n secreia lactat sunt realizate de substane
lipofle. Substane cu consecine grave asupra nou-nscutului i care se
elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc.
(5
3.3.4.7. Eliminarea pulmonar
Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice
generale), eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot
pulmonar se mai pot elimina i alte substane, ca de exemplu: iod,
benzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realizndu-se la nivelul
glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanele la acest
nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumul secreiilor
glandelor bronhice.
3.3.4.8. Eliminarea prin piele
Prin piele, substanele medicamentoase pot f eliminate n dou
moduri:
, prin secreiile glandelor sudoripare;
, i prin secreiile glandelor sebacee.
Uneori eliminarea la acest nivel poate f util n farmacoterapie, ca
de exemplu: griseofulvina, utilizat pentru tratamentul micozelor
cutanate. Prin piele se elimin substane ca arsen (As), iod (I
-
), brom
(Br
-
), metale grele, uleiuri volatile etc.
3.4. Parametri farmacocinetici 3.4. Parametri farmacocinetici
Principalii parametrii farmacocinetici sunt:
- biodisponibilitatea;
- volumul aparent de distribuie;
- clearance-ul;
- timpul de njumtire;
- i concentraia plasmatic.
3.4.1. Biodisponibilitatea
Acest parametru a fost prezentat deliat n capitolul II.
(6
3.4.2. Volumul aparent de distribuie
Acest parametru evideniaz modul n care se distribuie substan-
ele medicamentoase n organism.
Vd=D/ C
0
.
D = doza de substan medicamentoas administrat exprimat n
mg/kg corp/zi.
C
0
= concentraia plasmatic exprimat n mg/l.
Volumul de distribuie este exprimat n litri sau n litri/kg.
n funcie de modul de distribuie al substanei, volumul de
distribuie poate avea diferite valori, ca de exemplu:
- Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp cnd distribuia substanei se face
numai n spaiul intravascular;
- Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n
spaiul intravascular i interstiial;
- Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n
spaiul intravascular, interstiial, ct i intracelular.
Volumul de distribuie nu exprim un volum real, ci doar un volum
imaginar avnd o semnifcaie relativ. Volumul de distribuie teoretic
exprim volumul total de lichid din organism n care se dizolv
medicamentul, presupunnd c substana la care se face referire
realizeaz concentraii egale n toate compartimentele hidrice.
n realitate, distribuia substanei n diferitele compartimente
hidrice este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: pKa, pH,
tipul de membran, structura chimic a substanei respective, coefcient
de partiie, vascularizaie, legare plasmatic etc.
Se poate concluziona c substane medicamentoase puternic
ionizate sau puternic legate plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu
greutate molecular mare, cum sunt dextranii, nu se distribuie din
compartimentul vascular n alte compartimente.
(7
Alte substane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina,
penicilina, care au un volum de distribuie de 10-20 de litri, se distribuie
i n spaiul interstiial.
Exist substane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul,
teoflina, prednisonul, fenitoina, care au un volum de distribuie de 30-40
de litri, care se distribuie practic n toate compartimentele hidrice din
organism.
Exist i substane puternic legate de proteinele tisulare sau care
se acumuleaz preferenial n anumite esuturi (tiroid etc.), n lipide,
unde realizeaz concentraii ridicate.
La aceste substane volumul de distribuie este mai mare dect
volumul total de ap din organism, ca de exemplu:
- digoxina are un volum aparent de distribuie de 700 de litri;
- imipramina are un volum aparent de distribuie de 2100 de litri;
Volumul de distribuie pentru aceeai substan medicamentoas
poate diferi n funcie de mai anumii factori, ca de exemplu: vrst,
greutate corporal, sex, stare patologic etc.
3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor [26]
Clearance-ul unei substane medicamentoase este cel mai
important parametru farmacocinetic. n mod frecvent se face referire la
clearance-ul plasmatic, care este egal cu volumul de plasm epurat n
unitatea de timp i se calculeaz cu urmtoarele formule:
Clp=D/ASC
D = doza administrat n mg;
ASC = aria de sub curb a concentraiei plasmatice n mg/litru,
msurarea fcndu-se la diferite intervale de timp.
sau:
Clp=Ke x Vd
Ke = constanta de epurare specifc substanei respective;
(
Vd = Volumul de distribuie.
Clearance-ul se exprim n litri/or sau n ml /minut.
Cunoaterea clearance-ului este important pentru stabilirea
dozelor, astfel nct concentraia plasmatic s fe meninut n domeniul
terapeutic pe toat perioada tratamentului. Dac se consider c
absorbia substanei medicamentoase este de 100%, doza necesar
pentru meninerea concentraiei plasmatice terapeutice se calculeaz cu
ajutorul urmtoarei relaii:
D=C x Cl x t
D= doza administrat;
C = concentraia plasmatic dorit;
Cl = clearance-ul;
t = intervalul dintre doze.
Clearance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului
din organism, de aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel:
Cl
t
=Cl
h
+ Cl
r
+ Cl
al
;
Cl
h
=clearance-ul hepatic;
Cl
r
= clearance-ul renal;
Cl
al
= clearance-ul altor organe.
Clearance-ul de organ defnete capacitatea intrinsec de epurare a
organului respectiv i este n strns corelaie cu debitul circulator al
organului respectiv.
Cl
org
= Q
s
x Cl
int
/(Q + Cl
int
);Cl
org
= Q x Cl
int
/Q + Cl
int
Cl
org
= clearance-ul de organ;
Cl
int
= clearance-ul intrinsec;
Q
s
= debitul circulator al organului respectiv;
Cnd clearance-ul intrinsec este mic raportat la debitul circulator
al organului respectiv, epurarea nu este infuenat de debitul sanguin
local.
((
Cnd clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la debitul
circulator al organului respectiv, epurarea este infuenat de modifcarea
debitului sanguin local.
Deoarece parametrii funcionali renali sunt mai uor de investigat
dect la alte organe, clearance-ul total se poate calcula astfel :
Cl total=Cl renal + Cl nereal
Aceast relaie permite aprecierea contribuiei rinichiului n
eliminarea medicamentului respectiv. De exemplu, dac o substan
medicamentoas are un cleareance plasmatic de 140 ml/minut si se
elimin renal 70%, atunci cleareance-ul renal se calculeaz astfel:
Cl renal=140 x 70/100 = 98 ml/minut.
n aceast situaie, cleareance-ul nerenal va f:
Cl nerenal = 140-98=42 ml/min.
Dac se compar clearance-ul renal al unei substane medi-
camentoase cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eli-
minare renal a substanei medicamentoase respective. Dac cele dou
valori sunt egale, rezult c substana respectiv se comport ca i
creatinina n ce privete fltrarea glomerular, dar nu se secret i nici nu
se resoarbe tubular. Dac clearance-ul este diferit, intervin fe fenomene
de secreie, fe de resorbie tubular, i anume:
- dac clearance-ul substanei este mai mare dect clearance-ul
creatininei, substana respectiv fltreaz glomerular dar se secret i
tubular;
- dac clearance-ul substanei este mai mic dect clearance-ul
creatininei, substana respectiv se reabsoarbe tubular;
3.4.4. Timpul de njumtire
Este timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a
unei substane medicamentoase cu 50 %.
Timpul de njumtire depinde de volumul de distribuie i de
modalitile de epurare a substanelor medicamentoase din organism.
1))
T
1/2
=ln 2/ K
e
K
e
= constanta de eliminare;
K
e
= Cl/Vd.
Cl = clearance-ul total (l/h);
V
d
=volumul de distribuie (l);
T
1/2
=ln 2/Cl/ V
d
-T este invers proporional cu cleareance-ul plasmatic V
d
= ln 2 x
Vd/Cl=0,693xVd/Cl=0,693/Ke;
n urma celor prezentate se poate afrma c:
-T este direct proporional cu volumul de distribuie;
Timpul de njumtire este dependent de vrst i este foarte
important pentru stabilirea intervalului dintre administrri, pentru a
menine o concentraie plasmatic n domeniul terapeutic;
3.4.5. Concentraia plasmatic
Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui
valoare se obine prin dozarea concentraiei substanei medicamentoase
n plasma sanguin.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este
dependent de realizarea i meninerea concentraiei plasmatice n limitele
domeniului terapeutic.
Concentraia plasmatic depinde de urmtorii factori;
- doza administrat;
- calea de administrare;
- i de proflul farmacocinetic al substanei medicamentoase respective.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este
dependent de realizarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune.
Evidenierea concentraiei substanei medicamentoase la locul de
aciune este greu sau aproape imposibil de realizat, ns tim c aceast
concentraie este n echilibru cu cea plasmatic. De aceea, din punct de
1)1
vedere clinic este important s se cunoasc concentraia plasmatic
efcace.
Substanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de
vedere al siguranei terapeutice, prin indice terapeutic. Indicele terapeutic
se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii;
I ter. = D.L. 50/D.E. 50;
D.L.50=doza letal pentru 50% din animalele de experien;
D.E.50= este doza la care se manifest efectul terapeutic la 50% din
animalele de experien;
Pentru o siguran terapeutic este bine ca indicele terapeutic s
fe cel puin egal cu 10. Pentru substanele medicamentoase cu indice
terapeutic mic este necesar monitorizarea concentraiei plasmatice. n
practic se face referire la trei domenii de realizare a concentraiei
plasmatice (aa cum sunt prezentate n fgura nr. 3.14.) i anume:
- domeniul subterapeutic;
- domeniul terapeutic;
- domeniul n care apar reacii adverse de tip toxic pronunate.
Domeniul
Toxic
-----------------
Domeniul
Terapeutic
------------
Domeniul
Subterap.
Figura nr. 3.14. Concentraii plasmatice realizate dup administrarea unui
medicament n diferite doze.
1)2
3.5. Tipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor 3.5. Tipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor
din organism [26] din organism [26]
Etapele ADME se deruleaz dup o cinetic care este dependent
de mai muli factori, i anume
, substana medicamentoas;
, cantitatea de substan medicamentoas;
, forma farmaceutic;
, calea de administrare etc.
Majoritatea acestor procese se deruleaz conform unei cinetici de
ordinul 1 sau 0.
n toate aceste etape, viteza este egal cu variaia concentraiei de
substan n unitatea de timp.
dt
d
v =
dQ = variaia cantitii de medicament;
dt = unitatea de timp.
Prin msurtori experimentale s-a constatat c aceast vitez poate f
exprimat prin relaia:
n
C K
dt
d
v = =
K = constant;
C = concentraia medicamentului;
n = ordin al ecuaiei (prin extrapolare ordin al reaciei).
1)3
Dac n = 0 o cinetic de ordinul 0 i
K K C K
dt
d
v = = = = 1
)
Dac n = 1 o cinetic de ordinul 1 i
C K C K C K
dt
d
v = = = =
1 1
n cazul cineticii de ordin 0, viteza este constant n unitatea de
timp i nu depinde de cantitatea de medicament existent la locul
absorbiei (cinetic neliniar).
De exemplu, absorbia cu o cinetic de ordinul 0 se poate realiza n
condiiile administrrii preparatelor retard sau prin administrarea
perfuziei i.v. cu ritm constant.
n cazul cineticii de ordinul I (liniar), viteza procesului (absorbie,
distribuie, metabolizare, eliminare) variaz liniar de concentraia
substanei respective.
Majoritatea substanelor medicamentoase se elimin dup o
cinetic de ordinul I.
Continund argumentarea, se ajunge la concluzia c atingerea C
max
plasmatice se realizeaz dup 4 x T
1/2
, iar epurarea se realizeaz tot dup
4 x T
1/2.
Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:
2 1 1 2 1 1
6(3 + ) 2 ln
T T
K
e
= =
Epurarea dup o cinetic de ordinul 0 apare la puine
medicamente, ca de exemplu la metabolizarea etanolului, care este
limitat la capacitatea alcooldehidrogenazei.
Exist ns un numr relativ mic de medicamente care la doze
terapeutice mari realizeaz concentraii care depesc capacitatea de
1)4
epurare. n aceste situaii, cinetica de eliminare trece de la cinetic de
ordinul I la cinetic de ordinul 0, ca de exemplu: dicumarol, salicilai etc.
Datorit rezultatelor experimentale, s-a impus crearea unor modele
teoretice care s caracterizeze cinetica medicamentelor n funcie de
compartimentul n care se realizeaz distribuia i de unde are loc
eliminarea.
3.6. 3.6. Modele compartimentale Modele compartimentale
3.6.1. Modelul monocompartimental
n mod convenional, pentru acest tip de model se consider
organismul ca un singur compartiment, deziderat realizat la substane
medicamentoase care se distribuie uniform n toate compartimentele
hidrice.
Acest compartiment este caracterizat prin doi parametri:
volumul compartimentului (volumul de distribuie.);
i concentraia substanei medicamentoase n interiorul comparti-

mentului.
Dac organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci
epurarea este singurul proces prin care scade concentraia medicamen-
tului. Aceast afrmaie este prezentat n fgura nr. 3.15.
Absorbie
Ka
Compartiment
central

Ke
1)5
Eliminare
Figura nr.3.15. Model farmacocinetic monocompartimental;
3.6.2. Modelul bicompartimental
Majoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru
care este necesar un model mai complex dect cel monocompartimental.
Distribuia n snge i esuturi nu este instantanee.
Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaiul
i.v.) + unele esuturi n care substana medicamentoas difuzeaz rapid i
un compartiment periferic format din restul esuturilor, cu care
compartimentul central este n echilibru.
Absorbie
Ka
Compartiment
central
K1;2 Compartiment
Periferic
Ke K2;1
Eliminare
Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic bicompartimental
ntre compartimentul central i cel periferic pot exista, din punct
de vedere al instalrii echilibrului, dou situaii, i anume:
1)6
echilibrare rapid (n acest caz find vorba de un compartiment

periferic superfcial),
echilibrare lent (n acest caz find vorba de un compartiment

periferic profund).
3.6.3. Modelul multicompartimental
Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau
pentru evidenierea eliminrii substanei medicamentoase n secreia
lactat se utilizeaz modelul multicompartimental pentru studiul cineticii
acestora n diferite esuturi.
1)7
CAPITOLUL IV
CAPITOLUL IV
FARMACODINAMIE GENERAL
FARMACODINAMIE GENERAL
4.1.1. Defniie
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz
mecanismul de aciune a substanei medicamentoase asupra structurilor
receptoare i evalueaz efectul, adic totalitatea modifcrilor rezultate n
urma interaciunii substanei medicamentoase cu receptorii de la diferite
niveluri, efect produs n urma administrrii medicamentului i transferul
acestuia n compartimentele mediului intern al organismului pentru a
ajunge la locul de aciune.
1)
4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice
produs de substanele medicamentoase
Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modifc n sens pozitiv
sau negativ funciile existente. Legat de aciunea farmacodinamic, se vor
prezenta succint urmtoarele aspecte:
4.1.2.1. Sensul aciunii
Efectul unei substane medicamentoase poate f:
a. STIMULANT la nivelul unei funcii, ca de exemplu:
- stimulante S.N.C.;
- parasimpatomimetice;
- simpatomimetice.
Aciunea stimulant poate rezulta prin creterea tonusului
funcional al unor organe sau prin deprimarea unor funcii antagoniste.
b. INHIBITOR cnd substana medicamentoas acioneaz ca
inhibitor al unei funcii, de exemplu:
- simpatolitice;
- parasimpatolitice;
- deprimante S.N.C.
4.1.2.2. Potena aciunii - este parametrul care defnete capacitatea
substanei medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. Cu
ct efectul este atins la doze mai mici, cu att potena este mai mare.
Efectul farmacodinamic este dependent de doz! Prin mrire dozei poate
crete efectul pn ntr-un anumit punct, numit efect maxim, care nu
poate f depit. Grafc, aceast funcie se poate reprezenta astfel:
1)(
Figura nr. 4.1. Reprezentarea grafc a relaiei doz/efect [26]
Matematic, aceast relaie doz/efect poate f exprimat prin
urmtoarea relaie:
5)
ma%
D! C
C !
!
+
=
; [26]
E = efect;
C = doz;
E
max
= efect maxim;
DE
50
= doza care produce 50 % din efectul maxim.
Aceasta se datoreaz faptului c exist n organism receptori,
efectul find produs n urma interaciunii medicament + receptor. Efectul
maxim se produce la saturarea receptorilor.
Med + R MedR Efect farmacodinamic
Conform relaiei, reacia este reversibil, avnd 2 constante de
vitez:
K
1
= constanta vitezei de formare a complexului MedR;
K
2
= constanta vitezei de desfacere a complexului MedR.
Capacitatea unei substane medicamentoase de a interaciona cu
un receptor depinde de afnitate, i anume de K
a
(constanta de afnitate).
Cu ct aceast constant este mai mare, cu att afnitatea este mai
mare:
2
1
K
K
K
a
=
11)
K
"
K
#
K
"
K
#
Raportul invers este dat de K
d
(constanta de disociere):
1
2
K
K
K
d
=
Minimul curbei doz/efect este dependent de sensibilitatea
receptorilor, iar maximul este dependent de numrul total de receptori.
n mod obinuit, grafcul curbei doz/efect se exprim prin
reprezentarea efectului farmacodinamic n funcie de logaritmul dozei,
rezultnd o curb sigmoid. Deoarece se utilizeaz logaritmul n baza 2,
se numete curb semilogaritmic.
ntre diferite substane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai
populaie de receptori, pot exista diferene n privina potenei, adic a
dozei de substan care produce acelai efect farmacodinamic.
Diferena de poten ntre dou substane a i b poate f
reprezentat grafc aa cum se poate vedea n fgura nr. 4.3.
Figura nr. 4.2. Diferena de potena a sbstanelor medicamentoase a i b.
[26]
Substana a are potena mai mare dect substana b.
Uneori se poate determina potena unei substane T comparativ cu
alt substan de referin R la DE
50
:
111
T = substana de testat;
R = substana de referin;
In acest mod se obine potena relativ P
R
:
P
R
=DE
50(T)
/DE
50(R)
;
Comparnd curbele, se ajunge la urmtoarea concluzie:
- sunt prezentate dou substane care acioneaz pe aceeai populaie
de receptori (pentru c au acelai minim, acelai maxim, aceeai
pant);
- sunt prezentate dou substane la care aciunea pe aceeai populaie
de receptori este dependent de doz. La substana a, efectele se obin
la doze mai mici dect la substana b.
4.1.2.3. Efcacitatea este parametrul prin care se face distincie ntre
dou substane care acioneaz pe aceeai populaie, dar difer din punct
de vedere al efectului maxim posibil. n fgura nr. 4.4. se reprezint grafc
modul de aciune a dou substane a i b.
Figura nr. 4.3. Prezentarea grafc a curbelor efcacitate n funcie de
logaritmul n baza 2 a dozei pentru dou substane cu efcacitate diferit.
Substana b este mai efcace dect substana a.
112
Exemplu: furosemidul produce un efect maxim superior hidroclorazidei.
4.1.2.4. Selectivitatea
De preferat ar f ca o substan medicamentoas s acioneze ntr-o
anumit zon-int i s nu infueneze fziologic alte organe, aparate,
sisteme etc.
Acest deziderat poate f atins ns n foarte puine cazuri, i anume
n cazul sistemelor terapeutice utilizate n terapia la int. Totui, cnd
vorbim despre selectivitate, ne referim la aciunea substanei
medicamentoase pe un teritoriu ct mai restrns, acionnd benefc n
teritoriul afectat i fr a infuena defavorabil funciile altor organe, ca de
exemplu: medicamentele care acioneaz asupra tiroidei s acioneze doar
la nivelul acestui organ. Selectivitatea este legat i de densitatea
cmpului receptorial n anumite organe, ca de exemplu:
substanele care acioneaz pe sistemul nervos simpatic

acioneaz predominant pe aparatul cardiovascular;
substanele care acioneaz predominant pe S.N.V. parasimpatic,

acioneaz predominant pe tractul digestiv etc.
Substanele medicamentoase acioneaz n funcie de structura
endogen (receptor) afectat de pe un anumit teritoriu, avnd n acest
mod un spectru de aciune. n cazul antibioticelor i chimioterapicelor,
spectrul de aciune se refer la germenii afectai de aceste substane.
4.1.2.5. Latena reprezint intervalul de timp necesar de la
administrarea unui medicament pn la apariia efectului
farmacodinamic. Latena este dependent de mai muli factori, ca de
exemplu:
substana medicamentoas;
forma farmaceutic;
proflul farmacocinetic, farmacologic, al substanei medicamen-

toase;
calea de administrare etc.;

113
Pentru substanele medicamentoase administrate intravenos,
latena este mai scurt, deoarece este eliminat un parametru
farmacocinetic, i anume absorbia.
4.1.2.6. Timpul efectului maxim i durata aciunii
a. Timpul efectului maxim este timpul n care substana medicamen-
toas este capabil s produc un efect maxim terapeutic, aceast
aciune find dependent de mai muli factori, ca de exemplu:
proprietile farmacocinetice;
proprietile farmacodinamice etc.

Acest parametru este foarte important pentru a se putea evalua n
mod corect valoarea prescrierii unei anumite doze.
b. Durata aciunii este intervalul de timp n care se menine efectul
farmacodinamic al substanei medicamentoase.
Durata aciunii este dependent de semiviaa substanei
medicamentoase n organism, adic de timpul de njumtire.
Durata aciunii este dependent de mai muli factori:
K
a
constanta de afnitate a substanei medicamentoase fa de
receptor;
tipul de legtur (covalent, van der Waals etc.);
forma farmaceutic;
timpul de njumtire i ali parametrii farmacocinetici;
calea de administrare etc.

4.1.2.7. Tipul de aciune
Medicamentele pot f clasifcate n funcie de tipul de aciune, pe
baza urmtoarelor criterii:
a)Dup intensitatea efectelor:
aciune principal;
aciune secundar.
b)Dup modul de administrare:
utilizare topic;
utilizare sistemic.
114
c)Dup modul de aciune farmacodinamic:
direct (agoniti);
indirect (substane medicamentoase care stimuleaz biosinteza

mediatorului etc.).
d)Dup selectivitate:
selective (specifce), substane care acioneaz pe un teritoriu ct

mai limitat;
neselective (nespecifce), substane care acioneaz pe un teritoriu

ct mai larg.
e)Dup gradul de legtur medicament receptor:
reversibil, majoritatea complexelor medicament receptor au o

via limitat;
ireversibil foarte puine, ex. AgNO

3.
f)n funcie de tipul de terapie:
etiotrop;
- simptomatic;
- de substituie;
- patogenic etc.
g)Dup tipul de receptor acionat de substana medicamentoas:
adrenergic;
colinergic;
histaminergic;
dopaminergic;
serotoninergic;
purinergic etc.
h)Dup mecanismul de aciune:
h
1
mecanism fzic (adsorbante ale secreiei gastrice);
- h
2
mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de
exemplu: NaHCO3);
h
3
mecanism biochimic (interaciunea medicament-receptor);
115
h
4
aciune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de
conversie Angiotensin I n Angiotensin II).
4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei
medicamentoase n organism
Substanele medicamentoase acioneaz n organism la diferite
niveluri, i anume :
- molecular;
- celular;
- la nivel de organ, esut, aparat, sistem sau la scara ntregului
organism.
4.1.3.1. Aciunea substanei medicamentoase (S.M.) la nivel
molecular
4.1.3.1.1. Generaliti
La nivel molecular, substanele medicamentoase pot aciona prin
dou modaliti:
a. Mecanisme nespecifce (neselective) care implic procese de
ordin fzic sau fzico-chimic, ca de exemplu:
efectul antiacidelor n gastrite hiperacide,
sau a substanelor utilizate n corectarea dezechilibrului acido-

bazic etc.
b
.
Mecanisme specifce (selective) cnd substana acioneaz n
mod specifc asupra unor structuri biologice sau intervin n diferite
procese biochimice.
n funcie de modul specifc de aciune, avem urmtoarele situaii,
cnd:
b.
1
. Substanele medicamentoase intervin n anumite procese
biochimice care pot avea loc la diferite niveluri, i anume:
o la nivelul canalelor ionice (blocani de calciu etc.);
o prin stimularea activitii unor enzime membranare;
o prin creterea sau scderea biosintezei mediatorilor etc.
116
b.
2.
Substana medicamentoas interacioneaz cu anumite structuri
biologice, numite receptori. Receptorii sunt macromolecule proteice care
au anumite situsuri, structuri care leag n mod specifc un mediator
fziologic sau o substan medicamentoas, legturile formate ntre
substana medicamentoas i receptor (S.M. R) sunt legturi de tipul:
legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi Van der Waals etc., i mai
rar legturi de tip covalent.
Formarea legturii ntre substana medicamentoas i receptor are
cteva caracteristici, i anume:
saturabilitate (legare limitat);

- stereoselectivitate (un ligand cu o anumit structur spaial se
poate lega de receptor chiar dac difer ca structur brut de ligandul
endogen, ca de exemplu: nicotina se poate lega de receptorii
colinergici, iar ca structur chimic difer de acetilcolin);
substana medicamentoas poate f deplasat de pe receptori de

ctre compui cu afnitate mai mare;
sensibilitate la variaii de pH, temperatur etc.

4.1.3.1.2.Etape ale interaciunii substan medicamentoas-
receptor
Acest tip de interaciune presupune cteva etape i anume:
- legarea substanei medicamentoase de receptor;
- activarea receptorului receptorul sufer o modifcarea struc-
turii capabil s transmit un semnal;
- amplifcarea semnalului biologic, care poate f realizat de
mesageri secunzi, care pot f diferite enzime sau ioni, rezultnd reacii
metabolice de tip cascad;
- obinerea efectului farmacodinamic, care poate f:
stimulant (contracie, hipersecreie, stimularea proceselor metabolice etc.,
sau inhibitor (relaxare, hiposecreie, inhibarea proceselor metabolice etc.).
4.1.3.1.3.Tipuri de liganzi
117
Substane medicamentoase exogene care ndeplinesc rol de agonist
sau antagonist ct i mediatorii fziologici endogeni sunt mesageri primi.
Dependent de relaia existent ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor,
exist urmtoarele situaii: mediator biogen, agonist i antagonist.
Capacitatea substanei medicamentoase de a se lega de o structur
se numete afnitate.
Substanele medicamentoase pot determina diferite efecte n urma
legrii de receptori, efecte n strns corelaie cu structura substanei i
cu structura complexului format etc. Cnd n urma legturii efectul
rezultat este asemntor efectului mediatorului fziologic, substana
medicamentoas are activitate intrinsec.
Dependent de relaia dintre substana medicamentoas i
mediatorul biologic, substanele medicamentoase se mpart n
urmtoarele grupe:
agoniti (deplini, pariali etc.);
antagoniti.
a. Substane medicamentoase de tip agonist
Aceste substane sunt mprite n mai multe subgrupe, i anume:
agoniti deplini;
agoniti pariali;
agoniti inveri;
agoniti antagoniti etc.

a
1
Agoniti deplini
Sunt substane medicamentoase care au afnitate fa de receptori
i activitate intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea
fziologic a mediatorului endogen.
Foarte des sunt ntlnite asocierile medicamentoase.
n fgura nr. 4.4. se reprezint grafc curbele rezultate n urma asocierii a
doi agoniti deplini comparativ cu curba rezultat la administrarea doar a
unuia dintre agoniti. Cnd se utilizeaz doi agoniti deplini (a, b), n
combinaie se obine acelai efect, dar la doze mai mici. Curbele rezultate
11
au: acelai minim, aceeai pant, acelai maxim, dar n urma asocierii
curba este deplasat spre stnga, deoarece prin asociere scade latena.

Figura nr. 4.4.
Figura nr.4.4. Curbele reprezentnd asocierea a doi agoniti (a+b) deplini
comparativ cu un agonist deplin (a).
a
2
Agoniti pariali
Exist substanele medicamentoase care acioneaz ca agoniti,
dar care produc efecte submaximale.
La asocierea unei asemenea substane cu un agonist deplin apar
urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca
agonist, iar la doze mari se comport ca antagonist.
Reprezentnd grafc asocierea unui agonist deplin cu agonist
parial, se obin urmtoarele curbe:
11(

Fi$ura nr. %.&. Curbele repre'ent(nd asocierea a unui a$onist deplin
)a* cu un a$onist par+ial )b*, comparativ cu un a$onist deplin )a*.
La doze mici curba, doz/efect este deplasat spre stnga (efectul
este obinut la doze mai mici). Explicaia pentru acest fenomen este
urmtoarea: substana b are afnitate pentru receptorii farmacologici ai
substanei a, dar activitatea intrinsec este intermediar ntre a i 0
(activitatea unui blocant). La doze mici, o parte dintre receptori vor f
ocupai de substana a, iar o parte din receptori vor f ocupai de
substana b, care va produce un efect mai mic dect substana a. (Efectul
substanelor a + b va f mai mare dect al substanei a, de aceea curba
este deplasat spre stnga.
La doze mari, substana b deplaseaz substana a de pe unii
receptori, efectul maxim find mai mic dect dac ar f administrat
numai substana a. Substana b acioneaz la doze mici ca agonist, iar la
doze mari ca antagonist. Efectul antagonist al substanei b se manifest
doar n prezena substanei a.
a
3
. Agoniti inveri
Sunt substane medicamentoase cu afnitate pe receptor, dar cu
activitate intrinsec negativ, ca de exemplu: substanele
medicamentoase din grupa carbolinelor stimuleaz receptorii
benzodiazepinici, rezultnd efecte opuse benzodiazepinelor.
Att efectul agonitilor, ct i efectul agonitilor inveri sunt blocate
de antagoniti, ca de exemplu: fumazenil.
a
4
. Agoniti antagoniti
Unele substane medicamentoase pot avea afnitate pe mai multe
subtipuri de receptori, avnd activitate intrinsec numai pe unele din
aceste subtipuri Astfel de substane medicamentoase acioneaz ca
agonist pe un receptor i ca antagonist pe ali receptori. Un astfel de
12)
exemplu este: pentazocina, care acioneaz agonist pe receptori K i , dar
antagonist pe receptori .
b. Substane medicamentoase cu efect antagonist
Substanele medicamentoase care au afnitate pe receptor, dar nu
posed activitate intrinsec, blocnd receptorul, acesta nefind disponibil
pentru legarea agonistului sau mediatorului fziologic se numesc
antagoniti. Substanele antagoniste se mpart n dou grupe:
b
1
. Antagoniti competitivi
Sunt agoniste substanele care posed afnitate pe receptor, se
leag la acelai situs ca i mediatorul fziologic, dar nu prezint activitate
intrinsec. Dac se administreaz o asemenea substan n prezena
unui agonist, se obine o curb cu aceiai parametri ca la administrarea
agonistului, dar deplasat spre dreapta.
Explicaia deplasrii curbei spre dreapta (ceea ce presupune
acelai efect obinut la doze mai mari de agonist n prezena
antagonistului) este urmtoarea: substana b se fxeaz pe receptorii
farmaceutici ai substanei a, mpiedicnd fxarea acesteia i, desigur,
neavnd activitate intrinsec. Totui, la doze mari, substana a depla-
seaz substana b de pe receptori, efectul obinndu-se doar la concen-
traii mai mari din agonist. Acest tip de antagonism, n care agonistul
intr n competiie cu antagonistul, se numete antagonism competitiv.
b
2
. Antagoniti necompetitivi
Substanele medicamentoase care au afnitate fa de receptori,
dar se leag pe un alt situs nvecinat situsului pe care se leag
mediatorul endogen, producnd modifcri sterice care mpiedic legarea
acestuia, se numesc antagoniti necompetitivi.
Dac se reprezint grafc curba doz/efect pentru un agonist
competitiv i asocierea agonist + antagonist necompetitiv, se obine
urmtoarea situaie:
121
Fi$ura nr. %.-. Curbele repre'ent(nd asocierea a unui a$onist deplin )a* cu un
anta$onist necompetitiv )b*, comparativ cu un a$onist deplin )a*.
n urma asocierii substanei a + b, curba se deplaseaz spre
dreapta, nu este paralel cu curba doz/efect a agonistului i are un efect
maximal inferior substanei a, ceea ce arat c cele dou substane
acioneaz pe cmpuri receptoriale diferite.
Substanele a i b sunt antagoniti necompetitivi.
4.1.3.2. Aciunea la nivel celular
Majoritatea substanelor medicamentoase acioneaz la nivel
celular, unde structurile, int sunt situate la 3 nivele:
A. La nivelul membranei celulare unde se gsesc receptori sau
enzime care au rol important n starea membranei. Membrana celular
este polarizat n urmtorul mod: pozitiv pe faa exterioar i negativ pe
faa interioar a membranei:
Ca urmare a aciunii substanelor medicamentoase, la nivelul
membranelor pot rezulta diferite efecte:
modifcri de permeabilitate;
translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice;
traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifce, ca de

exemplu pompe ionice:
o pompa protonic: H
+
, K
+
ATP-aza;
o pompa calcic; Ca
2+
/K
+
ATP -aza;
o pompa sodic: Na
+
/K
+
ATP- aza etc.
122
B. Aciunea la nivel citoplasmatic sau la nivelul organitelor
citoplasmatice. n acest mod acioneaz:
unele antibiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol), care

infueneaz sinteza proteic la nivel ribozomal;
corticosteroizi, care stabilizeaz membrana celular, protejnd

celula de autoagresiune etc.
C. Aciunea la nivel nuclear unde se gsete materialul genetic
AND i ARN. La acest nivel acioneaz substane ca:
medicamente anticanceroase (alchilante, antimetabolii etc.);
hormoni steroizi;
hormoni tiroidieni etc.

4.1.3.3.Aciunea medicamentelor asupra diferitelor aparate,
sisteme sau la scara ntregului organism
Aciunile de la nivelul moleculelor i celulelor sunt transmise i la
niveluri superioare, la nivelul unui organ, sistem sau aparat, ca de
exemplu:
, SNV;
, SNC;
, autacoizilor;
, la nivelul mecanismelor cu reglare hormonal;
, la nivelul unor organe efectoare etc.
Aceste rspunsuri la nivel superior sunt, n fnal, nregistrate la
scara ntregului organism.
4.2. Tipuri de receptori 4.2. Tipuri de receptori
Prin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra c exist o
relaie ntre concentraia medicamentului, efectul farmacologic i
selectivitatea acestuia.
n funcie de localizare, receptorii pot f:
receptori membranari (cu structur glicoproteic);
i receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc.).

123
4.2.1. Receptori membranari
Receptorii membranari sunt foarte numeroi, deseori acelai me-
diator find activ pe mai multe tipuri de receptori, ca de exemplu acetil-
colina:
pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor;
i pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate subtipurile lor.

Receptorii membranari pot f mprii n 4 grupe:
4.2.1.1. Receptori cuplai cu proteine G
Sunt cei mai rspndii n organism. Acest tip de receptori sunt
transmembranari i traverseaz membrana citoplasmatic de apte ori,
find numii i receptori n serpentin. Aceti receptori sunt cuplai cu
proteine GTP dependente (proteine G), care sunt formate din 3
subuniti: , i . Subunitile i sunt nespecifce, ele find
caracteristice ntregului grup de proteine G, n schimb subunitatea
difer de la o protein la alta. n forma inactiv, proteina G este legat de
GDP, iar n forma activ de GTP.
GDP = guanozindifosfat;
GTP = guanozintrifosfat.
Transmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori
presupune urmtoarele componente :
un semnal extracelular indus de ligandul endogen sau exogen;
receptorul membranar care interacioneaz cu ligandul

extracelular;
proteina G o protein fxat pe suprafaa intern a membranei

citoplasmatice care este activat de receptorul membranar stimulat
i care pune n lucru o serie de efectori. Proteina G, n stare
inactivat, este legat de GDP.
i efectori, care pot f: o enzim catalitic membranar, o enzim

catalitic intracitoplasmatic (care poate forma un mesager
124
secund, ca : AMP ciclic, GMP ciclic etc.) sau un canal ionic (Ca, Na,
K, Cl etc.).
Dup fxarea agonistului pe receptor se modifc conformaia
steric a complexului Receptor - Protein G n aa fel nct subunitatea a
proteinei G se desprinde de subunitile i . Dup desprinderea
subunitii de celelalte dou subuniti ale proteinei G, acesta
dobndete capacitatea de a se lega de o molecul GTP. n urma aceste
fxri, molecula de GTP furnizeaz energia necesar pentru activarea
unor enzime intracelulare, rezultnd o amplifcare multietajat.
Subunitatea proteic are proprietatea de a se desprinde prin
hidroliz de pe molecula de GTP de care a fost fxat, transformnd GTP
n GMP, iar subunitatea se recupleaz cu subunitile i , moment n
care nceteaz efectul stimulator intracelular. Proteina G realizeaz o
adevrat amplifcare a efectului rezultat n urma stimulrii receptorului
(efectul este mai lung dect fxarea medicamentului pe receptor i anume
fxarea medicamentului de receptor este de ordinul milisecundelor, iar
efectul rezultat de aproximativ 10 secunde).
De asemenea, se constat i o autolimitare a efectului i aceasta
datorit vitezei cu care subunitatea a proteinei G hidrolizeaz de pe
GTP.
Latena efectului substanelor medicamentoase care se fxeaz pe
receptor cuplat cu protein G este mai lung dect a celei cuplate cu
canale ionice, i anume de ordinul secundelor un minut.
Latena efectului la substanele medicamentoase care se fxeaz pe
receptor cuplat cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o
secund.
Aciunea efectorului enzimatic are, n general, mai multe etape, i
anume:
etapa I stimularea receptorului care la rndul lui activeaz mai

multe molecule de proteina G;
125
etapa II stimularea enzimelor care formeaz un numr mare de

mediatori secunzi;
etapa III aciunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinkinaze,

care activeaz la rndul lor un numr mare de enzime;
etapa IV transformarea unui numr mare de molecule de

substrat de ctre enzimele stimulate, fecare enzim transformnd
un mare numr de molecule de substrat.
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt din punct de
vedere structural glicoproteine care cuprind secvene de 300 800
aminoacizi, la care:
captul N terminal este ntotdeauna extracelular;
capul C terminal este intracelular;
iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob.

n funcie de subunitatea , avem urmtoarele tipuri de proteine G:
- G
s
(s = stimulator) sunt proteine G care modifc prin fraciunea
s
funcia adenilatciclazei prin stimulare, rezultnd ca mesager secund
AMP
c,
care ulterior este metabolizat de ctre fosfodiesteraz la AMP
inactiv;
G
I
(i = inhibitor) sunt proteine G care prin fraciunea proteic
I
asigur cuplarea negativ a receptorilor membranari cu
adenilatciclaza (AC), reducnd astfel cantitatea acestei enzime i
scznd implicit cantitatea de AMP
c
;
G
q
proteine la care
q
n forma activat se leag de GTP
stimulnd fosfolipaza C(PLC), care la rndul ei hidrolizeaz PIP
2
(fosfatidilinozitol difosfatul) n doi mesageri secunzi, i anume:
DAG (diacilglicerol) i IP
3
(inozitoltrifosfat), fenomen care duce la
urmtoarele dou efecte:
o contracia muchilor netezi;
o i hipersecreia glandelor exocrine.
G
o
(o = other = alte tipuri de proteine G) o clas foarte rspndit
n SNC. Prin stimularea receptorilor membranari
o
+ GTP conduce
126
la nchiderea canalelor de Ca
2+
voltaj dependente, ionul Ca
2+
find
mesager secund cu rol important n excitaie, contracie etc.
n continuare vom da exemple de receptori cuplai cu proteine G:
a. Receptori membranari cuplai cu proteina G
q
:

receptorii
1
adrenergici, receptorii M
1
i M
3
colinergici, receptori angiotensinergici AT
1
,
receptorii endotelinici (ET
A
, ET
B
, ET
c
), receptorii histaminici H
1,
receptorii
purinergici P
2y
;
b. Receptori membranari cuplai cu proteina G
s
:

receptorii
dopaminergici D
1,
receptorii beta -adrenergici, receptorii histaminergici
H
2,
receptorii purinergici P2y(A2a
,
A
2b,
A
3
)
c. Receptori membranari cuplai cu proteina G
i
:receptorii
2
adrenergici presinaptici, receptorii M
2
colinergici, receptori serotoninergici
5- HT
1
, receptorii opioizi
,
receptorii purinergici P
1
(A
1
) etc.
4.2.1.2. Receptori enzimatici
Acest tip de receptori sunt de natur polipeptidic i au o poriune
transmembranar de dimensiuni mai mici prin care este unit partea
extracelular a mediatorului cu partea intracelular a acestuia. Situsul
receptor este prezent n exterior, iar partea celular are proprieti
enzimatice. n urma legrii agonistului pe receptor au loc modifcri
sterice datorate acestei interaciuni, find activate enzimele de la partea
intracelular a receptorului, ca de exemplu: tirozin-kinaze, serin-kinaze
etc.
Liganzi endogeni pot f hormoni endogeni de structur proteic, ca
de exemplu: insulin etc.
4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice
Acest tip de receptori au structur transmembranar format din 4
5 uniti care nconjoar un canal ionic (por) prin care poate ptrunde
n mediul specifc din spaiul extracelular n intracelular o singur specie
de ioni. La captul extracelular, pe subunitatea receptoare care
127
nconjoar porul, sunt situsuri de legare specifce pentru anumite
structuri endogene sau agoniti, legare care determin schimbri sterice,
care determin nchiderea sau deschidere canalelor ionice.
n momentul deschiderii canalelor ionice, pot avea loc migrri
intra- i extracelulare ale unor ioni, avnd diferite consecine:
, ioni Na
+
, Ca
2+
migreaz intracelular;
, ioni Cl
-
migreaz intracelular;
, Ioni K
+
migreaz extracelular.
Dac avem de-a face cu un receptor cuplat cu un canal de sodiu,
la deschiderea, acestuia Na
+
ptrunde din exterior n interior i produce
depolarizarea membranei. Membrana biologic este n mod normal
polarizat pozitiv pe partea exterioar a membranei i negativ pe partea
interioar.
Prin depolarizare se schimb polarizarea membranei, devenind
pozitiv n interior i negativ n partea exterioar.
Depolarizarea poate deschide canale de calciu, rezultnd o cretere
intracelular a acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracie,
hipersecreie etc.
Ca urmare a deschiderii canalelor ionice, apar ntotdeauna efecte
intracelulare. Ceea ce caracterizeaz canalele ionice este c efectul produs
de deschiderea acestora se produce foarte rapid (milisecunde secunde).
Dup depolarizarea produs de Na, canalele ionice rmn blocate, o
deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care este provocat
de efuxul extracelular al K
+
. Transmiterea semnalului prin fbrele
nervoase are loc prin depolarizarea unui canal Na nvecinat, totdeauna
impulsul se deplaseaz anterograd, nu retrograd.
Deschiderea canalelor de Cl
-
are proprieti inhibitoare.
Exemple de receptori cuplai cu canale ionice:
receptorii N-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii serotoninergici 5-HT

3,
cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.)

cuplai cu canale ionice de sodiu;
12
receptorii GABA
A
cuplai cu canale ionice de Cl
-
;
receptorii glicinergici cuplai cu canale ionice de Cl

-
;
Exist i antagoniti ai receptorilor cuplai cu canale ionice,
substane prin care este blocat deschiderea acestor canale, ca de
exemplu:
- antagoniti nicotinici N
2
(curarizante);
- antagoniti nicotinici N
1
(ganglioplegice) etc.
Receptorii GABA sunt cuplai cu canale de clor (Cl
-
) au structur
foarte variat, avnd patru substructuri: , , , , care au mai multe
subtipuri. Dup legarea agonistului de receptor, acesta este activat, se
deschid canale Cl
-
, rezultnd hiperpolarizare i inhibiie.
n complexul receptorial GABA se gsesc situsuri specifce pentru
diferii agoniti GABA, ca de exemplu:
pentru fxarea barbituricelor;
pentru fxarea benzodiazepinelor etc.

Barbituricele i benzodiazepinele acioneaz prin stimularea
afnitii GABA pentru acest tip de receptori.
4.2.1.4. Receptori cu structuri diverse
n aceast categorie ntr receptori cu structur monomeric ale
cror mecanisme de aciune sunt mai puin cunoscute. Mediatorii
fziologici ai acestor receptori aparin unor clase diferite, ca de exemplu:
polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc.
Aceste tipuri de receptori pot f grupai n mai multe grupe, i
anume:
receptori pentru imunoglobuline (receptorii pentru fraciunea Fc a

anticorpilor etc.);
receptori pentru citokine, care sunt o familie eterogen avnd ca

liganzi mediatori peptidici, ca de exemplu: prolactina, eritropoetina,
interleukinele, hormonul somatotrop etc.;
receptori pentru lecitine, care au funcii specifce, ca de exemplu:

endocitoza glicoproteinelor etc.;
12(
receptorii factorului de cretere a nervilor.

4.2.2. Receptori cu alt localizare
4.2.2.1. Receptorii citosolici pentru steroizi
Sunt structuri intracelulare formate din dou pri:
- o parte efectoare;
- i o parte inhibitoare.
n mod obinuit, cele dou subuniti (pri) sunt legate, n aceast
stare receptorul find inactiv. Dup legarea agonistului pe un situs
existent pe subunitatea receptoare, are loc desprinderea celor dou
subuniti.
Complexul format ntre substana medicamentoas i subunitatea
efectoare migreaz n nucleu, unde are loc modifcarea proceselor de
sintez n sens cresctor sau descresctor a unor proteine cu rol catalitic
(enzimatic), aceast modifcare find transmis la nivel ribozomal de ctre
ARN mesager, unde are loc sinteza unor proteine specifce. Modifcarea
cantitativ i funcional a enzimelor d efect farmacologic. Cnd
substana medicamentoas se leag de acest tip de receptori, latena este
mare datorit faptului c procesele de stimulare a sintezei enzimatice, ct
i de inhibiie, necesit timp (aproximativ 2 ore).
De asemenea, trebuie subliniat faptul c efectul farmacologic al
medicamentului este mult mai lung dect timpul n care substana
medicamentoas este legat de receptor.
Explicaia fenomenului se datoreaz faptului c proteinele,
respectiv enzimele sintetizate persist n timp (au o durat de via), timp
n care se menine efectul farmacodinamic.
Exemple de substane medicamentoase care acioneaz pe acest tip
de receptori sunt: hormonii steroidieni (corticosteroizii), hormonii
tiroidieni etc. Penetraia acestor hormoni n celul se datoreaz
liposolubilitii ridicate a acestora.
13)
Proteinele sintetizate n cazul hormonilor steroizi sunt numite
lipocortine, care pot f de diferite feluri, i anume:
macrocortine, cnd sunt produse n macrofage;
lipomoduline, cnd sunt produse n granulocitele neutrofle etc.

Lipocortinele au rolul de a inhiba fosfolipaza A
2
,care este o enzim
calciu-dependent.
Fosfolipaza A
2
catalizeaz hidroliza unor fosfolipide membranare
ca: fosfatidilcolina, rezultnd acid arahidonic.
Din acid arahidonic pornete o cascad de reacii metabolice
catalizate de diferite enzime, ca de exemplu:
ciclooxigenaza, transform acidul arahidonic n: prostaglandine,

prostacicline i tromboxani;
lipooxigenaza, transform acidul arahidonic n leucotriene;
citocromul P
450
transform acidul arahidonic n derivai epoxi.
4.2.2.2. Receptori pentru oxidul de azot (NO);
Monoxidul de azot are efect relaxant pentru endoteliul vascular i
este un compus endogen sintetizat sub aciunea NO sintetazei din L-
arginin. Datorit lipofliei ridicate, oxidul de azot poate difuza din
celulele endoteliale n celulele muchiului neted al vaselor sanguine, unde
poate aciona liber sau legat de gruprile SH ale cisteinei, activnd
guanilat-ciclaza. Aceast enzim n stare activat stimuleaz producerea
GMPc, care determin extruzia calciului din celul sau sechestrarea n
depozitele intracelulare, rezultnd ca efect relaxare vascular.
4.2.3. Mesageri secunzi
Att substanele medicamentoase de tip agonist, ct i mediatorii
fziologici se comport ca mesageri primi n transmiterea semnalului
biologic n urma cuplrii acestora pe receptori specifci. Amplifcarea
semnalului biologic primar este realizat de sisteme intermediare ntre
receptor i efector, sisteme numite mesageri secunzi.
131
n continuare se vor prezenta mesagerii secunzi, ct i procesele
fziologice de la nivel celular rezultate n urma activrii acestora.
4.2.3.1. Ionul de Calciu
Ionul de calciu are rol important n diverse procese fziologice la
nivel celular. Creterea cantitii de calciu la nivel citoplasmatic poate f
realizat n dou moduri, i anume:
prin deschiderea canalelor membranare dependente de voltaj n

urma depolarizrii, cnd rspunsul este rapid;
sau eliberarea calciului din depozitele intracelulare (reticul endo-

plasmatic etc.) n urma stimulrii unor receptori specifci,
eliberarea fcndu-se mai lent, ca de exemplu: n urma activrii
sistemului fosfatidil inozitidic.
Procesele fziologice rezultate la nivel celular n urma creterii
concentraiei de calciu citosolic n urma depolarizrii membranei sunt:
eliberarea unor mediatori (acetilcolin, noradrenalin) din

formaiunile presinaptice prin exocitoz n urma legrii calciului de
o protein numit calmodulin, favoriznd astfel exocitoza
veziculelor cu mediatori n fant;
contracia muchilor striai ai miocardului.

Acest proces, rezultat n urma creterii concentraiei citosolice de
calciu, este realizat de dou proteine, i anume:
- tropomiozina;
- i troponina, care are trei subuniti, i anume:
troponina C, care detecteaz creterea concentraiei de calciu

citosolic;
troponina I, care, n urma legrii de actin, inhib interaciunea

acesteia cu miozina;
troponina T, care, prin legare de tropomiozin, menine integritatea

complexului troponin-tropomiozin.
132
n afar de favorizarea interaciunii actin-miozin, ionii de calciu
activeaz ATP-aza care hidrolizeaz ATP-ul, furniznd astfel energia
necesar procesului contractil.
Ionii de calciu se leag de troponina C, formnd un complex care
se leag de troponina I, eliberndu-se n acest mod actina, care se va lega
de miozin, rezultnd contracie muscular. n muchiul cardiac,
procesul contractil este similar, deoarece fbra muscular cardiac este de
tip striat.
4.2.3.2. AMPc i calea efectoare a Adenilatciclazei
AMPc(adenozin-3,5 monofosfat ciclic) se obine din ATP (adenozin-
trifosfat), sub aciunea adenilat-ciclazei i n prezena ionilor de
magneziu.
Adenilat-ciclaza este activat n urma aciunii pe receptori
membranari cuplai cu protein G
s
a unor mediatori endogeni, hormoni
ca de exemplu:
catecolamine;
hormonii hipofzei anterioare(ACTH,LH,FSH );
hormonii hipofzei posterioare(vasopresina pe receptorii V

2
);
hormoni hipotalamici;
glucagon;
hormoni cu rol n metabolismul mineral (calcitonina,

parathormonul);
histamina prin receptorii histaminergici H

2
.
Creterea concentraiei citosolice de AMPc determin activarea
unor protein-kinaze care au efecte complexe n procesele fziologice de la
nivel celular, i anume:
stimularea funciilor cordului prin receptorii

1
adrenergici;
relaxarea sistemului muscular neted de la nivelul vaselor sanguine,

al arborelui bronhic i al miometrului;
homeostazia hidric prin vasopresin;
homeostazia calciului prin parathormon;

133
mobilizarea rezervelor energetice (hidroliza glicogenului hepatic,

lipoliza n esutul adipos prin catecolamine).
In unele situaii n care, n urma stimulrii receptorului de ctre
ligandul endogen sau de agonist, rezult cuplarea acestuia cu proteina
Gi, avnd ca efect inhibarea adenilatciclazei, respectiv scderea cantitii
celulare de AMPc, i anume: n cazul receptorilor alfa 2-adrenergici i M
2
colinergici.
n continuare se va prezenta modul n care decurg procesele
fziologice la nivel celular n urma stimulrii receptorilor beta 1-adre-
nergici situai predominant la nivel cardiac.
Prin fxarea unui agonist sau a noradrenalinei de receptorii beta 1
adrenergici, are loc activarea adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei
Gs i creterea concentraiei citoplasmatice de AMPc. Acest mediator
secund activeaz protein-kinaza A care fosforileaz diferite proteine, ca
de exemplu: calciductina, care devine capabil s deschid canalele
calcice, elibernd calciul din depozite dnd ca rezultat contracia
muscular prin creterea numrului de interaciuni actin-miozin.
Efectele rezultate n urma acestor procese la nivelul cordului sunt:
efect batmotrop pozitiv;
efect inotrop pozitiv;
efect tonotrop pozitiv;
efect cronotrop pozitiv;
efect dromotrop pozitiv.

Prin stimularea receptorilor beta 2-adrenergici de ctre mediatori
fziologici sau de ctre agoniti este activat adenilat-ciclaza care, prin
intermediul protein-kinazei A, declaneaz procese de fosforilare care au
ca rezultat inhibarea infuxului de calciu la nivelul canalelor calcice
dependente de potenial i activarea pompei calcice, care scoate calciul n
afara celulei sau l sechestreaz n depozitele intracelulare.
Efectele rezultate n urma acestor procese sunt:
134
relaxarea musculaturii netede la nivelul: bronhiilor, uterului,

vaselor sanguine etc.;
stimularea secreiei de renin;
stimularea gliconeogenezei n fcat;
stimularea glicogenolizei n muchi.

Creterea concentraiei intracelulare de AMPc poate f realizat pe
dou ci, i anume:
prin stimularea adenilat-ciclazei;
i inhibarea fosfodiesterazei (enzime care metabolizeaz AMPc la 5-

AMP inactiv).
Dintre medicamente care inhib fosfodiesteraza utilizate n terapie,
amintim:
cafeina;
teoflina;
pentoxiflina.
Exist medicamente mai nou utilizate n insufciena cardiac care
inhib numai fosfodiesteraza tip III, i anume:
milrinona;
amrinona.
4.2.3.3. Sistemul Fosfatidil - Inozitidic
Acest sistem funcioneaz ca un mesager secund care se interpune
ntre semnalul biologic primar i mecanismele calcice implicate n
rspunsul celular.
Sistemul este activat prin stimularea receptorilor caracteristici de
ctre agoniti sau mediatori fziologici a unor receptori, ca de exemplu:
receptorii alfa 1 adrenergici, rezultnd contracia musculaturii

netede vasculare etc.;
receptorii M
1
i M
3
colinergici, rezultnd contracia musculaturii
netede a tractului digestiv, a vezicii urinare, a musculaturii netede
bronhice etc. i hipersecreia glandelor exocrine;
135
receptorii 5-HT
2
serotoninergici, rezultnd contracia musculaturii
netede vasculare i inducerea agregrii plachetare;
receptorii angiotensinici AT
1
, rezultnd creterea secreiei de
aldosteron etc.
Procesele fziologice n care este implicat acest sistem sunt
declanate n urma acionrii prin agoniti sau mediatori ai unor
receptori specifci cuplai cu protein Gq care activeaz fosfolipaza C
(PLC). Aceast enzim scindeaz fosfatidil-inozitolul n doi mesageri
secunzi, i anume: IP
3
(inozitol-trifosfat) i DAG (diacilglicerol).
Inozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat n
depozitele celulare care se leag de calmodulin, formnd un complex
care activeaz urmtoarele enzime:
enzima care fosforileaz lanul uor al miozinei;
protein-kinaza calmodulin dependent care fosforileaz

caldesmonul, care n aceast form disociaz de actin, fcnd-o
capabil s interacioneze cu miozina, rezultnd astfel contracia
muscular.
Diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care
determin meninerea rspunsul contractil n timp.
4.2.3.4. GMPc

i calea efectoare a guanilatciclazei
GMPc (guanozin -3,5-monofosfat ciclic) este un mesager secund
obinut din GTP sub infuena guanilat-ciclazei i a ionilor de magneziu.
Guanilat ciclaza este activat de eicosanoide, de medicamente
coronarodilatatoare de tipul nitriilor etc.
Ca urmare a creterii concentraiei de GMPc, are loc fosforilarea
lanului uor al miozinei i activarea pompei calcice care scote calciul n
afara celulei sau l sechestreaz n depozite, rezultnd vasodilataie pe
sistemul muscular neted. GMPcul este metabolizat de fosfodiesteraz la
5-GMP inactiv. Cantitatea de GMPc poate crete i prin inhibarea
fosfodiesterazei.
136
Ca exemplu de substane medicamentoase care acioneaz prin
inhibarea fosfodiesterazei tip V amintim: sildenafl, tardenafl etc.
4.2.4. Interaciuni medicamentoase
Polimedicaia este foarte des ntlnit n terapie i desigur unul
dintre factorii care pot determina apariia de interaciuni medica-
mentoase. n urma unor studii s-a constat c bolnavilor tratai ambula-
toriu li s-a prescris un numr mediu de 4,6 medicamente.
Interaciunile care apar sunt diverse i pot afecta calitatea
medicamentelor, efcacitatea tratamentului, ct i favorizarea apariiei de
reacii adverse.
n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni care pot
aprea la administrarea medicamentelor, i anume:
4.2.4.1. Interaciuni de ordin farmacocinetic
Acest tip de interaciuni pot aprea la nivelul diferitelor etape
farmacocinetice i pot avea infuen asupra biodisponibilitii sub-
stanelor medicamentoase.
n continuare se vor prezenta tipuri de interaciuni la nivelul
diferitelor etape farmacocinetice.
4.2.4.1.1. Interaciuni la nivelul ci de administrare
La acest nivel pot f prezente urmtoarele tipuri de interaciuni cu
repercusiuni asupra cantitii de substan absorbit i asupra vitezei de
absorbie.
La nivelul tractului digestiv pot exista urmtoarele tipuri de
interaciuni:
interaciuni medicament-medicament (tetraciclin cu ionii de

calciu sau magneziu etc.);
137
interaciuni medicament-alimente (tetraciclin cu produse lactate

etc.);
infuenarea disocierii unor substane medicamentoase cu

repercusiuni asupra absorbiei datorit pH-ului, sau fuctuaiilor
de pH de locul absorbiei;
competiii la nivelul proceselor de transfer activ;
infuene datorit administrrii concomitente a unor medicamente

care afecteaz peristaltismul, ca de exemplu: propulsive,
antipropulsive etc.
4.2.4.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei
La nivelul distribuiei pot avea loc urmtoarele tipuri de
interaciuni:
deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de

exemplu: fenilbutazona deplaseaz de pe proteinele plasmatice
substane medicamentoase ca: anticoagulantele cumarinice,
antidiabeticele orale, mrindu-le concentraia plasmatic i
implicit riscul de reacii adverse;
deplasri de pe locurile de legare de la nivel tisular, ca de exemplu:

verapamil, amiodarona pot deplasa digoxina, mrindu-i
concentraia plasmatic i crescnd riscul de reacii adverse.
4.2.4.1.3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare
La nivelul procesului de metabolizare pot exista urmtoarele tipuri
de interaciuni:
inducia enzimatic;
13
inhibiia enzimatic;
i autoinducia enzimatic etc.

4.2.4.1.4. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare
n procesul eliminrii pot exista diferite tipuri de interaciuni, ca de
exemplu: competiie la nivelul proceselor de transport activ. Astfel,
probenicidul inhib eliminarea penicilinei, intrnd n competiie la acest
nivel, crescndu-i concentraia plasmatic.
Prin modifcarea pH-ului renal se poate infuena eliminarea unor
substane prin stimularea sau inhibarea reabsorbiei tubulare.
4.2.4.2. Interaciuni de ordin farmacodinamic
Prin asocierea diferitelor substane medicamentoase pot rezulta
interaciuni prin care crete efcacitatea, respectiv intensitatea efectului
farmacodinamic, find vorba n acest caz de sinergism medicamentos sau
interaciuni prin care scade intensitatea efectului farmacodinamic, n
aceast situaie find vorba de antagonism medicamentos.
4.2.4.2.1. Sinergismul medicamentos
Prin sinergism se nelege fenomenul de cretere al rspunsului
farmacodinamic prin asocierea a dou substane medicamentoase. n
funcie de procentul de cretere, exist dou feluri de sinergism, i
anume:
- Sinergism de adiie, cnd efectul rezultat este egal cu suma efectelor
celor dou substane medicamentoase. Matematic, aceast afrmaie
poate f exprimat n urmtoarea relaie:
E
AB =
E
A
+ E
B
E
AB
= suma efectelor celor dou substane :A i B;
13(
E
A =
efectul farmacodinamic al substanei A;
E
B =
efectul farmacodinamic al substanei B.
Exist substane medicamentoase care n urma asocierii dau un
efect farmacodinamic superior sumei substanelor administrate separat.
Matematic, aceast afrmaie poate f prezentat prin urmtoarea
relaie, i anume:
E
AB >
E
A
+ E
B
Utilizarea asocierilor este important cnd efectele farmacodi-
namice se obin la doze mai mici dect dac substanele ar f administra-
te separat i, de asemenea, reaciile adverse sunt de intensitate mai mic
sau chiar absente.
Exist situaii cnd efectele sinergice nu sunt utile din punct de
vedere clinic, ca de exemplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic,
aminoglicozidelor ntre ele etc., datorit efectelor toxice pronunate.
4.2.4.2.2. Antagonismul medicamentos
Este fenomenul prin care, n urma administrrii concomitente a
dou medicamente, unul din ele reduce sau anuleaz efectul celui de al
II-lea medicament.
Exist mai multe tipuri de antagonism, i anume:
a. Antagonism fzic i chimic
n cadrul acestor tipuri de interaciuni, amintim urmtoarele:
absorbia anumitor substane, ca de exemplu: alcaloizi pe crbune

activ n cazul administrrii concomitente;
14)
formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii unor metale grele i

EDTA (etilendiaminotetraacetic), antagonism cu aplicabilitate n
toxicologie n intoxicaii cu metale grele;
formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de fer i

deferoxamin, antagonism cu aplicabilitate n toxicologie n
intoxicaii cu fer;
- formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de CN i edetatul de
sodiu, antagonism cu aplicabilitate n toxicologie etc.
b. Antagonismul funcional
Acest tip de interaciuni rezult cnd dou substane acioneaz
asupra acelorai structuri biologice, dar efectul lor farmacodinamic este
opus ca sens.
La aceast categorie de interaciuni prezentm urmtoarele
exemple, i anume:
- asocierea stimulantelor S.N.C. cu substane inhibitoare S.N.C.;
asocierea stimulantelor S.N.V. simpatic cu substane stimulatoare

ale S.N.V. parasimpatic;
c. Antagonismul farmacologic
Acest tip de antagonism este de dou feluri, i anume:
c
1.
Antagonism competitiv
Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se, administreaz dou
substane care i anuleaz reciproc efectele ca de exemplu: la
administrarea unui agonist care posed afnitate pe anumii receptori i
activitate intrinsec mpreun cu un antagonist competitiv care se leag
pe acelai situs datorit afnitii, dar este lipsit de aciune intrinsec.
141
Ca exemplu concret de asociere amintim: asocierea acetilcolinei cu
atropina.
c
2.
Antagonism necompetitiv
Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se administreaz dou
substane care, de asemenea, i anuleaz efectele reciproc i anume: la
administrarea unui agonist care posed afnitate pe anumii receptori i
activitate intrinsec mpreun cu un antagonist necompetitiv care nu se
leag pe acelai situs, dar datorit conformaiei spaiale a complexului
format substan medicamentoasreceptor este mpiedicat legarea
agonistului sau a mediatorului biologic endogen pe situsul receptorial
corespunztor acestora, rezultnd n acest mod blocarea efectului de tip
agonist. Ca exemplu concret de asociere amintim: antagonizarea efectului
spastic al acetilcolinei prin papaverin.
142
CAPITOLUL V
CAPITOLUL V
MODALITI DE ACIUNE
MODALITI DE ACIUNE
FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE SAU A
MEDICAMENTOASE SAU A
SUBSTANELOR BIOGENE CU ACIUNE
SUBSTANELOR BIOGENE CU ACIUNE
ASUPRA SINAPSELOR
ASUPRA SINAPSELOR
Sinapsa este o formaiune care cuprinde cteva componente
sinaptice prin care are loc conexiunea ntre dou celule i are rolul de
transmitere a impulsurilor nervoase intercelular, interneuronal sau ntre
un neuron i o celul a unui organ efector.
La nivelul S.N.C., fecare neuron formeaz un numr mare de
sinapse cu ali neuroni, numrul mediu de astfel de sinapse pentru
fecare neuron find egal cu 10
3
. Sinapsele au rolul de a asigura
143
transmiterea informaiei i activitatea complex la nivelul S.N.C. i a
ntregului organism.
n funcie de natura substratului material care asigur
transmiterea diferitelor impulsuri nervoase i declanarea potenialului
de aciune trans-sinaptic, avem urmtoarele dou categorii de sinapse:
sinapse electrice;
sinapse chimice.
5.1.1. Sinapsa electric
n cadrul acestui tip de sinapse transmiterea intercelular se
realizeaz prin intermediul canalelor ionice voltaj dependente i
transmisia este caracterizat prin vitez mare.
Sinapsa electric are urmtoarele componente [9]:
- membranele celor dou celule;
- fanta simpatic (de aproximativ 2 4 mm);
- i canalele ionice voltaj dependente intercelulare care traverseaz
fanta sinaptic, facilitnd astfel trecerea ionilor intercelular.
Acest tip de sinaps este bidirecional i permite transmiterea
infuxului nervos n ambele sensuri (ascendent sau descendent).
Sinapsa electric este foarte rspndit n esutul muscular neted,
esutul striat miocardic i rar n S.N.C.
Nu sunt cunoscute medicamente care se administreaz la nivelul
acestui tip de sinapse
5.1.2. Sinapsa chimic
n cadrul sinapsei chimice, neurotransmisia sinaptic este realizat
prin intermediul unor substane chimice numite neurotransmitori sau
neuromediatori chimici. Acest tip de sinaps este unidirecional,
impulsul transmindu-se de la componenta presinaptic, care conine
depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptic, care conine
receptorii i care poate f neuron sau organ efector.
144
Sinapsa chimic este foarte larg rspndit n S.N.C., unde este
tipul de sinaps majoritar.
ntre afeciunile patologice de tip neuropsihic, un loc l ocup bolile
(dereglrile) sinapselor [9], ca de exemplu:
schizofrenia;
depresiunea (depresia);
miastenia gravis;
demena Alzheimer (defcit de receptori nicotinici) etc.

Sinapsa chimic are urmtoarele componente:
formaiunea presinaptic;
fanta sinaptic;
formaiunea postsinaptic.
145
Figura nr. 5.1. Structura sinapsei
Formaiunea presinaptic
Ea poate f reprezentat, n majoritatea cazurilor, de terminaii axonice, dar n acelai timp
poate f vorba i despre dendride sau corp neuronal.
Componenta presinaptic conine vezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endo-
plasmatic etc.
Veziculele cu neuromediatori sunt rspndite n cadrul citoplasmei sau aderente de
membrana presinaptic. ntre mrimea veziculelor i tipul de neuromediator exist urmtoarele
relaii:
- n vezicule cu diametrul mic ( 40 nm) se gsesc neuromediatori nepeptidergici;
- n vezicule cu diametrul mare ( 200 nm) se gsesc neuromediatori peptidergici.
Pe membrana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmi-
tori n fant, ca de exemplu: receptorii 2 i 2 pentru sinapsa adrenergic etc. Aceti recep-
tori declaneaz prin mecanism cibernetic feed back (+) sau feed back (-) i anume 2 sti-
2
1
3 receptori presinaptice
2
2
3 receptori postinaptici
4anta sinaptic
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
Membrana presinaptic
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
, 0
,
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
, , 21
21
0
, 0
, 0
,
, 0
0 ,
0 ,
0 ,
0 ,
0 ,
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
,
0
, 22
Membrana postinaptic
146
147
muleaz eliberarea neuromediatorului n fant, iar
2
recaptarea n
depozitele presinaptice.
Neuromediatorii chimici, din punct de vedere de vedere structural
pot f: amine, aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi.
n funcie de efectul asupra componentei postsinaptice exist:
neuromediatori stimulatori (acid glutamic, subst. P);
neuromediatori inhibitori (GABA, glicin etc.);
neuromediatori inhibitori sau stimulatori n funcie de celula

postsinaptic, ca de exemplu: adrenalina, acetilcolina etc.
i neuromediatori modulatori, ca exemplu: adenozina.

Neuromediatorii sunt biosintetizai n anumite poriuni ale celulei
neuronale, n funcie de structura lor chimic, i anume:
n citoplasma componentei presinaptice neuromediatorii

nonpeptidici;
sau n ribozomi neuromediatorii peptidici etc.

Fanta sinaptic
Este spaiul capilar cu o lime de 20 - 40 nm care conine
lichidul interstiial i anumite substane extracelulare tipice pentru
sistemul nervos: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc.
Fanta sinaptic este delimitat de cele dou membrane (pre- i
postsinaptic) i de nevroglii (celule gliale).
Formaiunea postsinaptic
Este format dintr-o poriune mai ngroat a membranei cito-
plasmatice a celulei postsinaptice, care conine:
c
1
receptori postsinaptici, care pot f: receptori membranari,
intracitoplasmatici sau nucleari;
c
2
alte componente post-sinaptice, ca de exemplu:
proteine membranare ce formeaz canale ionice;
proteine G (dependente de GTP);
enzime membranare, responsabile de biosinteza mediatorilor

secunzi;
14
enzime care controleaz fosforilrile i defosforilrile intracelulare.

5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice
Transmisia prin sinapse chimice cuprinde urmtoarele etape:
a. Biosinteza neurotransmitorului n componenta presinaptic;
b. Depozitarea neurotransmitorilor n anumite formaiuni ale
componentei presinaptice;
c. Eliberarea neuromediatorului n fant, proces care se desfoar
n urmtorul mod:
- depolarizarea componentei presinaptice n urma declanrii
potenialului de aciune;
creterea concentraiei Ca
2+
n citoplasma componentei
presinaptice datorit deschiderii canalelor de Ca
2+;
deplasarea veziculelor cu neuromediatori spre membrana

sinaptic, unde are loc exocitoza moleculei de neuromediator n
fant.
d. Interaciunea neuromediatorului cu receptorii post-sinaptici
rezultnd complexul mediatorreceptor, avnd ca rezultat activarea
receptorului, inducnd un semnal n fbra post-sinaptic;
e. Declanarea reaciilor care amplifc semnalul primar;
f. Inactivarea neuromediatorului, proces care poate implica
urmtoarele aspecte:
recaptarea neurotransmitorului n depozitele presinaptice;
metabolizarea mediatorului de ctre enzime specifce afate n fant

sau n citoplasma celulelor interconectate;
difuziunea neurotransmitorului n spaiul interstiial etc.

g. Repolarizarea membranei postsinaptice, find astfel capabil pentru
o nou depolarizare.
Neurotransmisia are loc i n stare de repaus, cnd cantiti mici
de mediator (coninutul unei vezicule care conine 10 000 molecule)
sunt eliberate n fant prin exocitoz, rezultnd efecte n miniatur ale
14(
neurotransmitorului respectiv, dar care sunt sufciente pentru
meninerea unui normotonus.
5.1.4. Clasifcarea sinapselor chimice
Sinapsele chimice se pot clasifca dup mai multe criterii:
a)Dup tipul de celule interconectate
Din acest punct de vedere avem:
a
1
. Sinapse interneuronale
Dup felul jonciunii aceste sinapse pot f:
- axo-dendritice;
- neuro-dendridice;
- neuro-axonice;
- axo-somatice;
- axo-axonale;
Dup locul unde sunt situate sinapsele pot f:
- centrale (S.N.C.)
- periferice (ganglionare) S.N.V
a
2
sinapse neuro-efectoare care se formeaz ntre un neuron i o
celul efectoare, i anume:
sinapse vegetative (simpatice i parasimpatice);
sinapse somatice.
b) Dup efectul asupra componentei postsinaptice
b
1
- Sinapse care produc stimulare n componenta postsinaptic, ca
de exemplu: sinapsele n neurotransmisia glutamatergic, nicotinergic la
care mecanismul neurotransmitor are loc prin deschiderea unor canale
ionice Na
+
, Ca
2+
, avnd ca rezultat depolarizare (stimulare).
b
2
Sinapse care produc postsinaptic inhibiie
In urma deschiderii canalelor ionice de Cl
-
sau K
+
crete infuxul
de Cl
-
i crete efuxul de K
+
, avnd ca efect hiperpolarizarea (inhibiia).
Exemple de sinapse inhibitoare sunt: sinapsele GABA-ergice sau
glicinergice.
15)
c)Dup modul de participare la sistemul transmisional sinaptic
Din acest punct de vedere sunt:
c
1
Sinapse principale (autosinapse), care sunt situate pe cile
principale de transmitere ascendente sau descendente;
c
2
Sinapse secundare (heterosinapse) Acest tip de sinapse sunt
nespecifce i sunt situate la nivelul unei sinapse principale, realiznd
legturi cu segmentul presinaptic sau postsinaptic, find de dou feluri:
heterosinapse presinaptice, care moduleaz eliberarea neuro-

transmitorului din componenta presinaptic principal;
heterosinapse postsinaptice, care moduleaz starea de polarizare a

segmentului postsinaptic principal.
d. n funcie de felul i numrul neurotransmitorilor care particip
la transmisia sinaptic exist:
d
1
Sinapse simple, care conin un singur tip de
neurotransmitor i receptori;
d
2
Sinapse complexe, care conin dou tipuri de
neurotransmitori i receptori ca de exemplu, sinaps adrenergic care
are:
- un neuromediator adrenergic i un neuromediator purinergic;
- i receptori adrenergici
1
i
2
i receptori purinergici P
1
i P
2.
5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic
n cadrul sinapselor chimice
n cadrul sinapsei chimice pot f infuenate de ctre substanele
medicamentoase urmtoarele procese:
biosinteza neuromodulatorului;
golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice);
aciunea pe receptori (ca de exemplu adrenomimetice sau

adrenolitice etc.);
151
favorizarea recaptrii din fant (ex. stimularea receptorilor

2
presinaptici de ctre clonidin);
inhibarea recaptrii (ex. inhibarea recaptrii serotoninei i

noradrenalinei din fant n cazul antidepresivelor triciclice);
inhibarea degradrii neuromodulatorului, ca de exemplu: inhibitori

MAO tip A (antidepresive), inhibitori MAO tip B
(antiparkinsoniene), anticolinesterazice etc.
5.2. Fiziologia i farmacodinamia neurotransmisiilor 5.2. Fiziologia i farmacodinamia neurotransmisiilor
5.2.1. Generaliti
Neurotransmisiile sunt clasifcate dup tipul de mediator chi-
mic (dup structura chimic a acestuia). Din acest punct de vedere,
avem diferite tipuri de neurotransmisii.
n continuare se vor prezenta n mod succint principalele
neurotransmisii, grupele chimice la care aparin mediatorii, receptori
specifci ai acestora, dup care se vor prezenta mai detaliat cteva
neurotransmisii mai importante din punctde #edere farmacolo"ic.
5.2.2. Tipuri de neurotransmisii,
mediatori i receptori specifci [9]
a.Neurotransmisiile aminergice
n cadrul acestor tipuri de neurotransmisii se vor aminti
urmtoarele:
a
1
) Neurotransmisia Adrenergic, care are ca mediatori chimici:
Adrenalina, Noradrenalina, iar ca receptori:
1
,
2
,
1
,
2
i
3;
a
2
) Neurotransmisia Dopaminergic are ca mediator chimic Dopamina,
iar ca receptori: D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
;
152
a
3
) Neurotransmisia Serotoninergic are ca mediator Serotonina (5-HT),
iar ca receptori: 5-HT
1
, 5-HT
2
, 5-HT
3
, 5-HT
4
, 5-HT
5
, 5-HT
6
, 5-HT
7
;
a
4
) Neurotransmisia Melatoninergic - are ca mediator Melatonina, iar ca
receptori, receptorul ML
1;
a
5
) Neurotransmisia Histaminergic are ca mediator Histamina, iar ca
receptori: H
1
, H
2
, H
3.
b.Neurotransmisiile Aminoacidergice
Aceste categorii de neurotransmisii au ca mediatori diferii
aminoacizi, ca de exemplu:
b
1
) Neurotransmisia GABA-ergic are ca mediator Acidul aminobutiric,
iar ca receptori GABA (GABA
A
, GABA
B
, GABA
C
).
b
2
) Neurotransmisia Glutamatergic are ca mediatori aminoacizi
stimulatori, ca de exemplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca
receptori, receptori cuplai cu :
- canale ionice;
- sau proteina G.
b
3
) Neurotransmisia Glicinergic are ca mediatori aminoacizi inhibitori,
ca de exemplu: glicina, taurina, alanina etc., iar ca receptori, receptori
cuplai cu canale ionice.
c.Neurotransmisia Colinergic (derivai cvaternari de amoniu)
Acest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca
receptori: receptorul N
1 2
(nicotinic) sau M
1 5
(muscarinic).
d.Neurotransmisia Purinergic
153
are ca mediatori Adenozina, ATP, AMPc, GTP, GMP ciclic, iar ca
receptori: receptorii P
1
, P
2
, cu diferite subtipuri de receptori.
e.Neurotransmisiile peptididergice:
e
1
) Neurotransmisia Opioidergic, care are mediatori opioizi endogeni ca:
enkefalinele, endorfnele, dinorfnele etc., iar ca receptori:
1 2
,
1 2
i K
1 - 2
e
2
) Neurotransmisia MSHergic are ca mediator Melanostimulator
hormon (MSH
,,
), iar ca receptori AC
(1 5)
R.
e
3
) Neurotransmisia Kininergic are diverse variante de neurotransmisii
n funcie de neurotransmitorul endogen, ca de exemplu:
e
3.1
) Transmisia Tahikininergic are ca mediator substana P cu
receptorii NK
1
, Neurokinina A cu receptor NK
2
i Neurokinina B cu
receptor NK
3
;
e
3.2
) Transmisiile kininergice vasoactive, care au ca variante de
transmisii:
- Transmisia Angiotensinergic, cu mediator Angiotensina II
(AT) i receptori AT
1
i AT
2
;
- Transmisia Bradikinergic, ce are ca mediator Bradikinina
(BK), iar ca receptori BK
1
i BK
2
;
- Transmisia Neurotensinergic, ce are ca mediator
Neurotensina (NT);
e
4
) Neurotransmisia Endotelinergic, ce are ca mediator Endotelina (ET),
cu:
- mediator ET
1
i receptor ET
A
;
- mediator ET
2
i receptor ET
B
;
- mediator ET
3
i receptor ET
C
etc.
e
5
) Neurotransmisia Peptidergic Neurohipofzar, care are ca mediatori
Vasopresina i Ocitocina;
e
6
) Neurotransmisia Peptidergic hipotalamic, ce are ca mediatori
neurohormonii hipotalamici;
154
e
7
) Neurotransmisia Peptidergic hormonal, cu urmtoarele tipuri de
mediatori
Hormoni hipofzari;
Hormoni pancreatici;
Calcitonina;
Hormoni gastro-intestinali.
f. Transmisia Lipidergic, care are mai multe variante de transmisii, ca de
exemplu:
f
1
) Transmisia eicosanoidergic, care are ca mediatori, derivai rezultai n
urma transformrii enzimatice a acidului arahidonic, i anume:
Prostaglandine: PGE
2
, PGF
2a
, PGI
2;
Leucotriene LT
CA-F;
Tromboxani etc.
f
2
) Transmisia Anandaminergic (canabinoidergic), cu mediator
anandamina, iar ca receptor CB1-2 (canabinol-receptor);
g. Transmisia Hormon-ergic
Aceast transmisie are ca mediatori chimici diferii hormoni, care
n funcie de structura chimic se mpart n mai multe subgrupe i
anume:
g
1
) Transmisia Peptidergic, cu urmtoarele variante de mediatori:
Hormon hipofzar (ACTH, TSH, LH etc.);
Hormon hipotalamic (somastatina etc.);
Hormoni pancreatici (glucagon, insulina);
Hormoni gastro-intestinali (gastrina, colecistokinina);
Calcitonina.
g
2
) Transmisia Tiroxinergic, avnd ca mediator hormoni tiroidieni, ca de
exemplu: tiroxina.
155
g
3
) Transmisia Steroidergic, avnd ca mediatori:
Hormoni corticosteroizi (hidrocortizon, corticosteron, aldosteron);
Hormon androgen (testosteron);
Hormoni estrogeni (estradiol);
Hormoni progestogeni (progesteron).

h.Transmisii proteinergice, avnd ca mediatori proteine active, ca de
exemplu:
interleukine;
interferoni etc.
i.Alte transmisii:
transmisii imidazolin-ergice, avnd ca mediator, de asemenea

liganzi farmacologici, ca de exemplu clonidina, iar ca receptori,
receptori imidazolinici, I
1
i I
2
;
transmisii octopamin-ergic, avnd ca mediator liganzi

farmacologici, ca de exemplu: fentolamina, metoclopramidul,
ciproheptadina, mianserin etc.
Dintre toate transmisiile prezentate, cele mai studiate sunt
transmisiile colinergic i adrenergic, ele avnd o larg rspndire n
organism, formnd adevrate domenii, i anume:
domeniul colinergic;
domeniul adrenergic.
n continuare vor f prezentate transmisii cu o importan
farmacologic mare.
5.2.3. Neurotransmisia colinergic
156
Domeniul colinergic are o larg rspndire, att la nivel central, ct
i periferic. Sinapsele domeniului colinergic se mpart n urmtoarele
grupe:
- sinapse vegetative, care pot f mprite n dou grupe:
sinapse neuroefectoare (parasimpatice) i sinapse interneuronale.
- sinapse neuroefectoare somatice la nivelul sistemului muscular
striat.
- sinapse interganglionare, parasimpatice i simpatice.
- sinapse centrale la nivelul S.N.C.
a. Ligand endogen: mediatorul chimic n domeniul colinergic este
acetilcolina.
b. Biosinteza acetilcolinei
Este realizat la nivelul formaiunilor nervoase preganglionar.
Biosinteza mediatorului are loc prin reacia dintre colin i
acetilcoenzima A n prezena colinacetiltransferazei, reacie prezentat n
fgura numrul 5.2.

O H CH
2
CH
2
NH
CH
3
CH
3
CH
3 colin

C H
3
C
O
S Co A

CH
3
C
O
O CH
2
CH
2
NH
CH
3
CH
3
CH
3
Acetilcolin (Ach)

Figura nr. 5.2. Biosinteza acetilcolinei
c. Depozitarea neurotransmitorului
Acetilcolina este stocat n veziculele presinaptice, mpreun cu
moleculele de ATP.
d. Eliberarea acetilcolinei (Ach)
157
Eliberarea mediatorului este realizat prin spargerea veziculelor n
momentul n care potenialul de aciune ajunge la nivelul terminaiilor
nervoase presinaptice, cnd o cantitate de Ca
2+
ptrunde n vezicule,
realizeaz contracia i ,respectiv, eliminarea n fant a sute de cuante de
mediator.
e. Metabolizarea mediatorului.
Acetilcolina este inactivat n fant, sub aciunea colinesterazei
rezultnd colin i acid acetic. Modalitatea de inactivare a mediatorului
este prezentat n urmtoarea reacie:

CH
3
C
O
O CH
2
CH
2
NH
CH
3
CH
3
CH
3
Acetilcolin (Ach)

O H CH
2
CH
2
NH
CH
3
CH
3
CH
3 colin
0 CH
3
-COOH
Figura nr. 5.3. Inactivarea acetilcolinei
f.Reglarea eliberrii mediatorului
Reglarea eliberrii acetilcolinei este realizat de:
f
1
) autoreceptori, ca de exemplu:
receptori M
2
presinaptici, inhib eliberarea Ach;
receptori N
1
presinaptici, stimuleaz eliberarea Ach.
f
2
) i de heteroreceptori, ca de exemplu:
receptori adrenergici, inhib eliberarea Ach;
iar receptorii histaminergici i serotoninergici stimuleaz eliberarea

Ach.
g.Receptori colinergici
Acetilcolina acioneaz pe receptorii postsinaptici, stimulnd
aceti receptori i mecanismele efectoare celulare de producere a
mesagerilor secunzi care amplifc semnalul iniial. Receptorii colinergici
sunt mprii n dou grupe, i anume:
15
Receptori M muscarinosensibili, fa de care are afnitate i

muscarina, un alcaloid din ciuperca toxic Amanita muscaria i
se produc efecte parasimpatomimetice.
i N-nicotinosensibili care prin stimulare produc efecte

nicotinomimetice, efecte la nivelul plcii neuromusculare i la
nivelul ganglionilor vegetativi.
n tabelul urmtor nr. 5.1. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia colinergic.
15(
Tabel nr. &.#. .re'entare sintetic a neurotransmisiei coliner$ice
16)
h. Modaliti de infuenare a neurotransmisiei colinergice
Neurotransmisia colinergic poate f infuenat n urmtoarele
moduri:
h.1. Prin stimulare
Aceasta poate f realizat prin urmtoarele modaliti:
stimularea receptorilor M colinergici prin colinomimetice

(parasimpatomimetice), centrale i periferice;
inhibarea metabolizrii mediatorului prin medicamente, blocante

de colinesteraz;
prin stimularea receptorilor nicotinici (prin nicotinomimetice);
Ionii de Ca
2+
cresc eliberarea acetilcolinei.
5ip de
receptori
6ocalizare -omponent
sinaptic
acti#at
7nzim celular
influenat
Mesa"eri secunzi 5ipul de
sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
M
1
, 8.9.-.
, :an"lioni
#e"etati#i
*roteina :
;
4osfolipaza -
$*6-'
,stimulare
<*
3
0 =A:
$stimulare'
<nterneuronal 8timulare 8timulare
2eceptori
membranari
M
2
Miocard
Muc.i neted
$sfinctere'
Autoreceptor
*roteina :
i
Adenilatciclaza
$A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat ciclic
$AM*
c
'
9euroefectoare
parasimpatic
<n.ibare <n.ibarea cordului>
<n.ibarea eliberrii
mediatorului>
2ela%area
sfincterelor
2eceptori
membranari
M
3
:lande
e%ocrine
Muc.i neted
*roteina :
;
4osfolipaza -
$*6-'
,stimulare
<*
3
0 =A:
$stimulare'
9euroefectoare
parasimpatic
8timulare ?ipersecreie
?ipertonie
2eceptori
membranari
M
4
8.9.-. *roteina :
i
Adenilatciclaza
$A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat ciclic
$AM*
c
'
<nterneuronal <n.ibare <n.ibare
2eceptori
membranari
9
1
8.9.-.
:an"lioni
#e"etati#i
Medulosupra,
renal
-anale
cationice
9a
0
@A
0
@
-a
20
2eceptori
membranari
9
2
8.9.8omatic
$muc.i
striat'
-anale
cationice
9a
0
@A
0
@
-a
20
9euroefectoare
somatic
8timulare ?ipertonie a
muc.iului striat
161
h.2. Prin inhibare
Inhibarea acestei neurotransmisii poate f realizat prin
urmatoarele modaliti:
blocarea receptorilor M colinergici postsinaptici (parasimpatolitice);
blocarea receptorilor N
1
colinergici (ganglioplegice);
inhibarea receptorilor N
2
colinergici (curarizante);
blocarea eliberrii acetilcolinei (toxina botulinic, veninul de arpe,

aminoglicozide, ioni de Mg
2+
);
blocarea canalelor de Na
+
prin anestezice locale.
i. Boli rezultate ca urmare a dereglrii nurotransmisiei colinergice
Anomaliile neurotransmisiei colinergice genereaz diferite patologii
att la nivel central, ct i la nivel periferic.
n continuare se vor prezenta patologii rezultate n urma dereglrii
neurotransmisiei colinergice la nivel central, i anume:
- tulburri de nvare i memorare spaial, rezultate pe fondul
hipofunciei colinergice;
- demena tip Alzheimer datorat hipofunciei colinergice, rezultat n
urma distrugerii masive a neuronilor colinergici din cortex i hipocamp;
- boala Parkinson datorat hiperfunciei colinergice etc.
n urma dereglrii transmisiei colinergice la nivel periferic, pot
rezulta diferite afeciuni, ca de exemplu:
- miastenie, datorat hipofunciei colinergice, prin distrugerea receptorilor
colinergici la nivelul plcii neuromusculare, datorit unor reacii
autoimune (formare de anticorpi antireceptori);
- spasm bronic, astm bronic, datorat hiperfunciei colinergice;
- bradicardie, hipotensiune, colaps, datorit hiperfunciei colinergice;
- colici viscerale, ileus mecanic, datorate hiperfunciei colinergice;
- hiperaciditate gastric, ulcer gastroduodenal, datorate hiperfunciei
colinergice;
- tulburarea vederii de aproape, datorat hipofunciei colinergice.
162
5.2.4. Neurotransmisiile aminergice
5.2.4.1. Neurotransmisia adrenergic
a. Liganzi endogeni
n neurotransmisia adrenergic, neurotransmitorii implicai sunt
adrenalina i noradrenalina.
Adrenalina acioneaz selectiv pe receptorii
1
,
2
i
1
,
2
, iar
noradrenalina pe receptori
1
,
2
i
1
.
b. Biosinteza
Biosinteza acestor mediatori se realizeaz n urmtoarele moduri,
i anume:
- noradrenalina este biosintetizat din tirozin n citoplasma axonilor
adrenergici, att centrali, ct i periferici, pn la dopamin. Procesul
continu n vezicule, unde dopamina este transformat n noradrenalin;
, adrenalina este sintetizat din noradrenalin, n neuronii
adrenergici centrali i n medulosuprarenale.
c. Depozitarea
Noradrenalina este stocat n form liber sau granular n
vezicule, sub infuena ATP-azei i a ionului de magneziu.
d. Eliberarea
Noradrenalina este eliberat din vezicule la apariia impulsului
nervos i a potenialului de aciune prin exocitoz n urma ptrunderii n
celul a ionilor de Ca
2+
. Reglarea eliberrii catecolaminelor este realizat
de autoreceptori
2
presinaptici.
e. Factori care intervin n reglarea, eliberarea i recaptarea
noradrenalinei
n reglarea eliberrii neurotransmitorilor adrenergici intervin:
e
1
Autoreceptori
:
-
2
stimuleaz eliberarea mediatorului din
veziculele presinaptice;
-
2
stimuleaz recaptarea din fant n
depozitele presinaptice;
163
e
2
Heteroreceptori: - enkefalinergici, care inhib eliberarea din
depozitele presinaptice;
- GABA-ergici, care inhib eliberarea din
depozitele presinaptice.
e
3
Medicamente cu efect pe receptori :
, clonidina stimuleaz recaptarea;
, morfnomimeticele inhib eliberarea;
, antidepresive triciclice inhib recaptarea;
, amfetaminice (anorexigene, cocaina etc.) stimuleaz eliberarea;
f. Recaptarea catecolaminelor
Procesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii
2
adrenergici presinaptici.
g. Biotransformarea mediatorului
Biotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele
enzime, i anume de:
, MAO (monoaminooxidaza A) mitocondrial n neuron;
, i COMT (catecol O metiltransferaz) n fanta sinaptic.
Metabolitul fnal principal este acidul vanilmandelic, care se
elimin renal.
g.Localizarea neurotransmisiei catecolaminergice
Transmisia adrenergic este ntlnit att central n sinapsele
interneuronale cerebrale, ct i periferic, n sinapse neuroefectoare
simpatice.
Receptorii ct i sunt ntlnii periferic i central, i anume:
,
1
n neuronii cerebrali;
,
2
n celulele gliale;
,
2
sunt rspndii postsinaptic n creier;
, i
2
presinaptic periferic.
164
h. Aciunea pe receptori
n tabelul numrul 5.2. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic
Tabel nr. &.". .re'entare sintetic a neurotransmisiei adrener$ice
5ip de
receptori
6ocalizare -omponen,
t sinaptic
acti#at
7nzim
celular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul de
sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
B1 $A,='+
postsinaptici
,8.9.-.
,8.9.C. 8impatic
$#ase san"uine+
sfinctere+ uter+ oc.i+
ficat
*roteina :; 4osfolipaza
- $*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
<nterneuronal
9euroefectoare
simpatic
8timulare 8timulare 8.9.-.+
midriaz+ #asocon,
stricie+ .iper"lice,
mie$ficat'+ contracie
muc.i neted
2eceptori
membranari
B2 $A,='+
pre i
postsinaptic
$8.9.-.'
Muc.i neted $tract
di"es,ti#'+ adeno,
.ipofiz+ pancreas
endocrin+ 8.9.-.
*roteina :i Adenilatci,
claza $A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat
ciclic
$AM*c'
,in.ibare
9euroefectoare
simpatic
<n.ibare 2ela%area
muc.iului neted+
.iposecreie
.ormonal+
in.ibarea eliberrii
mediatorului
2eceptori
membranari
D1
,postsinaptic
8.9.-.+
miocard+
retro.ipofiz+
lipocite+ aparatul
Eu%ta"lomerular
renal
*roteina :s Adenilatci,
claza $A-'
,stimulare
Adenozin,
monofosfat
ciclic
$AM*c'
,stimulare
9euroefectoare
8impatic
<nterneuronal
8timulare ?ipersecreie A=?+
renin+
antidepresi#+
lipoliz+
stimularea funciilor
cordului
2eceptori
membranari
,D2 pre i
postsinaptic
8.9.-.$ne#ro"lie'+
#ase san"uine+
bron.ii+ uter+
muc.i netezi
tract di"esti#+ renal+
ficat oc.i+ colecist
*roteina :s Adenilatci,
claza $A-'
,stimulare+
scade
calciul
intracelular
Adenozin,
monofosfat
ciclic
$AM*c' '
scade calciul
intracelular
<nterneuronal
9euroefectoare
8impatic
8timulare 2ela%area muc.iului
neted
$bron.odilataie+
#asodilataie etc.'+
"ico"enoliz
$.iper"licemie'
2eceptori
membranari
,D3
postsinaptici
6ipocite *roteina :s

Adenilatcicl
aza $A-'
,stimulare
Adenozin,
monofosfat
ciclic
$AM*c'
9euroefectoare
8impatic
8timulare 6ipoliz
165
,stimulare
166
i. Stri patologice rezultate n urma dereglrii transmisiei
adrenergice.
n urma dereglrii acestei transmisii la nivel central pot aprea
urmtoarele afeciuni, i anume:
, manie prin hiperfuncie adrenergic nsoit de scderea
numrului de receptori adrenergici;
, depresiune prin hipofuncie adrenergic n urma creterii
numrului de receptori -adrenergici.
La nivel periferic, pot aprea urmtoarele afeciuni n urma
dereglrii neurotransmisiei adrenergice:
, glaucom prin hiperfuncie adrenergic;
, hipertensiune arterial prin hiperfuncie adrenergic;
, cardiopatie ischemic prin hiperfuncie adrenergic;
, boala Raynaud prin hiperfuncie adrenergic;
, aritmii, tahicardie, prin hiperfuncie adrenergic etc.
j. Modaliti de infuenare farmacologic a neurotransmisiei
adrenergice
Neurotransmisia adrenergic poate f stimulat prin:
, aciunea agonitilor pe receptorii i adrenergici postsinaptici
(simpatomimetice);
, favorizarea eliberrii mediatorilor (neurosimpatomimetice);
, prin inhibarea recaptrii mediatorilor (neurosimpatomimetice,
antidepresive triciclice);
, prin inhibarea enzimelor metabolizante (MAO i COMT);
, prin stimularea autoreceptorilor care favorizeaz eliberarea;
, prin stimularea heteroreceptorilor care favorizeaz eliberarea etc.
Neurotransmisia adrenergic poate f blocat de ctre urmtoarele
categorii de medicamente:
, blocante ale receptorilor adrenergici ( i blocante adrenergice);
, stimulani ai receptorilor
2
presinaptici;
167
, stimulani ai heteroreceptorilor cu rol inhibitor al eliberrii
catecolaminelor;
, inhibani ai sintezei mediatorilor adrenergici;
, golirea stocurilor de mediatori din depozitele presinaptice prin
utilizarea de neurosimpatolitice etc.
5.2.4.2. Neurotransmisia dopaminergic
a. Ligand endogen
Mediatorul chimic al acestei neurotransmisii este dopamina.
Structural, dopamina este asemntoare adrenalinei i noradrenalinei,
avnd nucleu de -feniletilamin.
Dopamina este neuromediator ntlnit predominant central n:
mezolimb, substana neagr, mezencefal, hipotalamus etc., iar periferic,
dopamina este ntlnit la nivelul tractului digestiv (stomac, intestin).
b. Biosinteza
Dopamina nu trece prin bariera hematocefalic. Biosinteza este
realizat n citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozin.
c. Depozitarea
Dopamina este stocat n veziculele presinaptice prin intermediul
ATP-azei dependent de Mg
2+
. n vezicule se af n form granular,
legat de o protein.
d. Eliberarea i recaptarea
Dopamina este eliberat sub infuena potenialului de aciune i a
ionilor de Ca
2+
, iar modularea eliberrii este realizat de autoreceptori sau
heteroreceptori presinaptici.
Acidul glutamic stimuleaz eliberarea dopaminei din vezicule, iar
GABA inhib eliberarea dopaminei din vezicule.
Dup eliberarea mediatorului n fant acesta acioneaz pe receptori
specifci, este recaptat sau biotransformat etc.
Recaptarea dopaminei din fant are loc prin transport activ.
16
e. Biotransformarea
Dopamina este biotransformat de enzimele:
- MAO n 3-metoxi-tiramin i apoi n acid homovalinic;
- i COMT n acid dihidroxifenilacetic i n continuare n acid
homovalinic.
f. Receptorii dopaminergici
n tabelul numrul 5.3. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia dopaminergic.
16(
Tabel nr. &./. .re'entar sintetic a neurotransmisiei dopaminer$ice
5ip de
receptori
t sinaptic
acti#at
7nzim celular
influenat
Mesa"eri secunzi 5ipul de sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
=1A
postsinaptic
,8.9.-.+ aparatul
urinar+ #ase
san"uine+ muc.i
neted
*roteina :s Adenilatciclaza
$A-',stimulare
Adenozin,
monofosfat ciclic
$AM*c'
<nterneuronal 8timulare Menine o stare
normotimic+
stimulare
8.9.-.+
#asodilataie
renal
2eceptori
membranari
=1F
postsinaptic
,8.9.-.+
aparatul urinar+
#ase san"uine+
muc.i neted
*roteina :; 4osfolipaza -
$*6-',stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
<nterneuronal 8timulare Casoconstrici+
in.ibarea
eliberrii de
acetilcolin
2eceptori
membranari
=2
pre i postsinaptic
Autoreceptor
,8.9.-.
*roteina :i Adenilatciclaza
$A-',in.ibare
Adenozin,
monofosfat ciclic
$AM*c'
<nterneuronal <n.ibare 7fect
antipropulsi#
7mez
2eceptori
membranari
=3
pre i postsinaptic
8.9.-.+
?ipofiz
$A-',in.ibare
Adenozin,
monofosfat ciclic
$AM*c'
<nterneuronal <n.ibare 9ormotonie a
muc.iului
striat
2eceptori
membranari
=4
pre i postsinaptic
8.9.-. $corte%+
etc'
$A-',in.ibare
Adenozin,
monofosfat ciclic
$AM*c'
<nterneuronal <n.ibare <n.ibare 8.9.-.
2eceptori
membranari
=5
postsinaptici
8.9.-.+
$.ipotalamus etc'
$A-',in.ibare
Adenozin,
monofosfat ciclic
$AM*c'
17)
g. Rolul fziologic al dopaminei, respectiv ale neurotrans-
misiei dopaminergice
Funciile fziologice ale acestui mediator sunt de dou tipuri:
g
1
La nivel central: motricitate, stare timic, plcere, termoreglare,
secreie de prolactin, inhibarea eliberrii acetilcolinei, vom etc.
g
2
La nivel periferic: vom, reducerea peristaltismului tractului
digestiv (gastrointestinal) etc.
h. Implicaii patologice n dereglri ale neurotransmisiei
dopaminergice
Patologiile rezultate n cazul dereglrii neurotransmisiei
dopaminergice sunt:
, boala Parkinson, rezultat n defciena de Dopamin, ca urmare a
morii masive a neuronilor dopaminergici;
, psihoze (schizofrenie, delir, accese maniacale), rezultate prin
hiperfuncie dopaminergic;
i. Modaliti de infuenare farmacologic a neurotrans-
misiei dopaminergice
i
1)
Stimularea neurotransmisiei dopaminergice poate f realizat prin:
, stimularea receptorilor formaiunilor postinaptice prin agoniti, ca
de exemplu: antiparkinsoniene, emetice etc.;
, activarea heteroreceptorilor care stimuleaz eliberarea mediatorilor
din veziculele presinaptice;
, inhibarea metabolizrii mediatorului;
, utilizarea de neurosimpatomimetice care stimuleaz eliberarea
dopaminei i noradrenalinei;
, utilizarea de precursori ai dopaminei care difuzeaz prin bariera
hematocefalic etc.
i
2
) Inhibarea neurotransmisiei dopaminergice poate f realizat prin:
, utilizarea de antagoniti postsinaptici periferici i centrali, ca de
exemplu: neuroleptice, antivomitive etc.;
, prin inhibarea sintezei dopaminei;
171
, prin stimularea heteroreceptorilor care inhib eliberarea
mediatorului din vezicule;
, prin golirea stocurilor de mediator etc.
5.2.4.3. Neurotransmisia Serotoninergic
a. Ligand endogen
Mediatorul chimic endogen al neurotransmisiei serotoninergice
este serotonina.
Serotonina are urmtoarea structur chimic:

NH
O H
C H
2
CH
2
NH
2
serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Transmisia Serotoninergic este larg rspndit att la nivel
central (ca neurotransmisie), ct i periferic.
Importana acestei transmisii este att din punct de vedere al
conexiunilor interneuronale (neurotransmisii), ct i din punct de vedere
umoral, find mediator chimic al infamaiei.
b. Biosinteza
Biosinteza are loc n neuroni serotoninergici la nivel central din
aminoacidul esenial triptofan, care provine exclusiv prin aport alimentar
exogen. Triptofanul este transformat sub infuena 5-triptofan hidroxilazei
n 5-hidroxi-triptofan care n prezena 5-hidroxi-triptofan decarboxilazei
este biotransformat n serotonin (5-hidroxitriptamin).
172
La nivel periferic, serotonina este biosintetizat n celulele
enterocromafne intestinale.
c. Depozitare
Serotonina este stocat n vezicule presinaptice alturi de ali
mediatori (subst. P) i n trombocite (plachete sanguine).
d. Receptori serotoninergici
aspecte legate de neurotransmisia serotoninergic.
173
Tabel nr. &.%. .re'entar sintetic a neurotransmisiei serotoniner$ice
5ip de recep,
tori
sinaptic
acti#at
7nzim celular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul de sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
5,?51 $A,4'
*re i post,
sinaptici
,8.9.-.
$.ipotalamus+
sistem limbic+
"an"lioni
bazali etc.'
$A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat
ciclic $AM*c'
$scade
con,centraia'
<nterneuronal <n.ibiie =eprimare 8.9.-.+
Casoconstricie+
in.ibarea eliberrii
acetilcolinei
$.eteroreceptori' i
5,?5
$autoreceptori'+
antimi"renos
2eceptori
membranari
5,?52 $A,-'+
postsinaptici
Miocard
Muc.i neted
$#ase san"uine+
bron.ii'
*lac.ete
san"uine
$*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
<nterneuronal
9euroefectoare
contracie muc.i
neted+
a"re"are
plac.etar
2eceptori
membranari
5,?53
postsinaptici
8.9.-.$corte%+
sistem limbic'
8.9.*eriferic
$terminaii
senziti#e'
-anale
cationice
9a
0
@A
0
@
-a
2
<nterneuronal 8timulare
$depolarizare'
8timularea
eliberrii acetilco,
linei i 9A+
stimularea emezei.
2eceptori
membranari
5,?54
postsinaptici
8.9.-.+ muc.i
neted
$A-'
,stimulare
Adenozin,
monofosfat
ciclic $AM*c'
,stimulare.
<nterneuronal 8timulare 8timulare 8.9.-.+
.ipersecreie e%o,
crin+ .ipertonie
2eceptori
membranari
5,?55+6+7+
postsinaptici
8.9.-. *roteina :s Adenilatciclaza
$A-'
,stimulare
Adenozin,
monofosfat
ciclic $AM*c
,stimulare
<nterneuronal 8timulare 8timulare 8.9.-.
174
e. Eliberarea i recaptarea
Eliberarea serotoninei este indus de declanarea potenialului de aciune
n urma depolarizrii membranei neuronale care determin infux de
Ca
2+
, factor important n exocitoza veziculelor, procesul find controlat de
autoreceptorii 5-HT
1B
.
Subst. P stimuleaz eliberarea serotoninei.
Recaptarea serotoninei din fant este realizat de ctre un sistem
transportor special cu mare afnitate fa de receptorii 5-HT
1B
, dependent
de ionul de sodiu i de temperatur. Procesul este similar i la
acumularea mediatorul n trombocite.
Eliberarea serotoninei la nivel periferic are loc sub infuena unor
factori tisulari (infamaii etc.)
f. Rolul fziologic al transmisiei serotoninergice
La nivel central, aceast transmisie moduleaz urmtoarele funcii
importante, i anume:
, tonus psihic afectiv, anxietate, antidepresie, agresivitate etc.;
, antinocicepie, analgezie spinal;
, anorexie, vom etc.
Periferic, aceast transmisie intervine n:
, hemostaz prin vasoconstricie provocat de serotonin, n urma
eliberrii acesteia din trombocite;
, regleaz tonusul vascular;
, regleaz motilitatea tractului digestiv;
g. Boli rezultate n urma dereglrii neurotransmisiei
serotoninergice
Dereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da urmtoarele
stri patologice:
, prin defcien rezult depresie;
, prin excesul serotoninei rezult anxietate
h. Biotransformarea mediatorului
Inactivarea serotoninei este realizat de enzimele MAO i acetil
175
transferaza.
i. Modaliti de infuenare a neurotransmisiei seroto-
ninergice prin medicamente
i
1
. Favorizarea transmisiei serotoninergice este realizat de
urmtoarele grupe de medicamente i anume:
, agoniti serotoninergici care acioneaz pe receptorii postsinaptici,
ca de exemplu: analgezice, antimigrenoase, anorexigene etc.;
, inhibarea recaptrii serotoninei (antidepresive);
, inhibarea biotransformrii serotoninei (IMAO);
, favorizarea eliberrii serotoninei (anorexigene centrale,
neurosimpatomimetice de tip amfetamin etc.).
i
2
. Inhibarea neurotransmisiei serotoninerigce poate f realizat prin:
, blocante ale receptorilor postsinaptici, ca de exemplu: inhibitorii
5HT
2
(antihipertensive, antiagregante plachetare, orexigene
centrale etc.);
, inhibante ale receptorilor 5HT
3
(antiemetice utilizate n voma
produs de chimioterapice);
, inhibarea sintezei serotoninei;
, inhibarea eliberrii serotoninei;
, depleia stocului de serotonin.
5.2.4.4. Neurotransmisia histaminergic
a. Ligand biogen
Este o transmisie de tip umoral predominant periferic. Mediatorul
chimic endogen este histamina, care acioneaz la distan de locul
biosintezei (autacoid), find implicat n reaciile imunoalergice i n
procesele infamatorii. n afar de acest rol, histamina este i
neuromediator n sinapsele histaminergice centrale. Histamina are
urmtoarea structur chimic:

NH N
C H
2
CH
2
NH
2
Histamina
176
b.Biosinteza
Histamina este biosintetizat n citoplasma celular din L-histidin
prin decarboxilare sub aciunea enzimei corespunztoare. n S.N.C.
histamina este biosintetizat n neuroni, iar periferic n mastocite,
leucocite bazofle, celule enterocromafne. Diminuarea biosintezei este
realizat de autororeceptorii H
3
i heteroreceptori
2
adrenergici
presinaptici. Stimularea biosintezei este realizat de heteroreceptori ca:
NMDA i . Histamina este biosintetizat din histidin n prezena
histidin decarboxilazei.

c. Depozitarea
n S.N.C., histamina este depozitat n veziculele presinaptice ale
neuronilor, iar periferic este depozitat sub form granular inactiv
legat de ATP i heparin n mastocite i granulocite bazofle etc.
d. Eliberarea histaminei
Histamina este eliberat la nivelul S.N.C. n urma depolarizrii, iar
inhibarea eliberrii este reglat de autoreceptorii presinaptici H
3
.
Histamina este eliberat periferic este prin:
, mecanism imunoalergic de tip mastocitar sub aciunea
complexului antigen- anticorp (imunoglobuline de tip E) cnd are
loc eliberare masiv de histamin, rezultnd reacii alergice minore
sau majore, ca de exemplu: oc anaflactic etc.;
, prin agresiuni de ordin fzic, chimic i mecanic asupra esuturilor;
, prin aciunea unor substane histaminoeliberatoare, ca de
exemplu: morfna, polimixinele, dextroz, D-tubocurarin,
substana P etc.;
, sub aciunea unor substane endogene, ca de exemplu: acetilcolina
i gastrina, care determin stimularea eliberrii histaminei la
nivelul celulelor enterocromafne.
Recaptarea histaminei nu a fost evideniat.
177
Inhibarea eliberrii histaminei din mastocite este realizat de
diferite substane endogene, care cresc concentraia mastocitar de AMP
C
,
procesul este realizat prin urmtoarele modaliti:
, activarea adenilat-ciclazei(exemplu: -adrenomimetice);
, inhibarea fosfodiesterazei (teoflina).
Periferic, esuturi foarte bogate n histamin sunt: mucoasa
gastric i esutul pulmonar.
n S.N.C., neurotransmisiile histaminergice sunt ntlnite mai ales
hipotalamus.
e. Biotransformarea histaminei
Histamina este metabolizat n funcie de localizare, i anume:
, la nivel central este inactivat de metiltransferaz i de MAO;
- iar la nivel periferic, histamina este biotransformat de
diaminoxidaz;
17
f. Tipuri de receptori histaminergici
n tabelul numrul 5.5. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia
histaminergic.
Tabel nr. &.&. .re'entar sintetic a neurotransmisiei 0istaminer$ice
5ip de recep,
tori
t sinaptic
acti#at
7nzim celular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul de sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
?1
postsinaptic
,8.9.-.+
muc.i
netezi+
#ase
san"uine
$*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
<nterneuronal+
neuroefectoare
bron.ocostricie+
efect dromotrop
ne"ati#+
creterea permeabilitii
capilare+
#asodilataie+ .ipersecreie
sali#ar
i lacrimal+ .ipotensiune+
crete eliberarea de
eicosanoide
2eceptori
membranari
?2
postsinaptic
Miocard
Muc.i neted
$stomac+
miocard'+
mastocite
$A-'
,stimulare
Adenozin,
monofosfat
ciclic
$AM*c'
,stimulare
9euroefectoare 8timulare 7fecteG inotrop i
cronotrop
poziti#+ .iperaciditate+
.ipersecreie de
prolactin etc.
2eceptori
membranari
?3
presinaptic
Autoreceptor *roteina :i 9euroefectoare
<nterneuronal
<n.ibare <n.ibarea eliberrii
.istaminei
i a altor mediatori
prin .eterore"lare
17(
g.Modaliti farmacologice de infuenare a neurotransmisiei
histaminergice
g
1
. Stimularea neurotransmisiei histaminergice este realizat de
histamin sau diferii agoniti. Utilizarea acestor substane este
limitat, i anume n explorri funcionale i n tratamentul
sindromului Meniere.
g
2
. Inhibarea neurotransmisiei histaminergice este realizat de
urmtoarele categorii de farmaconi:
- blocante ale receptorilor H
1
postsinaptici (antihistamina H
1
,
antialergice);
- blocante ale receptorilor H
2
postsinaptici (antiulceroase-
antihistaminice H
2
);
- inhibitoare ale degranulrii mastocitare (antiastmatice de
fond).
5.2.4.5. Neurotransmisia purinergic
a. Liganzi endogeni
Acest tip de neurotransmisie are rol de neuromodulator att la
nivelul S.N.C, ct i periferic. Ca liganzi endogeni utilizeaz nucleotide ca:
ATP; ADP; AMP, ct i nucleozide purinice, ca de exemplu: adenozina.
Neurotransmisia purinergic are rol de modulator la nivelul altor
neurotransmisii, n special cea catecolaminergic, unde purinele
acioneaz n calitate de co-transmitori.
b. Biosinteza
Biosinteza acestor neurotransmitori poate avea loc prin ciclul
biogenetic purinic cu formare de inozitol-monofosfat, care este
transformat n continuare n adenozin-monofosfat AMP.
Nucleotidele purinice se pot transforma unele n altele prin reacii
de transfosforilare. Structura principalelor purine este prezentat n
fgura nr. 5.4
1)

O
N
N
N
N
NH
2
C H
2
O H
H
H H
OH OH
H
Adenozina
(adenin-ribonucleozid)

O
N
N
N
N
NH
2
C H
2
O
H
H H
OH OH
H
P O H
O
OH
AMP
(adenozin-
monofosfat)

O
N
N
N
N
NH
2
C H
2
O
H
H H
OH OH
H
P O P O H
O O
O H OH
AP
(adenozin-
difosfat)

O
N
N
N
N
NH
2
C H
2
O
H
H H
OH OH
H
P O P O
O O
O H OH
P
O
OH
O H
A!P
(adenozin
trifosfat)
Figura nr. 5.4. Purine endogene

c.Depozitare
n cadrul neurotransmisiei purinergice, adenozina este
stocat sub form de ATP, care este depozitat n terminaiile nervoase
adrenergice i colinergice.
d.Eliberarea purinelor
Purinele sunt eliberate prin exocitoz din neuronii adrenergici,
unde acioneaz n calitate de co-transmitori, alturi de catecolamine.
e.Tipuri de receptori purinergici
aspecte legate de neurotransmisia purinergic.
11
Tabel nr. &.-. .re'entar sintetic a neurotransmisiei puriner$ice
5ip de
receptori
sinaptic
acti#at
7nzim
celular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul de
sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
*1$A1,A3'
8.9.-.+
aparat
cardio#ascular
etc.

$A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat
ciclic
$AM*c'
,in.ibare
<nterneuronal
9euroefectoare
<n.ibare =eprimant 8.9.-.+
deprimant cardiac+
<n.ibarea secreiei
de renin etc.
2eceptori
membranari
*1 $A2'
Arterele
coronare+
trombocite+
aparatul
Eu%ta"lomerular
renal
$A-'
,stimulare
Adenozin,
monofosfat
ciclic
$AM*c'
,stimulare
9euroefectoare 8timulare -oronarodilataie+
8timularea
eliberrii
reninei+
7fect antia"re"ant
plac.etar
2eceptori
membranari
*2 $%,z,t'
Case san"uine -anale
cationice
9a
0
@A
0
@
-a
20
9euroefectoare 8timulare ?ipertonie
2eceptori
membranari
*2 $H,u'
Case san"uine+
plac.ete
san"uine
$*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
,stimulare
9euroefectoare 8timulare 7fect a"re"ant
plac.etar+
Casodilataie
12
f. Metabolizarea purinelor endogene
Purinele endogene sunt inactivate prin dezaminare, oxidare
enzimatic etc., pn la acid uric, care este eliminat urinar.
g. Neurotransmisii dependente de neurotransmisia purinergic
Purinele inhib eliberarea catecolaminelor, a serotoninei, acidului
-aminobutiric, aminoacizilor (acid glutamic, acid aspartic etc.);
Eliberarea purinelor este dependent de alte neurotransmisii n
urmtorul mod, i anume:
- stimularea adrenergic determin o stimulare a eliberrii
purinelor;
- eliberarea purinelor este modulat de receptori
2
;
- eliberarea purinelor mai este controlat de receptorii purinici
P
1
presinaptici.
h. Modaliti de infuenare farmacologic a neurotransmisiei
purinergice
Adenozina are urmtoarea aciune farmacodinamic:
, inhibarea S.N.C., sedare, somn;
, anticonvulsivant;
, coronarodilatator (antianginos);
, efect dromotrop negativ;
, reglarea tonusului vascular;
, inhibarea agregrii trombocitelor;
, la nivel pulmonar, poate stimula eliberarea histaminei etc.
Neurotransmisia purinergic poate f infuenat n urmtoarele
moduri:
h
1
. Favorizarea neurotransmisiei poate avea loc n urmtoarele
moduri:
, stimularea receptorilor purinergici prin agoniti;
, inhibarea recaptrii adenozinei prin derivai benzodiazepinici,
antianginoase de tip: dipiridamol, carbocromen etc.
h
2
. Inhibarea neurotransmisiei purinergice poate f realizat prin:
13
, inhibarea receptorilor purinergici (alcaloizi xantinici, excitante
centrale, antiastmatice etc.);
, blocarea situsurilor ADP dependente a receptorilor plachetari prin
antiagregante plachetare moderne de tip: ticlopidin, clopidogrel
etc.
5.2.4.6. Neurotransmisia aminoacidergic
Aminoacizii au rol important n neurotransmisiile centrale, avnd
att rol stimulant (acid aspartic, acid glutamic), ct i rol inhibitor
(GABA, glicina, taurina, -alanina etc.).
5.2.4.6.1. Neurotransmisia GABA-eric
a. Ligand endogen
Aceast neurotransmisie are ca mediator chimic acidul -amino-
butiric (GABA), avnd urmtoarele funcii la nivel S.N.C.:
, inhibarea S.N.C, find rspndit larg n ganglionii bazali i n
cerebel;
, neuromodularea negativ a altor neurotransmisii, ca de exemplu:
neurotransmisia dopaminergic, glutamatergic, serotoninergic,
adrenergic etc.
b. Biosinteza
GABA (-acidul aminobutiric) este biosintetizat din acid
glutamic, prin decarboxilare, sau aciunea enzimelor caracteristice, n
prezena glutamat decarboxilazei n citoplasma neuronilor presinaptici.
Procesul biosintezei este prezentat n urmtoarea reacie:
C
O
O H
CH CH
2
CH
2
C
O
OH
NH
2
Acid glutamic
("lu)

CH
2
CH
2
CH
2
C
O
OH
N H
2
Acidul - amino-
butiric ("A#A)
Figura nr. 5.5. Biosinteza acidului -aminobutiric
c. Depozitare
GABA este stocat n vezicule presinaptice, unde este transportat
din citoplasm sub infuena pompei protonice, ATP dependent.
14
d. Eliberarea
Din veziculele presinaptice, GABA este eliberat n fant, ca urmare
a stimulrii neuronilor GABA-ergici, procesul find dependent de Ca
2+
.
Eliberarea este reglat prin feed-back negativ, sub infuena
autoreceptorilor presinaptici GABA
B.
e. Metabolizarea
Are loc n mitocondrii, unde mediatorul este transformat n acid
succinic, n prezena acidului -cetoglutaric i a dou enzime spe-
cifce (GABA-transaminaza i aldehid-semisuccin-dehidrogenaza).
15
f. Receptori GABA-ergici
n tabelul numrul 5.7. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate
de neurotransmisia gabaergic.
Tabel nr. &.1. .re'entar sintetic a neurotransmisiei $abaer$ice
5ip de
receptori
6ocali,
zare
-omponent
sinaptic
acti#at
7nzim
celular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul de
sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
:AFAA
postsinaptic
8.9.-. -anale anionice
$ -l
,
'
<nterneuronal <n.ibare <n.ibare
8.9.-.+
$.iperpolarizare'
2eceptori
membranari
:AFAF
postsinaptic
presinaptic
8.9.-. *roteina :i Adenilatciclaza
$A-',in.ibare
Adenozin,
monofosfat
ciclic
$AM*c'
in.ibare
<nterneuronal <n.ibare 2ela%area
musculaturii
striate
2eceptori
membranari
:AFA-
postsinaptic
8.9.-. -anale anionice
$ -l
,
'
<nterneuronal <n.ibare <n.ibare 8.9.-.
g. Rspndirea mediatorului GABA n organism
Aceast substan se gsete n S.N.C. (neuroni i celule gliale), unde se gsete n cantiti mai
mari dect n periferie. Fa de ali mediatori, GABA se af n concentraii de 2001000 de ori mai
mari, n S.N.C. n S.N.C., 30% din cantitatea de GABA se af n sinapse.
La periferie, GABA este ntlnit n:
- tubul digestiv;
- endoteliul vaselor;
16
- n medulosuprarenale;
- insulele langherhans etc.
17
h. Modaliti de infuenere farmacologic a neurotransmisiei
gabaergice
h
1
. Favorizarea transmisiei GABA-ergice poate f realizat n urmtoarele
moduri:
, prin agoniti postsinaptici GABA (antiepileptice);
, prin utilizarea de agoniti ai situsului benzodiazepinic (anxiolitice,
hipnotice, sedative, antiepileptice, miorelaxante centrale etc.);
, agoniti ai situsului ciclopironic al complexului receptoral GABAA,
ca de exemplu: anxiolitice, hipnotice, sedative;
, agoniti ai situsului barbituric din complexul receptorial GABA
(anestezice generale steroidice);
- agoniti ai receptorilor GABAB1 postsinaptici (miorelaxante);
, inhibarea GABA-transaminazei (antiepileptice).
h
2
. Inhibarea neurotransmisiei GABA-ergice
Aceasta poate f realizat prin urmtoarele tipuri de medicamente,
i anume:
, antagoniti ai situsului benzodiazepinic din complexului
receptorial
, GABA
A
(antidot-fumazenil.);
, antagoniti ai situsului barbituric al aceluiai complex receptorial
, (stimulante centrale);
, agoniti ai situsului picrotoxinic din complexului receptorial GABA
A
(analeptice).
5.2.4.6.2. Neurotransmisia glicinergic
Glicina, -alanina i taurina sunt mediatori chimici care se gsesc
n concentraie mare la nivelul mduvei spinrii (interneuronii spinali),
bulbului rahidian, n cerebel, diencefal i n emisferele cerebrale. Aceti
mediatori chimici au efect inhibitor la nivelurile unde mediaz transmisia
interneuronal.
Glicina este localizat n terminaii nervoase diferite de GABA (-
aminobutiric). Glicina se fxeaz de receptori cuplai cu canale de Cl
-
,
1
avnd ca rezultat hiperpolarizarea componentelor nervoase postsinaptice
i inhibarea segmentului nervos respectiv.
aspecte legate de neurotransmisia glicinergic.
1(
Tabel nr. &.2. .re'entar sintetic a neurotransmisiei $liciner$ice
5ip de
receptori
sinaptic acti#at
7nzim
celular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul de
sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
"liciner"ici
8.9.-. -anale ionice de
-l
,
<nterneuronal <n.ibiie <n.ibiie
8.9.-.
La nivelul receptorilor glicinergici se pot fxa anumite substane medicamentoase, ca:
stricnina, blocnd aceste situsuri, rezultatele find stimulare medular.
5.2.4.6.3. Neurotransmisii stimulatoare S.N.C.
Aceste neurotransmisii au ca mediatori aminoacizi, ca de exemplu:
, acid aspartic;
, acid glutamic etc.
Aminoacizii stimulani sunt prezeni n concentraii mari n S.N.C, unde au rol att de
neurotransmitori, ct i rol n metabolismul cerebral.
Aminoacizii stimulatori se pot fxa pe dou tipuri de receptori, i anume:
, receptori cuplai cu canale ionice (cationice), numii receptori ionotropi, ca de exemplu
(Na
+
> K
+
> Ca
2+
);
, i receptori cuplai cu proteine G, numii receptori metabotropi.
Subtipurile receptoriale sunt numite n funcie de agonitii fa de care au afnitate,
ca de exemplu:
, subtipul NMDA care are ca mediator acidul N-metil-D-aspartic;
, subtipul KAI care are ca agonist acidul kainic;
, subtipul QVIS care are ca agonist acidul quisquqlic etc.
1()
n tabelul numrul 5.9. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.
1(1
Tabel nr. &.3. .re'entar sintetic a neurotransmisiilor stimulatoare S.4.C.
5ip de
receptori
6ocali,
zare
-omponent
sinaptic
acti#at
7nzim
-elular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul
de sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
9M=A
,8.9.-. -anale
cationice
9a
0
@A
0
@
-a
20
8.9.-.
2eceptori
membranari
AA<
,8.9.-. -anale
cationice
9a
0
@A
0
@
-a
20
8.9.-.
2eceptori
membranari
IJ<8
$AM*A'
,8.9.-. -anale
cationice
9a
0
@A
0
@
-a
20
8.9.-.
2eceptori
membranari
m:lu 1> 5
,8.9.-. *roteina :; 4osfolipaza -
$*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
2eceptori
membranari
m:lu 2, 6
presinaptic
$autoreceptori'
,8.9.-. *roteina :i Adenilatciclaza
$A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat
ciclic
$AM*c'
<nterneuronal <n.ibiie -ontrol
asupra
re"lrii
mediatorilor
c.imici
Neurotransmisia prin acizii stimulatori este important pentru desfurarea normal a
proceselor cognitive, ca de exemplu: memorare, nvare, etc.
Neurotransmisia glutamatergic funcioneaz n corelaie cu alte neurotransmisii, ca
de exemplu cu: neurotransmisia dopaminergic, unde este stimulat producerea de dopamin etc.
1(2
5.2.4.7. Neurotransmisia peptidergic
Acest tip de neurotransmisie are ca neurotransmitor diferite
peptide endogene, rezultate din precursori proteici cu molecule mari, prin
scindare.
Dintre peptidele endogene, care acioneaz ca neurotransmitori,
amintim:
, subst. P;
, tahikinine;
, opioide endogene;
, somastatina;
, colecistokinina;
, neurotensina etc.
5.2.4.7.1. Neurotransmisii prin Tahikinine
a. Liganzi endogeni
Tahikininele sunt un grup de peptide care au n comun din punct
de vedere structural poriunea C-terminal a lanului peptidic i au efecte
farmacodinamice similare prin stimularea rapid a musculaturii netede.
Dintre tahikininele importante din punct de vedere fziologic, amintim:
, subst. P;
, neurokinina A;
, neurokinina B etc.
b. Biosinteza
Acest tip de mediatori sunt biosintetizai la nivel ribozomal.
Scindarea acestor polipeptide are loc n veziculele sinaptice.
c. Depozitare
Tahikininele sunt depozitate n veziculele presinaptice n care nu
exist amine biogene, dar n care pot f: acetilcolina, serotonina sau
peptide opioide.
d. Eliberare
Eliberarea acestor mediatori n fant, are loc n urma stimulrii
repetate a componentei presinaptice, care conine att acest tip de
1(3
mediator, ct i amine biogene.
e. Tipurile de receptori
aspecte legate de neurotransmisia prin tahikinine.
1(4
Tabel nr. &.#5. .re'entar sintetic a neurotransmisiei prin ta0i6inine
5ip de receptori 6ocalizare -omponen,
t sinaptic
acti#at
7nzim
-elular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul de
sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
9A1+
pentru
substana *
,8.9.-.+
tract di"esti#+
aparat
cardio#ascular
$*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
<nterneuronal
9euroefectoare
8timulare ?ipertonie
pe muc.iul
neted+
.ipersecre,
ie+al"ie+
edem etc.
2eceptori
membranari
9A2
pentruG
neuroc.inina A
i neuroc.inina F
8.9.-.+
tract di"esti#+
aparat
cardio#ascular
$*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
<nterneuronal
9euroefectoare
pe muc.iul
neted+
.ipersecre,
ie+al"ie+
edem etc.
2eceptori
membranari
9A3
pentruG
neuroc.inina A
i neuroc.inina F
,8.9.-.+
tract di"esti#+
aparat
cardio#ascular
$*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
<nterneuronal
9euroefectoare
pe muc.iul
neted+
.ipersecre,
ie+al"ie+
edem etc.
f. Metabolizarea tahikininelor
Aceti mediatori sunt degradai (inactivai de diferite peptidaze ), ca de exemplu: enkefalinaza,
colinesteraza n peptide cu mas molecular mai mic sau n aminoacizi etc.
g. Importana din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahikinine
Neurotransmisia prin subst. P i alte tahikinine endogene este important n procesul
de nocicepie. Aceast neurotransmisie funciuneaz ca un sistem algic endogen.
1(5
Senzaia dureroas este transmis prin fbre mielinice tip A i
amielinice tip C.
Sinapsa acestor neuroni se realizeaz la nivelul cordoanelor
posterioare ale mduvei spinrii, iar corpul celular este la nivelul
ganglionilor spinali. Diferitele substane, ca de exemplu capsaicina,
acioneaz pe receptori specifci, ca de exemplu: VR
1
inducnd eliberare
de subst. P i avnd ca efect iniial hiperalgia.
Stimularea repetat a acestei transmisii duce la golirea depozitelor
de subst. P, avnd consecine antialgice.
5.2.4.7.2. Neurotransmisia opioidergic
Este o transmisie modulatoare (heterotransmisie), pentru alte
transmisii, ca de exemplu: adrenergic, dopaminergic, serotoninergic,
GABA-ergic, peptidergic etc.
Sistemul peptidelor opioide endogene reprezint un mecanism
fziologic de adaptare la durere prin contracararea hiperalgiilor provocate
de substane algogene, ca de exemplu: substana P etc.
Procesul de transmitere i percepie a impulsurilor dureroase este
reglat de trei sisteme:
a. Sistemul algic endogen (subst. P);
b. Sistemul antalgic endogen (peptide, opioide endogene);
c. Sistemul modulator al durerii, reprezentat de sistemul
monoaminergic spinal care este format din:
- sistemul noradrenergic;
- sistemul serotoninergic;
- i sistemul canabinoid endogen.
a)Tipuri de neuromediatori opioidergici
Aceast categorie de mediatori au urmtorii reprezentani:
- enkefaline care au ca precursori proenkefaline (neuropeptide cu
g.m.r. mare) din care rezult mediatorul prin scindare enzimatic;
- endorfne care sunt de trei tipuri: ; ; i , care au ca precursor
proopiomelanocortin;
1(6
- dinorfnele, care au ca precursor prodinorfnele.
b)Biosinteza precursorilor
Precursorii sunt biosintetizai la nivelul S.N.C.: n ribozomii
neuronali i n dendrite. Proenkefalina este biosintetizat n mduva
spinrii. Propiomelanocortina este biosintetizat n principal n hipofz.
Stocarea acestora are loc n veziculele reticulului endoplasmatic.
Scindarea precursorilor n peptide opioide are loc n corpul
neuronal, n timpul transportului axonal i n terminaiile axonale sub
aciunea unor enzime ca: aminopeptidaze, carboxipeptidinaze etc.
Stocarea peptidelor opioide active are loc n veziculele formate din
aparatul Golgi sub form granular.
c)Eliberarea
Eliberarea acestor mediatori n fant are loc prin exocitoz, sub
infuena potenialului de aciune, prin creterea concentraiei Ca
2+
intracelular.
d)Metabolizarea peptidelor opioide
n biotransformarea acestor neurotransmitori intervin enzime ca:
enkefalinaza, aminopeptidaza etc.
e)Modaliti de infuenare farmacologic a neurotransmisiei
opioidergice
e
1
. Favorizarea acestei neurotransmisii este realizat n urmtoarele
moduri i anume prin:
- stimularea receptorilor , utiliznd agoniti, ca de exemplu:
analgezice majore (morfna etc.);
- stimularea receptorilor , prin agoniti slabi, ca de exemplu:
antitusive centrale, analgezice tip agonist-antagonist etc.;
- stimularea cu predilecie a receptorilor periferici cu:
antidiareice (loperamid), reglatoare a motilitii digestive
(trimebutin- agonist periferic ) etc.
e
2
Inhibarea transmisiei opioidergice poate f realizat prin:
1(7
- antagonitii receptorilor centrali, prin utilizarea de
medicamente antidot, ca de exemplu: naloxon, nalorfna
(agonist K i antagonist );
f. Receptori opioizi
aspecte legate de neurotransmisiei opioidergice.
1(
Tabel nr. &.##. .re'entar sintetic a neurotransmisiei opioider$ice
5ip de receptori 6ocalizare -omponent
sinaptic
acti#at
7nzim
celular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul de
sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
&1,2 cu urmtorii
li"anzi
endo"eniG
,D,endorfine>
,enKefaline.
,8.9.-. i periferic
$aparat
cardio#ascular+
medulosuprarenal+
oc.i+ plm/ni+ tract
di"esti# etc.'
*roteina :i>
*roteina :o
$canale de A
0
'
,crete influ%ul.
Adenilat,
ciclaza
$A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat
ciclic $AM*c'
in.ibare.
<nterneuronal+
neuroefectoare
<n.ibare Anal"ezie
supraspinal+
mioz+
deprimare
respiratorie+
uforie+
farmacodepend
en+
.ipertonie pe
muc.ii netezi
circulari+
diminuare
peristaltism.
2eceptori
membranari
K1,2 cu urmtorii
li"anzi
endo"eniG
,dinorfine.
,8.9.-. i periferic
$aparat
cardio#ascular+
8.9.C. etc.'
*roteina :i>
*roteina :o
$canale de A
0
'
,crete influ%ul.
Adenilat,
ciclaza
$A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat
ciclic $AM*c'
in.ibare.
<nterneuronal+
neuroefectoare
<n.ibare Anal"ezie
spinal+
stimularea
85?+
.ipotensiune
etc.
2eceptori
membranari
L cu urmtorii
li"anzi
endo"eniG
,D,endorfine>
,leu,enKefaline>
,dinorfine.
8.9.-. i periferic
$aparat
cardio#ascular+
.ipofiz+ 8.9.C.
etc.'
*roteina :o
$canale
de -a
20
'>
,scade influ%ul
de -a
20
.
<nterneuronal+
neuroefectoare
<n.ibare ?ipersecreie+
?ipertonie.
1((
5.2.4.8. Neurotransmisia angiotensinergic
a)Generaliti
Sistemul Renina-Angiotensina-Aldosteron are importan mare n
controlul tensiunii arteriale.
Renina este o enzim proteolitic, care este sintetizat la nivelul
aparatului juxtaglomerular renal prin stimularea receptorilor
1
adrenergici. Renina transform Angiotensinogenul n Angiotensin I
(decapeptid) inactiv.
Sub infuena enzimei de conversie, Angiotensina I este
transformat n Angiotensin II, care este cel mai puternic vasoconstrictor
cunoscut. Angiotensina II mai determin stimularea secreiei de
aldosteron, care favorizeaz retenia Na
+
, crescnd n acest mod volemia.
b)Modul de infuenare farmacologic a sistemului Renin-
Angiotensin-Aldosteron
Acest sistem poate f infuenat n urmtoarele moduri:
- prin inhibarea secreiei de renin (-blocante, AINS);
- inhibitori ai enzimei de conversie (Captopril, Enalapril);
- antagoniti ai receptorilor de Angiotensinei II, prin substane
medicamentoase din grupa sartanilor.
- prin administrarea de antialdosteronice competitive, ca de
exemplu spironolactona etc.
5.2.4.9. Neurotransmisia endotelinergic
Endotelinele sunt factori vaso-reglatori cu structur peptidic, care
sunt biosintetizate n endoteliul vaselor sub aciunea enzimei specifce
endotelin-peptidaza. Sunt cunoscute trei tipuri de endoteline, care
2))
acioneaz pe urmtoarele tipuri de receptori: ET
A
, ET
B
, ET
C
, care sunt
localizate n vasele sanguine, rinichi, intestin, miocard, nevrax i plmn.
Acest tip de receptori sunt cuplai cu proteine G
q
i au rolul de a
menine tonusul vaselor prin favorizarea vasoconstriciei.
5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice
5.2.5.1. Neurotransmisia cannabinoidergic
Cannabinoidele sunt neurotransmitori lipidergici, care
moduleaz transmiterea durerii, find un sistem antalgic, endogen,
asemntor sistemului opioidergic, dar cu rol modulator. n afar de
aceste aciuni, acest sistem mai are i rol antiemetic i de scdere a
presiunii intraoculare.
a)Biosinteza cannabinoidelor
Biosinteza acestor mediatori are loc prin transformarea unor acizi
grai, polinesaturai, n special acidul arahidonic.
Cele mai importante cannabinoide endogene sunt:
, anandamida;
, i 2-arahidonil glicerol.
Anandamida se poate biosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 2-
arahidonil glicerolul se obine din fosfolipide membranare obinuite, prin
biotransformri n mai multe etape.
b)Depozitare
Mediatorii cannabinoidici sunt stocai presinaptic mpreun cu ali
mediatori care au rol neuromodulator.
c)Metabolizarea cannabinoidelor endogene
Inactivarea se face n dou moduri:
- recaptare;
- sau metabolizare.
d)Importana farmacologic
2)1
Primul agonist canabinoid cunoscut a fost THC (tetrahidro-
cannabinolul) care nu prezint importan terapeutic, datorit efectelor
halucinogene i psihosomatice pe care le are.
Exist cannabinoide de sintez, care se utilizeaz datorit efectului
antiemetic, ca de exemplu: nabilolul, nabilona etc.
e)Tipuri de receptori cannabinoidici
aspecte legate de neurotransmisia canabinoidergic.
2)2
Tabel nr. &.#". .re'entar sintetic a neurotransmisiei canabinoider$ice
5ip de recep,
tori
sinaptic
acti#at
7nzim
celular
influenat
Mesa"eri
secunzi
5ipul de
sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
-F1
,8.9.-.+
or"ane
se%uale
masculine
*roteina :i
*roteina :o
$canale de
-a
20
'> scade
influ%ul de
-a
20
Adenilat,
ciclaza
$A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat
ciclic $AM*c'
<nterneuronal+
neuroefectoare
<n.ibare 7fect anal"ezic+
antiemetic+
.ipotermie+ scade
presiunea
intraocular+
efect .alucino"en
2eceptori
membranari
-F2
6imfocite+
macrofa"+
mastocite
*roteina :i Adenilat,
ciclaza
$A-'
,in.ibare
Adenozin,
monofosfat
ciclic $AM*c'
9euroefectoare <n.ibare 7fect anal"ezic+
antiemetic+
.ipotermie+ scade
presiunea
intraocular+
efect .alucino"en
5.2.5.2. Transmisia eicosanoidergic
a) Generaliti
Acest tip de transmisie este distribuit predominant periferic, unde acioneaz ca o transmisie
local, la distan mic, avnd ca mediatori eicosanoidele, care sunt derivai rezultai n urma metabo-
lizrii unor acizi grai nesaturai cu 20 de atomi de carbon.
Mediatorii acestei transmisii sunt:
- Prostaglandine (PG), care au mai muli reprezentani, ca de exemplu:
- PGA2; PGD2; PGF2; FGF2; PGG2; PGH2 etc.;
- Prostacicline (PGI), dintre care amintim PGI2;
- Tromboxani (TX), ca de exemplu: TXA2 ;
2)3
- i Leucotriene(LT), i anume: LT(A-F)4 etc.
2)4
Cifrele indic numrul dublelor legturi existente n molecul,
reprezentanii clasei diferind n funcie de poziia acestora n catena
alifatic.
Aceti mediatori sunt ntlnii predominant n periferie, unde
controleaz anumite funcii fziologice, ca de exemplu hipertensiunea,
infamaia, nocicepia etc.
n afar de rolul lor ca mediatori periferici, icosanoidele sunt i
neuromodulatori S.N.C.
a)Biosinteza eicosanoidelor
Aceste substane sunt obinute din acid arahidonic n urma
aciunii fosfolipazei A
2
asupra fosfolipidelor membranare. Biosinteza
presupune dou etape:
- o prim etap, cnd sub aciunea fosfolipazei A
2
se obine
acidul arahidonic
- i a doua etap, cnd sub aciunea unor enzime specifce ca:
ciclooxigenazei, lipooxigenazei sau epoxigenazelor se obin
aceti mediatori de tip eicosanoidic.
c) Metabolizarea eicosanoidelor
Eicosanoidele sunt rspndite predominant periferic n diferite
organe, esuturi, ca de exemplu: plmni, rinichi, muchi neted,
endoteliul vaselor, trombocite, leucocite etc.
Viteza biotransformrii acestor mediatori este foarte mare.
Eicosanoidele sunt metabolizate prin diferite modaliti, ca de
exemplu:
- oxidare i reducere enzimatic;
- i hidroliza neenzimatic.
Biotransformarea eicosanoidelor are loc predominant n: fcat,
plmni, rinichi.
2)5
d) Receptori eicosanoidergici
aspecte legate de transmisia eicosanoidergic.
2)6
Tabel nr. &.#/. .re'entare sintetic a transmisiei eicosanoider$ice
2)7
5ip
de receptori
sinaptic
acti#at
7nzim
celular
influenat
Mesa"eri secunzi 5ipul de
sinaps
influenat
8ensul
aciunii
7fecte
2eceptori
membranari
=* pentru
PG %in seria
D
,8.9.-. *roteina :s Adenilatciclaza
$A-'
,stimulare
Adenozinmonofos,
fat ciclic $AM*c'
2eceptori
membranari
7*1 $:;'+
7*2>4 $:s'+
7*3 $:i'+
&entr' PG
din seria E
Muc.i neted+
"lande
endocrine+
#ase san"uine
etc.
*roteina :;
*roteina :s
4osfolipaza
- $*6-'
,stimulare
Adenilatciclaza
$A-',stimulare
Adenilatciclaza
$A-',in.ibare
<*3 0 =A:
$stimulare'
Adenozinmonofos,
fat ciclic $AM*c'
9euroefectoare 8timulare+
<n.ibare
7fect uterotonic+
7fect antiulceros
"astric+
#asodilataie
bron.odilataie+
.ipertermie
2eceptori
membranari
4* pentru PG
%in seria F
Muc.i neted+
#ase san"uine
etc.
- $*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
9euroefectoare 8timulare Casoconstricie+
efect
uterotonic+
bron.oconstricie etc.
2eceptori
membranari
<* pentru
Prostacicline
Case
san"uine+
plac.ete
san"uine
$A-',stimulare
Adenozinmonofos,
fat ciclic $AM*c'
9euroefectoare 8timulare 7fect
antia"re"ant plac.etar+
Casodilataie
2eceptori
membranari
5* pentru
Tromboxani
Case
san"uine+
bron.ii+
trombocite
- $*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
9euroefectoare 8timulare Casoconstricie+
a"e"are plac.etar+
bron.oconstricie
2eceptori
membranari
-Hs651 pt.
leucotriene
Fron.ii+
leucocite etc.
- $*6-'
,stimulare
<*3 0 =A:
$stimulare'
9euroefectoare 8timulare *rocese inflamatorii+
Fron.oconstricie etc.

2)
e) Implicaiile fziopatologice ale eicosanoidelor
Aceti mediatori intervin n multe procese fziopatologice, ca de
exemplu:
- tonusul muchilor netezi;
- agregarea plachetar;
- metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic
- reglarea nivelelor circulante ale hormonilor implicai n
metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic;
- hipertermie;
- efect algic;
- analgezie etc.
f) Modaliti de infuenare farmacologic a transmisiei icosa-
noidice periferice
f
1
. Prin utilizarea de agoniti:
- prostaglandinele din seria E, au efecte: citoprotectoare
gastrice, abortive, vasodilatatoare;
- prostaglandine din seria F sunt utilizate ca avortive, inducerea
travaliului etc.
- prostacicline sunt utilizate ca antiagregante plachetare, ca de
exemplu: epoprostenol.
f
2
. Substane medicamentoase care inhib sinteza icosanoidelor sau
interfereaz cu mecanismele efectoare celulare, ca de exemplu:
- inhibarea fosfolipazei A
2
prin glucocorticoizi antiinfamatori,
antialergice, antiastmatice, imunosupresive etc.;
- inhibarea ciclooxiogenazei (COX
1
sau COX
2
) prin AINS;
- inhibarea 5-lipooxigenazei prin antiastmatice;
- prin blocarea receptorilor pentru leucotiene, prin
antiastmatice.
2)(
5.2.6. Neurotransmisia hormonergic
a)Generaliti
Hormonii sunt produi de secreie ai glandelor endocrine, care au
un rol foarte important n organism, acionnd la diferite niveluri,
predominant la distan de amplasarea anatomic a glandei respective.
Hormonii acioneaz asupra receptorilor n moduri diferite, i
anume:
- hormoni care acioneaz pe receptorii membranari, acionnd
adenilat-ciclaza, i care utilizeaz ca mediator secund AMP
C
;
- hormoni care acioneaz pe receptori membranari i activeaz
fosfolipaza C utiliznd ca mediator secund ionul de Ca
2+
;
- hormoni care se fxeaz pe receptorii intracitoplasmatici, cu
care formeaz un complex care migreaz n nucleu, se leag de
ADN, induce formarea ARN-ului care, deplasndu-se la
ribozomi, comand biosinteza unei proteine specifce. n
aceast categorie intr hormoni:
- steroidieni (sexuali, mineralocorticoizi,
glucocorticoizi etc.), hormoni tiroidieni etc.
- hormoni care acioneaz pe receptorii enzimatici
membranari, care au o poriune exterioar
membranei celulare, ca situs de legare, i o poriune
intracitoplasmatic, cu rol de a induce procese
biochimice catalizate enzimatic, ca de exemplu:
receptorii pentru insulin.
Reglarea secreiei hormonale se realizeaz la trei niveluri prin
feed-back negativ sau feed-bach pozitiv, i anume:
o hipotalamus (somastatin), care regleaz secreia
hormonilor hipofzari;
o hipofza anterioar, care prin STH i ACTH regleaz funcia
glandelor periferice;
21)
o gland periferic, care este controlat fziologic prin feed-
back de hipotalamus i hipofza anterioar.
Hormonii circulani, desigur, sunt dirijai pe traseul sanguin la
esuturi-int, unde rezult diferite efecte.
b) Importan farmacologic
Din punct de vedere farmacologic, hormonii sunt utilizai ca:
b
1
. Medicamente de substituie;
b
2
. Pentru testarea funciei unor glande endocrine;
b
3
. Pentru efecte farmacologice, ca de exemplu:
- efect antiinfamator, antialergic, imunosupresor, limfolitic:
hormoni glucocorticoizi;
- efecte diverse n diferite patologii, ca: acromegalie, sindrom
carcinoid, sindrom Zollinger-Ellison etc.;
- medicamente antidot n intoxicaii acute cu -blocante;
- inducerea fertilitii prin administrarea ciclic a
gonadorelinelor;
- castrare chimic administrarea continu a gonadorelinelor;
- osteoporoza calcitonina;
- medicamente contraceptive.
b
4
. Inhibarea secreiei hormonale.
Hipersecreia hormonal a unor glande favorizeaz anumite
procese tumorale sau alte dereglri metabolice, inhibarea funciei glandei
respective find foarte important din punct de vedere farmacologic.
5.2.7. Alte transmisii
5.2.7.1. Neurotransmisia Imidazolin-ergic
nainte de a f cunoscut aceast neurotransmisie, au fost
descoperite substane antihipertensive cu structur imidazolinic, cu
aciune central, ca de exemplu: clonidina, moxonidina, rilmentidina etc.
Aceste descoperiri au condus la ideea c trebuie s existe receptori
211
specifci, i respectiv liganzi endogeni. Exist dou tipuri de receptori
imidazolinici notai cu I
1
i I
2
.
n urma cercetrilor s-a descoperit ligandul endogen endozolina
totui receptorii au fost denumii dup structura agonitilor utilizai.
Liganzii imidazolinici endogeni scad tonusul sinaptic, prezentnd
avantaje fa de farmaconi, care acioneaz prin stimularea receptorilor
2
adrenergici presinaptici, ca de exemplu:
- lipsa efectului sedativ;
- efect antiaritmic;
- nu au efect de ricoeu rezultat prin up-regulation.
BIBLIOGRAFIE
BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia Elemente de semiologie i farmacologie, Editura
Fundaiei Romnia de Mine, 2007 ;
2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacii alergice la medicamente, Ed. Medical,
2002;
3. Benga Gh., Biologie celular i molecular, Editura Didactic i
pedagogic Bucureti,1976;
4. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul
medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002
5. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul
medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003
6. Cinca Rodica, Popovici Marinela i colab., Curs de Farmacologie,
Editura Mirton, Timioara, 2006
212
7. Cotru M., Stan T., Popa Lidia, Preda I., Kincsesz-Ajtay Maria,
Toxicologie, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1991;
8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura,
Petril-Ciobanu Alexandra, Darie Viorica - Cercetri farmacologice
experimentale privind aciunea diluiilor homeopate de Chamomilla la
nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureti, 1994, 62 (1-2), p.
12-15.
9. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie general, Editura Didactic i
Pedagogic, Bucureti, 1998
10. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura
Medical, Bucureti, 1999
11. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediia 1, Editura
Medical, Bucureti, 2005
12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medical, Bucureti,1996;
13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 UMF
- TG. MURES
14. Cuparencu B., Pleca Luminia Actualiti n farmacologie i
fziopatologie, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1995;
15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2
nd
edition,
Gloria Publishing House, Cluj-Napoca, 1998;
16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuiu Georgeta, Structur chimic, Editura
Dacia, Cluj-Napoca,1983;
17. Diaconu E. i Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafc,
Cluj, 1988
18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnic,
Bucureti, 1985
19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truia,E., Popescu, A., Biochimie medical,
Ed. Medicala Bucureti, 1996;
20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti,1977;
213
21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medical, Bucureti, 1983
22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practic, vol.I i II , Ed. Medical,
Bucureti, 1989
23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureti 1995;
24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie general,
Editura University Press, 2003;
25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Mruteri M., Farmacologie
Experimental, U.M.F. Tg-Mure, 1998;
26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medical, Bucureti, 2004
27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre
de Bruxeles, Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996;
28. Gligor Virginia, Tudor Rodica, Popovici Marinela, Curs de farma-
cologie, vol. I. Lito UMF 1993.
29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ;
30. Hulic I., Fiziologie uman, Editura medical,Bucureti,1996
31. Haieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruciag L.,
Chimie terapeutic, vol.I., Editura Medical, Bucureti, 2006 ;
32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu Cluj Napoca, 2002;
33. Ionescu-Varo, M., Biologie celular, Editura Didactic i Pedagogic
Bucureti, 1976;
34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754-
803
35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic
Science of Poisons, 6
th
Editions, McGraw Hill, 2001;

36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie molculaire-Mcanismes daction
des mdiateurs et des mdicaments. Edition Arnette, Paris, 1993;
37. Leucua, S., Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, Cluj-
Napoca,1975;
214
38. Leucua, S., Pop, R.D., Farmacocinetic, Editura Dacia, Cluj-
Napoca,1981;
39. Leucua, S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Editura
Medical, Bucureti, 1989;
40. Leucua, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medical, Bucureti,
1996;
41. Leucua,S., Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, 2001;
42. Leucua Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002
43. Loghin Felicia, Toxicologie general, Editura Medical Universitar
Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2002;
44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VII
th
edition, Appleton &
Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998;
45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 1984;
46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medical, Editura Medical,
Bucureti,1986;
47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrie, A., Milica Enoiu,
Biotehnologii utilizate n prepararea medicamentelor, vol. I. Editura
Medical,2001;
48. Mooc, I., Structura moleculelor i activitatea biologic, Editura Facla,
Timioara, 1984;
49.Mungiu ,O.C., Algeziologie general, Editura Polirom, Iai, 1999;
50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare
farmacologic, Editura Polirom, Iai, 1999;
51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamental, Editura
U.M.F. Gr.T.Popa, Iai, 1995;
52. Murean Ana, Medicaia n boli cardiovasculare, Ed. Medical
Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2005;
53. Mycek H., Farmacologie ilustrat, Editura Callisto, 2000.
54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1978;
215
55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular, Edit.Univ. Carol Davila
Bucureti, 1996
56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom,
Iai, 2001;
57. Popovici, L., Hulic, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura
Medical, Bucureti, 1982;
58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton,
Timioara, 2006;
59. Popovici Marinela, Dumitracu,V., D. Ana, Ioana Ana, Cheverean
Adelina, uta,N., ipo Simona, Lengyel Dana, Malia Ioana, Barac
Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediia a III-a, Editura Mirton,
Timioara, 2004;
60. Raicu, P., Genetica general i uman, Editura Humanitas, Bucureti,
1997 ;
61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2
nd
edition.Churchill
Livingstone,1991 ;
62. Restian,A., Medicina cibernetic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ;
63. Rosetti-Coloiu Matilda, Oeleanu, D., Biocatalizatorii n practica
medical i farmaceutic,Editura Medical Bucureti,1980 ;
64. Rusu, V., Baran, T., Brteanu ????,D.D.,Biomembrane i patologie.
Editura Medical Bucureti,vol.I 1988,vol.II 1991 ;
65. Simionovici, M., Crstea, Al., Vladescu,V., Cercetarea
Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti,
1983;
66. Schorderet, M., Pharmacologie- Des concepts fondamentaux aus
applications therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve,
1992;
67. Rcz Istvn, Gygyszerformulls, Medicina Knyvkiad, Budapest,
1984;
216
68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia i Fiziologia
Omului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1979;
69. Saragea ,M., Tratat de fziopatologie, Editura Academiei, Bucureti,
vol. I,1985,vol. II,1987, vol.III 1994;
70. Stnescu,V., Savapol E., Incompatibiliti medicamentoase, Editura
Medical, Bucureti,1980;
71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R.,
Indreptar pentru prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureti, 1997;
72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala,
Bucuresti, 1998.
73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medical,
Bucureti, 1999, Ediia a 6-a
74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a,
Ed.Medical, Bucureti, 2001
75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrri practice pentru
Medicina Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto,
Constanta, 1997.
76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica
si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983;
77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinic, Editura Dacia,Cluj-
Napoca,1984;
78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia i fziopatologia sistemului
endocrine, Editura Medical, Bucureti, 1989;
79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest,
2000;
80. Voicu, V. A., Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997;
81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfee
membranare, Editura Academiei Romne, Bucureti, 1994;
82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Drug
Intelligence Publications, Hamilton, 1971;
217
83. Zgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitar Carol
Davila,Bucureti, 1996;
84. xxxx Agenda Medical 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006
85. xxxx Agenda Medical 2005-Ediia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005
86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Ofce: London, 2004
87. xxxx European Pharmacopoeia, 4
th
, Council of Europe, Strasbourg,
2001
th
2004
th
2007
90. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a IX-a,Editura Medical Bucureti
1976
91. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical Bucureti
1993
92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2006;
93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2007;
94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2007;
95. xxxx Revista terapeutic, farmacologie i toxicology clinic, nr. 3, vol.
7 2003
96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville
97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville
98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul Sntii, titlul
XVII: Medicamentul, Monitorul Ofcial partea I nr. 372/2006
99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor,
substanelor i preparatelor stupefante i psihotrope Monitorul Ofcial
partea I nr. 1095/2005
100. xxxx Hotrrea Guvernului Romniei nr. 1915/2006 pentru
aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr.
21
339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanelor i preparatelor
stupefante i psihotrope, Monitorul Ofcial partea I nr. 18/2007.
Cuprins
Cuprins
CAPITOLUL I
INTRODUCERE (N FARMACOLOGIE...........................................................1
#.#. 7!4!RA89T:;9................................................................................................#
#.#.#. De<ini+ie...............................................................................................#
#.#.". 9storic...................................................................................................#
#.#./. Ramurile <armacolo$iei........................................................................"
#.". 4=;9>49 7!4!RA8! D!S.R! M!D9CAM!4T. S>BSTA4;: M!D9CAM!4T=AS:.
F=RM: FARMAC!>T9C:.........................................................................................&
#.".#. De<ini+ie.................................................................................................&
#.".". !<ectul <armacolo$ic al medicamentelor...............................................&
#./. !TA.!8! .ARC>RS! D! M!D9CAM!4T D! 8A ADM949STRAR! .?4: 8A
!89M94AR!A D94 =R7A49SM...................................................................................1
21(
C A P I T O L U L II
NO)IUNI DE *IOFARMACIE...........................................................................(
".#. 7!4!RA89TAT9.................................................................................................3
".". B9=D9S.=49B989TAT!A M!D9CAM!4T!8=R.....................................................#5
".".#. De<ini+ie...............................................................................................#5
".".". !c0ivalen+a medicamentelor@ tipuri de ec0ivalen+@ bioec0ivalen+a
medicamentelor.............................................................................................#5
"."./. >tilitatea cunoaAterii biodisponibilit+ii medicamentelor din punct
de vedere <armacoterapic...............................................................................##
".".%. Modalit+i de determinare Ai eBprimare a biodisponibilit+ii..............#/
".".&. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate......................................#2
"./. FACT=R9 CAR! 94F8>!4;!AC: B9=D9S.=49B989TAT!A....................................#2
"./.#. Factori dependen+i de medicamente....................................................#3
"./.". Factori dependen+i de or$anism..........................................................""
"././ Factori dependen+i de alte condi+ii......................................................./5
FARMACOCINETICA GENERAL+................................................................33
/.#. 7!4!RA89T:;9..............................................................................................//
/.". .R=C!S!8! D! BAC: .R9V94D C94!T9CA M!D9CAM!4T!8=R D4 =R7A49SM.....//
/.".#. Trans<erul substan+elor medicamentoase prin membranele biolo$ice/%
/.".". 8e$area substan+elor medicamentoase de proteinele plasmatice......./3
/./. !TA.! FARMAC=C94!T9C!.............................................................................%#
/./.#. Absorb+ia..............................................................................................%"
/./.". Distribu+ia )Di<u'iunea*......................................................................&/
/././. Metaboli'area medicamentelor En or$anism.......................................&3
/./.%. !liminarea medicamentelor din or$anism...........................................13
/.%. .ARAM!TR9 FARMAC=C94!T9C9......................................................................2"
/.%.#. Biodisponibilitatea...............................................................................2"
/.%.". Volumul aparent de distribu+ie.............................................................2"
/.%./. CleareanceFul medicamentelor............................................................2%
/.%.%. Timpul de EnGumt+ire.........................................................................2-
/.%.&. Concentra+ia
plasmatic ......................................................................2-
/.&. T9.>R9 D! C94!T9C:.....................................................................................22
/.-. M=D!8! C=M.ART9M!4TA8!........................................................................35
/.-.#. Modelul monocompartimental.............................................................35
/.-.". Modelul bicompartimental..................................................................3#
/.-./. Modelul multicompartimental.............................................................3#
22)
CAPITOLUL I,
FARMACODINAMIE GENERAL+.................................................................(3
%.#. 7!4!RA89T:;9..............................................................................................3/
%.#.#. De<ini+ie...............................................................................................3/
%.#.". Aspecte ale ac+iunii <armacodinamice produs de substan+ele
medicamentoase.............................................................................................3/
%.#./. Aspecte le$ate de locul ac+iunii substan+ei medicamentoase En
or$anism........................................................................................................33
%.". T9.>R9 D! R!C!.T=R9................................................................................#5-
%.".#. Receptori membranari.......................................................................#5-
%.".#.#. Receptori cupla+i cu proteina 7.....#53-
%.".#.". Receptori en'imatici.......................................................................#53
%.".#./. Receptori cupla+i cu canale ionice.................................................#53
%.".#.%. Receptori cu structuri diverse..........................................................#53
%.".". Receptori cu alt locali'are...............................................................###
%."./. Mesa$eri secun'i...............................................................................##/
%.".%. 9nterac+iuni medicamentoase.............................................................##1
CAPITOLUL ,
MODALITA)I DE AC)IUNE FARMACODINAMIC+ A SU*STAN)ELOR
MEDICAMENTOASE SAU SU*STAN)E *IOGENE CU AC)IUNE
ASUPRA SINAPSELOR...................................................................................123
&.#. 7!4!RA89T:;9............................................................................................#"/
&.#.#. Sinapsa electric................................................................................#"/
&.#.". Sinapsa c0imic.................................................................................#"%
&.#./. Modul de reali'are a transmisiei prin sinapse c0imice.....................#"-
&.#.%. Clasi<icarea sinapselor c0imice.........................................................#"1
&.#.&. Mecanisme de ac+iune <armacodinamic En cadrul sinapselor c0imice..
.....................................................................................................................#"3
&.". F9C9=8=79A H9 FARMAC=D94AM9A 4!>R=TRA4SM9S998=R.............................#"3
&.".#. 7eneralit+i........................................................................................#"3
&.".". Tipuri de neurotransmisii, mediatori Ai receptori speci<ici...............#/5
&."./. 4eurotransmisia coliner$ic.............................................................#//
&.".%. 4eurotransmisiile aminer$ice............................................................#/2
&.".&. 4eurotransmisiile lipider$ice.............................................................#--
&.".-. 4eurotransmisia 0ormoner$ic.........................................................#15
&.".1. Alte transmisii....................................................................................#1"
CAPITOLUL ,I
221
FARMACOTO-ICOLOGIE GENERAL+....................................................173
-.#. !F!CT! S!C>4DAR!...................................................................................#1%
-.". !F!CT! T=I9C!..........................................................................................#1&
-./. R!AC;99 ADV!RS! D! T9. M>TA7!4............................................................#12
-.%. R!AC;99 ADV!RS! D! T9. T!RAT=7!4.........................................................#13
-.&. !F!CT! ADV!RS! D! T9. CA4C!R97!4........................................................#2/
-.-. R!AC;99 ADV!RS! D! T9. 9D9=S94CRAC9C )94T=8!RA4;: M!D9CAM!4T=AS:*#2/
-.-.#. 9ntoleran+a con$enital.....................................................................#2%
-.-.". 9ntoleran+a dob(ndit........................................................................#3#
-.1. R!AC;99 ADV!RS! .R=D>S! D! M!D9CAM!4T! 9M>4=S>.R!S9V!...............#3%
-.1.#. 7eneralit+i........................................................................................#3%
-.1.". Tipuri de reac+ii adverse produse de imunosupresive.......................#3&
-.1./. Modalit+i de pro<ilaBie e reac+iilor adverse de tip imunodepresiv.. .#3-
-.2. T=8!RA4;A )TAH9F98AI9A*..........................................................................#31
-.2.#. Toleran+a Ennscut...........................................................................#31
-.2.". Toleran+a dob(ndit...........................................................................#32
-.3. FARMAC=D!.!4D!4;A )D!.!4D!4;A M!D9CAM!4T=AS:*.........................#33
-.3.#. 7eneralit+i........................................................................................#33
-.3.". Fa'e ale <armacodependen+ei...........................................................#33
-.3./. Substan+e care pot provoca <armacodependen+..............................."5#
-.3.%. 4orme le$islative privind <armacodependen+a.................................."5#
-.#5. 94T=I9CA;998! M!D9CAM!4T=AS!............................................................."5"
-.#5.#. 7eneralit+i......................................................................................"5"
-.#5.". Simptomatolo$ia En intoBica+ii acute medicamentoase..................."5"
-.#5./. Modalit+i de interven+ie a personalului medical En intoBica+ii acute
cu di<erite substan+e....................................................................................."5%
-.##. D=.AJ>8 M!D9CAM!4T=S........................................................................."5&
-.#". R!AC;99 ADV!RS! R!C>8TAT! 8A D4TR!R>.!R!A.............................................
FARMAC=T!RA.9!9............................................................................................."5&
-.#".#. 7eneralit+i......................................................................................"5&
CAPITOLUL ,II
FARMACOGRFIE GENERAL+.....................................................................2)(
1.#. D!F949;9!.................................................................................................."53
1.". 4=;9>49 7!4!RA8! D!S.R! M!D9CAM!4T.................................................."53
1.".#. De<ini+ie............................................................................................."53
1.".". Denumirea medicamentelor..............................................................."#5
1."./. Clasi<icarea medicamentelor............................................................."#5
1.".%. Forme Farmaceutice........................................................................."#%
222
1.".&. Modul de prescriere a medicamentelor. Re+eta. .r+i componente...""-
1.".-. Re$lementri privind prescrierea Ai eliberarea medicamentelor......""3
1./. M=D>8 D! STAB989R! A SCH!M!8=R FARMAC=7RAF9C!.............................."/5
1./.#. Factori care in<luen+ea' stabilirea sc0emei <armaco$ra<ice.........."/5
1./.". Momentul optim al administrrii medicamentelor............................"/#
1.%. 4=;9>49 D! BAC: .R9V94D .=S=8=79A M!D9CAM!4T!8=R........................."/"
1.%.#. 7eneralit+i........................................................................................"/"
1.%.". Do'a..................................................................................................."//
1.%./. 9ndicele terapeutic............................................................................."/%
1.%.%. Veri<icarea Ai calcularea do'elor maBime terapeutice......................."/%
CAPITOLUL ,III
FARMACOTERAPIE GENERAL+................................................................241
2.#. 7!4!RA89T:;9............................................................................................"%#
2.#.#. De<ini+ie............................................................................................."%#
2.#.". 8ocul <armacoterapiei En ansamblul metodelor terapeutice............."%#
2.#./. Tipuri de <armacoterapie..................................................................."%#
2.#.%. M!D9CAM!4T! !S!4;9A8!.................................................................."%/
2.#.&. Tipuri de produse <armaceutice utili'ate sub <orm de asocieri <iBe de
substan+e medicamentoase.........................................................................."%%
2.#.-. Tipuri de atitudini ale di<eritelor persoane En le$tur cu
administrarea medicamentelor...................................................................."%-
2.#.1. .rincipiile unei <armacoterapii <undamentat Atiin+i<ic...................."%-
2.". .ART9C>8AR9T:;9 A8! S>.RAV!7H!R99 FARMAC=T!RA.!>T9C!..................."%3
2.".#. .articularit+ile suprave$0erii En <unc+ie de medicament................."%3
2.".". .articularit+ile suprave$0erii En <unc+ie de pacient........................"&5
2."./. Modalit+i de suprave$0ere terapeutic............................................"&5
CAPITOLUL I-
FARMACOEPIDEMIOLOGIA.......................................................................253
3.#. 7!4!RA89T:;9............................................................................................"&/
3.". .R!C!4TAR!A D94 .>4CT D! V!D!R! STAT9ST9C A R!C>8TAT!8=R >4=R ST>D99
.R9V94D .R!VA8!4;! H9 94C9D!4;A R!AC;998=R ADV!RS!.................................."&%
3./. !8!M!4T! )AS.!CT!* D! ST>D9> A8! .R=C!S>8>9 !.9D!M9=8=79C........."&&
3./.#. De<ini+ie............................................................................................."&&
3./.". !tapele procesului epidemiolo$ic......................................................"&&
3././. Forme de mani<estare a procesului epidemiolo$ic medicamentos...."&-
3./.%. Factori care declanAea' procesul epidemiolo$ic medicamentos....."&-
3.%. F=RM!8! ACT9V9T:;99 FARMAC=!.9D!M9=8=79!........................................"&1
3.%.#. Activitatea pro<ilactic......................................................................"&1
223
3.%.". Activit+i de combatere a procesului epidemiolo$ic medicamentos. ."&3
3.&. S9ST!M>8 D! FARMAC=V9798!4;:.............................................................."&3
Biblio$ra<ie.........................................................................................................."-#
224

Farmacologie Generala

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacologie Generala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

- Farmacologie general

medicamente care acioneaz n anumite dereglri fziopatologice

medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice,

medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism;

medicamente utilizate n explorri funcionale.

aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale

volumul compartimentului (volumul de distribuie.);

i concentraia substanei medicamentoase n interiorul comparti-

echilibrare rapid (n acest caz find vorba de un compartiment

echilibrare lent (n acest caz find vorba de un compartiment

substanele care acioneaz pe sistemul nervos simpatic

substanele care acioneaz predominant pe S.N.V. parasimpatic,

proflul farmacocinetic, farmacologic, al substanei medicamen-

calea de administrare etc.;

proprietile farmacodinamice etc.

tipul de legtur (covalent, van der Waals etc.);

timpul de njumtire i ali parametrii farmacocinetici;

calea de administrare etc.

indirect (substane medicamentoase care stimuleaz biosinteza

selective (specifce), substane care acioneaz pe un teritoriu ct

neselective (nespecifce), substane care acioneaz pe un teritoriu

reversibil, majoritatea complexelor medicament receptor au o

ireversibil foarte puine, ex. AgNO

efectul antiacidelor n gastrite hiperacide,

sau a substanelor utilizate n corectarea dezechilibrului acido-

saturabilitate (legare limitat);

substana medicamentoas poate f deplasat de pe receptori de

sensibilitate la variaii de pH, temperatur etc.

agoniti (deplini, pariali etc.);

agoniti antagoniti etc.

translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice;

traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifce, ca de

unele antibiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol), care

corticosteroizi, care stabilizeaz membrana celular, protejnd

medicamente anticanceroase (alchilante, antimetabolii etc.);

hormoni tiroidieni etc.

receptori membranari (cu structur glicoproteic);

i receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc.).

pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor;

i pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate subtipurile lor.

un semnal extracelular indus de ligandul endogen sau exogen;

receptorul membranar care interacioneaz cu ligandul

proteina G o protein fxat pe suprafaa intern a membranei

i efectori, care pot f: o enzim catalitic membranar, o enzim

etapa I stimularea receptorului care la rndul lui activeaz mai

etapa II stimularea enzimelor care formeaz un numr mare de

etapa III aciunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinkinaze,

etapa IV transformarea unui numr mare de molecule de

captul N terminal este ntotdeauna extracelular;

capul C terminal este intracelular;

iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob.

receptorii N-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu;

receptorii serotoninergici 5-HT

receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.)

receptorii glicinergici cuplai cu canale ionice de Cl

pentru fxarea barbituricelor;

pentru fxarea benzodiazepinelor etc.

receptori pentru imunoglobuline (receptorii pentru fraciunea Fc a

receptori pentru citokine, care sunt o familie eterogen avnd ca

receptori pentru lecitine, care au funcii specifce, ca de exemplu:

receptorii factorului de cretere a nervilor.

macrocortine, cnd sunt produse n macrofage;

lipomoduline, cnd sunt produse n granulocitele neutrofle etc.