Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
REZUMATUL
TEZEI DE DOCTORAT
CONDUCTOR TIINIFIC:
Prof. univ. dr. Eliza GAFIANU
Iai - 2012
MULUMIRI
Finalizarea tezei de doctorat reprezint momentul n care se
ncheie o etap important din pregtirea mea profesional i este
rezultatul efortului meu susinut pe parcursul celor patru ani de studii i
cercetri. Ea se datoreaz totodat i celor care m-au ajutat, mi-au fost
alturi i mpreun cu care am format o echip pe plan profesional i
nu numai.
Doresc s le adresez mulumiri tuturor acelor oameni minunai
care mi-au oferit consultan tiinific i care i-au rupt din timpul lor
pentru a-mi fi de ajutor mie.
Deosebit recunotin datorez doamnei prof. univ. dr. Eliza
GAFIANU n calitate de coordonator tiinific, pentru efortul depus i
pentru rbdarea de care a dat dovad n ndrumarea competent i
permanent pe parcursul elaborrii i realizrii acestei teze de
doctorat.
Mulumesc distinselor doamne refereni oficiali: prof. univ. dr.
Victoria HRJU - Universitatea de Medicin i FarmacieCarol
Davila din Bucureti, conf. univ. dr. Marcela ACHIM - Universitatea
de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu din Cluj-Napoca pentru
analizele obiective fcute n cadrul referatelor asupra tezei de doctorat
i pentru efortul de deplasare la Iai.
Adresez calde mulumiri doamnei conf. univ. dr. Ileana
COJOCARU - Universitatea de Medicin i Farmacie Grigore T.
Popa din Iai pentru referatul realizat n calitate de referent tiinific
i pentru contribuia la formarea mea profesional.
Alese mulumiri doamnei prof. univ. dr. Monica HNCIANU
Decanul Facultii de Farmacie pentru sprijinul constant oferit n
deplasrile realizate la Conferine, n vederea prezentrii i publicrii
lucrrilor realizate pe toat perioada tezei de doctorat.
in s mulumesc n mod special domnului prof. univ. dr. ing.
Adrian OLARU, Editor la Trans Tech Publication Ltd. Switzerland,
Preedinte al IEEE/IACSIT i al International University Association
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN
Aknowledgement
Din resursele proprii ale Universitii de Medicin i Farmacie
Grigore T. Popa, conform deciziei nr. 1132/24.11.2010 i n baza
unor cereri formulate de doctorand, a fost asigurat suportul financiar
pentru publicarea lucrrilor:
1. Monica Stamate Cretan, Carmen Gafitanu, Ciprian
Stamate, Eliza Gafitanu THE CHARACTERISATION OF
KETOPROFEN
HYDROXIPROPIL
Cuvinte cheie:
Ketoprofen, ciclodextrin, incluziune, comprimat, eliberare prelungit,
microparticule, farmacotehnic, friabilitate, duritate, eroziune,
MathCAD, AutoCAD, unghi de contact, rugozitate, Taylor Hobson,
microtribometru, SEM Quanta 3D.
Abrevieri
AINS
COX
SNC
PG
ATP
BCS
DSC
FT-IR
SEM
HP--CD
-CD
HPMC
CMCNa
ml
m
l
N
rpm
min
sec
Temp.
C
mm
mg
cm3
antiinflamator nesteroidian
ciclooxigenaza
sistem nervos central
prostaglandine
adenozin trifosfat
sistemul de clasificare biofarmaceutic
calorimetrie cu scanare diferenial
spectroscopie n infrarou cu transformat
furie
microscop cu scanare electronic
hidroxipropil beta ciclodextrin
beta ciclodextrin
hidroxipropilmetilceluloz
carboximetilceluloz sodic
mililitru
micrometru
litru
Newton
rotaii pe minut
minut
secund
temperatur
grad Celsius
milimetru
miligram
centimetru cub
CUPRINS
INTRODUCERE
CAPITOLUL I
STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII
8
8
8
9
12
15
17
17
21
25
26
26
26
30
34
36
37
38
38
Cuprins
38
39
39
42
43
43
43
45
49
52
54
54
54
54
54
54
55
61
62
62
62
63
67
70
71
72
72
72
72
74
86
86
88
II.2.1 Introducere.
II.2.2 Materiale i metod
II.2.2.1 Materiale
II.2.2.2 Metode i relaiile matematice utilizate
II.2.3 Rezultate i discuii
II.2.4 Concluzii
II.3 FORMULAREA, PREPARAREA I CONTROLUL
COMPRIMATELOR PE BAZ DE KETOPROFEN I
COMPLECI KETOPROFEN-CICLODEXTRIN CU
ELIBERARE PRELUNGIT
II.3.1 Introducere
II.3.2 Stabilirea compoziiei formulrilor de comprimate
II.3.2.1 Materiale i metoda
II.3.3.1 Materiale
II.3.3.2 Aparatur utilizat
II.3.3.3 Software
II.3.3.4 Metode
II.3.3.4.1 Prepararea amestecului de pulberi
II.3.3.4.2 Prepararea comprimatelor prin metoda
comprimrii directe
II.3.3.4.3 Caracterizarea farmacotehnic a
comprimatelor
II.3.3.4.4 Studiul cedrii in vitro a ketoprofenului din
comprimate
II.3.3.4.5 Planul experimental i variabilele
independente alese
II.3.3.5 Rezultate i discuii
II.3.3.6 Concluzii
II.4 STUDIUL INFLUENEI EXCIPIENILOR DE RETARDARE
ASUPRA PROPRIETILOR COMPRIMATELOR CU
ELIBERARE PRELUNGIT
II.4.1 Introducere
II.4.2 Materiale
II.4.2.1 Aparatur utilizat
II.4.2.2 Software
II.4.2.3 Metode
II.3.2.4 Rezultate i discuii
II.4.2.5 Concluzii
II.5 STUDIUL CEDRII SUBSTANEI MEDICAMENTOASE PRIN
MECANISMUL DE EROZIUNE LENT DEPENDENT DE
RUGOZITATEA I UMECTAREA COMPRIMATELOR CU
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN
88
88
88
88
91
108
109
109
109
110
110
110
110
110
111
113
113
114
115
116
130
131
131
131
131
131
131
132
145
146
Cuprins
ELIBERARE PRELUNGIT
II.5.1 Introducere
II.5.2 Alegerea comprimatelor realizate n vederea analizei
II.5.2.1 Materiale
II.5.2.2 Aparatur utilizat
II.5.3 Metode de analiz
II.4.3.1 Analiza rugozitii suprafeelor comprimatelor
II.4.3.2 Analiza umectrii, mbibrii i eroziunii suprafeelor
comprimatelor
II.5.4 Rezultate i discuii
II.5.4.1 Analiza rugozitii suprafeelor comprimatelor
II.5.4.2 Analiza capacitii de udare a suprafeelor
comprimatelor
II.5.4.3 Corelarea datelor experimentale de analiz a
suprafeelor cu cedarea in vivo a ketoprofenului
II.5.5 Concluzii
146
146
146
146
147
147
148
149
149
156
170
172
CAPITOLUL III
CONCLUZII GENERALE, CONTRIBUII ORIGINALE I DIRECII
VIITOARE DE CERCETARE
III.1 CONCLUZII GENERALE
III.2 CONTRIBUII ORIGINALE
III.3 DIRECII VIITOARE DE CERCETARE
174
177
178
BIBLIOGRAFIE
179
191
192
193
200
173
INTRODUCERE
Un domeniu de mare actualitate al cercetrii farmaceutice l
constituie dezvoltarea formelor farmaceutice orale cu eliberare
prelungit. Avantajele pe care le prezint aceste tipuri de formulri sunt
determinate de diversitatea de excipieni i de posibilitile de
dezvoltare a unor tehnologii corespunztore pentru o mai bun utilizare
a substanei medicamentoase n practica clinic.
Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt indicate n patologia
osteoarticular i n prezent sunt recomandate frecvent datorit
incidenei crescute a patologiei coloanei vertebrale.
Teza de doctorat i propune studiul caracteristicilor fizicochimice i farmacotehnice ale substanelor alese n vederea formulrii i
preparrii unor comprimate cu eliberare prelungit, utiliznd ca
substan medicamentoas cu aciune antiinflamatoare - ketoprofenul.
Implicat n tratamentul simptomatic al afeciunilor reumatice
inflamatorii, degenerative si metabolice; durere postoperatorie,
dismenoree, durere osoasa din metastazele tumorale, durere
posttraumatica, artrita reumatoida, spondiloartrita seronegativa, guta,
pseudoguta, artroze, reumatism extraarticular, tratamentul local
simptomatic al durerilor musculare sau osteoarticulare de natura
traumatic sau reumatice, ketoprofenul este indicat n diverse forme
farmaceutice. Fiind un antiinflamator nesteroidian (AINS) ketoprofenul
are drept mecanism de aciune inhibarea producerii de prostaglandinesubstane care acioneaz n organism ca mediatori ai multor procese
fiziologice, printre care se numr i secreia de mucus ce tapeteaz
interiorul stomacului i reglarea tensiunii arteriale. Utilizarea AINS n
cazul unor inflamaii este destinat tocmai inhibrii sintezei de
prostaglandine i astfel s limiteze procesul inflamator, reducnd
senzaiile dureroase, edemul i permind zonei respective s
funcioneze la parametri apropiai de cei normali fiziologic.
Motivaia alegerii ketoprofenului ca substan medicamentoas
model, a fost determinat de particularitile faramacocinetice care
justific formularea sa n forme farmaceutice cu eliberare prelungit.
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN
Introducere
11
12
13
15
Umectabilitatea solidelor
Umectabilitatea unui solid este o proprietate ce vizeaz
formularea comprimatelor avnd o influen direct asupra capacitii
de penetrare a fluidelor de dizolvare n comprimate. Umectabilitatea
este deseori exprimat prin termeni ai unghiului de contact care poate fi
msurat prin plasarea picturilor de contact pe materialele comprimate.
Un material mai hidrofob va prezenta unghiul de contact mai mare ca
valoarea de 90 (utiliznd apa la temperatura de 20C) i sugereaz o
umectare spontan neimportant sau nul. Structura cristalin a
pulberilor componente poate influena unghiul de contact. Cu ct
unghiul de contact msurat este mai mic de 90 cu att este mai
hidrofil suprafaa.
Determinri farmacotehnice
n ce privete caracterizarea comprimatelor aceasta se realizeaz
din prisma urmtorilor parametri: variaia masei comprimatelor,
friabilitate, rezisten mecanic, timpul de dezagregare i testul de
dizolvare.
Uniformitatea masei asigur i uniformitatea dozrii fiind
necesar pentru condiionarea automat. Determinarea uniformitii se
efectueaz pe probe randomizat prelevate, din loturi i serii diferite de
comprimate. Farmacopeile prevd ca proba s se efectueze pe 20 de
comprimate neacoperite sau filmate, care se cntresc individual i
crora li se calculeaz masa medie i abaterea relativ standard, de la
masa comprimatelor.
Friabilitatea reprezint fenomenul de uzare a suprafeei
comprimatelor datorat procesului de uzare abraziv ca urmare a aciunii
forelor de frecare dintre comprimate i suprafaa dispozitivului de
testare-friabilatorului dar i a procesului de uzare tip pitting (ciupire)
datorat ciocnirilor dintre comprimatele supuse testrii ct i cu
suprafaa friabilatorului.
Rezistena mecanic se exprim ca fora maxim necesar pentru
ruperea unui comprimat, aplicat perpendicular pe diametrul
comprimatului.
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN
17
19
21
22
23
25
27
28
29
30
II.1.3.4.3 Evaluarea
microscopie SEM
complecilor
de
incluziune
prin
31
Figura II.24 Imagini SEM compleci ketoprofen ciclodextrin raport molar 1:1 (metoda soluiei)-agitare cu
ultrasunete
33
34
35
36
37
38
Perimetru
Arie
Orientare
22,20202994
39,33169276
283,7141441
59,45653682
25,69128935
37,37168251
29,67213425
43,55984016
54,58854048
59,59538563
71,707335
212,68298
9143,41692
251,219575
87,317095
179,51224
95,121975
235,609815
355,609845
464,39036
27,06445555
9,775602444
66,43976783
63,14665481
6,738982173
84,42695769
16,85387251
29,81440258
9,039133967
1,34711741
Factor
Elongaie
1,05193197
1,06735149
0,92229291
1,53568331
1,29990276
1,04056124
1,8136346
1,28061495
1,2131564
1,09704905
Factor
Compactare
0,3414635
0,322248861
0,282517144
0,194443951
0,296995196
0,363385457
0,258482991
0,306785443
0,249024453
0,296926904
Factor
Circularitate
0,51657086
0,53136599
0,58458063
0,73907823
0,54169282
0,54955623
0,59941478
0,55912209
0,57033673
0,54486355
Tip
Factor
0,454444
0,4551026
0,4367757
0,248683
0,4614684
0,4582147
0,3369367
0,4314245
0,4423611
0,4630196
66,92958746
21,02569306
45,10694786
71,5681496
40,22889786
22,32247387
25,16276727
660,975775
53,65855
230,731765
516,09769
200,97566
57,56099
74,14636
73,94638434
24,04384504
7,905865391
78,08815123
36,32638957
82,60741577
13,84418883
0,95220999
1,15299541
1,56860527
1,58461503
1,33081009
1,55849795
1,67522481
0,351580576
0,294829342
0,296951294
0,273068361
0,314024469
0,302951295
0,252200063
0,51291232
0,56552209
0,58506844
0,62068796
0,55909282
0,57969283
0,57574649
0,4615465
0,4450391
0,4190879
0,3781659
0,4544977
0,4448147
0,3880196
39
41
43
44
45
nceputul comprimrii
finalul comprimrii
47
48
49
ketoprofen cedat [% ]
80
FMt
F6t
60
F1t
F7t
40
20
2.4
4.8
7.2
9.6
12
Tc
timp [h]
50
II.4
STUDIUL
CEDRII
SUBSTANEI
MEDICAMENTOASE PRIN MECANISMUL DE EROZIUNE
LENT DEPENDENT DE RUGOZITATEA I UMECTAREA
COMPRIMATELOR CU ELIBERARE PRELUNGIT
Ca urmare a faptului c formele farmaceutice tip comprimate
sunt obinute prin comprimarea unor pulberi, la nivel microscopic
suprafaa acestor comprimate este caracterizat de o rugozitate specific
fiecrui tip de formulare care are un rol esenial n umectabilitatea
suprafeei i mai apoi n penetrarea mediului de dizolvare n comprimat.
Este o metod original de analiz att ca aparatur ce va fi utilizat
la analiz ct i ca metodologie de lucru. Metodologia de lucru
presupune o combinaie ntre analiza experimental a suprafeelor cu
dispozitive specializate acestui tip de studiu i imagistica
computerizat. Pentru analiza rugozitii se folosesc aparate speciale
numite rugozimetre care ofer date despre profilul suprafeelor pe baza
crora pot fi interpretate anumite fenomene de suprafa care pot s
apar.
Pentru studiul rugozitii se folosesc comprimatele realizate n
capitolele precedente excluznd formulele pentru care proprietile
farmacotehnice nu au fost satisfctoare. Formulele utilizate n cercetare
au fost :F1, F2, F6, F7 i FM.
Aparatura folosit se gsete la Universitatea Tehnic
Gheorghe Asachi din Iai n laboratorul de tribologie al Facultii de
mecanic unde am avut acces n baza unui acord semnat cu conducerea
laboratorului. Msurtorile au fost fcute cu rugozimetrul Form
Talysurf Intra 50 (figura II.70), un instrument portabil ce prezint un
palpator interschimbabil, destinat msurrii i analizei texturii i a
formei diferitelor suprafee. Lungimea maxim de scanare a suprafeei
traversei este de 50 mm. Pentru determinarea parametrilor de profil i
rugozitate s-a utilizat palpatorul 112/2009 2m Standard Conical
Diamond cu raza vrfului de 2 m i unghiul la vrf de 90.
Comprimatul ce constituie proba a fost fixat n plan orizontal pe
masa rugozimetrului i apoi s-a adus palpatorul n contact cu proba.
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN
51
53
54
55
57
FM
F1
F6
58
FM
F1
F6
FM
F1
F6
59
60
61
Concluzii
63
Concluzii
65
Concluzii
67
Concluzii
68
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
Benjamin C., Human skeletal systems, Pearson education Inc, 2003.
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
69
Bibliografie selectiv
[17]
[18]
[19]
Crean Stamate M., Gafianu C., Stamate C. i Gafianu E., Physicochemical studies of ketoprofen - cyclodextrin inclusion compounds,
Medicine in evolution, Volume XVII, No. 3, Timioara, 2011, ISSN
2247-6482, 169-175, BDI: http://journals.indexcopernicus.com .
Crean Stamate M., Gafianu C., Stamate C. i Gafianu E., Syntesis
and sem analysis of ketoprofen-hidroxipropil-b-cyclodextrin
microparticles for medical applications as drug release system with a
high bioavailability, Interantional Proceedings of Computer Science
and Information Technology, Volume 4, 2011, ISSN 2010-460X,
ISBN 978-981-07-0420-9, IACSIT Press, Singapore, p. 310-314,
www.ipcsit.com.
Gafianu E., Forme farmaceutice ca sisteme disperse eterogene, vol I,
Editura Cermi, Iai, 2000.
Leucua S. E., Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, ClujNapoca, 2001.
Leucua S. E., Biofarmacie i farmacocinetic, ed. Dacia, ClujNapoca, 2002.
Crean Stamate M., Gafianu C., Stamate C., Gafianu E., The
Characterisation of Ketoprofen Hydroxipropil Cyclodextrin
Complex with Modified Drug Release Properties, Solid State
Phenomena, Part B of Diffusion and Defect Data, IF 0,480, ISSN
1012-0394, Vol.188, 2012, pp 70-75, Switzerland, Trans Tech
Publication, ISBN 13: 978-3-03785-391-7, doi:10.4028 /
www.scientific.net / SSP.188.70.
Crean Stamate M., Gafianu C., Stamate C., Gafianu E., Effect of
Dry Binders on Mechanical Properties of Ketoprofen Cyclodextrin
Extended Drug Release Systems, Applied Mechanics and Materials,
Vol. 186, 2012, pp 143-148, Switzerland, Trans Tech Publication,
ISBN 13: 978-3-03785-444-0, doi:10.4028 / www.scientific.net /
AMM.186.143.
Waterbeemd H., Lennerns H., Artursson P., Drug Bioavailability
Wiley VCH Verlag G m bH Weinheim, 2005.
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
70
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
71