Sunteți pe pagina 1din 82

ROMNIA

MINISTERUL EDUCAIEI, CERCETRII,


TINERETULUI I SPORTULUI
Universitatea de Medicin i Farmacie
Grigore T. Popa din Iai
Facultatea de Farmacie

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

FORMULAREA I PREPARAREA UNOR


COMPRIMATE
CU ELIBERARE PRELUNGIT
A KETOPROFENULUI

REZUMATUL
TEZEI DE DOCTORAT

CONDUCTOR TIINIFIC:
Prof. univ. dr. Eliza GAFIANU

Iai - 2012

Universitatea de Medicin i Farmacie Grigore T. Popa din Iai


Facultatea de Farmacie

Decizia Rectorului Universitii de Medicin i Farmacie


Grigore T. Popa din Iai
de numire a Comisiei de Doctorat
Nr.15890 din 02.08.2012
Data susinerii publice a Tezei de Doctorat: 05.10.2012

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Universitatea de Medicin i Farmacie Grigore T. Popa din Iai


Facultatea de Farmacie

MULUMIRI
Finalizarea tezei de doctorat reprezint momentul n care se
ncheie o etap important din pregtirea mea profesional i este
rezultatul efortului meu susinut pe parcursul celor patru ani de studii i
cercetri. Ea se datoreaz totodat i celor care m-au ajutat, mi-au fost
alturi i mpreun cu care am format o echip pe plan profesional i
nu numai.
Doresc s le adresez mulumiri tuturor acelor oameni minunai
care mi-au oferit consultan tiinific i care i-au rupt din timpul lor
pentru a-mi fi de ajutor mie.
Deosebit recunotin datorez doamnei prof. univ. dr. Eliza
GAFIANU n calitate de coordonator tiinific, pentru efortul depus i
pentru rbdarea de care a dat dovad n ndrumarea competent i
permanent pe parcursul elaborrii i realizrii acestei teze de
doctorat.
Mulumesc distinselor doamne refereni oficiali: prof. univ. dr.
Victoria HRJU - Universitatea de Medicin i FarmacieCarol
Davila din Bucureti, conf. univ. dr. Marcela ACHIM - Universitatea
de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu din Cluj-Napoca pentru
analizele obiective fcute n cadrul referatelor asupra tezei de doctorat
i pentru efortul de deplasare la Iai.
Adresez calde mulumiri doamnei conf. univ. dr. Ileana
COJOCARU - Universitatea de Medicin i Farmacie Grigore T.
Popa din Iai pentru referatul realizat n calitate de referent tiinific
i pentru contribuia la formarea mea profesional.
Alese mulumiri doamnei prof. univ. dr. Monica HNCIANU
Decanul Facultii de Farmacie pentru sprijinul constant oferit n
deplasrile realizate la Conferine, n vederea prezentrii i publicrii
lucrrilor realizate pe toat perioada tezei de doctorat.
in s mulumesc n mod special domnului prof. univ. dr. ing.
Adrian OLARU, Editor la Trans Tech Publication Ltd. Switzerland,
Preedinte al IEEE/IACSIT i al International University Association
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Universitatea de Medicin i Farmacie Grigore T. Popa din Iai


Facultatea de Farmacie

UASTRO, pentru recenziile obiective ale lucrrilor mele ce au fost


publicate n Elveia i Singapore.
Mulumiri speciale domnilor profesori prof. univ. dr. ing.
Dumitru OLARU de la Universitatea Tehnic Gheorghe Asachi din
Iai,. ef al Departamentului de Inginerie Mecanic, Mecatronic i
Robotic pentru permisiunea de a utiliza rugozimetrului Taylor
Hobson, model: Form Talysurf Intra 50 cu care s-a fcut analiza
suprafeelor comprimatelor i prof. univ. dr. ing. Corneliu MUNTEANU
pentru permisiunea de a utiliza n cadrul determinrilor experimentale
a microscopului SEM Quanta 3D.
Doresc s aduc mulumiri doamnei ef. lucr. dr. Carmen
GAFIANU pentru rbdarea cu care mi-a ghidat paii n realizarea
primelor teste de dizolvare din cadrul tezei de doctorat.
Mulumesc cadrelor didactice din cadrul Facultilor de
Farmacie i Bioinginerie care au contribuit la formarea mea
profesional.

mi manifest cu drag recunotina fa de soul i familia mea


pentru nelegerea i suportul moral acordat n toi aceti ani, cnd am
fost nevoit s acord exclusivitate muncii mele profesionale.

Iai, Septembrie 2012

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Universitatea de Medicin i Farmacie Grigore T. Popa din Iai


Facultatea de Farmacie

Aknowledgement
Din resursele proprii ale Universitii de Medicin i Farmacie
Grigore T. Popa, conform deciziei nr. 1132/24.11.2010 i n baza
unor cereri formulate de doctorand, a fost asigurat suportul financiar
pentru publicarea lucrrilor:
1. Monica Stamate Cretan, Carmen Gafitanu, Ciprian
Stamate, Eliza Gafitanu THE CHARACTERISATION OF
KETOPROFEN

HYDROXIPROPIL

CYCLODEXTRIN COMPLEX WITH MODIFIED DRUG


RELEASE PROPERTIES, Solid State Phenomena, Part B
of Diffusion and Defect Data, IF 0,480, ISSN 1012-0394,
Vol.188, 2012, pp 70-75, Switzerland, Trans Tech
Publication, ISBN 13: 978-3-03785-391-7, doi:10.4028 /
www.scientific.net / SSP.188.70.
2. Monica Crean Stamate, Corneliu Munteanu, Eliza
Gafitanu, Andreea-Carmen Barbanta, Ciprian Stamate,
SYNTESIS AND SEM ANALYSIS OF KETOPROFENHIDROXIPROPIL-B-CYCLODEXTRIN
MICROPARTICLES FOR MEDICAL APPLICATIONS AS
DRUG
RELEASE
SYSTEM
WITH
A
HIGH
BIOAVAILABILITY,
Interantional
Proceedings
of
Computer Science and Information Technology, Volume 4,
2011, ISSN 2010-460X, ISBN 978-981-07-0420-9, IACSIT
Press, Singapore, p. 310-314, www.ipcsit.com.
Utilizarea softurilor MathCAD i AutoCAD pentru analiza
computerizat a cercetrii a fost permis pe baza unui acord de
colaborare semnat cu Universitatea Tehnic Gheorghe Asachi Iai.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Universitatea de Medicin i Farmacie Grigore T. Popa din Iai


Facultatea de Farmacie

Cuvinte cheie:
Ketoprofen, ciclodextrin, incluziune, comprimat, eliberare prelungit,
microparticule, farmacotehnic, friabilitate, duritate, eroziune,
MathCAD, AutoCAD, unghi de contact, rugozitate, Taylor Hobson,
microtribometru, SEM Quanta 3D.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Abrevieri
AINS
COX
SNC
PG
ATP
BCS
DSC
FT-IR
SEM
HP--CD
-CD
HPMC
CMCNa
ml
m
l
N
rpm
min
sec
Temp.
C
mm
mg
cm3

antiinflamator nesteroidian
ciclooxigenaza
sistem nervos central
prostaglandine
adenozin trifosfat
sistemul de clasificare biofarmaceutic
calorimetrie cu scanare diferenial
spectroscopie n infrarou cu transformat
furie
microscop cu scanare electronic
hidroxipropil beta ciclodextrin
beta ciclodextrin
hidroxipropilmetilceluloz
carboximetilceluloz sodic
mililitru
micrometru
litru
Newton
rotaii pe minut
minut
secund
temperatur
grad Celsius
milimetru
miligram
centimetru cub

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

CUPRINS
INTRODUCERE

CAPITOLUL I
STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII

I.1 TRATAMENTUL MEDICAMENTOS IN REUMATISM I


ARTROZ
I.1.1 Introducere
I.1.1.1 Noiuni de anatomie
I.1.1.2 Noiuni de patologie
I.1.2 Tratamentul bolii inflamatorii articulare
I.1.3 Forme farmaceutice administrate pe cale oral utilizate n
tratamentul bolii inflamatorii
I.2 FORMULAREA I REALIZAREA PREPARATELOR
FARMACEUTICE ORALE CU ELIBERARE PRELUNGIT COMPRIMATE
I.2.1 Introducere
I.2.2 Formularea comprimatelor cu eliberare prelungit a substanei
medicamentoase
I.2.3 Procesul de comprimare direct
I.3 CONDIII DE CALITATE I CONTROLUL COMPRIMATELOR
CU ELIBERARE PRELUNGIT
I.3.1 Introducere
I.3.2 Metode de control ale comprimatelor
I.3.3 Mecanismul de cedare a substanei medicamentoase din
sistemele cu eliberare prelungit
I.3.4 Tehnici moderne de control a calitii
I.4 JUSTIFICAREA ALEGERII KETOPROFENULUI CA
SUBSTAN MEDICAMENTOAS INCLUS N
COMPRIMATE CU ELIBERARE IMEDIAT I PRELUNGIT
CAPITOLUL II
PARTE EXPERIMENTAL
II.1 STUDIUL INFLUENEI ASOCIERII KETOPROFENULUI CU
CICLODEXTRINE N COMPLECI ASUPRA PROPRIETILOR
FIZICO-CHIMICE ALE PULBERILOR REZULTATE
II.1.1 Introducere
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

8
8
8
9
12
15
17
17
21
25
26
26
26
30
34
36

37
38
38

Cuprins

II.1.2 Sinteza complecilor de incluziune ketoprofen-ciclodextrin


II.1.2.1 Material i metod
II.1.2.1.1 Materiale
II.1.2.1.2 Aparatur
II.1.2.1.3 Metode
II.1.2.1.3.1 Metoda de preparare n soluie prin
agitare magnetic i cu ultrasunete
II.1.2.1.3.2 Metoda de preparare n suspensie prin
agitare magnetic i cu ultrasunete
II.1.2.2 Rezultate i discuii
II.1.2.3 Prelucrarea rezultatelor experimentale - Softul utilizat
II.1.2.4 Concluzii
II.1.3 Metode moderne de evaluare a complecilor ketoprofenciclodextrine
II.1.3.1 Spectroscopia de absorbie n IR cu transformat
Fourier (FT - IR)
II.1.3.1.1 Materiale i aparatur
II.1.3.1.1.1 Materiale
II.1.3.4.1.2 Aparatur
II.1.3.1.2 Metod
II.1.3.1.3 Rezultate i discuii
II.1.3.1.4 Concluzii
II.1.3.2 Microcalorimetrie diferenial (differential scanning
calorimetry, DSC)
II.1.3.2.1 Materiale i aparatur
II.1.3.2.2 Metod
II.1.3.2.3 Rezultate i discuii
II.1.3.2.4 Calcularea procentului de incluziune a
Ketoprofenului n cazul complecilor
II.1.3.2.5 Concluzii
II.1.3.3 Evaluarea complecilor de incluziune prin
microscopie SEM
II.1.3.3.1 Materiale i aparatur
II.1.3.3.1.1 Materiale
II.1.3.3.1.2 Aparatur
II.1.3.3.2 Metod
II.1.3.3.3 Rezultate i discuii
II.1.3.2.4 Concluzii
II.1.4 Concluzii de capitol
II.2 STUDIUL INFLUENEI PROCESULUI DE INCLUZIUNE N
CICLODEXTRINE A KETOPROFENULUI ASUPRA
PROPRIETILOR DIMENSIONALE ALE PULBERILOR
OBINUTE

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

38
39
39
42
43
43
43
45
49
52
54
54
54
54
54
54
55
61
62
62
62
63
67
70
71
72
72
72
72
74
86
86
88

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

II.2.1 Introducere.
II.2.2 Materiale i metod
II.2.2.1 Materiale
II.2.2.2 Metode i relaiile matematice utilizate
II.2.3 Rezultate i discuii
II.2.4 Concluzii
II.3 FORMULAREA, PREPARAREA I CONTROLUL
COMPRIMATELOR PE BAZ DE KETOPROFEN I
COMPLECI KETOPROFEN-CICLODEXTRIN CU
ELIBERARE PRELUNGIT
II.3.1 Introducere
II.3.2 Stabilirea compoziiei formulrilor de comprimate
II.3.2.1 Materiale i metoda
II.3.3.1 Materiale
II.3.3.2 Aparatur utilizat
II.3.3.3 Software
II.3.3.4 Metode
II.3.3.4.1 Prepararea amestecului de pulberi
II.3.3.4.2 Prepararea comprimatelor prin metoda
comprimrii directe
II.3.3.4.3 Caracterizarea farmacotehnic a
comprimatelor
II.3.3.4.4 Studiul cedrii in vitro a ketoprofenului din
comprimate
II.3.3.4.5 Planul experimental i variabilele
independente alese
II.3.3.5 Rezultate i discuii
II.3.3.6 Concluzii
II.4 STUDIUL INFLUENEI EXCIPIENILOR DE RETARDARE
ASUPRA PROPRIETILOR COMPRIMATELOR CU
ELIBERARE PRELUNGIT
II.4.1 Introducere
II.4.2 Materiale
II.4.2.1 Aparatur utilizat
II.4.2.2 Software
II.4.2.3 Metode
II.3.2.4 Rezultate i discuii
II.4.2.5 Concluzii
II.5 STUDIUL CEDRII SUBSTANEI MEDICAMENTOASE PRIN
MECANISMUL DE EROZIUNE LENT DEPENDENT DE
RUGOZITATEA I UMECTAREA COMPRIMATELOR CU
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

88
88
88
88
91
108
109

109
109
110
110
110
110
110
111
113
113
114
115
116
130
131
131
131
131
131
131
132
145
146

Cuprins

ELIBERARE PRELUNGIT
II.5.1 Introducere
II.5.2 Alegerea comprimatelor realizate n vederea analizei
II.5.2.1 Materiale
II.5.2.2 Aparatur utilizat
II.5.3 Metode de analiz
II.4.3.1 Analiza rugozitii suprafeelor comprimatelor
II.4.3.2 Analiza umectrii, mbibrii i eroziunii suprafeelor
comprimatelor
II.5.4 Rezultate i discuii
II.5.4.1 Analiza rugozitii suprafeelor comprimatelor
II.5.4.2 Analiza capacitii de udare a suprafeelor
comprimatelor
II.5.4.3 Corelarea datelor experimentale de analiz a
suprafeelor cu cedarea in vivo a ketoprofenului
II.5.5 Concluzii

146
146
146
146
147
147
148
149
149
156
170
172

CAPITOLUL III
CONCLUZII GENERALE, CONTRIBUII ORIGINALE I DIRECII
VIITOARE DE CERCETARE
III.1 CONCLUZII GENERALE
III.2 CONTRIBUII ORIGINALE
III.3 DIRECII VIITOARE DE CERCETARE

174
177
178

BIBLIOGRAFIE

179

Anexa I Buletinele de analiz elemental 1


Anexa II Buletinele de analiz elemental 2
Anexa III Tabele i grafice
Anexa IV Lucrri publicate n reviste din strintate i din ar

191
192
193
200

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

173

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

INTRODUCERE
Un domeniu de mare actualitate al cercetrii farmaceutice l
constituie dezvoltarea formelor farmaceutice orale cu eliberare
prelungit. Avantajele pe care le prezint aceste tipuri de formulri sunt
determinate de diversitatea de excipieni i de posibilitile de
dezvoltare a unor tehnologii corespunztore pentru o mai bun utilizare
a substanei medicamentoase n practica clinic.
Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt indicate n patologia
osteoarticular i n prezent sunt recomandate frecvent datorit
incidenei crescute a patologiei coloanei vertebrale.
Teza de doctorat i propune studiul caracteristicilor fizicochimice i farmacotehnice ale substanelor alese n vederea formulrii i
preparrii unor comprimate cu eliberare prelungit, utiliznd ca
substan medicamentoas cu aciune antiinflamatoare - ketoprofenul.
Implicat n tratamentul simptomatic al afeciunilor reumatice
inflamatorii, degenerative si metabolice; durere postoperatorie,
dismenoree, durere osoasa din metastazele tumorale, durere
posttraumatica, artrita reumatoida, spondiloartrita seronegativa, guta,
pseudoguta, artroze, reumatism extraarticular, tratamentul local
simptomatic al durerilor musculare sau osteoarticulare de natura
traumatic sau reumatice, ketoprofenul este indicat n diverse forme
farmaceutice. Fiind un antiinflamator nesteroidian (AINS) ketoprofenul
are drept mecanism de aciune inhibarea producerii de prostaglandinesubstane care acioneaz n organism ca mediatori ai multor procese
fiziologice, printre care se numr i secreia de mucus ce tapeteaz
interiorul stomacului i reglarea tensiunii arteriale. Utilizarea AINS n
cazul unor inflamaii este destinat tocmai inhibrii sintezei de
prostaglandine i astfel s limiteze procesul inflamator, reducnd
senzaiile dureroase, edemul i permind zonei respective s
funcioneze la parametri apropiai de cei normali fiziologic.
Motivaia alegerii ketoprofenului ca substan medicamentoas
model, a fost determinat de particularitile faramacocinetice care
justific formularea sa n forme farmaceutice cu eliberare prelungit.
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Introducere

Prelungirea aciunii terapeutice a substanei active prelucrat n


forma de comprimat implic respectarea unor caracteristici
farmacotehnice care s asigure calitatea acestui tip de medicament.
Preparatele farmaceutice cu cedare prelungit s-au impus n terapia
medicamentoas prin faptul c debutul aciunii este imediat i
concentraia plasmatic se menine n domeniul terapeutic pe o durat
mai lung de timp, pn la 12 ore, n avantajul administrrilor i
eliminrii efectelor secundare nedorite produse la administrarea de doze
repetate (medicament cu cedare imediat). n practica medical sunt
recomandate frecvent preparatele cu eliberare imediat, dar acestea au
dezavantajul c dezvolt efecte adverse datorit iritabilitii gastrice a
substanelor antiinflamatore nesteroidiene.
n tehnologia de producie a comprimatelor cu ketoprofen, cu
eliberare prelungit, se folosesc metode de realizare a matricelor
(hidrofile), tehnici de acoperire a nucleului, filmarea cu pelicule
polimerice a comprimatelor sau metode de acoperire a particulelor i
granulelor urmat de condiionarea n capsule gelatinoase.
Comprimatele au la baz fie matrice poroase n care este inclus
ketoprofenul i acestea prezint o eliberare prelungit a substanei
medicamentoase i implicit o aciune prelungit a acesteia n organism,
fie sunt comprimate obinute din emulsii liofilizate supuse comprimrii
i acestea prezint o eliberare accelerat a substanei medicamentoase.
Comprimatele cu eliberare imediat a substanei medicamentoase
antiinflamatoare prin administrare repetat determin efecte adverse
considerabile, mai ales la persoanele cu ulcer peptic.
Formularea i cercetarea privind realizarea comprimatelor cu
eliberare prelungit de ketoprofen ncearc nlturarea acestui
inconvenient, dar i creterea solubilitii i scderea iritabilitii
gastrice a substanei active prin obinerea de compleci cu ciclodextrine.
Asocierea acestor compleci n formulare cu anumii excipieni cu efect
de eliberare retard a substanei medicamentoase va prezenta i efect de
pansament pentru tubul digestiv.
n acest context scopul principal al tezei de doctorat este
formularea unor comprimate cu eliberare prelungit care conin
ketoprofen simplu sau asociat n compleci cu ciclodextrin.
6

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Cercetrile ntreprinse n cadrul tezei de doctorat au impus o


serie de obiective specifice formei farmaceutice studiate.
Prima etap a cercetrilor o constituie sinteza i caracterizarea
fizico-chimic a compuilor de incluziune ai ketoprofenului cu
ciclodextrina i hidroxipropil ciclodextrina.
Cunoaterea proprietilor complecilor ketoprofenului a
determinat cercetri asupra analizei dimensionale a pulberilor, utiliznd
metode imagistice combinate cu metode computerizate .
Cercetrile privind formularea i prepararea unor comprimate cu
ketoprofen simplu sau sub form de compleci cu ciclodextrin au avut
n vedere posibilitile de asociere cu excipieni de retardare a substanei
medicamentoase.
Realizarea unor comprimate cu cedare prelungit a
ketoprofenului a necesitat controlul calitii comprimatelor prin
comparaie cu KETONAL Retard de la SANDOZ, ca martor.
Aprecierea calitii comprimatelor s-a urmrit i prin studiul
influenei rugozitii suprafeelor comprimatelor asupra cedrii
substanei medicamentoase.
Cercetrile experimentale au fost susinute de utilizarea
planurilor experimentale cu programe i metode specifice de prelucrare
statistic a datelor obinute.
Aplicarea tehnologiei moderne de comprimare direct, va oferi
posibilitatea scderii costurilor de fabricaie i implicit costul produsului
finit i va conduce la o formul de comprimate comparabil cu matorul.
Medicamentul poate dovedi mai puine efecte adverse, un orar de
administrare simplificat i eficien terapeutic crescut.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

I. Stadiul actual al cunoaterii

I. STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII


I.1. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS N
REUMATISM I ARTROZ
Durerile articulare, cunoscute sub denumirea medicala de
artralgie, pot afecta una sau mai multe articulaii ale corpului uman.
Articulaiile faciliteaz mobilitatea i flexibilitatea corpului, motiv
pentru care sunt extrem de sensibile la traumatisme sau n urma
exercitrii unei presiuni intense. Totodat, lezarea sau inflamarea unei
articulaii poate provoca un disconfort major, fapt care poate interfera
cu realizarea activitilor zilnice [1-3].
Durerile articulare sunt dificil de suportat, mai ales cnd
persoana n cauza nu i poate desfura activitile zilnice; astfel,
activiti simple, precum perierea parului, periajul dinilor, mersul la
toaleta sunt greu de realizat i obositoare i, n plus, agraveaz durerea.
n funcie de cauze i simptome, o persoan poate prezenta dureri
articulare pentru o perioada determinat de timp sau pentru tot restul
vieii.
Durerile articulare sunt cauzate de reumatism, artrita sau artroza.
Aproximativ zece la sut din populaia globului sufer de dureri
articulare. n cazul reumatismului este vorba de inflamarea articulaiilor,
fenomen care apare i dispare brusc, n funcie de factorii meteorologici.
Artrita provoac de obicei deformri la nivelul articulaiilor i este
caracterizat prin durere, pierderea flexibilitii i rigiditate la nivelul
articulaiilor. n cazul artrozei, durerile se manifest n special dimineaa
i sunt agravate de efort, umiditate i frig.
Exist mai multe tipuri de cauze care conduc la manifestarea
durerilor articulare, printre aceste se regsesc: afeciuni, traumatisme,
degenerarea, stresul cauzat de utilizarea excesiv a articulaiilor. Astfel,
printre cauzele durerilor articulare se afl: afeciuni ale ligamentelor i
tendoanelor, entorsele, deteriorarea cartilajului, tumori sau renunarea la
steroizi.
8

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Afeciuni asociate cu prezena durerilor articulare: guta; arterite,


precum: osteoartrita i artrita septic; tendinite; bursita; condromalacia
patelar; osteoporoza; osteomielita; boli autoimune, precum: artrita
reumatoid, lupus eritematos sistemic; diferite infecii: gripa, pojar,
sindromul Epstein-Barr, febra reumatic (reumatism articular acut),
hepatitele, oreion, varicela, boala Lyme [4].
Durerile articulare afecteaz toate grupele de vrst - copii,
aduli i vrstnici. O categorie special sunt sportivii, deoarece sunt
supui riscului de a prezenta traumatisme, n timp ce persoanele n
vrsta sufer frecvent de slaba rezisten osoas. Totodat, pacienii care
sufer de obezitate sau supraponderabilitate prezint frecvent dureri
articulare la nivelul genunchilor i gleznelor din cauza presiunii
exercitat de kilogramele n plus.
Tratamentul simptomatologic mpotriva durerii const n
administrarea de medicaie antalgic, de la cele mai simple antalgice, la
cele mai puternice. ns pentru a ndeprta cauza care produce durerea,
tratamentul va fi difereniat n funcie de aceasta.
Spre exemplu, dac durerea este determinat de fractura
intraarticular, calus exuberant sau corp strin intraarticular, tratamentul
va fi unul ortopedico-chirurgical. n cazul unei luxaii, rezolvarea este
de asemenea ortopedic.
Inflamaia (sinovita) i rupturile pariale sau totale de ligamente,
tendoane i menisc asociaz pe lng tratamentul antalgic, administrarea
de medicaie antiinflamatorie, repausul i tratamentul fizioterapic. n
unele cazuri se intervine artroscopic - n funcie de gravitatea i sediul
leziunii ligamentare, tendinoase sau a meniscului [5].
n cazul durerilor articulare care apar prin presiunea
intraarticular a lichidului din articulaie n cadrul bolilor
reumatologice, autoimmune se va administra medicaia bolii de baz, pe
lng medicaia antalgica.
Principiile de tratament n artroz cuprind o terapie etiologic
i o terapie simptomatic prima tinde s intervin asupra factorilor
etiopatogenici susceptibili coreciei, a doua are rolul de a reduce sau
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

I. Stadiul actual al cunoaterii

elimina simptomele bolii, n special durerea, rigiditatea i limitarea


funcional.
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS): sunt substane care fac
parte din grupa analgezice-antipiretice-antiinflamtoare, la care
predomin efectul antiinflamator. Aceste substane nltur sau
diminueaz unele simptome i semne ale inflamaiei n bolile reumatice
[6].
Dei mecanismul de efect antipiretic al AINS nu este cunoscut
nc, a fost sugerat c supresia sintezei de prostaglandine la nivelul SNC
(probabil n hipotalamus) pot fi implicate n acest efect. Inhibarea
predominant a ciclooxigenazelor-COX-2, nu i selectiv
a
ciclooxigenazelor-COX-1 suprim edemul i hiperalgia, n parte prin
inhibarea formrii de PGE2 prin aciunea COX-2 la nivel central. O
mare varietate n biodisponibilitatea inhibitorilor COX (ionizare,
lipofilie, legare la proteine) produce efecte diferite asupra
componentelor inflamaiei [7]. Prostaglandinele-PGs sensibilizeaz
terminaiile nociceptoare periferice la stimuli mecanici sau de alte tipuri
conducnd la apariia hiperalgeziei. Cnd sunt eliberate n SNC de ctre
citokine, PGs produc febra i promoveaz perceperea durerii.
Scopul administrrii unei forme farmaceutice n tratamentul
bolii inflamatorii este acela de a furniza, la locul inflamaiei din
organism, o cantitate de substan medicamentoas suficient pentru a fi
eficient terapeutic, cu nivele terapeutice plasmatice sau tisulare care s
fie atinse n timp util i apoi s fie meninute pe o anumit perioad de
timp, de regul, prelungit. Acest scop poate fi atins prin administrri
repetate ale formelor farmaceutice convenionale, care elibereaz
rapid i complet doza de substan medicamentoas coninut, imediat
dup administrare, cu condiia ca mrimea dozei i intervalul dintre
administrri s fie respectate.
Formele farmaceutice cu eliberare accelerat recent introduse
n schemele terapeutice sunt caracterizate printr-o vitez de eliberare i
dizolvare a substanei medicamentoase crescut fa de formele
farmaceutice convenionale corespunztoare. Aceste forme farmaceutice
formeaz la nivelul cavitii orale, o soluie cu o concentraie mare de
substan activ ce se afl n contact imediat cu mucoasa bucal.
10

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Asemenea preparate se dizolv sau se disperseaz n aproximativ 15-30


de secunde de la amplasarea pe limb.
Formele farmaceutice cu eliberare prelungit sunt capabile s
controleze viteza i locul eliberrii substanei active, asigur
concentraii optime n timp dar i eliberarea substanei medicamentoase
la locul afectat din organism. Aceste forme farmaceutice sunt mijloace
terapeutice eficiente, prin intermediul crora se optimizeaz
biodisponibilitatea substanei medicamentoase, se obin profilele dorite
ale concentraiilor plasmatice n funcie de timp i se evit dezavantajele
formelor farmaceutice convenionale. Prin intermediul lor se realizeaz
acele obiective terapeutice, de siguran i de confort, care nu pot fi
ndeplinite de formele farmaceutice convenionale [5, 7, 8, 9].

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

11

I. Stadiul actual al cunoaterii

I.2 FORMULAREA I REALIZAREA PREPARATELOR


FARMACEUTICE ORALE CU ELIBERARE PRELUNGIT COMPRIMATE
Tehnologiile actuale de obinere a eliberrii prelungite a unei
substane active constau fie n realizarea unor bariere fizice sau chimice
cu scopul de a reduce viteza prin care substana medicamentoas este
eliberat din preparat, fie de a ncetini tranzitarea preparatului prin
tractul gastrointestinal.
Procedeele utilizate n acest scop sunt: acoperirea unor
microparticule (pelete, microgranule, microsfere sau particule de
substan activ) sau a comprimatelor cu nveliuri care dirijeaz
eliberarea; microncapsularea substanei medicamentoase; nglobarea
substanei medicamentoase ntr-o mas cu proprieti de matri
insolubil sau bioerodabil; transformarea substanei medicamentoase
prin procedee chimice n compleci puin solubili i apoi comprimarea
sau ncapsularea acestora; tehnici de acoperire uscat (comprimate
multistrat); includerea substanei medicamentoase ntr-o pomp
osmotic; elaborarea de sisteme bazate pe gonflare, comprimate sau
capsule flotabile sau preparate bioadezive; utilizarea de prodroguri [10].
Comprimatele ca form farmaceutic sunt preparate
farmaceutice solide, care conin una sau mai multe substane active
obinute prin comprimarea unui volum de particule bine stabilit prin
formulare, constant i care sunt destinate administrrii medicamentelor
pe cale oral. Ele reprezint din punct de vedere fizic sisteme eterogene
de tip gaz/solid n care faza gazoas stocat n pori poate varia n funcie
de gradul de comprimare i proprietile elastice ale componentelor.
Comprimatele reprezint forma farmaceutic cel mai frecvent utilizat
i prin urmare produs n cantitatea cea mai mare n industrie ca urmare
a avantajelor pe care le prezint: stabilitate fizico-chimic, versatilitate
n formulare, exactitate n dozarea substanei medicamentoase,
rapiditate de fabricare, ocup un volum mic, uor transportabile, facil de
administrat i cu efect terapeutic optim [10].

12

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

mbuntirea controlului eliberrii sau prelungirea timpului de


tranzit prin tractul gastrointestinal s-au realizat cu ajutorul unor sisteme
matriceale noi, sub form de:sisteme laminare, flotabile sau sisteme
bioadezive.
Sistemele matriceale hidrofile sunt matrie constituite din
polimeri hidrofili cu mase moleculare mari, cu viscozitate ridicat,
nedigerabili, n care se nglobeaz sau se disperseaz substana
medicamentoas. Aceti polimeri au capacitatea de a se mbiba i eroda
lent la contactul cu fluidele biologice (digestive), elibernd treptat
substana activ prin bariera gelic creat n jurul lor. Amestecul de
substan activ i excipieni formatori de matri se supun comprimrii
directe sau se granuleaz pe cale umed sau uscat (prin compactare cu
role) [11].
Principalii excipieni matriciali hidrofili sunt derivaii de
celuloz ei fiind cel mai frecvent folosii, n special,
hidroxipropilmetilceluloza. n funcie de caracteristicile substanei
active i de caracteristicile de cedare dorite, agentul formator de matri
poate fi adugat n proporii variabile pornind de la 20 i pn la 80%
din masa matriei.
Ca ageni de modulare a caracteristicilor difuzionale ale barierei
gelice, de la suprafaa matriei, se folosesc compui solubili n ap, care
intervin prin hidratarea rapid, uniform i complet a matriei: polioli,
polietilenglicoli, zaharuri sau alte sruri solubile. Acetia se aleg n
funcie de efectele pe care le pot avea asupra sistemului de cedare,
precum i de influena asupra gradului de reticulare a matriei, prin
interaciunea cu moleculele polimerului hidrofil. Tot aceti ageni pot
modifica i comportamentul interstiial al gelului i implicit viteze de
eliberare a substanei medicamentoase. Ali excipieni ce pot fi utilizai
n formularea matrielor hidrofile pot fi poliolii sau polietilenglicolii,
utilizai ca ageni de solubilizare pentru substanele medicamentoase
greu solubile sau lubrifianii i glisanii similari celor utilizai n
formularea preparatelor orale convenionale (comprimate i
capsule)[10].

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

13

I. Stadiul actual al cunoaterii

Sistemele matriceale hidrofobe sunt cunoscute sub denumirea


de matrie lipidice, deoarece substana activ este nglobat n excipieni
grai care ncetinesc eliberarea acesteia printr-un efect hidrofob. Ele se
obin prin granulare urmat de comprimare, cu ajutorul unor solveni
organici sau prin dispersarea substanei active n masa topit a
excipienilor, urmat de congelarea prin pulverizare a amestecului topit,
calibrarea i comprimarea particulelor.
Sisteme matriceale sintetice presupun amestecarea substanelor
active cu excipieni ca: polietilena, polivinilipirolidona, clorura de
polivinil. Pulberea se granuleaz dup care se comprim obinndu-se
un suport tip matrice constituit dintr-o reea foarte fin de canalicule
care poate fi biodegradabil sau se poate elimina ca atare [12]. Substana
medicamentoas se elibereaz rapid de la suprafaa comprimatului dup
care prin dizolvare i difuziune lent se elibereaz lent i din interiorul
matricii, asigurnd o cedare n timp de cteva ore.
Excipienii formatori de matrie lipidice sunt: mono-, di- i
trigliceridele acizilor grai (lauric, miristic, palmitic i stearic);
palmitatostearat de glicerol; ceruri microcristaline; stearai de zaharoz;
alcooli i acizi grai: alcool stearilic, cetilic i cetostearilic, acid stearic,
palmitic i lauric; uleiuri hidrogenate: de bumbac, ricin, de soia etc.;
gliceride de semisintez; ceruri: cear alb, de carnauba, cetaceu i
silicone semisolide. Aceti excipieni pot fi utilizai de la 20 pn la
40% din compoziia matriei, mai puin dect la matriele hidrofile. n
formulare, este necesar adugarea unor ageni de formare a unor
canalicule n interiorul matriei pentru a permite penetrarea lichidului
din exterior n interiorul matriei i constau din substane solubile n ap,
precum clorura de sodiu, zaharuri i polioli n proporie de 20-30% din
masa matriei. Dup dizolvarea n fluidele biologice acetia creeaz o
reea de capilare sinuoase, prin care fluidul biologic ptrunde n
interiorul matriei unde dizolv substana medicamentoas care
difuzeaz n afara sistemului. Pentru a facilita tehnologia de obinere n
formularea matrielor hidrofobe, mai este necesar adugarea de glisani
i antiadereni. Cedarea substanei active din aceste matrie hidrofobe
are loc printr-un proces de difuziune lent i prin destructurarea
progresiv a matriei prin digestia enzimatic a materialului lipidic, sub
aciunea lipazelor i esterazelor, n mediul slab alcalin intestinal.
14

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

O substan activ se poate transforma ntr-un medicament prin


procese complexe care sunt guvernate de prezena multor factori
implicai n formulare. Realizarea unei formulri adecvate se bazeaz pe
informaiile acumulate de cercettor nc din faza de preformulare,
informaii pe care le coreleaz mai trziu cu indicaiile terapeutice
stabilind calea de administrare, tipul de form farmaceutic i eventual
doza pentru 24 ore. Particularitile substanei medicamentoase cum
sunt dimensiunea particulei i solubilitatea la un anumit pH sunt
eseniale n formulare deoarece de ele depinde biodisponibilitatea
medicamentului i efectul terapeutic n corpul uman.
Orice produs medicamentos este susinut n existena lui de dou
etape de complexitate diferit, asigurate de o activitate de cercetare
ndelungat:
realizarea medicamentului, pornind de la substana
medicamentoas caracterizat fizico-chimic, farmacologic,
cunoscut ca preformulare, urmat de formulare i preparare ntro form farmaceutic sau sistem terapeutic printr-o tehnologie
adecvat, ambalare i pstrare corespunztoare;
obinerea aciunii terapeutice dup administrarea
medicamentului printr-o absorbie i biodisponibilitate conform
cu obiectivele stabilite n faza de formulare i preparare.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

15

I. Stadiul actual al cunoaterii

I.3 CARACTERISTICI I CONTROLUL CALITII


COMPRIMATELOR CU ELIBERARE PRELUNGIT
Comprimatele sunt forme farmaceutice cu stabilitate fizicochimic ridicat comparativ cu celelalte forme farmaceutice iar modul
de condiionare asigur protecia la ocurile mecanice i la aciunea
contaminanilor din mediu.
Controlul calitii comprimatelor cuprinde o serie de verificri
impuse att de farmacopei ct i de normele de fabricare a
comprimatelor. FR X i suplimentele sale prevd determinarea
urmtorilor parametri n cadrul controlului de calitate al comprimatelor:
aspect exterior, dimensiuni, miros, gust, culoare, uniformitatea masei i
a coninutului, testul de dezagregare (la comprimatele cu eliberare
prelungit nu se realizeaz) i testul de dizolvare. Se efectueaz n plus
i alte determinri specifice comprimatelor cum ar fi: rezistena
mecanic la rupere sau duritatea, friabilitatea, modul de secionare a
comprimatului, stabilitatea n timp, capacitatea de udare a suprafeei,
absorbia apei i bioadezivitatea [13, 14, 15].
Caracterizarea vizual presupune evaluarea cu ochiul liber a
aspectului exterior a comprimatelor i omogenitatea pe suprafa i n
fractur.
Comprimatele neacoperite trebuie s prezinte forma de discuri
sau alte forme impuse, aspect uniform, margini intacte, suprafaa plan
sau convex depinde de tipul poansoanelor utilizate; o culoare uniform
lipsit de pete, asperiti sau crpturi. Apariia unor striaii verticale pe
marginea comprimatelor se datoreaz dificultii de alunecare n
matri; aceasta denot o cantitate insuficient de lubrifiant sau
utilizarea unui lubrifiant necorespunztor. Omogenitatea se observ cu
ochiul liber sau cu lupa, prezena petelor relev o dispersare neuniform
a materiilor prime, nseamn un timp prea scurt de amestecare a
pulberilor dar poate fi i rezultatul unor interaciuni dintre componente.
Omogenitatea poate fi observat i n fractura unui comprimat rupt n
dou buci cruia i se examineaz suprafaa intern care trebuie s fie
asemntoare cu cea extern [10].
16

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Umectabilitatea solidelor
Umectabilitatea unui solid este o proprietate ce vizeaz
formularea comprimatelor avnd o influen direct asupra capacitii
de penetrare a fluidelor de dizolvare n comprimate. Umectabilitatea
este deseori exprimat prin termeni ai unghiului de contact care poate fi
msurat prin plasarea picturilor de contact pe materialele comprimate.
Un material mai hidrofob va prezenta unghiul de contact mai mare ca
valoarea de 90 (utiliznd apa la temperatura de 20C) i sugereaz o
umectare spontan neimportant sau nul. Structura cristalin a
pulberilor componente poate influena unghiul de contact. Cu ct
unghiul de contact msurat este mai mic de 90 cu att este mai
hidrofil suprafaa.
Determinri farmacotehnice
n ce privete caracterizarea comprimatelor aceasta se realizeaz
din prisma urmtorilor parametri: variaia masei comprimatelor,
friabilitate, rezisten mecanic, timpul de dezagregare i testul de
dizolvare.
Uniformitatea masei asigur i uniformitatea dozrii fiind
necesar pentru condiionarea automat. Determinarea uniformitii se
efectueaz pe probe randomizat prelevate, din loturi i serii diferite de
comprimate. Farmacopeile prevd ca proba s se efectueze pe 20 de
comprimate neacoperite sau filmate, care se cntresc individual i
crora li se calculeaz masa medie i abaterea relativ standard, de la
masa comprimatelor.
Friabilitatea reprezint fenomenul de uzare a suprafeei
comprimatelor datorat procesului de uzare abraziv ca urmare a aciunii
forelor de frecare dintre comprimate i suprafaa dispozitivului de
testare-friabilatorului dar i a procesului de uzare tip pitting (ciupire)
datorat ciocnirilor dintre comprimatele supuse testrii ct i cu
suprafaa friabilatorului.
Rezistena mecanic se exprim ca fora maxim necesar pentru
ruperea unui comprimat, aplicat perpendicular pe diametrul
comprimatului.
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

17

I. Stadiul actual al cunoaterii

Timpul de dezagregare reprezint timpul necesar unor


comprimate imersate ntr-un mediu de testare dat pentru a se transforma
n suspensie lichid.
Testul de dizolvare presupune determinarea capacitii de cedare
a substanei medicamentoase din forma farmaceutic de comprimat n
mediul de testare ales i n concordan cu proprietile biofarmaceutice
ale medicamentului.
ntr-o cercetare n care are loc sinteza unor compui noi primele
tehnici de control utilizate sunt cele de control a calitii acestora.
Proprietile substanei medicamentoase nou sintetizate sunt evaluate
prin analize fizico-chimice (spectroscopie, microscopie, difracie de
raze X, analiz termic diferenial).
Dintre metodele de spectroscopie, spectroscopia de absorbie n
IR cu transformat Fourier (FT-IR) este o tehnic des utilizat pentru
identificarea diferiilor compui prin observarea benzilor de absorbie
caracteristice diferitelor grupe funcionale. Toate aceste grupe sunt
identificate prin valoarea frecvenei la care vibreaz.
Microcalorimetria diferenial nregistreaz efectele termice ce
nsoesc modificarea structurii unei probe atunci cnd aceasta este
supus la temperatur. Variaia temperaturii probei se datoreaz unor
efecte calorice (exoterme sau endoterme) care apar n urma tranziiilor
fizice sau a reaciilor chimice ce au loc n prob, n timpul nclzirii sau
rcirii ei.
Microscopia cu scanare de electroni (SEM) este una din
tehnicile utilizate n ultimii ani n locul microscopiei clasice, datorit
preciziei ridicate a imaginilor nregistrate i a condiiilor de lucru sub
vid. SEM este un instrument care produce o imagine mrit n mare
msur prin utilizarea electronilor n loc de lumin. Un fascicul de
electroni este produs n partea de sus a microscopului de ctre un tun de
electroni i urmeaz un traseu vertical prin microscop. Fasciculul
cltorete prin cmpuri electromagnetice i lentile, iar apoi se
concentreaz n etajele inferioare ale microscopului, spre proba. Odat
ce fasciculul lovete eantionul, electronii i razele X sunt ejectate din
eantion, recaptate i analizate de aparat, astfel nregistrndu-se
imaginea [16, 17].
18

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Tehnicile moderne de control a calitii comprimatelor presupun


proiectarea experimental i analiza multivariat a datelor
experimentale. Aceste tehnici studiaz calitatea unui medicament nu
doar din prisma testrii produsului finit cum se obinuia nainte ci i
prin modul de selecie a excipienilor i a parametrilor procesului de
fabricaie. Proiectarea experimental este modalitatea prin care se
planific i se efectueaz experimentele pentru a obine un maxim de
informaii din datele nregistrate cu minimum de substane i energie
consumate. Principiul de baz presupune variaia simultan a tuturor
factorilor implicai pe parcursul unui set de experimente planificate i
interconectarea rezultatelor obinute prin intermediul unui model
matematic care poate fi folosit la interpretarea, optimizarea i validarea
datelor. Prin proiectarea experimental sunt identificai acei factori care
influeneaz n mod real rezultatele experimentale, se determin factorii
care au efect sinergic sau antagonic i sunt determinate intervalele de
variaie ale factorilor care influeneaz performanele unui proces
tehnologic.
n acest scop exist softuri care conin metode matematice care
asigur achiziia progresiv a datelor experimentale cu o foarte bun
precizie a rezultatelor, ca de exemplu MathCAD. Acesta este un soft
destinat rezolvrii problemelor ce implic efectuarea de calcule
matematice, de la simple formule pn la rezolvarea de sisteme de
ecuaii, calcul integral i calcul matriceal. Softul este utilizat frecvent n
inginerie datorit preciziei ridicate a rezultatelor i uurinei n
implementare. Documentele MathCAD au marele avantaj c pot fi
evaluate integral n mod automat ori de cte ori se produce o modificare
n structura lor (modificarea caracteristicilor unei substane), astfel c
ntotdeauna rezultatele afiate vor reflecta starea curent (instantanee) a
documentului. ntruct n tehnica farmaceutic majoritatea fenomenelor
se bazeaz pe formule de calcul de la cele mai simple pn la calcul
diferenial i matriceal.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

19

I. Stadiul actual al cunoaterii

I.4 JUSTIFICAREA ALEGERII KETOPROFENULUI CA


SUBSTAN
MEDICAMENTOAS
INCLUS
N
COMPRIMATE CU ELIBERARE PRELUNGIT
Ketoprofenul
ca
substan
activ
din
categoria
antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS):este un principiu activ care
aparine grupei analgezice-antipiretice-antiinflamtoare, la care
predomin efectul antiinflamator i apoi analgezic. nltur sau
diminueaz unele simptome i semne ale inflamaiei n boli reumatice
[18, 19, 20].
Ketoprofenul este metabolizat hepatic i are timpul de
njumtire de la 2 ore pn la 2 ore i 15 minute pentru formele
convenionale, iar pentru formele farmaceutice cu eliberare prelungit
de 5 ore i 15 minute. Concentraiile sanguine terapeutice sunt atinse n
interval de 30 de minute, iar nivelele maxime apar dup 2 ore de la
administrarea orala, dup 4 ore de la aplicarea rectal i ntr-un interval
de 15-45 de minute de la administrarea intramusculara. Concentraia
minima eficienta de ketoprofen este atinsa intr-un interval de 45 de
minute pana la o ora de la ingerarea comprimatului retard.
Concentraiile ketoprofenului n lichidul sinovial persista mai mult dect
cele serice. Excreia ketoprofenului se face renal n proporie de peste
80% iniial sub form de glucuronid conjugai. Este indicat n
tratamentul simptomatic al reumatismului inflamator n puseu acut, n
special poliartrita reumatoid, spondilita anchilozant, tratamentul
simptomatic al puseelor acute n artroze (coxartroze, gonartroze) i
dureri acute posttraumatice dismenoree, durerea osoasa din metastazele
tumorale, guta, pseudoguta, reumatism extraarticular (tendinita, bursita
i capsulita umrului) [2, 3, 4]. Contraindicaiile privesc alergiile
cunoscute la Ketoprofen sau alte inflamatoare nonsteroidiene, ulcer
gastroduodenal n evoluie, insuficien hepatic sever, insuficien
renal sever i sarcin.
Dintre formele farmaceutice solide orale cu eliberare prelungit
predomin capsulele i comprimatele filmate, comprimatele nefilmate
sunt puin studiate, ele avnd un singur reprezentant KETONAL
Retard produsul celor de la SANDOZ SRL-ROMANIA. Astfel, se poate
20

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

aprecia c formularea unor medicamente cu cedare prelungit implic


realizarea unor preparate medicamentoase avnd caracteristici de
calitate bine puse la punct i reproductibile, n conformitate cu
prevederile i necesitile unui profil de cedare i absorbie dorit.
Motivaia alegerii ketoprofenului ca substan medicamentoas
model a fost determinat nu doar de importana acesteia n medicaia
antiinflamatoare i analgezic, ci i de particularitile farmacotehnice
care justific formularea n comprimate cu eliberare prelungit a
ketoprofenului. Ketoprofenul este o substan cu solubilitate sczut i
cu o iritabilitate gastric ridicat, motiv pentru care n prima etap a
cercetrilor s-a avut n vedere formularea de compleci cu
ciclodextrin i hidroxipropil--ciclodextrin care pot mbunti
solubilitatea substanei medicamentoase i totodat realizeaz un efect
de protecie a mucoasei digestive.
Intenia de prelungire a cedrii ketoprofenului din comprimate
este susinut de formulri n care sunt selecionai excipieni de
retardare ct i pentru comprimare.
Cercetrile ntreprinse n cadrul tezei de doctorat au avut ca scop
formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a
ketoprofenului care s asigure o concentraie constant n snge, timp de
aproximativ 12 ore.
Pentru realizarea acestui obiectiv principal s-au stabilit dou
etape de cercetare. n prima faz s-au studiat posibilitile de intervenie
asupra substanei medicamentoase cu formarea de compleci de
incluziune a ketoprofenului cu ciclodextrin i hidroxipropil-ciclodextrin, avnd determinate toate caracteristicile fizice ale unor
pulberi ca parametri utili fazei de comprimare.
O etap de cercetare a constituit-o preocuparea pentru
conceperea unor formulri n care se regsesc avantajele complecilor
obinui i prezena unor excipieni de retardare care s asigure cedarea
ketoprofenului n mod constant. Tot n aceast etap s-a analizat modul
cum influeneaz variaia rugozitii suprafeelor comprimatelor
erodabile cedarea substanei medicamentoase.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

21

II. Partea experimental

II. PARTEA EXPERIMENTAL


II.1
STUDIUL
INFLUENEI
ASOCIERII
KETOPROFENULUI CU CICLODEXTRINE N COMPULECI
ASUPRA
PROPRIETILOR
FIZICO-CHIMICE
ALE
PULBERILOR REZULTATE
I II.1.1 Introducere
Medicaia cu AINS se claseaz pe primul loc n tratamentul
durerii asociate cu patologia coloanei vertebrale i nu numai.
Ketoprofenul este un AINS foarte eficient n tratamentul durerilor
asociate cu patologia articular uman, dar are dezavantajul unei
solubiliti sczute i iritabilitate gastric. Substanele medicamentoase
cu biodisponibilitatea oral limitat datorit solubilitii i ratei de
dizolvare sczute pot fi complexate cu ciclodextrine pentru a se
mbunti absorbia lor. Includerea de substane medicamentoase n
complexe diferite, reduce recristalizarea medicamentelor active, crete
solubilitatea lor n ap i reduce de asemenea iritabilitatea gastric a
celor administrate pe cale oral.
Primul obiectiv al cercetrilor ntreprinse n acest capitol a
constat n includerea ketoprofenului n compleci cu -ciclodextrine cu
scopul de a-i regla solubilitatea, a-i reduce iritabilitatea i a-i mri
stabilitatea chimic. Aprecierea calitii acestor compleci ai
ketoprofenului cu -ciclodextrin i hidroxipropil -ciclodextrin s-a
realizat cu ajutorul spectroscopiei de absorbie n infrarou cu
transformat Fourier (FT-IR), microcalorimetriei difereniale (DSC) i
microscopiei electronice [19].
Pentru c scopul principal al tezei de doctorat este formularea i
realizarea comprimatelor cu eliberare prelungit att substana
medicamentoas ct i excipienii trebuie s prezinte bune proprieti de
compresibilitate pentru a se putea obine comprimate cu rezisten
mecanic bun.

22

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Al doilea obiectiv al acestui capitol a constat n analiza


proprietilor fizico-mecanice ale pulberilor complecilor obinui,
concretizate n parametri de form, compactitate, orientare i
dimensiune. Pentru aceasta s-a pus la punct o metodologie de analiz a
dimensiunii particulelor complecilor ct i a capacitii lor de
compactare, folosind metode imagistice i computerizate noi.
Procedeul presupune realizarea imaginilor microscopice cu
ajutorul unui microscop de tip SEM i importarea acestora ntr-un
program de analiz automat AutoCAD care poate analiza pe lng
multe alte proprieti i parametrii structurilor de pe imaginile
microscopice. Dup analiza acestor parametri i listarea lor sub form
de tabel datele se pot prelua i introduce ntr-un alt program, MathCAD,
care pe baza datelor experimentale obinute anterior i utiliznd formule
matematice specifice fiecrui fenomen n parte, va calcula automat
parametrii de form, poziie i gradul de compactare al pulberilor [20].
Dup ce s-au stabilit caracteristicile dimensionale i au fost
caracterizate pulberile complecilor obinui se trece la formularea i
prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit.
II.1.2 Sinteza complecilor de incluziune ketoprofenciclodextrin
Complecii de incluziune ketoprofen-ciclodextrin se pot realiza
datorit structurii moleculare a ciclodextrinei care prezint o form
toroidal cu interiorul gol n care pot fi incluse substane
medicamentoase a cror mas molecular trebuie s fie mai mic dect
cavitatea pentru a putea ptrunde n interiorul acestei caviti. ntruct
masa molecular a ketoprofenului permite includerea chiar a dou
molecule n aceeai cavitate a ciclodextrinei s-a ales metoda includerii
prin dou metode: prin agitare magnetic i prin agitare cu ultrasunete.
Scopul acestui studiu este complexarea ketoprofenului cu ciclodextrina i caracterizarea compuilor obinui n vederea creterii
biodisponibilitii, stabilitii chimice i solubilitii acestuia. ntruct
dimensiunea particulelor pulberilor medicamentoase au efecte
importante n proprietile de curgere i compresibilitate ale acestora n
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

23

II. Partea experimental

acest capitol va fi prezentat o nou metod de analiz dimensional


care presupune asocierea metodelor imagistice cu cele de design grafic
i analiz matematic a parametrilor geometrici ai particolelor.
II.1.2.1 Materii prime utilizate la realizarea complecilor de
incluziune ketoprofen-ciclodextrin
Substanele incluse n studiu au avut urmtoarea provenien:
ketoprofen (Bidachem, Italia), -ciclodextrina (Fluka, Ph.Eur.), ap
distilat (F.R.X), iar aparatura utilizat a constat din: agitator magnetic
tip AM4 de la VELP SCIENTIFICA, interferometrul Bruker FT-IR 66,
dispozitiv de analiz DuPont (Wilmington, DE) model 910, etuv cu
vid, pahare Berzelius.
n realizarea tuturor complecilor de incluziune cu ciclodextrina s-a recurs la dou metode mecanice de preparare prin
agitarea magnetic i cu ultrasunete. S-au folosit dou concentraii
molare ale ketoprofenului 1:1 i 2:1 i dou metode de preparare prin
precipitare n soluie i n suspensie.
II.1.2.2 Rezultate i discuii
Caracterizarea fizico-chimic i de solubilitate a
complecilor de incluziune ketoprofen--ciclodextrin obinui prin
agitare magnetic (codificat Ci K- CD i Ci K-HP CD )
Compuii de incluziune ketoprofen--ciclodextrin i
ketoprofen-hidroxipropil -ciclodextrin obinui prin cele dou metode
chimice se prezint sub forma unor pulberi de culoare alb, fr miros.
Solubilitatea n ap a compuilor de incluziune s-a determinat conform
F.R.X., la temperatura de 20 2C i prin nclzire la 50C. Se observ
c odat cu creterea temperaturii (50C), solubilitatea complexului
ketoprofen--ciclodextrin (1:1) obinut prin metoda II crete, n timp ce
a complexului obinut prin metoda I rmne constant. La fel se
ntmpl i n cazul complexului ketoprofen-hidroxipropil ciclodextrin.
24

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Solubilitatea complexului ketoprofen--ciclodextrin (2:1) i


ketoprofen-hidroxipropil -ciclodextrin (2:1) nregistreaz valori
apropiate cu cele ale complecilor n raport 1:1 fapt ce demonstreaz c
molecula de ciclodextrin a inclus dou molecule de ketoprofen
asigurndu-i o solubilitate mai bun, n acest caz vom avea n schimb o
concentraie mai ridicat la locul de eliberare.
Caracterizarea fizico-chimic i de solubilitate a
complecilor de incluziune ketoprofen--ciclodextrin obinui prin
agitare cu ultrasunete (codificat Ci K- CD i Ci K-HP CD )
Compuii de incluziune ketoprofen--ciclodextrin obinui prin
ultrasonare utiliznd cele dou metode n soluie i n suspensie se
prezint sub forma unor pulberi de culoare alb, fr miros.
Solubilitatea n ap a compuilor de incluziune s-a determinat conform
F.R.X. la fel ca i n cazul compuilor obinui prin agitare magnetic, la
temperatura de 202C i prin nclzire la 50C.
Se observ c odat cu creterea temperaturii (50C),
solubilitatea complexului ketoprofen--ciclodextrin (1:1) obinut prin
metoda II crete, n timp ce a complexului obinut prin metoda I rmne
n limitele de solubilitate. La fel se ntmpl i n cazul complexului
ketoprofen-hidroxipropil -ciclodextrin.
Solubilitatea complexului ketoprofen--ciclodextrin (2:1) i
ketoprofen-hidroxipropil -ciclodextrin (2:1) nregistreaz valori
apropiate cu cele ale complecilor n raport 1:1 fapt ce demonstreaz c
molecula de ciclodextrin a inclus dou molecule de ketoprofen
asigurndu-i o solubilitate mai bun.
Starea de agregare este aceeai ca i n cazul complecilor
obinui prin agitare magnetic - pulbere amorf ceea ce demonstreaz
c ciclodextrinele includ principiul activ.
n ce privete punctele de topire se observ n cazul compuilor
obinui prin ultrasonare a apariiei unui interval de temperatur n care
are loc topirea complet a compuilor cu CD, acest lucru se explic
prin faptul c metoda cu ultrasunete este mult mai eficient n obinerea
unor compleci fa de metoda prin agitare magnetic.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

25

II. Partea experimental

Prin compararea rezultatelor obinute putem spune c fa de


principiul activ neinclus, complexul obinut prin metoda I rmne puin
solubil , n timp ce complexul obinut prin metoda II are o solubilitate n
ap mbuntit comparativ cu ketoprofenul insolubil.
Metoda ultrasonrii se dovedete mai eficient n mbuntirea
solubilitii complecilor cu meniunea c hidroxipropil -ciclodextrina
formeaz compleci mult mai solubili n doar 30 minute comparativ cu
33 ore n cazul metodei agitrii magnetice.
II.1.2.3 Prelucrarea rezultatelor experimentale - Softul
utilizat
Pentru accelerarea lucrrilor experimentale este raional ca
volumul acestora s fie reduse la strictul necesar iar datele
experimentale s poat fi analizate ct mai precis i mai simplu. O
metod pentru reducerea numrului de experimente n cercetare este ca
lucrrile experimentale s fie conduse dup o schem prestabilit care s
cuprind numai experienele strict necesare informaiilor dorite.
n statistica matematic programul experimental care cuprinde
numai experienele strict necesare poart denumirea de plan
experimental. Organizarea progresiv a informaiilor acumulate n
primele experimente are drept scop reducerea numrului de experiene
ct mai mult posibil fr a pierde n schimb calitatea rezultatelor, ci
dimpotriv, cutnd cea mai bun variant posibil.
n acest scop exist softuri ce conin metode matematice care
asigur achiziia progresiv de cunotine i o ct mai bun precizie a
rezultatelor. Un astfel de soft este MathCAD un soft destinat rezolvrii
problemelor ce implic efectuarea de calcule matematice, de la simple
formule pn la rezolvarea de sisteme de ecuaii, calcul integral, calcul
matriceal i este utilizat frecvent n inginerie datorit preciziei ridicate a
rezultatelor i uurinei n implementare. Documentele MathCAD au
marele avantaj c pot fi evaluate integral n mod automat ori de cte ori
se produce o modificare n structura lor (modificarea caracteristicilor
unei substane), astfel c ntotdeauna rezultatele afiate vor reflecta
starea curent (instantanee) a documentului. ntruct n tehnica
26

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

farmaceutic majoritatea fenomenelor se bazeaz pe formule de calcul


de la cele mai simple pn la calcul diferenial i matriceal
MathCAD este un soft potrivit att pentru caracterizarea
variabilelor implicate n formulare ct i pentru optimizarea procesului
tehnologic. ntruct este un soft care lucreaz att cu formule
matematice ct i cu matrici am ales s caracterizez compuii de
incluziune obinui din punct de vedere al influenei masei complecilor
obinui asupra solubilitii lor la diferite temperaturi. Variabilele
independente (denumite i factori) sunt variabile de procedeu sau
condiiile de experimentare care se gsesc sub controlul direct al
experimentatorului. Reprezint toate condiiile experimentale posibil de
modificat de la o experien la alta. Se numesc independente deoarece
nu depind de ceva, iar nivelul lor este stabilit de experimentator la
nceputul planului experimental. Un exemplu de variabile independente
n cazul tezei de doctorat sunt cantitile de substane luate n lucru i
timpii de agitare.
II.1.3 Evaluarea procesului de complexare
Evaluarea procesului de complexare a ketoprofenului cu
ciclodextrina se realizeaz prin mai multe metode fizico-chimice. Prima
dat se evalueaz proprietile fizice ale pulberilor obinute i gradul de
solubilitate urmnd ca mai apoi s se caracterizeze gradul de
complexare prin metode analitice performante ca analiza FT-IR, DSC i
SEM.
II.1.3.4.1 Spectroscopia de absorbie n IR cu transformat
Fourier (FT - IR)
Spectroscopia de absorbie n IR cu transformat Fourier (FTIR) este o tehnic des utilizat pentru identificarea diferiilor compui
prin observarea benzilor de absorbie caracteristice diferitelor grupe
funcionale. Aceste grupe sunt identificate prin valoarea frecvenei la
care vibreaz.
n spectrometrul FTIR, dup divizarea radiaiei IR cu ajutorul
unui divizor, un fascicol este reflectat de o oglind staionar iar cellalt
fascicol de o oglind mobil. Se realizeaz o diferen de faz la
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

27

II. Partea experimental

recombinarea celor dou fascicole i se produce un sistem de franje de


interferen. Apoi se aplic transformrile Fourier asupra informaiei
pentru obinerea spectrului. Probele solide sunt preparate sub forma
unui disc bine presat pentru a reduce difracia radiaiei de ctre
particulele solide i mbuntirea intensitii radiaiei transmise prin
prob.
Din Spectrele FT-IR ale complecilor de incluziune ketoprofen
-CD i ketoprofen HP--CD obinui prin agitare magnetic i
ultrasonare prin cele dou metode chimice I, II i n dou rapoarte
molare 1:1 i 2:1 se constat c pe domeniile 1550 1750 cm-1 i 2950
3150 cm-1 apar diferene ce se datoreaz gruprilor caracteristice
implicate n legturi C=C, C=O i CH. De menionat este faptul c
peak-urile specifice acestor legturi moleculare se modific specific
pentru fiecare tip de complex n parte demonstrnd o bun incluziune a
ketoprofenului.
Din punct de vedere a metodei chimice folosit, cea mai
eficient n includerea ketoprofenului este metoda suspensiei II.
Ca raport molar, raportul echimolecular 1:1 este cel mai eficient
asigurnd compui mult mai solubili ca n cazul raportului 2:1.
Raportndu-ne la metoda mecanic de obinere a compuilor de
incluziune, la fiecare set de spectre FT-IR s-a constatat c metoda
ultrasonrii este cea mai eficient att din punct de vederea a obinerii
compuilor de incluziune ct i din punct de vedere al timpului de
realizare (mult mai scurt n cazul metodei ultrasonrii-30 min fa de 33
ore-agitare magnetic).
II.1.3.4.2 Microcalorimetrie diferenial (differential
scanning calorimetry, DSC)
Microcalorimetria diferenial nregistreaz efectele termice ce
nsoesc modificarea structurii unei probe. Variaia temperaturii probei
se datoreaz unor efecte calorice (exoterme sau endoterme) care apar n
urma tranziiilor fizice sau a reaciilor chimice ce au loc n prob, n
timpul nclzirii sau rcirii ei.

28

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

n cazul microcalorimetriei difereniale, att proba ct i


referina sunt meninute ntr-un regim izoterm prin aplicarea unei
energii electrice difereniale. Cantitatea de energie suplimentar
necesar pentru a menine proba n aceleai condiii de temperatur ca i
cele ale materialului de referin, este nregistrat n funcie de timp sau
de temperatur.
O condiie esenial pentru utilizarea acestei metode este
cunoaterea stabilitii termice a probelor de analizat. Atunci cnd proba
atinge temperatura de topire, se absoarbe energie iar moleculele devin
mai mobile i mai dezordonate. Toate aceste modificri sau tranziii
(topirea, cristalizarea, vaporizarea, reacii de disociere, reacii de
descompunere) pot fi nregistrate pe o termogram cu ajutorul
calorimetriei difereniale.
Comportamentul termic al ketoprofenului, -ciclodextrin,
hidroxipropil -ciclodextrin i al compuilor de incluziune ketoprofen
-ciclodextrina i ketoprofen hidroxipropil -ciclodextrin a fost
examinat utiliznd un dispozitiv de analiz DuPont (Wilmington, DE)
model 910. Argonul este gazul utilizat n analiza DSC avnd o rat de
nclzire de 10C/min i un flux cu o rat de 35 cc/min.
S-a calculat energia de topire din aria peak-urilor din semnalul
endoterm al curbelor DSC; calibrarea aparatului s-a fcut prin utilizarea
unei probe de indiu ca standard de temperatur i cldur de topire. S-au
prelevat probe din toate pulberile menionate cu o greutate de 5 mg iar
examinarea s-a realizat la intervale de temperatur cuprinse ntre 50C
i 350C.
S-a inut seama de punctele de topire pentru:
ketoprofen (p.t. = 96C);
-ciclodextrin (p.t. = 298C);
hidroxipropil -ciclodextrin (p.t. = 278C).
Prin microcalorimetrie diferenial s-a pus n eviden
interaciunea la nivelul complecilor de incluziune ketoprofen ciclodextrin i hidroxipropil -ciclodextrin. Valorile entalpiei de
topire, diferite pentru ketoprofenul pur i cele rmase neincluse n
cadrul complecilor cu -ciclodextrina i hidroxipropil -ciclodextrin,
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

29

II. Partea experimental

dovedesc formarea compuilor prin ambele metode de preparare, cu o


eficien uor superioar n cazul metodei II, prin determinarea
procentului de incluziune.
Pe toate analizele realizate se observ un peak endoterm
caracteristic pentru pierderea apei cristaline sau adsorbite pe curbele
complecilor i a CD n limitele 40-110C iar pentru hidroxipropil
CD i complecii ei n limitele 40-110C, din care umiditii reziduale
corespunde aria < 100C.
Pentru compleci intervalul apei incluse n cavitatea
ciclodextrinei corespunde ariei > 110C extins ca i n cazul celor
obinui cu -ciclodextrin.
Se nregistreaz o diminuare esenial sau dispariia total a
efectelor endoterme legate de topirea complecilor formai ketoprofenhidroxipropil -ciclodextrin, fapt ce indic interaciunea ketoprofenului
cu ambele ciclodextrine i formarea complecilor.
Pentru compleci intervalul apei incluse n cavitatea
ciclodextrinei corespunde ariei pn la 130C, acest aspect al curbelor
DSC demonstreaz c n cazul ultrasonrii n cavitatea ciclodextrinei se
include ceva mai mult ap de aceea metoda este mai eficient n
includerea ketoprofenului i n obinerea unor compui mai solubili.
Datele obinute relev un procent de incluziune foarte bun (>
80%) att pentru complexul obinut prin metoda I 1:1, ct i pentru cel
obinut prin metoda II 1:1 [19].

30

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

II.1.3.4.3 Evaluarea
microscopie SEM

complecilor

de

incluziune

prin

Ca probe pentru analiza SEM au fost folosite pulberile


farmaceutice implicate n procesul de formulare constituite din
compleci de incluziune ai ketoprofenului n -ciclodextrin i HP- ciclodextrin obinui prin combinarea substanelor n raport molar 1:1
i 2:1, prin metoda ultrasunetelor i agitare magnetic, in soluie i
suspensie.
Microscopia cu scanare electronic (SEM-scanning electron
microscopy) este una dintre metodele microscopice preferate n
evaluarea complecilor formai ntre substanele medicamentoase i
majoritatea polimerilor deoarece este o metod de mare precizie care
red cu acuratee structura unei pulberi. SEM Quanta 3D eate un
microscop care folosete electroni n loc de lumin pentru a forma o
imagine. Un fascicul de electroni este produs n partea de sus a
microscopului de ctre un tun de electroni. Fasciculul de electroni
urmeaz un traseu vertical prin microscop, care are loc ntr-un vid.
fasciculul cltorete prin cmpuri electromagnetice i lentile, care se
concentreaz fasciculul n jos, spre proba. Odat ce fasciculul lovete
eantionul, electronii i raze X sunt ejectate din eantion [16].
ntreaga cale a electronilor sau ionilor de la tun la eantion
trebuie sa se afle sub vid astfel nct particulele sa nu se ciocneasc cu
moleculele de aer ci sa fie absorbite. Facilititatile software-ului de
control si datele sunt afisate grafic pe un monitor LCD si sunt suprapuse
pe si n jurul imaginii. Microscopul are posibilitatea de a reda imaginea
pulberilor medicamentoase la diferite puteri de marire i totodat
dispune de un soft care realizeaz automat o analiz elemental
exprimnd procentual compuii chimici care predomin n pulberea
analizat [16].
Pentru exemplificare am ales un singur set de imagini SEM n
care sunt prezentai complecii ketoprofen -ciclodextrin raport molar
1:1 obinui prin metoda soluiei sub aciunea ultrasunetelor.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

31

II. Partea experimental

Figura II.24 Imagini SEM compleci ketoprofen ciclodextrin raport molar 1:1 (metoda soluiei)-agitare cu
ultrasunete

Figura II.25 Analiza elemental a complecilor


ketoprofen -ciclodextrin raport molar 1:1 (metoda
soluiei) agitare cu ultrasunete

Pentru fiecare tip de compus s-au realizat microscopii care au


fost interpretate individual. n final, n urma analizei microscopice s-a
constatat c toi compuii s-au format corect, nu exist amestecuri doar
fizice de substane ketoprofen i ciclodextrin. Analiza elemental a
demonstrat c aceti compui sunt chimic puri nefiind ntlnite alte
elemente chimice dect carbon, oxigen n cantitate mare sesizabil pe
diagrame i hidrogen n cantitate mic neindicat pe diagrame. Forma
complecilor este de poledru cu laturi neregulate, de cele mai multe ori
32

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

aglomerate, datorit metodei clasice de uscare a pulberilor obinute


direct pe filtrul de sticl.
Metoda evalurii prin microscopie electronic SEM a confirmat
formarea corect complecilor de incluziune dintre ketoprofen, ciclodextrin i hidroxipropil -ciclodextrin.
Toate structurile obinute sunt amorfe fapt ce demonstreaz c a
fost inclus ketoprofenul n cavitatea ciclodextrinei.
Raportul molar ideal pentru obinerea unei cantiti eficiente de
complex cu un consum minim de substane este de 1:1 ketoprofen
ciclodextrin.
Nu se remarc structuri poliedrice regulate specifice
ketoprofenului sau sferice specifice ciclodextrinei n structura
complecilor, acetia sunt reprezentai de structuri poliedrice uneori
alungite, amorfe cu marginile ascuite n cazul metodei cu ultrasunete i
cu margini rotunjite n cazul agitrii magnetice, datorit frecrii dintre
particule care duce la ajustarea acestor margini.
Se confirm prin imaginile SEM eficacitatea metodei cu
ultrasunete n obinerea unor structuri complex ketoprofen-ciclodextrin
bine individualizate.
Evaluarea microscopic SEM a evideniat formarea complecilor
de incluziune dintre ketoprofen, -ciclodextrin i hidroxipropil ciclodextrin, toate structurile obinute sunt amorfe.
Metoda agitrii cu ultrasunete duce la obinerea de compui cu
dimensiuni comparabile vizibili la 100m n cazul raportului molar 1:1
indiferent c sunt realizai n soluie sau n suspensie. Pentru cazul
creterii procentului molar la 2:1 dimensiunea compuilor crete la
200m iar aspectul este de patrulater neregulat.
Schimbnd metoda de agitare pe tip magnetic, se observ o
cretere a dimensiunii particulelor, acestea se pot vedea per ansamblu la
400m i individual la 100m. Imaginile SEM confirm eficacitatea
metodei cu ultrasunete n obinerea unor structuri complex ketoprofenciclodextrin bine individualizate vizibile ntre 50 i 100m.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

33

II. Partea experimental

Prin creterea raportului molar la 2:1 indiferent de metoda


utilizat n soluie sau suspensie prin agitare cu ultrasunete sau magnetic
crete vizibil dimensiunea complecilor, acetia fiind vizibili ntre
400m i 200m.
Metoda ultrasunetelor este o metod de agitare eficient care nu
permite o aglutinare precoce a particulelor i duce la obinerea de
pulberi uniforme dimensional care vor avea proprieti de curgere bune.

34

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

II.2 STUDIUL INFLUENEI PROCESULUI DE


INCLUZIUNE N CICLODEXTRINE A KETOPROFENULUI
ASUPRA
PROPRIETILOR
DIMENSIONALE
ALE
PULBERILOR OBINUTE
n cadrul studiului privind elaborarea unei forme farmaceutice,
obiectivul principal este asigurarea calitii produsului finit, formularea
fiind n acest caz factorul definitoriu care intervine att n procesul
tehnologic de preparare al medicamentului ct i n manifestarea
efectului terapeutic.
Proprietile masei (volumului) unui material de pulbere
medicamentoas depind de distribuia mrimii particulelor, care este un
numr relativ de particule, a cror dimensiune alctuiete materialul.
Astfel, comportarea unei pulberi poate fi adesea studiat i prevzut
din datele distribuiei mrimii particulelor. Mrimea, aria suprafeei i
raportul volum-suprafa ale particulei pot fi relatate la proprietile
fizice, chimice i farmacologice ale substanelor medicamentoase.
Procesele de comprimare de la fabricarea tabletelor depind de distribuia
mrimii i dispersia substanelor auxiliare (diluani, aglutinani,
dezagregani etc.) i a substanelor active [21, 22].
n prima parte a studiului au fost sintetizai un numr de 16
sorturi diferite de compleci, 8 sorturi obinute prin complexarea dintre
ketoprofen i -ciclodextrin i alte 8 sorturi obinute prin complexarea
dintre ketoprofen-hidroxipropil--ciclodextrin. Dintre acetia s-au ales
cei care n urma testelor analitice FT-IR, DSC i ATG s-au dovedit a fi
inclus o cantitate optim de ketoprofen i au proprieti de solubilitate
superioare. S-au selecionat pentru caracterizarea fizic a particulelor,
compusul de incluziune al -ciclodextrinei cu ketoprofenul i compusul
de incluziune al hidroxipropil--ciclodextrinei cu ketoprofenul n raport
molar 1:1 obinui prin metoda cu ultrasunete.
Pentru formularea acestor comprimate s-au ales ca materii prime
substana medicamentoas reprezentat de ketoprofen n trei forme:
ketoprofen neinclus, ketoprofen inclus n compleci ketoprofen--

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

35

II. Partea experimental

ciclodextrin raport molar 1:1 i ketoprofen inclus n compleci


ketoprofen-hidroxipropil--ciclodextrin raport molar 1:1.
Tehnicile de msurare a mrimii particulelor au astfel un rol
important n dezvoltarea produciei de medicamente i n controlul
calitii farmaceutice [22].
ntruct imaginile microscopice efectuate au relevat faptul c
pulberile prezint forme variate, diferite de forma sferic, pentru analiza
populaiei de particule de compleci am ales ca factor caracteristic
formei particulelor, factorul geometric al formei. Acesta este o mrime
care indic ct de mult variaz forma particulelor respective, de forma
de sfer.
ntruct pulberile complecilor au fost obinute n laborator este
necesar o analiz dimensional i de form a particulelor acestora
pentru a stabili calitatea lor n vederea comprimrii directe i pentru a
putea preconiza biodisponibilitatea acestora. n acest tip de analiz voi
utiliza att MathCAD ct i AutoCAD, soft care face parte din aceeai
categorie a softurilor de proiectare frecvent utilizate n inginerie i care
se preteaz la aplicaii medicale. Aplicaia pe care am gsit-o posibil a
acestui soft complex de proiectare este aceea de a proiecta i analiza
dimensional particulele din pulberi. Pulberile obinute au fost supuse
unei analize prin microscopie SEM ceea ce ofer posibilitatea importrii
acestor imagini prin interfaa softului i proiectarea structurilor
microscopice. Softul dispune de posibilitatea de proiectare
bidimensional i tridimensional dar pentru analiza propus am ales
doar proiectarea bidimensional.
Particulele studiate pot fi individualizate si numerotate automat.
Sunt excluse particulele aglomerate sau cele cu contur nedefinit.
Analiza populaiei de particule implic trei parametri critici: forma
particulelor, mrimea particulelor i numrul particulelor.
Numerotarea se face pornind din partea superioar a imaginii n
mod automat pe baza setrilor din opiunile programului de analiz.
Fiind un program de analiz matematic acesta are avantajul c i se pot
defini din start parametrii de interes indicnd formulele de calcul
specifice acestora (figura II.53).

36

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Figura II.53 Reprezentarea bidimensional a distribuiei


particulelor pentru complecii ketoprofen -ciclodextrin raport
molar 1:1

Dimensiunile particulelor studiate se nregistreaz ca valori n


intervalul 20-320m, particule mai mari apar n cazul compuilor cu
hidroxipropil--ciclodextrin.
Complecii ketoprofen -ciclodextrin aflai n raport molar 1:1
(metoda suspensiei) au structur poliedric alungit, bine definit i
dimensiuni cuprinse ntre 17 i 100 m pentru aproximativ 99% din
numrul particulelor dar se pun n eviden i particule mai mari de
circa 120 m.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

37

II. Partea experimental

Complecii ketoprofen hidroxipropil -ciclodextrin aflai n


raport molar 1:1 (metoda suspensiei) au structur poliedric variabil,
bine definit i dimensiuni cuprinse ntre 17 i 200 m pentru
aproximativ 80% din numrul particulelor dar se pun n eviden i
particule mai mari de circa 220 m.
Aceast structur cristalin poate influena caracteristicile
mecanice ale comprimatelor ce urmeaz a fi realizate n sensul scderii
rezistenei mecanice i a creterii friabilitii, scderea rezistenei
mecanice i creterea friabilitii duce implicit la scderea timpului de
dezagregare i creterea eroziunii comprimatelor.
Dimensiunea cristalelor de ordinul micronilor a demonstrat ca sa obinut prin sinteza aleas o pulbere micronizat care se va absorbi
uor la nivelul esuturilor umane punnd la dispoziia organismului o
cantitate optim de medicament ntr-un timp mult mai scurt si cu un
efect terapeutic foarte bun.
Pentru particulele al cror dimensiune se ncadreaz n intervalul
0-100m perimetrul, orientarea, gradul de compactare i factorul de
form sunt apropiate pentru ambele tipuri de particule fapt ce
demonstreaz la fel ca i n cazul anterior proprieti de curgere i
compactare adecvate comprimrii.
Pentru particulele cu dimensiuni mari orientarea i factorul de
compactare se ncadreaz n acelai interval cu al celorlalte particule,
fapt ce demonstreaz c particulele cu dimensiuni majoritare, dicteaz
pentru aceti doi parametri i n final proprietile de curgere i
compactare nu vor fi influenate semnificativ de prezena particulelor de
dimensiuni mai mari (tabel II.13).
Tabelul II.13 Caracteristicile dimensionale ale particulelor calculate
folosind softul MathCAD
Scalare L=100um/205pixeli=0,487804878
Obj.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

38

Perimetru

Arie

Orientare

22,20202994
39,33169276
283,7141441
59,45653682
25,69128935
37,37168251
29,67213425
43,55984016
54,58854048
59,59538563

71,707335
212,68298
9143,41692
251,219575
87,317095
179,51224
95,121975
235,609815
355,609845
464,39036

27,06445555
9,775602444
66,43976783
63,14665481
6,738982173
84,42695769
16,85387251
29,81440258
9,039133967
1,34711741

Factor
Elongaie
1,05193197
1,06735149
0,92229291
1,53568331
1,29990276
1,04056124
1,8136346
1,28061495
1,2131564
1,09704905

Factor
Compactare
0,3414635
0,322248861
0,282517144
0,194443951
0,296995196
0,363385457
0,258482991
0,306785443
0,249024453
0,296926904

Factor
Circularitate
0,51657086
0,53136599
0,58458063
0,73907823
0,54169282
0,54955623
0,59941478
0,55912209
0,57033673
0,54486355

Tip
Factor
0,454444
0,4551026
0,4367757
0,248683
0,4614684
0,4582147
0,3369367
0,4314245
0,4423611
0,4630196

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului


11
12
13
14
15
16
17

66,92958746
21,02569306
45,10694786
71,5681496
40,22889786
22,32247387
25,16276727

660,975775
53,65855
230,731765
516,09769
200,97566
57,56099
74,14636

73,94638434
24,04384504
7,905865391
78,08815123
36,32638957
82,60741577
13,84418883

0,95220999
1,15299541
1,56860527
1,58461503
1,33081009
1,55849795
1,67522481

0,351580576
0,294829342
0,296951294
0,273068361
0,314024469
0,302951295
0,252200063

0,51291232
0,56552209
0,58506844
0,62068796
0,55909282
0,57969283
0,57574649

0,4615465
0,4450391
0,4190879
0,3781659
0,4544977
0,4448147
0,3880196

Pentru parametrul arie se nregistreaz valori cuprinse n


intervalul 30-780m2 pentru ketoprofen --ciclodextrin i 50-789m2
pentru ketoprofen hidroxipropil--ciclodextrin, acest lucru se explic
prin complexitatea formei particulelor. Dei aparent sunt forme
poliedrice neregulate numrul suprafeelor acestora este numeros i
drept urmare aria va avea valori mai mari dect perimetrul.
Factorul de alungire este insesizabil pe grafic n ambele cazuri
datorit faptului c aparenta form alungit este compensat de faetele
de aceleai dimensiuni dar care nu sunt sesizabile pe imaginile
bidimensionale i pe care microscopul le sesizeaz i le analizeaz
automat.
n ceea privete circularitatea, acest factor nregistreaz valori
subunitare pentru ambele cazuri i sunt reprezentate grafic la baza axei
pe abscis n apropierea valorii zero ca dovad a faptului c forma
particulelor este diferit de forma circular.
Factorul tip este cel de poliedru neregulat i nregistreaz valori
sub 0,50 (adimensional) pentru ambele cazuri fiind reprezentat pe grafic
n apropierea liniei de zero n acelai plan cu factorul de compactare.
Aceast reprezentare demonstreaz c factorul de compactare este n
strns corelaie cu forma particulelor iar forma obinut este ideal
pentru compactare.
Programele AutoCAD i MathCAD se pot utiliza n mod eficient
pentru analiza judicioas, mult mai riguroas i mai amnunit a unei
populaii de particule oferindu-ne totodat un numr mare de date care
pot fi utilizate n caracterizarea lor.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

39

II. Partea experimental

II.3 FORMULAREA, PREPARAREA I CONTROLUL


COMPRIMATELOR PE BAZ DE KETOPROFEN I
COMPLECI
KETOPROFEN-CICLODEXTRIN
CU
ELIBERARE PRELUNGIT
Obiectivul principal al cercetrilor ntreprinse n cadrul tezei de
doctorat de a realiza comprimate cu eliberare prelungit a
ketoprofenului n forma prelucrat de compleci cu -ciclodextrin i
hidroxipropil--ciclodextrin s-a efectuat n comparaie cu ketoprofenul
substan ca atare. n acest fel s-au putut compara formulri de
comprimate cu complecii ketoprofenului cu ciclodextrine n care
substana medicamentoas este solubil i cu anumite caracteristici
fizico-chimice prezentate n capitolul II.2 i formulri de comprimate cu
ketoprofenul greu solubil.
Obiectivele cercetrii privind formularea comprimatelor se
bazeaz pe alegerea raional a proprietilor fizico-chimice i
biofarmaceutice ale substanei medicamentoase i excipienilor, a
etapelor de formulare, preparare i reprezint doar elementul calitativ al
formulrii. La ora actual se pune problema optimizrii formulrii i n
termeni cantitativi, adic cantitatea dintr-un excipient i respectiv
valorile parametrilor din timpul procesului tehnologic.
n etapa de formulare se stabilesc substanele de uz
farmaceutic care vor fi luate n studiu, n acest caz substana activ cu
efect terapeutic este ketoprofenul i excipienii sunt specifici pentru
retardare i comprimare direct. Formularea are la baz alegerea
potrivit nu doar a componentelor dintr-o formul, ci i compatibilitatea
caracteristicile fizico-chimice ale pulberilor, mai ales, cnd se recurge la
comprimarea direct. n aceast etap se vor stabili formulele fiecrei
probe luate n lucru care cuprind componentele active i sunt necesare
comprimrii directe. Pentru componentele standard, care sunt procurate
de la productori: ketoprofen, kollidon VA 64, carbopol 971 PNF,
carboximetil celuloz-CMC, hidroxipropil metil celuloz-HPMC,
sorbitol i stearat de magneziu [24].
A doua etap de cercetare n realizarea comprimatelor cu
eliberare prelungit a ketoprofenului este alegerea i analiza procesului
tehnologic specific atingerii obiectivului principal al cercetrii.
40

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Aprecierea calitii comprimatelor realizate a urmrit: analiza


farmacotehnic prin descriere (aspect, culoare), determinarea masei
medii i uniformitii masei comprimatelor, determinarea rezistenei
mecanice a comprimatelor, determinarea friabilitii comprimatelor,
determinarea rugozitii i uniformitii suprafeei comprimatelor i
studiul analitic al comprimatelor, determinarea rugozitii i
uniformitii suprafeei comprimatelor i studiul analitic al
comprimatelor prin dozarea spectrofotometric a coninutului de
ketoprofen prin testul de dizolvare urmrind cedarea in vitro a
ketoprofenului din comprimate n trei medii de dizolvare: suc gastric
artificial (pH-1,2), soluie dihidrogenofosfat disodic 0,2 mol/l (pH-4) i
soluie dihidrogenofosfat de potasiu 0,2 mol/l (pH-6,8). S-a ales aceast
metod de studiu a cedrii medicamentului, pentru o mai bun
exemplificare a comportamentului substanei medicamentoase n medii
ct mai apropiate de condiiile fiziologice (ca timp i pH) i datorit
modului de operare a sistemului automat de dizolvare B-3 Release Rate
Tester (Hanson research) care permite schimbarea automat a probelor
dintr-un mediu n altul fr intervenia operatorului i fr erori.
Densitatea tasat i cea netasat este influenat de procentul de
ciclodextrin i cel de kollidon utilizai n cele cinci formule. Creterea
cantitii de kollidon din formul cum este cazul formulelor F4 i F5
duce la creterea densitii tasate, datorit capacitii ridicate de
compactare a pulberii conferit de acesta.
n aceast faz se iniiaz o determinare original a cedrii
substanei medicamentoase din comprimate prin fenomenul de eroziune
care rezult din combinarea analizei experimentale cu ajutorul unui
aparat de analiz a rugozimetriei i imagistica computerizat.
Prin scderea cantitii de kollidon n favoarea ciclodextrinei se
observ c pulberile nu mai sunt att de uor compresibile iar valoarea
densitii tasate scade aa cum se nregistreaz n cazul formulelor F2 i
F3. Pentru formula F1 valoarea densitii tasate are o valoare apropiat
ultimelor dou formule ea prezentnd o compresibilitate bun.
Creterea cantitii de Kollidon prin reducerea cantitii de
ciclodextrin duce la creterea Raportului Hausner. Raportul Hausner
nregistrnd cea mai mic valoare 1,08 pentru formularea F4 n care

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

41

II. Partea experimental

avem echivalentul a 100 mg de ketoprofen n complecii cu beta


ciclodextrin.
Rezultatele arat c s-au obinut comprimate cu bune proprieti
mecanice n cazul formulei F1. Pentru formulele F2 i F3, faptul c a
fost mrit cantitatea de substan activ tip compleci a dus la creterea
fragilitii acestora.
Prezena complecilor are o influen important n ce privete
caracteristicile mecanice ale comprimatelor, acest lucru se vede n
datele experimentale obinute n cazul formulelor F2 i F3 n care are
loc o scdere a rezistenei mecanice comparativ cu formula F1. Cea mai
mic rezisten mecanic se nregistreaz n cazul formulei F3 aceasta
fiind cea mai puin rezisten la rupere datorit prezenei complecilor
cu hidroxipropil--ciclodextrin.
n ce privete proprietile mecanice ale comprimatelor din
formulele F4 i F5 comparativ cu formula F1 acestea au caracteristici
mecanice bune comparative cu ale primei formule, dar valorile sunt
variabile, se manifest o neuniformitate n evoluia rezistenei mecanice,
probabil c nu este uniform distribuit kollidonul n toate comprimatele
i acele legturi intermoleculare s-au realizat defectuos. Fiind o pulbere
foarte fin aceasta este influenat de forma particulelor de compleci
prin modul cum se distribuie pe suprafaa particulelor de substan
medicamentoas n asociere cu ceilali polimeri din formul.
Conform datelor obinute valorile friabilitii oscileaz pentru
cele cinci formulri n intervalul 0,2%-0,8% ceea ce nseamn c sunt
sub valoarea de 1% care asigur proprieti mecanice bune. Dei
valorile pentru rezistena mecanic sunt mai mici n cazul ultimelor
dou formule toate cele trei formule au proprieti destul de bune n ce
privete friabilitatea i se ncadreaz n limitele impuse n experiment.
Friabilitatea are o dependen liniar de variaia masei pierdute
iar valoarea friabilitii pentru formulrile F2 i F3 dei mai mic fa de
prima formul poate fi reglat prin variaia optim a coninutului de
polimeri din formulare.
Pentru formulrile F4 i F5 comparativ cu prima formul se
nregistreaz o neuniformitate a evoluiei friabilitii la fel ca i la
rezistena mecanic determinat de acelai motiv distribuia neomogen
a polimerilor n interiorul comprimatelor.
42

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Cantitatea de kollidon i compleci cu ciclodextrin coninut n


formule influeneaz pe lng caracteristicile amestecului de pulberi i
caracteristicile mecanice ale comprimatelor. Pe msur ce are loc
creterea cantitii de ciclodextrin proprietile mecanice se modific,
scade rezistena mecanic uniform i crete friabilitatea.
Valorile obinute la testul de dizolvare n suc gastric artificial
fr pepsin arat o cedare cresctoare din toate formulele cu un procent
de peste 40 la sut att pentru formula F1 ct i pentru formula F2.
Aceast cedare se datoreaz faptului c mai toi polimerii folosii permit
difuziunea n interiorul comprimatelor i pn la formarea structurii
gelice substana medicamentoas se poate elibera rapid dup care se
nscrie ntr-un platou de variaie mai mult sau mai puin ascendent n
funcie de solubilitatea substanei medicamentoase n mediul de
dizolvare.
n prima etap a cedrii substanei medicamentoase n suc
gastric artificial n cazul acestor comprimate se observ o cedare
treptat, dup 75 minute se elibereaz 52,20 % din substan.
Comprimatele care conin aceeai cantitate de ketoprofen, dar n
compleci (F2 i F3) nregistreaz un profil de eliberare asemntor cu
prima formul nregistrnd valori de 43,10 i 30,8.
Pentru soluia de dihidrogenofosfat disodic analiza profilelor de
cedare se face pentru 90 minute iar concentraiile de substan cedat
este de pn n 15% fapt ce demonstreaz c acum ncepe fenomenul
real de retardare al cedrii medicamentului.
Analiza pentru cedarea n soluie de dihidrogenofosfat de potasiu
se face analiza pentru trei timpi: n primele 60 minute, pentru
urmtoarele 4 ore i pentru ultimele 4 ore. Cedarea substanei
medicamentoase n mediul de dihidrogenofosfat de potasiu se
analizeaz pe perioada a trei intervale de timp: primele 60 minute,
urmtoarele 4 ore i ultimele 4 ore. n primele 60 minute profilele de
cedare nregistrate sunt asemntoare difer procentul de substan
cedat. Pe aceast perioad se cedeaz pn la 17% din substana
medicamentoas astfel: pentru F1 14,93% , pentru F2 13,59%, pentru
F3 12,03%, pentru F4 11,62% i pentru F5 9,72%. Mergnd mai departe
pentru urmtoarele patru ore profilele de cedare se menin ca aspect,
cedarea se realizeaz lent n intervale mult mai apropiate ca valoare,
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

43

II. Partea experimental

astfel: pentru F1 8,40% , pentru F2 8,29%, pentru F3 7,72%, pentru F4


7,23% i pentru F5 6,79%.
Ultimele patru ore n care este studiat cedarea ketoprofenului
din cele cinci formulri nregistreaz profile de cedare din ce n ce mai
apropiate la o distan relativ mic se realizeaz cedare din
comprimatele formulei F5. n aceast etap se nregistreaz concentraii
de substan cedat egale pentru F1 i F2 8,99% , concentraiei
apropiat pentru F3 8,72% iar pentru F4 8,12%. F5 cedeaz 7,39% din
substana medicamentoas datorit concentraiei crescute de kollidon
combinat cu HPMC.
La finalul studiului se constata ca pentru F1 se cedeaz 96,43%
din substana medicamentoas, pentru F2 82,23% iar pentru celelalte
formule procentul cedat scade sub 75% datorit insolubilitii
ketoprofenului i a prezenei kolidonului n cantitate mare.
Ultimele dou formule cantitatea de polimeri duce la prelungirea
cedrii substanei medicamentoase chiar dac aceasta a fost inclus n
compleci. Amestecul de polimeri dicteaz comportarea cedrii
substanei medicamentoase.
Cantitatea de polimeri utilizai n formularea comprimatelor
influeneaz n mod direct proprietile farmacotehnice, kollidonul
determinnd duritate crescut n cazul cnd procentul este ridicat (cazul
formulelor F1, F4 i F5).
Comparativ cu formula n care ketoprofenul este substan
insolubil pentru formulele luate n lucru comprimatele care conin
compleci cu ketoprofen--ciclodextrin n cantitate de 170 mg
elibereaz substana medicamentoas aproape la fel de rapid.
Pentru comprimatele care conin compleci cu ketoprofen
hidroxipropil--ciclodextrin n cantitate de 170 mg eliberarea sufer o
ncetinire n primul mediu lucru, care se datoreaz reaciei dintre mediul
de dizolvare i hidroxipropil--ciclodextrin. La suprafaa
comprimatelor are loc o reticulare, urmat de durificarea polimerilor,
fapt observat i la schimbarea comprimatelor n mediul urmtor de
dizolvare.

44

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Datorit coninutului crescut n kollidon pentru ultimele dou


formule cedarea substanei medicamentoase se prelungete mult peste
cele 12 ore impuse n cercetare.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

45

II. Partea experimental

II.4 STUDIUL INFLUENEI EXCIPIENILOR DE


RETARDARE
ASUPRA
PROPRIETILOR
COMPRIMATELOR CU ELIBERARE PRELUNGIT
Excipieni cum sunt diluenii (sorbitol), lianii (carboximetil
celuloz sodic, hidroxipropil metil celuloz, carbopol-971-PNF i
kollidon-64-VA) i lubrifianii (stearat de magneziu) sunt n general
adugai n formulare cu scopul de a facilita procesul de comprimare dar
i pentru a obine comprimate cu proprieti corespunztoare.
Comprimatele trebuie s fie suficient de dure pentru a rezista procesului
de ambalare i transportului dar trebuie s nu fie foarte dure pentru a se
putea desface n mediul de dizolvare i a elibera substana
medicamentoas. Cele mai importante proprieti ale unui liant este
capacitatea lui de a se distribui uniform printre particulele unui
comprimat i pe baza plasticitii nalte i a elasticitii sczute s
asigure o rezisten mecanic bun. Rezistena mecanic depinde de
compactibilitatea lianilor i de mecanismul de legare dintre particulele
nvecinate [24].
n prima faz a cercetrii s-au realizat dou formule de
comprimate (F6 i F7) pornind de la formula F2, n care s-au folosit
cantiti identice de ketoprofen inclus n compleci cu -ciclodextrin
respectiv ketoprofen n cantitate de 150mg. Formulrile F6 i F7 s-au
realizat n vederea mbuntirii cedrii substanei medicamentoase din
comprimat. Am utilizat ca reper de cedare formula F1 i innd cont de
compoziia formulei F2, am ncercat s mbuntesc proprietile
acesteia modificnd cantitile de kollidon i carbopol.
Polimerii HPMC K100 M i carboximetil celuloza sodic s-au folosit n
concentraii egale (11,6%) pentru a obine acel efect de erodare a
comprimatelor i nu o difuziune fr erodare a matricilor hidrofile.
Cantitatea de kollidon i carbopol variaz n limite apropiate (10-11%
pentru kollidon i respectiv 3,2-4% pentru carbopol). Rezultatele s-au
comparat cu un martor (FM) Ketoprofen Retard de la SANDOZ. n
realizarea comprimatelor pe baza de compleci ketoprofen-ciclodextrin i prin comprimare direct se parcurg aceleai etape n
procesul tehnologic ca i n capitolul precedent. Conform datelor
46

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

experimentale obinute i pe baza nregistrrii timpului de curgere 25


secunde i a unghiului de repaus mai mic de 30 amestecurile de pulberi
prezint o curgere suficient de bun neavnd tendina la coeziune.
Rezultatele obinute arat c s-au obinut comprimate cu bune
proprieti mecanice n cazul formulei F1. Faptul c n formulele F6 i
F7 au fost mrite cantitatea de carbopol a dus la creterea fragilitii
acestora. Am ales prin randomizare dou seturi de comprimate, un set
de la nceputul operaiei de comprimare i un set de la finalul operaiei
de comprimare i am studiat comparativ caracteristicile vizuale ale
fracturii realizate n urma testului de duritate.

nceputul comprimrii

finalul comprimrii

Figura II.77 Comprimate alese prin randomizare n momente diferite ale


operaiei de comprimare

S-a constatat c n cazul formulei F1 compactarea i


consolidarea pulberilor n comprimat pe baza legturilor lianilor este
mult superioar celorlalte dou formule. Linia de fractur pentru
primele dou comprimate este bine definit, iar pentru ultimele dou
comprimate devine sinuoas probabil datorit rearanjrii particulelor n
timpul traversrii prin organele mainii de comprimat. Privind imaginile
formulei F6 n care cantitatea de carbopol a crescut se observ o
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

47

II. Partea experimental

evident deteriorare a liniei de fractur. n cazul formulei F7


deteriorarea este evident i se pare c responsabil pentru aceast
situaie este variaia cantitii de carbopol din comprimat.

Figura II.79 Variaia duritii n funcie de diametrul i grosimea


comprimatelor

n ce privete evoluia pulberii la trecerea prin main aceasta se


pare c fie se ncarc electrostatic prin frecarea dintre particule fie
nglobeaz o cantitate de aer care face ca pulberea s fie mai greu de
compactat. Evoluia duritii, raportat la cei doi parametri care intervin
n formula de calcul matematic, conform reprezentrii grafice
demonstreaz c aceasta nregistreaz o variaie neliniar cu valori
superioare pentru formula F1.
Neliniaritatea se datoreaz caracterului elasto-plastic al lianilor
care sufer un fenomen de compresie iniial dup care la eliberarea
comprimatului din main acetia se relaxeaz i modific att
diametrul ct i nlimea lui. Friabilitatea crete proporional cu
creterea cantitii de carbopol i este evident mai intens n cazul
ultimei formule unde se observ o erodare accentuat a marginilor
comprimatelor.

48

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Figura II.80 Friabilitatea dependent de variaia masei

Cedarea substanei medicamentoase se face prelungit n timp


asemntor cu cedarea din comprimatele anterior studiate. Se
nregistreaz o eliberare mai rapid i n concentraie mai mare a
ketoprofenului din complecii cu -ciclodextrin datorit solubilitii
ridicate a ketorprofenului din aceti compleci.
S-a constatat c n urma prelucrrii datelor experimentale
obinute la cedarea medicamentului n cele trei medii de dizolvare i n
timpii specificai n protocol, cel mai stabil profil de cedare l au
comprimatele ce conin compui ketoprofen--ciclodextrin F6.
Tipul de polimeri utilizai influeneaz direct caracteristicile
mecanice ale comprimatelor friabilitatea crescnd cu variaia
kollidonului, cele mai friabile comprimate sunt cele care conin
cantitatea cea mai mic de kollidon 3,2%.
Cantitatea de HPMC i CMC utilizai n formularea
comprimatelor influeneaz n mod direct proprietile farmacotehnice
asigurnd duritate crescut a acestora cazul formulei F1.
Comparativ cu formula n care ketoprofenul este substan
insolubil pentru formulele luate n lucru comprimatele care conin
compleci cu ketoprofen--ciclodextrin n cantitate de 170 mg
elibereaz substana medicamentoas ntr-un ritm care se ncadreaz n
condiiile de calitate ale comprimatelor cu eliberare prelungit.
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

49

II. Partea experimental

Datorit coninutului crescut n polimeri de retardare pentru


ultimele dou formule cedarea substanei medicamentoase se
prelungete mult peste cele 12 ore.
100

ketoprofen cedat [% ]

80
FMt
F6t

60

F1t
F7t

40

20

2.4

4.8

7.2

9.6

12

Tc

timp [h]

Figura II.81 Cedarea ketoprofenului din comprimatele realizate n


comparaie cu martorul.

S-au obinut comprimate cu o cedare optim (F6) de peste 80%


n 12 ore (figura II. 81) i acest lucru se datoreaz amestecului de
polimeri asociai n formule.
Comparativ cu martorul, formula F6, are un profil de cedare a
substanei medicamentoase asemntor, iar fa de formula F1, aceasta
elibereaz mai repede substana medicamentoas din comprimat,
datorit complexului ketoprofen -ciclodextrin.

50

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

II.4
STUDIUL
CEDRII
SUBSTANEI
MEDICAMENTOASE PRIN MECANISMUL DE EROZIUNE
LENT DEPENDENT DE RUGOZITATEA I UMECTAREA
COMPRIMATELOR CU ELIBERARE PRELUNGIT
Ca urmare a faptului c formele farmaceutice tip comprimate
sunt obinute prin comprimarea unor pulberi, la nivel microscopic
suprafaa acestor comprimate este caracterizat de o rugozitate specific
fiecrui tip de formulare care are un rol esenial n umectabilitatea
suprafeei i mai apoi n penetrarea mediului de dizolvare n comprimat.
Este o metod original de analiz att ca aparatur ce va fi utilizat
la analiz ct i ca metodologie de lucru. Metodologia de lucru
presupune o combinaie ntre analiza experimental a suprafeelor cu
dispozitive specializate acestui tip de studiu i imagistica
computerizat. Pentru analiza rugozitii se folosesc aparate speciale
numite rugozimetre care ofer date despre profilul suprafeelor pe baza
crora pot fi interpretate anumite fenomene de suprafa care pot s
apar.
Pentru studiul rugozitii se folosesc comprimatele realizate n
capitolele precedente excluznd formulele pentru care proprietile
farmacotehnice nu au fost satisfctoare. Formulele utilizate n cercetare
au fost :F1, F2, F6, F7 i FM.
Aparatura folosit se gsete la Universitatea Tehnic
Gheorghe Asachi din Iai n laboratorul de tribologie al Facultii de
mecanic unde am avut acces n baza unui acord semnat cu conducerea
laboratorului. Msurtorile au fost fcute cu rugozimetrul Form
Talysurf Intra 50 (figura II.70), un instrument portabil ce prezint un
palpator interschimbabil, destinat msurrii i analizei texturii i a
formei diferitelor suprafee. Lungimea maxim de scanare a suprafeei
traversei este de 50 mm. Pentru determinarea parametrilor de profil i
rugozitate s-a utilizat palpatorul 112/2009 2m Standard Conical
Diamond cu raza vrfului de 2 m i unghiul la vrf de 90.
Comprimatul ce constituie proba a fost fixat n plan orizontal pe
masa rugozimetrului i apoi s-a adus palpatorul n contact cu proba.
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

51

II. Partea experimental

Simultan s-a rulat un program automat de detecia automat a celui mai


nalt punct de pe calota sferic autocrest.
Din rularea acestui program a rezultat maximul de nlime pe
axa X i poziia lui pe axa Y. Fa de acest punct central s-a programat
deplasarea palpatorului la stnga cu -12mm, apoi s-a definit ca fiind
noul punct de origine n scanarea suprafeei. Prin retragerea palpatorului
pe o distan de 9 mm ct este diametrul comprimatului s-a nregistrat
rugozitatea de pe suprafaa acestuia.

Figura II.90 Comprimatul fixat pe suportul Rugozimetrului Form Talysurf


Intra 50 i scannarea cu palpatorul 112/2009 2m Standard Conical
Diamond

Analiza rugozitii suprafeelor comprimatelor


Este o metod care poate confirma supoziiile comportamentului
unor polimeri de retardare n ceea ce privete cedarea medicamentului
din comprimate. n cazul comprimatelor pentru care s-a ales
carboximetil celuloza sodic, cu scop de cedare prin erodare a
substanei medicamentoase aceast metod este ideal n evaluarea
mecanismului de erodare. Majoritatea comprimatelor cu eliberare
prelungit conin polimeri de retardare care n mediul apos sufer o
gonflare pentru a elibera din matri substana medicamentoas. Unii
polimeri i rup legturile moleculare odat cu eliberarea substanei
medicamentoase modificnd proprietile de suprafa ale
comprimatelor. Modul de identificare a mecanismului de cedare al unei
substane medicamentoase presupune introducerea datelor obinute la
52

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

dizolvare n toate formulele matematice ale modelelor indicate de


literatur i identificarea modelului pentru care valorile parametrilor
sunt cele mai mici. Este o metod greoaie i care necesit mult timp de
procesare i de multe ori nsoit de erori. Pentru o simplificare a
modului de lucru n ce privete determinarea mecanismului de cedare al
substanei medicamentoase i datorit faptului c fenomenul de eroziune
este evident, dar trebuie confirmat experimental se renun la metoda
clasic i se utilizeaz analiza variaiei rugozitii n starea iniial,
uscat a comprimatelor corelat cu cea realizat n starea umectat.
Pentru exemplificare am ales: profilul suprafeei scanate cu
dimensiunile aferente, profilograma specific rugozitii cu
amplitudinea semnalului pe axa z n microni i toi parametrii
importani de rugozitate calculai automat de aparatul Form Talysurf
Intra 50 i afiai n tabelul aferent.

Figura II.73 Reprezentarea rugozitii comprimatelor specifice formulei F1

Dup cum se observ pe profilele rugozitii aceasta depinde de


calitatea substanelor luate n formul, de dimensiunea particulelor i de
capacitatea de compactare a pulberilor.
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

53

II. Partea experimental

Pentru studiul al doilea, datorit adaosului de polimeri formatori


de matrice i a variaiei lianilor, profilul suprafeelor se va reduce
constant ca nlime a picurilor, are loc o eroziune lent.

Figura II.96 Reprezentarea tridimensional a variaiei rugozitii


comprimatelor specifice formulelor luate n studiu n funcie de parametrii
calculai de aparatul Taylor Hobson

54

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Prin interpolarea datelor n MathCAD se Conform graficelor


tridimensionale (figura II. 96) rugozitatea Ra variaz liniar cu nlimea
i adncimea maxim a picurilor profilului nregistrat.
Rugozitatea variaz neliniar cu distana medie a vrfurilor
adiacente i media vertical la cel mai nalt vrf.
Dup cum se observ pe profilele rugozitii aceasta depinde de
calitatea substanelor luate n formul, de dimensiunea particulelor i de
capacitatea de compactare a pulberilor. Valoarea cea mai mare a
rugozitii se nregistreaz n cazul formulei F1 acest lucru semnific
faptul c va avea o suprafa mare de contact cu mediul biologic i va
ceda substana medicamentoas optim. n cazul formulei martor
rugozitatea are o valoare mai mic dar acest lucru se poate explica prin
faptul c substana medicamentoas insolubil are dimensiuni mai mici
dect ketoprofenul sub form de compleci.
Analiza umectrii, mbibrii i eroziunii suprafeelor
comprimatelor
Studiile de umectare realizate din literatura de specialitate
presupuneau msurarea cu ajutorul unui goniometru a unghiului de
contact dintre o pictur de lichid i suprafaa a crei hidrofilie urma a fi
studiat [26-35]. Deoarece aceste metode de analiz erau inexacte i
cum multe erori de msurare am ales o metod original de analiz
prin care s combin viteza i exactitatea prelurii i nregistrrii
imaginilor cu msurtorile exacte pe care le poate oferi un program
cum este AutoCAD. Unghiul de contact calculat iniial reprezint
capacitatea de udare a unei suprafee tip comprimat dar datele multiple
pe care le ofer metoda ne permit i analiza vitezei de udare prin
variaia unghiului n timpul mbibrii suprafeei. Dup umectare
suprafaa comprimatului i modific rugozitatea fapt ce poate fi studiat
prin aceeai metod. Astfel poate remarca dac un comprimat are
tendina la gonflare a suprafeei sau dac sufer o mbibare clasic cu
modificarea n plan a rugozitii. Eroziunea poate fi studiat prin aceeai
metod dar rugozitatea se determin pe comprimatele extrase din mediu
i uscarea suprafeei lor.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

55

II. Partea experimental

Mediul de udare folosit este apa distilat deoarece apa este


primul mediul cu care un comprimat ia contact la administrare.
Comprimatele sunt aezate pe masa de analiz i cu ajutorul unei pipete
calibrate conform FR X se va picura pe suprafaa comprimatului o
singur pictur de lichid pe zona central a comprimatului. La o
distan de 2 cm de prob este amplasat o camer video de mare vitez
cu ajutorul creia se nregistreaz ntregul procedeu de la lansarea
picturii de ap i pn la absorbia ei pe suprafaa de studiat. Din
aceast nregistrare video se selecteaz imaginile specifice primului
contact al picturii etalate pe suprafa i pentru acestea se calculeaz
unghiul de contact care definete hidrofilia suprafeei comprimatului.

Figura II.97 Unghiul de contact al comprimatului specific formulei F1

Conform analizei reprezentate unghiul de contact are o valoare


de 131 mult mai mare de 90 ceea ce demonstreaz c suprafaa este
hidrofob la primul contact cu apa. Deoarece n formul au fost
introdui polimeri hidrofili acest unghi se va modifica n timp i va
indica gradul de hidratare al suprafeei i timpul maxim n care are loc
hidratarea ei.
Unghiul format de gel cu suprafaa nehidratat arat c formula
prezint o tendin la gonflare la contactul cu un mediu hidrofil sub un
unghi de 21. Timpul total de hidratare al suprafeei se calculeaz de la
contactul picturii cu suprafaa i pn cnd pictura nu-i mai modific
unghiul de contact i este de aproximativ 34 secunde. Pentru studiul
modificrilor suprafeelor comprimatelor dup hidratare acestea se
usuc la temperatura de 27C fr cureni de aer pentru a nu modifica
aspectul suprafeei i comprimatele sunt reanalizate cu ajutorul
rugozimetrului Taylor Hobson.
56

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Figura II. 115 Analiza rugozitii dup hidratarea (gonflarea) suprafeei


comprimatului F1

Dup hidratare suprafaa primului comprimat i modific


rugozitatea aceasta devenind mai puin rugoas ca urmare a faptului c
polimerii din comprimat au suferit fenomenul de relaxare prin hidratare.
Pentru primele trei formule F1, F2 i FM, aspectul profilului
arat c relaxarea polimerilor este ireversibil, iar pentru ultimele dou
formule F6 i F7 relaxarea polimerilor este reversibil spre zona
central a comprimatelor, fapt demonstrat de revenirea planului de
hidratare prin uscare la planul iniial al comprimatului.
II.4.5 Corelarea datelor experimentale de analiz a
suprafeelor cu cedarea in vitro a ketoprofenului
Conform datelor obinute la studiul variaiei rugozitii
suprafeelor i din profilele de dizolvare realizate n capitolul anterior
formulele care prezint o bun cedare sunt formulele F6 care conine
compleci ai ketorpofenului cu ciclodextrina i F1 care conine
ketoprofen substan insolubil. Acestea se compar cu martorul (figura
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

57

II. Partea experimental

II. 121) n mediile de dizolvare pentru a stabili dac fenomenul de


cedare este dirijat de o erodare controlat a matriei hidrofile a
comprimatelor.
n suc gastric artificial fr pepsin comprimatul sufer o
eroziune lent deoarece este etapa n care are loc hidratarea, relaxarea
lanurilor polimerice i abia apoi ncepe cedare substanei
medicamentoase prin erodarea matriei. n aceast etap dup o or de
imersie n mediul de dizolvare comprimatele cedeaz ketoprofenul n
concentraii cuprinse ntre 32,08-49.20% din substana medicamentoas.
Dup o or jumtate comprimatele sunt imersate n soluie
dihidrogenofosfat disodic (figura II. 122) unde rmn o or i jumtate.
La nceputul imersiei n mediul de dizolvare se observ o
accelerare a eroziunii ca dovad a modificrii pH-ului de la 1,2 la 4.
Dup jumtate de or se observ o stagnare a evoluiei fenomenului de
eroziune iar straturile din jurul comprimatului se gelific. Aceast
gelifiere nu stopeaz erodarea comprimatului dar o controleaz destul
de bine. Dup o or dimensiunea comprimatului se reduce vizibil dar
stratul de gel rmne perfect vizibil n jurul lui. Se poate observa acum
c straturile de la suprafaa comprimatului se dizolv mai nti n stratul
de gel i abia dup ce aceste straturi se dilueaz cu mediu i sub
aciunea agitrii este cedat n mediul de dizolvare.

FM

F1

F6

Figura II. 121 Testul de dizolvare n soluie de suc gastric artificial

Dup o or i jumtate comprimatul si-a redus considerabil


dimensiunile iar cantitatea de substan cedat conform profilelor din
capitolul anterior este de peste 52,36 %.

58

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

FM

F1

F6

Figura II. 122 Testul de dizolvare n soluie de dihidrogenofosfat disodic

FM

F1

F6

Figura II. 123 Testul de dizolvare n soluie de dihidrogenofosfat de potasiu

S-a pus la punct o metodologie de analiz nou a comprimatelor prin


evidenierea rugozitii suprafeei cu ajutorul rugozimetrului Taylor
Hobson. Toate comprimatele au manifestat fenomene de mbibare i
modificare a rugozitii suprafeei prin aplatizarea picurilor nregistrate.
Analiza rugozitii comprimatelor dup procesul de mbibare urmat de
uscare lent a demonstrat c polimerii hidrofili din matria
comprimatului sufer un fenomen de relaxare. Pentru primele trei
formule aspectul profilului arat c relaxarea polimerilor este
ireversibil iar pentru ultimele dou formule relaxarea polimerilor este
reversibil spre zona central a comprimatelor, fapt demonstrat de
revenirea planului de hidratare prin uscare la planul iniial al
comprimatului.
Cedarea ketoprofenului din comprimate a demonstrat pentru
formula F6 o cedare satisfctoare de 83,13% i s-a stabilit pe baza
studiului imagistic corelat cu cel teoretic, c fenomenul care st la baza
acestei eliberri este eroziunea. Pentru interpretarea datelor de cinetic
pentru ordinul nti se folosete modelul Higuchi, prin comparaie cu
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

59

II. Partea experimental

modelele Pepas i Hopfenberg. Calculele se realizeaz utiliznd


formulele din capitolul I.3.3 cu meniunea c valoarea lui n va fi egal
cu 2 (n=2) specific pentru comprimate cilindrice. Conform datelor
obinute modelul optim de cedare a substanei medicamentoase este cel
de cedare prin eroziune - Hopfenberg. Factorul de similaritate calculat
pentru formula F6 comparativ cu martorul FM (Ketonal Retard de la
Sandoz) are valoarea de 83,04 ncadrndu-se ntre valorile 50 i 100
ceea ce sugereaz c cele dou profile de dizolvare sunt similare.
Prezena ciclodextrinei n formula comprimatelor duce la o
solubilitate uor crescut fa de celelalte formule, iar asocierea cu
excipienii de retardare duce la modificarea profilului de cedare, cu
tendina de prelungire a acestuia peste 12 ore. Obiectivul studiului a fost
atins, s-a individualizat o formul de comprimate care conine
compleci ketoprofen--ciclodextrin cu solubilitate bun a substanei
medicamentoase, a crei cedare poate fi reglat din amestecul de
polimeri de retardare, obinndu-se o cedare bun de peste 80% n timp
de 12 ore.

60

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

III.1 CONCLUZII GENERALE


n cercetarea realizat n cadrul tezei de doctorat cu titlul
Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit i
efect antiinflamator s-a studiat posibilitatea obinerii unor comprimate
cu eliberare prelungit prin metoda comprimrii directe.
Motivaia selectrii ketoprofenului ca model de studiu a avut
la baz pe de o parte importana lui n tratamentul durerii iar pe de
alt parte proprietile farmacotehnice i biofarmaceutice, care
justific administrarea lui sub form de preparate cu eliberare
prelungit. Ketoprofenul este o substan medicamentoas cu
solubilitate sczut i cu o iritabilitate gastric crescut iar aceste
inconveniente se ncearc sa se remedieze. n acest sens sunt prezentate
studiile de complexare ale ketoprofenului cu ciclodextrine, studiile de
formulare, caracterizare farmacotehnic i cedare in vitro ale unor
comprimate capabile s cedeze treptat substana medicamentoas pe
parcursul a aproape 12 ore.
Din analiza rezultatelor obinute se desprind urmtoarele
concluzii:
Compuii de incluziune ketoprofen--ciclodextrin i
ketoprofen-hidroxipropil--ciclodextrin obinui prin metoda II
prezint o solubilitate superioar celor preparai prin metoda I att n
cazul agitrii magnetice ct i n cazul ultrasonrii suprafaa de rspuns
a influenei masei complecilor obinui K- CD i K-HP CD asupra
solubilitii acestora la 20C i 50C nregistrnd o variaie liniar.
Metoda agitrii cu ultrasunete este cea mai eficient att din
punct de vedere al mbuntirii solubilitii complecilor ct i din
punct de vedere al timpului de realizare (30 min fa de 33 ore agitare
magnetic).
Spectrele FT-IR ale complecilor de incluziune ketoprofen -CD
i ketoprofen HP--CD obinui prin agitare magnetic i ultrasonare
prin cele dou metode chimice I, II i n dou rapoarte molare 1:1 i 2:1,
explic formarea unor noi legturi la includerea ketoprofenului n
Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

61

Concluzii

cavitatea ciclodextrinei prin apariia de peak-uri diminuate pe domeniile


1550 1750 cm-1 i 2950 3150 cm-1 ce se datoreaz gruprilor
caracteristice implicate n legturi C=C, C=O i CH,
Microcalorimetria diferenial a pus n eviden interaciunea la
nivelul complecilor de incluziune ketoprofen -ciclodextrin i
hidroxipropil -ciclodextrin evideniat pe graficele DSC prin
aplatizarea curbelor specifice, valorile entalpiei de topire, diferite pentru
ketoprofenul pur i cele rmase neincluse n cadrul complecilor cu ciclodextrina i hidroxipropil -ciclodextrin, dovedesc formarea
compuilor prin ambele metode de preparare, cu o eficien uor
superioar n cazul metodei II, prin determinarea procentului de
incluziune.
Suprafeele de rspuns pentru procentele de ketoprofen
evideniaz o mai bun includere a ketoprofenului n cazul metodei
agitrii cu ultrasunete prin care se obine un procent de incluziune de
86% fa de 82% n cazul agitrii magnetice.
Evaluarea microscopic SEM a pulberilor obinute a evideniat
formarea complecilor de incluziune dintre ketoprofen, -ciclodextrin
i hidroxipropil -ciclodextrin, toate structurile obinute sunt lipsite de
impuriti conform analizelor elementale, imaginile SEM confirm
eficacitatea metodei cu ultrasunete n obinerea unor structuri complex
ketoprofen-ciclodextrin bine individualizate.
Analiza computerizat a dimensiunilor particulelor complecilor
studiai nregistreaz valori cuprinse n intervalul 20-320m, particule
mai mari apar n cazul compuilor cu hidroxipropil--ciclodextrin.
Complecii ketoprofen -ciclodextrin aflai n raport molar 1:1 (metoda
suspensiei) au structur poliedric alungit, bine definit i dimensiuni
cuprinse ntre 17 i 100 m pentru aproximativ 99% din numrul
particulelor dar se pun n eviden i particule mai mari de circa 120
m.
Complecii ketoprofen hidroxipropil -ciclodextrin aflai n
raport molar 1:1 (metoda suspensiei) au structur poliedric variabil,
bine definit i dimensiuni cuprinse ntre 17 i 200 m, pentru
aproximativ 80% din numrul particulelor dar se pun n eviden i
62

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

particule mai mari de circa 220 m, aceast structur poate influena


caracteristicile mecanice ale comprimatelor ce urmeaz a fi realizate, n
sensul scderii rezistenei mecanice i a creterii friabilitii.
Pentru particulele a cror dimensiune se ncadreaz n intervalul
0-100m, perimetrul, orientarea, gradul de compactare i factorul de
form sunt apropiate pentru ambele tipuri de pulberi, fapt ce
demonstreaz la fel ca i n cazul anterior proprieti de curgere i
compactare adecvate comprimrii. Pentru particulele cu dimensiuni
mari orientarea i factorul de compactare se ncadreaz n acelai
interval cu al celorlalte particule, fapt ce demonstreaz c particulele cu
dimensiuni majoritare, influeneaz aceti doi parametri, dar
proprietile de curgere i compactare nu vor fi influenate semnificativ
de prezena particulelor de dimensiuni mai mari.
Parametrul arie nregistreaz valori cuprinse n intervalul 30780m2 pentru ketoprofen --ciclodextrin i 50-789m2 pentru
ketoprofen hidroxipropil--ciclodextrin, acest lucru se explic prin
complexitatea formei particulelor. Dei aparent sunt forme poliedrice
neregulate numrul suprafeelor acestora este numeros i drept urmare
aria va avea valori mai mari dect perimetrul.
Factorul de alungire este insesizabil pe grafic n ambele cazuri
datorit faptului c aparenta form alungit este compensat de faetele
de aceleai dimensiuni nesesizabile pe imaginile bidimensionale i pe
care microscopul le sesizeaz i le analizeaz automat. n ceea privete
circularitatea, acest factor nregistreaz valori subunitare, factorul tip
este cel de poliedru neregulat i nregistreaz valori sub 0,50 pentru
ambele cazuri fiind reprezentat pe grafic n apropierea liniei de zero n
acelai plan cu factorul de compactare. Aceast reprezentare
demonstreaz c factorul de compactare este n strns corelaie cu
forma particulelor iar forma obinut este ideal pentru compactare.
Programele AutoCAD i MathCAD se pot utiliza n mod eficient
pentru analiza judicioas, mult mai riguroas i mai amnunit a unei
populaii de particule oferind totodat un numr mare de date care pot fi
utilizate n caracterizarea lor.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

63

Concluzii

Dimensiunea cristalelor de 50m a demonstrat ca s-a obinut


prin sinteza aleas o pulbere micronizat care se va absorbi uor la
nivelul esuturilor umane punnd la dispoziia organismului o cantitate
optim de medicament ntr-un timp mult mai scurt si cu un efect
terapeutic foarte bun.
Tipul de complex n care este inclus ketoprofenul influeneaz
direct caracteristicile mecanice ale comprimatelor friabilitatea crescnd
cu dimensiunea particulelor de substan medicamentoas, cele mai
friabile comprimate sunt cele care conin compleci ketoprofenhidroxipropil--ciclodextrin.
Cantitatea de polimeri utilizai n formularea comprimatelor
influeneaz n mod direct proprietile farmacotehnice, asigurnd
duritate crescut acestora. Cantitatea de HPMC i CMC utilizai n
formularea comprimatelor asigur duritate crescut n cazul formulei
F1.
Comparativ cu martorul luat n lucru comprimatele care conin
compleci cu -ciclodextrin elibereaz mai rapid substana
medicamentoas dac exist un coninut de complex de 170 mg.
Prezena complecilor cu hidroxipropil -ciclodextrin confirm
faptul c solubilitatea ketoprofenului este mbuntit fa de substana
insolubil, eliberarea prelungit se poate regla prin variaia coninutului
de polimeri de retardare.
Coninutul crescut n polimeri de retardare pentru formulele F4
i F5 asigur cedarea substan ei medicamentoase pe o perioad care
depete 12 ore.
S-au obinut comprimate cu o cedare optim de peste 80% n 12
ore n cazul formulei (F6)i acest lucru se datoreaz amestecului de
polimeri asociai n formule. Comparativ cu martorul-FM, formula F6,
are un profil de cedare a substanei medicamentoase asemntor unei
cedri prelungite, formula F1, va elibera substana medicamentoas cu o
oarecare ntrziere datorit insolubilitii ketoprofenului.
Prin analiza rugozitii suprafeei comprimatelor cu ajutorul
rugozimetrului Taylor Hobson s-a confirmat c toate comprimatele au
64

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

manifestat fenomene de mbibare i modificare a rugozitii suprafeei


prin aplatizarea picurilor nregistrate pe profilogram.
Din analiza rugozitii comprimatelor dup procesul de mbibare
urmat de uscare lent s-a demonstrat c polimerii hidrofili coninui n
matria comprimatului sufer un fenomen de relaxare, care pentru
formulele F1 i F2 este ireversibil, iar pentru formulele FM, F6 i F7
este reversibil spre zona central a profilelor.
Formula F6 prezint o cedare optim de 83,13% a substanei
medicamentoase i pe baza studiului imagistic corelat cu analiza cedrii
s-a stabilit c fenomenul care st la baza acestei eliberri este eroziunea.
Factorul de similaritate nregistreaz valori de 83,04 ceea ce nseamn
c profilele de cedare ale formulei F6 i martorului Ketonal Retard de
la Sandoz sunt similare.
Prezena ciclodextrinei n formula comprimatelor duce la o
solubilitate uor crescut fa de celelalte formule, iar asocierea cu
excipienii de retardare duce la modificarea profilului de cedare, cu
tendina de prelungire a acestuia peste 12 ore.
Obiectivele studiului a fost atinse, s-au individualizat formule
de comprimate care conin fie ketoprofen substan insolubil, fie
compleci ketoprofen--ciclodextrin cu solubilitate bun a substanei
medicamentoase care cedeaz substana medicamentoas n timp 12 ore.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

65

Concluzii

III.2 CONTRIBUII ORIGINALE


Studiile efectuate n cadrul tezei de doctorat cu titlul
Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit
i efect antiinflamator se concretizeaz n urmtoarele contribuii
originale:
Teza abordeaz problematica mbuntirii proprietilor
farmacotehnice i de cedare a ketoprofenului n timp fr efectele
secundare de iritabilitate de la nivelul stomacului. Metodologia de
cercetare, elaborat i realizat n teza de doctorat se caracterizeaz
printr-o abordare modern, focalizat pe mbuntirea proprietilor
ketoprofenului i eliberarea lui prelungit n timp din comprimate.
Cercetarea a fost dirijat n sensul realizrii unor compleci ai
ketoprofenului cu ciclodextrin care mai apoi au fost introdui n
comprimate asociai cu diferii polimeri de retardare, n vederea
obinerii unei cedri treptate i pe o perioad de pn la 12 ore.
Metodele de obinere ale complecilor presupune ca element de
noutate utilizarea metodei de agitare cu ultrasunete, care s-au dovedit
a fi foarte eficient n realizarea acestora. Analiza pulberilor
complecilor s-a realizat cu ajutorul unei metodologii noi care
presupune asocierea de tehnici imagistice cu cercetarea
experimental. S-au utilizat imagini SEM care au fost importate n
programul de grafic computerizat AutoCAD unde s-au identificat
particulele i s-au caracterizat din punct de vedere al dimensiunilor.
Datele au fost introduse n alt program de analiz matematic
MathCAD unde sa-u calculat parametrii de form i compactibilitatea
pulberilor.
Un alt element de originalitate a constat n utilizarea analizei
rugozitii pentru explicarea fenomenului de cedare al substanei
medicamentoase. Rugozitatea s-a analizat cu ajutorul unui aparat
Rugozimetrul Taylor Hobson care are posibilitatea de a reprezenta
grafic profilul suprafeelor scanate astfel putndu-se stabili
modificrile care pot avea loc prin fenomenul de contact al
comprimatului cu un mediu apos.
66

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

Capacitatea de umectare a suprafeei comprimatelor s-a realizat


printr-o metod nou n ce privete analiza unghiului de contact al unei
picturi de lichid cu suprafaa. Metoda presupune nregistrarea video a
procesului de udare al suprafeei cu ajutorul unei camere video de
mare vitez i apoi individualizarea cadrelor de interes din care se
poate calcula valoarea unghiului de udare folosind interfaa
AutoCAD. Este o metod exact care elimin din start erorile de
msurare ntruct nu se pierde nici un cadru din evoluia fenomenului
studiat.
Toat metodologia de analiz a parametrilor farmacotehnici i
cedare a substanei medicamentoase din comprimate se realizeaz cu
ajutorul programului de analiz matematic MathCAD, un program
inteligent care poate calcula parametrii necesari fr erori i fr s
necesite calibrri iniiale i care dei este utilizat pe scar larg n
inginerie i medicin, nu a mai fost utilizat pn acum n domeniul
farmaceutic.
III.3 DIRECII VIITOARE DE CERCETARE
Din analiza cercetrilor efectuate n cadrul tezei de doctorat
rezult perspectiva de a contribui la diversificarea metodologiilor de
analiz a caracteristicilor farmacotehnice i a fenomenelor de cedare a
substanelor medicamentoase mbuntind calitatea rezultatelor
experimentale prin eliminarea n totalitate a erorilor.
n contextul mondial actual, n care administrarea de AINS este
o rutin, simplificarea schemei de tratament a devenit o prioritate iar
administrarea de forme farmaceutice cu eliberare prelungit constituie
o direcie de viitor pentru cercetarea farmaceutic.
Preocuparea privind optimizarea calitii substanelor
farmaceutice i a formelor farmaceutice solide orale cu eliberare de
antiinflamatoare nesteroidiene, poate stabili noi obiective de cercetare,
eventual continuarea cercetrii cu realizarea unui implant care s
elibereze substana medicamentoas ntr-un timp mult mai lung fr a fi
necesar extragerea lui din corp.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

67

Concluzii

O perspectiv important de cercetare oferit de aceast tez este


determinarea bioechivalenei medicamentelor prin studii clinice
comparativ cu medicamentele deja existente.
Studiile experimentale i metodologia de analiz prezentat n
teza de doctorat poate constitui o baz solid pentru dezvoltarea de noi
metode de analiz n care datele fizico-chimice s fie corelate cu cele
farmaco-tehnice i de analiz biofarmaceutic pentru o mai bun
predicie a biodisponibilitii unui preparat farmaceutic.
Analiza variaiei rugozitii suprafeelor comprimatelor n
diferite medii de testare care imit mediile biologice, constituie un
punct de plecare important n dezvoltarea de noi metode de analiz in
vitro a formelor farmaceutice cu eliberare prelungit.
Utilizarea programului de analiz matematic MathCAD poate
fi extins i la experimente mai complexe datorit simplificrii
planurilor experimentale, a metodologiei de analiz i acurateei de
redare a influenei factorilor implicai n evoluia rezultatelor
experimentale.

68

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
Benjamin C., Human skeletal systems, Pearson education Inc, 2003.

[1]
[2]
[3]

[4]
[5]

[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]

[12]
[13]
[14]
[15]
[16]

Marieb E. N., Human skeletal systems, in Benjamin C., Essentials of


Human Anatomy&Physiology, Pearson education Inc, 2003, 25-68.
Marieb E. N., The digestive System and Body Metabolism, in
Benjamin C., Essentials of Human Anatomy&Physiology, Pearson
education Inc, 2003, 21-45.
Hulic I., Fiziologie uman, Ed. Medical, Bucureti, 1996;
Sandell J L. and Aigner T., Articular cartilage and changes in arthritis,
An introduction: Cell biology of osteoarthritis, Arthritis Res, 2001,
3:107113.
Dogaru M., Vari E. C., Compendiu de farmacologie general, Ed.
University Press, Trgu-Mure, 2003.
Ionescu D. G., Jaba I., Mungiu O. C., Compendiu de farmacologie,
Ed. Dan, Iasi, 2003.
Lllmann H., Mahr K., Atlas de poche de pharmacologie Mdecine
Sciences Flamarion Paris, 2006.
Cristea A. N., Farmacologie general, Ed a-II-a, Editura Didactic i
Pedagogic, R.A., 2009, 22,162, 228.
Popovici I si Lupuleasa D, Tehnologie Farmaceutic, vol. III, Polirom,
Bucuresti, 2009, pp. 621-625.
Hrju V., Hrju M., Forme farmaceutice moderne, Tehnologie
Farmaceutic, vol. III de Popovici I i Lupuleasa D, Polirom,
Bucureti, 2009, pp. 632-635

Popovici A., Ban I.: Tehnologie farmaceutic. Ed. TIPOMUR,


Tg Mure, 2004
x x x Farmacopeea Romn ed a-X-a 1993, Ed. Medical,
Bucureti.
x x x Suplimentul 2004 al Farmacopeei Romne ed a X a, Ed
Medicala, Bucuresti, 1993.
x x x European Pharmacopoeia Sixth edition, Council of Europe,
Strasbourg, France, 2007.
Munteanu C., Studiul materialelor, structur, metode de investigare,
echilibru termodinamic n sistemele materiale, solidificarea

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

69

Bibliografie selectiv

[17]

materialelor metalice, Ed. Gh. Asachi Iai, 2010, ISBN: 973-805092-8.


Munteanu C. i colab., Studiul materialelor - ndrumar de laborator,
Ed. Universitas XXI, 2010, ISBN: 978-606-538-057-8.

[18]

x x x The United States Pharmacopoeia XXIII edition, United


States Pharmacopoeia Convention, Inc., Rockville, 1995.

[19]

Crean Stamate M., Gafianu C., Stamate C. i Gafianu E., Physicochemical studies of ketoprofen - cyclodextrin inclusion compounds,
Medicine in evolution, Volume XVII, No. 3, Timioara, 2011, ISSN
2247-6482, 169-175, BDI: http://journals.indexcopernicus.com .
Crean Stamate M., Gafianu C., Stamate C. i Gafianu E., Syntesis
and sem analysis of ketoprofen-hidroxipropil-b-cyclodextrin
microparticles for medical applications as drug release system with a
high bioavailability, Interantional Proceedings of Computer Science
and Information Technology, Volume 4, 2011, ISSN 2010-460X,
ISBN 978-981-07-0420-9, IACSIT Press, Singapore, p. 310-314,
www.ipcsit.com.
Gafianu E., Forme farmaceutice ca sisteme disperse eterogene, vol I,
Editura Cermi, Iai, 2000.
Leucua S. E., Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, ClujNapoca, 2001.
Leucua S. E., Biofarmacie i farmacocinetic, ed. Dacia, ClujNapoca, 2002.
Crean Stamate M., Gafianu C., Stamate C., Gafianu E., The
Characterisation of Ketoprofen Hydroxipropil Cyclodextrin
Complex with Modified Drug Release Properties, Solid State
Phenomena, Part B of Diffusion and Defect Data, IF 0,480, ISSN
1012-0394, Vol.188, 2012, pp 70-75, Switzerland, Trans Tech
Publication, ISBN 13: 978-3-03785-391-7, doi:10.4028 /
www.scientific.net / SSP.188.70.
Crean Stamate M., Gafianu C., Stamate C., Gafianu E., Effect of
Dry Binders on Mechanical Properties of Ketoprofen Cyclodextrin
Extended Drug Release Systems, Applied Mechanics and Materials,
Vol. 186, 2012, pp 143-148, Switzerland, Trans Tech Publication,
ISBN 13: 978-3-03785-444-0, doi:10.4028 / www.scientific.net /
AMM.186.143.
Waterbeemd H., Lennerns H., Artursson P., Drug Bioavailability
Wiley VCH Verlag G m bH Weinheim, 2005.

[20]

[21]
[22]
[23]
[24]

[25]

[26]

70

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

[27]

[28]

[29]

[30]
[31]
[32]

[33]

[34]

[35]

Colombo P., Bettini R., Santi P.-Swellable matrices for controlled


drug delivery: gel-layer behaviour, mechanisms and optimal
performance, Ph. STT. 2000, 3, 6, 198-204.
Bisrat M., Anderberg, E.K., Barnett, M.I., Nystrm, C., 1992.
Physicochemical aspects of drug release. XV. Investigation of
diffusional transport in dissolution of suspended, sparingly soluble
drugs. Int. J. Pharm., 80, 191-201.
Tiwari SB, Rajabi-Siahboomi AR. Extended-release oral drug delivery
technologies: monolithic matrix systems. In: Jain KK, ed. Methods
Mol Biol. Vol. 437. Humana Press: Totowa, NJ; 2008:217-243.
Tiwari SB, Rajabi-Siahboomi AR. Modulation of drug release from
hydrophilic matrices. Pharm Tech Eur. September 2008.
Li CL, Martini LG, Ford JL, Roberts M. The use of hypromellose in
oral drug delivery. J Pharm Pharmacol. 2005; 57(5):533-546.
Nystrm C., Malmqvist K., Mazur, J., Barnett, M.I., 1982b, Studies on
direct compression of tablets V. Comparison of methods for
estimation of the random state in binary mixtures of polydispersed
powders. Int. J. Pharm. Tech.& Prod. Mfr. 3, 81-86.
Nystrm C., Mazur J., Sjgren J., 1982a, Studies on direct
compression of tablets II. The influence of the particle size of a dry
binder on the mechanical strength of tablets. Int. J. Pharm., 10, 209218.
Caldwell L.J., Gardner C.R., Cargill R.C., Drug delivery device which
can be retained in the stomach for a controlled period of time. US
Patent No. 4735804. April 5, 1988.
Levina M., Influence of fillers, compression force, film coating and
storage conditions on performance of hypromellose matrices. Drug
Del Tech.2004; 4(1):34-42.

Asist. univ. drd. Monica-Iliua (Stamate) CREAN

71

Formularea i prepararea unor comprimate cu eliberare prelungit a ketoprofenului

ACTIVITATE TIINIFIC MATERIALIZAT N PUBLICAII DIN


SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LIST DE LUCRRI PUBLICATE N REVISTE
COTATE ISI
1. Monica Stamate Cretan, Carmen Gafitanu, Ciprian Stamate, Eliza
Gafitanu THE CHARACTERISATION OF KETOPROFEN HYDROXIPROPIL
CYCLODEXTRIN COMPLEX WITH MODIFIED DRUG RELEASE
PROPERTIES, Solid State Phenomena, Part B of Diffusion and Defect Data, IF
0.480, ISSN 1012-0394, Vol.188, 2012, pp 70-75, Switzerland, Trans Tech
Publication, ISBN 13: 978-3-03785-391-7, doi:10.4028 / www.scientific.net /
SSP.188.70.
Taxa de publicare a fost asigurat din resursele proprii ale Universitii de
Medicin i Farmacie Grigore T. Popa din Iai, conform deciziei nr.
1132/24.11.2011.
PROCEEDINGS INDEXATE ISI
2. Monica Stamate Cretan, Carmen Gafitanu, Ciprian Stamate, Eliza
Gafitanu EFFECT OF DRY BINDERS ON MECHANICAL PROPERTIES OF
KETOPROFEN CYCLODEXTRIN EXTENDED DRUG RELEASE SYSTEMS,
Applied Mechanics and Materials, Vol. 186, 2012, pp 143-148, Switzerland, Trans
Tech Publication, ISBN 13: 978-3-03785-444-0, doi:10.4028 / www.scientific.net /
AMM.186.143.
3. Monica Crean Stamate, Corneliu Munteanu, Eliza Gafitanu, AndreeaCarmen Barbanta, Ciprian Stamate, SYNTESIS AND SEM ANALYSIS OF
KETOPROFEN-HIDROXIPROPIL-B-CYCLODEXTRIN MICROPARTICLES FOR
MEDICAL APPLICATIONS AS DRUG RELEASE SYSTEM WITH A HIGH
BIOAVAILABILITY, Interantional Proceedings of Computer Science and
Information Technology, Volume 4, 2011, ISSN 2010-460X, ISBN 978-981-070420-9, IACSIT Press, Singapore, p. 310-314, www.ipcsit.com
Taxa de publicare a fost asigurat din resursele proprii ale Universitii de
Medicin i Farmacie Grigore T. Popa din Iai, conform deciziei nr.
1132/24.11.2011.
REVISTE INCLUSE N BAZE DE DATE INTERNAIONALE
cotate CNCSIS (B+)
4. Monica Crean Stamate, Gafitanu Eliza, Carmen Gafitanu, PHYSICOCHEMICAL STUDIES OF KETOPROFEN-B-CYCLODEXTRIN INCLUSION
COMPOUNDS, Medicine in Evolution, Volume XVII, No. 3, 2011, ISSN 2247-6482,
Timioara, p.169-175, BDI: http://journals.indexcopernicus.com.
Asist. univ. drd. Monica-Iliua Stamate CREAN