Rezultatele i complicaiile terapiei sistemice la pacienii cu

hepatocarcinom (HCC) n stadiul intermediar sau avansat

(BCLC-B i BCLC-C) i funcie hepatic depreciat (ChildPugh B sau C)
- Tez de doctorat -

Conductor tiinific:
Prof. Dr. Gheorghe BLAN
Doctorand:
GAFTON Bogdan

IAI 2014
1

Teza de doctorat cuprinde:

O parte general organizat n ase capitole nsumnd 41 de pagini;

O parte personal organizat n cinci capitole nsumnd 154 de pagini;
Bibliografia ce cuprinde 257 de referine;
O seciune de anexe;
161 de tabele i 100 de figuri;
1 articol B+ i 1 articol ISI

n rezumat am inserat numai o parte din tabele i figuri, meninnd numrtoarea din tez.

Cuvinte cheie:
Carcinom hepatocelular, terapie molecular intit.

Mulumiri

Cu deosebit consideraie i recunotin aduc mulumiri domnului Profesor universitar

Gheorghe Blan, Conductorul tiinific i mentorul meu n activitatea de cercetare. ncepnd cu 1
Octombrie 2011, data acceptrii mele n rndul doctoranzilor coordonai de domnia sa i apoi pe durata
celor 3 ani am primit tot sprijinul, ncurajrile i ndrumrile fr de care aceast lucrare nu ar fi existat.
Mulumesc pentru ajutorul oferit pentru depirea etapelor necesare pregtirii tezei mele, pentru
timpul pe care l-a petrecut motivndu-m, pentru criticele constructive i rbdarea deosebit. i
mulumesc pentru ntrebri i i mulumesc pentru rspunsuri. i mulumesc pentru c, dei a fost un
sftuitor de pre, mi-a acordat nenumrate liberti n alegeri. De asemeni, mulumesc pentru suportul
acordat n practica medical zilnic i pentru ajutorul concretizat n publicarea articolelor derivate din
cercetarea noastr.
i sunt recunosctor domnului Confereniar Lucian Miron, cel care mi-a ndrumat paii la
nceput, pe perioada rezideniatului i apoi la nceput activitii de tnr i neexperimentat specialist. i
mulumesc pentru sfaturile, timpul i rbdarea investit n formarea mea.
Mulumesc membrilor comisiei de ndrumare alctuit din Confereniar universitar Alina Plea,
ef de lucrri Gabriela tefnescu, ef de lucrri Elena Gologan pentru sugestii, corecturi i pentru
timpul acordat.
Mulumesc domnului Profesor universitar Tudor-Eliade Ciuleanu pentru ajutorul acordat n
publicarea articolelor.
Mulumeasc doamnei doctor Adina Croitoru pentru colaborarea deosebit i suportul pe care mi
l-a oferit pe tot parcursul cercetrii mele.
Mulumesc doamnelor Consuela Mitasov i Renata Bandol pentru ajutor i nelegere.
Mulumesc colegilor din Institutul Regional de Oncologie i Institutul de Gastroenterologie i
Hepatologie Iai pentru ajutor, suport i pentru atmosfera plcut ce au facilitat munca n echip.
Mulumesc pentru timpul i rbdarea acordat domnilor refereni care au adus aprecieri asupra
tezei.
Mulumesc prinilor mei pentru sprijin i ajutor.

Cuprins
Stadiul cunoaterii
I.Epidemiologiea, factorii de risc i istoria natural a carcinomului hepatocelular .....................1
I.1.Epidemiologia carcinomului hepatocelular.........................................................................1
I.2.Factori de risc ......................................................................................................................2
I.3.Istorie natural .....................................................................................................................4
II.Elemente de anatomie, histologie i biologie molecular ........................................................6
II.1.Anatomia ficatului .............................................................................................................6
II.2.Patologia carcinomului hepatocelular ................................................................................7
II.2.1.Leziuni premaligne .....................................................................................................7
II.2.2.Leziuni maligne ..........................................................................................................7
II.2.3.Variante speciale de carcinom hepatocelular .............................................................8
II.3.Biologie molecular .........................................................................................................12
III.Diagnosticul, stadializarea carcinomului hepatocelular i evaluarea rspunsului la tratament
....................................................................................................................................................15
III.1.Diagnosticul clinic .....................................................................................................15
III.2.Diagnosticul imagistic i evaluarea rspunsului tumoral...........................................15
III.3.Diagnosticul serologic ...............................................................................................20
III.4.Stadializarea carcinoamelor hepatocelulare ...............................................................23
IV.Profilaxia carcinomului hepatocelular ..................................................................................25
V. Tratamentul local ...................................................................................................................28
V.1. Tratamentul chirurgical ..............................................................................................28
V.2.Terapii ablative ...........................................................................................................30
V.3. Injectarea percutan de etanol ....................................................................................33
V.4. Embolizarea transarterial i chemoembolizarea transarterial .................................34
V.5. Chimioterapia selectiv continu intra-arterial pentru tumorile hepatice ...............35
V.6. Perfuzia hepatic izolat (n hipertermie) cu citostatice ...........................................37
V.7. Radioterapia extern pentru CHC .............................................................................37
V.8. Iradierea intern n CHC ...........................................................................................38
VI. Tratamentul sistemic ............................................................................................................39

Contribuii personale
VII. Motivaia i obiectivele studiului doctoral .........................................................................49
VIII. Material i metode .............................................................................................................52
IX. Rezultate...............................................................................................................................64
X. Discuii ................................................................................................................................163
XI. Concluzii ............................................................................................................................183
Bibliografie...............................................................................................................................184
Anexe ...........................................................................................................................................203

Motivaia alegerii temei

n era terapiilor moleculare intite, cercetarea acerb se desfoar pe un teren fertil,
avnd n vedere cile de semnalizare intercelulalare i intracelulalare multiple. Dei multe dintre
terapiile intite utilizate n prezent au demonstrat eficiena n tratamentul anumitor neoplazii,
unele dintre ele acioneaz printr-un mecanism de aciune nc neelucidat complet (de exemplu
sorafenib n tratamentul carcinomului hepatocelular).
Carcinomul hepatocelular (CHC) este cel mai frecvent cancer hepatic primar (90%) i a
5-a neoplazie n termenii incidenei i a 3-a cauz de mortalitate prin cancer la nivel mondial (1).
Aceast mortalitate crescut este consecina diagnosticrii n stadii avansate i a faptului c
majoritatea CHC se dezvolt pe o patologie hepatic cronic. n Romnia, CHC este a 10-a
neoplazie n termenii incidenei i a 7-a n ceea ce privete mortalitatea (2). Dei etiologia CHC
este bine elucidat, incidena acestei patologii este n continu cretere. Doar 30% dintre pacieni
se prezint cu un stadiu de boal ce se preteaz la terapii locale cu potenial curativ, 80% dintre
cazuri fiind dezvoltate pe ciroz (3). Terapiile sistemice studiate au fost: medicaia citotoxic,
imunoterapia, hormonoterapia, terapiile moleculare intite i combinaii ale acestora sau
utilizarea acestora concomitent/secvenial cu terapiile loco-regionale. Dei exist uninteres intens
n ceea ce privete cercetarea n CHC, rezultatele terapiilor sistemice nc las de dorit. Pentru
anumii pacieni selectai cu stadiul Barcelona Clinic Liver Cancer B (BCLC-B) ce nu sunt
candidai la terapii loco-regionale dar i pentru majoritatea pacienilor cu stadiul BCLC-C,
tratamentul cu sorafenib este indicaie de prim linie. Dei datele din studiul SHARP (4) au
artat c toate categoriile de pacieni pot beneficia de pe urma tratamentului cu sorafenib
(Nexavar, Bayer) (a nu se nelege c toi pacienii i rspund la acest tratament), rata de
control a bolii a fost de 43% (fa de 32% n braul de control cu placebo). De la aprobarea
sorafenibului ca tratament standard sistemic, nicio alt terapie sistemic nu a demonstrat
eficien superioar n prima linie de tratament; mai mult, rezultatele studiilor clinice desfurate
pn n prezent, dei unele cu rezultate promitoare, nu au putut stabili o terapie standard de
linia a doua la pacienii ce progreseaz sub tratamentul cu sorafenib. Prin urmare, nu toi
pacienii rspund la tratamentul cu sorafenib, nu exist o posibilitate clinic de a-i identifica pe
responderi a priori, iar dac pacienii rspund la tratamentul cu sorafenib, rspunsul este de
scurt durat n cele mai multe cazuri.
Avnd n vedere aceast lips de opiuni terapeutice sistemice la pacienii cu CHC, muli
oncologi au extins indicaiile tratamentului cu sorafenib i la alte grupuri precum: pacieni cu
stadii incipiente dar cu contraindicaii medicale la terapiile cu viz curative sau pacieni cu
funcie hepatic depreciat, indiferent de stadiul BCLC. Prin urmare, n practic, exist o
utilizare pe scar larg a tratamentului cu sorafenib n afara limitelor impuse n studiile de
nregistrare. Aceast situaie, dei ntlnit i n cazul chimioterapiei citotoxice convenionale,
ridic multiple ntrebri:
- Care este impactul asupra calitii vieii pacientului i, mai ales, cum este afectat
supravieuirea acestor pacieni?
- Care sunt consecinele economice asupra sistemului de asigurri sociale, n condiiile
unei subfinanri cronice?
- Care este impactul acestei terapii asupra funciei hepatice restante injuriei induse att de
boala de baz ct i de cea neoplazic?
- Se pot identifica markeri de rspuns la tratamentul cu sorafenib pentru aceste situaii?
7

PARTEA GENERAL

CAPITOLUL I
Epidemiologia, factorii de risc i istoria natural a carcinomului hepatocelular
Carcinomul hepatocelular (CHC) este responsabil de moartea anual a aproximativ 250
000 persoane (5), fiind considerat a doua cauz de mortalitate prin cancer n lume i a cincea
neoplazie ca frecven la brbai. La femei este cea de-a aptea cea mai frecvent localizare i
cea de-a asea cauz de mortalitate prin cancer (6). Aceti pacieni sunt n proportie de 80%
diagnosticai in prealabil cu hepatit B sau C (7). Printre tumorile primare hepatice, CHC este
cea mai frecvent i reprezint 80-90% din totalul acestora (8).
n Romnia este a 10-a neoplazie n termenii incidenei i a 7-a n ceea ce privete
mortalitatea (2). Majoritatea pacienilor diagnosticai cu hepatocarcinom n Romnia se prezint
cu tumori n stadii avansate. Incidena CHC este n continu cretere, n timp ce supravieuirea
general la 5 ani continu s rmn sub 10%, fenomen datorat imposibilitii aplicrii unui
screening eficient pacienilor cu factori de risc pentru CHC. Mai mult, terapiile cu intenie
curativ nu sunt aplicabile la acest grup de pacieni. Aceste date indic nu doar c sunt foarte
frecvente ci i foarte mortale.

CAPITOLUL II
Elemente de anatomie, histologie i biologie molecular
Chirurgia este n relaii intime cu dezvoltarea tehnicilor chirurgicale i cercetarea
anatomic. Rezecia hepatic rmne o posibilitate de tratament cu potenial curativ pentru
tumorile hepatice primare, mai ales dac se respect criteriile Milan. Pentru leziunile maligne,
intervenia chirurgical trebuie s asigure marginile negative, o funcie hepatic adecvat, o
morbiditate i mortalitate redus (9). Clasificarea Couinaud mparte ficatul n 8 segmente
independente, fiecare cu propriul pedicul aferent i eferent. Datorit acestei divizri n uniti de
sine stttoare, fiecare segment poate fi excizat, fr afectarea celorlalte.
nainte de a ncepe un tratament cu viz curativ, este necesar confirmarea histologic a
patologiei neoplazice, mai ales n contextul difucultii diferenierii pe criterii imagistice a
tumorilor mai mici de 2cm i macronodulii de regenerare.
Din punct de vedere histologic, celulele prezint un grad variabil de difereniere. n
tumorile bine difereniate, celulele tumorale sunt asemntoare cu hepatocitele normale, cu
alterri minime nucleo-citoplasmatice i n ceea ce privete coninutul i distribuia cromatinei.
n majoritatea tumorilor, raportul nucleu-citoplasm ete crescut i este prezent un anumit grad de
atipie nuclear. Citoplasma este eozinofilic i fin granular i poate conine incluziuni precum
hialina Mallory, -fetoprotein, -1-antitripsina sau bil. Citoplasma poate prea clar datorit
acumulrii de glicogen i celulele tumorale pot conine lipide. Tumorile slab difereniate pot fi
fusiforme, cu aspect sarcomatoid. Schema stadializrii grading-ului World Health Organization
separ CHC n patru grade, bazndu-se pe asemnarea celulelor tumorale cu hepatocitele
8

normale. CHC bine difereniate sunt, de obicei, leziuni mici incipiente; celulele au atipii nucleare
minime. n tumorile moderat difereniate, celulele tumorale sunt tipic aezate n trabecule;
rportul nucleu/citoplasm este crescut, nucleii sunt pleomorfici i hipercromatici. Tumorile slab
difereniate au aspect solid i sunt compuse din celule nalt pleomorfice; celulele gigante,
multinucleate sunt frecvente. CHC nedifereniate sunt anaplazice i greu de recunoscut ca fiind
hepatocelulare (8).
La nivelul CHC, n prezent, se cunosc mai multe ci principale de semnalizare alterate,
responsabile de apariia i progresia acestei neoplazii. Principalele ci sunt:
1.
2.
3.
4.

Calea activat de EGF (epidermal groth factor) ce implic secvena Ras/Raf/MAPK

cascadele de semnalizare centrate pe Akt i mediate prin mTOR
calea Wnt i cile Hedgehog implicate n difereniere
cile exprimate n cancerele indolente, iniiate prin mutaiile genei -cateninei.

Blocarea acestor ci, unde este posibil, poate avea grade diferite de eficien (n funcie
de ponderea acesteia n cadrul proliferrii tumorale i capacitatea celulelor tumorale de a se
adapta) i un profil toxic diferit fa de medicaia citotoxic. Dezavantajele terapiilor moleculare
intite disponibile n prezent rezult din inabilitatea lor de a bloca toate cile de semnalizare
celular, unele nefiind nc identificate (10).

CAPITOLUL III
Diagnosticul, stadializarea carcinomului hepatocelular i evaluarea
rspunsului la tratament
Dei majoritatea pacienilor sunt diagnosticai cu CHC ca urmare a deteriorrii funciilor
hepatice, extensia extrahepatic poate reprezenta o problem n managementul acestei neoplazii.
Putem fi tentai s neglijm aceast latur, extensia extrahepatic clinic manifest fiind relativ
rar; aceasta se coreleaz cu volumul tumoral, numrul de trombocite, valoarea seric a DCP i
clasa Child-Pugh A (11-13). Mai mult, hepatocarcinomul se poate manifesta ca o mas primar
extrahepatic la evaluarea imagistic (14).
Dezvoltarea simptomatic a tumorii hepatice este n strns relaie cu boala hepatic de
baza. Mai mult, boala hepatic de baz reprezint un factor prognostic important ce poate
influena semnificativ supravieuirea pacientului, mai ales prin limitarea posibilitilor
terapeutice cu viz curativ. Prin urmare, un diagnostic precoce reprezint cheia succesului
terapiei CHC.
Nu exist un consens n ceea ce privete strategia optim de evaluarea a tumorilor
hepatice n studiile clinice. Alegerea modalitii se bazeaz pe cerinele clinicianului,
disponibilitatea echipamentului, statusul pacienilor i experiena imagistului. Pentru a
standardiza evaluarea rspunsul tumoral la terapiile moleculare i pentru a simplifica metodele
de evaluare, Eisenhauer i colab. au propus modificarea criteriilor RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors). Criteriile RECIST 1.1 au ca scop principal evaluarea
rspunsului tumoral n studiile clinice (mai puin utile n practica curent) n care endpoint-ul
principal este rspunsul obiectiv.
Sisteme de stadializare actuale in cont de trei variabile majore: stadiul tumoral, funcia
hepatic i statusul general de sntate. n ceea ce privete stadiul tumoral, clasificrile pot
ngloba gradul de implicare tumoral a ficatului (sub sau peste 50% din ficat), prezena sau
9

absena invaziei portale, valorile AFP, prezena metastazelor la distan, aspectele morfologice,
expresia receptorilor estrogenici. Funcia hepatic poate fi definit prin valorile bilirubinei,
albuminei, fosfatazei alcaline, prezena sau absena ascitei, scorul Child-Pugh, hipertensiunea
portal, gradul fibrozei hepatice. Statusul general de sntate este, n general, definit prin scorul
ECOG, Karnofsky sau prin prezena bolii simptomatice. Toi aceti factori sunt nglobai n
multiple scheme de stadializare dar, n prezent, stadializarea BCLC se desprinde ca fiind cea mai
util i tinde s devin un standard internaional (15).

CAPITOLUL IV
Profilaxia carcinomului hepatocelular
Exist un mare interes pentru a identifica markeri serologici n vederea monitorizrii
pacienilor cu risc crescut. O multitudine de molecule au fost testate, precum: alfa-feroproteina
(AFP), des-gamma-carboxy protrombina (DCP), fraciunea glicozilat a AFP (L3), alfafucosidaza sau glypican 3. Niciuna nu este utilizat de rutin n screening. Totui, AFP poate fi
asociat la monitorizarea US pentru a crete rata deteciei dar trebuie utilizat cu atenie deoarece
valorile pot fluctua n ciroz i poate determina utilizarea de teste suplimentare cnd nu este
cazul sau poate fi normal chiar i n cazul CHC agresive (16).
n concluzie, screeningul CHC este absolut necesar n condiiile unei incidene n cretere
i, mai ales, a unei mortaliti substaniale. CHC a devenit o maladie cu impact mondial i, n
lumina unui tratament curativ pentru stadiile avasate, singura modalitate de a reduce mortalitatea
este reprezentat de diagnosticul precoce. Ultrasonografia rmne metoda standard de urmrire
dar asocierea i completarea cu alte investigaii este posibil iar modul de urmrire poate fi
adaptat fiecrui pacient n parte.

CAPITOLUL V
Tratamentul local
Rezecia chirurgical este un tratament cu potenial curativ pentru pacienii cu leziuni
solitare sub 5cm n diametrul maxim sau 3 leziuni fiecare sub 3cm i fr invazie vascular (9,
17). Mortalitatea perioperatorie este sub 5% la aceti pacieni (18, 19). Pentru pacienii cu CHC
incipient, conform criteriilor Milan (adoptate de UNOS), opiuniea optim de tratatment este
reprezentat de transplantul hepatic, mai ales la cei cu ciroz i/sau hipertensiune portal,
transplantul hepatic fiind standardul de aur. Pentru cei cu funcie hepatic pstrat la care
rezecia este posibil, aceasta reprezint o alternativ viabil. Supravieuirea la 4 ani este peste
75% dac se respect criteriile mai sus menionate n cazul optrii pentru transplant hepatic (20).
Avnd n vedere rezultatele obinute, aceti pacieni sunt candidai la transplant i ar trebui s
aib prioritate. Limitarea este reprezentat de disponibilitatea organelor. Astfel, timpul de
ateptare reprezint o provocare.
n prezent, radiofrecvena i injectarea percutan de etanol reprezint standardul de
10

trataent pentru pacienii cu stadiul BCLC 0 sau A ce nu sunt eligibili interveniei chirurgicale.
Alte metode ablative locale precum crioablaia sau utilizarea microundelor sunt nc
investigaionale (16).
Embolizarea sistemului arterial hepatic cu sau fr utilizarea chimioterapicelor (TAE,
TACE) reprezint o metod de tratament local larg utilizat la pacienii cu stadiul BCLC B dar i
la alte stadii cnd metodele de elecie sunt contraindicate sau indisponibile n centrul respectiv.
Astfel, selectarea celei mai utile abordri terapeutice depinde nu doar de volumul tumoral dar i
de funcia hepatic restant, statusul funcional al pacientului i disponibilitatea metodelor
terapeutice. Dei sunt tratate tumori multinodulare sau de mari dimensiuni, tehnicile de
embolizare sunt justificate doar la pacienii fr invazie vascular i extensie extrahepatic.
Embolizarea arterial utilizeaz particule de Gelfoam iar citostaticele (Cisplatin, Doxorubicin,
Epirubicin, Mitomycin) se administreaz de obicei n suspensie de Lipiodol. Spre deosebire de
radiofrecven, utilizare TAE/TACE nu este limitat de localizarea sau dimensiunile acesteia. n
plus, aceste metode pot fi aplicate repetitiv la pacieni, singurele condiii fiind ca neoplazia s
rmn limitat la ficat iar funcia hepatic restant s fie adecvat.

CAPITOLUL VI
Tratamentul sistemic
Hepatocarcinomul reprezint o afeciune malign unic prin faptul c alegerea optim a
tratamentului depinde att de stadiul afeciunii neoplazice, ct i de gradul de afectare prin boala
de baz.
Studiile clinice ce au evaluat chimioterapia citotoxic n monoterapie sau combinaii de
citostatice nu au demonstrat mbuntiri semnificative ale supravieuirii generale i ale timpului
pn la progresie
CHC este asociat cu calea de transmitere a semnalelor Raf-MAPK-ERK, o kinaz de
transmitere a semnalelor. Supraexpresia MEK1 i VEGF amplific creterea tumoral i
favorizeaz invazia i metastazarea. Sorafenib (Nexavar, Bayer) este un inhibitor a mai multor
kinaze, cu administrare oral i permite blocarea proliferrii tumorale prin inhibarea cii RafMEK-ERK dar i angiogeneza tumoral prin blocarea VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-. Prin
urmare, sorafenib are aciune antiproliferativ i antiangiogenetic. Sorafenib a fost studiat la
pacienii cu CHC n cadrul unui trial de faz II i a dou studii de faz III. Rezultatele trialului
SHARP, ce a dus la nregistrarea sorafenib pentru pacienii cu CHC au fost prezentate n 2007.
n acest trial, 299 pacieni cu CHC avansat, status de performan bun, Child-Pugh A, au fost
tratai cu sorafenib 400mg de dou ori pe zi, n timp ce 303 pacieni au fost tratai cu placebo.
Tratamentul cu Sorafenib a prelungit semnificativ supravieuirea (10,7 luni versus 7,9 luni) i
timpul pn la progresie (5,5 luni versus 2,8 luni). Tratamentul a fost bine tolerat, cele mai
frecvente toxiciti de grad 3 sau 4 fiind: diareea, sindromul mn-picior i fatigabilitatea. Acest
studiu a fost primul trial de faz III care a demonstrat un beneficiu al terapiilor sistemice n CHC,
fcnd sorafenibul standardul de tratament la pacienii cu tumori nerezecabile[10].

11

n concluzie, sorafenibul este, n prezent, indicaia de prim linie la pacienii ce nu sunt

candidai pentru terapii loco-regionale. Alte terapii biologice par a fi active, n timp ce trialuri
multiple ce urmresc asocieri de terapii moleculare intite sunt n desfurare.

PARTEA PERSONAL

CAPITOLUL VII
Motivaia i obiectivele studiului doctoral
Prin diversitatea etiologic, patogenic i complexitatea CHC, rafinarea tratamentului
acestei patologii poate fi obinut doar printr-o nelegere mai bun a biologiei acestei tumori i
prin blocarea complex a mecanismelor de proliferare i supravieuire tumoral.
Tema se justific prin lipsa datelor concrete n ceea ce privete utilizarea medicaiei antitumorale sistemice la pacienii cu funcie hepatic depreciat. Alegerea pacienilor n studiile
prospective randomizate a fost restricionat de criteriile de includere i excludere. n practica
curent, terapia sistemic se utilizeaz cu recomandarea extins la pacienii cu funcie hepatic
depreciat. Mai mult, nu sunt date clare n literatura actual cu privire la integrarea tratamentului
sistemic cu metodele locale de tratament din ce n ce mai utilizate, mai ales n condiiile
extinderii recomandrilor de tratament curativ n afara criteriilor UNOS. n plus, standardul de
tratament impune integrarea precoce a tratamentului simptomatic n cadrul abordului
multidisciplinar, acesta din urm fiind el nsui un factor de prognostic important.

CAPITOLUL VIII
Material i metode
Lotul de studiu a fost creat din pacienii tratai pentru hepatocarcinom cu terapii sistemice
sau la care a existat intenia de a fi tratai sistemic, n cadrul Sistemului Naional de Sntate n
Moldova i Bucureti (i regiunile adiacente deservite de Spitalul Clinic Fundeni), asigurndu-se
astfel o uniformitate a lotului de studiu n ceea ce privete datele demografice. Pacienii au fost
mprii n dou subgrupuri principale:
a. grup 1 - cei care au beneficiat de tratament sistemic anti-tumoral;
b. grup 2 cei care au beneficiat doar de tratament suportiv.
Deoarece supravieuire general a pacienilor cu CHC avansat nu depete 2 ani, am
considerat adecvat urmrirea pacienilor n primul rnd din punct de vedere al supravieuirii
generale (OS). Un alt obiectiv primar o reprezint sigurana tratamentului. n acest sens, vom
urmri incidena efectelor adverse pe termen lung. Ca i obiective secundare, am ales
supravieuirea fr semne de progresie (PFS) avnd n vedere efectul mai pronunat de stabilizare
a bolii al terapiilor moleculare dect de rspuns obiectiv. n plus, pentru a evita aceast capcan,

12

n evaluarea rspunsului radiologic am utilizat criteriile mRECIST n concordan cu

recomandrile EASL. Un alt obiectiv secundar a fost calitatea vieii.
n principiu, studiul este conceput ca unul generator de ipoteze. Metodele au fost
adecvate necesitii atingerii obiectivelor principale (n special de supravieuire general) i
secundare. Pacienii ce nu au ajuns s ating evenimentul studiului (deces) au fost cenzurai n
analiza final. Evenimentul principal al studiului a fost definit ca decesul de orice cauz. Am
preferat acest eveniment prin dimensiunea lotului i, mai ales, prin dificultatea determinrii
progresiei ntr-un sistem medical complet nestandardizat i aleatoriu. Urmrirea median a fost
de 2 ani. Deoarece rezultatele ar pute fi viciate prin analiza statistic dup perioada median de
urmrire, am ales ca metod preferenial de evaluare analiza Kaplan-Meier.

CAPITOLUL IX
Rezultate i discuii
Baza noastr de date a fost creat n manier prospectiv (doar un numr limitat de
pacieni au fost evaluai retrospectiv) prin colectarea datelor din dou centre de tratament:
Clinica de Oncologie Medical a Spitalului Sf. Spiridon, ulterior transferat n Institutul
Regional de Oncologie Iai i Clinica de Oncologie Medical a Spitalului Clinic Fundeni
Bucureti. 75,1% dintre pacieni au fost tratai n Iai, perioada de urmrire debutnd n 01 NOV
2011. 24,9% (68 de pacieni) au fost tratai n Bucureti. n acest sens, considerm datele
obinute ca o experien a celor dou centre de tratament.
Tratamentul cu sorafenib rmne singura terapie sistemic aprobat n tratamentul
CHC. Dei cu un mecanism de aciune inovator, cu valene etiologice, rezultatele tratamentului
cu sorafenib rmn nesatisfctare. Ghidurile internaionale (precum cele ale EMA European
medicines Agency, FDA Food and Drug Administration) recomand utilizarea sorafenib pentru
tratamentul CHC avansat la pacienii cu o funcie hepatic pstrat. Alte ghiduri, precum NICE
(National Institute for Health and Care Excellence), consider c beneficiile aduse de tratamentul
cu sorafenib nu sunt suficiente.
Indiferent de recomandrile pe care le preferm n practica clinic, sorafenib nu ar trebui
utilizat n tratamentul altor stadii sau n situaiile n care exist un alt tratament cu beneficii
potenial superioare sau la pacienii cu funcie hepatic depreciat, cu excepia studiilor clinice.
Studiul nostru ncearc s evalueze att eficiena sorafenibului la pacienii cu CHC
avansat i funcie hepatic depreciat dar i impactul pe calitatea vieii la aceti pacieni. Mai
mult, avem ca scop ulterior, identificarea unor markeri predictivi, n vederea individualizrii
terapiei moleculare.
Baza noastr de date a fost creat n manier prospectiv (doar un numr limitat de
pacieni au fost evaluai retrospectiv) prin colectarea datelor din dou centre de tratament:
Clinica de Oncologie Medical a Spitalului Sf. Spiridon, ulterior transferat n Institutul
Regional de Oncologie Iai i Clinica de Oncologie Medical a Spitalului Clinic Fundeni
Bucureti. 75,1% dintre pacieni au fost tratai n Iai, perioada de urmrire debutnd n 01 NOV
13

2011. 24,9% (68 de pacieni) au fost tratai n Bucureti. n acest sens, considerm datele
obinute ca o experien a celor dou centre de tratament.
Caracteristicele lotului studiat
Pacienii cu carcinom hepatocelular, diagnosticat pe criterii clinice, imagistice i
serologice sau pe criterii histopatologice au fost nrolai, indiferent de stadiul BCLC, cu scopul
identificrii eficienei i siguranei administrrii terapiei sistemice n alte stadii dect cel avansat
sau n stadiul avansat dar la cei cu funcie hepatic depreciat. Toi pacienii nrolai s-au aflat la
prima linie de tratament sistemic. Anterior acesteia, pacienii au putut beneficia de tratament
local, indiferent de forma acestuia. Toi pacienii ce au fost inclui, nu ar fi putut beneficia de un
tratament cu viz curativ.
Vrsta medie a pacienilor nrolai a fost de 61,4 ani (figura 20). Cei mai muli pacieni
inclui n studiul nostru au fost diagnosticai n a 6-a i a 7-a decad de vrst, n timp ce media
n Europa, cele mai frecvente decade sunt a 7-a i a 8-a (2). Prin urmare, vrsta diagnosticului
CHC n Romnia este mai mic fa de media european (7). Acest fenomen poate fi explicat, n
parte, prin incidena crescut, mai ales la vrste tinere, a hepatitelor virale (21) i toxice dar i
prin limitarea accesului la programe de screening i terapie antiviral (22).
Incidena a fost mai mare la sexul masculin, aa cum se observ n figura 21. n studiul nostru
raportul B:F a fost de 1,93:1, n timp ce la nivel mondial raportul este de 3,7:1 (6). Dei cauza
diferenelor de inciden nu este cunoscut, factori ocupaionali dar i abuzul de etanol pot fi
incriminai. Preponderena carcinomului hepatocelular la sexul masculin poate fi pus pe seama
profilului hormonal, a factorilor ocupaionali sau a stilului de via. Deoarece consumul de etanol
este mai mare la sexul masculin, numrul cirozelor toxice urmeaz acelai trend. Spre exemplu,
n Asia, proporia cirozelor la sexul masculin a fost de 83,18% i de numai 16,84% la sexul
feminin (23), n timp ce etiologia etanolic a fost identificat la 5,68% dintre pacieni iar cea
mixt la 4,95%. Aceste date arat c, dei consumul de etanol pare a avea un rol important n
diferenierea incidenei pe sexe, i ali factori sunt implicai.
S-a observat o pondere mai mare a pacienilor provenii din mediul urban cu un raport de
1,75:1 (figura 22). Multiple studii au artat o diferen n incidena neoplaziilor ntre mediul
urban i cel rural. Dei aceste diferene pot fi puse i pe seama unei distribuii asimetrice a
populaiei, accesul limitat al pacienilor din mediul rural la facilitile medicale precum i ali
factori, probabil legai de stilul de via, pot fi cauza unui diagnostic tardiv (n stadii avansate).
n anumite situaii, msurile de profilaxie i resursele medicale trebuie adaptate datelor
epidemiologice (24). n plus, n mediul rural se poate observa o expunere mai intens la factori
de risc precum consumul de etanol i fumatul (25). Pe de alt parte, tendina actual de
urbanizare poate atrage de la sine modificri ale stilului de via precum modificarea dietei ctre
una nesntoas, reducerea activitii fizice. Aceste modificri atrag dup sine o cretere a
incidenei obezitii, diabetului zaharat i a cirozei hepatice (26).

14

Analiza factorilor de risc

Etiologia CHC a fost identificat n 84,6% dintre situaii. n ceea ce privete ponderea
factorilor de risc, cel mai frecvent pacienii au fost diagnosticai cu hepatit viral C (45,1%),
urmat de hepatita viral B (14,7%). Prevalena mare a hepatitei virale C poate fi explicat prin
criteriile deficitare de selecia a donatorilor de snge. Studiile din Romnia arat c procesul de
screening al donatorilor de snge trebuie mbuntit (27). Avnd n vedere absena unei
vaccinri eficiente mpotriva hepatitei virale C, msurile de profilaxie primar sunt eseniale. n
rile asiatice, factorul de risc major este reprezentat de hepatita viral B. Mai mult, incidena
hepatitei virale B este n scdere n zonele endemice, n mare parte i prin vaccinarea antiviral B
pe scar larg (23). Coinfecia viral B+D a fost identificat la 5,5% dintre subieci. Hepatita
toxic singur a contribuit la apariia CHC n 6,2% din cazuri dar s-a suprapus pe infeciile virale
C i n 7%, respectiv 4,8% din cazuri. Consumul de etanol a fost declarat de 25% dintre pacieni,
15,4% pentru consumul ocazional i 9,5% pentru consumul cronic. n acelai timp diagnosticul
de hepatit toxic a fost formulat la 18,3% dintre pacieni. Dei exist supoziia c nu toi
pacienii au declarat consumul adevrat de etanol, alte metode de identificare a abuzului de
etanol nu au fost utilizate. La pacienii din Romnia, infecia viral B cu viremie nalt se
asociaz cu un grad nalt de fibroz (28). Infecia viral D reprezint un factor major de risc
pentru evoluia ctre CHC. Aceasta se poate realiza n dou moduri: coinfecia, atunci cnd
gazda este infectat simultan sau suprainfecia, atunci cnd gazda infectat cu virusul B
contacteaz, mai trziu, virusul D. Suprainfecia poate agrava leziunile hepatice i, n decurs de
cteva decade, poate duce la dezvoltarea cirozei i a carcinomului hepatocelular (29).
Consumul de etanol a fost declarat de 25% dintre pacieni, 15,4% pentru consumul
ocazional i 9,5% pentru consumul cronic. n acelai timp diagnosticul de hepatit toxic a fost
formulat la 18,3% dintre pacieni. Analiznd tabelele 10, 11 i figura 26 observm o diferen de
raportare ntre abuzul de etanol i incidena hepatitei toxice. Rolul alcoolului n patogeneza CHC
este explicat prin mecanismul sinergistic cu ali carcinogeni i prin interferarea cu mecanismele
gazdei antitumorale. Alte mecanisme sunt posibile, precum stress-ul oxidativ sau hipometilarea
ADN, modificarea nivelului fierului (30). Dac abuzul de etanol a fost raportat de 9,5% dintre
pacieni, diagnosticul de hepatit toxic a fost formulat la un numr de pacieni de dou ori mai
mare: 18,3%. n aceste condiii, putem propune ca i explicaie, c i consumul moderat de
etanol poate induce procesul de carcinogenez. De altfel, este dificil de apreciat care este limita
acceptat pentru un consum de etanol fr riscul carcinogenezei (31).
Mecanismele prin care steatohepatitele non-alcoolice cresc riscul de CHC nu sunt pe
deplin elucidate (32). n rile dezvoltate, incidena CHC aprut la pacieni fr afectare viral
este n cretere, pe seama steatohepatitelor. La pacienii cu CHC indus de steatohepatite, riscul
de recidiv dup terapii locale este mai mic fa de cei cu hepatite virale sau alcoolice. n plus,
absena steatozei n parenchimul hepatic are un impact semnificativ asupra intervalului liber de
boal (33).
Peste 23% dintre pacienii inclui n studiu nu au fost investigai anterior nrolrii pentru
etiologia viral, dei au fost diagnosticai cu CHC n alte clinici (figura 24). n ceea ce privete
testarea cantitativ, deoarece majoritatea celor testai sunt pacienii ce au urmat i tratament
antiviral n antecedente, valorile cantitative au lipsit din istoricul medical. Prin urmare, am fost
nevoii s renunm la testrile cantitative.n final, factorii de risc au rmas neindentificai la o
pondere de 15,4% dintre pacieni.

15

Fumatul este un factor de risc rareori incriminat n etiologia CHC. De cele mai multe ori
este considerat n conjunctura asocierii cu abuzul de etanol; marii fumtori sunt i mari
consumatori de etanol, dar aceast relaie de asociere nu se regsete i la consumatorii moderai.
Totui, exist teorii cu privire la rolul promotor al fumatului n contextul carcinogenezei induse
de etanol. n plus, unele studii arat o asociere statistic ntre numrul de pachete consumate
zilnic i incidena CHC, iar consumul de cafea nu se regsete ntr-o relaie de asociere pozitiv
(34). n lotul nostru, fumatul a fost declarat de 19,41% dintre subieci iar consumul mediu a fost
de 27,3 pachete-an.
Printre factorii de risc deosebii, am urmrit: hepatitele autoimune, hemocromatoza,
aflatoxinele, contraceptivele orale, enteropatie glutenic, schistosomiazele, deficiena de 1antitripsin, radiaiile ionizante (Thorotrast) sau ciroza biliar primitiv. Aceste cauze rare au
fost cutate n condiiile n care nu s-a evideniat o cauz comun. Dei cauze precum obezitatea
sau consumul de contraceptive orale sunt mai frecvente, nu am putut identifica direct cazuri n
care s nu predomine factorul viral sau toxic. Doar 4 cazuri (figura 28) au fost identificate: dou
cu enteropatie glutenic i dou cu un posibil consum de aflatoxine (pacieni ce au locuit pe o
perioad de timp n sud-estul asiei i la care nu s-a identificat o alt cauz).
Pacienii cu vrste tinere la diagnosticul de CHC, sunt mari fumtori: r(273) = -.166, p <
.001. Chiar dac rolul fumatului n etiologia CHC este discutabil, din analiza noastr reiese c
adoptarea acestui obicei la vrste tine i cu un numr mare de PA, se asociaz cu o inciden
crescut a CHC. Aceeai corelaie este descoperit i n ceea ce privete consumul de etanol.
Astfel, un consum de etanol crescut la vrstele tinere se asociaz cu o inciden crescut a CHC:
r(273) = -.126, p = .011. Una dintre cele mai puternice corelaii observate n baza noastr de date
a fost ntre fumat i consumul de etanol. Corelaia, una de tip pozitiv, arat asocierea ntre fumat
i consumul de etanol i relaia lor, probabil cumulativ, n etiologia CHC: r(273) = .501, p <
.001. n plus, la marii fumtori se observ i o inciden mai mare a hepatitei virale B r(273) =
.203, p < .001 dar mai mic pentru hepatit C. Aa cum ne ateptam, exist o corelaie pozitiv
ntre consumul de etanol, fumat i hepatita toxic: r(273) = .130, p = .023, n timp ce fumatul
reprezint un factor de risc semnificativ: r(273) = .139, p = .014. n mod neateptat, fumatul pare
a influena incidena ascitei i a evoluiei scorului Child-Pugh dar exist riscul ca aceste date s
apar printr-o conjunctur de asocieri.
Corelaii negative cu vrsta la diagnostic au fost identificate i pentru etiologia viral B.
Incidena infeciei virale B este mai mare la vrsta tnr: r(273) = -.198, p < .001, fr a exista
o influen semnificativ a coinfeciei D r(273) = -.045, p =0.368. n contrast cu infecia viral B,
infecia viral C este mai frecvent la pacienii vrstnici. O interpretare a acestor date aparent
contradictorii poate fi dat prin prisma unui timp de laten diferit la populaia studiat. Probabil,
infecia viral B are un mecanism carcinogenic mai rapid dect cea C, poate i n contextul
progresiei naturale la ciroz.
Aa cum am vazut mai sus, exist o puternic corelaie pozitiv ntre fumat i consumul
de etanol dar i o cerelaie negativ cu vrsta. n plus, consumul de etanol se coreleaz negativ cu
incidena hepatitei virale C: r(273) = -.293, p < .001. n mod clar, consumul de etanol ete un
factor etiologic pentru apariia hepatitei toxice r(273) = .412, p < .001 i se asociaz cu un
diagnostic n stadiul avansat: r(273) = .181, p = .002 i cu un aspect imagistic de tip
multinodular: r(273) = .281, p < .001.
Analiza bivariat n relaie cu prezena ascitei la diagnostic i cu scorul Child-Pugh arat
c pacienii consumatori de etanol au o inciden mai mare a ascitei r(273) = .228, p < .001 i un
scor Child-Pugh depreciat r(273) = .256, p < .001.
16

Exist o puternic corelaie negativ ntre hepatitele virale de tip B i C, ceea ce nseamn
c se exclud reciproc r(273) = -.682, p < .001. n plus, hepatita viral B este, aa cum ne
ateptam, un factor etiologic important r(273) = .184, p = .002. n plus, se pare c, la pacienii cu
infecie viral C i CHC, dac se identific prezena ascitei, aceasta nu va fi hemoragic r(273) =
-.141, p = .018.
Hepatita toxic prezint corelaii pozitive cu fumatul, consumul de etanol, stadiul T
(r(273) = .236, p < .001), scorul Child-Pugh (r(273) = .253, p < .001) i prezena ascitei (r(273) =
.219, p < .001). Este interesant faptul c hepatita toxic se asociaz cu tumori primare (stadiul T)
de mari dimensiuni sau cu extensie la alte organe prin invazie direct. Probabil c, n contextul
unui consul de etanol exagerat, pacienii tind s se prezinte la control dup o lung evoluie
simptomatic. n acelai mod se poate explica i identificarea unui scor Child-Pugh cu valori
mari la diagnostic.
n mod clar, cunoaterea etiologiei se va corela cu factorii de risc cunoscui. Dar, n urma
analizei noastre, n mod interesant reiese c dac etiologia rmne necunoscut dup analiza
factorilor de risc uzuali (hepatitele virale, toxice), cel mai probabil pacientul va prezenta extensie
metastatic a bolii: r(273) = -.271, p < .001 iar stadiul BCLC la diagnostic va fi mai avansat:
r(273) = -.109, p = .063. Astfel, analiza noastr sugereaz un fenotip malign mai agresiv la cei cu
etiologie necunoscut.
n concluzie, comparativ cu alte studii, n care se constat o inciden echilibrat ntre
factorii de risc (hepatit C-29%, hepatit B-26%, hepatit toxic-19%, studiul SHARP (35)),
remarcm o preponderen a infeciei virale C i o inciden sczut a steatohepatitelor (cel mult
5,5% dintre cazuri). Steatohepatitele focale, pe lng riscul de evoluie spre neoplazie, pun i
probleme de diagnostic diferenial (36).
n aceste condiii, msurile de profilaxie primar a carcinomului hepatocelular, pornind
de la vaccinarea antihepatitic, msurile de reducere a transmiterii hepatitelor virale i terminnd
cu o mai bun finanare a tratamentului antiviral trebuie s reprezinte prioriti n sistemul
medical actual.

Terapia antiviral
Scopul terapiei antivirale este acela de a mpiedica progresia hepatitei ctre ciroz, de a
bloca decompensarea cirozei, de a preveni progresia ctre insuficien hepatic sau CHC i
decesul. Scopurile sunt mai uor de atins la cei la care se poate obine i menine un rspuns viral
cu remisiune (37). n acest sens, o abordare sinergic n sensul unei terapii antivirale i
amplificarea rspunsului imun este necesar (38).
n analiza noastr, 78,8% dintre pacienii ce au fost nrolai nu au beneficiat de tratament
antiviral, ceea ce reprezint un procent semnificativ. Dintre tratamentele antivirale, cele mai
utilizate sunt: interferonul alfa (n special forma 2A) cu o pondere de 12,5% i entecavirul cu
4,4%. Tripla terapie cu IFN alfa+Ribavirin+Boceprevir sau Telaprevir a fost utilizat la doar
0,7% dintre pacieni.Avnd n vedere numrul foarte mic de pacieni ce au beneficiat de terapia
antiviral, este dificil de evaluat impactul acesteia pe incidena CHC. n orice caz, este clar c
rspunsul viral susinut se coreleaz cu un prognostic mai bun, n sensul preveniei insuficienei
hepatice, indiferent de cauzele acesteia (39). Factori predictivi precum concentraia ADN-ului
VHB, genotiparea sau dinamica titrului viral nu au fost disponibile (40).

17

Durata medie a tratamentului a fost de 38 sptmni (tabel 19), n timp ce evaluarea

rspunsului la tratamentul antiviral a artat o preponderen a recderilor (6,2%) i a nonresponder-ilor (5,5%) tabel 20. Prin urmare, datele sunt dificil de interpretat din cauza
numrului mic de pacieni dar terapia antiviral este din ce n ce mai utilizat (41). Totui,
costurile acestor terapii fac accesul pacienilor dificil.
Factori prognostici n relaie cu gazda
De multe ori, pacienii cu CHC sunt pacieni cu o lung suferin hepatic dar nu numai.
Att hepatitele virale dar mai ales cele toxice, sunt asociate cu o bogat patologie a ntregului
organism. n anumite situaii, comorbiditile pacientului pot reprezenta contraindicaii relative
sau absolute att n ceea ce privete tratamentul antitumoral (mai ales pentru terapiile locale
invazive) ct i n ceea ce privete tratamentul suportiv. Relaia ntre CHC i anumite
comorbiditi poate fi bidirecional. Spre exemplu, diabetul zaharat (cea mai frecvent patologie
asociat n grupul nostru) crete riscul de apariie a bolilor cronice hepatice i a CHC (42).
Tratamentul cu metformin i tiazolidindione reduce acest risc (43). Mai frecvente au fost:
diabetul zaharat prezent la 14,7% dintre pacieni, hipertensiunea arterial esenial la 10,3%
i alte patologii digestive 8,8% (tabel 21). Prin prisma criteriilor de includere i excludere,
gradul afectrii prin patologia conex a fost mai puin semnificativ.
Exceptnd ciroza hepatic, cel mai frecvent, pacienii au avut o singur afeciune asociat
(39,9%) sau dou (17,6%). La un procent semnificativ de pacieni (35,9%) nu s-a identificat o
alt afeciune concomitent, n afara patologiei hepatice cronice.
Scorul ECOG este o modalitate de cuantificare a strii generale de sntate, ce s-a impus
prin uurina utilizrii. n prezent, prin larga distribuia a stadializrii BCLC, scorul ECOG este o
component esenial a stadializrii i a deciziei terapeutice. Principalele cauze de deces n urma
evoluiei patologiei tumorale hepatice sunt progresia tumoral i insuficiena hepatic (44). n
acest context clinic, scorul ECOG este o reflexie a funciei hepatice i impactului pe care l are
funcia hepatic asupra ntregului organism. Din datele noastre, conform figurii 34, 50,92%
dintre pacieni au avut un status clinic compatibil cu definiia gradului 1 ECOG, 20,51% au avut
gradul 2, n timp ce 2,56% i 1,83% au avut gradul 3 respectiv 4. Doar 24,18% dintre subieci au
fost asimptomatici. Prin urmare, marea majoritate a pacienilor diagnosticai cu CHC sunt
pacieni ce necesit o ngrijire continu, cu multe simptome ce le afecteaz calitatea vieii. Avnd
n vedere i rezultatele controversate ale terapiei n stadiile avansate, calitatea vieii trebuie s
reprezinte obiectivul principal al abordrii multidisciplinare (3, 45, 46).
Scorul Child-Pugh este o modalitate excelent de a evalua funcia hepatic restant i
reprezint un factor predictiv pentru mortalitatea la 3 i 12 luni. Punctajul obinut de pacient
definete prognosticul acestuia i influeneaz opiunile terapeutice prin modificarea stadiului
BCLC (47-49). n studiul nostru, am urmrit valoarea scorului Child-Pugh la nrolare (dup
diagnosticarea CHC) i dup aplicarea metodelor terapeutice adecvate stadiului BCLC, cu scopul
evidenierii ameliorrii de deprecierii acestuia la terminarea tratamentului. Ca o particularitate,
deoarece tratamentul cu sorafenib se efectueaz pn la progresia neoplaziei, ne ateptm ca
valoarea de la terminarea tratamentului s fie una inferioar celei iniiale, reflectnd distrucia
hepatic suplimentar evideniat prin progresia radiologic. n plus, deoarece exist sugestii
despre variabilitatea prognostic n cadrul claselor Child-Pugh, am evaluat scorul i din prisma
18

valorilor numerice. n studiul nostru, media scorului Child-Pugh la nrolare a fost de 6,9 iar
clasele predominante au fost: clasa A cu un procent de 47,8%, clasa B 43,7%. Clasa C a fost
identificat la 8,5% dintre pacienii nrolai n studiu. La o analiz mai n detaliu, se observ o
distribuie descresctoare de la scorul 5 pn la 11 (vezi tabel 25 i 26).
Funcia hepatic a fost evaluat i din prisma biochimic. Aa cum se observ n figurile
37 41, la nrolare, valoarea medie a bilirubinei toatale a fost de 1,8 mg/dL cu o bilirubin
direct medie de 1,01 mg/dL i o fosfataz alcalin de 159 UI/L. Valoarea medie a TGO a fost
129 UI/L iar a TGP 100 UI/L. Media valorilor INR a fost de 1,26 i a timpului de protrombin de
14,6 secunde. n concluzie, pacienii nrolai au avut o funcie de sintez hepatic normal, fr
semne de colestaz dar majoritatea au valori crescute ale markerilor de distrucie hepatocelular.
Prin urmare, considerm c trebuie acordat o atenie deosebit evitrii medicaiilor citotoxice,
mai ales din prisma faptului c muli dintre pacieni vor urma o medicaie cu caracter
investigaional (50-53).
De cele mai multe ori, gradul fibrozei este identificat prin evaluarea imagistic (mai
frecvent prin FibroScan, FibroMax, FibroTest) ceea ce reflect avantajele metodei
(neinvazivitate, rapiditate) (54-57). Diagnosticul biopsic a fost efectuat la 9,9% dintre paciieni,
mai mult pentru confirmarea neoplaziei dect pentru evaluarea gradului fibrozei. 77,3% dintre
pacieni au fost evaluai imagistic (tabel 28 i 29). ntr-o proporie covritoare, pacienii nrolai
sunt pacieni cirotici. Apariia CHC la pacienii non-cirotici, dei posibil prin mecanismul de
carcinogenez viral direct, este mult mai rar. De cele mai multe ori, aa cum reiese i din
analiza nostr, CHC apare pe un ficat cirotic 84,2%, dup o evoluie ndelungat a patologiei de
baz.
Evaluarea gradului varicelor esofagiene poate exprima gradul hipertensiunii portale (58).
Analiznd tabelul 30, observm c 15% dintre pacieni au fost diagnosticai cu varice esofagiene
de grad 3, 11,2% - grad 2, 10% - grad 1. n acelai timp, 55,3% dintre pacieni nu au avut varice
esofagiene la nrolare. Aceste valori exprim o decompensare vascular la o categorie de
pacieni, atrgnd un prognostic negativ prin complicaii hemoragice, uneori fatale sau prin
limitarea utilizrii unor tehnici locale (59-61).
n principiu, nrolarea pacienilor s-a efectuat conform criteriilor de includere i
excludere. nrolarea pacienilor cu o encefalopatie uoar ne-a permis popularea grupului de
pacieni cu funcie hepatic depreciat, dar nu se regsesc pacieni cu encefalopatie hepatic de
grad 4 (pacieni terminali). Encefalopatia hepatic, evaluat pe baza criteriilor West Haven a fost
identificat la pacienii studiai n gradul 1 6,7%, gradul 2 -3,7% i gradul 3-1,1%. 88,5%
dintre pacieni nu aveau encefalopatie la nrolare (figura 42). Nu au fost nrolai pacieni cu
encefalopatie grad 4 sau pacieni la care encefalopatia nu s-a remis sub tratament, avnd n
vedere prognosticul negativ al acestor pacieni (62, 63).
Prezena ascitei, ct i gradul i tipul acesteie, reprezint factori importani prognostici i
de decizie terapeutic (64, 65). Toate sistemele actuale de stadializare (cu excepia sistemului
TNM) i de stratificare a prognosticului includ ascita n algoritm. Ascita poate avea etiologie
purifactorial (decompensare hepatic, extensie peritoneal) dar hemoperitoneul la pacienii cu
tumori hepatice de mari dimensiuni i mai ales cele situate periferic, este cauzat cel mai adesea
de ruptura vaselor tumorale i comport un prognostic negativ (66). n baza noastr (tabel 32)
am identificat prezena ascitei la 75 de pacieni (27,5%). Dintre acetia, 5 aveau ascit
hemoragic ce s-a remis sub tratament conservator. Pacienii la care ascita hemoragic nu s-a
19

remis sub tratament au fost exclui din studiu deoarece sunt pacieni cu o speran de via
redus i pot altera datele.
Sindromul hepato-renal este o complicaie amenintoare de via ce poate aprea la
pacienii cu insuficien hepatic (consecin a cirozei i evoluiei CHC) i care const ntr-o
deteriorare rapid a funciei renale. Mecanismul fiziopatologic principal este reprezentat
vasoconstricia renal sever (67). Sindromul hepatorenal poatea aprea n cadrul mai multor
entiti clinice. Prin prognosticul negativ, sindromul hepatorenal necesit un tratament rapid,
agresiv (68) adresat n primul rnd mecanismului patogenic (exces de diuretice n contextul
tratamentului ascitei, deshidratare, infecii, medicaie nefrotoxic) (69). Prin gravitatea acestei
complicaii, am considerat necesar evaluarea i urmrirea acestor pacieni n ncercarea de a
identifica condiiile asocierii cu CHC. n urma analizei tabelului 34, se observ c sindromul
hepatorenal a fost diagnosticat la 2,9% dintre pacieni la momentul nrolrii dar a fost reversil la
toi pacienii. Nu au fost nrolai pacieni cu sindrom hepatorenal persistent.
Majoritatea pacienilor cu CHC au o patologie hematologic vast, ca o consecin a unei
lungi suferine hepatice. Fie c este vorba de un hipersplenism citopenic, fie c este vorba de o
afectare extrahepatic, pacienii cu CHC se pot prezenta cu anemie, deficite imune prin
neutropenie sau limfopenie sau cu hemoragii induse de numrul inadecvat de trombocite. Muli
autori au studiat relaia dintre profilul hematologic i evoluia CHC. Spre exmplu, trombocitele
se asociaz cu gradul (prezena) cirozei iar numrul lor poate identifica pacienii cu risc nalt de
evoluie spre CHC (70). n alte situaii, tratamentele utilizate (n deosebi cele sistemice) pot
accentua citopeniile deja existente (71) i metode profilactice precum splenectomia pot fi
necesare (72).Valoarea medie a hemoglobinei la nrolare a fost de 12,9 g/dL iar valoare medie a
hematocritului de 38,7%. n principiul, pe parcursul urmririi, nu s-au identificat scderi
semnificative ale hemoglobinei. Valoarea medie a neutrofilelor la nrolare a fost de 4093/mm3 iar
a limfocitelor de 1569/mm3. Deoarece raportul neutrofile/limfocite este citat n literatur ca un
important factor prognostic, n special la pacienii ce au beneficiat de rezecii cu potenial
curativ, a fost urmrit i n studiul nostru (73). La nrolare, valoarea medie a acestui raport a fost
de 3,2. Acest raport pare a fi un factor predictor preoperator nu numai n carcinoamele
hepatocelulare ci i n alte neoplazii cu extensie metastatic hepatic (74) iar utilitatea deriv att
din capacitatea de predicie a mortalitii pe termen scurt ct i pe termen lung (75).
Am evaluat funcia renal i bilanul hidro-electrolitic la nrolarea pacienilor. Valorile
medii au fost: pentru ureea seric 42,6mg/dL, pentru creatinina seric 0,89mg/dL iar pentru
electrolii: sodiu -136,9 mmol/L, potasiu 4,39 mmol/L, clor 103,6 mmol/L. Valoarea medie a
rezervei alcaline a fost de 25,7. Aceste date reflect o bun funcie renal i un bilan hidroelectrolizic n limite normale.
n principiu, carcinomul hepatocelular este o boal cu factori de risc exogeni, bine
determinai. Factorii de risc endogeni pot fi luai n considerare ntr-o mic proporie, spre
exemplu n cadrul hepatitelor autoimune sau a polimorfismului genelor ce codeaz glutation Stransferaza, enzim implicat n modularea riscului de CHC prin mecanismele de detoxifiere
celular (76-79). Aceste mecanisme pot fi sugerate i de evidenele epidemiologic, prin
prevalena mult mai a CHC la brbai i anumite categorii etnice. Alte patologii, precum
hemocromatoza, porfiria cutanea tarda, tirozinemia ereditar i deficitul de 1-antitripsina sunt
patologii ereditare. n plus, prin variabilitatea exprimrii CHC la pacienii expui sau nu la
factorii de risc, exist sugestii privind o puternic implicare a factorilor genetici (80). n lotul
20

nostru, o agregare familial a CHC a fost observat doar la 1,8% dintre pacieni (5 cazuri),
sugernd minima implicarea a factorilor genetici.
Evoluia patologiei de baz
Evoluia hepatitelor virale i toxice ctre ciroz depinde de o multitudine de factori
(ex.:vrsta la diagnostic, sex, ras, rspunsul imun). Spre exemplu, rata progresiei hepatitei viral
C ctre ciroz este de aproximativ 10-15%. Deoarece momentul iniial al infectrii virale nu este
cunoscut, de cele mai multe ori el este apreciat, cu scopul de a se calcula timpul necesar
dezvoltrii cirozei hepatice. Timpul mediu de apariie al cirozei hepatice este de aproximativ 21
de ani cu o deviaie standard de 10 ani (81, 82). Media timpului pentru diagnosticul de ciroz a
fost de aproximativ 11 luni n studiul nostru, dar aceste date sunt, n mod clar, contaminate de
diagnosticul sincron de hepatit viral i ciroz. De fapt, majoritatea pacienilor din studiu nostru
au fost diagnostiai cu ciroz hepatic pe baza simptomele specifice acestei patologii, moment n
care, n vederea completrii bilanului etiologic, s-a diagnosticat afectarea viral.
Avnd n vedere limitele tratamentului CHC, mai ales pentru stadiile avansate, eforturile
tiinifice au fost concentrate n domeniul profilaxiei CHC. Prin urmare, n literatur exist o
multitudine de studii ce au monitorizat evoluia natural a pacienilor cu ciroz ctre CHC. Spre
exemplu, la pacienii cu ciroz de etiologie viral C rata incidenei CHC este de aproximativ
13,4% la 5 ani iar mortalitatea la 5 ani de 15,3%. La aceti pacieni, pricipalii factori asociai
progresiei la CHC au fost: vrsta, varicele esofagiene, numrul sczut de trombocite i nivelul
bilirubinei (83). La pacienii din lotul nostru, timpul mediu de progresie la CHC a fost de 5,17
luni. Dei timpul a fost foarte scurt, acesta trebuie interpretat n contextul n care la muli dintre
pacieni diagnosticul de ciroz i CHC a fost unul comun. Pentu a ilustra realitatea clinic,
diagnosticul a fost concomitent la 151 pacieni. O asemenea situaie atrage necesitatea
amplificrii eforturilor n direcia screening-ului hepatitelor virale i al profilaxiei CHC.
Factori prognostici n relaie cu patologia tumoral

De cele mai multe ori, CHC este o boal asimptomatic. Prin faptul c aceast neoplazie
se dezvolt pe o patologie hepatic de baz i prin faptul c este o boal asimptomatic n stadiile
incipiente, o serie de msuri de profilaxie trebuie aplicate la pacienii cu factori de risc iar
supravegherea prin ecografie abdominal (eventual i prin monitorizarea FP) rmne baza
diagnosticului precoce. n lotul nostru 21,25% dintre pacieni au fost diagnosticai ntr-un stadiu
asimptomatic. Totui, acest procent este relativ mic, ns s pliaz pe condiiile criteriilor de
includere, cu selectarea pacienilor diagnosticai n stadii avansate i intermediare. Dintre
simptomele cele mai frecvente care au adus pacientul la medic se numr: durerea abdominal cu
o pondere de 26,74%, astenia marcat cu o pondere de 12,09% i mrirea de volum a
abdomenului (lichid de ascit, hepatomegalie) cu o pondere de 8,42% (tabel 37). Aceste
simptome sunt nespecifice i, n acelai timp, ntlnite i n patologia hepatic de baz (ciroze,
hepatite). De fapt, majoritatea pacienilor au fost admii n spital pentru investigaii suplimentare
n idee diagnosticului de decompensare a patologii hepatice de baz.
Stadializarea TNM pentru CHC se bazeaz pe categoriile prognostice oferite de
dimensiunile tumorii primare, a relaiilor sale cu gradul de extensie la organele vecine, invazia
21

ganglionilor limfatici i extensia n organe la distan. Marele dezavantaj al stadializrii TNM l

reprezint inabilitatea selectrii pacienilor pe categorii prognostice n funcie de ceilali factori
cu un real impact: funcia hepatic restant, multicentricitatea tumorilor cu afectarea bilobar a
ficatului i statusul clinic (scorul ECOG). De cele mai multe ori, distrucia local hepatic este
cauza decesului i nu extensia i distrucia organelor la distan. Prin urmare, stadializarea TNM
nu poate emite ipoteze de tratament, n timp ce evaluarea prognosticului doar pe baza ei va duce
la rezultate eronate. Din figura 54 se observ c 24,18% dintre pacieni au avut noduli solitari
fr invazie vascular. Tumori mai mici de 5cm dar cu invazie vascular au fost identificate la
42,12% dintre pacieni. Aceti pacieni se preteaz la terapii locale dac sunt tumori N0M0 i
funcie hepatic permite un astfel de abord. Tumori mai mari de 5cm i tumori cu extensie la
organele din jur s-au identificat la 26,37%, respectiv 8,59% dintre pacieni. Aceste tumori mai
pot fi abordate prin tehnici locale precum TACE n anumite condiii dar, de obicei, sunt tratate
prin terapii sistemice sau doar prin tratament suportiv. Extensia ganglionar regional a fost
identificat la 19,05% dintre subieci. Extensia ganglionar chiar i regional reprezint o
contraindicaie absolut pentru tehnici locale cu viz curativ i contraindicaie relativ pentru
cele cu intenie paliativ. Extensia extrahepatic a fost evideniat n 14,65% dintre cazuri
(figura 55) dar nu a pus probleme evolutive ci numai probleme de diagnostic diferenial. Aceste
date subliniaz importana meninerii unui control local, indiferent de gradul de extensie
ganglionar i metastatic. Prin urmare, tehnici de meninere a controlului local pot fi utilizate n
situaii particulare i n afara indicaiilor standard dac se consider c beneficiile limitrii
extensiei locale depesc efectele secundare. n concluzie, stadiile TNM identificate au avut
urmtoarea pondere: stadiul I 17,58%, stadiul II 33,3%, stadiul III 22%, stadiul IVa
12,45% i stadiul IVb 14,65% (figura 56).
De departe stadializarea BCLC este cea mai important atunci cnd vine vorba despre
stabilirea strategiei terapeutice. Avantajele acestei stadializri deriv din capacitatea gruprii
pacienilor pe categorii prognostice i opiuni de tratament prin prisma dimensiunilor i
numrului tumorilor, a gradului de extensie ganglionar i extrahepatic, a funciei hepatice
restante i al statusului de performan. 5,13% dintre pacieni au fost diagnosticai n stadiul A,
29,3% n stadiul B, 59% n stadiul C i 6,59% n stadiul D (figura 57). Stadiile intermediare i
avansate sunt printre cele mai reprezentate i reflect dorina noastr a identifica efectele
terapiilor sistemice la aceste categorii de pacieni. Beneficiile terapiile sistemice la stadiul
terminal, chiar i dac ar exista, ar fi dificil de demonstrat n condiiile unui numr mic de
pacieni. Deoarece pacienii cu stadiul incipient i chiar i foarte incipient au n mod natural o
evoluie ndelungat, beneficiul de supravieuire este mult mai uor de identificat chiar I n
condiiile unui numr mic de pacieni.
Numrul leziunilor identificate radiologic este important din prisma cuantificrii volumui
tumoral i al identificrii posibilitii aplicrii terapiilor locale n limitele de siguran impuse
criteriile UNOS i criteriile UNOS lrgite. La momentul diagnosticului, 64,1% aveau un numr
de leziuni sub 3 (tabel 40). Totui, acest procent nu se poate transpune n indicaia de
operabilitate pentru c acesta depinde i de dimensiunile tumorilor,funcia hepatic restant i
statusul clinic la diagnostic. Leziunile unice au fost identificate la 29,3% dintre pacieni. Peste
15% dintre pacieni au fost diagnosticai cu multiple leziuni hepatice, n anumite situaii,
imposibil de numrat.
Atunci cnd dorim s aproximm volumul tumoral, att numrul leziunilor dar i
dimensiunile acestora sunt utile. n plus, definirea leziunilor int ia n considerarea dimensiunile
tumorii (n doua planuri: dimensiunea cea mai mare i dimensiune perpendicular pe aceasta).
22

Aceste valori vor fi ulterior monitorizate, pentru a defini tipul rspunsului la tratament, confrm
criteriilor mRECIST. n vederea evalurii rspunsului la tratament, am inut cont de criteriile
RECIST 1.1 modificate dup criteriile EASL, n vederea standardizrii evalurii rspunsului, n
special pentru terapiile biologice, adaptate pacienilor cu carcinom hepatocelular. Media
diametrelor maxime ale leziunilor int a fost de 58mm iar mediana de 45mm, n timp ce
diametrele perpendiculare pe cel maxim au avut o medie de 46 mm, respectiv 37mm (tabel 41).
Extensia hepatic a fost identificat ca foarte frecvent la autopsii. Totui, n practica
curent, extensia hepatic rareori reprezint o problem, n sensul c majoritatea pacienilor vor
deceda tot prin insuficien hepatic. Cu toate acestea, prin progresele din domeniul radiologic,
extensia extrahepatic este din ce n ce mai frecvent diagnosticat. Probabilitatea identificrii
extensiei extrahepatice depinde de volumul tumorii primare (84). Acelai comportament a fost
identificat i n lotul studiat. Cel mai frecvente metastaze au fost identificate la nevelul grupelor
ganglionare nonregionale (9,2%), pulmonului (4%) i la nivelul scheletului (4%) (tabel 42).
Extensia peritoneal, suprarenalian este rar. 79,5% dintre pacienii notri nu au avut extensie
extrahepatic identificabil prin simptomatologie sau metode imagistice.
Tromboza venei porte i ale ramurilor sale principale reprezint un important factor
prognostic i de decizie terapeutic (85-88). Tromboza portal poate aprea prin trei mecanisme
principale: invazie direct a unei tumori, compresiune dat de prezena unei tumori sau prin
trombozare direct (89). Prezena acesteia reprezint o contraindicaie absolut pentru terapii
locale, inclusiv pentru TACE/TAE. La pacienii notri, tromboza portal a fost identificat ntrun procent de 15,8% (figura 61).
Tipul histologic nu reprezint un factor prognostic sau predictiv pentru CHC la momentul
actual, cu o singur excepie: forma fibrolamelar. Aceast tip histologic este mai des ntlnit la
adolesceni i adulii tineri i are un prognostic negativ prin incidena crescut a cazurilor
diagnosticate n stadiul avansat cu implicare bilobar, multifocal sau forme difuze, infiltrare
portal i metastaze la distan (90). n concluzie, forma fibrolamelar este o entitate aparte, cu
caractere prognostice i opiuni terapeutice sistemice diferite de celelalte forme de CHC (91-94) .
n lotul nostru, cea mai frecvent form a fost cea trabecular 18,08%. Celelalte forme
histologice au fost mult mai rare, cu o pondere sub 2%. Se remarc un numr foarte mare de
cazuri neconfirmate histologic: aproape 75% (tabel 44).
Tratamentul local
Transplantul hepatic reprezint o soluie optim de tratament pentru pacienii cu CHC ce
ndeplinesc criteriile UNOS prin faptul c poate vindeca att boala neoplazic ct i ciroza
hepatic. Factorii independeni asociai cu riscul de recuren dup transplantul hepatic sunt
reprezentai de: dimensiunea tumorii i gradul de difereniere i prezena extensiei osoase. Aceti
pacieni trebuie monitorizai cu atenie deoarece tratamentul chirurgical efectuat imediat dup
diagnosticul de recuren nc mai poate asigura vindecarea (95). n lotul nostru au fost nrolai
doar doi pacieni tratai prin transplant hepatic. Dei muli dintre pacieni sunt diagnosticai n
stadii avansate, explicaia real pentru numrul foarte mic de transplante hepatice este dat de
dificultatea efecturii acestei proceduri rezultat din lipsa unei organizri riguroase n ceea ce
privete sistemul donatorilor n Romnia, ct i din dificultatea aplicrii unei terapii antivirale
anterior transplantului (lipsa unei compensri complete prin casele de asigurri de sntate) i
prin dificultatea monitorizrii posttransplant. Succesul unui astfel de program rezult dintr-o
coordonare i centralizare riguroas, dificil de organizat n sistemul medical actual. Avnd n
23

vedere numrul redus de cazuri cu transplant hepatic, aceast variabil nu a mai fost urmrit n
analizele ulterioare de supravieuire sau de corelaii statistice.
Rezecia hepatic este din ce mai utilizat i studiat n condiiile lipsei acute a organelor
n vederea transplantului hepatic dar i prin prisma rezultatelor din trialurile clinice ce prezint
eficiena chirurgiei la cazurile atent selectate. n condiiile actuale, n care grefele sunt foarte
rare, se pare ca indicaia de elecie a transplantului rmne pacientul cu CHC de dimensiuni mici
i uninodular, pentru a asigura o rat de succes ct mai mare (96). Celelelte cazuri care nu se
pliaz pe aceste recomandri dar care rmn n criteriile de operabilitate, trebuie direcionate
ctre rezeciile chirurgicale. 38 de pacieni (13,9%) au beneficiat de rezecii hepatice (tabel 46).
Ablaia prin radiofrecven rmne abordarea terapeutic standard pentru pacienii cu
tumori ce nu pot fi abordate chirurgical (n mare parte prin limitele impuse de funcia hepatic
restant) (97). n principiu, radiofrecvena poate asigura rate de vindecare relativ similare
rezeciei hepatice. n lotul nostru, 20 de pacieni (7,3%) au beneficiat de ablaia prin
radiofrecven (tabel 47).
Alte metode ablative folosite la pacienii pe care i-am studiat au fost ablaia cu vapori de
ap i ablaia prin microunde. Principiul ambelor metode este asemntor ablaiei prin
radiofrecven: distrucia prin coagularea a esutului tumoral. n acest mod se pot obine absolut
echivalente cu ablaia prin radiofrecven dar cu necesitatea aplicrii mai multor edine (98, 99).
5 (1,8%) dintre pacienii nrolai de noi au fost tratai prin astfel de metode ablative (tabel 48).
Injectarea percutan de etanol este o metod simpl de tratament, cu o rat redus a
complicaiilor i se bazeaz pe principiul coagulrii chimice. Un singur pacient din lotul nostru a
fost tratat prin aceast metod.
Embolizarea i chemoembolizarea sunt metode de tratament cu o larg utilizare la
pacienii cu stadiul avansat sau cu scopul temporizrii evoluiei tumorale pn la disponibilitatea
unei metode de tratament cu potenial curativ, spre exemplu transplantul hepatic. n lotul nostru,
25 de pacieni (9,2%) au beneficiat de tratament cu TACE/TAE, dintre care 3 cu DEB. n cteva
situaii, tratamentul a fost repetat pn la un maxim de 5 proceduri. n cele mai multe situaii s-au
utilizat dou proceduri de chemoembolizare transarterial (13 pacieni 4,8%) (tabel 50-52).
n lotul studiat de noi nu s-a regsit niciun pacient tratat prin radioembolizare. Dei
metoda este inovativ i cu rezultate promitoare, preul acesteia rmne nc prohibitiv pentru
pacienii romni.
Tratamentele locale rmn singurele opiuni de tratament cu potenial curativ. Dei n
anumite situaii am observat o utilizare abuziv (pe stadii avansate), probabil c aceast atitudine
deriv i din rezultatele nesatisfctoare ale terapiei sistemice. Pe de alt parte, se observ i
utilizarea terapiilor sistemice n stadii incipiente i intermediare, unde metode cu o rat mai mare
de rspuns ar putea fi utilizate. n mare parte, aceast atitudine deriv din atitudinea rezervat
fa de pacienii cu risc operator nalt sau din indisponibilitatea unor anumite metode de
tratament din centrele respective.
n studiul SHARP (35), anterior nrolrii, 29% dintre pacieni au beneficiat de TACE,
19% de rezecie hepatic, 9% de PEI, 6% de RFA, 4% de radioterapie pe metastazele
extrahepatice pe braul cu tratament sistemc i procente similare pe braul cu placebo.
Dintre cei care au beneficiat de terapii locale, observm c n majoritatea situaiilor s-a
preferat utilizarea rezeciei segmentare (13,9%), urmat de chemoembolizarea transarterial i
ablaia prin radiofrecven.
Am analizat complicaii terapiilor locale, n funcie de fiecare metod n parte. Aa cum
era de ateptat, fiecare metod de tratament este grevat de complicaii specifice. Spre exemplu,
24

chemoembolizarea transarterial se poate complica cu decompensri vasculare, iar rezeciile

hepatice cu insuficiene hepatice acute, eventraii postoperatorii, supuraii de plag ,etc.
Intervalul liber de boal, calculat la pacienii ce au beneficiat de terapii locale a fost de
28,6 luni cu o deviaie standard de 2,2 luni (figura 63).
Tratamentul sistemic
Terapia sistemic cea mai utilizat, aa cum ne ateptam, a fost cea cu sorafenib. Cu toate
acestea, observm utilizarea unor scheme de tratament inedite, unele chiar fr un suport
tiinific de calitate. Spre exemplu, combinaii precum Carboplatin + Gemcitabin, Cisplatin + 5Fluorouracil, 5-Fluorouracil monoterapie sunt tratament utilizate mai degrab n boli tumori
precum cele bilio-pancreatice. Terapia cu antracicline este mai puternic susinut de datele
clinice i, n orice caz, a fost opiunea de preferat naintea indroducerii tratamentului cu
sorafenib. Am analizat cu atenie cazurile n care s-a preferat alegerea acestor opiuni terapeutice
i am ajuns la concluzia c au fost oferite ca opiuni de tratament n situaiile n care tratamentul
cu sorafenib a fost aprobat cu dificultate. 135 de pacieni, adic 54,7% din total, au beneficiat de
terapia cu sorafenib (figura 64).
Toi pacienii care au efectuat tratament cu sorafenib au nceput tratamentul cu doza
maxim de 800mg (200mg x 4/zi), indiferent de stadiu, status clinic, etc. La 11 (8,14%) pacieni
a fost necesar reducerea dozei de sorafenib de la 800 mg/zi la 400 mg/zi. Reducerea dozei a
fost necesar pentru a controla reaciile adverse. O a doua reducere de doz a fost necesar la 7
(5,18%) pacieni. Tratament a fost ntrerupt din cauza toxicitii la un singur pacient.
Obiectivul major al terapiei sistemice rmne stabilizarea bolii n condiiile obinerii unei
caliti a vieii satisfctoare. n lipsa unor rezultate spectaculoase, pacientul trebuie ferit de
efectele adverse ale terapiei sistemice cu sorafenib, unele putnd avea chiar un impact sever pe
calitatea vieii. Spre exemplu, eritrodisestezia palmo-plantar (sindromul mn-picior) de gradul
III i IV cunduc la imobilizarea pacientului la pat (ECOG=3), pacientul neputnd fi capabil s se
autongrijeasc. Pentru definirea categoriilor de rspuns am utilizat criteriile RECIST 1.1. Mai
mult, avnd n vedere faptul c evaluarea imagistic s-a fcut, cel mai adesea, la un interval de 3
luni, pentru a defini categoria de rspuns am impus ca beneficiul la tratament s se menin pe o
perioad de cel puin 6 luni. La 49,65% dintre pacieni s-a obinut o stabilizare a neoplaziei, la
0,7% rspuns complet i la 3,5% un rspuns parial. Aceste rezultate se traduc ntr-un beneficiu
clinic de 53,8% (beneficiul clinic este definit ca suma dintre rspunsul complet, rspunsul parial
i boala stabil, toate meninute pe o perioad de timp de minim 6 luni). n acest context, 44,06%
dintre pacieni au avut boal progresiv sub tratament (tabel 57). Prin urmare, aceti pacieni nu
au beneficiat de pe urma tratamentului sistemic. La analiza multifactorial s-a ncercat urmrirea
factorilor ce ar putea indica lipsa responsivitii la tratament.
Ne-a interesat evaluarea funciei hepatice la nrolarea n studiu i evaluarea acesteia la
terminarea studiului (progresia clinic sau radiologic sau toxicitate inacceptabil). Dorina
noastr a fost de a evalua, cel puin la cei cu rspuns radiologic, posibilitatea meninerii funciei
hepatice. Cu alte cuvinte, ne-am propus s urmrim posibilul paralelism ntre meninerea (sau
chiar reducerea) volumului tumoral i meninerea funciei hepatice. n acest mod, putem evalua
impactul evoluiei patologiei de baz n timpul terapiei sistemice. Comparnd datele din baza
noastr, am observat urmtoarele tendine:
- o reducere a categoriei Child-Pugh A de la 47,8% la 36,7%;
25

- o cretere a frecvenei clasei Child-Pugh B de la 43,7% la 49,3%;

- o cretere a frecvenei clasei Child-Pugh C de la 8,5% la 14%.
Prin urmare, odat cu evoluia tumoral apare o alterare semnificativ a funciei hepatice.
n acest context este dificil de evaluat impactul progresiei neoplaziei asupra funciei hepatice n
condiiile n care att progresia neoplaziei ct i decompensarea cirozei pot contribui n aceai
direcie.
n studiul SHARP (35) efectele adverse cele mai ntlnite au fost mprite n categorii,
astfel:simptome constituionale (fatigabilitate, pierdere ponderal), evenimente dermatologice
(alopecie, uscciunea pielii, sindromul mn-picior, pruritus, rash cutant sau descuamare),
evenimente gastrointestinale (anorexie, diaree, grea, vrsturi), modificri ale vocii,
hipertensiune arterial, disfuncie hepatic, dureri abdominale i hemoragii. n studiul nostru am
observat aceleai efecte secundare i, n plus, 9 cazuri de pancreatit, trombocitopenii i
pancitopenii. Prin urmare, credem c tratamentul cu terapii sistemice n CHC poate precipita
instalarea pancreatitelor. Ulterior am analizat aceste cazuri i n doar dou situaii pacienii au
beneficat de TACE, procedur ce se complic adesea cu pancreatita prin refluxul materialului
embolizant. Toxicitatea cutanat este mai puin prezent n studiul nostru, n mare parte deoarece
medicii au nvat cum s profilactizeze i s combat apariia acestei complicaii. Citopeniile
induse de terapia sistemic nu au fost frecvente, dar atunci cnd au aprut au fost dificil de
corectat. Toxicitatea digestiv este rar i de cele mai multe ori necesit reducerea dozelor
(figura 66).
Timpul pn la progresia simptomatic n studiul SHARP (35) a fost de 4,1 luni iar cea
radiologic de 5,5 luni. Astfel, se pare c simptomele ce denot progresia neoplaziei, aprute pe
parcursul tratamentului preced progresia radiologic. Timpul pn la progresie, n studiul nostru
a fost de 11,6 luni. Am msurat timpul pn la progresie pe criterii radiologice. Exist dou teorii
ce ar putea explica aceast amplificare a timpului pn la progresie n studiul nostru:
- Deoarece am dorit s urmrim modul cum terapiile sistemice influeneaz
supravieuirea atunci cnd se utilizeaz n afara indicaiilor standard, o parte a
populaiei studiate de noi este cea cu stadii mai puin avansate dect n trialul
SHARP.
- Evaluarea imagist a fost efectuat la un interval de 3 luni, mult mai rar dect n
trialul mai sus menionat. Prin urmare, orice progresie imagistic survenit n
intrevalul dintre examinri a fost surprins mai trziu.
Supravieuirea genaral a fost de 10,7 luni n studiul SHARP pe braul cu tratament cu
sorafenib (35) n timp ce supravieuirea pe braul placebo a fost de 7,9 luni. n studiul nostru,
supravieuirea general a fost de 37,8 luni (tabel 63). Aceste date superioare au aceeai explicaie
pe care am oferit-o pentru timpul pn la progresie: nrolarea de stadii cu un prognostic mai bun,
indiferent de tratamentul aplicat.
Analiza supravieuirii n funcie de variabilele urmrite (obiectiv principal)
Nu au existat diferene de supravieuire semnificative ntre cele dou centre de tratament
(Iai i Bucureti). Avnd n vedere c ambele centre urmeaz aceleai protocoale de tratament,
supravieuirile similare erau ateptate.

26

Nu au existat diferene de supravieuire ntre categoriile de vrst. Atunci cnd am

analizat supravieuirea ntre sexe, se observ un trend de cretere a supravieuirii la femei dar
diferenele nu sunt semnificative din punct de vedere statistic (figura 70).
Se observ o diferen de supravieuire la pacieni, n funcie de mediul de provenien.
Avnd n vedere condiiile de via diferite ntre cele dou categorii populaionale, o astfel de
diferen este de ateptat. Totui, aceast diferen nu a fost semnificativ statistic p=0.29.
Analiznd supravieuirea n funcie de adoptarea obiceiului fumatului, apare o diferen
de supravieuire n primele luni de urmrire, dup care braele se intersecteaz. n general, este
cunoscut faptul c terapiile antitumorale funcioneaz mult mai bine la pacienii nefumtori sau
cei care abandoneaz fumatul dup diagnostic. Este posibil ca acest beneficiu n primele luni s
fie unul real i leagat de faptul c tratamentul se continu pn la progresia bolii. n absena unui
tratament eficient de linia a 2-a, acest beneficiu nu mai devine evident. Totui, diferena nu este
semnificativ din punct de vedere statistic p=0.35 (figura 73).
Supravieuirea a fost puternic influenat de consumul de etanol (p<0.001) (tabel 68). La
pacienii ce nu au fost consumatori de etanol supravieuirea a fost de 38,7 luni, la cei
consumatori cu moderaie de 47,7 luni iar la consumatori cronici de 18,4 luni. Prin urmare,
alcoolul consumat n mod cronic influeneaz n mod negativ prognosticul pacienilor, dar este
dificil de aproximat dac impactul este cauzat de lungul abuz de etanol sau de asocierea acestuia
n timpul tratamentului. Mai mult, exist posibilitatea ca muli dintre pacieni s nu fi declarat
consumul de etanol i atunci interpretarea datelor devine i mai dificil.
Supravieuirea a fost mai mic la pacienii cu hepatit viral B i C simultan sau hepatit
viral B i coinfecie viral D, aa cum era de ateptat. Cea mai bun supravieuire au avut
pacienii cu hepatit viral B. Dac se adaug i consumul de etanol la analiz, diferenele de
supravieuire au i semnificaie statistic (p<0.001). Se observ c supravieuirea pacienilor cu
hepatit C a fost de 38,5 luni, n timp ce la pacienii cu hepatit C i toxic, supravieuirea a fost
de doar 28,3 luni (tabel 70).
n urma analizei bazei de date am observat c un procent semnificativ de pacieni sunt
diagnosticai n mod simultan cu CHC i ciroz hepatic. n rma analizei supravieuirii la acest
grup de pacieni, se observ un prognostic negativ. Pacienii cu diagnostic comun au trit n
medie 27,5 luni, n timp ce pacienii care erau cunoscui cu ciroz au trit 45,2 luni (tabel 71).
Probabil, diagnosticul comun rezult i din lipsa de preocupare a pacienilor de propria stare de
sntate i reflect condiii precare de via.
O observaie interesant rezult din analiza supravieuirii n funcie de confirmarea
diagnosticului (figura 76). Diferena de supravieuire este semnificativ din punct de vedere
statistic cu un p=0.001, n favoarea celor care au fost confirmai (49 luni vs. 33 luni). Diferena
de supravieuire rezult din mai multe ipoteze:
- pacienii ce necesit confirmare sunt n general cei la care diagnosticul este
echivoc: tumori de dimensiuni mici, valori mici ale - fetoproteinei. Prin
urmare, pacienii cu tumori de mici dimensiuni au supravieuiri mai bune chiar
i n absena tratamentului, n timp ce pacienii cu valori mici ale fetoproteinei triesc mai mult (100).
- Pacienii cu un volum tumoral mare nu sunt confirmai histologic din cauza
riscului de hemoragie i a unei utiliti clinice minime.
- Pacienii confirmai histologic primesc aprobrile de la CNAS pentru iniierea
tratamentului biologic mult mai uor.

27

n concluzie, oricare ar fi ponderea importanei teoriilor mai sus menionate,

n mod clar pacienii care au tumori hepatice confirmate histologic triesc mai
mult.
Analiza supravieuirii n funcie de stadiul TNM (figura 77)a dus la formularea
urmtoarelor concluzii:
o dimensiunea i raporturile tumorii primare sunt importante n prognosticul
pacienilor i acest lucru se observ n special pentru cei cu tumori T4 la care
supravieuirea este mult mai mic fa de celelate tumori;
o supravieuirea pacienilor cu stadiul N1 este cu 11 luni mai mic dect a celor
cu N0;
o supravieuirea celor cu metastaze la distan este aceeai cu a celor fr
metastaze;
o Supravieuirea n funcie de categoriile TNM urmeaz un tipar de ateptat:
mai bun n stadiile incipiente, cu o scdere ctre stadiile avansate.
Aceste date susin teoriile conform crora, decesul pacienilor cu CHC se produce n cele
mai multe cazuri n urma complicaiilor induse de distrucia hepatic progresiv i nu prin
extensia hepatic sistemic. n aceste condiii, credem c trebuie fcute mai multe eforturi n
direcia conservrii esutului hepatic normal, chiar i prin extinderea utilizrii tehnicilor locale la
tumori cu extensie extrahepatic. n concluzie, considerm important adaptarea terapiei la
fiecare pacient n parte i, n acest sens, necesar utilizarea comisiilor intredisciplinare n
alegerea secvenei terapeutice optime.
Stadiul BCLC este unul dintre cei mai importani factori prognostici, prin nglobarea att
a stadiului tumoral, ct i a funciei hepatice i a statusului general de sntate. n studiul nostru,
supravieuirea n stadiul incipient a fost de 55,7 luni, n stadiul intermediar 54,1 luni, n stadiul
avansat 31,4 luni i 8,7 luni n stadiul terminal. Diferenele de supravieuire sunt semnificative
din punct de vedere statistic (p<0.001) (figura 78).
Aa cum era de ateptat, nu exist o semnificaie statistic a diferenleor de supravieuire
n funcie de localizarea metastazelor extrahepatice (p=0.16). Cu toate acestea, putem observa
cteva asocieri interesante. Spre exemplu, supravieuirea pacienilor cu pleurezie sau ascit
neoplazic (confirmat prin pozitivitatea celular) triesc mult mai puin dect ceilali pacieni:
7,2 luni versus 37,8 luni n populaia general (tabel 77).
n mod semnificativ (p<0.001), supravieuirea pacienilor a fost influenat de prezena
trombozei portale, indiferent de ali factori (figura 79). Aceast tendin este una ateptat pe
baza datelor din literatur (101) dar i prin faptul c pentru c tromboza portal poate reprezenta
o contraindicaie a aplicrii terapiilor locale, indiferent de dimensiunile i localizarea tumorii, a
funciei hepatice restante sau a strii generale de sntate. Din nefericire, aceti pacieni nu pot
beneficia de pe urma terapiilor locale n aceeai msur cu ceilali pacieni (85). Mai mult,
troboza portal se asociaz cu multiple complicaii ulterioare ce pot contribui la reducerea
supravieuirii pacienilor (102).
n studiul nostru, categoria Child-Pugh a fost un important factor prognostic.
Supravieuirea a fost de 48 luni n clasa A, 24,2 luni n clasa B i 11,1 luni n clasa C. Deci,
funcia hepatic la recrutare reprezint unul dintre cei mai importani factori prognostici. Scorul
Child-Pugh poate influena supravieuirea n dou moduri:
o n funcie de scorul Child-Pugh sunt determinate deciziile medicale i ansele
de a beneficia de un tratament cu potenial curativ (spre exemplu, transplantul
hepatic);
-

28

o funcia hepatic restant poate influena supravieuirea n mod direct, muli

pacieni cu ciroze decompensate decednd ca urmare a progresiei bolii de
baz i nu a evoluiei CHC;
o rezultatele terapiilor locale depind de scorul Child-Pugh, n sensul n care
succesul terapeutic este mai frecvent obinut la cei cu o bun funcie hepatic
(103).
Deisgn-ul trialurilor clinice n CHC, fie c este vorba despre studii de faz I, II sau III,
trebuie s foloseasc stadializarea BCLC n selecia populaiei i stratificarea acesteia. Una dintre
componenetele principale ale acestei stadializri este scorul ECOG (104). n studiul nostru,
stadiul BCLC este un important factor prognostic (p<0.001). Supravieuirea a fost mai mare de
60 de luni la cei asimptomatici i sub 2,6 luni la cei cu ECOG=4 (figura 81).
n ncercarea de a stratifica factorii prognostici, cu scopul de a seleciona pacienii nrolai
n studii, Attali i colab. (105) au artat c cei mai importani factori de prognostic negativ, n
ordinea importanei lor, au fost: encefalopatia hepatic, consumul de etanol, nivelul ASAT, BUN
i al bilirubinei totale. Datele din studiul nostru, dei semnificative statistic (p<0.001) sunt dificil
de interpretat n contextul n care supravieuirea pacienilor cu encefalopatie grad 3 este mai
mare dect a celor cu encefalopatie grad 2. Totui, absena encefalopatiei la nrolare este asociat
cu cea mai bun supravieuire de 40,4 luni (tabel 81).
n studiul nostru, varicele esofagiene au reprezentat un important factor prognostic,
supravieuirea celor cu varice grad 4 fiind sub 19 luni, n timp ce supravieuirea celor fr varice
esofagiene a fost peste 41 luni (tabel 82).
Prezena ascitei este un important factor prognostic i de decizie terapeutic, ns
prezena sa poate fi multifactorial (ciroz, extensie peritoneal, complicaie terapeutic), prin
urmare semnificaia sa clinic poate varia. n studiul nostru, nu au existat diferene semnificative
ntre categoriile alese de noi pentru a defini cantitatea lichidului de ascit (dei definirea acesteia
pe criterii imagistice rmne o problem de reproductibilitate). Totui, se observ o diferen
semnificativ statistic (p<0.001) ntre pacienii care au avut ascit, indiferent de gradul acesteia
i cei care nu au avut ascit. n ceea ce privete aspectul lichidului de ascit, datele noastre arat
o diferen de supravieuire ntre cei cu i fr ascit hemoragic (22,6 luni vs. 38,2 luni) dar
datele nu au semnificaie statistic (p=0.56) probabil din cauza numrului mic de pacieni cu
ascit hemoragic (tabelele 83 i 83). Hemoragia intraperitoneal poate fi oprit prin
chemoembolizarea n urgen, indiferent de nivelul bilurubinei (106). Din pcate, din cauza
dificultilor de comunicare dintre unitile spitaliceti i al resurselor limitate, pacienii notri nu
au beneficiat de o asemenea abordare.
Sindromul hepatorenal reprezint un factor de prognostic negativ semnificativ (p<0.001)
n studiul nostru i o complicaie major a cirozei (tabel 85). Profilaxia primar a peritonitei
bacteriene spontane poate amna apariia sindromului hepatorenal i crete supravieuirea (107).
Din acest motiv, am adoptat n managementul pacienilor cu CHC o atitudine profilactic a
sindromului hepatorenal. n plus, dei tratamentul sindromului este dificil i rareori ncununat de
succes, reuim s reevalum pacientul n astfel de situaii pentru a putea oferi opiuni de
tratament adaptate fiecrui pacient n parte (108).
Supravieuirea pacienilor a fost analizat n funcie de valorile AFP la nrolare i la
terminarea studiului. Din punctul nostru de vedere, datele nu au semnificaie pentru valorile la
nrolare (p=0.23) dar au semnificaie pentru valorile la ieirea din studiu (progresie, deces), aa
cum se observ n tabelele 86 89. Prin urmare, credem c valorile AFP nu au impact prognostic

29

nici mcar pentru neoplaziile ce exprim AFP, cu excepia prognosticului pe termen scurt.
Categoria cu cea mai mic supravieuire a fost a pacienilor cu AFP cuprins ntre 100 i 400.
Tratamentul local rmne baza terapiei cu potenial curativ. n mod clar, pacienii care au
beneficiat de tratament local au o supravieuire mai bun, mai ales prin selectarea cazurilor. n
braul cu tratament local supravieuirea a fost de 54,5 luni, fa de 30,3 luni n populaia fr
tratament local (figura 84). n concluzie, scopul monitorizrii pacienilor cu ciroz trebuie s fie
diagnosticul n condiii ce s permit utilizarea terapiilor curative. n plus, la cei cu boal extins,
un obiectiv nobil este ncercarea de a converti boala la operabilitate.
n studiul nostru, pacienii care au beneficiat de tratament sistemic au avut o supravieuire
inferioar celor fr terapie sistemic. Cel mai probabil, extinderea indicaiilor tratamentului cu
sorafenib la stadiile incipiente i intermediare trebuie fcut numai n situaia n care suntem
siguri c nicio metod de tratament local nu mai poate fi folosit. Totui analiza datelor este una
global i sunt necesare analize particularizate pe stadiile BCLC B i C (tabel 92).
Supravieuirea pacienilor cu tratament suportiv este mai redus deoarece aceti pacieni,
fiind simptomatici, au fost cei cu stadii avansate, ciroze decompensate, etc. Prin urmare, era de
ateptat ca pacienii ce necesit terapie suportic s aib o supravieuire mai redus. Astfel, cei
simptomatici au avut o supravieuire de 28,6 luni, n timp ce pacienii asimptomatici au avut o
supravieuire medie de 47,1 luni (tabel 93).
Rspunsul la tratament a fost evaluat pe criteriile RECIST 1.1. Pentru a defini o categorie
de rspuns, acesta a trebuit s se menin pe o perioad de minim 6 luni. Rspunsul complet i
parial nu pot fi evaluate cu exactitate deoarece au fost un numr mic de cazuri: unul pentru
rspunsul complet, respectiv 5 pentru cel parial i niciun eveniment (decese) nu a fost notat la
cele dou categorii. Boala stabil a fost observat la 71 de pacieni dintre care au decedat 37 la
finalul studiului iar mediana supravieuirii a fost de 36,7 luni. La pacienii cu boal progresiv,
mediana supravieuirii a fost de 25,4 luni (63 de pacieni i 60 de evenimente) (tabel 94).
Categoriile Child-Pugh la terminarea tratamentului pot fi utilizate ca factori prognostici
pe termen scurt. Clasa A a avut o supravieuire de 56 luni, clasa B de 25,5 luni iar clasa C de
12,5 luni (figura 88). Diferenele de supravieuire sunt semnificative din punct de vedere statistic
(p<0.001).
Stadiul BCLC-A a fost slab reprezentat i datele trebuie interpretate cu precauie. n orice
caz, supravieuirea pacienilor ce au beneficiat doar de tratament sistemic este mult inferioar
categoriilor ce au benificiat de tratament local. Este de ateptat ca pacienii ce nu pot beneficia de
terapii locale (cel mai probabil din motive operatorii i nu de rezecabilitate) s triasc mai puin.
Diferena, semnificativ din punct de vedere statistic (p=0.002), reflect importana tehnicilor
locale n prelungirea supravieuirii la aceti pacieni (figura 89).
Diferenele de supravieuire din stadiul BCLC-B nu au fost semnificative din punct de
vedere statistic. Aa cum era de ateptat, stadiul intermediar este unul dintre cele mai heterogene
stagii iar datele de supravieuire reflect absena unei metode de tratament ce ar putea produce
rezultate superioare. Mai mult, pacienii ce nu au beneficiat de tratament au o supravieuire
superioar (figura 90). Acest rezultat aparent paradoxal are o explicaie clinic derivat din
absena unui diagnostic de certitudine (histopatologic). Prin riscurile implicate de biopsia
hepatic, marea majoritate a pacienilor sunt luai n eviden doar pe criterii imagistice i
serologice. n marea majoritate a situaiilor, aceti pacieni sunt urmrii pentru a observa
caracterul evolutiv al leziunilor suspecte. Acestea se dovedesc, de multe ori, a fi macronoduli de
regenerare.

30

Chiar i n stadiul BCLC-C rezultatele terapiilor locale par a fi superioare (figura 91). n
mare parte, terapiile locale precum TACE sunt limitate de existena unui centru cu radiologie
intervenional i de anumite limitri ale bolii precum tromboza portal. Prin urmare, diferenele
de supravieuire pot deriva din diferenele de prognostic natural al pacienilor selectai pentru
proceduri locale.
Cele mai bune rezultate s-au obinut la pacienii care au beneficiat de tratament local sau
o combinaie de tratament local i sistemic.
La pacienii cu funcie hepatic modificat (Child-Pugh B), tratamentul local sau
combinaia de tratament local i terapie sistemic a fost superioar tratamentului sistemic singur
(tabel 100).
Din analiza supravieuirii pacienilor cu funcie hepatic depreciat (Child-Pugh C), se
observ c nu exist pacieni tratai chirurgical n aceast categorie. Pacienii ce au utilzat terapie
sistemic au trit mai mult dect cei ce au fost tratai doar simptomatic, ns diferena nu este
semnificativ din punct de vedere statistic (tabel 101).
Corelaiile ntre stadiile BCLC, clasele Child-Pugh i variabilele studiate
Corelaiile ntre stadiile BCLC, clasele Child-Pugh i variabilele studiate de noi,permit
cuantificarea omogenicitii bazei de date, a distribuiei egale a pacienilor i pot explica, uneori,
rezultatele obinute.
Se observ o distribuie uniform fumtorilor n categoriile BCLC, n relaie cu numrul
reprezentanilor inclui n categoria respectiv. Astfel, variaiile sunt de la 14,3% pentru stadiul
incipient, pn la 33,3% n stadiul terminal, cu o medie de 19,4%%. Aceeai distribuie omogen
a fumtorilor se identific i pentru categoriile Child-Pugh (tabelele 103 i 104). Dei distribuia
fumtorilor pare a fi uniform, nu acelai lucru putem spune i despre pacienii care au declarat
consumul de etanol. Analiza noastr evideniaz o distribuie neuniform a pacienilor
consumatori de etanol n categoriile BCLC i Child-Pugh, dar aceste diferene au semnificaie
statistic. Pacienii ce utilizeaz n mod abuziv etanolul au populat mai frecvent stadiile avansate
de boal i prezint o funcie hepatic depreciat la nrolarea n studiu. De altfel, aa cum am
artat i n analiza de supravieuire, abuzul de etanol poate avea un impact negativ n evoluia
clinic.
n ceea ce privete factorii de risc virali, tabelele 109 114 arat c, dei datele nu au o
semnificaie statistic nalt, distribuia pacienilor cu hepatit viral B a fost relativ uniform,
dar se evideniaz o inciden redus n stadiul terminal i clasa C Child-Pugh. Coinfecia viral
D a fost relativ rar. Deoarece prognosticul indus de coinfecia viral D este strns legat de
infecia viral B, se observ o distribuie asemntoare cu cea a hepatitei virale de tip B. Hepatita
viral C are o distribuie relativ uniform n categoriile BCLC i Child-Pugh. n mod particular,
pacienii cu hepatit viral C au avut, mai frecvent, o funcie hepatic depreciat. O analiz de
ansamblu a etiologiei viral, corelat cu categoriile BCLC i Child-Pugh demonstreaz
omogenicitatea distribuiei pacienilor n categoriile analizate (tabele 117, 118).
Aa cum era de ateptat, pacienii cu hepatite toxice au fost diagnosticai mai frecvent n
stadii avansate de boal (tabele 115, 116).
n tabelele 119 i 120 putem observa distribuia pacienilor cu steatoz hepatic. Numrul
cazurilor este mic, dar atunci cnd aceasta a fost incriminat, se observ c diagnosticul de CHC
a fost unul incipient iar funcia hepatic bine conservat. O posibil explicaie deriv, probabil,

31

din comportamentul acestor pacieni de a-i monitoriza mai frecvent evoluia patologiei de baz,
ceea ce a permis formularea unui diagnostic precoce.
Scorul ECOG face parte din stadializarea BCLC i, n acelai timp, funcia hepatic este
cuantificat n cadrul strii generale de sntate. n tabelele 121 i 122 observm c aceste
corelaii se realizeaz. n general, pacienii cu un status de performan bun populeaz stadiile
incipiente de boal i clasele A i B Child-Pugh.
n tabelele 123-125 regsim distribuia pacienilor n funcie de numrul de leziuni i
dimensiunile acestora n funcie de clasele Child-Pugh. Observm c exist o distribuie
uniform. Astfel, se pare c funcia hepatic restant nu a depins att de mult de volumul
tumoral, cu excepia tumorilor de foarte mari dimensiuni (mai mari de 10 cm) ce au influenat
negativ funcia hepatic. Deoarece datele au semnificaie statistic, nclinm s credem c
patologia hepatic de baz influeneaz mai mult funcia hepatic restant. n plus, tromboza
portal pare a avea un impact semnificativ asupra funciei hepatice restante. Tabelul 126
evideniaz acest lucru, cei mai muli pacieni cu tromboz portal regsindu-se n clasa C ChildPugh.
Tabelele 128-130 subliniaz preocuparea confirmrii histologice la pacienii cu tumori n
stadii incipiente i funcie hepatic bun. Avnd n vedere faptul c aceti pacieni sunt candidai
la terapii invazive, cu potenial curativ, confirmarea histologic a bolii devine o necesitate. n
ceea ce privete tratamentullocal, rezultatele par a fi contradictorii. Observm c transplantul
hepatic a fost indicat la pacieni cu stadiul BCLC C (dar cu funcie hepatic bun). O astfel de
abordare st i la baza eecului acestei metode terapeutice. Rigurozitatea stadializrii are o mare
importan la pacienii la care se propune o astfel de abordare. n schimb, indicaiile de rezecie
segmentar au fost respectate, cele mai multe cazuri fiind indicate n stadiul BCLC-A. Metodele
ablative au fost utilizate preferenial n stadiile BCLC-B i C.
Pacienii cu tratament sistemic se regsesc n toate stadiile BCLC, n proporii ce exprim
distribuia egal a pacienilor (tabel 134). Acelai lucru poate fi evidenial i n corelaiile cu
funcia hepatic restant (tabel 135).
Aa cum era de ateptat, tratamentul suportiv a fost utilizat mai mult la pacienii cu stadii
avansate i decompensare hepatic sever (tabelele 136-138).
Corelaiile dintre stadiul BCLC i rspunsul la tratament arat c (tabelele 139-142):
- nu s-au obinut beneficii la cei cu stadiul incipient i terminal (doar boal progresiv).
- la pacienii cu stadiul intermediar, stabilizarea bolii a fost identificat la 50% dintre
pacieni iar benificiul clinic s-a observat la la 67,9%.
- n stadiul avansat, s-a obinut stabilizarea bolii la 55,3% dintre pacieni dar rata
rspunsului parial i complet a fost mai mic dect n stadiul intermediar.
Prin urmare, beneficiul terapiei sistemice, evaluat pe criterii imagistice, se limiteaz doar
la stadiile intermediare i avansate.
Efectele toxice ale terapiei sistemice au o distribuie mai mare n stadiile intermediare i
avansate. Datele, prezentate n tabelul 143 arat c incidena efectelor adverse nu ine cont de
stadiul bolii. Datele de analiz a toxicitii la terapia sistemic au semnificaie statistic
(p=0.031, respetiv p<0.001). Totui, la analiza pe clasele Child-Pugh (tabel 146) se observ o
distribuie, dei asimetric, oarecum logic a efectelor adverse. Mai mult, innd cont de datele
de farmacokinetic a terapiei sistemice cu sorafenib (109, 110), credem c administrarea n
siguran a terapiei cu sorafenib depinde de funcia hepatic restant.
Corelaiile ntre numrul absolut al deceselor (deci nu supravieuirea pacienilor) i
stadiile BCLC arat o mortalitate de 85,7% pentru stadiul incipient, 51,2% pentru stadiul
32

intermediar, 70,2% pentru stadiul avansat i 100% pentru stadiul terminal. Valoarea mare a
deceselor n stadiul incipient poate avea mai multe explicaii dar cea mai plauzibil este dat de
rata nalt a complicaiilor dup procedee curative, precum transplantul hepatic. n ceea ce
privete corelaia cu funcia hepatic restant, numrul deceselor pn la terminarea perioadei de
urmrire a pacienilor a fost n concordan cu gradul afectrii hepatice. Mortalitatea la cei cu
clasa C este peste 95%.
Analiza parametrilor hematologici i biochimici nainte i dup nrolarea n studiu,
comparativ, pe stadiile BCLC i clasele Child-Pugh

Analiza impactului terapiei sistemice asupra constantelor hematologice i biochimice

arat , n majoritatea cazurilor, o ameliorarea a funciei de sintez a ficatului pe parcursul terapiei
sistemice i o deprecierea a markerilor de colestaz.
n concluzie, aa cum au fost formulate obiectivele studiului, conform planului de studiu, am
obinut urmtoarele date:
a. n ceea ce privete evaluarea funciei hepatice pe parcursul studiului:
i.
Se constat a depreciere a valorilor markerilor de colestaz, deprecierea fiind
semnificativ din punct de vedere statistic i cu semnificaie clinic. Odat cu
progresia neoplaziei, sindromul de colestaz are cea mai important progresie;
ii.
Markerii de hepatocitoliz sunt, adesea, crescui chiar de la diagnostic. Creterea
lor a fost lent i nu se coreleaz, din punct de vedere statistic, cu progresia
neoplaziei;
iii. Markerii de sintez hepatic au fost ameliorai sub tratamentul sistemic, indiferent
de stadiul neoplaziei sau de funcia hepatic restant.
b. n privina stabilirii gradului de siguran al terapiei cu sorafenib, la pacienii cu alte
stadii, cu excepia stadiului BCLC-C sau la cei cu funcie hepatic depreciat, indiferent
de stadiu, putem afirma c:
i.
Administrarea la cei cu stadiul BCLC-B nu numai c s-a fcut n limite de
siguran, dar a adus i un beneficiu de supravieuire semnificativ. Totui, trebuie
remarcat faptul c, prin durata mare de timp a administrrii terapiei cu sorafeib la
acest grup, efecte adverse precum pancreatita sau eritrodisestezia palmo-plantar
predomin;
ii.
Administrarea la pacienii cu stadiul BCLC-A nu a adus beneficii, dar lotul nu a
coninut un numr semnificativ de pacieni. Nu s-au observat efecte adverse
semnificative. Aceleai afirmaii sunt valabile i pentru stadiul D.
iii. Se pare c funcia hepatic restant a influenat incidena efectelor adverse, dar se
constat c i la cei cu funcie hepatic depreciat, administrarea poate fi fcut,
ns este necesar o monitorizare mai atent. La cei cu Child-Pugh clasa C, se
identific o inciden mai mare a pancitopeniilor i eritrodisesteziei palmoplantare.

33

CAPITOLUL X
Concluzii
1. Carcinomul hepatocelular rmne o important problem medical, cu impact social i
economic, prin incidena n continu creterei o mortalitate ridicat. Cu excepia stadiilor
incipiente i foarte incipiente, carcinomul hepatocelular este rareori vindecabil. Mai mult,
terapiile moleculare intite, dei aduc un beneficiu de supravieuire minim, au un pre de
cost mare.
2. Cei mai importani factori prognostici au fost: consumul de etanol, diagnosticul simultan
de ciroz i carcinom hepatocelular, stadiul BCLC, tromboza venei porte, scorul ChildPugh, prezena varicelor esofagiene, sindromul hepato-renal.
3. Tratamentul local poate prelungi supravieuirea pacienilor chiar i cnd se utilizeaz n
afara standardelor terapeutice. Acest beneficiu deriv, cel mai probabil din faptul c
pacienii cu CHC mor, cel mai adesea, ca urmare a progresiei locale a neoplaziei i nu ca o
consecin a extensiei extrahepatice. Totui, o astfel de atitudine trebuie utilizat cu
precauie prin individualizarea cazurilor, astfel nct beneficiile tratamentului invaziv s
fie justificate.
4. Eficacitatea terapiei sistemice n stadiile incipiente i terminale este controversat. n mod
surprinztor, exist un beneficiu pe ratele de rspuns la pacienii cu stadiu intermediar,
corelat cu un beneficiu de supravieuire. Extinderea indicaiilor terapiei sistemice cu
sorafenib la stadiile incipiente i intermediar trebuie fcut cu mare precauie, mai ales n
condiiile n care terapiile locale sunt disponibile.
5. Un tratament suportiv de calitate poate prelungi supravieuirea pacienilor cu funcie
hepatic depreciat ntr-o proporie chiar mai mare dect terapia sistemic antitumoral.
Aceste date arat c n unele situaii decesul pacienilor se produce mai degrab prin
decompensarea cirozei dect prin progresia neoplaziei. Prin urmare, cea mai bun
abordare a acestor pacieni este una multidisciplinar de la diagnostic, pn la deces.
6. Sigurana administrrii terapiei sistemice ine mai mult de funcia hepatic restant i nu
de stadiul afeciunii hepatice. n condiiile unei metabolizri preponderent hepatice i
parial renale, administrarea tratamentului cu sorafenib la pacienii cu funcie hepatic
depreciat trebuie efectuat n condiii de atent monitorizare.
7. Profilaxia CHC trebuie s devin principala preocupare n Romnia, n condiiiele unui
tratament ineficient pentru stadiile avansate. Msurile de profilaxie primar (vaccinarea),
secundar (screening-ul) dar i lrgirea accesului la terapiile antivirale sunt msuri
necesare n populaia noastr.

34

BIBKIOGRAFIE
1.
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun M. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2007;57:4266.
2.
Cancer IAfRo. GLOBOCAN 2008. Available from: http://globocan.iarc.fr/.
3.
Thomas MB, Zhu AX. Hepatocellular carcinoma: the need for progress. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(13):2892-9.
4.
Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced
hepatocellular carcinoma. The New England journal of medicine. 2008;359(4):378-90.
5.
Okuda K. [Epidemiology of hepatocellular carcinoma]. Gan to kagaku ryoho Cancer &
chemotherapy. 1996;23(9):1105-15.
6.
Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J
Clin. 2011;61(2):69-90.
7.
Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and
hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. Journal of hepatology.
2006;45(4):529-38.
8.
Clavien P-A. Malignant Liver Tumors Current and Emerging Therapies: Blackwell Publishing Ltd;
2010.
9.
Jarnagin WR. Management of small hepatocellular carcinoma: a review of transplantation,
resection, and ablation. Annals of surgical oncology. 2010;17(5):1226-33.
10.
DeVita H, and Rosenberg. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed: Wolters Kluwer
Health, Inc; 2009.
11.
Katyal S, Oliver JH, 3rd, Peterson MS, Ferris JV, Carr BS, Baron RL. Extrahepatic metastases of
hepatocellular carcinoma. Radiology. 2000;216(3):698-703.
12.
Morimoto Y, Nouso K, Wada N, Takeuchi Y, Kinugasa H, Miyahara K, et al. The involvement of
platelets in extra-hepatic metastasis of hepatocellular carcinoma. Hepatology research : the official
journal of the Japan Society of Hepatology. 2014.
13.
Senthilnathan S, Memon K, Lewandowski RJ, Kulik L, Mulcahy MF, Riaz A, et al. Extrahepatic
metastases occur in a minority of hepatocellular carcinoma patients treated with locoregional therapies:
analyzing patterns of progression in 285 patients. Hepatology. 2012;55(5):1432-42.
14.
Longmaid HE, 3rd, Seltzer SE, Costello P, Gordon P. Hepatocellular carcinoma presenting as
primary extrahepatic mass on CT. AJR American journal of roentgenology. 1986;146(5):1005-9.
15.
Pons F, Varela M, Llovet JM. Staging systems in hepatocellular carcinoma. HPB : the official
journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2005;7(1):35-41.
16.
European Association For The Study Of The L, European Organisation For R, Treatment Of C.
EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. Journal of
hepatology. 2012;56(4):908-43.
17.
Truty MJ, Vauthey JN. Surgical resection of high-risk hepatocellular carcinoma: patient selection,
preoperative considerations, and operative technique. Annals of surgical oncology. 2010;17(5):1219-25.
18.
Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK, Zorzi D, Ikai I, Curley SA, et al. Critical appraisal of the clinical
and pathologic predictors of survival after resection of large hepatocellular carcinoma. Archives of
surgery. 2005;140(5):450-7; discussion 7-8.
19.
Chok KS, Ng KK, Poon RT, Lo CM, Fan ST. Impact of postoperative complications on long-term
outcome of curative resection for hepatocellular carcinoma. The British journal of surgery.
2009;96(1):81-7.

35

20.
Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation
for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. The New England journal
of medicine. 1996;334(11):693-9.
21.
Hatu G, Brumboiu MI, Gorgan IN, Bocsan IS. Romanian blood donors screening: is it really
necessary and/or mandatory? Revista medico-chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi.
2013;117(3):741-6.
22.
Pojoga C, Dumitrascu DL, Pascu O, Grigorescu M, Radu C, Damian D. Impaired health-related
quality of life in Romanian patients with chronic viral hepatitis before antiviral therapy. European journal
of gastroenterology & hepatology. 2004;16(1):27-31.
23.
Wang X, Lin SX, Tao J, Wei XQ, Liu YT, Chen YM, et al. Study of liver cirrhosis over ten
consecutive years in Southern China. World journal of gastroenterology : WJG. 2014;20(37):13546-55.
24.
Fournel I, Cottet V, Binquet C, Jooste V, Faivre J, Bouvier AM, et al. Rural-urban differences in
the long-term risk of colorectal cancer after adenoma removal: a population-based study. Digestive and
liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the
Study of the Liver. 2014;46(4):376-82.
25.
Jonas JB, Nangia V, Rietschel M, Paul T, Behere P, Panda-Jonas S. Prevalence of depression,
suicidal ideation, alcohol intake and nicotine consumption in rural central India. The central India eye
and medical study. PloS one. 2014;9(11):e113550.
26.
Angkurawaranon C, Jiraporncharoen W, Chenthanakij B, Doyle P, Nitsch D. Urbanization and
non-communicable disease in Southeast Asia: a review of current evidence. Public health.
2014;128(10):886-95.
27.
Hatu G, Brumboiu MI, Czernichow P, Bocsan IS. The risk for hepatitis C infection in blood donors
in Cluj County, Romania. Transfusion clinique et biologique : journal de la Societe francaise de
transfusion sanguine. 2014;21(2):94-7.
28.
Luca AS, Dorobat C, Ursu RG, Luca MC, Vata A, Iancu LS. Epidemiological and laboratory features
of chronic hepatitis B cases in the interval 2010-2013. Revista medico-chirurgicala a Societatii de Medici
si Naturalisti din Iasi. 2014;118(2):479-84.
29.
Negro F. Hepatitis D Virus Coinfection and Superinfection. Cold Spring Harbor perspectives in
medicine. 2014;4(11).
30.
Sidharthan S, Kottilil S. Mechanisms of alcohol-induced hepatocellular carcinoma. Hepatology
international. 2014;8(2):452-7.
31.
Donato F, Tagger A, Gelatti U, Parrinello G, Boffetta P, Albertini A, et al. Alcohol and
hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women.
American journal of epidemiology. 2002;155(4):323-31.
32.
Duan XY, Pan Q, Yan SY, Ding WJ, Fan JG, Qiao L. High-saturate-fat diet delays initiation of
diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma. BMC gastroenterology. 2014;14(1):195.
33.
Nishio T, Hatano E, Sakurai T, Taura K, Okuno M, Kasai Y, et al. Impact of Hepatic Steatosis on
Disease-Free Survival in Patients with Non-B Non-C Hepatocellular Carcinoma Undergoing Hepatic
Resection. Annals of surgical oncology. 2014.
34.
Kuper H, Tzonou A, Kaklamani E, Hsieh C-C, Lagiou P, Adami H-O, et al. Tobacco smoking, alcohol
consumption and their interaction in the causation of hepatocellular carcinoma. International Journal of
Cancer. 2000;85(4):498-502.
35.
Llovet JM RS, Mazzaferro V, et al. SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced
hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):12.
36.
Wu S, Tu R, Liu G, Li H, Zhao Y. Characteristics suggestive of focal Fatty sparing from liver
malignancy on ultrasound in liver screening. Ultrasound quarterly. 2014;30(4):276-81.

36

37.
Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, Gareen IF, Grem JL, Inadomi JM, et al. National Institutes of
Health consensus development conference statement: management of hepatitis B. Hepatology.
2009;49(5 Suppl):S4-S12.
38.
Nebbia G, Peppa D, Maini MK. Hepatitis B infection: current concepts and future challenges.
QJM : monthly journal of the Association of Physicians. 2012;105(2):109-13.
39.
Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H, Reichen J, Hofmann WP, Zeuzem S, et al. Sustained
Virologic Response and Clinical Outcomes in Patients with Chronic Hepatitis C and Advanced Fibrosis.
Annals of internal medicine. 2007;147(10):677-84.
40.
Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained virologic response in
hepatitis B and C. Journal of hepatology. 2008;49(4):634-51.
41.
Chang M-H, Chen C-J, Lai M-S, Hsu H-M, Wu T-C, Kong M-S, et al. Universal Hepatitis B
Vaccination in Taiwan and the Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Children. New England Journal
of Medicine. 1997;336(26):1855-9.
42.
El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and
hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2004;126(2):460-8.
43.
Lai SW, Chen PC, Liao KF, Muo CH, Lin CC, Sung FC. Risk of hepatocellular carcinoma in diabetic
patients and risk reduction associated with anti-diabetic therapy: a population-based cohort study. The
American journal of gastroenterology. 2012;107(1):46-52.
44.
Yeung YP, Lo CM, Liu CL, Wong BC, Fan ST, Wong J. Natural history of untreated nonsurgical
hepatocellular carcinoma. The American journal of gastroenterology. 2005;100(9):1995-2004.
45.
Schwartz ME, Sung M, Mor E, Fisher A, Popescu I, Fiel I, et al. A multidisciplinary approach to
hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Journal of the American College of Surgeons.
1995;180(5):596-603.
46.
Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma.
Hepatology. 2002;35(3):519-24.
47.
Levy I, Sherman M. Staging of hepatocellular carcinoma: assessment of the CLIP, Okuda, and
Child-Pugh staging systems in a cohort of 257 patients in Toronto. Gut. 2002;50(6):881-5.
48.
Salerno F, Merli M, Cazzaniga M, Valeriano V, Rossi P, Lovaria A, et al. MELD score is better than
ChildPugh score in predicting 3-month survival of patients undergoing transjugular intrahepatic
portosystemic shunt. Journal of hepatology. 2002;36(4):494-500.
49.
Albers I, Hartmann H, Bircher J, Creutzfeldt W. Superiority of the Child-Pugh Classification to
Quantitative Liver Function Tests for Assessing Prognosis of Liver Cirrhosis. Scandinavian journal of
gastroenterology. 1989;24(3):269-76.
50.
Lee WM. Drug-Induced Hepatotoxicity. New England Journal of Medicine. 2003;349(5):474-85.
51.
King PD, Perry MC. Hepatotoxicity of Chemotherapy. The oncologist. 2001;6(2):162-76.
52.
King PD, Perry MC. Hepatotoxicity of chemotherapeutic and oncologic agents. Gastroenterology
clinics of North America. 1995;24(4):969-90.
53.
Lichtman SM, Villani G. Chemotherapy in the elderly: pharmacologic considerations. Cancer
control : journal of the Moffitt Cancer Center. 2000;7(6):548-56.
54.
Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, Castra L, Le Bail B, Adhoute X, et al. Diagnosis of cirrhosis
by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut. 2006;55(3):403-8.
55.
Shaheen AAM, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the Prediction of Hepatitis CRelated Fibrosis: A Systematic Review of Diagnostic Test Accuracy. The American journal of
gastroenterology. 2007;102(11):2589-600.
56.
Munteanu M, Ratziu V, Morra R, Messous D, Imbert-Bismut F, Poynard T. Noninvasive
biomarkers for the screening of fibrosis, steatosis and steatohepatitis in patients with metabolic risk
factors: FibroTest-FibroMax experience. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD.
2008;17(2):187-91.
37

57.
Dolmazashvili E, Zhamutashvili M, Svanidze M, Nizharadze N, Abutidze A. Fibroscan and
FibroTest/FibroMax to assess liver fibrosis/cirrhosis in patients with chronic HBV and HCV infection in
Georgia. Georgian Med News. 2008(165):83-7.
58.
Moitinho E, Escorsell , Bandi JC, Salmern JM, GarcaPagn JC, Rods J, et al. Prognostic value
of early measurements of portal pressure in acute variceal bleeding. Gastroenterology. 1999;117(3):62631.
59.
Kawano Y, Sasaki A, Kai S, Endo Y, Iwaki K, Uchida H, et al. Short- and long-term outcomes after
hepatic resection for hepatocellular carcinoma with concomitant esophageal varices in patients with
cirrhosis. Annals of surgical oncology. 2008;15(6):1670-6.
60.
Ishizawa T, Hasegawa K, Aoki T, Takahashi M, Inoue Y, Sano K, et al. Neither Multiple Tumors
Nor Portal Hypertension Are Surgical Contraindications for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology.
2008;134(7):1908-16.
61.
Lo G-H, Lin C-Y, Lai K-H, Malik U, Ng W-W, Lee F-Y, et al. Endoscopic injection sclerotherapy
versus conservative treatment for patients with unresectable hepatocellular carcinoma and bleeding
esophageal varices. Gastrointestinal Endoscopy. 1991;37(2):161-4.
62.
Bustamante J, Rimola A, Ventura P-J, Navasa M, Cirera I, Reggiardo V, et al. Prognostic
significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Journal of hepatology. 1999;30(5):8905.
63.
Romero-Gomez M, Boza F, Garcia-Valdecasas MS, Garciaa E, Aguilar-Reina J. Subclinical hepatic
encephalopathy predicts the development of overt hepatic encephalopathy. The American journal of
gastroenterology. 2001;96(9):2718-23.
64.
Runyon BA, Hoefs JC, Morgan TR. Ascitic fluid analysis in malignancy-related ascites. Hepatology.
1988;8(5):1104-9.
65.
Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso MDC, Sala M, et al. Natural history of
untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: Rationale for the design and evaluation of therapeutic
trials. Hepatology. 1999;29(1):62-7.
66.
Leung TWT, Tang AMY, Zee B, Lau WY, Lai PBS, Leung KL, et al. Construction of the Chinese
University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM staging system,
the Okuda staging system, and the Cancer of the Liver Italian Program staging system. Cancer.
2002;94(6):1760-9.
67.
Ng CK, Chan MH, Tai MH, Lam CW. Hepatorenal syndrome. The Clinical biochemist Reviews /
Australian Association of Clinical Biochemists. 2007;28(1):11-7.
68.
Wong F, Leung W, Al Beshir M, Marquez M, Renner EL. The outcome of patients with cirrhosis
and Type-1 hepatorenal sydrome treated with liver transplantation. Liver transplantation : official
publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver
Transplantation Society. 2014.
69.
Schepke M. Hepatorenal syndrome: current diagnostic and therapeutic concepts. Nephrology,
dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association European Renal Association. 2007;22 Suppl 8:viii2-viii4.
70.
Lu S-N, Wang J-H, Liu S-L, Hung C-H, Chen C-H, Tung H-D, et al. Thrombocytopenia as a surrogate
for cirrhosis and a marker for the identification of patients at high-risk for hepatocellular carcinoma.
Cancer. 2006;107(9):2212-22.
71.
Faivre S, Raymond E, Boucher E, Douillard J, Lim HY, Kim JS, et al. Safety and efficacy of sunitinib
in patients with advanced hepatocellular carcinoma: an open-label, multicentre, phase II study. The
lancet oncology. 2009;10(8):794-800.
72.
Lin MC, Wu CC, Ho WL, Yeh DC, Liu TJ, P'Eng FK. Concomitant splenectomy for hypersplenic
thrombocytopenia in hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Hepato-gastroenterology.
1999;46(26):630-4.
38

73.
Gomez D, Farid S, Malik HZ, Young AL, Toogood GJ, Lodge JPA, et al. Preoperative Neutrophil-toLymphocyte Ratio as a Prognostic Predictor after Curative Resection for Hepatocellular Carcinoma.
World journal of surgery. 2008;32(8):1757-62.
74.
Halazun KJ, Aldoori A, Malik HZ, Al-Mukhtar A, Prasad KR, Toogood GJ, et al. Elevated
preoperative neutrophil to lymphocyte ratio predicts survival following hepatic resection for colorectal
liver metastases. European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 2008;34(1):55-60.
75.
Azab B, Bhatt V, Phookan J, Murukutla S, Kohn N, Terjanian T, et al. Usefulness of the
Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Predicting Short- and Long-Term Mortality in Breast Cancer Patients.
Annals of surgical oncology. 2012;19(1):217-24.
76.
Yu M-W, Gladek-Yarborough A, Chiamprasert S, Santella RM, Liaw Y-F, Chen C-J. Cytochrome
P450 2E1 and glutathione S-transferase M1 polymorphisms and susceptibility to hepatocellular
carcinoma. Gastroenterology. 1995;109(4):1266-73.
77.
Yu M-W, Yang S-Y, Pan I-J, Lin C-L, Liu C-J, Liaw Y-F, et al. Polymorphisms in XRCC1 and
Glutathione S-Transferase Genes and Hepatitis BRelated Hepatocellular Carcinoma. Journal of the
National Cancer Institute. 2003;95(19):1485-8.
78.
Chen CJ, Yu MW, Liaw YF, Wang LW, Chiamprasert S, Matin F, et al. Chronic hepatitis B carriers
with null genotypes of glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphisms who are exposed to
aflatoxin are at increased risk of hepatocellular carcinoma. American Journal of Human Genetics.
1996;59(1):128-34.
79.
Tiemersma EW, Omer RE, Bunschoten A, vant Veer P, Kok FJ, Idris MO, et al. Role of Genetic
Polymorphism of Glutathione-S-Transferase T1 and Microsomal Epoxide Hydrolase in Aflatoxinassociated Hepatocellular Carcinoma. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2001;10(7):78591.
80.
White DL, Li D, Nurgalieva Z, El-Serag HB. Genetic variants of glutathione S-transferase as
possible risk factors for hepatocellular carcinoma: a HuGE systematic review and meta-analysis.
American journal of epidemiology. 2008;167(4):377-89.
81.
Tong MJ, el-Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis
C. The New England journal of medicine. 1995;332(22):1463-6.
82.
Chen SL, Morgan TR. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection. International
journal of medical sciences. 2006;3(2):47-52.
83.
Degos F, Christidis C, Ganne-Carrie N, Farmachidi JP, Degott C, Guettier C, et al. Hepatitis C virus
related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death. Gut. 2000;47(1):131-6.
84.
Cabibbo G, Compilato D, Genco C, Campisi G. Extrahepatic spread of hepatocellular carcinoma.
Panminerva Med. 2012;54(4):313-22.
85.
Kulik LM, Carr BI, Mulcahy MF, Lewandowski RJ, Atassi B, Ryu RK, et al. Safety and efficacy of
90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis. Hepatology.
2008;47(1):71-81.
86.
Chung Y-H, Song IH, Song B-C, Lee GC, Koh MS, Yoon H-K, et al. Combined therapy consisting of
intraarterial cisplatin infusion and systemic interferon- for hepatocellular carcinoma patients with
major portal vein thrombosis or distant metastasis. Cancer. 2000;88(9):1986-91.
87.
Ando E, Tanaka M, Yamashita F, Kuromatsu R, Yutani S, Fukumori K, et al. Hepatic arterial
infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis.
Cancer. 2002;95(3):588-95.
88.
Georgiades CS, Hong K, D'Angelo M, Geschwind J-FH. Safety and Efficacy of Transarterial
Chemoembolization in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein
Thrombosis. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2005;16(12):1653-9.
89.
Valla DC, Condat B. Portal vein thrombosis in adults: pathophysiology, pathogenesis and
management. Journal of hepatology. 2000;32(5):865-71.
39

90.
Yuen M-F, Cheng C-C, Lauder IJ, Lam S-K, Ooi CG, Lai C-L. Early detection of hepatocellular
carcinoma increases the chance of treatment: Hong Kong experience. Hepatology. 2000;31(2):330-5.
91.
Soreide O, Czemiak A, Bradpiece H, Bloom S, Blumgart L. Characteristics of fibrolamellar
hepatocellular carcinoma. The American Journal of Surgery.151(4):518-23.
92.
Craig JR, Peters RL, Edmondson HA, Omata M. Fibrolamellar carcinoma of the liver: A tumor of
adolescents and young adults with distinctive clinico-pathologic features. Cancer. 1980;46(2):372-9.
93.
Soreide O, Czemiak A, Bradpiece H, Bloom S, Blumgart L. Characteristics of fibrolamellar
hepatocellular carcinoma: A study of nine cases and a review of the literature. The American Journal of
Surgery. 1986;151(4):518-23.
94.
El-Serag HB, Davila JA. Is fibrolamellar carcinoma different from hepatocellular carcinoma? A US
population-based study. Hepatology. 2004;39(3):798-803.
95.
Roayaie S, Schwartz JD, Sung MW, Emre SH, Miller CM, Gondolesi GE, et al. Recurrence of
hepatocellular carcinoma after liver transplant: Patterns and prognosis. Liver Transplantation.
2004;10(4):534-40.
96.
Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver Transplantation
for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis. New England Journal of
Medicine. 1996;334(11):693-700.
97.
Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, et al. Early-Stage Hepatocellular
Carcinoma in Patients with Cirrhosis: Long-term Results of Percutaneous Image-guided Radiofrequency
Ablation. Radiology. 2005;234(3):961-7.
98.
Liang P, Dong B, Yu X, Yu D, Wang Y, Feng L, et al. Prognostic Factors for Survival in Patients with
Hepatocellular Carcinoma after Percutaneous Microwave Ablation. Radiology. 2005;235(1):299-307.
99.
Shibata T, Iimuro Y, Yamamoto Y, Maetani Y, Ametani F, Itoh K, et al. Small Hepatocellular
Carcinoma: Comparison of Radio-frequency Ablation and Percutaneous Microwave Coagulation
Therapy. Radiology. 2002;223(2):331-7.
100. Nomura F, Ohnishi K, Tanabe Y. Clinical features and prognosis of hepatocellular carcinoma with
reference to serum alpha-fetoprotein levels. Analysis of 606 patients. Cancer. 1989;64(8):1700-7.
101. Minagawa M, Makuuchi M, Takayama T, Ohtomo K. Selection criteria for hepatectomy in
patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus. Annals of surgery.
2001;233(3):379-84.
102. Cedrone A, Rapaccini GL, Pompili M, Aliotta A, Trombino C, De Luca F, et al. Portal vein
thrombosis complicating hepatocellular carcinoma. Value of ultrasound-guided fine-needle biopsy of the
thrombus in the therapeutic management. Liver. 1996;16(2):94-8.
103. Georgiades CS, Hong K, D'Angelo M, Geschwind J-FH. Safety and Efficacy of Transarterial
Chemoembolization in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein
Thrombosis. Journal of Vascular and Interventional Radiology.16(12):1653-9.
104. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. Design and endpoints of
clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(10):698711.
105. Attali P, Prod'homme S, Pelletier G, Papoz L, Ink O, Buffet C, et al. Prognostic factors in patients
with hepatocellular carcinoma attempts for the selection of patients with prolonged survival. Cancer.
1987;59(12):2108-11.
106. Okazaki M, Higashihara H, Koganemaru F, Nakamura T, Kitsuki H, Hoashi T, et al. Intraperitoneal
hemorrhage from hepatocellular carcinoma: emergency chemoembolization or embolization. Radiology.
1991;180(3):647-51.
107. Fernndez J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary Prophylaxis of
Spontaneous Bacterial Peritonitis Delays Hepatorenal Syndrome and Improves Survival in Cirrhosis.
Gastroenterology. 2007;133(3):818-24.
40

108. El-Serag HB, Siegel AB, Davila JA, Shaib YH, Cayton-Woody M, McBride R, et al. Treatment and
outcomes of treating of hepatocellular carcinoma among Medicare recipients in the United States: A
population-based study. Journal of hepatology. 2006;44(1):158-66.
109. Strumberg D, Richly H, Hilger RA, Schleucher N, Korfee S, Tewes M, et al. Phase I clinical and
pharmacokinetic study of the Novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor
BAY 43-9006 in patients with advanced refractory solid tumors. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(5):965-72.
110. van Erp NP, Gelderblom H, Guchelaar HJ. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors.
Cancer treatment reviews. 2009;35(8):692-706.

Anexa 3. Activitatea tiinific pe parcursul studiilor doctorale

Articole publicate n domeniul tezei

1. Hepatocellular carcinoma: insights in the biological treatment beyond sorafenib
Bogdan Gafton, Vlad Porumb, Simona Ungurianu, Mihai Vasile Marinca, Corina Cocea, Adina
Croitoru, Gheorghe Balan, Nicolae Miron, Tudor Eliade Ciuleanu, Lucian Miron
JBUON, vol.19, no.3, 2014.
2. Evaluation of Tumor Response to Systemic Therapy in Hepatocellular Carcinoma
B. Gafton, Prciu Simona, Murgule Elena, G. Blan
Revista Medico-chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi, 2012, Vol. 116, Nr. 4,
[ISBN 0048-7848]

Lucrri n curs de evaluare

Considerente etice n cercetarea la pacienii cu carcinom hepatocelular n Romnia.
Bogdan Gafton, Vlad Porumb, Simona Ungurianu, Mihai Vasile Marinca, Iulian Radu, Adina Croitoru,
Iulia Gramaticu, Lucian Miron, Gheorghe Blan.
Revista Romn de Bioetic.

41

Participri la Conferine i Simpozioane Naionale cu prezentri orale, postere sau abstracte,

n domeniul tezei:
1. Hepatocellular carcinoma: treatment perspectives and optimal trial choosing algorithm,
prezentare oral la CONFER, 2013
2. Results and complications of systemic therapy in patients with intermediate or advanced
stage of hepatocellular carcinoma (BCLC-B and BCLC-C) and impaired hepatic function
(Child-Pugh B or C) - abstract prezentare oral la CONFER, 2012
3. Systemic therapy of hepatocellular cancer - abstract i prezentare oral la Zilele
medicamentului XXI ed., Iai, Mai 2012
4. Response Evaluation in Solid Tumors - abstract i prezentare oral la Conferina
Naional, Zilele Oncologiei Ieene, 2011
5. Systemic therapy of hepatocellular carcinoma - standards and perspectives - abstract i
prezentare oral la Zilele Gastroenterologiei Ieene, Iai 2011
Autor al unor capitole de cri:
1. Autorul capitolului Terapia sistemica a carcinomului hepatocelular al crii Curs
intensiv de boli digestive, [ISBN 978-606-544-154-5]
2. Coautor al crii Oncologie general, [ISBN 978-606-544-092-0]

42