UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

GRIGORE. T. POPA IAI

FACULTATEA DE MEDICIN

IMUNOLOGIA BOLII LUPICE, CORELAII NTRE

PARAMETRII IMUNOLOGICI LA DEBUT I SUB
TERAPIE, N EVOLUIA BOLII
-REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT-

CONDUCTOR TIINIFIC,
PROF. UNIV. DR. Evelina MORARU

DOCTORAND,
Geanina Irina VASILACHE (CRICOV)

2014

CUPRINS
ABREVIERI...1
STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII
Capitolul 1.
INTRODUCERE 5
Capitolul 2.
EPIDEMIOLOGIA, ETIOLOGIA I PATOGENIA BOLII LUPICE
6
2.1. Epidemiologia bolii lupice.6
2.1.1. Inciden. Prevalen.6
2.1.2. Morbiditate. Mortalitate...7
2.1.3. Adolescena i boala lupic...7
2.2. Etiologia bolii lupice.....8
2.2.1. Factori genetici..............8
2.2.2. Factori hormonali.9
2.2.3. Factori de mediu.10
2.2.4. Lupusul indus medicamentos..10
2.3.Patogenia i imunologia bolii lupice..11
2.3.1. Patogenia bolii lupice..11
2.3.2. Imunologia bolii lupice...16
Capitolul 3.
SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC.....19
Capitolul 4.
TABLOUL CLINIC I BIOLOGIC AL LUPUSULUI ERITEMATOS
SISTEMIC....................................22
4.1. Manifestri de debut n lupus ....22
4.2. Manifestri n evoluia bolii lupice............23
4.3.Lupusul i sarcina......37
4.4. Fenomenul lupic la nou-nscut ...38
4.5. Tabloul biologic n lupus 39
4.6. Criterii de clasificare n lupusul eritematos sistemic...40
i

Capitolul 5.
COMPLICAIILE, TRATAMENTUL I EVOLUIA
LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC43
5.1. Complicaiile lupusului eritematos sistemic43
5.2. Tratamentul lupusului eritematos sistemic45
5.2.1. Msuri igieno-dietetice45
5.2.2. Terapia medicamentoas.46
5.3. Monitorizarea activitii bolii lupice53
5.4. Evoluia i prognosticul n lupusul pediatric...56
CONTRIBUII PERSONALE
Capitolul 6.
MOTIVAIA I OBIECTIVELE STUDIULUI PERSONAL57
6.1. Motivaia studiului...57
6.2. Obiectivele studiului58
Capitolul 7.
ASPECTE METODOLOGICE ALE CERCETRII59
7.1.Protocol de studiu.59
7.2. Metode de lucru60
7.3. Metode de prelucrare statistic a datelor62
Capitolul 8.
REZULTATE PRIVIND STUDIUL ASPECTELOR IMUNOLOGICE
N BOALA LUPIC LA COPIL68
8.1. Aspecte demografice ......68
8.2. Manifestri de debut n LESp..71
8.3. Aspecte corelaionale ntre manifestrile clinico-biologice la
debutul bolii i n dinamic.....76
8.4. Starea de nutriie n LESp...84
8.5. Corelaii ntre parametrii imunologici (titrul AcADNdc, C`3,
C`4) i activitatea bolii....87
8.6. Aspecte corelaionale privind manifestrile biologice i
parametrii imunologici .114
8.7. Corelarea parametrilor biologici cu activitatea bolii ....118
ii

8.8. Afectarea renal n LES ...129

8.9. Remisia n LESp versus schemele terapeutice .136
8.10. Analiza multivariat privind profilul clinico-biologic al
pacientului cu predispoziie la recdere n LES ....139
Capitolul 9.
DISCUII 141
Capitolul 10.
CONCLUZII 154
Capitolul 11.
PERSPECTIVELE STUDIULUI 156
BIBLIOGRAFIE 158
ANEXE
....174
ANEXA 1. Consimmntul informat al pacientului 174
ANEXA 2.Model de fi de urmrire al pacientului ..177
ANEXA 3. Prezentri de cazuri clinice ...179
LUCRRI PUBLICATE I ACCEPTATE N PERIOADA STUDIULUI
DOCTORAL

iii

LIST ABREVIERI SELECTIVE

AAN
Ac
AcACL
AcAFL
Ac antiADNdc
Ac anti-Sm
Ac anti 2-GP I
ACR
Ag
AI
AJI
ATS
AZA
C
CL
CRP
CS
CT
CYC
DXM
FR
HCQ
HLA
HTA
ICAM
IF
Ig
IL
IR
LA
LE
LEM
LES
LESp
LNP

-anticorpi anti-nucleari
-anticorpi
-Ac anticardiolipinici
-anticorpi antifosfolipidici
- anticorpi anti-ADN dublu catenari
- Ac anti-Smith
-anticorpi anti-b2-glicoprotein I
- American College of Rheumatology
- antigen
-autoimun
-Artrit juvenil idiopatic
-ateroscleroz
-Azathioprin
-complement
-celule lupice
-proteina C reactiv
-corticosteroizi
-corticoterapie
-Ciclofosfamida
-Dexametazon
-factor reumatoid
-Hidroxiclorochin
-human leukocyte antigen
-hipertensiune arterial
-Intercellular Adhesion Molecule 1
-imunofluorescen
-imunoglobulin
-interleukin
-insuficien renal
-anticoagulant lupic
-lupus eritematos
-lupus indus medicamentos
-lupus eritematos sistemic
-lupus eritematos pediatric
-lupus neuropsihiatric
4

MBG
ME
MMF
MP
MTX
NAV
NK
NL
PDN
SAFL
Th
VSH

-membran bazal glomerular

-microscopie electronic
-Mycophenolat de mofetil
-Metilprednisolon
-Methotrexat
-necroz avascular
-natural killer
-nefrit lupic
-Prednison
-sindrom antifosfolipidic
-T helper
-viteza de sedimentare a hematiilor

CUVINTE CHEIE-lupus eritematos sitemic, lupus pediatric, autoanticorpi

antiADNdc, AAN, patogenia bolii lupice, imunologia bolii lupice,
tratamentul bolii lupice.
MENIUNE
Teza de Doctorat cuprinde:
-partea general structurat n 5 capitole i partea personal organizat
n 6 capitole;
-un numr total de 127 Tabele, 98 Figuri ;
-o seciune cu 3 anexe;
-referinele bibliografice sunt n numr de 297 titluri;
-articole publicate i acceptate
Rezumatul Tezei de Doctorat cuprinde:
-un numr limitat, selectat de Tabele i Figuri, cu pstrarea
numerotrii lor din Tez
-bibliografia este selectiv, pstrnd, de asemenea, numerotarea din
Tez.

CONTRIBUII PERSONALE
CAPITOLUL 6
MOTIVAIA I OBIECTIVELE STUDIULUI
PERSONAL
6.1. Motivaia studiului
Lupusul eritematos sistemic este o boal cronic autoimun
caracterizat prin prezena autoanticorpilor mpotriva antigenelor proprii,
formarea de complexe imune i perturbri imunologice ce pot conduce la
afectarea oricrui organ n evoluie. Boala lupic este mai agresiv la copil n
comparaie cu boala adultului, la acest aspect contribuind i afectarea renal
care este mai frecvent i care semneaz practic de multe ori prognosticul
cazului.
Lucrarea i propune monitorizarea imunologic a pacienilor cu
Lupus eritematos sistemic, depistarea unor corelaii ntre parametrii
imunologici, terapia instituit i evoluia bolii.
n Romnia s-au efectuat i publicat puine cercetri privind boala
lupic la copil i n particular despre imunologia acestei boli. Prin urmare,
originalitatea tezei deriv att din patologia abordat ct i din tematica
dificil a acestei patologii.
Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Sfnta Maria Iai i n
particular Clinica II Pediatrie-este centrul regional pentru patologia autoimun
la copil, deservind practic toate judeele Moldovei. Prin urmare, pacienii luai
n studiu provin dintr-o arie geografic larg, aspect important pentru studiu.
Nu n ultimul rnd sarcina survenit pe boal lupic activ poate pune
probleme de ordin medical (pediatric, obstetrical) dar i de etic i de ordin
religios; este o situaie real cu care ne-am confruntat n practica de zi cu zi.
Pe lng aceste observaii, originalitatea temei este asigurat i de
dinamica excepional publicat n acest domeniu i de faptul c permite o
colaborare multidisciplinar (cardiologic, hematologic, nefrologic,
neurologic, psihiatric, dermatologic i nu n ultimul rnd obstetrical).
7

6.2. Obiectivele studiului

1. Prelucrarea datelor demografice n lotul de studiu reprezentat de pacienii
care ntrunesc criteriile de clasificare pentru lupus.
2. Realizarea unor corelaii clinico-biologice utile n diagnostic; prelucrarea
critic a datelor.
3. Studiul implicaiilor nutriionale n evoluia bolii i relaia cu msurile
terapeutice.
4. Relatarea i sugerarea unor modele evolutive n funcie de anumii
parametrii clinico-biologici ai tipului de disfuncie imun.
5. Monitorizarea imunologic activ i realizarea unor corelaii ntre aceti
parametri, terapie i evoluia bolii la nivelul diferitelor organe i sisteme
afectate.
6. Aprecierea rezultatelor terapiei n diverse regimuri de imunosupresie.
7. Susinerea pe argumente clinico-biologice prelucrate statistic a profilului
pacientului cu predispoziie la recdere.
8. Realizarea unor corelaii statistice ntre manifestrile clinico-biologice i
imunologice la debutul bolii i n dinamic.

CAPITOLUL 7
ASPECTE METODOLOGICE ALE
CERCETRII
Studiul propus este unul retro-prospectiv, al unui lot alctuit din 47 de
copii, cu vrsta cuprins ntre 6-19 ani, diagnosticai cu Lupus eritematos
sistemic, monitorizai i tratai n Clinica II Pediatrie a Spitalului Clinic de
Urgen pentru Copii Sfnta Maria-Iai, n perioada ianuarie 2003-august
2014 (intervalul de urmrire al pacienilor n cadrul studiului a fost de 12 ani).
Principalul criteriu de includere n studiu l constituie diagnostiul de
Lupus eritematos sistemic ce ntrunete criteriile necesare clasificrii
American College of Rheumatology(ARA)revizuite n 1997.
Criteriile de excludere din studiu au fost:
- copiii care nu ntrunesc criterii suficiente pentru diagnosticul de boal
lupic, avnd un sindrom lupus-like sau lupus incomplet;
- copiii cu afectare renal sever ce necesit supraveghere de
specialitate n Clinica de Nefrologie Pediatric.
7.1.Protocol de studiu
Frecvena vizitelor la medic a variat de la o dat/lun (pentru pacienii
instabili, la debut, care au necesitat o monitorizarea mai strns, precum i
pentru cei cu tratament imunosupresiv) i pn la de dou ori pe an pentru cei
care au intrat n remisiune sau au avut o activitate minim a bolii. Pentru
pacienii cu tratament cronic monitorizarea a fost impus (pe lng
supravegherea bolii n sine) i de determinarea toxicitii i efectelor
secundare ale medicamentelor.
Consimmntul informat al pacientului a fost adus la cunotin
aparintorilor/ tutorilor legali ai copilului, precum i pacientului, la fiecare
internare (Anexa 1).
S-a explicat familiei natura cronic a afeciunii, evoluia imprevizibil
i necesitatea unor internri regulate impuse de boal i de terapia acesteia. S-a
explicat de asemenea i protocolul de investigare, necesitatea monitorizrii
sistematice prin investigaii biologice i paraclinice. S-a discutat i despre
posibilitatea efecturii unor manevre invazive pe durata supravegherii, precum
medulogram, endoscopie, iar pentru endoscopie s-a realizat un consimmnt
9

informat separat, n care se explic procedura, riscurile anesteziei i ale

manevrei n sine.
Fiecare internare a cuprins anamnez, examen clinic minuios pe
aparate i sisteme, investigaii biologice de rutin i investigaii biologice
intite pentru monitorizarea activitii bolii i pentru decelarea efectelor
secundare ale terapiei. De asemenea, funcie de prezena unor noi
semne/simptome sau de existena complicaiilor, protocolul s-a lrgit adaptat
la caz i s-a completat cu investigaii paraclinice.
Pentru nregistrarea datelor s-a folosit o fi de urmrire a pacientului
(Anexa 2) efectuat dup un model adaptat necesitilor de investigare,
monitorizare i tratament ale bolii. Fia s-a completat cu toate datele la fiecare
prezentare a pacientului n clinic, iar pentru pacienii aflai deja n eviden sau consultat foile de observaie ale acestora de unde s-au notat datele necesare.
n final datele au fost sistematizate ntr-o baz de date Microsoft
Office Excel, n vederea prelucrrii statistice.
7.2. Metode de lucru
Anamneza
Pentru cazurile nou diagnosticate:
- s-a insistat n cadrul anamnezei asupra duratei de timp de la primele
manifestri i pn la prezentarea n clinic;
- pe simptomele de debut ale pacientului;
- pe prezena unor manifestri similare sau a altor manifestri
autoimune n cadrul familiei.
La cazurile aflate n eviden s-a insistat asupra semnelor i simptomelor care
pot:
- anuna recderea bolii;
- indica meninerea activitii bolii;
- semnala prezena unor efecte secundare ale terapiei.
Examenul clinic pe aparate i sisteme a presupus:
- aprecierea strii generale a pacientului;
- evaluarea statusului nutriional n relaie cu afeciunea autoimun
cronic i cu terapia cortizonic/imunosupresiv cu repercusiuni
negative pe dezvoltarea staturo-ponderal;
- examenul sistematic pe aparate i sisteme cu atenie deosebit asupra
manifestrilor caracteristice bolii (afectare cutanat, articular,
muscular, cardio-pulmonar, digestiv, neuropsihiatric);
10

surprinderea semnelor i simptomelor ce pot sugera recderea/efectele

secundare ale terapiei i ncercarea de a discerne care dintre acestea se
datoreaz bolii i care terapiei.
Investigaiile biologice s-au realizat n cadrul Laboratorului Spitalului
Clinic de Urgen Pentru Copii Sfnta Maria, Iai i n cadrul unor
laboratoare private (analizele care nu au fost disponibile din motive obiectivelips reactivi) i decontate de spital.
Investigaiile biologice au constat din analize de rutin, la care s-au
adugat investigaiile imunologice specifice bolii lupice i cele adresate
decelrii unor patologii subiacente necesare n luarea deciziei terapeutice.
Investigaiile paraclinice s-au efectuat n Spitalul Clinic de Urgen
Pentru Copii Sfnta Maria Iai i n Ambulatoriu integrat al spitalului.
Tratamentul de baz n boala lupic fr afectare renal sever este
reprezentat de corticoterapie, dar i de terapia imunosupresiv. Pacienii au
primit funcie de forma de afectare mai multe scheme terapeutice.
Toate schemele care conin cortizon au fost dublate de terapie
adjuvant ce a constat din preparate de calciu i protectoare gastrice, regim
alimentar desodat, evitarea consumului de dulciuri i grsimi n exces.
Intrarea n remisiune este definit de remiterea/ameliorarea
manifestrilor clinice i biologice (remiterea febrei, a elementelor cutanate, a
artralgiilor, diminuarea considerabil/remiterea sindromului inflamator, a
AcADNdc, fracia C3 a complementului, ameliorarea anemiei
intrainflamatorii, a leucopeniei).
-

11

CAPITOLUL 8
REZULTATE PRIVIND STUDIUL
ASPECTELOR IMUNOLOGICE N BOALA
LUPIC LA COPIL
8.1. Aspecte demografice
Incidena cazurilor de LESp
Lotul de studiu a fost constituit din 47 pacieni urmrii de-a lungul a
367 internri. Incidena cazurilor noi de LESp la numrul de internri/an este
detaliat n Fig. 8.1. Se remarc faptul c cele mai multe cazuri noi
diagnosticate au fost n 2013 (9 cazuri).

Fig. 8.1. Incidena cazurilor cu LESp n Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii
Sfnta Maria Iai

Repartiia pe sexe
Este remarcat predominana semnificativ a bolii lupice la pacienii
de sex feminin (80.9%, 38 cazuri) fa de cei de sex masculin (19.1% - 9
cazuri), ntr-un raport de 4.22:1 (Fig. 8.2.).

Fig.8.2. Frecvena LESp n funcie de sexul pacienilor

12

Mediul de provenien al pacienilor cu LESp

Analiza n funcie de mediul de provenien demonstreaz faptul c
cei mai muli pacieni provin din mediul rural, 76.6% fa de doar 23.4% din
mediul urban (Fig.8.3).

Fig.8.3. Frecvena LESp n funcie de mediul de provenien al pacienilor

Vrsta pacienilor cu LESp

Vrsta medie a pacienilor inclui n studiu a fost de 12.6 ani 3DS,
cu valori minime de 6 ani i maxime de 17.1 ani. Este remarcat de asemenea
faptul c 50% din cazurile intrate n studiu au vrsta mai mic de 12 ani
(medianavrst=12ani).
Distribuia cazurilor pe grupe de vrst evideniaz o frecven
maxim pentru grupa de vrst 12-14ani (13 cazuri-27.66%), ceea ce confirm
ipoteza predominanei bolii la pubertate i adolescen (Fig.8.4.).
Histogram: Varsta pacientilor cu LES
Kolmogorov-Smirnov d=.10744, p> .20; Lilliefors p<.20
Expected Normal
16
14

13

12
10

No. of obs.

10

0
4

10

12

14

16

18

varsta <= Category Boundary [ani]

Fig. 8.4. Histograma valorilor vrstei pacienilor pediatrici cu LESp

13

n cazul copiilor cu LESp de sex feminin este remarcat faptul c

acetia prezint o vrst medie (13.07ani3DS) semnificativ mai mare
(F=5.98, p=0.018, 95%CI) comparativ cu pacienii de sex masculin
(10.44ani2.31DS) (Fig. 8.5., Tabel 8.6.).
Categ. Box & Whisker Plot:

Varsta

F(1,45) = 5.9854, p = 0.0184; Kruskal-Wallis-H(1,47) = 6.1275, p = 0.0133

17
16
15

Varsta [ani]

14

13.07

13
12
11

10.44

10
9
8

Mean
MeanSE
MeanSD

7
feminin

masculin

Fig.8.5.Valorile medii vrstei pacienilor cu LESp versus sexul

Tabel 8.6. Testul pentru compararea valorilor medii ale vrstei pacienilor cu
LESp versus sexul

Testul ANOVA

F (95% interval de confiden)

p
5.985396
0.018396

8.2. Manifestri de debut n LESp

Manifestrile de debut obinuite sunt febra, artralgiile, rash-ul facial
(eritem n fluture), fatigabilitatea, astenia, scderea ponderal.
Cele mai frecvente manifestri de debut la lotul studiat au fost
artralgiile (40 cazuri-85.1%), urmate de febr (25 cazuri-53.2%)(Fig. 8.6.).

Fig.8.6. Manifestrile de debut n LESp

14

Manifestri rare de debut

Manifestri rare la debutul bolii n lotul studiat au fosttrombocitopenia 4 cazuri (8.5%), pericardita 5 cazuri (10.6%), alopecia-1 caz
(2.1%).

Interval de timp debut-diagnostic LESp

Intervalul mediu de timp de la debutul simptomelor la momentul
confirmrii diagnosticului a fost de 5.48.46 luni, cu valori minime de o
lun i maxime de 48 luni. Valorile intervalelor quartilice demonstreaz
faptul c 25% dintre pacienii cu LESp au fost diagnosticai dup 5 luni
de la debutul simptomelor (Fig.8.9.).
Histogram: Intervalul de timp de la primele simptome la diagnostic (luni)
14
12

12

Mean [luni] Std.Dev

5.424
8.455879

Minimum
1

Maximum
48

10

No. of obs.

9
8

6
5
4

13

14

48

0
1

12

interval [luni]

Fig. 8.9. Distribuia valorilor intervalului de debut-diagnostic LESp

8.3. Aspecte corelaionale ntre manifestrile clinico-biologice la

debutul bolii i n dinamic
Pericardita la debut i n dinamic

Fig.8.12.Repartiia cazurilor n funcie de frecvena cazurilor cu pericardit la

debut i n dinamic

15

Exist o asociere semnificativ ntre activitatea LES i prezena

pericarditei (2=7.53, p=0.0103, 95%CI), n 38.3% din cazuri a fost prezent
pericardita n dinamic (Fig.8.13, Tabel 8.13).

Fig.8.13. Repartiia cazurilor n funcie de pericardit versus activitatea LESp

Tabel 8.13. Parametrii estimai n testarea prezenei pericarditei i activitatea LESp
p
df=2
Chi-ptrat 2
95% interval de ncredere
7.534797
0.010359
Pearson Chi-ptrat - 2
M-L Chi-square
6.292903
0.04301
Coeficient de corelaie
-0.609642
0.03898
(Spearman Rank R)

Trombocitopenia la debut i n dinamic

Din numrul total de cazuri luate n studiu se remarc faptul c
trombocitopenia a fost prezent la debut n 4 cazuri (8.5%), iar n dinamic, pe
parcursul bolii a fost prezent ntr-un procent variabil de cazuri (0%-16% )
funcie de momentul evalurii i numrul cazurilor evaluate (Fig.8.14.).

Fig.8.14. Repartiia cazurilor n funcie de frecvena cazurilor cu trombocitopenie

la debut i n dinamic

16

Exist o asociere semnificativ ntre activitatea LESp i prezena

trombocitopeniei (2=8.04, p=0.0132, 95%CI), n 27.7% din cazuri a fost
prezent trombocitopenia n dinamic (Fig. 8.15., Tabel 8.16.).

Fig.8.15.Repartiia cazurilor n funcie de trombocitopenie versus activitatea LESp

Tabel 8.16. Param. estimai n testarea prezenei trombocitopeniei i activitii
LESp

df=2

Chi-ptrat 2

Pearson Chi-ptrat - 2
M-L Chi-square
Coeficient de corelaie
(Spearman Rank R)

8.045819
7.726747

p
95% interval de ncredere
0.013228
0.005708

-0.716029

0.04743

Pericardita i trombocitopenia: corelaia cu parametrii

imunologici(ADNdc, C`3, C`4)
Pericardit versus Ac antiADNdc. Ac antiADNdc prezint valori
semnificativ mai mari n cazul prezenei pericarditei att la debut ct i n
dinamic (F=11.05, p=0.0094, 95%CI) (Fig.8.16., Tabel 8.18.).
Categ. Box & Whi sker Pl ot: Ac anti ADNdc vs. peri cardi ta
F(2,48) = 11.0517, p = 0.00949; Kruskal -Wal l i s-H(2,51) = 1.7088, p = 0.4255
300
250

Ac antiADNdc

200
125.00

150

99.95
100

91.66

50
0
-50
-100
absenta

debut

di nam i ca

M ean
M eanSE
M eanSD

peri cardi ta

Fig.8.16.Valorile medii ale Ac antiADNdc versus pericardit

17

Tabel 8.18.Testul pentru compararea valorilor medii ale Ac antiADNdc

versus pericardit

F (95% interval de confiden)

p
11.051719
0.009496

Testul ANOVA

Pericardit versus C`3

Valorile C`3 sunt semnificativ mai mici n cazul pericarditei la debut
(F=7.22, p=0.035, 95% CI), acestea n dinamic prezentnd valori uor
crescute ns inferioare cazurilor n care pericardita a fost absent (Fig. 8.17.,
Tabel 8.20.).
Categ. Box & Whisker Plot: C'3 (90-120 mg/dl)
F(2,28) = 7.2273, p = 0.03548; KW-H(2,31) = 8.1452, p = 0.0170
180
160
140

C'3

120

115.3

100
80
56.3
60

43.0

40
20
absenta

debut

dinamica

Mean
MeanSE
MeanSD

pericardita

Fig. 8.17.Valorile medii ale C`3 versus pericardit

Tabel 8.20.Testul pentru compararea valorilor medii ale C`3 versus pericardit

Testul ANOVA

F (95% interval de confiden)

p
7.227291
0.0354797

Trombocitopenie versus Ac antiADNdc

Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut n cazul
prezenei trombocitopeniei, iar n dinamic valorile se normalizeaz (F=6.338,
p=0.0271, 95%CI) (Fig.8.19., Tabel 8.24.).

18

Categ. Box & Whi sker Pl ot: Ac anti ADNdc

F(2,48) = 6.3381, p = 0.027148; KW-H(2,51) = 11.9129, p = 0.03843
300
250

Ac antiADNdc

200
150

129.4

95.0
100

17.0

50
0
-50
-100
absenta

debut

di nami ca

Mean
MeanSE
MeanSD

tromboci topeni e

Fig.8.19.Valorile medii ale Ac antiADNdc versus trombocitopenie

Tabel 8.24.Testul pentru compararea valorilor medii ale Ac antiADNdc versus
trombocitopenie

F (95% interval de confiden)

p
6.338
0.0271

Testul ANOVA

Trombocitopenie versus C`3

Valorile C`3 sunt semnificativ mai mici att la debut ct i n
dinamic n cazul prezenei trombocitopeniei (F=15.506, p=0.0239, 95%CI)
(Fig.8.20., Tabel 8.26.).
Categ. Box & Whi sker Pl ot: C'3 (90-120 mg/dl )
F(2,28) = 15.5064, p = 0.02391; KW-H(2,31) = 6.9419, p = 0.01393
180
160

C'3 (90-120 MG/DL)

140
120

112.7

100
80
62.0
60

40.5

40
20
absenta

debut

di nami ca

Mean
MeanSE
MeanSD

tromboci topeni e

Fig.8.20.Valorile medii ale C`3 versus trombocitopenie

19

Tabel 8.26.Testul pentru compararea valorilor medii ale C`3 versus

trombocitopenie

Testul ANOVA

F (95% interval de confiden)

p
15.506
0.0239

8.4. Starea de nutriie n LESp

n lotul luat n studiu s-a remarcat faptul c 34 de pacieni (72.34%)
au avut un status nutriional normal evaluat pe baza indicatorilor
antropometrici (BMI, DS), 8 pacieni (17.02%) au prezentat hipotrofie
ponderal, iar 5 pacieni (10.64%) au avut exces ponderal (Fig.8.22.).

Fig.8.22. Starea de nutriie n LESp la debut

Evaluarea valorilor parametrilor imunologici versus starea de

nutriie
Se constat faptul c statusul nutriional normal se coreleaz direct cu
titrul mediu crescut al AcADNdc (114.55 UI/ml), n timp ce n cazul excesului
ponderal i al hipotrofiei valorile medii ale acestor anticorpi sunt mai mici
(55.11UI/ml, respectiv 31.02UI/ml), semnificativ statistic (p=0.025)
(Fig.8.23.).

20

Categ. Box & Whisker Plot: C'3 vs. starea de nutritie

F(2,28) = 5.0668, p = 0.01455; Kruskal-Wallis-H(2,31) = 4.5521, p = 0.01693
180

160

140

C'3 (mg/dl)

118.25
114.26

120

100
76.14
80

60
Mean
MeanSE
MeanSD

40
hipotrofie

normoponderal

exces ponderal

Stare de nutritie

Fig. 8.23.Valorile medii ale Ac antiADNdc n LESp versus starea de nutriie

De asemenea, statusul nutriional normal i excesul ponderal se

coreleaz direct cu valori medii crescute ale fraciei C`3 a complementului
(114.26mg/dl, respectiv 118.25mg/dl) , n timp ce n cazul hipotrofiei valorile
medii ale C`3 sunt sczute (76.14mg/dl), cu semnificaie statistic (p=0.0145)
(Fig.8.24.).
Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc vs. starea de nutritie
F(2,48) = 11.4117, p = 0.02537; Kruskal-Wallis-H(2,51) = 12.0303, p = 0.03624
300
250

Ac antiADNdc (n<20u/l)

200
150
114.55
55.11

100
31.02
50
0
-50
-100
hipotrofie

normoponderal

exces ponderal

Mean
MeanSE
MeanSD

Stare de nutritie

Fig.8.24.Valorile medii ale C`3 n LESp versus starea de nutriie

21

8.5. Corelaii ntre parametrii imunologici

(titrul AcADNdc, C`3, C`4) i activitatea bolii
Ac antiADNdc
Valoarea medie a Ac antiADNdc la internare n LESp a fost de 97.10
145.54 DS, nregistrndu-se valori minime de 0.05 UI/ml i maxime de 600
UI/ml. Valorile quartilice indic faptul c 25% din cazuri au prezentat valori
ale Ac antiADNdc mai mari de 97.00 UI/ml (Q75=97.00 UI/ml), iar 50%
dintre acetia prezentau valori mai mari de 39.0 UI/ml (mediana=39.0 UI/ml)
(Fig.8.26.).
Histogram: Ac antiADNdc
Kolmogorov-Smirnov d=.25537, p<.01 ; Lilliefors p<.01
Expected Normal
35

30

28

No. of obs.

25

20

15

10
7
5

4
0

0
-100

-50

0
0

50

100

150

0
200

250

300

1
350

0
400

0
450

500

550

600

X <= Category Boundary

Fig.8.26. Histograma valorilor Ac antiADNdc la internare n LESp

Ac antiADNdc versus statusul bolii

Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mici n cazul remisiei
LES (F=11.64, p=0.0205, 95%CI) (Fig.8.27.).
Categ. Box & Whi sker Pl ot: Ac anti ADNdc
F(1,49) = 11.6451, p = 0.02057; Kruskal -Wal l i s-H(1,51) = 10.5782, p = 0.02090
300
250

Ac antiADNdc

200
150

104.36

100
33.77
50
0
-50
-100
LES acti v

LES remi si une

Mean
MeanSE
MeanSD

stare LES

Fig. 8.27. Valorile medii ale Ac antiADNdc n LESp versus statusul bolii

22

Evaluarea prediciei Ac antiADNdc n rspunsul pozitiv la

tratamentul LESp
Analiza curbei ROC a demonstrat faptul c valorile Ac antiADNdc n
evoluie pot fi considerate predictive pentru remisia LESp. Interpretarea s-a
fcut pe baza ariei de sub curb ce a indicat o putere de predicie semnificativ
(p=0.0219, 95%CI) a valorilor Ac antiADNdc privind remisia LESp(AUCAc
antiADNdc =0.838, 95%CI[0.4630.814]) (Tabel 8.36., Fig.8.29.).
Tabel 8.36. Parametrii estimai n analiza curbei ROC

Aria de sub curba ROC

AUC
Aria de
Nivel de
sub Eroare
b 95% Interval de confiden
semnificaie.
curb Std.
(p)
Limita inf. Limita sup.
(AUC)
Ac antiADNdc
.838 .090
.0219
.463
.814
b. Ipoteza nul: aria = 0.5
Variabile
testate

Fig. 8.29. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicia

remisiei pe baza Ac antiADNdc

23

C`3
Histogram: C'3 (90-120 mg/dl)
Kolmogorov-Smirnov d=.12103, p> .20; Lilliefors p> .20
Expected Normal
20

19

18
16
14

No. of obs.

14
12
10
8

6
4

2
90-120 mg/dl

0
0

50

100

150

200

250

C'3 <= Category Boundary

Fig.8.30. Histograma valorilor C`3 la internare n LESp

C`3 versus statusul bolii

n funcie de statusul bolii a fost evaluat nivelul C`3. Astfel, se
remarc faptul c valorile C`3 sunt semnificativ mai mari n cazul remisiei
LESp (F=9.01, p=0.039, 95%CI) (Fig. 8.31.).
Categ. Box & Whisker Plot: C'3 (90-120 mg/dl)
F(1,29) = 9.0106, p = 0.039185; Kruskal-Wallis-H(1,31) = 9.1607, p = 0.036885
220
200

C'3 (90-120 mg/dl)

180
148.1

160
140
120
104.6
100
80
60
40
LES activ

LES remisiune

Mean
MeanSE
MeanSD

stare LES

Fig.8.31.Valorile medii ale C`3 n LESp versus statusul bolii

Evaluarea prediciei C`3 n rspunsul pozitiv la tratamentul LESp

Analiza curbei ROC a demonstrat faptul c valorile C`3 n evoluie
pot fi considerate predictive pentru remisia LES. Interpretarea s-a fcut pe
baza ariei de sub curb ce a indicat o putere de predicie semnificativ
24

(p=0.008, 95%CI) a valorilor crescute ale C`3 privind remisia LES, (AUCC`3
=0.898, 95%CI[0.6450.95]) (Tabel 8.40., Fig. 8.33.).
Tabel 8.40. Parametrii estimai n analiza curbei ROC
Aria de sub curba ROC
AUC
Nivel de
Aria de
Eroare
Variabile testate sub curb
semnificaie.b 95% Interval de confiden
Std.
(p)
(AUC)
Limita inf.
Limita sup.
C`3
.898
.078
.008
.645
.950
b. Ipoteza nul: aria = 0.5

Fig. 8.33. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicia

remisiei pe baza C`3

Imunoglobulina IgA

Med
ie
IgA
627.
7

Tabel 8.45.Valorile IgA la internare n LESp

Media
Dev.st Er.st Mi
Media
Max Q25
+95
d
d
n
na
95%
%
377. 878.
118. 20. 1404. 249.
486.8
355.0
4
0
1
4
0
9
25

Q75
966.
2

Histogram: IgA la internare

Kolmogorov-Smirnov d=.24172, p> .20; Lilliefors p<.05
Expected Normal
moment=internare
9

8
7

No. of obs.

2
1

50
0

150
100

250
200

350
300

1
0

IgA (90-450mg/dl )

0
-50

450
400

550
500

650
600

750
700

850
800

900

950
1050
1150
1250
1350
1450
1550
1000
1100
1200
1300
1400
1500

IgA mg/dl <= Category Boundary

Fig. 8.38. Histograma valorilor IgA la internare n LESp

Imunoglobulina IgA versus statusul bolii

n funcie de statusul bolii a fost evaluat nivelul IgA. Astfel, se
remarc faptul c valorile IgA scad semnificativ n cazul remisiei LESp
(F=7.69, p=0.036, 95%CI) (Tabel 8.46., Fig. 8.39.).
Tabel 8.46.Valorile IgA n LESp versus statusul bolii
Media
-95%
+95%

Dev.std

Er.std

Min

Max

Q25

480.38

347.77

612.99

414.65

65.56

1.31

1404.00

188.25

330.89

858.15

211.27

146.44

276.11

84.35

28.12

2.80

293.45

200.85

223.27

253.98

Mediana

F(1,47) = 7.697, p = 0.03606;

Categ. Box & Whi sker Pl ot: IgA (90-450mg/dl )
F(1,47) = 7.6979, p = 0.03606; Kruskal -Wal l i s-H(1,49) = 3.0849, p = 0.02790
1000
900
800
700

IgA [mg/dl]

LES
activ
LES
remisie

Media
IgA

600
480.4

500
400

211.3

300
200
100
0
LES acti v

LES remi si une

Mean
MeanSE
MeanSD

Stare LES

Fig. 8.39.Valorile medii ale IgA n LESp versus statusul bolii

26

Q75

Evaluarea n dinamic a IgA n LESp

Valorile IgA n dinamic prezint scderi n cazul LESp activ ns
aceste valori se menin la nivel superior fa de cele ale cazurilor ce au
prezentat remisiune (F=140.56, p=0.0190, 95%CI) (Tabel 8.47., Fig. 8.40.).
Tabel 8.47.Valorile IgA n LESp versus statusul bolii
Media
Media
Dev.std
Er.std
Dev.std
IgA
IgA
Moment
(internare)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17

LES activ
627.6
486.8
118.1
259.6
429.9
157.8
78.9
223.7
513.46 471.3
235.7
249.5
478.5
231.2
28.4
2.8
358
125.6
31.4
214.8
797.1
509.3
294.0
263.63
639.01 95.6
52.7
293.45
573
168.9
44.8
253.98
536.4
236.4
69.8
253.18
518.3
178.9
89.7
210.52
497.6
125.9
78.4
199.78
369.47 25.0
17.7
223.27
300.5
61.0
43.1
200.85
345.8
256.17 89.54
184.7
319.7
126.87 23.6
199.4
391.3
148.9
34.8
287.4
371.8
168.78 76.3
210.6
F(1,47) = 140.56933, p = 0.0190550;

27

Er.std

LES remisie
116.8
127.5
169.4
1.6
157.6
163.9
174.8
251.6
197.4
106.8
92.5
87.6
91.4
107.3
116.2
144.8
116.8

34.6
69.1
49.5
0.8
75.6
85.9
77.6
64.2
58.3
42.5
15.8
18.6
11.7
12.9
9.5
8.4
7.9

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)

Values IgA (90-450 mg/dl)

IgA - in dinamica
1000
950
900
850
800
750
700
650
600
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
-50
-100
-150
-200
-250
-300
-350
-400
-450
-500

797.1
639.0
627.7
513.5

573.0
536.4
478.5

518.3
497.6
369.5

430.0

358.0

391.3
345.8

371.9

300.5
319.7

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

LES ACTIV
LES REMISIUNE

MOMENT (internare)

Fig. 8.40.Valorile medii ale IgA n dinamic, n LESp versus statusul bolii

Evaluarea predicieiIgA n rspunsul pozitiv la tratamentul LESp

Analiza curbei ROC a demonstrat faptul c valorile IgA n evoluie
pot fi considerate predictive pentru remisia LESp. Interpretarea s-a fcut pe
baza ariei de sub curb ce a indicat o putere de predicie semnificativ
(p=0.047, 95%CI) a valorilor IgA privind remisia LES, (AUCIgA=0.689,
95%CI[0.5420.835]) (Tabel 8.48., Fig. 8.41.).
Tabel8.48. Parametrii estimai n analiza curbei ROC
Aria de sub curba ROC
Nivel de
AUC
Aria de
Eroare
Variabile testate sub curb
semnificaie.b
95% Interval de confiden
Std.
(p)
Limita inf.
Limita sup.
(AUC)
IgA
0.689
0.075
0.0479
0.542
0.835
b. Ipoteza nul: aria = 0.5

28

Fig. 8.41. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicia

remisiei pe baza IgA

Imunoglobulina G
Tabel 8.49. Valorile IgG la internare n LESp
Media
-95%
+95%
284.2 1870.8

Medie
IgG
1077.5

Dev.std

Er.std

Min

Max

Q25

Mediana

Q75

1595.3

376.0

49.6

6824.0

172.4

482.5

1478.6

Histogram: IgG mg/dl (800-1800)

Kolmogorov-Smirnov d=.25967, p<.15 ; Lilliefors p<.01
Expected Normal
Include condition: moment=internare
16
14

13

No. of obs.

12

11

10
8

1
IgG: 800-1800 mg/dl

0
0
-500

500
0

1500
1000

2500
2000

3500
3000

4500
4000

5500
5000

6500
6000

7500
7000

X <= Category Boundary

Fig. 8.42. Histograma valorilor IgG la internare n LESp

29

Imunoglobulina IgG versus statusul bolii

n funcie de statusul bolii a fost evaluat nivelul IgG. Astfel, se
remarc faptul c valorile IgG nu se modific semnificativ n cazul remisiei
LESp (F=0.1126, p=0.738, 95%CI) (Tabel 8.50., Fig.8.43.).
Tabel 8.50.Valorile IgG n LESp versus statusul bolii
LES
activ
LES
remisie

Media
IgG

Media
-95%
+95%

Dev.std

1176.8

778.7

1574.8

1211.0

1315.6

955.4

1675.8

468.6

Er.std

Min

Max

Q25

Mediana

Q75

196.4

49.6

6824.0

208.0

929.4

1561.4

156.2

877.8

2127.0

936.9

1032.6

1619.9

F(1,47) = 0.1126, p = 0.738;

Categ. Box & Whisker Plot: IgG

F(1,45) = 0.1126, p = 0.7387; Kruskal-Wallis-H(1,47) = 1.4827, p = 0.2233
2600
2400
2200
2000
IgG (800-1800 mg/dl)

1800
1600
1315.6

1400

1176.8

1200
1000
800
600
400
200
0
-200
LES activ

LES remisiune

Mean
MeanSE
MeanSD

stare LES

Fig. 8.43.Valorile medii ale IgG n LESp versus statusul bolii

Evaluarea n dinamic a IgG n LESp

Valorile IgG n dinamic prezint scderi n cazul LESp activ ns
aceste valori se menin la nivel comparativ fa de cele ale cazurilor ce au
prezentat remisiune (F=0.1126, p=0.738, 95%CI) (Tabel 8.51., Fig. 8.44.).

30

Tabel 8.51.Valorile IgG n LESp versus statusul bolii

Media
Media
Dev.std
Er.std
Dev.std
IgG
IgG
Moment
(internare)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16

LES activ

LES remisie

1077.501
1853.4
896.5
477.645
749.86
1692.08
1553.51
1017
1191.02
1587.6
2411.17
1730.79
1561.43
1160.72
1104.7
989.4
F(1,47) = 0.1126, p = 0.7387;

2127
1835.77
1619.85
1521.5
1032.62
976.92
936.91
911.96
877.8
812.6
798.6
754.2
768.9
780.7
785.2
776.2

Er.std

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)

IgG (800-1800 mg/dl)
4500
4000
3500

Values [mg/dl]

3000
2500

2127.0
1835.8
1619.8

2000

1521.5

1500

1032.6
936.9

1000
976.9

877.8
912.0

500

798.6

812.6

754.2

768.9
776.2
785.2
780.7

0
-500
-1000
1

9 10 11 12 13 14 15 16 17

LES ACT IV
LES REMISIUNE

MOMENT (internare)

Fig. 8.44.Valorile medii ale IgG n dinamic n LESp versus statusul bolii

31

Evaluarea predicieiIgG n rspunsul pozitiv la tratamentul LESp

Analiza curbei ROC a demonstrat faptul c valorile IgG n evoluie nu
pot fi considerate predictive pentru remisia LES. Interpretarea s-a fcut pe
baza ariei de sub curb ce a indicat o putere de predicie nesemnificativ
(p=0.224, 95%CI) a valorilor IgG privind remisia LES, (AUCIgG=0.368,
95%CI[0.2040.533]) (Tabel 8.52., Fig. 8.45.).
Tabel 8.52. Parametrii estimai n analiza curbei ROC
Aria de sub curba ROC
AUC
Nivel de
Aria de
Eroare
95% Interval de confiden
Variabile testate sub curb
semnificaie.b
Std.
(p)
(AUC)
Limita inf.
Limita sup.
IgG
.368
.084
.224
.204
.533
b. Ipoteza nul: aria = 0.5

Fig. 8.45. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicia

remisiei pe baza IgG

Celule lupice (CL)-au fost prezente la 18 pacieni (38.3%) (Fig.

8.54.).

Fig. 8.54. Frecvena celulelor lupice n LESp

32

Studiul prezenei celulelor lupice n cazul stadiului LESp a demonstrat

o frecven (4.3%) semnificativ mai mic (2=6.54, p=0.01053, 95%CI) a
cazurilor la care s-au identificat celule lupice i boala a nregistrat remisie
(Fig. 8.55., Tabel 8.63.).

Fig. 8.55. Frecvena celulelor lupice versus remisia LESp

Tabel 8.63. Parametrii estimai n asocierea prezenei CL versus remisia LESp
p
df=1
Chi-ptrat 2 95% interval de ncredere
5.400000
0.02014
Pearson Chi-ptrat - 2
6.542686
0.01053
M-L Chi-square
Coeficient de corelaie
-0.671642
0.02003
(Spearman Rank R)

Evaluarea n dinamic a frecvenei celulelor lupice n LESp

Se constat faptul c frecvena cazurilor ce au prezentat remisiunea
LESp a crescut semnificativ n dinamic n cazul absenei CL (Fig. 8.57.).

Fig. 8.57. Frecvena celulelor lupice versus LESp remisie/momentul internrii

33

Evaluarea prediciei prezenei CL n rspunsul pozitiv la

tratamentul LESp
Analiza curbei ROC a demonstrat faptul c prezena celulelor lupice
n evoluie poate fi considerat predictiv pentru LESp activ. Interpretarea s-a
fcut pe baza ariei de sub curb ce a indicat o putere de predicie semnificativ
(p=0.0495, 95%CI) a prezenei celulelor lupice n LESp
activ(AUC celuleL=0.718, 95%CI[0.590.806]) (Tabel 8.65., Fig. 8.58.).
Tabel 8.65. Parametrii estimai n analiza curbei ROC
AUC
Nivel de
Aria de
Eroare
95% Interval de confiden
Variabile testate sub curb
semnificaie.b
Std.
(p)
(AUC)
Limita inf.
Limita sup.
Celule lupice
.718
.054
.0495
.594
.806
b. Ipoteza nul: aria = 0.5

Fig. 8.58. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicia

remisiei pe baza CL

8.6. Aspecte corelaionale privind manifestrile biologice i

parametrii imunologici
AcADNdc
Valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaie invers semnificativ
cu valorile hemoglobinei n cazul LESp activ (r=-0.43, p=0.002, 95%CI),
pentru valori sczute ale hemoglobinei pacienii prezint valori mari ale Ac
antiADNdc (Tabel 8.70., Fig. 8.63.).
34

Tabel 8.70. Parametrii estimai n corelaia valorilor hemoglobinei versus Ac

antiADNdc
Coeficient de corelaie Nivel de semnificaie (p)
Hb vs.Ac antiADNdc
-0.4352
0.002
Scatterplot: Hemoglobina vs. Ac antiADNdc (Casewise MD deletion)
Ac antiADNdc = 451.46 - 30.46 * Hemoglobina
Correlation: r = -0.4352
700
600

Ac antiADNdc (u/l)

500
400
300
200
100
0
-100
6

10

12

14

16

18

Hemoglobina (g/dl)

20

95% confidence

Fig. 8.63. Dreapta de regresie pentru valorile hemoglobinei versus Ac antiADNdc

n cazul valorilor VSH, valorile Ac antiADNdc au prezentat o

corelaie direct semnificativ n cazul LESp activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI),
pentru valori crescute ale VSH pacienii prezint valori mari ale Ac
antiADNdc (Tabel 8.72., Fig. 8.65.).
Tabel 8.72. Parametrii estimai n corelaia valorilor VSH versus Ac antiADNdc
Coeficient de corelaie Nivel de semnificaie (p)
VSH vs.Ac antiADNdc
0.50247
0.000
Scatterplot: VSH vs. Ac antiADNdc (Casewise MD deletion)
Ac antiADNdc = 19.295 + 1.7674 * VSH
Correlation: r = 0.50247
700
600

Ac antiADNdc (u/l)

500
400
300
200
100
0
-100
-20

20

40

60

80

VSH (mm/h)

100

120

140

160

95% confidence

Fig. 8.65. Dreapta de regresie pentru valorile VSH versus Ac antiADNdc

35

C`3
Valorile C`3 au prezentat o corelaie direct semnificativ cu valorile
Hb n cazul LESp activ (r=0.34, p=0.035, 95%CI), pentru valori crescute ale
hemoglobinei pacienii prezint valori mari ale C`3 (Tabel 8.73., Fig. 8.66.).
Tabel 8.73. Parametrii estimai n corelaia valorilor hemoglobinei versus C`3
Coeficient de corelaie Nivel de semnificaie
Hb vs.C`3
0.3488
0.0359
Scatterplot: Hemoglobina vs. C'3 (Casewise MD deletion)
C'3 = -.0623 + 9.2122 * Hemoglobina
Correlation: r = 0.34882
240
220
200
180

C'3 (mg/dl)

160
140
120
100
80
60
40
20
6

10

11

12

13

Hemoglobina (g/dl)

14

15

95% confidence

Fig. 8.66. Dreapta de regresie pentru valorile hemoglobinei versus C`3

Valorile VSH nu au prezentat o corelaie semnificativ cu valorile C`3

n cazul LESp activ (r=-0.08, p=0.637, 95%CI) (Tabel 8.75., Fig. 8.68.).
Tabel 8.75. Parametrii estimai n corelaia valorilor VSH versus C`3
Coeficient de corelaie Nivel de semnificaie
VSH vs.C`3
-0.0899
0.637
Scatterplot: VSH vs. C'3 (Casewise MD deletion)
C'3 = 112.07 - .1304 * VSH
Correlation: r = -0.0899
240
220
200
180

C'3 (mg/dl)

160
140
120
100
80
60
40
20
-20

20

40

60

VSH mm/h

80

100

120

95% confidence

Fig. 8.68. Dreapta de regresie pentru valorile VSH versus C`3

36

8.7. Corelarea parametrilor biologici cu activitatea bolii

Evaluarea valorilor globulelor albe versus activitatea LESp
Valorile sczute ale globulelor albe reflect n mod semnificativ
activitatea LESp(F=4.604, p=0.0325, 95%CI). n lotul analizat 50% din
cazurile cu LESp activ prezint valori mai mici de 6200 GA/mm3(Tabel 8.77.,
Fig. 8.70.).
Tabel 8.77. Evaluarea valorilor globulelor albe n LESp versus statusul bolii
Media
GA
[/mm3]
LES
activ
LES
remis
ie

6329.8
7255.1

Media
-95% +95
%
5865 6793
.6
.9

Dev.s
td

Er.st
d

Mi
n

Max

Q2
5

Media
na

Q7
5

2203.
3

233.
5

274
0

1575
0

478
0

6200

740
0

6779
.2

3851.
0

241.
6

124
0

2498
0

460
0

6410

860
0

7731
.0

F(1,47) =4.604248, p=0.032598;

Categ. Box & Whisker Plot: Globule albe/mm 3
F(1,341) = 4.6042, p = 0.0326; Kruskal-Wallis-H(1,343) = 5.352, p = 0.02449
12000

Globule albe/mm3 (5000-10000)

11000
10000
9000
8000

7255.08

7000

6329.78

6000
5000
4000

Mean
MeanSE
MeanSD

3000
LES remisie

LES activ

Fig. 8.70.Valorile medii ale globulelor albe n LESp versus statusul bolii

Evaluarea valorilor hemoglobinei (Hb) versus activitatea LESp

Hemoglobina prezint valori semnificativ mai mici n cazul LESp
activ (F=4.604, p=0.0325, 95%CI). n lotul analizat 50% din cazurile cu LESp
37

activ prezint valori ale hemoglobinei mai mici de 11.61g/dl (Tabel 8.83., Fig.
8.76.).
Tabel 8.83.Evaluarea valorilor hemoglobinei n LESp versus statusul bolii
Media
Media
+95 Dev.s Er.s Mi Ma Q2 Media Q7
Hb
95
%
td
td
n
x
5
na
5
[g/dl]
%
LES
11.
11.8
5.4 14.
10.
12.
11.61
1.72
0.11
11.70
activ
40
2
0
70
60
80
LES
12.
12.7
9.2 18.
11.
13.
remis 12.43
1.26
0.14
12.50
16
0
0
70
80
10
ie
F(1,47) =16.68218, p=0.000055;
Categ. Box & Whisker Plot: Hemoglobina vs. activitatea bolii
F(1,337) = 16.6822, p = 0.00006; Kruskal-Wallis-H(1,339) = 15.433, p = 0.00009
14.0
13.5
13.0

Hemoglobina (g/dl)

12.43
12.5
12.0

11.61

11.5
11.0
10.5
10.0

Mean
MeanSE
MeanSD

9.5
LES activ

LES remisie

Fig. 8.76.Valorile medii ale hemoglobinei n LESp versus statusul bolii

Evaluarea valorilor trombocitelor versus activitatea LESp

Trombocitele prezint valori semnificativ mai mici n cazul LESp
activ (F=4.51, p=0.0344, 95%CI). n lotul analizat 50% din cazurile cu LESp
activ prezint valori ale trombocitelor mai mici de 247500/mm3 (Tabel 8.91.,
Fig.8.80.).

38

Tabel 8.91. Evaluarea valorilor trombocitelor n LESp versus statusul bolii

Media
Tr
[/mm3]
LES
remi
sie
LES
activ

Media
-95%
+95%

Dev.st
d

Er.std

Min

Max

Q25

Media
na

Q75

12452
1.9

7875.4
56

3000
.

8780
00

2120
00

27300
0

3450
00

263090
24807
27810
70883.
.9
2.2
9.6
0
F(1,47) =4.510476, p=0.034418;

7556.1
58

1210
00

5090
00

2090
00

24750
0

3010
00

292864
.0

27735
3.0

30837
5.0

Categ. Box & Whisker Plot: T rombocite vs. activitatea bolii

F(1,336) = 4.5105, p = 0.0344; Kruskal-Wallis-H(1,338) = 3.3901, p = 0.0365
4.4E5
4.2E5
4E5
3.8E5
3.6E5

Trombocite /mm3

3.4E5
3.2E5

292864.0

3E5
263090.9

2.8E5
2.6E5
2.4E5
2.2E5
2E5
1.8E5

Mean
MeanSE
MeanSD

1.6E5
1.4E5
LES remisie

LES activ

Fig. 8.80.Valorile medii ale trombocitelor n LESp versus statusul bolii

Corelaia valorilor VSH-ul cu activitatea bolii

Studiul observaional a evideniat faptul c bolnavii cu boala activ au
VSH crescut i c valoarea se coreleaz cu activitatea bolii, aspect demonstrat
n analiza urmtoare (Tabel 8.94., Fig. 8.82.).
Tabel 8.94.Evaluarea valorilor VSH n LESp versus statusul bolii
LES activ
LES remisie

Media
Media
VSH
-95%
+95%
40.07
35.67
44.47
10.60
9.29
11.90
F(1,47) =57.203, p <<.01;

Dev.std

Er.std

Min

Max

Q25

Mediana

Q75

35.08
5.94

2.23
0.66

2.00
2.00

150.00
27.00

12.00
6.00

26.00
10.00

62.00
13.00

39

Categ. Box & Whisker Plot: VSH vs. activitatea bolii

F(1,327) = 57.2031, p = 0.0000; KW-H(1,329) = 71.3103, p = 0.0000
80

70

60

VSH (mm/h)

50
40.07
40

30

20
10.60
10
Mean
MeanSE
MeanSD

0
LES activ

LES remisie

Fig. 8.82. Valorile medii ale VSH n LESp versus statusul bolii

8.9. Remisia n LESp versus schemele terapeutice

Fig. 8.93. Remisia n LES n funcie de schema de tratament (evaluare n dinamic)

Este remarcat faptul c n cazul tratamentului PDN alternativ cu

Azathioprin (Imuran) a fost nregistrat cea mai mare rat de remisie, de
asemenea un rezultat bun fiind obinut n cazul schemei de tratament cu PDN
zilnic. n concluzie, rezultatele studiului demonstreaz faptul c schema de
tratament influeneaz n mod semnificativ remisia LES (2=48.91,
p=0.002749, 95%CI) (Fig. 8.93.).

40

Tabel 8.107.Valorile Ac antiADNdc n LESp versus tratament

Moment
(internare
)
evaluare 2
evaluare 3
evaluare 4
evaluare 5
evaluare 6
evaluare 7

PDN
zilnic

PDN
alternati
v
135.2
127.7
95.6
86.4

MediaAc antiADNdc vs. tratament

PDN
PND
alternativ cu
+
Azathioprin
MTX
27.9
96.1
23.5
69.2
31
47.5
59.35
41.8

306
286.2
257.1
214.8
114.9
72.4
15.5
5
107.6
41.2
10.7
F(1,47) =31.54, p = 0.01806;

Azathioprin
+
PDN zilnic
228.4
215.6
198.3
178.6

38.5

145.6

38.4

132.4

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)

Values

Ac antiADNdc(u/l)
400
380
360
340
320
300
280
260
240
220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0

306.0
286.2
257.1
214.8

115.0
107.6
59.4
27.9

23.5
PDN zilnic

31.0

15.5

10.7

evaluare 2
evaluare 4
evaluare 6
evaluare 3
evaluare 5
evaluare 7

PDN alternativ
PDN alternativ cu Imuran
PND+MTX
Imuran+PDN zilnic

MOMENT

Fig. 8.94.Valorile medii ale AcantiADNdc n dinamic, n LESp versus tratament

Se remarc faptul c n remisiune valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ
mai mici n cazul utilizrii schemei de tratament cu Azathioprin si Prednison
alternativ (Tabel 8.107., Fig. 8.94.).
Tabel 8.108 . Valorile C`3 n LESp versus tratament
Moment
(internare
)
evaluare 2

PDN
zilni
c
57.2

PDN
alternati
v
65.9

Media C`3 vs. tratament

PDN
PND
alternativ cu
+
Azathioprin
MTX
68
53.2

41

Azathioprin
+
PDN zilnic
51.3

Media C`3 vs. tratament

PDN
PDN
PDN
zilni
alternati
alternativ cu
c
v
Azathioprin
79.2
73.6
62
102.8
94.8
71.2
127.5
109.8
89.04
139.4
112.3
93.5
168.9
144.1
116.2
F(1,47) =23.7, p = 0.02796;

Moment
(internare
)
evaluare 3
evaluare 4
evaluare 5
evaluare 6
evaluare 7

PND
+
MTX
83
106.3
112.6
121.3
135.8

Azathioprin
+
PDN zilnic
75.8
97.8
145.3
161
229.8

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)

Values C`3(mg/dl)

C'3 (90-120 mg/dl)

250
240
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

168.9

127.5

139.4
116.2

102.8
79.2

89.0

68.0
57.2

93.5

71.2
62.0

PDN zilnic
PDN alternativ

evaluare 2
evaluare 4
evaluare 6
evaluare 3
evaluare 5
evaluare 7

PDN alternativ cu Imuran

PND+MTX
Imuran+PDN zilnic

MOMENT

Fig.8.95.Valorile medii ale C`3 n dinamic, n LESp versus tratament

Comparnd valoarea C`3 n diversele scheme terapeutice utilizate se

remac normalizarea valorii acestuia dar cu meninerea celor mai mici valori
n schema cu Azathioprin i PDN alternativ (Tabel 8.108., Fig. 8.95.).
8.10. Analiza multivariat privind profil clinico-biologic al
pacientului cu predispoziie la recadere n LES
Regresia logistic pentru predicia caracteristicilor clinice/
biologice asupra recderilor n LES. n studiul urmtor s-au analizat
parametrii care pot influena recderea n LES, prin analiz
multivariat.
42

Analiza multivariat a permis realizarea unui model care s defineasc

factorii predictivi pentru recdere. Regresia logistic ofer un mijloc util
pentru modelarea dependenei unei variabile de rspuns dihotomic (LES
activ/LES remisie) fa de una sau mai multe variabile explicative numite
predictori, care pot fi categorice sau continue. Riscul este modelat
matematic sub forma unei ecuaii ca o colecie de variabile predictor.
Modelarea poate avea o etap unic n care sunt incluse simultan toate
covariabilele, sau poate fi realizat n trepte, fie incluznd treptat o serie de
predictori fie prin excluderea treptat a unora.
Analiza multivariat a demonstrat faptul c valorile titrului AcADNdc
(HR=3.07, p=0.021), C`3 (HR=2.15, p=0.019), Hb (HR=1.86, p=0.044), IgA
(HR=1.95, p=0.038), prezena celulelor lupice (HR=2.68, p=0.026), afectarea
renal (HR=4.003, p=0.014), afectarea pulmonar (HR=2.99, p=0.029) i
infecia (HR=2.68, p=0.007) sunt factori de predicie semnificativi pentru
recderea n LES (Tabel 8. 109., Tabel 8.110., Tabel 8.111.).
Tabel 8.109. Testul pentru verificarea validitii modelului (metoda enter)
Hosmer and Lemeshow Test
Step
Chi-square
df
Sig.p
(Testul 2)
(grade de libertate)
(nivel de semnificaie)
1
18.69
14
0.1945
Tabel 8.110. Rezultatul verificrii puterii de predicie a modelului
Model Summary
Step
-2 Log likelihood Cox & Snell R
Nagelkerke R
Square
Square
1
16.98
0.574
0.681
Tabel 8.111.Coeficienii i parametrii estimai n regresia logistic privind
recderea n LESp
95% CI for
EXP(B)
Exp(B)
Parametrii
B
S.E. Wald Sig.p
clinici/biologici
HR
Limita Limita
inf.
sup.
Parametrii biologici
sexul masculin
.345 .052 2.687 .064
.968
1.987
1.056
titrul AcADNdc
.261 3.567 .021
1.564
4.861
3.071
2.984

43

C'3
C`4
trombocitopenia
anemia(Hb)
VSH
IgA
IgE
celule lupice (+)

1.849
.264
-.062
1.454
2.084
3.402
1.597
3.541

.846
.125
.018

4.542
1.962
.087

.019
.052
.864

2.157
0.315
.958

1.031
0.053
0.981

4.575
0.978
2.014

.191

2.055

.044

1.869

1.594

3.757

.151

3.242

.023

1.919

1.658

3.285

.032

5.882

.038

1.957

1.098

3.806

.057

2.874

.054

1.069

0.994

1.598

.064 4.695 .026

Parametrii clinici
.004 5.538 .014
.002 2.442 .029

2.684

1.264

3.007

afectarea renala
3.003
1.995
5.010
4.003
afectarea pulmonara 2.003
1.993
4.002
2.997
afectarea
0.035 .217
.027 .965
0.631
1.476
0.965
neurologic
Sindromul
0.651 .001 2.642 .394
0.596
5.001
antifosfolipidic
0.871
(SAFL)
infecia
1.979 .244 5.691 .007
1.687
3.944
2.684
2 test statistic = 4.813 (gradul de potrivire al modelului); df = 8; p = 0.2409;
95%CI.
CI interval de confiden, df-grade de libertate, HR-rata hazardului, SE-eroare
standard

44

CAPITOLUL 9
DISCUII
Studiul de fa a ncercat s surprind o serie de aspecte clinice,
biologice, imunologice, terapeutice i evolutive ale unei boli complexe, greu
de diagnosticat i monitorizat i al crui tratament reprezint o provocare i
pentru cei mai experimentai pediatrii, reumatologi i nefrologi.
De asemenea am ncercat s realizez o serie de corelaii ntre
parametrii menionai i s surprind, prin analiz statistic, indicatorii
predictivi ai recderii n boala lupic la copil.
Date demografice
Se estimeaz ca n lume sunt 5 milioane de persoane care sufer de o
form de lupus; 70% dintre acetia au LES, iar 90% din bolnavi sunt femei cu
vrsta ntre 15-44 ani.
n Europa sunt 500.000 de persoane cu LES, din care 9000 locuiesc n
Romnia (257).
Exist puine date n literatura de specialitate privind demografia bolii
lupice la copil n Romnia, iar date despre numrul copiilor cu lupus din
Romnia nu au fost semnalate.
Dac raportm numrul de subieci (47) inclui n lotul de studiu la
perioada studiului de 12 ani i la aria geografic ntins din care provin aceste
cazuri (ntreaga Moldov) este un numr aparent mic, dar trebuie s inem
cont de numeroase aspecte:
Din analiza statistic s-a remarcat predominana semnificativ a bolii
lupice la sexul feminin (38 cazuri, 80.9%) n comparaie cu sexul masculin (9
cazuri, 19.1%), raportul pe sexe fiind similar cu cel al unor studii din literatur
(4.22:1) (11).
Literatura raporteaz o vrst medie de diagnostic de 12-13 ani (15).
Acest aspect a fost evaluat i la lotul nostru de studiu i am constatat o vrst
medie de diagnostic a bolii lupice de 12.6 ani 3DS, cu valori minime de 6
ani i maxime de 17.1 ani. Este remarcat de asemenea faptul c jumtate din
cazurile intrate n studiu au vrsta mai mic de 12 ani.
Distribuia cazurilor pe grupe de vrst evideniaz o frecven
maxim pentru grupa de vrst 12-14 ani (13 cazuri-27.66%), ceea ce
45

confirm ipoteza predominanei bolii la pubertate i adolescen, conform

datelor din literatur (12).
Monitorizarea pacienilor cu LESp
Frecvena medie de urmrire a fost de 7.6 internri per pacient (7.6
6.3DS). Au existat pacieni cu peste 20 de internri n clinic ntr-un interval
mediu de urmrire de 19 luni, dar i pacieni cu 1-2 internri. Explicaia pentru
acetia din urm ar fi compliana sczut, mediul social i/sau educaional
precar sau mplinirea vrstei de 18 ani i pierderea din urmrire. Totodat, cei
cu internri puine n Clinica II Pediatrie au avut i o form uoar de boal
dar, dei s-a recomandat, n lipsa acuzelor subiective pacienii nu s-au
prezentat la control. Pacienii cu multe internri au avut i complicaii ale bolii
i exacerbri, unele chiar grave.
Interval debut-diagnostic LESp
Intervalul de timp de la primele simptome i pn la stabilirea
diagnosticului pozitiv variaz de la 1 lun la 5 luni (media fiind de 4-8 luni),
funcie de ara de origine (15).
Am ncercat s abordm acest aspect i n studiul nostru i am
constatat faptul c intervalul mediu de timp de la debut la diagnostic a fost de
5.4 8.46 luni, cu valori minime de o lun i maxime de 48 luni, dar
majoritatea pacienilor (75%) au fost diagnosticai sub intervalul de 5 luni,
ceea ce concord cu datele din literatur. Putem afirma c ntrzierea
diagnosticrii n cazurile la care au trecut mai mult de 5 luni pn la
confirmare se datoreaz mai multor factori: simptomele de debut au fost
nespecifice i au mimat alte afeciuni, durata crescut de la apariia
simptomelor i momentul prezentrii ntr-un serviciu de specialitate,
compliana sczut a unor familii prin status socio-economic i educaional
precar.
Manifestri clinico-biologice de debut n LESp
Cele mai comune i nespecifice modaliti de debut n LESp sunt:
febra, alopecia, fatigabilitatea, scderea n greutate, inflamaie difuz
generalizat
(demonstrat
prin
limfadenopatii
generalizate,
hepatosplenomegalie).
Cele mai frecvente manifestri de debut la lotul studiat au fost
artralgiile (40 cazuri-85.1%), febra (25 cazuri-53.2%), rash-ul (22 cazuri46.8%), mialgiile (13 cazuri-27.7%), astenia (12 cazuri-25.5%).
Literatura semnaleaz c manifestrile cutanate la debut n LESp
variaz de la 60-80% din cazuri, iar acest procent crete pn la 85% n
46

perioada de stare a bolii. n studiul nostru au fost semnalate manifestri

cutanate la debut la 46.8% cazuri, deci ntr-un procent relativ apropiat fa de
cel menionat n literatur.
Alte manifestri clinico-biologice de debut la lotul de pacieni luai n
studiu au fost afectarea renal la 15 cazuri (31.9%) ns fr criterii de nefrit
lupic i anemia intrainflamatorie prezent n 70.21% din cazuri.
Dintre manifestrile mai rare de debut s-au remarcat-trombocitopenia
n 4 cazuri, 8.5% (n literatur fiind semnalat ntr-un procent de aproximativ
dou ori mai mare, 15%), pericardita n 5 cazuri (10.6%) i alopecia ntr-un
caz (2.1%).
Studiul statistic a demonstrat faptul c exist o asociere semnificativ
ntre activitatea bolii lupice i prezena pericarditei (2=7.53, p=0.0103,
95%CI), iar Ac antiADNdc prezint valori semnificativ mai mari n cazul
prezenei pericarditei la debut (F=11.05, p=0.0094, 95%CI), n timp ce
valorile C`3 i C`4 sunt semnificativ mai mici (F=7.22, p=0.035, 95% CI,
respectiv F=15.78, p=0.025, 95%CI).
De asemenea, s-a demonstrat faptul c exist o asociere semnificativ
ntre activitatea LES i prezena trombocitopeniei la debut (2=8.04,
p=0.0132, 95%CI), iar valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la
debut n cazul asocierii tombocitopeniei (F=6.338, p=0.0271, 95%CI), n timp
ce valorile C`3 i C`4 sunt semnificativ mai mici (F=15.506, p=0.0239,
95%CI, respectiv F=24.09, p=0.0142, 95%CI).
Starea de nutriie i corelaii cu parametrii imunologici
Exist puine date n literatur legate de existena unor corelaii
privind statusul nutriional i parametrii imunologici, de aceea am considerat
oportun studiul acestui aspect.
Am constatat faptul c, n lotul de studiu au fost 34 de pacieni
(72.34%) care au avut un status nutriional normal evaluat pe baza
indicatorilor antropometrici (BMI, DS), 8 pacieni (17.02%) au prezentat
hipotrofie ponderal, iar 5 pacieni (10.64%) au avut exces ponderal la debut,
n timp ce literatura raporteaz prezena hipotrofiei ponderale ntr-un procent
de dou ori mai mare ( 35%) din cazuri la debut (103).
Se constat faptul c statusul nutriional normal se coreleaz direct cu
titrul mediu crescut al AcADNdc i cu valori crescute ale fraciei C`3 a
complementului; excesul ponderal se coreleaz direct, semnificativ din punct
de vedere statistic cu valori medii mai mici ale Ac antiADNdc i cu valori
47

medii crescute ale fraciei C`3 i sczute ale C`4; hipotrofia se coreleaz cu
valori medii mai mici ale AcADNdc i cu valori medii sczute ale C`3 i C`4.
Trebuie s inem cont ns n interpretarea acestor date de faptul c
hipotrofia (care poate fi o manifestare ntlnit la debutul bolii) nu este
neaprat apanajul bolii active, ntruct majoritatea pacienilor cu boal lupic
luai n studiu au primit corticoterapie, care este recunoscut c determin un
exces ponderal.
Implicarea hematologic
A fost raportat ca fiind n pn la 100% din cazuri, dei aceast
afectare depinde, la rndul ei, de factori ce in de ras i etnie.
Hemoglobina (Hb)
Cea mai frecvent este anemia din boala cronic, care este o anemie
normocrom, normocitar. Dac perioada de la debutul afeciunii este
ndelungat, atunci aceast anemie tinde s fie hipocrom microcitar, fcndo greu de difereniat de anemia carenial. Fierul tinde s fie sczut n ambele
tipuri de anemie, iar valoarea feritinei de cele mai multe ori nu ajut la
diferenierea acestor dou forme ntruct aceasta are valori de obicei crescute,
fiind un reactant de faz acut. Chiar i n cazurile care asociaz caren
mariala adevrat feritina poate fi crescut. Cea mai util ar fi determinarea
receptorilor solubili ai transferinei, care sunt crescui cnd anemia carenial
este prezent.
n evaluare anemiei am inut cont de numeroase alte cauze ale
acesteia, n afar de carena i inflamaia cronic: anemia hemolitic asociat
(talasemie, sicklemie), hipersplenismul, pierderile sanguine gastrointestinale i
menstruale, dieta inadecvat, anemia aplastic sau anemia prin Ac antieritrocitari.
Testul Coombs este pozitiv n aproximativ 30-40% din cazuri, dar
numai 10-15% din pacieni au hemoliz evident (167, 266).
n studiul nostru, la debut anemia intrainflamatorie a fost prezent n
70.21% din cazuri, iar anemia carenial la 68.08% din cazuri.
n dinamic, la lotul analizat, 50% din cazuri au avut valori ale
Hb<11,6 g/dl iar nivelul Hb s-a corelat semnificativ statistic cu activitatea
bolii (F=4.604, p=0.0325, 95%CI), iar indicii eritrocitari au avut valori sczute
semnificativ n dinamic (microcitoza-2=39.16, p=0.029, 95%CI,
hipocromia-2=58.02, p=0.036, 95%CI.

48

Globulele albe (GA)

Leucopenia apare n 20-40% din cazurile de LESp i poate fi pe
seama limfopeniei sau granulocitopeniei. Poate reflecta activitatea bolii i
aproximativ 50% din pacieni au leucocite<4500/mm3 (267).
Mai comun este limfopenia i de obicei nu necesit terapie specific.
Dac ns limfocitele au valori < 500/mm3 atunci trebuie cutate i alte cauze,
o infecie viral subiacent sau SAM. Granulocitopenia este secundar de
obicei depresiei granulocitare, sechestrrii splenice i mai rar Ac antigranulocitari sau supresiei precursorilor; lecopenia poate apare i ca urmare a
terapiei (268).
La lotul studiat am analizat GA i formula leucocitar i am realizat
diverse corelaii ntre aceti parametri i activitatea bolii.
S-a constatat c leucopenia se coreleaz semnificativ cu activitatea
bolii (F=4.604, p=0.0325, 95%CI), 50% din cazurile cu LES activ prezentnd
valori mai mici de 6200 GA/mm3. Limfocitele au prezentat valori semnificativ
mai mici n cazul bolii active (F=4.62, p=0.032, 95%CI), iar limfopenia
(<1500/mm3) a fost mai frecvent dect neutropenia, aspect remarcat la 2075% din pacieni, mai ales n cursul bolii active. Neutrofilia a avut valori
semnificativ mai mari n boala activ (F=6.45, p=0.011, 95%CI).
Trombocitele (Tr)
Trombocitopenia poate apare i n cursul evoluiei bolii, printr-o serie
de mecanisme (272).
Pacienii cu Purpur trombocitopenic idiopatic trebuie
supravegheai prin determinarea AAN ntruct au risc mare de a dezvolta LES.
Pe parcursul bolii trombocitopenia a fost prezent ntr-un procent
variabil de cazuri (0%-16% ) funcie de momentul evalurii i numrul
cazurilor evaluate.
Trombocitopenia uoar (100.000-150.000/mm3) este prezent n 1545% din cazuri.
Din numrul total de cazuri luate n studiu se remarc faptul c
trombocitopenia a fost prezent la debut n 4 cazuri (8.5%), iar n dinamic, pe
parcursul bolii a fost prezent ntr-un procent variabil de cazuri (0%-16% )
funcie de momentul evalurii i numrul cazurilor evaluate.
Exist o asociere semnificativ ntre activitatea LES i prezena
trombocitopeniei (2=8.04, p=0.0132, 95%CI), n 27.7% din cazuri a fost
prezent trombocitopenia n dinamic.
49

Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut n cazul

prezenei trombocitopeniei, iar n dinamic valorile se normalizeaz (F=6.338,
p=0.0271, 95%CI).
Valorile C`3 si C`4 sunt semnificativ mai mici in caz de asociere a
trombocitopeniei (F=15.506, p=0.0239, 95%CI, respectiv F=24.09, p=0.0142,
95%CI).
Pot fi afectate concomitent dou sau toate cele 3 linii celulare, situaie
n care trebuie s avem n vedere, n afar de LES activ, i alte cauze : SAM
(272) infecii cu herpes virusuri (CMV, VEB), apalzie medular secundar
Ac/aciunii citokinelor supresoare/mielofibrozei.
Imunograma
ntr-un studiu de cohort publicat n 2013 n Pediatric Rheumatology
realizat pe 442 pacieni cu vrst pediatric care asociau
hipergamaglobulinemie s-a artat c acest aspect se asociaz cel mai frecvent
cu boal autoimun, iar la pacientele cu hipergamaglobulinemie/IgG care
asociau concomitent leucopenie, anemie i CRP normal predicia de boal
autoimun este de 95% (273).
n urma studiului statistic am demonstrat faptul c valorile IgA scad
semnificativ n cazul remisiei LES (F=7.69, p=0.036, 95%CI), iar analiza
curbei ROC a artat c valorile IgA n evoluie pot fi considerate predictive
pentru remisia LES (p=0.047, 95%CI).n schimb, celelalte fracii ale Ig au
prezentat rezultate opuse.
AAN
Valorile AAN n dinamic prezint o evoluie oscilant n cazul LES
activ ns aceste valori se menin la nivel superior fa de cele ale cazurilor ce
au prezentat remisiune (F=23.64, p=0.0254, 95%CI) iar prin analiza curbei
ROC am evideniat c valorile AAN n evoluie pot fi considerate predictive
pentru remisia LES (p=0.002, 95%CI)
Ac antiADNdc
n prezent se cunoate importana acestor Ac n diagnosticarea i
monitorizarea activitii bolii. Ac antiADNdc tip IgG se pot demonstra la 7080% din pacienii cu LES activ (276). Ac antiADNdc apar mai frecvent la
copil comparativ cu boala adultului (93% versus 63%) (277). n contrast, unii
pacieni pot avea predominant ADNdc tip IgM sau titruri mici de Ac
antiADNdc tip IgG. Aceti Ac sunt mai puin utili pentru diagnostic i pot
apare n asociere cu alte boli: LEM, AJI, Sdr. Sjogren, infecii cronice, boli
hepatice cronice (278), situaii n care nu au semnificaie clinic.
50

La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul c nivelul crescut al Ac

antiADNdc se coreleaz cu activitatea bolii (F=11.64, p=0.0205, 95%CI), iar
prin analiza curbei ROC am demonstrat c valorile Ac antiADNdc n evoluie
pot fi considerate predictive pentru remisia LES (p=0.0219, 95%CI), ceea ce
concord cu datele din literatur.
De asemenea tot prin studiu statistic am demonstrat faptul c valorile
Ac antiADNdc au prezentat o corelaie invers semnificativ cu valorile Hb n
cazul LES activ (r=-0.43, p=0.002, 95%CI), altfel spus, pentru valori sczute
ale Hb pacienii prezint valori mari ale Ac antiADNdc; de asemenea, valorile
Ac antiADNdc au prezentat o corelaie direct semnificativ cu valorile VSH
n cazul LES activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI), pentru valori crescute ale VSH
pacienii prezint valori mari ale Ac antiADNdc.
C`3
La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul c nivelul sczut al C`3
se coreleaz cu activitatea bolii (F=9.01, p=0.039, 95%CI), iar prin analiza
curbei ROC am demonstrat c valorile C`3 n evoluie pot fi considerate
predictive pentru remisia LES (p=0.008, 95%CI), date semnalate i n
literatur . De asemenea, valorile C`3 au prezentat o corelaie direct
semnificativ cu valorile Hb (r=0.34, p=0.035, 95%CI), pentru valori crescute
ale Hb pacienii prezint valori mari ale C`3 i cu valorile crescute ale VSH n
cazul LES activ (r=-0.08, p=0.637, 95%CI).
C`4
La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul c nivelul sczut al C`4
se coreleaz cu remisiunea bolii (F=10.43, p=0.054, 95%CI), iar prin analiza
curbei ROC am demonstrat c valorile C`4 n evoluie nu pot fi considerate
predictive pentru remisia LES (p=0.643, 95%CI) date ce contrazic unele
studii.
Valorile C`4 nu au prezentat ns corelaii semnificative cu Hb, Ht i
VSH-ul copiilor cu LES activ, att coeficienii de corelaie ct i nivelul de
semnificaie al testelor au indicat absena asocierilor.
ntr-un studiu efectuat n 2010 pe 51 de pacieni cu LES activ s-a
demonstrat c determinarea seriat a AcADNdc, precum i a nivelelor de C`3
i C`4 sunt utile pentru diagnosticul recderii n boala lupic precum i pentru
luarea unei decizii terapeutice optime (288), aspect confirmat i n studiul
nostru din datele expuse, dar si prin analiza multivariata privind profilul
biologic al pacientului cu predispoziie la recdere.
51

Celulele lupice (CL)

Dei n literatur nu sunt multe date privind abordarea corelaiilor
prezenei sau absenei celulelor lupice cu statusul bolii lupice am ncercat s
studiez acest aspect la lotul nostru de studiu. S-a remarcat c CL au fost
prezente n 18 cazuri (38.3%) i s-a demonstrat o frecven (4.3%)
semnificativ mai mic (2=6.54, p=0.01053, 95%CI) a cazurilor la care s-au
identificat celule lupice i boala a nregistrat remisie. Analiza curbei ROC a
demonstrat faptul c prezena celulelor lupice n evoluie poate fi considerat
predictiv pentru LES activ (p=0.0495, 95%CI).
Reactanii de faz acut
n cazul valorilor VSH, valorile Ac antiADNdc au prezentat o
corelaie direct semnificativ n cazul LES activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI),
pentru valori crescute ale VSH pacienii prezint valori mari ale Ac
antiADNdc i se coreleaz cu activitatea bolii (p <<.01)
Valorile VSH nu au prezentat o corelaie semnificativ cu valorile C`3
n cazul LES (r=-0.08, p=0.637, 95%CI).
Fibrinogenul prezint valori semnificativ mai mari n cazul LES activ
(F=20.9, p=0.0344, 95%CI). n lotul analizat 50% din cazurile cu LES activ
prezint valori ale fibrinogenului mai mari de 409 mg/dl (p=0.00001).
Tratamentul
Corticoterapia este necesar de cele mai multe ori n boala lupic i
adesea dozele mari sunt asociate cu efecte secundare importante. Clinicianul
trebuie s judece bine argumentele pro i contra instituirii terapiei cortizonice.
De multe ori copiii percep CT i efectele secundare ale acesteia ca fiind mai
rele dect boala n sine i prin urmare pot s nu adere la terapie aa cum ne-am
dori.
CT de atac const n doze mari de 2mg/Kgc/zi; adesea se utilizeaz
schema cu doze mari de CS iv (Metilprednisolon)-3 pulsaii, 3 zile consecutiv,
urmate de CS oral n doze progesiv scznde, pn la o doz minim ce
menine remisiunea clinic i biologic a bolii. Pulsaiile se utilizeaz i n caz
de recdere a bolii.
Odat cu obinerea controlului bolii se tenteaz o reducere a
intervalului de administrare a CT n regim alternativ (o dat la dou zile). Este
tentant s se reduc dozele ct mai rapid, dar din experiena din literatur i
din experiena noastr s-a demonstrat c acest lucru trebuie realizat cu
pruden pentru c muli copii prezint recdere i trebuie s revin la dozele
mari de atac.
52

Obinerea aderenei la CT la adolesceni este o adevrat provocare,

datorit efectelor secundare ale steroizilor, efecte ce survin pe un teren labil
fizic i psihoemoional (199).
n lotul nostru de studiu cea mai bun rat de remisiune s-a obinut n
cazul schemei de tratament cu Prednison alternativ cu Azathioprin. De
asemenea, valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mici n cazul
utilizrii schemei terapeutice cu Azathioprin i Prednison, ceea ce concord
cu datele prezentate anterior n care am demonstrat c remisiunea LESp se
asociaz cu valori sczute ale Ac anti ADNdc.
Supravieuirea n boala lupic
n urm cu 30 de ani se raporta o rat de supravieuire la 5 ani la
populaia pediatric de 82,6%, iar la 10 ani de 76,1% . Studii recente au artat
c n prezent rata de supravieuire la 5 ani este >95%, iar la 10 ani >85% (16).
Rata mortalitii este asociat cu o serie de factori: statusul
socioeconomoic, accesul la ngrijirile medicale, nivelul de educaie al
pacientului/familiei sale, ras, etnie, infecii, activitatea bolii, implicarea
afectrii renale/neurologice (16).
n lotul luat n studiu s-a nregistrat un singur deces la o adolescent
de 16 ani, prin afectare concomitent renal (insuficien renal acut
fulminant) i neurologic (vasculit cerebral cu status convulsivant).
LES i sarcina
La pacienii luai n studiu s-au nregistrat dou situaii de sarcin pe
boal lupic, ambele fiind adolescente de 15 ani, nici una nu era n remisiune
la momentul n care au rmas nsrcinate, iar sarcina a agravat evoluia bolii la
ambele paciente. Ambele situaii s-au soldat cu avort terapeutic impus de
boala activ.
Profilul pacientului cu boal lupic cu predispoziie la recdere
n final, cu ajutorul analizei multivariate am realizat un profil al
pacientului cu predispoziie la recdere si am demonstrat faptul c o serie de
parametri clinici i biologici pot prezice riscul recderii: titrul crescut al
AcADNdc (HR=3.07, p=0.021), C`3 (HR=2.15, p=0.019), Hb (HR=1.86,
p=0.044), IgA (HR=1.95, p=0.038), prezena celulelor lupice (HR=2.68,
p=0.026), afectarea renal (HR=4.003, p=0.014), afectarea pulmonar
(HR=2.99, p=0.029) i infecia (HR=2.68, p=0.007).

53

CAPITOLUL 10
CONCLUZII
Pe baza obiectivelor propuse la nceputul studiului i n urma
prelucrrii statistice critice a datelor am formulat urmtoarele concluzii utile
n practica clinic:
1. Boala lupic la copil este mai frecvent la sexul feminin n comparaie
cu cel masculin ( 4.22:1), cele mai multe cazuri au vrsta cuprins
ntre 12-14 ani.
2. Intervalul mediu de timp de la debut la diagnostic a fost de 5.4 8.46
luni. Au fost cazuri la care manifestrile de debut au fost cele
obinuite n boala lupic: artralgiile (85.1%), febra (53.2%), rash-ul
(46.8%), mialgiile (27.7%), astenia (25.5%) dar i situaii n care
manifestrile de debut au fost dintre cele considerate mai rare
(trombocitopenia- 8.5%, pericardita-10.6%, alopecia-2.1%).De aici
deriv importana supravegherii n dinamic a aa ziselor Purpure
trombocitopenice imunologice i cutarea activ a tuturor cauzelor
de pericardit cu etiologie aparent neelucidat.
3. Exist corelaii statistice ntre prezena trombocitopeniei i a
pericarditei la debut cu activitatea bolii, ambele situaii asociindu-se
pe de o parte cu valori mult mai mari ale Ac antiADNdc i pe de alt
parte cu valori semnificativ mai mici ale C`3 i C`4.
4. Din punct de vedere nutriional pacienii pot avea un status normal
chiar i n boala activ, asociind valori medii mari ale Ac antiADNdc.
De asemenea, boala activ asociat cu valori concomitent sczute ale
fraciilor C`3 i C`4 ale complementului se poate asocia i cu
hipotrofie. Corticoterapia influeneaz statusul nutriional n exces.
5. Activitatea bolii se coreleaz semnificativ din punct de vedere statistic
cu o serie de parametri imunologici: titrul crescut al Ac antiADNdc,
cu valorile sczute ale fraciilor C`3 i C`4 ale complementului i cu
prezena celulelor lupice dar i biologici: sindrom inflamator
important (VSH, fibrinogen), anemie, leucopenie (mai frecvent
54

limfopenie), trombocitopenie, valorile crescute ale ureei i creatininei

i clearance-ul sczut al creatininei.
6. O serie de parametrii imunologici pot fi considerai predictivi n
evoluie pentru remisiunea bolii:valorile sczute ale Ac antiADNdc,
titrul AAN, valoarea C`3, IgA; n schimb, C`4, IgG, IgM nu s-au
dovedit a fi predictivi pentru remisiunea bolii.
7. Anemia din boala lupic la copil este mai frecvent intrainflamatorie,
dar multe din aceste cazuri asociaz i caren de fier; anemia se
coreleaz cu valorile crescute ale Ac antiADNdc, cu valorile sczute
ale C`3 i cu inflamaia; valorile C`4 nu au prezentat ns corelaii
semnificative statistic cu anemia.
8. Afectarea renal la debut (definit la lotul de studiu prin prezena
hematuriei/ proteinuriei/ cilindruriei) a fost prezent la 15 cazuri
(31.9%), iar n dinamic a prezentat o cretere semnificativ ,
corelndu-se cu activitatea bolii i cu valorile crescute ale Ac
antiADNdc dar nu i cu cele dou fracii ale C.
9. Terapia cortizonic este baza tratamentului n aceast afeciune
imun; cea mai bun rat de remisie s-a obinut prin utilizarea terapiei
alternative cu Prednison i Azathioprin, dei n faza de atac evoluia
spre ameliorare i intrarea n remisiune s-a obinut considerabil i la
cazurile cu terapie cortizonic zilnic.
10. n lotul studiat au fost dou cazuri de sarcin survenit pe boal
activ, n ambele cazuri boala a fost agravat de sarcin i au necesitat
efectuarea avortului terapeutic. Din cei 47 de pacieni studiai decesul
a survenit ntr-un singur caz (sex F), n contextul afectrii renale
concomitent cu cea neurologic sever.
11. Analiza multivariat a permis conturarea profilului pacientului
pediatric cu predispoziie la recdere, acest aspect fiind definit de
urmtorii parametrii: valori mari ale titrului AcADNdc, valori sczute
ale C`3 ale hemoglobinei i ale IgA, prezena celulelor lupice afectare
renal, pulmonar i prezena infeciei.
12. Lupusul pediatric rmne o afeciune dificil din punct de vedere al
diagnosticului dar i al terapiei, cu evoluie imprevizibil, este un
teren intens explorat dar nc insuficient cunoscut.

55

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Manson JJ, Rahman A. Systemic lupus erythematosus. Orphanet J
Rare Dis 2006;1:6.
2. Rahman A, Isenberg DA. Mechanisms of disease. Systemic lupus
erythematosus. N Engl J Med 2008; 358: 929-39.
3. Kamphuis S, Silverman ED. Prevalence and burden of pediatriconset
systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 538-46.
4. Suzuki M, Ross GF, Wiers K et al. Identification of a urinary proteomic
signature for lupus nephritis in children. Pediatr Nephrol. 2007; 22:
2047-57. [Medline].
5. Brunner HI, Gladman DD, Ibanez D et al. Difference in disease
features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 2008; 58: 556-62.
8. Pons-Estel GJ, Alarcon GS, Scofield L et al. Understanding the
epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin
Arthritis Rheum 2010; 39: 257-68.
11. Lu LJ, Wallace DJ, Ishimori ML et al. Male systemic lupus
erythematosus: a review of sex disparities in this disease. Lupus
2010;19: 119-29.
14. Murphy G, Isenberg D. Effect of Gender on Clinical Presentation in
Systemic Lupus Erythematosus. Rheumatology 2013; 52(12): 21082115.
24. Gatto M, Zen M, Ghirardello A et al. Emerging and critical issues in
the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rev 2013; 12: 523-36.
30. Hughes T, Sawalha A.The role of epigenetic variation in the
pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther
2011; 13: 245.
32. Lin S, HsiehS, LinY et al. A whole genome methylation analysis of
systemic lupus erythematosus: hypomethylation of the IL10 and
IL1R2 promoters is associated with disease activity. Genes Immun
2012; 13: 214-220.
59. Dall'era MC, Cardarelli PM, Preston BT et al.Type I interferon
correlates with serological and clinical manifestations of SLE Annals
56

of the rheumatic diseases 2005; Vol. 64, no. 12: 16921697.ISSN

0003-4967.
65. Lieberman LA, Tsokos GC. The IL-2defect in systemic lupus
erythematosus disease has an expansive effect on host immunity.
Journal of Biomedicine and Biotechnology 2010; ISSN 1110-7243.
73. Yu B, ShaoY, Yue X et al. Copy number variations of Interleukin-12B
and T-bet are associated with systemic lupus erythematosus.
Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 1201-1205.
80. Barkhudarova F, Dahnrich C, Rosemann A et al. Diagnostic value
and clinical laboratory associations of antibodies against
recombinant ribosomal P0, P1 and P2 proteins and their native
heterocomplex in a Caucasian cohort with systemic lupus
erythematosus. Arthritis Res Ther 2011;13:R20.
87. Souza A, da Silva LM, Oliveira FR et al. Anti-nucleosome and antichromatin antibodies are present in active systemic lupus
erythematosus but not in the cutaneous form of the disease. Lupus
2009; 18(3): 223-9.
156. Inzinger M, Salmhofer W, Binder B. Neonatal lupus erythematosus
and its clinical variability.Journal of the German Society of
Dermatology 2012; 19(6): 407-410.
161. Rassbach, C., Shah, N., & Davis, A. A 6-year-old girl with extensive
bullous skin lesions. Pediatric Annals 2012; 41(6), 229-231
171. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS et al. Derivation and validation of the
Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification
criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64:
2677-86.
174. Mehrani T, Petri M. IgM anti-beta2 glycoprotein I is protective
against lupus nephritis and renal damage in systemic lupus
erythematosus. J Rheumatol 2011; 38: 450-3
180. Lertchaisataporn K, Kasitanon N, Wangkaew S et al. An Evaluation
of the Association of Leukopenia and Severe Infection in Patients
With Systemic Lupus Erythematosus.J Clin Rheumatol 2013; 19(3):
115-120.
192. Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM et al. Effect of
hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus
erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort
(LUMINA L). Ann Rheum Dis 2007; 66: 1168-72.
57

205. Ginzler EM, Wofsy D, Isenberg D et al. Nonrenal disease activity

following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as
induction treatment for lupus nephritis: findings in a multicenter,
prospective, randomized, open-label, parallel-group clinical trial.
Arthritis Rheum 2010; 62:211-21.
213. Condon M, Ashby D, Pepper RJ et al. Prospective observational
single centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating
lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral
steroids. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1280-6.
221. Isenberg D, Gordon C, Licu D et al. Efficacy and safety of atacicept
for prevention of flares in patients with moderate to severe systemic
lupus erythematosus: 52-wk data (April-SLE trial). Ann. Rheum. Dis
2013; 72(3): 91.
229. Alchi B, Jayne D, Labopin M et al. Autologous haematopoietic stem
cell transplantation for systemic lupus erythematosus: data from the
European Group for Blood and Marrow Transplantation registry.
Lupus 2012, DOI: 10.1177/0961203312470729
286. Gilliam BE, Ombrello AK, Burlingame RW et al. Measurement of
Autoantibodies in Pediatric-Onset SystemicLupus Erythematosus and
Their Relationship with Disease-Associated Manifestations. Semin
Arthritis Rheum; 2012; 41: 840-848
294. Lightstone L. Minimising steroids in lupus nephritis - will B cell
depletion pave the way? Lupus 2013; 22(4): 390-399
296. Mariana Postal M, Oliveira Peliari K, Sinicato NA et al. Th1/Th2
cytokine
profile
in
childhood-onset
systemic
lupus
erythematosus.Cytokine.Volume 61, Issue 3, March 2013, Pages 785
79

58