Tipurile de studii clinice

CURS 3
Epidemiologia descriptiv

Epidemiologia descriptiv se ocup, aa cum spune i numele, cu

descrierea caracteristicilor unei populaii int (de exemplu populaia
Romniei, populaia de pacieni cu lupus eritematos sistemic, populaia
de muncitori n construcii etc.)
ntotdeauna se ncepe cu caracteristicile demografice, care includ
mcar vrsta i sexul, dac nu i categoria social (variabile care
influeneaz orice boal) i se continu cu caracteristicile care ne
intereseaz n funcie de tema studiului - caracteristici personale (de
exemplu TA, colesterolemia, fracia de ejecie etc.), caracteristici
temporale (distribuia temporal a bolilor i factorilor de risc), spaiale
(distribuia spaial a bolilor i factorilor de risc).
Studiile descriptive

Studiile descriptive au ca scop simpla descriere a fenomenelor.

Studiile descriptive nu ncearc s caute prezena unor asociaii epidemiologice, permind
cu att mai puin generalizri de tip cauzal.
Rezultatele studiilor descriptive pot servi, n schimb, la emiterea de ipoteze privind
asociaiile epidemiologice, ipoteze care pot fi testate i demonstrate prin studiile analitice.
Fr cunotinele fundamentale furnizate de studiile descriptive, este imposibil s ne punem
ntrebri despre etiologii sau efecte ale tratamentelor sau s propunem teorii care s le
explice pe acestea:
Ex - nu ne putem imagina, de pild, c fumatul ar putea produce cancer pulmonar, dac nu
am vedea mai nti c aproape toi pacienii care au fcut acest tip de cancer erau fumtori
(serie de cazuri), iar mai apoi c prevalena bolii este mai mare n populaia de fumtori
dect n cea de nefumtori (studiu transversal).
TIPURI DE STUDII

Studii descriptive (emitere de ipoteze)

Efectuate la nivel de popula ie studii de corela ie (ecologice)
Efectuate la nivel de indivizi
Cazuri
Serii de cazuri
Studii transversale

Studii analitice (demonstrarea ipotezelor)

Observaionale
Studii caz-martor
Studii de cohorta (prospective, retrospective)
Experimentale: studii clinice randomizate (RCT)
Secundare (demonstrarea ipotezelor)
Recenzia sistematic si metaanaliza
Studiile analitice

Studiile analitice sunt proiectate astfel nct s permit evaluarea ipotezelor de asociere
dintre un factor de risc suspectat i efectul (boala) respectiv.
n interiorul acestor studii exist o comparaie explicit a frecvenei bolii ntre cei expui
la factorul respectiv i cei neexpui.
Studiile analitice sunt de dou feluri, observaionale i experimentale.
n studiile observaionale, investigatorul nu intervine n nici un fel, ci doar observ, de fapt
msoar expunerea i efectul:
De exemplu, observ femeile care iau estroprogestative i pe cele care nu iau, i msoar frecvena
apariiei trombozelor la unele i la celelalte.
n studiile experimentale, investigatorul determin cine va fi supus la factorul de risc (de
fapt factor de protecie, fiind studii terapeutice) i cine nu (cine ia progestative i cine
nu), iar dac alocarea factorului este ntmpltoare, se numete studiu clinic randomizat.
Studiile analitice

De obicei, o problem parcurge stadiile succesive de cercetare:

de la baza piramidei studiilor (ipoteza/ideea se nate n cadrul studiilor descriptive),
pentru a fi testat apoi n studii caz-martor i de cohort cel mai bun exemplu n acest
sens este fumatul ca factor de risc pentru cancerul pulmonar.
n cazul studiilor terapeutice, de obicei se trece peste studiile caz-martor,
uneori i peste faza de studiu de cohort, ajungndu-se direct la studii
clinice randomizate.
Studii caz-martor se fac atunci cnd sunt evaluate efectele adverse mai rare
ale medicamentelor.
Studiile secundare sunt cele care sintetizeaz informaia din studiile
analitice primare.
Studiile analitice

Din punctul de vedere al temporalitii, studiile pot fi prospective sau

retrospective, iar aceast mprire se face n funcie de momentul de
ncepere a studiului fa de apariia efectului (bolii): dac studiul a nceput
nainte, atunci este prospectiv, iar dac a nceput dup, este retrospectiv.
Din punctul de vedere ar validitii (corectitudinii), tipurile de studii pot fi
ierarhizate. Cu ct un studiu este mai valid, cu att ne putem ncrede mai
mult n rezultatele lui.
Studiile secundare sunt, cel puin teoretic, superioare celor primare. Astfel,
mai mult ne putem baza pe rezultatele unei metaanalize de studii clinice
randomizate dect pe cele ale unui studiu clinic randomizat i acelai lucru
se poate spune despre metaanalizele de studii de cohort sau caz-martor.
Nivelul dovezii (piramida studiilor)

Studii clinice randomizate

Studii de cohort

Studii caz-martor

Studii transversale

Studii de caz i serii de cazuri

Raportri de cazuri i serii de cazuri

Raportrile de cazuri (atunci cnd sunt cel mult 5) i seriile de cazuri descriu
observaii neobinuite i pot constitui prima etap de recunoatere a unei boli
sau a unui factor de risc nou.
De exemplu, studiile asupra estroprogestativelor ca factori trombofili au pornit de la
raportarea unui tromboembolism pulmonar la o pacient sub acest tratament. De asemenea,
idei terapeutice pot pleca de la presupusul efect benefic al unui medicament asupra unei
boli, la un anumit pacient.
Dac raportm mai multe cazuri similare, constituim o serie de cazuri, care a
fost de multe ori punctul de plecare pentru definirea unei noi entiti
nosologice.
Astfel, n 1832 Thomas Hodgkin a descris 7 pacieni cu febr i adenopatii tumorale, cu 70
de ani nainte de a fi descris celula Sternberg-Reed, patognomonic pentru boala Hodgkin.
Raportri de cazuri i serii de cazuri

Majoritatea observaiilor pe cazuri numite i anecdotice sau

serii mai mici de cazuri nu se confirm, pentru c sunt simple
speculaii sau coincidene.
Mai grav dect neconfirmarea ipotezelor n studii analitice este
neefectuarea acestor studii analitice i bazarea deciziilor
terapeutice pe aceste tipuri de studii care, am vzut, se afl pe
treapta cea mai de jos a piramidei studiilor n ce privete
validitatea.
Studiile terapeutice fr grup martor

Tot serii de cazuri sunt i studiile terapeutice fr grup martor, n

care se compar starea pacientului dup tratament cu starea
pacientului nainte de tratament, trgndu-se concluzia c
eventuala mbuntire a acesteia se datoreaz tratamentului
(comparaie nainte/dup).
Exemplu: msurm colesterolul a 100 de pacieni, le administrm
medicamentul X trei luni, dup care le msurm din nou colesterolul i
descoperim c, n medie, colesterolul a sczut cu YY mg%, iar rezultatul
este semnificativ statistic. De aici, s-ar putea trage concluzia c
medicamentul X scade colesterolul.
Studiile clinice randomizate

Multe dintre terapiile populare nainte i dezavuate astzi se bazau pe serii de

cazuri, iar studiile clinice randomizate efectuate ulterior au infirmat efectele
acelor tratamente.
Prezena unui grup martor crete validitatea unui studiu, pentru c n absena lui
nu ne putem da seama dac ameliorarea constatat se datoreaz ntr-adevr
tratamentului, sau uneia din urmtoarele situaii:
1. Ameliorarea previzibil are loc n cazul bolilor care se vindec spontan (de exemplu
infeciile virale). Dac ntr-un studiu de evaluare a unui tratament pentru rceal, acesta o
vindec n 5-7 zile, neavnd grup martor nu putem ti n ct timp s-ar vindeca fr tratament.
2. Severitatea ondulatorie a bolii. Evoluia multor boli este caracterizat prin alternana unor
perioade de activitate cu perioade de remisiune (artrita reumatoid, colita ulceroas, scleroza
multipl etc.). Dac tratamentul experimental ncepe ntr-o perioad de ameliorare a bolii,
aa-zisul efect al tratamentului poate fi de fapt o remisiune spontan.
Studiile clinice randomizate

3. Regresia ctre medie este un fenomen universal n biologie, conform cruia la fiecare individ constantele
sunt setate la un anumit nivel, mediu, de la care se bot abate ctre valori mai mult sau mai puin extreme,
dar tind de fiecare dat s revin ctre medie.
Exemplu: pentru a face un studiu terapeutic privind un antihipertensiv, medicul include toi pacienii crora le-a gsit TA mai
mare dect 165/90 mmHg. Numai c la o bun parte dintre aceti pacieni, valorile respective erau valori extreme, care vor
reveni ctre media fiecruia, iar TA la unii dintre indivizi va scdea din aceast cauz, i nu datorit tratamentului.
4. Efectul de voluntariat (Hawthorne). Pacienilor care au acceptat s participe la studiu le merge mai bine
pentru c sunt anxioi, contient sau nu, s mulumeasc investigatorii.
Numele vine de la Uzinele Electrice Hawthorne de lng Chicago, unde s-a studiat efectul gradului de iluminare al seciilor
asupra productivitii muncii. Astfel, ntr-o secie s-a sczut luminozitatea, n alta s-a crescut, iar n a treia a fost lsat
neschimbat. Rezultatul a fost c n toate cele trei secii a crescut productivitatea!
5. Efectul placebo este un rspuns la tratament independent de efectul eventual al substanei active,
rspuns ce poate fi atribuit ateptrii unui astfel de efect, cum ar fi puterea sugestiei.
De exemplu, n studiul unui supresor al apetitului, investigatorii au administrat unor pacieni obezi n perioade succesive de
cte dou sptmni medicamentul nou, un placebo i nici un tratament. Att medicamentul, ct i placebo au sczut aportul
caloric zilnic, aadar s-a concluzionat c eficacitatea noului supresor al apetitului poate fi atribuit efectului placebo. Datorit
existenei acestui efect, studiile terapeutice trebuie s conin ntotdeauna un grup martor, tratat cu placebo, iar efectul
tratamentului este considerat efectul msurat n grupul terapeutic din care se scade efectul msurat n grupul placebo.
Seriile de cazuri

Seriile de cazuri pot fi considerate studii cu martori externi (istorici): n acest tip de cercetare, nu avem
un grup martor n cadrul studiului, dar ntotdeauna facem o comparaie implicit, cu un grup martor
extern/istoric (populaia general, un grup martor dintr-un alt studiu, din alt loc, un grup asemntor,
dar studiat mai demult etc.).
Exemplu ipotetic: avem o serie de cteva sute de pacieni cu artrit reumatoid pe care-i urmrim n medie 20 de ani i
vedem c la acetia incidena bolii coronariene este mai mare dect n populaia general, pe care o tim din alte studii.
ntrebare: au pacienii cu artrit reumatoid un risc mai mare de a face boal coronarian dect populaia general ?
n mod normal, pentru a evidenia efectul unui presupus factor de risc, ar trebui ca grupul supus
acestuia i grupul martor s fie identice, cu excepia factorului de risc respectiv.
Dac indivizii expui i cei neexpui (martorii) sunt grupuri diferite, studiate n zone, perioade i cu
metodologii diferite, este foarte posibil ca diferenele dintre ele s fie mult mai multe dect prezena
sau absena factorului de risc, iar aceste diferene s acioneze ca factori de confuzie, adic s fie
adevratele cauze ale diferenei dintre riscurile la expui i la neexpui.
n exemplul de mai sus, este posibil ca incidena bolii coronariene s par mai mare la pacienii cu
artrit reumatoid pentru c sunt urmrii ndeaproape de medic i diagnosticai prompt, pe cnd n
populaia general sunt muli indivizi cu coronaropatie care nu sunt diagnosticai (eroare sistematic de
detecie).
Studiile transversale

n studiile transversale (de prevalen, cross-sectional) este examinat un eantion

din populaia de referin, ntr-un anumit moment.
Cel mai bun exemplu de studiu transversal, cu care ne ntlnim foarte des dup 1989, mai ales n
preajma alegerilor, este sondajul politic (chiar dac nu este un exemplu de studiu medical);
astfel, el reprezint un instantaneu fotografic, dndu-ne informaii cu privire la prevalenele din
momentul respectiv, iar dac studiul este repetat la anumite intervale de timp, putem avea
informaii despre tendine.
Legndu-ne din nou de exemplul din politic, putem afla prevalena inteniilor de
vot la momentul respectiv, iar repetnd studiul peste un timp, vedem tendinele; la
fel, studiile de pia sunt studii transversale.
Programul naional de sntate, prin care toat populaia a fost invitat pentru a fi
consultat i a-i face nite analize poate fi considerat un studiu transversal, prin
care s-a evaluat prevalena unor afeciuni (HTA, obezitate, diabet zaharat,
hipercolesterolemie, boli hepatice etc.).
Studiile transversale

Dei sunt descriptive, studiile transversale

pot avea i component analitic, atunci
cnd sunt evaluate, simultan, boala i Boal (coronaropatie)
factorul de risc.
DA NU
S presupunem c vrem s vedem dac
exist vreo legtur ntre diabet i boala Factor de DA a b
ischemic cardiac. Pentru aceasta, pe un risc
eantion reprezentativ pentru populaia (diabet)
general cu vrste cuprinse ntre 45 i 65 de NU c d
ani, ntrebm pacienii dac au diabet i
boal coronarian, iar pentru a fi mai siguri
se msoar glicemia i se efectueaz ECG.
Dup aceea, rezultatele le introducem ntr-
un tabel de contingen 2x2.
 Studiile transversale

Prevalena bolii coronariene la diabetici este = a/

(a+b) , iar printre non-diabetici = c/(c+d).
Vom observa c prevalena coronaropatiei printre Boal
diabetici este de cteva ori mai mare dect printre (coronaropatie)
non-diabetici (prevalena relativ, sau raportul DA NU
prevalenelor), sau putem calcula raportul cotelor
(odds ratio), ca i la studiul caz martor. Factor de DA a b
De altfel, studiile transversale pot fi considerate risc
studii caz-martor cu eantioane mari, n care ns (diabet)
NU c d
includerea nu s-a fcut pe baza prezenei bolii i
cutndu-se apoi martori fr boal, ci a fost
selectat o populaie ntreag, indivizii
autoselectndu-se n cei care au boala i cei care
nu o au (vezi studiile caz-martor).
Studiile transversale

Importana studiilor transversale rmne, aceea de a furniza prevalene, informaii foarte importante pentru
managerii sistemelor de sntate atunci cnd planific alocarea resurselor, ca i pentru clinician cnd
estimeaz probabilitatea ca un pacient s aib o boal, n urma unui test diagnostic (prevalena =
probabilitatea pretest).
Fiind un instantaneu fotografic ce evalueaz prevalena, n studiile transversale vor fi subreprezentate
cazurile cu evoluie rapid i suprareprezentate cazurile cu evoluie de lung durat:
dac, de exemplu, vrem s vedem prevalena virozelor respiratorii, afeciuni care dureaz numai cteva zile, n sondajul nostru
vom pierde o mulime de cazuri a cror boal s-a sfrit cu cteva zile/sptmni nainte sau a cror boal va debuta dup
studiu, pe cnd o boal precum artrita reumatoid este greu de scpat.
Din acest motiv, dac un factor de risc face ca boala respectiv s aib o evoluie foarte rapid, este posibil
ca un studiu transversal s nu poat evidenia respectivul factor ca factor de risc, ba chiar s apar ca un
factor de protecie
Exemplu: este hemoragia digestiv superioar prin ruptur de varice esofagiene un factor de risc pentru encefalopatia porto-
sistemic? Se efectueaz un studiu transversal n mai multe clinici de medicin intern i gastroenterologie, evalund toi
pacienii internai cu ciroz hepatic n privina istoricului de hemoragie digestiv superioar i encefalopatie portosistemic.
Pentru c dup un episod de hemoragie prin ruptur de varice mortalitatea este foarte mare, n studiul nostru vom prinde
foarte puini pacieni care au avut o astfel de hemoragie, predominnd ciroticii fr hemoragie i fr encefalopatie, i ceva
mai puini cu encefalopatie precipitat de alte cauze; astfel, ar putea aprea n mod fals c hemoragia digestiv prin ruptur
de varice esofagiene nu este factor de risc pentru encefalopatia portosistemic). Acest fenomen se numete eroare sistematic
de supravieuire selectiv.
Avantajele studiilor transversale

rapide i relativ ieftine

nu exist pierdui din vedere, nefiind necesar nici o urmrire
pot deveni primul pas al unui studiu de cohort (de altfel, orice tip studiu ncepe printr-un
studiu transversal, n care se descrie distribuia variabilelor care vor fi testate ca factori de risc
sau protecie n cadrul grupurilor expus i martor).
implic ntreaga populaie, i numai pe cei care caut ngrijire medical
sunt indicate pentru identificarea prevalenelor bolilor sau frecvente (HTA, artroz, alergii etc.)
exist un grup de comparaie, deci permit studiul asociaiei dintre un efect i un factor de risc
presupus
permit studiul simultan al asociaiilor dintre mai multe efecte i factori de risc presupui, fiind
folosite pentru generarea de ipoteze care vor fi verificate prin studii de nivel superior n
piramida studiilor
Dezavantajele studiilor transversale

expunerea i efectul fiind msurate concomitent, nu permit stabilirea secvenei temporale a

evenimentelor (dac expunerea a precedat efectul), necesar pentru stabilirea unei relaii de
cauzalitate; de asemenea, pentru a stabili o relaie de cauzalitate este nevoie de inciden, ori
studiile transversale furnizeaz prevalena.
nu pot evidenia asociaii atunci cnd efectul (boala) sau factorul de risc sunt foarte rare,
deoarece ar necesita eantioane uriae (de exemplu, dac vrem s vedem dac exist asociaii
ntre diveri factori de risc i sclerodermie, este foarte probabil ca n eantionul nostru s se
nimereasc foarte puini pacieni cu sclerodermie, aceasta fiind o boal rar; la fel, cutnd s
vedem dac expunerea la radiaii ionizante produce o anumit boal, este posibil ca n
eantionul nostru s nu gsim destui indivizi expui la radiaii ionizante).
sunt supuse erorii sistematice de supravieuire selectiv
sunt supuse erorilor sistematice de memorie (atunci cnd indivizilor chestionai li se solicit s-
i aminteasc expuneri din antecedente)
prevalena nu permite dect foarte vag estimarea incidenei i nici raportul prevalenelor nu
permite estimarea riscului relativ.
 Studiile ecologice

Incidena cancerului de sn /100.000 de femei

Studiile ecologice (sau de corelaie)
sunt studii deosebite fa de restul
celor prezentate, n sensul c n loc s
evalueze expuneri i efecte n mod
individual, fac corelaii ntre expuneri
i efecte la nivel de populaie, fiind
astfel vorba despre expuneri medii.
Fig. Corelaia dintre aportul zilnic de
grsimi i incidena cancerului mamar,
pe ri (din Prentice RL, Kakar F,
Hursting S, et al: Aspects of the
rationale for the Women's Health
Trial. J Natl Cancer Inst 80:802-814,
1988.)
Aportul de grasimi (calorii/cap de locuitor)
Studiile ecologice

n figura anterioar este reprezentat relaia dintre incidena cancerului mamar la femei i consumul
mediu zilnic de grsimi pe cap de locuitor n diferite ri. Fiecare punct reprezint o ar.
Se vede cum, cu ct este mai mare consumul de grsimi ntr-o ar, cu att este mai mare incidena
cancerului mamar n acea ar. Am fi, aadar, tentai s tragem concluzia c aportul crescut de grsimi
este un factor de risc pentru cancerul mamar, ceea ce ar putea fi adevrat. Totui, fiind vorba despre
consumul mediu de grsimi n fiecare ar, nu putem tii i demonstra c exact acei indivizi (n cazul
nostru acele femei) care au consumat multe grsimi, au fcut i cancer mamar. Poate c media
consumului a fost ridicat n rile din colul din dreapta sus a graficului tocmai de brbai !
Aceast eroare poart numele de falsul ecologic (ecological fallacy) atunci cnd atribuim membrilor
unui grup caracteristicile pe care ei de fapt nu le posed, ca indivizi. Problema apare n studiile
ecologice pentru c avem date numai n ceea ce privete grupurile i nu tim care au fost expunerile i
efectele la nivelul fiecrui individ din populaie.
Aadar, acest studiu ecologic ridic ipoteza legturii dintre consumul de grsimi i cancerul mamar,
legtur pe care trebuie s o aprofundm prin studii de calitate superioar studiu caz martor sau de
cohort.
 Studiile ecologice

Msurarea factorilor de risc i a efectelor de mai multe

ori de-a lungul timpului (nainte i dup apariia unui
factor de risc) confer o validitate mai mare studiilor
ecologice.
De exemplu, ntr-un studiu care a vrut s evalueze
efectul introducerii antigenului specific prostatic (PSA)
ca metod de screening asupra mortalitii prin cancer
de prostat, s-a msurat incidena cancerului de
prostat (considerat a fi un surogat pentru
determinarea PSA, dup introducerea acesteia) i
mortalitatea prin cancer de prostat n statul British
Columbia din Canada.
Fig. Relaia dintre dozarea PSA (incidena cancerului
de prostat) i mortalitatea prin cancer de prostat n
british Columbia, Canada (AJ Coldman, N Phillips, TA
Pickles. Trends in prostate cancer incidence and
mortality: an analysis of mortality change by screening
intensity. Can. Med. Assoc. J., 2003; 168: 31 35)
Studiile ecologice

n acest studiu se vede cum, dei incidena cancerului de prostat a crescut foarte
mult dup 1989 (pe msur ce a fost introdus testarea PSA), mortalitatea prin
cancer de prostat nu a sczut n urmtorii 10 ani, cum ne-am fi ateptat dac
testul screening ar fi fost ntr-adevr folositor.
Avantajul studiilor ecologice este disponibilitatea datelor, motiv pentru care ele
sunt ieftine i sunt realizate n timp foarte scurt.
Dezavantajul studiilor ecologice st n aceea c prelucrm date medii valabile
pentru populaii dar nu le putem cunoa te la nivel individual.
n plus, nu avem cum evalua i ajusta rezultatele pentru eventualii factori de
confuzie.
Din acest motiv, rezultatele interesante care apar n urma studiilor ecologice
trebuie verificate mai departe n studii care utilizeaz date provenind de la
indivizi.