Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Farmacologie general
SCOALA POSTLICEALA
DIMITRIE
CANTEMIR
TG-MURES
IOAN
RAD
FARMACOLOGIE GENERALA
S U P O R T
( t e o r i e
s i
D E
l a b o r a t o r
A M F I )
C U R S
t e h n o l o g i c -
Farmacologie general
2008
CAPITOLUL I
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE
1.1. Generaliti
1.1.1. Definiie
Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de
medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul
S.M.(substane medicamentoase) de la ingerare pn la eliminare, efectele
farmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii adverse, contraindicaii,
ct i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea medicamentului.
Etimologic: cuvntul farmacologie deriv de la cuvintele din limba
greac:
-
1.1.2. Istoric
Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din
cele mai vechi timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe
empirism. Ideea obinerii principiului activ dintr-un produs vegetal,
substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut n perioada
experimental i a fost emis pentru prima dat de Paracelsius ( sec. XVXVI d. Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioada tiinific, n
care s-a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria chimic, sinteti-
Farmacologie general
zndu-se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medicament s-au pus ntr-o nou conjunctur. Preocuparea iniial a fost
obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare
i control bine puse la punct. O deosebit dezvoltare n domeniul medical
i farmaceutic a avut loc ncepnd cu secolul XIX. n decada a VI-a a
secolului XX au aprut multe medicamente noi. O parte din aceste
medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat
nebnuite.
Ca
urmare
acestui
fapt,
se
dezvolt
reacii adverse
noi
ramuri
ale
farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxicologia farmacoepide- miologia etc., ct i o nou disciplin de grani
ntre tehnologia farma- ceutic i farmacologie, disciplin numit
Biofarmacia (1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelor biologice
(mai ales n ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmacologiei, att din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, ct
i a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales n ultimii ani, s-au pus la
punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln care
mprit
calea
de
administrare,
anume:
absorbia,
distribuia,
Studiaz
Farmacologie general
mecanismele
de
aciune
efectele
substanelor
de terapie, ca de exemplu:
-
Farmacologie general
patogen,
farmacoterapie
care
se
adreseaz
mecanismelor
urmtoarele grupe:
medicamente
care
combat
agenii
patogeni
(antibiotice,
chimioterapice etc.);
ramur
farmacologiei
studiaz
contraindicaiile,
Aceast
Farmacologie general
ramur
studiaz
modul
care
substana
mecanismele
cibernetice
complexe
care
regleaz
activitatea
organismului uman.
f. Gerontofarmacologia
Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor n vrst
privitore la administrarea medicamentelor.
g. Farmacologia informaional
Studiaz aspecte complexe legate de capacitatea unei substane
medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de
informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura
chimic a substanei respective.
h. Farmacologie fundamental
Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i
celular n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la
nivelul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara
ntregului organism.
Farmacologie general
este
substan
medicamentoas,
form
administrare.
innd
cont
de
acest
aspect,
administrarea
Farmacologie general
Coeficientul
concentraiei
substanei
de
partiie
este
medicamentoase
reprezentat
obinut
de
dou
raportul
lichide
Legarea
de
structuri
biologice
cu
rol
de
cru
sau
Farmacologie general
a. Faza farmaceutic
Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde
urmtoarele etape:
-
cadrul
acestei
faze,
substana
medicamentoas
este
distribuia (transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente hidrice);
Farmacologie general
c. Faza farmacodinamic
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea
farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare
10
Farmacologie general
11
Farmacologie general
C A P I T O L U L II
NOIUNI DE BIOFARMACIE
2.1. Generaliti
De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost
dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un
efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime.
Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme
care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cu
vitez rapid.
Dei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i
terapeutic, totui aceste aspecte au fost nelese deficitar pn la
nceputul celei de a doua jumti a secolului XX, perioad pn la care
obinerea
unor
preparate
de
calitate,
corect
dozate,
rspunznd
tiinelor
farmaceutice,
dezvoltarea
cercetrii
ca
de
exemplu:
farmacocinetica,
farmacotoxicologia,
farmacoepidemiologia etc.
Observarea
diferenelor
ntre
forme
farmaceutice
cu
acelai
12
relaiile
dintre
Farmacologie general
proprietile
fizico-chimice
ale
substanelor
Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ care este
absorbit de la locul de aciune i ajunge n circulaia sistemic.
Organizaia
Food
&
Drug
Administration
(F.D.A)
definete
biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan medicamentoas eliberat din forma farmaceutic care este absorbit,
ajunge la locul de aciune i exercit efectul farmacodinamic [9].
-
ca
fiind
cantitatea
de
substan
activ
concluzie,
biodisponibilitatea
poate
fi
definit
ca
fiind
13
Farmacologie general
principal
prescrierea
administrarea
14
Farmacologie general
medicamente
biodisponibilitate,
sunt
bioechivalente
biodisponibilitatea
fiind
dat
dac
de
au
aceeai
cantitatea
de
intensitatea
efectului
terapeutic,
cleareance-ul
etc.,
cu
funcie
de
modul
care
sunt
afectai
parametrii
efectului
terapeutic
prin
scderea
cantitii
de
administrate
boli
cronice,
ca
de
exemplu:
15
Farmacologie general
substane
medicamentoase
la
care
diferena
de
nlocuirea
de
ctre
farmacist
unui
medicament
cu
alt
timpul pe abscis;
16
Farmacologie general
substanei medicamentoase pe
ordonat.
Prin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoare
curbei Gauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat
n figura nr. 2.1.
latena;
efectul maxim;
durata efectului;
17
Farmacologie general
medicamentoas
din
organism.
Aceast
determinare
(concentraia
C C n1 t n1 t n
C 0 C1 t1 t 0
... n
2
2
ASC
determinarea
concentraiei
la
diferite
intervale
de
timp
18
Farmacologie general
i viteza de absorbie.
Biodisponibilitatea,
funcie
de
metoda
prin
care
este
biodisponibilitate absolut;
biodisponibilitate relativ;
biodisponibilitate optim.
a. Biodisponibilitatea absolut
Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care
este absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat.
Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz
este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil.
Avem
ns
la
ndemn
determinarea
concentraiei
substanei
medicamentoase
la
locul
de
aciune.
Pentru
determinarea
19
Farmacologie general
p.o. = peroral;
i.v. = intravenos;
i.a. = intraarterial.
n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci
pentru
substane
medicamentoase
cu
farmacocinetic
liniar,
substane
medicamentoase
cu
20
F<0.75
se
impune
Farmacologie general
determinarea
biodisponibilitii
relative,
se
utilizeaz
urmtoarele relaii:
BDrel
BDrel
ASCT
100 , n care:
ASC R
cnd
substana
medicamentoas
nu
poate
fi
administrat
intravascular;
-
cnd
se
evalueaz
biodisponibilitatea
unei
substanei
cnd
se
studiaz
biodisponibilitatea
unui
produs
generic
determinarea
medicamentoas
ASC
(care
absorbit),
exprim
i
de
cantitatea
viteza
cu
de
substan
care
substana
21
Farmacologie general
soluie apoas;
emulsie U/A;
soluie uleioas;
emulsie A/U;
suspensie apoas;
suspensie uleioas;
pudr;
granule;
comprimate, capsule;
pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, prezente ntr-o form farmaceutic;
22
Farmacologie general
23
Farmacologie general
dc
Kd S Cs
dt
24
Farmacologie general
substanele
medicamentoase
sub
form
de
acizi
slabi
se
25
Farmacologie general
Modificarea
pH-ului
influeneaz
hidrosolubilitatea
pH-urile
extreme
favorizeaz
disocierea
dizolvarea,
dar
26
Farmacologie general
e. Doza
Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice
chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroral
mic, ca de exemplu: neostigmina.
pielea;
mucoasa bucal;
mucoasa gastric;
mucoasa nazal;
mucoasa ocular;
27
Farmacologie general
alveolele pulmonare;
placent;
glomerulii renali.
28
Farmacologie general
b. Ci artificiale
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur
tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui
fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral
este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii:
administrarea sublingual i alveolar.
2.3.2.5. Suprafaa membranei
29
Farmacologie general
mucoasa sublingual;
epiteliul alveolar.
calea intramuscular;
mucoasa nazal;
30
Farmacologie general
mucoasa sublingual.
la
cele
trei
niveluri
amintite
anterior,
numai
de
ctre
primul
pasaj
administrate:
pulmonar
i.v.,
este
sublingual,
ntlnit
intrarectal
la
medicamentele
inferior,
intraosos,
intraseroase;
-
administrarea ritmic;
31
Farmacologie general
32
Farmacologie general
la nou-nscut;
ingestia de lipide;
n ulcer gastric;
infarct etc.
Creterea
vitezei
de
golire
stomacului
este
ntlnit
urmtoarele situaii:
- ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive
(metoclopramid) etc.
a.4. Variaii ale motilitii intestinale
Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot fi: vrsta, starea
patologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc.
Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu
insuficien cardiac etc.
Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative,
propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic.
a.5. Variaii ale primului pasaj
Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care,
la rndul lui, depinde de urmtorii factori:
-
33
Farmacologie general
crete
metabolismul
bazal
biotransformrile
bazal
biotransformrile
hepatice;
hipotiroidia
scade
metabolismul
hepatice;
insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor.
inductoare
enzimatice
(fenobarbital,
fenitoin,
pasaj
clearance-ul
hepatic
este
important
cazul
34
Farmacologie general
Influena
sarcinii
asupra
biodisponibilitii
medicamentelor
administrate peroral
Starea de graviditate influeneaz biodisponibilitatea n urmtorul
mod:
-
35
Farmacologie general
diverticuloza
intestinal
poate
conduce,
de
asemenea,
la
creterea
pH-ului
gastric
de
ctre
antiacide
sau
de
ctre
antiulceroase, anti H2 (cimetidin), factori favorizani pentru dizolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active;
-
36
Farmacologie general
ctre
fenitoin,
medicamentele
rifampicin),
inductoare
rezultnd
enzimatice
concentraii
(fenobarbital,
n
domeniul
subterapeutic.
2.3.3.2. Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente
Prezena alimentelor n tractul digestiv influeneaz negativ
biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele
mecanisme:
-
prin
reducerea
contactului substanelor
suprafaa mucoaselor.
37
medicamentoase
cu
Farmacologie general
directe;
indirecte.
a. Interaciuni medicamente-alimente directe
Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, ca
de exemplu:
-
modificarea
pH-ului
prin
administrarea
concomitent
38
Farmacologie general
C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL
3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n
organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte
39
Farmacologie general
calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administrat i de calea de administrare utilizat.
Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a
timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i
profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase.
Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul
anterior i sunt urmtoarele:
a. Absorbia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n
spaiul intravascular.
b. Distribuia
Este
procesul
prin
care
are
loc
transferul
substanei
membranele
biologice
pe
principiul
lipofiliei
sunt
procesul
prin
care
substanele
medicamentoase
sau
din
organism.
40
Farmacologie general
- metabolizarea medicamentelor.
ale
farmacocineticii.
Traversarea
membranelor
biologice
cu proprieti
fluide.
n
compoziia
membranelor
intr
glicoproteine,
lipoproteine,
41
Farmacologie general
membranelor
biologice
de
ctre
substanele
membranelor biologice:
- pH-ul;
- legarea de proteine;
- vascularizaie;
- debit sanguin etc.
Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice
prin dou modaliti, i anume:
42
Farmacologie general
- transfer pasiv;
- transfer specializat.
3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamentoase la nivelul membranelor biologice
La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:
- difuziunea simpl;
- i filtrarea.
a. Difuziunea simpl
Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic
i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor
dou fee ale membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de
concentraie. Acest transfer este dependent de mai muli factori, i
anume:
- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);
- liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor
cu ct coeficientul de partiie este n favoarea lipofiliei. Peste un anumit
grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor
biologice;
- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate,
dar nu pot fi traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate
i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice.
Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi
(acizi slabi i baze slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de
molecule neionizate i ionizate ntr-un anumit echilibru.
AH = A- + H+
AH = molecule neionizate;
A- = molecule ionizate;
43
Farmacologie general
log
AH pKa pH
[A-]/[AH]=10(pH-pKa)
A2. Pentru substane sub form de baze slabe: log
BH pKa pH
[BH+]/[B] = 10(pKa-pH)
[BH+] = concentraia molar a formei ionizate;
[B] = concentraia molar a formei ionizate.
Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n
concentraii egal de 50%.
Din cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase
acide, un pH alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru
substanele medicamentoase bazice un pH acid crete procentul formei
ionizate.
Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin
membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n
care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se
absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe
sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac.
Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a
duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se
absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt
ionizai n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a
tractului digestiv.
44
Farmacologie general
b. Filtrarea
Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i
este valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic
dect 8A) hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul
porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realizndu-se
datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale
membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari
pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul
porilor este de 60-80 A.
3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat
La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu
se poate realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane
este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate
de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu
substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologic
odat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea
prin membrane. Prin transport activ pot fi transportate transmembranar
i substane ionice.
n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer
specializat transmembranar:
a. Difuziunea activ (Transportul activ)
Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care
presupune cost energetic i existena unui transportor specific. Acest
transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice,
formnd complexul substan medicamentoas receptor, form sub care
traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a
membranei. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de
transport n unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor
de legare a substanei medicamentoase pe transportor. Substanele
asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru
45
Farmacologie general
transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular
prin filtrarea glomerular n urina primar;
46
Farmacologie general
47
Farmacologie general
pentru
acizi
grai,
bilirubin,
dar
pentru
substane
complexului
substan
medicamentoas-protein
complexul
format
urma
interaciunii
substanei
48
Farmacologie general
49
Etapele
ADME,
Farmacologie general
parcurse
de
substanele
medicamentoase
dependent
de
proprietile
fizico
chimice
ale
acesteia.
administrare.
Eliminarea
substanelor
medicamentoase
hidrosolubile
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor
medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n
care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale
sau ci artificiale.
3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:
a. Factori care depind de medicament, i anume:
50
Farmacologie general
51
Farmacologie general
medicamentoase
absorbite
la
acest
nivel
sunt
stomac;
intestinul subire;
i rect.
Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este
52
Farmacologie general
asocieri medicamentoase;
form farmaceutic;
de absorbie
la
acest
nivel
este
de aproximativ
administrarea de antiacide;
subire
este
principalul
loc
de
absorbie
pH=4,8-7 n duoden;
exemplu:
53
Farmacologie general
prezena alimentelor;
general,
la
nivelul
intestinului
subire
se
absorb
bine
ioni monovaleni;
Calea
rectal
este
utilizat
att
pentru
tratamente
54
topice
Farmacologie general
55
Farmacologie general
sistemice.
La
acest
nivel
se
administreaz
diferite
forme
este
absena
stratului
cornos
la
mucoase,
strat
care
56
Farmacologie general
- nitrii etc.
Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit
provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin
local. Pentru substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic,
transferul acestora n mediul intern fiind realizat prin intermediul
porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol important n
aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii.
Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival,
faringian, vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar
formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt
situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect
sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa
nazal etc.
Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales
atunci cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte
sistemice nedorite sau diferite reacii adverse.
B. Ci artificiale (administrarea parenteral)
Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa
de cile naturale urmtoarele avantaje:
- biodisponibilitate superioar;
- sunt utilizabile n cazuri de urgene;
- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii
chirurgicale, bolnavi n com etc.);
Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i
cteva dezavantaje, i anume:
- administrarea necesit personal calificat;
- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;
- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii
pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie,
sterilitate, lipsa pirogenelor etc.
Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe:
57
Farmacologie general
- ci intravasculare;
- i ci extravasculare.
B.1. Cile intravasculare
a. Calea intravenoas
Este
calea
prin
care
ntreaga
cantitate
de
substan
cu
risc
vital.
alt
cerin
legat
de
administrarea
ndeplineasc
farmaceutice
parenterale
trebuie
dup
administrarea
intravenoas
este
dat
de
urmtoarea ecuaie:
C=C0 x e-Ket
C0=D0/Vd.
C0 = concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup
administrare;
58
Farmacologie general
D0 = doza administrat;
Vd = volumul de distribuie;
e = baza logaritmului natural;
t = timpul;
Ke = constanta de eliminare.
b. Calea intraarterial
Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcionale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea
intraarterial
59
Farmacologie general
- soluii apoase;
- soluii uleioase;
- emulsii;
- suspensii etc.
Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat
cnd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medicamentoas dizolvndu-se treptat (lent) n lichidul interstiial, de
unde este vehiculat n snge.
c. Cile intraseroase
Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde:
administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarticular etc. n continuare se va prezenta n mod succint administrarea pe
urmtoarele ci intraseroase:
situaii,
se
impune
administrarea
unor
medicamente
subarahnoidian
se
face
printre
vertebrele
60
Farmacologie general
speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc. Administrarea medicamentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale.
3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase
n spaiul intravascular
Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular
n alte compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l
sngele. Dup transferul substanelor medicamentoase de la locul
administrrii n spaul intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre
aceste substane, i anumite componente ale sngelui, cum ar fi
proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l au albuminele.
Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt
vehiculate n spaiul intravascular sub dou forme, i anume:
- forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm;
- i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente
figurate, i anume: de eritrocite etc.
Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura
chimic a substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n
general legturi chimice slabe, i anume: legturi polare, legturi wan der
Waals etc.
S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu
caracter acid, cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc.
Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care
pot concura mai multe substane medicamentoase. n legtur cu
interaciunea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice
exist urmtoarele relaii:
- cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade
legarea plasmatic;
- cele dou forme de transport sunt n echilibru;
- o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire;
- numai forma liber determin efect farmacodinamic;
- numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice;
61
Farmacologie general
62
dependent
Farmacologie general
ct
de
organism
(afinitate
fa
de
proteinele
tisulare,
spaiul intravascular;
spaiul interstiial;
spaiul intracelular.
Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane
pe
kg.corp
concentraia
plasmatic
substanei
63
Farmacologie general
64
Farmacologie general
hematoplacentar
este
reprezentat
de
membran
proteic n exterior;
i proteic n interior.
Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient
65
Farmacologie general
medicamentoase
se
distribuie
uniform
iodul n tiroid;
66
Farmacologie general
67
Farmacologie general
difuziunea
specific
diferitelor
membrane
care
separ
compartimentele hidrice.
3.3.2.6. Circuitul enterohepatic
n distribuia medicamentelor n organism un loc special l ocup
reinerea acestora n ficat, dup care pot fi eliminate biliar.
Dup transferul substanelor medicamentoase n bil, acestea sunt
excretate biliar, ajungnd n intestin, de unde pot urma dou trasee
diferite:
-
reabsorbie intestinal;
readucerea
substanei
circulaia
sistemic
(circuitul
68
Farmacologie general
ca
un
depozit
care
elibereaz
treptat
substana
medicamentoas.
b. Fixarea substanelor medicamentoase pe receptori
n urma legrii substanelor medicamentoase pe receptori rezult
structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s blocheze
apariia efectului farmacodinamic.
c. Stocarea medicamentelor n esuturi
Exist medicamente care se acumuleaz n anumite esuturi, ca de
exemplu:
-
69
Farmacologie general
modalitilor
de
metabolizare
substanelor
i de asemenea
prezint
importana din
punct
de vedere
70
Farmacologie general
efectele adverse.
f. Substane inactive farmacodinamic care n urma metabolizrii
devin active (pro-druguri), ca de exemplu: enalaprilul se transform n
enalaprilat.
g. Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter,
penicilin etc.
3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor
medicamentoase
Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane
medicamentoase, ca de exemplu:
71
Farmacologie general
trigliceridele
acidului
ricinoleic,
care
sub
influena
lipazei
medicamente
care
pun
libertate
substana
procaina,
care
urma
hidrolizei
se
transform
acid
paraaminobenzoic i dietilaminoetanol.
c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat,
rinichi etc.)
Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din
organism este. La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri
de enzime:
-
enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri asemntoare unor compui endogeni i cu
specificitate de substrat nalt.
d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca
72
Farmacologie general
reacii
prin
care
crete
polaritatea
i hidrosolubilitatea
produsului iniial.
b. Reacii ale stadiului II
n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu
diferite substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina,
glutationul
cathecolaminele
(adrenalina,
noradrenalina,
dopamina)
sunt
73
Farmacologie general
femei,
metabolizarea
unor
medicamente
are
loc
diferit
mrit
diferitelor
medicamente,
efect
rezultat
urma
zi n care sunt administrate, fiind mai intens n anumite ore ale zilei.
74
Farmacologie general
prin
scderea
procentului de enzime
microzomiale
care
de
oxidare
foarte
frecvente
se
realizeaz
75
prin
Farmacologie general
hepatocitului.
Citocromul P450 este o hemoprotein care formeaz un complex
ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea
substanelor medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca surs de
electroni) i un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul
P450. Denumirea citocromului P450 deriv de la maximul de absorbie al
acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid de carbon (CO). Citocromul
P450 reprezint o familie de izoenzime capabile s metabolizeze foarte
multe substane medicamentoase.
Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii, care
difer prin anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor
enzime cuprinde 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic
(hemul). Conform conveniilor internaionale, pentru acest citocrom se
utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care este urmat de:
-
Ca de exemplu: CYP2A6.
Oxidarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat
prin urmtoarea relaie:
SM + ( NADPH + H+) + O2
SM OH + NADP+ + H2O
SM = substan medicamentoas;
A.
Reacii
metabolice
ale
stadiului
catalizate
de
enzime
microzomiale
A.1. Reacii de oxidare
Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare
ale stadiului I, i anume:
76
Farmacologie general
a. Hidroxilarea alifatic
n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice,
principala modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma
acestui proces rezult alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic
se desfoar dup urmtoarea schem general:
RH
R OH
CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH
Tolbutamida
Hidroxitolbutamida
b. Hidroxilarea aromatic
Acest
tip
de
oxidare
este
frecvent
ntlnit
cadrul
Ar OH
poziia
para,
ca
exemplu
prezentm
metabolizarea
H
CH2
CH3
N
O
O
N
H
Fenobarbital
CH3
OH
N
O
CH2
para-hidroxi-fenobarbital
77
Farmacologie general
R C
Amin
primar
oxidare i dezaminare
CH3
O
ceton
(-NH3)
Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ
n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest
proces n cazul amfetaminei i anume:
-
CH2 CH CH3
NH2
amfetamina
H2C C
CH3
CH2 COOH
fenilacetona
78
acid
fenilacetic
Farmacologie general
[R O CH2 OH]
eter
R OH + HCHO
intermediar
alcool (fenol)
formaldehid
OH
OC2H5
deetilare
NH C CH3
NH C CH3
fenacetina
paracetamol
acetaminofen
[R NH CH2 OH]
intermediar
79
R NH2 +
amin
primar
HCHO
formaldehid
Farmacologie general
R N
R N
amin
tertiar
R
N-oxid
oxidare
80
Farmacologie general
R SR
R1 - S R 2
derivat
tiolic
O
sulfoxid
Cl
CH3
Cl
CH3
CH3
CH3
oxigen.
Metaboliii
oxigenai
corespunztori
pot
rezulta
prin
creterea
efectul farmacodinamic la
81
Farmacologie general
de
ctre
Domagk,
ajungndu-se
acest
mod
la
CH2 OH
H3C
O
H3C
2
11
CH2 OH
C O
47
OH
H3C
HO
13
H3C
1
2
11
C O
OH
13
cortizon
hidrocortizon
82
Farmacologie general
Biotransformri
ale
stadiului
II,
catalizate
de
enzimele
microzomiale hepatice
Biotransformrile
stadiului
II
sunt:
glutation-conjugarea, sulfuron-conjugarea
biotransformri
specifice
enzimelor
glucuron-conjugarea,
microzomiale
sunt
glucuron-
conjugrile:
a. Reacii metabolice de glucuron-conjugare
Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obin
metabolii mai hidrosolubili i mai uor eliminabili renal.
Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au
legturi de tip: esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizai
i compui endogeni, ca de exemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivai
ai colesterolului etc. Reacia de glucuron-conjugare este consumatoare de
energie, fapt ce impune o activare prealabil.
Forma
activ
glucuronil-transferazei
hepatice
este:
UDP-
UDP G + 2NAD+
UDP G + P P
UDP-GUDP GA + 2NADH
Dehidrogenaz
UDP glucuronil-
UDP GA + Med OH
Med O GA + UDP
transferaz
83
Farmacologie general
paracetamol,
cloramfenicol.
problem
aparte
ridic
suferin
cu
risc
letal.
continuare
se
vor
prezenta
COOH
COOH
OH
HO
O
H
H HO
HO
acid salicilic
H
OH
(ciclul
Krebs)
intervin
degradrile
substanelor
84
Farmacologie general
CH 3-CH=O
CH 3-COOH
R-CH2-CH2-NH2
R-CH2-COOH
dezaminare oxidativ (MAO)
(-NH3)
cum
sunt
bazele
purinice,
85
care
sunt
componente
ale
Farmacologie general
substane
de
origine
exogen,
cum
sunt:
cofeina,
teofilina,
HOOC-C6H4-OH
hidroliz enzimatic
Acid salicilic
86
Farmacologie general
C NH
O
C OH
C NH NH C CH2
NH2
N
acid
izonicotinic
izoniazida
(hidrazida acidului
izonicotinic)
acetil
izoniazida
H3C C
NH NH2
O
acetilhidrazida
ca
de
exemplu:
L-dopa
este
utilizat
ca
medicament
Tipuri
de
reacii
ale
stadiului
II,
catalizate
de
enzime
nemicrozomiale
Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii
sintetice i cuprind diferite conjugri ale produilor rezultai n urma
transformrilor din stadiul I. Dintre reaciile stadiului II amintim
87
Farmacologie general
urmtoarele:
acetil-conjugarea,
glucuron-conjugarea,
sulfuron-
sub
influena
acetiltransferazei
prezena
acetilcoenzimeiA:
O
H2N
SO2 NH
sulfonamid
H3C
H3C C NH
O
S
SO2 NH
+ Co A SH
derivat acetilat
Co A
citoplasmatic
se
desfoar
88
sub
influena
fosfoadenozil-
Farmacologie general
Ar O SO3 H
sulfoconjugat
PAPS
H3C H
OH
CH3
C
H
OH
OH
CH3
H3C
O
H
HO
H2C
C
H
N
H
C
OH
H3C
NH2 OH
glicina
R
H
acid biliar
H3C H
H
HO
acid glicocolic
H (acid glicodezoxicolic)
R
al
acestui
tip
de
metabolizare
89
este
metabolizarea
Farmacologie general
inducie enzimatic;
inhibiie enzimatic;
autoinducie enzimatic.
a. Inducia enzimatic
Este procesul de stimulare a
important
metabolizarea
altor
substane
medicamentoase.
Sub
scade
terapeutic,
concentraia
datorit
plasmatic
biotransformrii
implicit
excesive
eficacitatea
medicamentelor.
specie,
unele
tolbutamida
substane
produc
medicamentoase,
inducie
enzimatic
ca
la
de
exemplu:
animalele
de
90
Farmacologie general
substanei
medicamentoase,
cu
efect
inductor
enzimatic.
Substanele
medicamentoase
cu
aciune
de
acest
tip
sunt
tranchilizante (meprobamat);
hormoni steroizi;
antibiotice (rifampicina);
antimicotice (griseofulvina).
Cnd n schema terapeutic se administreaz medicamente cu
substane
medicamentoase
care
dup
administrare
91
Farmacologie general
inhibitoare
enzimei
de
conversie,
care
Angiotensinei
angiotensin II;
-
inhibitori de -lactamaze.
Exist
desigur
situaii
inhibiia
metabolizrii
unor
cimetidina
scade
metabolizarea
anticoagulantelor
perorale
eritromicina
scade
metabolizarea
hepatic
teofilinei,
medicamentoase
care
au
influene
asupra
enzimelor
92
Farmacologie general
filtrarea glomerular;
reabsorbia tubular;
secreia tubular.
a. Filtrarea glomerular
Majoritatea
substanelor
medicamentoase,
avnd
greutate
93
Farmacologie general
de eliminare
a rinichiului
este
dependent de
94
Farmacologie general
pentru steroizi.
Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme
95
Farmacologie general
cutanate. Prin piele se elimin substane ca arsen (As), iod (I -), brom
(Br-), metale grele, uleiuri volatile etc.
3.4.1. Biodisponibilitatea
Acest parametru a fost prezentat deliat n capitolul II.
96
Farmacologie general
administrat exprimat n
mg/kg corp/zi.
C0 = concentraia plasmatic exprimat n mg/l.
Volumul de distribuie este exprimat n litri sau n litri/kg.
n funcie de modul de distribuie al substanei, volumul de
distribuie poate avea diferite valori, ca de exemplu:
- Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp cnd distribuia substanei se face
numai n spaiul intravascular;
- Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n
spaiul intravascular i interstiial;
- Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n
spaiul intravascular, interstiial, ct i intracelular.
Volumul de distribuie nu exprim un volum real, ci doar un volum
imaginar avnd o semnificaie relativ. Volumul de distribuie teoretic
exprim volumul total de lichid din organism n care se dizolv
medicamentul, presupunnd c substana la care se face referire
realizeaz concentraii egale n toate compartimentele hidrice.
n realitate, distribuia substanei n diferitele compartimente
hidrice este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: pKa, pH,
tipul de membran, structura chimic a substanei respective, coeficient
de partiie, vascularizaie, legare plasmatic etc.
Se poate concluziona c substane medicamentoase puternic
ionizate sau puternic legate plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu
greutate molecular mare, cum sunt dextranii, nu se distribuie din
compartimentul vascular n alte compartimente.
97
Farmacologie general
unei
substane
medicamentoase
este
cel
mai
98
Farmacologie general
Vd = Volumul de distribuie.
Clearance-ul se exprim n litri/or sau n ml /minut.
Cunoaterea clearance-ului este important pentru stabilirea
dozelor, astfel nct concentraia plasmatic s fie meninut n domeniul
terapeutic pe toat perioada tratamentului. Dac se consider c
absorbia substanei medicamentoase este de 100%, doza necesar
pentru meninerea concentraiei plasmatice terapeutice se calculeaz cu
ajutorul urmtoarei relaii:
D=C x Cl x t
D= doza administrat;
C = concentraia plasmatic dorit;
Cl = clearance-ul;
t = intervalul dintre doze.
Clearance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului
din organism, de aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel:
Clt =Clh + Clr+ Clal ;
Clh =clearance-ul hepatic;
Clr = clearance-ul renal;
Clal = clearance-ul altor organe.
Clearance-ul de organ definete capacitatea intrinsec de epurare a
organului respectiv i este n strns corelaie cu debitul
circulator al
organului respectiv.
Clorg= Qs x Clint /(Q + Clint);Clorg = Q x Clint/Q + Clint
Clorg = clearance-ul de organ;
Clint= clearance-ul intrinsec;
Qs = debitul circulator al organului respectiv;
Cnd clearance-ul intrinsec este mic raportat la debitul circulator
al organului respectiv, epurarea nu este influenat de debitul sanguin
local.
99
Farmacologie general
100
Farmacologie general
T1/2=ln 2/ Ke
Ke = constanta de eliminare;
Ke = Cl/Vd.
Cl = clearance-ul total (l/h);
Vd =volumul de distribuie (l);
T1/2 =ln 2/Cl/ Vd
-T este invers proporional cu cleareance-ul plasmatic V d = ln 2 x
Vd/Cl=0,693xVd/Cl=0,693/Ke;
n urma celor prezentate se poate afirma c:
-T este direct proporional cu volumul de distribuie;
Timpul de njumtire este dependent de vrst i este foarte
important pentru stabilirea intervalului dintre administrri, pentru a
menine o concentraie plasmatic n domeniul terapeutic;
101
Farmacologie general
punct de
102
Farmacologie general
substana medicamentoas;
forma farmaceutic;
ordinul 1 sau 0.
n toate aceste etape, viteza este egal cu variaia concentraiei de
substan n unitatea de timp.
v
dQ
dt
dQ
K Cn
dt
K = constant;
C = concentraia medicamentului;
n = ordin al ecuaiei (prin extrapolare ordin al reaciei).
103
Farmacologie general
dQ
K C 0 K 1 K
dt
dQ
K C1 K C1 K C
dt
metabolizare,
eliminare)
variaz
liniar
de
concentraia
substanei respective.
Majoritatea substanelor medicamentoase se elimin dup o
cinetic de ordinul I.
Continund argumentarea, se ajunge la concluzia c atingerea C max
plasmatice se realizeaz dup 4 x T 1/2, iar epurarea se realizeaz tot dup
4 x T1/2.
Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:
Ke
ln 2 0,693
T1 / 2
T1 / 2
104
Farmacologie general
Modele compartimentale
epurarea este singurul proces prin care scade concentraia medicamentului. Aceast afirmaie este prezentat n figura nr. 3.15.
Absorbie
Ka
Compartiment
central
Ke
105
Farmacologie general
Eliminare
Figura nr.3.15. Model farmacocinetic monocompartimental;
K1;2
Ke
Compartiment
Periferic
K2;1
Eliminare
Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic bicompartimental
106
Farmacologie general
107
Farmacologie general
CAPITOLUL IV
FARMACODINAMIE GENERAL
4.1. Generaliti
4.1.1. Definiie
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz
mecanismul de aciune a substanei medicamentoase asupra structurilor
receptoare i evalueaz efectul, adic totalitatea modificrilor rezultate n
urma interaciunii substanei medicamentoase cu receptorii de la diferite
niveluri, efect produs n urma administrrii medicamentului i transferul
acestuia n compartimentele mediului intern al organismului pentru a
ajunge la locul de aciune.
108
Farmacologie general
stimulant
poate
rezulta
prin
creterea
tonusului
109
Farmacologie general
E max C
; [26]
C DE 50
E = efect;
C = doz;
K1
K2
MedR
Efect farmacodinamic
Ka
K1
K2
110
este mai
Farmacologie general
Kd
Minimul
curbei
doz/efect
K2
K1
este
dependent
de
sensibilitatea
substane a i b poate fi
111
Farmacologie general
T = substana de testat;
R = substana de referin;
In acest mod se obine potena relativ PR:
PR=DE50(T)/DE50(R);
Comparnd curbele, se ajunge la urmtoarea concluzie:
112
Farmacologie general
sisteme etc.
Acest deziderat poate fi atins ns n foarte puine cazuri, i anume
n cazul sistemelor terapeutice utilizate n terapia la int. Totui, cnd
vorbim
despre
selectivitate,
ne
referim
la
aciunea
substanei
substanele
care
acioneaz
pe
sistemul
nervos
simpatic
substana medicamentoas;
forma farmaceutic;
113
Farmacologie general
este
mai
scurt,
deoarece
este
eliminat
un
parametru
proprietile farmacocinetice;
aciunii
este
dependent
de
semiviaa
substanei
forma farmaceutic;
aciune principal;
aciune secundar.
utilizare topic;
utilizare sistemic.
114
Farmacologie general
direct (agoniti);
d) Dup selectivitate:
etiotrop;
simptomatic;
de substituie;
patogenic etc.
adrenergic;
colinergic;
histaminergic;
dopaminergic;
serotoninergic;
purinergic etc.
exemplu: NaHCO3);
115
Farmacologie general
molecular;
celular;
organism.
4.1.3.1. Aciunea substanei medicamentoase (S.M.) la nivel
molecular
4.1.3.1.1. Generaliti
La nivel molecular, substanele medicamentoase pot aciona prin
dou modaliti:
a. Mecanisme nespecifice (neselective) care implic procese de
ordin fizic sau fizico-chimic, ca de exemplu:
116
Farmacologie general
117
Farmacologie general
de
biologic,
relaia
dintre
substanele
substana
medicamentoas
medicamentoase
se
mpart
i
n
urmtoarele grupe:
antagoniti.
a. Substane medicamentoase de tip agonist
Aceste substane sunt mprite n mai multe subgrupe, i anume:
agoniti deplini;
agoniti pariali;
agoniti inveri;
a1 Agoniti deplini
Sunt substane medicamentoase care au afinitate fa de receptori
i activitate intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea
fiziologic a mediatorului endogen.
Foarte des sunt ntlnite asocierile medicamentoase.
n figura nr. 4.4. se reprezint grafic curbele rezultate n urma asocierii a
doi agoniti deplini comparativ cu curba rezultat la administrarea doar a
unuia dintre agoniti. Cnd se utilizeaz doi agoniti deplini (a, b), n
combinaie se obine acelai efect, dar la doze mai mici. Curbele rezultate
118
Farmacologie general
au: acelai minim, aceeai pant, acelai maxim, dar n urma asocierii
curba este deplasat spre stnga, deoarece prin asociere scade latena.
119
Farmacologie general
intrinsec
medicamentoase
din
negativ,
grupa
ca
de
carbolinelor
exemplu:
stimuleaz
substanele
receptorii
120
Farmacologie general
efect
obinut
la
doze
mai
mari
de
agonist
prezena
121
Farmacologie general
Figura nr. 4.6. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin (a) cu un
antagonist necompetitiv (b), comparativ cu un agonist deplin (a).
n urma asocierii substanei a + b, curba se deplaseaz spre
dreapta, nu este paralel cu curba doz/efect a agonistului i are un efect
maximal inferior substanei a, ceea ce arat c cele dou
substane
modificri de permeabilitate;
122
Farmacologie general
hormoni steroizi;
SNV;
SNC;
autacoizilor;
la nivelul mecanismelor cu reglare hormonal;
la nivelul unor organe efectoare etc.
Aceste rspunsuri la nivel superior sunt, n final, nregistrate la
scara ntregului organism.
ntre
concentraia
medicamentului,
efectul
farmacologic
selectivitatea acestuia.
n funcie de localizare, receptorii pot fi:
123
Farmacologie general
subuniti: , i . Subunitile
GDP = guanozindifosfat;
GTP = guanozintrifosfat.
Transmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori
receptorul
membranar
care
interacioneaz
cu
ligandul
extracelular;
124
Farmacologie general
secund, ca : AMP ciclic, GMP ciclic etc.) sau un canal ionic (Ca, Na,
K, Cl etc.).
Dup fixarea agonistului pe receptor se modific conformaia
steric a complexului Receptor - Protein G n aa fel nct subunitatea a
proteinei G se desprinde de subunitile i . Dup desprinderea
subunitii de celelalte dou subuniti ale proteinei G, acesta
dobndete capacitatea de a se lega de o molecul GTP. n urma aceste
fixri, molecula de GTP furnizeaz energia necesar pentru activarea
unor enzime intracelulare, rezultnd o amplificare multietajat.
Subunitatea proteic are
125
Farmacologie general
cuplarea
negativ
receptorilor
membranari
cu
126
Farmacologie general
receptorii
127
Farmacologie general
128
Farmacologie general
benzodiazepinele
acioneaz
prin
stimularea
129
Farmacologie general
fenomenului
se
datoreaz
faptului
proteinele,
receptori
sunt:
hormonii
steroidieni
acestor
(corticosteroizii),
hormoni n
130
hormonii
celul se datoreaz
Farmacologie general
calciu-dependent.
Fosfolipaza A2 catalizeaz hidroliza unor fosfolipide membranare
ca: fosfatidilcolina, rezultnd acid arahidonic.
Din acid arahidonic pornete o cascad de reacii metabolice
catalizate de diferite enzime, ca de exemplu:
131
Farmacologie general
etc.)
urma
stimulrii
unor
receptori
specifici,
eliberarea
unor
mediatori
(acetilcolin,
noradrenalin)
din
protein
numit
calmodulin,
favoriznd
astfel
exocitoza
tropomiozina;
132
Farmacologie general
catecolamine;
hormoni hipotalamici;
glucagon;
hormoni
cu
rol
metabolismul
mineral
(calcitonina,
parathormonul);
133
Farmacologie general
134
Farmacologie general
amintim:
cafeina;
teofilina;
pentoxifilina.
Exist medicamente mai nou utilizate n insuficiena cardiac care
milrinona;
amrinona.
receptorii M1 i
135
Farmacologie general
caldesmonul, care
n aceast
form
136
Farmacologie general
137
Farmacologie general
influenarea
disocierii
unor
substane
medicamentoase
cu
afecteaz
peristaltismul,
ca
de
exemplu:
propulsive,
antipropulsive etc.
4.2.4.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei
La
nivelul
distribuiei
pot
avea
loc
urmtoarele
tipuri
de
interaciuni:
medicamentoase
antidiabeticele
orale,
ca:
anticoagulantele
mrindu-le
concentraia
cumarinice,
plasmatic
amiodarona
pot
deplasa
digoxina,
mrindu-i
inducia enzimatic;
138
Farmacologie general
inhibiia enzimatic;
139
Farmacologie general
140
Farmacologie general
formarea
de
compleci
neabsorbabili
ntre
ionii
de
fier
141
Farmacologie general
142
Farmacologie general
CAPITOLUL V
MODALITI DE ACIUNE
FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE SAU A
SUBSTANELOR BIOGENE CU ACIUNE
ASUPRA SINAPSELOR
5.1. Generaliti
Sinapsa este o formaiune care cuprinde cteva componente
sinaptice prin care are loc conexiunea ntre dou celule i are rolul de
transmitere a impulsurilor nervoase intercelular, interneuronal sau ntre
un neuron i o celul a unui organ efector.
La nivelul S.N.C., fiecare neuron formeaz un numr mare de
sinapse cu ali neuroni, numrul mediu de astfel de sinapse pentru
fiecare neuron fiind egal cu 103. Sinapsele au rolul de a asigura
143
Farmacologie general
sinapse electrice;
sinapse chimice.
prin
intermediul
canalelor
ionice
voltaj
dependente
144
Farmacologie general
schizofrenia;
depresiunea (depresia);
miastenia gravis;
formaiunea presinaptic;
fanta sinaptic;
formaiunea postsinaptic.
145
Farmacologie general
Membrana postinaptic
Membrana presinaptic
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
- +
- +
- - R1
+
- -R1+
-
- - +
+
+ -
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+ - R2
+ + + -
R1 = receptori presinaptice
R2 = receptori postinaptici
Formaiunea presinaptic
Ea poate fi reprezentat, n majoritatea cazurilor, de terminaii axonice, dar n acelai timp
poate fi vorba i despre dendride sau corp neuronal.
Componenta presinaptic conine vezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endoplasmatic etc.
Veziculele cu neuromediatori sunt rspndite n cadrul citoplasmei sau aderente de
membrana presinaptic. ntre mrimea veziculelor i tipul de neuromediator exist urmtoarele
relaii:
- n vezicule cu diametrul mic ( 40 nm) se gsesc neuromediatori nepeptidergici;
- n vezicule cu diametrul mare ( 200 nm) se gsesc neuromediatori peptidergici.
Pe membrana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmitori n fant, ca de exemplu: receptorii 2 i 2 pentru sinapsa adrenergic etc. Aceti receptori declaneaz prin mecanism cibernetic feed back (+) sau feed back (-) i anume 2 sti-
146
Farmacologie general
147
Farmacologie general
citoplasma
componentei
presinaptice
neuromediatorii
nonpeptidici;
Fanta sinaptic
Este spaiul capilar cu o lime de 20 - 40 nm care conine
lichidul interstiial i anumite substane extracelulare tipice pentru
sistemul nervos: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc.
Fanta sinaptic este delimitat de cele dou membrane (pre- i
postsinaptic) i de nevroglii (celule gliale).
Formaiunea postsinaptic
Este format dintr-o poriune mai ngroat a membranei citoplasmatice a celulei postsinaptice, care conine:
c1 receptori postsinaptici, care pot fi: receptori membranari,
intracitoplasmatici sau nucleari;
c2 alte componente post-sinaptice, ca de exemplu:
148
Farmacologie general
n urmtorul mod:
- depolarizarea componentei presinaptice n urma declanrii
potenialului de aciune;
creterea
concentraiei
Ca2+
citoplasma
componentei
deplasarea
veziculelor
cu
neuromediatori
spre
membrana
Interaciunea
neuromediatorului
cu
receptorii
post-sinaptici
Inactivarea
neuromediatorului,
proces
care
poate
implica
urmtoarele aspecte:
149
neurotransmitorului
Farmacologie general
respectiv,
dar
care
sunt
suficiente
pentru
sinapse somatice.
b) Dup efectul asupra componentei postsinaptice
b1- Sinapse care produc stimulare n componenta postsinaptic, ca
150
Farmacologie general
heterosinapse presinaptice, care moduleaz eliberarea neurotransmitorului din componenta presinaptic principal;
Sinapse
simple,
care
conin
un
singur
tip
de
tipuri
de
neurotransmitor i receptori;
d2
Sinapse
complexe,
care
conin
dou
biosinteza neuromodulatorului;
aciunea
pe
receptori
(ca
de
adrenolitice etc.);
151
exemplu
adrenomimetice
sau
Farmacologie general
inhibarea
recaptrii
(ex.
inhibarea
recaptrii
serotoninei
tip
(antidepresive),
inhibitori
MAO
tip
cadrul acestor
tipuri de neurotransmisii
se vor aminti
urmtoarele:
a1)
Neurotransmisia
Adrenergic,
care
are
ca
mediatori
chimici:
152
Farmacologie general
153
Farmacologie general
Transmisia
Neurotensinergic,
ce
are
ca
mediator
Neurotensina (NT);
e4) Neurotransmisia Endotelinergic, ce are ca mediator Endotelina (ET),
cu:
- mediator ET1 i receptor ETA;
- mediator ET2 i receptor ETB;
- mediator ET3 i receptor ETC etc.
e5) Neurotransmisia Peptidergic Neurohipofizar, care are ca mediatori
Vasopresina i Ocitocina;
e6) Neurotransmisia Peptidergic hipotalamic, ce are ca mediatori
neurohormonii hipotalamici;
154
Farmacologie general
Hormoni hipofizari;
Hormoni pancreatici;
Calcitonina;
Hormoni gastro-intestinali.
Leucotriene LTCA-F;
Tromboxani etc.
f2)
Transmisia
Anandaminergic
(canabinoidergic),
cu
mediator
Calcitonina.
155
Farmacologie general
interleukine;
interferoni etc.
i. Alte transmisii:
transmisii
octopamin-ergic,
avnd
ca
mediator
liganzi
domeniul colinergic;
domeniul adrenergic.
156
Farmacologie general
mediatorului
are
loc
prin
reacia
dintre
colin
CH3
HO
CH3
H3C C
S Co A
Acetilcolin (Ach)
CH3
157
Farmacologie general
CH3
CH3 C
HO
CH3
Acetilcolin (Ach)
CH3
+ CH -COOH
3
158
Farmacologie general
N-nicotinosensibili
care
prin
stimulare
produc
efecte
159
Farmacologie general
160
Tip de
receptori
Localizare
Receptori
membranari
M1
Receptori
membranari
M2
- S.N.C.
- Ganglioni
vegetativi
Miocard
Muchi neted
(sfinctere)
Autoreceptor
Receptori
membranari
M3
Glande
exocrine
Muchi neted
Receptori
membranari
M4
Receptori
membranari
N1
Receptori
membranari
N2
Component
sinaptic
activat
Proteina Gq
Farmacologie general
Enzim celular
influenat
Mesageri secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
IP3 + DAG
(stimulare)
Stimulare
Stimulare
Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)
Neuroefectoare
parasimpatic
Inhibare
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
parasimpatic
Stimulare
Inhibarea cordu
Inhibarea eliber
mediatorului;
Relaxarea
sfincterelor
Hipersecreie
Hipertonie
Proteina Gq
S.N.C.
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Inhibare
S.N.C.
Ganglioni
vegetativi
Medulosuprarenal
S.N.Somatic
(muchi
striat)
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Neuroefectoare
somatic
Stimulare
Hipertonie a
muchiului stria
Proteina Gi
stimularea
receptorilor
colinergici
prin
colinomimetice
161
Farmacologie general
urmatoarele modaliti:
162
Farmacologie general
adrenalina
este
sintetizat
din
noradrenalin,
neuronii
163
Farmacologie general
din
depozitele presinaptice.
e3 Medicamente cu efect pe receptori :
-
f. Recaptarea catecolaminelor
Procesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii 2
adrenergici presinaptici.
g. Biotransformarea mediatorului
Biotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele
enzime, i anume de:
-
elimin renal.
g. Localizarea neurotransmisiei catecolaminergice
Transmisia adrenergic este ntlnit att central n sinapsele
interneuronale cerebrale, ct i periferic, n sinapse neuroefectoare
simpatice.
Receptorii ct i sunt ntlnii periferic i central, i anume:
-
1 n neuronii cerebrali;
2 n celulele gliale;
i 2 presinaptic periferic.
164
Farmacologie general
h. Aciunea pe receptori
n tabelul numrul 5.2. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic
Localizare
-S.N.C.
-S.N.V. Simpatic
(vase sanguine,
sfinctere, uter, ochi,
ficat
Muchi neted (tract
diges-tiv), adenohipofiz, pancreas
endocrin, S.N.C.
S.N.C.,
miocard,
retrohipofiz,
lipocite, aparatul
juxtaglomerular
renal
S.N.C.(nevroglie),
vase sanguine,
bronhii, uter,
muchi netezi
tract digestiv, renal,
ficat ochi, colecist
Lipocite
Component sinaptic
activat
Proteina Gq
Enzim
celular
influenat
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Proteina Gi
Adenilatciclaza (AC)
-inhibare
Proteina Gs
Proteina Gs
Proteina Gs
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
simpatic
Sensul
aciunii
Efecte
Stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-inhibare
Neuroefectoare
simpatic
Inhibare
Adenilatciclaza (AC)
-stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare
Neuroefectoare
Simpatic
Interneuronal
Stimulare
Adenilatciclaza (AC)
-stimulare,
scade
calciul
intracelular
Adenilatcicl
aza (AC)
-stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc) )
scade calciul
intracelular
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Neuroefectoare
Simpatic
Stimulare
Neuroefectoare
Simpatic
Stimulare
Stimulare S.N.C.,
midriaz, vasoconstricie, hiperglicemie(ficat), contracie
muchi neted
Relaxarea
muchiului neted,
hiposecreie
hormonal,
inhibarea eliberrii
mediatorului
Hipersecreie ADH,
renin,
antidepresiv,
lipoliz,
stimularea funciilor
cordului
Relaxarea muchiului
neted
(bronhodilataie,
vasodilataie
etc.),
gicogenoliz
(hiperglicemie)
Lipoliz
IP3 + DAG
(stimulare)
165
Farmacologie general
-stimulare
166
Farmacologie general
manie
prin
hiperfuncie
adrenergic
nsoit
de
scderea
depresiune
prin
hipofuncie
adrenergic
urma
creterii
adrenergice
Neurotransmisia adrenergic poate fi stimulat prin:
-
categorii de medicamente:
-
167
Farmacologie general
168
Farmacologie general
e. Biotransformarea
Dopamina este biotransformat de enzimele:
- MAO n 3-metoxi-tiramin i apoi n acid homovalinic;
- i COMT n acid dihidroxifenilacetic i n continuare n acid
homovalinic.
f. Receptorii dopaminergici
n tabelul numrul 5.3. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia dopaminergic.
169
Farmacologie general
Localizare
Receptori
membranari
D1A
-S.N.C., aparatul
urinar, vase
sanguine, muchi
neted
postsinaptic
Receptori
membranari
D1B
postsinaptic
Receptori
membranari
D2
Component sinaptic
activat
Proteina Gs
Enzim celular
influenat
Mesageri secunzi
Tipul de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
Efecte
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Stimulare
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Stimulare
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Menine o stare
normotimic,
stimulare
S.N.C.,
vasodilataie
renal
Vasoconstrici,
inhibarea
eliberrii de
acetilcolin
Efect
antipropulsiv
Emez
S.N.C.,
Hipofiz
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Normotonie a
muchiului
striat
S.N.C. (cortex,
etc)
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Inhibare S.N.C.
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
-S.N.C.,
aparatul urinar,
vase sanguine,
muchi neted
Autoreceptor
-S.N.C.
pre i postsinaptic
Receptori
membranari
D3
pre i postsinaptic
Receptori
membranari
D4
pre i postsinaptic
Receptori
membranari
D5
S.N.C.,
(hipotalamus etc)
Proteina Gs
postsinaptici
170
Farmacologie general
171
prin
stimularea
Farmacologie general
heteroreceptorilor
care
inhib
eliberarea
HO
NH
serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Transmisia Serotoninergic este larg rspndit att la nivel
central (ca neurotransmisie), ct i periferic.
Importana acestei transmisii este att din punct de vedere al
conexiunilor interneuronale (neurotransmisii), ct i din punct de vedere
umoral, fiind mediator chimic al inflamaiei.
b. Biosinteza
Biosinteza are loc n neuroni serotoninergici la nivel central din
aminoacidul esenial triptofan, care provine exclusiv prin aport alimentar
exogen. Triptofanul este transformat sub influena 5-triptofan hidroxilazei
n 5-hidroxi-triptofan
172
La
nivel
Farmacologie general
periferic,
serotonina
este
biosintetizat
celulele
enterocromafine intestinale.
c. Depozitare
Serotonina este stocat n vezicule presinaptice alturi de ali
mediatori (subst. P) i n trombocite (plachete sanguine).
d. Receptori serotoninergici
n tabelul numrul 5.4. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia serotoninergic.
173
Farmacologie general
Localizare
Receptori
membranari
5-HT1 (A-F)
Pre i postsinaptici
-S.N.C.
(hipotalamus,
sistem limbic,
ganglioni
bazali etc.)
Receptori
membranari
5-HT2 (A-C),
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT3
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT4
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT5,6,7,
postsinaptici
Component
sinaptic
activat
Proteina Gi
Enzim celular
influenat
Mesageri
secunzi
Efecte
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
(scade
con-centraia)
Interneuronal
Inhibiie
Miocard
Muchi neted
(vase sanguine,
bronhii)
Plachete
sanguine
S.N.C.(cortex,
sistem limbic)
S.N.Periferic
(terminaii
senzitive)
S.N.C., muchi
neted
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Deprimare S.N.C.,
Vasoconstricie,
inhibarea eliberrii
acetilcolinei
(heteroreceptori) i
5-HT
(autoreceptori),
antimigrenos
Stimulare S.N.C.,
contracie muchi
neted,
agregare
plachetar
Interneuronal
Stimulare
(depolarizare)
Stimularea
eliberrii acetilcolinei i NA,
stimularea emezei.
Proteina Gs
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Interneuronal
Stimulare
Stimulare S.N.C.,
hipersecreie exocrin, hipertonie
S.N.C.
Proteina Gs
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Interneuronal
Stimulare
Stimulare S.N.C.
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
-stimulare.
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc
-stimulare
174
Farmacologie general
e. Eliberarea i recaptarea
Eliberarea serotoninei este indus de declanarea potenialului de aciune
n urma depolarizrii membranei neuronale care determin influx de
Ca2+, factor important n exocitoza veziculelor, procesul fiind controlat de
autoreceptorii 5-HT1B.
Subst. P stimuleaz eliberarea serotoninei.
Recaptarea serotoninei din fant este realizat de ctre un sistem
transportor special cu mare afinitate fa de receptorii 5-HT1B , dependent
de ionul de sodiu i de temperatur. Procesul este similar i la
acumularea mediatorul n trombocite.
Eliberarea serotoninei la nivel periferic are loc sub influena unor
factori tisulari (inflamaii etc.)
f. Rolul fiziologic al transmisiei serotoninergice
La nivel central, aceast transmisie moduleaz urmtoarele funcii
importante, i anume:
-
serotoninergice
Dereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da urmtoarele
stri patologice:
-
175
Farmacologie general
transferaza.
i. Modaliti de influenare a neurotransmisiei serotoninergice prin medicamente
i1.
Favorizarea
transmisiei
serotoninergice
este
realizat
de
eliberrii
serotoninei
(anorexigene
centrale,
(antihipertensive,
antiagregante
plachetare,
orexigene
centrale etc.);
-
inflamatorii.
afar
de
acest
rol,
histamina
este
CH2 NH2
NH
Histamina
176
Farmacologie general
b. Biosinteza
Histamina este biosintetizat n citoplasma celular din L-histidin
prin decarboxilare sub aciunea enzimei corespunztoare. n S.N.C.
histamina este biosintetizat n neuroni, iar periferic n mastocite,
leucocite bazofile, celule enterocromafine. Diminuarea biosintezei este
realizat de autororeceptorii H3 i heteroreceptori
2 adrenergici
c. Depozitarea
n S.N.C., histamina este depozitat n veziculele presinaptice ale
neuronilor, iar periferic este depozitat sub form granular inactiv
legat de ATP i heparin n mastocite i granulocite bazofile etc.
d. Eliberarea histaminei
Histamina este eliberat la nivelul S.N.C. n urma depolarizrii, iar
inhibarea eliberrii este reglat de autoreceptorii presinaptici H3.
Histamina este eliberat periferic este prin:
-
mecanism
imunoalergic
de
tip
mastocitar
sub
aciunea
prin
aciunea
exemplu:
unor
morfina,
substane
polimixinele,
histaminoeliberatoare,
dextroz,
ca
de
D-tubocurarin,
substana P etc.;
-
177
Farmacologie general
diaminoxidaz;
178
Farmacologie general
Receptori
membranari
H1
postsinaptic
-S.N.C.,
muchi
netezi,
vase
sanguine
Receptori
membranari
H2
postsinaptic
Miocard
Proteina Gs
Muchi neted
(stomac,
miocard),
mastocite
Receptori
membranari
H3
presinaptic
Autoreceptor
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Tipul de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
Efecte
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal,
neuroefectoare
Stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Stimulare S.N.C.,
bronhocostricie,
efect dromotrop
negativ,
creterea permeabilitii
capilare,
vasodilataie, hipersecreie
salivar
i lacrimal, hipotensiune,
crete eliberarea de
eicosanoide
Efecte: inotrop i
cronotrop
pozitiv, hiperaciditate,
hipersecreie de
prolactin etc.
Neuroefectoare
Interneuronal
Inhibare
Proteina Gi
179
Inhibarea eliberrii
histaminei
i a altor mediatori
prin heteroreglare
Farmacologie general
Inhibarea
neurotransmisiei
histaminergice
este
realizat
de
special
cea
catecolaminergic,
unde
purinele
purinic
cu
formare
de
inozitol-monofosfat,
care
este
180
Farmacologie general
NH2
NH2
N
N
O
H
H2C
OH
O
H
OH OH
OH OH
AMP
(adenozinmonofosfat)
Adenozina
(adenin-ribonucleozid)
NH2
NH2
HO
P
HO
O
O H2C
OH
H
HO P O P
O
H
N
O
O
HO
HO H2C
OH
HO
O H2C
OH
O
H
OH OH
ADP
(adenozindifosfat)
ATP
(adenozin
trifosfat)
H
H
OH OH
181
Farmacologie general
Localizare
Receptori
membranari
P1(A1-A3)
S.N.C.,
aparat
cardiovascular
etc.
Receptori
membranari
P1 (A2)
Arterele
coronare,
trombocite,
aparatul
juxtaglomerular
renal
Vase sanguine
Receptori
membranari
P2 (x-z-t)
Receptori
membranari
P2 (y-u)
Vase sanguine,
plachete
sanguine
Component
sinaptic
activat
Proteina Gi
Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Proteina Gs
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare
IP3 + DAG
-stimulare
182
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibare
Deprimant S.N.C.,
deprimant cardiac,
Inhibarea secreiei
de renin etc.
Neuroefectoare
Stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Coronarodilataie,
Stimularea
eliberrii
reninei,
Efect antiagregant
plachetar
Hipertonie
Neuroefectoare
Stimulare
Efect agregant
plachetar,
Vasodilataie
Farmacologie general
anticonvulsivant;
coronarodilatator (antianginos);
moduri:
h1. Favorizarea neurotransmisiei
moduri:
-
183
Farmacologie general
(-acidul aminobutiric)
este
biosintetizat
din acid
O
C
CH
CH2 CH2 C
NH2
OH
OH
Acid glutamic
(Glu)
184
Farmacologie general
d. Eliberarea
Din veziculele presinaptice, GABA este eliberat n fant, ca urmare
a stimulrii neuronilor GABA-ergici, procesul fiind dependent de Ca 2+.
Eliberarea
este
reglat
prin
feed-back
negativ,
sub
influena
185
Farmacologie general
f. Receptori GABA-ergici
n tabelul numrul 5.7. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate
de neurotransmisia gabaergic.
Tabel nr. 5.7. Prezentar sintetic a neurotransmisiei gabaergice
Tip de
receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Canale anionice
( Cl-)
Enzim
celular
influenat
Receptori
membranari
GABAA
postsinaptic
Receptori
membranari
GABAB
postsinaptic
presinaptic
Receptori
membranari
GABAC
postsinaptic
S.N.C.
S.N.C.
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
S.N.C.
Canale anionice
( Cl-)
Mesageri
secunzi
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
inhibare
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibare
Inhibare
S.N.C.,
(hiperpolarizare)
Interneuronal
Inhibare
Relaxarea
musculaturii
striate
Interneuronal
Inhibare
Inhibare S.N.C.
186
Farmacologie general
- n medulosuprarenale;
- insulele langherhans etc.
187
Farmacologie general
antagoniti
ai
situsului
benzodiazepinic
din
complexului
receptorial
-
GABAA (antidot-flumazenil.);
(stimulante centrale);
188
Farmacologie general
189
Farmacologie general
Localizare
Component
sinaptic activat
Receptori
membranari
glicinergici
S.N.C.
Canale ionice de
Cl-
Enzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibiie
Inhibiie
S.N.C.
acid aspartic;
190
Farmacologie general
n tabelul numrul 5.9. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.
191
Farmacologie general
Localizare
Component
sinaptic
activat
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Enzim
Celular
influenat
Receptori
membranari
NMDA
-S.N.C.
Receptori
membranari
KAI
-S.N.C.
Receptori
membranari
QUIS
(AMPA)
-S.N.C.
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Receptori
membranari
mGlu 1; 5
-S.N.C.
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Receptori
membranari
mGlu 2- 6
presinaptic
(autoreceptori)
-S.N.C.
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Mesageri
secunzi
Tipul
de sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Stimulare
Stimulare
S.N.C.
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
S.N.C.
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
S.N.C.
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Inhibiie
Control
asupra
reglrii
mediatorilor
chimici
192
Farmacologie general
subst. P;
tahikinine;
opioide endogene;
somastatina;
colecistokinina;
neurotensina etc.
subst. P;
neurokinina A;
neurokinina B etc.
b. Biosinteza
Acest tip de mediatori sunt biosintetizai la nivel ribozomal.
193
Farmacologie general
194
Farmacologie general
Localizare
Componen- Enzim
t sinaptic Celular
activat
influenat
Proteina Gq Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Receptori
membranari
NK1,
pentru
substana P
-S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular
Receptori
membranari
NK2
pentru:
neurochinina A
i neurochinina B
Receptori
membranari
NK3
pentru:
neurochinina A
i neurochinina B
Sensul
aciunii
Efecte
IP3 + DAG
(stimulare)
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular
Proteina Gq
-S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular
Proteina Gq
f. Metabolizarea tahikininelor
Aceti mediatori sunt degradai (inactivai de diferite peptidaze ), ca de exemplu: enkefalinaza,
colinesteraza n peptide cu mas molecular mai mic sau n aminoacizi etc.
g. Importana din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahikinine
Neurotransmisia prin subst. P i alte tahikinine endogene este important n procesul
de nocicepie. Aceast neurotransmisie funciuneaz ca un sistem algic endogen.
195
Farmacologie general
Sistemul
modulator
al
durerii,
reprezentat
de
sistemul
196
Farmacologie general
(loperamid),
reglatoare
motilitii
197
digestive
antagonitii
Farmacologie general
receptorilor
centrali,
prin
utilizarea
de
198
Farmacologie general
Localizare
Component
sinaptic
activat
Proteina Gi;
Proteina Go
(canale de K+)
-crete influxul.
Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Mesageri
secunzi
Receptori
membranari
1-2 cu urmtorii
liganzi
endogeni:
--endorfine;
-enkefaline.
-S.N.C. i periferic
(aparat
cardiovascular,
medulosuprarenal,
ochi, plmni, tract
digestiv etc.)
Receptori
-S.N.C. i periferic
membranari
(aparat
k1-2 cu urmtorii cardiovascular,
liganzi
S.N.V. etc.)
endogeni:
-dinorfine.
Proteina Gi;
Proteina Go
(canale de K+)
-crete influxul.
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
inhibare.
Receptori
membranari
cu urmtorii
liganzi
endogeni:
--endorfine;
-leu-enkefaline;
-dinorfine.
Proteina Go
(canale
de Ca2+);
-scade influxul
de Ca2+.
S.N.C. i periferic
(aparat
cardiovascular,
hipofiz,
S.N.V.
etc.)
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
inhibare.
199
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal,
neuroefectoare
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibare
Interneuronal,
neuroefectoare
Inhibare
Analgezie
supraspinal,
mioz,
deprimare
respiratorie,
uforie,
farmacodepend
en,
hipertonie pe
muchii netezi
circulari,
diminuare
peristaltism.
Analgezie
spinal,
stimularea
STH,
hipotensiune
etc.
Interneuronal,
neuroefectoare
Inhibare
Hipersecreie,
Hipertonie.
Farmacologie general
juxtaglomerular
renal
prin
stimularea
receptorilor
influena
enzimei
de
conversie,
Angiotensina
este
Angiotensina
II
mai
determin
stimularea
secreiei
de
200
Farmacologie general
sunt
neurotransmitori
lipidergici,
care
anandamida;
i 2-arahidonil glicerol.
Anandamida se poate biosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 2-
201
Farmacologie general
Primul agonist canabinoid cunoscut a fost THC (tetrahidrocannabinolul) care nu prezint importan terapeutic, datorit efectelor
halucinogene i psihosomatice pe care le are.
Exist cannabinoide de sintez, care se utilizeaz datorit efectului
antiemetic, ca de exemplu: nabilolul, nabilona etc.
e) Tipuri de receptori cannabinoidici
n tabelul numrul 5.12. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia canabinoidergic.
202
Farmacologie general
Component
sinaptic
activat
Enzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
Efecte
Receptori
membranari
CB1
-S.N.C.,
organe
sexuale
masculine
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
Interneuronal,
neuroefectoare
Inhibare
Receptori
membranari
CB2
Limfocite,
macrofag,
mastocite
Proteina Gi
Proteina Go
(canale de
Ca2+); scade
influxul de
Ca2+
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
Neuroefectoare
Inhibare
Efect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen
Efect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen
203
Farmacologie general
204
Farmacologie general
205
Farmacologie general
d) Receptori eicosanoidergici
n tabelul numrul 5.13. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de transmisia eicosanoidergic.
206
Farmacologie general
207
Tip
de receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Proteina Gs
Receptori
membranari
DP
pentru
PG din seria
D
Receptori
membranari
EP1 (Gq),
EP2;4 (Gs),
EP3 (Gi),
pentru PG
din seria E
Receptori
membranari
FP pentru PG
din seria F
-S.N.C.
Receptori
membranari
IP
pentru
Prostacicline
Receptori
membranari
TP
pentru
Tromboxani
Receptori
membranari
CysLT1
pt.
leucotriene
Vase
Proteina Gs
sanguine,
plachete
sanguine
Vase
Proteina Gq
sanguine,
bronhii,
trombocite
Bronhii,
Proteina Gq
leucocite etc.
Farmacologie general
Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Mesageri secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Stimulare
Stimulare
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc)
Neuroefectoare
Stimulare,
Inhibare
Efect uterotonic,
Efect antiulceros
gastric,
vasodilataie
bronhodilataie,
hipertermie
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Vasoconstricie,
efect
uterotonic,
bronhoconstricie etc.
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Efect
antiagregant plachetar,
Vasodilataie
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Vasoconstricie,
agegare plachetar,
bronhoconstricie
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Procese inflamatorii,
Bronhoconstricie etc.
208
Farmacologie general
prin
blocarea
receptorilor
antiastmatice.
209
pentru
leucotiene,
prin
Farmacologie general
induce
formarea
ARN-ului
care,
deplasndu-se
la
steroidieni
(sexuali,
mineralocorticoizi,
care
au
poriune
exterioar
hipotalamus
(somastatin),
care
regleaz
secreia
hormonilor hipofizari;
o
210
Farmacologie general
gland periferic, care este controlat fiziologic prin feedback de hipotalamus i hipofiza anterioar.
inducerea
fertilitii
prin
administrarea
ciclic
gonadorelinelor;
- castrare chimic administrarea continu a gonadorelinelor;
- osteoporoza calcitonina;
- medicamente contraceptive.
b4. Inhibarea secreiei hormonale.
Hipersecreia hormonal a unor glande favorizeaz anumite
procese tumorale sau alte dereglri metabolice, inhibarea funciei glandei
respective fiind foarte important din punct de vedere farmacologic.
211
Farmacologie general
BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia Elemente de semiologie i farmacologie, Editura
Fundaiei Romnia de Mine, 2007 ;
2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacii alergice la medicamente, Ed. Medical,
2002;
3. Benga Gh., Biologie celular i molecular, Editura Didactic i
pedagogic Bucureti,1976;
4. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul
medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002
5. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul
medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003
6. Cinca Rodica, Popovici Marinela i colab., Curs de Farmacologie,
Editura Mirton, Timioara, 2006
212
Farmacologie general
Popa Lidia, Preda I.,
Kincsesz-Ajtay Maria,
Cercetri farmacologice
213
Farmacologie general
Tudor Rodica,
214
Farmacologie general
Medical Universitar
215
Farmacologie general
55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular, Edit.Univ. Carol Davila
Bucureti, 1996
56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom,
Iai, 2001;
57. Popovici, L., Hulic, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura
Medical, Bucureti, 1982;
58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton,
Timioara, 2006;
59. Popovici Marinela, Dumitracu,V., D. Ana, Ioana Ana, Cheverean
Adelina, uta,N., ipo Simona, Lengyel Dana, Malia Ioana, Barac
Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediia a III-a, Editura Mirton,
Timioara, 2004;
60. Raicu, P., Genetica general i uman, Editura Humanitas, Bucureti,
1997 ;
61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology,
2nd
edition.Churchill
Livingstone,1991 ;
62. Restian,A., Medicina cibernetic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ;
63. Rosetti-Coloiu Matilda, Oeleanu, D., Biocatalizatorii n practica
medical i farmaceutic,Editura Medical Bucureti,1980 ;
64. Rusu, V., Baran, T., Brteanu ????,D.D.,Biomembrane i patologie.
Editura Medical Bucureti,vol.I 1988,vol.II 1991 ;
65.
Simionovici,
M.,
Crstea,
Al.,
Vladescu,V.,
Cercetarea
216
Farmacologie general
217
Farmacologie general
2001
88.
2004
89.
2007
90. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a IX-a,Editura Medical Bucureti
1976
91. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical Bucureti
1993
92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2006;
93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2007;
94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2007;
95. xxxx Revista terapeutic, farmacologie i toxicology clinic, nr. 3, vol.
7 2003
96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville
97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville
98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul Sntii, titlul
XVII: Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006
99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor,
substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope Monitorul Oficial
partea I nr. 1095/2005
100. xxxx Hotrrea Guvernului Romniei nr. 1915/2006 pentru
aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr.
218
Farmacologie general
Cuprins
CAPITOLUL I
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE...........................................................1
1.1. GENERALITI................................................................................................1
1.1.1. Definiie...............................................................................................1
1.1.2. Istoric...................................................................................................1
1.1.3. Ramurile farmacologiei........................................................................2
1.2. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT. SUBSTAN MEDICAMENTOAS.
FORM FARMACEUTIC.........................................................................................5
1.2.1. Definiie.................................................................................................5
1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor...............................................5
1.3. ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT DE LA ADMINISTRARE PN LA
ELIMINAREA DIN ORGANISM...................................................................................7
219
Farmacologie general
C A P I T O L U L II
NOIUNI DE BIOFARMACIE...........................................................................9
2.1. GENERALITATI.................................................................................................9
2.2. BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR.....................................................10
2.2.1. Definiie...............................................................................................10
2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena
medicamentelor.............................................................................................10
2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct
de vedere farmacoterapic...............................................................................11
2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii..............13
2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate......................................18
2.3. FACTORI CARE INFLUENEAZ BIODISPONIBILITATEA....................................18
2.3.1. Factori dependeni de medicamente....................................................19
2.3.2. Factori dependeni de organism..........................................................22
2.3.3 Factori dependeni de alte condiii.......................................................30
C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL................................................................33
3.1. GENERALITI..............................................................................................33
3.2. PROCESELE DE BAZ PRIVIND CINETICA MEDICAMENTELOR N ORGANISM.....33
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice34
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice.......39
3.3. ETAPE FARMACOCINETICE.............................................................................41
3.3.1. Absorbia..............................................................................................42
3.3.2. Distribuia (Difuziunea)......................................................................53
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism.......................................59
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism...........................................79
3.4. PARAMETRI FARMACOCINETICI......................................................................82
3.4.1. Biodisponibilitatea...............................................................................82
3.4.2. Volumul aparent de distribuie.............................................................82
3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor............................................................84
3.4.4. Timpul de njumtire.........................................................................86
3.4.5. Concentraia
plasmatic ......................................................................86
3.5. TIPURI DE CINETIC.....................................................................................88
3.6. MODELE COMPARTIMENTALE........................................................................90
3.6.1. Modelul monocompartimental.............................................................90
3.6.2. Modelul bicompartimental..................................................................91
3.6.3. Modelul multicompartimental.............................................................91
220
Farmacologie general
CAPITOLUL IV
FARMACODINAMIE GENERAL.................................................................93
4.1. GENERALITI..............................................................................................93
4.1.1. Definiie...............................................................................................93
4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele
medicamentoase.............................................................................................93
4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase n
organism........................................................................................................99
4.2. TIPURI DE RECEPTORI................................................................................106
4.2.1. Receptori membranari.......................................................................106
4.2.1.1. Receptori cuplai cu proteina G.....1096
4.2.1.2. Receptori enzimatici.......................................................................109
4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice.................................................109
4.2.1.4. Receptori cu structuri diverse..........................................................109
4.2.2. Receptori cu alt localizare...............................................................111
4.2.3. Mesageri secunzi...............................................................................113
4.2.4. Interaciuni medicamentoase.............................................................117
CAPITOLUL V
MODALITAI DE ACIUNE FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE SAU SUBSTANE BIOGENE CU ACIUNE
ASUPRA SINAPSELOR...................................................................................123
5.1. GENERALITI............................................................................................123
5.1.1. Sinapsa electric................................................................................123
5.1.2. Sinapsa chimic.................................................................................124
5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice.....................126
5.1.4. Clasificarea sinapselor chimice.........................................................127
5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic n cadrul sinapselor chimice..
.....................................................................................................................129
5.2. FIZIOLOGIA I FARMACODINAMIA NEUROTRANSMISIILOR.............................129
5.2.1. Generaliti........................................................................................129
5.2.2. Tipuri de neurotransmisii, mediatori i receptori specifici...............130
5.2.3. Neurotransmisia colinergic.............................................................133
5.2.4. Neurotransmisiile aminergice............................................................138
5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice.............................................................166
5.2.6. Neurotransmisia hormonergic.........................................................170
5.2.7. Alte transmisii....................................................................................172
CAPITOLUL VI
221
Farmacologie general
FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL....................................................173
6.1. EFECTE SECUNDARE...................................................................................174
6.2. EFECTE TOXICE..........................................................................................175
6.3. REACII ADVERSE DE TIP MUTAGEN............................................................178
6.4. REACII ADVERSE DE TIP TERATOGEN.........................................................179
6.5. EFECTE ADVERSE DE TIP CANCERIGEN........................................................183
6.6. REACII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC (INTOLERAN MEDICAMENTOAS)183
6.6.1. Intolerana congenital.....................................................................184
6.6.2. Intolerana dobndit........................................................................191
6.7. REACII ADVERSE PRODUSE DE MEDICAMENTE IMUNOSUPRESIVE...............194
6.7.1. Generaliti........................................................................................194
6.7.2. Tipuri de reacii adverse produse de imunosupresive.......................195
6.7.3. Modaliti de profilaxie e reaciilor adverse de tip imunodepresiv...196
6.8. TOLERANA (TAHIFILAXIA)..........................................................................197
6.8.1. Tolerana nnscut...........................................................................197
6.8.2. Tolerana dobndit...........................................................................198
6.9. FARMACODEPENDENA (DEPENDENA MEDICAMENTOAS).........................199
6.9.1. Generaliti........................................................................................199
6.9.2. Faze ale farmacodependenei...........................................................199
6.9.3. Substane care pot provoca farmacodependen...............................201
6.9.4. Norme legislative privind farmacodependena..................................201
6.10. INTOXICAIILE MEDICAMENTOASE.............................................................202
6.10.1. Generaliti......................................................................................202
6.10.2. Simptomatologia n intoxicaii acute medicamentoase...................202
6.10.3. Modaliti de intervenie a personalului medical n intoxicaii acute
cu diferite substane.....................................................................................204
6.11. DOPAJUL MEDICAMENTOS.........................................................................205
6.12. REACII ADVERSE REZULTATE LA NTRERUPEREA.............................................
FARMACOTERAPIEI.............................................................................................205
6.12.1. Generaliti......................................................................................205
CAPITOLUL VII
FARMACOGRFIE GENERAL.....................................................................209
7.1. DEFINIIE..................................................................................................209
7.2. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT..................................................209
7.2.1. Definiie.............................................................................................209
7.2.2. Denumirea medicamentelor...............................................................210
7.2.3. Clasificarea medicamentelor.............................................................210
7.2.4. Forme Farmaceutice.........................................................................214
222
Farmacologie general
Farmacologie general
224