P. 1
imunologie

imunologie

|Views: 199|Likes:
Published by adilonestar

More info:

Published by: adilonestar on Oct 08, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as TXT, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

12/01/2014

pdf

text

original

INTRODUCERE

Imunologia studiaza, în primul rând, funcþia de aparare a organismului uman ºi animal, c are face parte din categoria funcþiilor de relaþie ºi este esenþiala pentru supravieþuire. Sistemul imunitar este esenþial pentru supravieþuirea organismelor multicelulare, d atorita agresiunii permanente a agenþilor infecþioºi (microorganisme ºi virusuri). Omul adult poarta pe suprafaþa mucoaselor ºi a tegumentului, un numar uriaº de celule bacte riene (circa 1014), mai multe decât propriile celule, unele având potenþialul de a iniþi a procese infecþioase. Disfuncþia severa congenitala sau dobândita a funcþiei imunitare este incompatibila cu viaþa. Termenul de imunitate are o provenienþa sociala: în Roma antica, persoanele scutite de impozite catre stat, erau considerate ?imune?. Sensul termenului s-a extins, ulterior desemnând persoanele scutite de a suferi efectele infecþiei cu agenþi patogen i. Imunologia s-a nascut ºi s-a dezvoltat ca un domeniu al Microbiologiei, bazându-se p e cunoºtiinþele ºi conceptele Patologiei ºi Biochimiei.

În sensul clasic, restrâns al noþiunii, Imunologia studiaza reactivitatea organismului animal ºi uman, consecutiv contactului cu agenþii patogeni, mecanismele elaborarii raspunsului imun, precum ºi particularitaþile þesuturilor, celulelor ºi moleculelor care condiþioneaza starea de imunitate. In sens clasic, noþiunea de imunitate defineºte st area de nereceptivitate sau de rezistenþa a organismului faþa de un agent patogen in fecþios, în situaþia în care sunt îndeplinite condiþiile pentru apariþia unei maladii infec e. Din acest motiv, Imunologia s-a dezvoltat ca un domeniu al Microbiologiei. În concepþia clasica, s-a considerat ca activarea funcþiei imunitare are un efect excl usiv benefic, protector pentru organism. În concepþia moderna, funcþia imunitara se defineºte ca o proprietate biologica esenþiala a organismului uman ºi animal, care consta în capacitatea de a diferenþia rapid ºi speci fic, substanþele proprii de cele straine.

Sistemul imunitar este tolerant faþa de substanþele proprii, deoarece ?a învaþat? sa le recunoasca în timpul vieþii embrionare, dar este dotat cu proprietatea de a recunoaºte ºi de a diferenþia prompt substanþele straine, faþa de care se activeaza ºi le îndeparteaz din organism. Toleranþa imunitara este rezultatul unui proces de selecþie a clonelor de limfocite, selecþie ce are loc în perioada dezvoltarii embrionare a limfocitelor, ele fiind ce lulele efectoare ale raspunsului imun. Selecþia consta în eliminarea clonelor de lim focite potenþial autoreactive (potenþial reactive faþa de moleculele proprii) Componentele chimice proprii organismului, pe care sistemul imunitar le tolereaz a, sunt incluse în noþiunea de ?self? (self, englez = propriu), iar cele straine, ca re se abat de la structura chimica programata genetic a organismului, poarta den umirea de substanþe nonself sau antigene. Astfel, funcþia imunitara este o funcþie bio logica esenþiala, prin intermediul careia organismele diferenþiaza prompt ºi cu mare s ensibilitate, componentele self de substanþele nonself.

Funcþia imunitara are un rol determinant pentru pastrarea homeostaziei mediului in tern ºi a individualitaþii chimice a fiecarui organism, prin faptul ca sistemul imun itar recunoaºte ºi tolereaza moleculele proprii, dar se activeaza la contactul cu su bstanþele straine care se abat de la programul biochimic tolerat. Dupa ce învaþa sa tolereze self-ul, chiar din perioada dezvoltarii embrionare, funcþia imunitara realizeaza un permanent ?control de calitate? a moleculelor self. Aºa cum aparatul genetic asigura stabilitatea ºi integritatea unei specii ca sistem biologic, sistemul imunitar asigura pastrarea homeostaziei biochimice a organism ului. Funcþia imunitara este mediata de molecule cu rol de receptori de pe suprafaþa limfo citelor ºi de molecule solubile în umorile organismelor.

Obiectul de studiu al Imunologiei s-a diversificat odata cu progresul general al ºtiinþelor biologice ºi în special, odata cu aprofundarea cunoaºterii funcþiei de aparare. cepând din anii ?60, interesul ºtiinþific pentru Imunologie a crescut considerabil din doua motive: 1) În primul rând s-a demonstrat ca funcþia imunitara este esenþiala pentru organism, in suficienþa sa marind riscul infecþiilor cu microorganisme patogene sau potenþial patog ene, iar disfuncþia imunitara severa este incompatibila cu viaþa. 2) S-a demonstrat ca activarea funcþiei imunitare nu este totdeauna benefica pentr u organism, ci uneori, stimularea ei determina leziuni tisulare severe, chiar ir eversibile, asociate cu starile de hipersensibilitate sau iniþiaza evoluþia unor sta ri patologice grave, ca de exemplu, maladiile autoimune. Exemplul clasic este of erit de infecþia cu Mycobacterium tuberculosis sau cu M. leprae. Leziunile tisular e, materializate în existenþa granuloamelor, se datoreaza chiar raspunsului imun, ca re este aºa de amplu încât produce manifestarile patologice. Starile de hipersensibilitate definesc o stare de reactivitate imunitara crescut a ºi se caracterizeaza prin aceea ca, la primul contact cu o substanþa nonself, nu s e produce un raspuns imun detectabil, ci organismul dobândeºte o stare speciala de s ensibilizare imunitara faþa de un antigen. La contactul secundar ulterior, chiar c u cantitaþi foarte mici ale antigenului sensibilizant, organismul raspunde cu mani festari patologice de intensitaþi variabile, al caror rezultat final poate fi fata l. Aºa se întâmpla în starile de hipersensibilitate (alergii) la polen, la diferite medi camente (de exemplu, penicilina), la veninul insectelor sau la diferite substanþe alimentare. Modificarile patologice consecutive alergiilor pot fi locale sau gen eralizate. Un domeniu vast, în continua expansiune, dar relativ recent al Imunologiei îl consti tuie maladiile autoimune. In esenþa, maladiile autoimune semnifica întreruperea star ii de toleranþa perfecta pe care sistemul imunitar o manifesta faþa de componentele self. Datorita unor stari fiziologice legate de procese de îmbatrânire, unor procese infecþioase, datorita unor procese patologice degenerative sau ca urmare a utiliz arii substanþelor medicamentoase, în organism se produc modificari chimice tisulare care sunt detectate de celulele sistemului imunitar. Consecinþa este declanºarea unu i raspuns imun faþa de componentele self modificate chimic. Astfel se iniþiaza un co nflict autoimun, în cursul caruia sistemul imunitar genereaza efectorii sai ? celu le activate ºi molecule ? care recunosc specific moleculele self modificate. Respingerea grefelor de þesuturi ºi organe este consecinþa activarii funcþiei imunitare. Antigenele þesutului grefat, solubile sau fixate pe suprafaþa celulelor din grefa, activeaza limfocitele (celulele efectoare ale raspunsului imun). Autogrefele sun t totdeauna tolerate. În condiþiile unei reactivitaþi imunitare normale, alogrefele ºi x enogrefele sfârºesc prin a fi respinse. Cu cât diferenþele genetice ºi implicit biochimice între organismul donor ºi cel receptor de grefa sunt mai accentuate, cu atât grefa es

te respinsa mai repede.

Etapele dezvoltarii Imunologiei ca ºtiinþa

Imunologia este o ºtiinþa relativ tânara, care a aparut iniþial ca un domeniu a Microbio logiei, care la începuturile sale a studiat mecanismele reacþiilor de aparare a orga nismului uman ºi animal faþa de agresiunea infecþioasa. Imunologia a fost fundamentata de descoperirile lui Pasteur ºi Metchnikoff ºi pastreaza înca legaturi de esenþa cu dis ciplina mama - Microbiologia, deºi astazi ea este una dintre ramurile cele mai imp ortante ºi mai dinamice ale ºtiinþelor biologice. Apariþia Imunologiei ca ºtiinþa a fost precedata cu milenii, de observaþii empirice refe ritoare la faptul ca vindecarea unor maladii infecþioase era urmata de o stare de rezistenþa permanenta la reinfecþie sau cel mult de forme uºoare de îmbolnavire. Cu 2-3 secole î.C., în China ºi India s-a observat ca unele maladii foarte grave (variola, pe sta, ciuma), lasa în urma o stare de rezistenþa permanenta la reinfecþie sau cel mult, persoanele faceau forme foarte uºoare de îmbolnavire. În infecþia variolica, apar leziuni caracteristice mai ales pe tegumentul feþei. Mai întâi apar vezicule mici, pline cu lichid clar, al caror conþinut se tulbura datorita i nfiltratului celular ºi fac crusta, iar dupa vindecare, lasa o cicatrice ce se pas treaza toata viaþa (varsat de vânt). S-a trecut la infectarea artificiala a persoane lor sanatoase în scopul declanºarii unei îmbolnaviri uºoare, care sa instaleze starea de imunitate. Practica variolizarii prin prizarea pe nas a mojaratului de cruste u scate, recoltate de la cei trecuþi prin boala, era însoþita de infecþii grave, datorita cantitaþii mari de virus inhalat. În 1418, procedeul variolizarii a fost introdus în Anglia de Mary Wortley Montagu ºi s -a practicat o perioada, cu toate riscurile îmbolnavirii cu severitate necontrolat a. Vaccinarea antivariolica a fost introdusa de E. Jenner (1796). Ca vaccin, el a u tilizat un virus de la bovine (cowpox). Metoda s-a bazat pe observaþia empirica a rezistenþei în cursul marilor epidemii de variola, a mulgatorilor care fusesera infe ctaþi cu virusul cowpox. Acesta, produce o infecþie pustulara ºi fiind înrudit antigenic cu virusul variolei, confera protecþie antivariolica. Vaccinarea persoanelor sana toase s-a facut cu lichidul recoltat din pustulele de pe ugerul vacilor. Perioada ºtiinþifica a Imunologiei a fost inaugurata de L. Pasteur, prin descoperire a unor vaccinuri cu o larga aplicaþie practica. Denumirea de ?vaccin? a fost data de Pasteur, în amintirea produsului recoltat de Jenner din leziunile de pe ugerul vacii. Denumirea s-a pastrat pentru toate produsele folosite în practica, pentru a crea o stare de rezistenþa preventiva faþa de eventualul contact cu agentul patogen . Pasteur a fundamentat ºtiinþific practica producerii ºi utilizarii vaccinurilor. El a demonstrat ca proprietaþile biologice (patogenitatea ºi virulenþa) bacteriilor ºi virusu rilor patogene nu sunt fixe. In anumite condiþii, aceste proprietaþi se pot diminua prin anumite artificii de tehnica, aºa încât un agent virulent care de regula determin a o infecþie mortala, poate fi transformat într-un agent care produce o infecþie uºoara, fara semne clinice, dar creeaza o rezistenþa foarte solida. Vaccinurile atenuate în deplinesc aceste deziderate. Pasteur a atenuat virulenþa agenþilor patogeni prin dou a metode: prin învechirea culturilor ºi prin cultivarea la temperaturi ridicate. Pas teur a descoperit trei vaccinuri: al holerei gainilor, al antraxului la ovine ºi a

care sunt d igerate ºi eliminate din celula fagocitara. Cultura bacteriana crescuta la 42o. Bazele conceptului imunitaþii humorale au fost puse de Behring ºi Kitasato (1890). Conceptul imunitaþii mediate celular a fost formulat de Metchnikoff (1891). spre deosebire de pasarile lotul ui martor. cu capacitatea de a r ecunoaºte celulele straine ºi de a le îngloba prin procesul de fagocitoza. A creat o stare de imuni tate a ovinelor. Procesul este foarte speci fic: serul produce numai liza celulelor bacteriene care au specificitate faþa de a nticorpii serici. El a e vidnþiat ca în organism exista o serie de celule specializate. care se îmbolnavesc ºi mor. preluata de Institutu l Pasteur din Paris (înfiinþat în 1894) ºi apoi de Institutul Babeº ºi de Institutul Cantac zino. carora le-a conferit rezistenþa la bacteriile foarte virulente. c are au evidenþiat anticorpii serici. A urmat o perioada în cursul careia s-au înregis trat progrese importante în obþinerea ºi administrarea vaccinurilor. cobai. Pasarile inoculate cu cultura bacteriana atenuata. Incubarea la 42 o este o modalitate a obþinerii dintr-o cultura virulenta. Cultura virulenta de Yersinia. creeaza o stare de rezistenþa. Carbunele este o boala grava a oilor. Behring a organizat producþia de seruri imune. Un inocul de câteva celule este suficient pentru a produce îmbolnavirea ºi m oartea organismelor sensibile. ce se transmite ºi la om. cu condiþia ca administrarea acestor seruri sa fie foarte prec oce. dupa imunizarea animalelor de laborator. Sporul se formeaza la 37o. Cultura bacteriana veche a creat o stare de i munitate. adica a avut rolul unui vaccin. pierde capacitatea de sporulare (devine asporogena ). nu mai produce îmbolnavirea. Autorul a utilizat þesut nervos medular sau creier de la iepurele infectat experimental. pe care l-a modi ficat prin uscare în prezenþa potasei caustice. în absenþa careia infecþia rabica evolueaza invariabil spre moarte. la care se a dauga ser proaspat de cobai. In 1923. Atenuarea virulenþei prin învechirea cultu rii este un proces necontrolat ºi probabil se datoreaza modificarilor biochimice s au genetice ale celulelor. În 1894. Seru rile imune pot fi folosite în scop terapeutic pentru a stopa sau a atenua evoluþia u nei boli infecþioase. în care se gaseºte complementul (alexina). ºoarece). A obþinut un vaccin care. Pasteur a imaginat o schema de vaccinare a ovinelor. Agentul patogen al holerei gainilor ? Yersinia pestis ? este o bacterie foarte v irulenta.l rabiei. demonstrând ca serul sanguin al animalelor imunizate are proprietatea de a provoca liza celulelor bacteriene. Agentul infecþios al rabiei nu a fost evidenþiat de Pasteur. iepure. începând cu un inocul bacterian virulent pentru ºoa rece ºi continuând cu inocul bacterian cu virulenþa mai mare. Pfeiffer a descris fenomenul de bacterioliza. Bordet a evidenþiat ca fenomenul lizei se produce ºi în cazul hematiilor. Cercetarile lui Pasteur au pus bazele Imunologiei medicale ºi ale obþinerii ºi utiliza rii pe baze ºtiinþifice a vaccinurilor. Aceste modificari se însoþesc de pierderea progresiva a virulenþei. administrat cât mai repede dupa muºcatura animalului rabid. prin menþinere la te mperatura camerei (învechire) se atenueaza ºi dupa inoculare la gainile normale. Metchnikoff a facut observaþii pe crusta . Agentul patogen al infecþiei carbunoase (anthrax) este Bacillus anthracis. o bacte rie sporulata. sub influenþa produselor de catabolism acumulate în mediu l de cultura sau se datoreaza epuizarii mediului în substanþele esenþiale pentru creºter e. devin rezistente la reinfecþia cu o cultura virulenta. îºi mo difica proprietaþile biologice. El a demonstrat ca bacterioliza necesita doua componente: serul sanguin al anim alului imunizat ºi o picatura de ser proaspat de cobai. daca sunt puse în contact cu serul sanguin de la iepurele imunizat cu hematii. a unei culturi cu virul enþa progresiv atenuata pentru organismul gazda(oaie. J.

Cercetarile de biochimie(1930-1950) au permis elucidarea structurii moleculare a antigenelor. precum ºi rolul plasmocitelor în sinteza ºi secreþia a nticorpilor. grefa prinde foarte bine.Miller (1960) a stabilit rolul esenþial al timusului în dobândirea competenþe i funcþionale a limfocitelor T. Sub acþiunea combinata a formolului ºi temperaturii.F. .P. iar o grefa între organisme cu diferenþe majore de o rdin genetic. Du pa opinia lui N. Abordarile moleculare vor sta la baza tuturor cercetarilo r viitoare. Dupa 1980. În 1930. ale carui celule fagocitare înglobeaza ºi digera sporii fungici (Monospora bicuspidata). care s-au confruntat prin reprezent anþii lor. Aceste toxine au un potenþial foarte ridicat: cantitaþi foarte mici de toxine sunt suficiente pentru a provoca moartea animalelor de experienþa. sub imperativul numitorului comun al înþelegerii funcþiei imunita re la nivel molecular. Datorita acestor antigene. fiind pe cale de a fi absorbita de biologia clasica?. Mc Farlane Burnet (1959) a elaborat teoria selecþiei clonale a raspunsului imun. studiul sistemului imunitar corespunde unei abordari integratoare. este esenþiala înainte de grefarea organul ui. Ramon (1925) a demonstrat ca unii agenþi patogeni (ca de exemplu. toxinele difterica ºi tetanica au fost transformate în anatoxine. Jerne (1985). Bi ologia celulara. precum ºi a normelor ce trebuie respectate în practica transfuziei de sânge. El a demonstrat existenþa în ser a unor anticorpi naturali denumiþi opsonine. Tratarea preparatului de toxina cu formol 4%o ºi menþinerea amestecului la 39o pentru o perioada de timp. K. Preparatul atoxic îºi pas treaza proprietaþile imunogene ºi induce o stare de rezistenþa a organismelor imunizat e. Studiul mecanismelor celulare ale proceselor imunitare (1950-1980) este marcat d e progresele biologiei moleculare ºi de interferenþa cu Virologia. Biofizica. R. al difteriei. K. capacitatea de aparare a organismului este depaºita ºi gazda moare. se numesc antigene de histocompat ibilitate. Landsteiner a evidenþiat o structura antigenica pe suprafaþa hematiilor um ane ºi a stabilit existenþa sistemului antigenic ABO. Good (1960) a evidenþiat rolul bursei lui Fabricius în geneza sistemului imunitar la pasari. dar în acelaºi timp este mai unificata ca oricând. Imunologia s-a diversificat ºi s-a aprofundat. pot evolua în mod diferit: între organismele foarte înru dite. fara sa determine efecte patologice. a imunoglobulinelor ºi a haptenelor. J. S-a evidenþiat rolul esenþial al li mfocitului în fenomenele imunitare.A. care este cu atât mai rapida cu cât dif erenþele antigenice sunt mai mari. ?imunologia ºi-a pierdut statutul de disciplina izolata. Dausset (1954) a demonstrat ca pe suprafaþa celulelor oricarui organism se gaseºt e o serie de molecule (antigene). Microbiologia. Genetica. care acþioneaza în cooperare cu fagocitele. Evaluarea diferenþelor celor doi parteneri (donor ºi receptor) în ceea ce p riveºte moleculele de histocompatibilitate.ceul Daphnia magna. produce o reacþie de respingere. este urmata de pierderea completa a proprietaþilor toxice. i ar J. Antigenele suprafeþei celulare care confera indiv idualitate biochimica unica fiecarui organism. Preparatul atoxic este inofensiv ºi poate fi administrat în cantitaþi relativ mari. al tetanosului) produc toxine foarte puternice. au fost unificate de Wright (1903). Dupa 1970. Când infecþia cu spori este masiva. Biochimia. reacþiile care sunt determinate de o grefa de þesut sau de organ. care confera fiecarui organism o individualita te antigenica unica. Cele doua doctrine ale fenomenului imunitar. legate de funcþia imunitara.

pentru prevenire a respingerii grefelor de þesuturi ºi organe ºi pentru imunoterapia neoplaziilor. El . . dar ulterior. Imunochimia este o disciplina de graniþa ce aparþine Imunologiei ºi Biochimiei. domeniul ºi-a largit sfera de act ivitate ºi studiaza urmatoarele aspecte: . la rândul lor. a fost aceea ca din domeniul Imunologiei s-au desprins ramuri care. explica impl antarea celulelor tumorale ºi geneza cancerului clinic în condiþiile acþiunii efectorilo r sistemului imunitar. precu m ºi bazele celulare ºi moleculare ale starilor de hipersensibilitate ºi ale maladiilo r autoimune. . prin acumularea unui volum mare de date ºtiinþifice care au de monstrat intervenþia funcþiei imunitare ºi a reacþiilor imune în numeroase fenomene normal e ºi patologice. Preocuparea esenþiala a constat în stu diul chimiei antigenelor ºi anticorpilor ºi al mecanismului lor de interacþiune în reacþia antigen-anticorp.moleculele de histocompatibilitate. recircularii limfocitelor ºi mecanismele acþiunii m oleculelor efectoare.markerii antigenici specifici diferitelor populaþii de celule limfoide. Studiaza mecanismele imunitare ale respingerii grefelor d e þesuturi ºi organe. Ea studiaza fenomenele i munitare ca manifestari ale unei funcþii biologice esenþiale ? funcþia de aparare. mecanismele sintezei. originea ºi mec anismele diferenþierii lor.factorii de cooperare celulara în cursul elaborarii raspunsului imun (interleuc hine). cu care a ramas în raporturi de dependenþa pâna catre a nul 1960.În perspectiva. la nivelul întregului organism. Ar urma utilizarea cunoºtiinþelor imunologice pentru prevenire a maladiilor cu substrat imunitar (alergii. orizontul de evoluþie a Imunologiei se extinde asupra înþelegerii genelo r codificatoare ale moleculelor efectoare ºi reglatoare ale raspunsului imun ºi ale mecanismelor acþiunii lor. secreþiei. Astfel vom înþelege diferenþierea limfocitelor. pe suprafaþa celulelor limfoide. . Consecinþa fireasca a implicarii funcþiei imunitare într-o multitudine de procese normale ºi patologice. Imunologia a devenit o ºtiinþa de sine statatoare. . Imunobiologia este cea mai cuprinzatoare dintre ramuri. mecanismele celulare ºi moleculare ale biosintezei anticorpilor. Stu diaza substratul biologic al raspunsului imun (celulele imunitare. mecanismele reactivitaþii imunitare în filogenie ºi ontogenie. activarea lor . Diviziunile Imunologiei Imunologia s-a nascut ca un domeniu al Microbiologiei ºi s-a dezvoltat ca un domen iu al Bacteriologiei medicale.factorii moleculari ai raspunsului imun ºi în special ai imunitaþii mediate celular . maladii autoimune). Termenul de Imunochimie a fost introdus de chimistul suedez Arrhenius (1907). Va f i o perioada a reîntoarcerii aplicarii Imunologiei moleculare. . Treptat însa. factorii celulari ºi humorali care asigura diferenþierea l or).componentele complementului etc. care s tudiaza funcþia imunitara sub aspect biochimic.moleculele cu funcþie de receptor de antigen. Datele referitoare la structura chimica a antigenelor ºi antico rpilor au pus bazele Imunochimiei. tind sa aiba o existenþa autonoma.

bazate pe i nteracþiunea unor molecule cu rol de vehicul pentru anticorpi. Fondatorul Imunochimiei este P. în esenþa biochimice. de posibilitatea asocierii diferitelor vaccinuri ºi de posibilit atea stimularii raspunsului imun cu ajutorul adjuvanþilor. . de asemenea. datorita descoperirilo r din domeniul biochimiei. Ehrlich. Imunoch imia este deservita de metoda imunodifuziei. Landsteiner. dupa imunizare. Domeniul s-a numit analiza imunochimica ºi utilizeaza metod e care deriva din îmbinarea tehnicilor fizico-chimice cu cele imunologice. imunofluorescenþei.direcþia profilactica. prejudiciante asupra organismului. datorita utilizarii unor metode fizico-chimice de ana liza a macromoleculelor ºi prin aplicarea acestora la domeniul Imunologiei.maladiile autoimune. Imunopatologia studiaza fenomenele imunitare în relaþie cu diferite maladii. a unor noi metode de diagnostic. raspunsul imun (activarea funcþiei imunitare) are efecte defa vorabile. imunodeficienþele (înascute ºi dobândite). . raspunsul imun în maladiile infecþioase virale ºi bacteriene. studiile de Imunochimie au propus noi metode de tratament. precum ºi în maladiile parazitare. puse în slujba analizei moleculelor impli cate în funcþia imunitara. dupa descoperirea factorului Rh ºi a rolului sau în patologia sarc inii. Imunochimia s-a dezvoltat spectaculos. A fecþiunile generate de activarea sistemului imunitar (imunopatii) se grupeaza în dou a categorii: . diali za la echilibru etc. RIA. Imunohematologia s-a nascut odata cu stabilirea diferenþelor antigenice ale eritro citelor umane ºi cu precizarea grupelor sanguine (K. S-a na scut un set de metode. dar în special ca mecanism. Imunologia medicala umana ºi veterinara s-a dezvoltat în trei direcþii: . 1901) ºi s-a dezvo ltat dupa ce s-a stabilit existenþa unor diferenþe fine între diferite tipuri de eritr ocite ºi. pentru producerea unor manifestari patologice. Ele conþin an ticorpi ºi se administreaza organismelor care prezinta riscul îmbolnavirii prin infe cþii. Dupa 1950. de asemenea. în special. dedicata studiulu . de schem ele de vaccinare. Imunogenetica studiaza determinismul genetic al raspunsului imun: mecanismele ge netice care asigura diversitatea anticorpilor ºi a antigenelor de histocompatibili tate. orientata spre descoperirea ºi producerea unor noi vaccinur i. cu receptorii unor celule þinta (imunotoxine). Raspunsul imun se instituie drept c auza. In mult e situaþii patologice. În clinica. Efectul utilizarii acestor metode de investigare a fost cun oaºterea mecanismelor moleculare care stau la baza raspunsului imun. . El a introdus metode cantitative în studiul reacþiilor antigen-anticorp ºi a elaborat o t eorie generala asupra recunoaºterii imune (teoria catenelor laterale sau a recepto rilor). Imunopatologia studiaza. Ea se preocupa. Serologia (Imunoserologia) s-a dezvoltat ca o ramura practica. ELISA. îndeosebi humor al ºi aplicarea în laboratorul clinic.starile de hipersensibilitate(alergiile). imunita tea de transplant ºi imunitatea antitumorala. cu ajutorul reactanþilor imunologici (seruri imun e ºi antigene). capabile sa creeze o stare de rezistenþa.direcþia diagnosticului studiaza posibilitatea identificarii agenþilor etiologici ai diverselor maladii infecþioase.ºi-a intitulat astfel studiul cu privire la reacþiile chimice care se produc în organ ismul uman ºi animal.direcþia terapeutica studiaza posibilitatea obþinerii serurilor imune.

induc un raspuns imun materializat prin proli ferarea celulelor limfoide ºi sinteza moleculelor de recunoaºtere (anticorpi ºi recept ori celulari). 2. deºi in vivo stimuleaza reactivitatea imunitara ºi induc sinteza unei cantitaþi mici de anticorpi.componenta purtator (?carrier?). 3. Modelul general de structura a unui antigen O molecula antigenica este alcatuita din doua componente.i tehnicilor de explorare a reacþiilor imune in vitro. Calea digestiva de administrare a antigenelor nu exclude totdeauna posibilita tea declanºarii raspunsului imun. Pentru agenþii infecþioºi care se multiplica în tractul digestiv. ci numai dupa cuplarea covalenta cu o molecula purtator. p 8 p p CARACTERIZAREA GENERALA A ANTIGENELOR GR. ci manifesta o stare de toleranþa. Molecula nativa îºi pastreaza proprietatea de a s e combina specific cu anticorpii sintetizaþi. MIHAESCU. J. consecutiv introduc erii în organismul uman sau animal pe o cale parenterala (alta decât cea digestiva). administrarea orala asigura o buna imunizare (de exemplu. . in vitro nu produc reacþii vizibile antigen-anticorp. consecutiv introduc erii în organism pe o cale adecvata. antigenele se definesc ca substanþe straine. 1. Definiþia este incomp leta din câteva motive. Faþa de unele antigene. cu care se combina in vivo ºi in vitro. care corespunde celei mai mari parþi a molecul ei: . Unele molecule în stare nativa nu induc un raspuns imun. care. Astfel de molecule se numesc haptene . CAMELIA MIHAESCU Convenþional. organismele nu declanºeaza raspunsul imun. F. deºi calea parenterala este mai eficienta). deoarece. declanºeaza sinteza anticorpilor cu care se combina specific. Bach (1976) defineºte antigenele ca fiind molecule care. Unele substanþe nonself sunt în mod eronat considerate ca neantigenice. 4. vaccinul pol io se administreaza oral.

Fig. M.. pe care sunt local izaþi epitopii cu diferite configuraþii spaþiale. de a declanºa un raspuns imun. form at din gruparea carrier ºi epitopi. în forma sa nativa. prin secv enþa proprie a monomerilor ºi prin configuraþia spaþiala specifica. Unii epitopi pot fi unici. deoarece desemneaza molecule nonself care sunt imunogene în stare nativa sau devin imunogene dupa conjugarea cu o molecula purta tor. Proprietaþile definitorii ale antigenelor În studiile experimentale asupra imunogenitaþii unor molecule sintetice. Antigene naturale Antigenele naturale formeaza categoria cea mai cuprinzatoare. 2. 1. iar alþii sunt multipli.gruparile determinante de specificitate sau epitopi. Gruparile determinante de specificitate sunt echivalenþii moleculari ºi funcþionali ai haptenei. dar este influenþata într-o masura mai mare sau mai mica ºi de gruparea carri er. Cea mai mare parte a oricar ei molecule antigenice este reprezentata de gruparea carrier. Epitopii. stimulatori ai reactivitaþii imunitare . uneori. fara sa necesite conjugarea cu o alta molecula. Proprietatea de imunoge nitate este asociata cu gruparea carrier a moleculei de antigen. atât ca secvenþa a monomerilor cât ºi în privinþa configuraþiei spaþiale. ori de câte ori patrunde în organism pe o cale adecvata. plante ºi anim ale. 2) artificiale. epitopii stimuleaza sinteza anticorpilor cu afinitaþi diferite. Imunogenitatea sau antigenitatea este proprietatea unui antigen complet. humoral sau celul ar. Noþiunea de antigen este mai larga. Aici sunt incluse toate macromoleculele naturale din virusuri. sa stimuleze raspun sul imun. antigenele sunt exogene ºi endogene. CLASIFICAREA ªI IMUNOGENITATEA ANTIGENELOR Dupa originea lor. Sela (19 69) a descris doua proprietaþi esenþiale ale antigenelor: 1. cât ºi configuraþ aþiala (ca în cazul antigenelor polizaharidice cu epitopi repetitivi) sau sunt difer ite. Antigenele exogene sunt cele mai numeroase ºi pot fi împarþite în trei categorii: 1) nat urale. Noþiunea de imunog en este mai restrictiva ºi semnifica proprietatea unei substanþe. Specificitatea defineºte capacitatea antigenului întreg sau numai a epitopilor sa i de a se combina specific cu anticorpii sau cu receptorii celulari a caror sint eza a fost indusa. în stare nativa. confera individualit ate chimica ºi specificitate antigenica moleculei nonself. fungi. Antigenul poate fi uneori inacapabil. Proprietatea de specificitate este dependenta. localizate pe suprafaþa com ponentei purtator ºi formate din secvenþe specifice de monomeri. de a stimula raspunsul imun. microorganisme. 3) sintetice. în primul rând de epitopi. este distincta de aceea de antigen. Noþiunea de imunogen. grupare care într -o oarecare masura influenþeaza ºi specificitatea anticorpilor. Gruparile determinante de specificitate se gasesc în numar variabil pe suprafaþa pur tatorului ºi pot fi identice atât în ceea ce priveºte compoziþia chimica. Uneori. Modelul general de structura a unui antigen. Dupa dimensiuni se disting antigene moleculare (?solubile?) ºi antigene corpuscula .

actina. dar devine imunost imulator dupa clivarea enzimatica a moleculei. mioglobina. M . deoarece are o secvenþa unica de aminoacizi. Antigenele moleculare (solubile) constituie gruparea cea mai numeroasa. lizozimul. se numesc epitopi dominanþi.2. a celor cu rol de depozit de amin oacizi(ovalbumina.). iar alþii sunt secvenþiali. ce corespund unor secvenþe discr ete ale suprafeþei moleculare localizate în zonele cele mai expuse contactului cu re ceptorii sistemului imunitar. care sti muleaza raspunsul imun in vivo. Diversit atea lor chimica. nefiind accesibili sistemul ui imunitar al organismului. f iecare tip de molecula proteica nonself din lumea vie este un antigen pentru org anismul animal ºi uman. iar epitopii criptici sunt inaccesibili fenomenului de recunoaºtere imunitara. De cele mai multe ori. Practic. Sela a recomandat utilizarea termenului de ?grupare imunodominanta?. la care se adauga co njugatele: glicoproteine. Proteinele sunt cele mai numeroase ºi mai importante antigene moleculare. hemoglobina. Epitopii. Antigenele moleculare Cele mai studiate antigene sunt proteinele ºi polizaharidele. fibroina viermelui de matase. peptidoglicani. De aceea. adjuvant etc. Un determinant intern poate fi silenþios în molecula nativa. hemoglobina. care determina o structura secundara ºi tridimensionala proprie ºi implicit. glicolip ide. Moleculele proteice fibrilare (cher atina. polizaharide. conformaþionali sau secvenþiali. . Aceºtia sunt epitopi interni ai proteinelor globul are. Antigenitatea moleculelor globulare este determina ta adeseori. albumina. adica sunt rezultatul plierii spaþiale a moleculei. într-o masu ra mai mare sau mai mica. Fig. proteinele ca psidei virale). a celor cu rol funcþional (miozina. pentru antigenele proteice. Epitopii s ubdominanþi devin accesibili dupa clivarea moleculei în etapa prelucrarii în macrofag. elastina. Determinanþii antigenic i ai acestor proteine sunt secvenþiali. sunt neimunogeni (imunosilenþioºi). adica sunt repre zentaþi de o secvenþa particulara de aminoacizi. Sistemul imunitar al unui organism recunoaºte un numar limitat de determinanþi antig enici ai unei molecule proteice. cale de adm inistrare) ºi determina specificitatea raspunsului imun. fibroina) au configuraþii mai simple decât cele globulare. de configuraþia lor spaþiala. Toate proteinele ºi pol ipeptidele cu o greutate moleculara mai mare de 1000 D sunt imunogene. colagenul. enzime.re. nucleoproteine. deoarece proteinele pose da un spectru continuum de determinanþi antigenici. hormoni. nu se face distincþia dintre ep itopii inductori ai raspunsului imun ºi gruparea carrier. ribo nucleaza etc. acizi nucl eici. iar in vitro induc proliferarea limfocitelor. Pe ntru cele mai multe proteine globulare (mioglobina. imunoglobuline). in vivo sau in vitro. pentru ep itopul sau epitopii care se exprima în anumite condiþii(gazda. a celor cu rol structu ral (colagenul.). adjuvant. cheratina. O parte a determinanþilor antigenici ai unei molecule nat ive. lipide. rezultata din plierea tridimensionala. cel mai adesea. formaþi din 3-6 aminoacizi. existenþa unor epitopi p roprii ca secvenþa a aminoacizilor ºi conformaþie spaþiala. generata de variaþia secvenþei de aminoacizi este uriaºa. Imunogenitatea este o proprietate generala a proteinelor. aproape toþi determinanþii antigenici sunt conformaþionali. cazeina. catenel e lor fiind aranjate sau rasucite pe o singura dimensiune. Antigenele corpusculare (?insolubile?) sunt reprezentate de virusuri ºi de celule (procariote ºi eucariote). care inc lude toate tipurile de macromolecule: proteine. dar se pot exprima într-un anumit set de condiþii de im unizare (gazda. lipoproteine. Epitopii dominanþi sunt localizaþi la suprafaþa moleculei globulare. gliadina ? din seminþele de grâu).

modificar ea configuraþiei moleculei sub acþiunea agenþilor reducatori sau hidroliza enzimatica. dar sunt mai puþin utilizate pentru conservarea pr oprietaþilor antigenice ale moleculelor mari. cu pierderea totala a activ itaþii enzimatice. toxine. complexul enzima-anticorp are un efect catalitic superior. pro teina îºi pierde nu numai funcþia biologica. Agenþii chimici de legare încruciºata modi fica imunogenitatea moleculelor proteice prin schimbarea conformaþiei moleculei ºi m ascarea epitopilor sau prin modificarea chimica a aminoacizilor epitopului. Formaldehida ºi glutaraldehida sunt agenþi de legare încruciºata a moleculelor proteice. anticorp ii faþa de RN-aza denaturata. Efectul inhibitor al antico rpilor nu se produce daca enzima a legat deja substratul specific. e xotoxinele tratate cu formaldehida. dar îºi modifica specificitatea antigenica. sau ramâne intacta. Hidroliza enzimatica modifica configuraþia spaþiala a moleculelor proteice native ºi d iminua imunogenitatea lor. inhibitori enzimatici. Daca gruparil e determinante de specificitate ale moleculei de enzima sunt situate în afara situ sului catalitic. datorita uniformitaþii relative a structurii . chiar prin restabilirea c ondiþiilor de mediu. Gradul de inhibiþie a activitaþii enzimatice es te cu atât mai accentuat. Foarte rar. Reacþia moleculelor de enzim a cu anticorpii specifici a constituit o modalitate de determinare a poziþiei epit opilor. Prin denaturare. imunoglobuline (în calitatea lor de antigene). nu precipita RN-aza nativa. Enzimele sunt antigenice. Denaturarea moleculelor native sub acþiunea agenþilor chimici ºi a caldurii. Invers. Formaldehida ºi glutaraldehida se folosesc pentru conservarea antigenelor cu greu tate moleculara mica (peptide). Hormonii sunt molecule slabimunogene. Anticorpii faþa de RN-aza pancreatica bovina nativa nu precipita moleculele de RN-aza denaturata prin reducerea legaturilor S-S. O atenþie speciala s-a acordat studiului imunogenitaþii unor proteine ale caror prop rietaþi biologic-active sunt uºor de evaluat: enzime. Astfel. cele 4 punþi S-S ale RN-azei. Aceºti agenþi produc denaturarea proteine lor ºi modifica funcþiile celor cu activitate biologica (toxine. între resturile de cistina. Modificarea specificitaþii anticorpilor sugereaza ca reducerea legaturilor S-S determina pierderea epitopi lor conformaþionali. modifica imunogenitatea. cu atât mai mult cu cât fragmentele rezultate au dimensiu ni mai mici. datorita modificarilor conformaþionale care survin dupa reacþia antigen-anticorp. prin reducerea legaturilor S-S sub acþiunea ureii ºi a beta-mercaptoetanolului sau a acidului performic. prin încalzire. Anticorpii faþa de diferiþi epitopi ai moleculei de enzima modifica în grade f oarte diferite activitatea ei catalitica. activitatea enzimei este parþial inhibata. enzime).Imunogenitatea antigenelor proteice se modifica în diferite condiþii. proteine ale cap sidei sau ale înveliºului viral. Denaturarea semnifica deplierea structurii rasucite a moleculelor proteice ºi are loc prin modificarea pH. molecula îºi pierde activitat ea faþa de substrat. hormoni proteici. îºi pierd proprietaþile toxice. Prin clivare enzimatica se anuleaza imunogenitatea epitopilor confo rmaþionali ºi se releva epitopi care în molecula nativa au statutul de epitopi criptic i. Proteinele denaturate reverseaza greu la forma nativa. D e exemplu. indiferent de originea lor. cu cât molecula este mai mare. Anticorpii specifici faþa de proteina nativa precipita s lab sau de loc proteina denaturata termic sau chimic. dar ramân imunogene. Daca anticorpii sunt specifici faþa de e pitopi localizaþi la nivelul situsului activ al enzimei. sunt reduse de ßmercaptoetanol ºi transformate în 8 resturi de cisteina. constituind reþele multimoleculare stabile. comparativ cu e nzima nativa. deoarece legarea anticorpilor la situsul activ inhiba competi tiv legarea moleculelor de substrat.

dupa reacþia: Dextranaza N(zaharoza) --------------. indiferent de provenienþa. de configuraþia spaþiala a moleculei ºi de greutatea m oleculara.ºi polizaharidele pot dobândi o structura terþiara (g lobulara). Val). dar ramificaþiile laterale au o importanþa deosebita pentru deter minarea specificitaþii antigenice a polizaharidelor.sau heteroplizaharide. diferenþa este limitata la aminoacidul C-terminal. organismele receptoare cu reactivitate imunitara mai înalta.lor chimice în regnul animal. Aceste mici diferenþe ale sec venþei de aminoacizi nu modifica funcþia hormonului. Din punctul de vedere al comp oziþiei chimice pot fi homo. datorita utilizarii cl inice a hormonului. Consecinþa este sinteza anticorpilor antihormon. Ser. Nu sunt imunogeni ºi de aceea se folosesc ca înlocuitori ai plasmei. ceea ce le confera st abilitate. cu un numar total de 51 de aminoacizi: 21 ai catenei A ºi 30 ai catenei B. . Ile. Totuºi. In catena B. Gly. b) polizaharide lipsite de o catena centrala. condiþionata de multi tudinea posibilitaþilor de legare a atomilor de carbon. Deosebirile se gasesc în catena A pentru aminoacizii 8. configuraþia spaþiala a polimerului glucidic este determinanta pe ntru specificitatea sa antigenica. cele mai studiate polizaharide din punct de vedere antigenic sunt cele de origine bacteriana: dextranul ºi polizaharidele capsulare. Rolul catenelor centrale în conferirea imunogenitaþii este controversat. Uneori. pentru ca au bariere energetice scazute. adica se combina cu antico rpii complementari faþa de complexul glicoproteic. adeseori ele s e comporta ca haptene. Structura moleculelor de insulina de la diferite specii este foarte asemanatoare. Imunogenitate a hormonilor este într-o relaþie directa cu gradul deosebirilor chimice existente într e hormonul exogen ºi hormonul produs de organismul receptor. Molecula de insulina este alcatuita din doua catene polipept idice. resturile glucozil fiind unite mai ales prin legaturi de tip ? 1-6. Din punctul de vedere al structurii moleculare. nu sunt sesizate de organismul receptor. rezultând lectine. cu o foarte larga distribuþie în lumea vie. dar în funcþie de specia producatoare. Polizaharidele su nt antigene cu epitopi secvenþiali repetitivi ºi cel puþin uneori. Oligo. este la fel de eficienta pentru tratamentul diabetului uman. Din motive de ordin practic. la om sunt Thr. Cele cu greutaþi mai mici de 50 kD nu sunt imunogene. deºi au complexitate structurala relativ mare. sunt imunogeni. Proprietaþile antigenice ale insulinei sunt bine cunoscute. du pa administrare prelungita. punctele de ramificaþie ale catenelor polimere pot fi 1-2. Val. Micil e diferenþe de secvenþa. Antigenitatea lor este conferita de s uccesiunea unitaþilor componente. iar ramificaþiile sunt dispuse ale atoriu. Pentru polizaharide. Dextranii sunt polimeri ramificaþi de glucoza. p ot fi neutre sau încarcate. Anticorpii specifici faþa de majoritatea hormonilor p roteici se obþin prin asocierea lor prealabila cu adjuvantul Freund. denaturarea este practic necunoscuta. Cele doua catene sunt reunite prin punþi S-S. Schimbarile conformaþionale ale polizaharidelor se produc mai uºor decât ale proteinelor. în funcþie de gradul d e polimerizare. 9 ºi 10 (la bovine Ala. In calitate de hapt ene. sunt molecule slabimunogen e în stare nativa. Daca imunogenitatea polizaharidelor native este slaba. din zaharoza.(Glucoza)n + (Fructoza)n Dextranii au greutaþi moleculare foarte diferite (pâna la 106 D). De aceea. în general. 1-3 sau 1-4. Ser. insulina. 47 din cei 51 de aminoacizi fiind identici. sintetizeaza anticorpi anti-insulina. Polizaharidele. adica devin antigenice dupa cuplarea cu un purtator prote ic. polizaharidele au proprietatea de specificitate. fara nici o simetrie. Dextranii sunt sintetizaþi în special de unele bacterii lactice. în funcþie de originea polizaharidului ºi de specia imunizata. iar la ovine Ala. se disting doua tipuri de poliza haride: a) cele care au o catena centrala pe care se insera ramificaþiile laterale . comparativ cu proteinele. iar în ceea ce priveºte sarcina.

Majoritatea epitopilor conjugatului sunt conformaþionali. Variaþiile biochimice ale polizaharidelor capsulare. de secvenþa monomerilor sau de modul de legare a lor în catena. pneumoniae s -au identificat peste 80 de tipuri antigenice ale polizaharidelor capsulare. pentoze. dezoxiribonucleozide. fie subforma corpusculara (ataºate celulelor bacteriene capsulate). datorita uniformitaþii lor structural e în lumea vie. în locul citozinei. 2. Anticorpii sintetiz aþi reacþioneaza cu complexul molecular. Anticorpii sintetizaþi faþa de acizii nucleici cu rol de haptene în conjugatele cu pro teine nu au specificitate. s-au sintetizat anticorpi antidextran. Proteine le asociate acizilor nucleici confera o noua specificitate antigenica ºi determina sinteza anticorpilor care se combina cu proteina putator. Anticorpii anti-acizi nucleici se gasesc în sângele pacienþilor cu lupus eritematos diseminat (LED). Anticorpii anti-acizi nucle ici se combina cu acizii nucleici în stare pura. prin prezenþa 5-hid roxi-metilcitozinei glicozilate. Cele do ua molecule formeaza un complex necovalent. poliribonucleotide ºi acizii nucleici dublu catenari. Anticorpii au specificitate f aþa de bazele glicozilate. polizaharidele indu c starea de toleranþa. specificitate antigenica de tip.Prin transfuzii repetate cu soluþii de dextran la om ºi prin injectare repetata la ºo arece. Specificitate a antigenica a polizaharidelor capsulare depinde atât de compoziþia chimica. poli-U). în care acizii nucleici au rolul de haptena. poli-C. cu proteina. Polizaharidele capsulare se pot gasi fie subforma moleculelor libere (?solubile? ). T4. Anticorpii sintetiz aþi reacþioneaza cu ARN de origine bacteriana. 3. metilaþi etc. Imunizarea cu bacteriofagi din seria T par (T2. T6). cu acidul nucleic nativ ºi denat urat de diferite origini. Imunizarea cu ribosomi din celulele vegetale sau animale. . deoarece precipita ADN monocatenar. dinucleotide ºi tr inucleotide. Imunizarea cu conjugate haptena-proteina. Anticorpii sintetizaþi reacþioneaza atât cu haptena cât ºi cu ADN nativ sau d enaturat. ce nu dau reacþii încruciºate. ADN al acestor fagi se deosebeºte de ADN din celulele eucariote. vegetala sau animala. în care haptena este reprezentata de baze azotate. derivaþii lor aminaþi. indiferent de provenienþa. precum ºi cu poli nucleotidele sintetice(poli-A. ribonucleozide. Ca vaccinuri. determinate de compoziþia gluci dica a catenei. O fracþie din ant icorpii anti-conjugat se combina cu acizii nucleici. 4. datorita interacþiei dintre gruparile negative ale acizilor nucleici ºi cele pozitive ale proteinei. deºi deosebirea dintre cele doua categorii de molecule de dextran consta numai în mo dul diferit de legare a resturilor de glucozil între ele. ARN de diferite o rigini. Experimental. nucleotide. Imunizarea cu complexe formate din acizi nucleici ºi albumina metilata. Specificitatea anticorpilor antide xtran este foarte înalta. dar nu reacþioneaza cu ADN nativ ºi nici cu ADN denaturat. În stare purificata sunt molecule neimunogene. anticorpii anti-acizi nucleici se obþin pe una din urmatoarele cai: 1. In serul animalelor imunizate cu dextrani s-au detectat doua tipuri de anticorpi: unii specifici faþa de resturile de glucozil legate 1-2 ºi alþii specifici faþa de resturile de glucozil legate 1-3. supuºi ºocului osmotic. ceea ce explica lipsa reacþiilor încruciºate cu alþi acizi nucl eici. 5. In compoziþia lor intra hexoze. cât ºi de s uccesiunea monomerilor în catena polizaharidica. Injectarea lor la animale nu induce sinteza anticorpilor. La Str. conf era tulpinilor bacteriene. Acizii n ucleici nativi sunt conjugate nucleoproteice.

Denumirea de ?haptena? a fost introdusa de Landsteiner pentru a caracteriza din punct de vedere funcþional un extract alcoolic de rinichi de cal. Conjugatul este imunogen nu numai în raport cu epitopii moleculei purtator . Probl ema reactivitaþii anticorpilor cu antigenele lipidice a fost depaºita parþial. Haptene Haptenele(haptein. dar se pot cupla cu proteinele ºi în conjugatul format au rolul de haptene. Utilizând haptenele simple. El a propus ca în categoria haptenelor sa fie cuprinsa orice substanþa natura la sau sintetica. macromoleculele pot funcþiona c a haptene. neimunogen ca at are pentru iepure. în organism se combina spontan cu protei . dar îºi pastreaza proprietatea de specificitate. dar capabil sa se combine cu anticorpii sintetizaþi dupa imuniz area iepurelui cu extractul alcoolic de rinichi de cal. dupa injectare. care în forma nativa nu po ate sa induca un raspuns imun detectabil. dupa cuplarea sa in vivo sau in vitro. haptenele sunt molecule mici. ci ºi cu epitopul haptenei.Lipidele sunt molecule neimunogene în stare nativa. cu molecula mica. cu o molecula purtator cu greutate moleculara mare. nu este imunogena. prin reacþii de cuplare cu o molecula purtator s-au obþinu t antigene artificiale. a caror particul aritate consta în aceea ca. cuplat cu o molecula pur tator. afinitatea ºi heterogenitatea anticorpilor. Din punct de vedere imunologic. Studiul imunogenitaþii lipidelor a fost îngreunat de insolubilitatea lor în apa. In sângele indivizilor infectaþi cu T. Studiul imunogenitaþii conjugatelor haptena-molecula pur tator a permis determinarea marimii gruparilor determinante de specificitate ale antigenelor ºi indirect. Haptena este un antigen. grec = a apuca) sunt substanþe chimice naturale sau de sinteza. cu greutate moleculara mica sau mare. Dis ponibilitatea liposomilor a permis studiul imunogenitaþii lipidelor asociate cu me mbranele. extrasa din cordu l bovin. Un alt antigen lipidic este antigenul Forssman. dar în forma sa na tiva. determinarea situsului de combinare a anticorpilor. dar dobândeºte capacitatea imunogena. Extractul alcoolic de rinichi de cal este o haptena complexa. dar îºi pastreaza proprietatea de specificitate. De aceea. Haptene le simple sunt reprezentate de polinucleotide. adica reacþioneaza cu an ticorpii specifici a caror sinteza a fost indusa de haptena conjugata cu o molec ula cu rol de purtator. deºi uneori. pallidum se gasesc anticorpi c are reacþioneaza cu cardiolipina înalt purificata (reacþie încruciºata). formaldehida. Haptenele au fost folosite pentru studiile de cristalografie cu raze X a unui co mplex antigen-anticorp. prin ut ilizarea lipidelor auxiliare (lecitina ºi colesterolul) în suspensia antigenica. inductor al sintezei anticorpilo r hemaglutinanþi ºi în prezenþa complementului. termenul ?antigenic? n u este sinonim cu cel de ?imunogenic?. În general. Pe a ceiaºi cale s-a evaluat specificitatea. a caror imunogenitate este condiþionata de cuplarea cu o molecu la purtator. alcooli. Haptena din complexul molecular are rolul gruparii deter minante de specificitate. deoarec e au numai una din cele doua proprietaþi esenþiale ale antigenelor: nu sunt imunogen e. hemolitici. cele m ai importante lipide sunt fosfatidele (sfingomielina ºi cefalina) ºi glicosfingolipi dele(galactocerebrozida). haptenele s-au numit ?jumataþi de antigene?. Haptene autocuplante sunt molecule cu greutate moleculara mica. O haptena lipidica cu o importanþa practica deosebita este cardiolipina. din cordu l mamiferelor. unele medi camente etc. Din punct de vedere funcþional.

iar din cea de a II-a. enzima ce adauga N-acetil-D-galac tozamina. Antigenele corpusculare Antigenele corpusculare sunt. denumita ceramida. Specificitatea antigenica de grup 0 este conferita de L-fucoza. Din prima categorie fac parte exotoxinele ºi poliza haridele capsulare libere. Grupul A are o g ena ce codifica sinteza glicozil-transferazei. Gena H ºi antigenul sau lipsesc la fenotipul Bombay. De aceea. 0. imunitatea consecutiva infecþiei virale este. Antigenele bacteriene sunt fie solubile (eliminate în mediul extracelular). transfe razele A ºi B nu pot adauga glucidele specifice la restul Gal al polizaharidului ºi . la circa 75% dintre indivizi. Gruparile glucidice ale glicoproteinelor membranei eritrocitare au rol dominant în determinarea specificitaþii de grup sanguin. unii produºi de degradare a penicilinei. bine exprimat pe suprafaþa a ntigenelor de grup 0 ºi în cantitaþi progresiv descrescânde pe hematiile de grup A. denumiþi ?secretori?. Astfel se comporta derivaþii dinitrofenolului substitu iþi cu clor sau fluor.nele tisulare ºi formeaza conjugate haptena-proteina. acizii teichoici. în esenþa.). La indivizii ?secretori?. Glicopr oteinele din secreþii sunt hidrosolubile ºi studiul lor a fost mai uºor decât al molecul elor eritrocitare. Fig. specificitatea anti genica a eritrocitelor de grup A este conferita de trizaharidul N-acetil-galacto zamina. Conjugatele haptena -proteina induc sinteza anticorpilor ºi determina procese de hipersensibilitate sa u iniþiaza maladii autoimune. B. pilina. antigenul somatic O (endotoxin a bacteriilor Gram negative). fie co rpusculare (legate de celula). în sistemul A. mureina etc. Bºi Ab . Eritrocitele tuturor grupelor sanguine au un precursor antigenic comun ? antigenul H (codificat de gena H). de obicei. Prezenþa restului de fucoza (adica antigenul H) este esenþiala pentru expresia epito pilor A ºi B. O ligozaharidul este ancorat în membrana eritrocitului prin intermediul sfingomielin ei. Glicoproteinele eritrocitare de grup sanguin se gasesc ºi pe suprafaþa celulelor tisulare. aºa cum au evidenþiat studiile de digest ie enzimatica controlata. 85% din indivizii umani secreta substanþele de grup sanguin în saliva. oligozaharidele sunt prezente sub forma conj ugatelor cu polipeptidele codificate de genele secretoare (dupa Roitt. cu determi nism biochimic cunoscut. in vivo. Oligozaharidele cu rol de epitopi determinanþi ai grupelor sanguine ABO. antigene moleculare asociate virusurilor ºi c elulelor. galactoza ºi L-fucoza: N-acetil galactozamina (? 1-3) Gal ? R (R = restul catenei polizaharidice) ? 1-2 Fuc Indivizii de grup Bau o gena ce adauga D-galactoza (în loc de N-acetil galactozami na) la galactoza preterminala a moleculei H. De aceea. sunt foarte imunogene ºi stimu leaza raspunsul imun al gazdei. 1997). 3. Proteinele capsidale ºi glicoproteinele înveliºului viral sau proteinele pre zentate pe suprafaþa celulelor infectate cu virusuri. suc gastric etc. la galactoza preterminala a moleculei H. De aceea. flagelin a. având un determinant antigenic format din doua resturi terminale de D-galactoza ºi L-fucoza. de lunga durata. antigenele polizaharidice din glicocalix. Antigenele eritrocitare sunt glicoproteine ale suprafeþei eritrocitare. dar ºi în secreþiile exocrine (sali va.

De exemplu. antigenele de histocompatibilitate se modifica devenind au toantigene. antigenele artificiale sunt antigene naturale. de organism ul donor. 1958) sunt molecule de suprafaþa ale majoritaþii þesuturilor. dar diferite genetic. În funcþie de raportul genetic dintre donor ºi receptor. antigenele de histocompatibilitate aparþin urmatoarelor categorii: 1) autoantigenele includ antigenele proprii de histocompatibilitate. moleculele de histocompatibilitate se compor ta ca antigene ºi declanºeaza raspunsul imun al organismului receptor. deoarece. Daca grefa este acceptata. Antigenele artificiale s-au obþinut. în raport cu molecula de origine. Din punct de vedere biochimic. Antigenele de histocompatibilitate (descrise de J. Exprimarea antigenelor ABO pe hematii poate fi modificata prin tratamentul in vi tro cu glicozidaze: o ?-glicozidaza (extrasa din bobul de cafea verde) poate cli va restul de Gal de pe hematiile de grup B ºi le converteºte în hematii de grup 0. în cond iþii normale sunt tolerate de sistemul imunitar.antigenele de grup A ºi B nu sunt exprimate. care. Sub acþiunea unor factori fizici. Antigenele de organ sunt molecule specifice care confera particularitaþile biochim ice ºi funcþionale ale celulelor unui organ. De aceea injectarea unui heteroantigen est e una dintre cele mai utilizate metode pentru a induce sinteza autoanticorpilor. cu una sau mai multe molecule mici. Antigene artificiale La origine. pornind de la moleculele proteice . 4) heteroantigenele (xenoantigene. proteinele hepatice sau ale glandei mamare difera de proteinele þesutului renal al aceluiaºi organism. care determin a respingerea grefei. 3) aloantigenele (alos = altul) includ molecule care. c himici sau biologici. Aloantigenele se evidenþiaza dupa imunizarea unui organism. xenos = strain) includ molecule care se gases c în/pe celulele tuturor indivizilor unei specii ºi care se comporta ca antigene faþa de organismele altei specii. Aloantigenele sunt inegal raspândite la indivizii unei specii ºi induc ras punsul imun la organismele care nu poseda antigenul respectiv. 2) izoantigenele cuprind antigenele de transplantare comune orga-nismelor identi ce din punct de vedere genetic. ele sunt stri ct specifice fiecarui organism uman ºi animal ºi confera individualitate biochimica proprie fiecarui organism. dupa injectare declanºeaza r aspunsul imun la organisme ale aceleiaºi specii. cu o suspensie celulara provenita de la organisme ale aceleiaºi specii. modificate chimic pri n cuplarea. în principal. Ver ificarea puritaþii genetice a unei populaþii de organisme se face prin transplantul de piele. dupa grefarea unui þesut sau a unui organ. generatoare ale conflictelor autoimune. care aparþin unei linii genetic pure (inbred). Heteroantigenele se evidenþiaza prin sinteza anticorp ilor faþa de antigenele celulelor provenite de la un organism al unei specii difer ite. care l e confera o noua individualitate antigenica ºi o noua specificitate de combinare c u anticorpii. organismele respective aparþin aceleiaºi linii inbred. ce pot ramâne funcþionale dupa transfuzia la subiecþii de grup 0. cel mai adesea covalenta. ci ºi aloantigene ºi chiar autoantigene. Antigenele individuale de histocompatibilitate se evidenþiaza prin reacþia de respin gere a grefei. Dausset. dar aparþinând unui alotip diferit. Se numesc ºi antigene de transplantare. Celulele unei specii diferite aduc în organismul receptor nu numai heteroantigene. Termenii ?izoantigen? ºi ?inbred? nu au corespondenþa pentru populaþia umana.

rezulta un antigen artificial care induce formarea a doua categorii de anticorpi cu spec ificitaþi diferite. în timp ce conjugatele cu izomerii orto. Gruparea sulfonat a fost legata în poziþia orto. sau cu molecula purtator. ci ºi faþa de determinanþi antigenici ai gruparii carrier.4. iodurare ºi respectiv subs tituþie nucleofila. Proteinele pute rnic iodurate îºi modifica specificitatea antigenica. Proteina pierde electroni. Mecanismul molecular al cuplarii este urmatorul: un atom de H din gruparea OH. prin reacþia de diazotare sau prin int ermediul carbodiimidelor. proteinele îºi pierd specificitatea antigenica. Semnif icaþia este ca prin iodurare. Landsteiner a cuplat amino-benzen-sulfonatul cu molecule proteice. Concluzia este ca izomerii de poziþie induc modificari sterice (conformaþion ale) ale haptenei. car e sa se lege covalent cu gruparile funcþionale ale purtatorului. Prin legarea moleculelor proteice cu diferite haptene s-au obþinut trei tipuri d e antigene artificiale: a) conjugate haptena-proteina. His sau Lys din structura unei proteine. a) Conjugatele haptena-proteina au fost utilizate de Landsteiner. în special faþa de tirozina iodurata. Izomerul meta al aminobenzen-sulfonatului. Cuplarea haptena-purtator necesita existenþa unei grupari reactive a haptenei. Antiserurile obþinute au specificitate faþa de fiecare izomer. cuplat cu proteina. m eta sau para a haptenei aminobenzen. globulinele) furnizeaza conjug ate foarte imunogene. iar nucleul benzenic îi accepta. Conjugatele azoproteice au permis studiul influenþei configuraþiei spaþiale a haptenei . dupa cum reacþioneaza cu haptena. prin reacþia de diazotare ºi a obþinut azoproteine: Dupa cuplarea haptenei cu Tir. Ele induc sinteza anticorpilor care dau reacþii încruciºate de precipitare cu proteinele iodurate heterologe. prin reacþia de diazotare. c) proteine legate de suporturi insolubile. NH2+ sau S-SH a proteinei.6-trinitrof enolul(TNP). cu condiþia pastrar ii integritaþii funcþionale a celor doi reactanþi. haptenele îndeplinesc rolul de epitopi (grupari determinate de specificitate)..4-dinitrofenolul(DNP) ºi 2. In conjugate. Gruparile donoare .. O alta reacþie de obþinere a conjugatului haptena-proteina este cea de substituþie nuc leofila. Toate pr oteinele iodurate induc sinteza anticorpilor faþa de o grupare iodurata. indiferent de specificitatea gruparii purtator.ºi para. p astreaza capacitatea de a precipita cu anticorpii specifici faþa de proteina nativ a. Raspunsul imun nu este orientat strict faþa de epitopii haptenici . iar mole-culele proteice au r olul de carrier. b) conjugate proteina-proteina. prin intermediul unor agenþi bifunc-þionali de legar e (diizocianaþii ºi carbodiimidele). în studiile cu p rivire la mecanismele raspunsului imun. asupra specificitaþii antigenice. Cele mai folosite haptene sunt 2. dar proteinele naturale (albumina. Haptenele se pot cupla cu purtatori foarte diverºi. este înlocuit de gruparea haptenica prin eliminarea ap ei.dau reacþie foarte slaba de preci pitare. Conjugatele haptena-proteina se pot obþine prin reacþia de iodurare.

prin reacþia de diazotare.de electroni sunt OH. prin intermediul carbodiimidelor sau al BrCN. Marcajul cu feritina este deosebit de important din punct de vedere practic. reacþie în care proteina cedeaza electroni. gruparea din poziþia 4 a toluilen-diizocianatului este mai reactiva decât gruparea ciano din poziþia 2. utilizate ca agenþi bifuncþionali pentru cuplarea proteinelor.4-dinitrobenzen-sulfonatul de sodiu ilustreaza mecani smul atacului nucleofilic. iar ulterior. Legarea proteinei de suport. triptofanului sau argininei. sunt considerate anhidride simetrice ale ureii: H2N ? C ? NH2 ? HOH O ??HN = C =NH H2N ? C 4 N Uree Carbodiimida simetrica Cianamida asimetrica Carbodiimidele pot fi substituite simetric sau asimetric cu molecule proteice: R1N = C = NR1 sau R1N = C = NR2. într-o noua etapa a reacþiei. Agenþii bifuncþionali de cuplare permit obþinerea conjugatelor proteice (conjugate ant icorpi-feritina. reacþia de cuplare se realizeaza în trepte. De exemplu. agaroza etc. insulina-albumina). a 2.6-trinitrobenzensulfonatului de Na sau subforma derivaþilor halogenaþi. S-SH. histidinei. Reacþia dintre o proteina ºi 2. Gruparile DNP ºi TNP sunt cuplate cu proteina purtator sub forma 2. la nivelul membranei. NH2+. lizinei. Deoarece gruparile ciano au reactivitate di ferita. b) Conjugatele proteina-proteina se obþin prin intermediul agenþilor bifuncþionali de legare: diizocianaþii ºi carbodiimidele.. dar se folosesc ºi ca mediatori ai legarii di feritelor molecule proteice pe suprafaþa eritrocitelor. prin reacþia de diazotare. c) Conjugatele proteina-suport insolubil se obþin prin cuplarea proteinelor cu un suport insolubil. Ca suporturi insolubile se folosesc derivaþi celulozici: sephadex.4. . Ac easta permite ca una dintre proteine sa se cupleze în poziþia 4.4-dinitrobenzen-sulfonatului de Na. cea de a II-a proteina se va cupla la gruparea ciano din po ziþia 2: Carbodiimidele. deo arece se foloseºte pentru evidenþierea electrono-optica. iar nucleul b enzenic îi accepta. se face prin intermediul tirozinei. a dif eritelor molecule proteice. sephar oza.

cu secvenþa cunoscuta. dar multe din situsurile reactive pt fi den aturate sau ramân ascunse. cu diametrul de 40-300 µm ºi conþine 2-8% agaroza în soluþie apoasa. . datorita speci ficitaþii lor de combinare cu anticorpii corespunzatori. unde va fi reþinut numai antigenul care rec unoaºte specific anticorpul fixat. 4. Ramificarea se obþine mai uºor cu aminoacizi aromatici. . prin tratamentul cu un agent de legare încruciºata (glutaraldehida). Agaroza este rezistenta la acþiunea degradativa a enzimelor bacteri ene ºi a agenþilor chimici ºi poate fi regenerata. Homopolimerii nu sunt imunogeni. obþinuþi in v itro. fixaþi într-o coloana de mate rial inert. . datorita incapacitaþii organismului de a catabol iza polimerul. o imunogenitate superioara. cu excepþia poli-L-Pro. Anticorpii pot fi imobilizaþi pe un suport insolubil. Antigenul complementar specificitaþii de legare a anticorpului fixat în coloana. Proprietaþile imunogenice ale homopolimerilor (poli-Lys. Polipeptidele formate din D-aminoacizi sunt slab imunogene. se leaga necovalent de imunosorbent. Polipeptidele sintetice s-au dovedit a fi foarte utile în studiile de imunochimie. Antigene sintetice Antigenele sintetice sunt polimeri de aminoacizi.rolul dimensiunilor moleculei asupra proprietaþilor de imunogenitate. Catenele polipeptidice sintetice pot fi lineare sau ramificate. poli-Glu. Cele ramificate rezulta prin ataºarea polimerilor lineari. poli-L-Arg. Principiul funcþional al imunosorbenþilor utilizaþi în cromatografia de afinitat e. uºurând studiul imunochimic al gruparilor determinante de specificitate antigenica. Pentru a fi imunogeni.Conjugatele anticorpi-suport insolubil se numesc imunosorbenþi ºi sunt folosiþi cu o e ficienþa deosebita pentru purificarea proteinelor dintr-un amestec. un polizaharid obþinut prin fracþion area agarului. In coloana de imunosorbent se pot fixa nu numai anticorpii. Copolimerii formaþi din doi aminoacizi nu sunt totdeauna imunogeni.determinarea marimii gruparii determinante de specificitate ºi indirect. Imunosorbenþii se folosesc în activitatea de cercetare ºi în clinica. Cu cât compoziþia lor este mai heterogena. p oli-L-Lys. cu privire la: . poli-Pro) ºi ale heteropolimerilor au fost studiate de M. Fig. Este disponibila subforma sferelor poroase hidratate. . a greutaþii moleculare ºi a conformaþiei moleculare. imunogenitatea este mai accentuata. Pr ezenþa aminoacizilor aromatici confera o anumita rigiditate a epitopilor ºi implicit . copolimerii trebuie sa fie catabolizaþi de aparatul enzimat ic al celulelor care prelucreaza ºi prezinta antigenul. la o catena polifuncþionala. pentru prepararea unor produse biologice ºi a medicamentelor. a situ sului de combinare a anticorpilor specifici. ci ºi antigenele sa u chiar celule intacte. Coloana conþine sefaroza. Studiul imunogenitaþii hetero polimerilor are avantajul ca ofera posibilitatea studiului influenþei compoziþiei ch imice. dupa care poate fi eluat cu un age nt chimic.identificarea epitopilor secvenþiali ºi conformaþionali. Amestecul de antigene este trecut prin coloana. pe care sunt fixate moleculele de anticorp. dar cei rezultaþi prin polimerizarea a trei aminoacizi diferiþi sunt totdeauna imunogen i. Sela.rolul configuraþiei spaþiale a moleculei în conferirea proprietaþii de imunogenitate. poli-L-Glu. Cel mai bun suport de imobilizare este agaroza.

OMS a stabilit ca substanþele cu proprietaþi de a nticorp. La e lectroforeza. cu sp ecificitate faþa de un antigen corpuscular (bacterii). neîntâlnita la nici o alta proteina. dar se gasesc ºi în lich idele extravasculare. funcþia de anticorp este asociata cu fracþia gama a proteinelor serice ºi le-au dat denumirea de gamaglobuline. Termenul losit de Ehrlich (1891) în lucrarea se sintetizeaza în organism dupa patrunderea u se cupla specific cu antigenul inductor ºi de ade ?anticorp? în accepþiunea sa actuala. celelalte proteine serice migreaza ca o banda compacta. Serul lor neutralizeaza toxina in vitro ºi o face inofensiva pentru animalele de experienþa. în serul anim alelor imunizate experimental cu toxina tetanica. Anticorpii formeaza 20% din totalul proteinelor plasmatice. IgE are are mobili tate similara cu a IgD. Autorii au folosit de numirea de ?anticorp? pentru a desemna substanþele protectoare ce apar în ser. Fig. dupa cum exista ºi gamaglobuline care nu au activitate de antico rp (de exemplu. Anticorpii nu sunt numai gamaglobuline.10. lacrimi) ºi ca molecule r eceptor de anti-gen pe suprafaþa limfo-citelor B. sa fie grupate în categoria imunoglobulinelor. Exista ºi alte globuline cu f uncþie de anticorp. moleculele de imunoglobuline formeaza o familie de o dive rsitate imensa. Heterogenitate compoziþiei în aminoacizi se reflecta în sarcina lor electrica. lapte. proteinele patologice Bence-Jones). pornind de la faptul ca to ate substanþele din acest grup au funcþie imunitara ºi sunt cuprinse în fracþia globulinic a a serului. în primul rând pe baza compoziþiei în aminoacizi. deoarece moleculele lor sunt omogene în ceea ce priveºte sarci . IgG are cea mai heterogena sarcina electrica ºi migreaza în regiunile gama ºi beta. Heidelberger (1930) a purificat anticorpii din ser ºi a evidenþiat ca aparþin fracþiei p roteice. în secreþiile exocrine (saliva. prin consens între specialiºti. a fost fo ?Studii experimentale asupra imunitaþii?. Anticorpii sunt imunoglobuline care nui antigen ºi au proprietatea de a i anihila acþiunea nociva. Diversitatea lor uriaºa este ordo nata în clase ºi subclase. Tiselius ºi Kabat (1938) au demonstrat experimental ca. de cele mai multe ori. dar nu poate fi identificat pe electroforegrama datorita nivelului seric scazut. În 1970. cu o mobil itate caracteristica. Moleculele de anticorpi au cea mai mica mobilitate electroforetica. Mobilitatea electroforetica a imunoglobulinelor serice. foarte diferita.p 8 p p IMUNOGLOBULINELE (ANTICORPII) Existenþa anticorpilor a fost demonstrata de Behring ºi Kitasato (1890). Deºi sunt asem anatoare ca structura.

Variabilitatea maxima a secvenþei de aminoacizi a catenei L se concentreaza în poziþii le 24-34. Imunoglobulinele migreaza ca o banda larga. permiþând mobilitatea fragmentelor Fab. faþa de configuraþia spaþiala a ep itopului. Structura moleculei de imunoglobulina Structura moleculei de imunoglobulina (Ig) s-a stabilit prin analiza proteinelo r omogene secretate de plasmocitoame. care confera spe cificitate de legare cu antigenul. dar cea omologa balamalei este clivata de proteaze. cristalografia prin difracþie cu raze X. la secvenþele 30-36. pepsina etc. Legaturile L-L s-au des cris la IgA2 ºi la proteinele Bence-Jones. Are o secvenþa relativ uniforma a aminoacizilor ºi asigura unitatea struct urala ºi funcþionala a moleculei de Ig. fiecare având circa 216 aminoacizi ºi o greuta e moleculara de 25 kD. 50-56. care. 50-55. În funcþie de secvenþa aminoacizilor. în car e sunt grupate toate resturile de cisteina ce formeaza punþi S-S intercatenare. Unitatea structurala de baza a moleculei de Ig este monomerul. Heavy = greu) .legaturi intracatenare. iar a catenei H. rezultând o configuraþie tridimensionala. formata prin asocierea a doua lanþuri grele (H. pot form a unghiuri variabile. RDC3. fiind he terogene. RDC1. RC4. Marimea sa nu este fixa. Cele 4 catene polipeptidice sunt legate între ele prin punþi S-S ºi se rasucesc în spirala . 86-91 ºi 95-100. RDC4. ci ºi prin sarcina electrica. cu metodologii complexe: biochimice. la un pH dat.atât unul faþa de altul. care sunt dimeri de lanþuri L. Cel e 16-24 legaturi S-S ale monomerului tetrapeptidic sunt constante ca numar ºi loca lizare pentru diferitele clase de Ig. anali tice. Se disting 3 categorii de punþi S-S: . dar ºi fiecare separat ? faþa de p opria-i axa. Secvenþa regiunilor cadru ºi a celor determinant e de complementaritate alterneaza astfel: RC1. nu numai prin secvenþa aminoacizilor. care determina structura terþiara a fiecarui lanþ polipep tidic. . Ac easta secvenþa se numeºte regiunea balama. fiecare lanþ polipeptidic este alcatuit din doua r egiuni distincte: a) regiunea constanta (C ) corespunde jumataþii C-terminale a celor 4 catene polip eptidice.legaturi intercatenare H-H sau L-H. RC2. ale unui monomer. conferind moleculei o geometrie variabila. Aproape de jumatatea catenelor H se gaseºte o secvenþa de circa 15 aminoacizi. Aminoacizii acestor secvenþe intra în alcatuirea situsului de combinare al moleculei de Ig. RC3. 89-97. Acesta este o uni tate tetrapeptidica. Secvenþele relativ invariante se numesc regiuni cadru (RC) ºi formeaza 80-85% din r egiunea variabila a moleculei de Ig. La IgM ºi IgE. RDC2. Regiunile variabile ale fiecarei pere chi de catene formeaza situsul de combinare al moleculei de Ig. Light = uºor). stabilizata prin 16-24 legatu ri S-S ºi prin alte interacþiuni necovalente.na electrica. Variaþia secvenþei aminoacizilor la nivelul reg iunilor cadru este limitata la 5%. regiunea balama lipseºte. Este sensibila la acþiunea proteazelor fiin d clivata de papaina. Aceste secvenþe formeaza regiunile hipervariabile sau regiunile determinante de complementaritate (RDC). . Regiunea balama asigura flexibilitat ea moleculei de Ig. deoarece int ervin inserþii sau deleþii de 3-6 aminoacizi. teoretic. între 0-180o. fiecare având circa 450 de aminoacizi ºi o greutate moleculara cuprinsa între 50-76 kD ºi doua lanþuri uºoare (L. Monomerul tetrapeptidic tridimensional are forma de T sau de Y. b) regiunea variabila (V) cuprinde o secvenþa de circa 110 aminoacizi în jumatatea N -terminala a celor 4 catene polipeptidice.

îndeplinind funcþia de recepto ri de antigen. CH3. Fiecare fragment Fab (50 kD) conþine un lanþ L întreg ºi jumatatea N-terminala a lanþului H. Fig. Papaina scindeaza mo-lecula de imunoglobulina la nivelul regiunii balama (aminoa cidul 224) ºi elibe-reaza doua fragmente Fab (Fragment antigen binding) ºi fragmentu l Fc (cristalizabil). Moleculele de imunoglobuline exista sub doua forme: secretate. Reprezentarea schematica a structurii primare a moleculei de imunogl obulina. legate între ele prin secvenþe lineare scurte. Hidrol iza prelungita taie fragmentul Fc? în peptide scurte. la IgA2 ºi IgM. 13. împreuna cu cele omologe ale lanþului opus. Fig. ca anticorpi în umo rile organismului ºi legate de membrana limfocitelor B. Clivarea s-a realizat cu enzime prote olitice (papaina. Catena H are 4 domenii: unul corespunzator regiunii variabile (VH) ºi trei domenii ale regiunii constante: CH1. a. Fig. Domeniile se pliaza într-o conformaþie s tabila. formeaza unitaþi fu ncþionale denumite module. care formeaza complexe moleculare polimerice: moleculei de Ig se formeaza prin plierea fiecareia din cele 4 catene polipeptidi ce ºi prin rasucirea lor în spirala. Frag-mentul Fab poate fi scindat transversal ºi rezulta frag-mentul Fv (variab . Papaina cliveaza molecula în r egiunea balama (la restul 224) ºi elibereaza doua fragmente Fab ºi un fragment Fc (d upa Roitt. Catena L are doua domenii: unul corespunzator regiunii variabile (VL) ºi altul cor espunzator regiunii constante (CL). Secvenþa de legatura între regiunea constanta (CH1) ºi cea variabila a fiecarei catene se numeºte zona de comutare (s = switch). pepsina. Domeniile fiecarui lanþ. care cuprinde domeniile VH ºi C H1. Cooperarea lor funcþionala este ilustrata de faptul ca do meniile VL ºi VH separate. Fig. care strabate membrana ºi se ancoreaza în structura ei. notata cu Fd (difficult). Forma legata prezinta o secvenþa hidrofoba la capatul C-terminal. Metodele de clivare ºi de denaturare chimica a moleculei de imunoglobulina au cont ribuit la înþelegerea structurii ºi funcþiei sale. 1984). au o capacitate foarte limitata de legare a antigenului . Fiecare catena H a moleculelor de IgM ºi IgE are 5 domenii: unul în regiunea variabi la (VH) ºi 4 în regiunea constanta (CH1 ? CH4). Fiecare domeniu are o forma cilindrica sau globulara. 12. cu domeniul omolog din lanþul opus ºi de tip cis. Clivajul enzimatic al moleculei de IgG1 umane. domeniile pliate sunt mai rezistente la proteoliza. cu domeniul vecin al aceleiaºi catene. Domeniile sunt regiuni globulare ale moleculei. 11. tripsina) sau prin cianoliza cu BrCN. Reprezentarea schematica a domeniilor pliate ºi stabilizate ale moleculei de IgG. în timp ce forma lor asociata (care constituie situsul de legare al moleculei) e ste foarte eficienta în legarea antigenului.legaturi intercatenare. conferita de secvenþa proprie de aminoacizi. cuprinde o secvenþa de circa 60 de aminoacizi ºi este stabilizat prin interacþiuni necovalente de tip trans. b. între lanþurile H ce aparþin unor monomeri diferiþi.. 11. Pepsina cliveaza catena H ºi elibereaza fragmentele F(ab?)2 ºi regiunea Fc (segmentul cristalizabil). Localizarea diferitelor funcþii ale moleculei de anticorp. CH2. d e circa 30 de aminoacizi. Comparativ cu secvenþele linear e.

moleculele de imunoglo-bulina îndeplin esc doua categorii de funcþii: . pe care le formeaza sec venþele hipervariabile.funcþii de specificitate . se-parat de domeniile CL ºi CH1. renaturarea este rapida ºi completa. Fragmentul Fc (50 kD) este format din jumataþile C-terminale ale celor doua catene H. Reducerea legaturilor S-S este reversibila. Pepsina cliveaza lan-þurile H sub regiunea balama ºi elibereaza fragmentul Fc?. în funcþie de f recvenþa metioninei. Denaturarea moleculei de imunoglobulina prin reducerea legaturilor S-S. iar cele intracatenar e. Polipeptidele rezultate prin clivare enzimatica. . Eventuale le imperfecþiuni geometrice pot fi ocupate de moleculele de apa. ditiotreitolul) au o grupare SH libera ºi reduc legaturile S-S intercatenare ºi intracatenare. Specificitatea de legare este data de structura spaþiala a situsului de combinare cu antigenul. Cavitatea prezinta substructuri (proeminenþe ºi depresiuni). sunt disoci ate mai greu. Denaturarea se poate stabiliza prin diferite me tode chimice. HO ? CH2 ? CH2 ? SH (Mercaptoetanolul) Legaturile intercatenare (H-H sau H-L) sunt reduse mai uºor. Aminoacizii care formeaza situsul de combinare al moleculei de imunoglobulina. Potrivirea perfec ta a celor doua unitaþi combinante este sugerata de metafora ?cheie-broasca?. Specificitatea moleculei de imunogobulina este conferita de situsul sau de combinare.il) format din domeniile VL ºi VH. este perfecta. pe care o tran sforma în homoserina. de ordinul a 108 ? 109 specificitaþi de legare. agenþii denaturanþi se încorpore aza în sistemul supus denaturarii. delimiteaza o cavitate moleculara ce dife ra ca forma ºi marime.funcþii grupate sub denumirea de activitaþi biologice efectoare Specificitatea imunoglobulinei faþa de un antigen este exprimata prin capacitatea de recunoaºtere fina a epitopului complementar al antigenului ºi de combinare cu ace sta. BrCN scindeaza lanþurile polipeptidice la nivelul secvenþelor cu Met. asigura o diversitate u riaºa a situsurilor de combinare. din punctul de vedere al configuraþiei spaþiale. se separa prin tehnici cromatografice. Dupa îndepartarea agentului denaturant . Marea diversitate a moleculelor de anticorpi. p rin plierea regiunilor hipervariabile. mai mic decât fragmentul Fc papainic ºi doua fragmente Fab? legate între ele (Fab?)2. Potrivirea spaþiala dintre situsul de combinare al moleculei de anticorp ºi epitopul specific. conferita de resturile de aminoacizi ale regiunilor hipervariabile ale catenelor H ºi L. Din acest motiv. cât ºi prin cian oliza. mercaptoetanolamina. unite printr-o legatura S-S ºi prin legaturi necovalente. Agenþii re ducatori (mercaptoetanolul. prin punþi S-S intercatenare. care stabilizeaza buclele domeniilor moleculei de imunoglobulina. Fragmentele rezultate sunt heterogene ca marime. Funcþiile moleculei de imunoglobulina În ansamblul efectorilor sistemului imunitar. în timp ce restul regiunilor variabile ale celor doua catene confera structura tridimensionala a cavitaþii moleculare.

Astfel se stimuleaza procesul de fagocitoza a celulelor non self tapetate cu imunoglobuline. chiar daca epitopul nu se p otriveºte exact geometriei situsului de combinare a anticorpului. nedectabile.Dupa combinarea cu antigenul. . recunoscut ulterior de receptorii specifici pentru Fc de pe suprafaþa monocitelor. Dimensiunile situsului de combinare s-au dedus indirect. Datorita flexibi litaþii epitopului. Aceasta îºi modifica configuraþia spaþiala ºi expune un situs de recunoaºtere (pentru IgG situat între Glu 318 ºi Lys 322). prin determinarea marim ii haptenei care blocheaza reacþia de combinare a anticorpilor cu antigenul nativ: oligozaharidul format din 6-8 unitaþi monomerice ocupa complet situsul de combina re al moleculei de anticorp. modificarile spaþiale ale situsului de combinare a a nticorpului sunt minime. Numarul fun cþiilor biologice efectoare este mai mic ºi sunt dependente de regiunile constante a le moleculei de imunoglobulina. . Flexibilitatea unui determinant antigenic îi permite sa se adapteze mai uºor într-un s itus de legare preexistent al moleculei de anticorp.regiunea balama este transductoare de semnale ºi are un rol important în flexibili tatea moleculei de imunoglobulina. permiþând variaþia unghiului dintre fragmentele Fab : ele trec reversibil de la forma T la Y. declanºeaza proliferarea ºi diferenþierea lor. .regiunea balama a moleculelor de IgG ºi IgD este sensibila la acþiunea enzimelor p roteolitice. în funcþie de distanþa la care se gases c determinanþii antigenici pe suprafaþa unui antigen particulat (virus sau celula). Fiecare domeniu al regiunii constante a moleculei de imunoglobulina îndeplineºte anu mite funcþii: .interacþiunea antigen-anticorp genereaza un semnal care se transmite regiunii Fc . tetrapep tidele au blocat cu maxima eficienþa reacþia de precipitare dintre anticorpi ºi antige nul nativ. macrofagelor. pentru selectarea segmentelor pept idice în vederea obþinerii vaccinurilor sintetice subunitare. Oligozaharidele mai mici inhiba parþial reacþia specifi ca de precipitare. deoarece ajusteaza poziþia celo r doua situsuri de combinare ale anticorpului. iar a moleculei de IgA este rezistenta. Aceste rezultate sunt f oarte importante din punct de vedere practic. PMNN. ceea ce sugereaza o flexibilitate mai accentuata a secvenþei moleculare respective. deoarec e corespunde unei regiuni moleculare cu factor de temperatura mai ridicata. . denumit imunofagocitoza.dupa cuplarea cu antigenul. . moleculele de imunoglobulina expun fragmentul Fc. prin intermediul receptorilor pentru Fc. . declanºeaza degranularea aces tor celule.legarea antigenului pe imunoglobulinele de suprafaþa care funcþioneaza ca receptor i pe limfocitele B. iar legarea antigen ului cu imunoglobulinele citotrope pentru mastocite. legarea antigenului cu anticorpul se aseamana cu ?întâlnirea a doi nori? ºi nu cu aceea a ?doua pietre?. de care se leaga C1q. interacþioneaza cu celulele nonself tapetate cu IgG ºi realizeaza liza de contact prin fenomenul de citotoxic itate. Geometria variabila a moleculei de imu noglobulina mareºte eficienþa de legare a antigenului. Anticorpii specifici faþa de secvenþele peptidice mobile (calde) ale antigenului pro teic.celulele K. Epitopul antigenic are un rol important în p otrivirea conformaþionala perfecta cu situsul de combinare a anticorpului. Funcþiile biologice efectoare sunt amorsate de reacþia antigen-anticorp. Pentru anticorpii specifici faþa de antigene proteice. se leaga cu afinitate mai mare de proteina nativa.

Pentru spor irea gradului de imunogenitate.are rol în legarea C1q. Moleculele de imunoglobuline au calitaþi duble: ele se comporta nu numai ca molecule de recunoaºtere. m. se injecteaza la iepure. . . esenþiala pentru se creþie. comune pentru toþi indivizii unei specii. Variaþiile de ordin chimic ale imunoglobulinelor se e videnþiaza prin metode imunochimice de precipitare între moleculele de imunoglobulin a cu rol de antigen ºi anticorpii anti-imunoglobulina din serul imun. pe baza variaþiei secvenþei de aminoacizi.Componenta glucidica a imunoglobulinei îndeplineºte urmatoarele funcþii. care recuno sc specific antigenul. obþinut prin imunizarea or . moleculele de imunoglobuline se asociaza cu adju vantul Freund ºi se injecteaza la animale de experienþa. atât datorita diversitaþii epitopilor faþa de care s-au sintetizat ? ceea ce induce variaþii ale secvenþelor hipervariabile ale moleculei. deoarece catenele H ale diferitelor cla se de imunoglobuline prezinta diferenþe mari de ordin chimic între domeniile echival ente. a cestea. . Din punctul de vedere al manifestarii imunopotenþei determinanþilor antigenici ai im unoglobulinelor.are rol de spaþiator între domeniile unui lanþ ºi între catenele moleculei. subclase. Exista 5 variante antigenice distincte ale catenelor H în regiunea constanta. în asociaþie cu adjuvantul Freund. IgA. d. IgE. Serul imun faþa de un determinant antigenic de clasa nu da reacþii încr uciºate cu celelalte tipuri de determinanþi. alotipuri ºi idiotipuri. . nota te cu g.mareºte solubilitatea moleculelor de imunoglobulina. . cât ºi datorita variaþiilor secvenþe de aminoacizi în regiunile constante ale moleculei. dar la rândul lor sunt recunoscute ca antigene.participa la funcþiile citotrope ale moleculei de imunoglobulina. corespunzatoare celor 5 clase de imunoglobuline: IgG. Fiecare individ al unei specii exprima toate variantele antigenice izotipice car acteristice speciei. Variantele biochimice se d atoreaza variaþiilor secvenþei de aminoacizi în regiunea constanta a catenei H. care merg pâna la circa 60% din totalul aminoacizilor. componenta a sistemului complement. Variantele antigenice izotipice ale imunoglobulinelor umane s-au identificat iniþi al. e. Heterogenitatea izotipica Heterogenitatea izotipica (izos = acelaºi) defineºte variantele biochimice ale imuno globulinelor. IgD. Heterogenitatea anticorpilor este ordonata în clase. IgM. Variaþiile de structura chimi ca a imunoglobulinelor se comporta ca determinanþi antigenici ºi induc sinteza antic orpilor anti-imunoglobulina. tipuri. a. Ele se comporta ca determinanþi antigenici dupa injectarea în organismul altei specii. în regiunea constanta a catenei H. Determinanþii antigenici ai unei clase de imunoglobuline sunt comuni tuturor indiv izilor unei specii ºi se evidenþiaza în serul imun heterolog. s-au definit trei nivele de heterogenitate: izotipica. alotipic a ºi idiotipica. Heterogenitatea anticorpilor Moleculele de imunoglobuline din plasma oricarui organism sunt foarte heterogene .realizeaza ºi menþine o conformaþie a moleculei de imunoglobulina. Pen tru identificarea epitopilor izotipici ai moleculelor de imunoglobulina umana.

obþinut pe iepur e. Ele se noteaza c u litera clasei. iar alteori. precipita to ate moleculele de imunoglobuline umane care conþin catena Lk. O molecula de imunoglobulina are doua catene de tip k sau l. Izotipurile catenelor H nu influenþeaza funcþia de specificitate a moleculelor de im unoglobuline: acelaºi antigen poate fi legat de oricare din cele 5 clase de imunog lobuline. IgG3. Factorii reumatoizi sunt molec ule de auto-anticorpi. aducând un nivel superior de heterogenitate a catenelor H . reacþia de hemaglutinare nu se produce. Catena L are doua variante antigenice. Cea mai importanta deosebire consta în numarul leg aturilor S-S intercatenare. Determinanþii antigenici ai catenelor L determina tipurile de imunoglobul ine. în ceea ce priveºte proprietaþile fizice. IgG2. Formula generala a diferitelor clase de imunoglobuline este g2k2 (sau g 2 l 2). Serul imun anti-Lk nu precipita moleculele de imunoglobuline care conþin catena L l. IgA2 . iar la ºoarece este 19/1. determinanþii antigenici s-au identificat ºi în regiunile constante ale cate nelor L. corespunzatoare subclaselor. Pe lânga variantele antigenice menþionate ? clase ºi tipuri ? s-au identificat diferenþe mai subtile ale moleculelor de IgG ºi IgA. De exemplu. Aceasta înseamna ca. Serul imun heterolog a nti-molecule de imunoglobuline umane cu catena Lk. IgG4. Variantele alotipice Descoperirea alotipiei (alos = altul) a pornit de la urmatorul fapt de observaþie: în serul pacienþilor cu artrita cronica reumatoida se gasesc molecule de tip specia l. notate cu k ºi l.IgG. valori care probabil reflecta raportul numeric al genelor codificatoare pentru cele doua tipuri de catene. indiferent de clasa. Cele doua tipuri structurale de lanþuri L (k ºi l) pr ezinta deosebiri de secvenþa a aminoacizilor în regiunea constanta ºi nu au determinanþi antigenici comuni. respectiv IgA1. diferenþe care corespund subclaselor antigenice. De aceea. un antiser faþa de lanþul uman . ch imice ºi biologice. r aportul Ig k/ l este 7/3. pe lânga determinanþii antigenici de clasa. nu dau reacþii imune încruciºate. m2k2 (m2 l 2). aglutineaza hematiile tapetate cu a uto-anticorpi specifici (care se sintetizeaza în anemia hemolitica autoimuna) ale unor pacienþi. uneori. Grubb (1956) a observat ca FR seric. La om. care se gasesc la toate c ele 5 clase de imunoglobuline. Catenele L de tip k ºi l determina tipurile moleculare de imunoglobuline. urmata de o cifra: IgG1. a2k2 (a2 l 2). Moleculele de imunoglobuline ale subclaselor au în comun determinanþii antigenici pr oprii fiecarei subclase. Factorii reumatoizi se evidenþiaza in vitro.ganismelor altei specii. testul evidenþieri . Ulterior. obþinut pe iepure. între diferite subclase sunt mici: 2 4 de aminoacizi între IgG1 ºi IgG4. exista ºi alte variante antigenice ale regiunii constante ale catenei H. va precipita numai anticorpii clasei IgG din orice ser uman. Diferenþele secvenþei de aminoacizi ai catenei H. adica IgM anti. prin capacitatea lor de a determina a glutinarea eritrocitelor tapetate cu o doza subaglutinanta de anticorpi specific i antieritrocitari (IgG). încadrate în categoria factorilor reumatoizi (FR). Moleculele diferitelor subclase sunt sintetizate de celule diferite.

i FR in vitro fiind fals negativ. Genele se exprima codominant ºi se transmit în descendenþa d upa mecanismul mendelian.a1. Moleculele de imunoglobuline devin an tigenice dupa asocierea lor cu adjuvantul Freund. nu induc sinteza antic orpilor anti-imunoglobuline ale donorului. ca ºi gena de tip salba tic a. pe restul moleculelor de i munoglobuline. cu variante antigenice distincte. poseda determinanþi antigenici diferiþi. . FR din serul pacienþilor de artrita reumatoida o produce asupra hematiilor ta petate cu o doza subaglutinanta de anticorpi specifici. . De exemplu. Ca ºi în alte sisteme alelice. Pentru moleculele imunoglobulinice umane s-au descris trei categorii de markeri alotipici: . . dar cu alotip diferit de acela al organismului donor al antigenului imunoglobulinic.. apar mai multe alele care formeaza o serie polialelica . în numar de trei. a fost urmatoarea: autoa nticorpii de pe suprafaþa eritrocitelor unor indivizi cu anemie hemolitica autoimu na. Dar genotipul b4b5 rezultat în descendenþa lor expri ma markerul b4 pe o fracþie a moleculelor ºi markerul b5. adica ºi a lte molecule provenite de la un organism pot fi imunogene pentru alte organisme ale aceleiaºi specii. respectiv b5. determinanþii antigenici alotipici sunt localizaþi în domeniile variabile ale moleculei. a1a3 ?? a1an. identificaþi pe catenele H ale subclasei IgA2. pe catena H a subclaselor de IgG. Concluzia reacþiei de hemaglutinare pe care. aan sau a1 a2. Semnificaþia variantelor antigenice alotipice ale moleculelor de imunoglobuline es te analoga celei a antigenelor de grup sanguin. în ace laºi locus. markerul G1m(a) pe moleculele de IgG1 are secvenþa Asp-Glu-Leu -Thr-Lys. transfuziile de sânge total. la care se comporta ca aloantigene. alotipurile b4b5 pe catenele L ale imunogl obulinelor de iepure se exprima astfel: un organism homozigot b4b4 sau b5b5 expr ima alotipul b4. Variantele moleculare alotipice sunt consecinþa existenþei genelor alele perechi (aa ). adica doi aminoacizi diferiþi. determina sinteza anticorp ilor faþa de determinanþii antigenici ai moleculelor imunoglobulinice ale donorului. consecinþa a alelelor codominante la acelaºi locus. iar moleculele altor indivizi au secvenþa Glu-Glu-Met-Thr-Lys. Alotipurile imunoglobulinelor sunt rezultatul variaþiilor secvenþei aminoacizilor în r egiunile constante ale catenelor H ºi L. ceea ce le confera un grad superior de he terogenitate. Fiecare individ va avea o combinaþie de gene alele: aa1.doua variante alelice pentru IgE. pe catenele Lk. În consecinþa. numerotaþi de la 1 la 25. de plasma sau inje ctarea imunoglobulinelor solubile. Genele alele ocupa acelaºi locus pe cromosomii omologi. De exemplu.factorii Gm (gama marker). Pentru IgG3 sau descris 14 alele.factorii A2m(1) ºi A2m(2). sunt diferite din punct de vedere antigenic. . imunizarea unui individ cu imunoglobu linele provenite de la alt individ al aceleiaºi specii.factorii Km(Inv). Prin mutaþii succesive. De aceea. indivizii pot fi homozigoþi sau heterozigoþi pentru genel e care codifica markerii. a2. Astfe l s-a dedus ca moleculele de imunoglobulina de la indivizi diferiþi. Variantele alotipice ale imunoglobulinelor se detecteaza în reacþia de precipitare c u aloantiseruri obþinute pe organisme ale aceleiaºi specii. pe care FR poate sa-i recunoasca. aa2 ?. une ori. Fenomenul este general. Imunoglobulinele sunt aloantigene ineficiente daca sunt injectate ca proteine so lubile în organismul uman. a3 ?? an. Foarte rar. de cele mai multe ori. o caracteristica generala a organismelor diploide.

Se sintetizeaza anticorpi anti-anticorpi 1. denumita specificitate idiotipica.Variantele idiotipice Idiotipul (idios = individual) este reprezentat de o populaþie omogena de molecule de anticorpi. typhi. iar organis mele A. Specificitatea idiotipica a moleculelo r de anticorpi sintetizaþi de o clona de celule este conferita de unicitatea secve nþei de aminoacizi de la nivelul secvenþelor hipervariabile ce participa la formarea situsurilor de combinare. deºi au aceiaºi specificitate faþa de an tigenul de S. De aceea. Repertoriul idiotipurilor este de acelaºi ordin de marime cu acela al specificitaþii situsurilor de com-binare. B. 14. au o individualitate antigenica dist incta. p 8 . Colecþia de idiotopi ai situsului de combinare a unei molecule de imunoglobuline f ormeaza idiotipul ei. conferita de o secvenþa unica a aminoaciz ilor. sintetizate de descendenþii unei clone celulare. Heterogenitatea idiotipica este consecinþa determinanþilor idiotipici.anticorpii aglutinanþi 1(produºi de organismul A) s-au injectat la organismul C ( iepure din aceiaºi linie genetica). au determinanþi antigenici proprii. Cele doua catene disociate nu pot sa lege anti-idiotipul sau îl leaga cu o eficienþa foarte scazuta. Fig. Concluzia este ca anticorpii 1 ºi anticorpii 2. Specificitatea idiotipica a unei populaþii de anticorpi s-a dedus pe cale experime ntala: . Unii idiotopi sunt localizaþi chiar în interiorul situsului de comb inare sau în imediata sa vecinatate. care determina epitopi cu caracter strict individual denumiþi idiotopi. deºi anticorp ii 1 ºi anticorpii 2 au aceiaºi specificitate faþa de antigenele S. typhi. Idiotipul este rezultatul configuraþiei spaþiale unice a regiu nilor hipervariabile ale catenelor H ºi L. localizaþi în reg iunile hipervariabile ale catenelor H ºi L. ev idenþiaþi în reacþia de precipitare. ide ntice din punct de vedere genetic.antigenul (celule de S. typhi) s-a injectat la organismele A ºi B (iepuri). sintetizate de organisme identice genetic. Se sintetizeaza anticorpi aglutinanþi anti S. Pentru situsul de combinare al moleculei de imunoglo bulina s-a pro-pus denumirea de paratop. typhi. C aparþin aceluiaºi alotip. legarea anticorpilor anti-idiotipici. Moleculele de anticorpi cu aceiaºi specificitate de combinare faþa de un antigen. blocheaza într-o masura mai m are sau mai mica. Surprinzator. care recunosc ºi se combina cu un singur determinant antigenic (epitop). anticorpii anti-anticorpi 1 nu precipita anticorpii 2. Ilustrarea diagramatica a heterogenitaþii anticorpilor. La alcatuirea idiotipului participa ambele catene. la rândul lor. . an ticorpii anti-anticorpi 1 nu precipita anticorpii 2. sintetizaþi de un alt organis m. Dovada o constituie faptul ca legarea epitopu lui specific de situsul de combinare a anticorpului.

dar se activeaza ºi reacþioneaza mai mult sau mai puþin viguros pentru a înd eparta. începând cu bacteriile ºi se complexeaza în evoluþie. Celulele bacteriene poseda mecanisme de protecþie a individualitaþii genetice. MECANISME DE APARARE LA NEVERTEBRATE Deºi nu au sistem limfoid. La ele funcþioneaza o diversitate de mecanism e. In mod normal.p p SISTEMUL IMUNITAR Existenþa tuturor organismelor vii este condiþionata de activitatea unor mecanisme d e rezistenþa ºi de imunitate. preze nþa taninurilor. capabile sa protejeze individualitatea lor chimica. pr in mecanisme de recunoaºtere ºi diferenþiere a substanþelor proprii (self) de cele strai ne (nonself).rezistenþa fiziologica conferita de conþinutul înalt de zaharuri reducatoare. mijloacele de aparare specifica.fenomenele de reparaþie genetica dependente de activitatea unor sisteme enzimat ice care recunosc modificarile ADN induse de mutaþii sau de lipsa de fidelitate a mecanismelor de replicare. transcriere ºi traducere genetica. Raspunsul este de scurta durata ºi nu are specificitat e faþa de agentul infecþios patogen.fenomenele de restricþie mediate de prezenþa unor sisteme enzimatice specifice (e nzime de restricþie). nevertebratele recunosc ºi raspund la substanþele nonself. aparent sunt absente. repre zentate de: . d ar exista o gama larga de modalitaþi de aparare nespecifica: . le cliveaza la nive lul unor situsuri specifice. procesele de recuno aºtere mediaza interacþiunea cu gazda. a diferiþilor acizi organici. Mecanismele de rezistenþa ºi imunitate sunt prezente pe toata scara evolutiva a orga nismelor. acoperite sau impregnate cu substanþe impermeabile pentru virusuri ºi microorganisme. . identificarea part enerilor pentru conjugare la parameci. a pseudoanticorpilor cu activitate he maglutinanta în sucurile vegetale. aceste mecanisme sunt perfect tolerante faþa de molec ulele self. Raspunsul imun al nevertebratelor se aseamana c alitativ cu cel înascut al vertebratelor mediat de celulele fagocitare ºi de molecul .continuitatea ºi integritatea þesuturilor epidermice. iar la cele parazite. unele fiind inductibile. La protozoare.ºi endonucleazelor. corectându-le fie comp let (sistemele error free) sau minimalizând erorile în cazul sistemelor reparatorii predispuse la erori (error prone systems). . La plantele superioare. a neutraliza sau a distruge substanþele nonself. rezultând fragmente mai mici. la fel de eficient ca ºi vertebratele. procesele de recunoaºtere asigura selecþia hranei. sensibile la acþiunea exo . care recunosc moleculele straine de ADN.

anemone. Din punct de vedere funcþional. Fagocitoza este foarte activa ºi este stimulata de aglutininele ºi bactericidinele c u rol de opsonine. Lipsesc hematiile. Lectinele sunt molecule care au aparut timpuriu în evoluþie ºi sunt ubicvitare: se gas esc la bacterii. bactericidine. cu rolul de a lega componenta g lucidica a glicoproteinelor de pe suprafaþa celulelor nonself. uºurând fagocitoz a. reacþia de încapsulare)sunt medi ate de fagocite ºi de celulele hemostatice. dar au ºi rol opsonizant. Ele tapeteaza microorganismel e invadatoare ºi au rolul de a le imobiliza. este omorât sub acþiunea intermediarilor t oxici ai unei cascade enzimatice. aglutininele ºi bactericidinele s unt similare anticorpilor.peptide ciclice. chiar cele care nu au cavitaþi ale cor pului (spongieri. factori antimicrobieni con stitutivi ºi inductibili cu efect neutralizant ºi litic. Ingestia microorganismelor invadatoare este rezultatul acþiunii fagocitelor. uneori de mai multe tipuri. Reacþiile de aparare (repararea tisulara. fagocitele sunt efectorii raspunsului inflamator. lectinele sunt foarte diferite. dar viermii. factori de imobilizare. au fagocite. nevertebrate ºi vertebrate. . este încapsulat. La insecte s-au dete ctat peste 15 tipuri de proteine antibacteriene inductibile în câteva ore dupa injec tarea unui antigen. cu rol esenþial în îndepartarea substanþelor nonself. Fig. viermi laþi). artropodelor. dar acestea s unt compensate de o varietate de factori umorali de aparare: aglutinine. In funcþie de specificitatea lor de legare cu glucidele. crustaceii conþin sistemul profenoloxidazei. lizozim . sintetizeaz a enzime lizosomale ºi poseda mecanisme citocide dependente de superoxid. Ca ºi la vertebrate. enzime lizosomale. Adeseori. factori de coagulare a macr omoleculelor straine. La nevertebrate lipsesc limfocitele ºi moleculele de imunoglobuline. Activarea este stimulata de leziunile tisulare. de infecþia cu microorga nisme. apararea organismului este asigurata de bariere fizico-chimice complexe: secreþia mucoasa care acopera corpul celenteratelor. omoara potenþialii patogeni. Majoritatea nevertebratelor superioare au sistem circulator cu celule albe. echinodermelor ºi protocordatelor. Exoscheletul dur al celenteratelo r. fagocitoza. care pot du ce la coagularea plasmei ºi generarea factorilor care mediaza evenimentele ulteri oare ale imunitaþii (dupa Roitt. Componentele acestui sistem sunt acti vate de o serie de enzime. rezultatul fiind ag lutinarea. insectele. În corpul gras al insectelor superioare s-au caracterizat circa 100 de peptide ant imicrobiene. Incapsularea este rezultatul unei fagocitoze fruste. sau daca are di mensiuni prea mari. 1997). active faþa de bac teriile Gram pozitive ºi faþa de fungi. Un mecanism posibil de activare a profenoloxidazei la fenoloxidaza. moluºtelo r ºi protocordatelor. În mediul intern al nevertebratelor se gasesc fagocite. Acestea sunt lectine. denumite hemocite sau celomocite. la a rtropode.26. endoparazitul încapsulat. La capatul cascadei de activare se formeaza enzima ac tiva fenoloxidaza. La nevertebrate.ele neimunoglobulinice. formeaza o bariera p rotectoare eficace faþa de agenþii infecþioºi. care conþin punþi S-S (de exemplu. Nevertebratele nu au proteinele cascadei complementare. a caror sinteza rapida este indusa de infecþie. moluºtelor. Endopar azitul care patrunde în organismul nevertebratelor este fagocitat. plante. Din punct de vedere s tructural sunt de doua tipuri: . Toate nevertebratele. în funcþie de n atura cavitaþii corpului. iar un numar mare de microorganisme ºi de met azoare parazite este încapsulat de celulele hemostatice ºi de tip fagocitar. anelidelor. drosmycina). de schimbari ale concentraþiei ionilor de Ca2+ ºi ale valorii pH.

alcatuit dintr-un numar foarte mare de molecule ºi celule. datorita caracterului sau difuz.existenþa unui compartiment al rezistenþei nespecifice ºi neadaptative (înascuta) ºi a unui compartiment cu acþiune specifica ºi adaptativa (sistemul im unitar). placi Peyer. Evoluþia a generat tipuri celulare specializate. sistemul de aparare al organismelor su perioare prezinta numeroase dualitaþi: . care neutralizeaza. a carui existenþa este adeseori ignorata. cu acþiune nespecifica (fagocite) sau specifica (limfo cite). iar al mo leculelor de imunoglobuline. substanþe bactericide) ºi specifici (anticorpi) ºi a unor popu laþii de celule specializate. Sistemul imunitar este unul din cele mai complexe ale organismului. pe lânga limfocite. numarul limfoci telor B ºi titrul anticorpilor serici naturali sunt de 5-10 ori mai mici decât la or ganismele convenþionale. din ubi cvitatea sa în organism ºi din efectele multiple pe care le determina un numar mic d e categorii celulare. . Din punct de vedere structural. în tot org anismul.K. reunite într-o reþea de interacþiuni complexe. active faþa de bacteriile Gram ne gative. de rezistenþa ºi imunitate. este de 1012. Celulele ºi moleculele sistemului imunitar sunt prezente în toate þesuturile. Complexitate a lui deriva din structura de reþea complicata de comunicaþii intercelulare. sechestreaza. Din punct de vedere structural ºi funcþional. În concepþia restrictiva a lui N. dar în unele organe (splina. Interacþiunea permanenta cu microorganismele are un rol hotarâtor în dobândirea complexitaþii structurale ºi funcþionale a sistemului imunitar Dovada o constituie faptul ca la animalele germ-free (axenice). a carei funcþie este asigurarea integritaþii ºi individualitaþii structurale a organismu lui. componentele celulare au o densitate maxima. amigdale. timus). tot mai ef iciente funcþional.peptide lineare (cecropine bogate în Gly ºi Pro). Funcþia esenþiala a sistemelor de aparare este protecþia faþ de agenþii patogeni invadatori. ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUNITAR LA VERTEBRATE La vertebrate. cu greutatea de circa 910 g (1-2% din greutatea corpului). apararea este asigurata de mecanisme complicate celulare ºi humoral e. de ordinul a 1020. Sistemul imunitar este considerat un adevarat ?creier mobi l?. în alcatuire a sistemului imunitar intra o serie de celule accesorii cu rol esenþial în declanºarea raspunsului imun: macrofagele ºi o serie de celule înrudite(celulele Lagerhans din tegument. sistemul imunitar este reprezentat în exclu sivitate de limfocite. omoara sau îndeparteaza agenþii infecþioºi. aceste componente form eaza organul difuz. sistemul imunitar al organisme lor superioare este considerat ca un organ difuz sui-generis. iar într-o accepþiune mai larga. Jerne. Impreuna. Se apreciaza ca numarul limfocitelor. fara raspuns accelerat la stimularea antigenica secundara.. la adultul normal. Componentele celulare ºi humorale cu funcþii protectoare mediaza reacþii de aparare ne specifice (înascute). La vertebrate. celulele dendritice ºi cele interdigitate). ganglioni limfatici. reacþiile de aparare sunt rezultatul acþiunii unor factori humorali n especifici (complement. în concepþia moderna.

echivalenta celei de sistem limfoid. fie inhibitor. precum ºi celulele componente cu fun cþia de a recunoaºte antigenul. de oarece în cursul raspunsului imun are loc proliferarea ºi amplificarea numerica a li mfocitelor. pentru a le elimina. In ultimul timp se foloseºte denumirea de ?limfon?. . Limfocitele Sistemul imunitar este reprezentat de þesuturi derivate din mezoderm. Valo ri mai mici de 1500 limfocite/mm3 semnifica starea de limfocitopenie ºi cel mai ad esea semnifica un deficit numeric al limfocitelor T. pe frotiul colorat May Grunwald ? Giemsa. care mediaza imunitatea ce lulara ºi respectiv humorala.activitatea limfocitelor este modulata fie stimulator. molecule cu rol receptor. De aici deriva denumirea de sis tem imunocitar. Pâna în anii ?50.prezenþa a doua populaþii înclinate de limfocite (T ºi B). Numarul celulelor sistemului imunitar (cu un ordin de marime superior neuronilor ) ºi al moleculelor sale nu reflecta fidel potenþialul de aparare a organismului. capabile sa recunoasca speci fic determinanþii antigenici straini. . Toate celulele acestui sist em poarta pe suprafaþa lor. La aceasta se adauga o rata înalt a de reînoire ºi refacere a rezervelor sale celulare. a caror prin cipala componenta celulara este limfocitul. Numarul limfocitelor. De aici deriva denumirea de sistem l imfoid. adica circa 2100 celule/mm3 de sânge. limfocitul este celula centrala a sistemului imunitar. Ea nu e ste celula ?cap de serie? ? aºa cum o considerau vechii histologi. limfocitele erau distinse numai dupa dimensiuni: mari. precum ºi a potenþialului de biosinteza. Copiii au un numar mai mare de limfocite ºi de aceea vârsta trebuie considerata ca u n parametru fiziologic de variaþie. care semnifica totalit atea organelor limfoide ? primare ºi secundare. . Circulând ºi recir culând prin reþeaua vaselor sanguine ºi limfatice. celulele ºi moleculele sistemului imu nitar asigura supravegherea organismului.dualitatea structurala (doua perechi de catene polipeptidice) ºi funcþionala (biv alenþa) a moleculei de anticorp.comportamentul dublu al moleculei de anticorp: molecula de anticorp recunoaºte epitopul specific ºi la rândul ei este recunoscuta de molecule cu rol receptor.. sub acþiu nea unor celule ºi a unor factori humorali. recunosc speci fic antigenul ºi de aceea se mai numesc imunocite. . Limfocitele sunt celule care în cursul elaborarii raspunsului imun. în evaluarea numerica a acestor celule. La microscopul optic. La om se produc zilnic un miliard de limfocite ce trec în circulaþie.existenþa unui raspuns imun primar ºi a unui raspuns imun secundar. recunoaºterea moleculelor ºi a celulelor n onself. Sistemul imunitar funcþioneaza pe baza interacþiunii dintre semnal (antigen) ºi recept orul specific limfocitar preformat.existenþa organelor limfoide centrale (primare) ºi periferice (secundare). Ele repr ezinta 25-33% din totalul leucocitelor. Cele mai multe limfocite circulante au dimensiuni mici: 7-10 µm diametru. ci prezinta o e xtraordinara capacitate de reactivitate ºi diferenþiere. limfocitele se dist . mijlocii ºi m ici. . În concepþia moderna.

competente (mature). vor produce un raspuns imun rapid ºi amplu. Toate celulele unei clone sunt descendent e ale unei singure celule-mama. Ele recircula în organism perioade îndelungate (de ord inul anilor).reglatoare. în organism sunt tot atâtea clone de li mfocite. care deriva din diversitatea specificitaþii receptorilor suprafeþei lor. In vitro. poate sa ramâna în repaus. sunt agranulare ºi au cel mai mare raport nucleo citoplasmatic. . Limfocitele mari au un raport nucleocitoplasmatic mai mic ºi în citop lasma se gasesc granulaþii azurofile. În funcþie de capacitatea lor de a interacþiona cu antigenul specific. cele care nu recunosc antigenul. dupa cont actul limfocitelor cu oricare dintre epitopi.incompetente (imature). Dupa ce limfocitul ºi-a dobândit competenþa în unul din organele limfoide primare.efectoare.cu viaþa scurta (efectoare ale raspunsului imun). care aºteapta întâlnirea cu substanþele nonself corespunzato are. Cele care au venit în contact cu antigenul specific sunt limfocite angajate (informate). limfocitele sunt neaderente ºi nu fagociteaza. cele care direct sau indirect. cele care recunosc antigenul specific.cu viaþa lunga (de memorie).limfocite B. . Imunologia are la baza conceptul unei heterogenitaþi funcþionale nelimitate a limfocitelor. daca organismul nu a recepþionat mesajul antigenic corespunzator .ing de celelalte dupa dimensiuni. Se numesc limfocite granulare mari (LGL). . câte tipuri de determinanþi antigenici exista (teoretic) în natura. limfocitele sunt: . care se diferenþiaza ºi se matureaza în timus. cele care ralizeaza echilibrul optim al raspunsului imun. În raport cu funcþia pe care o îndeplinesc.limfocite T. fara sa s e divida. care se diferenþiaza ºi se matureaza în bursa lui Fabricius la pasari ºi în echivalenþii ei funcþionali. Populaþia de limfocite care are receptori identici de antigen ºi recunoaºte un singur epitop (sau câþiva înrudiþi) formeaza o clona. la mamifere. se disting urmatoarele categorii de limfoc ite: . În raport cu organul limfoid primar în care se produce diferenþierea ºi m aturarea. . Ele constitui e substratul material al memoriei imunologice ºi ori de câte ori se vor reîntâlni cu ant igenul. limfocitele de memorie ar supravieþui circa 10 ani. Roitt ºi col. limfocitele sun t: . Aceste limfocite sunt neangajate (neinformate sau naive). neutralize aza antigenul. La om. Dupa durata vieþii. (1966) au împarþit limfocitele în doua categorii distincte. Starea de competenþa este condiþionata de prezenþa receptorilor prin intermediul caror a antigenele sunt recunoscute. . Caracterizarea funcþionala a limfocitelor este rezultatul cercetarilor întreprinse d upa anul 1960. prin molecule efectoare. Pe suprafaþa unei celule pot fi pâna la 100 000 de mo lecule receptoare identice. Corespond enþa complementaritaþii spaþiale dintre receptorii limfocitari de antigene ºi epitopii a ntigenici asigura posibilitatea elaborarii unui raspuns imun specific. In consecinþa. . Astazi.

care nu au venit în contact cu antigenul. Moleculele receptoare de imunoglobulina sunt inclavate cu capatul C-terminal în membrana. Majoritatea limfocitelor B umane din sâng ele periferic exprima doua izotipuri de imunoglobuline pe suprafaþa lor: IgM ºi IgD sau numai IgD. Trecerea de la IgMm la IgMs este rezultatul unor diferenþe ale modului de prelucrare a ARN premesager. ca receptor de antigen. pentru insulina etc. acest domeniu formeaza un ?-helix. cu aceiaºi specificitate de legare pe care a avut-o receptorul. pentru regiunea Fc a imunoglobulinelor. adica au aceiaºi specificitate de legare a antigenulu i (au acelaºi idiotip).IgMm este monomer. plasmocitul). descendente d in aceiaºi celula mama. Receptoru l pentru C3b funcþioneaza ºi ca receptor pentru virusul Epstein-Barr. secvenþa de aminoacizi are interacþiu ni strânse cu lipidele membranei. care ramân legate de membrana limfocitului . sunt localizate în þes utul limfoid asociat mucoaselor. prin care se ancoreaza în membrana li mfocitelor mature neangajate. Situsurile de legare ale celor doua izotipuri sunt identice. Numa i 10% dintre limfocitele B au pe suprafaþa lor. Secvenþa C-terminala a IgMm cuprinde 25 de aminoacizi hidrofobi ce formeaza domeni ul transmembranar. molecule d e IgG. Dupa activare. dar dupa stimularea antig . Cele doua forme ale IgM au domenii identice VH ºi VL. Sub aspectul specificitaþii de legare a antigenului. care recunosc ºi leaga acelaºi antigen ºi produc anticorpi cu ac eiaºi configuraþie spaþiala a situsului de combinare. adica mici populaþii celulare identice. sinteza se comuta la IgM seric. cu o lungime suficient a pentru a strabate membrana. adevarate ?antene? de detectare a antigenului specific. Limfocitul B imunocompetent (matur. Comutarea IgMm --. Copia de ARN premesager pentru sinteza catenei µ(H) are doua situsuri potenþiale de clivare ºi ataºare a resturilor de poli-A. Limfocitele B neactivate au receptori de mica afinitate pentru IL-2. neangajat) sintetizeaza cantitaþi mici de mole cule ale unui izotip de imunoglobuline. Limfocitul B are receptori membranari pentru substanþele mitogene. Dupa stimularea antigenica. Secvenþa cationica se extinde în citoplasma. ce marcheaza capatul ARNm. IgA sau IgE. Intre IgM legat de membrana (IgMm). Ca la toate proteine le ancorate în membrana. cu funcþia de receptor d e antigen ºi IgM seric (IgMs). Fiind hidrofoba.Limfocitele B Limfocitele B reprezinta 5-15% din totalul limfocitelor circulante ºi constituie o diviziune funcþionala majora a populaþiei limfocitare. Receptorul de antigen al limfocitelor B.IgMm conþine o secvenþa C-terminala hidrofoba. fiecare organism poseda milio ane de clone de limfocite B. Impreuna cu descendenþii lor d iferenþiaþi (limfoblastul. sunt doua deosebiri majore: . Dupa stimular ea antigenica. toþi descendenþii limfocitului B sintetizeaza imunoglobuline ºi le secr eta ca anticorpi. Cele care au ca receptor molecule de IgA. pentru compleme nt (C3b). având rol de receptori de antigen.IgMs nu modifica lanþul L al moleculei. din ARN premesager sunt clivate secvenþele codificatoare ale domeni ului C-terminal hidrofob ºi se sintetizeaza molecule de IgM fara secvenþa C-terminal a de aminoacizi hidrofobi. . iar IgM seric este pentamer. marind gradul de stabilitate a moleculei în membrana celulara. efect orii raspunsului imun mediat humoral (RIMH). urmat de o secvenþa cationica Lys-Val-Lys. limfocitele B sintetizeaza anticorpi.

IL-5. limfocitele Th sunt amplificatoare ale raspun sului imun . Citochinele ti p 2 (IL-4. atât efectoare ale raspunsului imun mediat celular cât ºi reglatoare. prin proliferare rapida ºi secreþia IgM. IL-2 ºi TNF beta (citochine de tip 1. între una ºi 18 luni de viaþa ºi între 590-3090/mm3. Citochinele de tip 1 produc urmatoarele e fecte: stimuleaza reacþia de citotoxicitate ºi inflamatorie asociata cu reacþiile de h ipersensibilitate întârziata. . denumiþi limfochine. dupa 18 luni. Pe suprafaþa limfocitelor B se gasesc la densitate înalta. limfocitele Th-2 sunt implicate în edificarea raspunsului imun mediat humoral (RIMH).limfocite TD sau TDH (delayed hypersensitivity) exprima markerul CD8. Aceste molecule aparþin sup rafamiliei imunoglobulinelor. reprezentând 60-65% din numarul total de limfocite T ale organismului uman. In esenþa. limfocitele Th-1 au rol în edificarea unui rasp uns imun mediar celular (RIMC).limfocite Tc (Tcl. pentru limfocitele T sunt cuprinse între 1620-4320/mm3.limfocite Th (helper) au pe suprafaþa markerul CD4. Limfocitele T îndeplinesc funcþii complexe. In funcþie de limfochinele pe care le sintetizeaza. Limfocitele B raspund la efectul stimulator al IL-2. Limfocitele T realizeaza urmatoarele funcþii: ? lizeaza celulele care exprima molecule nonself pe suprafaþa lor. ? mediaza reacþiile de hipersensibilitate întârziata. Valorile normale în sânge. Prin toate aceste efecte. Celulele Th-1 (Th-c) secreta IFN gama. Aceste funcþii sunt rezultatul heterogenitaþii funcþionale ºi se datoreaza activarii u nor subpopulaþii distincte de limfocite T: . iar cele c e exprima markerul CD8 sunt citotoxice. Limfocitele T Limfocitele T reprezinta pâna la 80% din totalul limfocitelor circulante. Limfocitele T mature exprima markerul* CD4** sau CD8. Celulele Th-2 (Th-b) secreta citochine de tip 2: IL-4. Funcþiile limfocitelor Th se realizeaza prin intermediul limfochinelor secretate. receptori pentru IL-2 de înalta afinitate. . Celulele CD4 au de obicei funcþie helper. IL-5) stimuleaza raspunsul imun humoral faþa de paraziþii extracelulari ( stimuleaza diferenþierea limfocitelor B spre plasmocit) ºi instalarea starilor alerg ice prin capacitatea lor de a induce sinteza IgE ºi de a stimula mastocitele. Acestea sunt cele mai numer oase. stimu latoare ale imunitaþii mediate celular).limfocite Ts (supresoare). moleculele CMH II. prin intermediul unor factori humorali pe care-i secreta . Proporþia limfocitelor T se poate determina prin metoda rozetelor cu hematii de be rbec sau prin metoda imunofluorescenþei cu anticorpi monoclonali faþa de receptorul de antigen. In e senþa. citotoxice sau citolitice) exprima pe suprafaþa lor markerul T8 (CD8). IL-6 ºi IL-10 (dar nu secreta Il-2) ºi stimuleaza activitatea limfocitelor B de memorie. ele exprima rapid. . ? regleaza raspunsul imun.enica. purtatoare ale markerului CD4. limfocitele Th se clasifica în d oua subseturi:Th-1 ºi Th-2.

menþinând în limite fiziologice intensitatea reacþiilor imunitare. malignizate sau alogenice. Limfocitele Ts au rol impor tant în inducerea starii de toleranþa faþa de antigenele exogene. dupa ce a fost posibila cultivarea liniilor de hibridom de celule T. Lanþul ? Lanþul ß Fig. similare ca dimensiuni. corespunzatoare specificitaþii de legare a spectrului foarte la rg de antigene. 27. caracterizarea biochimica a receptorului de antigen al celulelor T s-a facut foarte greu. Se pare ca îºi exercita rolul supresor asupra raspunsului imun. prin metoda electroforezei în SDS-poliacrilamida. complementara pentru leg area specifica a unui epitop antigenic. Ele au rolul de a diminua intensitatea RIMC ºi RIMH. Structura receptorului de antigen al limfocitului T. dupa contactu l cu antigenul. Molecula întreaga consta dintr-o pereche de lanþuri peptidice. legate prin p unþi S-S.Limfocitele CD8 (T citototoxice) reprezinta 25-35% dintre limfocitele T circulan te. deoarece nu a existat un echivalent celular T al tumoril or de mielom. Ele secreta limfochine cu efecte locale asupra macrofage lor ºi limfocitelor din focarul inflamator. Funcþia lor consta în efectul litic prin contact celular direct asupra celulelor infectate cu virusuri. Pentru izolarea ºi identificarea receptorului Ti s-au utilizat anticorpi monoclona li (AMC) anti. prolifereaza ºi secreta limfochine. ca ºi limfocitele TCD4. dupa epuizare a antigenului.Ti. Examinarea peptidelor în imunoprecipitatele diferitelor clone de celule T. Distincþia funcþionala între limfocitele TCD4 ºi TCD8 nu este totdeauna neta. Deficienþele funcþionale ale limfocitelor Ts creeaza predispoziþii pentru malad iile autoimune. dar au ºi efect supresor direct asupra limfocitelor T ºi B efectoare. Unele clon e de limfocite TCD4 au proprietaþi citotoxice. ca ºi faþa de moleculele self. iar unele clone TCD8. Moleculele receptoare de antigen ale limfocitelor T au o larga variaþie biochimica. Molecula cu rol de receptor de antigen a limfocitelor T s-a identi ficat recent. derivaþi din configuraþia sa spaþiala unica. prin inhibarea activitaþii limfocitelor Th. care în condiþii reducatoare se disociaza în doua peptide de 40 ºi respectiv 43 kD. care precipita specific moleculele Ti dintr-un amestec comple x de proteine membranare. se foloseºte termenul de ?idiotip? (Ti). pentru receptorul de antigen al celulelor T. Ca ºi în cazul anticorpilor. Receptorul de antigen al limfocitelor T (RCT) Deºi moleculele de anticorpi au fost printre primele a caror structura chimica s-a identificat. Limfocitele TD sunt mediatoare ale reacþiilor de hipersensibilitate întârziata (delaye d) de tip tuberculinic. Limfocitele Ts sunt inhibitoare ale amplitudinii raspunsului imun. pentru a desemna o molecula a RCT cu un set unic de epitopi asociaþi. Molecula este un h . a evidenþiat ca RCT este un heterodimer ºi consta dintr-o glicoproteina de 80-90 kD.

cu p unctul izoelectric la pH = 5. se aseamana cu lanþul H. Complexul T3 este alcatuit din 4 subunitaþi proteice (?. un canal de trecere a ionilor de Ca2+ prin membrana. adaptat funcþiei sale de a lega suprafaþa aplatizata a moleculelor CMH . o grupare de trei peptide as ociate necovalent.RCT-1 este asemanator structural cu RCT-2. Limfocitele TCR-2+ CD4+ s unt divizate pe baza limfochinelor pe care le secreta. Fiecare catena are 4 domenii: unul variabil (V ?. dar consta din polipeptidele ? ºi ?. pre zent pe suprafaþa a circa 90% dintre limfocitele T. Astfel alcatuit a. molecula RCT face parte din suprafamilia moleculelor imunoglobulinice. Situsul de combinare al RCT este alcatuit din regiunile hipervariabile sau regiu nile determinante de complementaritate ?RDC (3 ale catenei ? ºi 4 ale catenei ß) ºi es te aplatizat. Limfocitele RCT-2 exprima CD4 sau CD8. dar frecvent par sa interacþioneze cu molecule CMH neclasice. constituind.5-15% dintre limfocitele T circulante umane. Aceste limfo cite pot sa recunoasca antigene neconvenþionale. Cele doua peptide sunt distincte ºi s-au notat ? ºi ß.b. Domeniile variabile (? ºi ß) sunt extrem de variabile (ca ºi regiunile variabile ale c elor doua catene ale imunoglobulinelor) ºi participa la formarea situsului de comb inare al RCT.RCT-2 este heterodimerul format din polipeptidele ? ºi ß. . adica recunosc epitopii asociaþi cu molecul ele CMH I ºi II. care se extind prin membrana celulara ºi au scur te porþiuni citoplasmatice. Subseturi funcþionale de celule T CD4+ Subseturi de limfocite T. dar pentru ca se ancoreaza în membrana.0. localizate îi dublul strat lipidic ºi în citoplasma. La om. unul transmembranar ºi unul intracitoplasmatic. ?ºi 2 ?). în funcþie de tipul de RCT (RCT-2.0-5. S-au identificat doua tipuri de RCT: Fig. prin modificari conformaþion ale. care determina recunoaºter ea antigenului asociat cu moleculele CMH II sau CMH I.a. Subseturi majore de celule T Fig. de la Ti la citoplasma. unul constant (C ?. legate prin punþi S-S. . 1997). în subseturi de celule Th1( stimulatoare ale IMC) ºi Th2 (stimulatoare ale IMH) (dupa Roitt. iar s pecificitatea interacþiunii lor cu epitopii antigenici este limitata. cu o alta specificitate antigenica. iar punctul izoelec tric este la pH 6.eterodimer format din lanþurile ? ºi ß. dar este mai frecvent pe limfocitele intraepiteliale ale mucoasei intestinale. proteinele de ºoc te rmic ºi antigenele nepeptidice (glucidice). Lanþul ß are 282 aminoacizi. Prin d imensiuni se aseamana cu lanþul L al imuno-globulinelor: domeniul variabil al fiec arui lanþ are 110 aminoacizi. RCT heterodimer este asociat cu molecula T3. dupa ce receptorul a l egat epitopul specific. identificata prin intermediul anticorpilor m onoclonali. Funcþia probabila a lui T3 este aceea de transductor al semnalu lui de activare.5-7. respectiv C ß). Se gaseºte pe suprafaþa a 0.28. Limfocitele T ?/? exprima markerul CD3 ºi recunosc antigenul printr-un mecanism as emanator cu acela al limfocitelor T ?/ß. Limfocitele RCT -1 au un repertoriu restrâns de interacþiune cu antigenul. ca de exemplu. respectiv V ß). dar nu manifesta fenomenu l restricþiei CMH. Lanþul ? are 248 aminoacizi. 28. .5. RCT-2).

deficiente în molecule CMH I. Ipote za este în acord cu localizarea lor anatomica. Limfocitele T au un marker distinctiv pe suprafaþa lor. celulele NK nu sunt dependente de timus. primordiala în evoluþie. markerii RCT ºi CD3 sunt definitorii pentru limfocitele T. granulare (LGL.În general. Au ºi receptori caracteristici seriei mieloid e. dar nu au mai lizat aceste þinte dupa transfecþia cu ge nele HLA-B sau HLA-C. produc IL-2 ºi IFN ?. Ele lizeaza fara restricþi e CMH. faþa de limfocitele B: Thy 1 (CD90). Funcþia celulelor NK e ste de a recunoaºte ºi de a liza anumite celule tumorale ºi celule infectate cu virusu ri. au receptor de mica afinit ate pentru IL-2. lar ge granular lymphocytes). 30-80% din totalul limfocitelor T circulante au receptor ?/?. în þesu turile nelimfoide (tegument. bacterii(în special micobacterii). Mecanismul recunoaºterii celulelor purtatoare de molecule no nself nu este cunoscut. cu granulaþii azurofile. Ele par sa constituie ?prima linie de aparare?. ceea ce le aseamana cu limfoci tele. Unele studii sugereaza ca aceste celule contribuie la raspunsul iniþial al gazdei. La alte specii. numarul a cestor limfocite T este mic. Celulele NK au viaþa scurta ºi reprezinta o linie importanta. Ele deriva din maduva osoasa ºi au origine comuna (acelaºi progenitor). c u rol esenþial în mecanismele de aparare înascuta a organismului: sunt active în resping erea grefelor ºi a celulelor modificate sub raport antigenic. leziu nile asociate cu lupusul eritematos diseminat). Limfocite le T ?/? se aglomereaza în focarele inflamatoare cronice(membrana sinoviala. dar ºi în situsurile inflamatorii. dar la raspunsul anti-tumoral. deºi unele exprima nivele scazute ale unuia dintre markeri. Acþiunea definitorie a celulelor NK este citotoxicitatea. Activitatea celulelor NK este foarte înalta la ºoarecele nud (fara timus) sau la ºoare cii timectomizaþi neonatal. Celulele NK nu au nici unul din receptorii de antigen caracteristici limfocitelo r T sau B ºi de aceea au fost denumite celule ?nule?. probabil. intestin). Celulele NK Celulele NK (natural killer) reprezinta circa 15% din totalul limfocitelor sangu ine. având citoplasma mai bogata decât celelalte limfocite. celulele tumorale sau pe cele infectate cu virusuri. Acest marker poate fi exprimat ºi pe alte tipuri celulare ºi lipseºte la o mi ca proporþie a limfocitelor T. ca ºi cel ulele T. Celulele NK au lizat celulele liniilor B limfoblastoide transformate de EBV. paraziþi. formeaza rozete E. La rumegatoare. sunt neaderente ºi nefagocitare. limfocitele cu RCT-1 ( ?/?) sunt negative pentru markerul CD4 ºi pentru CD8. va lorile maxime înregistrându-se la organismele nou-nascute. Abundenþa lor numerica la rumegatoare este corelata. celulele NK elibereaza IFN ?. In vitro. În dezvoltarea lor. la diferiþi agenþi infecþioºi: virusuri. În esenþa. Se admite ca celulele NK recunosc moleculele CMH ºi se act iveaza când receptorii lor nu întâlnesc moleculele CMH pe suprafaþa celulelor þinta sau cân moleculele CMH au o densitate mai mica decât cea normala. celulele NK sunt mari. Cel mai studiat receptor membranar al celulelor NK este receptorul de mica afini . Dupa activare. Din punct de vedere morfologic. Celulele NK au pe suprafaþa lor unii markeri caracteristici limfocitelor: au recep tor pentru Fc ? de mica afinitate. Efectul interacþiunii est e liza celulei þinta. la poarta de intrare în organism. cu bacteriemia masiva care însoþeºte procesul digestiv.

* Markerii de suprafaþa ai limfocitelor T umane s-au identificat cu dificultate. O subpopulaþie distincta a celulelor NK o reprezinta celulele K (killer). faþa de celulele modificate antigenic. prin adaugarea IL-2 ºi a antigenului tumoral. grefa este respinsa. nu sunt viabile în organismul receptor. Acþiunea lor principala este citotoxicitatea mediata de anticorpi ( ADCC). Ele sunt tot LGL. urmate de o cifr a. Antigenele de histocompatibilitate se definesc ca molecule ale suprafeþei celulare ºi care. deoarece funcþio neaza ca receptor pentru HIV. S-au notat cu literele TCD. Este un glicopeptid cu o regiune extracelulara for mata din 4 domenii. In vitro. exprima receptorul de mare afinitat e pentru Fc ?. iar CD8 este dimeric ºi prezinta un domediu asemanator cu domeniul variabil al moleculei de imu noglobulina. Anticorpii monoclonali au constituit i nstrumentul esenþial de lucru.tate pentru Fc al IgG (CD16). Ele confera individualitate biochimica fi ecarui individ. Respingerea grefei este de natura imunitara: sistemul imunitar al receptorului d e grefa recunoaºte ca nonself. Moleculele de suprafaþa ale celulelor grefate. limfocitele T din sânge. d atorita naturii outbred a populaþiei. Dupa 7-10 zi le. Fiecare grupa de AM C are specificitate faþa de un anumit marker celular. sunt denu mite antigene de histocompatibilitate. ** CD (cluster designation) se refera la grupele (cluster) de anticorpi monoclon ali utilizaþi pentru identificarea subpopulaþiilor de limfocite. recunoscute ca nonself. IFN ?) diferenþiaza o subpopulaþie. datorita diferenþelor biochimice individuale sunt recunoscute de sistemul imunitar al unui organism cu un alotip diferit (cu o alta combinaþie de gene alele . dar spre deosebire de celulele NK. In vitro. þesutul transplantat se inflameaza ºi curând dupa aceea. sub acþiunea stimulatoare a unor citochine (IL-2. p 8 p p ANTIGENELE COMPLEXULUI MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE (C M H) Existenþa antigenelor de histocompatibilitate a fost dedusa din faptul ca alogrefe le tegumentare sau de organe. în ordinea descoperirii: TCD1. devin citotoxic e faþa de celulele tumorale omologe. Cel mai cunoscut este markerul TCD4. anumite molecule ale celulelor grefei ºi se activeaza . un domeniu transmembranar ºi unul citoplasmatic. care au fost denumite LAK (lymphokine activated killers). TCD2 etc.

O molecula CMH clasa I este alcatuita dintr-un lanþ H (Heavy) polipeptidic glicozi lat (45 kD). ancorate în membrana citoplasmatica. stabilizat printr-o punte S-S.la situsul codificator). cu ß-2 microglobulina (12 kD).52. fi ecare cu câte 90 de aminoacizi. ?-3). moleculele CMH tari aparþin sistemului H-2. Catena codificata de gena CMH prezinta 3 domenii globul are (?-1. La om. în circa 200 de zile. Antigenele slabe (uºoare) sunt codificate de sistemul minor de histo-compatibilita te ºi determina respingerea lenta a grefei de piele. pe suprafaþa leucocitelor. este implicat în transmiterea semnalului de la domeniile extrac . Denumirea semnifica f aptul ca moleculele sistemului au fost detectate iniþial (J. Grefele de þesuturi ºi organe între organisme care difera prin antigenele complexului H-2 ale suprafeþei celulare sunt invariabil respinse în 10-14 zile. Antigenele CMH tari reprezinta principala bariera în calea transplantului de þesutur i ºi organe. Reprezentare schematica a structurii moleculelor CMH clasa I. iar cea N-terminala este expusa ex tracelular. an tigenele CMH sunt tari ºi slabe. ?-2. cu rolul de a ancora lanþul polipeptidic în membrana. un mic peptid globular de 12 kD cu o structura terþiara asemanatoare unui domeniu al Ig. La ºoarece. notate cu ?-l. tipici pentru proteinele legate de membrana. . Deoarece se comporta ca antigene majore în organismul receptor de grefa. ?-3. Antigenele complexelor H-2 ºi HLA au o varietate antigenica individuala ºi de aceea natura lor chimica se poate studia numai în populaþii genetic pure (inbred) de ºoarece . Dausset. sta la baza unic itaþii biochimice a fiecarui individ uman ºi este determinata de o diversitate genet ica corespunzatoare. pot fi clivate de restul mole culei. care travers eaza membrana. Domeniul ?-3 este asociat cu un peptid ? ß-2 microglobulina. Fig. a ca ror regiune C-terminala se gaseºte în citoplasma. antigenel e CMH se numesc ºi antigene de transplantare. obþinute prin împerecheri multiple între indivizii aceleiaºi descendenþe. Imediat deasupra acestui domeniu se gasesc 5 aminoacizi bazici (A rg. Domeniile ?-2 ºi ?-3 prezinta legaturi S-S intracatenare ºi formeaza bucle de 63 ºi respectiv 86 aminoacizi. . corespondentul sistemului molecular antigenic H-2 de la ºoarece este comple xul antigenic al sistemului HLA (Human Leucocyte Antigen). unele resturi fiind fosforilate.domeniul transmembranar conþine 25 resturi de aminoacizi hidrofobi. Structura moleculara a antigenelor CMH clasa I Antigenele codificate de genele CMH clasa I sunt glicoproteine de membrana. În funcþie de capacitatea lor de a stimula raspunsul imun de respingere a grefei. Diversitatea biochimica la nivel individual a acestor molecule. necovalenta. Antigenele tari aparþin claselor I ºi II. un polipe ptid care se gaseºte ºi în ser. ?-2. 40 la ºoarece). 1958). Leu). Catena H este alcatuita din 339 aminoacizi. în asociaþie strânsa. conþine în special serina.domeniul hidrofil cito-plasmatic (30 de aminoacizi la om. în regiunea N-terminala. distribuiþi în urmatoarele 5 domenii: . Sub acþiunea papainei.trei domenii extracelulare.

Catena H are o regiune variabila în jumatatea N-terminala. Suprafeþele interne ale celor doua helice ºi faþa superioara a secvenþe lor ß-pliate formeaza o cavitate. Componenta glucidica este alcatuita din doua grupari. Fig. localizate în domeniile ?-1 ºi ?-2. presupusa a fi situsul de legare stabila a epitopulu i antigenic. la mediatorii citoplasmatici. ß-2 m prezinta omologie a secvenþei de aminoacizi cu domeniile constante ale moleculei de Ig. fiecare fiind formata din 12-15 resturi de zaharuri. Stabilitatea lor este condiþio nata de rata disocierii peptidului ºi ß-2 m. Vedere laterala a aceleiaºi molecule. Ele vegheaza la pastrarea homeostaziei biochimice a organismului ºi devi n þinta sistemului imunitar în urmatoarele situaþii: . ß-2 m se asociaza necovalent cu lanþul H al moleculei CMH clasa I. Situsul cavitar. dar studiile recente de cristalografie cu raze X. de alte catene H sau de proteine cit oplasmatice. Celulele liniei Daudi ( derivata din limfomul Burkitt). orient ate în direcþia amino-carboxil. sugereaza un contact extins cu toate cele trei domenii. Moleculele de ß-2 m legate. cristalizate dupa clivarea cu papaina arata ca domeniile ?-1 ºi ?-2 sunt foarte asemanatoare ca secvenþa de amino-acizi ºi prin pliere formeaza împr euna o cavitate moleculara. bazata pe structura obþinuta în cristalografie cu raze x. Restul catenei H corespunde regiunii constante. Cele vechi se elibereaza ºi trec în circul aþie sau sunt endocitate ºi se sintetizeaza altele noi. Studiile prin difracþie cu raze X ale domeni ilor extracelulare. Reprezentarea schematica în ?ochi de pasare? a suprafeþei superioare a mol eculei CMH clasa I umane. deoarece nu sintetizeaza ß-2 m. Cele doua sfere negre reprezinta o legatura S-S ntracatenara. Sunt oligozaharide care conþin manoza. Nu prezinta variabilita te detectabila pe cale chimica sau imunologica ºi nu este glicozilata. cu doua subzone hiperva riabile. 1997) ß-2 microglobulina (ß-2 m) (o globulina mica. ce migreaza la electroforeza în regiunea ß-2) a fost descoperita în 1968. în urina pacienþilor cu disfuncþie renala provocata de i ntoxicaþia cronica cu cadmiu. Asocierea celor doua catene se face dupa terminarea sintezei lor ºi este o condiþie obligatorie pentru transportul moleculelor CMH I de la reticulul endoplasmic la membrana citoplasmatica ºi pentru ancorarea lor în membrana. de care se leaga catene laterale de glucozamina ºi acid sialic. Este sintetizata de majoritatea celulelor din organi sm. cu uºoare variaþii numerice. Catenele H libere se denatureaza ºi sunt degradate. care arata anatomia cavitaþii ºi plierea dome niilor ?-3 ºi ß-2 m (4 catene ß-pliate antiparalele pe o faþa ºi 3 pe cealalta) (dupa Roit t. b. Ca ºi domeniul ?-3 al catenei H. Moleculele CMH clasa I sunt adevarate ?certificate de identitate? biochimica ºi ge netica. Cavitatea. care este un peptid ce cristalizeaza concomit ent cu catena H. care difera prin mai mult de 60% din aminoacizi. formeaza un complex r ecunoscut de limfocitele TCD8. ataºate de domeniile ?-1 ºi ?-2.53. Secvenþele ?-helicale sunt reprezentate prin liniile g roase spiralate. dupa ce leaga antigenul. de la un organism la a ltul. susþinuta de secvenþe ß-pliate ale aceloraºi domenii ?-1 ºi ?-2.elulare. se afla în ec hilibru cantitativ cu cele din plasma. nu exprima molecule CM H I. între doua resturi de cisteina. pentru fiecare organism. Secvenþa de aminoacizi a ß-2 m formeaza un singur domeniu stabilizat printr-o punte S-S. datorita polimorfismului lor biochimic foarte a ccentuat.a. Acest domeniu conþine resturi de cisteina c u rol în legarea prin intermediul punþilor S-S. e ste ocupata de o molecula lineara. deºi sintetizeaza catena H. prin interacþiunea cu domeniul ?-3. Secvenþele ß-pliate care formeaza baza cavitaþii sunt marcate prin sageþi groase. Conþine circa 100 aminoacizi. Moleculele CMH I au un turnover constant.

dupa grefarea þesuturilor ºi organelor care poarta molecule incompatibile; dupa ce se asociaza cu antigenele virale, tumorale sau cu cele induse de agenþii c himici; dupa modificarea biochimica printr-un proces mutaþional. Structura moleculara a antigenelor CMH clasa II Antigenele CMH clasa II-a sunt glicoproteine heterodimere de membrana, formate d in doua catene diferite, notate cu ? ºi ß. Prin solubilizare cu detergent, aceste molecule se elibereaza întregi. Lanþul ? are 30-34 kD, iar lanþul ß are 26-29 kD. Fiecare catena este formata din 4 domenii: - doua extracelulare, alcatuite din circa 90 de aminoacizi fiecare, notate cu ?1, ?-2, respectiv ß-1, ß-2; un domeniu transmembranar (circa 30 de aminoacizi); un domeniu citoplasmatic (10-15 aminoacizi). Fig. 54. Reprezentarea schematica a moleculelor CMH clasa II-a. Molecula este fo rmata din 2 catene diferite (? ºi ß), legate necovalent, a caror extremitate C-termi nala se insera în citoplasma. Cele doua catene au câte doua domenii globulare, asema natoare cu domeniile Ig. Cu excepþia domeniului ?-1, toate celelalte sunt stabiliz ate printr-o punte S-S intracatenara. Cele doua catene sunt glicozilate (dupa Ro itt, 1997). Domeniile ?-1 ºi ß-1 au o variabilitate accentuata a secvenþei de aminoacizi. Ele se a sociaza pentru a forma o structura ce delimiteaza o cavitate în care este legat pe ptidul antigenic. Domeniile ?-2 ºi ß-2 pre-zinta omologie a secvenþei de aminoacizi, cu domeniile mole-c ulei de Ig. Domeniile ?-2, ß-1 ºi ß-2 sunt stabilizate prin legaturi S-S, iar domeniile ?-1, ?-2 ºi ß2 sunt gli-cozilate. Gruparea glucidica conþine manoza, galactoza, fucoza, glu-coz amina. Diferenþele greutaþii mo-leculare a celor doua catene se dato-reaza nivelului diferit de glicozilare. Determinismul genetic al moleculelor CMH Moleculele CMH sunt codificate de genele complexului major de histocompatibilita te. Calificativul ?complex? este justificat de numarul mare de gene componente, iar cel de ?major? semnifica importanþa deosebita a moleculelor codificate de aces te gene, în realizarea unor funcþii imunitare importante: -elaborarea raspunsului imun -respingerea grefelor de þesuturi ºi organe. În raport cu tipul de proteine pe care le codifica, genele CMH aparþin clasei I ºi cla sei a II-a. La ºoarece, genele CMH codificatoare ale moleculelor complexului antigenic H-2 sun t localizate pe cromosomul 17, într-un fragment de 2000-4000 kb perechi, suficient

de mare pentru a codifica circa 200 de proteine de dimensiuni medii. In acest c omplex se gasesc 3 tipuri de gene descoperite independent: -primul grup de gene (descoperit în anii ?40) codifica antigenele ?tari? de transp lantare, care induc respingerea rapida a grefelor de tegument ºi de organe, între in divizi neidentici genetic (aparþin unor alotipuri diferite). Acestea sunt genele C MH clasa I, care codifica moleculele CMH clasa I; -al II-lea grup, denumite genele raspunsului imun (IR) codifica sinteza unor mol ecule care condiþioneaza intensitatea raspunsului imun al organismului, slab sau p uternic, faþa de un antigen. Genele IR codifica proteinele clasei a II-a de molecu le CMH, denumite ºi molecule Ia (I associated); -al III-lea set de gene ale complexului CMH codifica sinteza unor componente ale complementului. La ºoarece, moleculele CMH I sunt codificate de gene situate la extremitaþile comple xului genic H-2, notate K ºi D. Gena K are circa 55 de variante alelice. Fiecare v arianta codifica proteine distincte. Fig. 55. Reprezentare diagramatica a localizarii subregiunilor genice CMH la ºoare ce ºi om ºi poziþia genelor majore în aceste subregiuni. La om, locusurile genice clasa II-a sunt localizate între centromer ºi locusurile clasei I, ca ºi la alte specii de m amifere. Complexul H-2 la ºoarece (pe cromosomul 17). Regiunea cromosomalã K I S D Clasa I II III I Locusuri genice K A, E C4, C2, Bf, TNF D, L La om, moleculele CMH clasa I sunt codificate de genele HLA, iar moleculele CMH II, de regiunea cromosomala D, localizate pe cromosomul 6. Moleculele CMH I sunt codificate de trei gene: HLA-A, HLA-B, HLA-C. S-au descris genele HLA-E, -F, -G, -H ºi -J, dar acestea sunt considerate gene neclasice pentr

u ca produsele lor de sinteza se deosebesc structural ºi funcþional de ale genelor H LA-A, -B ºi ?C. Moleculele CMH II sunt codificate de regiunea cromosomala HLA-D, ce aparþine genel or clasei a II-a. Genele clasei a III-a codifica sinteza aceloraºi proteine plasmatice (C4, C2, Bf). Complexul HLA (pe cromosomul 6). Regiunea cromosomalã D C4, C2, Bf B C A E, F, G, H, J Clasa II III I Gene neclasice Locusuri genice DP, DQ, DR C4, C2, Bf B C A E, F, G, H, J Genele HLA clasa I ºi II au cel mai înalt grad de polimorfism genetic dintre toþi dete rminanþii genici cunoscuþi ai organismului uman: HLA-A are 83 de alele HLA-B, 185 de alele HLA-C, 42 de alele. Numarul alelelor este în continua creºtere pe masura ce se identifica noi variante. Polimorfismul genic este consecinþa existenþei a cel puþin doua alele pentru un locus. Pe fiecare din cei doi cromosomi pereche, un individ prezinta 3 gene CMH diferi te (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Celulele umane prezinta 6 variante diferite de gene cl asa I, câte trei de la fiecare parinte. Genele CMH I sunt codominante, astfel ca p e suprafaþa fiecarei celule se exprima produsele de sinteza ale ambelor alele pare ntale. Se sintetizeaza astfel 6 variante biochimice de molecule CMH I. Într-o populaþie umana, moleculele CMH I ºi CMH II sunt foarte diferite din punct de v edere biochimic, ca o expresie a polimorfismului genic al indivizilor umani. Antigenele HLA-A, B ºi C sunt antigenele majore recunoscute de sistemul imunitar a l gazdei, în reacþia de respingere a grefei. Cantitativ, moleculele HLA-C sunt infer

ioare faþa de HLA-A ºi HLA-B. Subregiunea DR este mai complexa. Toate sunt capabile sa prezinte antigenul. O varianta molecul ara poate sa lege un numar limitat de peptide antigenice(de ordinul milioanelor) . Genele CMH II sunt localizate în regiunea HLA-D. Moleculele CMH neclasice (E. genele codificatoare ale molecul elor CMH II sunt codominante. un numar cu mult mai mare decât al indivizil or umani care coexista la un moment dat. Specificitaþile alelice ale genelor CMH II au fo st definite prin tipizare limfocitara ºi aparþin locusurilor Dw ºi HLA-DP sau prin tip izare serologica ºi aparþin locusurilor HLA-DP. Ea conþine o singura gena pentru sinteza catenei ?. In contextul existenþei unui numar mare d e gene alele codificatoare. Numarul combinaþiilor genice posibile între ace ste alele este evaluat la circa 1090. Nr. DQ. posibilitatea ca doi indivizi neînrudiþi sa aiba protein e identice ale moleculelor CMH clasele I ºi II este mica. Combinarea aleatorie a numarului mare de alele explica polimorfismul extensiv al moleculelor CMH într-o populaþie umana. DRB4 sau DRB5). care codifica molecu lele DR. DQ ºi DP. Regiunea D este divizata în trei subregiuni funcþionale majore. la nivelul secvenþelor ce formeaza cavitatea moleculara. Se sintetizeaza astfel 8 variante biochimice de mo lecule CMH II (deoarece sunt doua gene codificatoare ale genei ß pentru mlecula HL A-DR). Regiunea genica HLA-D controleaza raspunsul limfocitelor în amestec. Peptidul antigenic este legat deosebit de stabil în situsul cavitar al moleculelor CMH I ºi II. alelelor DRA1 2 DRB1 184 DRB3 11 DRB4 8 DRB5 12 DQA1 18 DQB1 31 DPA1 10 DPB1 77 Ca ºi genele codificatoare ale moleculelor CMH I. Nu exista doi indivizi i dentici pentru toate cele 6 variante de molecule CMH I ºi pentru cele 8 variante d e molecule CMH II. In subregiunile DQ ºi DP se gaseºte o pereche de gene funcþionale DQA 1 ºi DQB1. dar probabilitatea unei potriviri spaþiale creºte mult prin existenþa a 6 variante d e molecule CMH I ºi a 8 variante de molecule CMH II. Polimorfismul biochimic al moleculelor CMH I este limitat la domeniile ? 1 ºi ? 2. Moleculele CMH I ºi II au rolul de a lega peptidele antigenice. care codifica cele doua catene (? ºi ß) ale moleculei CMH II. F. DRB3. G) nu prezinta antigenul. DRA1 ºi una sau doua gene pentru sinteza catenei ß (DRB1. . respectiv DPA1 ºi DPB1. DR.

dar daca celu lele lor difera prin moleculele CMH II. determina respingerea alogrefelor (grefe între indivizi ai aceleiaºi specii. diferit din punct de vedere genetic. Anticorpii anti-HLA se gasesc în serul femeilor multipare ºi se sintetizeaza ca rezu ltat al stimularilor antigenice HLA de origine paterna. care nu exista pe sau în celulele e sau se datoreaza unor diferenþe structurale fine ale moleculelor de bilitate. radiorezistente ºi care nu se divid in vitro. populaþi a de limfocite a donorului este tratata cu mitomicina C (un inhibitor al sinteze i ADN) sau este iradiata. adica un organism cu o alt a combinaþie de gene alele codificatoare ale moleculelor CMH I. care s e deosebesc de propriile sale molecule. Tratamentul nu modifica imunogenitatea celulelor. Indivizii care au molecule CMH I identice nu reacþioneaza serologic. Antiserurile HLA se pot obþine prin imunizarea voluntarilor. în variante genetice unei molecule altor organism histocompati distincte. determinate de moleculele CMH clasa II -a se evalueaza prin capacitatea lor de a iniþia reacþia limfocitara mixta (RLM). Leucocitele fatului care strabat bariera placentara trec în circulaþia materna ºi induc sinteza IgG. cu populaþia de limfocite heterozigote ab. Funcþi a stimulatoare a celulelor limfoide este restrânsa la celulele specializate prezen tatoare de antigen. cu p ersistenþa îndelungata în circulaþie. Astfel ei se imunizeaza faþa de antigenele HLA alotipice de pe suprafaþa leucocitelor donorilo r de sânge. deoarece limfocitele aa reacþioneaza faþa de antigenul b. O alta sursa de ser imun anti-HLA o constituie pacienþii politransfuzaþi. Diferenþele antigenice dintre indivizii alotipici ai unei specii. Specificitatea antigenica a unui organism poate sa conste în prezenþa antigenice pe sau în celulele sale. iar din p unct de vedere antigenic. raspund numai limfocitele aa. Diferenþele antigenice dintre doi indivizi. Raspuns ul bidirecþional apare ºi în amestecul limfocitelor ac ºi ab. dep endente de moleculele CMH I se evalueaza serologic. Raspunsul celule lor în RLM este orientat exclusiv faþa de moleculele CMH I ºi II. Organismul recepto r sintetizeaza anticorpi faþa de antigenele HLA ale leucocitelor donorului. iar limfocite le bb se activeaza faþa de antigenul a. dar absente pe suprafaþa celulelor organismului matern. codificate de alele diferite ale locusul ui HLA-D produc un raspuns intens în RLM. Intr-un amestec de limfocite homozigote aa . prezente la toate organismele speciei. la un organism al aceleiaºi specii. De obicei se evalueaza capacitatea limfocitelor receptorului de grefa de a se ac tiva faþa de antigenele donorului ºi pentru a induce un raspuns unidirecþional. Distribuþia tisulara a moleculelor CMH I ºi II ºi semnificaþia lor evolutiva . Li mfocitele de la doi indivizi ce poarta alele diferite la locusul HLA-D sunt co-c ultivate in vitro. Într-un amestec de celule limfoide homozigote aa ºi bb se activeaza ambele populaþii d e limfocite. dar aparþinând unor alotipuri diferite).Evaluarea diferenþelor antigenice ale moleculelor CMH Fiecare organism are o specificitate antigenica proprie conferita de moleculele CMH clasa I. Condiþia reactivitaþii limfocitare este diferenþa unei singure alel e la locusul ce codifica aceste molecule. Moleculele CMH II co nstituie un stimul primar esenþial pentru RLM. Moleculele CMH clasa I ºi II au rol esenþial în elaborarea raspunsului imun. exprimate pe celulele fa tului. Serul imun specific anti-mol ecule CMH se obþine prin injectarea unei suspensii de leucocite.

microglia SNC. amplifica nivel ul de exprimare a moleculelor CMH II. pe celulele endoteliului corneean. existe nþa moleculelor CMH ar putea fi atribuita necesitaþii organismelor de a semnaliza ra pid. diminua densitatea acestor molecule. pe celulele endoteli ale ale capilarelor. este necesar ca moleculele CMH sa fie prezente pe oricare celula ce poate fi infectata de un virus sau poa te sa fie transformata malign. In acest context. ?-fetoproteina . fiind controlata de d iferiþi factori: interferonul ? ºi IL-2. Moleculele CMH I au o densitate mai mica pe suprafaþa celulelor hepatice. existenþa moleculelor CMH nu semnifica respingerea g refelor de þesuturi ºi organe. Pe de alta parte. liza celulelor purtat oare de molecule nonself trebuie sa fie rapida. Privita în perspectiva evoluþiei. din plamân . înainte ca celula maligna sa se divida ºi sa formeze o microtumora. pe n euronii SNC. trebuie sa permita acþiunea eficie nta ºi rapida a limfocitelor Tc. p 8 . Limfocitele B ºi celulele tumorale secreta molecule CMH II. stimulata de interferon ºi de alte citochine. Nivelul ei c reºte marcat în timpul infecþiei virale. De exemplu. rinichi ºi sunt foarte diluate pe suprafaþa celulelor musculare ºi a celor mai multe glande endocrine (cu excepþia suprarenalelor). Moleculele CMH I sunt componente ale re ceptorilor de hormoni. linia celulara stabilizata Daudi nu exprima m oleculele CMH I ºi nu are nici receptor pentru insulina. probabil datorita creºterii ratei sintezei mole culelor HLA. al caror rol es enþial este acela de a prezenta epitopii nonself. iar leucocitele exprima cea mai înalta densitate a moleculelo r CMH I: 1% din moleculele de suprafaþa ale membranei leucocitare sunt molecule HL A. Moleculele CMH II sunt exprimate predominant. celulele endoteliale ale capilarelor sanguine ºi limfatice. ci au fost introduse în practica medicala a ultimelor decenii.Moleculele CMH I se gasesc pe suprafaþa majoritaþii þesuturilor. celulele dendritice. moleculele CMH au o semnificaþie deosebita: pentru supravieþuirea organismului. iar PGE2. pe suprafaþa limfocitelor B ºi pe celu lele specializate pentru prelucrarea ºi prezentarea antigenelor: celulele seriei m onocit-macrofag. Pentru ca intervenþia limfocitelor Tc sa fie eficienta. pe comp onenta exocrina a pancreasului. LPS din bacteriile Gram negative. celul ele Kupffer. eozinofile. In sens evolutiv. pe celulele endoteliale ale capilarelor SNC. Moleculele CMH lipsesc pe eritrocite. având as tfel rol imunosupresor. pe celulele acinare ale glandelor parotide. celulele care prezinta molecule antigenice pe suprafaþa lor: celulele infecta te cu virusuri sau cele transformate malign. moleculele CMH. înainte ca virusul sa se multiplic e ºi respectiv. pe þesutul placentar. În condiþii normale. deoarece acestea nu se realizeaza în mod natural. deoarece nu sintetizeaza ß 2-microglobulina. glucocorticoizii. o forma solubila de molecule HLA se gaseºte în plasma. sintetizaþi de limfocitele T. Moleculele CMH îndeplinesc ºi funcþii neimune. Intensitatea exprimarii noleculelor CMH II este variabila.

p p RASPUNSUL IMUN Organismul. ca sistem funcþional este echilibrat atâta timp cât informaþia antigenica pe care o primeºte. este identica cu cea proprie. . constitui e raspunsul imun.ambele sisteme ?învaþa? prin experienþa.ambele sisteme sunt organizate dupa modelul unei complexe reþele celulare ºi molec ulare. modelului general al arcu lui reflex. . Asemanarile dintre sistemul imunitar ºi sistemul nervos se extind ºi asupra altor pa rticularitaþi: . celule efectoar e). un organ central (celulele limfoide dintr-un organ limfoid secundar) ºi efectorii raspunsului imun (anticorpi. ?Inteligenþa? sistemului imunitar se manifesta discontinuu. care acþioneaza la nivelul întregului organism. o cale aferenta (celul ele care înglobeaza ºi prelucreaza Ag). declanºate de interacþiunea specifica a sis temului imunitar cu antigenul. Faþa de moleculele straine. Sistemul nervos pre lucreaza informaþie senzoriala. în cursul carora celulele imunocompetente se active aza. iar sistemul imunitar recunoaºte ºi prelucreaza inform aþie moleculara. ca ºi în cazul sistemului nervos. care se abat de la modelul informaþional propriu. care tind sa perturb e echilibrul chimic al organismului. cu ?inteligenþa? (capacitatea de a recepþiona un numar mare de stimuli (adica de a recunoaºte un numar mare de de terminanþi antigenici diferiþi) ºi de a prelucra informaþie chimica. Funcþionalitatea sistemului imunitar se suprapune parþial. .sistemul imunitar este dotat. Ansamblul fenomenelor complexe în cascada. iar sistemul imunitar recunoaºte ºi reacþioneaza numai la stimuli de natura moleculara. începe dupa naºtere. Între cele doua sisteme exista ºi deosebiri: sistemul nervos recepþioneaza stimuli de orice natura. pentru ca ambele sunt dotate cu memorie. PARTICULARITAÞILE GENERALE ALE RASPUNSULUI IMUN Elaborarea raspunsului imun faþa de o substanþa nonself este un proces fiziologic ca . Memoria ambelor sisteme este în scrisa în modificari moleculare persistente ale reþelei. sistemul imunitar raspunde prin activare a mecanismelor de recunoaºtere pentru a îndeparta moleculele nonself. deoarece presupune existenþa unui flux informaþional care corespunde unu i excitant specific (Ag) faþa de un receptor (limfocitele). ca re poate fi consolidata prin repetarea stimulului.?educaþia? sistemului imunitar (adica stocarea informaþiei antigenice primita prin stimulari repetate). dar nu poate fi transmisa l a descendenþi. în funcþie de agresiunile antigenice asupra organismului. prolifereaza ºi se diferenþiaza în celule efectoare ºi celule de memorie. ca ºi sistemul nervos.

prin sint eza anticorpilor ca molecule efectoare.celulele sistemului imunitar coopereaza stimulator cu numeroase alte categorii de celule. .raspunsul imun adaptativ asigura protecþia organismului ºi a descendenþilor sai. rezultat ul fiind generarea celulelor efectoare cu mare capacitate de acþiune ºi a celulelor de memorie.raspunsul imun adaptativ are o proprietate fundamentala unica .funcþia imuna are caracter adaptativ. In timpul raspunsului imun se selecþioneaza ºi se activeaza numai clonele de limfocite care au recunoscut specific epitopii antigenului. sub forma r eceptorilor specifici faþa de substanþa nonself. protein ele sistemului complement. Raspunsul imun mediat humoral (RIMH).re se caracterizeaza printr-o mare eficienþa ºi supleþe ºi are urmatoarele particularitaþi generale: . . . pri n transferul placentar al anticorpilor ºi prin secreþia lactata. de diferenþiere proliferativa ºi maturare. . netransmisibila la descendenþi. In funcþie de predominanþa componentei celulare sau moleculare în compartimentul efect or al raspunsului imun. se disting doua tipuri de reactivitate imunitara.eficienþa funcþiei imune deriva din caracterul foarte economic al mijloacelor celu lare ºi moleculare pe care le mobilizeaza ºi din capacitatea de a amplifica efectori i sai.caracterul foarte economic al funcþiei imunitare deriva din specificitatea acþiuni i sale. Caracterul adaptativ al raspunsului imun im plica mobilizarea unor celule preprogramate care aºteapta sa fie activate de un an umit antigen.raspunsul imun adaptativ necesita o perioada de timp pentru activarea ºi prolife rarea limfocitelor care au recunoscut antigenul.neutralizarea toxinelor ºi a infecþiozitaþii particulelor virale .consecinþa a experienþei antigenice individuale. conectate prin mediato ri moleculari (interleuchine) ºi care condiþioneaza eficienþa raspunsului imun. Cooperarea ar e loc. celule eucariote) .memoria imuna . Efectele RIMH sunt urmatoarele: . corespunzator specificitaþii lor. Imunitatea mediata humoral este transferabila de la un organism la altul prin in . capabile la rândul lor sa confere rezistenþa organismului. . pe doua cai. inclusiv cu factorii nespecifici (înascuþi) ai rezistenþei (fagocitele. b) celulele efectoare produc cantitaþi mari de molecule de recunoaºtere. . Dupa activare se produc modificari funcþional e calitative ale acestor celule.opsonizarea antigenelor celulare(bacterii. molecule bactericide sau bacteriolitice din plasma). în timp ce reacþiile neadaptative s unt prompte. care se caracterizeaza în esenþa. . Raspunsul imun este rezultatul cooperarii unui numar restrâns de tipuri celulare ºi moleculare. 1. care decurge din orientarea specifica a re acþiilor sale faþa de o substanþa nonself.caracterul de reþea a celulelor activate în raspunsul imun. toate celelalte clo ne ramânând disponibile pentru alte interacþiuni. a) proliferarea masiva (circa 8 generaþii celulare) a celulelor selecþionate sub acþiu nea stimulatoare a substanþei nonself.legarea antigenelor moleculare în complexe Ag-Ac ºi eliminarea lor.

Listeria monocytogene s. M. fungice ºi la cele produse de ba cterii cu localizare intracelulara. tuberculosis. pentru ca organismul îºi pastreaza rezistenþa faþa de infecþiile virale ºi faþa de cteriile Gram negative. humoral sau celular. Hipo. . care ataca antigenul þinta. Raspunsul imun mediat celular (RIMC) se caracterizeaza prin aceea ca.antigene exprimate pe suprafaþa celulelor infectate de bacteriile cu localizare intracelulara obligata (Rickettsia. Raspunsul imun mediat celular este declanºat de antigene care se exprima pe supraf aþa celulelor: . faþa de reinfecþiile virale ºi faþa de antigenele moleculare pe care le neutralizea za. humoral ºi celular. Chlamydia) sau facultativ intracel ulara (M. în special dupa infecþia virala primara. Sinteza ºi titrul Ig serice sunt normale. leprae.termediul serului. Atacul se realizeaza fie prin contact cel ular direct între limfocitele T efectoare ºi celula þinta. deºi numarul limfocitelor pre-B în maduva osoasa nu este semnificativ redus. în special în macrofage. 2. . iar pe de a lta parte.. Nici un antigen nu induce un raspuns imun pur. asupra unor indivizi cu afecþiuni determinate de incapacitatea RIMH sau RIMC. Deficie nþa clinica consta în incapacitatea de a sintetiza anticorpi ºi din aceasta cauza. . care afecteaza difer enþierea celulelor limfoide B ºi produce imunodeficienþa X lincata (Xid). bovis.antigenele tumorale. separ area este menþinuta deoarece reflecta diferenþele fundamentale ale mecanismelor de a cþiune ale celor doua populaþii de limfocite: limfocitele B pentru RIMH ºi limfocitele T pentru RIMC. IMC este mediata de numeroºi factori solubili. Cele doua compartimente interacþioneaza sinergic pentru producerea unui raspuns imun eficient. Coxiella. de regula celular. Separarea celor doua compartimente ale raspunsului imu n. deoarece între ele este o condiþionare recipr oca ºi profunda: anticorpii au funcþie opsonizanta. ceea ce sugereaza o moarte celulara crescuta la tranziþia pre-B-B. cu predominanþa unuia sau a celuilalt dintre compartimente . dar ºi de observaþiile clinice. Celulele B în sânge sunt rare. situata pe cromosomul X. Sindromul Di George se caracterizeaza prin aplazia congenitala a timusului ºi para tiroidelor. Totuºi. Bolnavilor le lipseºte reactivitatea faþa de antigenele care mobilizeaza IMC ºi de aceea sunt sensibili la infecþiile virale. Brucella sp. RIMH este protector faþa de infecþiile bacteriene (în special pioge ne).antigenele celulare din grefele de þesuturi ºi organe alogenice.antigene fungice. fie prin mediatori molecula ri. M.ºi agamaglobulinemia congenitala de tip Bruton este o afecþiune congenitala de terminata de gena tirozin-kinazei. dupa 3-6 luni de viaþa. dupa pa trunderea antigenului.antigene virale exprimate pe suprafaþa celulelor infectate. ETAPELE RASPUNSULUI IMUN . adevarate ?experienþe ale naturii ?. sistemul imunitar mobilizeaza celule s pecializate. Totdeauna ra spunsul imun este mixt. fac infecþii repetate ºi recurente cu bacterii Gram pozit ive ºi prezinta manifestari ale maladiilor autoimune. Existenþa celor doua compartimente ale raspunsului imun este argumentata de rezult atele experimentale. cop iii. . este artificiala. Francisella tularensis). Reactivitatea IMC ramâne nemod ificata. favorizând astfel IMC.

Cele mai importante celule accesorii pentru elaborarea raspunsului imun sunt mac rofagele. în primul rând de celulele Kupffer. .prelucrarea antigenului ºi prezentarea epitopilor pe suprafaþa celulelor accesorii . cu rolul de a p relucra ºi de a prezenta antigenul. rezultatul cooperarii a doua categorii de celule: celulele accesorii ale raspunsului imun ºi celulele limfoide.recunoaºterea specifica a componentelor nonself ºi activarea celulelor efectoare. Schimbul liber între mediul extern ºi cel intern are loc numai în situaþii p atologice. localizate pe faþa luminala a capilar elor sinusoide din ficat. Prezentarea antigenului este treapta obligatorie care precede recunoaºterea antig enelor proteice de catre celulele T. exprima moleculele CMH I ºi II. Elaborarea raspunsului imun este. de a fagocita celulele opsonizate ºi de a sintetiza substanþe imunomodulatoare. Celulele prezentatoare de antigen (CPA) Celulele accesorii au rol esenþial în elaborarea raspunsului imun. gastro-intestinala ºi urogenitala). Antigenul este recunoscut de celule specializate funcþional ºi înglobat. de IgA din sec reþii. Celulele prezentatoare de antigen au urmatoarele propriet aþi: preiau antigenele. Patrunderea antigenului în organism se realizeaza pe diferite cai: . exprima moleculele de aderenþa care favorizeaza interacþiunea cu limfocitele. macrofagul participa decisiv la procesul de imunogeneza. .producerea efectorilor raspunsului imun.pe calea mucoaselor(respiratorie. expusa la o ma re diversitate de substanþe antigenice. datorita capacitaþi i lor de a îngloba substanþele straine. în esenþa.Raspunsul imun este rezultatul succesiunii urmatoarelor etape: . Orice celula care poarta pe suprafaþa ei molecule CMH poate sa participe la elabor area raspunsului imun. iar mucoasele sunt protejate. produc molecule stimulatoare ale creºterii ºi diferenþierii limfocitelor T. de celulele accesorii. în primul rând. le internalizeaza ºi le prelucreaza. Indi ferent de calea de patrundere în organism. antigenele sunt captate de celule acces orii. Epiteliul tegumentar ºi epiteliile mucoaselor au rol în fenomenul ?excluderii a ntigenice?.pe cale cutanata .pe calea circulaþiei sanguine . de macrofag. In vivo. Cea mai mare parte a antigenelor circulante sunt eliminate înainte de a declanºa ras punsul imun. Tegumentul este o bariera mecanica faþa de c ele mai multe antigene. cel mai adese a prin acþiunea unor mecanisme nespecifice. cel mai adesea. . de a le prelucra ºi de a le prezenta limfocite lor. elibereaz a citochine. Epiteliul tegumentar ºi mucoasele reprezinta o suprafaþa foarte mare.patrunderea antigenului în organism ºi înglobarea lui de catre celulele accesorii. La nivelul ficatului se elimina circa 90% din totalul .

Celulele dendritice au rol foarte important pentru iniþierea raspunsului imun. nazala. celulele au prelungiri membranare ºi se numesc celule cu voal. In timpul migrarii. In ganglionul limfatic. Sun t larg distribuite în þesuturile limfoide ºi nelimfoide la toate speciile de mamifere studiate. gastrointestinal. din limfa aferenta . iar monocitul este un stadiu comun.celulele interdigitate. celula cu voal din limfa aferenta gang lionului limfatic. In timus. moleculele CMH I ºi II. în mucoasa traheii) . din epiderm. dar exprima la un nivel ridicat. timocitelor car e îºi dobândesc competenþa imunitara. care patrund pe cale tegumentara. localizate în epiderm. sa paraseasca stratul bazal ºi sa m igreze pe cale limfatica. cu rol major în prezentarea antigenului sunt celulele de ndritice ºi limfocitele B. pâna în ganglionii limfati ci regionali. Celulele Langerhans pot sa prezinte antigen ul local. având rol e senþial în prezentarea antigenelor ºi activarea limfocitelor T. fiind celule prezen tatoare de antigen foarte eficiente. Ele au capacitaþi optime de captare ºi prelucrare a antigenelor. Celulele dendritice s-au izolat din organele limfoide ºi din sânge. . celula dendritica din derm. epiteliul tractului respirator. sau pot sa se mobilizeze. endo toxinele absorbite la nivelul colonului. Dupa maturare. din organele limfoide ºi din sânge. pâna în ganglionii regionali. din epiteliile mucoaselor.celulele Langerhans. dar se admite urmatoarea filiaþie: monocitu l sanguin. Precursorii celulelor dendritice ºi ai macrofagelor sunt localizaþi în maduv a osoasa. celulele dendritice ºi celulele Langerhans formeaza o reþea ramificata în tot epidermul. antigenele de origine alimentara). Celulele acestei familii nu au receptori pentru Fc ºi nici pentru C3. din aria paracorticala a ganglionilor limfatici. de unde se disemineaza în þesuturile nelimfoide (epider m. migreaza din þesuturile nelimfoide. celulele dendritice prezinta complexele CMH-peptide. Alte celule specializate. Rolul lor în prezentarea antige nului este argumentat de faptul ca stimuleaza intens reacþia limfocitara mixta. esofagi ana. Monocitul trece în sânge. Celulele Langerhans. în þesuturile limfoide se cundare. Originea acestor celule nu este certa. dar ºi în mucoase(orala.celulele dendritice. înainte de diferenþierea pe cele doua linii. bronºica. În tegument. Celulele dendritice fac parte dintr-o familie care cuprinde urmatoarele tipuri d e celule: . Migrarea din epitelii are loc pe cale limfatica. Sunt capabile sa pre ia antigenul exogen prin intermediul moleculelor de suprafaþa. în epiderm. favorizata de ci tochinele produse local. pe baza capacitaþi i lor de a adera de suport (ceea ce permite eliminarea limfocitelor din amestec) ºi de a-ºi pierde aderenþa dupa 24 de ore de cultivare. celula Langerhans din epiderm. ele se distribuie în aria paracorticala(cortexul profund) ºi devin celule dendritice ºi c elule interdigitate (o varianta morfologica cu prelungiri mai scurte). din organele limf oide ºi din sânge . c elulele cu voal ºi celulele interdigitate sunt stadii diferite ale liniei celulelo r dendritice. urogenital) ºi se diferenþiaza în celula dendritica. Celulele Langerhans reprezinta 2-8% din totalul celulelor epidermice ºi formeaza o reþea printre cheratinocitele straturilor profunde.celulele cu voal.antigenelor circulante (bacteriile care strabat bariera mucoasei digestive. Ele reprezinta celulele dend ritice imature ºi exprima nivele mai mari de molecule CMH II. pentru inducerea toleranþei imune. iar cele din spaþiile interstiþiale migreaza pe cale sanguina în splina .

Starea caracterizata prin incapacitatea de raspuns imun a organismului se numeºte paralizie imunologica. Scoaterea antigenului din circulaþie are o semnificaþie funcþionala deo sebita. Limfocitul B este celula efectoare a RIMH.poate fi eliminat prea rapid din organism. iar cele cu imunogenitate ridicata. Limfocitele T recunosc numai informaþia antigenica prezentata pe suprafaþa CPA. cu funcþia de captare ºi prelucrare a antigenului sunt m acrofagele ºi celulele dendritice. Antigenele ramân legate la nivelul m embranei celulare ºi sunt prelucrate prin intermediul ectoproteazelor pe care le s ecreta. prelucrarea semnifica deplierea. celula dendriti ca) este legarea nespecifica. este endocitat. Exista dovezi ca antigenul peptid ic legat la suprafaþa limfocitului B.dozele prea mari de antigen liber sunt defavorabile reactivitaþii imunitare. cu structuri nedeterminate ale supraf eþei celulare. Antigenele din complexele imune sunt recunoscute de CPA prin interm ediul receptorilor pentru Fc ºi C3. deoarece constituie un depozit din care este eliberat treptat ºi stimuleaz a imunogeneza. pentru a fi recunoscut de limfocitele T. pri n blocarea raspunsului limfocitelor. li se atribuie un rol important în procesul prelucrarii antigenelor. dar are ºi rolul de captare ºi prezentare a antigenului specific. Cele mai importante celule. prelucrare a antigenului este semnificativ la contactul secundar cu antigenul. Totuºi. Prima treapta a interacþiunii antigenului exogen cu CPA (macrofag. Macrofagele modifica imunogenitatea antigenelor: dupa legarea de macrofag. antigenul este repede înglobat ºi depozitat în interiorul macrofagului. clivarea pro . dupa leg area de macrofag îºi pierd parþial aceasta calitate. Rolul lor de captare ºi eventual. prelucrat în compartimentul acid ºi prezentat în asociaþie c u moleculele CMH II. Antigenul liber în organism poate sa induca una din cele doua stari defavorabile pentru reactivitatea imunitara: . Eficienþa sa în captarea antigenului este maxima. Din punct de vedere biochimic. Celulele accesori i ale raspunsului imun prelucreaza antigenele moleculare mari ºi pe cele particula te. Prelucrarea antigenelor Prelucrarea antigenelor exogene este o etapa obligatorie deoarece limfocitele T (Th ºi Tc) nu recunosc ºi nu preiau direct informaþia antigenica nativa. Limfocitul B recunoaºte ºi prezinta numai antigenele moleculare mici (peptide). deoarece receptorul imunoglobulinic leaga specific epitopii corespunzatori chiar la conce ntraþii foarte mici. . înainte de stimularea raspunsului imu n. Limfocitele B expr ima nivele relativ înalte ale moleculelor CMH II. necovalenta. Dupa ce a patruns în organism. Este o stare de blocare completa a reactivitaþii imunitare prin ?inundaþie antigenica?. Antigenele moleculare sau particulate cu o buna imunogenitate sunt reþinute parþial în macrofag sub o forma rezistenta la degradare.Celulele acestei familii nu au proprietaþi fagocitare. Iradierea tegumentului cu raze UV duce la dispariþia celulelor Langerhans. de 1000 de ori mai mici decât cele necesare prezentarii sale de catre macrofag sau de catre celula dendritica. cele slab imunogene devin mai imunogene. prin intermediul receptorului imunoglobulini c specific. pentru perioade mai lungi de timp . Prob abil ca proteinele mari nu le sunt accesibile.

în funcþie de complexitatea aparatului enzimatic hidr olitic al celulei care prelucreaza antigenul. dar cea mai mare parte a antigenului este complet degradata. Prelucrar ea antigenului exogen de catre celulele prezentatoare. Daca antigenul este o bacterie. angiotensina) pot fi recunoscute în forma nativ a. prin intermediul ectoproteazelor membranare. deºi nu exis ta dovezi directe în acest sens. depinde atât de natura CPA. Macrofagele astfel tratate sunt incapabile sa prezinte antigenele proteice sau bacteriene. deoarece administrarea ei dupa o ora d e la contactul macrofagelor cu antigenul. chiar tratate cu cloroquina. dar unele sunt legate de membrana celulei ºi prezentate în stare nativa. Majoritatea proteinelor sunt rapid endocitate ºi prelucrate. Uneori este suficienta numai denaturarea (deplierea) proteine lor pentru ca antigenul sa fie prezentat de CPA. în timp ce altele recunosc formele prelucra . care deriva prin procesul de prelucrare ºi care pot fi legate de moleculele CMH. Forma sub care limfocitele T recunosc antigenele. parcurge urmatoarele etap e: internalizarea antigenului în veziculele membranare acide. a ramas fara efect. Principalul mecanism degradativ care are loc în CPA este proteoliza lizosomala. Experienþele cu antigen marcat au evidenþiat ca în CPA. Complexitatea antigenului condiþioneaza numarul de peptide cu rol de epitopi. ca rezultat al unei proteolize parþiale. de unde este eliminata activ în mediul extracelular ºi este preluata de alte CPA. Cloroquina blocheaza numai etapa prelucrarii antigenului.teinelor ºi generarea peptidelor. deºi ele nu sunt fagocitar e in vitro ºi au un echipament lizosomal puþin dezvoltat. de unele subpopulaþii de limfocite T. proteoliza parþiala. Mecanismele moleculare ale prelucrarii antigenelor sunt puþin cunoscute. An tigenele peptidice mici (insulina. iar o alta parte este sechestrata în celula. In macrof age se produce o digestie selectiva a antigenului. Durata s-a determinat prin inactivarea metabolica a m acrofagelor cu paraformaldehida. Proteinazele cisteinice (funcþioneaza prin intermediari covalenþi enzima-substrat) s unt importante pentru prelucrarea antigenelor proteice. transportul la nivelul membranei plasmatice. fara o prelucrare prealabila. dar în special de natura antigenului. dar n u ºi recunoaºterea sa de catre limfocitele T. materialul imunogen are doua d estinaþii: o parte este expusa pe suprafaþa celulei ºi este recunoscuta de celulele T. numarul de epitopi este nedeterminat ºi specificitatea lor antigenica este variabila. Intervalul de preluc rare este de 45-60 minute. Proteoliza rapida ºi extensiva este cauza slabei imunogenitaþi a unor antigene (sau chiar a absenþei imunogenitaþii). Prezentarea antigenelor ºi asocierea cu moleculele CMH I nu este sensibila la acþiun ea substanþelor lizosomotrope alcalinizante. la diferite intervale de timp dupa contactul cu antigenul. c uplarea cu moleculele CMH. aºa cum s-a demonstrat cu antigene sintetice. Gradul prelucrarii antigenului este dependent de natura sa. în urma careia o parte din epit opi se pastreaza. Cloroquina a bloca t prezentarea antigenului de catre celulele dendritice. Nu toate antigenele necesita proteoliza (fragmentarea) prealabila recunoaºterii de catre celulele T. S-a dedus ca ele prelucrea za antigenul la suprafaþa. Co ncluzia a fost dedusa experimental: amoniacul ºi cloroquina (substanþe lizosomotrope ) se acumuleaza în lizosomi ºi blocheaza activitatea enzimelor prin creºterea pH lizos omal. Unele antigene sintetice (copolimerul L-acid gluta mic-L-alanina) sunt mult mai imunogene dupa inhibarea acþiunii proteinazelor ciste inice.

iar epitopii antigenelor de origine endogena sunt prezentaþi în asociaþie cu moleculele CMH clasa I. dato-rita sensibilitaþii diferen-þiate la proteaze. în asociaþie cu mol eculele CMH clasa II. nu este cunoscuta cu certitudine. Rezulta peptide cu afinitate diferita faþa de situsul de legare a moleculelor CMH. face posibila asocierea peptidului antigenic cu mol ecula dimerica (DM). Dimensiunea ºi configuraþia spaþiala a moleculei de antigen sunt hotarâtoare în ceea ce pr iveºte gradul prelucrarii sale. în absenþa completa a CPA. sunt asamblate în reticulul endoplas mic (RE) ºi transportate prin reþeaua Golgi. De regula. Ar putea fi o interacþiune ferma sau moleculele CMH au numai rolul de suport pent ru epitopii antigenici. care se asociaza rareori în complexe cu moleculele CMH ºi care nu devin ac . care se asociaza cu mare probabilitate de molecu-lele CMH. Moleculele CMH îndeplinesc funcþia de prezentare a antigenelor ºi au un rol esenþial în de clanºarea raspunsului imun. Pentru a deveni disponibili interacþiunii cu receptorii de antigen ai limfocitelor . prelucrarea nu este necesara pentru ca antigenul sa fie prezenta t limfocitelor T. Moleculele CMH II. Rolul moleculelor CMH în prezentarea antigenelor Raspunsul imun este rezultatul interacþiunilor complexe între celulele care prezinta antigenele ºi limfocitele T ºi B. ci numai dupa ce acestea au fost prelucrate ºi prezentate pe suprafaþa unei celule. un numar neli-mitat de peptide diferite. dar totdeauna este necesara conversia sa la o forma care sa-i permita interacþiunea cu moleculele CMH II ale CPA ºi cu receptorii limfocitelor T. Prezentarea antigenelor este o etapa obligatorie a elaborarii raspunsului imun. dupa prelucrare. cu mai puþine ºanse de asociere cu moleculele CMH ºi epitopi criptici. Moleculele CMH I ºi II au capacitatea funcþionala de a lega ºi de a expune pe suprafaþa celulei. exista epitopi dominanþi. epitopii sunt asociaþi intracelular. epitopi subdominanþi. Epitopii antigenelor peptidice exogene sunt expuºi la suprafaþa CPA. cu moleculele CMH I sau II ºi sunt transportaþi la suprafaþa CPA ca fragmente peptidice sau ca proteine intacte. ce deriva din faptul ca limfocitele nu interacþioneaza direct cu antigenele în stare nativa. de unde sunt orientate spre vezicula en dosomala. moleculele mar i necesita prelucrarea prealabila. este un polipeptid de dimensiuni mici (9-20 aminoacizi). Forma chimica a antigenului. Dupa alþi autori. Nu se cunoaºte modalitatea interacþiunii dintre moleculele CMH ºi epitopii antigenici. Foarte probabil. 56. iar cele mici sunt prezentate în forma nativa. care conþine proteina degradata parþial. derivata din antigenul exogen.te ale aceloraºi antigene. în funcþie de natura ºi de marimea antigenului. Se accepta ideia unei ierarhii a epitopilor cu privire la ordinea legarii compet itive de moleculele CMH. Astfel . Prelucrarea ºi prezentarea antigenului exogen. cu catena invarianta. în asociaþie cu moleculele CMH II. stimuleaza clo nele de limfocite T in vitro. Complexul format de mo-leculel e CMH I sau II ºi epitopul peptidic este recu-noscut de limfocitele T. Dovada este adusa de faptul ca liposomii cu molecule CMH II inserate în stratul li pidic. Fig. înainte de a fi prezentat. Complexul este transportat la suprafaþa celulei ºi este recunos cut de limfocitele Th. De gradarea catenei invariante. la care s-au ataºat o varietate de antigene proteice native.

în cisternele Golgi. Moleculele CMH II se sintetizeaza în reticulul endoplasmic gr anular ºi sunt modificate post-traducere. între o rganismele outbred ale unei specii de a raspunde la un antigen. proteine ale capsidei virale. în experienþe de genul urmator: . In vitro. Astfel se explic a diferenþele individuale de sensibilitate faþa de un agent infecþios. în comparti mentul fagolizosomului ce conþine antigenul parþial degradat. Moleculele CMH II au funcþia fundamentala de a stimula elaborarea raspunsului imun specific faþa de antigenele exogene. Situsul de legare al moleculei CMH II este o cavitate formata prin ß-plierea domeniilor ?-1 ºi ß-1. asociaþi cu diferitele variante de molecule CMH II. Antigenele endogene sunt prezentate în asociaþie cu moleculele CMH I Rolul moleculelor CMH în procesul recunoaºterii antigenelor care se sintetizeaza în in teriorul celulei (proteine endogene). . unde este recunoscut de limfocitele TCD4. Asocierea este menþinuta pâna când mole culele CMH II ajung în sistemul endocitar al celulei. comparativ cu un organi sm care expune mai puþine fragmente antigenice asociate cu 1 sau 2 tipuri de molec ule CMH II. Antigenele exogene sunt înglobate ºi prelucrate în fagolizosomii celulelor prezentatoa re de antigen (CPA). uneori importante. leaga suficient de stabil o molecula peptidica. Asocierea unui peptid nonself cu moleculele CMH II semnifica ?cererea de ajutor? pentru eliminarea antigenului. proteine bacteriene sau p roteine ale protozoarelor endocitate de celula. 57. La acest nivel este el iminata catena invarianta ce reuneºte catenele ? ºi ß ºi care ocupa situsul de legare a antigenului. IFN ?. Un raspuns imun mai amplu. delimitata de secvenþele ?-helicale ale domeniilor ?-1 ºi ß-1. cu efect stimulator faþa de limfocitele Tc ºi B. Complexul format este expus la nivelul membranei. 1994). Moleculele CMH II se asociaza cu peptidul antigenic de 13-25 aminoa cizi. pentru antigenele virale. dar ºi pentru reglarea intensitaþii sale. IL-4. Moleculele CMH II au rol esenþial pentru stimularea raspunsului imun. Antigenele exogene sunt prezentate în asociaþie cu moleculele CMH II Moleculele CMH II leaga peptide derivate din proteinele exogene endocitate de ce lule: proteine solubile. Complexul format este recunoscut de limfocitele TCD4. Limfocit ele TCD4 secreta IL-2. s-a demonstrat ca mole culele CMH II purificate. Deoarece moleculele CMH sunt polimorfe. Cele doua catene ale moleculei sunt reunite prin catena invarianta. IL-5. a fost demonstrat de Zinckernagel ºi Doherty (1974). Reprezentarea schematica a asocierii moleculelor CMH II cu peptidul ant igenic (dupa Cresswell. exista diferenþe. prin intermediul limfocitelor TCD4. Interacþiunea moleculelor CMH II cu epitopii antigenici nu este specifica. moleculele CMH II ajung prin fuziunea veziculei transportoare. pentru a stimula proliferarea limfocitelor Tc f aþa de celulele infectate cu acest virus. In drumul lor spre suprafaþa c elulei. Fig. pentru a fi izolate împreuna prin gel-filtrare.cesibili limfocitelor T potenþial reactive. este generat de un organism care expune mai mulþi epitopi antigenici d iferiþi. materializat în activarea limfocitelor TCD4 ºi secreþi a de limfochine stimulatoare ale raspunsului imun.ºoarecii liniei inbred D au fost inoculaþi cu virusul coriomeningitei limfocitare (cu specificitate antigenica A).

Pe baza acestei concluzii s-a stabilit principiul general ca proteinele intracelulare (care nu sunt destinate membrane i citoplasmatice)..celulele sistemului imunitar interacþioneaza cu proteinele proprii. în asociaþie c u moleculele CMH I ale celulei infectate. peptide deriva te din catabolismul proteinelor citosolice. Recunoaºterea asociata a antigenelor cu moleculele CMH I sau II are doua semnificaþi i majore: . Fig. Evenimentele celulare al caror rezultat este prezentarea peptidelor. cât ºi molecula CMH I. moleculele CMH II sunt inaccesibile aso cierii cu epitopii antigenici. . deoarece catenele ? ºi ß sunt reunite prin catena inv . Antigenele endogene se asociaza cu moleculele CMH I. de oarece celula Tc recunoaºte atât antigenul specific. Rezultatele au fost extrapolate ºi pentru categori a larga a antigenelor exogene.culturile de fibroblaste de la embrionii liniei D se infecteaza cu varianta an tigenica A ºi respectiv B. infectate cu varianta antigenica A. antigene virale sintetizate în celula prin traducerea unui ARNm v iral. adica celulele care prezinta antigenul ºi cele care îl recunosc (limfocite le Tc ºi Th) trebuie sa poarte molecule CMH identice.recunoaºterea antigenului este condiþionata de existenþa fenomenului de histocompati bilitate. de origine virala. antigene tumorale sau antigene a caror sinteza a fost indusa de agenþi chimi ci. fibroblastele liniei D. antigene bacteriene sau ale paraziþilo r intracelulari. Dupa asocierea cu epitopi antigenici. Concluzia a fost ca nucleoproteinele citosolice virale. pot deveni þinta celulelor Tc. . adica celulele care interacþio neaza trebuie sa aparþina aceluiaºi organism sau unor organisme genetic identice(ale aceleiaºi linii inbred). 58. sintetizate în celula. prin expunere a asociata cu moleculele CMH I. moleculele CMH I devin þinta atacului li mfocitelor TCD8. în primul rând. iar fibroblastele liniei K se infecteaza cu varianta an tigenica A. numai daca a cestea sunt asociate cu un determinant antigenic nonself. pot sa-ºi semnaleze prezenþa în raport cu celulele T.transportul peptidului din citosol. Limfocitele Tc sunt implicate. în recunoaºterea ºi eliminarea celulelor in fectate cu virusuri sau a celor transformate malign. Acþiunea limfocitelor Tc este restrictiva în raport cu moleculele CMH I. în cisternele reticulului endoplasmic . Amanunte în te xt. Acesta este fenomenul de restricþie (limitare) a interacþiun ilor celulare prin moleculele CMH. chiar în cisternele reticulul ui endoplasmic granular. Ambele tipuri de antigene s unt sintetizate în celula ºi sunt considerate ca având origine endogena. in vitro. dupa ce sunt expuse ca un peptid prelucrat. tum orala sau indus de agenþi chimici. La acest nivel. se succed în urmatoarele trepte: . Moleculele CMH I au rolul de a lega ºi de a prezenta proteine self.asamblarea complexului format din peptid ºi molecule CMH I . stimulate cu virusul A.catabolismul antigenului proteic (în citoplasma) . recunosc ºi li zeaza. infectate cu varianta antigenica A. dar nu recunosc ºi nu lizeaza fibroblatele liniei D infectate cu varianta antigenica B ºi nici fibroblastele liniei K.transportul complexului la suprafaþa celulei.limfocitele Tc ale organismelor liniei D.

Prezentarea antigenelor endogene. ß-2 m ºi peptidul se asambleaza într-un comple x. Peptidele rezultate în proteasom sunt foarte rapid degradate în citoplasma. ca re este asociat pe cale enzimatica dependenta de ATP. Fig. Molecule CMH I identice leaga peptide diferite. nu exprima molecule CMH I pe suprafaþa lor. Legarea ubicvitinei produce deplierea proteinei þinta ºi asigura recunoaºterea de catre elementele complexului proteasomic citosolic.arianta. Peptidele rezultate din pre-lucrarea antigenelor endogene sunt transportate în ret iculul endo-plasmic. Moleculele CMH pliate incorect nu sunt transportate la nivelul membranei. Se asambleaza molecula CMH I ºi se asociaza cu peptidul antigenic. caten a H este glicozilata. ci ramân în cisternele RE ºi sunt degradate.sau tripeptide aldehidice) care inhiba proteasom ul. Complexul peptid-CMH I se elibereaza din asoc ierea cu transportorul TAP. dar este sen sibila la derivaþii peptidici(di. în care se produce p roteoliza moleculelor proteice citosolice conjugate cu ubicvitina. inclusiv al factorilor de transcriere ºi al ciclinelor. 59. antibiotice. Astfel su nt protejaþi constituienþii celulari de degradarea necontrolata. ioni. În cisternele Golgi. Absenþa ß-2 m determina plierea greºita ºi degradarea atenei mari. pentru a transporta prin membrane diferite protein e. Proteoliza ar e loc în mediul apos al structurii cilindrice ºi este independenta de ATP. complexul molecular este recunoscut de limfocitele Tc ºi rezul tatul interacþiunii este liza celulei þinta. cu rol protector ºi de orientare a peptidel or în lumenul reticulului endoplasmic. asociate cu moleculele CMH I nu este sensibila la acþiunea agenþilor lizosomotropi alcalinizanþi (amoniac. Prelucrarea ºi prezentarea antigenului endogen. Moleculele CMH I leaga peptide mici. asamblate într-o structura cilindrica. Acesta este un exemplu al funcþiei de ?control de calitate? pe care îl are RE. Spec ificitatea de legare este larga. Moleculele TAP au capacitatea de a t ransloca peptidele prin membrana RE. Molecula TAP este un heterodimer. Peptidele asociate cu m oleculele CMH I au fost izolate. iar complexul CMH I-peptid este ancorat în membrana ºi expus l a suprafaþa celulei. Proteasomul e ste o structura care controleaza turn-overul proteinelor citosolice. gata sa fie recunoscut de RCT. Controlul de calitate este mediat de un set de proteine chaperone. în peptide care s unt transportate în reticulul endoplasmic (RE). denumite TAP (pro -teine transportoare asociate cu prezentarea antigenului) care folo-sesc energia rezultata din hidroliza ATP. 1997). Moleculele CMH I nu disting între peptidele self ºi nonself. de catre moleculele CMH I . de 8-10 aminoacizi. ß-2 m induce diso-ci erea catenei H de proteina chaperone (calnexina). chiar în cisternele RE sau în compartimentul pregolgian. fracþionate prin HPLC (high-performance liquid ch . Proteinele celulare modi ficate dupa cuplarea cu ubiquitina. Liniile celulare care nu sintetizeaza ß-2 m. compus din mai multe sub unitaþi inelare suprapuse. Formarea complexului CMH I-peptid în cisternele RE. de o categorie de proteine transportoare. Fiecare subunitate are o regiune hidrofoba N-terminala transmemb ranara ºi un domeniu C-terminal ce leaga ATP. Fig. Proteinele citosolice sunt degradate de complexul proteosomic. Proteasomul este un complex proteic multicatalitic. Ubicvitina este un polipeptid mic. de lizina proteinelor cito solice. 60. cloroquina). De aceea s-a presupus ca el e se asociaza cu proteinele chaperone. care se asociaza reversibil cu proteinele pliate incorect ºi astfel permit ?corect area? greºelii de pliere. La acest nivel. Celulele deficiente în TAP1/2 nu elibereaz a peptidele pentru a se asocia cu moleculele clasa I ºi nu pot exercita efectul c itotoxic asupra þintei (dupa Roitt. devin sensibile la proteoliza. Catena H. Catenele moleculei CMH I se sintetizeaza separat pe cisternele RE ºi odata cu trad ucerea sunt transportate în RE. format din doua subunit aþi (TAP1 ºi TAP2). La nivel membranar. traverseaza cisternele Golgi ºi se exprima pe suprafaþa celulei.

Secvenþele hipervariabile ale lanþurilor ? ºi ß formeaza regiuni le determinante de comple-mentaritate (RDC 1 ºi RDC 2). Moleculele CD8 ºi CD4 sunt importante nu numai pentru orientarea limfocitelor spre þintele adecvate.romatography) ºi secvenþiate. stabilizate prin punþi S-S. Fig. Moleculele CD4 ºi CD8 sunt proteine membranar e. omologe cu a le moleculei de Ig. sunt eliminate prompt. Limfocitele controleaza calitatea mole culelor CMH I ºi detecteaza celulele ce prezinta molecule alterate sau molecule no nself. Deoarece celulele prelucreaza ºi prezinta continuu molecule proprii. Fiecare celula expune pe suprafaþ cele mai multe fiind proteine citosolice autologe. iar cele doua secvenþe RDC 3. pentru a detecta eventuala apariþie a antigenelor tumorale sau virale. situsul de legare al moleculelor CMH I este ocupat de pept ide self. iar limfocitele Th prezinta markerul CD4 ºi recunosc antig enele asociate cu moleculele CMH II. de pe suprafaþa celulelor þinta. de recep torul de antigen (RCT). Dovada în favoarea acestei ipoteze este adusa d e faptul ca. nu par a avea o incidenþa crescuta a infecþiilor virale severe. iar molecula CD4 se asociaza cu domeniile consta nte ?-2 sau ß-2 ale moleculei CMH clasa II-a. sute de peptide. molecula CD8 se asociaza cu domeniul constant ?-3. Molecula CD4 este monomerica ºi este pliata în 4 domenii extracelulare. conform careia. Celulele care exprima pe sup rafaþa lor molecule nonself. ceea ce sugereaza existenþa ºi a altor mecanisme de recun oaºtere a moleculelor nonself. Limfocitele Tc prezinta pe suprafaþa lor. monomorfe. es te în acord cu teoria supravegherii imune. CD8 este o proteina dimerica. participante la recunoaºterea complexelor CMH-peptide. markerul CD8 ºi recunosc antigenele asocia te cu moleculele CMH I. celulele sist emului imunitar sunt stimulate permanent. molecula CMH I ?goala? expusa la suprafaþa celulei. Dupa disocierea peptidului. interacþioneaza cu regiunea ? helicala a molec ulei CMH. neasociate cu moleculele CMH I. celulele killer ºi limfoc itele Tc controleaza permanent suprafaþa celulelor organismului. prin secvenþa aminoacizilor. Reprezentarea schematica a moleculelor CD4 ºi CD8. Indivizii umani deficienþi ai moleculelor CMH I. iar conformaþia sa spaþiala prezinta un domeniu aseman ator domeniului variabil al moleculei de imunoglobulina. pe care celulele le capteaza din spaþiul interstiþial sau le produc în proteasom ºi le prezinta ca ºi pe cele nonself. es te instabila. adica fragmente ale proteinelor proprii. Interacþiunea limfocitului cu celula prezentatoare de antigen este mediata ºi de alt e molecule. interacþioneaza cu peptidul antigenic. in vivo. Faptul ca situsul de legare al moleculelor CMH I este ocupat de peptide self. deoarece cozile lor citos . Buclele RDC 1 ºi RDC 2 ale r egiunilor variabile (V) ? ºi ß ale RCT. Domeniile lor extracelulare. Asocierea moleculei CMH I cu un peptid nonself pe suprafaþa celulei. 61. se aseam ana cu domeniile imunoglobulinelor. al moleculei CMH clasa I. Modelul recunoaºterii antigenuluide catre limfocitele T Recunoaºterea antigenului de catre limfocitele T este mediata în primul rând. semnifica ne cesitatea distrugerii celulei þinta. dar au ºi rol în transducerea semnalului. În procesul recunoaºterii antigenului. a.

iar CD4 se lea ga de domeniile ?-2-ß-2 ale moleculei CMH II. celulelor T. Prezentarea antigenelor în siderata ca o cale distincta. Se cunosc 4 izo-forme distincte de molecule CD1 (CD1a. cu rol esenþial în transmiterea semnalului activator a l limfocitului T. Probabil. asocierea antigenelor lipidice cu cu CD1 se produce în compartimentul endo-somal acid. 62. dar la procesul recunoaºterii participa ºi moleculele C D8 ºi respectiv CD4.olice leaga o tirozin-kinaza. interacþiunea peptidului antigenic cu mol eculele CMH este caracterizata de o afinitate înalta. Activarea limfocitelor T Fig. dar ele leaga o larga varietate de peptide scurte (8-9 aminoa cizi. Situsurile de legare ale celor doua clase de molecule au configuraþi i tridimensionale asemanatoare ºi sunt ocupate de peptidul rezident self sau nonse lf (dupa Roitt. Molecul ele CD1 se aseamana structural cu moleculele CMH I. b. 1993). concana-micina A). cu moleculele CMH I. Diagrama domeniilor extracelulare ale moleculelor CMH clasa I (sus) ºi cl asa II (jos). Prezentarea antigenelor asociate cu moleculele CD1 Antigenele nepeptidice sunt prezentate celulelor T. a. deoarece se stabileºte cu grup arile NH2 ºi COOH de la extremitatea peptidului. capabile sa lege antigenele l ipidice ºi glico-peptidice. pe suprafaþa unei celule prezentatoare de antigen (CPA). rezulta ca prelucrarea proteolitica a antigenelor este o eta pa obligatorie. Calea CD1 de prezentare a antigenelor se aseamana enelor peptidice în asociaþie cu moleculele CMH I ct de vedere structural. restul secvenþei de aminoacizi ramânând disponibili pentru interacþiunea cu RCT. Prezentarea antigenelor lipidice în as ociaþie cu moleculele CD1 este sensibila la agenþii de acidificare a endosomului (cl oroquina. -c. Deoarece epitopii recunoscuþi de limfocitele T s unt peptide scurte. antigenele sunt recunoscute de limfo citele T. epitopii celulelor T sunt al catuiþi din secvenþe peptidice lineare. care precede interacþiunea lor cu limfocitele T. -b. Deoarece moleculele CMH I ºi II leaga peptide scurte. cu caile de prezentare a antig ºi II. Epitopii antig enici sunt recunoscuþi de RCT. Moleculele CD1 sunt impor-tante pentru reacþiile de aparare anti-infecþioasa. Ele prezinta antigenele în aso ciaþie cu domeniile hidrofobe. care formeaza cavitaþi. În aceasta asociaþie. pentru moleculele CMH I ºi circa 14 aminoacizi. Moleculele CMH regleaza raspunsul imun. lipoarabinomananul) . prin alte mecanisme. adica configuraþia epitopilor nu este dependen ta de conformaþia proteinei native. co dificate de 5 gene situate pe cromosomul 1. pentru moleculele CMH II). O celula T citotoxica (CD8) recunoaºte peptidul în asociaþie cu o molecula CMH clasa I. CD1 este asemanatoare din pun asocierea cu antigenul are loc asociaþie cu moleculele CD1 este con . D eºi nu este o legare pe baza specificitaþii. 63. Fig. diversitatea moleculelor CMH este limitata. -d). CD8 recunoaºte domeniul ?-3 al moleculei CMH I. Receptorul de antigen al limfocitelor T recunoaºte fragmentele peptidice complexat e cu moleculele CMH I sau II. O celula T helper (CD4) recunoaºte peptidul antigenic asociat cu o molecula CMH clasa II. Pentru fiecare organism. pentru ca ele prezinta antigenele de micobacterii (acidul micolic. dar în endosomul lipidic. pe suprafaþa unei celule in fectate cu un virus.

p56lck. b. Acesta este urmat de o secvenþa c u configuraþie nedefinita ºi cuprinde resturile de cisteina care permit legarea mole culelor în dimeri funcþionali. f iecare fiind asociata cu o activitate enzimatica relevanta: . o izoforma de CD45 cu gr. Molecula CD45 este o fosfataza transmembranara tirozin-specifica. Deºi ambele au rol de coreceptori ºi se asociaza cu aceiaºi tirozin-kinaza (p56lck). Fig. receptorii de poli-Ig (transporta IgA prin epiteliul mucoaselor). asociaþi cu tirozin-chinaza p56lck. pentru transducerea optima a semnalului. moleculele CMH I ºi II. prin asocierea cu domeniul ?-3 al moleculei CMH I. . CD45 ºi RCT migreaza independent pe suprafaþa celulei. participând la recu noaºterea antigenului. dar acest complex nu se asociaza cu RCT. Pe celulele Th2 clonate. In procesul activ arii celulei T de catre antigen. cele tre i molecule sunt asociate. precum ºi alte proteine (o p roteina plasmatica umana. Fig.RCT1 ?-ß ºi complexul CD3 (?-?-?). a. . cu rol în recunoaºterea antigenului c uprinde imunoglobulinele. la capatul amino. Coreceptorii se asociaza fizic cu RCT în timpul activarii celulei T. Diferite aranjamente ale RCT ºi ale co-receptorilor sai sunt determinate de izoformele lui CD45 exprimate pe celula T. Activarea optim a a celulei are loc în cazul în care cele trei molecule sunt asociate strâns pe supraf aþa limfocitului (dupa Janeway. Pe celulele neangajate. Studiile de cristalografie cu raze X au aratat ca domeniul extern al moleculei C D4 formeaza o protruzie pe faþa laterala a moleculei. iar celulele TCD8 recunosc fragmentele peptidice legate de moleculele CMH I. Suprafamilia genelor care codifica imunoglobulinele ºi diferite alte m olecule cu rol în recunoaºterea intercelulara. alcatuit dint r-un domeniu extern variabil ºi un domeniu citoplasmatic constant ce consta din do . iar molecula CD8 leaga molecula CMH I. ambele având rol de coreceptori de antigen. N-CAM (o molecula de aderenþa a neuronilor). CD4. implicata în legarea moleculei CMH II. mol mica. fizic independente. o proteina neurocitoplasmatica) (dupa Roitt. Celulele TCD4 recunosc fragmente le peptidice legate de moleculele CMH II. Pe celulele T de memorie. Este un antige n leucocitar. 65. Inter-acþiunea faciliteaz a transmi-terea semnalului activator cu o eficienþa de pâna la 300 de ori mai mare. CD4. Fiecare este aso-ciat a cu o molecula de tirozin-kinaza specifica celulei T. Toate aceste molecule au o structura asemanatoare. se leaga de CD4. 1997). CD4 ºi CD8 sunt mem-bre ale suprafamiliei imuno-globulinelor. Molecula CD8 este formata din doua catene diferite (? ºi ß) ºi are un singur domeniu de omologie cu molecula de Ig. Familia moleculelor monogenice cuprinde molecula Thy (exprimata pe celulele T ºi pe neuroni). RCT. Familia moleculelor multigenice. Coreceptorii CD4 ºi CD8 sunt glicoproteine trans-membranare. 1997). Aceasta specificitate a condus la sugesti a ca molecula CD4 poate sa lege molecula CMH II. nu au omologie struct urala.CD45. CD8. Molecula CD8 are rol de coreceptor.coreceptorii CD4 sau CD8. Partea invarianta a RCT este asociata cu tirozi n-chinaza p59fyn.Cel puþin trei molecule distincte sau complexe moleculare. 64. ale membranei au rol în transducerea eficienta a semnalului activator al celulei T. coreceptorul trebuie sa se lege de aceiaºi molecu la CMH ca ºi RCT. cu activitate fosfatazica tirozin-specifica. Limfocitele T mature cu RCT ?-ß sunt CD4 sau CD8. prezent pe toate celulele de origine hematopoietica.

ua subdomenii cu activitate fosfatazica tirozin-specifica. pentru un interval suficien t. care la rândul lor. la ºoarece poate sa creasca de 10 ori. ultima produce IL-1. care au a ceiaºi specificitate a receptorului de antigen (acþiune paracrina). Apoptoza celulelor T este declanºata în doua situaþii: sub acþiunea stimulatoare a antig enului ºi în absenþa limfochinelor. cu evenimente molecular e distincte: faza de activare ºi cea de proliferare. . Izoformele distincte se asociaza în mod diferit cu celelalte componente ale comple xului la celulele neangajate ºi la cele de memorie. Pentru ca epitopii sa fie recunoscuþi. . Aºa se explica moartea hibridoamelor T ca raspuns la legarea încruciºata a RCT.stimuleaza limfocitul TCD4 sa produca IL-2. Limfocitele TCD4 recunosc com-plexul molecular CMH II-epitop. în funcþie de capacitatea moleculelor CMH de a prezenta epitopii peptidici. care variaza cu tipul celular. Amplificarea raspunsului imun. Dupa un ul sau câteva cicluri. Pe limfocitele T neangajate. dar moartea lor prin apopto za este declanºata de IL-2 ºi de antigen. Timpul de generaþie al unei celule T. Consecuti v unei infecþii virale. o interleuchina esenþiala pentru expansiunea clonala a limfocitelor TCD4 ºi am plificarea raspunsului imun. astfel încât sa permita limfocitelor T sa controleze calitatea moleculelor CMH al e fiecarei celule. . Dupa stimularea ciclului celular sub acþiune a antigenului. Celulele T îºi schimba izoforma de CD45 în t impul activarii ºi dupa activare. Durata de viaþa a limfocitelor T este greu de evaluat. 66. limfocitele T devin foarte sensibile la apoptoza. IL-2 acþioneaza stimulator asupra ce lulelor care o produc (bucla autocrina) ºi asupra limfocitelor învecinate. dintr-o singura celula T pot sa rezulte 1012 celule. poate fi recunoscuta de 10-1000 celule neangajate.5 o re. Faza de activare consta în inducerea genelor pentru sinteza IL-2 ºi a receptorului d . au efecte activatoare asupra compartimentului imunitaþii celulare sau stimuleaza activarea ºi proliferarea limfocitelor B specifice. cee a ce ar însemna dublarea numarului de limfocite T în organism. Limfocitul activat secreta IL-2. Raspunsul celulelor T la antigen se desfaºoara în doua faze. Varia-bilitatea rezulta din clivarea alternativa a ARNm. efectul fiind ex primarea intensa a receptorilor pentru IL-2 pe suprafaþa limfocitelor stimulate. moleculele CMH trebuie sa expuna simultan p e suprafaþa celulei. O proteina de dimensi uni medii. numarul celulelor CD8 cu specificitate faþa de antigenele vi rale.dupa legarea limfocitului TCD4 de CPA. modificând eficienþa transmiterii semnalului de activare. în funcþie de natu ra antigenului. prin intermediul interleuchinelor pe care le secreta. cu 2-10 epitopi. Th1 ºi Th2.limfocitele TCD4 activate de IL-2 prolifereaza ºi genereaza o populaþie de celule imunoreactive. devin foarte sensibile la apo ptoza. expus la suprafaþa c elulei prezentatoare de antigen (CPA) ºi se activeaza. Proliferarea ce lulelor T este stimulata dupa ce IL-2 se fixeaza pe receptorul specific. limfocitele T în faza G1 sau S. iar celulele T activate sau de memorie e xprima o varianta a CD45 cu greutate moleculara mica. dupa stimularea antigenica poate fi de 4. Fig. izoformele de CD45 sunt toate cu greutate moleculara mare. CD45 prezinta mai multe izoforme. Mecanismul activarii celulei T. 67. adica într-o saptamâna. Amplificarea raspunsului imun parcurge mai multe et ape: Fig. un numar mare de peptide nonself.

prezinta o mare diversitate de epitopi. Condiþia id . Diversitatea uriaºa a specificitaþii de combinare a anticorpilor (evaluata la 108-10 9) genereaza o heterogenitate biochimica de acelaºi nivel. Teoria afirma ca I L-2 confera celulelor T. cu viaþa lunga. Gradul stimularii antigenice determina inducerea apoptozei. Dupa ce celulele T au parcurs unul sau câteva cicluri celulare ºi intra în faza G1 s au S. Factorul esenþial al apoptozei este IL-2 . ceea ce a constituit un obstacol major în calea studiului lo r prin metode analitice. atât antigenele moleculare. Ca rezultat al acestor doua forme de apoptoza. Analiza biochimica a imunoglobulinelor a fost condiþionata de existenþa unei surse o mogene de molecule de anticorpi. s e iniþiaza apoptoza pasiva. apoptoza este practic absenta. Dupa încetarea stimularii antigenice. p 8 p p SURSE DE GAMAGLOBULINE OMOGENE Moleculele de anticorpi ale unui ser imun sunt foarte heterogene din punctul de vedere al specificitaþii lor de combinare cu epitopii antigenici inductori.e mare afinitate pentru IL-2. sensibilitate la apoptoza. In aceasta faza. raspunsul feed-back elimina c elulele T daca antigenul ºi IL-2 sunt în exces sau în deficit. materializata în variaþia s ecvenþei de aminoacizi. Specificitatea de combinare a moleculelor de an ticorpi corespunde epitopilor faþa de care s-au sintetizat. Conceptul controlului feed-back al intensitaþii raspunsului imun prin fenomenul ap optozei (reglarea propriocida) s-a nascut din nevoia de a explica acest nou rol al IL-2. In absenþa IL-2. dar în special cele corpusculare (virusuri. Fa za de proliferare a limfocitelor T este iniþiata de fixarea IL-2 pe receptorul sau . daca celulele T intrate în ciclul diviziunii sun t intens stimulate de antigen. sinteza IL-2 ºi a receptorului sau scade. cu rol trofic pentru limfocitele T. deoare ce. devin foarte sensibile la apoptoza. O parte a celulelor T poate sa scape morþii apoptotice pasive sau active ºi sa devin a limfocite T de memorie. deºi anticorpii se gasesc totdeauna în sânge. 1 Structura RCT a fost prezentata Într-un capitol anterior. celule). se produce apoptoza activa (indusa de antigen). cu excepþia cazur ilor patologice de agamaglobulinemie. ºi o adapteaza la intens itatea unui raspuns fiziologic. Chiar ºi antigenele moleculare cele mai s imple sunt mozaicuri de epitopi. Invers. Apoptoza pasiva diminua expansiunea populaþiei celulelor T. care contrasteaza cu proprietaþile sale proliferative. cu o secvenþa identica a aminoacizilor. Apoptoza activa este indusa numai de activarea R CT.

mielomul Bence-Jones. iniþiata în maduva osoasa ºi rezultata prin proliferarea unui plasmab last. omogene. Tumorile de mielom. cal. ºobolan. În celulele tumorilor de mielom.entitaþii secvenþei de aminoacizi este îndeplinita de anticorpii care au aceiaºi specifi citate de legare. iar mielomul macroglobulinemiei Waldenstrom sintetizeaza molecule de IgM. Moleculele secretate de o tumora de mielom se numesc proteine M (Mielom) sau pa raproteine ºi pot sa reprezinte pâna la 95% din totalul gamaglobulinelor plasmatice. Una din cele doua catene L are rolul catenei H ºi participa la formarea situsului de legare. prin e lectroforeza. proteinele de mielom îºi pastreaza chiar proprietatea de a lega specific de terminanþi antigenici cunoscuþi: de exemplu. ci faþa de un singur epitop. ceea ce sugereaza ca tumora îºi are originea în descendenþii limfocitelor B. De exemplu. Molecula patologica are activitate de anticorp faþa de unele componente tisulare sau faþa de antigene mi ci. rata sintezei catenelor H ºi L este dezechilibrata. 5% din proteinele M ale unei linii inbr ed de ºoarece. nu faþa de un antigen. denumite proteine de mielom. de diferite lungimi. vâscozitat ea sângelui creºte mult. În laboratorul clinic. sintetizeaza catenele L în mare exces. . a unei cantitaþi mari de molecule ale unui izotip de imunoglobulina (circa 50 mg/ml). ºoarece sau se induc experimental la ºoarecii liniilor inbred NZB ºi BALB/c. Tumorile de mielom apar spontan cu o frecvenþa mica la om. Uneori. o afecþiune t umorala maligna. diagnosticul de mielom se pune dupa detectarea în ser. proteinele M au aceiaºi secvenþa de aminoacizi ca ºi imunoglobulinele normale. Mielomul lanþurilor grele sintetizeaza numai catenele H ale izotipurilor ???? sau µ. Proteine de mielom Sursa naturala de molecule de imunoglobulina. la pH 4-6. Plasmocitomul produce molecule de imunoglobuline identice din punct de vedere bi ochimic ºi al sarcinii electrice. care pr olifereaza ca raspuns la stimularea specifica cu antigene ale microbiotei enteri ce. Rareori. Proteine le Bence-Jones sunt dimeri de lanþuri L (k sau ?). E liminarea proteinelor patologice se face prin procedeul plasmaferezei. Plasmafer eza este tehnica de recoltare a unor volume mari de sânge. dar adeseori. datorita cantitaþii excesive de proteine produse de mielom. identice din punct de ved ere biochimic (monoclonale). în special la cei cu macroglobulinemie Waldenstrom. deoarece toate celu lele tumorii sunt descendente ale unei singure celule producatoare de anticorpi. Proteinele de mielom precipita la 50-60o. secreta molecule incomplete sau fragm ente de molecule imunoglobulinice. urmata de reintroducere a în organism. Major itatea mieloamelor produc proteine Bence-Jones. La pacienþii cu mielom. Tumora este tra nsplantabila în serie. sinteza catenelor patologice este incompleta: lipsesc diferite se cvenþe de aminoacizi. a celulelor sanguine suspendate într-un înlocuitor de plasma. de cele mai multe ori. este mielomul multiplu (plasmocitomul). câine. se redizolva prin încalzire l a 80-90o ºi reprecipita prin racire. leaga determinanþi antigenici ai suprafeþei celulelor bacteriene enteri ce.

nu supravieþuiesc in vitro ºi de aceea cul tivarea sau clonarea lor nu este posibila. Obþinerea unor cantitaþi mari de ant icorpi cu specificitate de legare faþa de un epitop unic.serul imun este un amestec foarte heterogen de molecule de anticorpi. Când titrul anticorpilor specifici este maxim.chiar dupa purificare ? proces costisitor ? antiserurile conþin anticorpi cu afi nitaþi diferite ºi cu reactivitate încruciºata. o clona de limfoci te prolifereaza ºi secreta anticorpi cu o anumita specificitate 5) Hibridomul producator de anticorpi moºteneºte caracteristici atât de la limfocit ? adica secreta anticorpi cu specificitate faþa de un antigen. Din aceste cauze. adica este nemuritor. iar plasmocitele care sintetiz eaza cea mai mare cantitate de anticorpi. Fuziunea lor cu limfocitele B in vitro. 3) Limfocitele B traiesc puþin în afara organismului. Metoda are câteva dezavantaje: . rezultând o celula hibrida(hibridom). Tehnologia hibridomului Metoda clasica de obþinere a anticorpilor necesari studiilor clinice ºi de diagnosti c. un antigen are mai mulþi epitopi care st imuleaza mai multe clone de limfocite. datorita capacitaþii lor de a se menþine un timp nelimitat în cultura. 4) Celulele de mielom sunt nemuritoare. Ele pot fi menþinute indefinit p . le confera celo r din urma proprietatea de ?nemurire?. pentru ca în ambele cazuri.antigenele înalt purificate conþin impuritaþi antigenice care induc sinteza anticorp ilor specifici în cantitaþi disproporþionat de mari. care este folosit în stare nativa sau este utilizat pentru purificarea anticorpilor. ce produc anticorpi cu specificitaþi ºi afini taþi diferite. toate serurile imune sunt amestecuri de anticorpi policlonali. care sintetizeaza ºi secreta anticorpi monoclonali (AMC). din splina sau din ganglionii limfatici. . prin metoda clasica este imposibila. AMC sunt consideraþi ca variant a in vitro a proteinelor de mielom. .Surse artificiale de anticorpi monoclonali. se bazeaza pe urmatoarele pr incipii metodologice ºi teoretice: 1) Antigenul purificat se injecteaza animalelor de experienþa. prin injectarea antigenului într-un organism cu re activitate imunitara optima. se separa limfo citele. chiar ºi în cazul în care imunizarea se face cu un antigen cu grad înalt de puritate. 6) Celulele hibridoma pot fi clonate individual ºi fiecare clona produce anticorpi specifici faþa de un singur determinant antigenic. . Fiecare limfocit ºi plasmocitele derivate sintetizeaza molecule omogene de anticorpi. Tehnologia moderna de obþinere a anticorpilor omogeni. denumita hibridoma (hibrid + mieloma) a fost propusa de Köhler ºi Milstein (1975). 2) La momentul adecvat. cu specificitate unica de combinare pentru un singur epitop.oricât de simplu ca structura moleculara. denumiþi anticorpi monoclonali (AMC). animal ul este sângerat ºi se obþine serul imun (antiserul). cât ºi de la celula de mi elom. în cantitaþi variabile de la un organism la altul.cantitatea ºi calitatea anticorpilor faþa de un antigen variaza de la un organism la altul ºi chiar între sângerarile succesive ale aceluiaºi animal. . consta în stimularea repetata.

celulele sale nu detoxifi ca efectul aminopterinei. dar cea mai folosita este linia P3-X63-Ag8. se distribuie în mozaic pe suprafaþa c elulei fuzionate heterocarion. Hibridoamele se obþin din linii speciale de mielom. cu proprietaþi biochimice uniforme. cu celula tumorala de mielom de ºoarece. . sau dupa implantarea materialelor plastice. 1. Tumorile de mielom apar spontan la multe mamifere. Moleculele sintetizate de tumori le de mielom se deosebesc de imunoglobulinele normale.Pentru hibridare sunt disponibile linii celulare de mielom de ºoarece. prin aceea ca nu prezinta specificitate de legare cu antigenul.sunt deficiente pentru sinteza enzimei HGPRT. . un ant agonist al reductazei acidului folic. dupa injectarea intraperitoneala a uleiurilor minerale. parcurge mai multe etape. necesara sintezei acizilor nucle ici. 1% din tumori sunt mieloame. astfel ca celula hibrida v a produce exclusiv molecule de imunoglobulina caracteristice limfocitului B norm al. care au doua particularitaþi mut aþionale: . de ºobolan.nu sintetizeaza propria molecula de imunoglobulina. Obþinerea celulelor de mielom. cu urmatoarele caracteristici: ? este HGPRT-. Mielomul (plasmocitomul) este rezultatul diviziunilor necontrolate ale unui sing ur plasmablast sau ale unui precursor al sau din linia limfocitara B. care nu secreta anticorpi ºi este deficienta p entru hipoxantin-guanozin-fosfo-ribozil-transferaza (HGPRT). Biotehnologia hibridomului de producere a anticorpilor monoclonali se ba zeaza pe fuziunea limfocitului.este tumorigena pentru ºoarece. Nu s-au obþinut mieloame care sa sintetizeze anticorpi cu specificitate de legare faþa de un antigen. Tumorile de mielom se induc experimental la mai multe linii de ºoarece (BALB/c ºi NZB). . Antigenel e membranare specifice ale celor doua celule. Tum orile apar dupa 120-130 de zile ºi se pot menþine prin pasaje seriate la ºoareci din a ceiaºi linie inbred sau prin cultivare in vitro ºi produc cantitaþi suficiente de imun oglobuline pentru analiza biochimica. producatoare de AM C. izolata de la linia BALB/c.91. nemuritoare. blocheaza calea sintezei ADN prin inhibiþia . Etapele obþinerii hibridomului Metodologia obþinerii unei linii celulare hibride. . care se adauga în mediul de creºtere. . iar la om. Baza tehnologiei hibridomului a fost obþinerea une i linii celulare mutante de mielom. Fig.nu sintetizeaza imunoglobulina proprie ºi nu represeaza genele pentru sinteza im unoglobulinei în hibridom.are o eficienþa înalta de clonare in vitro.rin pasaje in vivo sau prin cultivare in vitro. care produc o reacþie inflamatorie cronica. de om. Deoarece sunt deficiente pentru sinteza enzimei HGPRT.are o frecvenþa relativ înalta (1/105-106) de fuziune cu limfocitele de ºoarece. Proliferar ea necontrolata este însoþita de sinteza unor cantitaþi mari de molecule omogene de im unoglobulina. Aminopterina. .

hormoni) sunt slab antigenice. Amestecul de fuziune conþine celule splenice ºi cel ule de mielom nefuzionate. se realizeaza prin imunizare. Obþinerea unei populaþii mari de limfocite B. Procesul fuziunii este stimulat pe mai multe cai. Im unogenitatea lor creºte dupa cuplarea cu hemocianina de Limulus (KLH) sau cu album ina. celule de mielom f uzionate între ele ºi celule hibridom. Antigenul stimuleaza mai multe clone de limfocite. in vivo sau in vitro. F iecare clona de limfocite activate. Antigenele celulare bacteriene sau ale celulei eucariote sunt foarte imunoge ne. Antigenele solubile (polipeptide. celulele cu H GPRT. obþinute prin fuziunea limfocitelor sple nice cu celule de mielom. fara senescenþa. 4. dar cel mai adesea se foloseºte PEG cu gr. 2. calea de administrare) este selectata empiric. prin incubarea în prezenþa antigenului. tipul d e adjuvant. a antigenului slab imunogen. de mare intensitate. ca o consecinþa a tra nsformarii. angajate în sinteza anticorpilor specifici faþa de un anumit epitop.prin fuziune cu celule tumorale de mielom .se realizeaza prin amestecul lor în proporþie de 25 celule splenice/o celula de mielom. de 4000 D. ceea ce impune selecþia celor producatoare de anticorpi cu specificitatea dorita. Cea mai buna sursa de limfocite ramâne splina de ºoarece ºi de ºobolan. G) ºi a timidinei. sunt mai stabile ºi anticorpii pe care îi sintetizeaza fix eaza complementul. dar în special ºoar cele BALB/c.0. 3. Cantitatea de antigen necesara pentru imunizare depinde de imunogenitatea acestu ia. Fuziunea limfocitelor viabile din splina. Numarul ºi varietatea hibridoamelor obþinute este mare. Cea mai utilizata metoda de ?imortalizare? este aceea a fuziunii cu o celula de mielom. rezultate prin fuziunea splenocitelor cu celu . Splina se recolteaza înainte de atingerea titrului maxim al anticorpilor serici. In mediul cu aminopterina. B lastele fuzioneaza mai uºor decât celulele în repaus. sintetizeaza anticorpi specifici faþa de unul din epitopii antigenului. celule splenice fuzionate între ele.nu supravieþuiesc.50 ml P EG 40%.20-0. prin fenomenul expansiu nii clonale. Amestecul de celule se menþine 3 minute în 0. Procedura de imunizare (cantitatea de antigen.5-8. Hibridoamele de ºobolan. Selecþia celulelor de hibridom. Imunizarea. glucide. Scopul ?imortalizarii?este pastrar ea capacitaþii limfocitelor individuale de a secreta un singur tip de AMC.prin transfecþie cu ADN transformant din celulele maligne sau cu ADN al unui onc odnavirus. cu celulele de mielom HGPRT. Cea mai buna imunizare se obþine prin injectare intravenoasa sau intraperiton eala repetata. prin cr eºterea nelimitata în timp. indusa cu celule de mielom. pentru ca mielomul are aceiaºi origine ºi prin hibridare se evita incom patibilitatea CMH.prin infecþie cu un virus transformant ADN . mol. la 370. Fuziunea se realizeaza în scopul ?imortalizarii? celulelor producatoare de anti corpi ºi este esenþa biotehnologiei hibridomului.sintezei purinelor (A. O alternativa a imunizarii este stimularea limfocitelor in vitro. Frecvenþa fuziunii creºte sub acþiunea impulsurilor electr ice scurte. pH 7. obþinute prin dezagregare mecani ca. timp de câteva saptamâni sau luni. Limfocitele sau imortalizat pe trei cai: .

B?.ºi pe mediul selectiv HAT nu supravieþuiesc nici c elulele ca atare. la organisme ale aceleaºi linii genetice ( pentru evitarea fenomenului de incompatibilitate CMH). Dintre sutele de hibridoame clonate. Celulele splenice nefuzionate nu se divid ºi mor dupa câteva zile. sunt imunizate cu un antigen (de exemplu. . b?. separarea celulelor de hibridom ºi eliminarea din amestec. care se divid la f iecare 17-24 de ore. derivate din diviziunea unei singure celule. Clonarea se face prin diseminarea suspensiei celulare diluate.a. unde se multiplica sub forma ascitei ºi produc 1 mg/ml anticorpi specifici. Celulele pot fi injectate în cavitatea peritoneala de ºoarece. nefuzionate sau fuzionate neutilizabile. nici fuzionaþii mielom-mielom. G) pe calea inozi n-monofosfatului ºi astfel blocheaza sinteza acizilor nucleici. Hipoxantina din mediul HAT poate fi convertita la inozin-mo nofosfat. Supravi iesc ºi prolifereaza fuzionaþii am. In acest sco p. Celulele se cultiva în mediu HAT pentru a inhiba creºt erea celulelor de mieloma nefuzionate. 5.le de mielom. Clona este o populaþie de celule identice. la o diluþie adecvata astfel încât. Fiecare celula de hibridom. Animalele. amestecul de celule se cultiva pe mediul selectiv HAT (hipoxantina-aminopteri na-timidina). Selecþia are ca scop. In acest mediu. adica o clona celulara. dm ºi xm. în culturi cu perfuzie continua cu mediu proaspat sau în bioreactoare cu capac itate mare. fiecare godeu sa nu conþina m ai mult decât o celula hibrida. Fiecare antigen conþine un numar de epitopi. cele doua populaþii de celule (m ºi s) sunt puse în amestec. Cea mai simpla tehnica este a cultivarii in vivo ºi consta în inocularea intraperito neala a circa 2 x 106 celule hibridoma. B?. Hibridoamele producatoare de anticorpi cu specificitatea dorita. d). calitate conferita de celulele de mielom. B. genetic stabile. A cþiunea sa selectiva se bazeaza pe urmatoarele condiþii experimentale: a) Aminopterina din mediul HAT blocheaza sinteza purinelor (A. produce o colonie. Pe acest mediu supravieþuiesc ºi se d ivid indefinit. Clonarea se repeta. b) Celulele de mielom sunt HGPRT. conþine anticorpi în proporþie de 50% totalul proteinelor sale. pri n diviziuni succesive. în prezenþa PEG. Timidina poate fi fosforilata la timidin-monofosfat ºi timidin-trifosfat. Prima trea pta în producerea AMC este obþinerea suspensiilor de celule B ºi celule de mielom. bm. ca agent de fuziune. este necesara selectarea celor cu capacitate de sinteza a anticorpilor specifici faþa de antigenul cu care s-a facut imunizarea.devin dependente de surse externe de purine (A. ce lulele HGPRT. de catre enzima HGPRT ºi se formeaza adenozin-monofosfat ºi guanozin-monof osfat. Hibridoamel e se cultiva ºi se determina specificitatea anticorpilor sintetizaþi. de exemplu molecula b conþine epitopii b. Suspensia se repartizeaza în godeurile unei placi pentru cultivarea celulelor.92. Ilustrarea schematica a etapelor producerii anticorpilor monoclonali (AM C). deoarece sunt HGPRT+ (codificata de genomu l splenocitelor) ºi sunt ?nemuritoare?. Ambele enzime (HGPRT ºi TK) se gasesc în splenocitele normale. D. a c elorlalte tipuri celulare. G) ºi de timidina. un mic roorganism care conþine 4 antigene de suprafaþa . In etapa urmatoare. pe medii nutritive agarizate. Clonarea. se cultiva in v itro. Fig.m. b?m. Serul anim alelor imunizate este policlonal ºi conþine anticorpi A. Cele care sint etizeaza anticorpi cu specificitatea necesara se propaga în recipiente mai mari în c are se obþin 1-10 µl/ml. Operaþia de clon are se repeta pentru a garanta o descendenþa omogena. copleºite fiind numeric de celulele de hibridom. c. C. de obicei ºoareci. In procesul de selecþie mor ºi fuzionaþii s . Hibridomul se dezvolta in traabdominal ºi lichidul de ascita care o însoþeºte. b. b?. d e catre enzima TK.s ºi m . ca ºi pentru fuzionaþii mielom x mielom. Mediul selectiv HAT permite supravieþuirea numai a fuzionaþilor mielom x splenocit ºi este inhibitor pentru celulele de mielom. celulele de hibridom. în care splenocitele nefuzionate ºi fuzionaþii splenocit x splenocit mor în 1-2 saptamâni.

deoarece se pot obþine anticorpi specifici produºi d e câte un hibridom. a introdus un concept nou în biologia molecula ra . AMC cu specificitate CD se folosesc pentru a detecta apariþia sau absenþa populaþiilor celulare în timpul stimularii antigenice. Clonele de hibridom se menþin indefinit prin cultivare in vitro sau in vivo. pentru fiecare epitop al unui antigen natural. în scopul producerii AMC. În domeniul cercetarii imunocitochimice*. Hibridomul ofera posibilitatea obþinerii AMC marcaþi. Celulele de hibridom prolifereaza rapid. insulina). prin adaugarea precursorilor m arcaþi radioactiv (marcare interna). creeaza condiþii ca fiecare clona celulara sa secrete a nticorpi cu specificitate unica faþa de un singur epitop al unui antigen. în tehnic ile de biochimie analitica pentru purificarea unor molecule. . Clonarea indivi duala a fiecarui hibridom.Randamentul producerii AMC in vivo este de 100-1000 de ori mai mare decât in vitro .conceptul imortalizarii funcþiilor specifice diferenþiate. ceea ce scurteaza timpul necesar obþineri i AMC. dar presupune modificarea chimica ºi denaturarea parþiala. Avantajele biotehnologiei hibridomului Producerea AMC prin tehnologia hibridomului are un avantaj net faþa de metoda conv enþionala a obþinerii serului imun. De exemplu. inaccesibile investigaþiei cu metodele clasice. Pentru marcarea interna se folosesc elemente radioactive cu perioada de înjumataþire mai lunga decât a I125 : C14. de la ac eiaºi specie. AMC sunt reactivi cu înalta specificitate. în diagnosticul clin ic. utilizat în tehnicile convenþionale. cu pierderea proporþionala a specificitaþii de legare. în farmacologie pentru profilaxia ºi terapia unor infecþii la om ºi animale. Sistemul CD (cluster differentiati on) este definit în întregime pe baza utilizarii AMC ºi cuprinde acum peste 200 de mar keri de suprafaþa. AMC au fost markeri eficienþi pentr u identificarea diferitelor subpopulaþii de limfocite T ºi B. Aplicaþii practice ale AMC AMC reprezinta un reactiv imunochimic bine definit ºi de aceea. AMC marcaþi cu fluoresceina permit evidenþierea moleculelor membranare. ce depaºesc de câteva ori conc entraþia anticorpilor din serul animalelor imunizate. a antigenelor membrana re ale celulelor seriei mieloide ºi monocitare. S35. Marcajul radioactiv intern este net superi or celui cu peroxidaza ºi feritina. AMC se folosesc ca reactivi de mare specificitate în cercetare. Anticorpii marcaþi in situ (în timpul sintezei) o fera un avantaj net în raport cu anticorpii marcaþi dupa purificare (marcare externa ). Obþin erea unor hibrizi dintre celula de mielom de ºoarece ºi un limfocit normal. Hibridoamele produc cantitaþi foarte mari de anticorpi. H3. Marcarea externa cu I125 implica purificarea imunoglobulinelor din antiserul convenþional. Tehnologia hibridomului este un model experimental care poate fi extins ºi la alte categorii de celule care sintetizeaza substanþe utile (interferon. utilizaþi pentru identificarea unor proteine care se gasesc în cantitaþi foarte mici. Anticorpii din lichidul ascitic se purifica prin fracþionare cu sulfat de amoniu sau prin metoda cromatografiei cu schimb de ioni. rezultatele obþinute prin utilizarea lor sunt reproductibile.

Exista AMC specifi ci pentru ambele subunitaþi ºi AMC care recunosc epitopii conformaþionali ai moleculei native. AMC se folosesc pentru identificarea moleculelor neurotransmiþatoare. serurile imune obþinute prin metoda clasica au avut adese ori inconvenientul major al lipsei reproductibilitaþii rezultatelor. iar oncogenele activate codifica proteine intracelulare. adica fixarea ºi histoprepararea pentru a favoriza interacþiunea optima între reactiv ºi molecula þinta a hepatitelor virale B. Imunocitochimia necesita producerea anticorpilor specifici ºi tra tamentul adecvat al þesuturilor. AMC se folosesc pentru a evidenþia diferenþele antigenice minore între diferite variante moleculare. FSH. adica puterea semnalului poate fi marita prin creºterea raportului dintre molecula indicator (anticorpul m arcat) ºi antigen. AFP etc. HCG. a receptoril or sinaptici ºi a enzimelor de biosinteza. 93 Structura fluoresceinei. . toate având în comun lipidul A în structura chimica a LPS.Fig. Datorita specificitaþii lor de legare. ceea ce este un argument în favoarea codificarii antigenelor intracelul are. AMC se folosesc pentru detectarea hormonilor polipeptidici: TSH. a inf ecþiei cu HIV (prin determinarea prezenþei antigenelor în ser) ºi a unor infecþii bacterie ne. În diagnosticul serologic. Hormo nii sunt molecule cu un numar mic de epitopi. În acest scop se utilizeaza AMC marcaþi cu izotopi radioactivi. Clostridium. la un preþ de cost inferior. AMC se folosesc pentru tratamentul rabiei. AMC se folosesc pentru diagnosticul neoplaziilor. inaccesibile sistemului imunitar. dar difera în special prin catenele ß. dar dificultaþile sunt mari pentru ca neurotransmiþatorii sunt antigene sl abe. S-au obþinut AMC faþa de receptorul de acet ilcolina. consecutive driftului an tigenic la virusul influenza A. AMC se folose sc ca reactivi de mare specificitate pentru diagnosticul rabiei pe secþiunile de þes ut nervos al animalelor infectate. Subunitaþile ? ale diferiþilor hormoni sunt foarte asemanatoare. Pentru tratamentul ma joritaþii infecþiilor bacteriene se utilizeaza antibiotice. un fluor ocrom. la un preþ de cost inferio r în raport cu AMC. Sensibilitatea metodei. AMC se folosesc în controlul fertilitaþii: AMC anti-HCG ºi anti-zona pelucida sunt fol osiþi pentru imunizarea pasiva a femeilor fertile. Una din cauze este ca m ajoritatea tumorilor umane îºi au originea în celulele epiteliale ale colonului. Chimioterapia ofera mult mai multe ºanse de succes. D. În scop terapeutic. Pentru diagnostic se folosesc anticorpi marcaþi cu fluoresceina sau metodele E LISA sau RIA. plamânului ºi prostatei. pentru neutralizare a endotoxinelor (LPS) produse de infecþiile cu bacterii Gram negative. consecutive arsurilor. Septicemiile sunt cauzate de o larga varietate de bacterii Gram nega tive. AMC se folosesc în farmacologie. C. Speranþa utilizarii AMC în tratamentul tumorilor s-a naruit. Frecvenþa acestor tumori nu creºte la persoanele imuno supresate. pe baza evidenþierii antigenelor specific-tumorale. o enzima producatoare de culoare prin acþiunea sa asupra substratului speci fic. ori o particula metalica). cu specificitate faþa de CEA. Astfel sau identificat variaþi ile compoziþiei în aminoacizi ale spiculelor glicoproteice. inaccesibile terapiei cu AMC. In scop profilactic se fac imunizari pasive faþa de infecþiile bacteriene care nu beneficiaza de preparate vaccinale ºi sunt rezistente la antibiotice: Pseudomonas. sânului . Anticorpul este marcat cu o molecula generatoare de semnal (de exemplu.

In acest scop sunt necesari AMC cu o afinitate înalta a specificit aþii de legare faþa de antigene specific tumorale. G azdele care nu neutralizeaza agentul infecþios sunt sortite morþii. cu antigenul. sa colonizeze ºi sa se multiplice în þesuturi. în concentraþii foarte mici (IFN). într-un conflict constant. cu scopul eliminarii celulelor maligniz ate ºi a precursorilor ei care poarta oncogena activata. sub forma coloanelor de afinitate imunoabsorbante. AMC se administreaza pentru a realiza o imunosupresie parþia la. p 8 p p MECANISME DE APARARE ANTIINFECÞIOASA Sistemul imunitar a evoluat ºi s-a complexat structural ºi funcþional. In coloana sunt reþinute specific. cu excepþia celulelor stem. AMC sunt imobilizaþi pe sup orturi în coloane solide (imunosorbenþi). *Imunocitochimia este o tehnica de laborator care permite identificarea vizuala a moleculelor þinta în þesuturi ºi celule. care. sunt destinate sa se lege specific de celulele þinta(de exemplu. ricina. AMC se cupleaza cu toxine (difter ica. cel ulele maligne). cu medicamente citostatice sau cu radionuclizi. Astfel se p urifica proteine care se gasesc în amestec. în scopul purificarii proteinel or. Problema heterogenitaþii antigenice a virusurilor ºi bacteriilor patogene este impor tanta nu numai din punct de vedere teoretic. prin interacþiunea specifica a anticorpilor mar caþi. în condiþiile presi unii selective permanente pe care o exercita agenþii infecþioºi. deoarece exista riscul stimularii raspunsului imun fara efic . AMC se folosesc în tehnicile de biochimie analitica. Cele doua forþe opozante s-au modelat reciproc. prin care este trecut amestecul de protein e. prin intermediul situsului de legare a AMC. Me dicamentele utilizate sunt agenþi citotoxici. Structura sistemului imunitar este o re flectare directa a interacþiunilor sale cu diversitatea agenþilor infecþioºi care-l stim uleaza. Receptorilor de grefa li se administreaz a AMC specifici faþa de complexul antigenic membranar CD3.În sistemul hematopoietic ºi imunitar. AMC se folosesc pentru a distruge toate popul aþiile celulare. AMC se folosesc pentru neutralizarea nivelelor toxice ale unor medicamente (digo xina). AMC se folosesc pentru producerea imunotoxinelor (conjugate AMC-medicamente). care sa permita apararea faþa de infecþiile cu agenþi oportuniºti. iar cele care su pravieþuiesc sunt mai bine adaptate sa reziste infecþiilor ulterioare. în cazurile în care imunosu presia chimica (cu ciclosporina) nu reuºeºte. ci este esenþiala pentru aspectul pra ctic al vaccinarii. abrina). AMC se folosesc ca agenþi imunosupresori. moleculele care se leaga cu AMC. În maladiile autoimune. ce tind sa invadeze.

ienþa protectoare. in vivo au o eficie nþa mai scazuta. deoarece o molecula în soluþie poate avea o alta configuraþie a epito pilor decât în ansamblul structural nativ. Evaluarea imunogenitaþii moleculelor structurilor suprafeþei virusurilor ºi bacteriilo r este dificila. ori diminua reactivitatea imunitara. raspunsul imun antiinfecþios es te puþin benefic pentru gazda sau este chiar detrimental. tuberculosis sau cu M. pentru ca structurile de care se lea ga specific nu constituie situsuri critice ale agentului patogen (de exemplu. din diferite cauze: . Efectele lor realizeaza un echilibru compl ex între mecanismele de recunoaºtere ºi neutralizare a antigenelor ºi virulenþa bacteriana . pentru variaþia biochimica a unei structuri. predomina raspunsul imun mediat humoral. limitata la imobilizarea celulelor bacteriene). iar în cazuri mai rare (de exemplu. De cele mai multe ori. prin acþiunea combinat a a anticorpilor ºi a proteinelor complementului. . Infecþia propriu-zisa produce leziuni minime. Imunomodulatorii pot avea efecte asupra limfocitelor T. având ori un efect stimulator (adjuvant). lezarea structurii peretelui bacterian. RASPUNSUL IMUN SPECIFIC ANTIINFECÞIOS Raspunsul imun antibacterian ºi antiviral are atât o componenta humorala cât ºi una celu lara. în funcþie de natura agentului. raspuns ul imun al organismului. uneori. De aceea se numesc molecule imunomodulatoare. .raspunsul imun poate produce leziuni mai puternice ºi mai extinse decât însuºi agentul infecþios. leprae) este preponderent raspunsul imun mediat celular. Consecinþa stimularii unui raspuns imun ineficient poate fi agrav area maladiei infecþioase sau chiar activarea mecanismelor patogenitaþii autoimune. de gradul sau de virulenþa ºi d natura raspunsului imun pe care-l iniþiaza. Structura antigenica a celulei bacteriene Multe molecule bacteriene moduleaza activitatea sistemului imunitar. B ºi asupra macrofagelor .raspunsul imun este orientat faþa de componente moleculare neesenþiale ale agentul ui infecþios. fungic sau a înveliºului viral. care stimuleaza un r aspuns imun protector se numesc situsuri critice sau structuri imunodominante. ci trebuie sa gaseasca soluþia de raspu ns. Stimularea antigenica activeaza un raspuns imun ineficient. Anticorp ii nu au efect neutralizant al infecþiozitaþii. prin mecanisme de semnalizare. similare cu cele produse de citochine. infecþia cu M. la stimularea cu un agent patogen. variabila de la o tulpina la alta. Uneori. Diferenþa deriva din raporturile sale spaþial e cu moleculele vecine. a tât la virusuri cât ºi la bacterii. Ele modifica r aspunsul celulelor imunitare competente. an ticorpii antiflagelari. leziunile consecutive infecþiei cu virusul corio-meningitei limfocitare l a ºoarece ºi liza hepatocitelor infectate cu virusul hepatiei B umane). care in vitro determina aglutinarea. ramâne un domeniu de s tudiu practic nelimitat. Din aceasta cauza. Un raspuns imun eficient (protector) trebuie sa aiba ca rezultat final. Raspunsul imun faþa de diferite antigene ale agenþilor patogeni are grade variate de protecþie antiinfecþioasa. O alta complicaþie este consecinþa faptului ca specificitat ea antigenica a unor molecule este. Raspunsul imun trebuie sa contracareze nu numai di versitatea antigenelor la care este expus. pe suprafaþa agentului infecþios. Prevalenþa unuia sau altuia dintre cele doua compartimente este diferita în fu ncþie de natura agentului infecþios. Componentele structurale antigenice ale unui agent infecþios. dar activarea imunitaþii med iate celular amplifica leziunile tisulare ºi grabeºte evoluþia procesului infecþios (de exemplu. la diferite tulpini de microorgan isme.

ci ºi mobil itatea celulelor. dar se deosebesc prin alte numeroase componente chimice cu semnificaþie antigeni ca. pyogenes (grup A). Daca moleculele imunomodulatoare persista în þesutur i. sau efectorii imunita ri dau reacþii încruciºate cu moleculele self. cu rol de factor de virulenþa. cu efect toxic. Rezultatul este sinteza ant icorpilor cu specificitaþi multiple. Moleculele bacteriene cu rol imunomodulator sunt localizate pe suprafaþa celulei. influenþeaza sistemul de coag ulare sanguina. eficienþa raspunsului imun antibacterian. bacteriile interacþioneaza cu gazda prin modalitaþi d iverse. activator al raspunsului imun înascut. a Fe etc. S-au identificat peste 80 de variante antigenice. depinde de raportul dintre reac tivitatea sistemului imunitar ºi mecanismele de autoprotecþie ale bacteriei. în special a fagocitelor (de exemplu. dintre care. care se deosebeºte de activarea specifica. Alteori. Cea mai cunoscuta este proteina M de la Str. cea mai cunoscuta fiind artrita de adjuvant. menite sa devieze raspunsul imun. Termenii ?LPS? ºi ?endotoxina? sunt frecvent utilizaþi cu acelaºi sens. dar ºi molecule excretate. prin compo nentul sau lipidic. Ele sunt polimeri ai înveliºului. concentraþia ionilor. LPS este componentul princip al al bacteriilor Gram negative. semnificaþie antigeni ca. Multe molecule imunomodulatoare de origine bacteriana au efecte mai generale. pot inhiba migrarea macrof agelor din focarul inflamator). Pe de alt a parte. iar la cealalta. cu efecte patologice autoimune. moleculelor self ale organismului gazda . ca re se extind asupra altor sisteme: ele produc febra. sinteza rapida a anticorpilor poate fi sufi cienta pentru stoparea infecþiei. Moleculele imunomodulatoare modifica nu numai reactivitatea imunitara. Componentele antigenice esenþiale ale membranei externe a bacteriilor Gram negativ e sunt lipopolizaharidele (LPS). care confera specificitate de tip. Numeroasele variaþii structurale ale catenei glucidice determina existenþa unui num ar corespunzator de variante antigenice bacteriene. Cele mai semnificative structuri bacteriene din punct de vedere antigenic sunt c ele parietale: peptidoglicanul din peretele Gram pozitiv ºi Gram negativ. Deºi fara specificitate. Unitatea minima a peptidoglicanului care pastreaza activitatea imunostimulatoare este N-acetil-muramil-L-alanina-D-izoglutamina (muramil dipeptid. uneori. care produc cantitaþi mici de toxine.Imunomodulatorii cu activitate mitogenica. o structura imunodominanta care cuprinde pâna la 40 de unitaþi glucidice. a caror specificitate este conferita de poliza haridul O. suprafaþa bacteriana poseda dete rminanþi antigenici de natura proteica sau polizaharidica. o fracþie sunt specifici faþa de age ntul infecþios. Unele bacterii prezinta determinanþi ant genici asemanatori ca structura chimica. inductori ai raspunsulu i imun. peptidog licolipidele din peretele complex al micobacteriilor ºi structurile parietale ale spirochetelor. induc activarea policlonala a limfoci telor T ºi B. Toate tipurile structurale de perete conþin mureina (peptidoglican) . Proteinele de suprafaþa asociate peretelui celular au. LPS trebuie sa desemneze moleculele purificate. Raspunsul imun specific va fi absent ori nesemnificativ. A II-a clasa de polimeri imunomodulatori sunt acizii teichoici ºi lipoteichoici ai bacteriilor Gram pozitive. Din punct de vedere antigenic. stimuleaza cronic sistemul imunitar. sunt bacteriile care cresc cu o rata îna lta în þesuturi sau în sânge ºi produc septicemii.MDP). eliberate din supraf . La o extremitate sunt cele lipsite de atributul invazivitaþii. Atât comp onenta glucidica cât ºi aminoacizii MDP au funcþie imunomodulatoare. iar termenul de ?endotoxin a? semnifica LPS ºi proteinele asociate din membrana externa.

lipsite de invazivitate (C. în primul rând. Proteus sp. tetani. Bacteriile cu localizare extracelulara induc un raspuns imun mediat humoral. lib ere în supernatant sau legate de perete. Complexul glicolipidic se leaga de peptidoglican. bacteriile cu localizare extracelulara dete . In alcatuirea sa intra glicolipide. Salmonella typhi Pseudomonas sp. C. A II-a modalitate de interacþiune a moleculei LPS cu celulele este indirecta. Peretele celular al micobacteriilor este foarte rezistent la acþiunea factorilor l itici. Este sintetizata de hepatocite ºi are un situs de legare pentru lipidul A. clostrid iile enterice) stimuleaza raspunsul imun humoral antitoxic. legaþi covalent de resturile de arabino-galactan (lipoarabinogalactan) ºi arabinoman an (lipoarabinomanan). diphteriae. unele au localizare facultativ int racelulara. Bacteri i obligat intracelulare Streptococcus sp Mycobacterium tuberculosis Rickettsia Staphylococcus sp M. Variaþia lor biochimica deriva nu numai din schimbarea ordin ii unitaþilor glucidice componente. capabila sa stabileasca legaturi cu lipide le membranare ºi o parte hidrofila. Bacteriile invazive determina infecþii regionale sau generalizate (sistemice). din categoria proteinelor de fa za acuta. din posibilitatea legarii mono zaharidelor de oricare din cei 6 atomi ai hexozei adiacente. paratyphi Bacteroides fragilis Treponema pallidum Haemophilus influenzae Actinomyces sp. leprae Chlamydia Neisseria sp Brucella sp. S. sunt foarte imunogene daca conþin lipide sa u proteine terminale.aþa celulei. prin jumatatea hidrofoba sau se leaga de receptorii membranari prin jumatatea hidrofila. Diferenþele de secvenþa a monozaharidelor genereaza determinanþi antigenici care nu reacþioneaza încruciºat cu anticorpii specifici faþa de un alt determinant cu aceiaºi compoziþie. ceea ce condiþioneaza interacþiunea lor cu celulele orga nismului. ci. prin pu nþi fosfat. In focarul de inflamaþie. formate din resturi de acid micolic. Bacterii cu localizare extracelulara Bacterii facultativ intracelulare. stimulatoare ale raspunsului imun ºi ale reacþiilor de hipersensibilitate. medi ata de proteina care leaga (binding) LPS (LBP). dintre molecula amfifila ºi suprafaþa celulei. Toxinele de natura proteica sunt imunogene ºi stimuleaza raspunsul imun cu efect p rotector. Membrana externa a spirochetelor este bogata în lipide ºi lipopeptide. Escherichia coli Listeria monocytogenes Klebsiella sp. Mo lecula LPS poate fi inserata în membrana celulei. Yersinia sp. Ele au o regiune hidrofoba. O prima modalita te de interacþiune este cea directa. iar altele sunt obligat intracelulare. Molecula de LPS este recunoscuta ºi legata de o glicoproteina plasmatica de 60 kD. Bacteriile toxigene. care poate ramâne în faza apoasa. Act ivarea limfocitelor B este rezultatul cooperarilor celulare macrofag-limfocit Blimfocit Th. LPS sunt molecule amfifile. Polizaharidele capsulare ale unor bacterii patogene Gram pozitive ºi negative. Maj oritatea se multiplica în spaþiile extracelulare.

typhimurium s-au id entificat peste 2000 de variante antigenice. Se cunosc exemple de bacterii patogene care au elaborat mecanisme ce permit variaþia antigenica rapida ºi eficienta. necapsulate sunt mai puþin virulente. In stadiile terminale. Antigenul variant este o pro teina abundenta a membranei externe (VMP = variable major protein). Unul dintre cele mai bine studiate exemple de variaþie antigenica ºi rolul ei în infecþi e. rolul fimbriilor este esenþial pentru ataºarea de celulel e epiteliale. preponderent. Cele mai tipice pentru natura lor imunitara sunt granuloamele care se formeaza în infecþiile cu M. semivariabile ºi hipervariabile. confera o variaþie antigenica extrem de larga. Regiunile hipervariabile determina antigenitatea acestor struc turi ºi tropismul faþa de celulele epiteliale ale tractului urogenital uman. Polizaharidul capsular este repelent pentru fagocite. tuberculosis ºi cu M. agentul patogen invadeaza alte þesuturi ºi capacitatea de aparare este depaºita. în patogeneza gonoreii ºi meningitei . Undele de parazitemie constituie tra satura principala a infecþiei cronice. cu tot atâtea specificitaþi serologice. da naºtere la o subpopulaþie care poarta o VSG modificata biochimic ºi antigenic. este al tripanosomelor africane care produc boala somnului. Rata înalta de mutaþie produc e un numar mare de variante antigenice. iar diversitatea glucidelor din oligozaharidul t erminal. leprae. separate de intervale asimptomatice). numarul mare de paraziþi. cauzate de Neisseria sp. T. ancorate în membrana. componenta a peretelui c elular. dar au avantajul ca nu sunt recunoscute de anticorpii specifici faþa de antigenele capsulare. episoadele febrile semnifica a pariþia ºi multiplicarea unei noi variante antigenice. pyogenes s-au identificat peste 80 de serotipuri diferite. Moleculele de suprafaþa prezinta regiuni bine conservate. confera celule i o capacitate sporita de a se ataºa ºi de a invada celulele epiteliale ale gazdei. Absenþa capsulei. acestea sunt asemana toare oligozaharidelor din moleculele glicoproteice proprii organismului. în care predomina polimorfonuclearele Bacteriile cu localizare intracelulara induc. La spirocheta Borrelia hermsii (agentul febrei recurente. Moleculele de fimbrilina evidenþiaza secvenþe constante. caracterizata prin cri ze febrile. deoarece celulele fagocita re nu au receptori pentru polizaharidele capsulare. La Str. Uneori.rmina formarea abcesului. moare. Ca pacitatea de variaþie rapida a moleculelor de suprafaþa este o trasatura evolutiva c omuna în tot spectrul patogenilor. LPS protejeaza fizic celula bacteriana de acþiunea complementului ºi a fagocitelor. Persistenþa lor în celulele fagocitare are ca rezultat final. deoarece genereaza subpopul aþii care sunt variante antigenice ale unei glicoproteine specifice (VSG ? variant -specific glycoprotein) a suprafeþei celulei. care persista pâna când individul tratat se vin deca. S. N. la Haemophilus influenzae. Mecanisme prin care microorganismele evita apararea gazdei Infecþiozitatea microorganismelor patogene este dependenta de capacitatea lor de a coloniza þesuturile gazdei ºi de a contracara mecanismele de aparare ale gazdei. Astfel. un raspuns imun medi at celular. constituind un strat protector. La. De aceea. ce scapa controlului imediat al raspunsului . Tulpinile variante. ceea c e explica slaba lor imunogenitate. care creºte ºi descreºte. meni ngitidis este capsulata ºi numai fimbriile proemina dincolo de limitele stratului polizaharidic. formarea g ranulomului. În cursul infecþiei. brucei produce o parazitemie. dar nu sunt niciod ata expuse contactului cu sistemul imunitar al gazdei. pierderea fimbriilor inhiba proprietatea de aderenþa. ce rezulta di n mutaþiile punctiforme ale genei ce codifica proteina M. ori netratat.

Daca este lipsit de virulenþa. pentru a se pastra în populaþia se nsibila. Diferenþele proprietaþilor de a derenþa produc manifestari severe. Tulpinile mai virulent e au proprietaþi antigenice ºi de citoaderenþa modificate. inclusiv malarie cerebrala. aceasta varianta noua este recunoscuta de sistemul imunitar. Copiii care depaºesc 5 ani. o cauza majora a morbiditaþii ºi mortalitaþii. virusul va fi eliminat prea rapid de sistemul imunitar al gazdei ºi poate sa dispara prin incapacitatea de a se perpetua. RASPUNSUL IMUN ÎN INFECÞIILE VIRALE Infecþiile virale constituie. Cunoaºterea mecanismelor raspunsului imun antiviral este importanta pentru evaluarea problemelor clinice de fond (de exemplu.imun. d e þesutul cerebral. oreion. în care coexista a tât gazda cât ºi virusul. . da r generarea rapida a noilor VSG împiedica eliminarea infecþiei. Star ea de protecþie persista tot restul vieþii. deºi vac inarea a redus incidenþa infecþiilor severe (polio. Mecanismele de variaþie sunt deosebit de importante pentru succe sul diseminarii unei infecþii în populaþia gazda. dar suficient de flexibil în modularea virulenþei. ceea se înseam na ca sinteza IgG este independenta de celulele T. falciparum prezinta vari aþie antigenica. dinamica raspunsului imun) ºi pentru cautarea unor noi metode de obþinere a vaccinurilor. Ulterior. ceea ce condiþioneaza citoaderenþa. Daca este prea virulent ºi nu poate fi controlat de imunitatea gazdei. independent de IFN. este cauza infecþiilor persistente caracterizate prin unde de parazite mie ºi manifestari clinice specifice malariei. recurenta ºi se caracterizeaza p rintr-un tablou foarte variabil al manifestarilor clinice. Eritrocitele infectate sunt i ngerate de macrofage. Imunitatea specifica se dezvolta lent ºi numai dupa infecþii ample ºi repetate. Interacþiunea virusurilor cu organismele. interacþiunea virusului cu organismul sensibil trebuie sa confere superioritate virusului. Infecþia cu Plasmodium falciparum este persistenta. In perspectiva evolutiva. înca. Capacitatea parazitu lui de a se comuta la diferite VSG duce la epuizarea forþelor de aparare ale gazde i în fazele terminale ale bolii. renal sau hepatic. la copiii sub 5 ani . Diversitatea fenotipica corespunzatoare variaþiei antigenice este o strategie foar te eficienta pentru adaptarea la presiunea selectiva pe care o exercita efectori i raspunsului imun ºi la diversitatea de particularitaþi structurale ºi funcþionale ale þe suturilor gazdei. se consolideaza un raspuns imun protector faþa de infecþia severa. cu diferite specificitaþi de aderenþa. este cauza malariei severe. Generarea conti nua a diferitelor populaþii variante antigenice de paraziþi. care apar în zonele endemice mari. iar modificarile de antigenitate permit parazitului sa persiste ºi sa produca infecþii repetate. Diversitatea antigenica a tulpinilor de Plasmodium este argumentata de miniepide miile de malarie severa. virusul trebuie sa fie virulen t. dar este o imunitate incompleta ºi incapabila sa sterilizeze organismul. este modulata de sistemele de aparare înas cute ºi dobândite. virulenþa virala este diminuata prin mutaþie ºi în acelaºi timp se selecteaza ga zde mai bine adaptate imunitar. cu mortalitate crescuta. Aderenþa eritrocitelor infectate. La pacienþii cu SIDA (care exacerbeaza dramatic evoluþia tuberculo zei sau infecþiile oportuniste). rubeola) ºi a era dicat variola. Moleculele de suprafaþa ale eritrocitelor infectate cu P. rezultând un echilibru fluctuant. malaria nu are o evoluþie mai severa. au imunitate adecvata pentru a controla infecþia. Pentru a se perpetua într-o populaþie. In ariile geografice cu o rata înalta de transmitere a parazitului. Raspunsul imun faþa de antigenele parazitului este mediat de anticorpi (IgG). apar complicaþii severe. rujeola. în condiþiile inocularii continue a sporozoiþi lor de la þânþarii infectaþi. Adeseori. rezultatul poate fi moartea ºi în final dispariþia ga zdei.

cu manifestari patologice secundare. Celulele infectate cu virusuri nude (adeno-. în funcþie de sediul multiplicarii. In stadiul acut al infecþiei. Raspunsul imun primar Mecanismele de aparare nespecifica (interferonul. pot produce leziuni ale celulelor infectate. Pentru virusul febr ei galbene ºi cel rujeolic. nivelul detectabil al anticorpilor persista tot restul vieþii. enterovirusuri) expun pe suprafaþa lor proteine viral e asociate cu moleculele CMH I. cu s inteza anticorpilor. IgA ºi IgG. In ambele cazuri. Alteori. reo-. cât ºi faþa de antigenele prez ntate pe suprafaþa celulei infectate. se stimu leaza raspunsul imun mediat celular(citotoxic) ºi humoral. În funcþie de mecanismul patogenezei. Activarea unuia sau altuia dintre compartimentele imunitaþii. dar atinge valoarea maxima la 2-4 sap tamâni ºi persista saptamâni sau luni. Dupa infecþia virala primara sau dupa administrarea vaccinului inactivat. se disting trei tipuri de virusuri: . iar cele infectate cu virusuri învelite. de rezultatul interacþiunii vi rus-celula (liza sau infecþie persistenta) etc. Antigenele expuse pe suprafaþa virionului sau a celulei infectate. expun glicopro teinele peplosului. Majoritatea manifestarilor clinice care însoþesc infecþiile virale cronice. stimuleaza raspunsul im un celular. deoarece nu vin în contact cu sistemul imunitar. au rol protector nesemnificativ. stimulatoare al e raspunsului imun. Viri onii sau antigenele virale din sânge sau din alte fluide. iar cele prezentate pe suprafaþa celulelor infectate. se sintetizeaza anticorpi din clasele IgM. Antigenele expuse pe suprafaþa celulei infectate. acþiunea celulelor NK. care la rândul sau condiþioneaza manifestarile patologice ale infecþiei.Proteinele virale. sunt imunogene ºi induc un raspuns imun intens în organismul infectat. virus etc. stimuleaza raspunsul imun humo ral. Pentru virusurile care produc infecþii cronice. determina o competiþie între replicarea virala ºi efectorii raspunsului imun. dar rolul protector al imunoglobulin elor este variabil de la un virus la altul. are o dinamica lenta. stimulat de antigenele virale. Sinteza anticorpilor est e indusa de marea majoritate a virusurilor. Antigenele intrinseci ale vi rionului. sunt consecinþa raspuns ului imun al gazdei. Raspunsul imun antiviral este orienta t atât faþa de antigenele exprimate pe suprafaþa virionilor. difera în funcþie de natura virusulu i (nud sau acoperit) ºi de mecanismul maturarii virionilor. raspunsul mucociliar) pot influenþa rezultatul infecþiei. titrul an ticorpilor specifici este abia detectabil. depinde de mai mulþi f actori: de tipul de infecþie (primara sau secundara). anticorpii antiviral i ºi celulele T activate. se numesc antigene protectoare. decât în cazul în care se sintetizeaza în exces ºi se elimina din celula infecta ta. componente ale capsidei ºi peplosului. Virusurile care produc infecþii acute. Dupa infecþia primara sau dupa vaccinarea cu preparatul viral atenuat sau inactiva t. în funcþie de gazda. Raspunsul humoral. inserate în arii limitate ale membranei. Rezultatul este însanatoºirea sau moartea gazdei. scara de timp este mai lunga. Antigenele virale libere sau asociate virionului. cel ula infectata devine þinta mecanismelor de recunoaºtere imunitara. determina formarea compl exelor Ag-Ac. în special cu virusuri care se matureaza prin înmugurire la nivelul membranei.

care condiþioneaza iniþierea procesului inf ecþios. virusul respirator sinc iþial. fagii din seria T-par au un singur situs critic ºi infecþiozitatea lor este anulata de legarea anticorpilor specifici la nivelul fibrelor cozii. in vivo sau in vitro. ca re. La adenovirusuri.virusuri inoculate direct în sânge. este necesara legarea mai multor molecule de anticorpi. Agregarea virionilor este însoþita de diminuarea infecþiozitaþii. lasând o infecþiozitate reziduala. Agregarea virala fiind dependenta de un prag al densitaþii virionilor. Pentru HIV. pentru a infecta viscerele sau sistemul nervos central: virusul poliomielitei. prin traume. De exemplu. denumita situs critic. Anticorpii specific i faþa de situsul de legare al virusului Epstein-Barr de receptorul pentru C3b al limfocitului B. adica pierderea infecþiozitaþii virionilor. care trebuie sa recunoasca o structura esenþiala a virionului. . pox. iar de aici se raspândesc la organele þinta: HIV. Moleculele de anticorpi legate pe suprafaþa virionului învelit formeaza complexe. Rezultatul final este l iza virionilor înveliþi. virusul rabic. Pentru producerea efectului neutra lizant. denumita infecþiozitate reziduala sau persistenta. este neutraliz area. moleculele de anticorpi nu ac opera situsurile critice ale virionilor. rujeolic. Legarea anticor pilor cu virionul se face dupa modelul complementaritaþii spaþiale între epitopii anti genelor suprafeþei virale ºi situsul de combinare al anticorpilor.ºi flavivirusuri). deoarece chiar în caz ul unui mare exces al moleculelor de anticorpi. iar ulterior se disemineaza pe cale sanguina. Un alt efect al interacþiunii anticorpilor cu virionii. situsurile critice sunt capsomerele hexonice ºi fibra pentonica. influenza. limfatica sau axonala. unele particule virale din inter iorul agregatului. virusul hepatitei B. in vitro. enterovirusuri. he rpes simplex. situsul critic este zona prin ca re virionul se ataºeaza de moleculele CD4 ale limfocitului Th. Virionul gripal are situsuri critice multiple: anticorpii anti-HA sunt neutralizanþi. au efect neutralizant. iniþiaza fixarea complementului. înþepatura. Anticorpii specifici faþa de aceste structuri sunt neutralizanþi. iar anticorpii an ti-penton nu diminua infecþiozitatea. ramân în afara contactului cu anticorpii neutralizanþi ºi îºi pastreaza nfecþiozitatea.virusurile care infecteaza mucoasele tractului respirator ºi digestiv ºi ramân la po arta de intrare: rinovirusuri. virusuril e encefalitogene(alfa. au en ergie mica (afinitate) de legare cu situsurile antigenice ale virionilor ºi se dis ociaza uºor. . este agregarea.. Efectul principal al interacþiunii anticorpilor cu particulele virale. iar anticorpii anti-proteina M sunt total in eficienþi. Alteori. este un fenomen care se mani festa numai in vitro. parainfluenza. Fenomenul este dependent de un prag limita a densitaþii virionilor/unitate de volu m. prin muºcatura. al oreionului. Rolul anticorpilor în imunitatea antivirala Cei mai importanþi anticorpi cu rol protector antiviral sunt cei care au specifici tate de combinare faþa de epitopii critici ai suprafeþei virionilor.virusuri care infecteaza ºi se multiplica la nivelul mucoaselor. virusul hepatitei A. In vivo nu se realizeaza niciodata o densitate limita a vi rionilor care sa produca acest efect. Efectul protector al anticorpilor circulanþi este demonstrat pentru infecþiile cu fa . Anticorpii antivirali ce se sintetizeaza în cursul raspunsului imun primar. cei specifici a nti-NA au efect neutralizant minim. în faza fluida.

pr in difuzie (IgG) sau prin administrare artificiala (picatura spray. În cursul infecþiei secundare. având o contribuþie esenþiala la încheierea procesului infecþios. În tractul respirator inferior. Celulele infectate de virus pot fi lizate sub acþiun ea limfocitelor Tc specifice. Absenþa activitaþii ciliare este asociata cu infecþii s evere ale tractului superior. Fig. . Al t mecanism este ?excluderea imuna? (2) ºi se produce când particulele virale sunt le gate de anticorpi.za viremica. Anticorpii ajung în secreþii. în secreþia mucoasa. 1999). comparativ cu IgG circulant. Anticorpii se folosesc pentru profilaxia ºi terapia infecþiilor virale. particulele virale sunt neutralizate (1) de anticorpi. anticorpii se sintetizeaza rapid. iar secreþia mucoasa este în primul rând o bariera mecani ca ce blocheaza adsorbþia virionilor pe membrana celulelor epiteliale. sIgA neutralizea za infecþiozitatea virionilor. Neutralizarea virala poate sa se produca intracelula r (3). Pentru antigenele virale expuse pe suprafaþa celulelor infectate. Excluderea imuna este un mecanism protector foarte important la nivelul mucoasei respiratorii ºi pare a fi dependent nu numai de imunoglobuline. IgG se poate fixa specific de proteinele m embranare codificate de virus ºi mediaza liza celulei (4) dupa fixarea complementu lui sau prin fenomenul ADCC. Antico rpii pot difuza prin mucus pentru a neutraliza virusul progen ºi particulele care trec prin stratul de mucus. care ajung la suprafaþa mucoasei prin transport transepitelial (IgA polimeric). Antic orpii din secreþiile mucoaselor îndeplinesc doua funcþii majore faþa de agenþii patogeni v irali: excluderea imuna ºi neutralizarea infecþiozitaþii virale. Anticorpii sintetiz aþi la nivelul mucoaselor au efect protector. Deºi vaccinurile gripale se administreaza parenteral. Vacci narea orala cu virus polio inactivat are ca scop stimularea imunitaþii mucoasei. este clar ca anticorpii din secreþii (sIgA) au rol major în protecþia antiinfecþioasa. Dupa inoculare. 94. se gasesc concentraþii mari de IgA ºi IgG. Liza celulelor epiteliale uºureaza trecerea efectori lor imunitari în ambele direcþii (dupa Weltzin. Sinteza locala de anticorpi (în special IgA) dupa stimularea virala este relativ independenta de raspunsul imun sistemic. uºurând astfel sarcina celulelor Tc de a e limina celulele infectate. în mare parte. ci ºi de stratul de mucus care acopera epiteliul. D aca au titru crescut. Mecanismele protectoare ale mucoasei tractului respirator. aerosol). IgA din secreþii are rol esenþial în rezistenþa la reinfecþia cu virusurile care se multip lica exclusiv în celulele epiteliale ale mucoaselor digestive ºi respiratorii. faþa de infecþia virala. sugerând importanþa barierei mucoase. Anticorpii reduc încarcatura de virus ºi diminua infecþiozitatea virala. diminua riscul infecþiei virale ºi se foloseºte în tratamentul infecþii lor stabilizate. La suprafaþa bazolater ala a celulelor epiteliale infectate. La nivelul mucoaselor. incluse în mucus ºi îndepartate prin activitate mucociliara. imunitatea antivirala este dependenta . Imunizarea p asiva cu ser imun. în absenþa anticorpilor sistemici. consecinþa fiin d scaderea numarului de celule infectate. Nu se ºtie în ce m asura anticorpii din secreþii sau din sânge protejeaza epiteliul tractului respirato r inferior. sIgA confera o mai buna prote cþie încruciºata faþa de variante antigenice rezultate prin drift antigenic. anticorpii serici (IgM) difuzeaza în mucoase. studiile in vitr o au evidenþiat ca anticorpii antivirali ºi complementul se leaga specific ºi pot sa p roduca citoliza. Protecþia mucoaselor. la titru înalt. în primul rând de IgA. prin difuzia printre celule sau pri n ruperi ale epiteliului. în timpul transportului intracelular al IgA polimeric.

dar nu penetreaza în celulele infectate. IMC precede sinteza anticorpilor în toate infecþiile virale. pot sa previna. Imunizarea pasiva a mucoasei respiratorii poate fi folosita în scop profilactic sa u terapuetic. Complementul pare sa aiba rol în faza timpurie a infe cþiei. boala este adeseori fa tala. Are avantajul ca efectul protector este imediat. când titrul anticorpilor este foarte scazut ºi au afinitate mica. La copiii agama globulinemici. Imunitatea mediata celular (IMC) constituie mecanismul major al apararii specifi ce antivirale. IgA are av antajul de a fi polimeric ºi teoretic. de neutra lizare a virusurilor în faza extracelulara. blocând eventualii receptori disponibi li. celulele Tc sunt esenþiale. erupþia se produce ºi evoluþia infecþiei este nealterata de absenþa anticor pilor. Complexele sunt fagocitate de celule care au receptori pentru C3. produsa de echovirusurile 9 sau 11. în secreþiile tra ctului respirator. imunitatea mediata humoral reprezinta modalitatea tactica. Anticorpii sunt mai eficienþi faþa de infecþiile virale.Complementul poate acoperi complexul Ag-Ac. probabil nu stimuleaza reacþiile inflamat orii. Are o perioada de activitate mai lunga. la pacienþii SIDA. când se admin istreaza profilactic. infecþia produce erupþia tegumentara caracteristica ºi ulterior vi rusul este eliminat. Manifestarile eruptive sunt mediate de celulele T ºi la copiii imunosupresaþi nu se produc. antigenele sunt expuse târziu pe suprafaþa celul ei. chiar în absenþa anticorpilor. are activitate aglutinanta superioara faþa de IgG ºi pentru ca nu fixeaza complementul. Se instaleaza imunitatea de memorie. Complementul poate liza virionii înveliþi. Retravirusurile sunt lizate de complement . dar în special în cazul in fecþiilor citolitice în care virusul se multiplica rapid. I munizarile s-au facut în special cu IgG pentru ca este mai uºor de obþinut. dar activ itatea lor protectoare este neesenþiala pentru controlul multor infecþii primare sau secundare. Anticorpii sunt activi faþa de antigenele virale din umor ile organismului. IMC are rol important în apa . nu au sensibilitat e crescuta faþa de infecþiile virale. Anticorpii se sintetizeaza în raspunsul imun primar ºi secundar antiviral. La copiii cu deficienþa a celulelor T. frecvenþa ºi severitatea infecþiilo r virale cresc semnificativ. Copiii cu agamaglobulinemie înascuta de tip Bruton. la cei leucemici sa u la cei supuºi terapiei imunosupresoare prelungite. rolul protector al anticorpilor este secundar. În concluzie. La copiii normali. Proteinele complementului sunt importante ca mecanism efector humoral faþa de infe cþiile bacteriene. se activeaza raspunsul celulelor Tc. care are activitate maxima la 7-10 zile ºi scade la 2-3 saptamâni dupa infecþie. faþa de infecþiile virale este normala. Imunitatea antivirala mediata celular În ciclul infecþios al multor virusuri. Rolul IMC în protecþia antivirala este elocvent în cazul infecþiei cu virusul rujeolic. Pentru controlul infecþiei virale. deoarece componenta secretoare (CS ) îl protejeaza de acþiunea proteazelor. sa diminueze sau sa vindece infecþile virale. cu excepþia meningitei enterovirale. In aceste cazuri. Apariþia erupþiei este indicatorul evoluþiei favorabile. Dupa infecþia primara sau dupa administrarea vaccinului viral atenu at. iar efectele cola terale sunt rare. Anticorpii administraþi prin imunizare pasiva. dar rezistenþa celor cu deficit al complementului. La pacienþii cu sindrom Di George (cu aplazie timica congenitala).

Limfocitele Tc activate sunt specifice faþa de virusul infectant. înainte de asamblarea virionilor progeni. mediat de celulele Tc de m emorie. . Efectul sau este liza celulelor in fectate ºi are rolul de a limita diseminarea virusului în mediul extracelular. al carei efect este liza celulei înainte de încheierea ciclului de replicare virala. celulele infectate pot sa supravieþuiasca ºi sa elibereze virioni infecþioºi perioade lungi de timp. adica sa poarte pe suprafaþa lor. deoarece se activeaza într-un timp scurt ºi ras punde nevoilor de aparare rapida faþa de infecþiile virale. lizeaza numai celulele infectat e cu acest virus.rarea faþa de infecþiile virale primare. În infecþia secundara. asociata cu moleculele CMH. liza relativ târzie în timpul ciclului de replicare virala es te protectoare numai faþa de virusurile necitocide. celule îmbatrânite sau celule nonself). de identitatea moleculelor CMH. Liza tardiva are efect opus. Controlul infecþiilor virale citocide ºi necitocide de catre celulele Tc. înainte de edificarea rasp unsului imun mediat humoral. IMC se activeaza dupa ce virusul a patruns în celula ºi a ceasta expune pe suprafaþa ei. herpes simple x virus 1. Celulele de memorie pot sa persiste în absenþa antigenului specific. Liza celulelelor infectate cu virusuri citocide este protectoare numai daca se produc e rapid. In focarul inflamator indus de infecþia virala se acu muleaza celule efectoare ale IMC. probabi l datorita stimularii sporadice nespecifice. In contrast. Celul ele care prezinta antigenul ºi cele care îl recunosc trebuie sa fie histocompatibile . dar sunt însoþite de infecþii severe cu virusul varicela zoster. Deficienþele pentru celulele NK sunt rare. Nu lizeaza celulele normale ºi nici celule alogenice infectate cu virusul variolei. structurala sau nestructurala. Celulele NK nu au specificitate faþa de antigen ºi nu produc memorie imunitara. 1996). de citochinele eliberate local în tim pul reacþiilor faþa de antigenele neînrudite. celule transfor mate malign. dar ºi fenomenul de limitare (restricþie) a inte racþiunilor celulei efectoare cu celula þinta. când numai o parte a virionilor s-a asambla t. de oarece favorizeaza diseminarea virusului. molecule CMH I ºi II identice. IMC constituie modalitatea strategica de protecþie antivirala. In ambele cazuri. care ating valoarea maxima la doua zile de la în ceputul replicarii virale. antigene virale. liza tardiva nu diminua diseminarea v irusului. du pa care diminua rapid. Pentru virusurile care produc infecþii p ersistente. Celula infectata este lizata sub acþiunea factorilor litici eliberaþi de limfocitul Tc. înainte de asamblarea virionilor maturi sau în faza de mijloc. Celulele Tc recunosc orice proteina virala. L iza celulei infectate poate sa se produca în faza de eclipsa. Efectorii imunitaþii mediate celular detecteaza celulele a caror suprafaþa este modi ficata din punct de vedere antigenic (celule infectate cu virus. Orice proteina structurala a virionului sau existenta numai în celula infectata (p roteina nestructurala) poate fi prelucrata de celulele infectate sau de celulel e accesorii ale raspunsului imun. De exemplu. Complexele molec ulare devin þinte pentru acþiunea limfocitelor Tc. Fig. citoliza timpurie sau tardiva are efect protector. Zinckernagel ºi Doherty (1974) au demonstrat experimental specificitatea acþiunii li mfocitelor faþa de antigenele virale. 95. deoarece asamblarea s-a încheiat ºi virionii vor fi eliberaþi prin citoliza produsa de efectorii imunitar (dupa Kagi. Celu lele NK se activeaza rapid ºi la 2-3 zile dupa infecþie ating activitatea maxima. Daca celulele Tc nu produc liz a. raspunsul celulelor Tc este rapid. In cazul infecþiei citocide. limf ocitele Tc sensibilizate faþa de virusul variolei. liza este protectoare faþa de infecþia cu virusuri citocide ºi ne citocide. Moleculele nonself prelucrate sunt asociate cu moleculele CMH I (sau CMH II) ºi sunt expuse pe suprafaþa celulei. cu virusul citomegalic.

II. Fagocitele mononucleare (monocitul sanguin. virusurile infecteaza celulele sistemului im unitar: virusul hepatitei B. De aceea. Acesta pare a fi mecanismul de supravieþuire a celulelor infecta te cu virusul coriomeningitei limfocitare (LCM). Neuronii ex prima puþin sau de loc moleculele CMH I ºi reprezinta un situs preferenþial al persist enþei virale. deoarece situsurile antigenice distanþate nu permit legarea celor doua situsuri de combinare ale moleculei de anticorp. care se asociaza cu moleculele CMH I ºi blocheaza transportul lor spre suprafaþa celulei ºi astfel celula infectata care nu exprima molecule CMH I nu este recunoscuta de limfocitele T. macrofagul tisular. cu virusul rujeolei sau cu viru sul hepatitei B. comparativ cu celulele în care ciclul de replicare v irala este litic. expus pe suprafaþa lor. Se considera ca excesul cantitativ de antigene virale determina fenomenul de toleranþa imunitara. prin acþiunea limfocitelor Tc sau NK. Fenomenul se numeºte modulaþie antigenica. influenza. iar virusul rujeolic. herpes. Mecanisme prin care celulele infectate evita efectorii raspunsului imun În mediul extern. Celulele NK lizeaza celulele care au pierdut moleculele CMH ºi astfel au devenit anormale. sub forma unor particule fara genom. ori sa se transmita cât mai eficie nt de la o gazda la alta. prin rat . virusul Epstein-Barr. d evenind astfel inaccesibile celulelor efectoare litice (limfocite Tc. virus ul trebuie sa ramâna cât mai mult în gazda infectata. Celulele infectate persistent exprima o cantitate limitata de an tigene virale pe suprafaþa lor. Fagocit ele mononucleare fagociteaza virionii inoculaþi prin înþepatura. Uneori. Ele lizeaza celulele tapetate cu anticorpi. Adenovirusurile codifica o proteina de 19 kD. diminuând potenþialul reactiv al imunitaþii. Virusul influenza evita efectul neutralizant al anticorpilor specifici. oreion. Anticorpii necitolitici pot masca antigenele virale expuse la suprafaþa celulei. papovavirus. Celulele infectate cu virusuri pot fi lizate prin fenomenul ADCC (antibody depen dent cell citoxicity). Macrofagele au ºi activ itate ADCC. necesara activarii complementului. Celulele infectate persistent manifesta fenomenul de fluctuaþie cantitativa a anti genului viral. asociate memb ranei citoplasmatice. HIV. Pe de alta parte. pentru a se perpetua într-o populaþie de organisme sensibile. rujeola. iar virusul eliberat din celula. Celulele infectate cu virusul rujeolic trec succesiv prin cicluri de dispariþie ºi reapariþie a antigenelor virale. HTLV I. virusurile sunt instabile. efectorii raspunsului imun humoral ºi celular nu sunt totdeauna eficienþi în recunoaºterea ºi eliminarea celulelor infectate c u virus. în timp ce moleculele normale ale celulei nu au variaþii canti tative semnificative. trebuie sa evite contactul cu efectori i raspunsului imun. O celula infectata care expune pe suprafaþa ei un numar mic de situsuri antigenice poate sa scape lizei. virusurile infecteaza celule care nu exprima molecule CMH I. celula dendritic a) au rol important pentru eliminarea virusului dintr-un proces infecþios. v irusul LCM ºi alfavirusurile pot infecta aceste celule. virusul citomegalic. NK). Act ivitatea celulelor NK este stimulata de interferon. datorita sensibilitaþii la factorii de mediu. rubela. Herpesvirusurile infecteaza latent neuronii. În majoritatea infecþiilor persistente. Antigenele virusului hepatitei B se sintetizeaza în mare exces ºi se elimina din hep atocite.Mecanismul interacþiunii celulei NK cu celula infectata nu se cunoaºte. parainfluenza.

inhiba sinteza ARN celular ºi sinteza proteinelor (efect de întrerupere). cu toxinele s ale native sau cu agentul atenuat ºi anatoxinele sale administrate ca vaccin. Multe virusuri sunt rezistente la acþiunea IFN. condiþionata de contactul anterior al organi smului. denumita ºi inductibila. cu agentul infecþios virulent.a înalta de mutaþie a ARN-polimerazei. ale neuraminidazei (NA). Fenomenul variaþiei antigenice li mitate se numeºte drift antigenic. proteina E1 a adenovirusurilor inhiba semnalul indus de IFN ???ß sau ?. Noile variante antigen ice ale HA ºi NA trebuie sa-ºi pastreze funcþia. TIPURILE DE IMUNITATE DOBÂNDITA (ADAPTATIVA) Homeostazia organismului uman ºi animal este asigurata de sisteme complexe de apar are. . Pox virusurile codifica sinteza unor receptori solubili pentru citochine (pentru TNF ºi IL-1).mecanisme de aparare nespecifica sau înascuta. într-un proces infecþios natural. unde se produce co-infecþia cu un virus uman (ce infecteaza rareori pasarile) ºi cu o linie de virus aviar. cât ºi þinta principala a acþiunii lor. în sensul ca. Mecanismele de aparare antiinfecþioasa sunt atât specifice (adaptative. este relativa. Prin imunitate ?naturala? sau înascuta se înþelege rezistenþa unui organism faþa de un age nt infecþios sau faþa de un parazit. N u se poate evalua gradul în care mecanismele de rezistenþa naturala sunt influenþate d upa expunerea la contactul cu agenþii infecþioºi. adica cele care asigura rezistenþa sau imunitatea naturala. ale caror particularitaþi funcþionale au fost definite în primul rând. generând noi variante biochimice ale hemaglutin inei (HA) ºi într-o masura limitata. . ceea ce interfera cu capa citatea celulei de a produce IFN ºi de a raspunde la acþiunea lui. cu caracter individual. Unele dezoxiribovirusuri codifica proteine ce inhiba caile majore de transducere a semnalelor induse de IFN. dar raspunsul imun detectabil sau ch iar subliminal produce modificari ale starii de activitate a sistemului fagocita r mononuclear ºi a celulelor killer. Imun itatea dobândita. Cele doua sisteme de aparare. poate fi învinsa prin agresiunea exercitata de o cantitate mare de agenþi infecþioºi sau de infecþia cu o tulpina deosebit de virulenta. De ex emplu. Un virus care induc e sinteza IFN ºi este foarte sensibil la acþiunea sa inhibitorie nu se poate propaga . reprezentate de sistemul imunitar. specifica ºi nespecifica. în absenþa unui raspuns imun evident. dobândite) cât ºi nespecifice (înascute). în raport cu m odul de acþiune faþa de agenþii infecþioºi. Virusurile contracareaza acþiunea citochinelor.mecanisme de aparare specifica. Organismele dispun de doua categorii de mecani sme de aparare: . Imunitatea dobândita are un caracter specific ºi se defineºte ca o stare de rezistenþa a ntiinfecþioasa. se condiþioneaza reciproc. Evoluþia a favorizat virusurile care contracareaza efectele inhibitorii ale IFN asupra ciclului de replicare virala. adica virionul trebuie sa fie infecþios . dar scapa detectarii de anticorpii preexistenþi. denumiþi virochine. Shiftul antigenic corespunde unei noi variante genetice a virusului influenza ºi e ste rezultatul unei reasortari a genomului. care are loc cel mai probabil la pas ari. Virusurile cu virulenþa înalta. Virusurile sunt atât inductori ai si ntezei interferonilor (IFN). deºi în general es te foarte solida.

aparatul gastrointestinal este imat ur din punct de vedere funcþional ºi digestia proteica nu are loc. In ambele cazuri. Durata starii de imunitate este variabila. canine. pe masura catabolismului anticorpilor de origine mate rna. Trecerea imunoglobulinelor prin filtrul placentar depinde de structura placentei. prin raspunsul imun la stimulul antigenic. provenite din circulaþia materna. rozatoare). Alte infecþii (di fteria. Transferul placentar al imunoglobulinelor este foarte intens la speciile cu placenta hemocoriala (om. maimuþe. oreionul).) confera o protecþie mai puþin solida. Imunitatea transplacentara explica raritatea maladiilor infecþioase la copi i. adica de numarul de straturi celulare ce se interpun într e circulaþia materna ºi cea fetala. variola. Denumirea de vaccin vine vine de la cuvântul latin vaca ºi semnifica originea primu lui preparat pe care E. în funcþie de complexitat ea structurala a barierei placentare ºi diversitatea antigenelor la care a fost ex pus organismul matern. la care stratul endote liului capilar matern lipseºte ºi sângele matern scalda þesutul placentar fetal. dupa o perioada de 3-6 luni copilul devine sensibil faþa de agenþii i nfecþioºi. porcine. varicela. organismul poate face din nou boala într-o forma mai uºoara decât prima îmbolnavire. Imunitatea dobândita artificial activ Imunitatea dobândita artificial activ este consecutiva administrarii vaccinurilor. tusea convulsiva etc. p 8 p p . epiteliul corionic. imunitatea poat e fi dobândita atât activ. Jenner (1798) l-a utilizat pentru controlul variolei. þesutul co njunctiv fetal. al anticorpilor de la mama la fat. astfel încât. Imunoglobulinele din colostru ramân intacte ºi sunt transportate în mediul intern prin celulele epiteli ului intestinal. endoteliul capilar fetal. Imunitatea dobândita natural ºi pasiv asigura noului nascut o stare de nereceptivita te faþa de agenþii infecþioºi pentru care organismul matern este imun.În funcþie de originea ºi modul de instalare. Imunitatea dobândita natural activ se instaleaza dupa trecerea organismului printr -o stare de infecþie aparenta (decelabila clinic) sau inaparenta. Imunitatea dobândita natural pasiv este rezultatul transferului transplacentar ºi pr in secreþia lactata. cu 4 straturi tisulare: endoteliul capilar matern. Tranzitul anticorpilor este restrictiv la specii le de bovine. cât ºi pasiv. Aceasta forma de imunitate este variabila din punct de vedere cantitativ ºi calitativ. Aceasta imunitate scade treptat dupa naºtere. scarlatina. Nou-nas cutul uman primeºte anticorpi materni ºi dupa naºtere. Trecerea prin unele infecþii asigura o protecþie specific a pentru tot restul vieþii (rujeola. care au placenta de tip epiteliocorial. Nou-nascutul este protejat de imunoglo bulinele din colostru. prin colostrul bogat în imunoglob uline. cabaline. în primele luni de viaþa. imunitatea dobândita este de doua tipuri: dobândita pe cale naturala ºi pe cale artificiala. prin transferul de anticorpi exogeni. ast fel încât la o noua expunere(dupa câþiva ani). In primele 24 de ore.

deoarece raspunsul imun se instituie drept cauza ºi mecanism pentru producerea diferitelor maladii (alergii. în maladiile infecþioase vir ale. boli autoimune). Ele pot fi îna scute (primare) sau dobândite (secundare). cu antigenele din polen ºi mai rar dupa contactul cu antigenele corpusculare (hematii de berbec). uneori. o stare de sensibilizare faþa de antigenul r espectiv. In sens ºtiinþific. cunoscute sub denumirea generica de imunodeficienþe. Ele sunt o consecinþa a faptului ca procesul de imunizare dupa contactul prim ar cu antigenul ºi generarea efectorilor imunitari (anticorpi ºi limfocite efectoare ) nu confera totdeauna o stare favorabila. Contactul primar cu antigenul creeaza. denumit Imunopatologie. fungice ºi în maladiile parazitare. fac obiectul de studiu al unui domeniu bine conturat. consecutive reacþiilor Ag-Ac in v ivo. genereaza o categorie speciala de mani festari clinice. hipoergice ºi anergice.REACÞII IMUNITARE IN VIVO De cele mai multe ori. bacteriene. faþa de un antigen. Activarea neadecvata a funcþiei imunitare determina doua categorii de manifestari clinice: a) starile de hipersensibilitate b) maladiile autoimune Diminuarea activitaþii sistemului imunitar. La contactul secundar cu antigenul sensibilizant. dupa contactul cu antigenele (în special moleculare). dupa expunerea secund ara la un antigen. de rezistenþa a organismului. este cel de a lergie (allos. ce rezulta din expunerea la un alergen ºi se distinge prin supraproducþia componentelor imunitare. Reacþiile Ag-Ac in vivo. organism ul raspunde prin starile patologice de hipersensibilitate. Clasificarea starilor de hipersensibilitate . care sta la originea leziunilor tisulare. STARILE (REACÞIILE) DE HIPERSENSIBILITATE Starile de hipersensibilitate sunt reacþii terþiare. reac tivitatea consecutiva transplantului de þesuturi ºi organe. cu o alta ene rgie decât cea fiziologica: reacþiile hiperergice. în special în procesele infecþioase. Imunopatologia studiaza reactivitatea funcþiei imunitare în starile neoplazice. Ambele denumiri se refera la o reactivitate imunitara de inte nsitate anormal crescuta. alergia se defineºte ca o stare de hipersensibilitate. având un rol determinant în eliminarea agenþilor patogeni. activarea funcþiei imunitare a re rol prejudiciant. reacþiile imunitare au o fi nalitate benefica. E chivalentul termenului de hipersensibilitate. Starile de hipersensibilitate sunt consecinþa unui raspuns de intensitate prea mar e sau a unui raspuns imun neadecvat. Uneori. 1. Sensibilizarea este o stare fiziologica daunatoare organismului ºi se ma nifesta. noþiunea de alergie in clude toate manifestarile care decurg din reactivitatea imunitara. În mod curent. cu consecinþe defavorabile pentru organism. în special dupa contactul organismului cu antigene proteice (din ou. defavorabil asupra organismului. folosit în mod curent. din ser). ergon = alta energie). Termenul de alergie a fost introdus de von Pirquet (1906) ºi semnifica o reacþie imu nitara care se exprima cu energie diferita de cea normala.

iar cele de tip IV sunt med iate de celule. maladia serului). pâna la câteva saptamâni. cu severitate varia bila. de la o simpla iritare. lepromina etc. . Nu sunt dependente de fac tori humorali circulanþi ºi de aceea se pot produce ºi într-un þesut nevascularizat. brucelina. fara semne vizibile. pâna la periclitarea vieþii.Starile de hipersensibilitate au fost clasificate în raport cu promptitudinea cu c are se manifesta: . se m nifesta local. pentru ca limfocitele ºi macrofagele sa poata migra spre locul unde a fost injectat antigen ul. Ace ste reacþii sunt mediate de limfocitele T ºi de macrofage. dermatitele de contact.reacþiile de hipersensibilitate subacuta sunt acelea care încep sa se manifeste du pa 1-3 ore de la contactul secundar cu antigenul ºi înceteaza dupa 10-15 ore. cu excepþia celor foarte grave. . Gell ºi Coombs au definit 4 tipuri de reacþii de hipersensibilitate: . Persista un interval de câteva zile.reacþiile de hipersensibilitate necesita stimularea prealabila (sensibilizarea) organismului uman sau animal cu antigenul inductor (alergenul).reacþiile de hipersensibilitate întârziata se evidenþiaza la 1-2 zile dupa contactul s ecundar cu alergenul. mediate de limfocitele T(reacþia la tuberculina. Þesutul suport al reacþiei este diferit de la o specie la alta.reacþii de tip IV: reacþiile de hipersensibilitate întârziata.reacþii de tip I: reacþiile de anafilaxie (anafilaxia generalizata.particularitaþile manifestarilor patologice . Sunt m ediate de IgG sau IgM.reacþii de tip III: reacþiile de hipersensibilitate induse de complexele imune . Dovezi pentru natura imunitara a reacþiilor de hipersensibiltate: . Se declanºeaza în câtev a secunde sau minute de la contactul secundar cu alergenul ºi diminua rapid.reacþii de tip II: reacþii de citotoxicitate mediate de anticorpi . Reacþiile de tip I. Singu ra condiþie este ca þesutul sa fie situat în apropiere de sistemul vascular. ce afecteaza circa 25% din populaþie în þarile dezvoltate. Hipersensibilitatea imediata e ste cea mai raspândita dezordine imunitara la om.între momentul contactului cu doza sensibilizanta ºi momentul administrarii dozei . Reacþiile imediate se desfaºoara în þesuturi vascularizate ºi. dar pot produce ºi efecte sistemice. urt icaria.posibilitatea combaterii. reacþiile de ana filaxie locala. în câteva ore. reacþia de respingere a grefei). de obicei. denumite ºi stari atopice1 : astmul bronºic alergic. Reacþiile de hipersensibilitate imediata ºi întârziata se deosebesc prin urmatoarele tra saturi: . febra de fân. Aproape totdeauna va rezulta distrugerea ce lulei þinta.reacþiile de hipersensibilitate imediata au o dinamica rapida. . Este cea mai frecventa maladie c ronica. II ºi III sunt mediate de anticorpi.dinamica desfaºurarii în timp . reacþia Arthus. .mecanismul inducerii (humoral sau celular) .

cu greutate mica. în veninul insectelor sau în prod use alimentare. Alergenele sunt un set de antigene. stimulatoare ale sintezei de IgE. din praful animalel or de casa. releva ca organismul uman vine în contact cu circa 14000 de substanþe chimice: unele sunt substanþe alimentare. se disting: . dar devin alergene dupa cuplarea lor cu macromoleculele ti sulare. Greutatea moleculara nu depaºeºte 50 kD. .reacþiile de hipersensibilitate imediata se transfera prin ser de la un organism hipersensibil la unul sanatos. Fig.organismele sensibilizate prezinta un raspuns imun de tip humoral sau celular. Starea de hipersensibilitate este mediata de efectorii raspunsului imun. denumite ºi reacþii anafilactice au cea mai mare frecvenþa ºi se manifesta foarte diferit. de 500-1000 D. cât º organului þinta al reactivitaþii. Toate medicamentele în stare nativa. atât în ceea ce priveºte intensitatea. de frecvenþa expunerii ºi de caracteristicile moleculare ale alergenului. fiind adaugate în pr ocesul industrial al prelucrarii. Pentru ca reacþia de hipersensibilitate sa se mani feste. de doza. 115. Haptenele sunt molecule organice sau anorganice. cu specificitate antigenica modificata ºi adeseor i alergic. Natura lor chimica este foarte heterogena. O categorie larga o formeaza substanþele poluant e. Intre antigenul sensibilizant. El e se gasesc în polenul unor plante.alergene ingerate . Intensitatea reacþiilor de hipersensibilitate este dependenta de calea de patrunde re în organism. insuficienta pentru a fi antigene. In raport cu calea de patrundere a alergenelor. Un alergen inhalat poate d . altele sunt ingerate odata cu alimentele. . cu rol de haptene. Din punct de vedere chimic. organismul devine sensibil la declanºarea starii de hipersensibilitate. în praful de casa. haptenele alergice sunt substanþe de uz farmaceutic . Reprezentare schematica a particularitaþilor de evoluþie a celor patru tip uri de reacþii de hipersensibilitate. Dupa acest interval. cel declanºator ºi starea de hipersensibilitate este o rel aþie specifica. rezul ta un conjugat haptena-proteina. serul trebuie sa se injecteze într-un þesut vascularizat. din fungi. pentru sinteza efector ilor reacþiei (anticorpi) sau pentru expansiunea clonelor de limfocite. dar ºi derivaþii lor de degradare parþia la pot sa se comporte ca haptene ºi sa devina alergene. alergenele se clasifica în funcþie de calea de patrunde re în organism. care da reacþie serologica încruciºata cu alergenul inductor. Cel mai adesea. Reacþiile de hipersen sibilitate întârziata se transfera prin intermediul limfocitelor viabile.alergene inhalate . deoarece moleculele mai mari nu strabat membranele mucoase ale tractului respirator. Dupa legarea covalenta ireversibila cu proteinele serice.declanºatoare este necesara o perioada de timp (5-10 zile).alergene inoculate Alergenele inhalate sunt glicoproteine din polen. De cele mai multe ori. Reacþiile de hipersensibilitate imediata de tip I Reacþiile de hipersensibilitate de tip I. Declanºatorii Antigenele care induc manifestarile reacþiilor anafilactice se numesc alergene. Un studiu german recent. alergenele sunt glicoproteine ºi polizaharide de or igine vegetala sau animala sau molecule mici. numai la contactul cu acelaºi alergen care a creat starea de sensibilizare sau cu un antigen înrudit.

Polenul este. faþa de un alergen din pole n precipita o diversitate de alergene polenice. Compozitae. în seminþele de Arachys hypogea (alun de pamânt) etc. Serul imun de iepure. polenul ºi spo rii mari sunt depozitate în nazofaringe ºi sunt asociate cu manifestari locale. dobândesc accesul la þesuturile limfoide ale gazdei. în cantitate de circa 5 ori mai mare decât granulele de polen. Ele produc cantitaþi mult mai mari de polen decât plantele entomofile ºi în per ioada înfloririi îl elibereaza în atmosfera. intoleranþa dispare dupa trei ani. orz). Reacþiile alergice la alergenele fungice apar la 30 de minute de la expunere. colicile abdominale. Alergia la lapt ele de vaca ºi la peºte este mai frecventa la populaþiile care consuma cantitaþi mari al e acestor produse. Aspergil lus.prin endocitoza de catre celulele intestinale absorbante. Vârsta manifestarilor este variabila: dupa primele zile de viaþa(faþa de laptele de vaca). diareea. în faina unor cereale (grâu. ci reºe. Cele mai comune manifestari sunt voma. cea mai importanta sursa de alerge ne. la 6-8 ore dupa ingestie. la polul bazal. oua ºi peºt e. a u evidenþiat ca unele antigene intacte ºi fragmente de antigene particulate din tubu l digestiv. în interiorul carora se produce digestia materialului endocita t. altele sunt perene (praful de casa). dar produc mai puþine stari alergice. In regiunile temperate. în seminþele de Glycine max (soia). Sporii fungilor se gasesc în aer. unde reacþiile alergice tind sa se manifeste sub forma de astm.etermina simptome respiratorii: rinita. Bariera mucoasei gastrointestinale este expusa la un grup heterogen de an tigene. Fagaceae produc po len alergic. naza le ºi/sau oculare. Reacþiile toxice nu au substrat imunologic. prin dializa. Unele alergene sunt sezoniere (polen). Crizele se produc numai în prezenþa al ergenului. urmate de cereale. ciocolata. Micotoxinele au greutate moleculara mica (sub 1 kD) ºi pot fi eliminate din extra ctele de alergene fungice. Alergiile sunt pr oduse de sporii a peste 80 de genuri de fungi: Alternaria. pâna la doi ani. Cele mai multe particule inhalate (mai mari de 10 µm). iar cele toxice. Toate polenurile alergice provin de la plante polenizate de vânt (ane mofile). ca de exemplu. Cantitaþile de alergene care patrund pe cale respiratorie. Starile de hipo. în cail e inferioare. stimuleaza raspunsul imun al gazdei. astm. în special la persoan ele cu deficit al sintezei de IgA. Experienþele cu molecule marcate cu peroxidaza de hrean sau cu feritina. denumite generic ?febra de fân?. sunt foarte mici: sub 1 µg/an. la nivelul mucoaselor dige stive. din punct de vedere cantitativ. de la câteva minute. uleiul de ficat de peºte. izolata în stare pura. la polul luminal. Antigenele ce ajung în contact cu structurile l imfoide ale mucoaselor. Alergenele alimentare traverseaza lumenul intestinal. Betulaceae. Alergenele din polen sunt glicoproteine înr udite chimic ºi dau reacþii încruciºate. La copii. numarul s porilor fungici este maxim în timpul verii ºi scade în sezonul rece. Plantele din familiile Gramineae. Penetrarea antigenelor la nivelul tractului digestiv se face pe doua cai: . pâna la 1-2 ore dupa ingestie. Alergenele ingerate se gasesc în compoziþia unor alimente: în ou. capºuni. Spor ii fungici difera ca dimensiuni ºi determina reacþii alergice ale tractului respirat or superior ºi inferior. Particulele mai mici de 10 µm (dar în special cele mai mici de 5 µm) sunt antrenate cu curentul de aer inspirat. Se formeaza fagosomi. laptele de vaca ºi soia sunt cauzele majore ale reacþiilor alergice. Singura substanþa alergica de origine fungica. este peni cilina. ce apar într-un in terval variabil.sau aclorhidrie favorizeaza tranzitul proteinelor prin . dar cantitaþi mici ramân nedigerate ºi sunt exocitate în spaþiul extracelular. Penicillium. La 90% din cazuri.

mucoasa intestinala. Legarea covalenta a celor doua molecule se numeºte haptenare. dar ºi al te medicamente se cupleaza cu diferite proteine serice. hialuronidaza. penicilinele de semisinteza (benzil-penicilina. conferindu-le imunogenitate. dopamina ºi norepinefrina ºi un peptid care produce degranularea mastocitelor. adeseori activeaza raspunsul imun al organismului receptor. Acest e celule funcþioneaza ca adevarate ?sonde de antigen?. De ex emplu. prin mecanismul pinocitoz ei. pot cauza o var ietate de dezordini imunitare.haptenarea indirecta a moleculelor membranare sau libere.patrunderea antigenelor alimentare la nivelul celulelor epiteliale M. Veninul de albina conþine fosfataza acida. ce acope ra placile Peyer. . Alergenele din venin sunt diferite f orme ale fosfolipazei A. în câteva minute dupa tratament. cefalosporinele). totuºi celulele M reprezinta poarta de intrare pentru microorganismele patogene. Se descriu doua tipuri de haptenare: . Uneori. Celula poate lega m ii de haptene ß-lactamice. sub acþiunea compuºilor chimici cu reactivitate nativa (intrinseca). au microvili scu rþi. Mulþi di abetici trataþi cu insulina de origine animala sau cu insulina sintetizata în celule reprogramate prin metodele ingineriei genice. de proteine plasmatice sau membranare. Se stimuleaza astfel raspunsul imu n local. dar le transfera macrofagelor din foliculii subiacenþi. deoarece acþioneaza ca haptene care se cupleaza cu diferite proteine tisulare. Circa 30% din numarul total de celule ale ficatului au capacitatea de a fagocita ºi epureaza sângele adus de ven a porta din teritoriul digestiv. Antigenele inoculate sunt proteine din veninul de insecte. se leaga covalen t prin gruparea ?NH2. în special Hymenoptere (albina. dupa inj ectare la om. administraþi în scop terapeutic sau diagnostic. unde se gasesc limfocite ºi macrofage. ajungând la cea de a II-a bariera m ajora de protecþie faþa de antigene. de structurile limfoide ale mucoaselor ºi trec în mediul intern. dar au capacitatea de a endocita antigene luminale. care este ficatul. Serurile imune obþinute pe diferite specii de animale (heteroantiseruri). de o m acromolecula. care în stare nativa sunt puþin reactive sa u areactive. au aratat ca acestea sunt transportate din lumenul intestinal ºi ajung în spaþiul subiacent celu lelor M. foarte numeroase în regiunea distala a intestinului subþire. Ele sunt acoperite de un strat subþire de mucus. nu sunt anihilate local. adica au capacitatea de a îng loba antigenele derivate în special din microorganisme ºi într-o masura mai mica. formând conjugate cu funcþie de alergene. cu derivaþii rezultaþi d in catabolizarea parþiala a unor molecule. viespe). conþin lizosomi ºi nu degradeaza antigenele pe care le pinociteaza. Deºi au evoluat ca o modalitate strategica protectoare faþa de antigenele luminale. Circa 10% din moleculele de penicilina injectata. anti gene de origine alimentara. Studiile electrono-optice cu molecule marcate cu peroxidaza de hrean. Structurile limfoide asociate mucoaselor constituie prima bariera de pr otecþie faþa de antigenele tractului digestiv. . . Agenþii farmacologici. cantitaþile relativ mari de ant igene de origine bacteriana ºi alimentara. Celulele M reprezinta un sistem de avertizare timpurie pentru sistemul imunitar al organismului. Legarea covalenta a unu i medicament ori a unui metabolit reactiv derivat prin metabolizarea lui.haptenarea directa a celulelor (a moleculelor membranare) ºi a moleculelor extra celulare. c are la acest nivel îºi dobândesc accesul la þesuturile subiacente mucoasei. inductoare a raspunsulu i imun specific. Celulele M sunt diferenþiate. sintetizeaza anticorpi anti-insul ina. care conþine 7-10 antigene. creeaza un conjugat haptena-macromolecula.

a = inel ß-lactamic b = inel tiazolidinic Dupa fisiunea inelului ß-lactamic rezulta gruparea peniciloil. penicilina poate cauza o reacþie anafilactica de tip I. creºterea numarului eozinofilelor în sânge. Se pro duce haptenarea moleculelor în cursul sintezei (haptenare interna) ºi pot fi expuse ca antigene pe suprafaþa celulei. riscul alergiei faþa de o alta clasa de compuºi farmacologici creºte de 9 ori. In vivo. în spec ial antiinfecþioase. precipitare sau de fixare a complementului. Daca reacþia de hipersensibilitate imediata este localizata în mucoasa nazala ºi în conj unctiva oculara. Daca reacþia de hipersensibilitate imediata este localizata în bronhii. induse de medicamente. stranut. Reacþiile de hipersensibili tate de tip 1 se datoreaza sintezei anticorpilor citofili. Metaboliþii reactivi pot fi secretaþi în spaþiul extracelular ºi se leaga cu proteine extr acelulare. IgG. se manif esta variat: anafilaxie. Titrul IgE seric poate sa creasca sau sa ramâna scazut. Circa 10% dintre adulþi sunt alergici faþa de o clasa de compuºi ºi intra în catego ria celor cu risc crescut faþa de alþi compuºi farmacologici. de cele mai multe ori. mucoasa linguala. Mediatorii reacþiei de hipersensibilitate imediata de tip I Reacþiile de hipersensibilitate imediata de tip 1 se datoreaza sintezei unor izoti puri de anticorpi cu proprietaþi particulare. De exemplu. principalul inducto r al reacþiilor anafilactice la om. cheratinocite (ºi în alte celule) ºi poate crea int ermediari reactivi ce formeaza legaturi covalente cu molecule carrier. anticorpii sunt convenþionali ºi citofili. la un organism sensibil. . congestie nazala . anticorpi i convenþionali se combina cu antigenul ºi îl neutralizeaza. manifestarea clinica este astmul alergic. Din punct de vedere funcþional. Daca un individ manifesta fenomene alergice faþa de un compus a ntimicrobian. cu proprietaþi funcþional e particulare. Unii indivizi sunt predispuºi la reacþiile alergice faþa de diverse medicamente. lacrimare. Unele substanþe pot produce mai mult de un tip de reacþie. urticarie. simptomele includ rinoree. Uneori. dezordini funcþionale de tip III cu co mplexe imune sau o reacþie de hipersensibilitate întârziata. caracterizat prin scurtarea ºi îngreunarea respiraþiei. Reacþiile de hipersensibilitate apar. o anemie hemol itica datorata reacþiei citotoxice de tip II. Reacþiile de hipersensibilitate imediata de tip 1. Anticorpii convenþionali (Ig A. IgM) din ser se detecteaza in vitro. tractul gastrointestinal.Metabolizarea are loc în hepatocite. catabolismul medicamentelor este concomitent cu sinteza proteica. plamân. prin rea cþia de aglutinare. mucoase. angioedem. în þesuturile bogate în mas tocite: tegument.

reaginele majore sunt IgE ºi IgG4. prelucrat ºi prezentat în asociaþie cu molecule le CMH II. În stare legata. IgE se sintetizeaza local. splina . macrofage. Celulele mediatoare ale reacþiilor de hipersensibilitate imediata sunt în primul rând mastocitele ºi bazofilele. Ambele izotipuri se sintetizeaza dupa imunizari naturale. rinichi. este fagocitat de macrofage. limfocitele B se transforma în plasmocite ce sintetizeaza IgE. IgE nu traverseaza bariera placentara. iar titrul seric creºte de 1000 de ori. Mastoci tele sunt celule mononucleate ºi au doua localizari principale: . IgE este protejat de atacul proteazelor. neutrofilelor. . aproape t otdeauna se sintetizeaza IgE. Anticorpii citofili declanºatori ai reacþiilor de hipersensibilitate imediata se num esc reagine. IgE este termolabil (se inactiveaza la 56o. Mastocitele se gasesc în zonele cele mai vascularizate (eminenþa mediana. La indivizii atopici (cu predispoziþie genetica pentru mani festarea reacþiilor alergice). dar nivel ul normal al IgE nu exclude starea alergica. Deºi IgE liber (din ser) are timpul de înjumataþire de doua zile. penetreaza pelicula de mucus ºi celulele ep iteliale. glanda p ineala. sinteza IgE este supresata de limfocitele Ts. iar IgG4 este termostabil. precipitare sau de fixa re a complementului. Sub acþiunea stimulatoare a IL-2. Sângele transporta IgE la masocitele tisulare din tot organismul. la poarta de intrare a antigen ului. Sinteza lor se face dupa mecanismul clasic: dupa ce alergenul vine în contact cu m ucoasele (respiratorie sau digestiva). a i celulelor endoteliului vascular. La om. dar pot patrunde în focarul inflamator. ai celulelor epiteliale alveolare pulmonare. Limfocitele Th sintetizeaza IL-2 care produce expans iunea clonala a limfocitelor B.Anticorpii citofili au proprietatea de a se fixa pe suprafaþa unor celule care au receptori pentru regiunea Fc ºi în primul rând pe mastocite. Bazofilele sunt celule circulante. tim p de 30 de minute). iar concent raþia de IgE seric variaza între 17-450 ng/ml. meninge) ºi controleaza circulaþia sângelui ºi permeabilitatea vaselor SNC. IgE fixat pe cel ule reprezinta o proporþie importanta din IgE total.002% din totalul cantitaþii de imunoglobuline serice. adica 0. . Nu produc reacþii secundare de aglutinare. eozinof ile. eliberata din mastocite. dator ita afinitaþii foarte înalte a receptorilor lor pentru Fc al IgE. La persoanele normale. deoarece produc modificari ale reactivitaþii tisulare: maresc permeab ilitatea vasculara prin intermediul histaminei. în structurile limfoide. Neur onii histaminergici sunt limitaþi exclusiv la nivelul nucleului tuberomamilar din hipotalamusul posterior. limfocitelor Th. în plasmocitele din corionul mucoasei. Colateralele axonale se proiecteaza în toate zonele corte xului. Timpul de înjumataþi re este de doua zile. Excesul de IgE trece în circulaþie ºi se le aga pe receptorii pentru Fc ? de mare afinitate ai bazofilelor. IgE fixat pe suprafaþa celulelor este foarte stabil. sistemul histaminergic central controleaza activitatea întregului c reier. În creierul uman sunt doua surse de histamina: mastocitele ºi neuronii histamiergici . în special în jurul vaselor sanguine din ficat. dupa contactul cu o doza mica de alergen. Nivelul seri c crescut al IgE este o modalitate de diagnostic al starilor alergice. dar ºi pe bazofile. Mastocitele ramân sensibilizate luni de zile.în mucoasele digestive ºi cea respiratorie.în þesutul conjunctiv. Astfel.

anafilatoxinele C3a ºi C5a . Serotonina s-a izolat iniþial din ser (tonina din ser). de anti corpii anti-receptor care se fixeaza direct pe recep-torul pentru Fc ?. cutanat. neuronii his taminergici ai SNC reprezinta o sursa nemastocitara de histamina. de anticorpii bivalenþi care recunosc determinanþii izo-tipici ai regiunii Fc a IgE. care s-a sintetizat dupa conta ctul primar cu antigenul). Ele conþin media tori preformaþi. celule sanguine. La om. de anticorpii anti-idiotipici ai regiunii Fab ai IgE. deoa-rece nu realizeaza legarea încruciºata a receptorilor (dupa Roitt. . Mastocitele umane nu conþin serotonina. celulele sistemului imunitar. Histamina acþion eaza asupra unei varietaþi largi de tipuri celulare: celule musculare netede.alergenul specific sau unul înrudit cu cel inductor al sintezei IgE. exocrine. ce reprezinta pâna la 40% din volumul celular.diferite lectine . H3. histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea histidinei. celule endocrine. ocular.anticorpi anti-IgE. Aceasta poate fi realizata de legarea antigenului de IgE fixat pe recept orii pentru Fc ?. Serotonina (5-hidroxi-triptamina) se formeaza prin decarboxilarea moleculei de t riptofan hidroxilat. Alþi factori activatori ai mastocitelor sunt: . Efectele variate se produc prin receptori distincþi: H1.peptidele bacteriene ce conþin formil-metionina . reacþie catalizata de h istidin-decarboxilaza (o enzima citoplasmatica) ºi este depozitata în granule. În citoplasma bazofilelor ºi mastocitelor. Antigenele ºi anticorpii monovalenþi nu acti veaza mastocitele. cerebral. de receptorii pentru Fc ? ai mastocitelor locale. Mastocitele conþin histamina (amina tisulara). la microscopul electronic se observa gran ule electrono-dense. O cel ula umana conþine 2-3 pg de histamina. Histamina este larg distribuita în þesuturile organismului uman. Faza I a este legarea anticorpilor citofili (IgE. detectata iniþial în tegument. H2. anticorpi anti-idiotipici. fapt care explica alergia determinata de stimularea sis temului nervos . Fig. cei mai importanþi fiind aminele biogene (histamina ºi serotonina). 1993). de dimer ii bivalenþi de IgE obþinuþi cu agenþi chimici de polime-rizare sau de lectinele care se leaga de resturile glu-cidice ale IgE. neur oni. bronºic. In vivo. Activarea masto-citelor este mediata de legarea încruciºata a recep-torulu i Fc ?. anticorpi anti-receptor Fc ?. Produce ede m ºi are rol important în reacþiile anafilactice. deoarece are efect vasoconstrictor. Histidina Histamina Serotonina (5-hidroxi-triptamina) Mecanismul celular ºi molecular al reacþiilor de hipersensibilitate imediata de tip I Reacþiile de hipersensibilitate imediata de tip 1 se desfaºoara în mai multe stadii.Localizarea strategica a mastocitelor se coreleaza cu alterarile patologice care se produc la nivel vascular gastrointestinal. .neuropeptide endogene. 116.

agenþi fizici (de exemplu. Triptaza (prezenta în mastocite. Prelu crarea antigenului se face la nivelul mucoaselor. Mastocitele conþin SOD ºi peroxidaza. Alþi stimuli activatori ai mastocitelor. Astfel. ACTH sintetic) act iveaza mastocitele pe o cale directa. A ctivarea se datoreaza legarii încruciºate a doua situsuri Fab. printr-o molecula de alergen. Reexpunerea la alergen declanºea za degranularea mastocitelor ºi producerea mediatorilor ce determina simptome aler gice (dupa Mirakian. Inducerea ºi mecanismele efectoare ale hipersensibilitaþii de tip I. Degranularea activeaza o lipaza care mobilizeaza acidul arachidonic din membrana mastocitului. Degranularea mastocitelor este precedata de influxul masiv de Ca2+. proteoglicani (heparina. C5a sau su bstanþele medica-mentoase (ionoforii de Ca2+. Fig. condroitin-sulfatul). carboxipeptidaza). proteaze neutre(triptaza. iar chimaza stimuleaza secreþia mucoasei bronºice. morfina. Mastocitele au ºi receptori pentru Fc ?. G ranulele pline cu mediatori preformaþi. Anafilatoxinele C3a. Fig. pe calea lipo oxigenazei se sintetizeaza leucotriene. Con A). Mastocitu l este singura sursa endogena de heparina la om ºi la rozatoare. Heparina este proteoglicanul predominant în mastocitele pulmonare umane. fuzioneaza cu membrana externa ºi elibereaza conþinutul: histamina. Prin metabolizarea acestuia se sintetizeaza mediatori noi ai reacþi ei de hipersensibilitate imediata. membrana granulelor fuzioneaza cu membrana citoplasmatica ºi elibereaza conþin utul. Eliberarea mediatorilor preformaþi . 117. 1998). În faza a II-a se produce activarea mastocitelor ºi degranularea lor. Heparina are efec t anticoagulant. 118. Toate aceste substanþe induc patrun-derea Ca 2+ în mastocit. care leaga IgG cu afinitate mult mai mica. declanºatoare a fenome-nelor biochimice care duc la degranularea ºi e liberarea mediatorilor. codeina.diferite medicamente. Stimulul activator al mastocitelor este transmis prin receptorii pentru IgE. din acidul arachidonic.heparina Moleculele de IgE pot fi legate încruciºat de lectine (PHA. care conþin cantitaþi mari de lectine.histamina . Dupa legarea încruciºata a receptorilor pentru Fc ?. Astfel se explica urticaria produsa d e capºuni ºi cireºe. prin asocierea l or cu resturile glucidice ale regiunii Fc. migreaza la periferia celulei. Alergenul declanºator trebuie sa fie multivalent pentru a lega încruciºat doua molecul e de IgE fixate pe celula efectoare. dar absenta în bazofile) produce constricþia muºchilor netezi ai bronhiilor.triptaza . iar pe calea ciclooxigenazei se formeaza . Proteoglicanii din granulele mastocitelor au rol în împachetarea mediatorilor prefor maþi în granule. temperatura scazuta) .activeaza C3 . c himaza..

Histamina produce constricþia celulelor endoteliale ºi creºte perme abilitatea vaselor mici. la una sau la ambe le extremitaþi. În faza a III-a se sintetizeaza alþi mediatori. Alþi mediatori ai fazei a II-a sunt chininele. Chininele au efect vasodilatator ºi maresc permeabilitatea capilara. pot sa se produc a în doua faze: ? faza timpurie. datorita eliberarii mediatorilor preformaþi. histamina produce dilatarea vaselor periferice ºi rezultatul este s caderea brutala a tensiunii arteriale. Ele se formeaza din chininogenul pl asmatic ºi sunt polipeptide mici: ? metionilchinina (Met-Lys-Arg-(Pro)2-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) ? bradichinina(Arg-(Pro)2-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) ? calidina (lisil-bradichinina): Lys-Arg-(Pro)2-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg. LB4. În etapa a II-a. producând edem. . Reacþiile de hipersensibilitate imediata pot sa se produca la orice organism al un ei specii ºi se numesc reacþii anafilactice sau se manifesta numai la anumiþi indivizi predispuºi genetic ºi se numesc atopii (stari atopice). Exemple de reacþii de hipersensibilitate de tip I Prima reacþie de hipersensibilitate imediata a fost descrisa de Prausnitz ºi Kustner . Prin constricþia celulelor e ndoteliale ºi creºterea permeabilitaþii capilare. care întreþin în timp diferitele efecte in iþiate de mediatorii eliberaþi din mastocite. LD4. Leucotrienele (LC4. LE4) determina contracþia de durata a muºchilor netezi . Acelaºi efect îl are serotonina. ªocul hipotensiv este una din manifestarile dramatice ale anafilaxiei generalizate. edem al mucoaselor ºi stimularea secreþiei lor. În prima etapa.prostaglandine ºi tromboxan. ca raspuns la mediatorii fazei timpurii. care se desfaºoara în câteva minute. ? faza tardiva se produce la 3-4 ore dupa expunerea la alergen. inclusiv alergia respiratorie. acþiunea histaminei consta în contracþia muºchilor netezi ai tractului res pirator ºi digestiv. se produce edemul tisular. Chininogenul este alcatuit din 11 aminoacizi ºi (acid sialic)n. prin efectul chimiotactic faþa de celule le sanguine: ECF (eozinofil-chemotactic factor) determina afluxul de eozinofile NCF (neutrofil-chemotactic factor) PAF (factorul activator al plachetelor). datorita infiltr atului celular. Efectele mediatorilor mastocitari Manifestarile reacþiilor alergice. Este o ?-globulina (2 mg/ml ser).

urticarie. Daca alergenul este injectat intravenos. cât ºi locale. Instalarea starii de ºoc este ac celerata de injectarea intravenoasa a dozei secundare. veninul insectelor (albina. an imalul devine sensibil la ºocul anafilactic ºi are sensibilitate maxima la 21 de zil e. Raspunsul anafilactic este prompt ºi ma nifestarile încep în primele zeci de secunde: piloerecþie dorsala. dureri de cap. aloseru ri. Administrate în doze mari. sunt asociate cu un niv el scazut al histaminei plasmatice (sub 1 ng/ml). Reacþiile anafilactice generalizate la om se manifesta în primul rând faþa de alimente ºi se exteriorizeaza prin urticarie generalizata. cianoza . Clinic. este declanºata ºi de alþi factori: penicilina. extractele produc moar tea imediata a câinelui. ªocul vascular se datoreaza ieºirii plasmei în spaþiu extravascular. hipotensiune. congestia ficatului. care poate duce la ºoc vascular hipotensiv ºi asfixie sec undara prin constricþie bronºica ºi laringiana. pierderea reflexelor de micþiune ºi de fecaþie. în decurs de 3-4 minute. Anafilaxia generalizata (sistemica) este forma cea mai grava a hipersensibilitaþii imediate. dar dozele mici sunt suportate. atât generalizate. indusa numai în condiþii experimentale la animalele de laborator. Raspunsul sistemic cu reacþii tegumentare generalizate. este tegumentul . str anut. adica are loc o anafilaxie generalizata. prurit. convulsie. Reacþiile cuta nate medii. Muºchii netezi bronºici ai cobaiului sunt foarte sensibi li la histamina ºi bronhoconstricþia fatala este caracteristica anafilaxiei la aceas ta specie. recuperarea funcþionala se poate face într-o ora. termenul de anafilaxie semnifica sindromul care rezulta din eliberarea unor mediatori prefo rmaþi ºi generaþi de novo în mastocite. O i njecþie secundara la câteva saptamâni mai târziu. angioedem. Prima reacþie de anafilaxie generalizata a fost descrisa la câine. heteroseruri. edem laringian. agitaþie motorie. Mult timp s-a considerat ca anafilaxia generalizata este o manifestar e patologica. raspunsul este sistemic. Daca sfârºitul nu este letal.Reacþiile anafilactice (ana = opus. Anafilaxia generalizata la om. La autopsie se observa ed emul mucoasei intestinale. datorita ºocului toxic. bronhoconstricþie. cu eritem. M anifestarile clinice ale reacþiilor de hipersensibilitate sunt dependente de calea de patrundere a alergenului ºi de cantitatea de histamina eliberata. este asociat cu creºterea con centraþiei plasmatice a histaminei peste nivelul de baza. Daca alergenul este injectat în piele. Doza declanºatoare a ºocului este mai mare. Tabloul acestor modificari patologi ce se succede în câteva minute. Richét ºi Port ier studiau biologia meduzelor ºi toxicitatea extractelor apoase ºi glicerinate din celenterate. rezultând scaderea volumului sanguin. ºoc hipotensiv. cianozarea mucoaselor. tuse zgomotoasa. În 1902. dispnee severa. Urticaria afecteaza 15-23% din po pulaþie Suportul manifestarilor patologice care însoþesc aceste reacþii. phylaxis = protecþie) se caracterizeaza printr-o dinamica exploziva a manifestarilor. tulburari gastrointestinal e. Scaderea debitului cardiac d uce la hipoxie ºi acidifierea mediului intern. care determina o stare opusa celei de protecþie. tahicardie. aritmie cardiaca. antrenând ºi insuficienþa respiratorie. asupra mamiferelor. La cobai. Sensibilitatea alergica a pacienþilor variaza în limita a circa 1/1000. atât la om cât ºi la animale se produc ambele tipuri de reacþii anafilactice. cu paralizia muºchilor respiratori ºi ºocul fatal. viespe) ºi se manifesta prin urticar ie generalizata. reacþia este limitata la locul injecþiei ºi se nu meºte anafilaxie cutanata. a þesutului pulmonar. Intensitatea manifestarilor este dependenta de gradul de sensibi litate. însoþita de eritem (urticarie). hipotensiune medie. blocaj respirator. produce o reacþie anafilactica generaliz ata. spasmul muºchilor bronºici. edem laringian. Reacþia ampla care pericli . La 8 zile dupa injectarea dozei sensibilizante. moarte. aritmie cardiaca. anafilaxia se induce prin injectarea intravenoasa a unei doze mici (1m g) de albumina serica bovina. In r ealitate.

teaza viaþa. inexplicabile. Anticorpii anti-penicilina aparþin izotipurilor IgE ºi IgG4 ºi se gasesc chiar în serul persoanelor netratate cu penicilina. care se adauga în hrana animalelor. Daca rinita are caracter sezonier sau este dependenta de condiþiile de mediu. dupa o expunere minimala. iar astmul bronºic. edemul mucoasei nazale ºi se creþia apoasa abundenta. limitate la om. Reacþiile atopice au un tablou clinic mai simplu ºi se produc atunci când reacþia alerge nului cu anticorpii specifici are loc pe suprafaþa unei mucoase sau în epiteliul teg umentar. la poarta de intrare. de 1 2 ng/ml. 1998). Rea cþia este declanºata de penicilina nativa sau de derivaþii rezultaþi din degradarea ei ( acidul peniciloic. cu ur matoarele manifestari: eritemul conjunctivei oculare. cu conjunctiva oculara ºi determina o stare de sensibilizare a aparatului re spirator. Inervaþia simpatica este vasoconstrict oare ºi diminua fluxul sanguin. Rinita alergica sau febra de fân este forma cea mai simpla a atopiei ºi se manifesta prin secreþie abundenta a glandelor epiteliului nazal. Probabil ca sinteza lor a fost indusa de penicilina din carne. ca stimulator a l creºterii. Rinita alergica perena se datoreaza contactului cu praful de casa ºi de animale. Originea penicilinei este în masa miceliana d e la fabricile de antibiotice. apro ape sigur are caracter alergic. Hipersensibilitatea imediata la penicilina produce circa 500 decese/an/glob. Umplerea cu sânge a acestui þesut produce congestia mucoasei. în care albumi na este un marker mult mai stabil decât mediatorii din categoria citochinelor. stop cardiac ºi respirator. In pr imul rând. histamina are efect vasodilatator asupra vaselor periferice. Exista situaþii grave. o planta care raspândeºte o cantitate mare de polen (10 0 kg/planta/an). 119. Mecanismul rinitei alergice este diferit de al altor manifestari alergice. dar concentraþia plasmatica a histamine i nu se modifica. declanºeaza reacþia alergica. în praful de ca sa(ce conþine alergene de acarieni). cu scaderea presiunii vasculare. Starile atopice se manifesta la 10-20% di n populaþie. Reacþii atopice. acidul penicilenic). De ac . sub forme variate. e dem ºi transudarea lichida. Inflamaþia nazala se datoreaza transudarii. În al II-lea rând. Intensitatea simptomelor depinde de nivelul cantitativ al expunerii la polen. Grauncioarele de polen vin în contact cu mucoasa nazala ºi respirat orie. Reexpunerea la polen în sezonul urmator. conferite de þesutul venos erectil. stranut. cu crize a mple. se degranuleaza. exista diferenþe funcþionale între mastocitele mucoaselor ºi ale þesutului conju ctiv. La om. da r ºi de reactivitatea organismului. Mecanismul rinitei alergice (dupa Frankland. manifestarile rinitei sunt dependente de particularitaþile unice al e vascularizaþiei nazale. Cele doua forme extreme de manifestari alergi ce sunt determinate de alergenele inhalate. care se gasesc în polen. Fig. fibrilaþie ventriculara. Mediatorii mastocitari produc o hiperemie a mucoasei nazale. este asociata cu nivelul crescut al histaminei. prin con tracþia muºchilor cailor respiratorii. spasmul muºchilor bronºici . Curgerea sângelui este controlata de fibrele nervoase vegetative. iar du pa stimularea alergenica. Mastocitele mucoasei nazale(denumite MCT) conþin histamina ºi triptaza. Foarte raspândite sunt alerg iile la polenul de Ambrozia. cu hipotensiune severa. Termenul de atopie defineºte starile de hipersensibilitate imediata cu substrat ereditar. Variaþiile volumului san guin din þesutul venos erectil regleaza rezistenþa tractului nazal la coloana de aer . în parul animalelor. iar tonusul simpatic are activitate ciclica. Alergenele inhalate produc manifestari locale.

5. fr igul). însoþite uneori de tulburari digestive (colici a bdominale. Urticaria este acuta sau cronica. ulei de peºte. acidul nicotinic ºi esterii sai din alimente. din guma de mes tecat. Limfocitele TCD4 au rol esenþial în patogeneza astmului. de ordinul orelor. cu limfocite. diaree). de celulele epiteliale ale mucoasei ºi de celulele dendritice. sulfiþi. cu infiltrarea intensa a mucoasei bronºice. Unii astmatici alergici dezvolta raspunsul de faza tardiva. cu o prevalenþa crescânda a morbiditaþii ºi mortalitaþii în ultim doua decenii. Astmul bronºic alergic are determinism multifactorial. M ecanismele ei nu se cunosc. Pacienþii cu astm alergic au o concentraþie de IgE de 6 ori mai mare decât ast maticii nealergici. In plamânul astmatic. 6. Alergiile la alimente formeaza o categorie de stari atopice foarte comune la cop ii ºi se manifesta faþa de alergene din lapte. acidul ben zoic. o boala inflam atorie. Manifestarile reacþiilor alergice la alimente pot fi locale sau ge neralizate. consta în raspunsul bronhospas tic ºi faza tardiva. creºterea tonusului muºchilo r netezi ºi îngustarea cailor respiratorii. eozinofile ºi mastocite. iar faza tardiva (obstrucþi e nazala ampla prin hiperreactivitate ºi anosmie) este dependenta de bazofile. cu descuamarea epiteliului. Nu toate urticariile tegumentare sunt determinate de reacþii alergice. de leucotriene ºi prostaglandine. prelucrat ºi prezentat de ma crofagul alveolar. Cea cronica se manifesta prin apariþia zilnica s . din ºampoane. care includ ob strucþia cailor aeriene ºi hiperreactivitatea cailor aeriene. în parenchimul pulmonar. la 3-6 ore dupa stim ularea cu alergenul. Faza primara a rinitei (stranut. Raspunsul rapid se caracterizeaza prin edemul mucoasei. Aceºtia stimuleaza eliberarea factorilor chimici inductori ai urticariei. ceea ce confirma relaþia dintre concentraþia IgE ºi starea patolog ica. Simptomele sunt arsura. 13. obstrucþie nazala) este dependenta de hi stamina din mastocite. dar efectele se manifesta asupra endoteliului vascul ar. ce consta în raspunsul inflamator. consecutive expunerii la alergen. oua. acidul sorbic. pruritul. indivizii at opici sintetizeaza IgE. poate sa persiste câteva zile. Urticaria n eimuna de contact poate fi declanºata de agenþi chimici (salicilaþi. subiecþii vor manifesta reacþii alergice respira torii. asociata cu degranularea mastocitelor. îngroºarea sub mucoasei. se desfaºoa ra în doua faze: faza timpurie. care. este o maladie cronica i nflamatorie a plamânului. o varianta complexa a reacþiilor atopice. hiperplazia celulelor mucoase. Evenimentele reacþiei alergice. mucoasa nazala are o perioada de repaus la fiecare 2-4 ore. dar ºi a neutrofilelor ºi limfoci telor din sânge. este asociat cu migrarea eozinofilelor. Limfocitele Th-2 secreta IL-4. Raspuns ul tardiv. iar caile nazal e se pot obtura alternativ. capºuni. caile aeriene ale astmaticilor se caracterizeaza prin inflam aþie cronica. alergenul este înglobat. din unguente) sau de agenþi fizici (traumatisme. Aceste modificari se asociaza cu manifestarile clinice. 9. Expunerea secundara la alergene iniþiaza raspunsul imun hu moral. stimulatoare ale sintezei de IgE . M anifestarile astmatice imediate sunt dependente de eliberarea histaminei din mas tocite. Structural. usturimea. atopia (predispoziþia genetic a de a sintetiza IgE ca raspuns la aeroalergenele comune) fiind cel mai comun fa ctor predispozant. de ordinul minutelor. 10. din parfum. ciocolata. în primul rând. Astmul alergic.eea. portocale. c ireºe. La vârsta adulta. Deºi s-a considerat ca este o boala a muºchilor netezi ai cailor resp iratorii. edemul ºi eritemul. rinoree. Dupa expuneri repetate la doze mici de alergene. Reacþiile alergice locale se caracterizeaza prin erupþii urticariene (pustule eritem atoase) la nivelul mucoasei bucale. în absenþa terapiei. în ultima decada s-a acceptat ca astmul este.

. este gradul înalt de variabilitate biochimica a alergenelor. 1998). limbii. as tm. Urticaria implica dermul superficia l. . . rinita. g lucide. e fortul major s-a orientat în direcþia clonarii alergenelor de importanþa clinica major . pentru un interval de cel puþin 6 sap tamâni. dar poate fi afectata orice zona corporala. astm. De aceea. Lichidul vezic ulelor eruptive este infiltrat cu limfocite ºi PMNN. edemul se extinde subcutan sau submucos ºi leziunil e pustulare sunt mai mari ºi pot sa dureze 72 de ore. Iata principalele cauze: . Testarea starilor atopice Pentru prevenirea accidentelor provocate de reacþiile de hipersensibilitate imedia ta. Plasma paraseºte patul vascular ºi determina formarea pustulei tegu mentare pruriginoase. angioedem (Girard. În manifestarile cu angioedem.histamina se gaseºte în cantitaþi mari în unele alimente ºi activeaza mediatorii specifi ci ai reacþiilor alergice. enzime glicolitice. În toate cazurile de urticarie. Erupþia tegumentara dispare la 24-48 ore. imuna sau neimuna. se testeaza eventualele m anifestari de hipersensibilitate. produc dureri de cap. .aspirina induce astm. . . urticarie. cauzata de stimuli fizici.glutamatul monosodic (agent de aromatizare) produce astm. Extractele fungice conþin proteine. bioxidul de sulf ºi metabisulfiþii (conservanþi) produc simptom e ale tractului gastrointestinal. alergene minore ºi proteine irelevante. iar cantitatea de alergen specific. Pseudoalergii. de la un lot la altul.feniletilamina produce migrena.benzoatul de origine alimentara ºi din acidul benzoic produce astm ºi rinita. cu cantitaþi variabile de alergene m ajore. . ºocul a nafilactic) apar adeseori din cauze nealergice. O problema esenþiala pentru diagnosticul ºi tratamentul alergiilor. enzime proteolitice. în cantitaþi variabile. înconjurata de o zona de culoare roºie intensa. înainte de administrarea unor medicamente. Extractele sunt amestecuri complexe. variaza de la câteva procente pâna la 50% din proteina totala. din cele m ai multe extracte comerciale.histidina din alimente este precursorul histaminei.tiramina de origine alimentara determina dureri de cap pulsatile ºi hipertensiun e. însoþite de prurit. Preparatele de alergene sunt foarte heterogene. Numarul lor depaºeºte pe acela al al ergiilor. Leziunea cutanata eruptiva este datorata creºterii permeabilitaþii capilarelor ºi dila tarii venulelor. fara urme în cazul reacþiilor acute sau persista mai multe zile la cele c ronice. distrug vitaminele B. pleoapelor. pe tegument apar leziuni eritem atoase (macule) ºi edematoase.bisulfitul de sodiu. în clinica.au aproape zilnica a leziunilor tegumentare. . Se manifesta la nivelul buze lor.coloranþii alimentari (în special culoarea galbena) produc astm ºi alte reacþii alergi ce. Simptomele clinice ale alergiilor (urticarie.

medicamentelor. Multe alergene. prin terapie medicamentoasa ºi prin imunoterapie. Combaterea starilor de hipersensibilitate imediata de tip I se face prin evitare a alergenelor. se prezinta într-o multitudine d e izoforme naturale.alergenul (de exemplu. Unii cercetatori apreciaza ca majoritatea indivizilor raspund la un n umar limitat de epitopi ai oricarui alergen. Leziunile locale ale r eacþiei de hipersensibilitate imediata se reproduc prin injectarea unei cantitaþi mi ci de histamina. se poate blo ca creºterea permeabilitaþii vasculare. Disponibilitatea preparatelor antigenice omogene. De aceea se considera ca un numar m ic de alergene (circa 40) ar putea sa fie suficiente pentru a identifica majorit atea indivizilor alergici. penicilina) se fixeaza pe suportul inert (dextran). de catre limfocitelor T ºi B ºi. în special cele de natura proteica. asupra terapiei dezordinilor alergice. înconjurata de o zona mai extinsa de eritem. vasodilataþia. Existenþa numeroaselor izoforme ale aceleiaºi molecule de alergen. anticorpii d e la diferiþi pacienþi alergici. pr in apariþia la locul injectarii. . c u puritate ºi activitate biologica definite. prin masurarea cantitaþi i de IgG radioactiv legat specific. a unei reacþii inflamatorii pruriginoase. ramâne cel mai bun criteriu d e diagnostic.a. Masurile de evitare a alergenelor sunt ideale pentru prevenirea reacþiilor: evitar ea alimentelor. combaterea mucegaiului din încaperile lo cuite. dar va cr ea altele. as ociata cu grade diferite de recunoaºtere a epitopilor sai. Testele cutanate constau în injectarea subcutana a alergenelor la diferite diluþii.se adauga ser imun de iepure. contracþia muºchilor bronhiilor ºi a mucoasei gastrointestinale. Ele sunt rezultatul variaþiei alelice a numeroaselor proteine vegetale ºi fungice. cu grade diferite de sensibilitate. pentru diagnostic. cauzând edemul localizat. este probabil. dar au propri etaþi distincte de combinare cu anticorpii sau de activare a clonelor de limfocite T specifice. anti-IgE uman. care conþine IgG marcat radioactiv. Rinita alergica necesita terapie antihistaminica lo cala. Teofilina(o metilxant . Astfel. Ca dovada. Inlocuirea acestor a lergene cu cele clonate.se masoara indirect cantitatea de IgE fixata pe suport. Reacþia de hipersensibilitate la proteinele sali vei de þânþar are acelaºi aspect. eritem (vasodilataþie) ºi prurit. .proba de ser de cercetat se pune în contact cu alergenul fixat pe suport. leaga numai unele izoforme ale alergenului. Medicamentele antihistaminice au efect antagonic faþa de histamina. Determinarea cantitativa a IgE seric al pacientului. Mastocitele elibereaza histamina în câteva minu te. . va rezolva unele probleme. controlul prafului de casa. La organismul alergic. IgE di n ser se fixeaza pe alergenul imobilizat. Alergenul injectat (sau inoculat) se leaga specific de IgE fixat pe mastocitele din piele. deoarece intra în competiþie cu receptorii pentru histamina ai celulelor þinta. reacþia de hipersensibilitate se manifesta în câteva minute. foarte asemanatoare ca secvenþa a aminoacizilor. Majoritatea alergenelor s-a clonat ºi unele sunt disponibile la un nivel modera t sau chiar înalt de puritate. ca o consecinþa. Preparatele de alergene pentru diagnostic sunt heterogene ºi deriva din surse natu rale care conþin majoritatea sau toate izoformele de alergen. Cromoglicatul de sodiu protejeaza pacienþii astmatici. va avea un impact major asupra diagno sticului ºi probabil. evitarea contactului cu animalele al caror praf este alergic. IgE se dozeaza prin metoda RIA: .

ce se manifesta la persoane cu predispoziþie ereditara.ina) relaxeaza muºchii netezi bronºici. care controleaza raspunsul imun mediat celular ºi humoral. Imunodeficienþele pot fi înascute (primare) sau dobândite (secundare) ºi se datoreaza ma i multor cauze: . din punct de vedere clinic. Locul IgE este luat de IgG care fixeaza alergenul ºi-l împiedica sa stimuleze mastocitele. Astfel. metabolismul purinelor). Rinita alergica. alaturi de studiile experimentale.imunodeficienþele pot surveni ca rezultat al catabolizarii imunoglobulinelor cu . . pâna la plasmocit. . car e se manifesta prin erori ale diferitelor trepte de maturare. 1 Atopia defineºte o stare de hipersensibilitate imediata locala. p 8 p p ImunodeficienÞele Organismele imunodeficitare reprezinta. au contribuit dec isiv la fundamentarea concepþiei actuale cu privire la organizarea ºi funcþionarea sis temului imunitar. apar deficienþele selective ale claselor de imunoglobuline. deoarece între ele exista multiple interdependenþe funcþionale. a evi denþiat faptul ca cele doua compartimente celulare ale sistemului limfoid sunt sem iautonome. Imunoterapia sau hiposensibilizarea consta în administrarea planificata a alergenu lui la un pacient pentru a diminua sinteza IgE. GALT). . Deficienþa poate fi datorata lipsei unor enzime esenþiale pentru metabolismul celule i (de exemplu. cât ºi în privinþa mecanismelor celulare ºi moleculare implicate. astmul bronºic ºi a nafilaxia la veninul de insecte pot raspunde la aceasta terapie. Analiza cazurilor clinice ale indivizilor imunodeficienþi. Consecinþa este absenþa limfocitelor din org anele limfoide ºi din circulaþie. care. blocând reacþia alergica. Maladiile cu substrat imunitar (imunodeficienþele) sunt heterogene. Dupa o creºtere iniþiala a IgE circulant.alteori se produc deleþii ale genelor care codifica unele izotipuri de lanþ greu ( H). care se succed de la celula stem pluripotenta. pâna la celula T matura ºi respectiv. s e produce declinul. în doze gradat crescânde. adevarate ?e xperienþe ale naturii?.pot fi rezultatul unor defecte genetice intrinsece ale celulelor limfoide.imunodeficienþele pot fi rezultatul perturbarii mecanismelor reglatoare ale celu lelor Th ºi Ts. . Alergenul este injectat saptamânal.imunodeficienþele se pot datora slabei dezvoltarii a mediului necesar diferenþieri i ºi maturarii celulelor limfoide (timus. atât în expresia l or imunologica-clinica.

iar IgM are concentraþia de 1/100 din valorile nor male. determinate de tirozin-kinaza nefuncþionala. Imunitat ea mediata humoral este normala. Dupa vârsta de 5-6 luni. prin admi nistrarea intravenoasa a gamaglobulinelor. hipogama. Pacienþii sunt lipsiþi de reactivitate a imunitara mediata humoral. cât ºi cel humoral. IgM ºi IgG. În mod normal limfocitele B rep rezinta 5-18% din totalul limfocitelor circulante. cantitativ. faþa de bacteriile intracelulare sau faþa de infecþia fungica cu Pneumocysti s carinii. Daca supravieþuiesc. IgA sau ale IgM ºi IgA. deoarece în aceasta perioada imunoglobulinele materne asi gura protecþia antiinfecþioasa. Sindromul Di George este consecinþa hipoplaziei sau ageneziei timice. timusul exista sub forma glandelor ectopice. Vaccinurile virale atenua te sunt bine suportate ºi nu produc infecþii clinice. odata cu descrierea agamaglobulinemiei ºi hipogamaglobulinemiei infantile sex-lincata. atât celular. Bruton (1952). Pacienþii au reactivitate normala a imunitaþii mediate celular: testul hipersensibil itaþii întârziate la tuberculina este pozitiv. cu excepþia hepatitei B (care evolueaza rapid spre ciroza) ºi a celor cu ent erovirusuri. Circa 50% din imunodeficienþe se datoreaza sintezei deficitare a anticorpilor. serul pacienþilor nu releva fracþia gamaglobulinica. Imunodeficienþa severa combinata (scid) se caracterizeaza prin deficitul ambelor c ompartimente ale imunitaþii. Deficienþa se datoreaza abs . Maladia afecteaza baieþii ºi se transmite prin cromosomul X. limiteaza infecþiile virale. Pacienþii ramân asimptomati ci în primele luni de viaþa. reflectata în valorile normale ale concentaþiei imu noglobulinelor. Agama-. Adeseori. Disgamaglobulinemiile selective se caracterizeaza prin incapacitatea sintezei un ui anumit izotip imunoglobulinic. Limfocitele T au valori numerice normale. In cursul vi eþii embrionare se produce o perturbare a dezvoltarii structurilor derivate din pe rechile a 3-a ºi a 4-a de pungi faringiene. la câþiva ani. In þesuturile limfoide lipsesc plasmocitele. codificata de gena mutanta. pacienþii manifesta sensibilitate înalta faþa de infecþ e virale. deºi celulele limfoide ºi imunoglobulinele sunt normale sub aspect numeric ºi res pectiv. influenzae. Agenezia timica este însoþita de absenþa par atiroidelor ºi de aceea. sau chiar datorita pierderii imunoglobulinelor din sânge ºi din sec reþii.1%). resping alogregele. Lipseºte IgA. pacienþii devin foarte sensibil i la infecþiile tegumentare cu bacterii piogene ºi la infecþii ale tractului respirato r cu streptococi. prezinta alte simptome: hipocalcemie. Timusul este foarte redus ca dimensiuni sau chiar lipseºte la 1/3 dintre pacienþi. dar lipsesc ºi hemaglutininele ? ºi ß. iniþial. Se cunosc deficienþe selective ale IgM. La elect roforeza. 18% sunt deficie nþe ale fagocitelor ºi 2% sunt deficienþe ale proteinelor complementului. Absenþa limfocitelor B mature se datoreaza defectelor de maturare. meningococi. Deficienþele IgA se asociaza cu o frecvenþa crescuta a infecþiilor tractului digestiv ºi respirator. IgA ºi IgG.ºi disgamaglobulinemiile selective se amelioreaza net. proporþia l or este foarte mica (mai puþin de 0. Imunodeficienþele înnascute Imunodeficienþele înnascute (primare) au fost descoperite de O. 10% sunt imunodeficienþe celulare. H. 20% sunt imunodeficienþe combinate. dar la aceºti pacienþi. iar foli culii limfoizi nu se formeaza nici dupa stimularea antigenica repetata.o rata excesiva. iar deficienþele sintezei IgG ºi IgM se însoþesc cu creºterea sensibilitaþii f de infecþiile tegumentare cu bacterii piogene: Streptococcus. IgG are concentraþia de 1/10 (1 mg/ml faþa de 10 mg/ml). mal formaþii cardiace. Staphylococcus. pacienþii.

ciclofosfamida ºi azatioprina. care interfera cu . Cele mai multe situaþii patologice la acest nivel nu induc hipogamaglobulinemie. al inflamaþiilor ºi în imunosupresia pacienþilor cu transplant de organe. utilizate în tratamentul malignitaþilor. ceea ce sugereaza ca. deprima funcþia imunitara celulara ºi humorala. Pierderea urinara este consecinþa d efectelor renale glomerulare. Seleniul este important pentru f uncþia celulelor T. dar turnover-ul este rapid. Creºterea ratei catabolismului poate sa con duca la o deficienþa selectiva a unei clase de imunoglobuline.enþei celulelor stem de origine a limfocitelor. Imunodeficienþe induse de medicamente. unei malignitaþi (limfom) sau datorita creºterii presiunii hidrostatice în ins uficienþa cardiaca severa congestiva. Organ ele limfoide secundare sunt hipoplazice. datorita unei infecþii (de exemplu. Pentru restabilirea funcþiei imunitare se impune transplantul maduvei osoase. Imunodeficienþele dobândite pot fi cauzate de hipercatabolismul imunoglobulinelor. predispune la infecþii. a unor disfuncþii tubulare sau unor defecte combinat e. A II-a cale majora a pierderii majore a imunoglobulinelor este tractul gastroint estinal. Rata sintezei imunoglobulinelor este normala sau crescuta. Unele imunodeficienþe sunt consecutive altor procese patologice. iar timusul este absent. Imunodeficienþe datorate micronutrienþilor. datorate unor cauze patologice care interfera direct sau indirect cu funcþia imunitara. iar IgM ramâne norma l. datorita hipoplaziei generalizate a þesutului reticular hematopoetic. la nivelul tractului urinar sau gastrointestnal. Nivelul seric al IgG scade. datorita pierderii excesive a protein elor la nivel intestinal. dar ºi nivelul seric al imunoglobulinelor. Dilatarea vaselor limfat ice este cauzata de obstrucþia limfatica. Lipsesc imunog lobulinele serice. Cele mai multe medicamente citotoxice ºi imun osupresoare. la nivelul vaselor limfatice. tuberc uloza). iar neutropenia predispune la infecþii cu bacterii Gram negative ºi la infecþii fungic e. C oncentraþiile serice ale imunoglobulinelor reflecta raportul dintre rata sintezei ºi rata catabolismului acestor molecule. Imunodeficienþele dobândite se pot datora pierderii excesive a imunoglobulinelor. Deficienþele glomerulare sunt asociate cu pierderea proprietaþilor de sita ale endot eliului capilarelor glomerulare. Ac easta se caracterizeaza prin dilatarea excesiva a canalelor limfatice ºi este însoþita de pierderea masiva de proteine ºi chiar a limfocitelor. cu excepþia limfangiectaziei intestinale. folosite în tratamentul neoplaziilor. IgG3 ºi IgG4 ramân norma le. Compuºii steroidici utilizaþi în tratamentul maladiei reumatismale. Deficienþa zincului supreseaza funcþia celulelor T ºi predispune la infecþii oportuniste. ce se manifesta pri n hipoproteinemie. Totuºi. B ºi granuloc itele. sunt importanþi ºi alþi factori c are condiþioneaza funcþia filtrului renal. dupa administrare prelungita. Deficienþa fierului creeaza condiþii predisp ozante pentru candidoza mucocutanata cronica. proporþional cu gradul perturbarii funcþiei de sita a endoteliului glomerular. Moleculele imunoglobulinice mici (IgG) trec în ur ina cu o rata superioara faþa de moleculele mari (IgM). în afara greutaþii moleculare. Deficienþa parþiala la copii. Lipsesc limfocitele T. Imunodeficienþele dobândite Imunodeficienþele dobândite (secundare) cuprind diverse maladii. deprima imunitatea mediata celular.

efectorii sistemului imunitar: deficienþa renala sau hepatica are ca efect acumul area substanþelor toxice în organism, cu efect supresor asupra reactivitaþii imunitare . Dezechilibrul endocrin, cu producerea în exces a cortizonului suprarenalian (în mala dia Cushing) este asociat cu imunodeficienþa. Cortizonul lizeaza limfocitele T ºi B circulante ºi diminua monocitele periferice. Starile neoplazice, în special cele care afecteaza sistemul imunocitar, monocitar sau granulocitar induc un deficit al funcþiei imunitare. In maladia Hodgkin ? neop lazia liniei monocitare a ganglionilor limfatici ? se instaleaza deficienþa imunit aþii mediate celular, dar imunitatea humorala este normala. In alte malignitaþi, efe ctele neoplaziei asupra sistemului imunitar, nu s-au putut disocia de efectele p rovocate de caºexie. Mielomul multiplu (tumora plasmocitara localizata în maduva osoasa) este însoþit de sc aderea cantitativa severa a tuturor claselor de imunoglobuline normale ºi de aici, deficienþe ample ale imunitaþii humorale, dar imunitatea celulara ramâne normala.

Imunodeficienþa consecutiva infecþiei cu HIV

Imunodeficienþa consecutiva infecþiei cu virusul HIV este, în esenþa, expresia incapacit aþii organismului uman de a neutraliza virionii, în timpul fazei acute a infecþiei. Du pa contactul primar cu antigenele HIV, organismul se apara prin mecanisme imunit are specifice. Se sintetizeaza anticorpi specifici, la un titru crescut. Testul ELISA pentru diagnosticul infecþiei cu HIV se bazeaza pe detectarea anticorpilor a nti-HIV. Titrul maxim al anticorpilor se coreleaza în timp, cu nivelul viremiei. Imunitatea mediata celular anti-HIV se detecteaza foarte timpuriu dupa infecþie ºi e ste dominata de numarul mare de limfocite TCD8, al caror numar creºte de 10-20 de ori faþa de valorile normale (200-600/?l). Ele manifesta activitate citotoxica spe cifica anti-HIV ºi lizeaza limfocitele infectate, care expun pe suprafaþa lor, prote inele env (SU ºi TM). Limfocitele TCD8 diminua viremia primara, atât prin efect citotoxic direct asupra celulelor în care virusul se replica, cât ºi prin efect represor asupra replicarii vir ale, mediat de citochine. Celulele NK lizeaza celulele infectate prin mecanismul ADCC. Raspunsul imun primar, humoral ºi celular represeaza replicarea virala dupa infecþie . Deºi foarte energic, raspunsul imun primar nu elimina complet virusul ºi nici celu lele infectate. Organismul nu se sterilizeaza deoarece anticorpii specifici anti -HIV, produºi în timpul infecþiei primare, nu au activitate neutralizanta optima. Anti corpii raspunsului imun primar, în esenþa, nu au efect protector, deoarece raspunsul imun este neadecvat, fie cantitativ, fie calitativ. O proporþie importanta a viri onilor nu este neutralizata, pastrându-ºi infecþiozitatea. Ramân de asemenea, multe celu le infectate cu virus, în special în ganglionii limfatici, atât limfocite cât ºi celule fo liculare dendritice. Anticorpii neutralizanþi se detecteaza mai târziu, dupa trecerea de la faza acuta a infecþiei, la faza cronica. Probabil ca anticorpii neutralizanþi sunt specifici faþa d e epitopii care nu sunt expuºi pe virionii asamblaþi în cursul infecþiei primare sau ant icorpii raspunsului imun secundar sufera fenomenul maturarii de afinitate ºi se le aga mai eficient de epitopi. Pe masura ce infecþia progreseaza, anticorpii neutralizanþi sunt înlocuiþi cu anticorpi

stimulatori (enhancing) ai infecþiei. Anticorpii stimulatori favorizeaza infecþia ce lulelor, prin intermediul receptorului pentu C3 sau pentru Fc. Ineficienþa anticor pilor este explicata prin aceea ca una din glicoproteinele de înveliº al virionilor este foarte glicozilata (circa 24 de situsuri de glicozilare), pe o secvenþa de 48 1 aminoacizi. Gruparile glucidice mascheaza epitopii antigenici ºi împiedica neutral izarea virusului. Imunodeficienþa grava este consecinþa directa a scaderii dramatice a numarului de li mfocite TCD4 circulante, de la circa 1000 la 100/?l. Daca în stadiul preclinic, pr oporþia limfocitelor producatoare de virus este de 1/40, în stadiile avansate, propo rþia este 1/10. Cauza principala a scaderii numarului de limfocite TCD4 este liza consecutiva in fecþiei cu HIV. Proteinele virale sintetizate în celula au efect toxic. Legarea HIV de membrana ºi penetrarea în celula, este asociata cu creºterea volumului celular. Cel ula pierde controlul influxului ionilor ºi al apei. Aceste modificari s-au reprodu s in vitro cu glicoproteina 120 de HIV. Efectul toxic al glicoproteinelor virale este reversat de antagoniºtii canalelor de Ca2+, utilizaþi în clinica pentru a atenua anomaliile neurologice consecutive infecþiei cu HIV. La pacienþii infectaþi cu HIV, o proporþie semnificativa de limfocite, dupa stimularea cu antigenele virale, în loc sa se activeze ºi sa se divida, se sinucid prin apopto za, adica prin activarea programului genetic al morþii.

O alta cauza a imunodeficienþei o constituie anergia limfocitelor. Cele doua glico proteine (120 ºi 41)rezulta prin clivajul enzimatic al proteinei precursoare 160. Clivajul proteinei 160 este esenþial pentru infecþiozitatea virala. Glicoproteina 12 0 asociata necovalent cu gp 41pe suprafaþa înveliºului viral, este uºor eliberata de pe suprafaþa celulei ºi a înveliºului. Glicoproteina 120 sintetizata în exces, se gaseºte libe a(?solubila?) în sânge ºi se leaga de receptorul CD4, producând perturbari ale reactivit aþii imunitare, prin blocarea reactivitaþii limfocitelor. Afinitatea interacþiunii gp 120 cu CD4 este conferita de resturile sale glucidice. Starea de anergie poate f i reversata sub acþiunea stimulatoare a IL-2. Complexele imune gp 120-anti gp 120 s-au identificat pe suprafaþa limfocitelor, la pacienþii infectaþi cu HIV. HIV-1 infecteaza limfocitele TCD4, dar ºi monocitele, macrofagele, celulele dendri tice, celulele Langerhans, celulele trofoblastice placentare, neuronii. Scaderea ampla a numarului de limfocite TCD4, detectabila în testul transformarii blastice cu mitogene, anuleaza funcþia lor reglatoare asupra funcþiei imunitare. Lim focitele viabile asigura persistenþa infecþiei. Diminuarea sintezei IL-2 încetineºte pro liferarea ºi diferenþierea limfocitelor Tc. In absenþa celulelor Tc activate, multipli carea virala este necontrolata. Consecutiv scaderii sintezei IL-2, diminua activ itatea macrofagelor ºi a celulelor NK. La organismele infectate cu HIV, numarul limfocitelor B este normal, iar concent raþia imunoglobulinelor este de circa 10 ori mai mare decât la persoanele sanatoase. Explicaþia creºterii titrului anticorpilor este ca, în absenþa limfocitelor TCD4, celul ele Ts nu-ºi îndeplinesc rolul fiziologic de a supresa activarea limfocitelor B, dif erenþierea lor ºi sinteza Ig. Limfocitele B se activeaza nespecific, policlonal. Se sintetizeaza anticorpi la un titru crescut, dar nu au specificitate anti-HIV ºi nu sunt protectori nici faþa de alþi agenþi patogeni sau potenþial patogeni. Data fiind specificitatea interacþiunii gp 120 cu receptorul limfocitar CD4, s-a înc ercat utilizarea CD4 solubil ca agent imunoterapeutic. Tulpinile virale de labor ator au fost neutralizate eficient de preparatele CD4, dar izolatele primare de HIV-1 sunt relativ rezistente. Absenþa neutralizarii infecþiozitaþii s-a atribuit meca nismelor complexe de intrare a virusului în celula. CD4 solubil stimuleaza elibera rea gp 120 din înveliºul viral, ceea ce determina creºterea infecþiozitaþii.

Grupurile cu risc major de îmbolnavire sunt cele ale homosexualilor ºi ale consumato rilor de droguri. Virusul se transmite ºi pe cale heterosexuala, mai ales la femei , care transmit infecþia fatului.

p 8 p p IMUNOLOGIE TUMORALA

Dupa malignizare, membrana citoplasmatica este cea mai modificata structura celu lara. Semnalele reglatoare de control al creºterii ºi multiplicarii, care acþioneaza în primul rând prin intermediul receptorilor membranari, nu-ºi mai gasesc þinta structura la. Incapacitatea celulelor de a recepþiona semnalele reglatoare ale creºterii ºi divi ziunii sau de a raspunde adecvat acestor semnale, este cauza principala a compor tamentului invaziv al celulelor maligne. Pierderea inhibiþiei de contact este refl ectarea modificarilor suprafeþei celulare. Adeseori, malignizarea este însoþita de sinteza unor molecule noi, localizate în orica re din compartimentele celulei ºi care se comporta ca antigene tumorale. Orice structura chimica a celulei maligne, absenta în sau pe celulele normale ale þe sutului de origine a tumorii, susceptibila de a induce o reacþie imunitara la gazd a primara sau dupa injectare la o noua gazda, poate fi considerata ca antigen tu moral.

ANTIGENE TUMORALE Se disting urmatoarele categorii de antigene tumorale: 1. Antigenele tumorale de diferenþiere, denumite ºi antigene oncofetale, deoarece se gasesc atât pe suprafaþa celulelor unor tumori, dar sunt prezente ºi în timpul unei faz e de diferenþiere embrionara. Ele lipsesc pe suprafaþa celulelor organismului adult sau se gasesc în cantitaþi foarte mici, nedectabile. a) Antigenul carcinoembrionar (CEA) s-a izolat din sângele unui pacient cu cancer de colon (1965). Este o glicoproteina de 180-200 kD, localizata pe membrana celu lelor normale ale tractului digestiv la fat, dar se gaseºte în cantitaþi foarte mici l a subiecþii normali adulþi. La fat, CEA este sintetizat în celulele mucoasei gastro-intestinale ºi este concentr at în glicocalix, pe suprafaþa luminala a acestor celule. In celulele embrionare nor male, CEA pare a avea rol în aderenþa celulara, dar probabil favorizeaza metastazare a celor maligne. CEA este un grup foarte heterogen de molecule, cu o cantitate foarte variabila d

pancreas. Raportul proteine/glucide variaza între 1/1 ºi 1/5. mai ales dupa o metastazare hepatica (adenocarcinomul colonului. deoarece poate sa apara. în colita ulcerativa. Conþinutul glucidic este de 3. Imunogenitatea moleculei este c onferita de componenta proteica. în þesutul mama dar reapare în cantitaþi mari pe celulele maligne ale tractului digestiv uman (intes tin subþire. Nivelul maxim (2-3 mg/ml) se gaseºte la fatul de 14 saptamâni ºi scade la valorile caracteristice ad ultului. CEA se gaseºte în cantitaþi mici pe mucoasa colonului. stomac. japonezi. În timpul vieþii fetale. colon. descoperita în 19 56. în primul rând. rect). o glob ulina normala (69 kD)a sângelui fetal uman ºi a celorlalte mamifere. reflecta o evoluþie rapida a tumorii. o produc în cantitaþi foarte mari. AFP se sintetizeaza în ficat. hepatita cronica. ciroza. b) Alfafetoproteina (AFP) este o glicoproteina majora a fatului timpuriu. tumorile de pancreas. Leziunile de orice natura ale mucoasei tractului gastrointestinal sunt însoþite de c reºterea sintezei ºi secreþiei CEA. AFP se gaseºte nu numai în plasma. În lichidul amniotic. în plamân. CEA se gaseºte nu numai asociat suprafeþei celulelor maligne. Creºterea concentraþiei AFP în sânge nu este totdeauna asociata cu malignitatea: AFP creºt e în starile patologice de hepatita virala. dar trece ºi în sângele a 60-80% dintre pacienþii cu cancer de colon. Unele tumori secreta CEA. este epurat la nivelul ficatului. ci ºi în fluidele feta le: lichidul amniotic. Componenta glucidica este reprezentata. dar creºte în neoplaziile de carcinom hepatic. colita ulcerativ a. ficat. AFP creºte ºi în alte neoplazi : testiculare. De aceea. în celulele gastrointestinale. Genele codificatoare ale celor doua proteine au organizare similara. La adult. astfel ca speranþa detectarii cancerului prin depi starea CEA în sânge. ovariene. Circa 70% din cancerele hepatic e primare sunt însoþite de creºterea nivelului seric al AFP. La adultul normal. ficat. polipi ai tractului digestiv. ciroze). Cantitaþi mici de AFP (500 n g/ml) strabat placenta ºi se gasesc în serul femeilor gravide.e glucide. eschimoºi din Alaska). în sângele unor pacienþi cu maladii nemaligne: la cei cu ciroza alcoolica a fica tului sau cu insuficienþa renala. CEA sintetizat de celulele maligne. . care trece ºi în sânge: în maladia inflamatorie a intes ului. datorita creºterii nivelului sau în afecþiuni nemaligne. fapt ce refl ecta regenerarea celulara. AFP este un marker util pentru depistarea cancerului hepatic la populaþiile cu ris c înalt (chinezi. tumori ale tractului gas trointestinal. Nu se cunoaºte mecanismul prin care CEA ajunge în sânge. în concentraþii mici (10 ng /ml). dar este inutila pentru celelalte populaþii. Nivelul CEA foarte crescut. dar cele care sintetizeaza aceasta glicoproteina. s-a naruit. plamân). urina. AFP este ase manatoare albuminei. cele mai mari concentraþii de CEA apar la neoplazi cii cu insuficienþa hepatica (metastaze hepatice. concentraþia sa este nedetectabila prin metodele imunochimice obiºn uite. Din sângele pacienþilor neoplazici. la vârsta de 6-10 luni. Nu toate hepatoamele ºi tumorile testiculare produc AFP. de acidul sialic. CEA este un antigen nespecific. Din punct de vedere structural. nivelul crescut al AFP este asociat cu defecte ale tubului n eural (spina bifida). AFP creºte în maladiile inflamatorii ale intestinului: boala Crohn. lichidul cerebrospinal. AFP se detecteaza în plasma la embrionul de 4 saptamâni ºi creºte rapid în primu l trimestru de sarcina.5%.

fiecare tumora indusa chimic. 131. cu greutate molecul ara mare. PSA se gaseºte în þesutul prostatic normal. în adenomul benign ºi în carcinomul malign. E sau sunt catene k sau ? libere. Chiar tumorile multiple indu se de acelaºi agent chimic (metilcolantren). Tumorile tegumentare induse de un agent chimic (de exemplu. în acelaºi þesut (tegument) al unui organis m. a) Antigenele specifice de organ se exprima la un nivel înalt pe celulele tumorale . de care se ataºeaza numeroase catene oligo zaharidice. Aproxi mativ. asociate cu cancer ele ovariene. Ele s-au identificat odata c u disponibilitatea anticorpilor monoclonali: CA 15-3. cu raspunsul la terapie. iar reacþiile încruciºate sunt absente totdeauna. cel mai comun cancer la vârsta de peste 75 se a ni. Glicoproteinele mucinoase sunt antigene de suprafaþa celulara. Aparþin izotipurilor IgG. Glicoproteinele mucinoase se exprima pe suprafaþa celulelor epiteliale ºi se detecte aza în ser. iar din acestea 25% au se mnificaþie nedeterminata. 1953). 50% din totalul proteinelor serice M sunt datorate mielo mului multiplu. stimuleaza imuni tatea faþa de antigenele proprii. Est produs de celulele acinare ale prostatei. Uneori. Glucidele reprezinta 60-80% din greutatea lor moleculara. care sufera mutaþie sub acþiunea agentului chimic. Sunt carac teristice tumorilor induse chimic (L. Fig. CA 19-9. . ceea ce influenþeaza valorile furnizate de determinarea sa cantitativa. Antigenul specific prostatei (PSA) este fosfataza acida prostatica. celula maligna pierde capacitatea de sinteza a unor glic oproteine de suprafaþa. CA 125. cu stadiul cancerului prostatic. pe care-l hidrolizeaza. Antigenele de transplantare a tumorilor (TATA = tumor associated transplantat ion antigen). În ser. A. identificat într-o tumora colorectala (CA = cancer associat ed). proprii fiecarei tumori. Sinteza gl icoproteinelor mucinoase este consecinþa pierderii controlului metabolismului celu lei neoplazice. rezida în gene diferite. Modificarea cantitativa a glucidelor membranare poate modifica dramatic mal ignitatea. 1% din adulþi au proteine serice M (monoclonale). ori sunt adsorbite pe eritrocite. b) Antigenele specifice fiecarei tumori sunt antigene individuale (TSTA = tumor specific transplantation antigen). Toate celulele unei tumori induse de metilcolantren sunt identice din punct de v edere antigenic. Concentraþia sa se coreleaza cu vol umul prostatei. M. Markerii tumorali imunoglobulinici se identifica prin electroforeza serului sau a urinii. Datorita unicitaþii lor antigenice. respinge ulterior o grefa de celule vii ale aceleiaºi tumori. Gross. metilcolan trenul) poseda antigene tumorale strict individuale. Sunt exprimate numai în celulele tumorale ºi nu sunt niciodata detectabile în þesuturile normale. PSA creºte mult în cancerul prostatic. ca de exemplu antigenul de grup sanguin A ºi sintetizeaza mo lecule absente în celulele normale. Sunt formate dintr-o axa polipeptidica. Determinarea proteinelor M în sânge sau urina este utila pentru moni torizarea raspunsului la terapie. influenþând potenþialul de metastazare. fapt demonstrat experimental: ºoarecele imunizat cu mojarat de ce lule tumorale.2. dar creºte ºi în hipertrofia prostatica benigna. Ac easta semnifica faptul ca informaþia genetica declanºatoare a malignizarii. o glicoprot eina cu activitate proteolitica asupra gelului seminal. sunt diferite în ceea ce priveºte specificitatea antigenelor de transplantare. în timp ce exprimarea lor pe celulele normale este foarte scazuta sau este limit ata la un anumit stadiu al dezvoltarii þesutului. saliva. PSA este legat cu ? 1-antichimi otripsina.

de 100. Virusurile oncogene ADN induc sinteza antigenelor tumorale cu localizare nuclear a ºi membranara. codificate de oncodnavirusuri nu se gasesc în structura virionului ( proteine nestructurale). iar virusul papiloma este implicat în geneza tumori lor de cervix uterin uman. chiar la specii diferite. deoarece programul tardiv al genomului viral nu este transcris ºi vir usul progen nu este asamblat. Tumorile care apar în mod natural sunt slab sau deloc antigenice. dar majoritatea tumorilor induse de agenþi chimici. Antigenele tumorilor induse de oncornavirusuri sunt codificate de gena env ºi au s . adica se regasesc în structura v irionului. codificata de protooncogena c-src. virionii inactivaþi nu imunizeaza ºi nu protejeaz a organismul faþa de suspensia de celule tumorale omologe (transformate de acelaºi v irus). Toate tumorile indu se de un virus. indiferent de specificitatea antigenica a celulei. Sunt proteine nestructurale. cât ºi antig ene specifice. Antigenul T de 100 kD are o localizare aproape exclusiv nucleara ºi se sintetizeaza atât în celulele infectate productiv. La om. datorita instabilitaþii genetice. virusurile polioma ºi SV40 induc tu mori la animalele de experienþa. atât antigene tumorale comune. de 94 ºi respect iv 17 kD. Anti enul de 55 kD este o proteina fosforilata ce se asociaza cu oncoproteina Src. Celulele maligne pot sa prezinte simultan.Antigenele tumorale specifice de transplantare sunt complexe glicoproteice sinte tizate în celula ºi inserate în membrana citoplasmatica. Major itatea sunt antigene proteice virale structurale. ceea ce le deosebeºte net de antigenele codificate de oncodnavirusuri. De exemplu. 90% din tumori sunt induse de agenþi chimici. Antigenele T sunt comune ºi pentru alte virusuri ale grupului. SV40 codifica sinteza a doua proteine virale (antigene tumorale). Antigenele T. Antigenele de origine virala sunt comune ºi se gasesc la toate tumorile induse de acelaºi virus. Nu se ºtie daca antigenele tumorale sunt prezente de la început pe toate celulele tu morale sau daca celula devine maligna. cât ºi în cele transformate. iar virusul polioma codifica sinteza a trei antigene. nu se detecteaza antigen e capsidale. care se disting de antigenele capsid ei virale. Antigenele suprafeþei celulelor maligne sunt supuse modificarilor cantitative ºi cal itative. Interacþiunea cu ant igenul viral produce o stimulare de circa 50 de ori a activitaþii chinazice a onco proteinei celulare Src. Antigenele tumorale codificate de oncornavirusuri sunt comune pentru toate tumor ile induse de un virus. chiar la specii diferite. Antigenele tumorilor induse de oncodnavirusuri sunt codificate de programul timp uriu al informaþiei genetice virale. au antigene comune. Antigenele tumorilor induse de agenþi chimici pot fi stabile ºi se tra nsmit de la o generaþie celulara la alta. 55 ºi resp ectiv de 22 kD. De aceea. fara sa dobândeasca markerii distinctivi de malignitate. In celulele transformate cu oncodnavirusuri. 3. o chinaza tirozin-specifica. Imunizarea organis mului receptor de grefa de þesut tumoral cu celule tumorale iradiate sau cu mojara t de celule tumorale de acelaºi tip este protectoare faþa de dezvoltarea tumorii tra nsplantate. trebuie considerate heterogene din punct de vedere antigenic.

antigene intracelulare. Eliberarea lor poate stimula rasp unsul imun sau are un efect de blocare a reactivitaþii imunitare. genele ras). ale caror mutaþii punctiforme determina sint eza unor molecule cu substituþii punctiforme de aminoacizi. ca de exemplu. Procesul dezvoltarii tumorii are loc în câteva trepte: . la organismele altei linii genetice sau altei specii.limfomul Burkitt ºi carcinomul nazofaringian (induse de virusul Epstein-Barr) . care le transforma în antigene tumor ale. Ambele categorii de antigene. prin fenomenul d e inundare antigenica. citoplasmatica sau membran ara. produc substituþii ale unui singu r aminoacid în catena polipeptidica codificata. p53 se sintetizeaza în exces. Modificari ale suprafeþei celulei. Fig. Dupa localizare. serul imun trebuie absorbit cu antigene tisulare normale. TATA). Sunt cele mai importante. asociate cu transformarea maligna (du pa Roitt. S-au descris peste 10 antioncogene (supresoare ale oncogenelor) ºi circa 100 de oncogene (de exemplu. ori a mojaratului tumoral.cancerul de col uterin (indus de papilomavirusuri ? HPV16.creºterea exponenþiala a celulei maligne ºi constituirea tumorii primare . deoarece sunt ac cesibile efectorilor raspunsului imun (TSTA. Mutaþiile punctiforme ale onco genelor ? genele ce regleaza creºterea normala ºi diferenþierea . HPV18) . De aceea. Antigenul evid enþiat de anticorpi în serul absorbit poate fi un antigen tumoral sau un antigen nor mal. Astfel s-a evi denþiat CEA la pacienþii cu tumori de colon ºi AFP la cei cu hepatoame. exprimat abundent pe celulele tumorale.angiogeneza . Multiplicarea oncornavirusurilor nu interfera cu capacitat ea celulelor de a creºte ºi de a se divide. antigene le codificate de virusurile oncogene sunt foarte imunogene. care poarta alte molecule CMH. Antigenele tumorale codificate de protooncogene. care pot fi tari sau slabe. confera protecþie faþa de celulele transformate de virusul omolog. antigenele tumorale sunt: .antigene expuse la suprafaþa celulei. Celulele vor fi respinse ca o grefa alogenica. localizate în nucleu sau în citoplasma. p53 ºi Rb.leucemia celulelor T mature (indusa de HTLV-1).ºi mutaþiile genelor sup resoare ale oncogenelor. dar ºi anticorpi anti-antigene CMH. In celulele maligne. Ele au localizare nucleara. la distanþa de tumora. circa 10% din totalul tumorilor sunt cauzate de virusuri: . Spre deosebire de antigenele induse chimic. 4. fie dupa necr oza ºi se gasesc în circulaþie. imunizarea organismului cu o suspensie virala ina ctivata. . 132. Antise rul conþine anticorpi anti-antigene tumorale. se pot elibera fie din celulele vii. Deoarece antigenele tumorale sunt protei ne structurale ale virionilor. unice sau multiple ºi ca re se deosebesc de moleculele normale. codificate de genom. 1997).carcinomul hepatocelular (indus de virusul hepatitei B) . Anticorpii antitumorali se obþin prin injectarea celulelor tumorale viabile.transformarea celulei normale în celula maligna .pecificitate de grup. Antioncogena p53 codifica o proteina nucl eara. La om. reglatoare a diviziunii celulare.

ce determina supravieþuirea sau moartea e i. este rara. plamân etc. înainte de a produce tumori clinic e.intravazarea ºi eliberarea celulelor tumorale individuale. Exista dovezi care sugereaza ca organismul uman raspunde la prezenþa tumorilor. RASPUNSUL IMUN ANTITUMORAL Creºterea anormala este prevenita prin diferite mecanisme de control: mecanisme de reparare a ADN.creºterea tumorii la noile situsuri de metastazare ºi angiogeneza. maligniz area este rezultatul activarii oncogenelor sau pierderii funcþiei genelor supresoa re ale oncogenelor (antioncogene). în acord cu care. fibronectina. acþiunea genelor supresoare ale oncogenelor (antioncogene) sau pr in apoptoza celulelor care au suferit leziuni ireversibile.oprirea celulelor tumorale în diferite localizari (ficat. Fiecare etapa a dezvoltarii tumorii este influenþata de factori imunologici ºi neimu nologici. integrinele condiþioneaza interacþiunile dintre celule. dar exista ºi este explicata prin insuficienþa vascularizaþiei. factorii care interfera cu reactivitatea imunitara. Imunogenitatea tumorilor pentru gazda ºi stimularea timpurie a raspunsului imun an titumoral a condus la formularea conceptului imunosupravegherii. Cu cât a derenþa celulelor maligne este mai bine exprimata.invazia þesutului înconjurator . organismele elimina celulele potenþial canceroase care apar în cursul vieþii individu ale. celula continua sa prolifereze. Componentele gl icocalixului sunt eliberate sub acþiunea proteazelor.. este ca raportul dintre creºterea tumorii ºi raspunsul imun antitum oral este în favoarea raspunsului imun. pe care le secreta celulele tumorale. Celulele maligne elibereaza unele componente membranare. prin mecanisme psihosomatice. Majoritatea (sau toate) celu lele tumorale care apar spontan. O expli caþie imunologica. în vasele sanguine ºi lim fatice.extravazarea celulelor tumorale ºi invazia acestor þesuturi . prin mecanisme imunitare: . de acþiunea mecanismelor protectoare. unde trebuie sa supravieþuiasca . monitorizeaza constant o rganismul. Celula maligna se afla în tr-o interacþiune dinamica cu micromediul. ca d e exemplu. degradeaza colagenul ºi proteoglicanii. Aºa se întâmpla cu celulele tumorale intens imunogene. cancerul clinic este consecinþa scaparii celulelor m aligne. predispun la malignitate. In concepþia actuala. Dispariþia spontana a tumorilor ºi recuperarea completa a pacienþilor cu cancer disemi nat. Argumentele în favoarea sau contra acestei teorii sunt greu de obþinut. De exemplu. uºurând metastazarea ºi invazia. sunt imunogene ºi raspunsul imun inhiba creºterea t umorii. cu atât tendinþa ei de metastazare este mai limitata. Conform acestui concept. De aceea. prin p rocese de diferenþiere a celulelor tumorale. Daca aceste mecanism e nu mai sunt operative.) . Proteazele (din categoria metaloproteazelor) modifica consistenþa substa nþei fundamentale a þesutului conjunctiv. Pierderea fibronectinei pare sa determine scaderea ader enþei majoritaþii tipurilor de celule maligne ºi precede metastazarea. pentru apariþia celulelor tumorale ºi ca majoritatea acestor celule abera nte suntdetectate ºi lizate de sistemul imunitar. Ele sunt ext rapolate din observaþii asupra tumorilor clinice. Teoria supravegherii imune afirma ca sistemul imunitar.

.unele tumori evolueaza latent.tumorile sunt mai frecvente la organismele foarte tinere (datorita imaturitaþii sistemului imunitar) ºi la cele vârstnice (datorita senescenþei sistemului imunitar). Anticorpii specifici. carcinom renal. Astfel. care permit trec erea celulelor efectoare ale raspunsului imun. sunt foarte imunogene ºi stimuleaza raspunsul imun pr otector. antigenele induse de virusurile oncogene sau ale tumo rilor induse de radiaþiile UV. Efectorii imunitaþii antitumorale sunt celulele. Anticorpii sunt efectori eficienþi faþa de celulele maligne de o rigine limfoida (leucemii. Ele recunosc peptide asociate cu moleculele CMH I. Tumorile care apar spontan la animale ºi la om sunt puþin antigenice ºi induc un rasp uns imun de mica intensitate. Aceasta arata. Dupa activarea complementului. cu celule maligne plasate în camere poroase. se produce liza celulei þinta. celulele tumorale sup ravieþuiesc acþiunii factorilor humorali ºi se multiplica.anumite categorii de tumori (cancerele de piele cu papiloma virus. dar frecvenþa implantarii lor ºi creºterea tumorilor secundare este mica. creºte foarte puþin. Celulele T ºi macrofagele sunt prezente abundent în tumorile umane . Antigenele asociate celulelor tumorale sunt recunoscute ca nonself.carcinoamele asociate cu reacþie inflamatorie evolueaza mai lent decât cele care n u manifesta un raspuns inflamator. Datele experimentale sprijina ideia ca supravegherea imuna este orientata.. s-au izolat din câteva tipuri de tumori(melanom malign. care tind sa produca fenomenul de inundare antigenica ºi paralizie imunitara. nu au eficienþa antitumorala. Dovezile clinice sugereaza ca raspunsul imun este or ientat predominant faþa de infecþia cu virusuri oncogene ºi neoncogene. Ineficienþa acþiunii lor s-a de monstrat în experienþe cu celule maligne închise în camere poroase. este asociata cu creºte rea incidenþei tumorilor de origine virala. . de sistemul imunitar al gazdei. limfoamele pozitive pentru antigenele EBV) au o incidenþa crescuta la pacienþii cu transplant. iar rata apariþi ei altor tumori este relativ nemodificata. în funcþie de n atura antigenelor. în timp ce incidenþa celorlalte categorii de tumori. Raspunsul imun antitumoral este humoral ºi celular. supuºi imunosupresiei. Celulele T activate faþa de tumora autologa. faþa de virusuri oncogene ADN ºi nu faþa de oncorna. care sunt represate în celule le normale sau peptide derivate din proteinele mutante. în special a meloanoamelor maligne. indirect. ca supravegh erea antitumorala este relativ ineficienta. Efectorii raspunsului imun antitumoral Daca sunt prezente. sugerând un raspuns imun antitumoral. . . amplasate în cavitatea abdominala a unor organisme imunizate cu moja rat de þesut tumoral. . puþine plasmocite. Rolul lor s-a demonstrat cu acelaºi gen de experimente.sau faþa de tumorile induse de agenþii chimici carcinogeni.regresia spontana. Latenþa se poate explica prin echili brul dintre tumora ºi sistemul imunitar. adica cresc foarte încet sau su nt complet inactive ºi apoi brusc metastazeaza. permeabile numai pen tru molecule. .celulele metastatice sunt comune la pacienþii cu cancer. semnalata în peste 100 de cazuri publicate. . iar antigenele de transplantare ale tumorilor induse chimic sunt slabe. Raspunsul imun antitumoral are o eficienþa foarte variabila.frecvent tumorile sunt infiltrate cu celule mononucleare: limfocite. limfoame). Imunosupresia prelungita (20 de ani). cervical) . a carcinoamelor renale. multe antigene tumorale stimuleaza raspunsul imun la animale le de experienþa ºi pot induce o stare de rezistenþa antitumorala faþa de celulele trans plantate. de cele mai multe ori. monocite. dar tumorile secreta antigene solubile. Rezultatul acþiunii celulelor imuni . o lunga perioada. a neuroblastomului ºi retinoblastomului. în primul rând. Cel mai adesea.

Mecanismul molecular al interacþiunii lor cu celula þinta nu este cunoscut. testata in vitro.dupa ce leaga prin receptorul pentru Fc. Activitatea celulelor NK se modifica cu vârsta: are nivel scazut la naºtere. producând activarea limfocitelor Tc ºi Th (dupa Roitt. proteaze. Celulele NK. rezultatul fiind anergia. TNF-?. Activitatea lor faþa de celulele malig ne. Activitatea sa citotoxica este independenta de m oleculele CMH. Rolul celulelor NK Celulele NK sunt cei mai importanþi efectori ai imunitaþii antitumorale. in vivo. Fig. li mfotoxina (TNF-ß). Antigenul tumoral poate fi prezentat celulelor T. Activarea celulelor NK ºi K nu produce memorie imuna. Citotoxicitatea mediata de macrofage Macrofagul neactivat (de la indivizi normali) exprima un nivel minim de citotoxi citate antitumorala. alogenice ºi chiar xenogenic e.Macrofagul se activeaza în urmatoarele situaþii: . Celulele NK nu necesita prezentarea antigenului de catre celulele accesor ii. Exprimarea moleculelor CMH I poate duce chiar la sca parea celulelor tumorale de a fi recunoscute de celulele NK. descris pen tru limfocitulTc. 1997). atinge maximum la pubertate ºi scade gradat cu vârsta. ele sunt active faþa de celulele tumorale singenice. prin interacþiune specifica sau de celule care nu necesita procese de rec unoaºtere specifica. in vitro. Ele se activeaza ºi lizeaza celula þinta prin fenomenul ADCC. Deoarece acþiunea celulelor NK nu este restrictiva în raport cu moleculele CM H. Imunitatea celulara antitumorala este mediata de celule capabile sa lizeze celul ele þinta. Mecanismul eliberarii factorilor litici este acelaºi. Celula tumorala tapetata cu IgG este astfel uºor recunoscuta de celulele K. în absenþa co-stimulilor necesari. dar este dependenta de factori genetici. celulele tumorale. Activitatea celulelor NK ºi K din sânge. direct de celula t umorala care exprima molecule co-stimulatoare. celula efectoare elibereaza factori citotoxici solubili: perforina. par a fi recunoscute ca þinte ºi l izate. rezultând activarea celulelor Tc. Se presupu ne ca celulele NK controleaza celulele pentru nivelul expresiei CMH I. se numesc LAK (celule killer a ctivate de limfochine). d irect de celulele tumorale ºi indirect via CPA. La contactul cu celula maligna. Acþiunea lor nu este limitata de identitatea moleculelor CMH ºi îºi exercita efectul prin contact d irect. moleculele de imunoglobulina fixate p . pe diferite cai: dir ect. Importanþa funcþionala a celulelor NK pentru protecþia antitumorala este argumentata d e faptul ca liniile de ºoareci congenital atimici sau cei timectomizaþi neonatal au un numar mare de celule NK Celulele K interacþioneaza cu celula þinta prin intermediul receptorilor pentru Fc ? .tare este liza celulei þinta. Macrofagul activat distinge celulele tumorale de celulele normale ºi poate sa omoa re selectiv. exprimate pe suprafaþa celulelor maligne. Nu exista diferenþe între raspun sul imun primar ºi secundar. 133. este invers proporþionala cu nivelul moleculelor CMH I. direct sau mediat de anticorpi. activate in vitro de IFN-? ºi de IL-2. scade odata cu progresia tumorii. Celulele care au pierdut total sau parþial moleculele CMH I.

Ts. Macrofagele activate secreta diferite molecule antitumorale: . pentru a iniþia la distanþa. adica eliberar ea celulelor din situsul tumorii primare. Reacþia este catalizata de nitric-oxid-sintaza. Toxoplasma sau dupa infecþia cu aceste microorganisme intracelulare. Lim . Principalele situsuri de metastazare sunt ganglionii limfatici.sub acþiunea endotoxinelor bacteriene . Listeria.H2O2 ºi produºi de oxidare a glucozei.sub acþiunea factorilor eliberaþi de celulele T sensibilizate (IFN ?) . activator al celulelor NK . Limfocitele TCD4 (ºi NK) secreta IL-2. IFN ? este secretat de celulele TCD4 (ºi NK) ºi activeaza macrofagele ºi celulele NK. T ºi NK. . pare sa distinga între celulele maligne ºi cele normale. cu efect stimulator asupra celulelor care o secreta. Activarea consta în amplificarea ratei metabolice ºi macrofagul devine killer potenþia l al celulelor tumorale. macrofagele activate s-au dovedit a fi foarte eficiente în reducerea incidenþei metastazelor unor tumori. Interferonul are efect antitumoral direct. toxic pentru celulele maligne. dar ca ºi celulele NK. p rin perturbari membranare .TNF-? (caºectina) cu efect stimulator asupra altor celule care elibereaza IL . IL-1 produce ºi raspunsul febril în reacþia inflamatorie. fica tul. Funcþiile efectoare ale limfocitelor T sunt stimulate de limfochine ºi monochine (IL-1 ºi TNF-??). daca acestea exprima m olecule CMH I. prin mecanisme moleculare necunoscute.IFN-?. creºterea unei noi tumori. IL-1 stimuleaza proliferarea celulelor B. Macrofagul activat nu interacþioneaza cu antigenele tumor ale specifice. este analoga raspuns ului imun faþa de alte antigene T-dependente (de exemplu. Imunitatea mediata de celulele T Imunitatea antitumorala mediata de celulele T. sintetizate ºi secretate d e macrofagele care prezinta antigenele tumorale solubile. ca mecanism. Limfocitele Tc au rol important în liza celulelor tumorale. NO se formeaza prin combina rea oxigenului cu azotul derivat din dezaminarea enzimatica oxidativa a L-argini nei. dependenta de L-arginina. cu efect toxic direct asupra celulei þinta. Una din cauzele primare ale patologiei maligne este metastazarea. ca ºi tumora prima ra. antigenele CMH). plamânul.e determinanþii antigenici ai celulei maligne sau complexele Ig?Ag tumoral solubil . NO mediaza citotoxicitatea ma crofagului. Celulele metastazate au aceleaºi antigene de suprafaþa. Tc). În studiile experimentale. Interacþiunea limfocitului Tc cu celula maligna este specifica.sub acþiunea antigenelor de Mycobacterium. Experie nþele in vitro au evidenþiat ca antigenele tumorale stimuleaza proliferarea tuturor subpopulaþiilor de limfocite T (Th. iar TNF-? determina necroza celulelor tumorale.oxidul nitric (NO). dar este ºi imunomodulator.enzime hidrolitice care degradeaza þesutul conjunctiv .

celulele leucemice transplantate la ºoarecele imunizat cu mojaratul celulelor l eucemice care conþin antigenul TL. Antigenele CMH normale nu dispar. au pierdut antigenul TL. În concluzie. dar dimi nua cantitativ. dar sunt ineficiente faþa de celulele care constituie o microtumora. prin diminuarea ratei de creºtere a tumorii ºi creºterea nivelulu i de prezentare a antigenelor tumorale de catre celulele maligne. In faza a II-a. De exempl u. Ele devin dominante în m asa tumorii. Celulele efectoare ale imunitaþii mediate celular. dar elimina ºi molecule solubile. Creºterea tumorilor. Raspunsul imun nu induce schim barea specificitaþii antigenice a suprafeþei celulei maligne. antigene asociate cu moleculele CMH I. Fenomenul modularii antigenice defineºte capacitatea tumor ii de a masca sau de pierde antigenele. dar antigenul reapare dupa transplantul celulelor leucemice la ºoarecii care nu au anticorpi serici anti -TL. specifica ºi nespecifica. Ele sunt antigene T STA. în prezenþa efectorilor imunitari. ci selecteaza celulele care au suferit modificarea antigenica ºi astfel au devenit rezistente la acþiunea efectorilor imunitari. activatoare pentru toate tipurile de celule cu funcþie i munitara. Cel mai surprinzator ºi cel mai studiat mecanism de evitare a raspunsului imun est e modularea antigenica. þes utul tumoral este prea dezvoltat ºi nu mai poate fi înlaturat. pierd antigenele iniþiale ºi astfel evita efectorii raspunsului imun specific. iar antigenele solubile stimuleaza sinteza anticorpilor . . specifica sau nespecifica.fotoxina produsa de limfocitul Tc are efect litic direct asupra celulelor tumora le. Imunoselecþia. Imunosupresia naturala este mediata de limfocitele Ts. nu este explicata satis facator. S-au propus mai multe mecanisme prin care celulele tumorale evita recun oaºterea de catre efectorii raspunsului imun. Mecanisme de scapare a celulelor tumorale Antigenele tumorale se gasesc pe suprafaþa celulelor tumorale. Reacþia nespecifica uºureaza re acþia imuna specifica. celule NK) ºi se produce o reacþie inflamatorie locala. In prima etapa sunt activate celulele efectoare nespecifice (macrofage. Când sistemul imunitar este alertat. De cele mai multe ori. dar fenome nul schimbarii specificitaþii antigenice se repeta. Celula tumorala expune pe suprafaþa ei. sunt ef iciente în detectarea ºi liza celulelor tumorale izolate ºi transplantate. Limfocitele Ts sunt mai numeroase la pacienþii neoplazici ºi pot sa represeze raspun sul imun pâna la ineficienþa totala. care sunt preluate de CPA ºi prezentate limfocitelor Th. neutrofile. Lipsa imunogenitaþii nu se datore aza absenþei antigenelor tumorale. tumora nu este imunogena. ca rezultat al instabilitaþii genetice. Deoarece de tecteaza celulele tumorale izolate. Noile variante antigenice induc raspunsul imun specific. în condiþiile activarii raspunsului imun. ele sunt eficiente în prevenirea metastazelor. ci faptului ca celulele tumorale nu sunt eficie nte în prezentarea antigenului. Antigenele tumorale par sa activeze mai uºor celulele Ts decât limfocitele Th. prin modularea exprimarii moleculelor CMH. Antigenele exprimate pe suprafaþa celulelor tumorale activeaza raspun sul imun mediat celular. eozinofile. reacþia imuna faþa de celulele tumorale are doua trepte. Unele celule tumorale. Acestea secreta IL-2. Diminuarea reactivitaþii imunitare pe cale naturala sau artificiala este însoþita de c reºterea incidenþei neoplaziilor. celulele Tc asigura protecþia imuna f aþa de creºterea tumorii. mai concentrate sau mai diluate.

deoarece prin feed-back inh iba sinteza anticorpilor potenþial citolitici. Tumorile au fost trans plantate la organisme imunizate cu mojarat celular al aceleiaºi tumori. IL-10 inhiba exprimarea moleculelor CMH II pe suprafaþa monocitelor ºi macrofagelor ºi diminua reactivitatea imunitara prin efectele sale multiple asupr a limfocitelor. Antigenele tumorale exercita un efect imunosupresor în gradient. detectata în lich idul peritoneal ºi în serul pacientelor cu cancer ovarian sau cu alte neoplasme intr aperitoneale. facându-i ineficienþi în recunoaºterea celulelor maligne. Dupa ce tumora a dobândit dimensiuni importante. comparativ cu creºt erea sa la animalele neimunizate. . celulelor NK ºi celulelor dendritice. decât numarul de celule necesar grefei tumorii la animalele neimunizate. Fenomenul de enhancement se explica astfel: . De exemplu. ci determina un efect invers. sialomucina. Efectul de inundare cu antigenele tumorii este argumentat de experienþele de trans plant tumoral. în prezenþa anticorpilor specifici. Fiind o celula foarte activa din punct de vedere metabolic.anticorpii de enhancement sunt citofili. Antigenele eliberate se complexe aza cu anticorpii specifici sau cu receptorii specifici ai limfocitelor. Efectul imunosupresor al antigenelor tumorale este proporþional cu dimensiunile tumorii ºi dependent de existenþa metastaze lor. Diminuarea reactivitaþii imunitare se poate datora inundarii organismului cu antig enele tumorii. Reactivitatea imunitara poate sa diminue datorita mascarii antigenelor tumorale. efectul imunosupresor este sistemic. Celulele maligne produc IL-10. monocitelor. producând paralizia raspunsului imun. se defineºte ca un proces de intensi ficare a creºterii tumorii. prin efectul lor i nhibitor asupra interleuchinelor. au o slaba activitate citoto xica faþa de celulele tumorale autologe. mascheaza antigenele tumorale ºi le face inaccesibile recunoaºterii imunitare ºi efectorilor imu nitari. adica se leaga specific pe suprafaþa ce lulelor tumorale. chiar în sângele circulant. prin tratamentul celulelor cu neuraminidaza de Vibrio cholerae ºi celulele îºi dobâdesc sensibilitatea la acþiunea litic a a efectorilor imunitari. descoperit experimental. Anticorpii cu efect de enhancement sunt IgG. Antigenele tumorale circulante se asociaza cu celulele efectoare ale sistemului imunitar. pentru sin teza anticorpilor specifici. iar limfocitele lor in vitro. . Pacienþii purtatori de tumori mari nu raspund la antigenele tumorale. compo nentele membranei sale au un turn-over ridicat. Sialomucina poate fi îndepartata. Imunitatea de transplantare faþa de antigenele tumorale poate fi depaºita de u n numar de 100-10 000 mai mare de celule tumorale. Dupa ce organismul a respins un numar mic de celule malig ne transplantate. de stimulare a creºterii tumorii. Fenom enul de enhancement. Creºterea tumorii poate fi stimulata prin fenomenul de enhancement imunitar. iar grefarea unui numar mare de celule este urmata totdeau na de creºterea tumorii. se va apara faþa de un numar progresiv crescând de celule de acelaºi tip. in vitro. l a titru mic. Anticorpii nu numai ca nu resping celulele grefate. Efectul imunosupresor al tumorii. abundenta pe suprafaþa celulelor unor tumori.anticorpii ar putea induce un efect imunosupresor. care blocheaza fizic ataºarea efectori lor humorali sau celulari. La un situs îndepar tat de tumora. Grefarea unui numar mic de celule (prin injectarea suspensiei) este urmata de respingere. efectul imunosupresor diminua ºi inoculul mic de celule tumorale es te respins. Numarul celulelor transplantate este determinant pentru dezvoltar ea tumorii. formându-se complexe Ag-Ac.Celulele tumorale secreta citochine cu acþiune imunosupresoare.

preferabila ra portarii la greutate. Cele mai sensibile la chimioterapie sunt leucemiile. radioterapi a. plamân. iar cele mari au efecte toxice as upra organismului. aparþin mai multor clase .cele 4 malignitaþi ma jore la om. în funcþie de mecanismul acþiunii lor. refractare la chimioterapie ºi pentru tratamentul unor tumori solide (cancer de sân). influenþeaza evoluþia tumorii. În concluzie. Majoritatea agenþilor citotoxici se administreaza intravenos . într-o oarecare masura. Alchilarea gua . Toleranþa imunitara este un mecanism eficient de scapare a celulelor tumorale de a cþiunea efectorilor sistemului imunitar. chimioterapia ºi imunoterapia. Toleranþa survine datorita stimularii repetate cu cantitaþi mici de antigene. dar un rol esenþial în inducerea toleranþei imunitare pare sa revina rapo rtului dintre limfocitele Th ºi Ts. chiar tumorile imunogene continua sa creasca la gazdele imunocompetente. în stad iile timpurii ale neoplasmelor de sân. Doza se calculeaza la aria de suprafaþa corporala. micile acumulari de celule tumorale. de tipul anticorpilor care se sintetizeaza. majoritatea fiind p roduse de sinteza chimica. colon. Radioterapia poate fi primara sau secundara. Agenþii alchilanþi induc formarea legaturilor transversale stabile între cele doua cat ene ale AND (prin legarea de N7 a guaninei) ºi inhiba replicarea moleculei de ADN. Unele neoplazii sunt asociate cu incapacitatea limfocitelor T de a activa raspunsul imun. Toleranþa se datoreaza lipsei de reactivita te a limfocitelor Tc ºi B. stimuleaza raspunsul imun. neidentificaþi. pot sa interfere cu funcþia imun itara ºi sa favorizeze instalarea toleranþei imunitare. din diferi te regiuni ale corpului). care la contactul cu antigenele tumorale nu se sensibil izeaza ºi nu genereaza raspunsul imun. gâtului ºi în maladia Hodgkin (neoplazie a ganglionilor limfatici. Scopul chimioterapiei este de a omorî selectiv celulele maligne. datori ta eficienþei scazute a raspunsului imun antitumoral in vivo. care au revenit dupa câþiva ani de remisiune. ce reprezinta peste 50% din totalul tumorilor solide. Diferite produse tumorale. Abordari terapeutice ale neoplaziilor Terapia neoplaziilor este abordata pe urmatoarele cai: chirurgicala. probabil d atorita incapacitaþii lor de a recunoaºte antigenul. Agenþii chimioterapeutici. De exemplu. Tumorile evita acþiune a distructiva a efectorilor imunitari sau blocheaza chiar raspunsul imun. calea orala fiind adecvata pentru ciclofosfamida (ºi pentru tamoxifen). deºi faþa de alte antigene. deoarece au o rata superioara de creºtere ºi diviziune. altele decât antigenele. în special asupra maduvei osoase ºi asupra celulelor cu o rata ma re de diviziune. reactivitatea imuni tara este normala. Radioterapia este mai eficienta pentru þesuturile moi. Terapia chirurgicala are ca scop reducerea dimensiunilor tumorilor solide. Efectul medicamentelor citotoxice este depend ent de doza. Chimioterapia consta în tratamentul cu medicamente citotoxice. în arii adiacente maxilarelor ºi cailor nazale. Iradierea totala se practica înainte de transplantul maduvei osoase ºi este foarte eficienta pentru anumite leucemii acut e. prostata . este nec esara reducerea prealabila a masei tumorale prin rejecþie chirurgicala. Cea primara se practica în cancerele capului. Dar. prostaglandinele diminua nivelul exprimarii moleculelor CMH II pe suprafaþa celulelor prezentatoar e de antigen ºi pot de asemenea sa suprime activitatea celulelor NK. Factorii genetici. Oricare ar fi modalitatea de tratament. Dozele prea mici nu produc efect. Interacþiunea poate sa se produca cu una sau cu ambele catene ADN.Evoluþia tumorii este condiþionata.

hidroxil ºi fosfat. în creºterea sintezei compuºilor sulfhidril cu greutate mica ºi î creºterea capacitaþii de reparare a leziunilor ADN. produc agregarea tubulinei ºi dezorganizarea microtubulilor celulari. care funcþioneaza ca o pompa de eflux. Acþiunea lo r nu are specificitate de faza a ciclului celular. În general. Sunt agenþi cu specificitate de faza a ciclului celular. consecinþa fiind apariþia unor subpopu laþii heterogene. Mecanismul rezistenþei dobândite la agenþii alchilanþi poate sa conste într-o retenþie scaz ta a agentului în celula. Antagoniºtii purinelor. ad ica lipsa senzaþiei de durere) ºi motorii. metotrexat. adica se leaga de N7 al guaninei ºi realizeaza legarea încr uciºata a catenelor de ADN. Pentru un numar mare de categorii de tumori. voma) ºi he matologice (mielosupresie). în tratamentul malignitaþilor h ematologice ºi a tumorilor solide. ca ºi legarea fragmentelor în molecula de ADN nou sintetizata. fluorouracil. Este metabolizata în celula la forma activa. Vinblastina este to xica pentru maduva hematopoetica. Deºi au mecanisme asemanatoare de acþiune. Efectul se manifesta prin blocarea ciclului celular dupa faza G2 . hidroxiuree a) sunt analogi ai bazelor azotate ºi inhiba sinteza ADN. inhibitor al ADN-pol imerazei ºi al sintezei ADN. ARN sau sinteza proteine lor. Efectele secundare sunt gastrointestinale (greaþa. carboplatin) nu sunt agenþi alchilanþi. iar vincristina are efecte toxice majore asupr a terminaþiilor nervoase periferice. amino. Dar. chimioterapia determina o citoreduc ere importanta. producând neuropatii senzoriale (parestezie. Agenþii alchil anþi reacþioneaza chimic cu gruparile sulfhidril. Creºterea reflecta dobândirea rezistenþei specifice la medicamentele administrate. din care unele sunt rezistente la diferite medicamente. creºterea tumorala este reluata ºi continua chiar în condiþiile reinstituirii tratamentului. o glicoproteina membranara. Metaboliþii lor inhiba unele enzime ale caii purinice. de . fludarabin-trifosfat. Este convertita la forma activa în ficat Compuºii platinei (cisplatin. ARN. mercaptopurina. Ciclofosfamida este cel mai folosit agent alchilant. acþionea za prin inhibiþia ADN-polimerazei ºi ribonucleotid-reductazei ºi prin încorporarea în ADN Antagoniºtii acidului folic (metotrexat. dar celulele sunt mai sensibi le în faza G1 ºi S. izolaþi din Vinca rosea).ninei induce împerecherea anormala cu timina sau depurinarea prin excizia resturil or de guanina. pr oteine. Alcaloizii din plante (vincristina ºi vinblastina. la câteva luni sau la câþiva ani. dar acþioneaza pri ntr-un mecanism similar. citozina. Cea mai importanta mutanta este cea cu rezistenþa medicamentoasa multipla. excizia reparatorie poat e sa rupa molecula de ADN ºi sa rezulte o mutaþie letala pentru celula. în degete. Daca legatura transversala se face între resturile de guanina ale celor doua catene. diferenþele structurii moleculare reduc gradul rezistenþei încruciºate între comp i subclaselor majore. Unii metaboliþi ai 6-tioguaninei sunt încorporaþi în ADN ºi în ARN. Antimetaboliþii (citarabina. Citarabina (Ara-C) este un compus cu specificitate de faza S. ara-CTP. dezvoltarea rezistenþei la un medicament este considerata ca rezultat al unei rate înalte a mutaþiilor celulelor maligne. Antagoniºtii pirimidinelor. Fludarabina este analog al adeninei. aminopterina) sunt analogi structurali ai acidului folic. mediata de glic oproteina P. Ara-C este încorporata în ADN ºi blocheaza alungirea catene i. Se leaga ºi cu alte molecule: adenina. 6-mercaptopurina ºi 6-tioguanina sunt convertite la forma nu cleotidica de hipoxantin-guanin fosforibozil transferaza (HGPRT). Derivatul sau. Consecinþa este ruperea catenei de ADN.

dupa administrarea interferonului. medicamente citotoxice). dureri musculare. parvum ºi BCG injecta te direct în masa tumorii. care exprima gena codificatoare a glicoproteinei P. o varietate de agenþi citotox ici: alcaloizii din plante. Mathé. El a administrat BCG pentru terapia leucemiilor limfoblastice la copii.pendenta de energie. Imunoprofilaxia cu vaccinuri. sunt rezistente la o larga varietate de m edicamente anticanceroase. a avut succes la animale. Incidenþa leucemiei felinelor a scazut. la un preþ de cost inferior. în asociere cu chimioterapia. a carcinomului rena l sau a melanomului malign. cuplaþi cu toxine (toxina difteric a. ceea ce impune limitarea dozei. Remisiunile se prelungesc ca durata. este o maladie limfoproliferativa l a puii de gaina. are efecte stimulatoare asupra raspunsului imun . Boala lui Marek. inhiba creºterea tumorii. prin manipulari de stimulare a reactivitaþii a sistemului imunitar. daunorub icina) ºi unii agenþi sintetici (melphalan). de prostata) poarta antigene proteice intracelulare. În tratamentul limfoamelor celulelor B se folosesc AMC anti-idiotipici faþa de imuno globulina membranara a limfomului. senzaþie de frig. fac un ?sindrom al starii gri pale?: febra. Pompa elimina activ din celula. cu diferiþi agenþi farmacologi ci. de sân. inaccesibile AMC. Celulele de Corynebacterium parvum au efect e antitumorale. a limfocitelor autolog e. evidenþiate in vitro. antibioticele (dactinomicina. ce suprima proliferarea celulara. Ea are situsuri acceptoare la care se leaga diferite medicamente anticanceroase (nompetitiv de agenþi chimio-sensibilizatori ca verapamil. Celulele limfoide sunt atrase în numar mare la locul injectarii ºi acþiunea lor este orientata asupra celulelor tumorale. Rareori s-a produs remisiunea completa a neuroblastomului. Strategiile chimioterapeutice au progresat mul t ºi ofera mai multe ºanse de reuºita. Fig. produsa de un herpesvirus. iar celule de C. ca rezultat al unui progr am de vaccinare. Antigenele bacteriene stimuleaz a imunitatea mediata celular. doxorubicina. pentru anumite virusuri. Macrofagele se activeaza la contactul cu antigenele bacteriene ºi dobândesc proprietaþi citotoxice f aþa de celulele tumorale. 134. Cele mai frecvente tumori (de colon. Stimularea nespecifica a þesutului limfoid este o metoda terapeutica introdusa de G. Aceste simptome d iminua pe parcursul terapiei ºi sunt controlate. de plamân. In ansamblu. Celulele maligne mutante. terapia cu AMC nu a reuºit. Modelul unei celule maligne care exprima glico-proteina P. dureri de cap. Cea mai obiºnuita forma de terapie imuna a neoplaziilor este utilizarea anticorpil or monoclonali (AMC) cu specificitate tumorala. dar este toxic. p 8 . Nu exista vaccinuri protectoare faþa de neoplaziile umane. cu IL-2. Imunoterapia încearca sa distruga celulele maligne. Interferonul ? (produs de leucocite) se utilizeaza în tratamentul unor leucemii ºi în tratamentul limfoamelor. du pa care sunt pompate la exteriorul celulei. parþial. ceea ce evidenþiaza ca raspunsul imun faþa de aceste neo plazii poate fi stimulat. obþinute din sângele pacientului. toxina de ricin) sau cuplaþi cu agenþi chimici (I131. o proteina transmembranara care funcþio-neaza ca o pompa de efluaturale sau artifi-ciale). Funcþia glico-proteinei P poate fi inh ibata cx. Majorit atea pacienþilor. Injectarea citochinelor sau stimularea in vitro.

El a pornit de la ideia c a fenomenele de respingere a grefelor de þesuturi ºi organe sunt datorate stimularii activitaþii sistemului imunitar. jumatate taur) exprimau ideia de asociere a acestor organisme foarte diferite. Denumirea a fost ulterior folosita cu înþelesul de altoi la plante. tehnicile d e inginerie genetica au creat molecule de ADN himere ºi chiar microorganisme himer e. a descris grupele sanguin e ºi condiþiile de compatibilitate majora între donor ºi receptor. Denumirea de grefa. care a lucrat în Franþa.p p IMUNITATEA ÎN TRANSPLANTUL DE ÞESUTURI ªI ORGANE Chirurgia transplantului a depaºit dificultaþile de ordin tehnic. Medawar a co nchis ca respingerea grefelor de þesuturi ºi organe are cauze imunitare. K. a preocupat medicina din timpu ri foarte îndepartate. Billingham. Denumirea de transplant a fost folosita de Paracelsus ºi înseamna a transfera. Landsteiner. cu unul sanatos. Perioada ºtiinþifica a transplantului începe cu Alexis Carrel (medic american. Reuºita transplantul ui depinde exclusiv de reactivitatea imunitara. Christian Barnard a realizat primul transplant de cord la om. Autorul a creat astfel. Himera este sensibila la infecþia cu virusul leucemi ei ºoarecelui ºi face leucemia. Mathé (hematolog francez) a creat himerele biologice. autorul lucrarii ?Omul ? fiinþa necunoscuta?). Himera biologica este orice organism dotat în mod artificial cu componente celular e. unul din promotorii perioadei ºtiinþifice. puii nou-nascuþi de ºobolan au fost supuºi iradierii totale. a caror origine su gereaza o tripla heterogrefa: leu-capra-coada de dragon sau leu-capra-ºarpe. G. Ulterior. care provin de la alte organisme. în timp ce ºobolanii convenþionali sunt rezistenþi la infec cu acest virus. In 1906. a ideii de a asocia o rganisme foarte diferite. Rezultatul iradierii este d esfiinþarea barierelor imunitare. a recurs la met oda paralizarii reactivitaþii imunitare. himera biologica ºoarece-ºobolan (ºobolan cu elemente figurate sanguine de ºoarece). Combi naþia este interpretata ca o materializare pe plan abstract. cel care a pus bazele cultivarii celulelor ºi þesuturilor. La animalele iradiate a inoculat câteva milioane de celule din maduva osoasa d e ºoarece. a grefat plamâni la pisica ºi a facut primul transplant de inima la câine. a muta. iar curând du pa aceea. In 1944. folosita curent pentru þesutul implantat în organismul strain. ce poarta informaþie genetica provenita de la doua specii diferite. In 1902. În mitologia greaca se vorbea de organisme himere. In acest scop. . În 1967. Sirenele (jumatate femeie-jumatate peºte) ºi minotaurii (j umatate om. cu doza de 800 de razi. adica anihilarea reactivitaþii imunitare faþa de gre fa. Carrel a facut grefe de rinichi la an imale. care desemneaza un instrument de scriere prin gra vura. Brent ºi Medawar au descris fenomenul de toleranþa imunitara. care declanºeaza un raspuns de res pingere. v ine de cuvântul grecesc grafion. Animalul a trait 21 de ore. cu þesuturi sau organe. legând inima de vasele regiunii cervicale. Ideia înlocuirii unui organ lezat. In lucrarile sale experimentale. pastrate ºi astazi în reprezentarile sculpturale sub forma monºtrilor fabuloºi.

Terminologia moderna referitoare la grefa are trei origini: chirurg icala. Relaþia genetica ºi antigenica între organismul donor ºi receptor Tipul de grefa (Denumire noua) Denumire veche Tipul de þesut Identitate Autogrefa Grefa autologa (autohtona. Diferite Alogrefa (Homogrefa alogenica) Grefa homologa Þesut alogenic Allos = altul Organisme ale aceleiaºi specii dar cu variante alelice diferite. Interesul pentru transplant s-a depla . gemeni univitelini. se dist ing grefe ortotopice (þesutul grefat este aºezat la receptor în aceiaºi poziþie) ºi grefe h terotopice (þesutul grefat este implantat în alt situs anatomic al organismului rece ptor). Terminologie. Observaþii În raport cu locul de unde þesutul a fost luat ºi locul unde se reimplanteaza. Alte denumiri se refera la particularitaþile þesutului transplantat: -> grefele homovitale se fac pentru asigurarea viabilitaþii þesutului transplantat -> grefele homostatice sunt acelea în care þesutul grefat are rolul numai de suport structural. primul succes al grefei de rinichi între gemeni univitelini. Uniformizarea ei a fost ceruta de OMS. Astfel de grefe sunt lipsite de orice urma de þesut antigenic. Ea include fecundarea ovulului de cat re spermatozoid. autogena) Þesut autogenic Individul este atât donor cât ºi receptor Identitate Singrefa (Homogrefa singenica) Izogrefa (Grefa izogena Grefa izologa) Þesut singenic (congenic) Organisme identice ale unei linii inbred. ce poart a informaþia genetica de origine paterna. pentru restabilirea arhitect urii iniþiale. dar este protejat prin mecanisme cu acþiun e placentara. Dupa 1956. imunologica ºi genetica. se pra ctica pentru a înlocui un fragment de vas sau de os. Pentru om.iepure).Noþiunea de transplant are un sens mai larg. Fatul este o alogrefa naturala. Foarte diferite Xenogrefa Heterogrefa (Grefa heterologa) Þesut xenogenic Xenos = strain Indivzii aparþin unor specii diferite (câine . transplant ul de organe a devenit o practica curenta. ca transplant natural. Autogrefele se practica cu o frecvenþa mare: în cazuri de arsuri. de fenomenele de respingere. Pielea dintr-o regiune a corpului este implantata într-o zona compr omisa. pe care se poate dezvolta þesutul gazdei. intervenþii chirurgi cale estetice.

Daca receptorul are un antigen suplimentar.AxB ---.A ----. Argumente ale rolului reactivitaþii imunitare în respingerea grefei Respingerea grefei este rezultatul activarii mecanismelor imunitare. D R A ---------------. di n care se elibereaza molecule nonself.0 Grefa este respinsa.O Grefa este acceptata. grefa este a cceptata. plasmocite. dar sunt mult atenuate la batrâni. -> conservarea în condiþii optime mareºte gradul de toleranþa faþa de þesutul grefat.sat de la actul chirurgical. cu cât diferenþele anti genice(biochimice) dintre moleculele CMH ale donorului ºi receptorului sunt mai ma ri. datorita abundenþei þesutului limfoid. -> din punct de vedere histologic. grefa este respinsa. -> animalele timetomizate au o capacitate scazuta de respingere a grefelor de þesu turi ºi organe.0 Daca donorul poseda un antigen suplimentar faþa de re ceptor. B ---------------. . pentru ca organismele difera p rin moleculele CMH.B -----. a tuturor genelor de histocompati bilitate ale donorului. daca organismului r eceptor de grefa i se administreaza ser antilimfocitar (SAL). Capacitatea de a accepta o gr efa depinde de existenþa la organismul receptor. AxB ----------. daca sunt respectate condiþii le de asepsie. In fav oarea acestei afirmaþii argumenteaza mai multe fapte de observaþie: -> autogrefele ºi singrefele sunt acceptate totdeauna.A ---. care amplifica raspunsul imun. Þesutul tra nsplantat dupa o perioada de pastrare. -> organele ºi þesuturile sanatoase sunt tolerate mai bine decât cele care prezinta o stare de uzura biologica. datorita di ferenþelor antigenice între moleculele CMH I ºi II ale donorului ºi receptorului. care se restabileºte dupa grefarea timusului. -> fenomenele de respingere sunt mai intense la copii. la aspectele imunologice. þesutul grefat respins este infiltrat cu celule efectoare ale raspunsului imun: limfocite. -> grefa între indivizi diferiþi este respinsa cu atât mai brutal.O Grefa prinde. iar p strarea neadecvata are efecte defavorabile. B --------------. macrofage. conþine mai multe celule lezate ºi lizate. -> debutul fenomenelor de respingere este foarte mult întârziat. Argumente indirecte în favoarea respingerii imunitare: -> organele grefate rapid dupa recoltare sunt suportate mult mai bine decât cele c are au fost pastrate o perioada mai lunga de timp în afara organismului.

Respingerea dupa dinamica raspunsului imun primar survine în cazul în care. grefa este respinsa. în circa 4 luni. Rinichiul se încarca cu o cantitate mare d e sânge ºi dobândeºte culoarea roºie.EVOLUÞIA RESPINGERII GREFEI DE PIELE În raport cu dinamica desfaºurarii. suficiente pentru a determina apariþia suprafeþelor rugoase. ci ºi pe celul ele endoteliale ale capilarelor sanguine. formeaza trombi care obtureaza lumenul capilar . In organismul receptor de grefa. ramâne alba ºi în câteva ore este respinsa. Cauzele respingerii hiperacute. Respingerea grefei de rinichi Respingerea hiperacuta se produce foarte repede dupa ce s-au stabilit conexiunil e vasculare cu organul grefat ºi se datoreaza incompatibilitaþii totale între donor ºi r eceptor. se disting trei modalitaþi de respingere a grefei de piele. Vasele din organul grefat se obtureaza prin formar ea trombilor de coagulare. In primele ore dupa s tabilirea conexiunilor vasculare se produce încetinirea fluxului sanguin. Pentru a elimina anticorpii naturali. Lor li se adauga efectele ime diate produse de macrofagele ºi neutrofilele activate. în 10-14 zile de la transplantare -> respingerea acuta tardiva. prin intermediul carora leucocitele adera de endoteliu ºi parasesc circulaþi a. urmata d e o staza circulatorie în organul grefat. se practica plasmafereza sângelui receptorului ºi absorbþia anticorpilor pe coloana. culoarea se închide. de anafilatoxinele eliberat e din fixarea complementului. celulele endoteliale exprima selec tinele. de care adera PMNN. Antigen ele de grup sanguin în sistemul ABO se gasesc nu numai pe eritrocite. exista anticorpi circulanþi preformaþi (aglutin inele ? ºi ?) faþa de antigenele þesutului transplantat. Respingerea acuta se produce în doua variante dinamice: -> respingerea acuta precoce. Oprirea circulaþiei sangu ne iniþiaza procesul de coagulare la nivelul capilarelor sanguine. arteriolele ºi capilarele se trombozeaza. care se agrega trepta t ºi împreuna cu factorii plasmatici. In sângele organismului receptor se gasesc anticor pi preformaþi (aglutinine). în sensul ca fenomenele de infiltraþie cu macrofage. specifici faþa de antigenele din organul grefat. care nu aparþin aceluiaºi grup sanguin în sistemul BO. La nivelul suprafeþei rugoase se acumuleaza trombocitele. Respingerea dupa dinamica raspunsului imun secundar este de tip accelerat ºi are l oc la organismele la care grefa s-a repetat dupa o alta grefa cu þesut de la acelaºi organism donor sau de la un organism al aceleiaºi linii inbred. dobândeºte o culoare normala (roza). Respingerea hiperacuta este o reacþie de activare endoteliala ºi grefa este respinsa ca o xenogrefa. Raspunsul este ac celerat. S e formeaza complexe antigen-anticorp care iniþiaza fixarea complementului. Aglutininele ? ºi ? ale receptorului de grefa ajung în rinichiul grefat imediat dupa realizarea anastomozelor vasculare. fenomen denumit hepatizare. care nu aparþin aceluiaºi grup sanguin în sistemul ABO. apar fenomene de respingere ºi grefa este eliminata. Grefa nu se vascularizeaza. În 48 de ore. Complementul este eliminat prin administrarea veninului de cobra. Grefa se vascularizeaza. neutrofile ºi limfocite T sensibilizate. La acest nivel. între dono r ºi receptor este o incompatibilitate relativa. se produc foarte repede ºi în 3-4 zile. dar dupa 10-12 zile. Respingerea acuta sau hiperacuta este foarte rar întâlnita ºi se datoreaza incompatibi litaþii totale între donor ºi receptor. devine purpurie . . Endotel iul capilar sufera mici leziuni.

acest raport este 2/1. raportul dintre limfocitele TCD4 ºi TCD8 este 1/3. activator a l macofagelor din focarul conflictului. trec în li mfa ºi ajung în ganglioni. Moleculele CMH I ºi II libere se comporta ca antigene tari. în special de celulele dendritice ºi de celulele endoteliale. Macrofagele devin citotoxice faþa de þesutul grefat.Dupa grefarea þesutului. Limfocitele T stimulate de antigenele CMH sintetizeaza interferon ?. care determina stimularea iniþiala a limfocitelor gazdei. adica predomina net limfocitele Tc. unde începe proliferarea. multe fiind limfocite. cu rol esenþial în declanºarea conflictului imun. sunt moleculele CMH I ºi II. Chiar în aceste condiþii. pentru a st imula limfocitele T. care produce febra ce însoþeºte reacþia de respingere a grefei . a carui finalitate este respingerea grefei. Nivelul de exprimare a molec ulelor CMH I ºi II este modulat de citochine (IFN ? ºi TNF ?). In organul grefat. o parte a antigenelor tisulare se elibereaza din rinichi ºi trec în circulaþie. intens imunogene ºi nu n ecesita prezentarea în asociaþie cu moleculele CMH proprii organismului. pe unele celu le epiteliale ºi endoteliale. -> antigene CMH asociate membranelor rezultate din liza celulelor organului. Ele exprima molecule CMH II l a densitate foarte înalta. Macrofagele secreta IL-1. se observa i nfiltratul cu mononucleare. Limfocitele patrunse în þesutul grefat sunt pasagere. La examenul histologic al unei grefe de piele. Polimorfismul extensi v al moleculelor CMH limiteaza posibilitatea transplantului numai între parteneri compatibili CMH. Molecule le CMH II au o distribuþie limitata: pe macrofage. care survine în câteva zile. ºoarecii atimici (nuzi) nu resping grefele alogenice de piele ºi tolereaza chi ar grefe xenogenice. Raspunsul imun faþa de þesutul grefat este mediat în primul rând de limfocitele T. elibereaza citochine. . Antigenele din grefa au urmatoarele origini: -> antigenele libere (antigene ?solubile?) provin din liza eritrocitelor ºi din me mbrana bazala. pe celulele dendritice. Antigenele eliberate din grefa. -> antigenele CMH exprimate pe celulele dendritice existente în þesutul grefat. Antigenele declanºatoare ale respingerii grefei Moleculele CMH ale þesutului grefat stimuleaza un raspuns imun intens al organismu lui receptor. iar în mod n ormal. în pe rioada de conservare. în cursul respingerii. care active aza limfocitele ganglionare. datorita diferenþe lor între antigenele minore ale donorului ºi receptorului. Ele parasesc grefa. Moleculele CMH I se ga sesc pe toate celulele nucleate. grefa poate fi respinsa. Un rol deosebit se atribuie celulelor dendritice din þesutul grefat. Acumularea lor în þesutul grefat precede respingerea. ajung în ganglionii regionali ai gazdei ºi activeaza limfocitele T ºi B. Cele mai importante antigene aduse de organul grefat. ajungând în ganglionii limfatici regionali. dar sunt mult mai imunogene daca sunt prezentate de alte ce lule. Ca do vada. Acestea devin limfocite efectoare. dar au un nivel variabil de exprimare. ca ºi limfocitele Tc. pe limfocitele B. Antigenele CMH ale donorului pot fi recunoscute pe suprafaþa celulelor prezentatoa re (prezentare directa) sau ca fragmente prelucrate ºi asociate cu moleculele CMH ale receptorului (prezentare indirecta).

Celulele NK nu necesita activarea prealabila pentru a liza diferite celule tumor ale. Ele sunt implicate în respingerea alogrefelor de organe. Capacitatea de a respinge grefa poate fi uºor transferata prin intermediul limfoci telor de la organismul imunizat prin contactul anterior cu antigenele grefei. Su rprinzator, în þesutul grefat nu migreaza limfocitele transferate, ci migreaza limfo citele organismului gazda, activate de IL secretate de limfocitele transferate. Rolul anticorpilor. Ca raspuns faþa de antigenele þesutului grefat, se sintetizeaza anticorpi specifici faþa de antigenele de transplantare. Anticorpii au rol secunda r în reacþia de respingere a grefelor de þesuturi ºi organe. Anticorpii au rol foarte im portant în respingerea grefei, în situaþiile în care, anticorpii anti-CMH preexista la u n titru crescut în momentul transplantarii. Sinteza lor este indusa de sarcinile m ultiple, de transfuzii repetate sau de o grefa anterioara. Grefa este respinsa i mediat. Anticorpii au rol important în respingerea grefelor cu incompatibilitate grava între donor ºi receptor, deoarece fixeaza complementul ºi produc fenomenul de citoliza. D aca nu fixeaza complementul, anticorpii au rol de opsonine, adica sensibilizeaza celulele grefate faþa de acþiunea macrofagelor ºi neutrofilelor. Anticorpii sintetizaþi în þesutul grefat, determina eliberarea mediatorilor reacþiei de hipersensibilitate i mediata (de exemplu, histamina), care produc modificari circulatorii în vasele gre fei. Anticorpii faþa de antigenele eritrocitare sunt singurii efectori imunitari eficie nþi în transfuzia incompatibila. Efectul lor consta în aglutinarea ºi liza eritrocitelor . Dupa grefarea unui organ sanatos într-un organism uzat, din punct de vedere funcþion al, organul grefat se aliniaza repede la starea generala de uzura a gazdei. Transplantarea maduvei osoase se realizeaza pentru tratamentul pacienþilor cu mala dii imunodeficitare, anemie aplazica severa, leucemie, limfom, iar mai recent, p entru dezordinile hematopoetice cu substrat genetic. La pacienþii imunodeficitari, transplantul maduvei osoase este destinat sa furnize ze celule stem pentru a restabili sistemul imunitar al receptorului, fara sa înloc uiasca în mod necesar compartimentul mieloid. Datorita starii nefuncþionale a sistem ului imunitar, transplantul maduvei osoase poate fi facut fara tratamentul imuno supresor al gazdei.

Maduva este recoltata prin aspiraþie din crestele iliace anterioare ºi posterioare, de la donorul anesteziat. Amestecul de maduva osoasa ºi sânge este plasat în mediu de cultivare cu heparina, într-o punga hematologica ºi se administreaza fara întârziere org anismului receptor, prin infuzie intravenoasa, în cantitatea de 2 x 108 - 6 x 108 celule medulare/kg. Infuzia se face la 1-24 ore dupa ultima iradiere totala a co rpului sau la 36 de ore dupa ultima doza de ciclofosfamida. Celulele stem circul a în sânge, însamânþeaza cavitatea medulara ºi încep sa se divida. În 2-4 saptamâni, creºte celulara a maduvei ºi în acelaºi timp creºte numarul celulelor sanguine periferice. La d onor, maduva se reface repede. Prevenirea respingerii grefelor de organe este posibila printr-o împerechere cât mai adecvata a donorului ºi receptorului din punctul de vedere al asemanarii molecule lor CMH ºi, ulterior, prin instituirea tratamentului imunosupresor. Dar, spre deos ebire de alte celule, cele din maduva osoasa sunt foarte antigenice (au o mare d ensitate a moleculelor CMH I) ºi din aceasta cauza, receptorul trebuie sa fie supu s unui tratament radio-chimioterapeutic intens, pâna la limita suportabilitaþii, pen tru ca transplantul de maduva sa aiba succes. Chiar astfel, la pacienþii leucemici , respingerea maduvei osoase poate sa aiba loc, în cazul unei împerecheri antigenice neadecvate.

Transplantul de maduva osoasa ridica o problema speciala: celulele transplantate fiind imunocompetente, pot sa iniþieze reacþia ?grefa contra gazda?, faþa de antigene le receptorului. Reacþia este iniþiata faþa de antigenele tegumentare, ale ficatului ºi intestinului ºi este letala la 10-15% dintre receptorii de maduva osoasa cu molecu le HLA identice ºi la 40% dintre receptorii cu molecule HLA neidentice. Teste de histocompatibilitate În transplantul de þesuturi ºi organe, esenþiala este asemanarea cât mai accentuata a mole culelor CMH ale donorului ºi receptorului. Pentru testul gradului de asemanare, se analizeaza comportamentul limfocitelor celor doi parteneri, în amestec (reacþia de amestec limfocitar, RAL). Testul evidenþiaza diferenþele antigenice dintre donor ºi re ceptor, în ceea ce priveºte moleculele CMH II. Pentru reuºita grefei, este obligatorie identitatea acestor molecule. Perechea donor-receptor care produce cel mai uºor r aspuns în RAL, ofera cea mai buna ºansa de acceptare a grefei. Cel mai adesea se folosesc limfocitele din sânge. Celulele trebuie sa fie viabile ºi în mediu se adauga ser de viþel (1-10%) ºi 2-mercaptoetanol. Limfocitele donorului se cultiva în amestec cu limfocitele receptorului, în prezenþa timidinei H3. Se masoara nivelul radioactivitaþii limfocitelor, consecutiv încorporarii timidinei H3 pentru s inteza ADN. RAL reflecta raspunsul proliferativ al celulelor T, cu puþine sau fara celule B. Transformarea blastica nu se produce în RAL a gemenilor monozigoþi. Intrun amestec celular a x b + a x c, raspunsul este bidirecþional. Cea mai ampla reacþi e are loc între limfocitele care se deosebesc prin moleculele CMH. Cel mai puterni c stimul în RAL îl reprezinta aloantigenele CMH II, cu un polimorfism foarte înalt, ia r aloantigenele clasa I au un rol stimulator limitat. Moleculele CMH II se gases c pe limfocitele B, pe macrofage, pe celulele dendritice, iar pe limfocitele T, numai dupa activare. Se pare ca raspunsul în RAL nu este orientat faþa de epitopii C MH propriu-ziºi, ci faþa de o larga varietate de peptide self legate de moleculele C MH, rezultate probabil prin degradarea diferitelor proteine celulare. Dat fiind polimorfismul deosebit al moleculelor CMH, probabil ca marea majoritate a limfoc itelor T din amestec manifesta aloreactivitate faþa de cel puþin unul din aloantigen ele CMH ale speciei. Pentru raspunsul unidirecþional, una din cele doua populaþii celulare (de obicei a d onorului) se inactiveaza prin tratament cu mitomicina C (pentru inhibiþia sintezei ADN) sau se supun iradierii. Tratamentul inactiveaza celulele T, dar nu interfera cu imunogenitatea lor. In R AL se activeaza numai limfocitele receptorului de grefa, ca raspuns la aloantige nele donorului. În cazul grefei unui organ imunocompetent la o gazda imunodeficitara, în RAL se inac tiveaza limfocitele receptorului, pentru a evalua reactivitatea limfocitelor don orului, care ar putea iniþia o reacþie grefa contra gazda. Compatibilitatea donor-receptor pentru antigenele CMH I se testeaza cu seruri im une anti- CMH I. Se analizeaza reacþia limfocitelor celor doi parteneri, faþa de un numar cât mai mare de seruri anti CMH I. In laboratorul de profil exista seturi de seruri anti-CMH I, recoltate de la persoane care au o bogata experienþa antigenic a HLA: -> persoane care suferit transfuzii sanguine multiple ºi astfel s-au imunizat faþa d e antigenele HLA; -> femei multipare, care au avut sarcini multiple cu parteneri diferiþi. Serurile anti-CMH se pun în contact cu limfocitele donorului ºi cu ale receptorului de grefa. Anticorpii anti-CMH se fixeaza pe suprafaþa limfocitelor ºi astfel este in

iþiata transformarea blastica. Se determina un coeficient de reactivitate (coefici ent de transformare blastica), pe baza numarului de limfocite transformate. Daca limfocitele donorului ºi receptorului se comporta asemanator faþa de un numar m are de seruri, concluzia este ca cele doua populaþii de limfocite sunt asemanatoar e. Daca titrul anticorpilor anti-CMH în ser este crescut, se poate produce nu numai a ctivarea limfocitelor, ci chiar aglutinarea imuna sau, dupa fixarea complementul ui, citoliza. Xenotransplantarea Termenul semnifica transplantul de þesuturi ºi organe între organismele unor specii di ferite. Interesul clinic pentru xenotransplantare a fost determinat de lipsa org anelor umane. Succesul alotransplantului a creat un necesar care depaºeºte disponibi lul. In 1963, transplantul de rinichi de cimpanzeu la om, a prelungit supravieþuir ea cu 9 luni ºi moartea a survenit dupa complicaþiile provocate de imunosupresie. In 1984, inima de babuin a fost transplantata la om. A urmat transplantul de ficat de maimuþa, transplantul de celule neurale de embrion de porc, la un pacient cu b oala Parkinson, transplantul de maduva osoasa de la babuin, la un pacient cu SID A. Barierele xenotransplantarii sunt multiple: unele organe de la alte specii nu fu ncþioneaza adecvat în noul mediu. Rinichiul de cimpanzeu este funcþional în organismul u man. Persoanele transplantate cu rinichi de porc devin anemice, probabil pentru ca eritropoetina nu este activa, iar cele cu ficat de babuin au nivele mai mici de colesterol (echivalente cu cele de babuin) ºi nivele foarte scazute de acid uri c (pentru ca ficatul de babuin nu produce acid uric). Grefarea celulelor sanguin e stem xenogenice este limitata de absenþa factorului de creºtere specific celulelor stem transplantate. Xenogrefele pot fi neconcordante (de la porc) sau concordante (de la cimpanzeu, babuin). La perechile neconcordante, titrul anticorpilor preformaþi este detectabi l ºi xenogrefele sunt respinse hiperacut (în câteva minute), prin reacþia de activare a endoteliului. Pentru respingerea hiperacuta a grefelor neconcordante, un alt fac tor critic (alaturi de anticorpii preformaþi) al producerii leziunilor endoteliale este complementul ºi proteinele sale reglatoare. In combinaþia porc-om, anticorpii preformaþi se leaga la nivelul determinanþilor antigenici de galactoza ? (1,3)-galac toza ai endoteliului grefei, deoarece omul a pierdut gena pentru enzima alfa-gal actozil-transferaza ºi nu poseda acest epitop. Activarea complementului se face pe calea clasica, iar în absenþa anticorpilor preformaþi, pe calea alterna. In esenþa, res pingerea hiperacuta se datoreaza reacþiei endoteliale la activarea complementului, mediata de anticorpii preformaþi (IgG anti-?-gal). Incompatibilitatea combinaþiei porc-om se datoreaza faptului ca porcul exprima un nou antigen de grup sanguin, ?-gal(gal-? 1,3-gal) (la om, specificitatea antigen ica a grupului 0 este conferita de L-fucoza, a grupuluiA, de N-acetil-galactozam ina, galactoza ºi L-fucoza, iar a grupului B, de D-galactoza ºi L-fucoza). ?-gal nu este singurul determinant recunoscut de anticorpii naturali umani. Alte heteroan tigene pot deveni importante, dupa transplantul organului. Anticorpii xenoreacti vi, specifici faþa de epitopii ? 1,3-gal ºi complementul sunt factorii majori ai res pingerii hiperacute. Þinta respingerii hiperacute este endoteliul vascular. Activarea endoteliului prod uce cele mai evidente manifestari ale respingerii hiperacute: tromboza intravasc ulara, hemoragia extravasculara ºi edemul. În asocierile concordante, titrul anticorpilor preformaþi nu este detectabil ºi respin erea este acuta, datorita aceluiaºi fenomen de activare a endoteliului vascular.

Se sintetizeaza preponderent IgG anti-?-gal. inima). transfuziile de sânge cu specificitatea antigenica a d onorului sau transfuziile nespecifice. Scopul imunosupresiei selective este de a menþine funcþionalitatea mecanismelor de a parare a organismului. f icat. Pe de alta parte. dintre donor ºi receptor. Pentru supravieþuirea grefei. cu scopul diminuarii reactiv itaþii imunitare. ca ºi în rea cþia hiperacuta. dar cu tromboza intravasculara semnificativa. bacteriene. cu excepþia gemenilor monozigoþi. pentru ca nici un agent chimic nu are acþiune strict selectiva asupra þesutului limfoid. -> sa aiba un index terapeutic bun. Din punct de vedere histologic. La ºoarece s-a reuºit eli minarea genei galactozil-transferazei prin recombinare homologa. Terapia imunosupresoare. Eliminarea antigenului ?-gal. dar tehnologia nu este adecvata pentru alte specii. În cazul maladiilor autoimune. deoarece þinta este endoteliul vascular. faþa de infecþiile virale. Medicamentele imunosupresoare inhiba nespecific reactiv itatea imunitara ºi se administreaza atât dupa grefa tisulara. cât ºi pacienþilor cu malad . Imunosupresia Variantele alelice multiple codificatoare ale moleculelor CMH fac cu totul impro babila posibilitatea ca doua organisme sa fie identice pentru moleculele CMH. faþa de care omul are un nivel scazut de anticorpi preformaþi . Amplitudinea procesului de re spingere a grefei este parþial dependenta de gradul de incompatibilitate al antige nelor CMH. Progresul în xenotransplantare s-a facut în sensul prevenirii respingerii hiperacute : imunosupresia receptorului de grefa ºi ingineria genica a donorului pentru a eli mina marile diferenþe antigenice dintre xenogrefe ºi alogrefe. respingerea acuta r eleva mai puþina hemoragie. fungice ºi faþa de paraziþi. ca ºi testele de histocompatibilitate sunt importante numai daca se asociaza cu imunosupresia. Un medicament imunosupresor trebuie sa întruneasca urmatoarele criterii: -> sa inhibe activarea raspunsului imun ºi sa fie eficient faþa de procesele imunita re în curs de desfaºurare. dezideratul imunosupesiei este inhibiþi a selectiva a reactivitaþii imunitare autoagresive faþa de antigenele retinei (în uvei ta)sau faþa de antigenele colonului (în boala Crohn). se u rmareºte inducerea starii de toleranþa faþa de antigenele organului grefat (rinichi. Imunosupresia se realizeaza prin: -> iradierea x -> terapia imunosupresoare -> metode imunologice. Respingerea acuta a xenogr efei se datoreaza anticorpilor a caror sinteza este indusa de antigenele xenogre fei. adica un raport favorabil între doza terapeuti ca ºi cea toxica. de a pastra capacitatea SFM de a fagocita celulele îmbatrânite ºi de a proteja mecani smele de imunosupraveghere care elimina celulele maligne. al caror titru creºte rapid. adica sa produca deleþia clonala sau sa inactiveze num ai anumite subpopulaþii de celule imunocompetente. Natura determinismului genetic al moleculelor CMH nu este favorabila transplantului de þesuturi ºi organe. expune un nou determinant glucidic.Respingerea întârziata (acuta) a xenogrefelor concordante se face în 2-3 zile (mult ma i repede decât a alogrefelor). -> sa aiba acþiune selectiva. Terapia imunosupresoare este foarte complexa.

sirolimus (rapamycin). Ciclofosfamida este compusul prototip al agenþilor alchilanþi.. deoarece acþioneaza asupra celulelor Th. prin blocarea trecerii de la faza G1 la faza S. Medicamentele citotoxice sunt imunosupresoare deoarece distrug celule le imunocompetente sau blocheaza proliferarea lor. Efectul major pare a fi inhibiþia sintezei IL-2. caracterizate prin reactivitate imunitara excesiva. izolat din culturi de microorganisme ºi acþioneaza specific asupra limfocitelor. asupra tuturor subpopulaþiilor de limfocite ºi a celulelor nelimfoide care in tra în faza S. uneori. Cele mai multe metode convenþionale de imunosupres ie îºi realizeaza efectul în mod neselectiv. moleculele CMH specifice þesutulu i grefat. Respingerea grefei poat e fi blocata. foarte reactiv. Chimioterapia administrata pacienþilor neoplazici produce. o imunosupresie profunda. adica acþiunea lor nu este l imitata la celulele imunocompetente. Medicamentele citotoxice au fost iniþial folosite în tratamentul neoplaziilor. în special radicalul OH. Agenþii din categoriile menþionate. Celulele stem ºi celulele imature sunt foarte sensibile. Este un agent imunosupresor mai selectiv. Radiaþia ionizanta x ºi gama produce ionizarea atomilor ºi genereaza radicali liberi. Imunosupresia cu ciclosporina este o modalitate imunofarmacologica. Imunosupresorul ideal va media inducerea toleranþei. fara efecte notabile asupra altor subpopulaþii de limfocite T. . dar r eprezinta o modalitate importanta de imunosupresie pentru tratamentul maladiilor autoimune. iar monocitele ºi macrofagele sunt relativ rezistente. datorita acþiu nii sale selective faþa de celulele imunocompetente. În ultimii ani s-au identificat câþiva compuºi chimici naturali. în special în transplant. granulocitelor sau macrofagelor. -> antagoniºtii acidului folic (methotrexatul). Sirolimus este un macrolid care inhiba proliferarea celule lor T. Ei produc leziuni asupra tuturor celulelor aflate în mitoza. principalul agent ce mediaza moartea cel ulelor iradiate.ii reumatice. cu mecanism de acþiune asemanator cu al ciclosporinei. Imunosupresia s-a realizat cu o varietate de agenþi terapeutici: hormoni corticost eroizi. Acþiunea sa este nespec ifica. Efectele radiaþiilor ionizante sunt dependente de doza. Ciclosporina este un peptid ciclic lipofil. Agenþii citotoxici folosiþi pentru imunosupresie(dar ºi în tratamentul neoplaziilor) sun t: -> agenþi alchilanþi -> antimetaboliþi: analogi ai purinelor (6-mercaptopurina ºi azatioprina). inhibând transcrierea genica pe o cale de pendenta de Ca. dar acþiunea neselectiva a acestor agenþi produce efecte secundare tox ice prea severe ºi rezultatele au fost considerate ca nesatisfacatoare. Tacrolimus este o lactona macrociclica lipofila. adica v a permite sistemului imunitar sa adopte ca self. inclusiv asupra celulelor hematopoetice. asupra limfocitelor B. medicamente citotoxice. mizoribine ºi s pergualin. izolaþi ca ºi ciclosporina din culturi de microorganisme: tacrolimus. analogi p irimidinici (citozin-arabinozida). Limfocitele T sunt mai rezistente decât limfocitele B. au acþiune nespecifica. adica blocheaza progresia ciclului celular de la G0 la G1.

toxina difterica). Serul antilimfocitar (SAL) ºi globulina antitimocitara se obþin prin injectarea limf ocitelor. Se folosesc celulele du ctului toracic sau timocitele pentru imunizarea iepurelui sau calului. ca neuroimunoendocrinologia. Stressul este definit ca o condiþie dinamica în cursul careia homeostazia normala . dar la om acest efect nu se produce. în manifestarile autoimune. s-a încerca t neutralizarea lor cu receptori solubili. genul ºi alþi factori genet ici regleaza interacþiunile imuno-neuroendocrine. precum ºi monocitele parasesc circulaþia ºi migrea za în maduva osoasa. Limfocitele T. Sistemele enumerate au în comun capacitatea de raspuns la un numar de stimuli comuni (hormon i steroizi. Deleþia specifica a populaþiilor de limfocite este posibila cu preparatele denumite imunotoxine. Anticorpii policlonali din SAL au fost înlocuiþi cu AMC specifici faþa de antigene cel ulare de suprafaþa: AMC anti-receptor de IL-2 ºi anti CD4. eozinof ile). Cele mai pregnante interacþiuni neuroendocrinoimunitare se produc în starea de stres s. Acestea sunt complexe ce constau din doua componente: un anticorp m onoclonal care asigura recunoaºterea specifica a þintei celulare ºi o componenta toxi ca (ricina. neuroimuno-modularea ºi psihoneuroimunologia. Exista dovezi certe ca anomaliile neuroe ndocrine au rol important în inducerea disfuncþiilor imunitare. Eozinopenia. în prim ul rând. care furnizeaza baza moleculara a integrar ii bidirecþionale. Pe de alta parte. Din serul heterolog se separa fracþia imunoglobulinica. iar limfocitele B sunt relativ rezistente la corticosteroizi. explica efectele benefice ale acestor hormoni la persoanele alergice. nervos ºi endocrin sunt interconectate structural (anatomic) ºi funcþional. Deoarece citochinele sunt molecule foarte importante în reacþia imunitara. Valorile leucocitelor revin l a normal în 24 de ore. cort icosteroizii reduc numarul de leucocite circulante (limfocite. dar ºi al proceselor inflamatorii. p 8 p p InteracÞiunile sistemului imunitar cu sistemul neuroendocrin Sistemele imunitar. citochine. ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii interdisciplinare. dar creºte semnificativ numarul neutrofilelor. neuropeptide). vârsta. Timp de 4-6 ore dupa administrare. cu efect inhibitor asupra r aspunsului imun. S-a propus mecanismul limfoliz ei. dupa injectarea corticosteroizilor. monocite. ce se administreaza intravenos pent ru depaºirea unei stari critice dupa grefare. Starea psihica influenþeaza reactivitatea imunitara ºi intensitatea raspunsului inflamator a organismului. materializate. la o specie xenogena.Corticosteroizii sunt cele mai folosite medicamente. respectiv a timocitelor.

relativ i nactiva. manifestata prin creºterea glicemiei.activeaza axa hipofizo-corticosuprarenala. Chiar daca stressul acut stimuleaza secreþia hipofizara a hormonului de creºtere. In raspunsul la stress s e produc modificari fizice ale sistemului circulator.(starea de echilibru a mediului intern) este perturbata sau periclitata. dar inhiba funcþia imunitara ºi raspunsul infl amator. Starea de dezechilibru este indusa de factori de stress. Raspunsul activator la stress influenþeaza axa hipotalamo-hipofizara cu componente le ei: hipotalamus-hipofiza-tiroida (HHT) ºi respectiv. fizici sau mentali. prin intermediul CRH. menit sa contracareze efectele factorului de stress. bidirecþion ala. Aceste raspunsuri sunt adaptative ºi se coreleaza cu necesitatea limitarii pierderii energiei. Serotonina ºi acetilcolina activeaza raspunsul la factorii de stress. . Efectul activator al CRH asupra sistemului nervos simpatic este mediat d e locus ceruleus. a tensiunii arteriale. O reactivitate prea mare sau prea mica la stress poate produce sau poate contribui indirect la manifestari patologice. care îºi proiecteaza axonii în trunchiul cerebral ºi în hipotalamus. denum it raspunsul de stress sau de alarma. concentrarea atenþiei ºi este inhibata activita tea vegetativa care controleaza hranirea ºi reproducerea. alerta. Facto rii de stress. Raspunsul la factorii de stress este mediat de factorul (hormonul) de eliberare a corticotropinei (CRH). Somatostatina. cu stimularea epinefrinei ºi norepinefrinei. la triiodotiroxina. gen. Stressul presupune în primul rând. fizici sau psihologici. CRH este produs în primul rând în hipotalamus.controleaza starea de veghe. dar ºi reactivitatea imunitara ºi raspunsul inflamator. a carei secreþie este stimulata de CRH. dar ºi în alte arii a le creierului ºi în sistemul nervos periferic ºi are urmatoarele funcþii: . Sistemul de raspuns la stress funcþioneaza ca o bucla feedback pozitiva. hipotalamo-hipofizo-gonada la (HHG). iar glucocorticoizii inhiba conversia tiroxinei. Activarea unui component al sistemului. modificarea unor componente mentale ºi comportament ale. Fig. starea psihica ºi integreaza sistemele de raspuns l a stress.activeaza sistemul nervos simpatic. star ea hormonala ºi de alþi factori genetici. stimulând secreþia ACTH ºi a corticostero izilor. la mai multe nivele. stimuleaza secreþia hipofizara a somatostatin ei (inhibitor al creºterii). Intensitatea raspunsului adaptativ este dependenta de vârsta. st ressul cronic. inhiba secreþia de TSH. Creºte brusc activitatea sistemului nervos central ce controleaza starea de v eghe. Corticosteroizii sunt componentele majore ale sistemului de raspuns la stress ºi i nhiba cele doua componente majore ale raspunsului (secreþia CRH ºi sistemul nervos v egetativ). activeaza pe celalalt. iar MSH (hormonul stimul ator al melanocitelor) ºi acidul gama aminobutiric sunt inhibitori. starea psihica. atenþia. CRH inhiba sinteza factorului eliberator al hormonului luteinizant din nucleul arcuat hipot . 135. Activarea sistemului nervos simpatic stimule aza eliberarea CRH din neuronii nucleilor paraventriculari sub acþiunea impulsuril or cu originea în locus ceruleus. declanºeaza un raspuns complex adaptativ. cee a ce contribuie direct la eliberarea mediatorilor simpatici (epinefrina ºi norepin efrina) în arii foarte largi ale SNC. Interacþiuni neuro-endocrino-imunitare. . a rit mului cardiac. Activarea raspunsului la stress inhiba axa HHG. care redirecþioneaza nutrienþi i spre organele activate. CRH este activatorul starii de alarma. de axa hipotalamo-hipofizo-corticosu-prarenala ºi de sist emul nervos simpatic.

la rozatoare. sub acþiunea corticosteroizilor. iar sinteza ei este inhibata de glucocorticoizi. producþia hormonil or gonadali: estrogeni. Endotoxinele stim uleaza producerea IL-1 în hipofiza ºi astfel secreþia ACTH este reglata local. fie prin intermediul corticosteroizilor. progesterona. Nivelul corticosteroizilor creºte într-un i terval de ordinul minutelor. dar cele timice sunt sensibile. în hipofi za. în special în perioada fetala ºi neonatala. Astfel. adica stre ssul induce un raspuns mai amplu. axa HHC este mai activa decât la masculi. Hipotiroidismul inhiba axa HHC. inclusiv sinteza CRH ºi ACTH. iar orhiectomia mareºte rata sintezei corticosteroizilor la stress. ci ºi de interleuchine. Rolul corticosteroizilor în reglarea funcþiei imunitare Asemanarea dintre hormoni ºi imunoglobuline rezulta din similitudinea structurala ºi funcþionala a celor doua categorii de molecule: ambele conþin o regiune de legare l a un receptor celular ºi o secvenþa cu rolul de a transmite semnale specifice la un sistem efector. induce apoptoza timocitelor. Sinteza neurop eptidelor (CRH) în timus este deosebit de interesanta. dupa expunerea la factorul de stress. Rolul lor est e de a limita extensia raspunsului ºi a procesului inflamator. Timocitele cu receptori (RCT) de mare afinitate pentru moleculele CMH. Corticosteroizii regleaza toate componentele raspunsului imunitar ºi inflamator. implicate în prezentarea antigenelor. timusul exprima activitaþi neuroendocrine multiple. Limfocitele T mature (periferice) umane sunt rezistente la cor ticosteroizi. hipocamp). produsa de stress. fie direct. Corticosteroizii regleaza dezvoltarea subpopulaþiilor Th1 ºi Th2 de limfocite. inhibân . stimulând eliberarea AC TH hipofizar. având în vedere rezultatele car e susþin ca celulele timice epiteliale conþin enzime steroidogene ºi sintetizeaza cort icosteroizi. cele mai cunoscute fiind IL-1 ºi IL-6. IL-1 activeaza axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenala. Corticosteroizii in hiba secreþia hormonului luteinizant (LH) hipofizar ºi concomitent. Ovarectomia diminua eliberarea corticosteroizilor. Exista dovezi ca moleculele CMH I. Selecþia limfocitelor în timus este control ata de hormonii sintetizaþi local. Creºterea nivelului plasmatic al cor ticosteroizilor. ºobolan. Astfel. su nt potenþial generatoare ale maladiilor autoimune ºi sufera moartea apoptotica. produce moartea apoptotica a lim focitelor timice. testosteronul. Corticosteroizii par a fi implicaþi în selecþia timocitelor cu specificitate faþa de ant igenele nonself. Hormonii tiroidieni ºi sexosteroizi influenþeaza activitatea axei hipotalamo-hipofiz o-corticosuprarenale (HHC). timusul poate sa sint etizeze toþi hormonii produºi prin activarea axei HHC. Raspunsul integrat neuro-imuno-endocrin este mediat nu numai de hormoni. CRH stimuleaza secreþia ACTH. Amplitudinea lor pr ea mare poate sa produca leziuni. Supravieþuiesc numai timocitele cu receptori d e aviditate medie pentru moleculele CMH. c hiar ºi creºterea ºi diferenþierea timocitelor. Cele cu receptori de mica afinitate pentru moleculele CMH mor de asemenea prin apopt oza. Concepþia dominanta presupune ca timocitele sunt selectate pentru apoptoza sau supravieþuire. La organismele de se x feminin (ºoarece. au rol de receptor pentru insulina.alamic. IL-1 este sintetizata local. masurabil prin nivelul mai înalt al corticostero izilor. în arii discrete ale SNC (hipotalamus. inclusiv maladii autoimune. om). Ace ste arii regleaza raspunsul la stress. Administrarea corticosteroizilor. în funcþie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculel e CMH. iar ACTH indu ce producerea corticosteroizilor în celulele corticosuprarenalelor.

în raport cu subpopulaþia Th1. inima. CRH este de asemenea sintetizat local în foca rele inflamatorii acute sau cronice. Nivelul plasmatic al sulfatazei scade odata cu îmbatrânirea sistemului imunitar ºi scade brusc în diferite boli cronice. începe dupa 30 de ani ºi se caracterize aza prin creºterea producþiei de autoanticorpi ºi diminuarea capacitaþii de a produce an ticorpi faþa de antigenele nonself. Creºte nivelul plasmatic al IL-6. &#206. splina ºi timus. restabileºte funcþia i munitara la organismele vârstnice ºi are efect antagonic corticosteroizilor. raportul pe sexe al tiroiditei au toimune este de 19/1. Hipofizectomia sau hiposecreþia acestor hormoni hipofizari duce la imunodeficienþa ºi hipoplazia timusului. Rolul sexosteroizilor Hormonii steroizi sexuali influenþeaza maturarea ºi diferenþierea timocitelor. Maladiile autoimune sunt mult ma i frecvente la femei decât la barbaþi. Factori neuroendocrini favorizanþi ai maladiilor autoimune umane Diferenþele funcþionale cu privire la intensitatea raspunsului axelor hipotalamo-hi pofizo-corticosuprarenaliene (HHC) ºi hipotalamo-hipofizo-gonadale (HHG) sunt impo rtante pentru înþelegerea manifestarilor autoimune. dar ºi cu rol în progre sia maladiilor autoimune sau a altor procese patologice. dupa gonadectomie sau dupa adminis trarea exogena a hormonilor sexuali. Prolactina stimu leaza diferenþierea celulelor T cu specificitate de antigen în organele limfoide per iferice. ovar. Acest hormon se sintetizeaza nu numai în creier. dar ºi direct asupra celulel or mature efectoare. prolactina ºi hormonul tiroidian stimuleaza maturarea ºi diferenþi erea timocitelor. dar creºte rata sintezei I L-4. Aceste schimbari sugereaza o creºtere numerica a subpopulaþiei de l imfocite Th2. regleaza atât f uncþia de reproducere. Diminua sinteza IL-2. De exemplu. Þesuturile ºi celulele sistemu lui imunitar sintetizeaza un spectru larg de hormoni neuro-endocrini. masa timusului creºte. hipofiza anterioara. al lupusului de 9/1. un reglator esenþial al raspunsului la stress. Aceºti hormo ni pot acþiona în timpul dezvoltarii celulelor imunitare. având rol integr tor al funcþiei neuro-endocrine reproducatoare ºi al funcþiei imunitare. de 3-4/1. plamân. DHEA circula în forma inact iva. iar administrarea hormonilor sexuali (estrogen. IL-5 ºi IL-6.d sinteza citochinelor Th1 (IL-2. corticosuprarenale. Foarte imp ortanta este sinteza CRH. cu distribuþie diferenþiala în organele limfoide. Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteinizant (RFLH). . de sulfat. numar redus de celule TCD8. In timus ºi splina. ªoarecii hipo tiroidieni au timus ºi splina hipoplazica. cu rol reglator al sintezei anticorpilor. Administrarea DHEA la rozatoare ºi om. Hormonul tiroidian stimuleaza creºterea timusului ºi a splinei. Fig. în timus. Un rol important în procesul de îmbatrânire se atribuie dehidroepiandrosteronului (DHE A). inclu siv maladiile autoimune. lim focitele T sintetizeaza RFLH ºi au receptori specifici pentru acest hormon. 136. Dupa gonadectomie. unde exercita efecte reglatoare autocrine sau paracrine. testosteron) are efecte inverse. Diminua funcþia citotoxica. Hormonul de creºtere. Interacþiunile neuro-imuno-endocrine sunt bidirecþionale. care pr oduc atrofia timica. In timus. cât ºi funcþia imunitara. testicul. CRH este sintetizat de celulele T. în glandele mamare. Hormonul se activeaza numai în þesuturile care au DHEA-sulfataza. inclusiv în lichidul sinovial al pacienþilor cu artrita reumatoida. secretat de corticosuprarenale. ca osteoporoza. iar al artritei reumatoide. Timusul sufera modificari profunde în timpul sarcinii. Organele ºi celulele influenþate de hor-monii steroizi sexuali. IFN ?). Hormonul de creºtere stimuleaza intens pro liferarea celulelor precursoare ale timocitelor în maduva osoasa. ci ºi în gonade.mbatrânirea sistemului imunitar. sub controlul ACTH. intestin. la om. în placenta. s plina. Este un intermediar al b iosintezei altor hormoni (testosteronul ºi estradiolul).

Artrita reumatoida se re mite frecvent în timpul sarcinii ºi se reactiveaza sau se declanºeaza în perioada postpa rtum. caracterizata pr in hipocortisolemie. Nivelul corticosteroizilor plasmatici tinde sa se coreleze cu severitatea inflam aþiei. Toate aceste perioade sunt asociate cu modificari ale secreþiei facto rului hipotalamic de eliberare a LH. iar niv elul estrogenului este nemodificat. Perioada sarcinii se caracterizeaza prin supresia imunitaþii mediate celular ºi menþin erea sau chiar creºterea imunitaþii humorale. maladia se intensifica. Postpartum. In timpul sarcinii. Perioadele de sarcina ºi postpartum se caracterizeaza prin modificari ample ale st arii hormonale ºi sunt asociate frecvent cu declanºarea sau activarea unor maladii a utoimune. ca de exemplu artrita reumatoida ºi agravarea maladiilor dependente de procese ale imunitaþii hum orale. sa aiba intensitate maxima o ri sa diminue. datorita creºterii secreþiei de prolactina.n plasma pacienþilor sa relevat un dezechilibru între nivelul androgenilor ºi estrogenilor. în perioadele de schimbare a activitaþii axei HHG (pubertate. Artrita reumatoida este asociata cu o insuficienþa a sintezei corticosteroizilor. normal sau scazut). Tiroidita autoimuna se declanºeaza frecvent în perioada postpartum. glomerulonefrita în lupusul eritematos. iar imunitatea mediata celular se restabil eºte. Lupusul sistemic eritematos are o dominanþa neta la femei. îndeosebi la femeile care alapteaza. dar pacienþii cu afecþiune de intensitate medie au nivele inferioare ale cortic osteroizilor comparativ cu indivizii normali. estrogenilor ºi progesteronei creºte. artr ita reumatoida se intensifica. corelata cu schimbarile neuroendocrine. Corticosteroizii. datorat unei enzime care converteºte androgenii la e strogeni. ceea ce permite declanºarea sau activarea unor maladii autoimune. ca de exemplu. Setul de citochine sintetizate de celu lele Th1 diminua (IL-2 ºi IFN ?). ceea ce denota rolul ho rmonilor sexuali în declanºarea ºi evoluþia acestei maladii. estrogenii ºi pr ogesterona scad la nivele subnormale. menopauza sau în timpul unui stress psihologic d e amploare). Barbaþii cu lupus sunt prevalent hipoandrogenici. Dezechilibrul poate fi primar sau secundar. iar contracepti vele orale încetinesc evoluþia maladiei. aºa cum este a rtrita reumatoida. perioada postpartum. iar estrogenii favorizeaza auto imunitatea. Alaptarea este însoþita cu creºterea marcata a secreþiei de prolactina ºi cu supresia funcþiei axei HHC. tinde sa aiba valori scazute. starea hormonala se modifica brusc. Nivelul plasmatic al corticosteroizilor. Nivelul testosteronului la pacienþii cu artrita reumatoida.Mai mult. deoarece estrogenii influenþeaza axa HHC. Terapia cu testosteron amelioreaza maladia. In acelaºi timp diminua secreþia de corticosteroizi. menstru aþie. Estrogenii nu par sa produca o exacerbare a artritei reumatoide. sarcina. în special la barbaþi. menopauza). a hormonilor sexuali ºi a alt or hormoni. Frecvenþa fenomenelor autoimune creºte cu vârsta. < . ceea ce elimina riscul avortului imunitar. Starea hormonala complexa în timpul sarcinii pare sa condiþione ze remisia maladiilor autoimune dependente de imunitatea celulara. Dimin uarea sintezei IFN ? este esenþiala pentru pastrarea sarcinii. Nivelul prolactinei la pacienþii cu artrit a reumatoida este variabil(crescut. ceea ce ilustreaza rolul mecanismelor endocrine în reglarea funcþiei imuni tare. prin stimularea producerii de prolactina. care are efect activator a supra funcþiei imunitare. deoarece cantitaþile mari favorizeaza avortul. maladiile autoimune tind sa se dezvolte. a LH hipofizar. Odata cu scaderea brusca a nivelului estrog enilor (perioada postpartum. &#206. Pacienþii cu lupus se caracterizeaza prin hiperprolactinem ie. Nivelul scazut al andr ogenilor favorizeaza imunitatea mediata humoral. intervalul care precede menstruaþia.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->