FARMACOLOGIE

A-PDF
Merger DEMO 
: Purchase from www.A-PDF.com to remove the waterma

În memoria
dascălului şi prietenului meu
Vasilii Vasilievici Zacusov
 D. A. HARCHEVICI

Academician al Academiei de Ştiinţe Medicale din Rusia,

Om emerit în ştiinţe a Federaţiei Ruse,
doctor habilitat în ştiinţe medicale, profesor,
Dmitrii Alexandrovici Harchevici

Preşedintele Societăţii Ştiinţifice a Farmacologilor din Rusia, redactorul

principal al revistei “Experimentalinaia i clinicescaia farmacologhia”; Profesor
emerit al Academiei de Medicină din Moscova “I. M. Secenov”, Doctor de onoa-
re a Universităţii de Medicină “I. P. Pavlov” din Sankt-Petersburg, Membru al
Academiei cercetătorilor naturalişti Leopoldin din Germania, Membru de onoa-
re a unui şir de Societăţi a farmacologilor din străinătate.
FARMACOLOGIE 

D. A. Harchevici

FARMACOLOGIe
Manual pentru
instituţii de învăţământ superior

Centrul Editorial-Poligrafic “Medicina”,

Chişinău – 2008
 D. A. HARCHEVICI
CZU

traducere din limba rusă:

V. Ghicavîi – d.h.ş.m., o.e.ş., profesor universitar;
N. Bacinschi - d.ş.m., conferenţiar;
E. Stratu - d.ş.m., conferenţiar

Ediţia a VII-ea a manualului este substanţial revăzută şi completată cu pre-

parate şi capitole noi. Sunt incluse compartimentele despre tratamentul şi pro-
filaxia osteoporozei, farmacoterapia obezităţii, hormonul epifizei, preparatele
hepatoprotectoare etc. sunt prezentate grupe noi de remedii antihipertensive,
antiagregante, antitumorale. Substanţial este majorat numărul de antibiotice con-
temporane, fluorochinolone şi antivirale. Se discută principiile posibile de far-
macoterapie a hiperplaziei prostatei. Mecanismele de acţiune ale substanţelor se
estimează în baza datelor contemporane ale farmacologiei fundamentale.
Este destinat studenţilor instituţiilor medicale de învăţământ superior.

Machetare computerizată: Svetlana Cersac

Coperta – Veaceslav Popovschi

Descrierea CIP a Camerei Naţionale a Cărţii

ISBN
FARMACOLOGIE 

PREFAŢĂ

Medicina practică, datorită ritmului intens de dezvoltare a farmacologiei, s-a îm-

bogăţit cu multe preparate destul de eficiente. Succese considerabile au fost obţinute
şi în domeniul cercetărilor fundamentale, axate pe elucidarea principiilor de acţiune a
substanţelor medicamentoase şi crearea bazelor raţionale de utilizare curativă şi pro-
filactică a acestora. Luând în considerare că farmacoterapia este o metodă universală
de tratament a majorităţii maladiilor, cunoaşterea farmacologiei este absolut necesară
pentru medicul de orice specialitate. Orientarea bună în farmacologie e importantă şi
de aceea că preparatele contemporane posedă o activitate înaltă şi din aceste conside-
rente prescrierea lor neraţională poate provoca efecte nefaste bolnavului. În legătură cu
aceasta capătă importanţă e pregătirea serioasă a studenţilor - medici în domeniul far-
macologiei. Problemele fundamentale ale farmacologiei studenţii le studiază la anul III.
ulterior ei fac cunoştinţă cu aspectul practic - farmacoterapia. E clar, că ultima trebuie
să fie în centrul atenţiei tuturor catedrelor clinice de la anul III până la anul VI. Pregă-
tirea se finisează la anul VI prin studierea farmacologiei clinice. Numai un astfel de
studiu consecvent şi continuu al farmacologiei pot asigura cunoaşterea acestei disciplini
importante şi capacitatea de a folosi cunoştinţele obţinute pentru rezolvarea probleme-
lor concrete ale farmacoterapiei.
Manualul propus conţine bazele farmacologiei cu unele elemente de farmacotera-
pie. În el sunt succint descrise cele mai importante compartamente ale farmacologiei
contemporane şi expusă caracteristica reprezentanţilor de bază din fiecare grup de me-
dicamente.
Ediţia actuală a manualului în comparaţie cu cele precedente este revizuită şi com-
pletată cu date, preparate şi capitole noi.
Manualul este destinat studenţilor institutelor de medicină şi facultăţilor de medici-
nă al universităţilor. Sper că cartea va fi de folos medicilor şi farmaciştilor.
Mă folosesc de plăcuta posibilitate de a le mulţumi colegilor mei pentru participa-
rea la discuţiile mai multor capitole ale manualului, precum şi de ajutorul în pregătirea
materialului ilustrativ şi prezentarea tehnică a manuscrisului. Îndeosebi sunt recunoscă-
tor E.Iu.Lemina, L.S.Lâcov şi N G. Bondarciuc.

 D. A. HARCHEVICI
CUPRINSUL

I . prefaţă.................................................................................................................5
1. Conţinutul farmacologiei şi sarcinile ei. Locul între alte disciplini medicale.
Etapele principale de dezvoltare ale farmacologiei................................................. 15
2. scurt istoric al farmacologiei naţionale................................................................... 19
3. elaborarea de remedii medicamentoase noi............................................................ 26
4. Compartimentele principale ale farmacologiei.
Principiile de clasificare a preparatelor medicamentoase........................................ 37
II. FARMACOLOGIA GENERALă..................................................................... 38
1. Căile de administrare a medicamentelor. Absorbţia................................................ 39
2. Distribuţia substanţelor medicamentoase în organism.
Barierele biologice. Depozitarea.............................................................................. 43
3. Transformările chimice (biotransformarea, metabolismul) ale substanţelor
medicamentoase în organism................................................................................... 46
4. Căile de excreţie ale substanţelor medicamentoase................................................. 50
5. Acţiunea locala şi resorbtivă a substanţelor medicamentoase
Acţiunea directă şi reflexă. Localizarea şi mecanismul acţiunii.
„Ţinta” pentru medicamente. Acţiunile reversibilă şi ireversibilă.
Acţiunea selectivă.................................................................................................... 53
6. Dependenţa efectului farmacoterapeutic de proprietăţile substanţelor
medicamentoase şi condiţiile de administrare......................................................... 61
A. Structura chimică, proprietăţile fizico – chimice şi fizice
ale substanţelor medicamentoase........................................................................ 62
B. Dozele şi concentraţiile....................................................................................... 62
C. Administrarea repetată a substanţelor medicamentoase...................................... 63
D. Interacţiunea substanţelor medicamentoase........................................................ 64
E. Interacţiunea farmacologică................................................................................ 65
F. Interacţiunea farmaceutică................................................................................... 70
7. Importanţa particularităţilor individuale ale organismului şi stării lui
pentru manifestarea acţiunii substanţelor medicamentoase..................................... 70
A. Vârsta.................................................................................................................. 70
B. Sexul.................................................................................................................... 71
C. Factori genetici.................................................................................................... 71
D. Starea organismului............................................................................................ 72
E. Importanţa ritmurilor diurne................................................................................ 72
8. Formele de bază ale terapiei medicamentoase......................................................... 73
9. Acţiunea principală şi adversă. Reacţiile alergice. Idiosincrazia. Efectele toxice... 73
10. Principiile generale de tratament ale intoxicaţiilor acute
cu substanţe medicamentoase................................................................................ 76
A. retenţia absorbţiei substanţei toxice în sânge.................................................. 77
B. Eliminarea substanţei toxice din organism....................................................... 77
C. Inactivarea acţiunii substanţei toxice absorbite................................................ 79
FARMACOLOGIE 
D. Terapia simptomatică a intoxicaţiilor acute...................................................... 79
E. Profilaxia intoxicaţiilor acute............................................................................ 80
III. FARMACOLOGIA SPECIALĂ....................................................................... 81
Remediile neurotrope..................................................................................... 81
Remediile medicamentoase ce reglează funcţiile
sistemului nervos periferic.......................................................................................... 81
A. preparatele cu influenţă asupra inervaţiei aferente (cap.1-2)................................ 81
Capitolul 1. preparatele medicamentoase ce micşorează sensibilitatea
terminaţiilor nervilor aferenţi sau care împiedică excitaţia lor........ 82
1.1. preparatele anestezice (anestezicele locale).......................................................... 82
1.2. preparatele astringente.......................................................................................... 89
1.3. preparatele mucilaginoase.................................................................................... 90
1.4. preparatele adsorbante.......................................................................................... 90
C a p i t o l u l 2......................................................................................................... 92
A. remediile medicamentoase ce excită terminaţiile nervilor aferenţi................ 92
2.1. preparatele iritante................................................................................................ 92
B. Remediile medicamentoase cu influenţă asupra inervaţiei eferente
(cap. 3-4)........................................................................................................... 94
C a p i t o l u l 3. preparatele cu influenţă asupra sinapselor colinergice............ 99
3.1. preparatele cu influenţă asupra receptorilor muscarino- şi nicotino-sensibili.... 104
3.1.1. substanţele ce stimulează M- şi N-colinoreceptorii
(M-, N – colinomimetice).......................................................................... 104
3.1.2. preparatele ce blochează M- şi N – colinoreceptorii
(M-, N – colinoblocantele)........................................................................ 106
3.2. preparatele anticolinesterazice............................................................................ 106
3.3. preparatele cu influenţă asupra colinoreceptorilor sensibili la muscarină.......... 114
3.3.1. preparatele ce stimulează M –colinoreceptorii
(M- colinomimetice sau remedii muscarinomimetice............................... 114
3.3.2. preparatele ce blochează M – colinoreceptorii
(M – colinoblocantele sau atropina şi analogii ei).................................... 115
3.4. preparatele ce influenţează asupra colinoreceptorilor nicotinosensibili............. 119
3.4.1. preparatele ce stimulează colinoreceptorii nicotinici
(N-colinomimeticele)................................................................................ 119
3.4.2. preparatele ce blochează colinoreceptorii nicotinosensibili
şi/sau canalele ionice cuplate cu ei............................................................ 122
a) preparatele ce blochează transmisia excitaţiei în ganglionii
vegetativi (ganglioplegicele)................................................................ 122
b) preparatele ce blochează N-colinoreceptorii muşchilor scheletici
(remediile curarizante sau miorelaxante cu acţiune periferică)........... 126
 D. A. HARCHEVICI
C a p i t o l u l 4. preparatele cu influenţă asupra sistemului adrenergic.......... 134
4.1. preparatele ce stimulează adrenoreceptorii (adrenomimeticele)........................ 142
4.1.1. preparatele ce stimulează α–şi β–adrenoreceptorii
(α– şi β–adrenomimeticele)....................................................................... 142
4.1.2. preparatele ce stimulează preponderent α–adrenoreceptorii
(α–adrenomimeticele)................................................................................ 147
4.1.3. preparatele ce stimulează preponderent β – adrenoreceptorii
(β – adrenomimeticele).............................................................................. 147
4.2. preparatele ce blochează adrenoreceptorii (adrenoblocantele)........................... 148
4.2.1. preparatele ce blochează α–adrenoreceptorii (α–adrenoblocantele)........ 149
4.2.2. preparatele ce blochează β –adrenoreceptorii
(β–adrenoblocantele)................................................................................. 153
4.2.3. preparatele ce blochează α-şi β –adrenoreceptorii
(α- şi β–adrenoblocantele)......................................................................... 155
4.3. preparatele cu acţiune presinaptică..................................................................... 155
4.3.1. Simpatomimeticele (adrenomimetice cu acţiune indirectă)..................... 155
4.3.2. Simpatoliticele (preparatele, ce inhibă transmiterea excitaţiei
de la terminaţiile adrenergice)................................................................... 156
Remedii medicamentoase ce reglează funcţia
sistemului nervos central (cap.5-12)........................................................................ 161
C a p i t o l u l 5. anestezicele generale................................................................. 168
5.1. Anestezicele generale inhalatorii........................................................................ 172
5.1.1. lichidele volatile...................................................................................... 172
5.1.2. Substanţele gazoase.................................................................................. 175
5.2. Anestezicele generale neinhalatorii..................................................................... 176
5.3. Utilizarea asociată a anestezicelor generale........................................................ 178
5.4. Utilizarea combinată a anestezicelor generale cu preparatele
din alte grupe farmacologice.............................................................................. 179
C a p i t o l u l 6. Alcoolul etilic.............................................................................. 181
C a p i t o l u l 7. preparatele hipnotice................................................................. 185
7.1. Agoniştii receptorilor benzodiazepinici.............................................................. 188
7.2. preparatele hipnotice cu acţiune de tip narcotic................................................. 191
C a p i t o l u l 8. preparatele analgezice............................................................... 195
8.1. Analgezicele opioide (narcotice) şi antagoniştii lor............................................ 198
8.2. preparatele analgezice neopioide cu acţiune centrală......................................... 210
8.3. Analgezicele cu mecanism mixt de acţiune (opioid + neopioid)........................ 213
C a p i t o l u l 9. Antiepilepticele........................................................................... 215
C a p i t o l u l 10. preparatele antiparkinsoniene................................................ 223
C a p i t o l u l 11. Remedii psihotrope.................................................................. 231
FARMACOLOGIE 
11.1. preparatele antipsihotice (neurolepticele)......................................................... 232
11.2. Antidepresivele.................................................................................................. 240
11.3. Medicaţia maniilor............................................................................................ 247
11.3.1. sărurile de litiu............................................................................................... 247
11.4. anxioliticele (tranchilizantele).......................................................................... 249
11.5. Remediile sedative............................................................................................ 254
11.6. Psihostimulatantele........................................................................................... 255
11.7. Substanţele nootrope......................................................................................... 260
C a p i t o l u l 12. Analepticele............................................................................... 262
preparatele ce reglează funcţiile organelor şi sistemelor efectoare (cap.13-19).... 265
C a p i t o l u l 13. preparatele cu acţiune asupra sistemului respirator............ 265
13.1. Stimulatoarele respiraţiei.................................................................................. 265
13.2. Antitusivele....................................................................................................... 267
13.3. Expectorantele................................................................................................... 268
13.4. preparatele folosite în bronhospasm................................................................. 270
13.5. Remediile utilizate în insuficienţa respiratorie acută........................................ 279
C a p i t o l u l 14. preparatele cu influenţă asupra sistemului
cardiovascular.......................................................................... 282
14.1. preparatele cardiotonice.................................................................................... 282
14.1.1. Glicozidele cardiace................................................................................ 282
14.1.2. Preparatele cardiotonice cu structură “neglicozidică“............................ 292
14.2. Remediile medicamentoase, folosite în dereglările ritmului
contracţiilor cardiace (remediile antiaritmice)................................................ 293
14.2.1. preparatele cu acţiune preponderentă asupra canalelor ionice.....................
ale cardiomiocitelor (asupra sistemului conductibil
şi miocardului contractil)........................................................................ 299
a) Preparatele ce blochează canalele de sodiu
(remediile membranostabilizatoare; grupa I)...................................... 300
b) Preparatele ce blochează canalele calciului de tipul L
(antagoniştii calciului, blocantele canalelor lente ale calciului)......... 306
c) Preparatele ce blochează canalele de potasiu
(remediile ce prelungesc repolarizarea, măresc durata
potenţialului de acţiune, grupa a III)................................................... 307
14.2.2. Preparatele, acţiunea antiaritmică a cărora se realizează
prin influenţa lor asupra inervaţiei eferente a inimii............................... 310
a) Preparatele ce influenţează asupra β–adrenoreceptorilor
cardiomiocitelor (grupa II).................................................................. 310
b) Preparatele ce influenţează asupra inervaţiei colinergice a inimii...... 312
14.2.3. Diverse preparate antiaritmice................................................................ 312
14.3. Preparatele utilizate în insuficienţa circulaţiei coronariene.............................. 314
14.3.1. Preparatele utilizate în tratamentul anginei pectorale.
(remediile antianginoase)........................................................................ 315
10 D. A. HARCHEVICI
14.3.1.1. Preparatele ce micşorează necesitatea miocardului
în oxigen şi ameliorează circulaţia coronariană....................... 318
a) Nitraţii organici.................................................................... 318
b) blocantele canalelor calciului (antagoniştii calciului)......... 321
c) Activatorii canalelor de potasiu........................................... 323
d) Diverse remedii ce posedă activitate antianginoasă............ 324
14.3.1.2. Remediile ce micşorează necesitatea miocardului în oxigen... 324
14.3.1.3. Remediile ce măresc aportul de oxigen către miocard............. 326
a) coronarodilatatoarele musculotrope.................................... 326
b) Remediile cu acţiune coronarodilatatoare reflectorie.......... 326
14.3.1.4. preparatele cardioprotectoare................................................... 327
14.3.2. Diverse preparate utilizate în tratamentul anginei pectorale.................. 327
14.3.3. medicaţia infarctului de miocard............................................................ 327
14.4. Preparatele utilizate în dereglările circulaţiei sanguine cerebrale..................... 329
14.5. Preparatele antihipertensive (hipotensive)........................................................ 336
14.5.1. antihipertensivele neurotrope................................................................. 340
14.5.2. Remediile ce acţionează asupra sistemului renină-angiotensină............ 344
14.5.3. Inhibitorii vasopeptidazelor.................................................................... 350
14.5.4. vasodilatatoarele musculotrope..................................................................... 350
14.5.4.1. Preparatele cu influenţă asupra canalelor ionice................................. 351
14.5.4.2. Donatorii oxidului nitric (NO)............................................................. 352
14.5.4.3. Diverse preparate miotrope.................................................................. 353
14.5.4.4. Remediile ce acţionează asupra metabolismului
hidro-electrolitic (diureticele).............................................................. 355
14.6. Preparatele hipertensive (remediile folosite în tratamentul
hipotensiunilor arteriale).................................................................................. 357
C a p i t o l u l 15. Preparatele cu influenţă asupra funcţiilor
tubului digestiv......................................................................... 360
15.1. Preparatele ce influenţează apetitul.................................................................. 360
15.2. Preparatele cu influenţă asupra funcţiilor glandelor salivare............................ 361
15.3. Preparatele utilizate în dereglările funcţiilor glandelor gastrice....................... 362
15.3.1. Preparatele ce măresc secreţia glandelor gastrice.
Preparatele de substituţie........................................................................ 362
15.3.2. Preparatele ce inhibă secreţia gastrică.................................................... 364
15.3.3. Preparatele antiacide............................................................................... 369
15.4. Gastroprotectoarele........................................................................................... 370
15.5. Preparatele ce influenţă asupra motilităţii stomacului...................................... 373
15.6. Preparatele vomitive şi antivomitive................................................................ 373
15.6.1. Preparatele vomitive (emetice)............................................................... 373
15.6.2. Preparatele antivomitive......................................................................... 375
15.7. Preparatele hepatoprotectoare........................................................................... 378
15.8. Preparatele ce influenţează formarea şi secreţia bilei....................................... 380
15.9. Preparatele ce contribuie la dizolvarea calculilor biliari (colelitolitice)........... 381
FARMACOLOGIE 11
15.10. Preparatele utilizate în dereglările funcţiei excretoarii a pancreasului........... 381
15.11. Preparatele ce influenţează motilitatea intestinului........................................ 382
15.11.1. Preparatele purgative............................................................................ 382
C a p i t o l u l 16. Diureticele................................................................................. 387
16.1. Diureticele cu influenţă asupra funcţiei epiteliului tubilor renali..................... 390
16.2. Antagoniştii aldosteronului............................................................................... 395
16.3. Diureticele osmotice......................................................................................... 396
C a p i t o l u l 17. Remediile medicamentoase ce influenţează miometrul........ 397
C a p i t o l u l 18. Remediile medicamentoase ce influenţează
hematopoieza............................................................................ 404
18.1. Remediile medicamentoase ce influenţează eritropoieza................................ 404
18.2. Remediile medicamentoase cu influenţă asupra leucopoiezei......................... 408
C a p i t o l u l 19. Remediile medicamentoase ce influenţează agregarea
trombocitelor, coagularea sangelui şi fibrinoliza.................. 410
19.1. Remediile medicamentoase utilizate pentru profilaxia
şi tratamentul trombozei.................................................................................. 410
19.1.1. Remediile ce micşorează agregarea trombocitelor (antiagregantele)..... 411
19.1.2. Remediile medicamentoase ce micşorează coagularea sângelui
(anticoagulantele).................................................................................... 416
19.1.3. medicaţia fibrinolitică (remediile medicamentoase trombolitice)......... 422
19.2. Preparatele medicamentoase ce contribuie la oprirea hemoragiilor
(hemostaticele).................................................................................................. 425
19.2.1. Remediile medicamentoase ce măresc coagularea sângelui................... 425
19.2.2. Preparatele antifibrinolitice.................................................................... 425
preparatele ce reglează procesele metabolice (cap. 20-25)..................................... 427
C a p i t o l u l 20. Preparatele hormonale............................................................ 427
20.1. Preparatele hormonale ale hipotalamusului şi hipofizei................................... 429
20.2. Preparatele hormonale ale epifizei.................................................................... 439
20.3. Preparatele hormonilor glandei tiroide şi remediile antitiroidiene.
Calcitonina........................................................................................................ 440
20.3.1. Preparatele hormonilor glandei tiroide.................................................. 440
20.3.2. Preparatele antitiroidiene...................................................................... 443
20.3.3. Calcitonina (tirocalcitonina).................................................................. 444
20.4. Preparatele glandelor paratiroide...................................................................... 444
20.5. Preparatele hormonale ale pancreasului
şi preparatele antidiabetice sintetice.................................................................. 446
20.6. Preparatele hormonilor corticosuprarenalelor (corticosteroizii)....................... 457
20.6.1. Glucocorticoizii...................................................................................... 458
20.6.2. Mineralocorticoizii................................................................................. 462
20.7. Preparatele hormonilor sexuali, derivaţii lor, substituenţii (analogii)
12 D. A. HARCHEVICI
sintetici şi antagoniştii....................................................................................... 463
20.7.1. Preparatele hormonilor glandelor sexuale feminine............................... 463
a) Preparatele estrogene şi antiestrogene................................................ 464
b) Preparatele progestative şi antiprogestative....................................... 468
c) Preparatele anticoncepţionale pentru administrare
enterală şi implantare......................................................................... 469
20.7.2. preparatele hormonilor glandelor sexuale masculine
(androgenii) şi antiandrogenii................................................................. 471
20.7.3. anabolizantele steroidiene...................................................................... 477
C a p i t o l u l 21. Vitaminele................................................................................. 477
21.1. Preparatele vitaminelor hidrosolubile.............................................................. 479
21.2. Preparatele vitaminelor liposolubile................................................................ 489
C a p i t o l u l 22. Preparatele utilizate în hiperlipoproteinemie
(antiaterosclerotice)................................................................. 499
C a p i t o l u l 23. Preparatele utilizate în tratamentul obezităţii...................... 514
C a p i t o l u l 24. Preparatele utilizate în tratamentul
şi profilaxia osteoporozei......................................................... 518
C a p i t o l u l 25. Preparatele antigutoase........................................................... 523
Preparatele medicamentoase ce inhibă inflamaţia şi influenţează
procesele imune (cap.26-27)..................................................................................... 527
C a p i t o l u l 26. Preparatele antiinflamatoare.................................................. 527
Ca p i t o l u l 27. Preparatele cu influenţă asupra proceselor imune................ 541
27.1. Preparatele antialergice..................................................................................... 541
27.1.1. antihistaminicele (blocantele H1 - receptorilor)............................................ 548
27.2. Preparatele imunostimulatoare.......................................................................... 552
Preparatele antimicrobiene, antivirale şi antiparazitare (cap. 28-34).................... 557
Preparatele antimicrobiene..................................................................................... 557
C a p i t o l u l 28. Preparatele antiseptice şi dezinfectante................................. 558
C a p i t o l u l 29. Remedii chimioterapice antibacteriene.................................. 567
29.1 Antibioticele....................................................................................................... 568
29.1.1. Penicilinele............................................................................................. 572
a) Penicilinele biosintetice....................................................................... 574
b) Penicilinele semisintetice.................................................................... 576
c) Efectele adverse şi toxice ale penicilinelor......................................... 579
29.1.2. Cefalosporinele....................................................................................... 580
29.1.3. Alte antibiotice care au în structura sa ciclul β-lactamic........................ 586
29.1.4. Macrolidele şi azalidele.......................................................................... 587
29.1.5. Tetraciclinele........................................................................................... 590
FARMACOLOGIE 13
29.1.6. Grupa levomicetinei................................................................................ 593
29.1.7. Grupa aminoglicozidelor........................................................................ 596
29.1.8. Polipeptidele ciclice (polimixine)........................................................... 599
29.1.9. Lincozamidele......................................................................................... 600
29.1.10. Glicopeptidele....................................................................................... 600
29.1.11. Acidul fuzidinic..................................................................................... 601
29.1.12. Antibiotice pentru administrare orală................................................... 601
29.2. Sulfamidele....................................................................................................... 605
29.2.1. Sulfamide cu acţiune resorbtivă.............................................................. 607
29.2.2. Sulfamidele cu acţiune în lumenul intestinal.......................................... 609
29.2.3. Sulfamidele pentru uz extern.................................................................. 610
29.2.4. Preparate sulfamidice asociate cu trimetoprim....................................... 610
29.3. Derivaţii chinolonei.......................................................................................... 612
29.4. Preparatele antibacteriene sintetice cu structură chimică diversă..................... 615
29.4.1. Derivaţii 8-oxichinolinei......................................................................... 615
29.4.2. Derivaţii nitrofuranului........................................................................... 615
29.4.3. Derivaţii chinoxalinei............................................................................. 615
29.4.4. Oxazolidinonele...................................................................................... 616
29.5. Preparatele antisifilitice.................................................................................... 618
29.6. Preparatele antituberculoase............................................................................. 619
29.6.1. Preparatele antituberculoase din I grupă................................................. 621
a. Preparatele sintetice............................................................................. 621
b. Antibiotice........................................................................................... 623
29.6.2. Preparatele antituberculoase din grupa II............................................... 624
a. Preparatele sintetice............................................................................. 624
b. Antibiotice........................................................................................... 625
29.6.3. Preparatele antituberculoase din grupa III.............................................. 627
a. Preparatele sintetice............................................................................. 627
C a p i t o l u l 30. Preparatele antivirale.............................................................. 629
C a p i t o l u l 31. Preparatele antiprotozoice...................................................... 641
31.1. Preparatele utilizate în profilaxia şi tratamentul malariei................................. 641
31.1.1. Schizontocidele hematice....................................................................... 642
31.1.2. Schizontocidele tisulare.......................................................................... 645
31.1.3. Preparatele gametotrope......................................................................... 645
31.1.4. Principiile de utilizare a preparatelor antimalarice................................. 646
31.2. Preparatele utilizate în tratamentul amibiazei................................................... 647
31.3. Preparatele utilizate în tratamentul lambliozei (giardiozei).............................. 649
31.4. Preparatele utilizate în tratamentul trichomonazei........................................... 651
31.5. Preparatele eficiente în tratamentul toxoplasmozei.......................................... 653
31.6. Preparatele utilizate în tratamentul balantidiazei.............................................. 653
31.7. Preparatele utilizate în tratamentul leishmaniozei............................................ 653
31.8. Preparatele utilizate în tratamentul tripanosomozei.......................................... 654
14 D. A. HARCHEVICI
C a p i t o l u l 32. Preparatele antimicotice.......................................................... 655
C a p i t o l u l 33. Preparatele antihelmintice...................................................... 660
33.1. Preparatele, utilizate în tratamentul helmintiazelor intestinale......................... 660
33.2. Preparatele utilizate în tratamentul helmintiazelor
tisulare (extraintestinale.................................................................................... 665
Remediile medicamentoase utilizate în tumorile maligne....................................... 668
C a p i t o l u l 34. Remediile antitumorale (antiblastomice)............................... 668
34.1. Agenţii alchilanţi............................................................................................... 671
34.2. Antimetaboliţii.................................................................................................. 375
34.3. Antibioticele cu activitate antitumorală............................................................ 677
34.4. Remediile medicamentoase de provenienţă vegetală cu
activitate antitumorală...................................................................................... 679
34.5. Preparatele hormonale şi antagoniştii lor utilizaţi în bolile tumorale............... 681
34.6. Enzime eficiente în tratamentul bolilor tumorale............................................. 683
34.7. Citokinele.......................................................................................................... 683
34.8. Anticorpii monoclonali..................................................................................... 684
Receptura generală.................................................................................................. 686
A. Introducere în receptura generală.......................................................................... 686
Forme medicamentoase, substanţe, remedii, preparate............................................. 686
Farmacopeea de stat şi nomenclatura remediilor medicamentoase........................... 687
Reţeta. Regulile de prescripţie şi eliberare a remediilor medicamentoase................ 691
Scurte remarci gramaticale referitoare la receptură................................................... 695
B. Regulile de prescriere a formelor medicamentoase farmaceutice......................... 697
1. Forme medicamentoase farmaceutice lichide........................................................ 697
2. Formele medicamentoase moi (semisolide)........................................................... 712
3. Formele medicamentoase solide............................................................................ 718
4. Capsulele................................................................................................................ 725
5. Formele medicamentoase injectabile..................................................................... 726
6. Diverse forme medicamentoase............................................................................. 730
Indicatorul preparatelor.............................................................................................. 733
FARMACOLOGIE 15
I. INTRODUCERE
1. CONŢINUTUL FARMACOLOGIEI ŞI SARCINILE EI.
LOCUL ÎNTRE ALTE DISCIPLINI MEDICALE. ETAPELE PRINCIPALE
DE DEZVOLTARE A FARMACOLOGIEI

F a r m a c o l o g i a este ştiinţa care studiază interacţiunea compuşilor chimici

cu organismele vii. Farmacologia studiază în fond preparatele medicamentoase utili-
zate în tratamentul şi profilaxia diferitor maladii şi stări patologice. Una din cele mai
importante sarcini ale farmacologiei este elaborarea şi testarea unor medicamente noi,
eficiente.
Diapazonul cercetărilor farmacologice este destul de vast. El include studierea acţi-
unii substanţelor asupra sistemelor biologice de complexitate diversă – de la organismul
integru până la celule izolate, formaţiuni subcelulare, receptori şi enzime. Modificările
în funcţionarea sistemelor biologice, cauzate de substanţele chimice, sunt rezultatul ac-
ţiunii lor biologice.
Farmacologia, fiind o ştiinţă medico-biologică, e strâns legată de diferite domenii
ale medicinii experimentale şi practice. Astfel, farmacologia exercită o mare influenţă
asupra dezvoltării altor disciplini medico-biologice, îndeosebi, fiziologiei şi biochimiei.
De exemplu, cu ajutorul substanţelor vegetotrope a devenit posibilă elucidarea meca-
nismelor fine ale transmisiei sinaptice prin intermediul mediatorilor. Obţinerea com-
puşilor, care permit blocarea selectivă a anumitor enzime sau accelerarea sintezei lor,
a contribuit la dezvoltarea enzimologiei. Multe funcţii complexe ale SNC au devenit
accesibile pentru studiu datorită preparatelor psihotrope. Valoarea incontestabilă a sub-
stanţelor farmacologice pentru experimentatori constă în faptul că ele dau posibilităţi
vaste de a modifica multe procese fiziologice şi biochimice.
Farmacologia are o importanţă deosebită pentru medicina practică. Datorită cre-
ării unui asortiment larg de preparate eficiente, farmacoterapia devine o metodă uni-
versală de tratament a majorităţii maladiilor. O răspândire largă în medicină au că-
pătat preparatele ce inhibă sau excită sistemul nervos central şi periferic; măresc sau
micşorează presiunea arterială; stimulează activitatea cardiacă, respiraţia; reglează
hematopoieza, coagulabilitatea sângelui, procesele metabolice etc. Un rol important
îl joacă remediile antimicrobiene şi antiparazitare, utilizate în tratamentul şi profilaxia
bolilor contagioase.
Progresul farmacologiei influenţează benefic dezvoltarea disciplinelor clinice. Ast-
fel, apariţia anestezicelor generale şi locale, miorelaxantelor, ganglioplegicelor şi altor
preparate a contribuit la dezvoltarea chirurgiei. Descoperirea psihotropelor a pus înce-
putul unei noi etape în progresul psihiatriei. Separarea şi sinteza preparatelor hormonale
a schimbat radical rezultatele tratamentului bolnavilor cu afecţiuni endocrine. Tratamen-
tul eficient al bolilor contagioase a devenit posibil numai după obţinerea antibioticelor
şi sulfamidelor, iar transplantul de organe după elaborarea preparatelor imunodepresive.
Asemenea exemple sunt tot mai numeroase (tab.1.1)


De la grec. pharmacon – medicament; logos – ştiinţă (aici şi mai departe termenii se dau în
transcripţia latină).
16 D. A. HARCHEVICI
Cunoştinţele în domeniul farmacologiei sunt absolut necesare pentru medicul de
orice specialitate reieşind din importanţa farmacoterapiei pentru terapeutică. Aceasta
a căpătat o importanţă deosebită şi datorită faptului că majoritatea remediilor medica-
mentoase contemporane posedă o activitate înaltă, iar cea mai mică eroare în admi-
nistrarea lor poate fi cauza efectelor adverse, care se reflectă dezastruos asupra stării
pacientului.
Importanţa farmacologiei pentru clinică se relevă şi prin faptul că de la farma-
cologie s-a separat o disciplină de sine stătătoare farmacologia clinică, care studiază
interacţiunea remediilor medicamentoase cu organismul uman (preponderent în condiţii
de patologie).
Cea mai importantă sarcină a farmacologiei este elaborarea preparatelor medica-
mentoase noi. Calea principală de creare a acestor este sinteza chimică. Se folosesc şi
compuşii din plante, ţesuturile animalelor, sursele minerale. Multe preparate preţioase
sunt produse ale activităţii fungilor, unor microorganisme. Căutarea şi testarea remedii-
lor medicamentoase noi se bazează pe colaborarea strânsă cu chimiştii şi clinicienii.
cele menţionate explică diversitatea direcţiilor ştiinţifice în farmacologie. Acestea
pot fi atât probleme fundamentale, consacrate studiului mecanismului de acţiune al sub-
stanţelor, cât şi aplicative sau chiar aspecte practice, legate de obţinerea preparatelor noi
şi introducerea lor în terapeutică.
Progresul în domeniul farmacologiei a contribuit la evidenţierea, şi într-o oa-
recare măsură, la separarea unor noi direcţii şi disciplini ştiinţifice. Printre acestea
se numără, în afară de farmacologia experimentală şi clinică, farmaceutica, toxico-
logia, imunofarmacologia, farmacogenetica, chimioterapia infecţiilor, chimioterapia
tumorilor etc.
Istoria farmacologiei e tot atât de veche ca şi istoria omenirii. Timp de milenii
cercetarea, prepararea şi utilizarea preparatelor medicamentoase (de obicei de origine
vegetală) se efectua empiric şi abia în secolul IX arabii au întreprins o tentativă de a
sistematiza şi standardiza preparatele folosite în acea perioadă. Cu acest scop s-au ela-
borat cărţi speciale, prototipe ale farmacopeei de astăzi. În Europa, prima farmacopee
a fost editată în Italia în secolul XV, mai târziu în Marea Britanie (sec.XVII), Franţa
(sec.XVII), Rusia (sec.XVIII), SUA (sec.XIX). Un pas important în dezvoltarea farma-
cologii l-a constituit separarea la începutul secolului XIX a alcaloizilor puri (morfina,
chinina, etc.) şi prima sinteză a substanţelor organice (ureea).
O semnificaţie deosebită a avut iniţierea la începutul secolului XIX a studiului
farmacologic experimental pe animale. La mijlocul secolului trecut, în Universitatea
din Tartu (Iuriev), a fost organizat primul laborator de farmacologie experimentală din
lume. Aceasta a creat baza necesară pentru evoluţia farmacologiei ştiinţifice.
Treptat numărul laboratoarelor farmacologice creştea. Se extindeau cercetările în
vederea descoperirea mecanismului şi locului de acţiune al preparatelor. Se elaborează


Farmaceutica include un complex de disciplini: chimia farmaceutica, farmacognozia (ştiinţa
despre droguri de provenienţa animala şi vegetală), tehnologia formelor medicamentoase şi pre-
paratelor galenice, organizarea serviciului farmaceutic.

Toxicologia – ştiinţa despre substanţele toxice (de la grec. toxicon – substanţă toxică).
FARMACOLOGIE 17
medicamente noi. Astfel, în secolul XIX, începând cu sfârşitul anilor 40, în practica me-
dicală au fost introduse primele anestezice generale (eterul dietilic, cloroformul, oxidul
de azot), cloralhidratul ca hipnotic, cocaina ca anestezic local şi alte substanţe.
La începutul secolului XX au fost formulate principiile de bază ale chimioterapiei,
care au contribuit la dezvoltarea ei de mai departe. A fost sintetizat primul remediu
antispirochetos – salvarsanul, a fost separată prima vitamină (B1), au apărut primele
preparate antiaritmice (chinidina).
Anii 20 sunt menorabili prin obţinerea insulinei şi descoperirea penicilinei. În anii
30 sunt depistate proprietăţile antibacteriene ale sulfamidelor. În această perioadă a fost
sintetizat şi primul insecticid efectiv DDT (vezi tab.1.1.).
Cele mai semnificative descoperiri ale anilor 40 sunt obţinerea şi utilizarea în prac-
tica medicală a penicilinei, streptomicinei şi altor antibiotice; obţinerea glucocortico-
izilor şi utilizarea lor în calitate de remedii antiinflamatorii şi antialergice; elucidarea
acţiunii antitumorale a ipritelor azotate; folosirea miorelaxantelor în anesteziologie şi
sinteza lor; căpătarea vitaminei B12 sub formă de cristale.
Succese importante în farmacologie au fost înregistrate în anii 50. Mai întâi de toate
trebuie menţionată sinteza unor preparate psihotrope efective (clorpromazină, meproba-
mat, imipramină etc.) care au stat la baza dezvoltării psihofarmacologiei fundamentale
şi clinice. Sunt căpătate primele antidiabetice orale, beta-adrenoblocante, anabolice ste-
roidiene, antitumorale – alchilante şi antimetabolice, primele anticoncepţionale orale.
Un ritm înalt al cercetărilor se menţine şi în următoarele două decenii. În anii 60,
arsenalul de remedii antimicrobiene s-a îmbogăţit cu penicilinele semisintetice, cefa-
losporine, rifampicine. Un interes deosebit prezintă grupele noi de preparate- blocan-
tele canalelor de calciu şi H2-histaminoblocantele. Sunt sintetizate un număr mare de
antiinflamatoare nesteroidiene, creşte numărul de anxiolitice din şirul benzodiazepinic,
precum şi al preparatelor pentru neuroleptanalgezie.
În anii 70 se extind cercetările prostaglandinelor, unele din ele fiind incluse în prac-
tica obstetricală. În această perioadă au fost făcute un şir de descoperiri importante. Ast-
fel, s-a stabilit influenţa antiinflamatoarelor nesteroidiene asupra sintezei prostaglan-
dinelor; s-a elucidat sistemul prostaciclină-tromboxan; s-au depistat peptidele opioide
endogene. Sunt sintetizate primele blocante ale receptorilor angiotenzinici şi enzimei de
conversie. Este elaborat aciclovirul, un preparat antiherpetic efectiv. Au apărut primii
inhibitori selectivi ai sintezei colesterolului (statinele).
Destul de fructuoşi s-au dovedit a fi şi anii 80. Pentru tratamentul ulcerului s-au
căpătat inhibitorii pompei protonice, un tip principial nou de preparate. S-a confirmat
capacitatea unor remedii de a activa canalele de caliu şi eficacitatea lor în tratamentul
hipertensiunii arteriale. În experimente s-a constatat că unele blocante ale subtipurilor
de receprtori glutaminici (aşa-numiţii receptorii NMDA), preîntâmpină dereglările de-
generative ale neuronilor SNC în ischemie. S-au căpătat fluorchinolonele – noi remedii
antimicrobiene. S-a sintetizat finasterida, inhibitor al 5 - alfa reductazei, utilizat în hi-
perplazia prostatei. S-a demonstrat eficacitatea zidovudinei (azidotimidina) la bolnavii
cu SIDA. Prin metode biotehnologice a fost căpătată insulina umană.
 Tabelul 1.1 18
Unele preparate noi şi descoperiri în domeniul farmacologiei (sec.XX.)
anii 30 anii 40 anii 50 anii 60 anii 70 anii 80 anii 90
Sulfamidele Penicilină Aminazină Cefalosporinele Prostaglandinele Activatorii canalelor Căpătarea factorilor clonic-
Insecticidul Clortetraciclină Haloperidol Rifamicinele IEC şi blocantele potasiului stimulatori recombinaţi
DDT Streptomicină Meprobamat Penicilinele receptorilor Inhibitorii pompei Sinteza inhibitorilor selec-
Blocantele PAS Clordiazepoxid semisintetice angiotenzinici protonice a mu- tivi ai ciclooxigenazei - 2
receptorilor Mecanismul Diazepam Blocantele Inhibiţia sintezei coasei gastrice Elaborarea blocantelor
H1 - antimicrobian Rezerpină receptorilor H2 prostaglandinelor Factorul endotelial nepeptidice ale receptorilor
histaminici de acţiune al Imipramină - histaminici de AINS de relaxare angiotenzinici
Proprietăţile sulfamidelor Inhibitorii MAO Sinteza insulinei Elucidarea pepti- Factorul natriuuretic Descoperirea rolului NO
anticolines- Cortizon Ftorotan Levodopă delor opioide atrial în efectul nitroglicerinei,
terazice ale Lidocaină Promedol Blocantele cana- endogene Zidovudină (azido- nitroprusiatului de sodiu
compuşilor Utilizarea Butadion lelor de calciu Sistemul timidin) Antivomitive noi
organofosfo- curarelor în Izoniazidă Carbamazepină prosta-ciclină- Metoda biotehno- – blocantele 5-HT3-re-
rici anesteziologie Levomicetină Metoclopramidă tromboxan logică de căpătare a ceptorilor
Acţiunea Decametoniu Nistatină Fentanil Aciclovir insulinei Blocantele receptorilor
antihipo- Hexametoniu Grizeofulvină Pentazocină Cimetidină Activatorul tisular FAT
tensivă a Teturam Antidiabeticele Indometacină Etmozină al profibrinolizinei Inhibitorii sintezei şi
alcaloizilor Activitatea orale din grupa Diclofenac Statinele (inhibi- Blocantele NMDA- blocantele receptorilor lor
rauvolfei anti-tumorală a sulfonilureicelor Metildopă torii biosintezei receptorilor (dizo- Anxioliticele – blocantele
Lidol ipriţilor azotaţi Dexametazonă Prazosină colesterolului) cilpin) RCC receptorilor
Obţinerea Anabolizantele Furosemid Fluorchinolonele Elucidarea rolului re-
vit.B12 steroidiene Blocantele recepto- ceptorilor NMDA în
cristaline Izadrină rilor leucotrienelor acţiunea antiparkinsoniană
Primul β-adrenoblo- Inhibitorii 5 a midantanului.
cant alfa-reductazei Obţinerea primelor
Octadină (finasterid) preparate din grupa oligo-
Diclotiazidă nucleotidelor antisensoriale
Metronidazol
Anticoncepţionale orale
Sarcolizină
Dopan
Mercaptopurină
N o t ă: COF – compuşi organofosforici; PAS – acidul paraaminosalicilic; MAO – monoaminooxidaza; FAT – factorul
D. A. HARCHEVICI

activator al trombocitelor; RCC – receptorii colecistochinici; NMDA – N-metil-D-aspartat.

FARMACOLOGIE 19
În anii 90, în practica medicală au fost introduşi factorii recombinaţi coloniesti-
mulanţi. S-a sintetizat o nouă grupă de antiinflamatoare – inhibitorii selectivi ai ciclo-
oxigenazei-2. au fost obţinute preparate cu acţiune asupra leucotrienelor: inhibitorii
5 – lipooxigenazei (zileuton), şi inhibitorii receptorilor leucotrienici (zafirlucast). A
fost sintetizat un blocant nepeptidic al receptorilor angiotenzinici (lozartan). Au fost
obţinute preparate hipotensive ce interacţionează selectiv cu receptorii imidazolinici
(moxonidina). A fost descoperit rolul oxidului nitric (NO) în acţiunea nitroglicerinei,
nitroprusiatului de sodiu. S-au sintetizat inhibitorii NO sintetazei. S-au descoperit blo-
cantele receptorilor factorului activator al trombocitelor, blocantele receptorilor 5-HT3
ca remedii antivomitive de tip nou. Au apărut cefalosporine noi, analogii semisintetici ai
eritromicinei şi multe alte preparate. A fost sintetizat primul preparat (vitraven) în baza
principiului “oligonucleotidelor antisensice”.
Enumerarea succintă a descoperirilor în farmacologie demonstrează tempoul înalt de
dezvoltare a acesteea şi importanţa ei pentru ştiinţa medicală şi medicină.

SCURT ISTORIC AL FARMACOLOGIEI RUSE

Îndrumătorii principali în ce priveşte utilizarea remediilor medicamentoase în Ru-

sia Veche au fost un timp îndelungat peregrinii, vrăjitorii şi magii. Întrucât, de date
ocazionale recomandările lor nu erau destul de argumentate. Cunoştinţele despre medi-
camente se acumulau treptat. Călugării colectau foarte activ şi sistematizau cunoştinţele
despre plantele medicinale. Între timp au apărut primele manuscrise de farmacologie, de
exemplu, “Zbornic Sveatoslava” (1073), îndrumarul de plante, cunoscut sub denumirea
“Blagoprohladnîi vertograd”. Acestea şi alte lucrări de acest gen conţineau descrieri ale
medicamentelor autohtone şi de import.
În Rusia de până la Petru I, medicamentele se aflau exclusiv în mâinile vracilor şi
vrăjitorilor. Aprovizionarea cu medicamente se înfăptuia şi prin drogherii. În 1581 la
Moscova a fost deschisă prima farmacie, iar la începutul secolului XVII a fost fondat
Departamentul farmaceutic, care conducea afacerile medicale din ţară, inclusiv colecta-
rea şi achiziţionarea medicamentelor. Apar primele grădini apotecare, unde se cultivau
plantele medicinale.
Dezvoltarea farmacologică a fost favorizară de reformele lui Petru I. La Moscova,
printr-un edict special, au fost deschise 8 farmacii, comerţul cu medicamente în afara
acestora fiind interzis. Sunt fondate noi grădini apotecare. La Sankt-Petersburg a fost
organizată cea mai mare grădină de acest gen (actualmente teritoriul grădinii Botanice a
AŞ a Rusiei). Pe timpul lui Petru I, Departamentul farmaceutic a fost substituit prin Can-
celaria farmaceutică, numită mai târziu Colegiul medical, iar apoi Cancelaria medicală.
În 1778 se editează prima Farmacopee de Stat în limba latină, iar în 1866 – în lim-


Vertograd – grădină

De la grec. pharmacon – medicament; poieo – fac. Farmacopeea de stat conţine tabelul medi-
camentelor principale, emise în ţară, nomenclatura lor, structura chimică a compuşilor, precum
şi standardele, normele şi metodele în baza cărora se controlează calitatea preparatelor şi corec-
titudinea dozării lor.
20 D. A. HARCHEVICI
ba rusă, cu scopul unificării preparării şi asigurării calităţii remediilor medicamentoase.
Primul îndreptar de farmacologie în limba rusă a fost editat în 1783. El se numea “Vra-
cebnoe veşceslovie ili opisanie upotrebleaemîh ţelitelinâh rastenii …”. Autorul acestuia
a fost profesorul obstetrician-ginecolog N.Maximovici –Ambodic.
Însă îndreptarele de bază în domeniul farmacologiei au apărut după deschiderea
universităţilor, unde a început să fie predată această disciplină. Farmacologia ştiin-
ţifică a început să se dezvolte la sfârşitul sec. XVIII - începutul sec. XIX. Un aport
deosebit la dezvoltarea farmacologiei ruse au adus profesorii R.Buchheim, A. P. Ne-
liubin, A. A. Iovschi, A. A. Socolovschi, V. I. Dîbcovschi, O. V. Zabelin, E. V. Pelican,
I. M. Doghel etc. Datorită lor, metodele experimentale au început să fie utilizate atât
în lucrul ştiinţific, cât şi în predarea farmacologiei. În universitatea din Iuriev (Tar-
tu) s-a fondat farmacologia experimentală. Anume aici în 1849, R.Buchheim (1820-
1879) a fondat primul laborator de farmacologie experimentală din lume.
Academia medico-chirurgicală din Peterburg era cel mai de vază centru ştiinţific
medical din Rusia. Ea întrunea o pleiadă de savanţi, inclusiv şi farmacologi. Astfel,
A.P.Neliubin (1785-1858) e cunoscut prin cercetările sale a apelor minerale caucaziene,
precum şi prin îndreptarul în 3 volume „Farmacografia, ili himico-vracebnîe predpisania
prigotovlenia i upotreblenia noveişih lecarstv” (prima ediţie a apărut în 1827, fig.1.2).
O. V. Zabelin (1834-1975) a organizat pe lângă academie un laborator special de
farmacologie. Aici au fost efectuate un şir de lucrări experimentale, inclusiv 11 diser-
taţii. E. V. Pelican (1824-1884), fiind profesor de chimie judiciară şi toxicologie, s-a
proslăvit prin lucrările de studiere a mecanismelor de acţiune a curarizantelor şi prepa-
ratelor din strofant.
În 1835 a văzut lumina tiparului manualul farmacologului moscovit A.A.Iovschi
(1796-1884) “Nacertanie obşcei farmacologhii” (fig.3). În universitatea din Moscova,
farmacologia experimentală a început să se dezvolte datorită lucrărilor lui A. A. Soko-
lovschi (1822-1891) dedicate neurofarmacologiei. Acestui autor îi aparţin aşa îndrepta-
re ca:“Curs organicescoi farmacodinamichi” (1869), “Neorganicescaia farmacologhia”
(1871) etc. (fig.1.4. şi 1.5.).
V.I.Dîbcovski (1830-1870) a pus bazele farmacologiei experimentale în universita-
tea din Kiev. S-a interesat, în special, de farmacologia substanţelor cardiotrope, fiind şi
autorul cursurilor la farmacologie (1871; fig.1.6.)
I.M.Doghel (1830-1916), profesor la universitatea din Kazani, a realizat un şir de
cercetări fundamentale în anatomia, fiziologia şi farmacologia sistemului cardiovascu-
lar. În una din lucrări, pentru prima dată a demonstrat posibilitatea acţiunii reflectorii a
substanţelor asupra organelor interne.
Lucrările experimentale şi clinice ale unui şir de fiziologi şi clinicieni iluştri au
jucat un rol important în dezvoltarea farmacologiei. Sunt bine cunoscute cercetările
experimentale şi clinice cu anestezicele generale ale celebrului chirurg N.I.Pirogov şi fi-
ziologului A.M.Filomafitski. Lucrări interesante în domeniul farmacologiei remediilor
neurotrope au fost scrise de I.M.Secenov, fondatorul fiziologiei naţionale. S.P.Botkin,
ilustru terapeut rus, împreună cu colaboratorii săi a efectuat un studiu profund al prepa-
ratelor cardiotrope.
o influenţă deosebită asupra dezvoltării farmacologiei ruse a avut I.P. Pavlov, care
FARMACOLOGIE 21
şi-a început activitatea în domeniul farmacologiei în clinica lui S.P.Botkin, unde a con-
dus un laborator experimental timp de 11 ani (1879-1890). Sub conducerea lui I.P. Pa-
vlov, aici s-au studiat glicozidele cardiace, preparatele antipiretice, un şir de ioni etc.

Fig 1.1. Foaia de titlu a primului manual de Fig.1.2. Foaia de titlu a primei ediţii

farmacologie în limba rusă a manualului lui A.P.Neliubin
N. Maksimovici – Ambodic “Farmacografia” (1827).
„Vracebnoe veşcestvoslovie” (1783).

I.P.Pavlov a condus catedra de farmacologie a Academiei medico-militară din

Sankt-Petersburg între anii 1890-1895. Astfel, I.P.Pavlov a activat în domeniul farma-
cologiei experimentale timp de 16 ani. Mulţi din discipolii săi au devenit farmacologi
cu renume: V.V.Savici, I.S.Ţitovici, D.A.Kamenschi etc.
I.P.Pavlov a păstrat în decursul întregii sale vieţi un interes deosebit faţă de far-
macologie. El este considerat unul dintre fondatorii psihofarmacologiei. Împreună cu
colaboratorii săi, pentru prima dată în istoria ştiinţei a studiat acţiunea substanţelor (bro-
murilor, cafeinei) asupra activităţii nervoase superioare la animalele sănătoase şi cu
neuroză experimentală. Merită o apreciere deosebită lucrările şcolii lui I.P.Pavlov de-
dicate cercetării acţiunii diferitor substanţe – acizi, baze, alcool etilic, substanţe amare
– asupra digestiei.
N.P.Kravkov (1865-1924), o personalitate remarcabilă în istoria farmacologiei,
a fost ales şef al catedrei de farmacologie a Academiei medico-militară îndată după
I.P.Pavlov (în 1899) şi a condus-o timp de 25 ani, până în ultimele zile ale activităţii
sale.
N.P.Kravkov se deosebea prin interese ştiinţifice deosebit de vaste. A fost un eminent
savant, care sesiza bine direcţiile noi, progresiste de dezvoltare a ştiinţei. N.P.Kravkov
22 D. A. HARCHEVICI
acorda o atenţie deosebită problemelor farmacologiei generale: elucidării dependenţei
efectului biologic de doza şi concentraţia substanţelor, acţiunii asociate a remediilor me-
dicamentoase etc. Un interes deosebit reprezintă lucrările sale despre dependenţa dintre
structura compuşilor (inclusiv şi a izomeriei lor) şi activitatea lor fiziologică.
N.P.Kravkov a iniţiat studiile în domeniul aşa-numitei “farmacologii patologice”
studiul farmacodinamiei şi farmacocineticii substanţelor pe fundalul proceselor pato-
logice, modelate experimental (de exemplu, ateroscleroză, inflamaţie). În laboratorul
lui N.P.Kravkov, s-a studiat şi acţiunea substanţelor asupra organelor izolate – miocard,
rinichi, splină – la persoanele decedate de diferite maladii (infecţioase etc.) Multe cer-
cetări au fost dedicate farmacologiei sistemului cardiovascular, glandelor endocrine,
metabolismului. Lucrările lui N.P.Kravkov în domeniul toxicologiei prezintă un interes
indiscutabil (studiul benzinei caucaziene, unor substanţe toxice de luptă).
O trăsătură caracteristică a activităţii lui N.P.Kravkov este năzuinţa permanentă de
a apropia datele farmacologiei experimentale de terapeutică. El a propus pentru prima
dată un preparat pentru anestezia intravenoasă (ghedonal) şi a înaintat ideea aneste-
ziei generale asociate (ghedonal cu cloroform). Fiind un lector şi pedagog eminent.
N.P.Kravkov a scris un manual în 2 volume “Osnovî farmacologhii”, care a fost editat
de 14 ori şi a servit ca carte de căpătâi pentru multe generaţii de medici şi farmacologi
(fig.1.7.).

Fig. 1.3. Foaia de titlu a manualului lui A.A. Fig.1.4. Foaia de titlu a manualului lui A. A.
Iovschi “Nacertanie obşcei farmacologhii” Socolovschii “Kursorganicescoi farmacodi-
(1835) namichi” (1869).
FARMACOLOGIE 23
N.P.Kravkov este fondatorul unei şcoli renumite de farmacologi (S.V.Anicikov,
V.V.Zakusov, M.P.Nikolaev, T.A.Şcaver etc.). Activitatea ştiinţifică a lui N.P.Kravkov a
fost înalt apreciată. În 1926 i s-a decernat (postmortem) premiul V.I.Lenin. N.P.Kravkov,
pe drept, este considerat fondatorul farmacologiei ruse.
Dezvoltarea farmacologiei ruse e legată şi de activitatea altor savanţi cu renume.
A.A.Lihaciov (1866-1942) timp de 43 ani a condus catedra farmacologie a Institutului
de Medicină nr. 1 din Leningrad. Sub conducerea sa au fost efectuate un şir de lucrări
importante în domeniul farmacologiei termoreglării şi metabolismului gazos la om şi a
toxicologiei substanţelor folosite ca arme chimice de luptă.

Fig.1.5. Foaia de titlu a manualului lui Fig.1.6. Foaia de titlu a lecţiilor lui
A.A.Socolovschii “Neorganicescaia farmaco- V.I.Dîbkovschii “Farmacologhia”
loghia”(1871). (1871).

Profesorul V.V.Savici (1874-1936), discipolul lui I.P.Pavlov, între anii 1921-1935 a

condus catedra de farmacologie a Institutului de veterinărie din Leningrad, iar din 1924
(după moartea lui N.P.Kravkov) – secţia de farmacologie ISME (apoi IUME).
V.V.Savici şi colaboratorii săi au efectuat cercetări în farmacologia metabolismului
hidric, inervaţiei vegetative, reflexelor condiţionate, farmacologiei magneziului, camfo-
rului, terebentinei etc. Sub redacţia sa a fost reeditat manualul lui N.P.Kravkov “Osnovî
farmacologhii”. Unul din colaboratorii lui V.V.Savici a fost profesorul M.M.Nikolaev, a


IUME Institutul Unional de Medicină Experimentală (în prezent Institutul de Medicină Expe-
rimentală a A.Ş.M. din Rusia ).
24 D. A. HARCHEVICI
condus cu succes, pe parcursul a multor ani, catedra de
farmacologie a facultăţii de farmacie a Institutului de
Medicină N1 din Moscova.
Activitatea lui M.P.Nikolaev (1893-1949) a atins
apogeul în timpul când a fost în funcţia de profesor al
catedrei de farmacologie a Institutului de Medicină nr.
1 din Moscova. Un interes deosebit prezintă lucrările
sale şi ale discipolilor săi în domeniul farmacologiei
stărilor patologice “Ăcsperimentalinîe osnovî farma-
cologhii i toxicologhii” (1941) etc.
Profesorul Ch.D.Sarghin (1895-1940) e cunoscut
prin lucrările sale şi îndreptarul de standardizare a ma-
teriei prime şi a preparatelor medicamentoase.
N.V.Verşinin (1867-1951) şi colaboratorii săi au
realizat la Institutul de Medicină din Tomsk mai multe
Nikolai Pavlovici Kravkov cercetări în domeniul farmacologiei remediilor medi-
(1865-1924) camentoase din materia primă vegetală a florei Siberi-
Fondatorul farmacologiei ruse. ei de Vest. Datorită lucrărilor sale, în terapeutică a fost
introdus camforul sintetic.
V.I.Scvorţov (1879-1959) a condus timp de 33 ani catedra de farmacologie a Insti-
tutului de Medicină nr. 2 din Moscova. Interesele sale de bază au fost legate de farma-
cologia sistemului vegetativ, remediilor hipnotice, farmacologia biochimică şi generală,
precum şi de problemele toxicologiei. V.I.Scvorţov a fost autorul manualului de farma-
cologie, reeditat de 8 ori.
Un farmacolog şi toxicolog renumit a fost A.I.Cerkes (1894-1974), care timp de 28
ani a condus catedra de farmacologie a Institutului de medicină din Kiev. Domnia sa s-a
ocupat mulţi ani de problemele farmacologiei biochimice.
Mai importante sunt lucrările despre acţiunea glicozidelor cardiace asupra metabo-
lismului miocardului normal şi bolnav.
A.I.Cerkes a acordat o importanţă primordială farmacologiei substanţelor cu influ-
enţă asupra tonusului vaselor sanguine, precum şi soluţionării problemelor toxicologiei
industriale şi militare. A publicat mai multe monografii şi îndreptare.
N.V.Lazarev (1895-1974) a exercitat o influenţă deosebită asupra dezvoltării far-
macologiei şi toxicologiei naţionale. A condus timp de mai mulţi ani laboratorul de
toxicologie şi catedra de farmacologie a Academiei medico-militare şi maritime, apoi
laboratorul de farmacologie a ICŞ în domeniul oncologiei a MOS al URSS.
Este bine cunoscut prin lucrările sale în domeniul toxicologiei industriale, precum
şi prin cercetările dependenţei dintre proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor şi acti-
vitatea lor biologică. A acordat o mare atenţie modelării proceselor patologice şi terapiei
lor experimentale. Este autorul şi redactorul a peste 20 monografii, inclusiv: “Osnovî
promîşlennoi toxicologhii” (1938), “Vrednîe veşcestva v promîşlennosti” (6 ediţii în
1935-1969), “Narcotichi” (1940), “Vosproizvedenie zabolevanii u jivotnîh dlea ăcspe-
rimentalino-terapevticeschih issledovanii” (1954) etc. Din iniţiativa şi sub redacţia lui a
fost editată “Rucovodstvo po farmacologhii” în două volume, iar în laboratorul său au
FARMACOLOGIE 25
fost obţinute un şir de preparate medicamentoase (dibazol, pentoxil, metiluracil).
S.V.Anicikov (1892-1981), discipolul lui N.P.Kravkov, a fost un farmacolog cu re-
nume. A condus catedrele de farmacologie a Academiei medico-militare S.M.Kirov şi a
Institutului de igienă şi sanitarie din Leningrad; din 1948 şi până la finele vieţii a dirijat
secţia de farmacologie a Institutului de medicină experimentală a AŞM al URSS.
Interesele ştiinţifice ale lui S. V. Anicikov erau destul de variate. Pe parcursul mai
multor ani s-a ocupat de farmacologia mediatorilor. Un volum mare de cercetări a fost
dedicat substanţelor cu acţiune asupra chemoreceptorilor glomerulilor carotidieni, neu-
roendocrinologiei, farmacologiei proceselor trofice, toxicologiei compuşilor folosiţi ca
arme de luptă.
S.V.Anicikov şi colaboratorii săi au
publicat un şir de monografii printre care:
“Farmacologhia holinoreţeptorov caro-
tid-nogo clubocica” (1962), “Neiroghen-
nîe distrofii i ih farmacoterapia” (1969),
“Izbiratelinoe deistvie mediatornîh sred-
stv”(1974), “Neirofarmacologhia” (1982).
În afară de aceasta S.V.Anicikov împreună
cu M.L.Belenkii au editat “Ucebnic far-
macologhii” (1954, 1968).
S. V. Anicikov a format o şcoală mare
de farmacologi. Este preşedintele de onoa-
re al Societăţilor ştiinţifice Internaţionale
şi Unionale de farmacologie.
V. V. Zakusov (1902-1986), discipolul
lui N.P.Kravkov, a jucat un rol important
în dezvoltarea farmacologiei sovietice. Pe
parcursul mai multor ani a activat la cate-
dra de farmacologie a Academiei medico-
militare S.M. Kirov, a condus catedra de
farmacologie a Institutelor de Medicină nr.
1 şi nr. 3 din Leningrad, Academiei me-
dico-militare din Kuibuşev, Institutului de
Medicină nr. 1 din Moscova. Timp de 25 Fig.1.7. Foaia de titlu a primei ediţii a in-
ani a fost directorul Institutului de farma- drumarului lui N.P.Kravlov “Osnovî farma-
cologie al AŞM din URSS. Lucrările sale cologhii“ (partea I, 1904).
de bază sunt dedicate cercetării acţiunii re-
mediilor medicamentoase asupra transmi-
siunii sinaptice a excitaţiilor în SNC. A acordat o mare atenţie farmacologiei circulaţiei
coronariene. împreună cu colaboratorii au propus un şir de noi preparate psihotrope,
anestezice locale, miorelaxante, ganglioblocante, antianginoase şi antiaritmice. Este
autorul mai multor monografii, printre care “Experimentalinîe dannîe po farmacolo-
ghii ţentralinoi nervnoi sistemî” (1947), “Farmacologhia nervnoi sistemî” (1953) etc.
A publicat de asemenea manualul “Farmacologhia” (1960, 1966) şi un şir de materiale
didactice.
26 D. A. HARCHEVICI
V.V.Zakusov a fost un eminent organizator al ştiinţei. A fondat Institutul de farma-
cologie al AŞM al URSS, a fost unul dintre iniţiatorii şi participanţii activi la fondarea
Societăţii unionale a farmacologilor. A fost reprezentantul URSS în comisia de stupefi-
ante a Organizaţiei Naţiunilor Unite, expertul OMS, membrul Comitetului executiv al
Uniunii internaţionale a farmacologilor.
Este fondatorul unei redudabile şcoli de farmacologi.
Cercetările efectuate Z.V.Ermolieva (1898-1974) au jucat un rol important în dez-
voltarea chimioterapiei infecţiilor. În timpul Marelui Război pentru Apărarea Patriei
a izolat penicilina. Sunt larg cunoscute lucrările sale referitor la interferon, ecmolină,
multe antibiotice. Este autoarea unui şir de monografii despre farmacologia acestor pre-
parate.
De numele lui L.F.Larionov (1902-1971) sunt legate realizările în domeniul studie-
rii remediilor antitumorale. Cercetările de bază sunt generalizate în monografia “Himi-
oterapia zlocacestvennîh opuholei” (1962).
În Rusia ţaristă nu erau instituţii de cercetări ştiinţifice în domeniul farmacologiei,
practic lipsea şi industria farmaceutică. În timpul URSS au fost organizate un şir de insti-
tuţii şi laboratoare preocupate de rezolvarea celor mai importante probleme ale farmacolo-
giei contemporane: Institutul de farmacologie al AŞM, Institutul Unional chimico-farma-
ceutic de cercetări S.Ordjonikidze (IUCFC) din Moscova şi cel analogic din Sverdlovsk,
Institutul unional de plante medicinale, secţia farmacologie în cadrul Institututului de Me-
dicină experimentală a AŞM etc. A crescut brusc volumul şi nivelul cercetărilor ştiinţifice
la catedrele de farmacologie a insituţiilor şi facultăţilor de medicină din ţară.
Succese remarcabile a obţinut industria farmaceutică. În ţară au fost construite un
număr impunător de întreprinderi mari pentru producerea substanţelor de sinteză orga-
nică şi a compuşilor naturali, antibioticelor, preparatelor endocrine din organele anima-
lelor şi a preparatelor din materie primă vegetală.
În faţa farmacologilor şi chimiştilor contemporani se pune problema creării de sub-
stanţe medicamentoase noi, mai perfecte. Eforturile principale sunt îndreptate spre că-
pătarea preparatelor pentru profilaxia şi tratamentul maladiilor cardiovasculare, virale şi
oncologice. Importanţă deosebită are şi studierea remediilor neuro- şi psihotrope.

3. ELABORAREA DE REMEDII MEDICAMENTOASE NOI

Progresul farmacologiei se caracterizează prin cercetarea continuă şi elaborarea de

preparate noi, mai eficiente şi mai inofensive. Calea parcursă de la sinteză până la utili-
zarea practică a unui remediu medicamentos e prezentată în schema 1.1. În ultimii ani,
în elaborarea remediilor medicamentoase noi o importanţă tot mai mare au cercetările
fundamentale în domeniul disciplinelor chimice (chimia teoretică, chimia fizică etc.) şi
a investigaţiilor biologice. Succesele biologiei, geneticii şi farmacologiei moleculare
şi-au lăsat amprenta asupra unui aşa aspect aplicativ al farmacologiei ca elaborarea
preparatelor noi. Astfel, descoperirea mai multor liganzi endogeni, a mesagerilor secun-
dari, a receptorilor presinaptici, a neuromodulatorilor, separarea receptorilor, elucidarea
metodelor de cercetare a funcţiei canalelor ionice şi cuplarea substanţelor cu receptorii,
progresul ingineriei genetice etc. au jucat un rol hotărâtor în determinarea celor mai
FARMACOLOGIE 27
perspective direcţii de creare a remediilor Laboratorul chimic
medicamentoase noi.
E indiscutabilă importanţa investiga-
ţiilor farmacodinamice pentru rezolvarea
Laboratorul farmacologic
sarcinilor aplicative ale farmacologiei
contemporane. Astfel, descoperirea me-
canismului de acţiune al antiinflamatoa-
relor nesteroidiene a modificat principial Laboratorul formelor
căile de cercetare şi apreciere a acestor medicamentoase noi
preparate. O direcţie nouă în farmacolo-
gie e determinată de elucidarea, studiul
Comitetul farmacologic al MS
şi implimentarea în practica medicală a
prostaglandinelor. Descoperirea sistemu-
lui prostaciclină-tromboxan a devenit o
bază ştiinţifică importantă pentru căpăta- Explorări clinice
rea şi utilizarea practică a antiagregante-
lor. Evidenţierea enkefalinelor şi endorfi-
nelor a stimulat cercetările pentru sinteza
şi studiul peptidelor opioide cu un spectru Direcţia pentru aplicarea
variat de acţiune. remediilor noi al MS
Elucidarea rolului pompei protonice
în secreţia acidului clorhidric a contribuit
Industria chimico-farmaceutică
la crearea de remedii necunoscute până
atunci – inhibitorii pompei protonice.
Descoperirea factorului relaxant en-
dotelial a permis explicarea mecanismu- Aplicarea în practică
lui vasodilatator al M-colinomimeticelor.
Schema 1.1. Consecutivitatea etapelor
Aceste lucrări au contribuit şi la eluci- elaborării şi implementării preparatelor
darea efectului vasodilatator al nitrogli- medicamentoase.
cerinei şi nitroprusiatului de sodiu, fapt
destul de important pentru cercetarea unor noi substanţe fiziologic active. Studiul me-
canismelor fibrinolizei au permis căpătarea activatorului tisular al profibrinolizinei - un
fibrinolitic selectiv important. Astfel de exemple pot fi aduse şi mai multe.
Crearea de noi substanţe medicamentoase începe de regulă cu cercetările chimişti-
lor şi farmacologilor, conlucrarea ştiinţifică a cărora este obligatorie.
Cercetarea unor remedii noi se desfăşoară în următoarele direcţii:
I. Sinteza chimică a preparatelor
A. S i n t e z a a r g u m e n t a t ă:
1) reproducerea substanţelor biogene;
2) sinteza de antimetaboliţi;
3) modificarea moleculelor compuşilor cu activitate biologică cunoscută;
4) studiul structurii substratului cu care interacţionează medicamentul;
5) asocierea structurilor a doi compuşi cu proprietăţi necesare;
28 D. A. HARCHEVICI
6) sinteza, bazată pe studierea transformărilor chimice ale substanţelor în organism
(promedicamente; remedii ce influenţează asupra mecanismelor de biotransformare a
substanţelor).
B. C a l e a e m p i r i c ă:
1) descoperiri întâmplătoare;
2) ”screening”.
II. Obţinerea preparatelor din materie primă medicamentoasă şi separarea
compuşilor (principiilor) activi:
1) de provenienţă animalieră;
2) de provenienţă vegetală;
3) din surse minerale.
III. Izolarea substanţelor medicamentoase produse de fungi şi microorganis-
me; biotehnologia (ingineria genetică şi celulară).
Actualmente remediile medicamentoase sunt obţinute practic în exclusivitate prin
sinteză chimică. Una din căile principale ale sintezei dirijate constă în reproducerea
substanţelor biogene formate în organismele vii. Astfel s-au obţinut, de exemplu, adre-
nalina, noradrenalina, acidul gama - aminobutiric, prostaglandinele, unii hormoni şi alţi
compuşi fiziologic activi.
Sinteza antimetaboliţilor (antagoniştilor metaboliţilor naturali) de asemenea a con-
tribuit la căpătarea unor preparate noi. Principiul de sinteză a antimetaboliţilor se reduce
la căpătarea structurilor analogice metaboliţilor naturali, cu proprietăţi opuse acestora.
Astfel, sulfamidele antibacteriene sunt similare după structură cu acidul paraaminoben-
zoic (vezi mai jos), esenţial pentru activitatea microorganismelor, fiind antimetaboliţii
acestuia. Modificând structura acetilcolinei, se pot căpăta antagoniştii ei. Din structura
acetilcolinei şi antagonistului ei – higroniului (prezentate mai jos) este evidentă struc-
tura lor analogică.

Modificarea chimică a compuşilor cu activitate biologică cunoscută este una din

cele mai răspândite căi de căpătare a preparatelor noi. Sarcina principală a acestei căi se
reduce la sinteza de remedii noi ce se deosebesc prioritar de cele deja cunoscute (mai
active, mai puţin toxice). Drept compuşi iniţiali pot servi substanţele de origine vegetală
(fig.1.8.) şi animală, precum şi cele sintetice. Astfel, în baza hidrocortizonului, produs
de corticosuprarenale, au fost sintetizaţi mai mulţi glucocortocoizi activi, ce influenţea-
ză într-o măsură mai mică metabolismul hidrosalin decât prototipul lor. Sunt cunoscute
sute de sulfamide, barbiturice şi alţi compuşi sintetizaţi, dintre care doar câţiva, struc-
FARMACOLOGIE 29
tura cărora corespunde proprietăţilor farmacoterapeutice, au fost introduse în practica
medicală. Astfel de cercetări ale unor şiruri de derivaţi sunt îndreptate spre rezolvarea
unei probleme de bază a farmacologiei – elucidarea relaţiei dintre structura chimică a
substanţei, proprietăţile ei fizico-chimice şi activitatea biologică.
Stabilirea acestor legităţi permite de a efectua o sinteză argumentată a prepara-
telor. În aceste cazuri e important de a elucida care grupări chimice şi particularităţi
de structură determină efectele de bază ale substanţelor cercetate. În ultimii ani s-au
conturat unele direcţii noi în căpătarea remediilor medicamentoase care au la bază nu
substanţa biologic activă, cum se făcea cândva, dar substratul cu care interacţionează
(receptor,enzimă etc.). Pentru astfel de cercetări sunt necesare date minuţioase despre
structura acestor macromolecule – ţinta principală pentru medicament.

a b

d
c

Fig. 1.8. Obţinerea preparatelor din sursele vegetale şi elaborarea analogilor sintetici
(pe exemplul remediilor curare).

I. Iniţial, din unele plante ce cresc în America de Sud, indienii au obţinut o toxină pentru
arcuri – curare, ce provoca paralizia musculaturii striate.
a, b - plantele din care se capătă curare;
c - vase din dovlecei uscat cu curare şi armele de vânătoare ale indienilor;
d - vânătoare cu ajutorul curare. În nişte tuburi lungi (“arme de suflat”) indienii introduceau
suliţe mici vârful cărora era prelucrat cu curare; printr-o expiraţie forţată vânătorul trimitea suliţa
30 D. A. HARCHEVICI
în ţintă; absorbindu-se de la locul administrării cu care provoca paralizia muşchilor, animalul
căzând pradă vânătorului.
II. În 1935 a fost stabilită structura chimică a alcaloidului principal din curare -tubocu-
rarina.

III. În practica medicală, curare purificat (preparatele curarin, intocostrin) a început să se

folosească din 1942. Apoi s-a utilizat soluţia alcaloidului clorura de tubocurarină (preparatul
medicamentos este cunoscut sub denumirea de “tubarină”), Clorura de tubocurarina se foloseşte
pe larg pentru relaxarea musculaturii striate în intervenţiile chirurgicale.

ă
strin arină
oco Tub
Int

IV. Mai târziu au fost sintetizate un şir de substanţe miorelaxante. Sinteza lor se baza pe
structura clorurii de tubocurarină, cu doi centri cationici (N+-N+), situaţi la distanţă unul de
altul:

Decametoniu

Ditilină

Diplacină
FARMACOLOGIE 31

Actualmente există o bază de date ce include un număr considerabil de enzime şi

acizi nucleici. Un şir de factori au asigurat progresul în acest domeniu. În primul rând
s-a modernizat analiza radiologică, a fost elaborată spectroscopia, bazată pe rezonanţa
paramagnetică. Ultima a deschis posibilităţi principial noi, deoarece a permis stabili-
rea structurii trimere a substanţelor în soluţii, adică în stare necristalină. Un moment
important a fost şi căpătarea cu ajutorul ingineriei genetice a unui număr suficient de
substraturi pentru studiul chimic şi fizico-chimic.
Prin intermediul computerului, având datele despre proprietăţile multor macromo-
lecule, s-a putut modela structura lor obţinându-se o imagine clară nu numai a moleculei
integre, ci şi a centrelor activi, ce interacţionează cu ligandul. Se cercetează şi particu-
larităţile topografiei suprafeţei substratului, caracterul elementelor structurale şi tipurile
posibile de interacţiuni interatomare cu substanţele endogene sau xenobioticele. Pe de
altă parte, modelarea moleculelor la computer, utilizarea sistemelor grafice şi metodelor
statistice respective permit obţinerea unei imagine integre despre structura trimeră a
substanţelor farmacologice şi distribuţia câmpurilor electronice. O astfel de informaţie
sumară despre substanţele fiziologic active şi substrat trebuie să contribuie la construi-
rea efectivă a liganzilor potenţiali cu o complementaritate şi afinitate înaltă. Până nu de
mult aceste posibilităţi păreau vis sunt reale.
Ingineria genetică deschide perspective suplimentare în evaluarea importanţei unor
componenţi ai receptorilor pentru cuplarea lor specifică cu agoniştii sau antagoniştii.
Prin aceste metode se pot crea complexe cu subunităţi separate de receptori, substraturi
fără locuri presupuse de cuplare a liganzilor, structuri proteice cu componenţă sau suc-
cesivitate modificată a aminoacizilor etc.
Nu prezintă dubii faptul că suntem la etapa unor modificări principiale în elabora-
rea preparatelor noi.
Un interes deosebit prezintă posibilitatea creării de remedii medicamentoase noi
în baza studiului transformărilor lor chimice în organism. Aceste cercetări se dezvoltă
în două direcţii. Prima e determinată de obţinerea p r o m e d i c a m e n t e l o r care
reprezintă c o m p l e x e “s u b s t r a t m a t r i c e – s u b s t a n ţ ă a c t i v ă” sau
b i o p r e c u r s o r i.
La crearea c o m p l e x e l o r “s u b s t r a t - m a t r i c e – s u b s t a n ţ ă a c t i v ă”
cel mai frecvent se are în vedere transportul specializat. “Substrat-matrice”, de regulă,
se cuplează cu “substanţa activă” prin legături covalente. Aceasta din urmă se eliberează
32 D. A. HARCHEVICI
la locul de acţiune sub influenţa enzimelor respective. Este necesar ca matricele să “fie
recunoscute” de celulele-ţintă. Numai în aceste situaţii se poate atinge o acţiune selec-
tivă considerabilă.
Funcţia de matrice o pot îndeplini proteinele, peptidele şi alţi compuşi. Aşa, de
exemplu, se pot căpăta anticorpi monoclonali pentru antigenii specifici ai epiteliului
glandelor mamare. Aceşti anticorpi –matrice în complex cu preparatele antitumorale,
posibil, pot fi studiate în tratamentul cancerului mamar diseminat. Din hormonii poli-
peptidici prezintă interes ca matrice beta-melanotropina, care este recunoscută de celu-
lele maligne ale melanoamelor. Glicoproteinele pot destul de selectiv să interacţioneze
cu hepatocitele şi unele celule ale hepatomei.
Dilatarea selectivă a vaselor renale se observă la utilizarea gama-glutamil-DOPA,
care în rinichi se supune metabolizării cu eliberarea dopaminei.
Uneori ”substratul matrice” se foloseşte pentru transportul preparatelor prin mem-
branele biologice. Astfel, e cunoscut faptul că ampicilina slab se absoarbe din intestin
(40%). Bacampicilina- promedicamentul esterificat, lipofil – se absoarbe din tubul di-
gestiv 98-99%. Preparatul însuşi este neactiv; activitatea antimicrobiană se manifestă
doar la eliberarea ampicilinei sub influenţa esterazelor serice.
Compuşii lipofili, de regulă, sunt utilizaţi pentru ameliorarea penetrării prin bari-
erele biologice. În afară de exemplul expus, mai putem numi şi eterul etilic al GABA,
care, spre deosebire de GABA, bine penetrează în creier. Eterul inert dipivalinic al adre-
nalinei penetrează bine prin iris. În ţesuturile ochiului el se supune hidrolizei enzimatice
cu formarea locală a adrenalinei. Datorită acestui fapt, eterul (numit dipivefrină) s-a
dovedit a fi efectiv în tratamentul glaucomului.
A doua varietate de promedicamente a căpătat denumirea de b i o p r e d e c e s o r i
(sau predecesori metabolici). Spre deosebire de complexul “substrat matrice – substanţă
activă”, bazat pe legătura temporară a ambilor componenţi, biopredecesorul reprezintă un
compus chimic nou. În organism din el se formează o substanţă nouă – un metabolit, care şi
este substanţa activă. Exemple de formare în organism a metaboliţilor activi sunt destul de
cunoscute (prontozil – sulfamid, imipramină – desmetilimipramină, L-DOPA – dopamină
etc.). După acest principiu a fost sintetizat pro-2-PAM, care, spre deosebire de 2-PAM, pe-
netrează bine în SNC, unde se eliberează reactivatorul activ al acetilcolinesterazei 2-PAM.
Promedicamentele, în afară de creşterea selectivităţii, lipofilităţii şi respectiv bi-
odisponibilităţii, pot fi folosite pentru crearea de preparate hidrosolubile (pentru ad-
ministrarea parenterală), precum şi pentru înlăturarea unor proprietăţi organoleptice şi
fizico-chimice nedorite.
A doua direcţie, bazată pe studiul biotransformării substanţelor, prevede cercetarea
mecanismelor transformărilor chimice. Cunoaşterea proceselor enzimatice, ce asigură
metabolismul compuşilor, permite de a crea preparate ce vor modifica activitatea en-
zimelor. Aşa, de exemplu, au fost sintetizaţi inhibitorii acetil-colinesterazei (prozerina
şi alte remedii anticolinesterazice), care amplifică şi prelungesc acţiunea mediatorului
natural acetilcolina. Au fost căpătaţi inhibitorii MAO, ce participă la inactivarea nora-
drenalinei, dopaminei, serotoninei (nialamida-antidepresiv). Sunt cunoscute substanţe
ce induc sinteza enzimelor ce participă la procesele de detoxicare a compuşilor chimici
(de exemplu, fenobarbitalul).
FARMACOLOGIE 33
În afară de sinteza dirijată, este utilizată şi c a l e a e m p i r i c ă de căpătare a
preparatelor medicamentoase. Un şir de medicamente au fost introduse în practica me-
dicală în urma unor descoperiri întâmplătoare. Astfel, diminuarea nivelului zahărului
în sânge la utilizarea sulfamidelor a contribuit la sinteza derivaţilor lor cu proprietăţi
hipoglicemiante. Actualmente acestea se folosesc pe larg în tratamentul diabetului (bu-
tamida şi analogii ei). Acţiunea teturamului (antabus), utilizat pe larg în tratamentul
alcoolismului, a fost descoperită întâmplător la folosirea lui în industria cauciucului.
“Screening-ul” este una din varietăţile explorărilor empirice. În acest caz, folosind
diverse metode, se controlează activitatea biologică a oricărui compus chimic, chiar şi
destinat pentru scopuri nemedicale. Screening - ul este o cale empirică destul de dificilă
şi puţin efectivă de obţinere a substanţelor noi. Însă uneori ea este inevitabilă, îndeosebi
dacă se studiază o nouă clasă de compuşi chimici, proprietăţile cărora, reieşind din
structura chimică, sunt greu de prognosticat.
În arsenalul remediilor medicamentoase un loc aparte îl ocupă preparatele şi substan-
ţele individuale din materie primă medicamentoasă (de provenienţă vegetală, animalieră
şi minerală; tab. I.2.). Pe aşa cale au fost căpătate multe medicamente folosite pe larg, sub
formă de preparate cu un grad diferit de purificare (galenice, neogalenice, organoprepa-
rate), şi de compuşi chimici individuali (alcaloizi, glicozide). De exemplu, din opiu se
obţin alcaloizii morfina, codeina şi papaverina; din rauwolfia – rezerpina, din degeţel –
glicozidele cardiace (digitoxina, digoxina); dintr-un şir de glande endocrine – hormonii.
Unele substanţe medicamentoase sunt produsele vitale ale fungilor şi microorga-
nismelor.
Dezvoltarea cu succes a acestei căi a contribuit la crearea biotehnologiei contempo-
rane, care a permis obţinerea unei noi generaţii de preparate. Biotehnologia era cunos-
cută mai demult. Încă în anii 40 se obţine penicilina prin metoda enzimatică din cultura
anumitor ciuperci din genul penicilium. Această tehnologie a fost folosită şi pentru că-
pătarea altor antibiotice. La mijlocul anilor 70 are loc un salt important în dezvoltarea
biotehnologiei datorat celor două descoperiri importante – elaborarea tehnologiei hibri-
de (ingineria celulară) şi metoda recombinării ADN-ului (ingineria genetică) – care au
şi determinat progresul biotehnologiei.
Biotehnologia este o disciplină multilaterală, în dezvoltarea căreia un rol important
îl joacă biologia moleculară, inclusiv genetica moleculară, imunologia, diferite domenii
ale chimiei şi unele disciplini tehnice.


De la engl. to screen – a cerne, a ciurui

Alcaloizii sunt compuşi azotaţi ce se conţin îndeosebi în plante. Alcaloizii liberi prezintă baze
(de unde denumirea lor:alqili (arabă) – bază, eidos (grec.) – varietate). În plante se conţin de
obicei sub formă de săruri. Mulţi alcaloizi posedă activitate biologică înaltă (morfina, atropina,
nicotina etc.).

Glicozidele sunt o grupă de compuşi organici de provenienţă vegetală, care se descompun sub
acţiunea enzimelor sau acizilor în zahăr sau glicon (de la grec. glykys – dulce), şi partea nezaha-
roasă sau aglicon. Unele glicozide se folosesc în calitate de remedii medicamentoase (strafanti-
na, digoxina etc.).
34 D. A. HARCHEVICI
tabelul 1.2
preparate naturale
Preparatul Indicaţia principală Sursa de obţinere
Pilocarpină Pentru micşorarea presiunii
intraoculare în glaucom
Atropină Spasmolitic, midriatic
Morfină Analgezic
Plante
Codeină Antitusiv
Digoxină Cardiotonic
Chinină Antimalaric
Vincristină antitumoral
Penicilină Antibiotic
Tetraciclină Antibiotic
Lovastatină Hipolipemiant
Microorganisme, ciuperci
Ciclosporină A Imunodepresiv
Actinomicină Antitumoral
Doxorubicină Antitumoral
Insulină Antidiabetic
Paratireoidină În hipofuncţia glandei Ţesuturile animalelor
paratiroide
Pancreatină Enzimă digestivă
Citarabină Antileichemic Organisme maritime

Conţinutul principal al biotehnologiei constă în utilizarea industrială a proceselor şi

sistemelor biologice. De regulă, pentru căpătarea compuşilor necesari se utilizează mi-
croorganisme, culturi de celule, ţesuturi vegetale şi animale. Astfel, în baza biotehnolo-
giei se pot obţine diferite antibiotice bio- şi semisintetice, inclusiv cu ajutorul ingineriei
genetice şi celulare.
Perspective mari sunt în vederea sintezei hormonilor. La momentul actual se produce
pe scară industrială insulina umană, care se sintetizează prin două metode. Una din ele
este bazată pe sinteza separată de B.coli a două lanţuri de insulină, iar a doua – pe produ-
cerea proinsulinei de B.coli. Prin reacţii suplimentare, în ambele cazuri, se capătă forma
activă a insulinei, care este identică cu cea sintetizată de celulele beta ale pancreasului.
Au fost elaborate tehnologii de căpătare a somatostatinei, hormonului foliculosti-
mulant, luteinizant, tiroxinei şi altor hormoni. Biotehnologia şi-a adus aportul la crearea
de metode mai simple şi mai eftine de sinteză a steroizilor.
Metodele biotehnologice prezintă un interes deosebit în căpătarea interferonului,
interleukinelor, activatorului tisular al profibrinolizinei, factorului de creştere a limfoci-
telor-B, factorilor clonali de stimulare, factorilor de coagulare a sângelui VIII şi IX. Au
fost elaborate un şir de enzime, inclusiv cu activitate fibrinolitică; proteaze, utilizate în
procesele supurative; L -asparaginaza, ce posedă acţiune antileucemică etc.
Anticorpii monoclonali, căpătaţi prin metoda tehnologiei hibride, pot fi folosiţi
pentru transportul selectiv al preparatelor, studierea mecanismului lor de acţiune, farma-
cocineticii. Pot fi utilizaţi şi în calitate de antidoturi ai compuşilor chimici. De exemplu,
s-a dovedit că anticorpii monoclonali pentru digoxină rapid şi efectiv înlătură simpto-
mele intoxicaţiei, cauzate de acest preparat.
FARMACOLOGIE 35
Posibilităţile şi perspectivele biotehnologiei în producerea industrială a multor me-
dicamente sunt foarte mari.
În cadrul cercetărilor farmacologice ale multor preparate potenţiale minuţios se
studiază farmacodinamia: activitatea specifică, durata efectului, mecanismul şi locul de
acţiune. Un aspect important al cercetărilor îl reprezintă farmacocinetica substanţelor
(absorbţia, distribuţia, metabolismul şi căile de eliminare din organism). O atenţie de-
osebită se acordă reacţiilor adverse, toxicităţii la administrarea unică şi de durată, pro-
prietăţilor teratogene, cancerigene şi mutagene. E necesar de a compara remediile noi
cu preparatele cunoscute din aceleaşi grupe. În studiul farmacologic al compuşilor se
folosesc diverse metode de investigaţii fiziologice, biochimice, biofizice, morfologice.
O importanţă deosebită prezintă studierea eficacităţii substanţelor în stările patologice
respective (farmacoterapia experimentală). Astfel, acţiunea curativă a remediilor antibac-
teriene se apreciază pe animalele infectate cu anumiţi germeni, a remediilor antitumorale
– pe animalele cu tumori experimentale şi spontane. În afară de aceasta, sunt necesare date
despre particularităţile acţiunii substanţelor pe fundalul stărilor patologice în care pot fi folo-
site (de exemplu, în ateroscleroză, infarct miocardic, inflamaţie). Această direcţie reprezintă
“farmacologia patologică”. Deci modelele experimentale existente rar corespund întru totul
situaţiilor clinice, într-o măsură oarecare imită condiţiile în care se vor indica preparatele
medicamentoase, apropiind astfel farmacologia experimentală de medicina practică.
Rezultatele cercetărilor substanţelor propuse în calitate de preparate medicamentoase
se transmit Comitetului Farmacologic al MS FR, în care activează experţi de diferite spe-
cialităţi (preponderent farmacologi şi clinicieni). Dacă Comitetul Farmacologic consideră
că studiile experimentale sunt suficiente, atunci compusul este propus pentru testări în cli-
nici, care posedă experienţa necesară în domeniul. Aceasta este o etapă foarte importantă
deoarece clinicienilor le revine cuvântul hotărâtor în aprecierea noului preparat. Rolul far-
macologilor clinicieni în aceste investigaţii este indiscutabil. Sarcina lor constă în studiul
farmacocineticii şi farmacodinamiei substanţelor medicamentoase, inclusiv şi a celor noi,
şi elaborarea în baza lor a celor mai efective şi inofensive metode de administrare.
În investigaţiile clinice ale preparatelor noi trebuie să se respecte unele principii
(tab.1.3.). Mai întâi de toate ele trebuie cercetate pe un contingent suficient de paci-
enţi. În multe ţări aceste investigaţii sunt anticipate de studiul pe oamenii sănătoşi (vo-
luntari). E foarte important ca fiecare preparat nou să se compare cu un remediu bine
cunoscut din aceiaşi grupă (de exemplu, analgezicele opioide cu morfina, glicozidele
cardiace cu strofantina şi glicozidele degeţelului). Substanţa nouă obligatoriu trebuie să
se deosebească de cele cunoscute prin proprietăţi mai avantajoase.
În investigaţiile clinice ale substanţelor trebuie folosite metode efective, ce vor per-
mite aprecierea cantitativă a efectelor observate. Cercetările complexe cu utilizarea unei
game largi de metode adecvate este încă o cerinţă înaintată faţă de investigaţiile clinice
ale remediilor farmacologice.
În cazurile când în eficacitatea substanţelor un rol important îl poate juca elemen-
tul sugestiv, se foloseşte placebo. Placebo este o formă medicamentoasă care după
aspectul exterior, miros, gust şi alte proprietăţi imită preparatul studiat, dar nu conţine


De la lat. placebo – îmi place.
36 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 1.3
Principiile investigaţiilor clinice ale preparatelor medicamentoase noi (eficacitatea lor
farmacoterapeutică, efectele adverse şi toxice)
Selectarea populaţiei omogene de pacienţi
Diagnosticul precis şi gradul identic de gravitate a maladiei
Lotul martor de bolnavi
Doze analogice ale preparatelor
Cercetări farmacocinetice
Elecţia efectelor evidente şi sensibile, caracteristice pentru acţiunea preparatului dat
Aprecierea cantitativă a efectelor
Volum de cercetări suficient pentru prelucrarea statistică
Utilizarea placebo şi metodei “dublu oarbă” de investigaţii
Studiul comparativ cu preparate etalon din grupa dată
Cercetările concomitente ale preparatului etalon şi ale celui nou
Respectarea principiilor eticii medicale
substanţa activă, ci constă doar din componenţi indiferenţi ce îi redau forma respectivă.
În “controlul orb”, într-o ordine necunoscută pentru pacient, se indică alternant sub-
stanţa medicamentoasă şi placebo. Numai medicul curant ştie când bolnavul ia placebo.
În cazul “dublu orb” o a treia persoană (şeful secţiei sau alt medic) este cunoscută cu
ordinea administrării preparatului şi placebo. Acest principiu permite îndeosebi de a
obiectiviza acţiunea preparatelor, deoarece în unele stări patologice (de exemplu, du-
reri) placebo poate exercita efect pozitiv la o parte din bolnavi. Veridicitatea datelor
căpătate prin diferite metode trebuie să fie confirmată statistic.
Un element important al investigaţiilor clinice a preparatelor noi este respectarea
principiilor etice. De exemplu, e necesar consimţământul pacienţilor de a fi incluşi în
anumite programe de cercetare a preparatelor noi. Sunt interzise investigaţiile pe copii,
gravide, bolnavi psihici. Utilizarea placebo este exclusă dacă maladia periclitează starea
pacientului. Însă rezolvarea acestor situaţii nu este întotdeauna simplă, deoarece în in-
teresele bolnavului uneori se poate merge la un anumit risc. Pentru soluţionarea acestor
probleme există comitete speciale pentru etică, care analizează aspectele respective în
timpul investigaţiilor remediilor medicamentoase noi.
În majoritatea ţărilor investigaţiile clinice se desfăşoară în 4 faze:
Faza întâi. Se efectuează pe un lot mic de voluntari. Se stabilesc dozele optimale
care provoacă efectul scontat. Sunt recomandate şi cercetările farmacocinetice, referi-
toare la absorbţia substanţelor, perioada de înjumătăţire, metabolismul. Aceste investi-
gaţii se vor efectua de farmacologii clinicieni.
Faza a doua. Se îndeplineşte pe un lot mic de pacienţi (mai frecvent până la 100-
200) cu maladii în tratamentul cărora este prescris preparatul dat. Se studiază detali-
at farmacodinamia (inclusiv placebo) şi farmacocinetica substanţelor, se înregistrează
efectele adverse ce survin. Această fază se efectuiază în centre clinice specializate.
Faza a treia. Investigaţie clinică efectuată (rondomizată, controlată) pe un număr
mare de pacienţi (până la câteva mii ). Detaliat se studiază eficacitatea (inclusiv prin me-
toda ”dublu oarbă”) şi inofensivitatea remediilor. O atenţie deosebită se acordă efecte-
lor adverse, inclusiv reacţiilor alergice şi toxicităţii preparatelor. Se efectuează studiul
comparativ cu alte preparate din grupa dată. Dacă rezultatele investigaţiilor sunt pozitive
materialele se prezintă în instituţia oficială, care eliberează permisiunea de înregistrare şi
FARMACOLOGIE 37
producere a preparatului pentru utilizarea practică. În Rusia acesta este Comitetul Farma-
cologic al MS FR, deciziile căruia sunt confirmate de Ministerul ocrotirii sănătăţii.
Faza a patra. Utilizarea pe scară largă pe un număr cât mai mare de bolnavi. mai
importante sunt datele despre efectele adverse şi toxicitate, care necesită o cercetare
minuţioasă, durabilă şi amplă. În afară de aceasta, se apreciază rezultatele tardive ale
tratamentului. Datele căpătate se prezintă sub formă de dare de seamă specială în orga-
nizaţia, care a permis producerea preparatului. Aceste rezultate sunt importante pentru
soarta de mai departe a remediului (utilizarea lui pe scară largă în practica medicală).
Sensul efectuării investigaţiilor clinice în trepte de la 1 la 4 constă în lărgirea trepta-
tă a volumului cercetărilor, ceea ce permite de a micşora riscul acţiunii nedorite a prepa-
ratului asupra pacientului şi de a preciza indicaţiile şi contraindicaţiile pentru utilizare.
În unele cazuri, pentru a căpăta o informaţie mai amplă despre preparatul nou, se
recurge la investigaţii multicentrice internaţionale.
Calitatea preparatelor produse de industria farmaceutică se apreciază, de regulă, cu
ajutorul metodelor chimice şi fizico-chimice indicate în Farmacopeea de Stat. În unele
cazuri, dacă nu e cunoscută structura substanţei sau metodele chimice nu sunt destul de
sensibile, se recurge la standardizarea biologică. Se are în vedere aprecierea activită-
ţii remediilor medicamentoase pe obiecte biologice (după efectele cele mai tipice). Pe
aceste căi se testează preparatele hormonale, glicozidele cardiace etc. Activitatea lor se
exprimă în unităţi de acţiune (UA). Pentru comparare se foloseşte standardul, ce posedă
activitate constantă. Metoda standardizării biologice şi substanţele pentru care ea este
obligatorie, sunt indicate în Farmacopeea de Stat.

4. COMPARTIMENTELE PRINCIPALE ALE FARMACOLOGIEI.

PRINCIPIILE DE CLASIFICARE A PREPARATELOR
MEDICAMENTOASE

Farmacologia se subdivizează în generală şi specială. F a r m a c o l o g i a g e-

n e r a l ă studiază legităţile generale de interacţiune a substanţelor medicamentoase cu
organismele vii. F a r m a c o l o g i a s p e c i a l ă examinează grupele concrete de
remedii farmacologice şi preparatele în parte. În ambele compartimente o atenţie deo-
sebită se acordă farmacodinamiei şi farmacocineticii substanţelor. Pentru preparatele de
bază se relevă şi datele despre indicaţiile şi reacţiile adverse posibile.
Remediile medicamentoase se clasifică, în principal, reieşind din principiul acţiunii
sistemice, în funcţie de care distingem următoarele grupe:
• preparatele ce reglează funcţiile sistemului nervos (central şi periferic);
• remediile ce reglează funcţiile organelor efectoare şi sistemele lor (respirator,
cardiovascular etc.);
• preparatele ce influenţează procesele metabolice.
În afară de aceasta, se evidenţiază grupe de substanţe ce acţionează asupra unor
astfel de procese patologice ca ateroscleroza, inflamaţia, alergia şi blastogeneza. Un
compartiment special îl constituie preparatele antimicrobiene şi antiparazitare.
Nomenclatura acceptată a remediilor medicamentoase corespunde Farmacopeei de
Stat. Lipsa unificării în denumirile preparatelor în diferite ţări, impune cunoaşterea de-
numirilor internaţionale şi a celor mai utilizate sinonime (denumiri comerciale).
38 D. A. HARCHEVICI
II. FARMACOLOGIE GENERAlĂ

Farmacologia generală studiază aspectele generale ale farmacocineticii şi farma-

codinamiei medicamentelor. F a r m a c o c i n e t i c a este partea farmacologiei care
studiază absorbţia, distribuţia în organism, metabolismul şi eliminarea substanţelor me-
dicamentoase (fig. II.1.). F a r m a c o d i n a m i a studiază efectele biologice ale me-
dicamentelor în organism, localizarea şi mecanismul lor de acţiune.
Efectele medicamentelor sunt rezultatul interacţiunii lor cu organismul. În legătură
cu aceasta, se vor analiza nu numai proprietăţile fundamentale ale medicamentelor, de
care depinde activitatea lor fiziologică, dar şi dependenţa acţiunii lor de condiţiile de
aplicare şi starea organismului, asupra căruia este îndreptată acţiunea lor.
În afară de aceasta, se vor discuta cele mai importante tipuri de farmacoterapie,
precum şi aspectele principale ale efectelor adverse şi toxice ale preparatelor medica-
mentoase.

ŢESUTURI PLASMĂ
Depozit Depozit

ansformare
o tr a
Bi

Metaboliţi
şi conjugaţii
Locul acţiunii
substanţelor (receptori)

substanţă liberă Excreţia

substanţă legală
metaboliţii
conjugaţii

Fig. II.1. Farmacocinetica preparatelor medicamentoase (schemă).


de la grec. pharmacon – medicament, kineo –a mişca

De la g rec. pharmacon – medicament, dynamis – putere, forţă
FARMACOLOGIE 39
1. CĂILE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR.
ABSORBŢIA

Utilizarea medicamentelor în scopuri terapeutice sau profilactice începe cu intro-

ducerea lor în organism sau cu aplicarea pe suprafaţa corpului. De căile de administrare
depinde viteza de apariţie a efectului, intensitatea şi durata lui. În unele cazuri, căile de
administrare determină caracterul acţiunii medicamentelor. Căile de administrare exis-
tente se subdivid, de obicei, în enterale (prin tubul digestiv) şi parenterale (ocolind tubul
digestiv).
Din căile enterale fac parte: perorală, sublinguală, transbucală, duodenală, rectală.
Cea mai răspândită cale este cea orală (per os). Este cea mai comodă şi mai simplă
cale de administrare. În acest caz, sterilitatea preparatelor devine inutilă. Absorbţia
unui şir de substanţe (de exemplu, a acidului acetilsalicilic, barbituricelor şi altor elec-
troliţi slabi cu caracter acid) are loc parţial şi în stomac (fig.II.2.). Însă majoritatea
absolută a preparatelor medicamentoase se absorb mai ales în intestin, lucru favorizat
de suprafaţa mare de absorbţie a mucoasei intestinale (aproximativ 200 m2) şi vascula-
rizarea ei abundentă.
Se cunosc următoarele mecanisme de absorbţie (fig. II.3).
1. Difuziunea simplă (difuziunea pasivă) prin membrana celulară. Este determinată
de gradientul de concentraţie al substanţei. Pe aşa cale se absorb substanţele liposolubile
(mai ales nepolare). Cu cât e mai mare liposolubilitatea substanţelor, cu atât mai uşor
traversează ele membrana celulei.
2. Filtrarea prin porii membranei celulare. Diametrul porilor membranei epiteliu-
lui intestinal este mic (aproximativ 0,4 nm sau 4Ao), de aceea prin ei trec apa, unii ioni,
precum şi moleculele hidrosolubile mici (de exemplu, ureea).

Suc gastric pH=1,4 Plasmă sangiună pH=7,4

acid slab Direcţia principală a reacţiei şi

bază slab deplasarea compuşilor

Fig. II.2. Importanţa pH mediului pentru absorbţia unor substanţe din stomac.


De la lat. absorbeo – absorb

În mediul acid al stomacului aceşti compuşi se găsesc preponderent sub formă neionizată
(lipofilă) şi se absorb prin difuziune.

1 nm (nanometru) = 1•10-9m
40 D. A. HARCHEVICI

Difuziune
pasivă

Por polar
Filtraţie

Transport
activ

Spaţiu Spaţiu
extracelular Membrană intracelular
biologică
sistemul de transport
moleculele substanţelor

Fig. II.3. Căile principale de absorbţie a substanţelor (schemă).

3. Transportul activ (la acest proces participă sistemele de transport ale membra-
nelor celulare). Se caracterizează prin selectivitate pentru anumiţi compuşi, posibilitatea
competiţiei dintre două substanţe pentru acelaşi mecanism de transport, saturaţie (în
cazul concentraţiilor mari ale substanţelor), posibilitatea transportării contra gradientu-
lui de concentraţie cu consum de energie (toxinele metabolice inhibă transportul activ).
Transportul activ asigură absorbţia moleculelor hidrosolubile polare, a unui şir de ioni
neorganici, glucide, aminoacizi, pirimidine.
4. Pinocitoza este invaginarea membranei cu formarea ulterioară a veziculei (va-
cuolei). Ultima este plină cu lichid, care conţine macromolecule de substanţe invagina-
te. Vezicula migrează prin citoplasmă în partea opusă a celulei unde conţinutul veziculei
este eliminat prin exocitoză.
Mecanismele menţionate de trecere a substanţelor prin membrane au caracter uni-
versal şi prezintă importanţă nu numai pentru absorbţia substanţelor, dar şi pentru dis-
tribuţia lor în organism şi pentru excreţie.
Mecanismul principal de absorbţie al medicamentelor în intestinul subţire este difu-
1
De la grec. pino – beau
FARMACOLOGIE 41
zia pasivă. Transportul activ joacă un rol neînsemnat. Filtrarea prin porii membranelor
celulare practic nu are importanţă. Absorbţia unor proteine şi a complexului cianocobala-
minei (vitamina B12) cu factorul intern (Castle) se realizează, probabil, prin pinocitoză.
Absorbţia intestinală este relativ lentă. Ea depinde de starea funcţională a mucoasei
intestinului, motilitatea lui şi pH-ul mediului, de caracteristica cantitativă şi calitativă a
conţinutului intestinal. E important de menţionat că din intestin substanţele nimeresc în
ficat (unde parţial se inactivează), şi numai după aceea în circuitul sanguin. Se va ţine
cont de faptul că unele medicamente sunt ineficiente la administrare enterală, deoarece
se inactivează sub acţiunea enzimelor tubului digestiv (de exemplu, insulina), precum
şi la o anumită reacţie a mediului (îndeosebi în mediul acid al stomacului, de exemplu,
benzilpenicilina).
Dacă preparatul se inactivează de sucul gastric sau exercită acţiune iritantă asupra
mucoasei stomacului, el se administrează în forme speciale (capsule, drajee) care se
dizolvă numai în intestin.
Absorbţia substanţelor este reglată de asemenea de P-glicoproteină – un transportor
membranar specific. Ea contribuie la eliminarea substanţelor în lumenul intestinal şi
preîntâmpină absorbţia lor.
Pompa P-glicoproteică există de asemenea şi în bariera hematoencefalică, rinichi,
ficat, placentă şi alte ţesuturi. În
aşa fel, acest sistem transportor 10
Concentraţia
influenţează mai multe procese: de
maximă
Concentraţia substanţei în serul sangiun, mg/l

absorbţie, distribuţie, eliminare.

Sunt cunoscuţi inhibitori ai
P-glicoproteinei – ciclosporina A,
chinidina, verapamilul, intracona-
zolul etc. Există date că rifampi-
cina este inductor al acestui trans-
portor. 5
Deoarece acţiunea sistemică
a substanţei se manifestă numai
după ce ea ajunge în sânge, de
unde apoi pătrunde în ţesuturi, s-a
propus termenul de biodisponibi-
litate. Ea reflectă cantitatea sub-
stanţei nemodificate ce a ajuns în
plasma sângelui raportată la doza
0 2 5 Timpul, ore 10
iniţială de preparat. T
La administrarea enterală,
Fig. II.4. Determinarea biodisponibilităţii substanţei
valoarea biodisponibilităţii este la administrarea enterală (după Kelent şi coaut.).
determinată de pierderile de sub- T – timpul necesar pentru acumularea concentraţiei
stanţă la absorbţia din tubul diges- maxime a substanţei.
tiv şi la primul pasaj prin bariera N o t ă. Se determină aria de sub curba concentraţiei
hepatică. Pentru a judeca despre T - timpul (ore) într-o perioadă de timp.
biodisponibilitate, se determină
42 D. A. HARCHEVICI
aria de sub curba ce reflectă dependenţa dintre concentraţia substanţei în plasmă şi
timp (fig. II.4), deoarece acest parametru este direct proporţional cu cantitatea de pre-
parat nimerit în circuitul sistemic. De asemenea se determină concentraţia maximă a
substanţei libere (active) în ser şi timpul necesar pentru atingerea ei.
Biodisponibilitatea medicamentelor după administrarea intravenoasă se consideră
100%. biodisponibilitatea se poate aprecia şi după eliminarea preparatului cu urina în
condiţii, când acesta nu se supune biotransformării. În unele cazuri, drept criteriu de
biodisponibilitate, poate servi valoarea efectului farmacologic, dacă acesta poate fi de-
terminat cantitativ.
La administrarea sublinguală (în comprimate, granulate, picături) absorbţia se în-
cepe destul de repede. În acest caz, preparatele manifestă o acţiune sistemică, ocolind
bariera hepatică şi necontactând cu enzimele şi mediul tubului digestiv. Pe această cale
se administrează unele substanţe cu activitate înaltă (unele preparate hormonale, nitro-
glicerina), doza cărora este mică.
Uneori medicamentele se întroduc intraduodenal prin sondă (de exemplu, sulfatul
de magneziu în calitate de colagog), ceea ce dă posibilitatea de a crea rapid o concentra-
ţie înaltă a compusului în intestin.
La administrarea rectală (per rectum) o parte considerabilă din substanţă (aproxi-
mativ 50%) ajunge în circulaţie ocolind ficatul. În acest caz ele nu se supun acţiunii en-
zimelor tubului digestiv. Absorbţia se realizează prin difuziune simplă. Medicamentele
se administrează rectal în supozitoare sau clisme medicamentoase (în volum de 50 ml).
Dacă substanţele au acţiune iritantă, atunci se combină cu mucilagii.
Substanţele medicamentoase de structură proteică, lipidică şi polizaharidică în in-
testinul gros nu se absorb.
Rectal se utilizează şi preparatele cu acţiune topică.
Din căile parenterale de administrare fac parte: subcutană, intramusculară, intra-
venoasă, intraarterială, intrasternală, intraperitoneală, inhalatorie, subarahnoidiană,
suboccipitală etc.
căile parenterale cele mai utilizate sunt subcutană, intramusculară şi intravenoasă.
După administrarea intravenoasă efectul apare destul de repede, ceva mai lent după
introducerea intramusculară şi încă mai încet după cea subcutanată. Pentru prelungirea
efectului farmacoterapeutic, substanţele medicamentoase se administrează intramuscu-
lar sub formă de suspensii puţin solubile în ulei sau alte vehicule, care reţin absorbţia
substanţelor din locul injectării.
Substanţele cu acţiune iritantă marcată nu se vor administra subcutan sau intramus-
cular, deoarece ele pot fi cauza reacţiilor inflamatorii, infiltratelor şi chiar necrozei.
Administrarea intravenoasă a remediilor medicamentoase se face de obicei lent. E
posibilă injectarea unimomentană, fracţionată sau prin perfuzie. Este interzisă adminis-
trarea intravenoasă a compuşilor insolubili, soluţiilor uleioase (posibilitatea emboliilor),
substanţelor cu acţiune iritantă marcată (pot genera tromboze, tromboflebite), prepara-
telor care provoacă coagularea sângelui sau hemoliză.
Dezavantajele celor trei căi de administrare menţionate sunt: dificultatea lor relativă,
necesitatea sterilităţii preparatelor, prezenţa durerii, participarea personalului medical.
Administrarea intraarterială permite crearea unei concentraţii mari a substanţei în
FARMACOLOGIE 43
regiunea irigată de artera dată. Pe această cale se injectează uneori preparatele antican-
ceroase. În scopul reducerii acţiunii lor toxice generale, aflux sângelui poate fi diminuat
în mod artificial. Intraarterial se injectează de asemenea preparatele radioopace, ceea ce
permite de a determina precis localizarea neoplasmului, trombusului, stenozei vascula-
re, anevrismului.
Calea intrasternală (în stern) se foloseşte, de obicei, când calea intravenoasă este
inaccesibilă (la copii, la bătrâni).
La administrarea intraperitoneală se recurge rar (de exemplu, antibiotice pe parcur-
sul operaţiilor abdominale).
Câteodată substanţele medicamentoase se administrează intrapleural (în cavitatea
pleurei).
Pentru compuşii gazoşi şi volatili principala cale de administrare este cea inhalato-
rie. Tot pe această cale se folosesc şi unii aerosoli. Plămânii au o suprafaţă de absorbţie
enormă (90-100m2), abundent vascularizată şi de aceea substanţele inhalate se absorb
rapid. Efectul acţiunii poate fi uşor dirijat, modificând concentraţia substanţei în aerul
inspirat. Viteza absorbţiei depinde de asemenea de volumul respiraţiei, suprafaţa activă
a alveolelor şi permeabilitatea lor, solubilitatea substanţelor în sânge şi viteza fluxului
sanguin.
Substanţele medicamentoase, ce penetrează cu greu bariera hematoencefalică, pot
fi injectate sub membranele creierului (subarahnoidal, subdural sau suboccipital). Aşa
se administrează unele antibiotice în infecţiile encefalice şi meningiene. Subarahnoidal
se utilizează anestezicele locale pentru obţinerea rahianesteziei.
Unele preparate (în special, cele liposolubile) se absorb şi exercită acţiune resorb-
tivă după aplicarea lor pe piele (de exemplu, metilsalicilatul, nitroglicerina). Formele
medicamentoase transdermale capătă o utilizare tot mai largă, deoarece cu ajutorul lor
se poate menţine timp mai îndelungat concentraţia staţionară a preparatelor în plasmă.
Uneori se recurge la administrarea substanţelor ionizate prin ionoforeză (prin piele
sau mucoase). Absorbţia lor este propulsată de câmpul electric slab.
Unele preparate se administrează intranazal (în particular adiurecrina). Absorbţia în
acest caz are loc prin mucoasa nazală.

2. DISTRIBUŢIA SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE

ÎN ORGANISM. BARIERELE BIOLOGICE. DEPOZITAREA

După absorbţie substanţele nimeresc în sânge, apoi în diferite organe şi ţesuturi.

Majoritatea remediilor medicamentoase se distribuie neuniform şi doar o parte neconsi-
derabilă – relativ uniform (de exemplu, unele anestezice generale). Distribuţia substan-
ţelor este puternic influenţată de barierele biologice, care se întâlnesc în calea lor. Din
ele fac parte peretele capilarelor, membranele citoplasmatice, bariera hematoencefalică
şi cea placentară.
Prin peretele capilarelor, care se comportă ca o membrană poroasă (mărimea pori-
lor la om constituie în mediu 2nm), majoritatea substanţelor medicamentoase penetrea-
ză destul de uşor. Fac excepţie proteinele plasmei şi complexele lor cu medicamentele.
Compuşii hidrosolubili trec prin porii peretelui capilar şi nimeresc în spaţiile intersti-
ţiale. Ele nu difuzează prin membranele fosfolipidice celulare (intracelular pot nimeri
44 D. A. HARCHEVICI
numai cu participarea sistemelor de transport). Compuşii liposolubili pătrund uşor prin
endoteliul capilarelor şi membranele celulare(fig.II.5).
Penetrarea multor substanţe prin bariera hematoencefalică e dificilă, din cauza par-
ticularităţilor structurii capilarelor creierului (fig.II.6). Mai întâi de toate endoteliul este
lipsit de pori, prin care în capilarele obişnuite trec multe substanţe. Fenomenul de pino-
citoză nu are loc în capilarele creierului. O importanţă oarecare o au şi elementele gliale
(astroglia), care tapetează suprafaţa externă a endoteliului şi joacă, posibil, rolul unei
membrane lipidice suplimentare. Compuşii polari pătrund greu prin bariera hematoen-
cefalică, iar cele liposolubile difuidează în ţesuturile creierului. Însă există sectoare mici
ale creierului, unde bariera hematoencefalică practic este penetrabilă (regiunea epifizei,
porţiunea posterioară a hipofizei etc.). În unele stări patologice (de exemplu, meningite)
permeabilitatea barierei hematoencefalice creşte.
Penetrarea substanţelor prin bariera hematoencefalică este reglată, de asemenea,
de pompa P-glicoproteică. Ea contribuie la eliminarea compuşilor din creier în sânge
(efflux transporter), de asemenea împiedică penetrarea unui şir de compuşi din sânge
în SNC.
Bariera placentară prezintă o barieră biologică compusă. Prin ea penetrează compu-
şii liposolubili (prin difuziune). Substanţele polare ionizate (de exemplu, sărurile cua-
ternare de amoniu) prin placentă practic nu pătrund. În placentă este prezentă şi pompa
P - glicoproteică.

Membrană lipidică

Substanţă
+ proteină

Substanţă
hidrosolubilă

Substanţă
liposolubilă

Spaţiu
Capilar extracelular Celula
ă

Fig. II.5. Factorii ce influenţează distribuţia substanţelor.

 1

FARMACOLOGIE 45
Capilarele obişniute (grosimea Capilarele greierului (grosimea perete-
peretelui 0,1 · 0,3 mcm) lui 0,1 · 0,3 mcm)
Dendritele
astrocitelor
atrocitelor
Contact
R-op străin între
celulele
endoteliului
endotelului1

Mitocondriul
Mirocondrii2

Substanţele ce penetrează prin peretele capilarelor:

1 prin difuzie (compuşii

difuziune compuşii 1 prin difuziune
difuzie
liposolubili)
2 prin pori (diametrul 100A) – (pori nu suri)
3 prin “spaţii“ în peretele capila- – (“spaţii” nu sunt)
relor (pentru penetrarea unor
cantităţi mari de apă, de exem-
plu, tubii renali)
4 prin pinocitoză pinocitoza lipseşte sau
neînsemnată

5 prin transport activ

Fig. II.6. Principiile de penetrare a substanţelor prin capilarele de două tipuri

(după Olendorf şi Rapoport): 1- funcţionează ca o membrană integră;
2
- de 5 ori mai mare ca în capilarele obişnuite;
P-GP - pompă P – glicoproteică.

Distribuţia depinde într-o măsură oarecare de afinitatea preparatelor pentru une-

le ţesuturi. O anumită însemnătate are, de asemenea, gradul vascularizării organului
sau ţesutului. Trebuie de avut în vedere că cantităţi considerabile de substanţă se pot
acumula în căile de excreţie ale acestora. Substanţele medicamentoase, care circulă în
organism, parţial se leagă, formând depozite extracelulare şi celulare. Din depozitele
extracelulare fac parte proteinele plasmatice (îndeosebi albuminele).Unele substanţe se
pot cupla cu ele destul de intens. Astfel, analgezicul neopioid, butadionul, se leagă de
proteinele plasmatice în proporţie de peste 90%.
Substanţele se pot acumula în ţesutul conjuctiv (unii compuşi polari, inclusiv săru-
rile cuaternare de amoniu), ţesutul osos (tetraciclinele).
Unele preparate (în special acrichina) pot fi decelate în cantităţi mari în depozitele
celulare. Aici ele se cuplează cu proteinele, nucleoproteinele şi fosfolipidele.
Ţesutul adipos prezintă un deosebit interes, deoarece în el se pot acumula compuşii
liposolubili (de exemplu, unele anestezice).
Substanţele medicamentoase se depozitează, de regulă, prin formarea de legături
46 D. A. HARCHEVICI
reversibile. Durata aflării lor în depozitele tisulare variază în limite largi. Astfel, unele
sulfamide (sulfadimetoxina etc.) formează cu proteinele plasmatice complexe stabile,
care parţial determină durata lor mare de acţiune. Un timp îndeplungat se reţin în orga-
nism ionii metalelor grele.
Trebuie luat în considerare faptul că distribuţia substanţelor, de obicei, nu caracte-
rizează direcţia acţiunii lor. Acţiunea depinde de sensibilitatea ţesuturilor faţă de prepa-
rate, deci de afinitatea remediilor medicamentoase pentru substraturile biologice, care
determină specificitatea acţiunii lor.
În farmacologia clinică deseori se foloseşte parametrul volumul aparent de distri-
buţie- Vd. Acesta reflectă volumul ipotetic de lichid în care se repartizează substanţa
medicamentoasă (convenţional se consideră că concentraţia preparatului în plasmă şi
alte medii lichide ale organismului sunt identice).
cantitatea totală de substanţă din organism
Vd = –––––––––––––––––––––––––––––––––––– .
concentraţia substanţei în plasmă
Volumul aparent de distribuţie ne oferă informaţii despre fracţia preparatului în
plasma sanguină. Pentru compuşii lipofili, ce uşor penetrează prin barierele tisulare
şi au o distribuţie largă (în plasmă, în lichidul interstiţial, intracelular), sunt carac-
teristice valori mari ale Vd. Dacă substanţa circulă preponderent în sânge – Vd este
mic. Acest parametru este important pentru dozarea raţională a preparatelor, precum
şi pentru determinarea constantelor de eliminare (Kelim) şi a perioadei de înjumătăţire
(T1/2).

3. TRANSFORMĂRILE CHIMICE (BIOTRANSFORMAREA,

METABOLISMUL) ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
ÎN ORGANISM

Majoritatea substanţelor medicamentoase în organism se supun biotransformării

(schema II.1.). În stare neschimbată se elimină cu preponderenţă compuşii ionizaţi
cu hidrosolubilitate înaltă. Dintre substanţele liposolubile fac excepţie anestezicele
inhalatorii, deoarece ele nu participă la reacţiile chimice din organism. Ele se elimină
prin plămâni în stare neschimbată. La biotransformarea substanţelor medicamentoase
participă numeroase enzime, cele mai importante fiind enzimele microsomiale hepa-
tice (localizate în reticulul endoplasmatic). Ele metabolizează substanţele liposolubile
heterogene (de diferită structură), transformându-le în compuşi mai hidrosolubili. Ele
nu manifestă specificitate faţă de substrat. O importanţă esenţială prezintă şi enzime-
le nemicrozomiale cu localizare diversă (ficat, intestin şi alte ţesuturi, precum şi în
plasmă), mai ales în cazul inactivării substanţelor hidrosolubile. Se evidenţiază două


În literatura engleză acest parametru se numeşte apparent volume of distribution – Vd. termenul
“aparent” (apparent) se utizează din cauza că pentru simplicitate convenţional organismul se
reprezintă ca un spaţiu integru (model unicomportamental; one-compartment model).

La un individ cu masa 70 kg plasma sanguină conţine 3 l apă, lichid extracelular – 12-15 l, iar
volumul total al apei în organism – 41 l.
FARMACOLOGIE 47
forme principale de transformări ale preparate- Remediul medicamentos
lor medicamentoase: 1) transformarea metabo-
lică şi 2) conjugarea. Transformarea metabolică
reprezintă inactivarea substanţelor prin oxidare, TRANSFORMAREA
METABOLICĂ
reducere şi hidroliză. De exemplu, oxidării se
oxidare
supun imizina, efedrina, aminazina, histamina,
reducere
fenacetina, codeina. Reacţiile de oxidare se rea- hidroliză
lizează prin oxidazele microsomiale cu acţiune
mixtă şi participarea NADP, oxigenului şi citro-
mului P-450. Procesul de reducere este impor- CONJUGAŢIA
tant pentru transformarea metabolică a cloral-
cu acidulglucoronic
hidratului, levomicetinei, nitrazepamului etc.
cu acidul sulfuric
Ea are loc sub acţiunea sistemului de nitro- şi
azoreductaze şi a altor enzime. Esterii (novoca- cu aminoacizii
ina, atropina, acetilcolina, ditilina, acidul acetil- cu glutationul
salicilic) şi amidele (novocainamida, salicilami- metilarea
da) se hidrolizează cu participarea esterazelor, acetinarea
carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor
etc. Pentru ilustrare pot fi folosite următoarele METABOLIŢII
exemple: ŞI CONJUGAŢII

EXCREŢIA

Schema II.1. Căile de biotransformare

ale preparatelor medicamentoase în
organism.

a) O x i d a r e

B a r b i t u r i c e O x i d a r e a l a n i v e l u l C5

b) r e d u c e r e

Levomicetină
48 D. A. HARCHEVICI

Reducerea nitrogrupei în aminogrupă

c) H i d r o l i z a

Novocaină

Acid paraaminobenzoic Dietilaminoetanol

Conjugarea este un proces biosintetic, însoţit de cuplarea unui şir de grupe chimice
sau molecule de compuşi biogeni la substanţa medicamentoasă sau metaboliţii ei. De
exemplu, poate avea loc metilarea substanţelor (histamina, catecolaminele), acetilarea
lor (sulfanilamidele), glucuronizarea (morfina, oxazepamul), sulfatarea (levomicetina,
fenolul), alipirea glutationului (paracetamolul) etc.
În procesul de conjugare participă o serie de enzime: glucuroniltransferaza, sulfa-
transferaza, transacilaza, metiltransferaza, glutationil – S – transferaza etc.
Unele exemple de conjugare:

a) m e t i l a r e (adiţionarea grupei metilice)

Histamină N-metil-histamină

b) a c e t i l a r e (interacţiunea cu radicalul de acid acetic)

Sulfanilmidă Acetilsulfanilamidă
FARMACOLOGIE 49
c) I n t e r a c ţ i u n e a c u a c i d u l g l u c u r o n i c

În unele cazuri conjugarea poate fi singura cale de transformare a substanţelor, iar

în altele completează transformarea metabolică (schema II.1).
Prin biotransformare şi conjugare substanţele se transformă în metaboliţi şi con-
jugaţi mai polari şi mai hidrosolubili. Aceasta contribuie la inactivarea ulterioară, dacă
este necesară, precum şi la eliminarea din organism. Prin rinichi se elimină compuşii
hidrosolubili, iar cei liposolubili se supun într-o măsură considerabilă în tubii renali
reabsorbţiei (fig.II.7). În urma transformării metabolice şi conjugării, preparatele, de
regulă, pierd activitatea biologică. Astfel, aceste procese limitează în timp acţiunea me-
dicamentelor. În patologia ficatului, ca urmare a diminuării activităţii enzimelor micro-
zomiale, durata de acţiune a unor substanţe creşte. Sunt cunoscuţi şi inhibitorii diferitor
enzime, atât microsomiale (levomicetina, butadionul), cât şi nemicrosomiale (prepara-
tele anticolinesterazice, inhibitorii MAO etc.). Aceştea prelungesc efectele preparatelor,
care sunt inactivate de enzimele respective. Unele medicamente (de exemplu, fenobar-
bitalul) amplifică viteza de sinteză a enzimelor microsomiale.

Substanţa hidrofilă Substanţa lipofilă

M
Ficat

Canaliculi
renali
Substanţa
lipofilă
Pat vascular

Fig. II.7. Schema eliminării substanţelor hidro- şi liposolubile.

50 D. A. HARCHEVICI
În unele cazuri, transformările chimice ale substanţelor medicamentoase pot con-
tribui la creşterea activităţii compuşilor formaţi (imizină< desipramină), toxicităţii (fen-
acetină < fenetidină), modificarea caracterului acţiunii (unul din metaboliţii antidepre-
santului iprazida este izoniazida, ce posedă activitate antituberculoasă), precum şi la
trecerea unui compus activ în altul (codeina parţial se transformă în morfină).

4. CĂILE DE EXCREŢIE ALE SUBSTANŢELOR

MEDICAMENTOASE

Substanţele medicamentoase, metaboliţii şi conjugaţii lor, se elimină preponderent

cu urina şi bilă.
În rinichi compuşii cu masă moleculară mică, dizolvaţi în plasmă (necuplaţi cu proteine-
le), se filtrează prin membranele capilarelor glomerurale şi ale capsulelor (fig.II.8 şi II.9). Un
rol important joacă şi secreţia activă a substanţelor în tubii renali proximali cu participarea
sistemelor de transport. Pe aşa cale se elimină acizii şi bazele organice, penicilinele, salicila-
ţii, sulfamidele, chinina, histamina, tiazidele etc. Unii compuşi liposolubili pot pătrunde din
sânge în lumenul tubilor renali (proximali şi distali) prin difuzie simplă prin peretele lor.

Filtrarea pasivă
vascular cu
Glomerul

(toate substanţele cu
capsulă

masă moleculară mică

dizolvate în plasmă)

Reabsorbţia activă
Ductul contort

Secreţia activă
(aminoacizii, glucoza,
proximal

(acizii şi bazele organice

acidul uric)
puternice)
Henle

Reabsorbţia pasivă
Ansa

Secreţia pasivă
(substanţele (substanţele liposolubile)
liposolubile)
Ductul contort distal

Excreţie
NOTĂ. Schema nefronului
transport activ
difuziune pasivă

Fig. II.8. Procesele principale ce influenţează eliminarea preparatelor farmacologice

prin rinichi (schemă).
FARMACOLOGIE 51
1 1 1

Nefronul 2

Filtraţia (1) Filtraţia (1) Filtraţia (1)

+ reabsorbţia (2) + secreţia (3)
Fig. II.9. principiile de eliminare a substanţelor prin rinichi.

Eliminarea substanţelor depinde în mare măsură de procesul reabsobţiei lor din

tubii renali. Substanţele medicamentoase se reabsorb, preponderent, prin difuziune sim-
plă. Aceasta se referă în principal la compuşii liposolubili nepolari, care penetrează uşor
membranele biologice. Compuşii polari se reabsorb greu din tubii contorţi.
În legătură cu aceasta, pentru eliminarea acizilor şi bazelor slabe, o deosebită im-
portanţă are pH-ul urinei. De exemplu, în reacţia alcalină a urinei creşte eliminarea
compuşilor acizi (de exemlu, acidului salicilic, fenobarbitalului), iar în cea acidă creşte
eliminarea bazelor (fenaminei, imizinei etc.). Fenomenul este condiţionat de faptul că în
situaţiile indicate compuşii sunt ionizaţi şi practic nu se reabsorb din tubii renali.
În reabsorbţia unor substanţe endogene (aminoacizi, glucoză, acid uric) participă şi
transportul activ.
Un şir de preparate (tetraciclinele, penicilinele, difenina, colchicina etc.), mai ales
succedantele lor, se elimină într-o cantitate însemnată prin bilă în intestin, de unde se
evacuează parţial prin scaun sau pot fi reabsorbite din nou şi apoi secretate iarăşi în in-
testin etc. (aşa-numita circulaţie entero-hepatică sau recircularea hepatică) (fig.II.10.).
Substanţele gazoase şi volatile (de exemplu, anestezicele inhalatorii) se elimină
preponderent prin plămâni.
Unele preparate se secretă prin glandele salivare (iodurile), glandele sudoripare
(remediul antilepros ditofalul), glandele gastrice (chinina, nicotina) şi intestinale (acizii
organici slabi), glandele lacrimale (rifampicina).
În perioada de lactaţie, prin glandele mamare se pot elimina multe din substanţele,
utilizate de mama ce alăptează (preparatele hipnotice, analgezice, alcoolul etilic, nicoti-
na etc.). În legătură cu aceasta, se cere o precauţie deosebită în administrarea substanţe-
lor medicamentoase mamei, deoarece ele pot nimeri cu laptele în organismul copilului,
manifestând asupra lui acţiune nocivă.
Eliminarea substanţelor din organism este asigurată de excreţie şi biotransformare.
Pentru caracterizarea cantitativă a procesului de eliminare, se folosesc unii parametri:
constanta de eliminare (Kelim.), perioada de înjumătăţire (T1/2) şi clearance-ul total (Clt).
52 D. A. HARCHEVICI
Constanta de eliminare (Kelim.) reflectă viteza de purificare a organismului de sub-
stanţa dată. Se determină după formula:

Kelim.= 0,693 / T1/2

Pentru a judeca despre viteza de eliminare a substanţei din organism, se foloseşte

de asemenea parametrul perioada de înjumătăţire (semiviaţă) –T0,5, care reflectă timpul
necesar pentru micşorarea concentraţiei medicamentului în plasmă cu 50%.

T1/2 = 0,693 / Kelim. = 0,693 x Vd / Clt

Acest parametru se utilizează pentru determinarea dozelor şi intervalului între ele

în cazul creării concentraţiei constan-
te a preparatului. E cunoscut faptul că Circulaţie sanguină
eliminarea substanţelor în proporţie de
peste 90% se efectuează în timpul egal
cu patru T1/2 care şi se ia în considerare
la dozarea lor. Trebuie de avut în ve- Vezică
dere că T1/2 este determinat nu numai biliară
de eliminarea substanţei din organism,
dar şi de biotransformarea şi depozita-
rea ei.
Pentru determinarea cantitativă a Ficat
vitezei de eliminare se foloseşte para-
metrul clearance-ul(Cl), care reflectă
viteza purificării plasmei de substanţa V. portae
dată (se exprimă în unităţi de volum /
timp, în caz de necesitate se ţine cont
de masa corporală sau suprafaţa corpu-
lui: ml/min., ml/kg/min., l/m2/oră etc.)
Bilă

Se evidenţiază clearance-ul total (Clt),

precum şi renal (Clr), şi hepatic (Clh).

Clt= viteza de eliminare a substanţei /

concentraţia substanţei în plasmă
Intestin
Clearance-ul total este în corelaţie
cu aşa parametri ca volumul aparent de
distribuţie (Vd), perioada de înjumătăţire
(T1/2) şi constanta de eliminare (Kelim.).
Clt= VdxKelim. = Vdx0,693 / T1/2 Excreţia

Clearance-ul renal depinde de

Fig.II.10. Circulaţia entero-hepatică

De la engl. clearance - a purifica. (schemă).
FARMACOLOGIE 53
procesele de filtraţie, secreţie şi reabsorbţie. Despre clearance-ul renal se poate judeca
în baza contrapunerii concentraţiei substanţei în urină şi plasmă (luând în considerare şi
viteza fluxului urinei).
Clearance-ul hepatic e condiţionat de captarea substanţei de hepatocite şi biotrans-
formarea ei ulterioară, precum şi de secreţia preparatului în căile biliare.

5. ACŢIUNEA LOCALĂ ŞI RESORBTIVĂ A SUBSTANŢELOR

MEDICAMENTOASE. ACŢIUNEA DIRECTĂ ŞI REFLEXĂ.
LOCALIZAREA ŞI MECANISMUL ACŢIUNII. “ŢINTA” PENTRU
MEDICAMENTE. ACŢIUNEA REVERSIBILĂ ŞI IREVERSIBILĂ.
ACŢIUNEA SELECTIVĂ

Acţiunea substanţei la locul ei de aplicaţie se numeşte l o c a l ă. De exemplu, sub-

stanţele mucilaginoase acoperă mucoasa, împiedicând iritarea terminaţiilor nervilor afe-
renţi. În anestezia superficială, aplicarea anestezicului pe mucoasă conduce la blocarea
terminaţiilor nervilor senzitivi numai în locul aplicării preparatului. Însă acţiunea locală
pură se observă extrem de rar, deoarece substanţele se pot absorbi parţial sau manifestă
acţiune reflexă.
Acţiunea substanţei care evoluează după absorbţia şi pătrunderea ei în circuitul
sanguin şi apoi în ţesuturi, se numeşte r e s o r b t i v ă. Acţiunea resorbtivă depinde de
căile de administrare a substanţelor medicamentoase şi penetrabilitatea lor prin barie-
rele biologice.
La acţiunea locală şi resorbtivă substanţele medicamentoase manifestă o acţiune
fie d i r e c t ă, fie r e f l e x ă. Prima se manifestă direct la locul de contact al substanţei
cu ţesutul. În acţiunea reflexă substanţele acţionează asupra extero- sau interorecepto-
rilor şi efectul se exprimă prin schimbarea stării centrilor nervoşi corespunzători sau
organelor efectoare. De exemplu, folosirea sinapismelor în patologia organelor respira-
torii îmbunătăţeşte în mod reflex troficitatea (uleiul volatil de muştar stimulează exte-
roreceptorii pielii). Lobelina, introdusă intravenos, manifestă acţiune excitantă asupra
chemoreceptorilor glomusului carotidian şi în mod reflex stimulează centrul respirator,
mărind volumul şi frecvenţa respiraţiei.
Sarcina principală a farmacodinamiei vizează elucidarea localizării şi modului de
acţiune al substanţelor medicamentoase şi a efectelor provocate de această acţiune. Da-
torită perfecţionării procedeelor metodice, aceste probleme se rezolvă nu numai la nivel
de sistem şi de organ, dar şi celular, subcelular, molecular şi submolecular. De exemplu,
în cazul substanţelor neurotrope se determină acele structuri ale sistemului nervos, for-
maţiuni sinaptice, care sunt mai sensibile faţă de aceşti compuşi. Pentru preparatele, ce
influenţează metabolismul, se clarifică localizarea enzimelor în diferite ţesuturi, celule
şi formaţiuni intracelulare, activitatea cărora se schimbă cel mai semnificativ. În toate
cazurile se subînţeleg acele substraturi-ţintă biologice cu care interacţionează substanţa
medicamentoasă.
În calitate de “ţintă” pentru substanţele medicamentoase servesc: receptorii, cana-
lele ionice, enzimele, sistemele de transport şi genele.


de la lat. resorbeo – înglob.
54 D. A. HARCHEVICI
Grupele active ale macromoleculelor substraturilor, cu care se leagă substanţele,
poartă denumirea de r e c e p t o r i. Receptorii, care asigură acţiunea de bază a substan-
ţelor, se numesc specifici.
Se cunosc următoarele 4 tipuri de receptori (fig.II.11).

T I PU R I LE D E R E C E PT O R I
Ioni Ioni

R R membrana
celulară
G G F
F

u
mesager fosforilarea

cle
secund proteinelor

nu
sinteza
ARNi

I II III IV

agonist R - receptor G - proteina G F - fermenţi

Fig.II.11. Principiile de acţiune ale agoniştilor asupra proceselor controlate

de receptori.
I-acţiune directă asupra permeabilităţii canalelor ionice (n–colinoreceptorii,GABAA receptorii);
II - acţiune preponderentă (prin proteina G) asupra permeabilităţii canalelor ionice sau asupra
activităţii fermenţilor, ce reglează formarea mesagerilor secunzi (m– colinoreceptorii, adrenore-
ceptorii); III -acţiune directă asupra acţiunii fermentului tirozinchinaza (receptorii insulinici, re-
ceptorii factorilor de creştere); IV – acţiune asupra transcripţiei ADN-ului (hormonii steroidieni,
hormonii tiroidieni).

1. Receptorii ce efectuează controlul direct asupra funcţiilor canalelor ionice. către

acest tip de receptori, nemijlocit cuplaţi cu canalele ionice, se referă N-colinoreceptorii,
receptorii GABAA şi receptorii glutaminici..
2.receptorii ce asigură efectul prin sistemul “G-proteine – mesageri secunzi” sau
“G-proteine- canale ionice”. Astfel de receptori sunt pentru mulţi hormoni şi unii medi-
atori (M-colinoreceptorii, adrenoreceptorii).
3.Receptorii ce efectuează controlul direct al funcţiilor enzimelor efectoare. Ei ne-
mijlocit sunt cuplaţi cu tirozinkinaza şi reglează fosforilarea proteinelor. După acest
principiu funcţionează receptorii pentru insulină, unii factori de creştere.
4.Receptorii ce reglează transcripţia ADN. Spre deosebire de receptorii membra-
nari de tip 1-3, aceştea sunt intracelulari (proteine citoplasmatice sau nucleare solubile).
Cu aceşti receptori interacţionează hormonii steroidieni şi tiroidieni.
FARMACOLOGIE 55
Destul de eficientă a devenit studierea s u b t i p u r i l o r d e r e c e p t o r i
(tab.II.1.) şi efectele cauzate de ei. Printre primele cercetări în acest domeniu se includ
lucrările de sinteză a multor beta-adrenoblocante, larg utilizate în tratamentul maladi-
ilor cardiovasculare. Ulterior au apărut blocantele H2-receptorilor – remedii eficace în
tratamentul ulcerului gastric şi duodenal. Apoi au fost sintetizate multe preparate cu in-
fluenţă asupra diferitor subtipuri de receptori alfa, dopaminici, opioizi etc. Aceste studii
au jucat un rol important în crearea unor grupe noi cu acţiune selectivă care au căpătat
o utilizare largă în practica medicală.
Analizând acţiunea preparatelor asupra receptorilor postsinaptici, e necesar de
menţionat posibilitatea cuplării alosterice a substanţelor atât endogene (de exemplu,
glicina), cât şi exogene (de exemplu, anxioliticele şirului benzodiazepinic, cap. 11.4;
fig.11.2.). I n t e r a c ţ i u n e a a l o s t e r i c ă cu receptorii nu provoacă “efect”.
Însă, are loc modularea acţiunii mediatorului de bază, care se poate atât amplifica, cât
şi diminua. Crearea de astfel de substanţe deschide noi posibilităţi în reglarea funcţiilor
sistemului nervos central. Particularitatea neuromodulatorilor de tip alosteric se reduce
la faptul că ei nu exercită acţiune directă asupra transmisiei mediatoare de bază, ci doar
o modifică în direcţia necesară.
Un rol important în elucidarea mecanismelor reglării transmisiei sinaptice a jucat
descoperirea r e c e p t o r i l o r p r e s i n a p t i c i (tab.II.2). Au fost studiate căile
Tabelul II.1
Exemple de receptori şi subtipurile lor
Receptori Subtipurile de receptori
Receptorii adenozinici A1, A2A; A2B; A3
α-1-adrenoreceptorii α1A; α1B; α1C
α-2-adrenoreceptorii α2A;α2B; α2C
β-adrenoreceptorii β1; β2; β3.
Receptorii angiotensinici AT1; AT2
Receptorii bradichininici B1; B2.
Receptorii GABA GABAA; GABAB; GABAC
Receptorii histaminici H1; H2; H3; H4
Receptorii dopaminici D 1 ; D 2; D 3; D4 ; D5
Receptorii leucotrienelor LTB4; LTC4; LTD4
M-colinoreceptorii M1; M2; M3; M4
N-colinoreceptorii Tip muscular, tip neuronal
Receptorii opioizi μ, σ, κ
Receptorii prostanoizi DP, FP, IP; TP, EP1, EP2,
Receptorii purinergici P EP3
Receptorii aminoacizilor excitatori P2X, P2Y, P2Z, P2T, P2U
(ionotropi) NMDA, AMPA, cainaţi
Receptorii neuropeptidei Y Y1, Y2
Receptorii peptidei atriale sodiuretice ANPA, ANPB
Receptorii serotoninergici 5-HT1(A-F), 5-HT2(A-C), 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5(A-B), 5-HT6, 5-HT7
Receptorii colecistokininici CCKA, CCKB


De la grec. allos – altul, stereos – spaţial
56 D. A. HARCHEVICI
Tabelul II.2
Exemple de reglare presinaptică a eliberării mediatorilor de terminaţiile colinergice
şi adrenergice
Efectul Receptorii presinaptici
Inhibiţia eliberării mediatorilui M2-colinoreceptorii
α2-adrenoreceptorii
Receptorii 5-HT1
serotoninergici
Receptorii P1 purinergici
Receptorii prostaglandinelor
Receptorii H2-histaminergici
Receptorii - opioizi σ
Receptorii D2-dopaminergici
Stimularea eliberării mediatorului β2- receptorii
AT1- receptorii angiotensinei II

autoreglării homotrope (acţiunea mediatorului eliberat asupra receptorilor presinaptici

ai aceleiaşi terminaţii nervoase) şi reglării heterotrope (reglarea presinaptică prin inter-
mediul altui mediator) a eliberării mediatorilor, ceea ce a permis de a aprecia prin altă
prismă acţiunea multor substanţe. Aceste date au servit drept bază pentru căpătarea unor
preparate selective (de exemplu, prazosin).
Interacţiunea substanţei cu receptorul, ce conduce la formarea complexului “sub-
stanţă-receptor”, se defineşte ca afinitate. Capacitatea substanţei de a stimula şi provo-
ca la interacţiunea cu receptorul un efect sau altul se numeşte activitate intrinsecă.
Substanţele, care la interacţiunea cu receptorii specifici provoacă în ei modificări,
ce generează un efect biologic, se numesc agonişti(ei şi posedă activitate intrinsecă).
Acţiunea stimulantă a agonistului asupra receptorilor poate genera activarea sau in-
hibarea funcţiilor celulare. Dacă agonistul ce interacţionează cu receptorul, provoacă
efect maxim, el se numeşte agonist deplin. Agoniştii parţiali, spre deosebire de cei
deplini, la cuplarea cu aceiaşi receptori nu declanşează un efect maxim. Substanţele,
care la interacţiunea cu receptorii nu-i stimulează, se numesc antagonişti. Activitatea
intrinsecă la ei lipseşte (este egală cu zero), iar efectele farmacologice sunt determina-
te de antagonismul cu liganzii endogeni (mediatori, hormoni), precum şi cu substanţe-
le agoniste exogene. În caz dacă antagoniştii ocupă receptori cu care interacţionează
şi agoniştii, ei se numesc antagonişti competitivi, iar dacă ocupă alte sectoare ale ma-
cromoleculei, ce nu se referă la receptorul specific, dar care sunt în legătură reciprocă
cu el – antagonişti necompetitivi. Când unul şi acelaşi compus posedă proprietăţi de
agonist faţă de un tip de receptori şi de antagonist faţă de altul, el este numit agonist
– antagonist. De exemplu, analgezicul pentazocina este antagonist al receptorilor opi-
ozimiu şi agonist al celor sigma şi kapa.


De la lat. affinis – înrudit.

De la grec. agonistes – concurent (agon – luptă).

De la grec. antagonistes –luptă, concurenţă (anti-contra, agon – lupta).
FARMACOLOGIE 57
Totodată există şi aşa-numiţii receptori nespecifici, care n-au legătură funcţională
cu cei specifici: proteinele plasmei sanguine, mucopolizaharidele ţesutului conjuctiv
etc., cu care substanţele se leagă, nemanifestând nici un fel de efect. Asemenea receptori
se numesc uneori “tăcuţi” sau sunt calificaţi ca “locuri de pierdere” a substanţelor. Ar fi
raţional să numim receptori numai receptorii specifici, iar pentru receptorii nespecifici
ar fi mai potrivit termenul de “locuri de legături nespecifice”.
Interacţiunea „substanţă-receptori” se realizează datorită legăturilor intermolecula-
re, dintre care cea mai stabilă este legătura covalentă. Ea se întâlneşte la un număr mic
de preparate (alfa adrenoblocantul fenoxibenzamina, unele preparate anticanceroase).
Mai puţin stabilă e legătura ionică, la baza căreia stă interacţiunea electrostatică dintre
substanţe şi receptori. Ultima e tipică pentru ganglioblocante, substanţele curarizante,
acetilcolină. Un rol important îl joacă forţele van-der-vaals, care stau la baza interacţiu-
nilor hidrofobe, şi legăturile de hidrogeni (tab.II.3).
În funcţie de stabilitatea legăturii “substanţă-receptor” deosebim acţiune reversi-
bilă (caracteristică pentru majoritatea substanţelor) şi ireversibilă (de regulă, în cazul
legăturilor covalente).
Tabelul II.3
Tipurile de interacţiune ale substanţelor cu receptorii
Diminuarea
Stabilitatea aproximativă a
stabilităţii
legăturii
legăturii în
Tipul interacţiunii
funcţie de
kkal/mol kDj/mol distanţa dintre
atomi, r
Covalente 50-100
Electrostatice (ionice) 210-420 r –2
5
Ion-dipol 21 r –3
2-5
Legături hidrogenice 8-21 r –4
1-3
Van-der-vaals 4-12 r –4
2-5
(dispersionice) 8-21 r –7
0,5
Hidrofobe1 * 2
1
se are în vedere interacţiunea moleculelor nepolare în mediul hidric
* 0,7 kkal (3 kDj) pentru o grupă CH2.

Dacă substanţa interacţionează numai cu receptorii funcţionali cu localizare anu-

mită, şi nu acţionează asupra altor receptori, acţiunea acestei substanţe se consideră
selectivă. De exemplu, unele substanţe curarizante blochează colinoreceptorii plăcilor
terminale destul de selectiv, provocând relaxarea muşchilor scheletici. În doze miopara-
litice ele acţionează slab asupra altor receptori.
Baza acţiunii selective o constituie afinitatea substanţei faţă de receptor, determi-
nată de prezenţa anumitor grupe funcţionale, precum şi de structura substanţei, cea mai
adecvată pentru interacţiunea cu receptorii respectivi, adică de complementaritatea lor.
Deseori termenul “acţiune selectivă” este înlocuit pe bună dreptate cu “acţiune predo-
minantă” deoarece acţiune selectivă absolută aproape că nu există.
58 D. A. HARCHEVICI
La aprecierea interacţiunii substanţelor cu receptorii membranari, ce transmit im-
pulsul de pe suprafaţa externă spre cea internă a membranei, e necesar de a ţine cont şi
de intermediarii ce asigură legătura receptorului cu organul efector.
Componenţi importanţi ai acestui sistem sunt G – p r o t e i n e l e, g r u p u l de
e n z i m e (adenilatciclaza, guanilatciclaza, fosfolipaza C) şi m e s a g e r i i s e c u n
z i (AMPc, GMPc, IP3, DAG, Ca2+). Intensificarea formării mesagerilor secunzi duce la
activarea proteinkinazelor care asigură fosforilarea intracelulară a proteinelor reglatoare
importante şi dezvoltarea unei game variate de efecte.
Substanţele farmacologice pot fi punctul de tangenţă între majoritatea componenţi-
lor acestui sistem-cascadă. Însă astfel de exemple sunt limitate. Referitor la G-proteine
sunt cunoscute doar toxinele care interacţionează cu ele. Toxina vibrionului holerei in-
teracţionează cu Gs-proteina, iar cel al bacilului tusei convulsive – cu GI-proteina.
Sunt substanţe ce exercită influenţă directă asupra enzimelor ce participă la reglarea
biosintezei mesagerilor secundari. De exemplu, diterpen de provenenţă vegetală, forscoli-
na, utilizat în cercetările experimentale, stimulează adenilatciclaza (acţiune directă). Me-
tilxantinele inhibă fosfodiesteraza. În ambele cazuri concentraţia AMPc în celulă creşte.
C a n a l e l e i o n i c e sunt o “ţintă” importantă pentru acţiunea substanţelor me-
dicamentoase. Progresul în acest domeniu e cauzat îndeosebi de elaborarea metodelor
de înregistrare a funcţiilor canalelor ionice separate. Aceasta a intensificat cercetările
fundamentale ale cineticii proceselor ionice, contribuind de asemenea la crearea de pre-
parate noi ce reglează fluxul ionilor (tab. II.4).
Tabelul II.4
Remediile cu influenţă asupra canalelor ionice
LIGANZII LIGANZII LIGANZII
CANALELOR Na+ CANALELOR Ca2+ CANALELOR K+

Blocantele Blocantele Blocantele

canalelor de Na+
Anestezicele locale
(novocaină, lidocaină)
Remediile antiaritmice
(chinidină, novocainamidă,
etmozină)
Remediile antiepileptice
(difenină,carbamazepină)
canalelor de Ca2+
Remediile antianginoase. Re-
mediile antiaritmice. Remediile
antihipertensive (verapamil, fe-
nigidină, diltiazem)
canalelor de K+
Remediile ce ameliorea-
ză transmisiunea neuro-
musculară (pimadină)
remediile antidiabetice
(butamidă, glibenclamidă)

activatorii activatorii activatorii

canalelor de Na+ canalelor de Ca2+ canalelor de K+
Veratridină (alcaloid; Bay K 8644 (dihidropiridină: Remedii antihipertensive
acţiune hipotensivă) acţiune cardiotonică şi vasocon- (minoxidil, diazoxid)
strictivă)


tipurile şirului G-proteinelor – Gs-legătura receptorilor stimulatori cu adenilatciclaza; GI-legătura
receptorilor inhibitori cu adenilatciclaza; Go-legătura receptorilor cu canalele ionice; Gq-legătura
receptorilor ce activează fosfolipaza C; G-proteinele sunt constituite din trei subunităţi – alfa, beta,
şi gama. Subunitatea alfa interacţionează specific cu receptorii şi enzima efectoare.
FARMACOLOGIE 59
La sfârşitul anilor 50 s-a constatat că anestezicele locale blochează canalele de
sodiu potenţial dependente. La blocantele canalelor Na+ se referă şi multe remedii anti-
aritmice. S-a demonstrat că un şir de preparate antiepileptice (difenina, carbamazepina)
de asemenea blochează canalele Na+potenţial dependente, ceea ce probabil şi determină
acţiunea lor anticonvulsivantă.
În ultimii 30 ani o atenţie deosebită s-a acordat blocantelor canalelor Ca2+ ce dere-
glează influxul ionilor respectivi în celulă prin canalele Ca2+potenţial dependente. Inte-
resul deosebit faţă de acest grup de substanţe este determinat în principal de faptul că
ionii de Ca2+ participă în multiple procese fiziologice: contracţii musculare, activitatea
secretorie a celulelor, transmisiunea neuro-musculară, funcţiile trombocitelor etc.
Multe preparate din această grupă s-au dovedit destul de eficiente în tratamentul
a astfel de maladii răspândite ca angina pectorală, aritmiile cardiace, hipertensiunea
arterială. Au căpătat utilizare largă astfel de remedii ca verapamilul, diltiazemul, feni-
ghidina şi multe altele.
Atrag atenţie şi activatorii canalelor Ca2+, de exemplu, derivaţii dihidropiridinei.
Astfel de substanţe pot fi utilizate ca cardiotonice, vasoconstrictoare, substanţe ce sti-
mulează eliberarea hormonilor şi mediatorilor, precum şi a stimulatorilor SNC. Prepa-
rate de acest tip pentru practica medicală până când nu sunt, dar perspectivele căpătării
lor sunt destul de reale.
Un interes deosebit prezintă studiul blocantelor şi activatorilor canalelor Ca2+ cu
acţiune preponderentă asupra cordului, vaselor din diferite regiuni (creier, miocard etc.),
SNC. Pentru aceasta sunt anumite predispoziţii deoarece canalele de Ca2+ sunt hetero-
gene.
În ultimii ani un interes sporit prezintă substanţele ce reglează funcţia canalelor K+.
S-a demonstrat că acestea sunt destul de variate din punct de vedere funcţional. Pe de o
parte aceasta face dificile cercetările farmacologice, pe de alta crează predispoziţii reale
pentru căutarea substanţelor cu acţiune selectivă. Sunt cunoscuţi atât activatori, cât şi
inhibitori ai canalelor de potasiu.
Activatorii canalelor de potasiu contribuie la deschiderea lor şi efluxul ionilor de
K+ din celulă. Dacă aceasta are loc în musculatura netedă, atunci se dezvoltă hiper-
polarizarea membranei şi tonusul muşchilor se micşorează. Minoxidilul şi diazoxidul,
utilizaţi ca remedii hipotensive, acţionează datorită acestui mecanism.
Blocantele canalelor de potasiu potenţial dependente prezintă interes ca remedii
antiaritmice. Amiodarona, ornidul, sotalolul, posibil, posedă acţiune blocantă asupra
canalelor de potasiu.
Blocantele canalelor de potasiu ATP dependente din pancreas cresc secreţia insuli-
nei. După acest principiu acţionează antidiabeticele orale din grupul sulfonilureei (clor-
propamida, butamida etc.).
Efectul stimulant al aminopiridinelor asupra SNC şi transmisiunii neuro-musculare
de asemenea se consideră cauzat de blocarea canalelor de K+.
Astfel, influenţa asupra canalelor ionice stă la baza acţiunii diferitor substanţe me-
dicamentoase.
o “ţintă” destul de importantă pentru acţiunea preparatelor sunt e n z i m e l e.
Mai sus s-a demonstrat posibilitatea influenţei asupra enzimelor ce reglează formarea
60 D. A. HARCHEVICI
mesagerilor secundari (de exemplu, AMPc). S-a constatat că mecanismul de acţiune al
antiinflamatoarelor nesteroidiene e mediat de inhibiţia ciclooxigenazei şi diminuarea
biosintezei prostaglandinelor. În calitate de remedii hipotensive se folosesc inhibitorii
enzimei de conversie (captoprilul etc.). Sunt bine cunoscute preparatele anticolinestera-
zice ce blochează colinesteraza şi stabilizează acetilcolina.
Metotrexatul (antagonist al acidului folic), remediu antitumoral, blochează dihi-
drofolatreductaza, preîntâmpinând formarea tetrahidrofolatului, necesar pentru sinteza
nucleotidului purinic–timidilat. Aciclovirul, preparat antiherpetic, transformându-se în
aciclovir-trifosfat, inhibă ADN-polimeraza virală.
Încă o “ţintă” posibilă pentru substanţele medicamentoase sunt s i s t e m e l e de
t r a n s p o r t pentru moleculele polare, ioni, moleculele hidrofile mici. La acestea se
referă aşa-numitele proteine transportoare ce asigură transferul preparatelor prin mem-
brana celulară. Ele posedă “sectoare de afinitate” pentru substanţele endogene, care pot
interacţiona cu remediile medicamentoase. De exemplu, antidepresivele triciclice blo-
chează captarea neuronală a noradrenalinei. Rezerpina blochează depozitarea noradre-
nalinei în vezicule. De curând au fost obţinuţi inhibitorii pompei protonice din mucoasa
gastrică (omeprazol etc.) care s-au dovedit destul de eficienţi în tratamentul ulcerului
gastric şi duodenal, precum şi în gastritele hiperacide.
Actualmente o „ţintă” importantă în acţiunea substanţelor se consideră genele. Ar fi
ideal să se găsească preparate, cu ajutorul cărora să se poată regla activitatea geniilor şi
restabili dereglările lor funcţionale în urma mutaţiilor. Însă, această sarcină este destul
de complicată din lipsa informaţiei necesare despre controlul genetic al funcţiilor fizio-
logice. Totodată, pentru procesele controlate monogenic aceste cercetări găsesc aplicare
practică cu ajutorul metodelor ingineriei genetice, asigurând sinteza necesară a pro-
dusului în interiorul organismului prin formarea succesiunii artificiale a nucleotidelor,
capabile să stimuleze sau să diminueze sinteza unui anumit peptid.
Una din direcţiile terapiei genetice este legată de formarea aşa-numitelor oligo-
nucleotide antisensice, care îşi realizează acţiunea la nivelul transcripţiei şi translaţiei.
Acestea prezintă nişte lanţuri relativ scurte de nucleotide (din 15–25 baze), care sunt
complementare acizilor nucleici, unde se găseşte gena – „ţintă”. În urma interacţunii cu
oligonucleotidele antisensice expresia acestei gene se inhibă. Acest principiu de acţiune
prezintă interes în tratamentul maladiilor oncologice şi a unor infecţii (în special SIDA).
A fost obţinut primul preparat din grupa oligonucleotidelor antisensice – vitraven. El
este utilizat în tratamentul retinitei, în infecţiile citomegalovirotice.
Aşadar, posibilităţile de acţiune direcţoinată a remediilor medicamentoase sunt di-
verse.
FARMACOLOGIE 61
6. DEPENDENŢA EFECTULUI FARMACOTERAPEUTIC
DE PROPRIETĂŢILE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
ŞI CONDIŢIILE DE ADMINISTRARE

A) Structura chimică, proprietăţile fizico-chimice

şi fizice ale substanţelor medicamentoase

Proprietăţile substanţelor medicamentoase sunt determinate în principal de structu-

ra lor chimică, de prezenţa grupelor funcţional active, de forma şi dimensiunile mole-
culelor lor. Pentru o interacţiune mai efectivă a substanţei cu receptorul este necesară o
aşa structură a substanţei medicamentoase care să asigure un contact mai strâns al ei cu
receptorul. De gradul de apropiere al substanţei cu receptorul depinde trăinicia legătu-
rilor intermoleculare. În legătura ionică, puterile electrostatice de atracţie a două sarcini
opuse sunt invers proporţionale pătratului distanţei dintre ele, iar forţele van-der – vaals
– invers proporţionale cu gradul 6–7 al distanţei (vezi tab. II.3).
Pentru interacţiunea substanţei cu receptorul este mai importantă corespunderea spaţi-
ală, adică complementaritatea. Aceasta se confirmă prin activitatea diferită a stereoizomeri-
lor. De exemplu, după influenţa asupra tensiunii arteriale D (+) – adrenalina cedează în mod
considerabil L (-) – adrenalinei. Compuşii aceştea diferă după structura spaţială a molecule-
lor, ceea ce are o însemnătate hotărâtoare pentru interacţiunea lor cu adrenoreceptorii.
Dacă substanţa are câteva grupe funcţionale active, atunci se va ţine cont de dis-
tanţa dintre ele. De exemplu, printre compuşii bis–cuaternari de amoniu (CH3)3N+
- (CH2)n - N+ (CH3)3 • 2X– pentru acţiunea ganglioblocantă e optimal n=6, iar pentru
blocajul transmisiei neuro-musculare n=10 şi 18. Aceasta mărturiseşte despre o anumită
distanţă fixă dintre structurile anionice ale N-colinoreceptorilor cu care se face legătură
ionică a atomilor de azot cuaternar. Prezintă o mare importanţă pentru aşa compuşi şi
radicalii, care acoperă centrii cationici, mărimea atomului cu sarcină pozitivă şi concen-
traţia acestei sarcini, precum şi structura moleculei, care uneşte grupele cationice.
Explicarea dependenţei dintre structura chimică a substanţelor şi activitatea lor bi-
ologică este una dintre cele mai importante direcţii în crearea preparatelor noi. Afară
de aceasta, compararea structurii optime a diferitor grupe de compuşi cu tip identic de
acţiune permite crearea unei anumite concepţii despre structura acelor receptori, cu care
interacţionează substanţele medicamentoase date.
Multe particularităţi cantitative ale acţiunii substanţelor depind şi de astfel de par-
ticularităţi fizico–chimice şi fizice ca solubilitatea în apă sau lipide, gradul de dispersie
pentru substanţele pulverulente, volatilitatea unor lichide etc. Un moment important îl
constituie gradul de disociaţie. De exemplu, miorelaxantele din grupul aminelor secun-
dare şi terţiare sunt mai puţin ionizate şi mai puţin active, decât compuşii cuaternari de
amoniu, ionizaţi completamente.

B) Dozele şi concentraţiile

Acţiunea substanţelor medicamentoase într-o mare măsură este determinată de

doza lor. În funcţie de doză (concentraţie) se schimbă viteza evoluţiei efectului, expre-
sia lui, durata şi câteodată caracterul. De regulă, odată cu mărirea dozei (concentraţiei)
62 D. A. HARCHEVICI
se micşorează perioada latentă şi creşte gradul, şi durata efectului.
Doză se numeşte cantitatea de substanţă pentru o priză (de obicei se notează ca
d o z ă u n i m o m e n t a n ă). Trebuie să fim iniţiaţi nu numai în doza, destinată pentru
o priză (pro dosi), dar şi d o z a p e n t r u o zi - nictemerală (pro die).
Doza se exprimă în grame sau în părţi de grame. Pentru dozarea mai precisă a
preparatelor se calculează cantitatea lor la 1 kg de masă corporală (de exemplu, mg/kg;
μg/kg). În unele cazuri se dă prioritate dozelor substanţelor calculate la o unitate de
suprafaţă a corpului (la 1 m2).
Dozele minimale, în care substanţele medicamentoase provoacă efectul biologic
iniţial, se numesc doze p r a g a l e sau d o z e e f i c a c e m i n i m e. În medicina
practică mai des se folosesc d o z e l e t e r a p e u t i c e m e d i i în care preparatele
la majoritatea covărşitoare a pacienţilor îşi exercită acţiunea terapeutică necesară. Dacă
la administrarea lor efectul este slab pronunţat, doza se măreşte până la d o z a t e r a-
p e u t i c ă m a x i m ă. Se evidenţiază, de asemenea, d o z e t o x i c e, în care substan-
ţele provoacă efecte nocive, şi d o z e l e t a l e (fig.II.12).

Schema generală a acţiunii Acţiunea morfinei

Dozele
substanţelor medicamentoase
Dozele de prag

Doza terapeutică
medie
ii
aţ

Ac titu
ip

an
st

ţiu siv
on

ne ă
ria
C
ca
rti

G
U

re
aţ

Doza terapeutică
ă
Acţiune analgezică

vo

maximă
Acţiunea de bază

m
ner lă
vos

ă
a
cen stemu gener

Dozele
lui

toxice
a s iunea

De onun iraţi
pr esp
pr ţa ei
tral

ar
Acţ

im tă
i

ar
ea

Doza letală

afecte secundare de natură nealergică

reacţii alergice
efecte toxice
regiunea acţiunii substanţelor regiunea acţiunii substanţelor
în doze terapeutice în doze toxice
Fig.II.12 Dozele, efectele farmacoterapeutice şi adverse ale remediilor medicamentoase (drept
exemplu sunt date efectele de bază, adverse şi toxice ale morfinei).

În unele cazuri se indică doza preparatului pentru cura de tratament (d o z a de c u

FARMACOLOGIE 63
r ă), deosebit de importantă în administrarea remediilor chimioterapice.
Dacă apare necesitatea de a crea repede o concentraţie înaltă de substanţă medica-
mentoasă în organism, atunci prima doză (de a t a c) le depăşeşte pe cele ulterioare.
Pentru substanţele administrate prin inhalare (de exemplu, anestezicele gazoase şi
volatile), o importanţă primordială prezintă concentraţia lor în aerul inspirat (se notează
în procente de volum).

C) Administrarea repetată a substanţelor medicamentoase

La administrarea repetată a remediilor medicamentoase, acţiunea lor se poate mo-

difica atât în direcţia creşterii efectului, cât şi a diminuării lui.
Creşterea efectului unui şir de substanţe e legată de capacitatea lor de a se c u m u-
l a . Sub cumularea materială se are în vedere acumularea substanţei farmacologice în


organism. Acest fenomen e caracteristic pentru preparatele cu durată lungă de acţiune,

care se elimină lent sau se leagă stabil în organism (de exemplu, unele glicozide cardi-
ace digitalice). Acumularea substanţei în urma administrărilor repetate poate fi cauza
efectelor toxice. În legătură cu aceasta, la dozarea acestor preparate se va ţine cont de
cumulare, micşorând treptat doza sau mărind intervalele dintre prizele de administrare
a preparatului.
Sunt cunoscute exemple de cumulare funcţională, când ,,se acumulează” efectul şi
nu substanţa. De exemplu, în alcoolism, schimbările crescânde ale funcţiei sistemului
nervos central pot conduce la delirium tremens. În cazul dat substanţa (alcoolul etilic)
se oxidează rapid şi nu se reţin în ţesuturi, sumându-se numai efectele lui neurologice.
Cumularea funcţională are loc, de asemenea, la administrarea inhibitorilor MAO.
Micşorarea eficacităţii substanţelor la administrarea lor repetată – obişnuinţa (to-
leranţa) – se observă la folosirea diferitor preparate (analgezice, hipotensive, purgative
etc.). Ea poate fi legată de scăderea absorbţiei substanţei, mărirea vitezei de inactivare
a ei şi (sau) creşterea intensităţii eliminării. Posibil că toleranţa la o serie de substanţe e
cauzată de diminuarea sensibilităţii la ele a receptorilor sau de micşorarea densităţii lor
în ţesuturi.
În cazul obişnuinţei, pentru a atinge efectul iniţial, trebuie mărită doza preparatului
sau o substanţă înlocuită cu alta. Există şi obişnuinţă încrucişată faţă de substanţele ce
interacţionează cu aceiaşi receptori (substraturi).
Un tip deosebit de obişnuită este tahifilaxia care apare foarte repede, uneori după
prima administrare a substanţei. Exemplu, efedrina la administrarea repetată la un inter-
val de 10 – 20 min provoacă o creştere a tensiunii arteriale mai mică decât după prima
injecţie.
Faţă de anumite substanţe (de obicei neurotrope), la administrarea lor repetată, se
dezvoltă dependenţa medicamentoasă (tab.II.5.). Ea se manifestă printr-o dorinţă irezis-
tibilă de a lua substanţa, de obicei, în scopul ridicării dispoziţiei, îmbunătăţirii ei,
Tabelul II.5


De la lat. cumulatio- mărire, acumulare

De la lat. tolerantia – perseverenţă, obişnuinţă.

De la grec. tachys – rapid, phylaxis – vigilenţă, pază.
64 D. A. HARCHEVICI
Exemple de substanţe ce provoacă dependenţă medicamentoasă
Dependenţa medicamentoasă
Substanţele Obişnuinţă
psihică fizică
Morfina, heroina, codeina şi alte substanţe + + +
asemănătoare morfinei
Barbituricele + + +
Benzodiazepinele + + +
Alcoolul etilic + + +
Cocaina + - -
Cânepa indiană (haşişul, marihuana) + - -
Dietilamida acidului lisercinic LSD-25 + - +
Semne convenţionale: + - prezenţa efectului; - lipsa efectului; ± efect neînsemnat.

înlăturării emoţiilor şi senzaţiilor neplăcute, inclusiv celor care apar după suspendarea
substanţelor care provoacă dependenţa medicamentoasă. Deosebim dependenţă medi-
camentoasă psihică şi fizică. În cazul dependenţei medicamentoase psihice suspendarea
administrării preparatelor (de exemplu, a cocainei, halucinogenilor) provoacă numai
discomfort emoţional. La administrarea unor substanţe (morfina, heroina) evoluează
dependenţa medicamentoasă fizică care se caracterizează printr-un grad mai pronunţat
de dependenţă. Suspendarea preparatului în cazul dat provoacă o stare gravă, în care,
pe lângă dereglări psihice acute, apar şi grave tulburări somatice legate de dereglările
funcţiei multor sisteme ale organismului până la sfârşitul letal. Acesta este aşa-numitul
sindrom de abstinenţă sau fenomenele de privaţiune.
Profilaxia şi tratamentul dependenţei medicamentoase este o problemă socială şi medi-
cală serioasă.

D) Interacţiunea substanţelor medicamentoase

În practica medicală deseori se folosesc concomitent câteva substanţe medicamen-

toase. Ele pot interacţiona între ele, modificând gradul de expresie şi caracterul efectului
de bază, durata lui, de asemenea mărind sau diminuând acţiunile secundare şi toxice.
Interacţiunele medicamentelor se pot clasifica în modul următor:
I. Interacţiunea farmacologică:
1) Bazată pe schimbările farmacocineticii substanţelor medicamentoase.
2) Bazată pe modificările farmacodinamiei substanţelor medicamentoase.
3) Bazată pe interacţiunea chimică şi fizico-chimică a substanţelor medicamentoa-
se în mediile organismului.
II. Interacţiunea farmaceutică
Asocierea diferitor substanţe medicamentoase se foloseşte adesea în terapeutică
pentru intensificarea sau îmbinarea efectelor pozitive. De exemplu, la folosirea unor
substanţe psihotrope împreună cu analgezicele opioide se poate spori brusc acţiunea
analgezică a acestora din urmă. Sunt preparate care conţin substanţe antibacteriene


De la grec. abstinentia – abţinere.
FARMACOLOGIE 65
sau antifungice şi substanţe antiinflamatoare steroidiene, care de asemenea fac parte
din asociaţiile raţionale. Asemenea exemple sunt numeroase. Totodată la combinarea
substanţelor pot apărea şi interacţiuni nefavorabile, numite incompatibilităţi ale sub-
stanţelor medicamentoase. Incompatibilitatea se manifestă prin diminuarea, dispariţia
totală sau modificarea efectului farmacoterapeutic sau intensificarea acţiunii secundare
şi toxice. Aceasta poate avea loc la administrarea concomitentă a două sau mai multe
substanţe medicamentoase (aşa-numită incompatibilitate farmacologică). De exemplu,
incompatibilitatea substanţelor medicamentoase poate fi cauza hemoragiilor, comei hi-
poglicemice, convulsiilor, puseului hipertensiv, pancitopeniei etc. Incompatibilitatea e
posibilă de asemenea la prepararea şi păstrarea remediilor combinate (incompatibilita-
tea farmaceutică).

E) interacţiunea farmacologică

Interacţiunea farmacologică e condiţionată de faptul că o substanţă modifică far-

macocinetica sau farmacodinamia altui component al amestecului. Tipul de interacţiune
farmacocinetică poate fi consecinţa dereglării absorbţiei, biotransformării, transportu-
lui, depozitării şi eliminării uneia din substanţe. Tipul farmacodinamic de interacţiune
este rezultatul interacţiunii directe sau indirecte a substanţelor la nivelul receptorilor
celulelor, enzimelor, organelor sau sistemelor fiziologice. În acest caz efectul principal
se poate schimba cantitativ (creşte sau scade) sau calitativ. E posibilă şi interacţiunea
chimică şi fizico-chimică a substanţelor la administrarea lor concomitentă (tab. II.6.).
Tipul f a r m a c o c i n e t i c d e i n t e r a c ţ i u n e se poate manifesta deja la
etapa de absorbţie a substanţelor care se poate modifica din diferite cauze. Astfel, în
tubul digestiv e posibilă legarea substanţelor de către remediile absorbante (cărbunele
activat, caolina) sau cu o răşină schimbătoare de anioni (de exemplu, cu remediul hipo-
lipidemiant – colestiramina), formarea compuşilor chelaţi neactivi sau a complexelor
(după un astfel de principiu interacţionează antibioticele grupei tetraciclinelor cu ionii
de fier, calciu, magneziu). Toate aceste variante de interacţiune împiedică absorbţia sub-
stanţelor medicamentoase şi, respectiv, micşorează efectele lor farmacoterapeutice. O
importanţă esenţială pentru absorbţia unui şir de substanţe din tubul digestiv are valoa-
rea pH-lui mediului. De exemplu, prin modificarea reacţiei sucurilor digestive se poate
influenţa în mod esenţial viteza şi plenitudinea absorbţiei compuşilor cu proprietăţi de
acizi şi baze slabe. Anterior s-a menţionat faptul că la micşorarea gradului de ionizare
creşte liposolubilitatea substanţelor, ceea ce favorizează absorbţia lor.
Modificarea peristaltismului tubului digestiv de asemenea are implicaţii asupra
absorbţiei substanţelor. De exemplu, creşterea peristaltismului intestinului de către co-
linomimetice micşorează absorbţia digoxinei, glicozid cardiotonic, în timp ce colino-
blocantul atropina, ce micşorează peristaltismul, favorizează absorbţia ei. Se cunosc
şi exemple de interacţiune a substanţelor la nivelul transportului lor prin membrana
mucoasei intestinale (de exemplu, barbituricele micşorează absorbţia grizeofulvinei
– antimicotic).

Tabelul II.6
66 D. A. HARCHEVICI
Exemple de incompatibilitate farmacocinetică a substanţelor medicamentoase
Rezultatul interacţiunii preparatelor din
Grupele preparatelor asociate
grupele I şi II
I II Efectul Mecanismul
I II Efectul Mecanismul
Anticoagulante cu Almagel Diminuarea acţi- Almagelul face dificilă
acţiune indirectă unii anticoagu- adsorbţia în tubul digestiv a
(neodicumarina etc.) lante a substanţe- substanţelor grupei I
lor grupei I
Anticoagulante cu Colestiramină Diminuarea acţi- Colestiramina leagă în
acţiune indirectă unii anticoagu- lumenul intestinului
(neodicumarina etc) lante a substan- substanţele grupei I şi le
ţelor grupei I micşorează absorbţia
Salicilaţii (acidul Fenobarbital Diminuarea Fenobarbitalul intensifică
acetilsalicilic etc.) acţiunii salicilaţilor biotransformarea salicilaţilor
în ficat
Analgezicele opioide Inhibitorii mo- Intensificarea şi inhibitorii MAO oprimă
(morfina etc..) noaminoxida- prelungirea acţiunii inactivarea substanţelor
zei (MAO) substanţelor grupei grupei I în ficat
I, cu o posibilă
inhibiţie a res-
piraţiei etc.
Remediile antidia- Butadion Intensificarea Butadionul substituie
betice sintetice efectului substanţele grupei I din
(butamida etc.) hipoglicemic până legătura cu proteinele
la comă plasmatice, mărindu-le
concentraţia în sânge
Salicilaţii (acidul Antiacidele cu O diminuare Remediile antiacide
acetilsalicilic) acţiune siste- neînsemnată micşorează reabsorbţia
mică a efectului salicilaţilor în rinichi (în
salicilaţilor mediul alcalin), mărind
eliminarea lor prin urină.
Concentraţia salicilaţilor
din sânge în acest caz se
micşorează

Inhibiţia activităţii enzimelor de asemenea poate influenţa absorbţia. De exemplu,

remediul antiepileptic difenina inhibă folatdeconjugaza şi împiedică absorbţia acidului
folic din produsele alimentare. Ca urmare evoluează insuficienţa de acid folic.
Unele substanţe (almagelul, uleiul de vaselină) formează un strat subţire pe su-
prafaţa mucoasei tubului digestiv, care într-o oarecare măsură poate diminua absorbţia
substanţelor medicamentoase.
Interacţiunea substanţelor e posibilă şi la transportarea (cuplarea) lor de proteinele
sângelui. În acest caz o substanţă o substituie pe alta de pe locurile de cuplare cu prote-
inele plasmatice. De exemplu, preparatele antiinflamatoare indometacina şi butadionul
FARMACOLOGIE 67
eliberează anticoagulantele cu acţiune indirectă (grupa cumarinei) din complexul cu
proteinele plasmatice. Aceasta conduce la mărirea concentraţiei anticoagulantelor “libe-
re” şi poate provoca hemoragii. După acelaşi principiu, butadionul şi salicilaţii măresc
concentraţia remediilor hipoglicemiante “libere” (de tipul butamidei) şi pot provoca
comă hipoglicemică.
Unele remedii medicamentoase pot interacţiona şi la nivelul biotransformării sub-
stanţelor. Sunt preparate care măresc (induc) activitatea enzimelor microzomiale hepa-
tice (fenobarbitalul, difenina, grizeofulvina etc.). Pe fundalul acţiunii acestora biotrans-
formarea altor substanţe decurge mai intensiv, ceea ce diminuiază intensitatea şi durata
efectului lor (de asemenea, ca şi a însăşi inductorilor enzimatici). În condiţii clinice
aceasta se manifestă clar numai la administrarea inductorilor enzimatici în doze mari pe
o perioadă lungă.
Sunt posibile, de asemenea, interacţiuni medicamentoase cauzate de inhibiţia en-
zimelor microsomiale şi nemicrosomiale. E cunoscută, de exemplu, acţiunea inhibito-
rie asupra xantinoxidazei a alopurinolului, preparat antigutos, care măreşte toxicitatea
preparatului anticanceros mercaptopurina, (se intensifică acţiunea lui inhibitoare asupra
hematopoezei). Teturamul, care se administrează în tratamentul alcoolismului, inhibă
aldehiddehidrogenaza şi, dereglând metabolismul alcoolului etilic, intensifică efectele
lui toxice.
Eliminarea substanţelor medicamentoase se poate modifica şi la administrarea aso-
ciată a medicamentelor. Mai sus s-a menţionat că reabsorbţia compuşilor cu propietăţi
de acizi şi baze slabe în tubii renali depinde de valoarea pH-ului urinei primare. Mo-
dificându-i reacţia acesteia, putem mări sau micşora gradul de ionizare a substanţei.
Cu cât gradul de ionizare e mai mic, cu atât liposolubilitatea ei e mai mare şi respectiv
reabsorbţia ei din tubii renali este mai intensă. Bineînţeles că substanţele mai ionizate se
reabsorb greu şi se elimină prin urină într-o cantitate mai mare. Pentru “alcalinizarea”
urinei se utilizează hidrocarbonatul de sodiu, iar pentru “acidificare” – clorura de amo-
niu (sunt şi alte preparate cu asemenea acţiune). La administrarea asociată a substan-
ţelor medicamentoase se poate deregla secreţia lor în tubii renali. Astfel, probenecidul
inhibă secreţia penicilinelor în tubii renali prelungind astfel acţiunea lor antibacteriană.
Interacţiunea farmacocinetică a substanţelor se poate modifica la câteva etape con-
comitent (de exemplu, barbituricele modifică absorbţia, transportul şi biotransformarea
neodicumarinei).
I n t e r a c ţ i u n e a d e t i p f a r m a c o d i n a m i c reflectă interacţiunea
substanţelor, determinată de particularităţile lor farmacodinamice (tab.II.7.). Dacă in-
teracţiunea se realizează la nivelul receptorilor, atunci în fond ea implică agoniştii şi
antagoniştii diferitelor tipuri de receptori (vezi mai sus). Aşadar, un compus poate inten-
sifica sau diminua acţiunea altuia. În cazul sinergismului, interacţiunea substanţelor se
manifestă prin creşterea efectului final. Sinergismul substanţelor medicamentoase poate
să se manifeste prin sumaţia sau potenţierea efectelor. Efectul sumar (aditiv) înseamnă
o simplă sumare a efectelor ambilor componenţi (de exemplu, anestezicele generale


De la grec. synergos – acţiune în comun

De la lat. additio – adaos
68 D. A. HARCHEVICI
interacţionează astfel). Dacă la administrarea a două substanţe, efectul global depăşeşte
(câte o dată considerabil) suma efectelor parţiale ale ambelor substanţe, atunci avem o
potenţiere (de exemplu, neurolepticele potenţează acţiunea anestezicelor generale).
Tabelul II.7
Exemple de incompatiblitate farmacodinamică a substanţelor medicamentoase
Grupele preparatelor asociate Rezultatul interacţiunii preparatelor I şi II
I II efectul mecanismul
1 2 3 4
Substanţe Substanţe Intensificarea Substanţele anticolinesterazice
curarizante cu anticolineste- şi prelungirea împiedică hidroliza
acţiune de tip razice considerabilă a mediatorului acetilcolina, care
depolarizant acţiunii remediilor este un sinergist al ditilinei
(ditilină) curarizante (ambii compuşi provoacă
depolarizante depolarizarea membranei
postsinaptice)

α–adrenoblo- Adrenalină Diminuarea acţiunii α–adrenoblocantele şi

cantele (fentol- vasopresoare a adre- adrenalina se prezintă ca
amină etc.) nalinei sau ,,inversia,, antagonişti la nivelul
ei (apare efectul α –adrenoreceptorilor.
hipotensiv) Pe fundalul blocării α-
adrenoreceptorilor se
manifestă acţiunea stimulantă
a adrenalinei asupra
β2–adrenoreceptorilor vaselor

Simpatoliticele Simpatomime- Atenuarea acţiunii Simpatoliticele şi simpato-

(octadină etc.) ticele (efedrina simpatomimeticelor mimeticele sunt antagoniste
etc.) după influenţa asupra
eliberării noradrenalinei din
terminaţiile adrenergice

Ftorotan, Adrenalina Dereglarea ritmului Ftorotanul şi ciclopropanul

ciclopropan contracţiilor cardiace sensibilizează miocardul la
acţiunea adrenalinei
Acidul Anticoagulan- Hemoragii Acidul acetilsalicilic provoacă
acetilsalicilic tele indirecte ulceraţia mucoasei stomacale,
(neodicumari- hipoprotrombinemie şi reduce
na, fenilina agregarea plachetelor. Pe
etc.) acest fundal anticoagulantele
favorizează hemoragia

Neurolepticele Alcoolul etilic Intensificarea consi- Neurolepticele şi tranchili-

(aminazina, derabilă a acţiunii in- zantele potenţează acţiunea
haloperidolul), hibitoare a alcoolului alcoolului etilic asupra
tranchilizantele etilic asupra sistemu- sistemului nervos central
(sibazonul) lui nervos central
FARMACOLOGIE 69
Сontinuare

Benzilpenicilina Tetraciclinele, Diminuarea acţiunii Penicilina acţionează

levomicetina antimicrobiene numai asupra celulelor
care se multiplică. Totodată
tetraciclina şi levomicetina
inhibă multiplicarea
organismelor microbiene

Antibioticele Remediile Intensificarea acţiunii Aminoglicozidele şi remediile

grupei amino- curarizante mioparalitice a curarizante, după acţiunea
glicozidelor remediilor curarizante inhibantă asupra transmisiei
(streptomicina, neuromusculare, se comportă
neomicina, ca sinergişti
kanamicina)

Antibioticele Antibioticele Intensificarea Sinergismul (sumaţia

grupei grupei amino- acţiunii ototoxice şi efectelor) antibioticelor din
aminoglicozi- glicozidelor curarizante aceeaşi grupă
delor

Sulfamidele Novocaina Diminuarea acţiunii Din hidroliza novocainei

antimicrobiene a rezultă acidul paraaminoben-
sulfamidelor zolic, care este antagonistul
competitiv al sulfamidelor

Sinergismul poate fi direct (dacă ambii compuşi acţionează cu acelaşi substrat) sau
indirect (la localizarea diferită a acţiunii lor).
Capacitatea unei substanţe de a micşora într-o măsură sau alta efectul alteia se nu-
meşte antagonism. Prin analogie cu sinergismul, deosebim antagonism direct şi indirect
(despre caracterul interacţiunii la nivelul receptorilor vezi mai sus).
Există şi aşa-numitul sinergoantagonism, când unele efecte ale substanţelor asocia-
te se intensifică, iar altele se diminuează. De exemplu, pe fundalul alfa - adrenoblocan-
telor acţiunea stimulantă a adrenalinei asupra alfa - adrenoreceptorilor scade, iar asupra
beta – adrenoreceptorilor devine mai pronunţată.
I n t e r a c ţ i u n e a c h i m i c ă şi f i z i c o - c h i m i c ă a substanţelor în medi-
ile organismului deseori se foloseşte la supradozarea sau intoxicaţia acută cu preparate
medicamentoase. A fost menţionată deja capacitatea remediilor absorbante de a diminua
absorbţia substanţelor din tubul digestiv. La supradozarea heparinei, preparat anticoagu-
lant, se administrează antagonistul ei – protamina sulfat, care inactivează heparina dato-
rită interacţiunii electrostatice cu ea. Acestea sunt doar câteva exemple de interacţiune
fizico-chimică a substanţelor în mediile organismului.
O ilustrare a interacţiunii chimice este formarea complexelor. Astfel, ionii de calciu
sunt legaţi de către sarea disodică a acidului etilendiamintetraacetic (trilon B; Na2E-
DTA), ionii de plumb, mercur, cadmiu, cobalt, uran – tetacin – calciu (CaNa2EDTA),
ionii de cupru, mercur, plumb, fier, calciu – de penicilamină.
Prin urmare, posibilităţile interacţiunii farmacologice a substanţelor sunt foarte va-
riate (vezi tab.II.6; II.7.).
70 D. A. HARCHEVICI
F) Interacţiunea farmaceutică

În procesul preparării medicamentelor sau păstrării lor, precum şi la asocierea lor

într-o seringă, sunt posibile cazuri de incompatibilitate farmaceutică, cînd are loc inter-
acţiunea componenţilor amestecului, producându-se schimbări în urma cărora prepara-
tul devine inutilizabil. Activitatea farmacoterapeutică, a componenţii lor iniţiali scade
sau dispare. În unele cazuri apar proprietăţi noi, câteodată nefavorabile (toxice).
Incompatibilitatea farmaceutică poate fi cauzată de particularităţile chimice, fizice,
fizico-chimice ale substanţelor. De exemplu, incompatibilitatea poate fi condiţionată
de insolubilitatea parţială sau completă a substanţelor în solvent, coagularea formelor
farmaceutice, stratificarea emulsiei, umezirea şi topirea pulberilor higroscopice, e posi-
bilă absorbţia nedorită a substanţelor active. La prescrierea incorectă în reţete, în urma
interacţiunii chimice a substanţelor, se poate forma precipitat sau se schimbă culoarea,
gustul, mirosul şi consistenţa formei medicamentoase.

7. IMPORTANŢA PARTICULARITĂŢILOR INDIVIDUALE ALE ORGA-

NISMULUI ŞI A STĂRII LUI PENTRU MANIFESTAREA ACŢIUNII
SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE

A) VÂRSTA

Sensibilitatea la substanţele medicamentoase se schimbă în funcţie de vârstă. În

legătură cu acest parametru se evidenţiază aşa-numita f a r m a c o l o g i e p e r i n a-
t a l ă, care studiază particularităţile acţiunii substanţelor medicamentoase asupra fătu-
lui de la 24 săptămâni până la naştere şi a nou-născutului (până la 4 săptămâni). După
sensibilitatea la preparatele medicamentoase, fătul în ultimul trimestru de sarcină şi
nou-născuţii în prima lună de viaţă, se deosebesc esenţial de adulţi. Această deosebire
e cauzată de insuficienţa multor enzime, a funcţiei rinichilor, permeabilitatea mărită a
barierei hematoencefalice, dezvoltarea incompletă a sistemului nervos central. Recep-
torii, de asemenea, posedă o sensibilitate diferită faţă de substanţele medicamentoase.
De exemplu, nou-născuţii sunt mai sensibili la unele substanţe care acţionează asupra
sistemului nervos central (îndeosebi, la morfină). E foarte toxică pentru ei levomiceti-
na, care poate provoca chiar şi sfârşit letal din cauza că în ficatul nou-născuţilor lipsesc
enzimele necesare pentru detoxicarea ei. Copiilor de vârstă mai mică le sunt contrain-
dicate substanţele, care intensifică secreţia glandelor (bronşice, mucoasei nazale etc.),
deoarece aceasta poate deregla procesul respiraţiei şi poate fi cauza patologiei organelor
respiratorii.
Domeniul farmacologiei, care se ocupă cu studierea particularităţilor acţiunii sub-
stanţelor în organismul copiilor, se numeşte f a r m a c o l o g i e p e d i a t r i c ă.
În Farmacopeea de stat se indică tabelul dozelor unimomentane şi nictemerale ma-
xime pentru substanţele toxice şi cu acţiune drastică pentru copiii de diferită vârstă. Pen-
tru celelalte substanţe calculul se simplifică, având în vedere că la fiecare an al copilului
se dă 1/20 din doza adultului.
FARMACOLOGIE 71
La pacienţii de vârstă înaintată şi senilă absorbţia substanţelor e diminuată, me-
tabolismul lor este mai lent, e scăzută viteza de excreţie a preparatelor prin rinichi. În
general, sensibilitatea la majoritatea remediilor medicamentoase la persoanele de vârstă
înaintată şi senilă e mai mare, din care cauză doza pentru ele trebuie să fie micşorată. În
acest caz asortimentul preparatelor toxice trebuie limitat la maxim.
Elucidarea particularităţilor acţiunii şi administrării substanţelor medicamentoase
persoanelor de vârstă înaintată şi senilă (aşa-numita f a r m a c o l o g i e g e r i a t r i-
c ă) capătă o importanţă tot mai mare, deoarece ponderea persoanelor din aceste grupe
de vârstă printre populaţie a crescut considerabil.

B) SEXUL

În experimente pe animale s-a demonstrat că la un şir de substanţe (nicotină, stric-

nină) masculii sunt mai puţin sensibili, decât femelele. Au fost constatate, de asemenea,
deosebiri în metabolismul unui şir de preparate, confirmate şi de date clinice. Astfel,
clearance-ul paracetamolului la bărbaţi are loc mai rapid decât la femei. La femei în me-
nopauză se observă retenţia absorbţiei calciului în intestin. Biodisponibilitatea verapa-
milului la femei este mai mare decât la bărbaţi. Oxidarea diazepamului este mai intensă
la femei. Preparatele antiaritmice mai frecvent provoacă efect aritmogen (aşa-numitele
„piruete”) la femei. Pentru jugularea durerilor postoperatorii la bărbaţi sunt necesare
doze mai mari de morfină. Totodată, particularităţile acţiunii medicamentelor în funcţie
de sex sunt studiate insuficient. În fiecare caz e necesar de a concretiza cauza modifică-
rilor în funcţie de sex a farmacocineticii şi farmacodinamicii medicamentelor.

C) FACTORI GENETICI

Sensibilitatea la substanţele medicamentoase poate fi condiţionată ereditar, ceea

ce se manifestă atât cantitativ, cât şi calitativ. De exemplu, în insuficienţa congenitală
a colinesterazei plasmatice durata acţiunii substanţei curarizante ditilina, creşte consi-
derabil şi poate atinge 6-8 ore şi mai mult (în condiţii obişnuite ditilina acţionează timp
de 5-7 min).
Se cunoaşte că viteza de acetilare a remediului antituberculos izoniazida variază
destul de mult. Se evidenţiază persoane cu activitate metabolică rapidă şi lentă. Se con-
sideră că în cazul inactivării lente a izoniazidei la persoanele date are loc insuficienţa
genelor ce reglează sinteza enzimei care asigură acetilarea acestui preparat.
Se cunosc exemple de reacţii atipice la unele substanţe (aşa-numita, idiosincra-
zie). De exemplu, la persoanele cu enzimopatie genetică remediile antimalarice din
grupa 8 – aminochinolinei (primachina etc.) pot provoca hemoliză (deficitul enzimei
glucozo-6-fostat dehidrogenazei conduce la formarea chinonului, care posedă activitate
hemolitică). Sunt cunoscute şi alte substanţe cu acţiune similară. Din acestea fac parte:
aminochinolinele (primachina, clorochina); sulfonii (dapson), sulfamidele (streptocida,
sulfacilul sodic, sulfapiridazina); nitrofuranele (furazolidon, furadonina); analgezicele


De la grec. geron – bătrân, iatreia – tratament.

De la grec. idios – specific, synkrasis – deviere.
72 D. A. HARCHEVICI
neopioide (acidul acetilsalicilic, fenacetina); diverse preparate (acidul nalidixic, chini-
na, chinidina, levomicetina).
Farmacogenetica este un compartiment special al farmacologiei, problema de bază
a căreia este elucidarea rolului factorilor ereditari în sensibilitatea organismului la sub-
stanţele medicamentoase.

D) STAREA ORGANISMULUI

Acţiunea preparatelor poate depinde şi de starea organismului, în particular de

patologia, pe fundalul căreia ele se administrează. Astfel, remediile antipiretice scad
temperatura corpului numai în febră (în normotermie ele nu acţionează). Efectul gli-
cozidelor tonicardiace asupra circulaţiei sanguine se manifestă numai în cazul insufici-
enţei cardiace. Acţiunea hipotensivă a ganglioblocantelor este cu atât mai marcată, cu
cât tonusul inervaţiei simpatice este mai mare. În hipertireoidism creşte sensibilitatea
miocardului la adrenalină.
Maladiile, însoţite de insuficienţă hepatică sau renală, modifică respectiv biotrans-
formarea şi excreţia preparatelor medicamentoase. În acelaşi timp se pot schimba şi alţi
parametri – cuplarea cu proteinele, biodisponibilitatea, distribuţia.
Farmacocinetica remediilor medicamentoase se poate modifica în timpul gravidi-
tăţii, în obezitate.

E) IMPORTANŢA RITMURILOR DIURNE

Ritmurile diurne au mare importanţă pentru funcţiile fiziologice. E cunoscut că

alternanţa vegherii şi somnului se răsfrânge în mod esenţial asupra activităţii sistemului
nervos, glandelor endocrine şi, respectiv, asupra stării altor organe şi sisteme. La rândul
său, aceste modificări se reflectă asupra sensibilităţii organismului la diferite substanţe.
Studierea dependenţei efectului farmacologic de periodismul diurn este una din
problemele de bază ale direcţiei noi, numite c r o n o f a r m a c o l o g i e. Ultima include
cronofarmacodinamia şi cronofarmacocinetica .
În dependenţă de timpul administrării, acţiunea substanţelor poate să se schimbe nu
numai cantitativ, dar câteodată şi calitativ. Efectul cel mai pronunţat al substanţelor în
majoritatea cazurilor se manifestă în perioada activităţii maxime (la oameni – în timpul
zilei, la animalele nocturne – noaptea). Astfel, la om remediul analgezic morfina este
mai activ la începutul jumătăţii a doua a zilei, decât dimineaţa sau noaptea. Oscilaţii
diurne se constată şi în sinteza peptidelor endogene cu activitate analgezică (enkefali-
nele şi endorfinele). În angina pectorală, nitroglicerina e mai eficace dimineaţa decât în
jumătatea a doua a zilei.
Toxicitatea substanţelor de asemenea se schimbă esenţial în funcţie de periodismul


Se foloseşte şi termenul “ritmuri circade (paradiurne)” (de la grec. circa – lângă, dies – zi). Se
are în vedere oscilaţiile ciclice ale proceselor biologice în intervalul 20-28 ore.

În locul cronofarmacodinamiei şi cronofarmacocineticii s-au propus doi termeni similari după
sens – “cronestezia” (sensibilitatea la substanţe în diferite ore ale zilei) şi cronocinetica”(depen-
denţa parametrilor farmacocinetici de ritmurile diurne).
FARMACOLOGIE 73
diurn. De exemplu, efectul letal al fenobarbitalului în doză toxică oscilează în experi-
mentele pe animale pe parcursul zilei de la 0 până la 100%.
Parametrii farmacocinetici, de asemenea, depind de ritmurile diurne. În particular,
absorbţia grizeofulvinei, preparat antifungic, la om e maximă aproximativ la orele 12
de zi. În cursul zilei se schimbă intensitatea metabolismului substanţelor (de exemplu, a
hexobarbitalului). Funcţia rinichilor şi capacitatea lor de a elimina remediile farmacolo-
gice se modifică esenţial pe parcursul a 24 ore. Pentru fenamină s-a stabilit că la om ea
se elimină în cantităţi mari prin rinichi mai ales dimineaţa (probabil în legătură cu osci-
laţia pH-lui urinei). Preparatele de litiu, la administrarea enterală, noaptea se elimină în
cantităţi mai mici decât în timpul zilei.
Astfel, farmacodinamia şi farmacocinetica substanţelor depinde de periodismul
diurn. Substanţele medicamentoase la rândul său pot influenţa asupra fazelor şi ampli-
tudinei ritmurilor diurne. Se va ţine cont şi de faptul că rezultatul interacţiunii lor cu
organismul în diferite ore ale zilei se poate schimba în diverse boli şi stări patologice.
Deşi nivelul cunoştinţelor în domeniul cronofarmacologiei e foarte limitat, importanţa
acestora pentru dozarea raţională a medicamentelor în funcţie de timpul administrării lor
nu provoacă îndoieli. O anumită importanţă pentru funcţiile fiziologice prezintă şi ritmurile
sezoniere, ceea ce se răsfrânge, probabil, şi asupra efectelor remediilor farmacologice.

8. FORMELE DE BAZĂ ALE TERAPIEI

MEDICAMENTOASE

A d m i n i s t r a r e a p r o f i l a c t i c ă  a substanţelor medicamentoase are în

vedere prevenirea anumitor boli. În acest scop se folosesc substanţele dezinfectante,
chimioterapice etc.
T e r a p i a e t i o t r o p ă (c a u z a l ă) vizează lichidarea cauzei bolii (an-
tibioticele acţionează asupra bacteriilor, remediile antimalarice– asupra plasmodiului
malariei).
Scopul principal al t e r a p i e i s i m p t o m a t i c e este înlăturarea simptome-
lor nedorite (de exemplu, a durerii), ce influenţează semnificativ şi asupra desfăşurării
procesului patologic de bază. Astfel, în multe cazuri terapia simptomatică joacă rolul de
terapie patogenetică.
T e r a p i a de s u b s t i t u ţ i e se foloseşte în deficitul de substanţe biogene
naturale. Astfel, în insuficienţa glandelor endocrine (în diabetul zaharat, mixedem) se
administrează preparatele hormonale respective. Durata acestei terapii se măsoară cu
luni şi ani.
9. ACŢIUNEA PRINCIPALĂ ŞI ADVERSĂ. REACŢIILE
ALERGICE. IDIOSINCRAZIA. EFECTELE TOXICE

Substanţele medicamentoase se utilizează pentru a obţine un anumit efect farma-

coterapeutic: analgezicele cu scopul analgeziei, remediile hipotensive pentru scăderea

De la grec. prophylaktikos – de protecţie

De la grec. aitia – cauza, tropos – direcţie.

De la lat. causa – cauză.

De la grec.pathos – suferinţă, genesis – provenienţă .
74 D. A. HARCHEVICI
tensiunii arteriale etc. Toate acestea sunt manifestarea a c ţ i u n i i p r i n c i p a l e
a preparatelor, datorită căreia ele se folosesc în terapeutică. Însă, concomitent cu efec-
tele dorite, practic toate substanţele exercită şi acţiuni nefavorabile, la care se referă:
acţiunea adversă de natură nealergică, reacţiile alergice, efectele toxice etc.
Din a c ţ i u n i l e a d v e r s e d e o r i g i n e n e a l e r g i c ă fac parte efectele
care apar la administrarea substanţelor în doze terapeutice şi constituie o parte compo-
nentă a spectrului lor de acţiune farmacologică (vezi fig. II.12). De exemplu, fenobarbi-
talul folosit în calitate de remediu antiepileptic, poate fi cauza somnolenţei. Preparatul
analgezic morfina în doze terapeutice provoacă euforie, măreşte tonusul sfincterelor
tractului gastrointestinal.
Acţiunea adversă poate fi primară şi secundară. Acţiunea primară apare ca urma-
re a influenţei directe a preparatului dat asupra unui substrat determinat (de exemplu,
greaţa, voma, la acţiunea iritantă a substanţelor asupra mucoasei gastrice). Acţiunea
adversă secundară face parte din influenţele nefavorabile apărute indirect (de exemplu,
hipovitaminoza în inhibiţia florei intestinale de către antibiotice).
Efectele nefavorabile ale substanţelor sunt foarte variate după caracterul lor, au
manifestări diverse şi durată diferită.
Acţiunea adversă poate fi îndreptată asupra sistemului nervos, sângelui şi hemato-
poiezei, circulaţiei sanguine, respiraţiei, digestiei, glandelor endocrine etc. Unele reacţii
adverse se suportă relativ uşor (greaţa moderată, cefaleea etc.), altele pot fi grave şi
chiar vital periculoase (lezarea ficatului, leucopenia, anemia aplastică).
Din acţiunile negative, provocate de substanţele medicamentoase, fac parte, de
asemenea, r e a c ţ i i l e a l e r g i c e, frecvenţa cărora e destul de mare. Ele survin
independent de doza preparatului administrat. Preparatele medicamentoase în acest caz
se comportă ca antigeni (alergeni). Alergia medicamentoasă, de regulă, se subdivizează
în 4 tipuri.
Tipul I (alergie de tip imediat). Acest tip de hipersensibilitate e cauzat de impli-
carea în reacţie a IgE-anticorpilor. Se manifestă prin urticarie, edem vascular, rinită,
bronhospasm, şoc anafilactic. Aceste reacţii pot apărea la utilizarea penicilinelor, sulf-
amidelor.
Tipul II. În acest tip de alergie medicamentoasă IgG- şi IgM-anticorpii, activând
sistemul de complement, interacţionează cu celulele sanguine circulante şi provoacă liza
lor. De exemplu, metildopa poate provoca anemie hemolitică, chinidina – purpura trom-
bocitară, unele preparate (de exemplu, analgina) uneori sunt cauza agranulocitozei.
Tipul III. Posibil, în dezvoltarea acestui tip de alergie medicamentoasă participă
IgG-, precum şi IgM- şi IgE-anticorpii (+compliment). Complexul “antigen-anticorp-
complement” interacţionează cu endoteliul vascular şi îl afectează. Survine aşa-numita
boala serului care se manifestă prin urticarie, artralgie, artrită, limfoadenopatie, febră.
Provoasă boala serului penicilinele, sulfamidele, iodidele şi alte preparate.
Tipul IV. În acest caz reacţia este mediată prin mecanismele celulare ale imunităţii,
ce includ T-limfocitelele sensibilizate şi macrofagii. Survine la aplicarea topică a sub-
stanţelor şi se manifestă prin dermatită de contact.


De la grec. allos – altul, ergon – acţiune.
FARMACOLOGIE 75
I n d i o s i n c r a z i a (vezi mai sus) de asemenea poate fi una din cauzele reacţiilor
nefavorabile la substanţă.
În doze, care depăşesc dozele terapeutice, substanţele provoacă e f e c t e t o-
x i c e. Ultimele se manifestă de obicei prin diverse dereglări ale funcţiilor organelor
şi sistemelor (hipoacuzie, dereglări vestibulare, orbire în urma afectării nervului optic,
dereglarea pronunţată a conductibilităţii prin miocard, lezarea ficatului, hematopoiezei,
inhibiţia centrilor vitali din bulbul rahidian).
Cauza principală a efectelor toxice este supradozarea, accidentală sau intenţionată,
a dozelor maxim tolerate. În afară de aceasta e posibilă şi acumularea concentraţiilor
toxice de substanţe în organism în urma dereglării metabolismului lor (de exemplu, în
patologia ficatului) sau eliminării lor lente (în unele boli renale).
Remediile medicamentoase, administrate în timpul gravidităţii, pot manifes-
ta acţiune negativă asupra embrionului şi fătului. Din astfel de manifestări face parte
a c ţ i u n e a t e r a t o g e n ă a substanţelor, care conduce la naşterea copiilor cu
diferite anomalii.
Acţiunea teratogenă posibilă a substanţelor medicamentoase a fost pusă în eviden-
ţă de tragedia legată de folosirea într-un şir de ţări a talidomidei. Acest preparat a fost
introdus în terapeutică în calitate de remediu sedativ şi hipnotic. Practica a demonstrat
că talidomida posedă şi proprietăţi teratogene pronunţate. În perioada de administrare
a talomidei s-au născut câteva mii de copii cu diferite anomalii (focomelie, amelie,
hemangiome pe faţă, anomalii din partea tractului gastrointestinal etc.). Aceste eveni-
mente au impus o atitudine mai prudentă nu numai faţă de preparatele noi, dar şi faţă de
cele cunoscute.
S-au făcut încercări de a studia acţiunea teratogenă a substanţelor pe animale- Însă
aceste cercetări nu s-au încununat de succes. Până în prezent lipsesc metodele expe-
rimentale convingătoare pentru elucidarea teratogenităţii potenţiale a substanţelor la
introducerea lor în clinică. Dificultatea constă în faptul că anomalii de dezvoltare la
animale provoacă multe substanţe, inclusiv şi preparatele larg întrebuinţate în medicină,
care, după datele existente, nu posedă acţiune teratogenă asupra embrionului uman. Prin
urmare, veridice pot fi numai rezultatele negative. Dacă substanţa nu provoacă anomalii
de dezvoltare la animale putem miza că ele nu vor surveni nici la om. Totodată, dacă
substanţa provoacă anomalii la animale, aceasta încă nu înseamnă că ele vor apărea şi
la om. Totuşi, asemenea preparate trebuie luate la evidenţă ca remedii cu iminenţă a
teratogenităţii. Dat fiind caracterul nedeterminat al pronosticurilor, în primele 2-3 luni
de graviditate, când la embrion se formează organele de importanţă vitală, femeilor li
se recomandă să se abţină de la folosirea substanţelor medicamentoase fără indicaţii
absolute. Cel mai periculos în privinţa acţiunii teratogene se consideră primul trimestru
de sarcină (mai ales săptămânile 3-8 de sarcină), adică perioada organogenezei.
Totuşi se va avea în vedere că substanţele medicamentoase pot manifesta asupra
embrionului şi fătului acţiune nefavorabilă fără dereglarea organogenezei. Ea poate fi
apreciată ca acţiune adversă sau toxică a substanţelor medicamentoase şi se manifestă în

De la grec. teras – monstru.

De la grec. phoke – foca, melos – extremitate.

Amelie – lipsa extremităţilor.
76 D. A. HARCHEVICI
diferite perioade ale sarcinii. Dacă aceste efecte apar până în săptămâna a 12 a gravidi-
tăţii, ele se numesc e m b r i o t o x i c e, iar dacă mai târziu – f e t o t o x i c e.
La prescrierea preparatelor pentru gravide trebuie de avut în vedere că în cazul trece-
rii lor prin placentă ele pot manifesta o acţiune nefavorabilă asupra fătului. De exemplu,
streptomicina, administrată gravidei, e capabilă să provoace surditatea fătului (se lezează
perechea a VIII-a de nervi cranieni), tetraciclinele afectează dezvoltarea oaselor fătului.
Nou–născutul unei morfiniste de asemenea poate manifesta dependenţă fizică de morfi-
nă. Dacă unei lăuze, înainte de naştere, i se vor indica anticoagulante, la nou-născut este
posibilă apariţia hemoragiei. Asemenea exemple sunt numeroase. Ele sunt o dovadă a
faptului că prin placentă trec diferiţi compuşi chimici (lipofili). În legătură cu aceasta
gravidele vor fi supuse farmacoterapiei numai după indicaţii stricte. În aceste cazuri se
vor selecta substanţele cele mai puţin toxice şi care s-au dovedit a fi inofensive.
Este posibilă pătrunderea remediilor medicamentoase la nou-născuţi şi cu laptele
mamei, ceea ce poate exercita asupra lor o acţiune nefavorabilă. De exemplu, penicilina
poate provoca reacţii alergice, sulfamidele - anemie hemolitică, anticoagulantele – dia-
teză hemoragică.
La crearea remediilor medicamentoase noi se va avea în vedere posibilitatea unor
efecte adverse grave ca mutagenitatea şi cancerigeneza chimică. M u t a g e n i t a t e a
este capacitatea substanţelor de a provoca lezarea stabilă a celulei embrionare şi a apa-
ratului ei genetic, care se manifestă prin schimbarea genotipului urmaşilor. C a n c e r i-
g e n i t a t e a este capacitatea substanţelor de a provoca dezvoltarea tumorilor maligne.
Efectele nefavorabile ale substanţelor pot apărea, de asemenea, la asocierea lor incorec-
tă, în cazul i n c o m p a t i b i l i t ă ţ i i m e d i c a m e n t o a s e (vezi mai sus).

10. PRINCIPIILE GENERALE DE TRATAMENT

A INTOXICAŢIILOR ACUTE CU SUBSTANŢE
MEDICAMENTOASE 

Intoxicaţiile acute cu substanţe chimice, inclusiv cu remedii medicamentoase, se

întâlnesc destul de frecvent. Intoxicaţiile pot fi întâmplătoare, premeditate (suicidale)
şi determinate de particularităţile profesiei. Mai des se întâlnesc intoxicaţiile acute cu
alcool etilic, remediile hipnotice, preparatele psihotrope, analgezicele opioide şi neopi-
oide, insecticidele organofosforice şi alţi compuşi.
Pentru tratamentul intoxicaţiilor cu substanţe chimice sunt organizate centre şi sec-
ţii speciale de toxicologie. Principalul scop al tratamentului intoxicaţiilor acute constă
în înlăturarea din organism a substanţei, care a provocat intoxicaţia. În starea gravă a
pacienţilor acest procedeu va fi anticipat de acţiuni terapeutice generale şi de reanimare,
vizând asigurarea funcţiilor de importanţă vitală – respiraţiei şi circulaţiei sanguine.


De la gec. embryon – embrion.

de la lat. faetus – făt.

De la lat. mutatio – modificarea şi grec. genos – origine, geneză.

De la lat. cancer – cancer, tumoare.

Acest compartiment se referă la toxicologia generală.

De la lat. suicidum – sinucidere (sui – pe sine, caedo –omor, ucid).
FARMACOLOGIE 77
Principiile detoxicării se reduc la următoarele procedee. Mai întâi de toate trebuie
împiedicată absorbţia substanţelor din căile de administrare. Dacă substanţa s-a absor-
bit parţial sau total, atunci trebuie accelerată eliminarea ei din organism şi administrate
antidoturi pentru inactivarea acesteia şi anihilarea efectelor nocive.

A) RETENŢIA ABSORBŢIEI SUBSTANŢELOR TOXICE ÎN SÂNGE

De cele mai multe ori intoxicaţiile acute sunt provocate de substanţele administrate
oral. De aceea, una din cele mai importante metode de detoxicare este golirea stoma-
cului. Pentru aceasta se provoacă voma sau se efectuează spălături gastrice. Voma se
provoacă în mod mecanic (iritarea faringelui posterior), prin administrarea soluţiilor
concentrate de clorură de sodiu sau sulfat de sodiu, injectarea de apomorfină (remediu
vomitiv). În intoxicaţia cu substanţe, care afectează mucoasele (acizi, baze), voma se
evită, deoarece poate cauza lezarea repetată a mucoasei esofagului. E posibilă aspiraţia
substanţelor şi combustia căilor respiratorii. Mai eficientă şi inofensivă este spălarea
stomacului prin sondă. Mai întâi se evacuează conţinutul gastric, apoi stomacul se spa-
lă cu apă caldă, soluţie de permanganat de potasiu în care se adaugă, dacă e nevoie,
cărbune activ şi alte antidoturi. Stomacul se spală de câteva ori (peste 3-4 ore) până la
eliberarea deplină de substanţă.
Pentru retenţia absorbţiei substanţelor din intestin se administrează remedii adsor-
bante (cărbune activ) şi purgative (purgative saline, ulei de vazelină). Se efectuează şi
spălătura intestinului.
Dacă substanţa, care provoacă intoxicaţia, este aplicată pe piele sau mucoase, aces-
tea trebuie spălate minuţios (cel mai bine cu apă curgătoare).
La pătrunderea substanţelor toxice prin plămâni, trebuie oprită inhalaţia lor (bolna-
vul se scoate din atmosfera intoxicată sau i se îmbracă masca antigaz).
La administrarea subcutană a substanţei toxice, absorbţia ei din locul introducerii se
poate încetini prin injectările repetate în această regiune a soluţiei de adrenalină ori prin
răcirea acesteia (pe suprafaţa pielii se aplică o pungă cu gheaţă). Dacă e posibil, se aplică
garoul care reduce circulaţia sanguină şi creează o stază venoasă în regiunea administră-
rii preparatului. Toate acestea micşorează acţiunea toxică sistemică a substanţei.

B) ELIMINAREA SUBSTANŢEI TOXICE DIN ORGANISM

Dacă substanţa s-a absorbit şi manifestă acţiune resorbtivă, eforturile trebuie să fie
îndreptate spre eliminarea ei cât mai urgentă din organism. În acest scop se folosesc
diureza forţată, dializa peritoneală, hemodializa, hemosorbţia etc.
Metoda diurezei forţate constă în administrarea asociată a unui volum mare de apă
şi a remediilor diuretice active (furosemid, manit). În unele cazuri, alcalinizarea sau
acidificarea urinei (în funcţie de proprietăţile substanţelor) contribuie la eliminarea mai
rapidă a substanţelor (pe contul micşorării reabsorbţiei în tubii renali). Prin metoda di-
urezei forţate se pot elimina numai substanţele libere, nelegate cu proteinele şi lipidele
sângelui. La folosirea acestei metode trebuie menţinut echilibrul electrolitic, care poate
fi dereglat în urma eliminării din organism a unei cantităţi considerabile de ioni. Diureza
78 D. A. HARCHEVICI
forţată e contraindicată în insuficienţa cardiovasculară acută, afecţiunile renale grave şi
iminenţa edemului cerebral sau pulmonar.
În afară de diureza forţată se folosesc hemodializa şi dializa peritoneală. În hemo-
dializă (rinichi artificiali) sângele trece prin dializator prevăzut cu o membrană semi-
permeabilă, eliberându-se într-o măsură considerabilă de substanţele toxice necuplate
cu proteinele (de exemplu, de barbiturice). Hemodializa este contraindicată în hipoten-
siune arterială marcată.
Dializa peritoneală constă în ,,spălarea” cavităţii peritoneale cu soluţie de elecro-
liţi. În funcţie de caracterul intoxicaţiei se folosesc anumite soluţii de dializă, care con-
tribuie la eliminarea mai rapidă a substanţelor în cavitatea peritoneală. Pentru profilaxia
infecţiilor, concomitent cu soluţia de dializă, se administrează antibiotice. În pofida
eficacităţii înalte a acestor metode, ele nu sunt universale, deoarece nu toţi compuşii
chimici dializează bine (adică nu trec prin membrana semipermiabilă a dializatorului în
hemodializă sau prin peritoneu în dializa peritoneală).
O metodă reuşită de detoxicare este hemosorbţia. În acest caz substanţele toxice,
care se găsesc în sânge, se adsorb pe sorbenţi speciali (de exemplu, pe cărbunele activ
granulat încorporat în proteine sanguine). Această metodă permite o detoxicare sufici-
entă a organismului în intoxicaţiile cu preparatele antipsihotice, anxiolitice, compuşii
organofosforici etc. Metoda este eficientă şi în acele cazuri, când preparatele se diali-
zează slab (inclusiv, substanţele legate cu proteinele plasmatice) şi hemodializa nu dă
rezultate pozitive.
În tratamentul intoxicaţiilor acute se foloseşte, de asemenea, operaţia de exsangu-
inotransfuzie (transfuzia sanguină de substituţie). În aceste cazuri emisia de sânge se
asociază cu transfuzia de sânge de la donator. Folosirea acestei metode este indicată mai
ales în intoxicaţia cu substanţe, care acţionează direct asupra sângelui, de exemplu, me-
themoglobinizante (nitriţi, nitrobenzeni etc.). Afară de aceasta, metoda e foarte eficienţă
în intoxicaţiile cu compuşi macromoleculari, ce formează legături trainice cu proteinele
plasmei. Operaţia de exsanguinotransfuzie e contraindicată în dereglările circulatorii
acute, tromboflebite.
Câteodată, în scopul detoxicării, din canalul limfatic toracal se îndepărtează limfa
(limforeea). Sunt posibile limfodializa, limfosorbţia. Aceste metode nu au o însemnătate
deosebită în tratamentul intoxicaţiilor acute cu substanţe medicamentoase.
Dacă intoxicaţia a avut loc cu substanţe care se elimină prin plămâni, atunci res-
piraţia forţată este unul dintre cele mai importante proceduri de tratament al acesteia
(de exemplu, cu anestezice generale inhalatorii). Hiperventilaţia se poate provoca cu
analepticul carbogen, ori prin intermediul respiraţiei asistate.
Intensificarea biotransformării substanţelor toxice în organism nu joacă vreun rol
esenţial în tratamentul intoxicaţiilor acute.


Dializa (de la grec. dialysis – eliminare) –separarea particulelor coloidale de substanţa dizol-
vată.
FARMACOLOGIE 79
C) inactivAREA ACŢIUNII SUBSTANŢEI TOXICE ABSORBITE

Dacă s-a stabilit substanţa, care a provocat intoxicaţia, se recurge la detoxicarea

organismului cu ajutorul antidoturilor.
A n t i d o t u r i se numesc substanţele folosite în tratamentul specific al into-
xicaţiilor cu substanţe chimice. Din această grupă fac parte substanţele, care inacti-
vează toxicul prin mecanisme chimice sau fizice, ori prin antagonism farmacologic
(la nivelul sistemelor fiziologice, receptorilor etc.). Astfel, în intoxicaţia cu metale
grele se folosesc compuşii, care formează cu ele complexe netoxice (de exemplu, uni-
tiolul, D-penicilamina, CaNa2 EDTA). Sunt cunoscute antidoturi, care intră în reacţie
cu substanţa şi eliberează substratul (de exemplu, oximele – reactivatorii colineste-
razei, în mod analogic acţionează antidoturile, folosite în intoxicaţiile cu substanţele,
care formează methemoglobină). În intoxicaţiile acute se folosesc pe larg antagoniştii
farmacologici (atropina – în intoxicaţiile cu remediile anticolinesterazice; naloxona
- în intoxicaţia cu morfină etc.). De obicei, antagoniştii interacţionează competitiv cu
aceeaşi receptori ca şi substanţele, care provoacă intoxicaţii. O cale de perspectivă
este elaborarea de anticorpi specifici faţă de remediile care frecvent sunt cauza into-
xicaţiilor acute.
Cu cât mai precoce e început tratamentul cu antidoturi, cu atât e mai înaltă efica-
citatea lui. Rezultatul terapiei antidotice e puţin eficient în leziunile deja iniţiate ale
ţesuturilor, organelor şi sistemelor, precum şi în stadiile terminale ale intoxicaţiei.

D) TERAPIA SIMPTOMATICĂ A INTOXICAŢIILOR ACUTE

Un rol important în tratamentul intoxicaţiilor acute îl joacă terapia simptomatică.

Ea este deosebit de importantă în intoxicaţiile cu substanţe, contra cărora nu există an-
tidoturi specifice.
Mai întâi de toate trebuie menţinute funcţiile de importanţă vitală – circulaţia san-
guină şi respiraţia. În acest scop se folosesc glicozidele tonicardiace, remediile care re-
glează presiunea arterială, ameliorează microcirculaţia în ţesuturile periferice. Frecvent
se utilizează oxigenoterapia, câteodată – analepticele respiratorii etc. Simptomele ne-
dorite, care agravează starea pacientului, se anihilează cu ajutorul preparatelor respec-
tive. Convulsiile, de exemplu, pot fi jugulate prin intermediul sibazonului (diazepam)
– tranchilizant care posedă o activitate anticonvulsivantă marcată. În edemul pulmonar
se aplică terapia deshidratantă (cu ajutorul manitului, glicerinei). Durerile se jugulează
cu analgezice (morfină etc.). O atenţie deosebită se acordă stării acido-bazice şi în caz
de dezechilibru se face corecţia necesară.


De la grec. antidoton – antidot.

Mai exact, antidoturi se numesc doar remediile care interacţionează cu toxinele după principiul
fizico-chimic (adsorbţia, formarea de precipitate sau complexe neactive). Antidoturile, acţiunea
cărora se bazează pe mecanisme fiziologice (interacţiune antagonică la nivelul substratului-ţin-
tă), după această nomenclatură se determină ca antagonişti. Însă pentru utilizarea practică toate
antidoturile, indiferent de principiul de acţiune, de regulă se definesc ca antidoturi.
80 D. A. HARCHEVICI
În tratamentul acidozei se administrează soluţii de bicarbonat de sodiu, trisamină,
iar în alcaloză – clorura de amoniu. Destul de importantă este şi menţinerea echilibrului
hidro-electrolitic.
Astfel, tratamentul intoxicaţiilor acute cu substanţe medicamentoase include un
complex de procedee de detoxicare în asociere cu terapia simptomatică, în situaţii criti-
ce - măsuri de reanimare.

E) PROFILAXIA INTOXICAŢIILOR ACUTE

Pentru a evita intoxicaţiile acute, e necesar ca substanţele medicamentoase să se

prescrie argumentat şi să se păstreze adecvat în instituţiile medicale şi în condiţii cas-
nice. Astfel, medicamentele nu trebuie ţinute în dulapuri, frigider, unde se găsesc pro-
dusele alimentare. Locurile de păstrare a substanţelor medicamentoase trebuie să fie
inaccesibile pentru copii. Preparatele, de care nu avem nevoie, nu se vor păstra acasă.
Se interzice utilizarea substanţelor medicamentoase cu termen de valabilitate expirat.
Preparatele utilizate, în mod obligatoriu, trebuie să fie etichetate. Substanţele medica-
mentoase trebuie să fie administrate numai la prescripţia medicului, respectând strict
doza, în special în cazul preparatelor toxice şi a celor cu acţiune drastică. Autotrata-
mentul este inadmisibil, deoarece deseori este cauza intoxicaţiilor acute şi a altor efecte
nefavorabile. Respectarea cerinţelor de păstrare a substanţelor chimice şi a regulilor de
lucru cu ele în întreprinderile chimico-farmaceutice şi în laboratoarele, care se ocupă cu
prepararea substanţelor medicamentoase, are o deosebită importanţă. Respectarea tutu-
ror acestor cerinţe poate micşora considerabil frecvenţa intoxicaţiilor acute cu remediile
medicamentoase.
FARMACOLOGIE 81

III. FarmacologiE specialĂ

Farmacologia specială studiază problemele de farmacodinamie şi farmacocinetică a

celor mai principale remedii terapeutice în funcţie de grupa medicamentoasă concretă.

Remediile neurotrope

Un compartiment important al farmacologiei speciale e consacrat remediilor cu

acţiune asupra reglării nervoase a funcţiilor organismului. Aceste medicamente asigură
acţiunea asupra transmisiei excitaţiei la diferite niveluri ale sistemului nervos central,
precum şi asupra căilor aferente şi eferente ale inervaţiei periferice.
Clasificarea remediilor neurotrope se bazează pe localizarea acţiunii lor. De aseme-
nea, se i-a în considerare influenţa lor asupra sistemului nervos periferic sau central.

Remediile medicamentoase ce reglează funcţiile

sistemului nervos periferic

În funcţie de particularităţile structural-funcţionale ale diferitelor segmente ale arcu-

lui reflex, deosebim substanţe care influenţează asupra inervaţiei aferente şi eferente.

A. Preparatele cu influenţă asupra inervaţiei aferente (capi-

tolele 1,2)
Această grupă întruneşte remediile de tip inhibitor şi stimulator.
Substanţele medicamentoase de tip inhibitor pot acţiona:
a) micşorând sensibilitatea terminaţiilor nervilor aferenţi;
b) protejând terminaţiile nervilor aferenţi de acţiunea agenţilor excitanţi;
c) inhibând transmisia excitaţiilor prin fibrele nervoase aferente.
Remediile cu acţiune de tip stimulant excită selectiv terminaţiile nervilor senzitivi.
82 D. A. HARCHEVICI
Capitolul 1

Preparatele medicamentoase ce micşorează

sensibilitatea terminaţiilor nervilor aferenţi
sau care împiedică excitaţia lor

Din această grupă fac parte anestezicele locale, astringentele, mucilaginoasele şi

adsorbantele.

1.1. preparatele anestezice (anestezicele locale)

Anestezicele locale provoacă pierderea locală a sensibilităţii. În primul rând ele

înlătură senzaţia de durere şi sunt folosite, în special, pentru anestezia locală. Dacă
anestezia este profundă, dispare sensibilitatea termică şi alte forme de sensibilitate, în
ultimul rând cea tactilă şi de presiune.
Anestezicele, acţionând asupra terminaţiilor senzitive şi fibrelor nervoase, previn
generarea şi transmisia excitaţiei.
Mecanismul de acţiune al anestezicelor este legat în fond de blocarea canalelor de
sodiu potenţial dependente. Astfel se previne preîntâmpină atât apariţia potenţialului de
acţiune, cât şi propagarea lui (fig.1.1).
se presupune că compuşii hidrofobi (neionizaţi) trec prin membrana axonului şi
blochează canalele de sodiu din interiorul a acestora. Compuşii hidrofili posedă un oa-
recare efect inhibitor, penetrând canalele de sodiu deschise. De aceea, activitatea anes-
tezicelor, care sunt nişte baze slabe, depinde de pH-ul mediului care determină raportul
dintre partea ionizată şi neionizată a preparatului. De exemplu, în caz de inflamaţie la un
pH scăzut (mediu acid), anestezicele sunt mai puţin eficiente, deoarece se micşorează
concentraţia compuşilor neionizaţi.
Structura majorităţii anestezicelor include 3 fragmente principale: structura aroma-
tică, catena intermediară, aminogrupa. Structura aromatică este lipofilă, iar aminogrupa
– hidrofilă. Catena intermediară a moleculei reprezintă, de obicei, o grupare alifatică
constituită din esteri sau amide compuse. Reieşind din structura anestezicelor, se poate
conchide că în interacţiunea lor cu membrana fibrelor nervoase participă atât grupările
polare (aminogrupa), cât şi cele nepolare (aromatice).
Faţă de anestezicele locale se înaintează anumite cerinţe. Mai întâi de toate, ele tre-
buie să posede o acţiune selectivă înaltă, fără să influenţeze negativ (iritant etc.) asupra
elementelor nervoase şi a ţesuturilor adiacente. Perioada de latenţă mică, eficacitatea
înaltă în diferite forme de anestezie locală, durata suficientă de acţiune (convenabilă
pentru efectuarea diferitor manipulaţii) sunt calităţi pe care trebuie să le posede reme-
diile anestezice. E de dorit ca ele să provoace constricţia vaselor sangvine (sau să nu le
dilate). Acesta e un moment important, deoarece vasoconstricţia prelungeşte anestezia,
micşorează hemoragiile tisulare şi reduce posibilitatea efectelor toxice, împiedicând ab-
sorbţia anestezicului. Un efect contrar se observă în caz de vasodilataţie. Dacă anestezi-
cul nu acţionează asupra vaselor sau le dilată, devine necesară asocierea lui cu remedii

De la grec. anaesthezia – fără simţire (an-negare, aesthesis-sensibilitate).
FARMACOLOGIE 83
vasoconstrictoare din grupul adrenomimeticelor (vezi capitolul 4; 4.1). Printre caracte-
risticele principale se consideră toxicitatea mică şi efectele nedorite minime. În acest
caz se ia în considerare acţiunea resorbtivă a anestezicelor, deoarece ele se pot absorbi
din locul aplicării. Remediile trebuie să fie hidrosolubile şi să nu-şi piardă activitatea la
păstrare şi sterilizare.
Anestezicele locale se folosesc în diferite forme de anestezie. Principalele sunt:
• anestezia de contact sau de suprafaţă – anestezicul este aplicat pe suprafaţa
mucoasei, unde blochează terminaţiile nervilor senzitivi. Anestezicul poate fi
aplicat pe suprafaţa plăgii şi ulceraţiei;

membrana axonului
molecula anestezicului

Fig. 1.1. Acţiunea anestezicelor locale asupra transmisiei excitaţiei în formaţiunile nervoase.
A – până la aplicarea anestezicului. Excitaţia se transmite prin nerv. Impulsul local dintre punc-
tele a şi b provoacă o depolarizare slabă în punctul b, ceea ce conduce la creşterea permeabili-
tăţii membranei pentru ionii de sodiu. Pătrunderea lor în axon conduce la creşterea gradului de
depolarizare. La un anumit nivel al depolarizării apare potenţialul de acţiune (în cerc e ilustrat
schematic ecranul osciloscopului cu potenţialul de acţiune) şi mai departe are loc propagarea
undei de excitaţie.
B – după aplicarea anestezicului. Interacţionând cu membrana, anestezicul împiedică penetrarea
ionilor de sodiu şi depolarizarea ei. Potenţialul de acţiune nu apare. Propagarea excitaţiei este
blocată.


Mai detaliat vezi în manualele de chirurgie şi anesteziologie.
84 D. A. HARCHEVICI
• anestezia prin infiltraţie –soluţia de anestezic este injectată în ţesuturile, prin
care va trece incizia operaţiei strat cu strat. În acest caz anestezicul blochează
fibrele nervoase, precum şi terminaţiile nervilor senzitivi;
• anestezia de conducere sau regională – anestezicul este injectat în preajma unei
formaţiuni nervoase mari. Apare blocul transmisiei excitaţiei prin fibrele ner-
voase, manifestat prin pierderea sensibilităţii în regiunea inervată de ele.
Variante ale anesteziei de conducere sunt – anestezia rahidiană (rahianestezia), în
care anestezicul este introdus în spaţiul subarahnoidian, şi anestezia epidurală (peri-
durală), când anestezicul se introduce în spaţiul epidural. În aceste cazuri, anestezicul
acţionează asupra rădăcinilor spinale anterioare şi posterioare.
Din punct de vedere al utilizării practice, anestezicele se subdivizează în următoa-
rele grupe:
1. Preparatele utilizate pentru anestezia de suprafaţă:
Cocaina Dicaina Anestezina Piromecaina
2. Preparatele folosite preponderent pentru anestezia prin infiltraţie şi de conducere:
Novocaina Trimecaina
3. Preparatele efective în toate tipurile de anestezie:
Lidocaina

Structura chimică a unor anestezice

Remediu de origine vegetală
Eter de benzilecgonină

Hidroclorură de cocaină
remedii sintetice
Eteri de acid paraaminobenzoic

Novocaină Dicaină
FARMACOLOGIE 85
anilide substituite

Lidocaină Trimecaină

Primul anestezic folosit în terapeutică a fost cocaina – alcaloid al plantei sudamericane

Erythroxylon coca (creşte în America de Sud). Este un clorhidrat al esterului benzoic al me-
tilecgoninei. Posedă activitate anestezică marcată, depăşind în această privinţă novocaina
(vezi tab. 1.1). Utilizarea cocainei este limitată de toxicitatea ei înaltă. Chiar şi anestezia de
suprafaţă trebuie administrată cu precauţie, deoarece se absoarbe prin mucoase şi poate cauza
reacţii adverse şi toxice. Cocaina este utilizată mai des
în oftalmologie sub formă de colir, fiind administrată în
sacul conjunctival. Pe lângă anestezia de contact prelun-
gită, ce durează aproximativ o oră, cocaina, constrictă
vasele sclerei, dilată pupila. Presiunea intraoculară, de
obicei, scade. Însă la unele persoane are loc o creştere
acută a acesteia (probabil, se dereglează afluxul umorii
apoase). Cocaina, fiind utilizată timp îndelungat, exerci-
tă acţiune negativă asupra epiteliului corneei, provocând
descuamarea şi ulcerarea lui.
Folosirea unui şir de preparate numai pentru anes-
tezia de suprafaţă se explică prin faptul că ele sunt sau
destul de toxice (cocaina, dicaina), sau sunt rău solubile
în apă (anestezina).
cocaina, la acţiune resorbtive, exercită prepon-
derent o influenţă stimulantă asupra sistemului nervos
VASILE C. ANREP
central. Efectele se dezvoltă în ordine descendentă. Mai
(1852-1918)
întâi de toate se modifică starea funcţională a scoarţei ce-
Primul a depistat proprietăţile
rebrale. Apare euforie, agitaţie, excitaţie psihomotorie,
anestezice ale cocainei şi a propus-
diminuarea senzaţiei de oboseală, foame, sunt posibile
o în terapeutică pentru anestezia
halucinaţii. Cocaina stimulează şi centrii bulbului rahi-
locală (1879).
dian (respirator, vasomotor, centrul vomei), sunt posibile
convulsii. Dacă doza de cocaină este destul de mare, atunci excitaţia SNC este urmată de in-
hibiţia lui. Moartea survine în urma deprimării centrilor vitali din bulbul rahidian (îndeosebi
a celui respirator).


Se obţine din materia primă vegetală sau prin semisinteză din ecgonină.
86 D. A. HARCHEVICI
Cocaina exercită o influenţă specifică asupra inervaţiei adrenergice. Ea intensifică efectele
excitante, precum şi potenţează acţiunea unor remedii adrenomimetice.
Tabelul 1.1.
Activitatea anestezică comparativă şi toxicitatea unor anestezice
(în unităţi condiţionate).
Activitatea în anestezie
Preparatul Toxicitatea
de suprafaţă prin infiltraţie de conducere
Cocaină 1 3,5 1,9 3,5
Dicaină 10 – 20 10 – 20 10 – 20 10 – 15
Novocaină 0,1 1 1 1
Trimecaină 0,4 3 – 3,5 2,5 – 3,5 1,2 – 1,4
lidocaină 0,5 2–4 2–3 1,5 – 2

Această acţiune se datoreşte faptului că cocaina inhibă recaptarea neuronală a catecola-

minelor de către varicozităţile fibrelor adrenergice (vezi capitolul 4). Prin aceasta se explică
capacitatea cocainei de a provoca vasoconstricţie şi de a mări tensiunea arterială (de rând cu
influenţa stimulantă asupra centrului vasomotor), de a induce tahicardie şi midriază (dilatarea
pupilei).
În intoxicaţia acută cu cocaină trebuie mai întâi micşorată absorbţia ei din locul adminis-
trării. Dacă absorbţia are loc la nivelul tubului digestiv, atunci se efectuează spălături gastrice
(soluţie de permanganat de potasiu de 0,05-0,1%), se prescriu remedii adsorbante şi purgative
saline.
La aplicarea cocainei pe mucoase, acestea se spală cu soluţie izotonică de clorură de sodiu.
Dacă preparatul a fost introdus în ţesuturi, diminuarea absorbţiei lui se atinge prin aplicarea garo-
ului proximal pe locul injectării. concomitent, pe locul administrării cocainei se aplică o punga
cu gheaţă. În intoxicaţii grave trebuie asigurată efectuarea respiraţiei asistate şi a traheostomiei.
Excitaţia se va jugula prin administrarea intravenoasă a diazepamului. În utilizarea cronică a
cocainei (inspiraţie prin nas, mestecarea frunzelor de cocă, uneori introducerea intravenoasă) se
dezvoltă dependenţa medicamentoasă (cocainism). Cauza dezvoltării acestei dependenţe este,
probabil, euforia cocainică: creşterea dispoziţiei, înlăturarea emoţiilor şi senzaţiilor neplăcute.
Întreruperea bruscă a utilizării cocainei provoacă o stare psihică neplăcută, însă abstinenţa gra-
vă, observătă în cazul dependenţei de analgezicele opioide, în cocainism nu apare. Aceasta se
explică prin faptul că faţă de cocaină se dezvoltă dependenţă psihică, şi nu fizică. Toleranţa faţă
de cocaină nu apare sau e slab pronunţată.
d i c a i n a (tetracaină clorhidrat) este un preparat folosit preponderent pentru
anestezia de contact, derivat al acidului paraaminobenzoic. După activitate depăşeşte
cocaina de aproximativ 10 ori, fiind în acelaşi timp de 2-5 ori mai toxică decât ea (vezi
tabelul 1.1). La utilizarea dicainei pentru anestezia conjunctivei, ea nu influenţează
asupra presiunii intraoculare şi acomodaţiei, nu dilată pupilele, dar e posibilă iritarea
corneei. Dicaina dilată vasele, de aceea la anestezia mucoaselor trebuie asociată cu
adrenalină sau alte adrenomimetice. La utilizarea dicainei trebuie respectivă concen-


Denumirile principale ale preparatelor, adoptate în Federaţia Rusă, sunt date prin spaţiere; sino-
nimele mai frecvent utilizate sunt date în paranteze după denumirea principală.
FARMACOLOGIE 87
traţia ei. Dicaina uşor se absoarbe prin mucoase şi depăşirea neînsemnată a dozelor
terapeutice maxime poate fi cauza efectelor toxice grave, iar în unele cazuri şi a de-
cesului.
Pentru anestezia de suprafaţă se mai foloseşte şi piromecaina, înrudită după struc-
tură cu trimecaina.
a n e s t e z i n a, derivat al acidului paraaminobenzoic, spre deosebire de remediile
menţionate mai sus, se dizolvă rău în apă (e uşor solubilă în alcool, uleiuri grase). Da-
torită acestui fapt, se foloseşte extern sub formă de pudre, paste, unguente (pe suprafaţa
lezată a pielii), precum şi enteral - în pulbere, comprimate, suspensii pentru acţiunea
asupra mucoasei tubului digestiv (de exemplu, în dureri în epigastru). Anestezina se
indică şi sub formă de supozitoare în fisuri anale, hemoroizi. În toate cazurile anestezina
provoacă anestezie de suprafaţă.
Pentru anestezia prin infiltraţie şi de conducere se folosesc, preponderent, novoca-
ina şi trimecaina.
N o v o c a i n a (procaină clorhidrat) este esterul acidului paraaminobenzoic cu
dietilaminoetanol. În practica medicală se utilizează sub formă de clorhidrat. Posedă
activitate anestezică pronunţată, însă cedează altor preparate. Durata anesteziei prin in-
filtraţie constituie 30 min–1 oră. Un avantaj al novocainei este toxicitatea mică (vezi
tabelul 1.1). La fel se comportă şi metaboliţii ei. Prin mucoase novocaina penetrează
rău, de aceea pentru anestezia de contact se foloseşte rar (câteodată se întrebuinţează în
otorinolaringologie în concentraţii mari – soluţie de 10%). Novocaina, spre deosebire
de cocaină, nu constrictă vasele. Tonusul vaselor nu se schimbă sau scade neînsemnat,
de aceea deseori în soluţiile ei se adaugă adrenomimetice (de exemplu, adrenalină).
adrenomimeticele, provocând vasoconstricţie şi micşorând absorbţia novocainei, inten-
sifică şi prelungesc acţiunea anestezică şi reduc toxicitatea ei.
novocaina, în caz de adsorbţie, exercită în special influenţă inhibitoare asupra sis-
temului nervos. Posedă activitate analgezică moderată. Înlătură acţiunile descendente
inhibitorii ale formaţiunii reticulare tronculare. Inhibă reflexele viscerale şi spinale so-
matice polisinaptice. În doze mari poate provoca convulsii. Exercită acţiune gangli-
oplegică, micşorând eliminarea acetilcolinei din fibrele preganglionare. În doze mari
dereglează transmisiunea neuro-musculară, micşorând eliberarea acetilcolinei din ter-
minaţiile fibrelor motorii.
Influenţa novocainei asupra sistemului cardiovascular se manifestă prin efect hi-
potensiv (rezultat al influenţei ei inhibitorii asupra sistemului nervos central şi gan-
glionilor simpatici) şi acţiune antiaritmică de scurtă durată (creşte perioada refractară
efectivă şi timpul de conducere prin sistemul conductor al inimii, scade excitabilitatea
şi automatismul).
În organism, novocaina este hidrolizată destul de repede de esterazele plasmatice şi
tisulare. Metaboliţii ei principali sunt dietilaminoetanolul şi acidul paraaminobenzoic.
Ultimul este antagonistul competitiv al sulfamidelor (vezi capitolul 27.2). Metaboliţii
novocainei se elimină prin rinichi.
Pentru anestezia prin infiltraţie şi de contact se mai foloseşte şi t r i m e c a i n a
– compus, asemănător după structură cu lidocaina. Preparatul este de 2-3 ori mai activ
decât novocaina, dar şi mai toxic. Acţiunea este mai prolongată decât a novocainei (2-4
88 D. A. HARCHEVICI
ore). Nu excită ţesuturile. Deseori se asociază cu adrenalina. Pentru anestezia de supra-
faţă este mai puţin eficientă (sunt necesare concentraţii mai mari – soluţii de 2-5%).
Trimecaina exercită influenţă inhibitoare asupra scoarţei cerebrale şi formaţiunii
reticulare ascendente tronculare. Posedă proprietăţi sedative, hipnotice şi anticonvulsi-
vante. La folosirea pentru anestezia prin infiltraţie şi de conducere, nu se înregistrează
schimbări esenţiale din partea sistemului cardiovascular şi respirator. Din reacţii adver-
se uneori se constată senzaţii de usturime în regiunea administrării preparatului, greaţă,
vomă, în intoxicaţie – convulsii clonice. La acţiunea sistemică posedă activitate antia-
ritmică. În acest caz se administrează intravenos.
În toate tipurile de anestezie este eficientă l i d o c a i n a c l o r h i d r a t (xicai-
nă, xilocaină). Ea este indicată în anestezia de contact, prin infiltraţie, de conducere,
peridurală, subarahnoidală şi alte varietăţi de anestezie. După activitatea anestezică de-
păşeşte novocaina de 2,5 ori şi acţionează de 2 ori mai îndelungat. Astfel, în asociere
cu adrenomimeticele, novocaina provoacă o anestezie cu durata de circa 1,5-2 ore, iar
lidocaina de 2-4 ore (soluţia de 0,5%). Toxicitatea lidocainei în funcţie de concentraţie
corespunde toxicităţii novocainei sau o depăşeşte puţin.
Lidocaina nu exercită acţiune iritantă asupra ţesuturilor. Folosită sub formă de
colir, ea nu modifică mărimea pupilei, nici tonusul vaselor. Este raţională adminis-
trarea lidocainei în asociere cu adrenalina (se micşorează toxicitatea şi creşte durata
anesteziei).
În intoxicaţii cu lidocaină se observă somnolenţă, dereglări vizuale, greţuri, tremor,
convulsii. În cazuri grave se afectează sistemul cardiovascular, are loc inhibiţia respiraţiei.
Lidocaina s-a dovedit a fi un anestezic preţios cu aplicare universală. Preparatul şi
metaboliţii săi nu intră în relaţii competitive cu sulfamidele. Lidocaina (sau trimecaina)
este indicată îndeosebi în intoleranţa novocainei şi altor derivaţi ai acidului paraami-
nobenzoic. Lidocaina prezintă un interes deosebit în calitate de remediu antiaritmic
eficient (vezi capitolul 14.2).
b u p i v a c a i n a c l o r h i d r a t, după structura chimică şi efectele farmacolo-
gice, este asemănătoare cu lidocaina. Este un anestezic local cu potenţă mare şi durată
lungă de acţiune. Se utilizează în anestezia prin infiltraţie şi de conducere. Efectul se
instalează timp de 5-10 min. La administrarea epidurală anestezia se menţine 3-4 ore,
în blocadele nervilor intercostali – 7-14 ore. În unele cazuri anestezia se menţine până
la 24 ore şi mai mult.
Pe fundalul acţiunii anestezicelor generale, hipnoticelor narcotice, remediilor an-
tipsihotice şi analgezicelor opioide, acţiunea anestezicelor locale se potenţează, iar la
asocierea cu stimulantele SNC (analepticele) diminuează.

1.2. Preparatele astringente

Preparatele astringente fac parte din grupa remediilor antiinflamatorii (antiflogis-

tice ) cu acţiune locală (despre remediile antiinflamatorii vezi de asemenea capitolul


24). Sunt indicate în tratamentul proceselor inflamatorii ale mucoaselor şi pielii. Pe


De la grec. phlogizo-aprind.
FARMACOLOGIE 89
locul aplicării acestor remedii survine condensarea coloizilor (“coagularea parţială”
a proteinelor) lichidului extracelular, mucozităţii, exsudatului, suprafeţei celulelor
(membranelor celulare). Pelicula, ce se formează (fig. 1.2), protejează terminaţiile
nervilor senzitivi de iritare şi senzaţia de durere se atenuiază. Are loc, de asemenea,
şi constricţia locală a vaselor, micşorarea permeabilităţii lor, diminuarea exsudaţiei,
precum şi inhibarea enzimelor. Toate acestea preîntâmpină dezvoltarea procesului in-
flamator.
Substanţele astringente se clasifică în următoarele grupe:
a) Organice
Tanină Decoct din coajă de stejar
b) Neorganice
Acetat de plumb Oxid de zinc
Nitrat bazic de bismut Sulfat de zinc
Alauni Sulfat de cupru
Nitrat de argint
Tanina este acidul tanic. Se obţine din gogoaşele de ristic (Gallae turcicae), care
sunt excrescenţe ale stejarului mic din Asia şi a unor plante din familia anacardiaceelor.
Se utilizează sub formă de soluţii şi unguente.
Coaja de stejar conţine cantităţi considerabile de substanţe tanante, care asigură
acţiunea astringentă a decoctului respectiv.
Dintre compuşii neorganici un interes deosebit prezintă preparatele plumbului
– acetatul de plumb [Pb (CH3COO)2 • 3H2O]; bismutului – nitratul bazic de bismut
[Bi NO3(OH)2 • Bi ONO3 şi Bi OOH]; aluminiului – alaunii KAl (SO4)2 • 12H2O,
zincului – oxidul de zinc (ZnO) şi sulfatul de zinc (ZnSO4 • 7H2O); cuprului – sul-
fatul de cupru (CuSO4 • 5H2O), argintului – nitratul de argint (Ag NO3). În concen-
traţii mici ele exercită acţiune astringentă, iar în concentraţii mari – cauterizantă (se

Anestetic Remediu astringent Remediu mucilaginos Remediu absorbant

Fibrele aferente
cu terminaţii
senzitive Substanţa iritantă

Fig. 1.2. Direcţia principală de acţiune a substanţelor ce împiedică

excitaţia terminaţiilor nervilor senzitivi.
90 D. A. HARCHEVICI
formează albuminaţi, proteinele se precipită). Acţiunea locală a sărurilor metalelor
grele depinde, de asemenea, de anionul (acidul) ce se eliberează. Pentru obţinerea
efectului astringent sunt mai binevenite sărurile metalelor, care formează albuminaţi
denşi (plumbul, aluminiul), şi acizi slabi, care eliberându-se nu lezează ţesuturile
adiacente.
Remediile astringente sunt indicate pentru uz extern în procesele inflamatorii ale
pielii şi mucoaselor sub formă de comprese, badijonări, gargarism, spălături, pudre. În
afară de aceasta, ele se administrează intern (preparatele bismutului, preparatul proteic al
taninei–tanalbina) în procesele inflamatorii ale tubului digestiv (enterite, colite). Soluţia
de tanină se foloseşte topic în combustii şi intern în intoxicaţii cu sărurile metalelor grele
şi alcaloizi (dacă ele se află în stomac). Cu ultimele tanina formează compuşi insolubili,
împiedicând astfel absorbţia lor. Însă cu unii alcaloizi (morfină, atropină ş.a.) tanina for-
mează complexe instabile, de aceea sunt necesare spălături gastrice cât mai precoce.

1.3. Preparatele mucilaginoase

Remediile mucilaginoase, acoperind mucoasele, preîntâmpină iritarea terminaţiilor

nervilor senzitivi (vezi fig. 1.2). La substanţele mucilaginoase se referă mucilagiul de
amidon, mucilagiul din seminţe de in etc. Ele sunt utilizate, de regulă, în procesele infla-
matorii ale tractului gastrointestinal, precum şi în asociere cu substanţele iritante.
remediile mucilaginoase nu exercită acţiune resorbtivă.

1.4. Preparatele adsorbante

Preparatele adsorbante sunt nişte substanţe inerte, sub formă de pulbere fină cu su-
prafaţă mare de adsorbţie, insolubile în apă şi care nu irită ţesuturile. La aplicarea pe piele
sau mucoase ele adsorb pe suprafaţa lor compuşi chimici, protejând astfel terminaţiile
nervilor senzitivi de acţiunea lor iritantă. adsorbantele, acoperind tegumentele şi mu-
coasele cu un strat fin, protejează mecanic terminaţiile nervilor senzitivi (vezi fig. 1.2).
talcul (4SiO2 • 3MgO • H2O), de exemplu, la aplicarea pe piele adsoarbe secreţiile glan-
delor, usucă şi apără pielea de iritare mecanică. E foarte importantă utilizarea remediilor
adsorbante (de exemplu, cărbunele activat) în intoxicaţii cu compuşi chimici. La admi-
nistrarea internă cărbunele activat adsoarbe substanţele toxice, diminuează sau preîntâm-
pină absorbţia lor, reducând posibilitatea intoxicaţiilor acute. Adsorbantele sunt indicate
în diaree (adsorb substanţele toxice), meteorism (asimilează hidrogenul sulfurat).
preparatele anestezice
Denumirea Dozele terapeutice medii pentru
Formele de livrare
preparatului adulţi; căile de administrare
1 2 3
Remediile anestezice locale
Dicaină - Dicainum În sacul conjunctival 2-3 picături Pulbere, pelicule oftalmice
soluţie 0,25-2%; în otorinolaringologie cu dicaină
2-3 ml soluţie 0,5-1%.
FARMACOLOGIE 91
Anestezină- Intern 0,3g; rectal 0,05-0,1g; pe piele
Anaesthesinum 5-10% unguent şi pudră; pe mucoase
soluţie uleioasă 5-20%.
Novocaină Pentru anestezia prin infiltraţie
– Novocainum soluţie 0,25-0,5%; pentru anestezia
de conducere soluţie 1-2%; pentru
anestezia peridurală soluţie 2%; pentru
anestezia terminală soluţie 10-20%;
intern 30-40 ml soluţie 0,25-0,5%;
intravenos 5-15 ml soluţie 0,25-0,5%
(lent!), pentru anestezia rahidiană
– soluţie 5%
Trimecaină Pentru anestezia prin infiltraţie soluţie
– Trimecainum 0,125-0,25-0,5%; pentru anestezia de
conducere soluţie 1-2%; pentru aneste-
zia peridurală soluţie 1-1,5-2%; pentru
anestezia rahidiană soluţie 5%; pentru
anestezia de suprafaţă soluţie 2-5%.
Lidocaină clorhidrat Pentru anestezia prin infiltraţie
–Lidocaini soluţie 0,25-0,5%; pentru anestezia
hydrochloridum de conducere soluţie 0,5-2%; pentru
anestezia terminală soluţie 1-5%.
Remedii astringente
Tanină - Tanninum Pentru gargarism, irigaţii nazale,
faringiene, laringiene – soluţie 1-
2% (în apă, în glicerină); pentru
badijonarea suprafeţelor lezate
– soluţie 3-10% şi unguent.
Decoct din coajă de Gargarism – decoct 1:10, extern
stejar – Decoctum (tratamentul combustiilor) decoct 1:5
corticis Quercus
acetat de plumb – Extern soluţie 0,25 – 0,5%
Plumbi acetas
Nitrat bazic de Intern 0,25-0,5g; extern unguent şi
bismut – Bismuthi pudră 5-10%.
subnitras
Alaun - Alumen Extern – soluţie 0,5-1%
Remedii mucilaginoase
Mucilagiu de Intern şi rectal (15-30 ml)
amidon – Mucilago
Amyli
Remedii adsorbante
Cărbune activat – Intern 1-2g în meteorism; 20-30g
Carbo activatus în intoxicaţii
Continuare
Pulbere, comprimate a
0,3g, unguent 5%
Pulbere; fiole a câte 1;
2; 5; 10 şi 20 ml soluţie
0,25% şi 0,5%, şi a 1; 2; 5
şi 10 ml soluţie 1% şi 2%;
flacoane a câte 200 şi 400
ml soluţie sterilă 0,25% şi
0,5%; unguent 5% şi 10%;
supozitoare rectale a 0,1g.
Pulbere; fiole a câte 10ml
soluţie 0,25%; a 2,5 şi 10
ml soluţie 0,5% şi 1%; a
câte 1; 2; 5; şi 10 ml soluţie
2%; a 1 şi 2 ml soluţie de
5%.
Fiole a câte 10 şi 20 ml
soluţie 1%; a câte 2 şi 10
ml soluţie 2%; a câte 2 ml
soluţie 10%
Pulbere; flacoane a 20 ml
soluţie alcoolică 4%
Decocturi 1:10 şi 1:5
Pulbere
Pulbere; comprimate a 0,25
şi 0,5g; unguent 10%
Pulbere
Pulbere
Pulbere, comprimate a 0,25
şi 0,5g.
92 D. A. HARCHEVICI
Capitolul 2

a. Remediile medicamentoase ce excită terminaţiile

nervilor aferenţi

În acest capitol se studiază substanţele, care exercită influenţă excitantă selectivă

asupra terminaţiilor nervilor senzitivi ai pielii sau mucoaselor şi nu lezează ţesuturile
adiacente. Reflexele ce apar pot fi utile în tratamentul unor stări patologice. Principalele
remedii de acest tip se referă la următoarele grupe:
Preparate iritante:
Sinapism (hârtie de muştar) Mentol
Ulei de terebentină purificat Soluţie de amoniac
expectorantele cu acţiune reflectoare:
(vezi capitolul 15 “Medicaţia organelor respiratorii)
Amarele, purgativele şi colereticele cu acţiune reflectoare
(vezi capitolul 15 “Medicaţia tubului digestiv”).

2.1. Preparatele iritante

Preparatele acestei grupe stimulează terminaţiile nervilor senzitivi ai pielii şi mu-

coaselor.
Hârtia de muştar (sinapismul) este acoperită cu un strat subţire de muştar degresat.
Acţiunea ei iritantă este cauzată de uleiul eteric de muştar (alilizotiocianat; vezi struc-
tura). Muştarul conţine glicozidul sinigrina şi enzima mirozina. La umectarea sinapis-
mului în apă caldă (sub 40°C), sub influenţa mirozinei, are loc scindarea enzimatică a
sinigrinei cu formarea uleiului eteric de muştar, care posedă acţiune iritantă marcată.
Sinapismele se folosesc mai frecvent în maladiile sistemului respirator, angină pectora-
lă, precum şi în nevralgii, mialgii.
Uleiul de terebentină purificat face parte din uleiurile eterice. Se capătă prin disti-
larea terebentinei brute, extrasă din conifere. Substanţa activă de bază este α - pinenul
(din grupa terpenelor – derivaţilor hidrocarburilor aromatice parţial sau total hidroge-
nate, din care constau multe uleiuri eterice). Datorită lipofilităţii înalte, penetrează prin
epidermă, exercitând acţiune iritantă asupra terminaţiilor nervilor senzitivi. Preparatele,
care conţin ulei de terebentină purificat, se aplică îndeosebi local pentru fricţiuni în
nevralgii, mialgii, artralgii.
Substanţele iritante se administrează în două scopuri. În primul rând, pentru abo-
lirea senzaţiilor dureroase din regiunea organelor sau ţesuturilor lezate. În acest caz se
contează pe aşa-zisa acţiune “revulsivă”. În al doilea rând, pentru ameliorarea troficii
organelor interne (ţesuturilor), antrenate în procesul patologic.
Acţiunea “revulsivă” se explică, probabil, prin interferenţa în SNC a două flu-
xuri de excitaţie – de la organele interne afectate şi de pe suprafaţa pielii (locul
FARMACOLOGIE 93
Structura chimică a unor remedii iritante
H2C = CH – CH2 – N = C = S
Alilizotiocianat

acţiunii substanţelor iritante). În acest caz, recepţia impulsaţiei aferente de la organele

viscerale diminuiază. deşi această concepţie e destul de ipotetică, posibilitatea interacţi-
unii impulsurilor viscerale şi somatice e confirmată fiziologic, inclusiv de datele clinice.
Astfel, în bolile organelor interne deseori se observă o sensibilitate sporită în anumite
regiuni ale pielii (zonele Zaharin-Hed). De exemplu, în angina pectorală bolnavii adesea
simt senzaţii dureroase în regiunea omoplatului sau mâinii stângi. Nu este exclus faptul
că la acţiunea remediilor iritante în SNC se secretă substanţe de tipul enkefalinelor şi
endorfinelor, ce posedă acţiune analgezică (vezi capitolul 8).
În afară de aceasta, preparatele iritante exercită o influenţă trofică benefică asupra
organelor interne, care poate fi explicată printr-un şir de mecanisme. de exemplu, se
presupune că acţiunea trofică se poate realiza prin reflexe cutano-viscerale, precum şi an-
tidromic prin fibrele simpatice postganglionare (după tipul axon-reflexului). Excitaţia în
varianta a doua se transmite de la receptorii pielii către organele interne, evitând SNC. O
influenţă favorabilă asupra troficii trebuie de asemenea să exercite acţiunea “revulsivă”
a substanţelor iritante, care atenuiază senzaţiile de durere. Nu este exclus, că o anumită
importanţă are eliberarea substanţelor biologic active (histaminei etc) la iritarea pielii.
La locul aplicării remediilor iritante menţionate apare hiperemia pielii şi o oarecare
edemaţiere. Însă aceste efecte locale nu au nici o importanţă terapeutică. Hiperemia
e cauzată de dilatarea reflectorie a arteriolelor şi capilarelor datorită axon-reflexului.
Excitaţia de la receptorii cutanaţi se răspândeşte prin fibrele senzitive şi apoi prin co-
laterale (evitând sistemul nervos central) spre vasele pielii. În afară de aceasta, la locul
acţiunii remediilor iritante se eliberează substanţe biologic active, de exemplu histami-
na. Ea de asemenea provoacă vasodilatare şi măreşte permiabilitatea capilarelor (ultima
se manifestă prin creşterea exsudaţiei şi apariţia unui edem tisular minor).
Unele remedii iritante, la acţiunea asupra terminaţiilor nervoase senzitive ale pielii
şi mucoaselor, în afară de efectele enumerate, modifică reflector funcţia cordului, tonusul
vascular şi respiraţia. La astfel de preparate se referă mentolul şi compuşii amoniacului.
Mentolul este componentul principal al uleiului eteric din mentă. Este un alcool din
şirul terpenelor (vezi structura). Exercită influenţă excitantă selectivă asupra termina-
ţiilor nervoase receptive, ceea ce produce o senzaţie de frig. Acţiunea iritantă poate fi
urmată de o anestezie slabă. Mentolul reflector modifică tonusul vaselor, atât al vaselor
superficiale, cât şi a celor profunde, localizate în ţesuturi şi organele interne.
Mentolul se indică în maladiile căilor respiratorii superioare (sub formă de picături,
badijonări, administrări intratraheale, inhalaţii). Este ingredientul principal al valido-
94 D. A. HARCHEVICI
lului (vezi structurile în capitolul 14; 14.3), administrat sublingual în angina pectorală.
Preparatul influenţează asupra mucoasei cavităţii bucale, reflector dilată vasele corona-
riene. Mentolul se foloseşte percutan pentru fricţiune în neuralgii, mialgii, artralgii. În
migrenă se administrează prin fricţiune în regiunea temporală (se foloseşte creionul cu
mentol, ce conţine 20 părţi mentol şi 80 părţi parafină).
Acţiune iritantă marcată posedă amoniacul. Inspiraţia vaporilor soluţiei de amoniac
(hidroxid de amoniu – NH4OH) conduce la excitaţia terminaţiilor nervoase senzitive ale
căilor respiratorii superioare şi la stimularea reflexă a centrului respirator. Soluţiile de
amoniac se utilizează pentru inhalaţii în stări de leşin şi ebrietate. În cazul de la urmă se
pot administra intern 5-10 picături soluţie de amoniac (la jumătate pahar cu apă). solu-
ţia de amoniac se foloseşte şi pentru prelucrarea mâinilor chirurgului, deoarece posedă
proprietăţi antiseptice.
Preparatele iritante
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi; căile de Formele de livrare
administrare
Ulei de terebentină Topic – unguent 20%, Flacoane a 50g
purificat – Oleum liniment 40%
Terebenthinae rectificatum
Mentol - Mentholum Topic – soluţie alcoolică Pulbere; ulei de mentă 1%
0,5%-2%, unguent 1%, sus- şi 2%; creion cu mentol şi
pensie uleioasă 10%; sub- soluţie alcoolică 1% şi 2%
lingval 2-3 picături soluţie
alcoolică 5% (pe o bucăţică
de zahăr)
Soluţie de amoniac Intern 5-10 picături în –100 Flacoane 10, 40 şi 100 ml;
– Solutio Ammonii caustici ml apă; topic (pentru spălarea fiole a 1 ml
mîinilor) 25 ml la 5 l de apă

B. Remediile medicamentoase cu influenţă asupra

inervaţiei eferente

Inervaţia eferentă include nervii vegetativi (inervează organele interne, vasele

sangvine, glandele) şi motorii ai muşchilor scheletici.
Inervaţia vegetativă, în funcţie de mediatorul eliberat în sinapsele neuroefectorii, se
subdivizează în colinergică sau parasimpatică (mediator – acetilcolina) şi adrenergică
sau simpatică (mediator-noradrenalina).
Calea eferentă a nervilor vegetativi constă din doi neuroni: preganglionar şi
ganglionar. Corpii neuronilor preganglionari ai inervaţiei colinergice au localizarea
craniosacrală (fig. 3.1). Nucleii cranieni se află în mezencefal şi bulbul rahidian. În
acest caz fibrele colinergice intră în componenţa nervilor cranieni: III (n. oculomo-
torius), VII (n. facialis), IX (n. glossopharygeus) şi X (n. vagus). În regiunea sacrală
neuronii preganglionari descind din substanţa cenuşie din coarnele laterale ale mă-
duvei spinării.
FARMACOLOGIE 95
III
Mezencefal Ochi

Puntea lui
Varoli VII Glande salivare
IX şi lacrimale
Bulbul
rahidian X
Trahee şi
bronhii
carotidian
Sinus

Inimă

Arteriolă
Ficatul cu ca-
nalele bilifere şi
C6–Th1-12 vezicula biliară
Muşchi scheletici

Stomac

Intestin subţire
Medulo-
suprarenală
L1-3 Rinichiul
cu ureterele
Partea distală
a intestinului
gros
Rect
S2-4 Vezică urinară

neuroni colinergici
neuroni adrenergici
neuroni senzitivi (aferenţi)
Fig. 3.1. Schema generală a inervaţiei colinergice şi adrenergice.
C, Th, L, S – segmentele măduvei spinării.

În inervaţia adrenergică corpii neuronilor preganglionari sunt localizaţi în principal

în coarnele laterale ale regiunii toraco-lombare (C8, Th1-L3) ale măduvei spinării.
Axonii neuronilor preganglionali ai inervaţiei colinergice şi adrenergice se termi-
nă în ganglionii vegetativi, unde formează contacte sinaptice cu neuronii ganglionari.
Ganglionii simpatici sunt situaţi extraorganic, iar cei parasimpatici – mai des în organe
sau intramural. În ganglionii simpatici şi parasimpatici mediatorul principal este acetil-
colina.


În afară de aceasta, în ganglionii vegetativi funcţia de mediator sau neuromodulator o îndepli-
nesc un şir de substanţe biologic active (hormonul, ce eliberează hormonii gonadotropi; substan-
ţa P, dopamina etc).
96 D. A. HARCHEVICI
După cum s-a menţionat, inervaţia vegetativă colinergică şi adrenergică constă din doi
neuroni. Excepţie fac nervii eferenţi ai medulosuprarenalelor, constituiţi din celule croma-
fine. Ultimele sunt înrudite după geneză cu neuronii ganglionilor simpatici. De aceea, în
inervaţia medulo-suprarenalelor participă numai neuronii „preganglionari” (colinergici),
mediatorul cărora este acetilcolina. Deci, în acest caz avem o cale unineuronală. La exci-
tarea acestor neuroni din celulele cromafine ale suprarenalelor se eliberează adrenalina.
S-a constatat că la inervaţia organelor interne participă sistemul purinergic. În termi-
naţiile fibrelor colinergice şi adrenergice, în vezicule, se conţine adenozintrifosfat (ATP),
care joacă, posibil, rolul de mediator (sau co-mediator). Terminaţiile nervoase periferice
(varicozităţile) elimină ATP şi produsele scindării lui (inclusiv adenozină), ce exercită o acţi-
une inhibitorie asupra muşchilor netezi intestinali şi, probabil, provoacă relaxarea muşchilor
bronşici, contribuie la contractarea vezicii urinare şi vasodilataţie. Nu este exclusă existenţa
fibrelor purinergice speciale (postganglionare). Se presupune că există două tipuri de recep-
tori purinergici: P1 (mai sensibili la adenozină, decât la ATP) şi P2 mai sensibili la ATP, decât
la adenozină). La rândul său receptorii P1 se clasifică în două subtipuri: receptori adenozinici
– A1 (inhibă adenilatciclaza) şi receptori – A2 (activează adenilatciclaza).
adenozina, acţionând presinaptic, inhibă eliberarea mediatorului. S-a stabilit, de
asemenea, că adenozina stimulează nociceptorii terminaţiilor nervilor aferenţi.
În afară de aceasta, sunt neuroni dopaminergici periferici. este cunoscută prezenţa
neuronilor dopaminergici intercalari în ganglionii simpatici. Totodată, s-au detectat neu-
roni dopaminergici speciali, stimularea cărora induce un efect inotrop pozitiv, precum şi
dilatarea vaselor renale, coronariene, cerebrale şi a altor vase (vezi capitolele 14; 14.5).
au fost descrise 5 tipuri de receptori dopaminergici: grupa D1-receptori (subgrupa D1,
D5) şi grupa D2- receptori (subgrupele D2, D3, D4). D1-receptorii (activează adenilatci-
claza şi măresc concentraţia de AMPc), preponderent, provoacă inhibiţie postsinaptică
(predominant în SNC). D2-receptorii (inhibă adenilatciclaza) realizează inhibiţie pre- şi
postsinaptică. Excitarea D2 -receptorilor dopaminergici presinaptici blochează elibera-
rea mediatorilor în SNC şi la periferie. Efectele periferice (inotrop pozitiv şi vasodila-
tator) sunt cauzate de activarea D5 -receptorilor. Însă, stimularea receptorilor dopami-
nergici presinaptici, manifestată prin inhibiţia eliberării din varicozităţi a dopaminei
(noradrenalinei), de asemenea are o importanţă primordială în efectul final.
Un rol important în inervaţia periferică (şi în SNC) joacă serotonina. Cu toate că
această monoamină se conţine, de regulă, în celulele cromafine (aproape 90%), ea s-a des-
coperit şi în neuroni (neuronii serotoninergici). receptori serotoninergici au fost identifi-
caţi în: neuronii periferici (5–HT3-receptori), receptori presinaptici în neuronii periferici
şi în SNC (5–HT1-receptori) şi receptori serotoninici postsinaptici (5–HT2-receptori) în
SNC şi musculatura netedă. Astfel, 5-HT3 receptorii serotoninrergici (şi, probabil 5-HT4)
se localizează în neuronii plexului intramural al tubului digestiv. Serotonina, excitând
aceşti receptori, contribuie la eliberarea acetilcolinei şi amplificarea peristaltismului in-
testinal. Excitarea 5-HT1-receptorilor presinaptici inhibă eliberarea serotoninei (noradre-
nalinei). Influenţa serotoninei asupra 5-HT2-receptorilor provoacă contracţia muşchilor
netezi. În afară de aceasta, sunt date că serotonina intensifică sensibilitatea nociceptorilor
din terminaţiile nervilor aferenţi, unde s-au decsoperit 5-HT3-receptorii.
În ultimii ani o atenţie deosebită prezintă oxidul de azot (NO). El este produs de nervii,
ce contribuie la inervarea tubului digestiv, organelor din bazinul mic şi traheei, unde joacă
FARMACOLOGIE 97
rol de mediator. Neuronii, mediatorul cărora este NO, s-a propus să fie numiţi nitrergici (sau
nitroxidergici). În organism NO se formează din L-arginină cu participarea NO-sintetazei.
s-a depistat un număr considerabil de peptide ce exercită un rol important în regla-
rea funcţiei organelor interne şi a metabolismului. Unele din ele participă la transmi-
terea excitaţiei în calitate de mediatori sau modulatori. Astfel, în neuronii ganglionilor
intramurali ai tubului digestiv s-au depistat tahichinine (de exemplu, substanţa P). Ele
exercită influenţă stimulatoare asupra motilităţii intestinului.
În neuronii periferici, ce participă la inervarea sistemului cardiovascular, se conţine
neuropeptida Y, care împreună cu noradrenalina se depozitează în veziculele mari ale ter-
minaţiilor nervilor adrenergici. Neuropeptida Y provoacă vasoconstricţie ce nu este înlă-
turată de adrenoblocante. o astfel de coexistenţă a doi şi mai mulţi mediatori (modulatori)
într-un neuron este destul de răspândită. Exemplul dat se referă la inervaţia adrenergică.
Referitor la cea colinergică se cunoaşte corelaţia acetilcolinei cu peptida intestinală vaso-
activă (PIV) în neuronii ce inervează glandele salivare. Ambii mediatori se eliberează din
terminaţiile colinergice. Acetilcolina stimulează secreţia salivei, iar PIV provoacă vasodi-
lataţia, necesară pentru o circulaţie adecvată în glandele salivare în caz de hipersalivaţie.
Neuronii motorii, ce inervează muşchii scheletici, sunt colinergici (transmisiunea ne-
uro-musculară se efectuează prin intermediul acetilcolinei). Corpii acestora sunt localizaţi
în coarnele anterioare ale măduvii spinării, precum şi în nucleii unor nervi cranieni, iar
axonii lor fără să se întrerupă, ajung la plăcile terminale ale musculaturii striate.
Compuşii chimici pot acţiona la diferite etape ale transmiterii sinaptice (vezi ca-
pitolul 3 şi 4). „Ţinta” de atac a acestor substanţe pot fi diferite verigi ale sistemului
de conexiune a receptorului cu efectorul. E cunoscut faptul că enzimele membranei
celulare pot fi cuplate cu receptorii prin intermediul proteinelor reglatoare speciale.
De exemplu, la acţiunea agoniştilor asupra receptorilor respectivi, activitatea adenil-
atciclazei e reglată de G-proteine (proteine ce cuplează nucleotidele guaninice), ce se
activează la excitarea receptorilor. Există G - proteină, care activează (Gs) şi care inhibă
(Gi) adenilatciclaza (fig. 3.2). Cu Gs-proteina se cuplează toxina vibrionului holerei, iar
cu Gi-proteina – toxina, agentului patogen al tusei convulsive.
S-a stabilit posibilitatea principială a acţiunii directe a compuşilor chimici asupra G-
proteinelor. Însă remedii medicamentoase cu acest tip de acţiune încă nu există. În afară de
aceasta, se pot influenţa direct enzimele, ce reglează biosinteza şi biotransformarea unor


sunt cunoscute trei izoforme de NO-sintetaze (NOS). NOS-1 sau NOSn (de la engl. Neuronal; se
conţine preponderent în ţesutul neuronal. NOS-2 sau NOSi (inductibilă; de la engl. to – induce, a
provoca; se sintetizează sub acţiunea unor citokine şi altor compuşi, care se formează în timpul pro-
cesului inflamator. Se conţine în macrofagi, hepatocite, musculatura netedă a vaselor, fibroblaşti, în
celule epiteliale). NOS-3 sau NOSe (de la engl. endothelial; se conţine în endoteliu. NOS1 şi NOS3
– de obicei se marchează prin NOSc (de la engl. consecutive – formatoare, esenţială; se formează în
ţesuturi în condiţii fiziologice). Sunt sentetizaţi inhibitori selectivi pentru fiecare izoformă de NO-sin-
tetaze, care prezintă interes în diverse stări patologice, însoţite de creşterea producţiei de NO.

PIV – de la engl. vasoactive intestinal peptide.

Tipurile unor G-proteine şi funcţia lor:
Gs (cuplarea receptorilor activatori cu adenilatciclaza);
Gi (cuplarea receptorilor inhibitori cu adenilatciclaza);
Go (cuplarea receptorilor cu canale ionice);
Gq (cuplarea receptorilor ce activează fosfolipaza C).
98 D. A. HARCHEVICI
mesageri secunzi. Astfel, se cunoaşte o substanţă, care are un efect stimulant direct asupra
adenilatciclazei (evitând receptorul şi G-proteina). Aceasta este forscolina, diterpen de
origine vegetală (se utilizează în cercetările experimenale). Există de asemenea substanţe
care inhibă enzima fosfodiesteraza (de exemplu, metilxantinele), ce transformă AMPc în
AMP-5′. Şi forscolina, şi metilxantinele majorează conţinutul de AMPc în celulă: forsco-
lina prin stimularea formării de AMPc, iar metilxantinele pe calea inhibării hidrolizei lui.
În capitolul dat, sistematizarea remediilor medicamentoase cu influenţă asupra
inervaţiei eferente este constituită, de regulă, reieşind din direcţia acţiunii lor asupra
sinapselor cu transmisia excitaţiei nervoase prin acetilcolină sau noradrenalină. Se re-
marcă două grupe de bază de substanţe: 1) preparatele cu influenţă asupra sinapselor
colinergice; 2) preparatele cu influenţă asupra sinapselor adrenergice. Aceste grupe sunt
mai detaliat studiate şi mai frecvent utilizate în practica medicală.

Agonişti

1 2
Forscolin

Membrana Receptor
Receptor
citoplasmatică
Adenilat-
Gs ciclaza GI

Toxina bacteriei
Toxina tusei convulsive
vibrionului
holeric Fosfo-
ATP AMPc diesteraza 5'-AMP
Proteinkinazele-
AMPc-dependente

Fosforilarea Teofilina
proteinelor Cofeina

Efecte
Agoniştii 1 provoacă efect excitant,
iar agoniştii 2 - efect inhibitor

Fig. 3.2. Influenţa agoniştilor asupra receptorilor, cuplaţi cu adenilatciclaza prin intermediul
proteinei – G;
Gs – proteine-G, ce activează adenilatciclaza;
Gi – proteine-G, ce inhibă adenilatciclaza.
N o t ă: Exemple de agonişti a1 (în paranteze sunt indicate subtipurile receptorilor) – adrenalină şi
noradrenalină (β1, β2), histamină (H2), serotonină, adenozină (A2), vazopresină (V2), gluca-
gon (G2), prostaciclină; exemple de agonişti 2 - adrenalină şi noradrenalină (α2), serotonină
(5-HT2), adenozină (A1), opioide (δ, µ). (-) – acţiune inhibitoare, (+) – acţiune stimulatoare.


Se obţine din Coleus forskohlii.
FARMACOLOGIE 99
Capitolul 3

Preparatele cu influenţă asupra sinapselor colinergice

În sinapsele colinergice transmisia excitaţiei se efectuează prin intermediul acetil-

colinei. Acetilcolina se sintetizează în citoplasma terminaţiilor neuronilor colinergici.
Ea se formează din colină şi acetilcoenzima A (de provenienţă mitocondrială) cu par-
ticiparea enzimei citoplasmatice colinacetilaza (colinacetiltransferaza). Se depozitează
acetilcolina în veziculele sinaptice, fiecare conţinând câteva mii de molecule de acetil-
colină. Impulsurile nervoase provoacă eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică. Aceas-
ta interacţionează cu colinoreceptorii situaţi pe membrana postsinaptică.
Structura colinoreceptorilor nu e stabilită definitiv. Conform datelor disponibile,
colinoreceptorii sinapselor neuro-musculare includ 5 subunităţi proteice (α, α, β, γ, δ),
ce înconjoară canalul ionic (sodic) şi străbat totalmente prin membrana lipidică. Acetil-
colina interacţionează cu subunităţile α (fig. 3.3), ce contribuie la deschiderea canalului
ionic şi depolarizarea membranei postsinaptice.
Colinoreceptorii de diversă localizare posedă o sensibilitate diferită faţă de substan-
ţele farmacologice. aceasta stă la baza evidenţierii aşa-numitor receptori muscarino- şi
nicotinosensibili (M-colinoreceptori şi N-colinoreceptori).
M-colinoreceptorii sunt situaţi pe membrana postsinaptică a celulelor organelor
efectorii la terminaţiile fibrelor colinergice (parasimpatice) postganglionare. De aseme-

Acetilcolină Acetilcolină

γ
Canal ionic

α
β δ
α
Membrana
celulară

Fig. 3.3. Localizarea acţiunii acetilcolinei pe modelul N-colinoreceptorilor.

α-, β-, γ- şi δ - subunităţi ale N-colinoreceptorilor
N o t ă. Pentru deschiderea canalului ionic e necesară interacţiunea a două molecule de acetil-
colină cu două α - subunităţi.

 Muscarina (alcaloid al unor ciuperci otrăvitoare, de exemplu bureţilor pestriţi) şi nicotina (al-
caloid din frunzele de tutun) exercită acţiune selectivă asupra colinoreceptorilor respectivi.
100 D. A. HARCHEVICI
nea sunt localizaţi şi în neuronii ganglionilor vegetativi şi sistemul nervos central (în


scoarţa cerebrală, formaţiunea reticulată). E stabilită heterogenitatea M-colinorecepto-

rilor cu localizare diferită, ce se manifestă prin sensibilitatea lor diversă faţă de substan-
ţele farmacologice. Deosebim M1-colinoreceptori (în ganglionii vegetativi şi SNC), M2-
colinoreceptori (subtipul de bază a m-colinoreceptorilor din cord) şi M3-colinoreceptori
(în muşchii netezi, majoritatea glandelor exocrine). Efectele principale ale remediilor
cu influenţă asupra M-colinoreceptorilor constau în interacţiunea lor cu M2- şi M3-co-
linoreceptorii postsinaptici. Pentru simplitate, în text, subtipurile colinoreceptorilor, de
regulă, nu vor fi specificate şi se va vorbi despre preparate m-colinotrope.
N-colinoreceptorii sunt situaţi pe membrana postsinaptică a neuronilor ganglionari
la terminaţiile tuturor fibrelor preganglionare (în ganglionii simpatici şi parasimpatici),
în medulosuprarenale, zona sinocarotidiană, lamelele terminale ale muşchilor scheletici
şi în SNC (în neurohipofiză, celulele Renshaw etc). Sensibilitatea N-colinoreceptorilor
la diferite substanţe este inegală. De exemplu, N-colinoreceptorii ganglionilor vege-
tativi se deosebesc esenţial de N-colinoreceptorii muşchilor scheletici. Prin aceasta se
explică posibilitatea blocului selectiv al ganglionilor (remediile ganglioplegice) sau a
transmisiei neuromusculare (preparatele curarizante).
În reglarea eliberării acetilcolinei în sinapsele neuroefectoare participă adrenore-
ceptorii şi colinoreceptorii presinaptici. Excitarea lor inhibă eliberarea acetilcolinei.
acetilcolina, interacţionând cu N-colinoreceptorii şi modificându-le conformaţia, spo-
reşte permeabilitatea membranei postsinaptice. La acţiunea excitatoare a acetilcolinei
ionii de sodiu pătrund în celulă, ceea ce provoacă depolarizarea membranei postsinapti-
ce. Iniţial aceasta se manifestă prin potenţial sinaptic local, care, ajungând la o anumită
limită, generează potenţial de acţiune. Apoi excitaţia locală, limitată de regiunea sinap-
tică, se răspândeşte pe membrana întregii celule. La stimularea M-colinoreceptorilor, în
transmiterea impulsului, un rol important îl joacă G-proteinele şi mesagerii secundari
[adenozinmonofosfat - AMPc; 1, 2 - diacilglicerol, inozitol – (1, 4, 5) trifosfat].
Acţiunea acetilcolinei e de durată scurtă, deoarece repede se hidrolizează de ace-
tilcolinesterază (de exemplu, în sinapsele neuro-musculare) sau difundează repede din
fanta sinaptică (în ganglionii vegetativi). Colina, care se formează în urma hidrolizei
acetilcolinei, într-o cantitate considerabilă (50%) este recaptată de terminaţiile presi-
naptice şi transportată în citoplasmă, unde din nou se foloseşte pentru biosinteza ace-
tilcolinei.
Etapele de bază ale transmisiei colinergice pe exemplul sinapselor neuro-muscula-
re sunt ilustrate în fig. 3.4.
Remediile medicamentoase pot influenţa diferite procese ale transmisiei sinaptice:
1) sinteza acetilcolinei; 2) eliberarea mediatorului; 3) interacţiunea acetilcolinei cu co-
linoreceptorii; 4) hidroliza enzimatică a acetilcolinei; 5) captarea de terminaţiile presi-
naptice ale colinei, ce se formează în urma hidrolizei acetilcolinei (tab. 3.1).


M-colinoreceptorii neuronilor ganglionilor vegetativi se localizează extrasinaptic.

Sunt de asemenea M2-colinoreceptori presinaptici (stimularea lor micşorează eliberarea acetil-
colinei). De asemenea, sunt depistaţi M4-colinoreceptori (în cord, pereţii alveolelor pulmonare,
SNC) şi M5-colinoreceptori (în SNC, glandele salivare, iris, celulele mononucleare sanguine).
FARMACOLOGIE 101

Mitocondru CoA
a
AcCoA CAc
+ Acc
Colina

Colinoreceptor
e

Colina
ng

Acetaţi Acidul
Sâ

acetic

Placă terminală 1mV

Muşchiul sceletal

b
nervos
Impuls

Membrană
presinaptică

Membrană
postsinaptică
–90 mV

Impuls
nervos

Fig. 3.4. Transmisia neuro-musculară (schemă).

În partea dreaptă a schemei, în cerculeţe, sunt indicate schimbările electrofiziologice (înregistra-

rea potenţialelor plăcilor terminale), caracteristice pentru fiecare etapă a transmisiei neuro-mus-
culare. Liniile verticale – scara amplitudelor potenţialelor (explicaţie în text).
a – stare de repaus. Membrana postsinaptică e polarizată. Are loc eliberarea spontană a unei
cantităţi mici de acetilcolină. Apare un potenţial sinaptic mic pe placa terminală. Muşchiul nu
se contractă.
b - sub influenţa impulsului nervos are loc eliberarea unor cantităţi importante de acetilcolină.
Membrana postsinaptică se depolarizează. Apare potenţialul sinaptic limitat de placa terminală.
Muşchiul nu se contractă.
102 D. A. HARCHEVICI
Astfel, la nivelul terminaţiilor presinaptice acţionează carbacolina, care creşte eli-
berarea acetilcolinei, precum şi toxina botulinică, ce împiedică eliberarea mediatorului.
Transportarea colinei prin membrana presinaptică (captarea neuronală) este inhibată de
către hemicolini, care se utilizează pentru analiza mecanismelor de acţiune în explora-
rea experimentală a unor substanţe.

+90 mV

–90 mV

Impuls
nervos
d

acetilcolină liberă produsele hidrolazei acetilcolinei

acetilcolină acetilcolinesteraza
în veziculele colinoreceptorul
sinaptice
Acc - acetilcolină
CAc - colinacetilază
AcCoA - acetillcoenzima A

Fig. 3.4. (continuare).

c – potenţialul sinaptic local se transformă în potenţial de acţiune al muşchiului. Răspândirea
excitaţiei conduce la contracţia muşchiului;
d – muşchiul este contractat. Are loc repolarizarea membranei postsinaptice. Depourile de ace-
tilcolină sunt restabilite. Sinapsa e gata pentru transmisia excitaţiei.
FARMACOLOGIE 103
O acţiune vădită asupra colinoreceptorilor pot exercita remediile colinomimetice
(acetilcolina, pilocarpina, citizina) şi colinoblocante (M-colinoblocantele, ganglioblo-
cantele, remediile curarizante). Pentru inhibiţia acetilcolinesterazei pot fi utilizate reme-
diile anticolinesterazice (prozerina etc).
În calitate de remedii medicamentoase, un interes deosebit prezintă preparatele ce
acţionează asupra colinoreceptorilor şi acetilcolinesterazei.
Substanţele cu influenţă asupra colinoreceptorilor pot exercita acţiune stimula-
toare (colinomimetică) sau inhibitoare (colinoblocantă). La baza clasificării acestor
remedii stă acţiunea lor asupra anumitor colinoreceptori. Reieşind din acest principiu,
preparatele, ce influenţează asupra sinapselor colinergice, pot fi sistematizate după
cum urmează.
Tabelul 3.1
Reglarea farmacologică a transmisiei sinaptice
exemple de remedii cu infuenţă asupra
Etapele de bază ale transmisiei
Transmisiei Transmisiei
sinaptice
colinergice adrenergice
Captarea neuronală a precursorilor Hemicoliniu (-)
Sinteza mediatorului α-Metiltirozin (-)
Depozitarea mediatorului în Vezamicol (-) Rezerpina (-)
vezicule
Inactivarea excesului de mediator Iprazid (-)
în terminaţiile nervoase Tranilcipromină (-)
Eliberarea mediatorilor din Pimadină (+) Tiramină (+)
terminaţiile nervoase Aminoglicozide (-) Efedrină (+)
Toxina botulinică (-)
Inactivarea mediatorilor eliberaţi Prozerina (-)
Captarea neuronală a mediatorilor Amitriptilină (-)
Cocaină (-)
Interacţiunea cu receptorii (post- şi Agonişti (+): Agonişti (+):
presinaptici). Acetilcolină Noradrenalină
Carbacolină Mezatonă
Izadrină
Antagonişti (-): Antagonişti (-):
Atropină Fentolamină
Hexoniu Anaprilină
Tubocurarină Labetalol

N o t ă: (-) – efect inhibant, (+) – efect stimulant.


De la grec. mimesis – imitaţie.
104 D. A. HARCHEVICI
1. Preparatele cu influenţă asupra M- şi N-colinoreceptorilor
• M, N - c o l i n o m i m e t i c e
Acetilcolină Carbacolină
• M, N - c o l i n o b l o c a n t e
Ciclodol
2. Preparatele anticolinesterazice
Fizostigmină salicilat Prozerină
Galantamină bromhidrat armină
3. Preparatele cu influenţă asupra M-colinoreceptorilor
• M – c o l i n o m i m e t i c e l e (muscarinomimeticele)
Pilocarpină clorhidrat Aceclidină

•M–colinoblocantele
(anticolinergice, de tip atropinic).
Atropină sulfat Metacină
Scopolamină bromhidrat Ipratropiu bromură
Platifilină hidrotartrat
4. Preparatele cu influenţă asupra N-colinoreceptorilor
•N–colinomimeticele
(nicotinomimeticele)
Cititon Lobelină clorhidrat
• N – c o l i n o b l o c a n t e l e (blocantele N-colinoreceptorilor sau ale canalelor
ionice legate de ei)
Preparatele ganglioblocante
Benzohexoniu, Pentamină, Higroniu, Pirilenă, Arfonad
Preparatele curarizante (miorelaxantele cu acţiune periferică)
Tubocurarină clorură Pancuroniu bromură
Pipecuroniu bromură

3.1. Preparatele cu influenţă asupra receptorilor

muscarino- şi nicotinosensibili

3.1.1. substanţele ce Stimulează M- şi N-colinoreceptorii

(m, n-colinomimeticele)

Din substanţele acestei grupe fac parte acetilcolina şi analogii ei. Acetilcolina, me-
diator în sinapsele colinergice, reprezintă un ester al colinei şi acidului acetic şi se referă
la compuşii azotaţi monocuaternari (vezi structura: R=CH3). În calitate de preparat me-
dicamentos practic nu se utilizează, fiindcă acţionează timp foarte scurt (câteva minute).
Cu toate acestea, acetilcolina (de obicei sub formă de clorură G=Cl) se foloseşte pe larg
în fiziologia şi farmacologia experimentală.
(CH3)3 N+ - CH2 – CH2 – CH2 – OCO – R • G-
a) R=CH3
b) R=NH2.
Acetilcolina stimulează direct M- şi N-colinoreceptorii. La acţiunea ei sistemică
predomină efectele M-colinomimetice: bradicardia, dilatarea vaselor, creşterea tonusu-
FARMACOLOGIE 105
lui şi activităţii contractile a muşchilor bronhiilor, tubului digestiv, intensificarea secre-
ţiei glandelor bronhice, digestive etc. Toate aceste efecte în linii generale sunt similare
celor ce apar la excitarea nervilor colinergici (parasimpatici) respectivi (tab. 3.2). Sti-
mularea de către acetilcolină a n-colinoreceptorilor ganglionilor vegetativi (simpatici
şi parasimpatici) de asemenea are loc, însă ea este mascată de acţiunea m-colinomime-
tică. Efectul n-colinomimetic se evidenţiază uşor la blocarea m-colinoreceptorilor (de
exemplu, prin atropină, m-colinoblocant). Pe acest fundal, în doze considerabile, acetil-
colina în loc de scăderea presiunii arteriale, provoacă efect presor ca urmare a excitaţiei
n-colinoreceptorilor ganglionilor simpatici şi medulosuprarenali.
Acetilcolina exercită influenţă stimulatorie asupra n-colinoreceptorilor muşchilor
scheletici. În sistemul nervos central de asemenea sunt n-colinoreceptori sensibili la
acetilcolină. În concentraţii foarte mari (nefiziologice) acetilcolina poate provoca blo-
cajul transmisiei colinergice.
În practica medicală, în caz de glaucom, se foloseşte uneori analogul acetilcolinei–
carbacolina (vezi structura: R=NH2, G=Cl). Ea se deosebeşte de acetilcolină prin stabi-
litate, deoarece nu este hidrolizată, din care cauză acţionează timp mai îndelungat (1-1,5
h). Se consideră că pe lângă influenţă colinomimetică directă, carbacolina stimulează
eliberarea acetilcolinei din terminaţiile presinaptice. Spectrul de acţiune farmacologică
a carbacolinei e asemănător cu cel al acetilcolinei şi este determinat de influenţa asupra
m- şi n-colinoreceptorilor.
Tabelul 3.2.
Efectele principale provocate de excitarea nervilor colinergici
Efecte stimulatoare1 Efecte inhibitoare
Inima (cord)
Creşterea vitezei de conducere în atrii Bradicardie, stop cardiac, diminuarea
activităţii contractile a atriilor şi
ventriculelor. Inhibiţia şi blocul nodului
atrioventricular. Diminuarea vitezei de
conducere prin sistemul conductibil
Vasele sangvine
Dilatarea vaselor muşchilor scheletici şi
glandelor salivare
Muşchii netezi
Contractarea (creşterea motilităţii şi Relaxarea sfincterelor stomacului,
tonusului) muşchilor bronhiilor, stomacului, intestinului, vezicii urinare
intestinului, vezicii şi căilor biliare, vezicii
urinare, muşchiului sfincter al pupilei,
muşchiului ciliar
Glandele
Creşterea secreţiei glandelor bronhiilor,
stomacului, intestinului, glandelor salivare,
sudoripare, lacrimale şi rinofaringiene

1
Fibrele colinergice, ce inervează glandele sebacee şi foliculele părului, se referă la inervaţia
simpatică.
106 D. A. HARCHEVICI
3.1.2. Preparatele ce blochează m- şi N-colinoreceptorii
(M, N-colinoblocantele)

Vezi capitolul 10 “Preparatele antiparkinsoniene”.

3.2. Preparatele anticolinesterazice

Inactivarea acetilcolinei se efectuează, preponderent, de acetilcolinesterază. Ultima

se conţine în cantităţi considerabile în locul eliberării acetilcolinei, în membrana postsi-
naptică (în terminaţiile fibrelor colinergice postganglionare, în terminaţiile nervilor mo-
tori, în sistemul nervos central, în ganglionii vegetativi etc.). Această enzimă contribuie
la hidroliza enzimatică a acetilcolinei şi transformarea ei în colină şi acid acetic.
Acetilcolinesteraza interacţionează cu acetilcolina în special în două sectoare ale
moleculei – în centrul anionic şi esterazic. Cu centrul anionic, datorită forţelor elec-
trostatice, se cuplează atomul de azot cuaternar cu sarcină pozitivă, iar carbonul grupei
carboxilice – cu centrul esterazic (fig. 3.5.).
Probabil că transmisia colinergică depinde într-o măsură considerabilă de raportul
dintre concentraţia acetilcolinei eliberate şi activitatea acetilcolinesterazei.
Una din posibilităţile ameliorării transmisiei excitaţiei constă în inhibiţia acetilcoli-
nesterazei. Cu acest scop se folosesc aşa-numitele preparate anticolinesterazice.
Efectele lor se datoresc faptului că aceste remedii blochează acetilcolinesteraza şi
prin urmare împiedică hidroliza acetilcolinei. Aceasta se manifestă prin acţiunea mai
pronunţată şi mai îndelungată a acetilcolinei asupra colinoreceptorilor (fig. 3.6).
Prin urmare, aceste preparate acţionează analogic cu m-, n-colinomimeticele, însă
efectul lor e mediat de acetilcolină. Unele preparate (de exemplu prozerina) exercită şi
o oarecare acţiune colinomimetică directă.
Reieşind din stabilitatea interacţiunii preparatelor anticolinesterazice cu acetilcoli-
nesteraza, ele pot fi subdivizate în două grupe.
I. Cu acţiune reversibilă:
Fizostigmină salicilat Prozerină Galantamină bromhidrat
I. Cu acţiune “ireversibilă”:
Armină

1
Acetilcolinesteraza a fost purificată şi izolată în formă cristalină; reprezintă o proteină.

Preparatele anticolinesterazice inhibă, de asemenea, colinesteraza (butirilcolinesteraza, pseu-
docolinesteraza), care se află în plasmă, elementele gliale, în ficat etc. Funcţia butirilcolineste-
razei este necunoscută. În orice caz e clar că ea nu participă la hidroliza acetilcolinei, care se
eliberează din terminaţiile nervoase.

Din substanţele cu acţiune “ireversibilă” afară de armină fac parte şi alte remedii anticoli-
nesterazice din grupa compuşilor organofosforici. Termenul “acţiune ireversibilă” este relativ,
deoarece aceste substanţe, deşi foarte încet, dar totuşi se eliberează din legătura cu acetilcoli-
nesteraza.
 FARMACOLOGIE 107

Centrul anionic Centrul esterazic

Proteină
Structura
|
condiţionată
a acetilcolinesterazei O
|
H

|
O
H 3C -
H 3C + + CH 3 o
H 3C N CH 2 CH 2 o C o N CH 2 CH 2 o C
H 3C CH 3
CH 3 CH 3
Acetilcolină

|
O
H 3C + CH 3
H 3C
H 3C N o C o + o-
N O C
H 3C
N N
CH 3
H 3C CH 3 H 3C CH 3

Prozerină

|
O
|
+ H
+
N oH N H

Edrofoniu
|
O -

p p

- sectoare hidrofobe

↑ - locul hidrolizei compuşilor

Fig. 3.5. interacţiunea acetilcolinei şi remediilor anticolinesterazice
cu acetilcolinesteraza (schemă).

7352
108 D. A. HARCHEVICI

Segment al măduvei spinării

Muşchi striat

Preparat anticolinesterazic

A B
neuron colinergic motor
N-colinoreceptor muscular
acetilcolină în veziculele sinaptice
acetilcolină liberă
produsele hidrolizei acetilcolinei
acetilcolinesteraza
placa terminală cu N-colinoreceptori până (A)
şi după folosirea remediilor anticolinesterazice

Fig. 3.6. Principiul de acţiiune al remediilor anticolinesterazice.

FARMACOLOGIE 109
Structurile chimice ale unor remedii anticolinesterazice
şi a reactivatorilor lor
Remedii anticolinesterazice
Remedii de origine vegetală Remedii sintetice
(alcaloizi)
A m i n e t e r ţ i a r e Sare de amoniu cuaternară

Compuşi organofosforici

Galantamină hidrobromură Armină

r eac t i vat o r i i c o li n e s t e raz e i

Inhibiţia acetilcolinesterazei are loc prin interacţiunea cu sectoarele enzimei cu care

se cuplează şi acetilcolina (vezi fig. 3.5).
Unele preparate interacţionează cu centrele anionice şi esterazice (prozerina), alte-
le–numai cu cel anionic (edrofoniu) sau esterazic (majoritatea compuşilor organofosfo-
rici). Un rol important în interacţiunea remediilor anticolinesterazice cu acetilcolineste-
raza îl joacă şi interacţiunea hidrofobă.
110 D. A. HARCHEVICI
Împiedicând hidroliza acetilcolinei, preparatele anticolinesterazice sporesc şi pre-
lungesc efectele ei muscarinice şi nicotinice. Acţiunea m-colinomimetică se manifestă
prin majorarea tonusului şi activităţii contractile a unor muşchi netezi (muşchiul sfincter
al pupilei şi muşchiul ciliar, muşchii bronhiilor, tubului digestiv, ureterelor, căilor biliare
etc.). În doze terapeutice remediile anticolinesterazice provoacă, de regulă, bradicardie,
micşorarea lucrului cordului, vitezei de propagare a excitaţiei prin sistemul conductibil
al inimii. Presiunea arterială scade. La administrarea preparatelor în doze mari poate
apărea tahicardie (acţiunea asupra frecvenţei contracţiilor cardiace e cauzată nu numai
de excitaţia m-colinoreceptorilor, dar şi de stimularea colinoreceptorilor ganglionilor
simpatici, medulosuprarenalei şi centrilor bulbului rahidian).
Preparatele anticolinesterazice intensifică secreţia glandelor (bronhice, sudoripare,
digestive etc.) cu inervaţie colinergică.
Efectele nicotinice se manifestă la nivelul transmisiei neuro-musculare şi ganglio-
nilor vegetativi. În doze mici, remediile anticolinesterazice facilitează transmisia exci-
taţiei în muşchii scheletici şi ganglionii vegetativi, iar în doze mari o inhibă.
În doze mici remediile anticolinesterazice stimulează SNC (apare desincronizarea
EEG, se micşorează durata unor reacţii reflectorii), iar în doze mari, şi mai ales toxice,
aceste substanţe inhibă SNC.
Un interes practic considerabil prezintă influenţa preparatelor articolinesterazice
asupra unor funcţii ale ochiului, tonusului şi motilităţii tubului digestiv, vezicii urinare,
transmisiei neuro-musculare şi SNC.
Remediile anticolinesterazice acţionează asupra ochiului în felul următor (fig. 3.7):
a) provoacă micşorarea pupilei (mioză), indusă de excitaţia indirectă a m-colinore-
ceptorilor muşchiului circular al irisului (m. sphincter pupillae) urmată de contracţia lui;
b) micşorează tensiunea intraoculară ca urmare a miozei. Irisul în acest caz devine
mai subţire, unghiurile camerei anterioare a ochiului se deschid într-o măsură mai mare,
ceea ce favorizează efluxul umorii apoase prin reţeaua trabeculară Fontanov (spaţiile
unghiului irido-cornean) în canalul Schlemm (sinusul venos al sclerei);
c) provoacă spasmul acomodaţiei. În acest caz substanţele stimulează direct m-
colinoreceptorii muşchiului ciliar (m. ciliaris), ce are numai inervaţie colinergică. Con-
tracţia acestuia relaxează ligamentul Zinn (centura ciliară) şi măreşte curbura cristalinu-
lui. Ochiul se stabileşte în punctul cel mai apropiat de vedere.
Capacitatea preparatelor anticolinesterazice de a micşora tensiunea intraoculară se
foloseşte larg în tratamentul glaucomului.
remediile anticolinesterazice exercită influenţă stimulatoare asupra motilităţii tu-
bului digestiv (mediată de m- şi n-colinoreceptorii inervaţiei colinergice şi plexul in-
tramuscular Auerbach). Tonusul şi activitatea contractilă a muşchilor vezicii urinare
de asemenea creşte. Aceste efecte se folosesc în combaterea atoninei intestinale sau a
vezicii urinare.
Preparatele anticolinesterazice, datorită ameliorării transmisiei neuro-musculare,
sunt eficiente în miastenie, precum şi ca antagonişti ai remediilor curarizante de tip
antidepolarizant (vezi capitolul 3.4).


De la grec. myosis – închidere
FARMACOLOGIE 111

n. oculomotorius

gandl. ciliare
Efectele acţiunii
Efectele acţiunii
remediilor antico-
gangl. remediilor grupei
linesterazice şi
cerv. atropinei
M-colinomimetice
super.

Muşchiul
circular
al irisului
Pupila
Muşchiul
radial
al irisului Irisul

Cristalinul

Corneea Ligamentul
Irisul cu Zinn
muşchii Camera
circular posterioară
şi radial Muşchiul
Camera ciliar
anterioară
Spaţiile
Fonatano
Sinusul venos al sclerel
(canalul Schlemm)
Până la introducerea substanţelor
neuronul colinergic neuronul adrenergic
M - m-colinoreceptorul adrenoreceptorul
direcţia de scurgere a umorii apoase

Fig. 3.7. Acţiunea substanţelor cu influenţă asupra inervaţiei colinergice asupra ochiului.
Numărul săgeţilor indică intensitatea efluxului umorii apoase.

Selectarea preparatelor este determinată de activitatea lor, penetrabilitatea prin ba-

rierele tisulare, durata acţiunii, prezenţa proprietăţilor iritante, toxicitate. În glaucom
se utilizează prozerina (neostigmina metilsulfat), fizostigmina, armina (soluţiile lor se
introduc în sacul conjunctival). Galantamina nu se utilizează cu acest scop, deoarece
exercită acţiune iritantă şi provoacă edemul conjunctivei.
Pentru acţiune resorbtivă (în miastenie, atonia intestinală şi a vezicii urinare, după
poliomielită, în calitate de antagonişti ai remediilor curarizante antidepolarizante) se
preferă, de regulă, preparatele mai puţin toxice – prozerina şi galantamina, mai rar – fi-
zostigmina.
112 D. A. HARCHEVICI
galantamina (nivalina) şi fizostigmina sunt amine terţiare şi trec mai uşor prin
bariera hematoencefalică. De aceea, pentru tratamentul sechelelor poliomielitei, când
este necesară activarea transmisiei colinergice nu numai la periferie, dar şi în SNC, se
utilizează galantamina.
În faza incipientă a demenţiei progresive (maladia tip Aliţheimer) la vârstnici şi
senili, fizostigmina îmbunătăţeşte memoria. Cu acelaşi scop poate fi administrată şi
galantamina.
Fizostigmina se utilizează şi în intoxicaţii cu M-colinoblocante şi preparate cu ac-
ţiune centrală (de exemplu, unele remedii psihotrope), care au în spectrul de acţiune
componenta M-colinoblocantă marcată.
Pentru acţiune resorbtivă pot fi administrate de asemenea bromura de piridostigmi-
nă (mestinona) şi oxazilul (clorura de ambenoniu), ce acţionează mai îndelungat decât
prozerina.
Edrofoniul (tensilon) acţionează timp foarte scurt şi se foloseşte în calitate de anta-
gonist al curarizantelor antidepolarizante.
E posibilă intoxicaţia cu preparatele anticolinesterazice, îndeosebi, de acumularea
în organism a unor concentraţii mari de acetilcolină, precum şi de excitaţia directă a co-
linoreceptorilor. Intoxicaţiile se constată mai ales la folosirea compuşilor organofosforici
(COF), care, datorită lipofilităţii pronunţate, se absorb repede la orice cale de adminis-
trare (chiar şi la aplicarea lor pe piele) şi inhibă acetilcolinesteraza pe un termen lung.
Intoxicaţiile acute cu COF necesită intervenţia urgentă a medicului. Mai întâi de toate
trebuie înlăturaţi COF de la locul administrării. Dacă este vorba de piele sau mucoase, ele
trebuie spălate minuţios cu soluţie de hidrocarbonat de sodiu 3-5%. În caz de pătrundere a
substanţelor în tubul digestiv, se efectuează spălături gastrice, se administrează preparate
adsorbante şi purgative, se fac clisme sifon. Aceste măsuri se repetă până la dispariţia ma-
nifestărilor pronunţate ale intoxicaţiei. Dacă COF au nimerit în sânge, trebuie accelerată
eliminarea lor prin urină (prin intermediul diurezei forţate). Metode efective de epurare a
COF din sânge sunt: hemosorbţia, hemodializa şi dializa peritoneală.
Un component important al tratamentului intoxicaţiilor acute cu COF este folosirea
m-colinoblocantelor (atropina şi analogii ei; vezi capitolul 3; 3.3), precum şi aşa-numi-
ţilor reactivatori ai colinesterazei. Din aceştea fac parte un şir de compuşi, ce conţin în
moleculă grupa (-NOH) oximă: dipiroximă (bromură de trimedoximă, TMB-4), izoni-
trozina. Ele interacţionează cu reziduurile COF legate cu acetilcolinesteraza, eliberând
enzima şi restabilind activitatea ei fiziologică. Dipiroxima, fiind compus cuaternar de
amoniu, penetrează greu în SNC, iar izonitrozina, care este o amină terţiară, – uşor.
Reactivatorii colinesterazei sunt mai eficienţi în primele ore ale intoxicaţiei, în stadi-
ile mai tardive restabilând doar o parte a acetilcolinesterazei. În afară de aceasta, acţiunea
lor nu se dezvoltă atât de rapid şi de aceea în intoxicaţiile cu COF este mai raţională fo-
losirea concomitentă a reactivatorilor colinesterazei şi m-colinoblocantelor. Reactivatorii
colinesterazei se administrează parenteral. La necesitate administrarea lor se repetă.


Din COF, pe lângă remediile medicamentoase, face parte şi o grupă mare de insecticide - com-
puşi folosiţi pentru nimicirea insectelor (de la lat. insectum – insectă, caedere – a nimici) şi alte
preparate folosite în agricultură (fungicidele, erbicidele, defoliantele etc.). Cele mai răspândite
insecticide sunt clorofosul, carbofosul, diclofosul etc.
Structura chimică a unor substanţe cu influenţă asupra colinoreceptorilor muscarinosensibili

M–colinomimetice
Amine terţiare
FARMACOLOGIE

M–colinoblocante
Amine terţiare

săruri de amoniu terţiare

Ipratropiu bromidură
113
114 D. A. HARCHEVICI
În afară de aceasta, se impune şi tratament simptomatic. E necesară supravegherea per-
manentă a respiraţiei bolnavului. Deoarece COF provoacă hipersecreţia glandelor, e necesar
de a efectua toaleta cavităţii bucale şi de a aspira secreţiile din trahee şi bronhii. La necesita-
te, se va efectua respiraţie asistată sau artificială. În caz de excitaţie psihomotorie se adminis-
trează aminazină, diazepam, oxibutirat de sodiu şi alte preparate cu acţiune deprimantă.

3.3. Preparatele cu influenţă asupra colinoreceptorilor

sensibili la muscarină

3.3.1. Preparatele ce stimulează M-colinoreceptorii

(M-colinomimeticele sau remediile muscarinomimetice)

M-colinomimeticele exercită influenţă stimulatoare directă asupra m-colinorecep-

torilor. alcaloidul muscarina, ce posedă acţiune selectivă faţă de m-colinoreceptori, este
considerat un etalon al acestor remedii. Muscarina, ce se conţine în bureţii pestriţi, poate
fi cauza intoxicaţiilor acute. Nu se foloseşte în calitate de remediu medicamentos.
Pilocarpina şi aceclidina, amine terţiare (vezi structurile chimice), sunt m-colino-
mimeticele cele mai utilizate în terapeutică.
Pilocarpina este un alcaloid, conţine în planta sud-africană Pilocarpus pinnatifolius
Jaborandi. A fost căpătată prin sinteză şi este derivat al metilimidazolului. Exercită acţiu-
ne M-colinomimetică directă. Efectele ei sunt asemănătoare celor manifestate la excitarea
nervilor colinergici vegetativi (vezi tabelul 3.3). Sporeşte considerabil secreţia glandelor,
scade tensiunea intraoculară, provoacă mioză, spasmul acomodaţiei (vezi fig. 3.7). Parame-
trii menţionaţi se modifică la fel ca şi la acţiunea remediilor anticolinesterazice. Deosebirea
principală constă în aceea că pilocarpina exercită acţiune directă asupra M-colinorecepto-
rilor muşchilor oculari, iar substanţele anticolinesterazice – pe calea inhibării acetilcoli-
nesterazei. pilocarpina se utilizează în terapeutică local, sub formă de colir, în tratamentul
glaucomului. Nu se foloseşte pentru acţiune resorbtivă din cauza toxicităţii înalte.
Tabelul 3.3
Unele efecte agoniste şi antagoniste ale M-colinoreceptorilor
Efecte
Organul Parametrii
agoniste antagoniste
1 2 3 4
Ochii Tonusul muşchiului radiar al se măreşte se micşorează
irisului (mioză) (midriază)
Tensiunea intraoculară se micşorează se măreşte
Tonusul muşchiului ciliar se măreşte (spas- se micşorează
mul acomodării, (paralizia acomo-
vederea înde- daţiei, vederea
aproape) îndepărtată)
Glandele salivare Secreţia se măreşte se micşorează
Inima Ritmul se micşorează se măreşte
(bradicardie) (tahicardie)
Contractilitatea atriilor se micşorează se măreşte
Conducerea atrioventriculară se micşorează se ameliorează
(până la bloc
atrioventricular)
FARMACOLOGIE 115
Continuare
1 2 3 4
Vasele Tonusul muşchilor netezi se micşorează1
Trahea, bronşiile Tonusul muşchilor netezi se măreşte se micşorează
Secreţia glandelor bronşice se măreşte se micşorează
Stomacul şi Motorica se măreşte se micşorează
intestinul Secreţia glandelor excretorii se măreşte se micşorează
Vezicula biliară şi Tonusul musculatuirii netede se măreşte se micşorează
ductul biliar
Vezica urinară Tonusul şi motorica pereţilor se măreşte se micşorează
Aceclidina este un M-colinomimetic sintetic cu acţiune directă. Acesta este un ester
compus al 3-oxihinuclidinei (vezi structura). Se utilizează pentru acţiunea sa locală şi
resorbtivă. Preparatul este indicat în glaucom (poate să provoace o oarecare iritaţie a
conjunctivei) şi în atonia tractului gastrointestinal, vezicii urinare, uterului.
în calitate de antagonişti, la supradozarea aceclidinei şi altor m-colinomimetice se
utilizează m-colinoblocantele (atropina şi analogi ei).

3.3.2. Preparatele ce blochează M-colinoreceptorii

(M-colinoblocantele sau atropina şi analogii ei)

M-colinoblocantele sunt substanţe ce blo-

chează m-colinoreceptorii. Reprezentantul ti-
pic şi cel mai bine studiat al acestei grupe este
a t r o p i n a. În legătură cu aceasta, deseori m-
colinoblocantele se numesc remedii atropino-
ide. Efectele de bază ale M-colinoblocantelor
sunt cauzate de blocarea m-colinoreceptorilor
periferici de pe membrana celulelor efectoare
din regiunea terminaţiilor fibrelor colinergice
postganglionare. În afară de aceasta, multe
din ele blochează M-colinoreceptorii din SNC
(dacă penetrează bariera hematoencefalică).
Principiul de acţiune al m-colinoblo-
cantelor constă în faptul că prin blocarea M-
colinoreceptorilor se previne fixarea pe ei a
mediatorului acetilcolina22 . M-colinoblocan-
Fig. 3.8. Beladona (mătrăguna) – Atropa
tele diminuează sau înlătură efectele excitării
belladonna L. (conţine alcaloizii: atropina,
nervilor colinergici (parasimpatici) şi acţiu- hiosciamina, scopolamina etc.).

1
Efectul are loc prin NO (factorul endotelial de relaxare), care se formează la stimularea M-co-
linoreceptorilor celulelor endoteliale.
2
blocând m-colinoreceptorii presinaptici, m-colinoblocantele întrucâtva măresc eliberarea acetil-
colinei. Însă acest efect nu se manifestă, deoarece m-colinoreceptorii postsinaptici sunt blocaţi.
116 D. A. HARCHEVICI
nea substanţelor m-colinomimetice (acetilcolinei şi analogilor ei, remediilor anticoli-
nesterazice, precum şi a substanţelor muscarinomimetice).
M-colinoblocantele sunt amine terţiare şi săruri cuaternare de amoniu (vezi structu-
rile). atropina, M-colinoblocant cu acţiune selectivă înaltă, este un alcaloid ce se conţi-
ne într-un şir de plante: beladona (Atropa belladonna; fig. 3.8), măselariţa (Hyoscyamus
niger), ciumăfaie sau laur (Datura stramonium). Atropina este un ester al tropinei şi
acidului D, L-tropic (vezi structura). A fost obţinută prin sinteză. Atropina are propri-
etăţi spasmolitice deosebit de marcate. Preparatul, blocând m-colinoreceptorii, înlătu-
ră acţiunea stimulatoare a nervilor colinergici (parasimpatici) asupra multor organe cu
musculatură netedă. Astfel, se micşorează tonusul muşchilor tractului gastrointestinal,
căilor biliare, vezicii biliare, bronhiilor, vezicii urinare.
Atropina influenţează şi asupra tonusului muşchilor ochiului. Blocarea m-colino-
receptorilor muşchiului circular al irisului provoacă dilatarea pupilei (midriază). Drept
urmare, drenarea umorii apoase din camera anterioară a ochiului devine dificilă şi ten-
siunea intraoculară poate creşte (mai ales în glaucom). Blocarea m-colinoreceptorilor
muşchiului ciliar (m. ciliaris) conduce la relaxarea lui, întinderea ligamentului Zinn
(inelului ciliar) şi micşorarea curburii cristalinului. Are loc paralizia acomodaţiei şi ve-
derea se stabileşte la infinit (vezi fig. 3.7).
Influenţa atropinei asupra sistemului cardiovascular se manifestă îndeosebi asupra
cordului. Apare tahicardia, rezultat al micşorării influenţelor colinergice ale nervului
vag asupra inimii. Pe acest fundal predomină tonusul inervaţiei adrenergice (simpatice).
În acelaşi timp se cupează sau se preîntâmpină reflexele negative asupra inimii, arcul
aferent al cărora sunt nervii vagi. Se ameliorează conducerea atrioventriculară. Atropi-
na practic nu acţionează asupra vaselor şi presiunii arteriale, dar preîntâmpină acţiunea
hipotensivă a substanţelor colinomimetice.
Una din proprietăţile importante ale atropinei este deprimarea secreţiei glandelor:
bronhice, rinofaringiene, digestive (îndeosebi salivare), sudoripare şi lacrimale. Aceasta
se manifestă prin uscăciunea mucoasei cavităţii bucale, pielii, schimbării tembrului vo-
cii. Micşorarea sudoraţiei se poate solda cu creşterea temperaturii corpului.
în afară de blocarea inervaţiei colinergice a glandelor, atropina înlătură acţiunea sti-
mulatoare asupra lor a substanţelor colinomimetice. Preparatul însă nu modifică esenţial
influenţa stimulantă asupra secreţiei glandelor a compuşilor cu alt mecanism de acţiune,
printre care şi cei biogeni (de exemplu, histaminei). Din aceeaşi cauză practic nu este
influenţată funcţia glandelor mamare, care este reglată de hormoni.
Atropina posedă o oarecare activitate anestezică la aplicarea ei locală.
Atropina preîntâmpină manifestarea efectelor acetilcolinei endogene şi a remediilor
anticolinesterazice, legate de excitarea m-colinoreceptorilor. În legătură cu proprietăţile


Atropina prezintă un amestec de L şi D-hiosciamină.

Tonusul majorităţii vaselor se reglează numai datorită inervaţiei adrenergice. Totodată aceste
vase au M-colinoreceptori, ce nu primesc inervaţie. Experimental s-a constatat, că M-colinore-
ceptorii, excitaţia cărora provoacă dilatarea vaselor, sunt situaţi în endoteliu. Aceasta se datoreşte
eliberării factorului endotelial de relaxare NO.
FARMACOLOGIE 117
colinolitice centrale atropina exercită influenţă favorabilă în unele afecţiuni motorii (în
parkinsonism), inhibând centrele sistemului extrapiramidal.
Atropina se absoarbe bine din tubul digestiv şi de pe mucoase. Eliminarea atropinei
şi a metaboliţilor ei din organism se realizează preponderent prin rinichi. Durata acţiunii
resorbtive este aproximativ de 6 ore. La aplicarea locală pe mucoasele ochiului acomo-
daţia se dereglează pentru 3-4 zile, midriaza se menţine până la 7 zile şi mai mult.
Atropina se utilizează ca spasmolitic în spasmele organelor cu musculatură netedă:
tubul digestiv, căile biliare, ureterele. Fenomenele spastice însoţite de dureri (colici),
după folosirea atropinei pierd din intensitate sau dispar. Atropina este eficientă în bron-
hospasm.
Capacitatea atropinei de a micşora secreţia glandelor se foloseşte în tratamentul
ulcerului stomacal şi duodenal, pancreatitei acute, pentru reducerea hipersalivaţiei (în
parkinsonism, intoxicaţii cu sărurile metalelor grele).
Utilizarea largă a atropinei în calitate de premedicaţie înainte de intervenţiile chi-
rurgicale de asemenea e legată de capacitatea acesteea de a diminua secreţia glandelor
salivare, rinofaringiene şi traheobronhice. În afară de aceasta, blocând m-colinorecep-
torii inimii (aşa-numita acţiune vagolitică), atropina preîntâmpină reflexele negative
asupra cordului, printre care posibilitatea stopului cardiac reflector (de exemplu, la uti-
lizarea anestezicelor generale inhalatorii ce irită căile respiratorii superioare).
Acţiunea m-colinoblocantă asupra inimii e favorabilă în caz de bloc atrioventricu-
lar de provenienţă vagală, în unele cazuri de angină pectorală.
În practica oftalmologică efectul midriatic al atropinei se foloseşte în scopuri dia-
gnostice (pentru cercetarea retinei), pentru alegerea ochelarilor şi tratamentul unor ma-
ladii oftalmice (iridociclitei etc).
Atropina este indicată în tratamentul intoxicaţiilor cu colinomimetice şi remedii
anticolinesterazice.
Efectele adverse ale atropinei sunt cauzate în principal de acţiunea ei m-colinoblo-
cantă. Acestea se manifestă mai ales prin uscăciune în gură, dereglarea acomodaţiei,
tahicardie. Sunt posibile creşterea presiunii intraoculare (atropina e contraindicată în
glaucom), constipaţii, dereglarea micţiunii.
Intoxicaţiile cu atropină se manifestă prin simptome cauzate de deprimarea influ-
enţelor colinergice şi acţiunea substanţei asupra sistemului nervos central. Se constată
uscăciunea mucoaselor cavităţii bucale, rinofaringelui, însoţite de dereglarea deglutiţiei,
vorbirii. Pielea devine uscată. Temperatura corpului creşte. Pupilele sunt dilatate, e ti-
pică fotofobia. Sunt caracteristice excitaţia motorie şi verbală, dereglarea memoriei şi
orientării, apariţia halucinaţiilor. Intoxicaţia evoluează după tipul psihozei acute.
Intoxicaţiile cu atropină se întâlnesc mai frecvent la copii şi apar la supradozarea
preparatului sau în urma ingerării fructelor plantelor ce conţin acest alcaloid (mătrăgu-
nă, măselariţă). Tratamentul constă în eliminarea atropinei neabsorbite din tractul gas-


Există un grup special de substanţe care blochează îndeosebi colinoreceptorii sistemului nervos
central, numite colinoblocante centrale. La această grupă se referă unele tranchilizante (amizi-
lul), un şir de substanţe folosite în tratamentul parkinsonismului (ciclodolul) etc.

Constipaţie - de la lat. obstipatio-umplere.

Fotofobie - de la grec. phos, la genitiv photos – lumină, phobos – teamă, frică.
118 D. A. HARCHEVICI
trointestinal (spălături gastrice, tanină, cărbune activat, purgative saline), accelerarea
eliminării ei din organism (diureza forţată, hemosorbţia) şi utilizarea antagoniştilor
fiziologici (de exemplu, remediilor anticolinesterazice ce penetrează uşor în sistemul
nervos central). În excitaţia pronunţată se administrează diazepam, uneori barbiturice
de scurtă durată. În caz de tahicardie marcată e raţională folosirea β-adrenoblocantelor.
Temperatura corpului se scade prin răcire externă. La necesitate se foloseşte respiraţia
asistată. Din cauza fotofobiei, aceşti bolnavi vor fi transferaţi într-o încăpere întune-
coasă.
Dintre remediile medicamentoase, ce conţin atropină, se mai folosesc preparatele
de beladonă, de exemplu, extractul din beladonă (uscat şi dens).
s c o p o l a m i n a (L-hioscina) de asemenea se referă la alcaloizii naturali ai
atropinei. Din punct de vedere chimic este un ester al scopinei şi acidului L-tropic. Se
conţine în Scopolia carniolica şi în cantităţi mici în aceleaşi plante, în care e prezentă
atropina. Posedă proprietăţi m-colinoblocante marcate. Dacă atropina acţionează mai
puternic asupra inimii, bronhiilor, tubului digestiv, atunci scopolamina – asupra ochiu-
lui şi secreţiei unor glande. Acţionează în timp mai scurt decât atropina.
După influenţa asupra sistemului nervos central scopolamina se deosebeşte esenţial
de atropină. În doze terapeutice, provoacă de obicei, sedaţie, somnolenţă şi somn. Ac-
ţionează deprimant asupra sistemului extrapiramidal şi transmisiei excitaţiei de la căile
piramidale spre motoneuroni.
Se utilizează după aceleaşi principii ca şi atropina, inclusiv în calitate de remediu
preanestezic (îndeosebi, asociat cu morfina), precum şi pentru profilaxia răului de mare
şi avion (intră în componenţa comprimatelor “Aeron”), uneori – în parkinsonism.
Pentru practica oftalmologică se recomandă h o m a t r o p i n a, preparat sintetic din
grupa atropinei (ester al tropinei şi acidului mandelic). Ea provoacă dilatarea pupilei şi
paralizia acomodaţiei. Acţionează timp mai scurt decât atropina (15-20 ore). t r o p i-
c a m i d a acţionează un timp şi mai scurt (2-6 ore).
Din grupa alcaloizilor, căpătaţi din materie primă vegetală, face parte şi p l a t i f i-
l i n a (derivat al metilpirolizidinei). Se conţine în Senecio platyphyllus. După acti-
vitatea m-colinoblocantă cedează atropinei. Exercită acţiune gangliolitică moderată şi
spasmolitică miotropă directă (asemănătoare papaverinei). Inhibă centrul vasomotor.
Platifilina se foloseşte în principal în calitate de remediu spasmolitic în spasme-
le stomacului, intestinului, căilor şi veziculii biliare, ureterelor. Se indică şi în scopul
micşorării tonusului patologic crescut al vaselor cerebrale şi coronariene. Uneori se
foloseşte şi în oftalmologie datorită capacităţii de a provoaca dilatarea de scurtă durată
a pupilei. Asupra acomodaţiei ochiului influenţează puţin.
După durata de acţiune asupra ochiului, preparatele examinate pot fi aranjate în
ordinea următoare: atropină >scopolamină >homatropină> platifilină >tropicamidă.
Preparatul sintetic m e t a c i n a este un compus monocuaternar de amoniu. Întrucât
penetrează cu greu bariera hematoencefalică, efectele sale sunt condiţionate de acţiu-
nea m-colinoblocantă periferică. Asupra SNC nu acţionează. De atropină se deosebeşte
printr-un efect bronholitic mai puternic şi o acţiune mai moderată asupra ochiului.
Metacina se foloseşte pentru acţiunea resorbtivă în calitate de spasmolitic în bron-
hospasm, colici biliare, boală ulceroasă, pentru premedicaţie în anesteziologie (micşo-
FARMACOLOGIE 119
rează secreţia glandelor bronhice, blochează acţiunea parasimpaticului asupra inimii,
bronhiilor).
Către compuşii cuaternari de amoniu se referă de asemenea i p r a t r o p i u b r o
m i d u r ă şi t r o v e n t o l u l, utilizaţi în calitate de bronholitice (vezi capitolul 13).
Preparatele enumerate sunt m-colinoblocante neselective. Sunt sintetizate prepara-
te, ce blochează predominant m1-colinoreceptorii (de exemplu, pirenzepina), utilizate în
tratamentul ulcerului gastric şi duodenal (vezi capitolul 15.3).

3.4. Preparatele ce influenţează asupra

colinoreceptorilor nicotinosensibili

Colinoreceptorii sensibili la nicotină (N-colinoreceptorii) au localizare diferită. Ei

participă la transmisia impulsurilor eferente în ganglioni vegetativi, medulosuprarenale,
sinapsele neuromusculare, în hemorecepţia şi generarea impulsurilor aferente în glomu-
sul carotidian, precum şi în transmisia interneuronală a excitaţiei în SNC.
Sensibilitatea N-colinoreceptorilor faţă de compuşii chimici depinde de localizarea
lor, fiind condiţionată, probabil, de deosebirile lor structurale. Datorită acestei particu-
larităţi au fost obţinute substanţe cu influenţă predominantă asupra ganglionilor vegeta-
tivi, colinoreceptorilor sinapselor neuromusculare, sistemului nervos central.
Substanţele, ce stimulează N-colinoreceptorii, se numesc N-colinomimetice (nico-
tinomimetice), iar cele care îi blochează N-colinoblocante (antinicotinice).

3.4.1. Preparatele ce stimulează colinoreceptorii

nicotinici (N-colinomimeticele)

Din această grupă fac parte alcaloizii nicotina, lobelina şi citizina (vezi structurile
chimice) care posedă acţiune bifazică asupra n-colinoreceptorilor (faza de excitaţie este
urmată de efectul inhibitor).
Nicotina este un alcaloid al frunzelor de tutun (Nicotina tabacum şi Nicotina rusti-
ca). Din punct de vedere al structurii chimice, este un derivat al piridinmetilpirolidinei.
Nu prezintă importanţă terapeutică. Se foloseşte în farmacologia experimentală
pentru precizarea mecanismului de acţiune al substanţelor. În afară de aceasta, cunoaş-
terea farmacodinamiei şi farmacocineticii nicotinei are importanţă practică reieşind din
răspândirea largă a tabagismului.
Nicotina influenţează atât asupra n-colinoreceptorilor periferici, cât şi asupra ce-
lor centrali. N-colinoreceptorii ganglionilor vegetativi, asupra cărora exercită acţiune
bifazică, sunt deosebit de sensibili. Prima fază (excitaţia) se caracterizează prin depola-
rizarea membranelor neuronilor ganglionari în timp ce a doua (inhibiţia) e condiţionată
de antagonismul competitiv cu acetilcolina. nicotina nu influenţează asupra sintezei,
eliberării şi hidrolizei acetilcolinei.
Nicotina exercită acţiune stimulatoare marcată asupra hemoreceptorilor zonei si-
nocarotidiene, ce se manifestă prin excitarea reflectorie a centrului respirator şi a celui
vasomotor. Faza de inhibiţie se constată la atingerea unor concentraţii mari de nicotină
în sânge.
120 D. A. HARCHEVICI
În doze mici nicotina excită structurile n-colinoreactive ale celulelor cromafine din
suprarenale sporind eliberarea adrenalinei. În doze mari nicotina provoacă efect contra-
riu. În doze mai mari decât cele necesare pentru acţiunea asupra ganglionilor vegetativi,
nicotina iniţial facilitează, iar apoi inhibă transmisia neuromusculară.
Frecvenţa contracţiilor cardiace mai întâi se micşorează (excitarea centrului nervu-
lui vag şi a ganglionilor parasimpatici intramurali), iar apoi creşte (acţiunea stimulatoa-
re a substanţei asupra ganglionilor simpatici şi eliberării adrenalinei din medulosupra-
renale).
În doze mici nicotina măreşte presiunea arterială ca urmare a excitaţiei ganglionilor
simpatici şi a centrului vasomotor, sporirii secreţiei de adrenalină şi acţiunii ei vasocon-
strictoare musculotrope directe.
Acţiunea nicotinei deseori se manifestă prin greţuri (de origine centrală); e posibilă
voma. Motilitatea intestinală creşte. În doze mari tonusul intestinului scade. secreţia
glandelor salivare şi bronhice mai întâi creşte, apoi se reduce. Faţă de nicotină se dez-
voltă treptat deprindere.
Nicotina exercită o influenţă considerabilă şi asupra SNC. Acţiunea ei depinde de
doză: la folosirea în doze mici predomină faza de excitaţie, iar în doze mari – de in-
hibiţie. Acţiunea nicotinei asupra scoarţei cerebrale se soldează cu modificarea stării
subiective. Nicotina excită puternic centrul respirator (în doze mari îl inhibă). În doze
mari provoacă convulsii.
Efectul antidiuretic al nicotinei de asemenea este cauzat de acţiunea lui centrală.
Posibil, creşte eliberarea hormonului antidiuretic din lobul posterior al hipofizei.
Influenţa nicotinei asupra diferitor organe şi sisteme depinde atât de acţiunea peri-
ferică, cât şi de cea centrală.
Nicotina se absoarbe bine prin mucoase şi piele. Se metabolizează în principal în
organism, mai ales în ficat, precum şi în rinichi şi plămâni. Eliminarea urinei şi a meta-
boliţilor ei are loc prin urină în primele 10-15 ore. În timpul lactaţiei, nicotina se excretă
parţial prin glandele mamare.
În intoxicaţia acută cu nicotină se constată hipersalivaţie, greţuri, vomă, diaree.
Bradicardia trece în tahicardie. Presiunea arterială e mărită, dispneea trece în inhibiţia
respiraţiei. Pupilele la început sunt mici, iar apoi se dilată.
Pot fi prezente şi aşa dereglări ca: afecţiuni vizuale, auditive, precum şi convulsii.
Asistenţa de urgenţă constă în menţinerea respiraţiei, deoarece moartea are loc din ca-
uza paraliziei centrului respirator. respiraţia asistată trebuie asigurată pe toată durata
detoxicării organismului.
Intoxicaţia cronică cu nicotină este cauzată, de regulă, de fumul de tutun conţinând
şi alte substanţe toxice. simptomatologia intoxicaţiei cronice cu nicotină este variată.
Sunt tipice procesele inflamatoare ale mucoasei căilor respiratorii, hipersalivaţia, redu-
cerea acidităţii sucului gastric, creşterea motilităţii intestinului gros.
FARMACOLOGIE 121
Structura chimică a unor preparate N-colinomimetice

Preparate de origine vegetală (alcaloizi)

Amine terţiare

Amine diciclice

Din partea hemodinamicii, în afară de majorarea presiunii arteriale şi tahicardie, se

pot înregistra extrasistole, tahicardie paroxistică. Nicotina facilitează deseori apariţia
acceselor de angină pectorală, uneori slăbeşte vederea. Se constată schimbări grave şi
din partea funcţiilor compartimentelor superioare ale SNC.
Tabagismul dăunează mult sănătăţii. El contribuie la dezvoltarea cardiopatiei ische-
mice, cancerului pulmonar, bronşitei cronice, emfizemului pulmonar etc. creşte morta-
litatea prematură şi invalidizarea persoanelor, ce fac abuz de tabagism.
Dintre n-colinomimetice uneori sunt folosite ca remedii medicamentoase lobelina
şi citizina, stimulatori reflectori ai respiraţiei.
L o b e l i n a este alcaloid al plantei Lobelia inflata. După structura chimică este o ami-
nă terţiară. Exercită acţiune colinomimetică asupra receptorilor glomerulilor carotidieni şi
excită reflector centrul respirator (şi alţi centri ai bulbului rahidian). Iniţial micşorează presi-
unea arterială (se activează centrii şi ganglionii nervilor vagi), iar apoi o măreşte (în general
datorită influenţei stimulatoare asupra ganglionilor simpatici şi medulosuprarenalelor).
O excitaţie mai pronunţată a respiraţiei se constată la administrarea c i t i z i-
n e i – alcaloid conţinut în salcâmul galben (Cytisus laburnum) şi termopsis (Thermop-
sis lanceolata). Este o amină secundară. După efectele principale, cauzate de stimularea
n-colinoreceptorilor, se aseamănă cu lobelina. În concentraţii mari inhibă n-colinore-
ceptorii. Soluţia de 0,15% se livrează sub denumirea de cititon.
Ambele preparate se utilizează pentru stimularea respiraţiei (dacă excitaţia reflec-
torie a centrului respirator se păstrează). Se administrează intravenos. Acţiunea lor e de
scurtă durată.
Ambii alcaloizi se folosesc şi în calitate de componenţi ai preparatelor ce facilitea-
ză abandonul tabagismului (citizina se conţine în c o m p r i m a t e l e „T a b e x”, iar
lobelina în c o m p r i m a t e l e „L o b e s i l”).
122 D. A. HARCHEVICI
3.4.2. Preparatele ce blochează colinoreceptorii
nicotinosensibili şi (sau) canalele ionice
cuplate cu ei

Din preparatele cu acţiune n-colinoblocantă fac parte remediile ganglioblocante,

blocantele sinapselor neuromusculare şi unele colinoblocante centrale.

a) Preparatele ce blochează transmisia excitaţiei în ganglionii vegetativi (gan-

glioplegicele)
ganglioblocantele blochează ganglionii simpatici şi parasimpatici, precum şi n-co-
linoreceptorii medulosuprarenalelor şi ai glomerulilor carotidiene (fig. 3.9.). Din punct
de vedere chimic, ganglioplegicele de bază pot fi prezentate prin următoarele grupe
(vezi structurile).
1. C o m p u ş i i b i s – c u a t e r n a r i d e a m o n i u
Benzohexoniu Pentamină Higroniu
2. A m i n e t e r ţ i a r e
Pirilenă Pahicarpină iodhidrat
Receptor Porţile
ganglioplegicele, folosite în terapeu-
tică, după mecanismul de acţiune fac par-
te din substanţele antidepolarizante. Ma- Starea de repaus
joritatea blochează (în special, hexoniul,
pirilena) canalele ionice deschise, unele
(de exemplu, arfonadul) n-colinorecep-
Acţiunea agonistului
torii (aşa-numitele sedii de recunoaştere (porţile se deschid,
a colinoreceptorilor) (fig. 3.10). ionii trec prin
Printre efectele terapeutice princi- canalele ionice)
pale, declanşate la acţiunea resorbtivă a
ganglioplegicelor, se înscriu următoarele: Inhibarea
în urma blocării ganglionilor simpatici se concurentă
dilată vasele sanguine (arteriale şi venoa- a receptorului
se), scade presiunea arterială şi venoasă. de către antagonist
Dilatarea vaselor periferice (de exemplu,
a vaselor extremităţilor inferioare) con-
Blocarea canalului
tribuie la ameliorarea circulaţiei sangu- ionic de către
ine în regiunile respective. Dereglarea antagonist
transmiterii impulsurilor în ganglionii
parasimpatici se manifestă prin inhiba- Agonist Antagonist
rea secreţiei glandelor salivare, gastrice, Fig. 3.9. Principii posibile de acţiune a ago-
motilităţii tubului digestiv. Acţiunea blo- niştilor şi antagoniştilor (după Reng şi Deil).


Preparate asemănătoare se livrează sub formă de diioduri şi dibromuri cu denumirea de “hexa-
metoniu”, “hexoniu”, etc.

Preparate asemănătoare se livrează în străinătate sub formă de bitartrat cu denumirea “pempi-
dină”, “perolizen”, “sinapleg” etc.
FARMACOLOGIE 123
cantă a ganglioplegicelor asupra ganglionilor vegetativi este cauza deprimării reacţiilor
reflectorii asupra organelor interne.

Bilbul rahidian

Sinusul
carotidian N
N

Ganglio-
blocantele Ganglionul
N simpatic

N
A

Suprarenale
Muşchii netezi

Sinusul Remediile
N carotidian curarizante

neuronul adrenergic neuronul sensibil

adrenoreceptorul
celulele cromafine
neuronul colinergic
colinoreceptorul colinoreceptorul
muscarinic nicotinic
Fig. 3.10. Locul principal de acţiune a colinoblocantelor. Sunt reprezentaţi numai receptorii
postsinaptici şi N-colinoreceptorii zonei sinocarotidiene.

Intensitatea efectului ganglioplegic depinde direct de tonusul iniţial al centrilor re-

spectivi. Astfel, dacă în condiţii experimentale se distrug centrii vasomotori, ganglio-
plegicele nu provoacă scăderea presiunii arteriale. Dimpotrivă, în tonusul iniţial înalt al
inervaţiei adrenergice (simpatice) efectul va fi bine pronunţat.
124 D. A. HARCHEVICI
Se disting două varietăţi de preparate ganglioplegice. Unele din ele sunt destinate
pentru folosirea de lungă durată şi trebuie să corespundă următoarelor cerinţe: ele tre-
buie să posede activitate înaltă prin diferite căi de administrare, durată lungă de acţiune,
toxicitate redusă şi să fie lipsite de reacţii adverse grave. E de dorit ca toleranţa să evo-
lueze cât mai lent posibil sau să nu apară deloc.
Dintre preparatele menţionate pentru utilizare de lungă durată cele mai convenabile
sunt aminele terţiare, de exemplu p i r i l e n a (pempidină tosilat). Ea se absoarbe uşor
din tubul digestiv, posedă activitate pronunţată şi durată lungă de acţiune (8 ore şi mai
mult). După activitate e similară benzohexoniului (vezi mai jos), dar e mai puţin toxică.
La administrarea aminelor terţiare se va lua în considerare, că ele, spre deosebire de
sărurile cuaternare de amoniu, penetrează uşor bariera hematoencefalică. Această pro-
prietate poate fi cauza influenţei lor negative asupra funcţiei sistemului nervos central
(la utilizarea pirilenei uneori se constată dereglări psihice tranzitorii, tremor etc.).
Structura chimică a unor remedii ganglioplegice

Compuşi bis - cuaternari de amoniu

Amină terţiară

Din aminele terţiare mai face parte ganglioblocantul p a h i c a r p i n a i o d h i d-

r a t. Este sarea alcaloidului din Sophora pachycarpa. Se caracterizează prin activitate
ganglioplegică şi durată mică de acţiune. Exercită influenţă stimulatoare asupra miome-
trului. Din intestinul subţire se absoarbe bine.
FARMACOLOGIE 125
b e n z o h e x o n i u l, care este o sare bis-cuaternară de amoniu, manifestă acti-
vitate destul de înaltă, acţiune selectivă marcată, însă durată mică de acţiune (3-4 ore).
Întrucât din tubul digestiv se absoarbe rău, este mai raţională introducerea lui parente-
rală, ceea ce este un neajuns important al acestui remediu. Proprietăţi analogice posedă
pentamina (bromură de azametoniu, pendiomidă). Ea cedează puţin benzohexoniului
după activitate şi durata de acţiune.
ganglioplegicele descrise se folosesc în edem pulmonar, embolie arterială, endar-
terită obliterantă, hipertensiune arterială (în special în crizele hipertensive), boala ulce-
roasă.
Un interes deosebit pentru terapeutică prezintă ganglioplegicele cu durată scurtă
de acţiune (10-20 min.). Din această grupă fac parte h i g r o n i u l şi a r f o n a d u l
(trimetafan camfor sulfonat). ca şi alte ganglioplegice, micşorează presiunea arterială
datorită blocării ganglionilor simpatici. Arfonadul contribuie şi la eliberarea histaminei
precum posedă şi o oarecare acţiune vasodilatatoare musculotropă directă. Higroniul se
caracterizează printr-o acţiune ganglioplegică mai selectivă. Afară de aceasta, este de
5-6 ori mai puţin toxic, decât arfonadul.
Ganglioblocantele de scurtă durată se folosesc pentru hipotensiunea dirijată. Se
introduc intravenos prin perfuzie sau fracţionat. După întreruperea perfuziei substan-
ţelor nivelul presiunii arteriale rapid revine la normal (peste 10-15 min.). În chirurgie,
hipotensiunea dirijată favorizează efectuarea operaţiilor pe cord, vase şi ameliorează
circulaţia în ţesuturile periferice. Scăderea presiunii arteriale şi micşorarea hemoragiilor
din vasele câmpului operator facilitează efectuarea tireoidectomiei, mastectomiei etc.
În neurochirurgie efectul hipotensiv al acestor preparate reduce posibilitatea dezvoltării
edemului cerebral.
În afară de aceasta, folosirea ganglioplegicelor previne într-o oarecare măsură re-
flexele negative asupra inimii, vaselor şi altor organe interne, care pot avea loc în inter-
venţiile chirurgicale.
Reacţiile adverse, observate la administrarea ganglioplegicelor, sunt determinate
îndeosebi de blocarea ganglionilor vegetativi. Unul din efectele nedorite tipice este co-
lapsul ortostatic care poate apărea la schimbarea bruscă a poziţiei corpului în spaţiu
(de exemplu, la trecerea din poziţie orizontală în cea verticală când are loc micşorarea
marcată şi rapidă a presiunii arteriale). În urma hipotensiunii excesive poate surveni
leşinul. Pentru profilaxia colapsului ortostatic bolnavilor li se recomandă să stea culcaţi
timp de 2 ore după administrarea preparatului. La folosirea ganglioplegicelor deseori se
înregistrează diminuarea motilităţii tubului digestiv, ceea ce poate genera constipaţie.
Nu e exclusă posibilitatea apariţiei ileusului paralitic, midriazei, dereglării acomodaţi-
ei, disartriei, disfagiei, retenţiei urinare.
La utilizarea ganglioplegicelor complicaţii grave se întâlnesc rar. Cazurile letale
sunt cauzate, de obicei, de inhibiţia respiraţiei. Asistenţa la supradozarea ganglioplegi-
celor constă în utilizarea oxigenului, practicarea respiraţiei asistate, administrarea ana-


La arfonad rolul centrului cationic îl joacă atomul de sulf cu sarcină pozitivă.

Ocluzie intestinală. De la grec. eileo – întorc, cârnesc

Dereglarea vorbirii articulare. De la grec. dys – negare, arthroo (grec.) – unesc, articulez.

Dereglarea deglutiţiei. De la grec. phagia – mâncare.
126 D. A. HARCHEVICI
lepticelor, precum şi a prozerinei, care este antagonistul ganglioplegicelor enumerate. În
scopul majorării presiunii arteriale trebuie utilizate remediile α-adrenomimetice (vezi
capitolul 4; 4.1). Substanţele, care excită M-colinoreceptorii (de exemplu, carbacolina,
aceclidina), pot fi de folos în dereglările acomodaţiei, midriazei, precum şi în inhibiţia
motilităţii tubului digestiv, atonia vezicii urinare.
La folosirea îndelungată a ganglioplegicelor se dezvoltă, de regulă, obişnuinţă (faţă
de pirilenă mai lent, decât faţă de compuşii cuaternari de amoniu).
ganglioplegicele sunt contraindicate în hipotensiune arterială, ateroscleroză mar-
cată, insuficienţa circulaţiei coronariene, glaucom, hipofuncţie renală, afecţiuni organi-
ce ale miocardului.

b) Preparatele ce blochează N-colinoreceptorii muşchilor scheletici (remediile cu-

rarizante sau miorelaxante cu acţiune periferică)

Efectul principal al acestei grupe de remedii farmacologice este relaxarea muşchi-

lor scheletici în urma influenţei deprimante asupra transmisiei neuromusculare. Pentru
prima dată asemenea proprietăţi au fost descoperite la curare, de aceea substanţele aces-
tei grupe se numesc preparate curarizante.
C u r a r e prezintă un extract din speciile de plante
Strychnos şi chondodendron, care cresc în America de
Sud (vezi fig. 1.8). Timp de secole curare se folosea în
calitate de toxină pentru săgeţi. În anii 40 ai secolului
XX ea a început să se întrebuinţeze în medicină (vezi
tabelul I.1). Curare conţine un număr considerabil de
diferiţi alcaloizi, principalul fiind tubocurarina (pre-
paratul respectiv se obţine din materia vegetală). Sunt
cunoscute şi un şir de alte remedii curarizante sinteti-
ce, semisintetice şi vegetale. Ele blochează transmisia
excitaţiei de la nervii motori la muşchii striaţi. După
structura chimică majoritatea remediilor curarizante
sunt compuşi cuaternari de amoniu. Mai larg se între-
buinţează: tubocurarină clorură, pancuroniu bromură,
pipecuroniu bromură, atracurii ditilină.
E. V. PELIKAN (1824-1884). Compuşii cuaternari de amoniu au doi centri ca-
E cunoscut prin lucrările sale tionici (atomi de azot cu sarcină pozitivă). Activitatea
de studiere a mecanismului de miorelaxantă depinde de concentraţia sarcinii în cen-
acţiune a curarei şi a preparatelor trii cationici, natura radicalilor lor ecranizaţi, distanţa
strofantului.

Miorelaxantele sunt substanţe ce relaxează muşchii. De la grec. mys-muşchi şi lat. relaxatio-
relaxaţie. Pe lângă miorelaxantele cu acţiune periferică, există miorelaxante cu acţiune centrală
(vezi tranchilizantele).

Sinonimele: tubarină, tubocuran. Un atom de azot al tubocurarinei este cuaternar, al doilea
terţiar.

Preparate analoge sub formă de dicloruri şi dibromuri sunt cunoscute sub denumirea de “Suxa-
metoniu clorură”, “listenon”, “miorelaxin”, “succinilcoliniu clorură” etc.
FARMACOLOGIE 127
dintre atomii de azot, precum şi de structura părţii centrale a moleculei. Datorită cen-
trilor cationici se efectuează interacţiunea polară a substanţelor cu structurile anionice
ale n-colinoreceptorilor. Un anumit rol îl joacă şi legăturile nepolare. Se consideră că
distanţa dintre centrii cationici reflectă intervalul dintre structurile anionice ale n-coli-
noreceptorilor. Pentru majoritatea remediilor curarizante distanţa dintre atomii de azot
este de 1,4-1,5 nm (14-15 A° este optimă şi ea corespunde aproximativ lungimii catenei
din 10 atomi de carbon). Sunt cunoscute preparate cu o altă distanţă dintre centrii cati-
onici, ceea ce, posibil, se explică prin distanţa inegală dintre centrii anionici ai colino-
receptorilor.
Miorelaxantele inhibă transmisia neuromusculară la nivelul membranei postsi-
naptice, interacţionând cu colinoreceptorii plăcii terminale. Însă blocul neuromuscular,
provocat de diferite remedii curarizante, poate avea diferită geneză. Pe aceasta e bazată
clasificarea remediilor curarizante. Reieşind din mecanismul de acţiune remediile cura-
rizante se grupează astfel: (fig. 3.11).
1) Preparate antidepolarizante (nedepolarizante)
Tubocurarină clorură Pancuroniu bromură Pipecuroniu bromură
2) Remedii depolarizante
Ditilină
3) Substanţe cu acţiune mixtă
Dioxoniu
Structura chimică a unor remedii curarizante

Compuşii cuaternari de amoniu

Substanţe de origine vegetală

Tubocurarină elorură

Preparate sintetice
128 D. A. HARCHEVICI

Preparatele antidepolarizante blochează N-colinoreceptorii şi împiedică acţiu-

nea depolarizantă a acetilcolinei. Acţiunea deprimantă asupra canalelor ionice are o
importanţă secundară. Remediile antidepolarizante pot fi N-colinoblocante competi-
tive şi necompetitive. Astfel, după influenţa asupra n-colinoreceptorilor, e posibil anta-
gonismul competitiv veritabil dintre substanţa curarizantă (de exemplu, tubocurarină) şi
acetilcolină. Dacă pe fundalul blocului neuromuscular, produs de tubocurarină, în regi-
unea n-colinoreceptorilor plăcii terminale se va mări evident concentraţia acetilcolinei,
atunci aceasta va contribui la restabilirea transmisiei neuromusculare (acetilcolina, ce
acţionează competitiv, va înlătura tubocurarina din legătura cu colinoreceptorii). Dacă
în acest caz din nou mărim până la anumite valori concentraţia tubocurarinei, atunci se
va reinstala efectul blocant. Remediile curarizante, ce acţionează după acest principiu,
se numesc competitive. La acestea se referă de asemenea p a n c u r o n i u l (pavulonul),
p i p e c u r o n i u l (arduanul), v e c u r o n i u l, a t r a c u r i u l. Există şi preparate
de tip necompetitiv (de exemplu, p r e s t o n a l u l). În acest caz preparatul curarizant
şi acetilcolina acţionează cu diferite substraturi receptive ale plăcii terminale, dar care
sunt legate reciproc.
Activitatea şi durata acţiunii miorelaxantelor se poate schimba sub influenţa anes-
tezicelor generale. De exemplu, eterul, şi într-o măsură mai mică ftorotanul, intensifică
FARMACOLOGIE 129
şi prelungesc efectul mioparalitic al remediilor antidepolarizante; oxidul de azot şi ci-
clopropanul nu influenţează asupra activităţii lor. O intensificare neînsemnată a acţiunii
blocante a preparatelor antidepolarizante e posibilă la introducerea lor pe fundalul he-
xenalului sau tiopentalului de sodiu.

Inpulsul
nervos

–90 mV

Substanţa Inpulsul
nervos

0
Inpulsul
nervos

–90 mV

Substanţa Inpulsul
nervos
Na+ Na+
acetilcolina
K+ K + produsele hidrolizei
acetilсolinei
acetilcolinesteraza
colinoreceptorul
substanţa
curarizantă

Fig. 3.11. Mecanismele de acţiune ale remediilor curarizante (explicaţii în text).

a – preparatele antidepolarizante, interacţionând cu colinoreceptorii plăcii terminale, stabilizea-
ză membrana postsinaptică; transmisia neuromusculară se blochează;
b – remediile depolarizante, interacţionând cu colinoreceptorii plăcii terminale, produc depolari-
zarea stabilă a membranei postsinaptice; transmisia neuromusculară se blochează.
130 D. A. HARCHEVICI
Remediile depolarizante (de exemplu, ditilina) excită n-colinoreceptorii şi produc
o depolarizare stabilă a membranei postsinaptice. Iniţial se dezvoltă depolarizarea, ce se
manifestă prin fasciculaţii musculare (transmisiunea neuromusculară este facilitată un
timp scurt). În scurt timp se instalează efectul mioparalitic.
Unele miorelaxante exercită acţiune de tip mixt (proprietăţile depolarizante şi anti-
depolarizante pot fi asociate). Din această grupă face parte dioxoniul (preparat depola-
rizant necompetitiv). La început el provoacă o depolarizare de scurtă durată, urmată de
un bloc nedepolarizant.
Acţiunea mioparalitică este principală pentru remediile curarizante. După gradul
de manifestare a acesteia (în funcţie de doze), preparatele curarizante cele mai utiliza-
bile pot fi aranjate în ordinea următoare: pipecuroniu > pancuroniu > tubocurarină >
ditilină.
Preparatele curarizante relaxează muşchii într-o anumită consecutivitate. Majorita-
tea blochează în primul rând sinapsele neuromusculare ale feţii şi gâtului, apoi cele ale
extremităţilor şi trunchiului. Mai stabili faţă de acţiunea substanţelor curarizante sunt
muşchii respiratori. În ultimul rând se paralizează diafragma, ceea ce conduce la oprirea
respiraţiei.
O caracteristică importantă a preparatelor curarizante este aşa-numita latitudine de
acţiune mioparalitică: diapazonul dintre dozele în care substanţele paralizează cei mai
sensibili muşchi şi dozele necesare pentru sistarea respiraţiei. Preparatele curarizante
utilizate se caracterizează printr-o latitudine mică a acţiunii mioparalitice (de exemplu,
tubocurarina, pancuroniul, pipecuroniul).
Preparatele curarizante după durata acţiunii mioparalitice pot fi subdivizate în trei
grupe: de s c u r t ă d u r a t ă (10-15 min.) – ditilina; cu d u r a t ă m e d i e (20-30
min.) – atracuriul, vecuroniul; de l u n g ă d u r a t ă – tubocurarina, pipecuroniul, pan-
curoniul.
Selectarea antagoniştilor remediilor curarizante se bazează pe mecanismul de ac-
ţiune al miorelaxantelor. Antagonişti ai remediilor antidepolarizante (competitive) sunt
anticolinesterazicele (prozerina, galantamina). Ultimele, blocând acetilcolinesteraza,
măresc considerabil concentraţia de acetilcolină liberă în fanta sinaptică. După cum
s-a menţionat, aceasta contribuie la substituirea miorelaxantelor cuplate cu n-colinore-
ceptorii şi la restabilirea transmisiei neuromusculare. În calitate de antagonist se poate
folosi şi pimadina (4 – amionopiridină), care contribuie la eliberarea acetilcolinei din
terminaţiile nervilor motori.
Antagonişti ai remediilor depolarizante, acceptabili în terapeutică, nu există. An-
ticolinesterazicele nu pot fi folosite în acest scop, deoarece ele nu numai că nu înlătură
efectul blocant al miorelaxantelor depolarizante, dar, de regulă, îl intensifică. Acţiunea
ditilinei, preparat depolarizant cel mai des folosit, poate fi stopată prin introducerea sân-
gelui citrat proaspăt ce conţine colinesterază plasmatică, care hidrolizează ditilina.
Majoritatea remediilor curarizante posedă acţiune înalt selectivă faţă de sinapsele
neuromusculare. Cu toate acestea, ele pot influenţa şi asupra altor sinapse colinergi-
ce. Unele miorelaxante antidepolarizante manifestă activitate ganglioplegică moderată
(îndeosebi tubocurarina), relevată prin scăderea presiunii arteriale, precum şi influenţă
inhibitoare asupra n-colinoreceptorilor zonei sinocarotidiene şi medulosuprarenalelor.
FARMACOLOGIE 131
Unele substanţe (de exemplu, pancuroniul) manifestă acţiune m-colinolitică (vagolitică)
marcată asupra inimii, exprimată prin tahicardie.
Tubocurarina şi alte preparate pot stimula eliberarea histaminei, ce se manifestă
prin micşorarea presiunii arteriale, creşterea tonusului musculaturii bronhiilor.
Miorelaxantele depolarizante exercită o anumită influenţă asupra echilibrului elec-
trolitic. În urma depolarizării membranei postsinaptice are loc efluxul ionilor de pota-
siu din muşchii striaţi cu creşterea concentraţiei lor în lichidul extracelular şi plasmă.
Aceasta poate fi cauza aritmiilor cardiace.
După utilizarea preparatelor depolarizante, în perioada postoperatorie, uneori apar
dureri musculare. Se consideră că acestea sunt rezultatul microtraumatizării muşchilor
în timpul fasciculaţiilor, cauzate de acţiunea miorelaxantelor depolarizante.
Remediile curarizante depolarizante nu exercită influenţă ganglioplegică. În doze
mari ele stimulează n-colinoreceptorii ganglionilor şi ai medulosuprarenalelor, majo-
rând presiunea arterială.
Miorelaxantele depolarizante stimulează terminaţiile anulospiralate ale muşchilor
scheletici. aceasta contribuie la creşterea impulsaţiei aferente în fibrele proprioceptive
şi poate provoca inhibiţia reflexelor monosinaptice.
Asupra sistemului nervos central majoritatea remediilor curarizante din grupa compu-
şilor cuaternari de amoniu nu influenţează (depăşesc cu greu bariera hematoencefalică).
Preparatele curarizante din grupa compuşilor cuaternari de amoniu se absorb slab
din tractul gastrointestinal, de aceea se introduc parenteral, de regulă, intravenos. Unele
preparate se supun în organism scindării enzimatice. Ditilina este hidrolizată de coli-
nesteraza plasmatică, prin ce se explică durata ei scurtă de acţiune. Remediile curarizan-
te şi metaboliţii lor se elimină preponderent prin rinichi.
Miorelaxantele se folosesc pe larg în anesteziologie pentru efectuarea diferitor in-
tervenţii chirurgicale. Provocând relaxarea muşchilor scheletici, ele ameliorează consi-
derabil efectuarea multor operaţii asupra organelor cutiei toracice şi cavităţii abdomina-
le, precum şi asupra membrelor superioare şi inferioare. Se utilizează la intubarea tra-
heei, bronhoscopie, repoziţia luxaţiilor şi fracturilor, uneori în tratamentul tetanosului,
terapia electroconvulsivantă.
În funcţie de durata presupusă a intervenţiei chirurgicale, se introduc preparate cu
durata necesară de acţiune.
Reacţiile adverse ale remediilor curarizante nu prezintă un pericol vital. Presiunea
arterială poate să se micşoreze (tubocurarina) sau să se mărească (ditilina). Pentru unele
preparate e caracteristică apariţia tahicardiei (pancuroniul). Uneori apar aritmii cardiace
(ditilina), bronhospasm (tubocurarina), creşterea presiunii intraoculare (ditilina). Pentru
substanţele depolarizante sunt caracteristice mialgiile. Ditilina poate să provoace apnoe
de lungă durată (până la 6-8 ore şi mai mult în loc de obişnuitele 5-10 minute) la persoa-
nele cu insuficienţă ereditară de colinesterază plasmatică.
Remediile curarizante trebuie folosite cu precauţie în maladiile ficatului, rinichilor,
precum şi la vârstnici.
Întrucât miorelaxantele inhibă sau oprimă complet respiraţia ele pot fi folosite în
terapeutică numai dacă se dispune de antagonişti şi de toate condiţiile necesare pentru
respiraţia asistată (artificială).
132 D. A. HARCHEVICI
Preparatele cu influenţă asupra
sinapselor colinergice
Dozele terapeutice medii pentru
Denumirea preparatului adulţi; căile de administrare a Formele de livrare
preparatelor
1 2 3
Preparate anticolinesterazice
Prozerină - Proserinum Intern 0,01g; subcutanat 0,0005g; Pulbere; comprimate a
în sacul conjunctival 1-2 picături câte 0,015g; fiole a 1ml
soluţie 0,5% soluţie 0,05%
Fizostigmină salicilat – În sacul conjunctival 1-2 picături Pulbere
Physostigmini salicylas soluţie 0,25-1%; subcutanat
0,0005g (sub formă de soluţie de
0,1%)
Galantamină bromhidrat – Subcutanat 0,0025-0,005g Fiole a câte 1ml soluţie
Galanthamini 0,1%; 0,25%; 0,5% şi
hydrobromidum 1%
M-colinomimetice
Pilocarpină clorhidrat – În sacul conjunctival 1-2 picături Pulbere; flacoane a câte
Pilocarpini soluţie 1-2%, unguent 1-2% 5 şi 10ml soluţie 1% şi
hydrochloridum 2%; unguent oftalmic
1% şi 2%; pelicule
oftalmice (ce conţin
0,0027g de preparat)

Aceclidină - Aceclidinum În sacul conjunctival 1-2 picături Pulbere; fiole a câte 1 şi

soluţie 2-5%, unguent 3 şi 5%;
subcutanat 0,002g
M-colinoblocante
Atropină sulfat – Intern, subcutanat, intramuscular
Atropini sulfas şi intravenos 0,00025-0,0005g;
în sacul conjunctival 1-2 picături
soluţie 0,5-1%, unguent 1%
2ml soluţie 0,2%
Pulbere; comprimate a
câte 0,0005g; fiole şi
seringă-tub a 1ml soluţie
0,1%; unguent oftalmic
1%; pelicule oftalmice
(conţin 0,0016g de
preparat)

Extract uscat de mătră- Intern şi rectal 0,02-0,04g Pulbere

gună – Extractum
Belladonnae siccum
Scopolamină bromhidrat – Intern şi subcutanat 0,00025g; în Pulbere; fiole a câte 1ml
Scopolamini sacul conjunctival 1-2 picături soluţie 0,05%
hydrobromidum soluţie 0,25%
Platifilină hidrotartrat – Intern 0,003-0,005g; subcutanat Pulbere; comprimate a
Platyphyllini 0,002-0,004g; în sacul conjunctival câte 0,005g; fiole a câte
hydrotartras 1-2 picături soluţie 1-2% 1ml soluţie 0,2%
FARMACOLOGIE 133
1 2
Platifilină hidrotartrat – Intern 0,003-0,005g; subcutanat
Platyphyllini 0,002-0,004g; în sacul con-
hydrotartras junctival 1-2 picături soluţie 1-2%
Metacină - Methacinum Intern 0,002-0,004g; subcutanat,
intramuscular şi intravenos
0,0005-0,002g
Ganglioblocante
Pentamină - Intramuscular 0,05-0,1g;
Pentaminum intravenos 0,01-0,025g (lent)
Higroniu - Hygronium Intravenos (prin perfuzie) 0,04-
0,08g
Remedii curarizante
tubocurarină clorură – Intravenos 0,0004-0,0005 g/kg
Tubocurarini chloridum
Ditilină - Dithylinum Intravenos 0,0015 – 0,002 g/kg
Continuare
3
Pulbere; comprimate
a câte 0,005g; fiole a
câte 1ml soluţie 0,2%
Comprimate a 0,002g;
fiole a 1ml soluţie
0,1%
Fiole a câte 1 şi 2 ml
soluţie 5%
Flacoane şi fiole ce
conţin 0,1g de preparat
(se dizolvă înainte de
întrebuinţare)
Fiole a câte 1,5ml
soluţie 1%
Pulbere; fiole a câte 5
şi 10 ml soluţie 2%
134 D. A. HARCHEVICI
Capitolul 4
Preparatele cu influenţă asupra sistemului adrenergic

În sinapsele adrenergice transmisia excitaţiei se efectuează prin intermediul nora-

drenalinei, care în limitele inervaţiei periferice participă la propagarea impulsurilor de
la fibrele adrenergice la celulele efectoare (vezi fig. 3.1).
Axonii adrenergici, apropiindu-se de efector, se ramifică într-o reţea de fibre cu
dilataţii varicoase, care îndeplinesc funcţia de terminaţii nervoase. Ultimele participă la
formarea contactelor sinaptice cu celulele efectoare (fig. 4.1). În dilataţiile varicoase se
află vezicule ce conţin mediatorul noradrenalină.

Ganglionul simpatic

Celula
efectoare

D i l a t a ţ i a v a r i o c o a s ă Tirozina

DOPA

Dopamina
Fibra
adrenergică
MAO

Metaboliţi
dezaminaţi ArPre

Catecolaminele
Metaboliţi
O-metilaţi ce pătrund
din sânge

Adrenoreceptori
COMT COMT
Celula efectoare

neuronul colinergic
neuronul adrenergic
noradrenalina liberă
noradrenalina în vezicule

Fig. 4.1. Sinapsa adrenergică (schemă).

MAO – monoaminoxidaza; COMT – catecol-O-metiltransferaza; ArPre – adrenoreceptorii pre-
sinaptici; Ef – celula efectoare.
 FARMACOLOGIE 135
Biosinteza noradrenalinei are loc în neuronii adrenergici din tirozină cu participa-
rea unui şir de enzime. Formarea de DOPA şi dopamină are loc în citoplasma neuronilor,
iar a noradrenalinei – în vezicule. În schema 4.1 sunt reprezentate căile de biosinteză a
dopaminei, noradrenalinei şi adrenalinei.
Ca răspuns la impulsurile nervoase are loc eliberarea noradrenalinei în fanta sinap-
tică şi interacţiunea ei ulterioară cu adrenoreceptorii membranei postsinaptice.
Adrenoreceptorii existenţi în organism posedă sensibilitate diferită la compuşii chi-
mici, în funcţie de care deosebim α- şi β-adrenoreceptori.
α-Adrenoreceptorii se diferenţiază în α1- şi α2-adrenoreceptori. α1-adrenorecepto-
rii se localizează postsinaptic, iar α2-adrenoreceptorii – pre- şi postsinaptic. Rolul fizio-
logic al α2-adrenoreceptorilor presinaptici constă probabil în participarea lor în sistemul
mecanismului feed-back negativ, ce reglează eliberarea noradrenalinei. Excitaţia aces-
tor receptori de către noradrenalină (sau alte substanţe cu activitate α2-adrenomimetică)
inhibă eliberarea noradrenalinei din varicozităţi.

Fenilalanină
În neuronii dopaminergici
În neuronii adrenergici

Tirozină
HO
În medulosuprarenală

OH

fenilalanină)
HO

Dopamină

Noradrenalină

Adrenalină (CH3)

Schema 4.1. Căile de biosinteză a dopaminei, noradrenalinei şi adrenalinei.


Se consideră că un rol similar îl joacă α2-adrenoreceptorii localizaţi pe terminaţiile fibrelor
colinergice postganglionare (excitarea lor micşorează eliberarea acetilcolinei).
136 D. A. HARCHEVICI
α2-adrenoreceptorii sunt situaţi şi pe membranele celulelor efectoare, în afara si-
napselor. Se presupune că în vase ei se localizează în stratul neinervat (intern). posibil
ei sunt excitaţi îndeosebi de adrenalina circulantă în sânge (α1-adrenoreceptorii se acti-
vează predominant de mediatorul noradrenalina) (fig. 4.2).
Dilatarea
varicoasă
NA

α2 β2

Lumenul vascular Lumenul vascular

NA
Adr Adr

α2 α1 β1 β2
Membrana postsinaptică

Fig. 4.2. Direcţia de bază a acţiunii noradrenalinei (NA) şi adrenalinei (Adr) asupra adrenore-
ceptorilor presinaptici (α2, β2), postsinaptici şi extrasinaptici (α1, α2, β1, β2).
(+) – acţiune stimulantă; (-) – acţiune inhibitorie.

Printre β-adrenoreceptorii postsinaptici şi extrasinaptici se evidenţiază β1- adre-

noreceptori (de exemplu, în cord), β2-adrenoreceptori (în bronhii, vase, uter) şi β3-adre-
noreceptori (în ţesutul adipos).
Trebuie menţionat faptul că localizarea preponderentă a unor sau altor β-adreno-
receptori se indică pentru simplificarea materialului, deoarece, totuşi în multe ţesuturi
există diferite tipuri de receptori. Astfel, s-a stabilit că în inima omului şi a altor animale
de rând cu β1-adrenoreceptori există β2- şi β3- adrenoreceptori, iar în bronhii există β2- şi
β1-adrenoreceptori. Noradrenalina acţionează predominant asupra β1-adrenoreceptorilor
inervaţi (receptorii postsinaptici), iar adrenalina din sânge-asupra β2-adrenoreceptorilor
care n-au inervaţie (receptori extrasinaptici).
Prin aceasta se explică faptul că efectele neurotrope se realizează, de regulă, prin
β1-adrenoreceptori, prin intermediul noradrenalinei; iar acţiunea umorală, de exemplu, a
adrenalinei circulante – în baza β2-adrenoreceptorilor. β3- adrenoreceptorii sunt activaţi
de concentraţii mai mari de catecolamine comparativ cu β1- şi β2- adrenoreceptorii.
Au fost descoperiţi de asemenea β-adrenoreceptori presinaptici (fac parte din β2-
adrenoreceptori). Ei, spre deosebire de α-adrenoreceptorii similari, acţionează prin
mecanism feed- back pozitiv, stimulând eliberarea noradrenalinei. Despre aceasta ne
FARMACOLOGIE 137
vorbeşte faptul că β-agoniştii cresc eliminarea noradrenalinei, iar β-antagoniştii – o
micşorează. Funcţional e mai importantă influenţa inhibitorie a α2-adrenoreceptorilor
presinaptici.
Sunt cunoscute preparate, care acţionează selectiv asupra diferitor tipuri de adreno-
receptori. Printre ele sunt atât agonişti, cât şi antagonişti (tabelele 4.1 şi 4.2).
Excitarea anumitor adrenoreceptori postsinaptici se manifestă prin efecte tipice (ta-
belul 4.3). Astfel, pentru stimularea α-adrenoreceptorilor e caracteristică intensificarea
funcţiilor efectorilor (în afară de intestin, tonusul căruia se micşorează).
La stimularea β2-adrenoreceptorilor de obicei se constată diminuarea funcţiei orga-
nului efector. Excitarea β1- şi β2 - adrenoreceptorilor inimii se manifestă prin creşterea
forţei şi frecvenţei contracţiilor cardiace, automatismului şi conductibilităţii atrioven-
triculare.
Pe trombocite sunt localizaţi α2-adrenoreceptori, stimularea cărora contribuie la
agregare, şi β2-adrenoreceptori, ce îndeplinesc funcţie contrară (excitarea acestora mă-
reşte conţinutul de AMPc).
Adrenoreceptorii participă activ la reglarea metabolismului glucidic şi lipidic. Ex-
citaţia lor cu adrenomimetice contribuie la activarea adenilatciclazei, cu intensificarea
glicogenolizei, eliberarea acizilor graşi din ţesutul adipos.
Recent au fost descoperiţi β3-adrenoreceptori, localizaţi pe adipocitele ţesutului
adipos. Agoniştii acestui tip de receptori stimulează lipoliza şi termogeneza în ţesutul
adipos. Acţionează ei în modul următor:
Agonişti
↓ (+)
β3-adrenoreceptori
↓ (+)
Gs-proteine
↓ (+)
Adenilatciclaza
↓
AMPc (↑)
↓
Lipoliza (↑)
Tabelul 4.1
Substanţele ce influenţează asupra diferitor tipuri de α-adrenoreceptori
Adrenoreceptori Agonişti Antagonişti
α1 Mezatonă Prazosină
α2 Clofelină Iohimbină
α1 + α2 Adrenalină, noradrenalină Fentolamină


(+) – acţiune stimulantă; (↑) – creşterea.
138 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 4.2
Substanţele ce influenţează asupra diferitor tipuri de β-adrenoreceptori
Adrenoreceptori Agonişti Antagonişti
β1 Dobutamină Metoprolol, atenolol
Salbutamol, fenoterol
β2 Butoxamină
terbutalină
β1 + β2 Izadrină, orciprenalină Anaprilină
β3 BRL 37344 SR 59230
β1 + β2 + β3 Izadrină Bupranolol

β3-Adrenoreceptorii sunt inervaţi de fibrele adrenergice. Ei sunt mai sensibili la

noradrenalină, decât la adrenalină.
β3-Adrenoreceptorii au fost depistaţi de asemenea în cord, vase, în muşchii netezi
ai tubului digestiv, veziculii biliare, în prostată şi muşchii scheletici. Rolul fiziologic al
acestor receptori nu este definitivat. Agoniştii β3-adrenoreceptorilor, probabil, sunt de
perspectivă în farmacoterapia obezităţii, precum şi în tratamentul complex al diabetului
zaharat. Primele preparate din această grupă sunt supuse investigaţiilor clinice.
Raportul cantitativ dintre α şi β-adrenoreceptori în ţesuturi e diferit. Astfel, în va-
sele pielii, rinichilor şi intestinului, sfincterele tractului gastrointestinal, trabeculele
splinei predomină α-adrenoreceptorii. În cord, muşchii bronhiilor, vasele musculaturii
striate se conţin preponderent β-adrenoreceptori. Localizarea şi raportul dintre α şi β-
adrenoreceptori determină efectul excitării nervilor adrenergici (simpatici), precum şi
reacţia la substanţele adrenomimetice, care excită α- şi β-adrenoreceptorii.
Structura adrenoreceptorilor nu e cunoscută definitiv. Referitor la β- şi α2-
adrenoreceptori există date că prin intermediul G-proteinelor ei, sunt legaţi, funcţional
cu enzima adenilatciclaza, localizată în membrana celulelor efectoare şi care asigură
sinteza 3′, 5′ - adenozinmonofosfatului ciclic (AMPc) (fig. 4.3; schema 4.2). α1-adreno-
receptorii activează G-proteinele, care sunt cuplate cu fosfolipaza C.
Tabelul 4.3.
Efectele principale cauzate de stimularea α- şi β-adrenoreceptorilor
postsinaptici şi extrasinaptici
α-adrenoreceptorii β-adrenoreceptorii
Constricţia vaselor (mai ales a vaselor Dilatarea vaselor (mai ales a vaselor muşchi-
pielii, rinichilor, intestinului, coronariene lor scheletici, ficatului, coronariene ş.a.)
ş.a.). Creşterea frecvenţei şi forţei contracţiilor
Contractarea muşchiului radial al irisului cardiace1
(midriază) Micşorarea tonusului muşchilor bronhiilor
Micşorarea motilităţii şi tonusului
intestinului Micşorarea motilităţii şi tonusului intestinu-
Contractarea sfincterelor tractului gastro- lui
intestinal
Contractarea capsulei splinei Micşorarea tonusului miometrului
Glicogenoliza
Contractarea miometrului Lipoliza

1
Stimularea β3-adrenoreceptorilor scad puterea de contracţie ventriculelor inimii.
FARMACOLOGIE 139

Segment al măduvei spinării

Ganglion
simpatic

Efedrină
Mezatonă Izadrină

Celula efectoare

neuron colinergic efectul principal

colinoreceptor efect secundar
neuron adrenergic
adrenoreceptor

Fig. 4.3. Principala direcţie de acţiunii adrenomimeticelor asupra

adrenoreceptorilor postsinaptici.
N o t ă. Acţiune asupra varicozităţilor se consideră activitatea simpatomimetică a substanţelor.

Acţiunea noradrenalinei asupra adrenoreceptorilor este de scurtă durată. Aceasta

se explică prin captarea rapidă de terminaţiile fibrelor adrenergice (aşa-numita captare
neuronală) până la 75-80% de mediator, ce se conţine în fanta sinaptică, şi depozitarea
lui ulterioară.
Catabolismul noradrenalinei libere în terminaţiile adrenergice este reglat de enzima
monoaminoxidaza (MAO), localizată mai ales în mitocondrii, şi, probabil, în membranele
veziculelor. Sub acţiunea MAO are loc dezaminarea oxidativă a noradrenalinei. Metabo-
lismul noradrenalinei eliminate din terminaţiile nervoase şi a catecolaminelor circulante
se efectuiază preponderent de enzima citoplasmatică din celulele efectoare – catecol-O-
metiltransferaza (COMT). Sub acţiunea acesteia are loc O-metilarea catecolaminelor.
140 D. A. HARCHEVICI

Noradrenalină

β-adrenoreceptori α2-adrenoreceptori α1-adrenoreceptori

+ + +
Proteine-Gs Proteine-GI Proteine-Gq
+ – +

Adenilatciclaza Adenilatciclaza Fisfolipaza C

AMPc(↑) AMPc(↓) IP3(↑), DAC (↑)

proteinkinaze

Schema 4.2. Căile de interacţiune a diferitor tipuri de adrenoreceptori, cu efectorul

la influenţa asupra lor a noradrenalinei.

Cantităţi mici de mediator se supun captării extraneuronale de celulele efectoare (muşchii

netezi etc.). În procesul captării extraneuronale noradrenalina se metabolizează rapid cu
participarea COMT şi MAO. Prin urmare, echilibrul noradrenalinei depinde de sinteza,
depozitarea, captarea neuronală, extraneuronală şi de transformările ei enzimatice.
Posibilităţile acţiunii farmacologice asupra transmisiunii adrenergice a impulsuri-
lor nervoase sunt destul de variate. Direcţia acţiunii substanţelor poate fi următoarea:
1) influenţa asupra sintezei noradrenalinei; 2) dereglarea depozitării noradrenalinei
în vezicule şi citoplasma terminaţiilor presinaptice; 3) inhibarea inactivării enzimatice a
noradrenalinei; 4) influenţa asupra eliminării noradrenalinei din terminaţii; 5) deregla-
rea procesului recaptării noradrenalinei în terminaţiile presinaptice; 6) inhibarea captării
extraneuronale a noradrenalinei; 7) acţiunea directă asupra adrenoreceptorilor.
De exemplu, sinteza noradrenalinei este dereglată de α-metil-n-tirozină (inhibă ti-
rozinhidroxilaza). Rezerpina, blocând sistemele transportoare ale membranelor vezi-
culare, inhibă penetrarea dopaminei în vezicule şi recaptarea noradrenalinei de către
ele. Astfel se micşorează conţinutul de noradrenalină depozitată. La administrarea oc-
tadinei, de asemenea se constată micşorarea concentraţiei noradrenalinei în terminaţiile
presinaptice.
Un inhibitor neselectiv MAO este nialamida, iar activitatea COMT este inhibată de
pirogalol.
Poate fi modificat şi procesul eliminării noradrenalinei din terminaţiile presinapti-
ce. Unele substanţe stimulează eliminarea ei (de exemplu, tiramina, efedrina), altele o
blochează (octadină, ornid).
Recaptarea neuronală a noradrenalinei de terminaţiile adrenergice este inhibată la
administrarea imizinei, cocainei (în acest caz se măreşte concentraţia mediatorului în
fanta sinaptică), iar captarea extraneuronală - de metanefrină, fenoxibenzamină.
FARMACOLOGIE 141
În practica medicală cel mai des se folosesc preparatele cu influenţă asupra adreno-
receptorilor. Substanţele, care stimulează adrenoreceptorii, se numesc adrenomimetice,
iar cele care îi inhibă – adrenoblocante.
Remediile principale, ce influenţează asupra transmisiei excitaţiei în sinapsele
adrenergice, reieşiind din localizarea preponderentă a acţiunii se subdivizează în urmă-
toarele grupe:
1. Substanţe cu acţiune directă asupra adrenoreceptorilor:
a) a d r e n o m i m e t i c e l e c u a c ţ i u n e d i r e c t ă – noradrenalină hidrotar-
trat, adrenalină clorhidrat, izadrină etc.
b) a d r e n o b l o c a n t e l e – fentolamină, anaprilină etc.
2. Substanţe cu acţiune presinaptică, ce influenţează eliberarea şi/sau depozitarea
noradrenalinei.
a) s i m p a t o m i m e t i c e l e ş i a d r e n o m i m e t i c e l e c u a c ţ i u n e
i n d i r e c t ă- tiramină, efedrină clorhidrat.
b) s i m p a t o l i t i c e l e – octadină, rezerpină.
Reieşind din selectivitatea adrenomimeticelor şi adrenoblocantelor faţă de α- şi
β-adrenoreceptori, ele pot fi sistematizate în felul următor:
Preparate adrenomimetice
• S t i m u l e a z ă α- şi β- a d r e n o r e c e p t o r i i
Adrenalină clorhidrat (sau Noradrenalină hidrotartrat
(β1, β2, α1, α2) (α1, α2, β1)
• S t i m u l e a z ă p r e p o n d e r e n t α-a d r e n o r e c e p t o r i i
Mezaton (α1) Naftizină (α2)
Galazolină (α2)
• S t i m u l e a z ă p r e p o n d e r e n t β-a d r e n o r e c e p t o r i i
Izadrină (β1, β2) Salbutamol (β2) Dobutamină (β1)
Terbutalină (β2)
Fenoterol (β2)
Preparate adrenoblocante
• B l o c a n t e l e α-a d r e n o r e c e p t o r i l o r
Fentolamină (α1,α2) Prazosină (α1)
Tropafen (α1, α2)
Dihidroergotoxină (α1, α2)
• B l o c a n t e l e β-a d r e n o r e c e p t o r i l o r
Anaprilină (β1, β2) Metoprolol (β1)
Oxprenolol (β1, β2) Talinolol (β1)
Atenolol (β1)
• B l o c a n t e l e α- şi β-a d r e n o r e c e p t o r i l o r
Labetalol (β1, β2, α1).
Vezi structurile chimice.

Acţionează asupra terminaţiilor fibrelor adrenergice, facilitând eliberarea din ele a noradrena-
linei, care stimulează adrenoreceptorii.

Efedrina exercită şi o acţiune stimulatoare directă slabă asupra adrenoreceptorilor.

În paranteze e indicată influenţa principală asupra diferitor tipuri de adrenoreceptori.

Stimulează de asemenea β3 – adrenoreceptorii, dar datele despre acest subtip de adrenoreceptori
sunt destul de limitate.
142 D. A. HARCHEVICI
4.1. Preparatele ce stimulează adrenoreceptorii
(adrenomimeticele)

4.1.1. Preparatele ce stimulează αβ- şi β-adrenoreceptorii

(α-, β-adrenomimeticele)

A d r e n a l i n a (epinefrina) este reprezentantul tipic al acestei grupe. Din punct de

vedere chimic face parte din grupa fenilalchilaminelor (vezi structura). Adrenalina este
o catecolamină biogenă. Ea se conţine în celulele cromafine, preponderent în medulo-
suprarenale. În terapeutică se folosesc sărurile L-adrenalinei. Adrenalina se obţine prin
sinteză sau se extrage din glandele suprarenale ale vitelor sacrificate.
Adrenalina exercită acţiune stimulatoare directă asupra α- şi β-adrenoreceptorilor
(fig. 4.3). Toate efectele enumerate în tabelul 4.3, se depistează la administrarea adre-
nalinei.
Deosebit de pronunţată este influenţa adrenalinei asupra sistemului cardiovascular
şi, în primul rând, asupra presiunii arteriale (fig. 4.4). Adrenalina, stimulând β-adre-
noreceptorii inimii, creşte forţa şi frecvenţa contracţiilor cardiace şi respectiv volumul
sistolic şi debitul cardiac. Creşte şi necesitatea miocardului în oxigen. Presiunea arteri-
ală sistolică se măreşte. Reacţia constrictoare provoacă de obicei bradicardie reflectorie
Noradre- Adrenalina Izadrina Dopamina
nalina

Frecvenţa
contracţiilor cardiace

Tensiunea sistolică
arterială medie
diastolică

Rezistenţa totală
a vaselor periferice

Fig. 4.4. Acţiunea catecolaminelor asupra sistemului cardiovascular al omului.

Substanţele s-au introdus intravenos: noradrenalina, adrenalina şi izadrina cu viteza de 10 µg/min,
iar dopamina – 500 µg/min.


Catecol – este e 0-dioxibenzen.

În fig. 4.3. şi 4.7 sunt reprezentaţi β-adrenoreceptorii inervaţi. Cu toate acestea, se ştie că
mulţi β-adrenoreceptori sunt lipsiţi de inervaţie. Astfel, în vasele rezistive α1-adrenoreceptorii
se află în contact nemijlocit cu varicozităţile fibrelor adrenergice, iar β-adrenoreceptorii sunt
situaţi la distanţă de ele.
FARMACOLOGIE 143
prin mecanoreceptorii vaselor, însă ea e de scurtă durată. În funcţie de doză, adrenalina
poate micşora sau mări rezistenţa periferică totală. La administrarea adrenalinei în doze
medii se observă cel mai des scăderea rezistenţei periferice totale (se manifestă prin
micşorarea tensiunii diastolice), cauzată de predominarea efectelor excitaţiei β2-adreno-
receptorilor vaselor din muşchi şi alte regiuni cu relaxarea lor. Cu toate acestea, presiu-
nea arterială medie, datorită majorării tensiunii sistolice, creşte. În doze mari adrenalina
poate mări şi rezistenţa periferică generală. Acţiunea constrictoare a adrenalinei este, de
obicei, urmată de o hipotensiune uşoară cauzată de excitarea mai îndelungată a β2-adre-
noreceptorilor vasculari.
Adrenalina dilată pupilele (datorită contracţiei muşchiului radial al irisului – m.
dilatator pupillae, în care se află α-adrenoreceptori); scade presiunea intraoculară (se
micşorează producerea de lichid intraocular).
Adrenalina exercită acţiune pronunţată asupra muşchilor netezi ai organelor inter-
ne. stimulând β2-adrenoreceptorii bronhiilor, ea relaxează musculatura netedă a bronhi-
ilor şi înlătură bronhospasmul.
Sub acţiunea adrenalinei, tonusul şi motilitatea tractului gastrointestinal scad (dato-
rită excitării α şi β-adrenoreceptorilor), sfincterele se tonizează (se stimulează α-adre-
noreceptorii). Sfincterul vezicii urinare de asemenea se contractă, m. detrusor urinae se
relaxează. La introducerea adrenalinei capsula splinei se contractă.
Adrenalina exercită acţiune favorabilă asupra transmisiei neuromusculare, mai ales
pe fundalul surmenajului muşchilor. Aceasta se explică prin creşterea eliminării acetil-
colinei din terminaţiile presinaptice, precum şi prin acţiunea directă a adrenalinei asu-
pra muşchiului. Secreţia glandelor salivare este mărită de adrenalină (se elimină salivă
densă şi vâscoasă).
Pentru adrenalină este caracteristică influenţa asupra metabolismului. Adrenalina
stimulează glicogenoliza (survine hiperglicemia, creşte concentraţia lactatului şi a io-
nilor de potasiu în sânge) şi lipoliza (creşte conţinutul acizilor graşi liberi în plasmă,
proveniţi din depourile de grăsimi).
Acţiunea glicogenolitică a adrenalinei e cauzată, probabil, de influenţa stimulatoare
asupra β2-adrenoreceptorilor celulelor musculare, ficatului şi activarea enzimei mem-
branare - adrenilatciclaza (fig. 4.5). Aceasta contribuie la acumularea de 3′, 5′-AMP ci-
clic, care activează consecutiv proteinkinaza şi fosforilaza, şi catalizează transformarea
glicogenului în glucozo-1-fosfat (vezi mai jos). Intensificarea lipolizei, e determinată
posibil, de activarea β3-adrenoreceptorilor şi de influenţa stimulatoare a AMPc acumu-
lat asupra trigliceridlipazei. Ca rezultat, din trigliceride se formează glicerină şi acizii
graşi.
În general, adrenalina stimulează metabolismul, crescând consumul de oxigen.
La acţiunea adrenalinei asupra sistemului nervos central predomină efectele de ex-
citare, dar ele sunt slab exprimate. Astfel, la administrarea adrenalinei pot apărea agita-
ţie, tremor, stimularea zonei chemoreceptoare a centrului vomei etc. Pe EEG se observă
reacţia de deşteptare (apare desincronizarea EEG).
 Structura chimică a unor ardenomimetice
144

Substanţe ce se formează în organism Preparate de origine vegetală Preparate sintetice

fenilalchilamine

Preparate sintetice
D e r i v a ţ i i i m i d a z o l i n e i fenilalchilamine

N o t ă Adrenalina, noradrenalina, izadrina fac parte din catecolamine. Adrenalina, noradrenalina şi efedrina sunt obţinute pe cale sintetică.
D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE 145
Adrenalina administrată per os se inactivează în tractul gastrointestinal şi ficat. De
aceea, adrenalina se introduce parenteral (subcutanat, intramuscular, iar uneori intrave-
nos) şi local. Adrenalina acţionează timp scurt (la injectarea intravenoasă – aproximativ
5 min, subcutanat – până la 30 min), deoarece rapid are loc captarea ei neuronală şi
metabolizarea enzimatică cu participarea catecol-o-metiltransferazei (COMT) şi parţial
a monoaminoxidazei (MAO). Metaboliţii adrenalinei (şi noradrenalinei) sunt: acidul
3-metoxi-4-oximindalic (acidul vanililmindalic), 3-metoxi-4-oxifenilglicolul, normeta-
nefrina şi metanefrina (sub formă de sulfaţi şi glucuronizi). Metaboliţii şi cantităţi mici
de adrenalină neschimbată se elimină prin rinichi.
Adrenalina se administrează în şocul anafilactic şi alte reacţii alergice de tip imedi-
at. Este eficientă de asemenea ca bronholitic pentru jugularea acceselor de astm bronşic.
Se foloseşte şi în coma hipoglicemică, provocată de remediile antidiabetice (insulină
etc.). Uneori se indică în calitate de substanţă presorie (în acest scop mai des se foloseşte
noradrenalina şi mezatonul).
Adrenalina se suplimentează la soluţiile de anestezice locale (vezi capitolul 1; 1.1).
Constricţia vaselor în regiunea introducerii adrenalinei amplifică anestezia şi micşo-
rează acţiunea resorbtivă şi toxică a anestezicelor. Adrenalina poate fi utilizată pentru
combaterea blocului atrioventricular, precum şi în stop cardiac (se introduce intracardi-
ac). Este folosită şi în oftalmologie pentru dilatarea pupilei şi tratarea glaucomului cu
unghi deschis.
Adrenalina poate provoca dereglări de ritm cardiac. Aritmiile sunt mai pronunţate
(de exemplu, extrasistole ventriculare) la administrarea adrenalinei cu remediile, care
sensibilizează miocardul faţă de ea (de exemplu, pe fundalul acţiunii anestezicului ge-
neral fluorotan).
Agonistul

β- AR
Adenilatciclaza
Kinaza
fosforilazei ATP AMPc
(inactivă) +
Proteinkinaza Proteinkinaza
Kinaza (activă) (inactivă)
fosforilazei + +
(activă)
Fosforilaza B Fosforilaza A Glicogen- Glicogen-
(inactivă) (activă) sintetaza sintetaza Lipaza Lipaza
(activă) (inactivă) (inactivă) (activă)
Glicogen Glucozo-6-fosfat

Lipide Acizi
Glicoliză Glucoliză graşi

Se intensifică Scade Se intensifică

glicogenoliza glicogenoliza lipoliza

Fig.4.5. Influenţa remediilor, ce stimulează β-adrenoreceptorii, asupra metabolismului energe-

tic. β-AR - β-adrenoreceptorii; (+) – acţiune stimulatoare.
146 D. A. HARCHEVICI
L-noradrenalina este de asemenea un reprezentant al grupei de substanţe ce excită
α şi β-adrenoreceptorii. Se conţine în neuronii adrenergici, fiind mediator, de asemenea
se eliberează de medulosuprarenale (până la 15%). Etapele principale de biosinteză a
noradrenalinei sunt reprezentate în schema 4.1.
Noradrenalina (levarterenolul, norepinefrina) exercită influenţă stimulatoare di-
rectă asupra α-adrenoreceptorilor şi β1-adrenoreceptorilor (nesemnificativă asupra β2-
adrenoreceptorilor).
Efectul principal al noradrenalinei este creşterea marcată, însă de scurtă durată
(timp de câteva minute), a presiunii arteriale, cauzată de acţiunea ei asupra α-adreno-
receptorilor din vase şi majorarea rezistenţei periferice. Spre deosebire de adrenalină,
scăderea ulterioară a presiunii arteriale, de obicei, nu se observă, deoarece noradrenali-
na acţionează neînsemnat asupra β2-adrenoreceptorilor vaselor. Sub acţiunea noradre-
nalinei venele se contractă.
Frecvenţa contracţiilor cardiace pe fundalul acţiunii noradrenalinei se micşorează.
Bradicardia sinusală apare în urma influenţelor reflexe de pe mecanoreceptorii din vase
ca răspuns la dezvoltarea rapidă a hipertensiunii. Căile eferente sunt nervii vagi. Datorită
acestui fapt, bradicardia la noradrenalină poate fi prevenită prin introducerea atropinei.
Mecanismele reflectorii nivelează într-o măsură considerabilă influenţa stimulatoare a
noradrenalinei asupra β1-adrenoreceptorilor inimii. Ca rezultat, debitul cardiac (minut-
volumul) practic nu se schimbă, sau chiar se micşorează, volumul sistolic creşte.
Noradrenalina exercită asupra musculaturii netede a organelor interne, metabolis-
mului şi sistemului nervos central o influenţă asemănătoare cu adrenalina, însă după
intensitatea acestor efecte cedează considerabil.
La administrarea internă noradrenalina se inactivează (în tubul digestiv şi ficat).
La introducerea subcutanată provoacă spasmul vaselor în locul injectării, ceea ce dimi-
nuează absorbţia şi poate provoca necroza ţesuturilor. Calea principală de administrare
este cea intravenoasă. După o priză unică noradrenalina acţionează timp scurt, de aceea
se introduce prin perfuzie intravenoasă. Viteza perfuziei e determinată de creşterea pre-
siunii arteriale până la nivelul necesar. În organism noradrenalina se inactivează rapid
prin mecanismele deja amintite (captarea neuronală, transformarea enzimatică). Meta-
boliţii şi o parte neînsemnată de noradrenalină neschimbată se elimină prin rinichi.
Noradrenalina se utilizează în multe stări însoţite de scăderea presiunii arteriale
(traume, intervenţii chirurgicale).
În şocul cardiogen şi hemoragic cu hipotensiune marcată utilizarea noradrenali-
nei nu este recomandată, deoarece spasmul arteriolelor înrăutăţeşte şi mai mult fluxul
sanguin tisular. În aceste cazuri efect pozitiv pot avea α-adrenoblocantele şi, posibil, β-
adrenomimeticele; pentru mărirea presiunii arteriale se folosesc substituenţii sângelui.
Reacţii adverse la utilizarea noradrenalinei se constată rar. Sunt posibile dereglări
de respiraţie, cefalee, aritmii cardiace la asocierea cu substanţele, ce măresc excitabili-
tatea miocardului. Este posibilă necroza ţesuturilor în locul administrării noradrenalinei,
condiţionată de pătrunderea noradrenalinei în ţesuturile adiacente şi spasmul arteriole-
lor. Introducerea noradrenalinei intravenos prin cateter, folosirea termofoarelor, alterna-
rea locurilor de administrare şi alte măsuri reduc posibilitatea acestei complicaţii.
FARMACOLOGIE 147
4.1.2. Preparatele ce stimulează preponderent
α-adrenoreceptorii (α-adrenomimeticele)

Acţiune prioritară asupra α-adrenoreceptorilor posedă m e z a t o n u l (fenilefe-

drină clorhidrat). După structura chimică de asemenea face parte din fenilalchilamine.
(vezi structura). De rând cu acţiunea directă, manifestă şi o oarecare influenţă indirectă
asupra adrenoreceptorilor (într-o măsură neînsemnată contribuie la eliminarea noradre-
nalinei din terminaţiile presinaptice).
Mezatonul, ca şi noradrenalina, acţionează preponderent asupra sistemului cardio-
vascular. Măreşte presiunea arterială (la introducerea intravenoasă timp de circa 20 min,
subcutanată - 40-50 min), provoacă bradicardie reflexă. Nemijlocit asupra inimii practic
nu acţionează. Exercită o influenţă stimulatoare neînsemnată asupra sistemului nervos
central. Mezatonul, spre deosebire de noradrenalină, e mai stabil. Este activ la adminis-
trarea enterală.
Indicaţiile sunt asemănătoare cu cele pentru noradrenalină. Se utilizează în calitate
de remediu vasopresor, în rinite se administrează local. E posibilă asocierea cu anestezi-
cele locale. Este indicat de asemenea în tratamentul glaucomului cu unghi deschis.
N a f t i z i n a (nafazolină nitrat, sanorină), α2-adrenomimetic, după structura
chimică se deosebeşte considerabil de noradrenalină şi mezaton. Este un derivat al imi-
dazolinei (vezi structura). În comparaţie cu noradrenalina şi mezatonul, provoacă un
efect vasoconstrictor de durată mai lungă. Asupra SNC exercită influenţă inhibitorie. Se
foloseşte local în rinite.
Un preparat similar cu naftizina este g a l a z o l i n a (xilometazolina). Din punct
de vedere chimic este un derivat al imidazolinei. Se foloseşte local în rinite acute. Exer-
cită o oarecare acţiune iritantă.

4.1.3. Preparatele ce stimulează preponderent

β-adrenoreceptorii (β-adrenomimeticele)

Din β-adrenomimetice face parte i z a d r i n a, remediu din grupa fenilalchilami-

nelor (izoprenalină clorhidrat, izuprel; vezi structura). Este o catecolamină de sinteză
cu efecte predominant β-adrenergice. Excită β1, β2 şi β3-adrenoreceptorii. Efectele prin-
cipale sunt legate de influenţa asupra inimii şi musculaturii netede. Stimulând β1-adre-
noreceptorii cordului, izadrina creşte forţa şi frecvenţa contracţiilor cardiace, ceea ce
face ca presiunea arterială sistolică să crească. Preparatul excită şi β2-adrenoreceptorii
vaselor (îndeosebi vaselor musculaturii striate). Ca rezultat, presiunea diastolică se mic-
şorează. Presiunea arterială medie de asemenea se micşorează.
Izadrina creşte conducerea atrioventriculară şi automatismul inimii.
Izadrina micşorează foarte eficient tonusul bronhiilor (în inhalaţie provoacă efect
bronholitic rapid, ce se menţine până la 1 oră), diminuiază tonusul musculaturii tractului
gastrointestinal, precum şi alţi muşchi netezi ce au β2-adrenoreceptori.
Izadrina stimulează SNC. Asupra metabolismului acţionează analogic adrenalinei,
însă hiperglicemia e mai slab pronunţată.
Izadrina se utilizează în bronhospasm (se introduce de obicei prin inhalaţie sub
formă de aerosol), precum şi în blocul atrioventricular (sublingual).
148 D. A. HARCHEVICI
Reacţiile adverse: tahicardie, uneori aritmii, tremor, cefalee.
Luând în considerare unele reacţii adverse (îndeosebi, tahiaritmia) ce apar la utiliza-
rea izadrinei în astmul bronşic, fiind cauzate de acţiunea β1-adrenomimetică, au fost sin-
tetizate preparate cu influenţă predominantă asupra β2-adrenoreceptorilor. Printre acestea
se numără salbutamolul (sultanol), terbutalina (bricanil), fenoterolul (berotec, partusisten)
etc. Aceste preparate se deosebesc de izadrină prin influenţă mai puţin pronunţată asupra
β1-adrenoreceptorilor inimii. În afară de aceasta, ele sunt eficiente la administrarea internă
şi, în comparaţie cu izadrina, acţiunea lor se menţine timp mai îndelungat (mai ales, ter-
butalina). Preparatele enumerate se folosesc în calitate de remedii bronholitice (inhalator,
intern, parenteral), precum şi pentru reducerea activităţii contractile a miometrului.
Există remedii ce stimulează selectiv β1-adrenoreceptorii. La ele se referă dobuta-
mina. Efectul principal – acţiune inotropă pozitivă marcată. Se utilizează în calitate de
remediu cardiotonic (vezi capitolul 14.1.2).

4.2. Preparatele ce blochează adrenoreceptorii

(Adrenoblocantele)

Adrenoblocantele blochează adrenoreceptorii (fig. 4.6), împiedicând acţiunea me-

diatorului (noradrenalinei) şi a catecolaminelor circulante în sânge asupra lor (tab.4.4).
Adrenoblocantele nu influenţează sinteza noradrenalinei.
Tabelul 4.4
Unele efecte ale preparatelor care acţionează asupra adrenoreceptorilor
Efecte
Organul Parametrii
agoniste antagoniste
1 2 3 4
Ochiul Tonusul muşchiului se măreşte (midriază) (α1)
radiar a irisului
Tensiunea intraoculară se micşorează (α1, α2) se micşorează2 (β2)
Inima Ritmul, contractili- se măreşte (β1, β2) se micşorează (β1,
tatea, automatismul, β2)
conductibilitatea

Vasele sanguine Tonusul muşchilor În general se măreşte (α1, α2), se micşorează3

netezi uneori se micşorează (β2) (α1, α2)
Traheea, Tonusul muşchilor se micşorează (β2) se măreşte (β2)
bronhiile netezi
Stomacul şi Peristaltica şi tonusul se micşorează (α1, α2, β1, β2)
intestinul musculaturii netede
Vezicula biliară Tonusul musculaturii se micşorează (β2)
şi ductul biliar netede
Vezica urinară Tonusul sfincterelor se măreşte (α1) se micşorează (α1)
Miometrul Activitatea contractilă se micşorează (β2)


În paranteze sunt indicate subtipurile de receptori.
2
Îndeosebi în glaucom.
3
Mecanismul hipotensiv al β adrenoblocantelor include un şir de componente (vezi capit. 14.5).
FARMACOLOGIE 149

Segment al măduvei spinării

Ganglion
simpatic

Simpatolitice

α-adrenoblocante β-adrenoblocante

Celula efectoare

neuron colinergic
colinoreceptor
neuron adrenergic
adrenoreceptor
Fig. 4.6. Direcţia principală de acţiune a adrenoblocantelor şi simpatoliticelor (sunt reprezentaţi
numai adrenoreceptorii postsinaptici).

4.2.1. Preparatele ce blochează α-adrenoreceptorii

(α - adrenoblocantele)

Efectul α-adrenoblocant este pus în evidenţă de capacitatea substanţelor de a dimi-

nua acţiunea presorie a adrenalinei sau de a o “inversa”. Ultima se manifestă prin aceea
că pe fundalul acţiunii α-adrenoblocantelor adrenalina nu măreşte presiunea arterială,
ci o micşorează. Aceasta se datorează faptului că pe fundalul blocadei α-adrenorecepto-
rilor se manifestă efectul stimulator al adrenalinei asupra β-adrenoreceptorilor din vase,
cu dilatarea lor (se micşorează tonusul muşchilor netezi). Din preparatele sintetice, care
blochează α1 şi α2-adrenoreceptorii, fac parte fentolamina şi tropafenul.
F e n t o l a m i n a (regitina) este un derivat de imidazolină. Posedă proprietăţi α-
adrenoblocante marcate, dar de scurtă durată (10-15 min la administrarea intravenoasă).
Fentolamina micşorează presiunea arterială datorită acţiunii α-adrenoblocante şi spas-
150 D. A. HARCHEVICI
molitice musculotrope. Provoacă tahicardie (datorită blocării α-adrenoreceptorilor pre-
sinaptici), măreşte motilitatea tractului gastrointestinal şi secreţia glandelor gastrice.
Fentolamina practic nu influenţează asupra efectului hiperglicemic al adrenalinei. Din
tractul gastrointestinal se absoarbe puţin. La fel ca şi metaboliţii săi se elimină prin rinichi.
T r o p a f e n u l este un ester al tropinei. Manifestă activitate α-adrenoblocantă
destul de înaltă şi unele proprietăţi atropinice, datorită cărora provoacă scăderea presi-
unii arteriale şi tahicardie moderată. Este antagonist al α-adrenomimeticelor. Se deose-
beşte printr-o acţiune α-adrenoblocantă destul de îndelungată (câteva ore ) şi depăşeşte
în această privinţă fentolamina şi alcaloizii dihidrogenaţi din ergot.

Structura chimică a unor α-adrenoblocante

remedii semisintetice
Derivaţi ai acidului lizerginic

remedii sintetice
Derivat al tropinei

derivat al imidazolinei

Prazosină
FARMACOLOGIE 151
Din preparatele semisintetice fac parte alcaloizii dihidrogenaţi din ergot – d i h i d r o-
e r g o t o x i n a şi d i h i d r o e r g o t a m i n a.
Alcaloizii dihidrogenaţi de ergot se deosebesc de cei naturali printr-un efect α-
adrenoblocant mai pronunţat, lipsa acţiunii stimulatoare asupra miometrului (uterului
negravid), acţiune vasoconstrictoare slabă şi o toxicitate mai mică.
În terapeutică preparatele, ce blochează α1 şi α2-adrenoreceptorii, se folosesc relativ
rar. Efectul principal al α-adrenoblocantelor este dilatarea vaselor periferice. Datorită
efectului, aceste preparate sunt utilizate în diferite afecţiuni circulatorii periferice (en-
darterită, boala Raynaud etc.), inclusiv în şoc (hemoragic, cardiogen), pentru care este
caracteristic spasmul arteriolelor. Este bine venită administrarea α-adrenoblocantelor în
feocromocitom. Uneori α-adrenoblocantele se folosesc în crizele hipertensive.
Preparatele examinate blochează α-adrenoreceptorii post- şi presinaptici (α1 şi α2).
Trebuie ţinut cont de faptul că blocarea α2-adrenoreceptorilor presinaptici dereglează
autoreglarea fiziologică de eliberare a noradrenalinei. În urma dereglării mecanismului
feed-back negativ are loc eliberarea unui surplus de noradrenalină, care contribuie la
restabilirea transmisiei adrenergice. Aceasta determină instabilitatea blocului α-adreno-
receptorilor postsinaptici la folosirea antagoniştilor cu acţiune neselectivă (blocantelor
α1 şi α2-adrenoreceptorilor). Tahicardia marcată este de asemenea rezultatul eliminării
în exces a noradrenalinei. Din acest punct de vedere, prezintă interes pentru terapeutică
adrenoblocantele ce blochează preponderent α1-adrenoreceptorii postsinaptici. Datori-
tă funcţionării α2-adrenoreceptorilor presinaptici se păstrează mecanismul feed-back
negativ, şi, respectiv, nu are loc eliminarea excesivă a noradrenalinei. Totodată, blocul
α1-adrenoreceptorilor postsinaptici devine mai stabil şi nu survine tahicardia pronunţată
(vezi fig. 4.7.).
Dintre preparatele, ce posedă acţiune preponderentă asupra α1-adrenoreceptorilor
postsinaptici, face parte p r a z o s i n a. După activitatea α1-adrenoblocantă depăşeşte
fentolamina aproximativ de 10 ori. Efectul principal al prazosinei, scăderea tensiunii
arteriale, este condiţionat de arteriodilatare şi într-o măsură mai mică de venodilatare,
micşorarea presarcinii şi lucrului inimii. Frecvenţa contracţiilor cardiace se schimbă
puţin (e posibilă o tahicardie neînsemnată). Sunt date despre influenţa inhibitoare a
prazosinei asupra fosfodiesterazei.
Preparatul este eficient la administrarea internă. Acţiunea lui începe peste 30-60
min după utilizare şi se menţine timp de 6-8 ore. Se foloseşte în calitate de remediu
antihipertensiv, de obicei, se indică enteral.
α1-adrenoblocantele (terazosinul, tamsulosinul, alfuzosinul etc.) sunt utilizate de
asemenea în hiperplazia benignă a prostatei. O acţiune mai selectivă asupra adrenore-
ceptorilor prostatei (subtipul α1A) posedă tamsulosinul (omnic). Spre deosebire de
alte α1 adrenoblocante, tamsulosinul doar într-o măsură mică acţionează asupra hemo-
dinamicii.


Feocromocitomul (tumoare a medulosuprarenalei) produce cantităţi mari de adrenalină, care
provoacă creşterea considerabilă a presiunii arteriale.
152 D. A. HARCHEVICI
Sunt cunoscute alte subtipuri de α1 adrenoreceptori: α1A, α1B, α1 D..
α1A - Adrenoreceptorii participă în reglarea contracţiei musculaturii netede a pros-
tatei, iar α1B - a musculaturii netede a vaselor. La om 70% din numărul total de α1-adre-
noreceptori ai prostatei se referă la subtipul α1A. Afinitatea tamsulosinului faţă de ei este
de 7-38 ori mai mare decât faţă de α1B-adrenoreceptori. Blocarea α1A-adrenoreceptori-
lor micşorează tonusul musculaturii netede a prostatei, colului vezicii urinare, porţiunii
prostatice a uretrei. Aceasta conduce la creşterea vitezei de eliminare a urinei şi amelio-
rarea excreţiei din vezica urinară.
Tomsulasinul se administrează intern, odată pe zi. Se absoarbe aproape totalmente.
Se metabolizează în ficat. Preparatul şi metaboliţii lui sunt eliminaţi prin rinichi (doar
10% în formã neschimbatã). T ½=12-19 ore. Din reacţiile adverse sunt posibile vertij,
dereglări a ejaculării spermei, dureri de cap, palpitaţii etc.
Dintre α1-adrenoblocante pentru tratamentul hiperplaziei prostatei se utilizează cu
succes doxazinul (cardura, tonocardin), care are acţiune mai prelungită, comparativ cu

Dilatarea
varicoasă

Impulsul
NA nervos

Fentolamină α2 β2
Tropafen

Prazosină NA

α1 β1

Celula efectoare

Fig. 4.7. Localizarea acţiunii α-adrenoblocantelor.

NA – noradrenalină; α - α-adrenoreceptorii; β - β-adrenoreceptorii.
(+) – acţiune stimulatoare, (-) – acţiune inhibitoare.


α1D – adrenoreceptori depistaţi în multe ţesuturi: prostată, aortă, scoarţă cerebrală, hipocamp.
Funcţia lor nu este cunoscută. Nu este exclus că acest subtip de receptori poate fi una din „ţinte-
le” de acţiune a tamsulozinei, care posedă o afinitate sporită faţă de ei.
FARMACOLOGIE 153
alte preparate din această grupă. Durata de acţiune a doxazosinului poate depăşi 36 ore.
Preparatul nu posedă acţiune selectivă asupra anumitor subtipuri de α1 adrenoreceptori.

4.2.2. Preparatele ce blochează β-adrenoreceptorii

(β-adrenoblocantele)

unul din cele mai pe larg utilizate β-adrenoblocante este a n a p r i l i n a (propra-

nolol clorhidrat, inderal, obzidan). Preparatul blochează β1 şi β2-adrenoreceptorii (ini-
mii şi vaselor, bronhiilor, tractului gastrointestinal etc.).
Anaprilina, blocând β1-adrenoreceptorii cordului, provoacă bradicardie şi micşo-
rează forţa contracţiilor cardiace, reducând astfel debitul cardiac. Preparatul inhibă con-
ductibilitatea atrioventriculară, micşorează automatismul miocardului.
Presiunea arterială la introducerea anaprilinei scade, mai ales la administrarea în-
delungată. Această acţiune e cauzată într-o oarecare măsură de micşorarea debitului
cardiac. Rezistenţa periferică la început, de obicei, tinde să crească, apoi se micşorează.
Efectul hipotensiv al anaprilinei e condiţionat de asemenea de micşorarea sintezei re-
ninei. Pe fundalul administrării anaprilinei acţiunea constrictoare a adrenalinei devine
asemănătoare cu a noradrenalinei, deoarece se înlătură ultima fază (scăderea presiunii
arteriale), cauzată de excitarea β2-adrenoreceptorilor din vase.
Anaprilina măreşte tonusul bronhiilor şi poate provoca bronhospasm (rezultatul
blocării β2-adrenoreceptorilor bronhiilor). Este un antagonist al adrenalinei în privinţa
acţiunii ei hiperglicemice şi lipolitice.
Practic se absoarbe complet din tubul digestiv. O parte considerabilă se metaboli-
zează în ficat, 90-95% se cuplează cu proteinele plasmatice, T 1/2 este aproximativ de 4
ore. La fel ca şi metaboliţii săi se elimină prin rinichi.
Este folosită în tratamentul anginei pectorale (blocarea β1-adrenoreceptorilor con-
duce la micşorarea lucrului inimii, cu reducerea necesităţii ei în oxigen), hipertensiu-
nii arteriale (utilizarea îndelungată a preparatului se manifestă prin scăderea treptată şi
stabilă a presiunii arteriale). Este indicată în aritmiile supraventriculare, de exemplu, în
fibrilaţia atrială (în urma inhibiţiei β1-adrenoreceptorilor anaprilina micşorează automa-
tismul şi măreşte durata conducerii excitaţiei de la atrii spre ventricule). Se foloseşte
pentru înlăturarea tahicardiei de diferită etiologie (în stenoză mitrală, tireotoxicoză),
precum şi a aritmiilor provocate de adrenomimetice sau glicozidele digitalice. Se utili-
zează şi în glaucom.
Efectele adverse posibile: insuficienţă cardiacă, bloc cardiac, majorarea tonusului
vaselor periferice, bronhospasm. Anaprilina se indică cu precauţie bolnavilor cu diabet
zaharat, deoarece prelungeşte hipoglicemia medicamentoasă.
Din blocantele β1 şi β2-adrenoreceptorilor fac parte oxprenololul (trazicor) şi un
şir de alte preparate. Au fost sintetizaţi compuşi ce blochează preponderent β1-adreno-
receptorii. Unul din ei este m e t o p r o l o l u l (corvitol, eghiloc). Asupra β2-adreno-
receptorilor din bronhii, vase, exercită o influenţă slabă. Se absoarbe bine din intestin,
însă la trecerea prin ficat o parte considerabilă de preparat se inactivează. Efectul maxim
se dezvoltă aproximativ peste 1,5 ore şi se menţine circa 5-6 ore. Se elimină prin rinichi,
în principal sub formă de metaboliţi.
154 D. A. HARCHEVICI
Metoprololul se administrează oral în hipertensiune arterială, aritmii cardiace, an-
gină pectorală. Dintre efectele adverse se constată cefalee, oboseală, dereglarea somnu-
lui. În astmul bronşic poate mări puţin tonusul bronhiilor.
Structura chimică a unor β şi α, β-adrenoblocante
β-Adrenoblocante

α, β - A d r e n o b l o c a n t e

Asupra β1-adrenoreceptorilor acţionează de asemenea t a l i n o l o l u l (corda-

num), a t e n o l o l u l (tenormin) şi b i s o p r o l o l u l (concor). După durata de
blocare a receptorilor menţionaţi, preparatele enumerate pot fi aranjate în ordinea urmă-
toare: bisoprolol (t1/2 = 10-12 ore) > atenolol (t1/2 = 6-9 ore) > talinolol (t1/2 = 6,6 ore) >
metoprolol (t1/2 = 3-3,5 ore). Întrucât cel mai prelungit efect îl posedă bisoprololul (24
ore), el se utilizează o dată pe zi, iar celelalte preparate de 2-3 ori pe zi. Proprietăţile
principale ale acestor preparate, indicaţiile şi reacţiile adverse sunt similare cu cele ale
metoprololului.
FARMACOLOGIE 155
La β1-adrenoblocante se referă şi n e b i v o l o l u l (nebilet), care posedă şi acţiune
vasodilatatoare. Se utilizează în hipertensiunea arterială.
β-Adrenoblocantele joacă un rol important, în tratamentul glaucomului cu unghi
deschis. La utilizarea topică se micşorează producerea umoarei apoase, ceea ce condu-
ce la micşorarea presiunii intraoculare.

4.2.3. Preparatele ce blochează α şi β - adrenoreceptorii

(α, β - adrenoblocantele)

L a b e t a l o l u l (trandat) este un preparat ce blochează ambele tipuri de adreno-

receptori (β1, β2, α1). Micşorează rezistenţa periferică totală a vaselor. Se absoarbe bine
la administrare enterală. O parte considerabilă se inactivează la primul pasaj hepatic.
Acţionează timp de 8-10 ore. Se elimină prin rinichi (îndeosebi sub formă de metabo-
liţi). Se foloseşte în calitate de remediu antihipertensiv.
Către adrenoblocantele cu mecanism mixt de acţiune se referă c a r v e d i l o l (di-
latrend). Reprezintă un antagonist al β şi α-adrenoreceptorilor. Acţiunea blocantă asupra
β-adrenoreceptorilor este de la 10-100 ori mai mare, decât asupra α-adrenoreceptorilor
(la labetalol de 1,5-3 ori). Preparatul posedă şi efect antioxidant marcat.
Efectul vasodilatator al carvedilolului este legat de micşorarea rezistenţei periferice
a vaselor. Se micşorează sinteza reninei, pre- şi postsarcina inimii. Preparatul de aseme-
nea preîntâmpină hipertrofia ventriculului stâng.
Se administrează peroral, bine se absoarbe din tractul gastro-intestinal. Biodispo-
nibilitatea 25-30%. Durata efectului hipotensiv depăşeşte 15 ore, ceea ce este mult mai
mare comparativ cu labetalolul. Carvedilolul se utilizează în hipertensiune arterială,
boala coronariană, insuficienţă cardiacă cronică. Din reacţii adverse s-au semnalat ver-
tij, dureri de cap, bronhospasm, fatigabilitate, reacţii cutanate etc.

4.3. Preparatele cu acţiune presinaptică

4.3.1. Simpatomimeticele (adrenomimetice cu acţiune indirectă)

Din simpatomimetice (adrenomimetice cu acţiune indirectă), care stimulează indi-

rect α- şi β-adrenoreceptorii, face parte e f e d r i n a – alcaloid, ce se conţine în diferite
specii de plante Ephedra. Efedrina, izolată din materia vegetală, este izomer levogir.
Preparatul sintetic reprezintă un racemat, care cedează L-efedrinei după activitate.
Efedrina are acţiune dublă (vezi fig. 4.4). În primul rând, acţionând presinaptic asu-
pra varicozităţilor, ea contribuie la eliberarea mediatorului (noradrenalinei). În al doilea


Remedii, utilizate pentru micşorarea presiunii intraoculare în glaucom, reprezentate prin 3 gru-
pe de bază:
I. Care măresc influxul umorii apoase (colinomimeticele – pilocarpina, carbacolina; remediile
anticolinesterazice – prozerina, fizostigmina, armina; diureticele osmotice – manitul).
II. Care micşorează producerea umorii apoase (β-adrenoblocantele – timolol, levobunolol etc;
inhibitorii carboanhidrazei – diacarb, dorzolamid).
III. Cu acţiune mixtă (I+II; adrenomimetice – adrenalină, dipivefrin).
156 D. A. HARCHEVICI
rând, exercită o influenţă stimulatoare mai slabă nemijlocit asupra adrenoreceptorilor.
Sunt date despre capacitatea efedrinei de a inhiba captarea neuronală a noradrenalinei.
După efectele principale efedrina este similară adrenalinei. Ea stimulează activita-
tea inimii, măreşte presiunea arterială, provoacă efect bronholitic, micşorează peristal-
tismul intestinului, dilată pupila (nu influenţează asupra acomodaţiei şi tensiunii intra-
oculare), creşte tonusul muşchilor scheletici, provoacă hiperglicemie. Se deosebeşte de
adrenalină printr-o acţiune treptată şi mai îndelungată (după influenţă asupra presiunii
arteriale de 7-10 ori). După activitate cedează cu mult adrenalinei (pentru un efect presor
similar doza efedrinei trebuie să fie de 50-100 ori mai mare, decât doza adrenalinei).
La administrarea repetată a efedrinei la un interval mic de timp (10-30 min), acţiu-
nea ei presorie se micşorează repede, apare tahifilaxia cauzată de micşorarea progresivă
a rezervelor de noradrenalină din varicozităţi (deoarece efedrina sporeşte eliminarea
noradrenalinei din ele).
Efedrina exercită influenţă stimulatoare pronunţată asupra SNC. Din acest punct de
vedere ea întrece adrenalina, dar cedează fenaminei.
O particularitate importantă a efedrinei este eficacitatea ei la administrarea internă.
Este rezistentă la MAO. Se dezaminează parţial în ficat (datorită altor enzime). O parte
considerabilă de efedrină (aproximativ 40%) se elimină prin rinichi în formă neschim-
bată.
Efedrina se indică mai frecvent în calitate de bronholitic, câteodată pentru mări-
rea presiunii arteriale. Este eficientă în rinite (constricţia locală a vaselor micşorează
secreţia mucoasei cavităţii nazale). Poate fi utilizată în blocul atrioventricular; în oftal-
mologie – pentru dilatarea pupilei. Influenţa stimulatoare a efedrinei asupra sistemului
nervos central uneori se foloseşte în narcolepsie.

4.3.2. Simpatoliticele (preparatele ce inhibă transmisia

excitaţiei de la terminaţiile adrenergice)

Simpatoliticele dereglează transmisia excitaţiei la nivelul varicozităţilor fibrelor

adrenergice, deci acţionează presinaptic (vezi fig.4.6). Asupra adrenoreceptorilor nu
influenţează. Pe fundalul acţiunii acestor substanţe efectul adrenomimeticelor cu acţi-
une directă nu numai că nu se micşorează, dar chiar se măreşte. Astfel, simpatoliticele
şi adrenoblocantele exercită influenţă blocantă asupra diferitelor etape ale transmisiei
adrenergice a impulsurilor nervoase.
Din simpatolitice fac parte o c t a d i n a, r e z e r p i n a, o r n i d u l u l etc. Aceste
preparate, acţionând asupra varicozităţilor terminaţiilor adrenergice, micşorează canti-
tatea de mediator–noradrenalină, ce se eliberează la recepţionarea impulsului nervos.
Adrenomimeticele cu acţiune indirectă (tiramina, efedrina, fenamina) pe fundalul lor
acţionează, de obicei, mai slab. Mecanismul de acţiune al diferitor simpatolitice nu este
identic. Dintre simpatoliticele mai active face parte derivatul guanidinei – o c t a d i-
n a (guanetidină sulfat, ismelină, izobarin, sanotenzin; vezi structurile). Capacitatea
ei de a inhiba transmisia excitaţiei de la nervii adrenergici spre efectori se explică prin
următoarele cauze. Iniţial, când concentraţia noradrenalinei în varicozităţi nu e micşo-
rată, aceasta se poate explica prin acţiunea ei blocantă asupra membranei presinaptice şi
dereglarea procesului de eliminare a mediatorului. Treptat, sub influenţa octadinei, con-
FARMACOLOGIE 157
centraţia noradrenalinei în varicozităţi se micşorează în legătură cu oprimarea recaptării
noradrenalinei de către varicozităţi, deoarece însăşi octadina se supune captării neuro-
nale prin aceleaşi sisteme de transport, ca şi noradrenalina. În depozitele intraneuronale
octadina substituie noradrenalina. Ea poate să exercite influenţă inhibitoare şi asupra
membranei veziculelor, dereglând procesul depozitării noradrenalinei. Ca rezultat, no-
radrenalina liberă, ce se află în citoplasmă, se inactivează într-o măsură considerabilă de
MAO (intraneuronal), şi parţial se elimină din varicozităţi în stare neschimbată. Pe fun-
dalul acumulării în varicozităţi a octadinei, concentraţia noradrenalinei se micşorează
considerabil. De aceea, ca răspuns la impulsurile nervoase scade cantitatea de mediator,
eliminată în fanta sinaptică şi ca rezultat diminuiază reacţia efectorului. Se constată
micşorarea conţinutului de noradrenalină din inimă, vase, alte organe şi ţesuturi.
Octadina influenţează neesenţial nivelul catecolaminelor din SNC (penetrează greu
bariera hematoencefalică) şi medulosuprarenale. Efectului principal constă în scăde-
rea treptată şi stabilă a presiunii arteriale (timp de câteva zile). Această acţiune este
condiţionată de micşorarea debitului cardiac, apariţia bradicardiei, inhibiţia reflexelor
circulatorii. La folosirea îndelungată a octadinei se poate micşora şi rezistenţa periferică
totală a vaselor.
Hipotensiunea poate fi precedată şi de o creştere de scurtă durată a presiunii arteri-
ale (de la câteva minute până la o oră şi mai mult) condiţionată de eliminarea noradre-
nalinei din terminaţiile adrenergice, ceea ce contribuie la creşterea debitului cardiac şi
constricţia vaselor.
Structura chimică a unor simpatolitice

Octadina exercită influenţă asupra ochiului manifestată printr-o mică constricţie a

pupilei şi scăderea tensiunii intraoculare. Ultima, probabil, este rezultatul ameliorării
drenajului din camera anterioară a ochiului şi a micşorării producerii umorii apoase.
Motilitatea tractului gastrointestinal creşte în legătură cu acţiunea inhibantă a octa-
dinei asupra terminaţiilor adrenergice. La administrarea octadinei se constată o inhibiţie
neînsemnată a transmisiei neuromusculare.
Octadina se indică intern. În acest caz se absoarbe până la 50% din doză. Prin
158 D. A. HARCHEVICI
bariera hematoencefalică pătrunde slab. Biotransformarea are loc în ficat. Octadina ne-
schimbată şi metaboliţii ei se elimină preponderent prin rinichi.
Proprietăţi simpatolitice marcate posedă r e z e r p i n a, alcaloid al plantei din
genul rauvolfia (Rauwolfia serpentina Benth etc.). Este un derivat al indolului (vezi
structura).
Rezerpina dereglează procesul depozitării noradrenalinei în vezicule, soldată cu
scăderea concentraţiei noradrenalinei în varicozităţi. Partea principală a noradrenalinei
libere, ce se acumulează în citoplasma varicozităţilor, se dezaminează, deoarece re-
zerpina (ca şi octadina) nu inhibă MAO. O parte mică de noradrenalină se elimină din
terminaţii sub formă neschimbată. Asupra recaptării neuronale rezerpina, probabil, nu
influenţează. Rezerpina micşorează concentraţia noradrenalinei în cord, vase, medu-
losuprarenale şi alte organe. Micşorarea nivelului catecolaminelor (şi serotoninei) se
constată şi în sistemul nervos central. De aceea, rezerpina inhibă SNC. Exercită acţiune
calmantă (sedativă) şi antipsihotică slabă, din care cauză se referă şi la neuroleptice
(vezi capitolul 11; 11.1). Favorizează adormirea. Oprimă reflexele interoceptive. Po-
tenţează acţiunea hipnoticelor şi anestezicelor generale. Inhibă neînsemnat respiraţia,
scade temperatura corpului.
În prezent rezerpina se întrebuinţează rar în calitate de neuroleptic. importanţă
practică are efectul hipotensiv, condiţionat de acţiunea periferică (simpatolitică).
Rezerpina scade presiunea arterială treptat (efectul maxim se dezvoltă peste câteva
zile). Hipotensiunea, la folosirea îndelungată a rezerpinei, este cauzată de diminuarea
debitului cardiac, a rezistenţei periferice vasculare şi inhibiţia reflexelor vasoconstric-
toare. Nu posedă proprietăţi ganglioplegice şi adrenolitice. Influenţa ei asupra centrilor
vasomotori este negată de majoritatea autorilor, deoarece în experimente rezerpina nu
micşorează impulsaţia eferentă în fibrele preganglionare ale inervaţiei adrenergice (sim-
patice).
Inhibând inervaţia adrenergică, rezerpina favorizează efectele colinergice, manifes-
tate prin bradicardie, creşterea secreţiei şi motilităţii tractului gastrointestinal, mioză.
Din simpatolitice face parte şi o r n i d u l (bretiliul), compus monocuaternar de
amoniu. El se deosebeşte de octadină şi rezerpină după mecanismul de acţiune. Blo-
chează preponderent membrana presinaptică, dereglând eliberarea mediatorului. Orni-
dul inhibă MAO, de asemenea oprimă recaptarea noradrenalinei. La utilizarea de scurtă
durată a ornidului conţinutul mediatorului în varicozităţile fibrelor adrenergice poate să
nu schimbe, iar la folosirea de lungă durată se micşorează. Durata de acţiune a ornidului
este cu mult mai mică decât a octadinei şi rezerpinei (5-8 ore).
Octadina şi rezerpina sunt indicate preponderent în tratamentul hipertensiunii arte-
riale (vezi capitolul 14; 14.4). Octadina, ca remediu antihipertensiv, este mai eficientă
decât rezerpina. Uneori se utilizează în glaucom. Toleranţa la octadină şi rezerpină se
dezvoltă foarte încet, ceea ce este un mare avantaj al acestor preparate, deoarece ele se
întrebuinţează de obicei timp îndelungat.
Ornidul nu se foloseşte ca remediu antihipertensiv, deoarece din tubul digestiv se
absoarbe slab şi repede se instalează toleranţa. În unele cazuri ornidul se indică în arit-
mii cardiace (capitolul 14; 14.2).
Reacţiile adverse la administrarea octadinei şi rezerpinei se manifestă prin creşterea
FARMACOLOGIE 159
motilităţii intestinului (relativ frecvent survine diareea) şi secreţiei glandelor digestive
(mai ales a stomacului), bradicardie; unii bolnavi prezintă dureri în regiunea glandei
salivare parotide, congestia mucoasei cavităţii nazale; de obicei, se constată retenţia
lichidului în organism. Colapsul ortostatic poate să apară la utilizarea octadinei (însă
cu mult mai rar, decât la administrarea ganglioplegicelor) şi practic nu se întâlneşte la
utilizarea rezerpinei în tratamentul hipertensiunii arteriale (câteodată apare la tratarea
bolnavilor psihici cu doze mari de preparat).
La administrarea rezerpinei sunt posibile efecte nedorite, legate de acţiunea prepa-
ratului asupra SNC: somnolenţă, astenie. În cazul folosirii substanţei în doze mari timp
îndelungat pot apărea stări depresive, rar – dereglări extrapiramidale. Creşterea apetitu-
lui de asemenea este de geneză centrală.
Intensificarea secreţiei glandelor digestive, bradicardia, provocată de simpatolitice,
pot fi prevenite, folosind preparate din grupa atropinei. Influenţa stimulatoare asupra
motilităţii intestinului uneori este redusă prin asocierea cu ganglioblocantele, care mic-
şorează peristaltismul tractului gastrointestinal. Inhibitorii MAO (nialamida) sunt anta-
gonişti ai rezerpinei în privinţa acţiunii ei inhibitorii asupra SNC, deoarece restabilesc
echilibrul catecolaminelor şi serotoninei în ţesuturile creierului. În dereglările extrapi-
ramidale se administrează remedii eficiente în tratarea parkinsonismului (de exemplu,
ciclodolul).
Simpatoliticele sunt contraindicate în afecţiunile cardiovasculare organice grave,
insuficienţă renală avansată, ulcerul gastric şi duodenal. Octadina nu se recomandă în
feocromocitom.
În ultimii ani utilizarea simpatoliticelor în tratamentul hipertensiunii arteriale s-a
redus deoarece sunt remedii hipotensive mult mai eficiente.
preparatele adrenergice
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi; căile de Formele de livrare
administrare a preparatelor
1 2 3
Adrenomimetice
Adrenalină clorhidrat – Subcutanat şi intramuscular Fiole a câte 1 ml. soluţie 0,1%;
Adrenalini 0,0003-0,00075g; în sacul con- flacoane a câte 10 ml soluţie
hydrochloridum junctival 1-2 picături soluţie 1-2% 0,1% (pentru uz extern)
Noradrenalină hidrotartrat – Intravenos perfuzie 2-4ml. soluţie Fiole a câte 1 ml. soluţie
Noradrenalini hydrotartras 0,2% (0,004-0,008g) într-un litru 0,2%
soluţie 5% de glucoză
Mezaton - Mezatonum Intern 0,01-0,025g; subcutanat Pulbere; fiole a câte 1 ml.
şi intramuscular 0,003-0,005g; soluţie 1%
intravenos 0,001-0,003g;
intranazal 2-3 picături soluţie
0,25-0,5%; în sacul conjunctival
2-3 picături soluţie 1-2%


Se administrează după suspendarea rezerpinei.
160 D. A. HARCHEVICI
Continuare
Naftizină - Naphthyzinum Intranazal 1-2 picături soluţie Flacoane a câte 5, 10 şi
0,05-0,1% 20ml. soluţie 0,05% şi 0,1%
Izadrină - Isadrinum Prin inhalaţie 0,1-0,2ml. soluţie Pulbere; flacoane a câte
0,5-1%; sublingval 0,005g. 25 şi 100ml. soluţie 0,5 şi
1%; comprimate 0,005g.
Salbutamol-Salbutamolum Intern 0,002g; prin inhalaţie Comprimate a câte 0,002g;
0,0001g. aerosol pentru inhalaţie
(o inhalaţie – 0,0001g),
flacoane cu soluţie 0,5%
(pentru inhalator)
Simpatomimetice
Efedrină clorhidrat – Intern, subcutanat, Pulbere; comprimate a
Ephedrini hydrochloridum intramuscular, intravenos câte 0,025g; fiole a 1ml.
0,025g; intranazal soluţie 2-3% soluţie 5%; flacoane a
(2-4 picături) 10ml. soluţie 2% şi 3%
Adrenoblocantele
Fentolamină clorhidrat – Intern 0,05g. Pulbere; comprimate a
Phentolamini câte 0,025g.
hydrochloridum
Tropafen - Tropaphenum Subcutanat şi intramuscular Pulbere; fiole ce conţin
0,01-0,02g; intravenos 0,01g. 0,02g. de preparat
(se dizolvă înainte de
administrare).
Dihidroergotoxină Intern 5-40 picături soluţie 0,1% Flacoane a câte 10 ml.
metansulfonat – soluţie 0,1%
Dihydroergotoxini
methansulfonas
Prazosină - Prazosinum Intern 0,0005-0,002g. Comprimate a câte 0,001;
0,002 şi 0,005g.
Anaprilină - Anaprilinum Intern 0,01-0,04g; intravenos Comprimate a câte 0,01
0,001g. şi 0,04g; fiole a 1 şi 5ml.
soluţie 0,1%
Metoprolol - Intern 0,05-0,1g. Comprimate a câte 0,05 şi
Metoprololum 0,1g.
Talinolol - Talinololum Intern 0,05-0,1g. Dragee a câte 0,05g.
Atenolol - Atenololum Intern 0,05-0,1g. Comprimate a câte 0,1g.
Labetalol - Labetalolum Intern 0,1g; intravenos 0,2g. Comprimate a 0,1 şi 0,2g;
fiole a 5ml. soluţie 1%
Simpatolitice
Octadină - Octadinum Intern 0,025-0,05g. Pulbere; comprimate a
câte 0,025g.
Rezerpină - Reserpinum Intern 0,00005-0,0001g. Pulbere; comprimate a
câte 0,00025g şi 0,0001g.
FARMACOLOGIE 161
REMEDII MEDICAMENTOASE CE REGLEAZĂ FUNCŢIA
SISTEMULUI NERVOS CENTRAL (capitolele 5 - 12)

Există un număr considerabil de substanţe cu ajutorul cărora se pot regla multe

funcţii ale sistemului nervos central. Din acest grup fac parte diverşi compuşi chimici ce
influenţează starea psihică şi emoţiile, micşorează perceptibilitatea senzaţiilor dureroa-
se, ceea ce favorizează instalarea somnului, provoacă anestezie generală etc.
Elementul esenţial în acţiunea majorităţii remediilor neurotrope asupra sistemului
nervos central este capacitatea lor de a modifica transmiterea interneuronală (sinaptică)
a excităţiei. În funcţie de direcţia efectelor apărute se disting substanţe cu acţiune depri-
mantă şi stimulantă. Substanţele din fiecare grup se divizează la rândul lor, convenţio-
nal, în substanţe cu acţiune generală şi selectivă (tab. 5.1).
Tabelul 5.1
Substanţele care acţionează asupra sistemului nervos central
Acţiune de tip inhibitor Acţiune de tip stimulant
Cu acţiune generală Anestezicele generale Analepticele
Alcoolul etilic
Remediile hipnotice (de tip
narcotic)
Antidepresantele
Cu acţiune (preponderent) Analgezicele opioide Psihostimulantele
selectivă Remediile antiepileptice
Remediile antipsihotice
Anxioliticele
Sedativele

Proprietatea distinctivă a substanţelor cu acţiune generală este lipsa influenţei se-

lective asupra anumitor centri sau funcţii. Ele intervin în activitatea sistemului nervos
central practic la toate nivelurile. Ca exemplu tipic pot servi anestezicele generale. Ele
provoacă o acţiune deprimantă marcată asupra transmiterii excitaţiilor în segmentele
centrale ale reflexelor cu conexiuni encefalice, spinale şi bulbare. Aceasta conduce la
pierderea cunoştinţei, suprimarea sensibilităţii şi a majorităţii reflexelor.
Substanţele cu acţiune selectivă influenţează predominant asupra anumitor centri
sau sisteme funcţionale şi nu dereglează activitatea sistemului nervos central în ansam-
blu. Din aceste preparate fac parte remediile analgezice (grupa morfinei), antiparkin-
soniene, tranchilizante etc. Grupele menţionate se deosebesc prin intensitatea diferită a
acţiunii selective asupra anumitor centri şi funcţii ale sistemului nervos central.
Remediile neurotrope pot acţiona la diferite etape ale transmiterii sinaptice (în si-
napsele excitatorii şi inhibitorii), inclusiv asupra:
1) sintezei mediatorului;
2) depozitării mediatorului;
3) procesului de eliberare a mediatorului din terminaţiile nervoase;
4) interacţiunii dintre mediator şi receptorii membranelor postsinaptice şi presinaptice;
5) captării neuronale a mediatorului şi metaboliţilor săi;
162 D. A. HARCHEVICI
6) captării extraneuronale a mediatorului;
7) transformărilor enzimatice ale mediatorului.
la baza acţiunii selective a majoritaţii substanţelor neurotrope stă interacţiunea
lor specifică cu anumite sisteme de mediatori /modulatori. Cel mai des ele se prezintă
ca agonişti sau antagonişti ai anumitor tipuri de receptori. în afară de aceasta, un şir de
preparate acţionează prin intermediul liganzilor endogeni, influenţând metabolismul,
eliberarea şi captarea lor.
Un rol important le revine substanţelelor neurotrope care acţionează asupra s i s t e -
m u l u i a d r e n e r g i c. În sistemul nervos central cele mai mari aglomerări de neuroni
noradrenergici se găsesc la nivelul petei cenuşii a punţii (locus coeruleus). De aici axo-
nii neuronilor se prelungesc în scoarţa cerebrală, hipocamp, hipotalamus, cerebel, bulbul
rahidian şi măduva spinării. După cum se ştie, de sistemul adrenergic sunt legate prepon-
derent influenţele stimulante asupra funcţiilor sistemului nervos central. Asupra acestui
sistem acţionează unele psihostimulante (sidnocarb), remediile anorexigene (fepranon),
preparatele folosite în hipertensiunea arterială (clonidina). Antidepresantele triciclice
(imizină etc) deprimă captarea neuronală a noradrenalinei. Efectele grupelor de substanţe
menţionate se realizează preponderent prin intermediul α- şi β- adrenoreceptorilor.
Multe grupe de remedii farmacologice acţionează asupra sistemului dopaminergic,
care include căile nigrostriate, mezolimbice şi tuberoinfundibulare. De starea sistemului
dopaminergic depinde reglarea centrală a activităţii motorii, funcţiile psihice şi compor-
tamentul, producerea unui şir de hormoni hipofizari (secreţia prolactinei, hormonului
de creştere) şi funcţia centrului vomei. Reglarea sistemului dopaminergic are loc prin
intermediul diferitor tipuri de receptori dopaminici (D-) post- şi presinaptici. Stimularea
receptorilor dopaminici presinaptici micşorează sinteza şi eliberarea din terminaţiile
nervoase a dopaminei.
Se evidenţiază două grupe de receptori dopaminici: grupul receptorilor-D1 (subgru-
pele D1 şi D5) conduce la frînarea postsinaptică şi sunt legaţi cu proteinele – Gs. Stimu-
lează adenilatciclaza, mărind concentraţia de AMPc. Grupul receptorilor- D2 (subgrupe-
le D2-, D3- şi D4) conduc la inhibarea pre- şi postsinaptică. Aceşti receptori sunt legaţi cu
proteinele Gi/o , inhibând adenilatciclaza. în afară de aceasta, activează canalele de K+ şi
au acţiune deprimantă asupra canalelor de Ca2+. Din remediile medicamentoase folosite
se cunosc atât blocantele receptorilor dopaminici (de exemplu, remediile antipsihotice,
unele remedii antivomitive), cât şi substanţele ce activează sistemul dopaminergic (un
şir de remedii antiparkinsoniene; dopaminomimeticul bromocriptina ce inhibă produce-
rea hormonului de creştere în acromegalie şi a prolactinei).
Un loc important în şirul mediatorilor / modulatorilor sistemului nervos central
ocupă serotonina (5-hidroxitiramină; 5-HT). În partea superioară a bulbului rahidian şi
în punte se află o cantitate mai mare de neuroni serotoninergici. Aceste formaţiuni se
numesc nucleus raphes. Neuronii lor se proiectează atât cranial (scoarţă, hipocamp, sis-
temul limbic, hipotalamus), cât şi caudal (bulbul şi măduva spinării). Mai mulţi recep-
tori serotoninici se află în hipocamp, striatum şi scoarţa frontală. Excitarea receptorilor
presinaptici conduce la micşorarea eliberării serotoninei şi altor mediatori din termina-
ţiile nervoase. În ce priveşte receptorii postsinaptici, stimularea lor poate fi însoţită atât
de excitaţie, cât şi de inhibiţie.
FARMACOLOGIE 163
s-au evidenţiat câteva subtipuri de receptori se-
rotoninici cu subdiviziuni suplimentare pentru anu-
mite subtipuri (5-HT1A-D; 5-HT2A-C etc.).
Receptorii 5-HT1 sunt localizaţi pre- şi postsi-
naptic. Astfel, stimularea receptorilor 5-HT1A condu-
ce la inhibiţie postsinaptică. Cu funcţia receptorilor
5-HT1D e legată inhibiţia presinaptică. Transmiterea
excitaţiei postsinaptice e legată de 5-HT1c, 5-HT2,
5-HT3 şi 5-HT4-receptori.
Funcţia sistemului serotoninergic e destul de
variată. Ea include reglarea ciclurilor somn-veghe,
funcţiilor psihice, dispoziţiei, memoriei, poftei de
mâncare, excitabilităţii motoneuronilor, reglarea
transmiterii stimulilor senzoriali (inclusiv dureroşi),
termoreglarea centrală, influenţează asupra sintezei
unui şir de factori hipotalamici şi hormoni hipofi-
zari.
Sunt cunoscute preparate care acţionează asu-
pra sistemului serotoninergic. Astfel, agonistul re- Zacusov Vasilii (1903 – 1986).
Cunoscut farmacolog rus. Unul
ceptorilor 5-HT1A buspiron se foloseşte în calitate
din autorii teoriei acţiunii sinaptice
de remediu anxiolitic. Antagonistul receptorilor- a substanţelor asupra sistemului
5HT3 ondansetron este un remediu antivomitiv nervos central.
foarte eficient. Remediul antidepresant fluoxetin
blochează selectiv captarea neuronală a serotoninei, mărind concentraţia ei în fanta
sinaptică.
Un mediator important, ce participă la transmiterea interneuronală a excitaţiei, este
a c e t i l c o l i n a. Ea interacţionează cu M- şi N-colinoreceptorii, situaţi în diferite
regiuni ale creierului şi trunchiului cerebral. Colinoreceptorii sunt localizaţi post- şi
presinaptic. De obicei, acetilcolina îndeplineşte funcţia de mediator excitator. În unele
cazuri apare efectul inhibitor. Excitarea M-colinoreceptorilor presinaptici micşorează
eliberarea acetilcolinei. Funcţia colinoreceptorilor în SNC nu e destul de clară (mai
ales a N-colinoreceptorilor). Procesele colinergice participă la reglarea funcţiilor psi-
hice şi motorii, la reacţiile de trezire şi învăţare. În practica medicală colinoblocantele
centrale se folosesc în parkinsonism (ciclodol). În ultimii ani, atenţia a fost axată asupra
substanţelor ce activează procesele colinergice centrale (de exemplu, preparatele anti-
colinesterazice care trec uşor prin bariera hematoencefalică, inclusiv fizostigmina). S-a
constatat că într-un şir de cazuri ele acţionează eficient în boala Alzheimer (demenţă
presenilă) care este legată de micşorarea numărului de neuroni colinergici în SNC. M şi
N – colinoreceptorii localizaţi în SNC de asemenea au importanţă în reglarea transmisi-
ei stimulilor nociceptivi (de durere).
O atenţie tot mai mare se atrage posibilităţii de reglare farmacologică a proceselor
sinaptice, ce se realizează cu participarea aminoacizilor. În categoria mediatorilor se
includ acidul γ-aminobutiric (GABA), glicina şi glutamatul. Afară de aceasta, se presu-
pune că un şir de alţi aminoacizi pot fi neuromediatori sau neuromodulatori (L-aspartat,
164 D. A. HARCHEVICI
β-alanina etc). Mai detaliat e studiat rolul fiziologic al GABA. E cunoscut faptul că
acesta este un mediator inhibitor, care interacţionează cu următoarele tipuri de receptori
GABAA, GABAB, GABAc. Acţiunea GABA şi a altor agonişti asupra receptorilor GA-
BAA (pre- şi postsinaptici) se înlătură prin intermediul antagonistului bicuculin, inefici-
ent faţă de receptorii GABAB.
Cu receptorii postsinaptici GABAA sunt legaţi într-un complex macroreceptor unic
receptorul benzodiazepinic, precum şi porţiunea cu care interacţionează barbituraţii şi
picrotoxina. Receptorul GABAA reglează permeabilitatea ionoforilor pentru ionii de
clor. La acţiunea GABA asupra receptorilor postsinaptici are loc mărirea permeabilităţii
pentru ionii de clor, apare hiperpolarizarea şi respectiv efectul inhibitor. Excitarea cu
agoniştii corespunzători a receptorilor alosterici benzodiazepinici sau barbiturici mă-
reşte efectul inhibitor al GABA (creşte afinitatea GABA pentru receptorii GABAA).
După acest principiu acţionează anxioliticele din şirul benzodiazepinelor şi remediile
hipnotice, care sunt derivaţi ai acidului barbituric. La acţiunea GABA asupra recepto-
rilor GABAA presinaptici ionii de clor se eliberează din terminaţiile nervoase şi apare
depolarizarea, care deprimă transmiterea de la aferenţii primari la interneuroni.
Prin sistemul GABA se realizează şi efectele unor remedii antiepileptice (feno-
barbitalul, valproatul sodic). Unul din agoniştii receptorilor GABAA (THIP) are efect
analgezic.
Prin intermediul substanţelor farmacologice se poate acţiona şi asupra sintezei şi
biotransformării, captării neuronale şi gliale a GABA, modificându-i concentraţia lui în
sistemul nervos central.
Receptorii GABAB nu sunt studiaţi detaliat. Ei sunt situaţi pe membranele post- şi
presinaptice şi sunt legaţi cu adenilatciclaza prin intermediul proteinei-G. Stimularea
acestui subtip de receptori conduce la mărirea concentraţiei de AMPc, ceea ce micşo-
rează permeabilitatea canalelor ionice pentru Ca2+. La acţiunea GABA asupra recep-
torilor post- şi presinaptici -GABAB apare efect inhibitor, dar acest mecanism nu este
elucidat.
Dintre agoniştii receptorilor GABAB şi-a găsit aplicare practică preparatul b a c l o-
f e n. El se întrebuinţează pentru diminuarea tonusului mărit al muşchilor scheletali,
posedă şi o oarecare acţiune analgezică. S-au sintetizat antagoniştii receptorilor GABAB
(faclofen, 2-oxisaclofen), utilizaţi doar în medicina experimentală.
În şirul mediatorilor inhibitori se include şi g l i c i n a, care se află predominant
la nivelul substanţei cenuşii a măduvei spinării. Analogic GABA, ea măreşte perme-
abilitatea ionoforilor pentru ionii de clor, provoacă hiperpolarizarea, însoţită de efect
inhibitor. Receptorii glicinici sunt blocaţi de striknină, ceea ce determină mecanismul
acţiunii convulsive a ei. Eliberarea glicinei din terminaţiile nervoase e blocată de toxina
tetanică. Analogic glicinei acţionează şi β - a l a n i n a, însă efectul ei nu este anihilat
de striknină.
Aminoacizii excitanţi endogeni L-g l u t a m a t şi, posibil, L-a s p a r t a t, la fel
se includ în şirul posibililor neuromediatori sau neuromodulatori. Acţiune asemănătoare
exercită şi compuşii sintetici N-m e t i l-D-a s p a r t a t (NMDA) şi c v i s c v a l a t.
Glutamatul, interacţionând cu receptorii glutaminici, măreşte permeabilitatea
membranei pentru ionii de sodiu, provoacă depolarizare şi efect excitator. Funcţia de
FARMACOLOGIE 165
mediator al glutamatului e confirmată pentru hipocamp, tractul olfactiv, căile corticos-
triate. Receptorii aminoacizilor excitanţi sunt heterogeni. Se deosebesc trei subtipuri de
receptori: receptorii-NMDA, receptorii cainaţi şi receptorii cviscvalaţi.
În ultimii ani o atenţie deosebită s-a acordat receptorilor-NMDA datorită faptului
că blocarea lor (de exemplu, cu dizocilpină, anterior cunoscută sub denumirea de sub-
stanţa MC-801) preîntâmpină în experimente degenerarea neuronilor din creier în caz
de ischemie, ceea ce în perspectivă poate avea o aplicare practică importantă (în ische-
mia creierului, ictus).
S-a constatat că aşa-numitele anestezice disociative, de exemplu ketamina, sunt
antagonişti ai receptorilor - NMDA. Preparatul antiparkinsonian midantan de asemenea
blochează aceşti receptori. Studierea ulterioară a posibilităţii reglării farmacologice a
acţiunii mediatoare a aminoacizilor excitatori prezintă un interes deosebit pentru cer-
cetarea remediilor antiepileptice, preparatelor psihotrope, substanţelor ce ameliorează
memoria.
O grupă importantă de mediatori / modulatori sunt p e p t i d e l e. Astăzi din ţesutu-
rile umane au fost obţinute mai mult de 40 peptide, funcţiile cărora sunt pe larg studiate.
neuropeptidele biologic active se formează din predecesorii, care se găsesc în corpurile
neuronilor, unde are loc proteoliza lor. Pe calea transmiterii axonale metaboliţii activi
ajung la terminaţiile neuronilor, unde funcţionează în calitate de neuromediatori, come-
diatori şi neuromodulatori.
Fiecare peptid interacţionează cu receptorii specifici, care pot avea o localizare
destul de vastă (în sistemul nervos central şi periferic, în ţesuturile organelor perife-
rice). Un şir de peptide exercită concomitent şi funcţia de hormoni şi neuromediatori
(de exemplu, oxitocina). Mai detaliat e studiată grupa peptidelor opioide-leuencefalina,
metencefalina, β-endorfina, dinorfina. S-a determinat că ele interacţionează specific cu
diferite subtipuri de receptori opioizi (µ-, δ-, κ-receptori). Interacţiunea agoniştilor cu
fiecare subtip de receptori opioizi e însoţită de anumite efecte (capitolul 8; 8.1).
La opioidele de provenienţă exogenă se referă analgezicele opioide. Au fost sinte-
tizaţi şi antagonişti ai receptorilor opioizi (de exemplu, naloxona). În calitate de neu-
romodulatori pot fi purinele – nucleotidele purinice (ADP, AMP) şi adenozina. Există
receptori purinici speciali (post- şi presinaptici), care se divizează în receptorii-P1 (mai
sensibili la adenozină decât la ATP) şi receptorii- P2 (mai sensibili la ATP). Receptorii
P1 se împart în receptori adenozinici A1 şi A2. Purinele acţionează asupra neuronilor sis-
temului nervos central inhibitor. Antagoniştii receptorilor P1 – metilxantinele (cafeina,
teofilina etc.) – stimulează sistemul nervos central.
În prezent se discută participarea histaminei la transmiterea interneuronală a exci-
taţiei. În sistemul nervos central s-au descoperit următorii receptori histaminici H1, H2
şi H3. Histamina, prin traversare ionoforetică spre neuronii creierului, poate avea atât
efect excitator, cât şi inhibitor. Despre receptorii histaminici H1 şi H2 vezi în capitolul
15.3 şi 25.1.


Agonist al receptorilor cainaţi este acidul cainic (aminoacid extras din algele marine). În
concentraţii mari are acţiune neurotoxică, distrugând corpul neuronilor ce posedă receptori glu-
tamici.
166 D. A. HARCHEVICI
H3-receptorii pentru prima dată au fost depistaţi pe neuronii histaminergici din SNC
sub formă de receptori presinaptici. Ei reglează formarea şi eliberarea de histamină.
De obicei sunt localizaţi în hipotalamusul posterior (în nucleul tuberomamelar) şi se
proiectează în diferite regiuni ale SNC (scoarţa emisferelor, corpului striat, hipocampus
etc.). Pe lângă acţiunea inhibitoare asupra eliminării histaminei (rolul autoreceptorilor),
H3-receptorii presinaptici participă la reglarea producerii şi altor mediatori/modulatori
(acetilcolina, GABA, dopamina, glutamina, serotonina, noradrenalina), adică funcţio-
nează şi ca heteroreceptori presinaptici. Distribuirea neuronilor ce conţin histamină şi a
receptorilor histaminici în SNC denotă participarea histaminei în reglarea multor funcţii
ale SNC. Deci histamina este unul din componentele reglării ciclului somn-veghe.În
special, în acest proces participă H1-receptorii. Se ştie că inhibitorii acestor tipuri de
receptori, ce pătrund în SNC, provoacă acţiune sedativă (dimidrolul, diprazina). S-a
demonstrat experimental că unii agonişti ai H3-receptorilor prelungesc somnul „lent”.
S-a menţionat de asemenea că sistemul histaminergic ia parte în reglarea proceselor
de studiere şi memorare. S-a demonstrat, de exemplu, că antagoniştii H3-receptorilor pot
îmbunătăţi funcţiile gândirii.
Trebuie menţionat şi rolul histaminei în dezvoltarea crizelor epileptice. Pe anumite
modele experimentale de criză convulsivă, antagoniştii H1-receptorilor şi agoniştii H3-
receptorilor provocă acţiune antiepileptică. În afară de aceasta, preparatele antihistami-
nice pot fi utile şi în tratamentul obezităţii.
H3-receptorii histaminici au fost depistaţi şi în tractul gastrointestinal (stimularea
lor micşorează secreţia HCl din stomac; ei participă la acţiunea gastroprotectoare), în
sistemul cardiovascular (activarea H3-receptorilor presinaptici histaminergici inhibă ac-
ţiunea adrenergică), în căile respiratorii superioare (efect antiinflamator.)
Posibilităţile utilizării farmacoterapeutice a agoniştilor şi antagoniştilor H3-recep-
torilor periferici la moment nu este clară.
Au fost sintetizaţi agoniştii (immepip, imetit, (R)-α-metil-histamină) şi antagoniştii
(ciproxifan, clobenpropit, tioperamid, clozapin) H3-receptorilor, supuşi în prezent cer-
cetărilor clinice.
Un interes deosebit prezintă şi oxidul de azot (NO). În neuronii hipocampului şi ai
altor regiuni ale creierului a fost descoperită NO-sintetaza, care participă la biosinteza
NO. Evident că şi în sistemul nervos central oxidul de azot îndeplineşte rolul de medi-
ator. însă importanţa funcţională a NO şi posibilităţile de acţiune asupra acestui sistem
cu ajutorul substanţelor farmacologice sunt studiate insuficient.
În reglarea unui şir de funcţii ale sistemului nervos central participă şi prostaglan-
dinele (de exemplu, la termoreglare, în nocicepţie), ceea ce trebuie luat în considerare
la sinteza de noi preparate medicamentoase şi la studierea mecanismelor de acţiune.
Astfel, efectul analgezic şi antipiretic al paracetamolului se explică prin blocarea bio-
sintezei prostaglandinelor din SNC.
Din datele expuse reiese că în reglarea centrală participă o mulţime de neuromedi-
atori şi neuromodulatori, interacţiunea cărora determină starea funcţională a sistemului
nervos central. Aceste sisteme de neuromediatori sunt ţinta principală pentru acţiunea
substanţelor farmacologice. Totodată unele preparate acţionează nemijlocit asupra ca-
nalelor ionice, fără participarea receptorilor (unele preparate antiepileptice, blocantele
FARMACOLOGIE 167
canalelor de Ca . Unele remedii neurotrope normalizează metabolismul energetic al
++)

neuronilor (de exemplu, remediile nootrope).

Pentru o cunoaştere mai detaliată a mecanismelor unor sau altor efecte trebuie să
dispunem de mai multe date. E necesar de a găsi centrii sau asocierile de neuroni mai
sensibili la preparatul dat, adică locul lui de acţiune. E necesar de a stabili şi etapele
transmiterii sinaptice, care se modifică cel mai mult şi de a depista substratul biologic,
care este “ţinta” remediului farmacologic. În sfârşit, trebuie de aflat care sunt mecanis-
mele de interacţiune a preparatului cu receptorii, cu substanţele biologic active endo-
gene etc.
Soluţionarea acestor întrebări va completa cunoştinţele noastre despre fiziologia
şi patologia sistemului nervos central. Nu sunt studiate suficient relaţiile dintre dife-
rite sisteme funcţionale. Nu sunt date suficiente despre mediatorii şi modulatorii, care
participă la transmiterea interneuronală din sistemul nervos central şi despre receptorii
cu care reacţionează substanţele. Lipsesc modelele experimentale adecvate pentru ma-
joritatea stărilor patologice ale sistemului nervos central. Totodată, volumul destul de
mare de cercetări farmacologice, permite în unele cazuri, deşi în linii generale, să ne
închipuim mecanismele de apariţie a efectelor finale, care reflectă farmacodinamia sub-
stanţelor neurotrope pentru a utiliza mult mai eficient preparatele neurotrope în practica
medicală.
168 D. A. HARCHEVICI
Capitolul 5

ANESTEZICELE GENERALE

Substanţele acestei grupe provoacă anestezie chirurgicală. Această stare se carac-

terizează printr-o inhibiţie reversibilă a funcţiilor sistemului nervos central, manifestată
prin pierderea cunoştinţei, suprimarea percepţiei senzoriale (în primul rând a sensibili-
tăţii dureroase), a reflexelor şi relaxarea musculaturii scheletice. Definiţia acceptată în
anesteziologie include, în fond, numai simptomele exterioare ale anesteziei generale,
care se referă la tot organismul.
Acţiunile principale ale anestezicelor constau în inhibiţia proceselor de transmitere
a excitaţiilor nervoase în sinapsele interneuronale ale sistemului nervos central. În acest
caz se dereglează transmiterea impulsurilor aferente, se modifică interrelaţiile dintre
structurile corticale şi subcorticale, activitatea diencefalului, mezencefalului, măduvei
spinării etc. Apariţia dezintegrării funcţionale a sistemului nervos central, cauzată de
dereglarea transmiterii sinaptice, condiţionează apariţia anesteziei generale.
Lipsa selectivităţii în acţiunea anestezicelor şi marea variabilitate a structurii lor
chimice au permis de a presupune că ele exercită o influenţă inhibantă identică asupra
diferitor neuroni. Are loc, posibil, asocierea fizico-chimică nespecifică a acestora cu
membranele neuronilor (excepţie fac membranele axonilor asupra cărora în concen-
traţiile, care provoacă anestezia generală, ele nu acţionează), datorită interacţiunii cu
lipidele şi/sau proteinele, sau, posibil, cu moleculele de apă ce acoperă membranele.
Aceasta provoacă dereglarea funcţiilor membranare şi, posibil, schimbări reversibile în
ultrastructura lor. Una din manifestările interacţiunii anestezicelor generale cu membra-
na neuronală postsinaptică este modificarea permeabilităţii canalelor ionice (de exem-
plu, pentru ionii de calciu), ceea ce dereglează procesul de depolarizare şi, prin urmare,
transmiterea interneuronală a impulsurilor.
în baza studierii interacţiunii remediilor anestezice cu membranele neuronale şi
componentele lor (lipide, proteine, apă) au fost propuse teoriile anesteziei generale (teo-
ria adsorbţiei, teoria permeabilităţii celulare, teoria lipidică şi proteică, teoria microcris-
talelor hidratate etc). Însă toate aceste teorii nu sunt universale, deoarece se limitează
doar la un grup anumit de substanţe. În afară de aceasta teoriile enumerate se bazează
pe modele experimentale, ceea ce nu permite exponenţierea lor asupra organismului
integru.
Au fost propuse şi teorii biochimice, care tratau anestezia generală ca o capacitate
a anestezicelor de a inhiba procesele metabolice în neuronii sistemului nervos central.
Într-adevăr, unele preparate micşorează consumul de oxigen în ţesuturile creierului (de
exemplu, teopentalul sodic). Însă această proprietate nu este proprie tuturor anestezice-
lor generale. În afară de aceasta, modificările biochimismului neuronal pot fi considera-
te ca o urmare a anesteziei generale şi nu ca o cauză a ei.
în ultimii ani apar tot mai multe date, care mărturisesc despre componentul recep-
toral în acţiunea substanţelor anestezice. Astfel într-un şir de lucrări experimentale s-a
dovedit că practic toate anestezicele inhalatorii (lichide volatile) şi neinhalatorii (cu
excepţia ketaminei) în concentraţii analgezice interacţionează cu complexul receptoral
FARMACOLOGIE 169
GABAA- benzodiazepin – barbituric şi potenţează acţiunea GABA. Totodată se măreşte
durata stării activate a ionoforului de clor, legat cu acest complex receptoral. Protoxidul
de azot asupra GABAa receptorilor nu acţionează, iar ketamina este antagonistul unui
anumit tip de receptori pentru aminoacizii excitatori (aşa-numiţii receptori-NMDA). Nu
se exclude complet posibilitatea acţiunii ei asupra altor tipuri de receptori. În calitate de
argument pot servi datele despre acţiunea multilaterală a eterului etilic şi a metoxiflura-
nului asupra efectelor stimulante ale acetilcolinei şi L-glutamatului referitor la neuronii
zonei olfactive a scoarţei cerebrale.
Formaţiunile sinaptice de la diferite niveluri ale sistemului nervos central şi de
diversă structură morfofuncţională nu posedă sensibilitate identică faţă de anestezicele
generale. Astfel se explică existenţa unor stadii anumite în acţiunea anestezicelor.
Deosebim următoarele faze:
I - faza de analgezie;
II – faza de excitaţie;
III – faza anesteziei chirurgicale:
nivelul 1 (III1) – anestezie generală superficială;
nivelul 2 (III2) - anestezie generală uşoară;
nivelul 3 (III3) - anestezie generală profundă;
nivelul 4 (III4) - anestezie generală ultraprofundă;
IV – faza de agonie.

V.G.Morton (în centru) (1819-1869)

prima demonstraţie a proprietăţilor anestezice ale eterului în 1846. Acest an se consideră anul
descoperirii anesteziei generale.


Analgezie – pierderea sensibilităţii de durere. De la grec. an-lipsă, algos-durere.
170 D. A. HARCHEVICI
Consecutivitatea menţionată a fazelor an-
estezice poate servi doar ca schemă generală,
deoarece faza de excitaţie nu este obligatorie;
la întrebuinţarea unor preparate e variabilă, de
asemenea, manifestarea fazei de analgezie etc.
Mai amănunţit sunt descrise fazele anesteziei
generale ale eterului dietilic.
Anestezicele generale fac parte din diverse
clase de compuşi chimici (vezi structurile). Nu
s-au stabilit legităţile generale dintre structura
lor chimică şi acţiunea narcotică. S-au consta-
tat doar dependenţele parţiale pentru unele gru-
pe de substanţe (hidrocarburi, barbiturice).
Din punct de vedere al utilizării practice,
anestezicele generale se clasifică în următoa-
rele grupe:
I. A n e s t e z i c e l e g e n e r a l e i n-
Pirogov Nicolai (1810-1881) h a l a t o r i i:
Eminent chirurg rus. În 1847 foloseşte Lichide volatile
larg anestezia generală cu eter în practica Ftorotan Enfluran
chirurgicală, inclusiv în chirurgia de Izofluran Eter dietilic
companie. Autor al unor metode originale Substanţe gazoase
de anestezie generală. Protoxid de azot
II. A n e s t e z i c e l e g e n e r a l e n e i n h a l a t o r i i:
Propanidid Oxibutirat sodic Propofol Hexenal
Tiopental sodic Chetamină
Anestezicele generale trebuie să satisfacă anumite cerinţe. Astfel, anestezia trebuie
să se instaleze rapid şi, dacă e posibil, fără faza de excitaţie. E necesară o profunzi-
me suficientă a anesteziei, care să asigure condiţii optime pentru operaţie. Un moment
important este manevrarea uşoară a profunzimii anesteziei generale la administrarea
anestezicelor. Ieşirea rapidă din anestezie să fie fără reacţii adverse. Aceasta va uşura
evoluţia perioadei postanestezice.
O caracteristică esenţială a anestezicelor generale este latitudinea anestezică, adică
diapazonul dintre concentraţia, în care preparatul induce anestezia generală, şi concen-
traţia lui toxică minimă, la care survine inhibiţia centrilor vitali bulbari. Latitudinea
anestezică a substanţelor anestezice inhalatorii este determinată de concentraţia lor în
aerul inspirat, iar cea a anestezicelor generale neinhalatorii – de dozele administrate.
Evident că remediul este mai inofensiv cu cât e mai mare latitudinea lui anestezică.
Reacţiile adverse trebuie să lipsească sau să fie minimale.
E de dorit ca folosirea anestezicelor generale să fie cât mai simplă din punct de ve-
dere tehnic. Ele nu trebuie să fie inflamabile sau explozibile. În prezent această cerinţă


În clasificare este inclusă cîndiţionat, deoarece chetamina nu provoacă anestezie chirurgicală.
Este folosită pentru anestezia disociativă.
FARMACOLOGIE 171
necesită o deosebită atenţie, deoarece în sălile de operaţii există numeroase aparate,
defectarea neînsemnată a cărora poate provoca aprinderea anestezicelor generale infla-
mabile. La aplicarea în practica medicală a remediilor noi e necesar de a ţine cont şi de
preţul lor. Sinteza preparatului trebuie să fie economic accesibilă pentru producerea lui
pe scară industrială.

Structura chimică a unor anestezice generale

I. compuşi organici

Alifatici
H3C-CH2-O-CH2-CH3 F3C-CHClBr2
eter dietilic ftorotan
HO-CH2-CH2- CH2-COONa
oxibutirat sodic

Aromatici

Heterociclici

II. Compuşii neorganici

N2O
Protoxid de azot
172 D. A. HARCHEVICI
5.1. ANESTEZICELE GENERALE INHALATORII

în calitate de anestezice generale inhalatorii se folosesc lichide volatile (eterul die-

tilic, ftorotanul etc), care trec uşor în stare de vapori, şi substanţe gazoase (protoxidul de
azot, ciclopropanul). De obicei sunt folosite aparate speciale pentru anestezia generală,
care permit de a crea în aerul inspirat concentraţia necesară de substanţă.
La inspiraţia anestezicelor generale inhalatorii ele pătrund din plămâni în sânge
prin difuzie. Absorbirea preparatului depinde de concentraţia lui în aerul inspirat, volu-
mul pulmonar, frecvenţa respiraţiei, suprafaţa şi permeabilitatea alveolară, solubilitatea
anestezicelor generale în sânge şi viteza fluxului sanguin din circuitul mic. Toate aces-
tea determină viteza creşterii concentraţiei preparatului în sânge şi în ţesuturi, de care
depinde viteza instalării anesteziei generale.
Majoritatea anestezicelor inhalatorii se distribuie în organism mai mult sau mai pu-
ţin uniform. Unele deosebiri sunt legate de aprovizionarea diferită cu sânge a organelor
şi ţesuturilor. Aceste substanţe se elimină prin plămâni, de obicei, în stare neschimbată.
Viteza eliminării depinde de aceiaşi factori ca şi absorbţia. Deosebit de repede se elimi-
nă anestezicele generale gazoase.

5.1.1. Lichidele volatile

Din această grupă fac parte ftorotanul, enfluranul, izofluranul, eterul anestezic şi
alte preparate.
O răspândire relativ largă în anesteziologie are f t o r o t a n u l (halotan, fluotan).
Face parte din compuşii alifatici ce conţin fluor (vezi structura). Se caracterizează prin-
tr-o putere anestezică mare (de 3-4 ori depăşeşte eterul). Anestezia generală survine
repede (peste 3-5 minute), după o scurtă fază de excitaţie, şi se instalează la o concen-
traţie de 4 volum % (în aerul inspirat). Pentru menţinerea anesteziei e necesară inhalarea
a 0,5-2,5 volum % de ftorotan. Anestezia cu ftorotan poate fi uşor dirijată. La sistarea
inhalării preparatului bolnavii se trezesc peste 5-10 minute. Latitudinea anestezică a
ftorotanului e mare (asemănătoare eterului).
Anestezia evoluează cu o relaxare musculară suficientă. Ftorotanul potenţează
efectul de mioparalizie al substanţelor antidepolarizante, de tipul curare, dar într-o mă-
sură mai mică decât eterul.
Pentru acţiunea ftorotanului e caracteristică bradicardia, cauzată de creşterea tonu-
sului nervului vag (se previne prin administrarea atropinei). Ftorotanul scade presiunea
arterială (tab. 5.2) ca urmare a inhibării centrului vasomotor, ganglionilor simpatici (fto-
rotanul potenţează efectul ganglioblocantelor) şi acţiunii musculotrope directe asupra
vaselor. La administrarea ftorotanului sunt posibile aritmii cardiace provocate de acţi-
unea directă a ftorotanului asupra miocardului, cît şi de creşterea sensibilităţii inimii la
adrenalină. În legătură cu aceasta, în anestezia cu ftorotan este contraindicată adminis-
trarea adrenalinei, noradrenalinei şi efedrinei. Dacă sunt necesare substanţe vasocon-
strictoare, se va administra α-adrenomimetice (mezatonă). Ftorotanul inhibă activitatea
secretorie a glandelor salivare, bronşice şi gastrice, dereglează funcţia ficatului, nu mai
des ca alte anestezice generale. Proprietăţi iritante nu are. Acidoză nu provoacă. Greţuri
şi vome în perioada postanestezică se remarcă rar.
FARMACOLOGIE 173
În organism o parte considerabilă de ftorotan (aproximativ 20%) se supune bio-
transformării.
Spre deosebire de eter, nu este neinflamabil.
La compuşii alifatici ce conţin fluor se referă şi e n f l u r a n u l, i z o f l u r a-
n u l, d e s f l u r a n u l. Aceste preparate se deosebesc de ftorotan după farmacocine-
tică şi reacţiile adverse. Caracteristica lor comparativă este prezentată în tabelul 5.2.
Dintre noile preparate ce conţin fluor, cel mai perfect este s e v o f l u r a n u l.
El provoacă efect anestezic rapid, se caracterizează prin efect uşor de dirijat şi desigur
revenirea rapidă din anestezie, nu irită mucoasele căilor respiratorii superioare, acţiunea
negativă asupra funcţiilor organelor interne este neînsemnată. Asupra sistemului cardi-
ovascular, inclusiv circulaţia intracraniană, şi asupra respiraţiei acţionează neînsemnat.
Chimic preparatul este stabil, are miros plăcut, este neinflamabil (nu arde). Se foloseşte
în practica clinică şi de ambulator.
După structura chimică e t e r u l a n e s t e z i c este un eter dietilic (vezi structura).
Posedă acţiune anestezică înaltă, latitudine anestezică satisfăcătoare şi e relativ puţin
toxic. Anestezia generală cu eter poate fi controlată, dar mai puţin decât cea cu substanţe
gazoase sau ftorotan.
Concentraţia eterului în aerul inspirat variază, de obicei, de la 2-4 până la 10-12
volum %, în funcţie de modul de anestezie şi sensibilitatea bolnavului.
În administrarea eterului fazele anesteziei generale sunt bine exprimate. Faza de
analgezie se caracterizează prin abolirea sensibilităţii dureroase. Aceasta e determinată
probabil de inhibarea transmiterii interneuronale a impulsurilor prin căile aferente şi
prin scăderea activităţii funcţionale a neuronilor corticali. Cunoştinţa se păstrează în
acest caz, însă e dereglată orientarea. Este tipică starea de amnezie.
Pentru anestezia cu eter e caracteristică o fază de excitaţie lungă (până la 10-20
minute) care complică mult inducţia în anestezia generală. Faza de excitaţie ţine de
creşterea activităţii structurilor subcorticale (mai ales a mezencefalului), din cauza in-
hibării scoarţei cerebrale şi excluderii mecanismelor de subordonare, care controlează
centrii subiacenţi. Se constată pierderea cunoştinţei, agitaţie motorie şi verbală. Pupilele
sunt dilatate. Respiraţia, de obicei, este frecventă. Se observă tahicardie. Presiunea ar-
terială oscilează. Reflexele spinale pot fi hiperactive. în legătură cu acţiunea iritantă a
eterului pot apărea tuse, hipersecreţia glandelor bronşice şi salivare, iar în caz că eterul
nimereşte cu saliva în stomac – vome. E posibilă instalarea reflexă a bradipneei şi bra-
dicardiei până la apnie şi stop cardiac. Aceste efecte pot fi prevenite prin administrarea
de atropină.


Pierderea memoriei. De la grec. a – negare, mnesis – memorie.
 Tabelul 5.2.
Caracteristica comparativă a anestezicelor inhalatorii
174

Viteza de Efectul asupra Acţiunea

Prepara- Activi inducţie şi Miore-
laxa- acţiunii Organotropismul
Acţiunea asupra iritantă
sistemului cardio- asupra Pericol
tele tatea1 ieşirea din miorelaxantelor mucoasei căilor de inflamaţie
anestezie2 rea antidepolarizante vascular şi respirator respiratorii
Ftorotan Înaltă Medie Bună Măreşte Deprimarea miocardului; Hipotensiune, - -
(0,75) (2,4) sensibilizarea adrenore- bradicardie,
ceptorilor miocardului la deprimarea
acţiunea cotecolaminelor, respiraţiei.
posibil dereglarea funcţiei
ficatului.
Enfluran Înaltă Înaltă (1,9) Foarte Măreşte La fel Hipotensiune - -
(1,6) bună nepronunţată;
deprimarea
respiraţiei.
Izoflu- Înaltă Înaltă (1,4) Bună Măreşte Practic nu acţionează E posibilă - -
ran (1,2) negativ asupra organelor tahicardie;
interne hipotensiune
nepronunţată;
deprimarea
respiraţiei
Sevoflu- Înaltă Înaltă « « La fel La fel - ±
ran (1,7-2,05) (0,68)
Desflu- Medie Foarte Bună Măreşte « Hipotensiune + -
ran (6,0) înaltă pronunţată; depri-
(0,45) marea respiraţiei
Protoxid Joasă Foarte Nu pro- Nu acţionează « - - Nu este inflamabil,
de azot (100,0) mare (0,47) voacă dar susţine arderea
Eterul Medie Joasă Bună Măreşte Deprimarea tranzistorie a Hipotensiune +++ +
anes- (1,9) (12,0) funcţiei rinichilor nepronunţată;
tezic inhibarea respiraţiei
1
În paranteze în volum procente, este indicată concentraţia alveolară minimală (CAM) a preparatelor; în această concentraţie preparatele înlătură
reacţia motorie la durere la 50% din pacienţi (de exemplu, la secţiunea pielii). Cu cît e mai mic CAM, cu atât e mai mare activitatea preparatului.
2
În paranteze e prezentată valoarea coeficientului de distribuire a preparatului în sânge gaz, (aer). Cu cât e mai mică valoarea coeficientului (şi
D. A. HARCHEVICI

respectiv a solubilităţii preparatului în sânge), cu atât e mai mare viteza inducţiei şi ieşirii din anestezie.
FARMACOLOGIE 175
În faza de anestezie chirurgicală are loc inhibarea de mai departe a transmiterii in-
terneuronale în encefal şi în măduva spinării. Bolnavul poate pierde cunoştinţa. Lipseşte
sensibilitatea dureroasă. Activitatea reflectorie e inhibată. Reflexele vegetative, în acest
caz, pot fi inhibate parţial. Pupilele sunt îngustate. În faza a III1-a pulsul e rar (compa-
rativ cu faza a II-a), presiunea arterială se stabilizează, respiraţia devine regulată. La
aprofundarea anesteziei generale, frecvenţa pulsului se schimbă, sunt posibile aritmii
cardiace, presiunea arterială poate să scadă. Respiraţia se deprimă treptat. Se constată o
relaxare bună a muşchilor striaţi, ceea ce uşurează efectuarea intervenţiei chirurgicale.
Miorelaxarea e cauzată nu numai de acţiunea eterului asupra mecanismelor centrale
de reglare a tonusului muscular, dar şi de efectul de inhibiţie asupra sinapselor neuro-
musculare. Trebuie luat în considerare faptul, că eterul intensifică şi prelungeşte efectul
blocant asupra transmiterii neuro-musculare a substanţelor antidepolarizante de tipul
curarei (vezi capitolul 3; 3.4.2 ).
La utilizarea eterului se activează elementele centrale ale sistemului simpato-me-
dulosuprarenal, ceea ce provoacă eliminarea adrenalinei din suprarenale. Funcţiile mi-
ocardului şi ficatului, de obicei, nu sunt afectate. Rareori apare un icter tranzitoriu.
Funcţia rinichilor e inhibată. E posibilă albuminurie. În anestezia generală profundă
apare acidoză ( în sânge se acumulează corpi cetonici).
Revenirea din anestezia cu eter, care se elimină în stare neschimbată prin plămâni,
are loc treptat (aproximativ în 30 minute). Însă pentru restabilirea completă a funcţiilor
encefalului e nevoie de câteva ore. Analgezia se păstrează, timp îndelungat. În perioada
postanestezică deseori apar vome. Efectul iritant al eterului asupra mucoasei căilor res-
piratorii poate cauza apariţia bronhopneumoniei în perioada postoperatorie.
La supradozarea preparatului se instalează faza de agonie, provocată de inhibarea
bruscă a centrului respirator şi vasomotor din bulbul rahidian. Volumul respirator şi
frecvenţa respiraţiei scad progresiv şi se dezvoltă asfixia. Apare insuficienţă cardiacă,
presiunea arterială scade. Pupilele în faza de agonie sunt puternic dilatate. Dacă nu se
iau măsurile necesare, bolnavul moare din cauza paraliziei centrului respirator şi oprirea
ulterioară a inimii.
Un rol important în aprecierea fazelor anesteziei generale îl joacă electroencefalo-
grafia (EEG). La administrarea eterului în fazele I şi II ale anesteziei se observă desincro-
nizarea biopontenţialelor. Se înregistrează apariţia oscilaţiilor frecvente de mică amplitu-
dine. În faza de anestezie chirurgicală survine sincronizarea EEG: apar oscilaţii de mare
amplitudine, frecvenţa cărora scade concomitent cu aprofundarea anesteziei. În faza de
agonie amplitudinea oscilaţiilor scade brusc până la dispariţia activităţii bioelectrice.
Schimbări analogice ale EEG sunt caracteristice pentru majoritatea anestezicelor
generale. E necesar de avut în vedere că fiecare substanţă, în diferite faze ale anesteziei
îşi are particularităţile ei pe EEG.

5.1.2. Substanţele gazoase

Din această grupă fac parte protoxidul de azot, ciclopropanul, etilena. În practica
medicală o răspândire mai largă are primul preparat. p r o t o x i d u l d e a z o t (N2O)
nu cauzează reacţii adverse în concentraţiile administrate în timpul operaţiilor. Nu are
176 D. A. HARCHEVICI
proprietăţi iritante. Nu provoacă efecte negative asupra organelor parenchimatoase. Ne-
ajunsul principal al protoxidului de azot este efectul anestezic slab. El provoacă aneste-
zie generală doar la concentraţii de 94-95% din aerul inspirat. Folosirea unor asemenea
concentraţii este imposibilă, deoarece survine o hipoxie gravă . în legătură cu aceasta,
în anesteziologie sunt folosite amestecuri de 80% de protoxid de azot şi 20% de oxigen.
În acest caz analgezia se dezvoltă dar nu în profunzimea necesară anesteziei generale şi
lipseşte relaxarea suficientă a musculaturii. În cel mai bun caz se obţine perioada iniţială
a anesteziei chirurgicale. Reieşind din aceasta, N2O se asociază cu diferite preparate mai
active (de exemplu, cu ftorotanul). Pentru obţinerea relaxării necesare a muşchilor sche-
letali, protoxidul de azot se asociază deseori cu substanţele curarizante. Suspendarea in-
halării N2O provoacă o trezire rapidă fără efecte neplăcute. Preparatul se elimină în stare
neschimbată prin plămâni. În perioada postanestezică deseori apare greaţă şi vomă.
Protoxidul de azot se utilizează nu doar pentru anestezia generală în intervenţiile
chirurgicale, dar şi în infarctul miocardic şi în alte stări, însoţite de dureri intense. În
acest caz preparatul se foloseşte în decurs de mai multe ore. În acest caz se va ţine cont
de faptul că inhalarea îndelungată a protoxidului de azot poate provoca leucopenie,
anemie megaloblastică, neuropatie. Acestea sunt cauzate de oxidarea cobaltului în mo-
lecula vitaminei B12, ceea ce dereglează activitatea metionin-sintetazei, ce participă la
sinteza ADN-ului. De aceea protoxidul de azot nu trebuie folosit pentru analgezie un
timp prea îndelungat1. Astfel de reacţii adverse pot apărea şi la personalul medical, ce
lucrează în sălile de operaţii unde deseori se foloseşte N2O.
Protoxidul de azot nu este inflamabil, dar întreţine arderea.

5.2. Anestezicele generale neinhalatorii

Anestezicele generale neinhalatorii de obicei sunt administrate parenteral, mai rar

– enteral. Din căile parenterale de administrare mai răspândită este injectarea intra-
venoasă. Anestezicele generale intravenoase existente, după durata de acţiune, pot fi
clasificate în următoarele grupe:
1) cu acţiune de scurtă durată (durata anesteziei generale la administrarea intrave-
noasă până la 15 minute) – propanididul, propofolul, ketamina;
2) cu acţiune de durată medie (durata anesteziei generale 20-30 minute) – tiopen-
talul sodic, hexenalul;
3) cu acţiune de lungă durată (durata anesteziei 60 minute şi mai mult) – oxibuti-
ratul sodic.
P r o p a n i d i d u l reprezintă un lichid uleios, restul preparatelor sunt substanţe
pulverulente. Anestezicele generale neinhalatorii sunt administrate sub formă de soluţii.
P r o p a n i d i d u l (epontol, sombrevin) se deosebeşte prin instalarea foarte rapidă
a anesteziei (peste 30-40 secunde) fără faza de excitaţie. Faza de anestezie generală chi-
rurgicală durează aproximativ 3 minute, încă peste 2-3 minute cunoştinţa se restabileşte.
Deseori, propanididul se indică ca remediu pentru anestezie neinhalatorie cu acţiune

1
După unele date, timpul maximal de utilizare inofensivă a protoxidului de azot se limitează
la 6 ore (societatea internaţională de studiere a durerii), iar după altele – la 48 ore (asociaţia
americană de medicină).
FARMACOLOGIE 177
ultrascurtă. Acţiunea de scurtă durată a propanididului se explică prin hidroliza lui rapi-
dă de către colinesteraza plasmatică. Nu are loc suprimarea postanestezică a sistemului
nervos central. La începutul anesteziei generale se poate remarca o hiperventilaţie cu o
apnee scurtă, însă în faza de anestezie generală chirurgicală respiraţia se normalizează.
E posibilă o mică tahicardie şi o oarecare hipotensiune. La unii bolnavi preparatul pro-
voacă fibrilaţii musculare la începutul acţiunii sale. Propanididul posedă un efect iritant
moderat, care se manifestă de obicei prin hiperemie şi senzaţie dureroasă pe parcursul
venelor. E posibilă formarea trombilor. Nu sunt excluse reacţiile alergice. Propanididul
este utilizat pentru iniţierea anesteziei şi pentru executarea intervenţiilor chirurgicale de
scurtă durată. E foarte comod în practica de ambulator, deoarece peste 20-30 minute se
restabilesc în volum deplin funcţiile psihomotorii.
Pentru anestezia i/v des se foloseşte p r o p o f o l u l (recofol). Din punct de vedere
chimic, este un 2,6-diizopropilfenol. Nu se dizolvă în apă, de aceea se administrează sub
formă de emulsie. Preparatul asigură o anestezie rapidă (30-40 sec) cu o fază minimă de
excitare, e posibilă apnee de scurtă durată. Eşirea din anestezie este rapidă. În infuziile
prelungite de propofol această fază nu durează mai mult de 10-15 min. durata efectului
la o singură injectare în funcţie de doză durează 3-10 minute (acţiune “ultrascurtă”). În
doze mai mici de 2-5 ori de cea anestezică se foloseşte câteodată în calitate de preparat
sedativ în caz de ventilaţie artificială a plămânilor, în terapia intensivă şi alte situaţii ase-
mănătoare. Preparatul se administrează i/v prin injectare sau perfuzie. Nu cumulează.
Posedă acţiune antivomitivă.
În plasma sanguină propofolul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice
(până la 98%). Se metabolizează în ficat şi extrahepatic. Metaboliţii se elimină cu urina.
Din efectele secundare se evidenţiază: bradicardie, hipotensiune moderată, inhibarea
respiraţiei, diminuarea circulaţiei cerebrale, câteodată apare tremor, de asemenea sunt
posibile reacţii alergice.
O anestezie mai prelungită provoacă derivaţii acidului barbituric – t i o p e n t a l u l
s o d i c, h e x e n a l u l.
T i o p e n t a l u l s o d i c (pentotal – sodiu) la injectarea intravenoasă provoacă
aproximativ peste un minut o anestezie generală fără faza de excitaţie. Durata anesteziei
e de 20-30 minute. Efectul de scurtă durată din cauza redistribuirii preparatului în or-
ganism, şi, în particular, de acumularea lui în cantităţi mari în ţesutul adipos. Epurarea
tiopentalului sodic se face treptat în ficat.
La administrarea preparatului se pot înregistra contracţii convulsive ale muşchilor.
La unii bolnavi apare spasm laringian. Tiopentalul sodic trebuie injectat foarte lent, de-
oarece în caz de creştere rapidă a concentraţiei acestuia pot fi inhibaţi centrii respirator
şi vasomotor, la fel şi miocardul. Administrarea rapidă a preparatului poate provoca
apnee şi colaps.
Tiopentalul sodic exercită şi o acţiune locală iritantă caracteristică. Este utilizat
pentru iniţierea anesteziei şi în operaţiile de scurtă durată.
Farmacodinamia şi farmacocinetica h e x e n a l u l u i (hexobarbital sodic, evipan
sodic), derivat al acidului barbituric, sunt asemănătoare cu cele ale tiopentalului sodic,
însă trebuie de avut în vedere, că hexenalul are o acţiune deprimantă mai intensă asupra
miocardului. La fel, mai des decât tiopentalul sodic provoacă convulsii. Indicaţiile sunt
aceleaşi ca şi în cazul tiopentalului sodic.
178 D. A. HARCHEVICI
O acţiune de lungă durată manifestă o x i b u t i r a t u l s o d i c, analog de sinteză a
metabolitului natural, descoperit în sistemul nervos central. Penetrează bine prin bariera
hematoencefalică. Are acţiune sedativă, hipnotică, anestezică şi antihipoxică. Acţiunea
analgezică e puţin pronunţată. În asociere cu anestezicele generale sau analgezicele oxi-
butiratul sodic le potenţiază activitatea, nemodificând toxicitatea lor. Provoacă o relaxa-
re musculară marcată. Măreşte rezistenţa encefalului şi a inimii la hipoxie. Efectul an-
estezic e insuficient, de aceea este administrat în doze mari. Faza de excitaţie de obicei
nu se manifestă. În caz de injectare rapidă, e posibilă excitaţia şi contracţia convulsivă
a muşchilor. Faza de anestezie generală chirurgicală survine peste 30-40 minute după
administrare (injectarea se produce lent). Durata anesteziei e de 1,5-3 ore.
Oxibutiratul sodic poate fi administrat şi pe cale orală. Se absoarbe uşor din intes-
tinul subţire şi peste 40-60 minute provoacă o anestezie generală, care durează timp de
1,5-2,5 ore. E puţin toxic. În doze anestezice nu afectează circulaţia sanguină şi respi-
raţia. Sunt posibile vome. Câteodată se dezvoltă hipokaliemia. În caz de supradozare se
observă o oprimare a centrului respirator.
Preparatul e utilizat, îndeosebi, pentru iniţierea anesteziei, în anestezia de bază,
pentru analgezia naşterii, în caz de edem cerebral hipoxic, în calitate de remediu antişoc,
ca sedativ şi hipnotic.
Un loc deosebit îl ocupă k e t a m i n a (ketalar, calipsol). Este o substanţă pulveru-
lentă care se administrează sub formă de soluţii injectabile intravenos şi intramuscular.
Ketamina provoacă numai o analgezie generală şi un efect hipnotic uşor cu pierderea
parţială a cunoştinţei (asemănătoare neuroleptanalgeziei). Sub influenţa ketaminei anes-
tezia generală chirurgicală nu se dezvoltă. Acest efect al ketaminei câteodată este numit
“anestezie disociativă”. Se are în vedere că aşa substanţe ca ketamina oprimă unele
formaţiuni ale sistemului nervos central şi nu acţionează asupra altora, adică are loc o
oarecare disociere a efectelor. La injectarea intravenoasă efectul se manifestă peste 30-
60 de secunde şi durează 5-10 minute, iar la cea intramusculară – peste 2-6 minute şi
durează 15-30 minute. ketamina se inactivează în ficat.
La acţiunea ketaminei muşchii scheletali nu se relaxează, pot apărea mişcări invo-
luntare ale extremităţilor. Reflexele faringian, laringian şi cel al tusei se păstrează. Pre-
siunea arterială creşte, frecvenţa pulsului se măreşte. Se poate observa hipersalivaţie.
Tensiunea intraoculară creşte puţin. În perioada postoperatorie sunt frecvente (mai ales
la adulţi) visurile stridente, însă adeseori neplăcute, reacţii psihomotorii, halucinaţii.
Ketamina se administrează pentru iniţierea anesteziei şi în manipulaţiile dureroase
de scurtă durată ( de exemplu, în tratarea arsurilor etc.).

5.3. utilizarea asociată a anestezicelor generale

Anestezia contemporană se limitează foarte rar la administrarea unui singur anes-

tezic general. De obicei, se utilizează două sau trei preparate, asociindu-se anestezicele
inhalatorii cu substanţe administrate inhalator sau intravenos.
Avantajul acestor asocieri constă în excluderteea faza de excitaţie şi inducerea rapi-
dă în anestezie. De exemplu, anestezia generală începe cu administrarea intravenoasă a
tiopentalului sodic, care permite o dezvoltare rapidă a anesteziei fără faza de excitaţie.
FARMACOLOGIE 179
E deosebit de oportună asocierea anestezicelor neinhalatorii cu preparatele, ce provoacă
o fază de excitaţie marcată (de exemplu, eterul anestezic).
Avantajele anesteziei generale asociate constau în aceea că concentraţiile (doze-
le) componentelor amestecului sunt mai mici decât la utilizarea unui singur remediu.
Aceasta permite de a micşora toxicitatea lor şi incidenţa reacţiilor adverse.
Una din cele mai frecvente asocieri ale anestezicelor folosite actualmente constă
din: un compus barbituric sau alt preparat cu acţiune rapidă pentru anestezie intravenoa-
să + ftorotan (sau enfluran, izofluran) + protoxid de azot.
Indiferent de caracterul asocierii, e important ca etapele principale ale intervenţiei
chirurgicale să fie executate pe fondalul acţiunii unor preparate uşor dirijabile (aneste-
zicele generale gazoase, ftorotanul, enfluranul, izofluranul, desfluranul).

5.4. utilizarea combinată a anestezicelor generale

cu preparatele din alte grupe farmacologice

Asocierea anestezicelor generale cu alte preparate ce au diverse acţiuni e direcţi-

onată spre mărirea efectului anestezic sau spre înlăturarea reacţiilor adverse ori a nea-
junsurilor preparatelor utilizate. La pregătirea bolnavului pentru operaţie (premedicaţie)
sunt folosite remedii sedative (de exemplu, anxioliticele, antipsihoticele) şi analgezice
(remediile opioide). O largă utilizare au atropina şi remediile identice cu atropina, care
previn efectele reflectorii asupra inimii şi respiraţiei, şi micşorează secreţia glandelor
bronhiale şi salivare.
Pentru inducţia în anestezie ( uneori pentru premedicaţie sau întreţinerea anesteziei)
se foloseşte de asemenea derivatul benzodiazepinei – m i d a z o l a m u l (dormicum).
Este unul din componenţii posibili pentru efectuarea anesteziei asociate. E bine solubil
în apă şi se administrează intravenos sau intramuscular. Este un agonist foarte activ al
receptorilor benzodiazepinici. Posedă toate tipurile de acţiune, tipice pentru anxioliti-
cele benzodiazepinice (capitolul 11.4), în cazul de faţă fiind mai importante efectele
sedativ şi hipnotic. Trebuie ţinut cont şi de capacitatea lui de a provoca amnezie. Nu po-
sedă acţiune analgezică. Nu provoacă anestezie chirurgicală. Inducţia (efectul hipnotic)
se dezvoltă în decurs de 2 minute, acţiunea este de scurtă durată. Practic nu acţionează
asupra sistemului cardiovascular. Dacă apare amnezie, ea se menţine circa 6 ore. O parte
considerabilă a preparatului (95%) se leagă de proteinele plasmei. Se metabolizează în
ficat. Preparatul şi metaboliţii săi se elimină prin rinichi.
Antagonist al midazolamului este f l u m a z e n i l u l ( capitolul 11.4).
Anestezicele generale sunt administrate des împreună cu preparatele curarizante
(clorura de tubocurarină, ditilină etc.), care asigură în timpul operaţiilor relaxarea nece-
sară a muşchilor. Dacă e nevoie de o hipotensiune dirijată pe fondul anesteziei, atunci
se injectează intravenos ganglioblocante de durată scurtă (de exemplu, higroniu). Dese-
ori anestezicele generale sunt asociate cu preparate pentru neuroleptanalgezie. Ultima
se obţine prin asocierea unui analgezic activ din grupa morfinei cu un neuroleptic (de
exemplu, fentanilul cu droperidolul). Aceasta induce anestezie generală, inhibiţia re-
acţiilor vegetative, oprimarea psihicului, iar în doze mari – pierderea cunoştinţei (vezi
capitolul 8).
180 D. A. HARCHEVICI
preparatele anestezice
Dozele terapeutice medii şi
Denumirea
concentraţiile pentru adulţi, Formele de livrare
preparatului
căile de administrare
remedii pentru anestezie inhalatorie
Eter anestezic – 2 - 4 volum % -analgezie Flacoane a câte 100 şi 150 ml
Aether pro narcosi şi pierderea cunoştinţei,
5 - 8 volum % - anestezie
superficială, 10 – 12 volum %
- anestezie profundă.
Ftorotan - 3 – 4 volum % pentru inducţie Flacoane a câte 50 ml
Phthorothanum în anestezie, 0,5 - 2 volum %
- pentru întreţinerea anesteziei
generale chirurgicale
Protoxid de azot – 70 – 80 volum % Butelii metalice
Nitrogenium oxydulatum
remedii pentru anestezia neinhalatorie
Propanidid – Intravenos 0,005-0,01g/kg fiole a câte 10 ml - 5% sol.
Propanididum
Tiopental sodic – Intravenos 0,4-0,6g Flacoane a câte 0,5 şi 1g
Thiopentalum-natrium
Oxibutirat sodic – Natrii Intravenos 0,07-0,12g/kg, Praf, fiole a câte 10 ml soluţie
oxybutyras intern 0,1-0,2g/kg 20%, sirop 5% în flacoane a
400 ml
Ketamină –Ketamini Intramuscular 0,006g/kg, Flacoane a câte 20 ml (conţin
hydrachloridum intravenos 0,002g/kg în 1ml 0,05g de preparat)
FARMACOLOGIE 181
Capitolul 6

ALCOOLUL ETILIC

Alcoolul etilic este o substanţă cu acţiune narcotică tipică care provoacă o depri-
mare generală a sistemului nervos central. la utilizare locală, alcoolul etilic posedă
proprietăţi antiseptice marcate.
Alcoolul etilic prezintă un interes redus pentru terapeutică. E folosit cel mai des
în calitate de antiseptic (vezi capitolul 26). O atenţie mult mai mare o prezintă aspectul
social al alcoolului etilic, deoarece deseori este cauza unor intoxicaţii acute şi cronice în
legătură cu folosirea băuturilor alcoolice.
La administrarea enterală alcoolul etilic se absoarbe rapid, mai ales în intestinul
subţire şi aproximativ 20% în stomac. Viteza de absorbţie depinde în special de carac-
terul conţinutul tubului digestiv şi intensitatea peristaltismului. În ingerarea alcoolului
etilic pe nemâncate, acţiunea lui resorbtivă survine foarte repede. Lipidele şi glucidele
reţin vădit absorbţia lui.
În organism, 90% din alcoolul etilic administrat se metabolizează până la CO2 şi apă. Oxi-
darea alcoolului etilic are loc în ficat cu o viteză de aproximativ 10 ml/oră, fiind însoţită de elimi-
narea unei cantităţi mari de energie (7,1 kkal/g). În caz de administrare îndelungată a alcoolului
etilic se poate observa o inducţie a enzimelor hepatice datorită cărora creşte viteza de inactivare
a alcoolului etilic. Se elimină în stare neschimbată prin pulmoni, rinichi şi glandele salivare.
Acţiunea resorbtivă a alcoolului etilic e îndreptată, în special, asupra sistemului
nervos central. Exercită un efect deprimant, care se măreşte pe măsură creşterii concen-
traţiei alcoolului etilic în sânge şi encefal. Acest efect se manifestă prin 3 faze principale
(fig. 6.1):
1. Faza de excitaţie.
2. Faza de anestezie generală.
3. Faza de agonie.

Substanţe Faza de Faza de

Faza de anestezie generală
pentru excitaţie* agonie
anestezie

Faza de anestezie Faza de

Substanţe Faza de somn agonie
generală
hipnotice**

Faza de Faza de
Alcoolul Faza de excitaţie anestezie
generală agonie
etilic

Fig. 6.1. Raportul fazelor de acţiune ale substanţelor de tip narcotic (schemă):
*
la anestezicele generale expresivitatea şi durata fazei de excitaţie variază; diagrama propusă
e caracteristică mai ales pentru eterul dietilic.
**
se au în vedere barbituricele narcotice
182 D. A. HARCHEVICI
Faza de excitaţie rezultă din suprimarea mecanismelor de inhibiţie ale creierului şi
de obicei e bine pronunţată şi de lungă durată. Apare euforie, omul devine peste măsură
de sociabil, vorbăreţ. Reacţiile psihomotorii, în acest caz, sunt dereglate, suferă, înde-
osebi, comportamentul (autocontrolul, aprecierea adecvată a ambianţei; capacitatea de
muncă e scăzută).
La creşterea concentraţiei de alcool în sânge survine analgezie, somnolenţă, apoi
se dereglează conştiinţa. Sunt oprimate reflexele spinale. Survine faza de anestezie ge-
nerală, care însă, e de scurtă durată şi trece curând în faza de agonie. Indicele anestezic
mic şi faza de excitaţie pronunţată nu permit folosirea alcoolului etilic în calitate de
anestezic general.
Una din acţiunile centrale ale alcoolul etilic este influenţa asupra termoreglării, ma-
nifestată prin creşterea termolizei (datorită dilatării vaselor pielii, rezultată din oprimarea
centrului vasomotor). Ca urmare, la frig alcoolul etilic favorizează suprarăcirea, dar nu o
împiedică cum deseori se crede. Senzaţia subiectivă de căldură după ingerarea alcoolului
e cauzată de dilatarea vaselor pielii şi nu de creşterea temperaturii corpului. În legătură cu
aceasta, utilizarea alcoolului etilic cu scopul de a provoca senzaţia de căldură e justificată
numai după trecerea de la frig în încăpere caldă, când pericolul de a îngheţa e exclus.
Alcoolul etilic are acţiune diuretică de geneză centrală (scade secreţia hormonului
antidiuretic neurohipofizar).
Alcoolul etilic exercită influenţă marcată asupra tubului digestiv. El măreşte activi-
tatea secretorie a glandelor salivare şi stomacale ca urmare a acţiunii psihogene, reflec-
torii şi directe asupra glandelor. Hipersecreţia glandelor stomacale la acţiunea directă a
alcoolului etilic asupra mucoasei e legată, posibil, de eliminarea substanţelor umorale
(gastrină, histamină). Trebuie avut în vedere faptul, că alcoolul etilic măreşte secreţia
acidului clorhidric. În concentraţii până la 10% alcoolul etilic nu modifică activitatea
pepsinei, însă în concentraţii mari o diminuează. Începând cu concentraţia de 20%,
alcoolul etilic oprimă nu numai secreţia acidului clorhidric, dar şi activitatea digestivă
a sucului gastric. Acest efect este mai exprimat la administrarea băuturilor alcoolice cu
tăria de la 40% în sus. Ca răspuns la acţiunea iritantă a concentraţiilor mari de alcool
etilic asupra mucoasei, glandele stomacului produc mucozitate în cantităţi mari. Aceasta
acoperă suprafaţa stomacului şi micşorează de asemenea concentraţia alcoolul etilic. Se
modifică motilitatea stomacului. În concentraţii destul de mari alcoolul etilic provoacă
spasme ale pilorului şi micşorează motilitatea stomacului.
Alcoolul etilic modifică neînsemnat funcţia intestinului. Aceasta se datoreşte faptu-
lui că în stomac el se diluează şi în intestin nimereşte treptat.
În practica medicală acţiunea resorbtivă a alcoolului etilic e folosită rar. Uneori e
utilizat în calitate de remediu antişoc (având în vedere acţiunea analgezică), mai rar în
calitate de remediu sedativ şi hipnotic, bolnavilor istoviţi (în concentraţii mici). În acest
caz sunt utile proprietăţile lui energetice. Însă trebuie ţinut cont de faptul că alcoolul
etilic nu este o substanţă nutritivă. El nu serveşte ca material plastic în formarea ţesutu-
rilor, nu se depune şi are toxicitate însemnată. La administrarea îndelungată a alcoolului
etilic se dezvoltă toleranţă şi dependenţă (psihică şi fizică).
Utilizarea băuturilor alcoolice poate duce la o intoxicaţie acută, gradul căreia de-
pinde de concentraţia alcoolului etilic din sânge. Ebrietatea apare aproximativ la con-
FARMACOLOGIE 183
centraţia de 1-2 g/l (100-200 mg%). La 3-4 g/l (300-400 mg%) se dezvoltă o intoxicaţie
pronunţată. Concentraţiile de la 5 până la 8 g/l (500-800 mg%) sunt mortale.
În tratamentul comei alcoolice se va urmări menţinerea unei respiraţii adecvate.
Se face toaleta cavităţii bucale, curăţind căile respiratorii superioare. Pentru micşorarea
secreţiei glandelor salivare şi bronhice se administrează atropină, oxigen prin inhalare.
În caz de necesitate se face ventilaţie artificială a plămânilor. E raţional de a administra
analeptice respiratorii (corazol, cordiamină, cofeină, etc.). În dereglările hemodinamice
se înfăptuieşte terapia simptomatică. E necesar, de asemenea, de a spăla stomacul, de a
corecta echilibrul acido-bazic (se administrează intravenos hidrocarbonat de sodiu). În
stările grave pacientul e supus hemodializei.
Greţurile pronunţate sunt tratate cu remedii antivomitive (metoclopramidă, etc.).
Astfel de bolnavi trebuie să se afle la cald, în legătură cu dereglarea termoreglării.
Intoxicaţia cronică cu alcool etilic (alcoolism) se caracterizează printr-o simpto-
matologie variată. Suferă îndeosebi activitatea nervoasă superioară, intelectul. Scade
capacitatea de muncă mintală, atenţia şi memoria. Pot să apară tulburări psihice (deli-
rium tremens, psihoza Corsacov). Se afectează şi inervaţia periferică (apariţia poline-
vritelor).
Sunt posibile dereglări marcate şi din partea organelor interne. De exemplu, alcoo-
lismul e însoţit de gastrită cronică, ciroză hepatică, distrofia adipoasă a inimii şi rinichi-
lor. În alcoolism are loc degradarea treptată psihică şi fizică a personalităţii.
Terapia alcoolismului se face în staţionare. Sarcina principală a tratamentului con-
stă în sistarea administrării alcoolului etilic şi formarea unei atitudini negative faţă de el.
Suspendarea alcoolului etilic trebuie să fie treptată, deoarece încetarea bruscă a folosirii
lui poate provoca fenomene grave de abstinenţă şi agravarea dereglărilor psihice (de
exemplu, accese de delirium tremens). Terapia medicamentoasă a alcoolismului trebuie
să fie asociată cu psihoterapia.
Unul din preparatele folosite în tratarea alcoolismului este teturamul (antabus, di-
sulfiram).

Teturamul se administrează cu cantităţi mici de alcool etilic. Mecanismul de ac-

ţiune al teturamului constă în reţinerea oxidării alcoolului etilic la nivelul acetaldehi-
dei (posibil că el inhibă aldehiddehidrogenaza). Acumularea acetaldehidei în organism
provoacă o intoxicaţie, însoţită de senzaţii chinuitoare. Apare senzaţia de frică, dureri
în regiunea inimii, cefalee, hipotonie, hiperhidroză, greţuri, vome. Mai jos e prezentat
mecanismul de acţiune al teturamului.
184 D. A. HARCHEVICI
a) Î n c o n d i ţ i i n o r m a l e

H3C – CH2OH → H3C – COH + (H+) H2O

Alcool etilic Acetaldehidă

→ H3C – COOH + (2H+) + ( 4 O ) 2CO2 + 2H2O

acid acetic

b) P e f u n d a l u l a c ţ i u n i i t e t u r a m u l u i

H3C – CH2OH → H3C – COH

Alcool etilic acetaldehidă

Tratamentul cu teturam formează la pacienţi reflexe negative la alcoolul etilic.

Terapia cu teturam trebuie efectuată cu precauţie, sub observaţia medicului. Pacientul
trebuie să fie bine informat, deoarece chiar şi o mică depăşire a dozei de alcool etilic
pe fundalul teturamului poate conduce la un sfârşit letal. Teturamul nu se recomandă
persoanelor trecute de 50 de ani, în boli cardiovasculare, afecţiuni hepatice, renale şi
metabolice.
E cunoscut un preparat al teturamului cu acţiune de lungă durată, care a primit de-
numirea de e s p e r a l (radoter). Comprimatele de esperal se implantează subcutanat.
Pentru formarea reflexelor condiţionate negative este folosită şi a p o m o r f i-
n a – remediu vomitiv cu acţiune centrală (se asociază şi ea cu administrarea alcoolului
etilic).
În afară de aceasta, în tratamentul alcoolismului se întrebuinţează pe larg antago-
nistul analgezicelor opioide – n a l t r e x o n a şi diferite preparate psihotrope (vezi
capitolul 11).
Cu regret, remedii medicamentoase destul de eficiente, care ar inhiba pasiunea faţă
de alcoolul etilic, nu sunt.
FARMACOLOGIE 185
Capitolul 7

preparatele hipnotice

Remediile hipnotice favorizează procesul de adormire şi asigură durata necesară a

somnului.
În calitate de preparate hipnotice se folosesc substanţe din diferite grupe farmaco-
logice. Preparatele hipnotice tradiţionale (barbituricele, unii compuşi alifatici), după
caracterul acţiunii asupra sistemului nervos central (SNC) şi lipsa acţiunii selective, se
referă la substanţele de tip narcotic. În doze mici ele au acţiune sedativă (calmantă),
în doze medii – hipnotică, în doze mari –anestezică. Pentru anestezie nu se folosesc
din cauza diapazonului anestezic mic şi duratei îndelungate (profunzimea anesteziei nu
poate fi dirijată) (des. 6.1)
Actualmente, din preparatele cu acţiune hipnotică, sunt indicate anxioliticele (tran-
chilizantele) de tip benzodiazepinic, ce se referă la remediile psihotrope (vezi capitolul
11.4).
Hipnoticele manifestă o acţiune inhibitorie asupra transmiterii interneuronale (si-
naptice) în diferite formaţiuni ale sistemului nervos central (de exemplu, în scoarţa ce-
rebrală, căile aferente, sistemul limbic). Pentru fiecare grupă de hipnotice este caracte-
ristică o anumită localizare a acţiunii.
Remediile hipnotice se clasifică reieşind din principiul de acţiune şi structura chi-
mică.
I. agoniştii receptorilor benzodiazepinici
1. D e r i v a ţ i i b e n z o d i a z e p i n e i
Nitrazepam Lorazepam Nozepam Temazepam
Triazolam Diazepam Fenazepam Flurazepam

2. P r e p a r a t e c u s t r u c t u r ă c h i m i c ă d i v e r s ă
(compuşi “nebenzodiazepinici”)
Zolpidem Zopiclonă
ii. preparate hipnotice cu acţiune de tip narcotic
1. C o m p u ş i h e t e r o c i c l i c i
Derivaţii acidului barbituric (barbituricele)
Etaminal – sodic
2. C o m p u ş i a l i f a t i c i
Cloralhidrat

În dereglările somnului sunt folosite de asemenea preparate din alte grupe care
posedă proprietăţi hipnotice: H1 - antihistaminicele (dimedrol, vezi capitolul 25); anes-
tezicele generale, eficiente la administrare enterală (oxibutiratul sodic, vezi capitolul 5;
5.2). În dereglările somnului, legate de zborul cu avionul la distanţe mari, se recomandă
preparate hormonale ale hipofizei – melatonina (vezi. cap. 20.2).


De la lat. sedatio – liniştire.
186 D. A. HARCHEVICI
Deşi s-a efectuat un volum mare de cercetări, mecanismul de acţiune al hipnotice-
lor rămâne la nivelul ipotezelor. Principalele dificultăţi ţin de necunoaşterea mecanis-
melor somnului fiziologic. Conform concepţiilor actuale, somnul este un proces activ,
în care e mărită activitatea structurilor hipnogene (sincronizante) ale creierului, iar
cea a sistemului reticular ascendent activator e scăzută (care provoacă desincroniza-
rea EEG). Probabil, sub acţiunea hipnoticelor se modifică interacţiunea dintre aceste
două sisteme în favoarea celei hipnogene. Într-adevăr, multe hipnotice, de exemplu,
barbituricele, manifestă o acţiune de oprimare asupra sistemului reticulat activator al
trunchiului cerebral, ceea ce poate favoriza instalarea somnului. Însă acesta e doar
unul din posibilele şi nu unicul mecanism de acţiune al substanţelor hipnotice. Astfel,
tranchilizantele benzodiazepinice (vezi capitolul 11; 11.4), care favorizează instalarea
somnului, spre deosebire de barbiturice, acţionează preponderent asupra sistemului
limbic şi a legăturilor lui cu alte sisteme ale creierului, care asigură alternarea ciclică
a stărilor de veghe şi somn.
Prezintă interes substanţele ce se formează în ţesuturile creierului şi care posedă
activitate hipnotică (de exemplu, peptida δ a somnului). Extragerea compuşilor en-
dogeni cu proprietăţi hipnotice prezintă un mare interes nu numai pentru înţelegerea
mecanismului de evoluţie a somnului, ci şi pentru crearea de remedii medicamentoa-
se noi.
Somnul provocat de majoritatea hipnoticelor după evoluţia sa se deosebeşte de
cel fiziologic. În condiţii obişnuite, în timpul somnului de câteva ori se succed aşa
– numitul somn lent (ortodoxal, anteroencefalic, sincronizat; non-REM-sleep) şi
somnul “rapid” (paradoxal, posteroencefalic, desincoinizat; somn însoţit de mişcări
oculare rapide; REM-sleep). Ultimul constituie 20-25% din durata totală a somnu-
lui. Dereglările persistente din ca-drul fiecărei faze se răsfrâng negativ asupra stării
organismului (apar tulburări psihice şi de comportament). S-a dovedit că majoritatea
hipnoticelor (barbituricele etc.) modifică “structura” somnului în mod substanţial.
În primul rând aceasta se referă la somnul “rapid” (creşte perioada latentă a primei
faze a somnului “rapid”, se micşorează durata lui totală). Suspendarea hipnoticelor
se poate manifesta prin fenomenul “rebound”, intensitatea căruia depinde de dozele
preparatului şi durata administrării. În acest caz, un timp oarecare durata somnului
“rapid” depăşeşte limitele obişnuite, perioada lui latentă se scurtează, somnul e în-
soţit de vise, coşmaruri nocturne, treziri frecvente. În legătură cu aceasta, un interes
deosebit prezintă hipnoticele care nu influenţează sau influenţează neînsemnat asupra
raportului dintre fazele somnului, favorizând instalarea unui somn, apropiat de cel
fiziologic.


De la grec. hypnos – somn. La zonele hipnogene se referă un şir de structuri talamice, hipotala-
mice şi ale regiunii caudale a formaţiei reticulare.

Partea rostrală a formaţiunii reticulare.

În somnul “lent” se evidenţiază 4 faze: I faza – (EEG: α -, β- şi θ‑ritm); II fază – (EEG: θ-ritm,
fusuri, complexe-K); III fază – (EEG: θ- şi δ‑ritm, fusuri ); IV fază – (EEG: δ-ritm); III şi IV
faza – δ-somn.

REM (Rapid eye movement) – sleep (engl.) – somn însoţit de mişcări oculare rapide.
FARMACOLOGIE 187
Structura chimică a unor preparate hipnotice

compuşi heterociclici
Derivaţii benzodiazepinici

Derivaţii acidului barbituric

Cu structură chimică diversă

compuşi alifatici

Cl3C – CH (OH)2
Cloralhidrat

Oxibutiratul sodic şi cloralhidratul nu influenţează asupra somnului “rapid” sau

această acţiune este neînsemnată, ambele preparate posedând un şir de inconveniente.
Anxiolitecele din grupa benzodiazepinelor (nitrazepam, diazepam etc.) micşorează faza
somnului “rapid” într-o măsură mai mică decât barbituricele.
188 D. A. HARCHEVICI
7.1. AGONIŞTII RECEPTORILOR BENZODIAZEPINICI

Multe anxiolitice, care fac parte din derivaţii benzodiazepinici, au o activitate hip-
notică marcată (nitrazepam, diazepam, fenazepam etc.). Acţiunea lor de bază constă în
înlăturarea încordării psihice. Astfel, calmarea survenită favorizează instalarea som-
nului.
Anxioliticele din şirul benzodiazepinelor (vezi capitolul 11; 11.4) posedă acţiune
anxiolitică, hipnotică, sedativă, anticonvulsivantă şi miorelaxantă. Efectele anxiolitic
şi hipnotic sunt determinate de acţiunea lor inhibitoare asupra sistemului limbic (hipo-
camp) şi într-o măsură mai mică asupra formaţiunii reticulare activatoare a trunchiu-
lui şi scoarţei cerebrale. Acţiunea miorelaxantă e determinată de inhibarea reflexelor
spinale polisinaptice. Mecanismul acţiunii anticonvulsivante (antiepileptice), probabil,
este rezultatul activării proceselor de inhibiţie a creierului care limitează răspândirea
impulsaţiei patologice.
Mecanismul acţiunii sedative, hipnotice şi altor acţiuni sunt determinate de interac-
ţiunea benzodiazepinelor cu receptorii benzodiazepinici specifici. Ultimii sunt o parte
constituentă a complexului GABAA - receptor, ce include receptorii sensibili la GABA,
benzodiazepine, barbiturice, şi ionoforii clorului (vezi des. 7.1). Datorită interacţiunii
alosterice cu receptorii specifici, benzodiazepinele măresc afinitatea GABA pentru re-
ceptorii GABAA şi măresc acţiunea inhibitorie a GABA. Ionoforii de clor se deschid
mai des. Astfel, creşte influxul ionilor de clor în interiorul neuronilor, ceea ce conduce
la mărirea potenţialului postsinaptic de inhibiţie.
Benzodiazepinele utilizate se deosebesc mai ales după farmacocinetică. O parte din
ele sunt supuse biotransformării cu formarea metaboliţilor activi de lungă durată (flura-
zepam, sibazon etc.). La astfel de preparate durata generală de acţiune e constituită din
durata de acţiune atît a substanţei de bază, cît şi a metaboliţilor ei.
Un şir de benzodiazepine nu formează metaboliţi activi sau ei se inactivează rapid
(lorazepam, temazepam etc.). deoarece postacţiunea lor ele este mai puţin exprimată,
preparatele de acest tip sunt preferate în calitate de remedii hipnotice. După durata de ac-
ţiune psiho-sedativă, derivaţii benzodiazepinei pot fi subdivizaţi în următoarele grupe:
1. Preparate cu acţiune de scurtă durată (t1/2=1,5-3 ore): triazolam.
2. Preparate cu acţiune de durată medie:
A (t1/2=12-18 ore): lorazepam (ativan), nozepam (oxazepam, tiazepam), temazepam
(restroil);
B (t1/2=24 ore): nitrazepam (radedorm, eunoctin).
3. Preparatele cu acţiune de lungă durată (t1/2=30-40 ore şi mai mult): fenazepam,
flurazepam (dalman), diazepam (sibazon, seduxen).

Toate benzodiazepinele enumerate provoacă un somn cu durata de 6-8 ore. Însă, cu


Benzodiazepinele interacţionează neselectiv cu diferite subtipuri de receptori benzodiazepinici
(prescurtat ei sunt numiţi BZ1, BZ2, BZ3 sau ω1, ω2, ω3).

Complex macromolecular care include de asemenea anumite segmente de legare a picrotoxinei
(analeptic, care blochează canalele de Cl-; în doze mari provoacă convulsii).

Pentru orientare sunt prezentate cifre, ce reprezintă viteza de eliminare a preparatelor (t1/2).
FARMACOLOGIE 189
cât e mai mare durata de acţiune a preparatu-
lui, cu atât e mai mare probabilitatea postac-
ţiunii, ce se manifestă pe parcursul zilei prin GABA -R
A

efect sedativ, încetinirea reacţiilor motorii, R-BD Сl

dereglări de memorie.
R-B
La administrarea repetată preparatele cu-
mulează în proporţie directă cu durata lor de
acţiune. Fenomenul “rebound”, ce survine la
suspendarea bruscă a preparatului, este mai ti- GABA
pic pentru benzodiazepinele cu durată scurtă GABA -R
A

de acţiune. Pentru a evita această complicaţie, R-BD Сl

benzodiazepinele trebuie suspendate treptat.
Cel mai folosit preparat din această grupă R-B

este n i t r a z e p a m u l. Acţiunea hipnotică

a nitrazepamului după administrarea enterală
apare peste 30-60 min şi durează până la 8 Benzo-
diazepine GABA
ore. Reacţiile adverse sunt puţin pronunţate. GABA -R
A

Nitrazepamul potenţează şi măreşte acţiunea

anestezicelor generale, alcoolului etilic, hip-
R-BD
Сl
noticelor de tip narcotic. La oamenii sănătoşi R-B

practic nu acţionează asupra sistemului car-

diovascular. Se absoarbe bine din intestin.
Biotransformarea nitrazepamului are loc în GABA
ficat. Preparatul cumulează. La administra- GABA -R
A

rea repetată se dezvoltă dependenţa.

Prezintă unele avantaje faţă de barbitu-
R-BD
Сl
rice: R-B

a) într-o măsură mai mică modifică

structura somnului; b) are o latitudine terape-
utică mai mare şi de aceea e mai redusă pro- Barbitu-
babilitatea intoxicaţiilor acute; c) provoacă o ricele

inducţie mai slabă a enzimelor

microzomiale hepatice; d) riscul Des.7.1. Principiul acţiunii hipnotice a
dezvoltării dependenţei medica- benzodiazepinelor şi barbituricelor. Este reprezentată
mentoase este mai mic (însă ea schema complexului receptor GABAA-benzodiazepin-
rămâne iminentă). barbituric cu ionoforii de clor.
T e m a z e p a m u l şi f l u- I – stare de repaus;
r a z e p a m u l, similar nitra- II – creşterea permeabilităţii canalelor de clor sub acţiunea
GABA.
zepamului, se folosesc doar ca
Benzodiazepinele (III) şi barbituricele (IV) măresc alosteric
remedii hipnotice. Celelalte acţiunea GABA. Creşte influxul ionilor de clor în interiorul
preparate se folosesc pe larg ca neuronului, ceea ce măreşte efectul de inhibiţie.
anxiolitice, hipnotice, în status GABAA – R- receptorul GABAA
epilepticus ş.a. (vezi capitolul R-BD – receptorul benzodiazepinic
14.4). R-B – receptorul barbituric.
190 D. A. HARCHEVICI
Actualmente, benzodiazepinele se consideră cele mai optimale preparate utilizate
ca hipnotice. Sunt eficiente mai ales în dereglările somnului legate de tensiune emoţio-
nală, nelinişte, frică.
Farmacologia altor preparate vezi în capitolul 14.4.
F l u m a z e n i l u l este antagonistul anxioliticelor benzodiazepinice.
În ultimii ani au fost sintetizate remedii hipnotice ce nu se referă la benzodiazepine,
dar care posedă afinitate faţă de receptorii benzodiazepinici. Aceasta conduce la activa-
rea receptorilor GABAA, deschiderea mai frecventă a ionoforilor de clor şi dezvoltarea
hiperpolarizării. Se intensifică procesul de inhibiţie, ceea ce şi stă la baza dezvoltării
efectului hipnotic şi sedativ. Din această grupă de preparate fac parte zolpidemul şi
zopiclona.
Z o l p i d e m u l (ivadal) este un derivat al imidazopiridinei. Posedă o acţiune sedativă
şi hipnotică marcată. Efectele anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant şi anestezic sunt slab
exprimate. Interacţionează selectiv cu primul subtip de receptori benzodiazepinici (subtipul BZ1
- sau ω1). Influenţează neînsemnat asupra fazelor somnului. Se absoarbe rapid şi complet. Bi-
odisponibilitatea e aproximativ 70%. Concentraţia maximă în sânge se atinge peste 0,5-2 ore.
Are acţiune de scurtă durată. T Ѕ ~ 2,6 ore. Aproximativ 90% se leagă cu proteinele plasmatice.
Biotransformarea are loc în ficat. prin rinichi se elimină 2/3, 1/3 - prin intestin.
Din reacţiile adverse sunt posibile reacţii alergice, hipotensiune, excitaţie, halucinaţii, ata-
xie, efecte dispeptice, somnolenţă în timpul zilei. Fenomenul “rebound” e slab pronunţat. La
administrarea îndelungată apare toleranţă şi dependenţă medicamentoasă (fizică şi psihică). De
aceea e de dorit ca preparatul să nu să se administreze timp îndelungat (nu mai mult de 4 săptă-
mâni).
Antagonistul zolpidemului este flumazenilul.
Un preparat asemănător cu zolpidemul după proprietăţi este z o p i c l o n a (imo-
van). Este un derivat al ciclopirolonei. Posedă efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, mio-
relaxant şi anticonvulsivant. Interacţionează cu complexul receptoral GABAA – benzo-
diazepin - barbituric. Locurile de cuplare a benzodiazepinelor şi zopiclonei cu receptorii
benzodiazepinici sunt variate. Se absoarbe repede. Efectul se dezvoltă peste 20-30 mi-
nute şi se păstrează până la 6-8 ore. T1/2 -3,5-6 ore. Asupra duratei totale a somnului “ra-
pid” nu acţionează. Aproximativ 1/3 se metabolizează în ficat. Se elimină preponderent
prin rinichi (preparatul şi metaboliţii), cantităţi mici prin glandele salivare. În perioada
lactaţiei, zopiclona se conţine în lapte în concentraţii aproximativ de două ori mai mici,
decât în plasma sanguină.
La administrarea îndelungată se dezvoltă toleranţă şi dependenţă medicamentoasă
(fizică şi psihică). Din reacţiile adverse se evidenţiază gust amar metalic, uneori greaţă,
vomă, cefalee, ameţeli, reacţii alergice. Sunt posibile dereglări psihice şi de conduită,
dereglări ale coordinării. Fenomenul “rebound” este slab exprimat. Timpul administrării
trebuie limitat la 4 săptămâni. În acest caz deprinderea şi dependenţa medicamentoasă
pot să nu să se dezvolte, iar reacţiile adverse sunt slab exprimate.
La supradozarea zopiclonei în calitate de antagonist este folosit flumazenilul.
FARMACOLOGIE 191
7.2. PREPARATELE HIPNOTICE CU ACŢIUNE DE TIP NARCOTIC

Un mare număr din aceste hipnotice sunt derivaţii ai acidului barbituric.

Barbituricele interacţionează cu regiunea alosterică a complexului receptoral
GABAA-benzodiazepin-barbituric şi măresc afinitatea GABA faţă de receptorii GABAA.
Aceasta contribuie la deschiderea de lungă durată a canalelor pentru ionii de clor din
membranele neuronale şi influxul lor în celulă. În acest caz, efectul inhibitor al GABA
creşte. Astfel, şi în cazul barbituricelor efectul sedativ şi hipnotic într-o oarecare măsură
sunt determinate de acţiunea lor GABA-mimetică. Posibil ca barbituricele, interacţio-
nând cu membrana neuronală şi schimbându-i proprietăţile fizico-chimice, dereglează
funcţia şi a altor canale ionice (de sodiu, potasiu, calciu). Este discutată şi importanţa
antagonismului barbituricelor faţă de un şir de mediatori excitatori (glutamat etc).
La grupa barbituricelor se referă f e n o b a r b i t a l u l (luminal, fenobarbiton),
e t a m i n a l u l s o d i c (pentobarbital sodic, nembutal) şi alte preparate.
Se evidenţiază preparate cu acţiune de lungă durată (fenobarbital) şi de durată
medie (etaminal sodic). Dar, după cercetările clinice, hipnoticele din ambele grupe pro-
voacă un somn cu o durată de aproximativ 8 ore. Durata de acţiune diferită se manifestă
prin expresivitatea postacţiunii şi nivelul de cumulare.
Încetarea acţiunii hipnotice a barbituricelor este determinată de mai multe procese.
Unul dintre ele este inactivarea enzimatică a substanţelor de enzimele microzomiale
hepatice. Mai frecvent are loc oxidarea (hidroxilarea radicalilor de pe lângă C5). De
aceea în leziunile hepatice, manifestate prin scăderea activităţii sistemelor enzimatice,
durata de acţiune a barbituricelor creşte, în special a preparatelor, supuse biotransfor-
mării (etaminalul sodic, barbamilul). Trebuie menţionat faptul că barbituricele (mai ales
fenobarbitalul) provoacă inducţia enzimelor microzomiale. De aceea, la administrarea
repetată a barbituricelor viteza metabolismului lor creşte. Probabil, aceasta e una din
principalele cauze ale dezvoltării toleranţei faţă de ele. Mai mult de atât, inducţia enzi-
melor microzomiale influenţează viteza de biotransformare a compuşilor din alte gupe
chimice.
Durata acţiunii unor derivaţi ai acidului barbituric depinde de asemenea şi de viteza
de eliminare cu urina. Aceasta se referă la compuşii care preponderent (de exemplu, bar-
bitalul) sau semnificativ (fenobarbitalul) se elimină prin rinichi în formă neschimbată.
În afecţiunile renale acţiunea acestor barbiturice se prelungeşte considerabil.
Durata efectului hipnotic depinde, de asemenea, de redistribuirea substanţelor în
organism. Se are în vedere, îndeosebi, diminuarea conţinutului de barbiturice în ţesutu-
rile creierului şi depozitarea lor în ţesutul adipos, dacă compuşii au o lipofilitate înaltă.
După folosirea barbituricelor (chiar după o singură administrare), a doua zi după
trezire pot apărea senzaţii de moleşeală, dereglarea reacţiilor psihomotorii, atenţiei.
O asemenea stare se numeşte fenomenul postacţiune. Cu cât mai lent se elimină (in-
activează) preparatul, cu atât mai pronunţată e postacţiunea. De exemplu, scăderea
concentraţiei fenobarbitalului în plasmă cu 50% din doza iniţială (t1/2) are loc în apro-
ximativ 3,5 zile şi în legătură cu aceasta starea de postacţiune se manifestă frecvent.
Cu mult mai rar aceasta se manifestă după administrarea etaminalului sodic (t1/2 este
de 30-40 ore).
192 D. A. HARCHEVICI
La administrarea repetată, pentru barbiturice e caracteristică o cumulare materială,
mai pronunţată la preparatele ce se elimină lent din organism (de exemplu, fenobarbi-
talul).
La utilizarea de lungă durată a barbituricelor se dezvoltă un deficit al fazei som-
nului “rapid”. După cum s-a arătat, la suspendarea administrării preparatelor apare aşa-
numitul fenomenul “rebound”, care se poate menţine timp de câteva săptămâni.
Administrarea neîntreruptă şi îndelungată a barbituricelor conduce la dezvoltarea
deprinderii şi poate fi cauza dependenţei medicamentoase (psihică şi fizică). La utiliza-
rea zilnică a barbituricelor, deprinderea se dezvoltă aproximativ peste 2 săptămâni de la
începutul folosirii lor. Viteza dezvoltării dependenţei medicamentoase depinde de doza
preparatului. Dacă dozele sunt destul de mari, dependenţa medicamentoasă poate surve-
ni peste 1-3 luni. Suspendarea preparatului la pacienţii cu dependenţă medicamentoasă
se manifestă prin dereglări somatice şi psihice grave (sindromul de abstinenţă ). Apare
nelinişte, iritaţie, dereglări ale văzului, convulsii, hipotensiune ortostatică etc. În cazuri
grave poate surveni moartea.
Barbituricele se administrează, de obicei, enteral, mai rar rectal. Se absorb bine din
tubul digestiv. Parţial se leagă cu proteinele plasmatice (îndeosebi cu albuminele). Trec
uşor barierele tisulare. Se elimină prin rinichi.
Barbituricele se administrează de obicei ca hipnotice (cu 30-60 min înainte de
somn). În ultimul timp utilizarea lor s-a redus brusc (în legătură cu apariţia anxiolitice-
lor din şirul benzodiazepinelor). Fenobarbitalul aproape că nu se utilizează în calitate de
remediu hipnotic. Barbituricele sunt folosite şi în calitate de sedative (1/3 – 1/5 şi mai
puţin din doza hipnotică). Fenobarbitalul este şi un antiepileptic eficient.
La administrarea barbituricelor în doze terapeutice nu se manifestă dereglări serioa-
se din partea organelor interne. Totodată sunt posibile reacţii alergice (leziuni cutanate,
icter, febră etc. ). Ele apar mai frecvent la utilizarea fenobarbitalui.
Intoxicaţia acută cu barbiturice survine în supradozarea întâmplătoare sau preme-
ditată a preparatelor. Se instalează inhibiţia sistemului nervos central . În caz de intoxi-
caţie gravă apare starea de comă, pierderea cunoştinţei, inhibarea activităţii reflectorii,
suprimarea centrilor bulbari. În legătură cu inhibarea centrului respirator, scade volumul
respiraţiei. Presiunea arterială se micşorează (hipotensiunea e cauzată nu doar de acţiu-
nea centrală, ci şi de influenţa acestor substanţe asupra miocardului, ganglionilor, pre-
cum şi de efectul vasodilatator musculotrop direct). Se dereglează funcţia rinichilor.
Tratamentul intoxicaţiilor acute constă în accelerarea eliminării preparatului din
organism şi susţinerea funcţiilor vitale. Dacă barbituricele administrate nu s-au absorbit
complet din tubul digestiv, se face lavaj gastric, se folosesc remedii adsorbante, pur-
gative saline. Pentru accelerarea eliminării substanţei deja absorbite, se administrează
cantităţi mari de soluţii cu electroliţi şi diuretice osmotice sau furosemid (vezi capitolul
16), care provoacă o creştere rapidă şi vădită a diurezei (aşa-numita diureză forţată).
Administrarea soluţiilor alcaline de asemenea poate favoriza eliminarea barbituricelor.
În caz de concentraţii foarte mari de barbiturice în sânge se recomandă hemosorbţia,
dializa peritoneală şi hemodializa.
Una din sarcinile principale ale tratamentului intoxicaţiei cu barbiturice constă în
asigurarea ventilaţiei pulmonare adecvate şi prevenirea sau înlăturarea hipoxiei. În ca-
FARMACOLOGIE 193
zuri grave se face o respiraţie asistată. Analepticele respiratorii (bemegrid, corazol etc,
vezi capitlolul 21) sunt indicate numai în intoxicaţii uşoare; în formele grave ele nu nu-
mai că nu restabilesc respiraţia, însă pot chiar înrăutăţi starea pacientului. Trebuie ţinut
cont de posibilitatea dezvoltării pneumoniei. Dacă survine hipotonia sau colapsul se
introduce sânge, substituenţi plasmatici, precum şi noradrenalină. În insuficienţa renală
(oligurie, anurie) deseori e indicată hemodializa. Pronosticul depinde de doza hipnoti-
cului, timpul când s-a început tratamentul, starea organismului.
Principiile descrise de tratare a intoxicaţiilor acute cu barbiturice sunt valabile şi în
supradozarea hipnoticelor din alte grupe.
Intoxicaţia cronică apare mai des în cazul administrării barbituricelor cu proprie-
tăţi cumulative (fenobarbitalul). Ea se manifestă prin apatie, somnolenţă, slăbiciune,
dereglarea echilibrului, vorbire incoerentă, ameţeli. Sunt posibile halucinaţii, excitaţie
psihomotorie, convulsii. Pot surveni dereglări ale circulaţiei sanguine, digestiei, funcţiei
ficatului, rinichilor. De asemenea se poate dezvolta dependenţa medicamentoasă, când
suspendarea bruscă a preparatului este inadmisibilă, deoarece este posibil sindromul de
abstinenţă. În legătură cu aceasta, în intoxicaţiile cronice doza hipnoticelor se micşorea-
ză treptat până la suspendarea lor completă. Concomitent se aplică o terapie simptoma-
tică şi psihoterapie.
Unele hipnotice se referă la c o m p u ş i i a l i f a t i c i. Unul din ei este c l o r a l-
h i d r a t u l – prima substanţă hipnotică sintetică folosită în terapeutică. Manifestă o
acţiune hipnotică marcată. Provoacă somn cu o durata de până la 8 ore. Spre deosebi-
re de barbiturice nu dereglează structura somnului. În doze mari provoacă anestezie
generală. Indicele anestezic al cloralhidratului e mic (rapid survine inhibiţia centrilor
bulbari).
Din intestin se absoarbe repede. Trece liber barierele tisulare. În organism se trans-
formă în tricloretanol (după proprietăţi–analog al cloralhidratului). Cloralhidratul, într-o
măsură mică, stimulează enzimele microzomiale ale ficatului. Metaboliţii şi conjugaţii
cloralhidratului se elimină prin rinichi.
La administrarea repetată se dezvoltă toleranţă şi dependenţă medicamentoasă (psi-
hică şi fizică). Cumularea practic nu se instalează. Preparatul se administrează enteral
sau rectal (în clismă) în calitate de hipnotic (cu 15-30 minute înainte de somn), remediu
sedativ şi anticonvulsivant.
Cloralhidratul are un şir de efecte negative, printre care şi acţiunea nefavorabi-
lă asupra organelor parenchimatoase: ficatului, rinichilor, miocardului. Efectele toxice
menţionate se manifestă în principal dacă deja sunt schimbări patologice în aceste orga-
ne, precum şi în intoxicaţia cu cloralhidrat. În afară de aceasta, cloralhidratul exercită o
acţiune iritantă marcată, de aceea se asociază cu mucilagiile. E mai raţional ca prepara-
tul să fie utilizat o perioadă scurtă de timp (1-3 zile).
Preparatele hipnotice sunt utilizate destul de larg. La administrarea acestora se
va ţine cont de riscul apariţiei deprinderii şi dependenţei medicamentoase. De aceea
e rezonabil ca ele să fie indicate în doza eficace minimă şi să se limiteze durata utili-


Micşorarea cantităţii de urină eliminată. De la grec oligos - mic, uron-urină.

Sistarea eliminării urinei de către rinichi:. an (grec.)-negaţie.
194 D. A. HARCHEVICI
zării la o lună sau să se facă intervale de 2-3 zile între administrări. Pacienţii trebuie
informaţi despre posibilitatea apariţiei postacţiunii la folosirea preparatelor, ceea ce
poate influenţa negativ asupra activităţii lor profesionale. Se vor lua în considerare şi
interacţiunile posibile cu alte substanţe medicamentoase şi alcoolul etilic. Nu trebuie
neglijată nici modificarea farmacocineticii remediilor hipnotice în patologia ficatului
şi rinichilor. Suspendarea preparatului trebuie să se facă treptat, pentru a evita dezvol-
tarea fenomenului „rebound” (iar în dependenţa medicamentoasă fizică – sindromul
de abstinenţă).
Deşi numărul de remedii hipnotice este mare, crearea unor preparate noi, mult mai
eficiente, ce ar contribui la normalizarea somnului, rămâne una din principalele sarcini
ale farmacologiei. E necesar ca preparatele hipnotice noi, pe lângă activitatea înaltă,
lipsa reacţiilor adverse şi indicele terapeutic mare să nu deregleze raportul dintre fazele
somnului, să nu cumuleze, să nu provoace deprindere şi dependenţă medicamentoasă.
Preparate hipnotice
Dozele terapeutice
medii pentru adulţi;
Denumirea preparatului Forma de livrare
căile de administrare a
preparatelor
Nitrazepam- Nitrazepam Intern 0,005-0,01g Comprimate a câte 0,005 şi
0,01g
Zolpidem – zolpidem Intern 0,01g comprimate a câte 0,01g
Etaminal sodic – Intern 0,1-0,2g, rectal 0,2g Pulbere, comprimate a câte
Aethaminalumnatrium 0,1g
Cloralhidrat – Chlorali Intern şi rectal (în clisme) Pulbere
hydras 0,5-1g
FARMACOLOGIE 195
Capitolul 8

preparatele Analgezice

Cauze ale senzaţiilor de dureri acute şi cronice pot fi dereglările atât organice cât şi
psihogene. Durerea apare la lezarea pielii, mucoaselor, ligamentelor, muşchilor, articu-
laţiilor, organelor interne. Deseori durerea este determinată şi de dereglările funcţiilor
sistemului nervos. Este vorba de aşa-numitele dureri neuropatice, motivate de trauma
directă a nervilor periferici sau ţesutului creierului, de ischemie, infecţie, proliferarea
tumorală etc.
Deoarece procesele patologice însoţite de dureri, care pot persista luni sau ani,
sunt destul de răspândite, e greu de a subaprecia importanţa preparatelor analgezice.
Suprimarea sau atemarea durerii cu analgezice îmbunătăţesc starea fizică şi psihică a
pacientului, ceea ce se reflectă favorabil asupra activităţii lui profesionale şi sociale.
Senzaţiile dureroase sunt percepute de receptori speciali, numiţi “nociceptori”. Ei
reprezintă terminaţii ramificate ale fibrelor aferente localizate în piele, muşchi, cap-
sulele articulaţiilor, periost, organele interne etc. Excitanţi nocivi (nociceptivi) pot fi
acţiunile mecanice, termice, chimice. Deseori cauza durerii poate fi procesul patologic
(de exemplu, inflamaţia). Sunt cunoscute substanţe endogene, care acţionând asupra
nociceptorilor, pot provoca senzaţii dureroase (bradikinina, histamina, serotonina, ionii
de potasiu etc). Prostaglandinele (de exemplu E2) măresc sensibilitatea nociceptorilor la
excitarea chimică (şi termică).
Impulsurile, ce apar în urma excitaţiilor dureroase, se transmit iniţial prin fibrele C
şi Aδ şi ajung în coarnele posterioare ale măduvei spinării (fig.8.1). Aici are loc prima
conexiune a fibrelor aferente cu neuronii intercalari. De aici excitaţia se răspândeşte pe
câteva căi. Una din ele –tracturile aferente ascendente. Ele transmit excitaţia la sectoa-
rele mai superioare – formaţiunea reticulară, talamus, hipotalamus, ganglionii bazali,
sistemul limbic şi scoarţa cerebrală. Interacţiunea asociată a acestor structuri conduce la
percepţia şi aprecierea durerii ce se manifestă ulterior prin reacţii vegetative şi compor-
tamentale respective. Calea a doua constă în transmiterea impulsurilor spre motoneuro-
nii măduvei spinării, ce se manifestă prin reflexe motorii. Calea a treia se realizează prin
excitarea neuronilor coarnelor laterale, cu activarea inervaţiei adrenergice (simpatice).
Funcţionarea neuronilor coarnelor posterioare ale măduvei spinării e reglată de sis-
temul supraspinal antinociceptiv. Acesta e format dintr-un ansamblu de structuri, care
exercită influenţă inhibitorie descendentă asupra transmiterii impulsurilor dureroase de
la fibrele aferente primare la neuronii intercalari. De exemplu, s-a dovedit că excitaţia
electrică a substanţei cenuşii periapeductale sau a nucleelor paragigantocelulare reticu-
lare sau microinjectarea în acestea a encefalinelor provoacă diminuarea senzaţiei dure-


Dureri cornice acuză 8-30% din populaţie.

De la lat. Noceo – afectează.

Din ele fac parte nuclii mezencefalului (substanţa cenuşie periapeductală – periaqueductal
gray), bulbului rahidian (nucleul rafeu mare – nucleus raphe magnus); nuclii reticulare; macro-
celular, gigantocelular; paragigantocelular, celular şi lateral – nucleus reticulares magnocellula-
ris, gigantocellularis et lateralis; pata albastră – locus coerures
196 D. A. HARCHEVICI

Sistemul
inhibitor
descendent

Fig. 8.1. Căile de conducere a durerii.

En-excitarea nociceptivă; serot. – fibrele serotoninergice; Noradr. – fibrele adrenergice; enc–fi-
brele encefalinergice, (-) – efect inhibitor; 1 - substanţa cenuşie periapeductantă; 2 – nucleul
mare al rafeului,; 3 – pata albastră; 4- nucleul reticular macrocelular; 5- nucleul reticular gigan-
tic; 6- nucleul paragigantic.
FARMACOLOGIE 197
roase. Inhibiţia descendentă se realizează prin intermediul neuronilor serotoninergici,
noradrenergici şi, posibil, peptidergici (encefalinergici etc).
Trebuie luată în considerare şi existenţa unui număr considerabil de diferite peptide
endogene, inclusiv cu activitate analgezică (enkefalinele, β-endorfina, dinorfinele, endo-
morfinele etc.), precum şi cu proprietăţi algezice (de exemplu, substanţa P). Ultimele ini-
ţiază sau stimulează senzaţiile dureroase. În ţesuturile creierului se formează şi multe alte
substanţe biologic active, care pot participa nu numai ca mediatori, ci şi ca modulatori ai
transmisiei excitaţiei nociceptive. Asemenea rol îl pot juca şi unii neurohormoni. De curând
a fost descoperit peptidul endogen, numit nociceptin. El interacţionează specific cu recep-
tori speciali, care se deosebesc de receptorii opioizi şi participă în reglarea nociceptivă.
Peptidele cu activitate analgezică (opioidele) interacţionează cu receptorii opioizi
specifici, prezenţi în majoritatea structurilor, care participă la transmiterea şi la percep-
ţia durerii. Au fost descrise mai multe tipuri de receptori opioizi, care se deosebesc după
afinitatea lor faţă de opioidele endogene şi sintetice.
Cu excitarea fiecărui tip de receptori sunt legate anumite efecte fiziologice
(tab.8.1.).
Tabelul 8.1
Tipul de receptori opioizi: liganzii opioizi, localizarea, efectele

Unele efecte legate

Tipul de Liganzi Localizarea în SNC
cu acţiunea centrală
receptori endogeni a receptorilor ce participă
şi periferică a
opioizi3 în reglarea nocicepţiei
receptorilor opioizi
1 2 3 4
µ Endomorfinele Striaţii neuronali, scoarţa encefalului, ta- Analgezie, efect sedativ,
lamus, n. accumbens, hipocamp, corpul euforie, dependenţă fizi-
migdalian, stratul superficial al substan- că, inhibarea respiraţiei,
ţei cenuşii a coarnelor posterioare a mă- micşorarea motilităţii
duvei spinării, nucleul mare al rafeului, tractului gastrointesti-
substanţa cenuşie periapeductală nal, bradicardie, mioză
δ Enkefalinele Scoarţa encefalului, striaţiile neurona- Analgezie, inhibarea
le, n. accumbens, talamus, hipotala- respiraţiei, micşorarea
mus, trunchiul encefalului, stratul su- motilităţii tractului gas-
perficial al substanţei cenuşii a coarne- trointestinal
lor posterioare a măduvei spinării
k Dinorfinele Scoarţa encefalului, n. accumbens, Analgezie, efect sedativ,
septul, nucleul interpeduncular disforie, mioză, mic-
şorarea neînsemnată a
motilităţii tractului gas-
trointestinal, e posibilă
dependenţa fizică


Algesis (grec.)- perceperea durerii

ORL1 receptor opioidoform (opioid receptor like protein)
3
Comitetul Uniunii Internaţionale a farmacologilor a propus noua nomenclatură a receptorilor
opioizi OP1(δ), OP2(κ) şi OP3 (μ)..
198 D. A. HARCHEVICI
S-au evidenţiat şi subtipuri ale receptorilor opioizi, care au o anumită importanţă
fiziologică. Astfel, analgezia supraspinală e cauzată de subtipurile µ1, κ3, δ1, şi δ2, iar cea
spinală – de subtipurile µ2, δ2, şi κ1.
Astfel, în organism există un sistem neuroumoral antinociceptiv complex. În hipo-
funcţia acestuia (în leziuni de intensitate mare şi de lungă durată), senzaţiile de durere
trebuie oprimate cu ajutorul analgezicelor.
A n a l g e z i c e l e sunt preparate care la acţiune resorbtivă inhibă selectiv sen-
zaţia de durere. Ele nu oprimă cunoştinţa şi nici alte tipuri de sensibilitate. Reieşind din
farmacodinamia preparatelor respective, ele se subdivizează în grupele următoare:
I. Remediile cu acţiune predominant centrală
A. a n a l g e z i c e o p i o i d e (narcotice):
1. Agonişti.
2. Agonişti – antagonişti şi agonişti parţiali.
B. p r e p a r a t e n e o p i o i d e cu a c ţ i u n e a n a l g e z i c ă:
1. Analgezice neopioide (nenarcotice) – derivaţi ai paraaminofenolului.
2. preparate din diverse grupe farmacologice cu component analgezic de acţiune.
II. Remediile cu acţiune predominant periferică.
Analgezice neopioide nenarcotice (derivaţi ai acidului salicilic, derivaţi de pirazo-
lonă etc.; vezi capitolul 24 „Remediile antiinflamatoare nesteroidiene”).
În acest capitol sunt descrise analgezicele cu acţiune predominantă asupra SNC.

8.1. ANALGEZICELE OPIOIDE (NARCOTICE) ŞI ANTAGONIŞTII LOR

Efectele farmacologice ale analgezicelor narcotice şi ale antagoniştilor lor rezultă

din interacţiunea cu receptorii opioizi, descoperiţi în SNC şi în ţesuturile periferice.
Reieşind din principiul de interacţiune al analgezicelor acestui grup cu receptorii
opioizi, ele pot fi grupate în:
Agonişti
Morfină Promedol Fentanil Sufentanil
A g o n i ş t i – a n t a g o n i ş t i şi a g o n i ş t i p a r ţ i a l i:
Pentazocină Nalbufină Butorfanol Buprenorfină.
Multe analgezice opioide fac parte din prima grupă de substanţe. Însă în această
calitate pot fi folosiţi şi agoniştii-antagonişti, dacă proprietăţile lor agoniste predomină
(de exemplu, pentazocina), precum şi agoniştii parţiali. În legătură cu faptul că aceste
analgezice interacţionează cu receptorii opioizi, ele se numesc opioide.
Analgezicele opioide provoacă o acţiune deprimantă marcată asupra SNC, ce se
manifestă prin analgezie, sedaţie şi efect antitusiv. În afară de aceasta, majoritatea lor
modifică dispoziţia (apare euforia) şi provoacă dependenţă medicamentoasă (psihică şi
fizică).
Din analgezicele opioide fac parte un şir de preparate obţinute din materie vegetală
şi pe cale sintetică.


Provenienţa termenului “analgetic” vezi în capitolul 5.
FARMACOLOGIE 199
Agoniştii receptorilor opiozi
În practica medicală este folosit pe larg alcaloidul morfina. Se extrage din opiu,
ce reprezintă un suc lăptos solidificat din capsulele de mac somnifer – Papaver somni-
ferum (fig.8.2.). În opiul, utilizat în scopuri medicale, trebuie să se conţină nu mai puţin
de 10% morfină. În total opiul conţine peste 20 de alcaloizi.
După structura chimică unii alcaloizi ai opiului sunt derivaţi de fenantren, iar alţii
– derivaţi de izochinolină.

Pentru derivaţii de fenantren (morfină, codeină etc.) este caracteristică acţiunea

deprimantă asupra SNC (analgezică, antitusivă), iar pentru alcaloizii din şirul izochino-
linei (papaverină etc.) – acţiunea spasmolitică directă asupra musculaturii netede.
În acest capitol, va fi descrisă numai morfina – reprezentant tipic al analgezicelor
opioide.
Efectul de bază al morfinei este analgezia.
Exercită acţiune analgezică selectivă marcată.
În doze terapeutice nu inhibă alte feluri de sen-
zaţii (tactilă, termică, acustică, optică).
Mecanismul acţiunii analgezice a morfinei
nu e cunoscut complet. Se presupune că el con-
stă din următoarele componente principale:
1) frânarea procesului de transmitere in-
terneuronală a impulsurilor de durere în partea
centrală a căilor aferente şi 2) dereglarea per-
ceperii subiective - emotive, aprecierii durerii
şi reacţiilor la ea.
Mecanismul efectului analgezic al morfi-
nei este cauzat de interacţiunea ei cu recepto-
rii opioizi (μ > κ ≈ δ), a căror agonist ea este.
Aceasta se manifestă prin stimularea sistemului
antinociceptiv endogen şi dereglarea transmisi- Fig.8.2. Mac somnifer – Papaver som-
ei interneuronale a impulsurilor dureroase la di- niferum L. (conţine alcaloizii morfina,
ferite nivele ale SNC. Astfel, o importanţă deo- codeina, papaverina etc.).
sebită are acţiunea directă inhibitorie a morfinei


Semnificaţia termenului “alcaloid vezi în capitolul 1.3.

De la grec. opos – suc. Se obţine manual, făcând tăieturi în capsulele de mac nematurizat
(verde), apoi colectând sucul lăptos solidificat la aer.

În ultimii ani au apărut date despre prezenţa în opioizi a componentului periferic cu acţiune analgezică.
Experimental, în condiţii de inflamaţie, opioizii micşorează senzaţiile dureroase la acţiune mecanică.
Deci, procesele opioidergice participă la modularea durerii în ţesuturile inflamate.
200 D. A. HARCHEVICI
asupra neuronilor spinali. Concomitent are loc de-
reglarea transmisiei interneuronale a excitaţiei la
nivelul coarnelor posterioare le măduvei spinării.
Prezintă importantă şi acţiunea morfinei asupra
nucleilor supraspinali, care participă la controlul
descendent al activităţii neuronilor coarnelor pos-
terioare ale măduvei spinării. Experimental s-a
constatat că injectarea morfinei în unul din aceşti
nuclei (de exemplu, în substanţa cenuşie periape-
ductală, nucleii reticulari paragigantocelulare şi
gigantocelulare), provoacă analgezie. Importanţa
sistemului aferent este confirmată şi de faptul că
la distrugerea nucleului mare al rafeului acţiunea
analgezică a morfinei se reduce. Deci, acţiunea
inhibitorie a morfinei asupra transmisiei impul-
V.A.SERTURNER (1783 – 1841) surilor algogeni în măduva spinării de la fibrele
În 1806 a izolat morfina din macul aferente primare la neuronii intercalari se com-
somnifer. Acesta a fost primul alcaloid pune din amplificarea acţiunilor deprimante des-
obţinut în stare pură.
cendente şi din efectul inhibitor direct asupra
formaţiunilor sinaptice ale măduvei spinării. Aceste tipuri de acţiuni sunt localizate atât
pe membrana postsinaptică a neuronilor, cât şi la nivelul terminaţiilor presinaptice. În ulti-
mul caz, stimulînd receptorii opioizi presinaptici ai terminaţiilor nervilor aferenţi primari,
morfina micşorează eliberarea mediatorilor (de exemplu, a glutamatului, substanţei P),
care participă la transmisia stimulilor nociceptivi. Dereglarea de către morfină a transmi-
siei interneuronale în măduva spinării scade intensitatea impulsurilor care vin spre căile
aferente ascendente, de asemenea diminuiază reacţiile motorii şi vegetative (fig. 8.3).
Modificarea percepţiei durerii e cauzată, posibil, nu numai de reducerea numărului
de impulsuri algogene spre formaţiunile superioare, dar şi de efectul sedativ al morfinei.
Ultimul, posibil, se reflectă asupra aprecierii durerii şi aspectului ei emotiv, ceea ce are
o importanţă mare pentru manifestările motorii şi vegetative ale durerii. Rolul stării psi-
hice în aprecierea senzaţiilor dureroase este foarte mare. Astfel, în unele dureri efectul
“placebo” e pozitiv în 35-40% de cazuri.
Efectul sedativ al morfinei poate fi cauzat de influenţa ei asupra neuronilor scoarţei
cerebrale, formaţiunii reticulare ascendente activatoare a trunchiului encefalului, pre-
cum şi asupra sistemului limbic şi hipotalamusului. De exemplu, se ştie că morfina su-
primă reacţia de activare a scoarţei cerebrale (inhibă desincronizarea EEG la excitaţiile
externe), la fel şi reacţia sistemului limbic şi hipotalamusului la impulsurile aferente.
Euforia este una dintre manifestările tipice ale acţiunii psihotrope a morfinei. Se
manifestă prin dispoziţie ridicată, senzaţie de confort psihic, percepţie pozitivă a me-
diului ambiant şi a perspectivelor vieţii indiferent de realitate. Euforia sporeşte la ad-
ministrarea repetată a morfinei. Însă la unii indivizi se observă un fenomen contrar:
indispoziţie, emoţii negative (disforie).


De la grec.eu – bine; phero- suport.

De la grec dys – negaţie; phero- suport.
FARMACOLOGIE 201

Talamus
5

Mezencefal
4
Bulbul
rahidian

Calea spinotalamică
Serot.
Enc.
NA
Fibre-C, Aδ

6 2
Măduva
spinării

Fig. 8.3. Punctele posibile de acţiune a morfinei.

Efectul analgezic al morfinei este determinat de influenţa stimulatoare asupra receptorilor opi-
oizi la diferite nivele ale SNC: 1 – acţiunea asupra receptorilor presinaptici ai aferenţelor primare
(induce micşorarea eliberării mediatorilor, de exemplu, substanţei P glutamatului); 2 – acţiunea
asupra receptorilor postsinaptici ai neuronilor coarnelor posterioare ale măduvei spinării, soldată
cu inhibarea activităţii lor; 3,4 – activarea sistemului antinociceptiv din mezencefal şi bulbul
rahidian (substanţa cenuşie centrală, nucleii rafeului) creşte acţiunea inhibitorie descendentă
asupra conducerii impulsurilor dureroase la nivelul talamusului; 6 – în inflamaţie – diminuarea
sensibilităţii terminaţiilor nervilor aferenţi. PAG – substanţa cenuşie para-apeductală; LC - locus
ceruleus; NRM – nucleul mare al rafeului; NA – fibrele adrenergice; Enc – fibrele encefaliner-
gice; Serot. – fibrele serotoninergice; (-) – acţiune inhibitorie.
202 D. A. HARCHEVICI
În doze terapeutice morfina provoacă somnolenţă, iar în condiţii favorabile insta-
larea somnului. Somnul provocat de morfina e, de obicei, superficial şi se întrerupe
repede de excitaţiile externe.
Una din manifestările acţiunii centrale ale morfinei este micşorarea temperaturii
corpului, cauzată de inhibarea centrului termoreglator, localizat în hipotalamus. Însă o
hipotermie evidentă se observă numai la administrarea unor doze mari de morfină. Tot-
odată morfina poate stimula anumiţi centri hipotalamici. Astfel se constată hipersecreţia
hormonului antidiuretic (vasopresinei) şi micşorarea diurezei.
Micşorarea pupilei (mioza), observată la administrarea morfinei (îndeosebi, în doze
toxice), e de origine centrală şi se datorează stimulării centrilor nervului oculomotor.
Ultima, posibil, este secundară şi apare în urma acţiunii morfinei asupra compartimen-
telor supradiacente ale SNC. Această concluzie se bazează pe faptul că la câinii decor-
ticaţi morfina nu provoacă mioză.
Un rol important în farmacodinamia morfinei îl ocupă acţiunea ei asupra bulbului
rahidian şi, în primul rând, asupra centrului respirator. Morfina (începând cu doze tera-
peutice) inhibă centrul respirator, micşorând sensibilitatea lui faţă de bioxidul de carbon
şi acţiunile reflectorii. Iniţial se micşorează frecvenţa respiraţiei, care se compensează
prin creşterea amplitudinei. La mărirea dozei până la cea subtoxică ritmul respiraţiei
scade şi mai mult, se micşorează amplitudinea respiraţiilor izolate şi minut volumul.
Deseori se observă o aritmie a respiraţiei, care poate deveni periodică (la dozele toxice
ale substanţei). În intoxicaţia cu morfină moartea survine din cauza paraliziei centrului
respirator. Morfina suprimă verigile centrale ale reflexului tusei, manifestând o acţiune
antitusivă marcată.
Morfina, de obicei inhibă centrul vomitiv, uneori însă poate provoca greţuri şi
vomă. Acest efect e cauzat de acţiunea excitantă a morfinei asupra hemoreceptorilor
zonei declanşatoare (trigger zone) situată pe fundul ventriculului IV şi care stimulea-
ză centrul vomitiv (vezi.fig.15.3). Morfina excită centrii nervilor vagi mai ales când e
administrată în doze mari. Apare bradicardia. Asupra centrului vasomotor ea practic nu
acţionează. Administrată în doze terapeutice, morfina nu modifică reflexele spinale,
însă la doze mari le inhibă.
Deci, acţiunea morfinei asupra SNC e destul de variată (tab. 8.2.).
Morfina manifestă o influenţă marcată asupra organelor cu musculatură netedă, ce
conţin receptori opioizi. Spre deosebire de alcaloizii opiului din şirul izochinolinic (de
exemplu, papaverina), morfina stimulează muşchii netezi, mărindu-le tonusul.
La nivelul tractului gastrointestinal se observă creşterea tonusului sfincterelor şi a
intestinului, micşorarea peristaltismului intestinal ceea ce contribuie la înaintarea con-
ţinutului lui, creşte segmentarea intestinului. În afară de aceasta, se micşorează secreţia
pancreatică şi eliminarea bilei. Toate acestea conduc la întârzierea mişcării chimusului
prin intestin, ceea ce contribuie la absorbţia mai intensă a apei din intestin şi condensa-
rea conţinutului lui. Ca rezultat se dezvoltă constipaţia (obstipaţia) .


Morfina datorează numele efectului hipnotic (în cinstea zeului somnului şi viselor la
greci – Morfeu).

De la lat.obstipo – a umple
FARMACOLOGIE 203
Tab. 8.2
Efectele de bază ale morfinei
Efecte inhibitoare Efecte stimulatoare
Centrale
Micşorarea durerii Euforie
Efecte sedative Stimularea centrilor nervilor oculomotori
(mioză)
Inhibarea centrului respirator Stimularea centrului nervului vag
Inhibarea reflexului de tusă Mărirea producţiei de prolactină şi de hor-
Inhibarea neînsemnată a centrului termore- mon antidiuretic
glării E posibilă stimularea receptorilor din zona
Micşorarea secreţiei hormonilor gonado- centrului vomitiv
tropi
Periferice
Inhibarea motilităţii stomacului şi peristal- Mărirea tonusului sfincterelor tractului gas-
tismului intestinului trointestinal
Micşorarea secreţiei glandelor stomacale, Mărirea tonusului musculaturii intestinale
pancreatice, intestinale Mărirea tonusului sfincterului Oddi (mărirea
presiunii în vezicula biliară/căile biliare şi
ductul pancreatic)
Mărirea tonusului muşchilor bronhiilor
Mărirea tonusului sfincterelor ureterelor şi
vezicii urinare

Morfina poate mări esenţial tonusul sfincterului Oddi (sfincterul ductului hepato-
pancreatic) şi al căilor biliare, ceea ce dereglează procesul de eliminare a bilei în intes-
tin. Se micşorează şi secreţia sucului pancreatic.
Morfina măreşte tonusul şi activitatea contractilă a ureterelor, de asemenea, toni-
zează sfincterul vezicii urinare, perturbând eliminarea urinei.
Sub influenţa morfinei creşte tonusul muşchilor bronşici, cauzat, posibil, atât de
acţiunea asupra receptorilor opioizi din muşchi, cât şi de eliberarea histaminei.
Morfina, practic, nu acţionează direct asupra vaselor sanguine.
În doze terapeutice, de regulă, nu modifică nivelul presiunii arteriale. La creşterea
dozei poate apărea o hipotensiune neînsemnată ca urmare a oprimării slabe a centrului
vasomotor şi eliberării histaminei. Pe fundalul acţiunii morfinei e posibilă hipotensiune
ortostatică.
Morfina se absoarbe moderat din tractul gastrointestinal. În afară de aceasta, o parte
considerabilă se inactivează în ficat la prima trecere prin el. De aceea, pentru a obţine
un efect mai puternic şi rapid ea, de obicei, se administrează parenteral (mai des sub-
cutanat).
204 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor analgezice opioide şi a antagoniştilor lor
Analgezice opioide
Remediu din materie vegetală

Preparate sintetice

Antagonistul analgezicelor opioide

FARMACOLOGIE 205
Durata acţiunii analgezice a morfinei e de 4-6 ore şi este determinată de biotrans-
formarea destul de rapidă a morfinei în ficat şi de eliminarea ei din organism. Prin bari-
era hematoencefalică morfina penetrează cu dificultăţi (în ţesuturile creierului pătrunde
1% din doza introdusă). Morfina în formă neschimbată (10%) şi conjugaţi ei (90%) se
elimină preponderent prin rinichi şi în cantităţi mici (7-10%) prin tractul gastrointesti-
nal, unde ea nimereşte cu bila.
În calitate de substituent al morfinei uneori se foloseşte o m n o p o n u l (panto-
pon), care reprezintă un amestec din cinci alcaloizi ai opiului atât din derivaţii fenan-
trenei (morfina, codeina, tebaina), cât şi a izochinolinei (papaverina, norcotina). În ge-
neral, farmacodinamia omnoponului e analogă cu a morfinei. Există şi unele deosebiri,
omnoponul într-o măsură mai mică decât morfina măreşte tonusul muşchilor netezi.
În terapeutică, în afară de morfină şi-au găsit întrebuinţare mai multe preparate
sintetice şi semisintetice. Structura unora din ele e prezentată în tab. 8.3.
Un interes deosebit prezintă derivaţii piperidinei, care acţionează asupra aceloraşi
receptori ca şi morfina (μ>κ≈δ; tab. 8.3.). P r o m e d o l u l (trimeperidina clorhidrat)
este unul din preparatele din acest şir, larg utilizat în medicină. După potenţa analgezică
Tabelul 8.3
Acţiunea opioidelor asupra diferitor tipuri de receptori
Receptorii opioizi
Opioidele
µ δ k
Opioide endogene – agonişti
β-endorfină +++ +++ +++
Leuenkefalină + +++
Metenkefalină ++ +++
Dinorfine (A, B) +/++ + +++
Endomorfine (1, 2) +++ + +

Preparate opioide
Agonişti
Morfină +++ + +
Promedol ++ + +
Fentanil +++ + +
Agonişti-antagonişti şi parţial
agonişti1
Pentazocină - + ++
Nalbufină - ++ ++
Butorfanol - + +++
Buprenorfin (+++) + --
Antagonişti
Naloxonă --- - --
Naltrexonă --- - ---
Datele diferitor autori despre această grupă de opioizi sunt diferite.
N o t ă. Plus – agonişti; plus în paranteze – agonişti parţiali; minus – antagonişti.


S-a izolat conjugatul morfină-6-glucuronid. Este e mai activ decât morfina şi acţionează ceva
mai îndelungat.
206 D. A. HARCHEVICI
cedează morfinei de 2-4 ori . Durata acţiunii este de 3-4 ore. Mai rar ca morfina provoa-


că greţuri şi vome. Mai slab oprimă centrul respirator. Tonusul organelor cu musculatură
netedă sau îl micşorează (ureterele, bronhiile) sau îl măreşte (intestinul, căile biliare),
însă cedează morfinei după efectul spasmogen. Aactivitatea contractilă a uterului creşte
neînsemnat. Din tractul gastrointestinal se absoarbe bine.
Un alt reprezentant al derivaţilor piperidinei este f e n t a n i l u l (sentonil), care ma-
nifestă o activitate analgezică foarte înaltă. Conform datelor experimentale, el depăşeşte
morfina după activitate de 100-400 ori. O trăsătură distinctivă a fentanilului este durata
scurtă a efectului analgezic (20-30 minute la administrare i.v.). Efectul se dezvoltă peste 1-3
min. Fentanilul provoacă o inhibare pronunţată, însă de scurtă durată, a centrului respirator
(până la oprirea respiraţiei). Măreşte tonusul muşchilor scheletici, inclusiv a muşchilor cuti-
ei toracice, ceea ce reduce ventilarea pulmonară şi împiedică efectuarea respiraţiei asistate.
Pentru reducerea tonusului muscular, de obicei, se administrează miorelaxante antidepola-
rizante. Deseori survine bradicardia (se cupează cu atropină). Aproximativ 80% din fentanil
se leagă cu proteinele plasmatice. Se metabolizează în ficat. Încetarea efectului este cauzată
în primul rând de redistribuirea fentanilului în organism (are loc micşorarea concentraţiei
fentanilului în SNC ca urmare a creşterii conţinutului lui în ţesuturile periferice).
S-au sintetizat analogii şi mai activi ai fentanilului – s u f e n t a n i l c i t r a t şi
a l f e n t a n i l. După proprietăţile farmacologice, inclusiv şi reacţiile adverse, ambele
preparate sunt asemănătoare cu fentanilul. Însă acţiunea lor se instalează mai repede
decât în cazul fentanilului. După durata analgeziei acestea pot fi aranjate în următoarea
succesiune: fentanil (t1/2 = 3,6h)>sufentanil (t1/2=2,7h) > alfentanil (t1/2=1,3h). Înce-
tarea efectului de asemenea e mai rapidă la sufentanil şi alfentanil. Spre deosebire de
fentanil şi sufentanil, pentru alfentanil este mai tipic efectul hipotensiv.
Durata efectului fentanilului şi analogilor lui depinde de vârsta pacientului (este
mai mare la vârstnici) şi de funcţiile ficatului (creşte considerabil în ciroza ficatului).
Faţă de toţi agoniştii receptorilor opioizi se dezvoltă toleranţă (inclusiv toleranţă
încrucişată) şi dependenţă medicamentoasă (psihică şi fizică).
Analgezicele opioide sunt utilizate în dureri persistente, cauzate de traume, inter-
venţiile chirurgicale, infarctul de miocard, tumori maligne etc. Aceste preparate au ac-
tivitate antitusivă pronunţată.
Fentanilul se administrează preponderent în asociere cu neurolepticul droperidol
(ambele substanţe intră în componenţa preparatului talamonal, sinonimul - inovar) pen-
tru neuroleptanalgezie.


Pentru realizarea efectului dorit, promedolul se administrează în doze mai mari decât morfina.

Fentanilul se administrează în doze de 100 şi mai multe ori mai mici decât morfina.

Neuroleptanalgezia este o variantă deosebită a anesteziei generale. Se obţine prin administrarea
asociată a remediilor antipsihotice (neuroleptice), de exemplu, a droperidolului (vezi cap.11;
11.1) cu un analgezic opioid activ (de obicei fentanilul). În acest caz efectul antipsihotic (neuro-
leptic ) se asociază cu o analgezie marcată. Cunoştinţa este pastrată. Acţiunea ambelor preparate
e rapidă şi de scurtă durată. Aceasta uşurează inducerea în neuroleptanalgezie şi revenirea din
ea. Dacă la preparatele pentru neuroleptanalgezie se suplimentează protoxidul de azot, atunci
această metodă a anesteziei generale se numeşte “ neuroleptanestezie”. Una din variantele de
anestezie generală, folosită în intervenţiile chirurgicale, este aşa-numita anestezie echilibrată. Se
are în vedere administrarea concomitentă a barbituratului cu acţiune ultrascurtă, a analgezicului
opioid, a miorelaxantului antidepolarizant şi a protoxidului de azot.
FARMACOLOGIE 207
Analgezicele opioide se întrebuinţează larg pentru premedicaţie în intervenţiile chi-
rurgicale. Morfina se administrează şi în anestezia locală, deoarece intensifică acţiunea
anestezicelor.
În ultimii ani este utilizată pe larg administrarea transdermală a fentanilului în tra-
tamentul durerilor cronice (se aplică pe piele fiecare 72 ore).
La utilizarea analgezicelor opioide (de exemplu, a promedolului) pentru anestezia
naşterii, trebuie avut în vedere faptul că ele toate penetrează bariera placentară şi conduc
la inhibiţia centrului respirator la făt. Dacă, în pofida precauţiilor, la nou-născut survine
asfixia, atunci în vena ombilicală se introduce antagonistul analgezicelor opioide– na-
loxona.
În durerile cauzate de spasmele căilor biliare şi ureterelor, precum şi în ulcerul
gastric şi duodenal, colice intestinale, se preferă administrarea promedolului şi omno-
ponului, deoarece ele măresc tonusul muşchilor netezi într-o măsură mai mică decât
morfina. Însă şi aceste preparate în cazurile menţionate, trebuie administrate în asociere
cu m – colinoblocantele (de exemplu, cu atropina) sau cu spasmoliticele musculotrope
(de tipul papaverinei). Uneori analgezicele opioide se utilizează în tusa puternică, în
dispneea cauzată de insuficienţa ventriculului stâng al inimii.
Din reacţiile adverse pot fi greaţă, vomă, bradicardie, constipaţii etc. Preparatele
se vor administra cu precauţie bolnavilor cu insuficienţă respiratorie şi hepatică. Sunt
contraindicate copiilor până la 3 ani şi vârstnicilor (din cauza efectului inhibant asupra
centrului respirator).

Agonişti – antagonişti şi agonişti parţiali

ai receptorilor opioizi

Agoniştii – antagonişti acţionează în mod diferit asupra diferitor tipuri de receptori

opioizi: unele tipuri de receptori sunt stimulaţi (acţiune agonistă), altele -blocate (acţi-
une antagonistă). Către aceste preparate se referă pentazocina, butorfanolul, nalbufina
(tab.8.4.).
Primul preparat de acest tip, introdus în practica medicală, a fost p e n t a z o c i n a
(lexir, fortral). În comparaţie cu derivaţii fenantrenei, în structura chimică a pentazo-
cinei lipseşte unul din cicluri. Este un agonist al δ şi κ - receptorilor şi antagonist al µ
- receptorilor. Preparatul are o activitate analgezică şi durată de acţiune mai mică decât
morfină. Pentazocina a atras atenţia prin faptul că la administrarea ei riscul apariţiei
dependenţei medicamentoase este relativ mic în comparaţie cu alte analgezice opioide
(deoarece nu produce euforie; poate provoca disforie). Mai slab decât morfina inhibă
respiraţia, mai rar provoacă constipaţii. Creşte presiunea în artera pulmonară, presiunea
venoasă centrală, presarcina. Creşte, de asemenea, lucrul inimii. În legătură cu aceste
efecte hemodinamice pentazocina nu trebuie să fie administrată în infarctul miocardic.
Din tractul gastrointestinal se absoarbe bine. Este un antagonist al analgezicelor opioide
(agoniştilor), însă acest tip de acţiune este slab exprimată (cedează nalorfinei de zeci
de ori). Antagonismul se manifestă, în particular, prin faptul că la administrarea pen-
tazocinei persoanelor cu dependenţă medicamentoasă la analgezicele opioide la ele se
dezvoltă sindromul de abstinenţă.
208 D. A. HARCHEVICI
Tab. 8.4
Caracteristica comparativă a analgezicelor opioide

Acţiunea anal-
gezică relativă
Efectul Durata
(morfină =1) Con- Poten-
analgezic la acţiunii Inhibarea
Medicamentul în paranteză stipa- ţialul
doze medii analgezice, respiraţiei
– dozele medii ţia narcotic
terapeutice h
terapeutice, în
grame
Agonişti
Morfină 1 (0,01) +++ 4-5 +++ ++ +++
Promedol 0,4-0,5 (0,025) ++/+++ 3-4 ++/+++ ± ++/+++

Agonişti
– antagonişti
şi parţial
agonişti 0,3 (0,03) ±
Pentazocină ≈1 (0,01) ++ 3-4 ++/+++ ± +
Nalbufină 3-5 (0,002) ++/++++ 4-5 ++/+++ ± ±
Butorfanol 20-60 (0,0002) +/+++++ 3-4 ++/+++ ± ±
Buprenorfin /+++ 5-9 ++/+++ ±
N o t ă. Plusurile indică gradul de exprimare a efectului; ± efect slab exprimat.
Un alt agonist – antagonist este b u t o r f a n o l u l (moradol, stadol) şi n a l b u f i n a
(nubain). Butorfanolul după proprietăţile farmacologice se aseamănă cu pentazocina.
Este un agonist al κ - receptorilor şi un antagonist slab al µ - receptorilor, fiind mai activ
decât morfina de 3-5 ori. T Ѕ - aproximativ 3 ore. Similar pentazocinei, creюte tensiu-
nea în artera pulmonară şi lucrul inimii, din care cauză nu este recomandat în infarctul
miocardic respiraţia într-o măsură mai mică decât morfina. Provoacă dependenţă me-
dicamentoasă mai rar DECÂT morfina. Se administrează intravenos şi intramuscular,
uneori intranazal (peste 3-4 ore).
Nalbufina este un agonist al κ-receptorilor şi antagonist slab al µ-receptorilor. Dupã
activitate e identicã morfinei. Farmacocinetica e asemãnãtoare cu cea a morfinei. T ½
=2-3 ore. Asupra hemodinamicii practic nu influenţează. Dependenţa medicamentoasă
se dezvoltă rar (aproximativ cu aceeaşi frecvenţă ca şi la pentazocină). Se introduce
parenteral peste 3-6 ore.
B u p r e n o r f i n a (buprenex) este un agonist parţial al µ - receptorilor. După ac-
tivitatea analgezică e mai activă de 20-30 ori decât morfina şi acţionează mai îndelungat
(lent disociază din legătura cu receptorii opioizi). Efectul se dezvoltă mai lent decât la
morfină. Mai slab decât morfina influenţează asupra tractului gastrointestinal. Nu creşte
presiunea în vezica biliară şi ductul pancreatic. Diminuiază mai puţin tranzitul intestinal
al chimusului. Din tractul gastrointestinal se absoarbe relativ bine. Aproximativ 96%
se cuplează cu proteinele plasmatice ale sângelui. Cea mai mare parte a preparatului se
elimină neschimbat prin intestin, metaboliţii - prin rinichi. Potenţialul narcotic e relativ
mic. Abstinenţa evoluează mai uşor decât la morfină.
FARMACOLOGIE 209
Se introduce parenteral şi sublingual (peste 6 ore). La administrarea sublinguală
biodisponibilitatea este aproximativ de 50%.
Supradozarea întâmplătoare sau premeditată a analgezicelor opioide conduce la
intoxicaţie acută manifestată prin confuzie, pierderea cunoştinţei, stare comatoasă. Res-
piraţia este inhibată. Minut-volumul respirator scade progresiv. Survine o respiraţie arit-
mică şi periodică. Tegumentele sunt palide, reci, mucoasele cianotice. Unul din semnele
diagnostice a intoxicaţiei acute cu morfină şi substanţele similare este mioza marcată
(însă în hipoxie marcată pupilele se dilată). Se dereglează circulaţia sanguină. Scade
temperatura corpului. Moartea survine din cauza paraliziei centrului respirator.
Tratamentul intoxicaţiilor acute cu analgezice opioide se reduce la următoarele mă-
suri. În primul rând trebuie efectuat lavajul gastric şi administrate adsorbante şi purga-
tive saline. Aceasta este important în cazul folosirii perorale a substanţelor şi absorbţie
incompletă a lor.
Când se manifestă deja acţiunea toxică, se foloseşte antagonistul specific al an-
algezicelor opioide – n a l o x o n a (narcan), ce blochează toate tipurile de receptori
opioizi. Ea nu posedă proprietăţi de agonist al receptorilor opioizi. Naloxona nu numai
sistează inhibiţia respiraţiei, ci şi multe alte efecte ale analgezicelor opioide, inclusiv şi
ale agoniştilor-antagonişti. La supradozarea buprenorfinei naloxona este mai puţin efi-
cace. Naloxona administrată enteral se absoarbe, însă cea mai mare parte se inactivează
la trecerea prin ficat. Preparatul se administrează intravenos şi intramuscular. Efectul se
dezvoltă rapid (aproximativ peste un minut) şi durează 2-4 ore.
Pentru administrarea intravenoasă a fost creat un antagonist cu acţiune de lungă
durată – n a l m e f e n.
În intoxicaţia acută cu analgezice opioide poate surveni necesitatea în respiraţie
asistată. În legătură cu scăderea temperaturii corpului aceşti pacienţi trebuie ţinuţi la
cald. Dacă moartea nu survine în primele 6-12 ore, pronosticul e favorabil, deoarece
în acest timp în organism se inactivează cea mai mare parte din preparatul adminis-
trat (aceasta se referă la opioidele care preponderent se metabolizează în organism, de
exemplu, morfina).
N a l t r e x o n a de asemenea este un antagonist universal al analgezicelor opio-
ide, aproximativ de 2 ori mai activă decât naloxona şi cu acţiune mai de lungă durată
(24 –48 ore). Dintre efectele adverse pot fi insomnie, greaţă, dureri spastice în regiunea
abdominală, artralgii. Este destinat doar pentru administrarea enterală. Se foloseşte în
general în tratamentul complex al narcomaniilor opiode.
După cum s-a menţionat, la administrarea îndelungată a analgezicelor opioide se
dezvoltă dependenţa medicamentoasă (psihică şi fizică), care este cauza intoxicaţiei
cronice cu aceste preparate.
Apariţia dependenţei medicamentoase se explică în principal prin capacitatea anal-
gezicelor opioide de a provoca euforie. În acest caz sunt suprimate emoţiile neplăcute,
oboseala, apare o dispoziţie bună, încrederea în sine, se restabileşte parţial capacitatea
de muncă. Euforia trece, de obicei, în somn superficial, uşor de întrerupt.


De la grec. pharmacon – medicament; logos – ştiinţă (aici şi mai departe termenii se dau în
transcripţia latină).
210 D. A. HARCHEVICI
La administrarea repetată a analgezicelor opioide se dezvoltă toleranţa, de aceea
narcomanii, pentru atingerea euforiei, au nevoie de doze tot mai mari.
Întreruperea bruscă a utilizării preparatului, care a provocat dependenţă medica-
mentoasă, conduce la fenomenele de abstinenţă. Apare frica, neliniştea, melancolia, in-
somnia. Sunt posibile agitaţii motorii, agresivitate şi multe alte simptome. Se dereglează
multe funcţii fiziologice. Uneori apare colapsul. În cazuri grave abstinenţa se soldează
cu sfârşit letal. Administrarea analgezicelor opioide atenuează fenomenul de abstinenţă.
Abstinenţa survine şi atunci când pe fundalul dependenţei medicamentoase pacientului
i se injectează naloxonă (precum şi pentazocină).
Intoxicaţia cronică progresează treptat. Scade capacitatea de muncă intelectuală şi fizi-
că, precum şi sensibilitatea pielii, survine caşexia, setea, constipaţia, căderea părului etc.
Tratamentul dependenţei medicamentoase la analgezicele opioide este o problemă
foarte dificilă. E necesară o cură îndelungată în condiţii de staţionar. Doza şi frecvenţa
administrării analgezicului opioid se micşorează treptat. Aceasta se asociază cu psiho
- şi farmacoterapia corespunzătoare (mai detaliat vezi manualele şi îndreptarele de psi-
hiatrie). Însă vindecarea completă se obţine într-un procent mic de cazuri. La majorita-
tea pacienţilor apar recidive. În legătură cu aceasta sunt foarte importante măsurile de
profilaxie: controlul strict al păstrării, prescrierii şi eliberării analgezicelor opioide.

8.2. PREPARATELE ANALGEZICE NEOPIOIDE CU ACŢIUNE CENTRALĂ

Interesul pentru analgezicele neopioide este determinat de căutarea unor remedii

analgezice eficiente ce nu provoacă narcomanie. Actualmente deosebim 2 grupe de re-
medii. Prima grupă (analgezicele neopioide cu acţiune centrală) include preparatele,
care se administrează preponderent ca substanţe analgezice. A doua grupă este reprezen-
tată de remedii medicamentoase care, paralel cu efectul de bază (psihotrop, hipotensiv,
antialergic etc.), exercită şi o acţiune analgezică bine exprimată.

I. Analgezicele neopioide cu acţiune centrală (derivaţii paraaminofenolului)

În acest compartiment este prezentat derivatul paraaminofenolului – p a r a c e t a-

m o l u l – ca analgezic neopioid cu acţiune centrală.
P a r a c e t a m o l u l (acetaminofen, panadol, tailenol, eferalgan) este un meta-
bolit activ al fenacetinei, utilizat pe larg în practica medicală.
Paracetamolul este un analgezic neopioid activ cu efect analgezic şi antipiretic.
Mecanismul de acţiune este legat de acţiunea blocantă asupra ciclooxigenazei, soldată


Paracetamolul intră în componenţa multor preparate combinate (coldrex, solpadein, panadein,
citramon-II etc.).
2
Fenacetina utilizată cu câţiva ani în urmă, astăzi rar se foloseşte, deoarece provoacă un şir
de reacţii adverse şi e relativ toxică. Astfel, la administrarea de lungă durată şi mai ales la su-
pradozarea fenacetinei se pot forma concentraţii mici de methemoglobină şi sulfhemoglobină.
S-a constatat o acţiune nedorită a fenacetinei asupra rinichilor (se formează aşa numita “nefrită
fenacetinică”). Acţiunea toxică a fenacetinei poate să se manifeste prin anemie hemolitică, icter,
erupţii cutanate, hipotensiune şi alte efecte.
FARMACOLOGIE 211
cu micşorarea sintezei prostaglandinelor în SNC. Datorită faptului că sinteza prosta-
glandinelor periferice nu este influenţată de paracetamol, acesta exercită acţiune antin-
flamatorie.
După eficacitate se apropie de acidul acetilsalicilic (aspirina). Rapid şi total se ab-
soarbe din tubul digestiv. Concentraţia maximă în plasma sanguină se determină pes-
te 30-60 min. T1/2=1-3h. Cu proteinele plasmatice se cuplează într-o măsură mică. Se
metabolizează în ficat. Conjugaţii formaţi (glucuronizi şi sulfaţi) şi paracetamolul ne-
schimbat se elimină prin rinichi.
Paracetamolul se indică în cefalee, mialgii, neuralgii, artralgii, dureri postopera-
torii, dureri în tumori maligne, pentru micşorarea temperaturii în febră. Preparatul se
suportă bine. Dozele terapeutice rar condiţionează efecte adverse. Sunt posibile reacţii
alergice cutanate. Spre deosebire de acidul acetilsalicilic (aspirina), nu posedă acţiune
nocivă asupra mucoasei gastrice şi nu influenţează agregarea plachetelor. Neajunsul
principal al paracetamolului este latitudinea terapeutică mică. Dozele toxice sunt mai
mari decât dozele terapeutice maxime doar de 2-3 ori. În intoxicaţii acute cu para-
cetamol se constată afecţiuni grave ale ficatului şi rinichilor cauzate de acumularea
metabolitului toxic N-metil-p-benzochinonimină (schema 8.1.). La utilizarea dozelor
terapeutice acest metabolit se inactivează prin conjugare cu glutationul. În dozele to-
xice inactivarea totală a metabolitului nu are loc. Partea rămasă a metabolitului activ

glucuronid

N - acetil - p - benzohinonimină
(metabolit toxic)

ACETILCISTEIN
METIONINĂ metabolit

Acţiune hepatotoxică
şi nefrotoxică
Compus netoxic
1, 2, 4 - căile de conjugare
- acţiune stimulantă

Schema 8.1. Căile principale de biotransformare a paracetamolului şi direcţiile de acţiune

a antidoturilor în intoxicaţia acută cu preparat.
212 D. A. HARCHEVICI
interacţionează cu celulele şi provoacă moartea lor. Aceasta conduce la necroza celule-
lor hepatice şi a tubilor renali (se dezvoltă peste 24-48 h după intoxicaţie). Tratamentul
în intoxicaţiile acute cu paracetamol include lavajul gastric, administrarea cărbunelui
activat, precum şi introducerea acetilcisteinei (creşte formarea glutationului în ficat) şi
metioninei (stimulează procesul conjugării). Administrarea acetilcisteinei şi a metioninei
este eficientă în primele 12 h după intoxicaţie, până când nu apar schimbări ireversibile.
Paracetamol se foloseşte în practica pediatrică în calitate de analgezic şi antipiretic.
Inofensivitatea lui la copii până la 12 ani se explică prin faptul că la ei nu este definitivat
sistemul citocromilor P-50 din care cauză biotransformarea paracetamolului are loc pe
calea sulfatică. Drept urmare nu apar metaboliţi toxici.

II. Preparate din diverse grupe farmacologice cu componentul

analgezic de acţiune

Reprezentanţii remediilor neopioide din diverse grupe pot avea o activitate anal-
gezică destul de bine exprimată. Unul din aceste preparate este a2-adrenomimeticul
c l o f e l i n a, utilizată ca antihipertensiv (vezi capitolul 14; 14.4). În experimenţele pe
animale s-a constatat că după activitatea analgezică este mai activă decât morfina. Efec-
tul analgezic al clofelinei este cauzat de influenţa asupra nivelelor segmentar şi parţial
suprasegmentar şi se manifestă preponderent prin participarea a2 – adrenoreceptorilor.
Preparatul inhibă reacţia la durere din partea hemodinamicii. Respiraţia nu este inhiba-
tă. Nu provoacă dependenţă medicamentoasă.
Studiile clinice au confirmat efectul analgezic marcat al clofelinei (în infarctul mi-
ocardic, în perioada postoperatorie, în dureri legate de tumori etc.).
Utilizarea clofelinei este limitată de acţiunea sedativă şi hipotensivă. Uzual se ad-
ministrează sub membrana seroasă a măduvei spinării.
Activitatea analgezică manifestă şi antidepresivele triciclice a m i t r i p t i l i n a
şi i m i z i n a (vezi capitolul 11; 11.2). Mecanismul acţiunii analgezice este determi-
nat de inhibarea captării neuronale a serotoninei şi noradrenalinei în căile descendente,
care controlează transmisia stimulilor nociceptivi în coarnele posterioare ale măduvei
spinării. Antidepresivele indicate sunt eficiente preponderent în bolile cronice, iar în
asociere cu unele remedii antipsihotice (de exemplu fluorfenazina) şi în dureri puternice
din neuralgia postherpetică, şi în dureri fantome.
Acţiunea analgezică este caracteristică şi pentru p r o t o x i d u l d e a z o t, utilizat
în anestezia inhalatorie. Efectul se manifestă la concentraţii anestezice şi poate fi util
pentru cuparea durerilor puternice timp de câteva ore (capitolul 5; 5.1.2).
Efect analgezic marcat are şi derivatul fenciclidinic – k e t a m i n a (vezi capitolul
5; 5.2) utilizată pentru anestezie generală (aşa-numita “anestezie disociativă”). Este an-
tagonist necompetitiv al receptorilor NMDA glutaminici.
Proprietăţi analgezice sunt caracteristice şi unor antihistaminice (de exemplu, di-
medrolului). Nu este exclus că sistemul histaminergic participă la reglarea centrală a
transmisiei şi recepţiei durerii. Însă un şir de remedii antihistaminice au un spectru mai
larg de acţiune şi pot manifesta acţiune şi asupra altor sisteme de mediatori/ modulatori
a durerii.
FARMACOLOGIE 213
Activitate analgezică posedă şi remediile antiepileptice, blocante ale canalelor de
sodiu – c a r b a m a z e p i n a, v a l p r o a t u l s o d i c, d i f e n i n a, l a m o t r i g i-
n a, g a b a p e p t i n a etc. (vezi capitolul 9). Se utilizează în durerile cronice. În par-
ticular, carbamazepina micşorează senzaţiile dureroase în neuralgia nervului trigemen.
Gabapeptina s-a dovedit a fi eficientă în durerile neuropatice (neuropatia diabetică, her-
petică, neuralgia nervului trigemen, migrenă). Acţiune analgezică s-a constatat şi la unii
agonişti GABA (baclofen, THIP).
Efect analgezic exercită şi s o m a t o s t a t i n a şi c a l c i t o n i n a.
E natural că căutarea analgezicelor neopioide de mare eficacitate, cu acţiune centra-
lă, cu efecte adverse minime, lipsite de activitate narcotică, prezintă un interes deosebit
pentru medicina practică.

8.3. ANALGEZICELE CU MECANISM MIXT DE ACŢIUNE

(OPIOID + NEOPIOID)

Către această grupă se referă t r a m a d o l u l (tramal). El interacţionează cu

receptorii opioizi, de asemenea influenţează şi asupra sistemului monoaminergic, care
participă la reglarea transmisiei stimulilor algici. Afinitatea faţă de receptorii opioizi
este mult mai mică decât în cazul morfinei. Componentul neopioid al analgeziei este
legat, probabil, de micşorarea captării neuronale a serotoninei şi noradrenalinei. Una
din manifestările acestui efect este intensificarea influenţelor spinale inhibitorii seroto-
ninergice şi adrenergice asupra transmisiei interneuronale a impulsurilor nociceptive.
Tramadolul este de 5 – 10 ori mai puţin activ decât morfina, însă după eficacitatea
analgezică la utilizarea în doze terapeutice medii poate fi echivalat cu agoniştii recep-
torilor opioizi. Influenţează neînsemnat respiraţia şi funcţia tubului digestiv. Potenţialul
narcogen este cu mult mai mic decât la agoniştii receptorilor opioizi.
Se absoarbe bine din intestin. Biodisponibilitatea e aproximativ de 68%. La admi-
nistrarea orală efectul apare peste 5 – 10 min; iar la cea enterală – peste 30 –40 min.
Durata de acţiune – 3-5 h. Se metabolizează în ficat. Metabolitul O – dezmetiltramadol
este de 2 – 4 ori mai activ decât tramadolul. Preparatul şi metaboliţii săi se elimină prin
rinichi.
Se administrează în durerile acute şi cronice de intensitate medie şi mare. Se admi-
nistrează intern, rectal şi intravenos de 4 ori pe zi.
Din reacţiile adverse sunt posibile cefalee, ameţeli, inhibiţie, diminuarea vitezei
reacţiilor motorii, sudoraţie, hipotensiune, tahicardie, uscăciune în gură, constipaţii, du-
reri abdominale, erupţii cutanate, la introducerea dozelor mari uneori apar convulsii.
Antidotul tramadolului este naloxona.


Agonistul GABAB – receptorilor.

Agonistul GABAA – receptorilor. Din punct chimic reprezintă 4,5,6,7 - tetrahidroizoxazol
(5,4-S) piridin-3-ol.
214 D. A. HARCHEVICI
Preparate analgezice
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi; căile de Forma de livrare.
administrare a preparatelor
Analgezicele opioide
Morfină clorhidrat – Morphini Intern şi subcutan 0,01g Fiole şi seringi - tub a câte
hydrochloridum 1 ml. soluţie 1%
Promedol – Promedolum Intern0,025g; subcutan 0,01- Pulbere; comprimate a
0,02g câte 0,025g; fiole a câte 1
ml soluţie 1% şi 2%
Fentanil – Phentanilum. Intramuscular şi intravenos Fiole a câte 2 şi 5 ml.
0,00005-0,0001g soluţie 0,005%
Butorfanol – Butorphanolum Intramuscular 0,001-0,004g, Fiole a câte 1 ml; ce
intravenos 0,0005-0,002g conţin 0,002g substanţă
Buprenorfină – Intern şi sublingual câte Comprimate a câte
Buprenorphinum 0,0002g, intramuscular 0,0002g, fiole 0,03% -
0,0003 gr/kg 1ml, 2 ml
Analgezice cu mecanism mixt de acţiune
Tramadol – Tramadolum Intern, rectal şi parenteral Capsule a câte 0,05g; fiole
0,05 – 0,1g câte 0,05–0,1g, supositoare
rectale 0,1g
Antagonistul analgezicelor opioide
Naloxonă clorhidrat – Subcutanat, intramuscular şi Fiole a câte 1 ml
Naloxoni hydrochloridum intravenos 0,0004-0,008g (0,4mg/ml)
Analgezice neopiode
Paracetamol – Intern 0,2-0,4g Pulbere; comprimate a
Paracetamolum câte 0,2; 0,325; 0,5 g
FARMACOLOGIE 215
Capitolul 9

antiepilepticele

Remediile antiepileptice se utilizează pentru prevenirea sau atenuarea (după in-

tensitate şi frecvenţă) crizelor convulsive sau a echivalentelor lor respective (pierderea
sau dereglarea cunoştinţei, afecţiuni comportamentale şi vegetative etc.), care au loc în
crizele periodice din diverse forme de epilepsie.
Mecanismul acţiunii acestor preparate nu e definitivat clar, deoarece în majori-
tatea cazurilor etiologia epilepsiei rămâne necunoscută. Una dintre ipoteze presupune
că aceste substanţe micşorează excitabilitatea neuronilor din focarul epileptogen. Însă
majoritatea datelor mărturisesc că principala grupă de antiepileptice manifestă acţiune
predominant inhibitorie asupra procesului de difuziune a impulsaţiei patologice.
Cel mai probabil că reacţiile primare, care stau la baza acţiunii substanţelor antie-
pileptice, se manifestă la nivelul membranelor neuronale. Conform unor date remediile
antiepileptice blochează canalele de sodiu (difenina, carbamazepina), iar altele activea-
ză sistemul GABA (fenobarbitalul, benzodiazepinele, valproatul de sodiu). În afară de
aceasta s-a constatat că blocarea canalelor de calciu tip-T (de exemplu, în talamus), de
asemenea conduce la diminuareai activităţii convulsive. Posibil, după acest principiu
acţionează trimetina, etosuximida şi parţial valproatul de sodiu. Merită atenţie şi sub-
stanţele care oprimă acţiunea stimulatoare a sistemului glutamatergic. Un mare interes
în calitate de remedii antiepileptice prezintă blocantele diferitor subtipuri de receptori
glutamatergici, precum şi substanţele ce micşorează eliberarea glutamatului din termi-
naţiile presinaptice (de exemplu, lamotrigina). Fiecare din aceste grupe se caracterizea-
ză printr-un anumit spectru de acţiune antiepileptică. Experimental s-a demonstrat că
sub influenţa preparatelor antiepileptice creşte perioada refractară, se micşorează labili-
tatea, diminuiază unele reacţii în lanţ şi în general, oprimarea transmisiei interneuronale
a excitaţiei şi limitarea propagării impulsaţiei, generate de focarul epileptogen.
Oprimarea de către preparatele antiepileptice a transmisiei interneuronale a excita-
ţiei poate fi cauzată atât de inhibarea procesului de excitare a neuronilor, cât şi de inten-
sificarea proceselor inhibitorii, inclusiv şi de stimularea neuronilor inhibitorii.
Sunt câteva forme de epilepsie: convulsive şi nonconvulsive, fiecare caracterizân-
du-se printr-o simptomatologie specifică şi anumite schimbări pe EEG (ultima are o
mare importanţă diagnostică). Deosebim crize convulsive majore (grand-mal), crize
psihomotorii, crize minore de epilepsie (petit-mal), crize mioclonice etc.

1
Din franceză grand - mare, mal - boală; convulsii generalizate tonico-clonice cu pierderea
cunoştinţei, care peste câteva minute se succed cu o inhibiţie generală a SNC. Crizele îndelungate
sau cele ce urmează una după alta la intervale mici, se exprimă prin termenul „status epilepticus”.

În general se manifestă prin crize cu dereglări comportamentale, acţiuni neconştientizate ne-
motivate, pe care bolnavul nu le ţine minte. Crizele des sunt însoţite de confuzie şi automatisme.
Convulsiile în crizele psihomotorii nu survin.

De la franc. petit-mic; se caracterizează prin pierderea de scurtă durată a cunoştinţei. Concomitent
se pot observa fasciculaţii ale muşchilor faciali şi altor grupe de muşchi, precum şi alte simptome.

Se exprimă prin convulsii de scurtă durată ale muşchilor fără pierderea cunoştinţei.
216 D. A. HARCHEVICI
Tratamentul fiecărei forme de epilepsie se efectuează cu anumite preparate antie-
pileptice.
Faţă de antiepileptice se înaintează unele cerinţe. Mai întâi de toate, aceste remedii
folosite, preponderent, pentru prevenirea crizelor de epilepsie, trebuie să manifeste ac-
tivitate înaltă şi o durată lungă de acţiune. Absorbţia bună din tubul digestiv e una din
proprietăţile necesare pentru aceste preparate. E de dorit ca ele să fie eficiente în diferite
forme de epilepsie, lucru foarte important în tratarea formelor mixte de epilepsie. Efec-
tul sedativ, hipnotic şi alte reacţii adverse de natură nealergică şi alergică sunt nedorite,
deoarece aceste substanţe sunt administrate sistematic în decursul mai multor luni şi ani.
La utilizarea lor nu trebuie să survină cumulare, toleranţă şi dependenţă medicamentoa-
să. E natural, că pentru terapeutică sunt mai comode preparatele puţin toxice şi cu indice
terapeutic mare. Cu părere de rău, antiepilepticele contemporane corespund doar unor
din aceste cerinţe.
Remediile antiepileptice se clasifică, de obicei, reieşind din indicaţiile lor pentru
utilizare în anumite forme de convulsii sau a echivalentelor lor (tab. 9.1).
Au fost făcute încercări de clasificare a acestor preparate după mecanismul lor de
acţiune. În principiu pot fi deosebite următoarele grupe:
1) Remediile ce blochează canalele de sodiu.
2) Remediile ce blochează canalele de calciu (tip – T).
3) Remediile ce activează sistemul GABA – ergic.
4) Remediile ce oprimă efectele centrale ale aminoacizilor excitatori.
Însă volumul de date referitoare la mecanismul de acţiune al substanţelor antiepi-
leptice este insuficient. De aceea, la moment se utilizează o clasificare clinică a acestor
preparate reieşind din eficacitatea lor într-o anumită formă simptomatică (tab. 9.1).
Remediile de bază pentru profilaxia crizelor majore de epilepsie sunt carbamazepi-
na, difenina, valproatul sodic, fenobarbitalul (tab. 9.1).
F e n o b a r b i t a l u l (luminal), derivat al acidului barbituric, este unul din
primele preparate antiepileptice. Posedă o acţiune hipnotică marcată (vezi capitolul 7;
7.2). Pentru tratamentul epilepsiei se foloseşte în doze subhipnotice. Mecanismul de ac-
ţiune al fenobarbitalului constă în activarea sistemului GABA-ergic. acţionând asupra
receptorului barbituric al complexului receptoral macromolecular (ce include recepto-
rii GABAA, barbiturici şi benzodiazepinici), măreşte efectul GABA (vezi capitolul 7).
Eficacitatea fenobarbitalului în epilepsie e cauzată, probabil, de influenţa lui inhibitoare
asupra excitaţiei neuronilor focarului epileptogen, precum şi asupra transmisiei impul-
surilor nervoase. Se poate constata efectul sedativ, iar uneori şi hipnotic al preparatului.
Fenobarbitalul de asemenea are proprietatea de a cumula. La administrarea îndelungată
a fenobarbitalului nu este exclusă posibilitatea dezvoltării toleranţei şi dependenţei me-
dicamentoase.
Proprietăţi antiepileptice mai selective posedă derivatul de hidantoină - d i f e n i n a
(fenitoină, difeninhidantoină, dilantin; vezi structura). Difenina blochează canalele de
sodiu, prelungeşte timpul inactivării lor şi astfel preîntâmpină generarea şi propagarea
impulsurilor cu frecvenţă înaltă. Astfel se inhibă dezvoltarea convulsiilor.
Din tractul gastrointestinal difenina se absoarbe bine. Biotransformarea ei are loc în
ficat. Similar fenobarbitalului, induce enzimele microzomiale hepatice. Metaboliţii di-
FARMACOLOGIE 217
feninei şi o mică parte din forma neschimbată a ei, se elimină din organism prin rinichi.
Reducerea concentraţiei plasmatice cu 50% a preparatului are loc timp de 20-30 ore.
Poate să cumuleze, însă într-o măsură mai mică decât fenobarbitalul.
tabelul 9.1
Utilizarea preparatelor antiepileptice
Tipurile de convulsii în epilepsie Preparatele
1 2
Convulsii parţiale
Crize psihomotorii Carbamazepină
Difenină
Valproat sodic
Fenobarbital
Hexamidină
Clonazepam
Cloracon
Lamotridgină
Convulsii generalizate
Crize majore (grand – mal; Carbamazepină
convulsii tonico-clonice) Difenină
Valproat sodic
Fenobarbital
Lamotridgină
Hexamidină

Status epileptic Diazepam

Lorazepam
Clonazepam
Fenobarbital-sodic
Difenină sodică
Anestezice generale

Crize minore de epilepsie Etosuximidă

(petit mal) Clonazepam
Valproat sodic
Lamotridgină
Trimetină

Mioclonus-epilepsia Valproat sodic

Clonazepam
218 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor antiepileptice

Difenina, spre deosebire de fenobarbital, nu posedă acţiune deprimantă generală

asupra SNC (în doze terapeutice nu provoacă somnolenţă, efectul sedativ este absent
sau puţin pronunţat). La administrarea difeninei se pot observa tulburări neurologice
(vertij, ataxie, tremor, nistagmus, diplopie etc.). Deseori se dezvoltă gingivita hiper-
trofică (o proliferare a mucoasei gingiilor).
Difenina, din cauza acţiunii iritante, poate provoca greaţă şi vomă. Sunt posibile
diferite erupţii cutanate.


Nistagmus - mişcare involuntară a ochilor. De la grec.Nystagmos–somn, somnolenţă.

De la grec. Diplos–dublu, ops–privire.
FARMACOLOGIE 219
Hexamidina, cloraconul sunt remedii auxiliare folosite în tratamentul crizelor ma-
jore.
H e x a m i d i n a (primidonă) este un derivat de pirimidină. După structura chi-
mică este un analog al fenobarbitalului (CO din molecula ureei e substituit prin CH2;
vezi structura). E mai puţin activă decât fenobarbitalul, însă e şi mai puţin toxică. Poate
provoca somnolenţă (însă în măsură mai mică decât fenobarbitalul), ameţeli, cefalee,
greţuri, ataxie, erupţii cutanate şi alte reacţii adverse.
Din derivaţii β-clorpropionamidei face parte c l o r a c o n u l (beclamid, hibicon).
Posedă activitate anticonvulsivantă marcată. Oprimă transmisia impulsurilor de la căile
spinale piramidale şi segmentare spre motoneuronii măduvei spinării . Se suportă de
bolnavi bine, uneori poate fi cauza dereglărilor dispeptice, ameţelilor.
Cloraconul şi alte preparate examinate în unele cazuri pot exercită o acţiune nega-
tivă asupra ficatului, măduvei osoase, rinichilor. În legătură cu aceasta e obligatoriu un
examen periodic al funcţiilor acestor organe.
Preparatul antiepileptic t o p i r a m a t (topamax) este un monozaharid sulfat. Se
ştie că el blochează canalele de sodiu potenţial dependente şi de asemenea măreşte acţi-
unea GABA asupra GABAa receptorilor. De asemenea el diminuiază activitatea recep-
torilor glutamatergici (subtipul de receptori cainaţi). Se utilizează în convulsii parţiale
şi generalizate tonico – clonice.
Din efectele secundare pot fi: dereglări ale funcţiei SNC (ataxie, ameţeli, oboseală,
somnolenţă), acţiune hepatotoxică, urolitiazică etc.
Î n s t a r e a d e r ă u e p i l e p t i c (status epilepticus) (crize majore durabile)
mai eficace este injectarea intravenoasă a compuşilor benzodiazepinici diazepamului
(sibazon), lorazepamului şi clonazepamului. Mecanismul de acţiune al acestora e legat
de activarea sistemului GABA – ergic (vezi capitolele 7 şi 11.4). Se pot administra
parenteral şi sărurile de sodiu ale difeninei, fenobarbitalului, precum şi anestezicelor
generale inhalatoare şi neinhalatoare .
Î n c r i z e l e p s i h o m o t o r i i se indică difenina, hexamidina, cloraconul,
precum şi fenobarbital. În ultimii ani, în această formă de epilepsie a căpătat o utilizare
largă carbamazepina (stazepină, tegretol, finlepsină). După structura chimică face parte
din derivaţii dibenzazepinei. Acţiunea anticonvulsivantă e cauzată de blocarea canalelor
de sodiu. Un avantaj al acestui preparat este asocierea efectului antiepileptic cu o acţi-
une psihotropă favorabilă.
Astfel, după administrarea carbamazepinei la bolnavi se îmbunătăţeşte dispoziţia,
ei sunt mai comunicabili, activi. Toate acestea uşurează reabilitarea socială şi profesio-
nală a acestor bolnavi.
Carbamazepina se administrează şi în crizele majore, în formele mixte de epilepsie,
uneori în crizele minore de epilepsie.
La folosirea carbamazepinei, mai ales la începutul tratamentului, sunt posibile re-
acţii adverse: dereglările dispeptice, cefaleea, vertijul, somnolenţa, dereglările de aco-
modare etc. Preparatul suprimă reacţiile psihomotorii, de aceea, nu se recomandă con-


Carbamazepina este cunoscută şi ca remediu folosit în tratamentul neuralgiei nervului
trigemen
220 D. A. HARCHEVICI
ducătorilor auto şi persoanelor de profesii asemănătoare. Toleranţa alcoolului etilic pe
fundalul acţiunii carbamazepinei scade.
La apariţia reacţiilor alergice, leucopeniei sau trombocitopeniei administrarea pre-
paratului se suspendează. În legătură cu posibilitatea ultimelor două complicaţii este
necesar un control sistematic al tabloului sângelui periferic.
Pentru tratarea crizelor psihomotorii s-a propus un nou analog GABA - g a b a -p e
p t i n (neirontin). Mecanismul de acţiune este necunoscut. Preparatul are de asemenea
acţiune anxiolitică şi analgezică.
Pentru profilaxia c r i z e l o r m i n o r e d e e p i l e p s i e sunt folosite în special
etosuximida, valproatul sodic, precum şi clonazepamul, lamotridgina şi trimetina.
E t o s u x i m i d a (suxilep) este un reprezentant al succininimidelor. Blochează ca-
nalele de calciu de tipul T. Este un remediu de elecţie pentru profilaxia crizelor minore
de epilepsie. etosuximida este mai puţin toxică decât trimetina, însă la utilizarea ei pot
surveni, deşi mai rar, aceleaşi dereglări severe din partea hematopoiezei şi rinichilor, ca
şi la administrarea trimetinei. În afară de aceasta, pot apărea tulburări dispeptice, vertij,
astenie, oboseală. Controlul tabloului sângelui periferic la tratamentul cu etosuximidă
e obligatoriu.
T r i m e t i n a (trimetadion, tridion), derivat al oxazolidinei, suprimă reflexele
polisinaptice spinale, reduce labilitatea neuronilor. Nu acţionează asupra ameliorării
posttetanice în căile segmentare spinale. Nu influenţează asupra procesului de eliminare
activă a ionilor de sodiu din neuroni, cu toate că scade concentraţia lor intracelulară. Se
consideră că trimetina inhibă funcţia canalelor de calciu tip – T (vezi capitolul 14.3),
micşorând influxul ionilor de calciu în neuroni.
După proprietăţile neurofarmacologice trimetina se deosebeşte esenţial de difenină.
Lipsa unui mecanism unic al acestor două preparate se observă bine în cercetările pe
modelele experimentale de epilepsie, precum şi la utilizarea lor clinică. Astfel, difenina
înlătură la animale faza tonică a convulsiilor în electroşocul maxim şi nu modifică evo-
luţia convulsiilor provocate de analepticul corazol. Trimetina, dimpotrivă, acţionează
slab asupra convulsiilor provocate de electroşoc şi e foarte activă în convulsiile induse
de corazol. Indicaţiile acestor substanţe oglindesc deosebirile în acţiunea lor neurotropă.
Difenina, după cum s-a menţionat, e deosebit de eficientă în crizele majore, iar trimetina
în crizele minore de epilepsie, în care difenina este inactivă (fenobarbitalul poate chiar
agrava starea bolnavilor cu acest tip de epilepsie). Din tractul gastrointestinal trimetina
se absoarbe bine. Metabolismul are loc, îndeosebi, în ficat. Metaboliţii formaţi se eli-
mină prin rinichi.
Din reacţiile adverse pentru trimetină sunt caracteristice acţiunea sedativă şi he-
meralopia. Sunt posibile complicaţii şi mai grave, reacţii alergice cutane, dereglări ale
hematopoiezei (inclusiv anemia aplastică şi agranulocitoza). Poate să fie afectată func-
ţia ficatului şi rinichilor, de aceea pe parcursul tratamentului cu trimetină se impune un
control sistematic al hematopoiezei, funcţiei ficatului şi rinichilor.


Dereglarea capacităţii de a vedea în amurg („orbul găinei”). De la grec. hemera–zi, alaos–orb,
întunecat; ops–privire, ochi.
FARMACOLOGIE 221
În crizele mici cu succes se utilizează v a l p r o a t u l s o d i c (vezi mai jos).
În crizele minore şi alte forme de epilepsie destul de larg se întrebuinţează derivatul
benzodiazepinic – c l o n a z e p a m (antelepsin). După mecanismul de acţiune şi pro-
prietăţi e similar altor compuşi benzodiazepinici (vezi capitolele 7 şi 11.4)
Unul din preparatele noi este l a m o t r i d g i n a (lamictal). Din punct de vedere
chimic e derivatul feniltriazinei. Mecanismul lui de acţiune se reduce la blocarea cana-
lelor de sodiu, precum şi la reducerea eliberării aminoacizilor excitatori din terminaţiile
presinaptice. Se absoarbe complet la administrarea enterală. Concentraţia maximă în
sânge se atinge peste 2-2,5 ore. Acţionează durabil. t1/2 – 24-30 ore. Aproximativ 55%
din preparat se leagă cu proteinele plasmatice. Circa 65% din substanţă se metabolizea-
ză în ficat. Glucuronoconjugaţii formaţi se elimină preponderent prin rinichi din care
cauză preparatul se dozează ţinând cont de funcţia ficatului şi a rinichilor. Aceasta e
necesar de avut în vedere la administrarea combinată a lamotridginei cu preparatele,
ce influenţează asupra activităţii enzimelor microzomiale hepatice. Se administrează în
crizele minore, crize psihomotorii, precum şi în crizele majore de epilepsie. Din efectele
adverse sunt posibile ameţeli, ataxie, diplopie, greaţă, reacţii alergice etc.
C r i z e l e mioclonice sunt destul de rezistente la tratamentul medicamentos. În
aceste cazuri sunt eficiente benzodiazepinele – c l o n a z e p a m, d i a z e p a m (si-
bazon, seduxen ) şi n i t r a z e p a m (eunoctin). Clonazepamul este eficient în toate
tipurile de epilepsie şi provoacă reacţii adverse minime (sunt posibile somnolenţă, rar
ataxie, dereglarea poftei de mâncare etc.). Nitrazepamul se administrează de asemenea
în crizele minore de epilepsie. Activitatea anticonvulsivantă a benzodiazepinelor este
condiţionată de efectul GABA – mimetic (capitolele 7 şi 11.4).
În acest tip de epilepsie se poate utiliza şi v a l p r o a t u l s o d i c (depakin), activ
şi în crizele majore şi minore de epilepsie şi mai puţine eficient în crizele psihomotorii.
Mecanismul acţiunii anticonvulsivante este determinat de acumularea GABA în creier,
deoarece valproatul sodic inhibă biotransformarea (inhibă GABA – transaminaza) şi
stimulează sinteza lui (activează enzima glutamat – decarboxilaza). În afară de aceasta,
el blochează canalele de sodium şi într-o măsură mai mică şi canalele de calciu (de tip
- T). Efectele adverse (greaţă, ataxie, somnolenţă) se constată relativ rar şi sunt slab
manifestate. Există date, că valproatul sodic poate potenţa reacţiile adverse ale altor an-
tiepileptice. Această proprietate nu trebuie trecută cu vederea deoarece valproatul sodic
deseori e utilizat ca un component al tratamentului asociat al epilepsiei.
Proprietăţi antiepileptice posedă şi alte substanţe din diverse grupe farmacologice,
de exemplu inhibitorii carboanhidrazei – diacarbul, sultiamul.
Suspendarea administrării preparatelor antiepileptice trebuie efectuată treptat, pen-
tru a preveni dezvoltarea fenomenului “rebound“, ce poate conduce la reapariţia şi in-
tensificarea convulsiilor.
Cercetarea unor noi remedii antiepileptice se efectuează pe larg şi în diverse direcţii.
Se acordă în continuare o mare atenţie sistemului GABA-ergic. S-au căpătat inhibitorii
activi selectivi şi ireversibili ai GABA – transaminazei, ce penetrează bine în creier;
substanţe cu acţiune GABAA – mimetică directă. Se cercetează activitatea anticonvulsi-
vantă a diferitor blocante ale canalelor de calciu. În afară de aceasta, se studiază intens
preparatele cu un nou tip de acţiune printre antagoniştii aminoacizilor excitatori. o parte
222 D. A. HARCHEVICI
din compuşii obţinuţi se află în stadiul cercetărilor clinice, o altă parte - preclinice, de
aceea aprecierea perspectivei lor pentru practica medicală este încă dificilă.
Preparate antiepileptice
Dozele terapeutice
Denumirea medii pentru adulţi;
Forma de livrare
preparatului calea de administrare
a preparatelor
1 2 3
Difenină - Dipheninum Intern 0,117g Comprimate a câte 0,117g
H e x a m i d i n ă - Intern 0,125-0,5g Comprimate a câte 0,125 şi 0,25g
Hexamidinum
Carbamazepină – Intern 0,2-0,4g Comprimate a câte 0,2g
Carbamazepine
Clonazepam – Intern 0,001-0,002g Comprimate a câte 0,001g
Clonazepame
Valproat sodic – Intern 5-10 mg/kg Comprimate a câte 0,15; 0,2; 0,3 şi
Natrii valproas 0,5g; capsule a câte 0,15 şi 0,3g
Etosuximidă – Intern 0,25g (15 capsule a câte 0,25; fla-coane a câte
Ethosuximidum picături) 50 ml soluţie (conţin 2,5g preparat)
pentru folosirea internă
Lamotridgină – Intern 0,05 – 0,2 g Comprimate a câte 0,05 ; 0,1 şi 0,2 g.
Lamotrigine
Trimetină - Trimethinum Intern 0,2-0,3g Pulbere; comprimate a câte 0,1 şi 0,3g
FARMACOLOGIE 223
C a p i t o l u l 10

Preparatele antiparkinsoniene

Aceste medicamente sunt utilizate în tratamentul bolii Parkinson, precum şi în par-

kinsonismul de etiologie diferită.
Boala Parkinson reprezintă o maladie cronică neurodegenerativă în care sunt lezaţi
nucleii sistemului extrapiramidal. Această patologie se manifestă mai frecvent prin rigi-
ditate (tonusul muscular excesiv), tremor (tremor involuntar permanent), hipokinezie
(rigiditatea mişcărilor). Se modifică de asemenea mersul şi poziţia bolnavului. Treptat
apar dereglări psihice, suferă activitatea intelectuală. Etiologia bolii Parkinson nu este
cunoscută. S-a constatat ca în această maladie în nucleii bazali, precum şi în substanţa
neagră, scade conţinutul de dopamină, care exercită influenţă preponderent inhibitorie
asupra neostriatului. Ultimul, după cum se ştie, participă la reglarea funcţiei măduvei
spinării. După concepţiile actuale, insuficienţa de dopamină este cauza cea mai posibilă
a dereglărilor motorii şi psihice caracteristice sindromului parkinsonian.
În ultimii ani s-a constatat că în dezvoltarea bolii Parkinson rolul principal îl joacă
dezechilibrul dintre sistemele dopaminergice şi glutamatergice al creierului. După cum
s-a menţionat deja, la dezvoltarea bolii Parkinson în neuronii substanţei negre se micşo-
rează conţinutul dopaminei, care are o acţiune inhibitoare asupra neuronilor neostriatu-
lui. Pe acest fundal predomină acţiunea stimulatoare a neuronilor glutamatergici. Aceas-
ta conduce la dereglarea funcţiilor motorii şi psihice. Survin akinezia, tremorul, rigidita-
tea şi bradifrenia. Reieşind din aceste date, terapia bolii Parkinson este îndreptată spre
restabilirea echilibrului dinamic între diverse sisteme mediatoare, antrenate în reglarea
funcţiei nucleilor bazali. Una din căile de bază ale farmacoterapiei parkinsonismului
constă în lichidarea deficitului de dopamină din nucleii respectivi. Dopamina nu poate
fi folosită în acest scop, deoarece ea nu penetrează bariera hematoencefalică şi, deci, la
administrarea prin căile tradiţionale nu pătrunde în ţesuturile creierului. De aceea, în
parkinsonism se utilizează precursorul dopaminei – L-DOPA, care traversează barierele
tisulare, iar apoi în neuroni sub influenţa enzimei DOPA-decarboxilaza se transformă în

De la grec.rigidus – dur, inflexibil.

De la grec.hypo–sub, mai puţin, kinezis-mişcare.

În anii optzeci ai secolului XX din preparatul de tipul heroinei, care se folosea în SUA de nar-
comani, a fost extras compusul MRTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin), care provoacă
la oameni şi animale lezarea selectivă şi ireversibilă a neuronilor dopaminici nigrostriatici cu
apariţia dereglărilor motorii de tipul bolii Parkinson. Se presupune că acest compus poate fi una
din cauzele dezvoltării parkinsonismului. Insă această problemă rămâne nerezolvată, deoarece
nu sunt cunoscute sursele formării acestei substanţe, precum şi posibilitatea pătrunderii ei din
mediu înconjurător în organismul uman. Actualmente MRTP se foloseşte în farmacologie pentru
modelarea experimentală a parkinsonismului.

În corpul striat – corpus striatum (include doi nuclei: nucleul caudat - nucleus caudatus şi
putamen - putamen; care constituie aşa-numitul neostriatum) şi globul palid - globus pallidus
(paleostriatum).

bradifrenia (de la grec. bradys - încet şi phren - minte, raţiune) se caracterizează prin încetini-
rea evoluţiei proceselor psihice (gîndirii, emoţiilor, vorbirii).
224 D. A. HARCHEVICI
dopamină. Creşterea activităţii sistemului dopaminergic se poate realiza şi prin mărirea
eliminării şi/sau inhibarea captării neuronale a dopaminei de neuronii substanţei negre.
Cu acest scop se pot utiliza substanţele care au o acţiune stimulatoare directă asupra
receptorilor dopaminergici. Un interes deosebit prezintă inhibitorii MAO-B-enzimă ce
inactivează dopamina în ţesuturile creierului.
de perspectivă sunt de asemenea şi substanţele, ce blochează influenţele glutama-
tergice. La aceste preparate se referă antagoniştii NMDA-receptorilor, ce anihilează
efectele stimulatoare ale neuronilor glutamatergici asupra nucleilor bazali şi reţin mo-
dificările degenerative ale neuronilor dopaminergici.
Funcţiile nucleilor sistemului extrapiramidal sunt determinate şi de neuroni coliner-
gici. În insuficienţa dopaminei predomină influenţele colinergice stimulatoare. Pentru
lichidarea dezechilibrului dintre controlul dopaminergic şi cel colinergic pot fi utilizate
anticolinergicele centrale. Preparatele din această grupă restabilesc echilibrul dereglat
prin inhibarea transmisiei colinergice (fig. 10.1).
Reieşind din principiile de acţiune antiparkinsonienile pot fi subdivizate în urmă-
toarele grupe:
I. Preparate ce activează sistemul dopaminergic
1. P r e d e c e s o r a l d o p a m i n e i
Levodopa
2. R e m e d i i l e ce s t i m u l e a z ă r e c e p t o r i i d o p a m i n e r g i c i
(d o p a m i n o m i m e t i c e l e)
Bromocriptina
3. I n h i b i t o r i i m o n o a m i n o x i d a z e i - B
Selegilină
II. Preparate ce inhibă influenţele glutamatergice
Midantan
III. Preparate ce inhibă influenţele colinergice
Ciclodol

Vezi structurile chimice.

L e v o d o p a (L - DOPA, levofa) prezintă un izomer levogir al dioxifenilalaninei,
un precursor al dopaminei. Penetrează bariera hematoencefalică, apoi în neuroni, unde
se transformă în dopamină, cumulându-se în ganglionii bazali, înlătură sau diminuiază
manifestările parkinsonismului (fig.10.1). Levodopa influenţează mai activ hipokine-
zia, mai puţin rigiditatea şi, îndeosebi, tremorul.
Levodopa este unul din preparatele cele mai eficiente, utilizate în terapia bolii Par-
kinson şi a parkinsonismului simptomatic (cu excepţia parkinsonismului provocat de
remediile medicamentoase, în particular, de antipsihotice). Acţiunea levodopei se insta-
lează peste o săptămână şi mai târziu, atingând efectul maxim aproximativ peste o lună.
Doza se măreşte treptat. Preparatul se administrează numai după masă. Tratamentul este
de lungă durată, deoarece reprezintă în fond o terapie de substituţie (se reface fundalul


Sunt date, că la persoane cu boala Parkinson în ganglionii bazali e micşorată activitatea acetil-
colinesterazei, ce poate fi o cauză suplimentară a creşterii influenţelor colinergice.
FARMACOLOGIE 225

Norma Neuron
A glutamatergic

Substanţa neagră Corp striat

+ + Glu
NMDA

Acc GABA
D2 + M – Centrii
– motori
D
+
MAO-B
Neuron Neuron Neuron
dopaminergic Glia colinergic GABA-ergic

Boala
Parkinson B

Midantan
Substanţa neagră – Corp striat
++
NMDA
GABA
– D + – Centrii
D +M –
– motori
D–
2
+ –
+
MAO-B
– + –
Levo-DOPA Selegilină Bromcriptină Ciclodol

Glu - glutamat; D - dopamină;

Acc - acetilcolină; GABA- acidul gama-aminobutiric

Fig. 10.1. direcţia de bază a acţiunii remediilor antiparkinsoniene (schemă).

insuficient de dopamină). Din tractul gastrointestinal preparatul se absoarbe repede.

Însă o mare parte ( ~ 70%) se metabolizează în mucoasa intestinală. În organism se
transformă în dopamină şi alţi metaboliţi sub acţiunea DOPA – decarboxilazei, COMT
şi MAO. Ca rezultat, în SNC pătrunde aproximativ 1% din doza administrată de levo-
dopă. Metaboliţii şi cantităţi neînsemnate de levodopă în formă neschimbată se elimină
prin rinichi.
Reacţii adverse sunt frecvente şi se manifestă prin inapetenţă, greaţă, vomă, hipo-
tensiune ortostatică, tulburări psihice, dereglări motorii (la unii bolnavi apar mişcări
coreiforme), aritmii cardiace. Acestea sunt reversibile şi pot fi atenuate prin micşorarea
dozei de levodopă. Multe reacţii adverse sînt cauzate de formarea dopaminei din levo-
226 D. A. HARCHEVICI
dopă în ţesuturile periferice. Aceste efecte nedorite pot fi diminuate asociind levodopa
cu inhibitori ai DOPA-decarboxilazei periferice, care nu pătrund prin bariera hemato-
encefalică (de exemplu, cu carbidopa sau benserazid), fig.10.2. Se produc preparate,
conţinând levodopa cu carbidopa (sinemet, nacom) şi levodopa cu benserazid (mado-
par). Aceste asocieri măresc cantitatea de levodopă, ce penetrează în SNC ca urmare a
inhibării decarboxilării levodopei în intestin şi ficat (creşte disponibilitatea ei în circu-
laţia sanguină), în ţesuturile periferice, de exemplu, în rinichi (contribuie la menţinerea
concentraţiei înalte a substanţei în sânge), precum şi în endoteliul capilarelor creierului
(se înlătură bariera enzimatică pentru penetrarea levodopei în creier).
În afară de utilizarea inhibitorilor DOPA-decarboxilazei periferice, pentru mă-
rirea eficacităţii levodopei şi anihilarea sau micşorarea efectelor adverse ale ei, se
folosesc şi inhibitorii COMT, de exemplu, e n t a c a p o n (comtan). În afară de
această, în greaţă şi vomă se administrează blocantele receptorilor dopaminergici din
ţesuturile periferice şi zona trigger a centrului vomei (de exemplu, domperidon, care
nu penetrează bariera hematoencefalică). La apariţia psihozelor se foloseşte blocantul
receptorilor dopaminergici din creier – c l o z a p i n a (de 10 ori mai activă faţă de
receptorii D4,decât D2).

Fig. 10.2. Acţiunea levodopei (a) şi asociaţiei levodopa – carbidopa (b) (schemă).
BHE - bariera hematoencefalică, (-)-acţiune inhibitorie. Intensitatea culorii roşii convenţional
reflectă concentraţia dopaminei în SNC şi ţesuturile periferice.


Utilizarea preparatului analogic tolcapon este limitată din cauza hepatotoxicităţii exprimate.
FARMACOLOGIE 227

Remedii antipar kinsoniene

I n h i b i t o r i i D O PA– d e c a r b o x i l a z e i

Este contraindicată asocierea levodopei cu inhibitorii neselectivi ai MAO (ultima

inactivează noradrenalina, dopamina; la deprimarea MAO poate surveni o hipertensiune
gravă), precum şi cu piridoxina (vitamina B6), care diminuează activitatea levodopei.
Levodopa este mai efectivă timp de 2-5ani. Treptat se dezvoltă toleranţa (deprinde-
rea), apar diskinezia şi alte efecte adverse. Preparatul este contraindicat în boli grave ale
sistemului cardiovascular, ficatului, rinichilor, în psihoze.
Din stimulatorii receptorilor dopaminergici, ce se folosesc în tratamentul parkinso-
nismului, face parte b r o m o c r i p t i n a (parlodel). După structura chimică este un
derivat semisintetic al alcaloidului secării cornute–ergocriptinei (compus al acidului li-
zerginic). Este un agonist al D2-receptorilor. Posedă o activitate antiparkinsoniană mar-
228 D. A. HARCHEVICI
cată. Din efectele tipice ale bromocriptinei face parte şi inhibarea producerii prolactinei
şi hormonului de creştere (vezi capitolul 20, 20.1). Se administrează intern. Din tractul
gastrointestinal se absoarbe aproximativ 30%. Cea mai mare parte se inactivează la pri-
ma trecere prin ficat. atinge concentraţia maximă în plasmă peste 1,5 – 3 ore, t1/2 = 3–6
ore. O parte considerabilă a bromocriptinei se supune biotransformării. Calea principală
de eliminare – cu bila în intestin. Se administrează în asociere cu levodopa.
Efectele adverse la etapele iniţiale ale tratamentului cu bromocriptină sunt greaţă,
vomă, hipotensiunea ortostatică. La administrarea îndelungată sunt posibile dereglări
psihice, diskinezii, insuportabilitatea alcoolului etilic, constipaţii etc.
Unul din agoniştii receptorilor D2- şi D3-dopaminergici este r o p i n i r o l u l (rec-
vip). Efectul antiparkinsonian este legat de acţiunea asupra receptorilor D2-dopaminer-
gici postsinaptici din neostriatum. Micşorează secreţia prolactinei. După eficacitatea în
parkinsonism este superior bromocriptinei. Efectele centrale ale acestuia sunt înlăturate
de antipsihotice şi alte preparate ce blochează D2-receptorii dopaminergici. Preparatul
este de asemenea agonist al D2-receptorilor periferici. Această acţiune se poate manifes-
ta prin hipotonie ortostatică, ce poate fi prevenită prin administrarea blocantului acestor
receptori – domperidona. La administrarea internă ropinirolul se absoarbe repede şi
complet. Concentraţia maximă în plasma sanguină se determină peste o oră. Biodis-
ponibilitatea – 55%. Se leagă cu proteinele plasmatice 10-40%. Cea mai mare parte se
metabolizează în ficat. Se elimină prin rinichi, mai puţin de 10% sub formă neschimbată
t1/2 - 6 ore.
Se foloseşte în tratarea parkinsonismului sub formă de monoterapie sau combinat
cu levodopa. Se administrează intern de 3 ori în 24 ore. În caz de întrerupere a adminis-
trării preparatului, doza se micşorează treptat (în timp de o săptămînă).
Din efectele adverse sînt posibile somnolenţă, instalarea bruscă a somnului, greaţă,
edeme ale extremităţilor inferioare, reacţii dispeptice, diskinezie etc.
După cum s-a menţionat, una din căile intensificării acţiunii dopaminergice constă
în inhibarea proceselor inactivării dopaminei. După acest principiu acţionează inhibito-
rii MAO-B. Din inhibitorii selectivi cu acţiune ireversibilă a acestei enzime face parte
s e l e g i l i n a (deprenil). De obicei, se administrează în asociere cu levodopa. Spre
deosebire de inhibitorii MAO cu acţiune neselectivă la interacţiunea cu simpatomimeti-
cele nu provoacă reacţii hipertensive marcate (vezi capitolul 11.2).
Experimental s-a constatat că selegilina, în afară de inhibarea MAO-B, are efect
neuroprotector, micşorând afectarea neuronilor în ischemie şi la acţiunea unor substanţe
neurotoxice. Parţial acesta poate fi cauzat de inducţia factorului de creştere a nervilor,
produs de astrocitele gliale. Există date clinice preventive despre o acţiune favorabilă
a selegilinei la pacienţii cu aşa maladie neurodegenerativă ca boala Alzheimer. Nu este
exclus că un efect asemănător poate să se manifeste şi în boala Parkinson, însă aceasta
necesită o cercetare specială.
Din antiparkinsonienile, care oprimă acţiunile glutamatergice, face parte m i d a n-
t a n u l (amantadina clorhidrat, simetrel). După concepţiile actuale, midantanul
blochează receptorii NMDA-glutamatergici şi astfel micşorează influenţa stimulatoa-


Iniţial a fost propus ca remediu antivirotic pentru profilaxia gripei de tip A2 (vezi capitolul 28).
FARMACOLOGIE 229
re exagerată a neuronilor corticali glutamaţi asupra neostriatului, care se dezvoltă pe
fundalul insuficienţei de dopamină. Aceasta atenuiază simptomele clinice ale maladiei
Parkinson – rigiditatea, tremorul şi hipokinezia. În afară de această, s-a constatat, că
midantanul posedă acţiune neuroprotectoare faţă de neuronii substanţei nerge cauzată
de blocarea NMDA-receptorilor acestor neuroni şi de micşorarea influxului în celule a
ionilor de calciu, ceea ce micşoreză posibilitatea destrugerii neuronilor şi progresarea
bolii. Midantanul posedă şi o oarecare acţiune M-colinoblocantă.
Midantanul se utilizează în boala Parkinson şi parkinsonismul simptomatic (pos-
tencefalitic sau cerebrovascular), îndeosebi în cazurile când levodopa e contraindicată.
Midantanul înlătură sau diminuează hipokinezia, în măsură mai mică rigiditatea şi tre-
morul. Ameliorarea survine peste 1-2 zile şi mai mult; efectul maxim se instalează peste
câteva zile, uneori săptămâni.
În majoritatea cazurilor midantanul se suportă bine. Din reacţiile adverse uneori
se observă insomnie, halucinaţii, hipotensiune ortostatică, dereglări dispeptice, cefalee.
Preparatul trebuie administrat cu precauţie într-un şir de maladii ale SNC, însoţite
de halucinaţii, convulsii epileptiforme, precum şi în afecţiunile hepatice şi renale grave.
Destul de raţională este utilizarea combinată cu levodopa, ceea ce face posibilă micşo-
rarea dozei ei.
Ultima grupă de remedii antiparkinsoniene e reprezentată de aşa-numitele colino-
blocante centrale. Ele suprimă influenţele colinergice stimulatoare asupra ganglionilor
bazali datorită blocării colinoreceptorilor centrali. Asupra sintezei, eliminării şi hidroli-
zei acetilcolinei nu acţionează conform datelor existente. O utilizare largă a căpătat c i-
c l o d o l u l (artan, trihexefenidilul clorhidrat). El manifestă acţiune M-colinoblocantă
centrală şi periferică. Acţiunea centrală contribuie la abolirea sau atenuarea dereglărilor
motorii, cauzate de leziunea sistemului extrapiramidal. Ciclodolul diminuază deosebit
de eficient tremorul şi în măsura mai mică rigiditatea, hipokinezia.
Ciclodolul se utilizează în boala Parkinson şi în alte stări patologice cauzate de afec-
tarea sistemului extrapiramidal. Este efectiv şi în manifestările parkinsonismului induse
de remediile antipsihotice. Se administrează intern. Se absoarbe bine din intestinul subţire
şi se elimină rapid. Nu cumulează. La administrare îndelungată se dezvoltă toleranţă.
Blocarea M-colinoreceptorilor periferici este cauza unui şir de reacţii adverse (xe-
rostomie, tahicardie, dereglări ale acomodării, micşorarea tonusului musculaturii netede
intestinale etc.). Efectul spasmolitic al ciclodolului e determinat de acţiunea atropinică,
precum şi de cea musculotropă directă (papaverinică). La supradozarea ciclodolului pot
surveni dereglări din partea SNC (excitaţii, halucinaţii).
Ciclodolul e contraindicat sau trebuie utilizat cu precauţie în glaucom, dereglări ale
micţiunii, cauzate de hipertrofia prostatei, în afecţiunile cordului, ficatului, rinichilor.
Este contraindicat vârstnicilor (se dereglează memoria, gîndirea).
În tratamentul parkinsonismului uneori sunt utilizate şi alte colinoblocante centrale:
t r o p a c i n a (difeniltropină clorhidrat), b e n z t r o p i n a m e z i l a t (cogentina) etc.
Toate preparatele antiparkinsoniene menţionate nu sunt remedii etiotrope. Ele nu-
mai suprimă sau atenuează sindromul parkinsonian şi de aceea efectul curativ se menţi-
ne numai pe parcursul utilizării lor.
230 D. A. HARCHEVICI
Preparate antiparkinsoniene
Dozele terapeutice medii
Denumirea
pentru adulţi; căile de Forme de livrare
preparatului
administrare a preparatelor
Levodopă – Levodopa Intern – 0,25-1 g Capsule şi comprimate 0,25-0,5 g

Midantan – Intern – 0,05-0,1 g Comprimate filmate a câte 0,1 g

Midantanum
Intern – 0,001-0,005 g Comprimate a câte 0,001;
Ciclodol – Ciclodolum 0,002; 0,005 g

Intern – 0,005-0,01 g Comprimate a câte 0,005; 0,01 g

Selegilină – Selegiline
Intern – 0,03-0,04 g şi mai Comprimate a câte 0,0025 g,
Bromocriptină – mult capsule câte 0,005; 0,01g
Bromcriptine
FARMACOLOGIE 231
C a p i t o l u l 11

Remedii psihotrope

Preparatele acestei grupe se utilizează în dereglările activităţii psihice a omului. Se

folosesc în tratamentul psihozelor, precum şi în neuroze şi dereglările de tip neurotic,
însoţite de tensiune nervoasă, anxietate, nelinişte, agitaţie şi alte simptome.
Mecanismele acţiunii preparatelor psihotrope sunt cunoscute insuficient, deşi se
fac cercetări vaste în acest domeniu. Interes prezintă informaţiile despre influenţa aces-
tor remedii asupra transmisiei interneuronale, metabolismului aminelor biogene, sis-
temelor colinergice ale encefalului, interacţiunii cu peptidele şi aminoacizii cu acţiune
excitantă sau inhibitoare asupra neuronilor etc. Însă mecanismele acţiunii antipsihotice
şi antineurotice a preparatelor rămân neclare deoarece cauzele apariţiei multor boli
psihice şi stări psihopatologice nu se cunosc. Dificultăţi considerabile apar la inves-
tigarea şi aprecierea preclinică sau experimentală a preparatelor potenţial psihotrope.
Cu părere de rău lipsesc modele experimentale adecvate ale dereglărilor psihice la om.
În legătură cu aceasta, se recurge la folosirea unor complexe de metode care ar per-
mite aprecierea acţiunii substanţei asupra activităţii nervoase superioare a animalelor
şi prognozarea în baza acesteia a posibilităţilor utilizării clinice. În studiul acţiunii
psihotrope a substanţelor se folosesc pe larg diferite variante ale metodei reflexelor
condiţionate, se studiază acţiunea lor asupra reacţiilor de comportament şi emotive,
motivaţiei, activităţii motorii, asupra psihozelor şi neurozelor experimentale. Datorită
experienţei acumulate în domeniul psihofarmacologiei se poate, deşi în linii generale,
prezice sfera utilizării posibile a noului compus, bazîndu-ne pe anumite corelaţii exis-
tente între datele experimentale şi clinice. Însă hotărârea decisivă în privinţa utilităţii
preparatului pentru tratamentul sau profilaxia anumitor stări psihopatologice poate fi
luată numai după cercetările clinice.
Introducerea largă a remediilor psihotrope în terapeutică a început din a doua jumă-
tate a secolului XX. În acest răstimp au apărut numeroase preparate eficiente în diferite
afecţiuni psihice (tabel 11.1). De exemplu, în psihoze se utilizează cu succes neurolep-
ticele (aminazina, haloperidolul), antidepresivele (imizina, nialamida), sărurile de litiu.
Pentru majoritatea preparatelor antipsihotice, în afară de efectul antipsihotic specific, e
caracteristică acţiunea sedativă (calmantă). Principala particularitate a antidepresivelor
este capacitatea lor de a combate depresiile. În afară de aceasta, antidepresivele din gru-
pa inhibitorilor MAO (nialamida) posedă şi acţiune psihostimulantă. Antidepresivele
triciclice (de exemplu, imizina), concomitent cu activitatea antidepresivă, pot manifesta
atât acţiune psihostimulantă, cât şi sedativă. Sărurile de litiu sunt utilizate în tratamentul
şi profilaxia stărilor maniacale; ele nu manifestă nici acţiune stimulantă, nici sedativă
asupra sferei psihice la omul sănătos.
În dereglările psihice cu caracter nepsihotic (neurotic) se administrează anxiolitice
(diazepam), remedii sedative (bromuri, preparate de valeriană) şi psihostimulante (piri-
drol). Din substanţele psihotrope fac parte şi aşa-numitele halucinogene sau psihozomi-
metice (LSD – 25, mescalina etc.). Aceste substanţe provoacă psihoze de scurtă durată.
Halucinogenele nu au importanţă curativă. Însă din punct de vedere social prezintă inte
232 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 11.1
Remedii psihotrope

Remediile folosite predominant

Remediile, administrate în dereglările psihice cu
Grupa
predominant în psihoze caracter nepsihotic (ori aşa-
numite stări limitrofe)
Substanţe cu acţiune Neurolepticele Anxioliticele. Remediile
psihosedativă sedative
Substanţe cu acţiune Antidepresivele Psihostimulantele
psihostimulantă
Substanţe care nu manifestă Sărurile de litiu
la oameni sănătoşi nici
acţiune psihosedativă, nici
acţiune psihostimulantă

res, deoarece sunt remedii care duc la dezvoltarea dependenţei psihice. Pentru medicina
teoretică ele prezintă interes ca substanţe ce provoacă psihoze experimentale.
Descoperirea şi introducerea în practică a remediilor psihotrope active este una din-
tre cele mai mari realizări ale medicinei. Mai întâi de toate ele au schimbat radical situa-
ţia în tratamentul bolilor psihice. Până la apariţia acestor preparate, eficacitatea terapiei
acestor maladii era destul de limitată (în fond se aplica electroşocul şi coma insulinică).
În afară de aceasta, preparatele psihotrope au îmbogăţit în mod esenţial arsenalul reme-
diilor medicamentoase folosite în alte domenii ale medicinei: terapie, anesteziologie,
neurologie etc. Succesele în crearea remediilor psihotrope au stimulat considerabil cer-
cetările fundamentale (farmacologice, fiziologice, biochimice, patofiziologice) a unei
probleme atât de importante şi totodată complicate pentru ştiinţă, cum este elucidarea
mecanismelor diferitor funcţii encefalice, precum şi elucidarea etiologiei şi patogenezei
afecţiunilor psihice şi principiile lor de tratament.

11.1. Preparatele antipsihotice (Neurolepticele)

Preparatele din această grupă posedă acţiune antipsihotică şi într-o măsură sau alta
acţiune sedativă marcată. Efectul antipsihotic se manifestă prin combaterea simptoma-
tologiei productive a psihozelor (delirului, halucinaţiilor) şi retenţia evoluţiei bolii. Ac-
ţiunea sedativă se caracterizează printr-o calmare generală – anihilarea reacţiilor afecti-
ve, micşorarea anxietăţii, neliniştei, reducerea activităţii motorii.
Mecanismul acţiunii antipsihotice nu e pe deplin elucidat. Se presupune că pentru
majoritatea preparatelor acest efect poate fi condiţionat de inhibiţia receptorilor D2-do-
paminergici din sistemul limbic. Acţiunea blocantă asupra receptorilor dopaminergici
se manifestă prin antagonismul cu dopamina şi dopaminomimeticele (apomorfina, fena-
mina) atât în reacţiile de comportament, cât şi la nivelul unor neuroni.


De la grec. Neuron–nerv, leptos‑fragil, subţire.
FARMACOLOGIE 233
Prin acţiunea asupra sistemului dopaminergic se explică, de asemenea, capacitatea
antipsihoticelor de a provoca dereglări extrapiramidale, efect secundar destul de tipic
pentru ele. În acest caz, toate evenimentele se desfăşoară în neostriatum, unde sunt
localizaţi un număr semnificativ de receptori sensibili la dopamină, blocaţi de neuro-
leptice.
Antagonismul antipsihoticelor cu dopamina se confirmă, în particular, prin experi-
mentele cu injectare ionoforetică de dopamină în regiunea nucleului caudat. Adminis-
trarea prealabilă în aceste condiţii a aminazinei frânează acţiunea inhibitorie a dopa-
minei asupra neuronilor nucleului caudat. Datorită inhibiţiei transmisiei nigrostriate şi
diminuării funcţiei oprimante a substanţei negre asupra neostriatului (vezi fig. 10.1) se
modifică participarea acestuia la reglarea activităţii motorii. Aceasta se manifestă prin
intensificarea activităţii α-motoneuronilor măduvei spinării, creşterea tonusului muş-
chilor şi dezvoltarea parkinsonismului medicamentos (apare hipokinezia, rigiditatea şi
tremorul). Se presupune că schimbarea stării funcţionale a neostriatului poate avea im-
portanţă şi în acţiunea antipsihotică a neurolepticelor.
Un şir de alte efecte ale neurolepticelor sunt cauzate de asemenea de blocarea re-
ceptorilor dopaminergici (tab. 11.2).
Tabelul 11.2
Unele efecte determinate de acţiunea blocantă a neurolepticelor asupra recep-torilor
dopaminergici ai creierului
Localizarea receptorilor dopaminergici Efectele
Sistemul mezolimbic şi mezocortical Efect antipsihotic
Indiferenţă emoţională
Depresie
Hipotalamus-hipofiză Micşorarea temperaturii corpului. Galactoree
(creşte secreţia de prolactină)
Sistemul extrapiramidal Fenomene de parkinsonism
Diskinezie tardivă
Zona declanşatoare a centrului vomei Efect antivomitiv

Efectul sedativ al preparatelor antipsihotice, probabil, e cauzat parţial de acţiu-

nea lor asupra formaţiunii reticulate ascendente a trunchiului cerebral. Neurolepticele
înlătură reacţia de activare a EEG la excitaţiile externe, acţionând neînsemnat asupra
excitabilităţii neuronilor formaţiunii reticulate la excitarea electrică directă a lor. S-a
constatat că la aplicarea ionoforetică a unor antipsihotice pe neuronii formaţiunii re-
ticulate a trunchiului cerebral se micşorează sau dispare sensibilitatea lor la acţiunea
excitatoare a noradrenalinei.
Posibil, blocând receptorii adrenergici, antipsihoticele inhibă transmiterea impulsu-
rilor nervoase de la colateralele căilor aferente specifice la neuronii formaţiunii reticu-
late. Probabil, în efectul sedativ un rol important joacă şi acţiunea lor asupra sistemului
limbic şi hipotalamusului.
Pe EEG acţiunea sedativă a neurolepticelor se manifestă prin apariţia oscilaţiilor
lente cu voltaj mare (rezultatul sincronizării EEG).
234 D. A. HARCHEVICI
În afară de blocarea receptorilor, sensibili la dopamină şi noradrenalină, antipsiho-
ticele, probabil, micşorează eliminarea acestor amine biogene şi recaptarea lor neuro-
nală.
În dezvoltarea efectelor psihotrope la unele neuroleptice (de exemplu, derivaţii fe-
notiazinei) poate avea însemnătate blocarea receptorilor serotoninergici şi M - colinore-
ceptorilor din scoarţa cerebrală.
Preparatele antipsihotice se subdivizează în “tipice“ şi “atipice“. pentru preparatele
“tipice“ este caracteristic un aşa efect advers ca dereglarea funcţiei sistemului extrapira-
midal (survin parkinsonismul şi alte dereglări motorii). La cele “atipice“ această reacţie
adversă se întâlneşte foarte rar şi nu este atât de exprimată. La baza acestei deosebiri stă
spectrul diferit de acţiune asupra receptorilor, în particular, faţă de diverse subtipuri de
receptori dopaminergici. La aceste grupe se referă următoarele preparate:
A. R e m e d i i a n t i p s i h o t i c e “t i p i c e“
Derivaţii fenotiazinei:
Aminazină Triftazină Fluorfenazină
Derivaţii tioxantinei:
Clorprotixen
Derivaţii butirofenonei:
Haloperidol
B. R e m e d i i a n t i p s i h o t i c e “a t i p i c e “
Benzamide
Sulpirid
Derivaţii benzodiazepinei
Clozapină
Majoritatea preparatelor se referă la derivaţii fenotiazinei, care în funcţie de radica-
lul la N10 se subdivizează într-un şir de subgrupe:
1. Derivaţii alifatici (aminazină).
2. Derivaţii piperazinici (triftazină, fluorfenazină).
3. Derivaţii piperidinici (tioridazină).
Reprezentantul tipic al derivaţilor fenotiazinei este aminazina (clorpromazina clor-
hidrat, largactilul)

Aminazina are un spectru larg de acţiune. Manifestă influenţă pronunţată asupra

sistemului nervos central, precum şi asupra inervaţiei periferice, organelor efectorii şi
metabolismului.
Acţiunea asupra SNC se manifestă printr-un şir de efecte. Astfel, pentru aminazi-
nă e caracteristică acţiunea antipsihotică, sedativă, precum şi capacitatea de a provoca
dereglări extrapiramidale (la administrare îndelungată). În doze mari provoacă efect
hipnotic: somnul este superficial, uşor întrerupt de excitaţiile externe.
FARMACOLOGIE 235
Pentru aminazină este tipică reducerea acti-
vităţii motorii (acţiunea miorelaxantă). Aceasta
e cauzată de inhibiţia reglării supraspinale a to-
nusului muscular preponderent datorită acţiunii
nucleilor bazali. Aminazina de asemenea dimi-
nuiază sau înlătură acţiunile descendente facili-
tante ale formaţiunii reticulate asupra reflexelor
spinale. Aminazina nu acţionează direct asupra
măduvei spinării.
Aminazina inhibă centrul termoreglator.
Efectul final depinde de temperatura mediului
înconjurător. Mai frecvent se observă hipotermie
neînsemnată (pe contul creşterii termolizei). În
acelaşi timp asocierea aminazinei cu răcirea fizi-
că conduce la scăderea pronunţată a temperaturii
corpului.
Aminazina posedă o acţiune antivomitivă
marcată, cauzată de blocarea dopaminorecepto-
PAVLOV IVAN PETROVICI
(1849-1936 ) Fondatorul fiziologiei
rilor zonei declanşatoare (trigger zona), situată
şi farmacologiei activităţii nervoase la fundul ventriculului IV. Astfel, aminazina pre-
superioare. vine voma provocată de apomorfină, morfină,
remediile antitumorale (vezi capitolul 32; 32.1).
Una din manifestările influenţei aminazinei asupra SNC este capacitatea ei de a
potenţa acţiunea unui şir de remedii neurotrope: anestezicelor generale, hipnoticelor,
analgezicelor opioide. Intensificarea efectelor lor e determinată parţial de inhibiţia de
către aminazină a proceselor de biotransformare a acestor preparate.
Aminazina influenţează şi inervaţia periferică. Mai pronunţată este acţiunea α-
adrenoblocantă. De exemplu, pe fundalul aminazinei reacţia presorie a adrenalinei sca-
de considerabil sau apare “inversia“ efectului adrenalinei, ceea ce induce scăderea pre-
siunii arteriale (vezi capitolul 4; 4.2).
Aminazina manifestă şi unele proprietăţi M-colinoblocante (atropinice). Acestea
se manifestă printr-o diminuare neînsemnată a secreţiei glandelor salivare, bronşice şi
digestive. Ea nu dereglează transmiterea excitaţiei în ganglionii vegetativi.
Aminazina exercită nu numai asupra inervaţiei eferente, dar şi a celei aferente. La
acţiunea locală provoacă iritaţie pronunţată, urmată de anestezie. Aminazina are acti-
vitate antihistaminică marcată (blochează H1-receptorii; vezi capitolul 25). Ea este, de
asemenea, un spasmolitic cu acţiune musculotropă.
Pentru aminazină e caracteristică acţiunea asupra sistemului cardiovascular mani-
festată printr-o scădere mai mult sau mai puţin pronunţată a presiunii arteriale. Meca-
nismul hipotensiunii e destul de complicat. El e cauzat de inhibiţia centrilor hipotala-
musului, de proprietăţile α-adrenoblocante şi spasmolitice ale aminazinei, de inhibiţia
reflexelor vasoconstrictoare, compensatoare, precum şi de scăderea forţei contracţiilor
cardiace. Hipotensiunea, de obicei, este însoţită de tahicardie reflectorie.
236 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor neuroleptice
Derivaţii fenotiazinei

Derivatul tioxantenei

Derivatul butirofenonei

Derivatulsubstituentuluibenzamidei

Aminazina se administrează enteral şi parenteral. Durata efectului terapeutic la o

administrare unică este de aproximativ 6 ore. Din tractul gastrointestinal se absoarbe
rău. Se metabolizează la primul pasaj hepatic. De aceea, la administrarea pe această cale
biodisponibilitatea aminazinei constituie aproximativ 30%.
FARMACOLOGIE 237
La injectarea intravenoasă trebuie luată în considerare acţiunea iritantă a aminazi-
nei, din care cauză ea se introduce lent. În organism o parte considerabilă de aminazină
se supune biotransformării. Aminazina şi metaboliţii ei se elimină lent prin rinichi şi
intestin (timp de câteva zile).
La administrarea îndelungată a aminazinei se dezvoltă toleranţă. Însă aceasta se
referă numai la efectele sedativ, hipotensiv ş.a.; acţiunea antipsihotică rămâne neschim-
bată.
Un interes deosebit prezintă compuşii la care catena laterală, legată de atomul de
azot al fenotiazinei, conţine un ciclu piperazinic. Această grupă include astfel de prepa-
rate ca meterazina, etaperazina, triftazina, fluorfenazina.
T r i f t a z i n a (trifluoperazina clorhidrat, stelazin) se caracterizează printr-o acţi-
une antipsihotică mai selectivă şi un efect sedativ mai puţin pronunţat decât aminazina.
După acţiunea antivomitivă depăşeşte aminazina de care se deosebeşte printr-o acţiune
hipotensivă, adrenoblocantă şi relaxantă mai slabă. Mai frecvent survin dereglări extra-
piramidale.
F l u o r f e n a z i n a (flufenazina clorhidrat, moditen) după eficacitatea antipsi-
hotică e similară triftazinei, iar după acţiunea antiemetică îl depăşeşte. Se livrează şi
sub formă de preparat cu acţiune prolongată - fluorfenazină decanoat (moditen-depo,
flufenazina decanoat), efectul căreia durează 7-14 zile şi mai mult.
Preparatele şirului fenotiazinic provoacă un şir de efecte adverse. pot fi: slăbi-
ciune generală, apatie, somnolenţă, uscăciune în gură, disconfort în regiunea inimii,
în regiunea epigastrică; sunt posibile hipotensiune, colaps ortostatic (toate acestea
sunt mai frecvente la folosirea aminazinei). Câteodată se dezvoltă icter colestatic (de
obicei, la administrarea aminazinei). Pentru neurolepticele şirului fenotiazinic (mai
ales pentru preparatele care conţin ciclul piperazinic) sunt caracteristice dereglări
extrapiramidale (parkinsonismul) ş.a. La administararea îndelungată a remediilor an-
tipsihotice fenotiazinice (în decursul mai multor luni şi ani) se poate dezvolta aşa-
numita diskinezie tardivă. Aceasta se caracterizează prin contractări coreoatetoide
involuntare ale muşchilor feţei, limbii, precum şi ale muşchilor extremităţilor şi trun-
chiului. Mai frecvent se dezvoltă la bătrâni. Tratamentul medicamentos al diskineziei
tardive este puţin efectiv. De regulă, în asemenea cazuri se exclud din tratament
remediile antipsihotice sau se micşorează doza lor. Se întrerupe administrarea pre-
paratelor cu activitate colinoblocantă (antidepresivelor, antiparkinsonienilor), dacă
acestea au fost combinate cu remediile antipsihotice. Uneori se recurge la adminis-
trarea diazepamului.
Rareori se poate dezvolta aşa-numitul sindrom neuroleptic malign. Se presupu-
ne că el este consecinţa idiosincraziei la preparatul administrat. Se dezvoltă rigiditate
musculară, brusc creşte temperatura corporală, apar dereglări din partea sistemului
cardiovascular, dereglări de conştiinţă etc., 10 – 20% din aceşti pacienţi decedează.


Aceasta se observă şi la utilizarea îndelungată a derivaţilor butirofenonei şi tioxantenei. Cloza-
pina şi sulpirida (vezi mai jos) provoacă acest efect advers cu mult mai rar decât antipsihoticele
fenotiazinice, buterofenonice şi tioxantenice.

În unele cazuri diminuarea dischineziilor are loc la creşterea dozei de preparat antipsihotic.
238 D. A. HARCHEVICI
Pentru tratarea acestei complicaţii se utilizează diazepamul, bromcriptina, dantrole-
nul. În frisoane se efectuează suprarăcirea fizică externă a corpului.
Deseori se observă fenomene dispeptice – inapetenţă, greaţă. Fenotiazinele provoa-
că iritarea pielii şi mucoaselor. Acţiunea iritantă poate surveni la locul introducerii pre-
paratului (în venă, muşchi, enteral). Sunt posibile dermatite, inclusiv fotosensibilizarea
pielii. Complicaţii grave sunt leucopenia şi agranulocitoza (se dezvoltă rar).
Din derivaţii tioxantenei face parte c l o r p r o t i x e n u l (truxal). După structura
chimică se aseamănă cu aminazina. Spre deosebire de derivaţăă de fenotiazină, în he-
terociclul tioxantenic atomul de azot este substituit printr-un atom de carbon cu legătu-
ra dublă (vezi structura). După acţiunea antipsihotică, cedează derivaţilor fenotiazinei.
Preparatul prezintă interes şi datorită activităţii antidepresive. Manifestă efect sedativ
pronunţat, proprietăţi antiemetice, potenţează acţiunea anestezicelor generale, hipnoti-
celor, analgezicelor opioide. Într-o măsură mică blochează α-adrenoreceptorii.
Efectele adverse ale clorprotixenului sunt similare cu cele observate la administra-
rea aminazinei. Spre deosebire de fenotiazine, provoacă mult mai rar fotosensibilizarea
şi pigmentarea pielii.
Un interes deosebit în calitate de remedii antipsihotice prezintă derivaţii butirofe-
nonei.
Din această grupă de compuşi, în tratamentul bolilor psihice se utilizează în princi-
pal h a l o p e r i d o l u l (halofen). Acţiunea lui începe relativ repede şi se menţine timp
îndelungat. La administrare enterală concentraţia plasmatică maximă se instalează peste
2-6 ore şi se menţine la un nivel înalt circa 3 zile. În 5 zile pe cale renală se elimină în
jurul la 40% din substanţa introdusă.
Activitatea antipsihotică înaltă a haloperidolului se asociază cu un efect sedativ
moderat. Mecanismul acţiunii psihotrope a haloperidolului se explică prin blocarea re-
ceptorilor dopaminergici, proprietăţile α-adrenoblocante centrale, precum şi prin dere-
glarea procesului recaptării neuronale şi depozitării noradrenalinei.
Haloperidolul în doze mici blochează receptorii D2-dopaminici ai zonei declan-
şatoare a centrului vomei. Potenţează acţiunea anestezicelor generale, hipnoticelor şi
analgezicelor opioide. Spre deosebire de fenotiazine, haloperidolul nu scurtează faza
somnului rapid. În doze terapeutice nu manifestă proprietăţi ganglioblocante şi atro-
pinice; blochează slab α-adrenoreceptorii periferici. De obicei nu coboară tensiunea
arterială şi nu provoacă colaps ortostatic.
Ca efecte adverse, haloperidolul provoacă mai des afecţiuni extrapiramidale. Pot
apărea reacţii cutanate. Rareori survine inhibiţia leucopoiezei. La supradozare apare
nelinişte, frică, insomnie.
D r o p e r i d o l u l este de asemenea un derivat al buterofenonei. Se deosebeşte
de haloperidol printr-o acţiune de scurtă durată. Se administreză în special pentru neu-
roleptanalgezie (asociat cu fentanilul, remediu analgezic; vezi capitolul 8).
Din derivaţii de benzamide substituite face parte s u l p i r i d a. Exercită acţiune
blocantă selectivă asupra receptorilor D2-dopaminergici. Posedă activitate antipsiho-


Dantrolenul provoacă miorelaxare, acţionând asupra reticulului sarcoplasmatic şi împiedicând
ieşirea din el a ionilor de calciu. Se utilizează în hipertermie malignă.
FARMACOLOGIE 239
tică marcată. Pentru sulpiridă este tipic efectul antivomitiv. Acţiunea sedativă este
slab exprimată. La administrarea sulpiridei poate apărea o hipotensie neînsemnată.
Dereglările extrapiramidale sunt neînsemnate. Din tractul gastrointestinal se absoarbe
rău, T1/2 = 5-10 ore.
Din derivaţii dibenzodiazepinei face parte c l o z a p i n a (leponex, azaleptin).
Clozapina posedă o afinitate înaltă faţă de receptorii D4-dopaminergici (sunt identificaţi
în cortexul frontal, corpusculul amigdaloid şi mezencefal) şi receptorii 5 – HT2A -sero-
toninergici. Are acţiune antipsihotică pronunţată. La începutul utilizării poate provoca
efect sedativ marcat, dar de scurtă durată, care apoi dispare. Se absoarbe bine din tubul
digestiv. Concentraţia maximă în plasma sanguină se determină peste 2 ore, t1/2=12 ore.
Se elimină prin rinichi şi intestin. Mult mai rar şi într-o măsură mai mică, decât alte ne-
uroleptice, provoacă dereglări extrapiramidale şi diskinezie tardivă, ceea ce constituie
un avantaj esenţial al preparatului. Posedă acţiune marcată blocantă asupra M– colino-
receptorilor şi α1-adrenoreceptorilor scoarţei cerebrale.
Clozapina se suportă bine. Trebuie menţionat faptul că clozapina poate fi eficientă
la bolnavii, rezistenţi la remediile antipsihotice “tipice“. Însă tratamentul trebuie efectu-
at sub controlul sângelui periferic, deoarece au fost semnalate cazuri de agranulocitoză.
Ca reacţii adverse pot fi: hipotensiune arterială, cefalee, vertij, hipersalivaţie, creştere
ponderală, rar - convulsii clonico-tonice. Din cauza influenţei negative asupra leuco-
poiezei, se administrează comparativ rar. În afară de aceasta, costul clozapinei este des-
tul de mare.
În grupa remediilor psihotrope „atipice” se poate include şi r i s p e r i d o n a
(rispolept), derivat al benzizoxozolului. Blochează atât D2-receptorii dopaminergici, cât
şi 5-HT2A-receptorii serotoninergici. Se caracterizează prin efect antipsihotic marcat.
Se administrează 1-2 ori în 24 ore. La doze mici practic nu provoacă dereglări extrapi-
ramidale care pot apărea la doze mari. Sunt posibile de asemenea hipotonii, insomnie,
dereglări dispeptice, reacţii alergice.
Din neuroleptice face parte şi alcaloidul plantei Rauwolfia serpentina Benth – r e-
z e r p i n a. Însă în prezent ea se foloseşte extrem de rar în calitate de remediu antipsihotic - nu-
mai în caz de intoleranţă la celelalte neuroleptice. Totodată, datorită acţiunii simpatolitice pro-
nunţate, se utilizează destul de larg în tratamentul hipertensiunii arteriale (vezi cap.14. 14.4).
Neurolepticele se administrează în psihoze (mai ales însoţite de excitaţie marcată,
reacţii afective, agresivitate, delir, halucinaţii). În afară de aceasta, ele pot fi utile în tra-
tamentul complex al dependenţei medicamentoase la stupefiante şi alcoolul etilic. Deri-
vaţii de fenotiazină şi butirofenonă se folosesc, de asemenea, ca remedii antiemetice şi
în sughiţul persistent. Însemnătate practică are capacitatea neurolepticelor de a potenţa
acţiunea anestezicelor generale, hipnoticelor, analgezicelor opiode.
Majoritatea neurolepticelor la utilizare îndelungată provoacă toleranţă (toleranţa).
Dependenţa medicamentoasă nu survine.
Neurolepticele sunt contraindicate sau trebuie utilizate cu precauţie în patologia
hepatică şi renală, maladiile cardiovasculare cu fenomene de decompensare, în bolile
organice ale SNC, în dereglările hematopoiezei.
240 D. A. HARCHEVICI
Preparatele antipsihotice
Dozele terapeutice medii
Denumirea
pentru adulţi; căile de Forma de livrare
preparatului
administrare a preparatelor
Aminazină – Intern 0,025-0,1g; intramuscular Drajeuri 0,025g; 0,05; 0,1g;
Aminazinum 0,1g; i/v-0,025-0,05g Fiole a câte 1;2;5 şi 10ml
sol.2,5%
Triftazină – Triftazinum Intern 0,005-0,01g; i/m0,001 - Comprimate filmate (dra-
0,002g jefiate) câte 0,001; 0,005;
0,01g; fiole 1 ml sol. 0,2%
Fluorfenazină – Intern 0,002 - 0,005g; i/m Comprimate a câte 0,001;
Phthorphenazinum 0,00125-0,0025g 0,0025 şi 0,005g; fiole 1ml
soluţie 0,25%
Comprimate (drajee) a câte
Clorprotixen – Intern 0,005-0,05g; i/m 0.025-
0,015 şi 0,05g; fiole 1 ml
Chlorprothixene 0,05g
soluţie 2,5%
Haloperidol – Intern 0,0015-0,005g i/m-0,002- Comprimate a câte 0,0015 şi
Haloperidole 0,005g 0,005g;flacoane a 10 ml
sol. 0,2% (pentru uz intern);
fiole a câte 1ml sol.0,5%

11.2 Antidepresivele

Antidepresive se numesc substanţele utilizate în tratamentul depresiilor.

Ele pot fi prezentate prin următoarele grupe:
I. Preparatele ce inhibă recaptarea neuronală a monoaminelor:
1. Cu acţiune neselectivă, ce blochează recaptarea neuronală a serotoninei şi no-
radrenalinei:
Imizină Amitriptilină
2. Cu acţiune selectivă.
A. Blochează recaptarea neuronală a serotoninei
Fluoxetină
B. Blochează recaptarea neuronală a noradrenalinei
Maprotilină
II. Inhibitorii monoaminoxidazei (MAO):
1. Cu acţiune neselectivă ( inhibitorii MAO-A şi MAO-B )
Nialamidă Transamină
2.Cu acţiune selectivă (inhibitorii MAO-A)
Moclobemidă
Cea mai largă utilizare în practica medicală au căpătat preparatele din prima grupă,
numite, de obicei, a n t i d e p r e s i v e t r i c i c l i c e (vezi structura lor). Ele au


Antidepresivele cu acţiune sedativă uneori se numesc timoleptice (de la grec. thymos-duh,suflet,
leptos-fragil, subţire), iar cu acţiune stimulatoare-timeretice (de la grec.ereto-a irita, excita).
FARMACOLOGIE 241
acţiune neselectivă blocând recaptarea neuronală atât a serotoninei, cât şi a noradrena-
linei. I m i z i n a (imipramină, melipramină, tofranil) este unul din reprezentanţii lor.
Ea posedă proprietăţi antidepresive marcate, asociate cu efect sedativ slab. Totodată în
anumite situaţii se manifestă şi componentul psihostimulant (câteodată se semnalează o
oarecare excitabilitate, stare de euforie, e posibilă insomnia) (fig. 11.1).

Neuroni postsinaptici

Fig.11.1 direcţia principală de acţiune a antidepresantelor.

Referitor la mecanismul de acţiune al imizinei se înaintează un şir de ipoteze. Una

din ele leagă efectul antidepresiv cu capacitatea imizinei de a inhiba recaptarea neuro-
nală a noradrenalinei şi serotoninei. În consecinţă, se acumulează concentraţii mari de
mediatori în regiunea receptorilor şi se intensifică efectele lor. Amplificarea acţiunii
blocante a serotoninei asupra sistemului limbic (complexul amigdaloid) poate fi unul
din mecanismele importante ale acţiunii antidepresive a imizinei.
Preparatul blochează de asemenea α2-adrenoreceptorii presinaptici (ca urmare creşte-
re secreţia de noradrenalină), şi receptorii serotoninergici (5 HT1A – 1D) şi histaminergici.
Pe lângă efectele centrale, imizina posedă o oarecare acţiune M-colinoblocantă pe-
riferică (atropinică), α1 – adrenoblocantă, papaverinică şi antihistaminică evidentă.
Imizina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. O parte considerabilă se me-
tabolizează în ficat. Unul din metaboliţi – desmetilimipramina (desipramina) posedă
acţiune antidepresivă marcată şi se utilizează în practica medicală. Se elimină sub for-
mă de metaboliţi conjugaţi şi neschimbată preponderent prin rinichi (40% în prima zi),
parţial prin intestin.


Se presupune de asemenea că acţiunea antidepresivă a imizinei poate fi cauzată de micşorarea
densităţii în SNC a 5-HT2-receptorilor serotoninici, α2 şi β-adrenoreceptorilor.
242 D. A. HARCHEVICI
Efectul curativ al imizinei în depresii se dezvoltă peste 2-3 săptămâni. Efectele ad-
verse sunt condiţionate mai frecvent de proprietăţile atropinice ale imizinei (xerostomie,
dereglarea acomodaţiei, tahicardie, constipaţie, micţiuni dificile). Se constată dereglări
şi din partea sistemului cardiovascular. În doze terapeutice poate scădea presiunea arte-
rială. Astfel, pe fundalul acţiunii ei uneori se dezvoltă hipotensiune ortostatică. La doze
mari provoacă tahicardie, aritmii. Sunt posibile devieri nedorite şi din partea activităţii
psihice: fie efect sedativ excesiv, fie invers, excitaţie, halucinaţii, insomnie. La adminis-
trarea imizinei pot fi cefalee, tremor, reacţii alergice cutanate, icter, mai rar – leucopenie
şi agranulocitoză. Preparatul contribuie de asemenea la creşterea masei corpului.
Imizina este contraindicată în glaucom, dereglarea micţiunii, în hipertrofia prosta-
tei. Nu se va asocia cu inhibitorii neselectivi ai MAO, deoarece în acest caz apar efecte
toxice. Dacă aceste două tipuri de antidepresive se administrează consecutiv, intervalul
după suspendarea administrării inhibitorului MAO trebuie să fie nu mai mic de 1,5 - 2
săptămâni. Asemănător cu imizina este preparatul c l o m i p r a m i n a (anafranil). Mai
intens acţionează asupra recaptării serotoninei.
A m i t r i p t i l i n a (triptizol) după structură se aseamănă cu imizina. Farmacodi-
namia şi farmacocinetica amitriptilinei şi imizinei sunt similare. Amitriptilina, pe lângă
activitate antidepresivă, manifestă proprietăţi psihosedative marcate. Nu are acţiune sti-
mulantă (vezi fig. 11.2.). Afară de aceasta, amitriptilina depăşeşte imizina după acţiu-
nea M-colinoblocantă şi antihistaminică. Amitriptilina este unul dintre cele mai active
remedii antidepresive. Efectul curativ se manifestă peste 10 – 14 zile.
Din antidepresivele triciclice face parte şi a z a f e n u l (pipofizina). Preparatul
posedă activitate antipsihotică moderată şi acţiune sedativă. Se deosebeşte de antidepre-
sivele menţionate pozitiv prin absenţa proprietăţilor M-colinoblocante.
Azafenul se utilizează în depresiile de gravitate uşoară şi medie. Preparatul se su-
portă bine. Efectele adverse se observă numai în unele cazuri. Azafenul, în legătură
cu cele spuse, deseori se recomandă bolnavilor de vârstă înaintată. Se administrează
intern.
Preparatele menţionate acţionează neselectiv asupra recaptării neuronale a seroto-
ninei şi noradrenalinei. Totodată au fost elaborate preparate cu acţiune selectivă. Astfel
au fost sintetizaţi compuşii ce inhibă preponderent recaptarea neuronală a serotoninei.
Unul din aceste preparate este f l u o x e t i n a. După structura chimică este derivat de
fenoxipropilamină. Posedă o acţiune antidepresivă pronunţată, similară antidepresive-
lor triciclice. Efectul se dezvoltă treptat (1 – 4 săptămâni). Preparatul se deosebeşte de
antidepresivele triciclice prin faptul că practic nu are acţiune sedativă, manifestând o
acţiune psihostimulantă neînsemnată, lipseşte sau e slabă acţiunea M-colinoblocantă,
nu blochează adrenoreceptorii. Hemodinamica la administrarea fluoxetinei este stabilă.
Masa corpului nu se măreşte. În afară de aceasta, fluoxetina se caracterizează prin to-
xicitate mică.
FARMACOLOGIE 243

Acţiune Acţiune Acţiune

psihostimulantă1 antidepresivă2 osihosedativă3

Inhibitorii MAO

Imizina

Amitriptilina

Fig. 11.2 Caracteristica clinică a spectrelor acţiunii psihotrope a antidepresivelor.

1
Înlăturarea inhibiţiei psihice.
2
Înlăturarea dispoziţiei scăzute („negative”).
3
Înlăturarea anxietăţii şi fricii.
Inhibitorii MAO sunt substanţele, care inhibă neselectiv monoaminoxidaza

Structura chimică a unor antidepresante

Compuşi triciclici

Cu diversă structură chimică

244 D. A. HARCHEVICI

Derivatul hidrazinei

Se absoarbe bine la administrarea internă. Se metabolizează în ficat. Unul din me-

taboliţii săi, norfluoxetina, are acţiune antidepresivă marcată. T1/2 pentru fluoxetină este
de 1-3 zile (pentru norfluoxetină 7-15 zile). Preparatul şi metaboliţii săi se elimină ne-
schimbaţi prin rinichi.
Din reacţiile adverse se disting anorexie, greaţă, nervozitate, cefalee, insomnie,
erupţii cutanate. Fluoxetina nu se asociază cu inhibitorii MAO neselectivi, deoarece se
poate dezvolta aşa-numitul „sindrom serotoninic” cauzat de acumularea concentraţiilor
majore de serotonină. Acesta se poate manifesta prin rigiditate musculară, hipertermie,
colaps ortostatic cu pericol pentru viaţă. Din această cauză, între administrarea fluoxe-
tinei şi inhibitorilor neselectivi MAO trebuie să fie un interval de 2 săptămâni. Nu s-a
constatat interacţiunea fluoxetinei cu ingredientele alimentare (spre deosebire de inhi-
bitorii MAO neselectivi).
Fluoxetina este folosită pe larg în practica medicală în tratamentul stărilor depresive.
Din inhibitorii selectivi ai recaptării neuronale a serotoninei utilizare practică au un
şir de preparate noi – setralina, paroxetina etc. O acţiune mai selectivă are p a r o x e-
t i n a (paxil). Experimental, in vitro, s-a demonstrat că paroxetina de 320 de ori mai
puternic inhibă recaptarea serotoninei decât noradrenalina (setralina – de 190 ori, fluo-
xetina – de 20 de ori). Paroxetina are acţiune antidepresivă şi anxiolitică înaltă, acţiune
M-colinoblocantă – neînsemnată. la administrarea enterală se absoarbe în întregime.
93-95 % se leagă cu proteinele plasmatice. Se metabolizează în ficat. Metaboliţi activi
nu formează. Se elimină prin urină 62%, restul prin intestin. T1/2 = 21 ore. T ½ se mãreşte
în caz de insuficienţă renală şi ciroză hepatică. Preparatul se administrează o dată în 24
ore. Efectul apare peste 1-4 săptămâni. Durata tratamentului este de luni de zile şi de-
pinde de tipul depresiei. Este suportat bine, rar apar reacţii adverse. sunt posibile greaţă,
cefalee, rar xerostomie, somnolenţă, vertij.
A fost sintetizat un preparat care blochează selectiv recaptarea neuronală a nora-
drenalinei – m a p r o t i l i n a (ludiomil). După proprietăţile farmacologice şi indicaţii
se aseamănă cu imizina.
Se absoarbe lent din tractul gastrointestinal (9-16 ore). Aproximativ 90% din prepa-
rat se leagă cu proteinele plasmatice. T1/2 - 43-51 ore. Biotransformarea are loc în ficat.
Maprotilina şi metaboliţii ei se elimină prin rinichi.
FARMACOLOGIE 245
O acţiune preponderentă asupra recaptării neuronale a noradrenalinei o are d e s i p-
r a m i n a, metabolitul imizinei. După caracterul acţiunii este similar imizinei. Acţiunile
sedativă şi M-colinoblocantă sunt mai slab pronunţate.
Antidepresivele din grupa inhibitorilor MAO se subdivizează în preparate cu acţi-
une neselectivă şi selectivă.
În prezent inhibitorii MAO neselectivi (acţionează asupra MAO-A şi MAO-B) se folosesc re-
lativ rar din cauza toxicităţii lor înalte. În selectarea antidepresivelor prioritate se dă, de regulă, pre-
paratelor care acţionează asupra recaptării neuronale a monoaminelor. Însă în unele cazuri pot fi
utili şi inhibitorii MAO, în special cei cu acţiune selectivă. Inhibitorii MAO deprimă procesele de
dezaminare oxidativă a noradrenalinei şi serotoninei, contribuind la acumularea lor în ţesutul cerebral
în cantităţi semnificative. Majoritatea preparatelor acestei grupe blochează MAO în mod ireversibil.
În legătură cu aceasta, pentru restabilirea MAO ea trebuie să fie sintetizată de novo, ceea ce necesită
un timp îndelungat (până la 2 săptămâni). Deprimarea maximă a MAO are loc peste câteva ore după
absorbţia inhibitorilor MAO, însă efectul antidepresiv se dezvoltă timp de 7-14 zile. Probabil, me-
canismul de acţiune al acestor medicamente e legat nu numai de deprimarea MAO, deoarece acest
efect nu întotdeauna corelează cu activitatea antidepresivă. Nu-i exclus, că un rol anumit îl poate avea
acţiunea acestor preparate asupra metabolismului acidului γ-aminobutiric.
Pe lângă acţiunea antidepresivă, inhibitorii MAO se caracterizează prin proprietăţi psihostimu-
lante pronunţate (provoacă euforie, excitaţie, insomnie) (vezi fig.11.1.). Inhibitorii MAO sunt anta-
gonişti activi ai rezerpinei în privinţa acţiunii ei sedative, hipotensive. Aceasta se explică prin faptul
că rezerpina micşorează conţinutul catecolaminelor şi serotoninei în creier, iar inhibitorii MAO ma-
nifestă acţiune contrară.
Pe fundalul acţiunii inhibitorilor MAO se intensifică în mod considerabil efectul presor al sim-
patomimeticelor (fenaminei, efedrinei, tiraminei), inclusiv celor din produsele alimentare (de exem-
plu, caşcavalul conţine cantităţi considerabile de tiramină). Aceste substanţe contribuie la excretarea
unor cantităţi suplimentare de noradrenalină din terminaţiile adrenergice, acumulate în ele în urma
inhibiţiei MAO. În acest caz evoluează criza hipertensivă.
Deprimarea MAO sub acţiunea inhibitorilor ei are loc nu numai în SNC, dar şi în ţesuturile peri-
ferice. În afară de aceasta, preparatele menţionate deprimă activitatea nu numai a MAO, dar şi a altor
sisteme enzimatice. Astfel, în urma, inhibiţiei enzimelor microsomiale hepatice, inhibitorii MAO pre-
lungesc acţiunea anestezicelor generale inhalatorii, neurolepticelor şirului fenotiazinic, analgezicelor
opioide, antiepilepticelor şi a altor substanţe.
Inhibitorii MAO posedă activitate hipotensivă, care probabil, e legată de suprimarea eliberării
noradrenalinei din terminaţiile presinaptice ale fibrelor adrenergice. În stenocardie ele micşorează
senzaţiile de durere (evident datorită blocării segmentelor centrale ale căilor reflectorii de la inimă).
Din tubul digestiv inhibitorii MAO se absorb bine. Se elimină în special pe cale renală. Inhibitorii
MAO au toxicitate relativ mare, manifestată în special la nivelul ficatului (pot provoca hepatite grave).
Ei excită SNC, generând insomnie şi apariţia într-un şir de cazuri a tremorului şi convulsiilor.
Utilizarea acestor substanţe poate fi însoţită de hipotensiune ortostatică. Inhibitorii MAO cu
prudenţă se vor asocia cu alte substanţe neurotrope, deoarece, deseori, apar efecte nedorite (de exem-
plu, în asocierea cu substanţe narcotice, cu simpatomimetice, cu antidepresivele triciclice.) Afară
de aceasta, în timpul administrării inhibitorilor MAO din dietă se exclud produsele alimentare care
conţin tiramină (brânză ş.a.).
Dependenţa medicamentoasă faţă de inhibitorii MAO nu se dezvoltă. În calitate de inhibitori
ai MAO a fost sintetizat un număr mare de derivaţi de hidrazină. Însă în prezent în terapeutică se


În condiţii obişnuite tiramina într-o măsură considerabilă este inactivată de MAO, care se
găseşte în peretele intestinal şi ficat.

Această interacţiune a inhibitorilor MAO neselectivi cu simpatomimeticele de provenienţă
alimentară deseori este denumită ca „efectul caşcavalului” („cheese effect”, engl.).
246 D. A. HARCHEVICI
folosesc doar câteva preparate hidrazinice, de exemplu, n i a l a m i d a (niamid, nuredal). Acesta
este un antidepresiv din cele mai puţin eficiente, însă acţiunea hepatotoxică şi efectele adverse sunt
pronunţate într-o măsură mică, ceea ce constituie un avantaj indiscutabil al nialamidei.
T r a n s a m i n a (tranilcipromina, parnat) face parte din altă clasă de compuşi chimici („nehi-
drazinici”). Este o fenilciclopropilamină, adică după structură se aseamănă cu fenilalchilaminele (de
exemplu, ca fenamina). Transamina este un inhibitor puternic al MAO şi unul dintre cele mai eficiente
antidepresive ale acestei grupe. Acţiunea ei terapeutică se manifestă ceva mai repede, decât a majori-
tăţii hidrazinelor (nialamida în 12-14 zile, transamina în 2-7 zile).
Farmacodinamia transaminei e identică cu cea a altor inhibitori ai MAO. Însă ea mai exercită şi
un oarecare efect simpatomimetic (acţiune de tip fenaminic). Hepatotoxicitatea compuşilor nehidra-
zinici e mai puţin exprimată decât a preparatelor grupei hidrazinice.
Antidepresivele din grupa inhibitorilor MAO sunt contraindicate în bolile hepatice şi renale, în
dereglările circulaţiei cerebrale, în excitaţii psihice majore.
În ultimii ani atrag atenţie preparatele ce inhibă reversibil preponderent MAO-A.
La ele se referă m o c l o b e m i d a (aurorix) p i r a z i d o l). Exercită o acţiune de
durată mai scurtă ca cea a inhibitorilor MAO neselectivi. La administrarea lor scade
probabilitatea apariţiei crizelor hipertensive prin interacţiunea cu simpatomimeticele de
provenienţă alimentară (de exemplu, cu tiramina), ce este tipic pentru inhibitorii MAO
neselectivi. Moclobemida se referă la derivaţii de benzamidă.
P i r a z i d o l u l este un compus tetraciclic. După structura chimică se referă la
derivaţii indolului. Acţiunea antidepresivă a pirazidolului, în funcţie de starea bolna-
vului, se asociază cu cea sedativă (pe fondul anxietăţii, neliniştei) sau cea stimulantă
(pe fondul inhibiţiei). Mecanismul acţiunii antidepresive a pirazidolului se explică prin
capacitatea de a inhiba recaptarea neuronală a noradrenalinei şi acţiunea inhibitoare
reversibilă asupra MAO - A. Este lipsit de activitate M-colinoblocantă, se suportă bine.
Efectele adverse apar rar. Pirazidolul se administrează intern.
Preparatele antidepresante
Dozele terapeutice medii
Denumirea
pentru maturi; căile de Forma de livrare
preparatului
administrare
1 2 3
Imizină (Imizinum) Intern-0,025-0,05g; I/m- Comprimate drajefiate a
0,025g 0,025g; fiole a 2 ml sol.1,25%
Amitriptilină Intern-0,025-0,05g; Comprimate a câte 0,025g;
(Amitriptylinum) I/m şi i/v 0,025-0,04 g fiole a 2 ml 1% sol.
Azafen (Azaphenum) Intern 0,025-0,05g Comprimate a câte 0,025g
Fluoxetină Intern 0,02g Capsule a câte 0,02g
(Fluoxetinum)
Maprotilină Intern 0,05-0,3g; i/v 0,05- Drajeuri a câte 0,01 - 0,025 -
(Maprotilinum) 0,15g 0,05g,fiole 2ml 1,25% sol.
Pirazidol (Pirazidolum) Intern-0,075-0,15g Comprimate a câte 0,025 şi
0,05g
Nialamidă Intern 0,025-0,01g Comprimate (drajeuri) a câte
(Nialamidum) 0,025g
FARMACOLOGIE 247
11.3. Medicaţia maniilor

În tratamentul maniilor pot fi folosite antipsihoticele şi sărurile de litiu. Remediile

antipsihotice sunt eficiente nu numai în manii, dar şi în stările de agitaţie de diferită
provenienţă. Acţiunea lor se manifestă prin deprimare generală, apatie şi somnolenţă.
Sărurile de litiu acţionează mai specific. Ele manifestă acţiune farmacoterapeutică nu-
mai în manii, normalizând într-o măsură sau alta starea psihică, dar nu provoacă inhibi-
ţie generală. Pot să manifeste efect sedativ puţin pronunţat.

11.3.1. Sărurile de litiu

Sărurile de litiu se folosesc numai în tratamentul şi profilaxia maniilor (schema

11.1.).
Principalele aspecte ale Principalele sindroame Grupa de substanţe
afecţiunilor psihice psihopatologice psihotrope

Psihostimulatori
Dereglările psihice
cu caracter nepsihotic
(stările de limită)

Săruri de litiu1

1
în depresii şi subdepresii sărurile de litiu sunt efective cu scop profilactic.
schema 11.1. direcţia principală de acţiune a remediilor psihotrope


mania – stare excitantă bolnăvicioasă a psihicii, unele din fazele psihozei depresiv – maniacale
(de la grecescul mania – fără minte).

Agitaţie (de la franc. agitation) – retrăire, stare excitantă.
248 D. A. HARCHEVICI
Mecanismul de acţiune al litiului e studiat insuficient. Se presupune că el acţio-
nează asupra curenţilor ionilor de Na+. fiind cation monovalent, Li+ trece prin canalele
rapide de sodiu pătrunzând în interiorul celulei, unde parţial înlocuieşte Na+. Dar cine-
tica ionilor de litiu se deosebeşte de cea a ionilor de sodiu. Li+ mai lent iese din celulă
şi tulbură viteza schimbului intra- şi extracelular al ionilor de Na+, cât şi repartiţia K+,
ceea ce se poate răsfrânge asupra procesului de depolarizare. Nu e exclusă şi acţiunea
ionilor de litiu asupra metabolismului monoaminelor. Există date, că litiul micşorează
eliberarea noradrenalinei şi dopaminei. În afară de aceasta, s-a demonstrat că litiul acţi-
onează asupra mediatorilor secunzi, blochează calea inozitol – fosfat şi reduce formarea
inozitoltrifosfatului şi diacilglicerolului, transmiţători secundari pentru sistemul α-adre-
noreceptorilor şi M-colinoreceptorilor. Litiul poate micşora conţinutul şi altui mediator
secundar - AMPc (probabil, datorită inhibiţiei adenilatciclazei).
La administrare enterală, sărurile de litiu se absorb bine din intestinul subţire. În
organism se repartizează destul de uniform. Prin bariera hematoencefalică pătrund uşor,
dar lent. În lichidul cefalorahidian se conţine de 2 ori mai puţin litiu, decât în plasma
sanguină. Se elimină prin filtrare renală şi 4/5 se reabsoarbe din nou. Înjumătăţirea con-
centraţiei litiului în plasmă are loc aproximativ peste 24 ore.
Viteza eliminării litiului poate fi mărită puţin, ridicând conţinutul clorurii de sodiu
în dietă. La micşorarea ingestiei clorurii de sodiu sau eliminării ei excesive, litiul se
reţine în organism, ceea ce poate conduce la intoxicaţie (de exemplu, la utilizarea diure-
ticelor, care contribuie la eliminarea ionilor de sodiu, ori, de asemenea, în dieta asalină).
Trebuie de avut în vedere că anumite cantităţi de ioni de litiu se elimină prin glandele
mamare în perioada lactaţiei şi pot provoca intoxicaţia copilului. În terapeutică se folo-
sesc diferite săruri de litiu (carbonatul, clorura, iodura, acetatul, citratul). Cel mai răs-
pândit este carbonatul de litiu – Li2CO3. Se administrează numai enteral. După cum s-a
menţionat, una din cele mai importante indicaţii în administrarea sărurilor de litiu este
tratamentul maniilor. Sărurile de litiu se deosebesc de neuroleptice prin instalarea mai
lentă a efectului (2-3 săptămâni), printr-o selectivitate mai mare faţă de manii, lipsa unui
efect sedativ marcat (nu provoacă astenie, stare de apatie). Eficacitatea sărurilor de litiu
are mare însemnătate pentru profi- laxia maniilor, dar, de asemenea, şi a depresiilor (în
psihoza maniacalo-depresivă). Întrucât au limită mică de siguranţă (indicele terapeutic
este de 2-3), la utilizarea sărurilor de litiu e necesar controlul regulat al conţinutului lor
în sânge (el nu trebuie să depăşească 1,6 mcg/l). Administrarea sărurilor de litiu poate
fi însoţită de diferite efecte adverse: fenomene dispeptice, astenie musculară, tremor,
poliurie, sete, se poate dezvolta guşa netoxică. Sărurile de litiu sunt contraindicate în de-
reglările funcţiei excretoare a rinichilor, în disfuncţia glandei tiroide, în boala ulceroasă
şi colecistită se vor utiliza cu precauţie.
Intoxicaţia acută cu săruri de litiu se manifestă prin vomă, diaree, ataxie, dizartrie,
convulsii. În cazuri grave se dezvoltă comă, uneori cu sfârşit letal. Tratamentul intoxi-
caţiilor acute e îndreptat spre accelerarea eliminării litiului din organism. În acest scop
se administrează diuretice osmotice, hidrocarbonat de sodiu şi, la necesitate, se recurge
la hemodializă. Pentru profilaxia dezvoltării stării maniaco-depresive uneori se folosesc
preparatele antiepileptice c a r b a m a z e p i n a şi v a l p r o a t u l s o d i c (dacă
sărurile de litiu nu dau efectul scontat).
FARMACOLOGIE 249
Preparate ale sărurilor de litiu
Doza terapeutică medie pentru
Denumirea
adulţi. Căile de administrare a Forma de livrare
preparatului
preparatului
Carbonat de litiu (Lithii Intern 0,3-0,6 g Comprimate drajefiate a câte
carbonas) 0,3g

11.4. Anxioliticele (Tranchilizantele)

Principalul efect al acestei grupe de substanţe este efectul anxiolitic (tranchilizant)

ce se manifestă prin înlăturarea fricii, anxietăţii, neliniştii, micşorarea tensiunii interne.
În afară de aceasta, majoritatea anxioliticelor au efect sedativ. Tranchilizantele se admi-
nistrează în temeri, în neuroze şi stările similare neurozelor (reactive). Asupra inervaţiei
vegetative principalele preparate (cu excepţia imizinei) nu influenţează; tranchilizantele
nu provoacă dereglări extrapiramidale.
Anxioliticele sunt reprezentate prin următoarele grupe de preparate:
1. Agoniştii receptorilor benzodiazepinici (diazepam, fenazepam etc.).
2. Agoniştii receptorilor serotoninici (buspiron).
3. Remedii cu diferite tipuri de acţiune (amizil etc.).
O largă întrebuinţare are prima grupă de preparate. După structura chimică aceste
preparate sunt derivaţi ai benzodiazepinei.
Anxioliticele benzodiazepinice sunt clasificate după durata de acţiune. Se ţine cont
de durata efectului atât a preparatului de bază, cât şi a metaboliţilor activi, care se for-
mează în organism.
Se disting următoarele grupe:
1. Cu durata lungă de acţiune (TЅ-24-48 ore)
F e n a z e p a m d i a z e p a m (sibazon, seduxen, valium)
c l o r d i a z e p o x i d (clozepid, elenium)
2. Cu durata de acţiune medie (TЅ=6-24 ore)
n o z e p a m (oxazepam, tazepam)
l o r a z e p a m Alprazolam
3. Cu durata de acţiune scurtă (TЅ<6 ore)
M i d a z o l a m (dormicum)
Pentru preparatele benzodiazepinice sunt caracteristice următoarele efecte:
• anxiolitic
• sedativ
• hipnotic
• miorelaxant
• antiepileptic
• amnestic


De la lat. anxius – neliniştit, plin de fobie, cuprins de frică, grecescul lysis – scindare. Anxioli-
ticele uneori sunt numite ataractice (de la grecescul ataraxia – imperturbabilitate, calm), tranchi-
lizante minore, remedii psihosedative, remedii psihostabilizante, remedii antineurotice.

De la lat. tranquillium – linişte, calmitate.
250 D. A. HARCHEVICI
Preparatele benzodiazepinice menţionate au proprietăţi anxiolitice şi sedative
marcate. Micşorând tensiunea emoţională, de asemenea, contribuie la inducerea som-
nului. Se consideră că acţiunea psihotropă a acestor preparate este legată exclusiv de
acţiunea lor asupra sistemului limbic. De exemplu, s-a constatat că benzodiazepinele
diminuează într-o măsură mai mare acţiunea spontană a neuronilor hipocampului decât
a hipotalamusului şi formaţiunii reticulate a trunchiului cerebral. Benzodiazepinele
inhibă, de asemenea, postacţiunea impulsurilor în sistemul limbic şi în hipotalamus.
Probabil, o oarecare importanţă are şi acţiunea deprimantă asupra formaţiunii reticu-
late activante a trunchiului cerebral, deoarece benzodiazepinele inhibă reacţia de ac-
tivare a EEG, care apare la excitarea formaţiunii reticulate. Mecanismul de acţiune e
condiţionat de faptul că sunt agonişti ai receptorilor benzodiazepinici legaţi strâns de
receptorii GABA – ergici.
La stimularea receptorilor benzodiazepinici se observă activarea receptorilor GA-
BAA. De aceea, interacţiunea benzodiazepinelor cu receptorii omonimi se manifestă prin
efectul de tip GABA – mimetic (fig. 11.3.). Prin aceasta se măreşte frecvenţa deschiderii
canalelor ionilor de Cl-, care măreşte fluxul intern de Cl-. Se produce hiperpolarizarea
membranei şi inhibarea activităţii neuronale.

Terminaţie
nervoasă

Flumazenii GABA
M
–

BD
+

Cl

Membrana – GABAA-
+
neuronală receptori

Porţiunea alosterică

Fig. 11.3. Localizarea acţiunii modulatorilor GABA – receptorilor şi a antagonistului lor

flumazenil:
BD – legarea benzodiazepielor cu GABA, acţiune mimetică;
M – modulatorul endogen;
(+) - acţiune stimulatoare;
(-) - acţiune inhibitorie
FARMACOLOGIE 251
F e n a z e p a m u l este unul dintre cele mai eficiente tranchilizante. După acţiunea
anxiolitică şi hipnotică el întrece diazepamul.
Sunt benzodiazepine cu acţiune anxiolitică pronunţată şi cu un efect sedativ şi hip-
notic redus. Asemenea preparate se numesc uneori „tranchilizante de zi”. La ele se refe-
ră m e z a p a m u l (rudotel). Benzodiazepinele provoacă miorelaxaţie, cauza căreia este
inhibiţia reflexelor spinale polisinaptice şi perturbarea reglării supraspinale (asemenea
substanţe se numesc miorelaxante centrale). Benzodiazepinele exercită acţiune anticon-
vulsivantă. În doze mici provoacă amnezie. Potenţează acţiunea deprimantă asupra SNC
a substanţelor cu tip de acţiune narcotică. Ele nu influenţează inervaţia vegetativă (n-au
proprietăţi M-colinoblocante, ganglioblocante şi adrenoblocante). În doze terapeutice
nu modifică tensiunea arterială.
Având o structură lipofilă, benzodiazepinele penetrează bine bariera hematoence-
falică şi alte bariere. Bine se absorb din tractul gastrointestinal, mai ales din duoden.
Cel mai repede se absoarbe diazepamul, mai lent – nozepamul şi lorazepamul; poziţie
intermediară ocupă alprazolamul, midazolamul. În organism benzodiazepinele se supun
biotransformării. Câţiva metaboliţi au acţiune anxiolitică pronunţată şi de lungă durată
(schema 11.2.). ca exemplu poate servi metabolitul clordiazepoxidului şi diazepamului
– N – dezmetildiazepam (nordiazepam), micşorarea concentraţiei în sânge a căruia cu
50% (T1/2) are loc în diapazonul 40 –200 ore. Cea mai mare parte a benzodiazepinelor
şi a metaboliţilor lor se leagă de proteinele plasmatice. Datorită lipofilităţii, un număr
considerabil de preparate se depozitează în ţesutul adipos.
Metaboliţii conjugaţi (glucuronidele) şi cantităţi mici de preparate în formă neschim-
bată se elimină preponderent pe cale renală, parţial cu conţinutul intestinal. Benzodia-
zepinele sunt suportate bine. Totuşi, la administrarea lor se pot observa efecte adverse:
N-dealchilare 3-hidroxilare Conjugare

Dezmetil- G
Clordiazepoxid** Demoxepam***
cloridiazepoxid** l

N-dezmetil u
Diazepam* diazepam*** Oxazepam**
(nordiazepam) c
u
N-hidroxietil- N-dezalchil- 3-hidroxi- Excreţia
Flurazepam* r
flurazepam* flurazepam*** flurazepam** cu urina
o
Lorazepam** n
a

α-hidroxi- ţ
Midazolam*
midazolam* i

* - t1/2<6 ore ** - t1/2 = 6-20 ore ***t1/2 >20 ore

Schema 11.2. Căile principale ale metabolismului benzodiazepinelor.

252 D. A. HARCHEVICI
somnolenţă, diminuarea reacţiilor motorii, dereglări de memorie, diplopie, cefalee, grea-
ţă, dereglări ale ciclului menstrual, scăderea potenţiei sexuale, leziuni cutanate. La folosi-
rea îndelungată (6 luni) a benzodiazepinelor se dezvoltă toleranţă, e posibilă dezvoltarea
dependenţei medicamentoase (fizice şi psihice). Sindromul rebound decurge mai uşor,
ca în cazul dependenţei fizice la barbiturice. Un antagonist specific al benzodiazepinelor
este f l u m a z e n i l u l. El blochează receptorii benzodiazepinici şi înlătură complet sau
diminuiază intensitatea efectelor centrale ale benzodiazepinelor anxiolitice.
De obicei flumazenilul se întrebuinţează pentru înlăturarea efectelor postacţiune al
benzodiazepinelor (de exemplu, la utilizarea lor în practica chirurgicală sau în proce-
durile diagnostice) şi la supradozarea lor sau intoxicaţii acute. Sunt date despre efectele
pozitive ale flumazenilului în encefalopatia hepatică, dar aceasta necesită investigaţii
suplimentare. Preparatul se administrează mai des intravenos, deoarece introdus intern,
o mare parte din el se metabolizează la primul pasaj hepatic. Are acţiune de scurtă dura-
tă, 30-60 min, de aceea la necesitate trebuie administrat repetat.
La agoniştii (parţiali) receptorilor serotoninergici se referă b u s p i r o n u l. După
structura chimică este un azaspirodecandion. Posedă o mare afinitate către receptorii
serotoninici din creier de tip 5 – HT1A. Sunt date că ultimii se referă la autoreceptorii
somatodendritici. Stimularea lor este însoţită de efectul autoinhibitor, care conduce la
atenuarea activităţii neuronilor nucleului comisural, cu diminuarea sintezei şi eliminării
serotoninei. În afară de aceasta, buspironul se leagă cu receptorii dopaminici. Cu recep-
torii benzodiazepinici nu se leagă şi nu posedă efect GABA – mimetic. Manifestă o ac-
tivitate anxiolitică pronunţată (asemănătoare cu cea a diazepamului). La administrarea
lui efectul se dezvoltă lent (1-2 săptămâni). Preparatul nu exercită efect sedativ, anticon-
vulsiv şi acţiune relaxantă asupra muşchilor. la buspiron slab se manifestă dezvoltarea
dependenţei medicamentoase şi a toleranţei.
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, dar cea mai mare parte se inactivează
în ficat (biodisponibilitatea este ≈ 4%). aproximativ (95%) de buspiron se leagă cu
proteinele plasmatice.
Micşorarea concentraţiei buspironului în plasma sanguină cu 50% are loc timp de
4-8 ore. Intens se metabolizează în ficat (≈90%). Metaboliţii se elimină prin rinichi. Pre-
paratul este suportat bine. Din reacţiile adverse se observă nervozitate, ameţeli, cefalee,
parestezii, greaţă, diaree.
La grupa „anxioliticelor cu tip de acţiune diferit” se referă preparatele, care se deosebesc atât
după structura chimică, cât şi după mecanismul de acţiune. De grupele examinate se deosebeşte esen-
ţial derivatul difenilmetanului – a m i z i l u l (benactizinul). Face parte din grupa colinoblocantelor
centrale. Acţiunea lui sedativă e legată, probabil, într-o măsură oarecare de inhibiţia M-colinorecep-
torilor fomaţiunii reticulate a encefalului. Despre aceasta mărturiseşte capacitatea amizilului de a în-
lătura reacţia activării EEG, provocată de colinomimetice. Pe EEG amizilul manifestă acţiune sincro-
nizată: apar oscilaţii lente de voltaj înalt. Amizilul intensifică acţiunea substanţelor de tip narcotizant
şi analgezicelor opiode. Posedă activitate anticonvulsivantă. Suprimă reflexul de tuse. Pentru amizil
e caracteristică, de asemenea, acţiunea M-colinoblocantă periferică (mai puţin pronunţată decât influ-
enţa asupra M-colinoreceptorilor centrali). Datorită acesteia, el micşorează spasmul muşchilor netezi,
dilată pupilele, inhibă secreţia glandelor.
FARMACOLOGIE 253
Structura chimică a unor anxiolitice
Derivaţii benzodiazepinei

Br

Derivatul azaspirodecandionei

Amizilul manifestă şi proprietăţi anestezice, antihistaminice. Din intestin se absoarbe bine.

Acţioneată timp de câteva ore. Se elimină cu urina. Efectele adverse sunt legate, mai ales, de
acţiunea atropinică (xerostomie, tahicardie, dilatarea pupilelor etc.). Preparatul e conraindicat în
glaucom.
Din anxiolitice fac parte şi t r i o x a z i n u l, o x i l i d i n u l (benzoclidin clorhidrat) şi un şir
de alte preparate. Acţiune anxiolitică s-a depistat şi la β-adrenoblocante.
anxioliticele se administrează mai ales în neuroze şi stări neurotice, în premedica-
ţie, înaintea intervenţiilor chirurgicale. Se folosesc pe larg în insomnie.
Benzodiazepinele sunt efective în status epilepticus (se administrează intravenos),
în dereglările neurologice însoţite de hipertonusul muşchilor scheletici. Benzodiazepi-
nele nu se administrează în condiţii de ambulator persoanelor, profesiile cărora necesită
o atenţie sporită şi reacţii rapide (de exemplu, conducătorilor auto).
Căutarea preparatelor noi e direcţionată spre elaborarea anxioliticelor cu acţiune
mai selectivă, pentru a influenţa diferite sisteme de mediatori şi, dacă-i posibil, lipsite de
efecte adverse. prezintă interes antagoniştii colecistochininei; substanţele ce acţionează
254 D. A. HARCHEVICI
asupra diferitor subtipuri de receptori serotoninici şi alte verigi ale sistemului serotoni-
nergic; remediile ce interacţionează cu receptorii aminoacizilor stimulatori este.
Preparate anxiolitice
Doza terapeutică medie pentru
Denumirea preparatului adulţi; căile de administrare Forma de livrare
a preparatului
1 2 3
Diazepam (Diazepamum) Intern 0,005-0,015g; i/m 0,01- Comprimate a câte 0,005g;
0,02g; i/v 0,01-0,03g fiole 2 ml soluţie 0,5%
Fenazepam Intern 0,00025-0,0005g Comprimate a câte 0.0005
(Fenazepamum) şi 0,001g
Nozepam (Nozepamum) Intern 0,01-0,03g Comprimate a câte 0.01g
Mezapam (Mezapamum) Intern 0,005-0,01g Comprimate a câte 0,01g
Lorazepam Intern 0,00125 - 0,005g Comprimate a câte 0,0005;
(Lorazepamum) 0,001; 0,002 şi 0,0025g

11.5. Remediile sedative

Din remediile sedative fac parte sărurile de brom (bromurile), preparatele de odo-
lean, talpa-gâştei. Toate aceste preparate exercită acţiune sedativă moderată.
Din sărurile de brom mai des se foloseşte b r o m u r a d e s o d iu ş i b r o m u-
r a d e p o t a s i u. Acţiunea lor principală este legată de intensificarea proceselor de
inhibiţie în scoarţa cerebrală. Efectele bromurilor depind de tipul sistemului nervos şi
starea lui funcţională. Experimental s-a constatat că pentru a obţine efect similar la ani-
malele cu tipul slab al sistemului nervos sunt necesare doze mai mici, decât la animalele
cu tipul puternic al sistemului nervos. Aceeaşi dependenţă se observă şi la oameni. În
neuroze acţiunea bromurilor se manifestă mai distinct. Bromurile posedă şi proprietăţi
antiepileptice, însă după activitate cedează altor preparate, folosite în epilepsie.
Din tubul digestiv sărurile de brom se absorb bine. În organism se repartizează
similar clorurilor (în special extracelular). Se elimină predominant pe cale renală timp
îndelungat. Înjumătăţirea concentraţiei plasmatice (cu 50%) a bromului are loc în apro-
ximativ 12 zile. Urme de brom se determină peste o lună şi mai mult. Afară de rinichi,
bromurile se elimină, de asemenea, prin intestin, glandele sudoripare şi mamare.
Bromurile se administrează în neuroze, hiperexcitabilitate, insomnie. Ca remedii
antiepileptice se folosesc rar (în ineficienţa preparatelor de bază sau ca unul din compo-
nenţi în tratamentul asociat).
În legătură cu eliminarea lentă, bromurile se cumulează şi pot fi cauza bromismului
– intoxicaţie cronică, ce se manifestă prin inhibiţie generală, apatie, dereglări ale memo-
riei. Sunt tipice leziunile pielii (acnee bromică). Acţiunea iritantă a bromurilor conduce
la inflamarea mucoaselor, însoţită de tuse, guturai, bronşită, conjunctivită, diaree.
Tratarea bromismului constă în întreruperea administrării sărurilor de brom şi acce-
lerarea eliminării lor din organism. Excreţia bromurilor cu urina se poate intensifica prin
FARMACOLOGIE 255
administrarea unor cantităţi mari de clorură de sodiu, consum abundent de lichid, admi-
nistrarea remediilor diuretice (salureticelor). În calitate de remedii calmante pe larg se
folosesc preparatele de odolean (infuzia, tinctura, extractul). Ele se prepară din rizom şi
rădăcină de odolean (Valeriana oficinalis), care conţine ulei eteric (eterul borneolului şi
acidului izovalerianic), acid valerianic, borneol, acizi organici, unii alcaloizi, substanţe
tanante. Proprietăţi sedative posedă şi preparatele din diferite specii de talpa-gîştei (Leo-
nurus) obţinute din Leonurus quinquelobatus şi Leonurus cardiaca (infuzia, tinctura).
Ele conţin ulei eteric, alcaloizi, saponine, substanţe tanante. Au aceleaşi indicaţii de
administrare ca şi preparatele de odolean.
Preparate sedative
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi; căile de Forma de livrare
administrare
Bromura de sodiu – Natrii bromidum Intern 0,1-1g Pulbere, tab. a câte
0,5g; soluţie 3%
Tinctură de odolean – tincturae Intern 20-30 picături Flacoane a câte 30 ml
valerianae
Tinctură de talpa-gîştei – tinctura Intern 30-50 picături Flacoane a câte 25 ml
Leonuri

11.6. Psihostimulantele

Psihostimulantele ridică dispoziţia, capacitatea de recepţie a excitaţiilor externe,

activitatea psihomotorie. Ele micşorează senzaţia de oboseală, cresc capacitatea de mun-
că fizică şi mintală (mai ales în oboseală), micşorează temporar necesitatea în somn.
Psihostimulantele se clasifică în următoarele grupe (după structura chimică):
Fenilalchilaminele
Fenamină
Derivaţii piperidinei
Piridrol Meridil
Derivaţii sidnoniminei
Sidnocarb
Metilxantinele
Cafeină
Un psihostimulant tipic este f e n a m i n a (amfetamina sulfat). Chimic reprezintă o fenil-
alchilamină, adică după structură e analogică adrenalinei şi noradrenalinei. Fenamina are aceleaşi
caracteristici ca şi toate psihostimulantele. Mecanismul acţiunii excitante a fenaminei se explică prin
capacitatea ei de a elibera noradrenalina şi dopamina din terminaţiile presinaptice. Catecolaminele
excretate stimulează receptorii respectivi din sistemul nervos central. Fenamina, probabil, diminuează
întrucâtva şi recaptarea neuronală a noradrenalinei şi dopaminei. Efectul excitant al fenaminei e legat


Sinonime: psihotonice, psihoanaleptice, psihostimulatoare, psihoenergizante

remediile care tonizează organismul epuizat au primit denumirea de „doping” (de la engl. to
dope – a administra narcotice).
256 D. A. HARCHEVICI
de acţiunea ei stimulantă asupra formaţiunii reticulate activante ascendente a trunchiului cerebral, ce
se manifestă pe EEG prin desincronizarea activităţii bioelectrice. Nu-i exclus că fenamina excită şi
direct neuronii scoarţei cerebrale. Fenamina stimulează şi unele formaţiuni ale sistemului limbic şi
inhibă neostriatumul.
În doze mici fenamina facilitează elaborarea şi realizarea reflexelor condiţionate, iar în doze mari
le inhibă. Tipul sistemului nervos are în acest caz importanţă decisivă. Acţiunea fenaminei asupra cen-
trului alimentaţiei din hipotalamus se manifestă prin suprimarea senzaţiei de foame (vezi capitolul 15;
15.1). Fenamina manifestă o acţiune stimulantă directă asupra centrului respirator, care este evidentă
în cazul inhibiţiei lui. În cazul acesta fenamina joacă rol de analeptic (vezi capitolul 12). Fenamina
acţionează nu numai asupra sistemului nervos central, dar şi asupra inervaţiei periferice. Manifestă
acţiune stimulantă mediată asupra α şi β - adrenoreceptorilor. După cum s-a spus deja, fenamina este
un simpatomimetic cu acţiune indirectă (provoacă eliminarea noradrenalinei din terminaţiile fibrelor
adrenergice). Manifestă şi acţiune directă asupra adrenoreceptorilor, dar această proprietate are o
însemnătate secundară. Proprietăţile adrenomimetice ale fenaminei se manifestă prin hipertensiune
arterială. În această privinţă fenamina cedează după activitate adrenalinei de 100 – 150 ori, însă efec-
tul presor al fenaminei este cu mult mai îndelungat. Acţiunea asupra altor organe cu muşchi netezi e
analogă adrenalinei, dar se manifestă într-o măsură mai mică.
Din tubul digestiv preparatul se absoarbe bine şi trece repede bariera hematoencefalică. În orga-
nism se supune parţial biotransformării. Cea mai mare parte se elimină pe cale renală sub formă ne-
schimbată (circa 30 –50%). Pentru înjumătăţirea concentraţiei plasmatice sunt necesare aproximativ
12 ore. La devierea pH – ului urinei spre aciditate viteza excreţiei fenaminei creşte.
Fenamina la administrare îndelungată cumulează, faţă de ea se dezvoltă obişnuinţă, iar în unele
cazuri, dependenţă medicamentoasă (psihică şi fizică).

Structura chimică a unor psihostimulante

Derivatul fenilalchilaminei Derivatul piperidinei

Derivatul metilxantinei
FARMACOLOGIE 257
Derivatul sidnoniminei

Fenamina e indicată în special în subdepresiile neurotice, narcolepsie şi stările analogice, în-

soţite de somnolenţă. Se mai foloseşte uneori pentru sporirea capacităţii de muncă în oboseală. În
acest caz trebuie de avut în vedere că efectul stimulant al fenaminei este însoţit de istovirea resurselor
energetice ale organismului. În legătură cu aceasta este absolut necesară odihna ulterioară pentru
restabilirea forţelor.
Fenamina se administrează uneori în calitate de analeptic în intoxicaţiile cu substanţe de tip
narcotic. Fenamina nu trebuie utilizată pentru micşorarea apetitului (poftei de mâncare), deoarece
provoacă excitaţie, măreşte tensiunea arterială şi este un preparat potenţial periculos în privinţa dez-
voltării dependenţei medicamentoase. În supradozarea fenaminei se observă excitaţie, nelinişte, in-
somnie, tahicardie, câteodată dereglarea ritmului contracţiilor cardiace. Fenamina e contraindicată în
ateroscleroză, boala hipertensivă, insomnie, vârsta înaintată. În prezent fenamina se întrebuinţează rar
(deoarece poate dezvolta dependenţă medicamentoasă).
Derivaţii piperidinei – p i r i d r o l u l (pipradol) şi m e r i d i l u l (metilfenidat clorhidrat,
centedrină – sunt analogice fenaminei după acţiunea asupra sistemului nervos central. După activita-
tea stimulantă piridrolul nu cedează fenaminei. Meridilul acţionează mai slab. O prioritate evidentă a
piridrolului şi meridilului este lipsa efectelor adrenomimetice periferice nedorite. spre deosebire de
fenamină, ei practic nu acţionează asupra sistemului cardiovascular.
S i d n o c a r b u l este, de asemenea, un remediu psihostimulant activ. După
structura chimică este o sidnonimină. Efectul psihostimulant al sidnocarbului se dez-
voltă treptat şi se păstrează timp îndelungat. Euforie şi excitaţie motorie nu se observă.
Mecanismul acţiunii psihostimulatoare, probabil, e legat de activarea sistemului adre-
nergic. În comparaţie cu fenamina, sidnocarbul este lipsit de efect simpatomimetic pe-
riferic pronunţat. Aceasta se manifestă prin hemodinamică relativ stabilă. Sidnocarbul
se suportă bine. La supradozare sunt posibile excitaţie, nelinişte, insomnie, creşterea
neînsemnată a tensiunii arteriale. În orele de seară sidnocarbul nu trebuie administrat,
deoarece poate deregla somnul.
Grupa psihostimulantelor include şi c a f e i n a (compus din grupa metilxanti-
nelor), alcaloid ce se conţine în frunzele de ceai (Thea sinensis), seminţele de cafea
(Coffea arabica), seminţele de cacao (Theabroma cacao), seminţele de cola (Cola acu-
minata) şi alte plante. Cafeina îmbină proprietăţi psihostimulante şi analeptice. Exercită
acţiune stimulantă directă deosebit de pronunţată asupra scoarţei cerebrale. Stimulează
activitatea psihică, măreşte capacitatea de muncă mintală şi fizică, activitatea motorie,
scurtează timpul reacţiilor. După administrarea ei apare tonus afectiv ridicat, temporar
se înlătură sau se micşorează oboseala, somnolenţa.
Acţiunea asupra activităţii nervoase superioare depinde în mare măsură de doza
cafeinei şi de tipul sistemului nervos. În doze mici predomină acţiunea stimulantă a ca-
feinei, iar în doze mari cea deprimantă. Trebuie de avut în vedere că pentru tipul slab al
258 D. A. HARCHEVICI
sistemului nervos efectul excitaţiei se atinge la administrarea unor doze mici, iar pentru
tipul puternic sunt necesare doze cu mult mai mari.
Activitatea analeptică e legată de acţiunea cafeinei asupra centrelor bulbului rahi-
dian. Ea manifestă acţiune stimulantă directă asupra centrelor respirator şi vasomotor.
Apare accelerarea şi adâncirea respiraţiei, deosebit de evidente în inhibiţia centrului
respirator. Cafeina excită şi centrii nervilor vagi. Asupra măduvei spinării preparatul ac-
ţionează numai în doze mari. Datorită facilitării transmiterii interneuronale a excitaţiei
se intensifică reflexele spinale.
Un loc important în farmacodinamia cafeinei ocupă acţiunea ei asupra sistemului
cardiovascular. Ea constă din efecte periferice şi centrale. Astfel cafeina manifestă ac-
ţiune stimulantă directă asupra miocardului. Însă concomitent excită şi centrii nervilor
vagi, de aceea efectul final depinde de faptul care acţiune predomină. De obicei schim-
bările din activitatea cardiacă (în cazul când apar) sunt mici. În doze mari cafeina pro-
voacă tahicardie (adică predomină acţiunea ei periferică), uneori aritmii cardiace.
Componenţii central şi periferic în acţiunea cafeinei se manifestă şi în acţiunea ei
asupra tonusului vascular. Stimulând centrul vasomotor, cafeina măreşte tonusul vase-
lor, însă la acţiune directă asupra muşchilor netezi ai vaselor - le micşorează tonusul.
Cafeina manifestă acţiune inegală asupra diferitor regiuni vasculare. De exemplu,
vasele coronariene adesea se dilată (mai ales, dacă debitul cardiac e mărit), totodată va-
sele cerebrale se tonizează întrucâtva. Prin aceasta se explică, probabil, acţiunea favora-
bilă a cafeinei în migrenă. Cafeina manifestă acţiune spasmolitică musculotropă mode-
rată asupra altor organe cu musculatură netedă (bronhii, căile biliare). Asupra muşchilor
scheletali cafeina manifestă acţiune stimulantă (centrală şi directă).
Cu mult mai complicat este mecanismul modificării tensiunii arteriale, deoarece
aceasta depinde de efectele cardiotrope şi vasculare ale cafeinei. De obicei, dacă tensiu-
nea arterială iniţială este normală, cafeina nu o schimbă sau o măreşte foarte puţin; dacă
preparatul se administrează pe fundal de hipotensiune, atunci tensiunea arterială creşte
(se normalizează).
Cafeina intensifică metabolismul bazal. Măreşte glicogenoliza, provocând hiper-
glicemie. Intensifică lipoliza (conţinutul acizilor graşi liberi din plasmă creşte). În doze
mari provoacă eliminarea adrenalinei din medulosuprarenale.
Efectele centrale, observate la administrarea cafeinei, acţiunea asupra muşchilor ne-
tezi şi striaţi, modificarea metabolismului sunt explicate de mulţi autori prin acumularea
adenozinmonofosfatului ciclic (AMPc). Aceasta este, probabil, rezultatul inhibării fosfo-
diesterazei şi dereglării proceselor de scindare a AMPc. Într–o măsură mai mare cafeina
inhibă fosfodiesteraza din SNC şi miocard, însă aceasta se observă doar la concentraţii
foarte mari de cafeină, care le depăşesc pe cele terapeutice. În ultimii ani s-au acumulat
date despre un component mai important al acţiunii metilxantinelor (cafeina, teofilina), şi
anume despre antagonismul lor cu adenozina. E important de remarcat că această acţiune
are loc la concentaţiile terapeutice ale metilxantinelor. Acest punct de vedere este susţinut
de faptul că metilxantinele şi adenozina provoacă efecte contrarii (tabelul 11.4).
S-a demonstrat că efectele menţionate ale adenozinei se înlătură de metilxantine
datorită faptului că metilxantinele blochează receptorii adenozinici A1 şi A2, fiind anta-
gonişti competitivi ai acestora.
FARMACOLOGIE 259
Tabelul 11.4.
efectele metilxantinelor (cafeina, teofilina) şi ale adenozinei
Direcţia acţiunii Metilxantinele Adenozina
Sistemul nervos central Excitaţie Inhibiţie
Eliberarea catecolaminelor Măresc Micşorează
Frecvenţa şi puterea contracţiilor cardiace Măresc Micşorează
Circulaţia renală şi eliberarea reninei Măresc Micşorează
Eliberarea histaminei din mastocite Micşorează Măresc
Lipoliza în ţesutul adipos Măresc Micşorează

Sub acţiunea cafeinei creşte secreţia glandelor stomacale, efect folosit cu scop di-
agnostic. Administrarea cafeinei în patologia stomacului (gastrită, boala ulceroasă, tu-
mori), ajută la diferenţierea dereglărilor funcţionale de cele organice. Cafeina măreşte
diureza parţial prin inhibarea procesului de reabsorbţie a ionilor de sodiu şi a apei în
tubii contorţi proximali şi distali. Afară de aceasta, cafeina dilată vasele renale şi măreş-
te filtraţia în glomerulii renali.
Cafeina, şi mai ales sărurile ei hidrosolubile, se absorb bine din intestin (inclusiv
din intestinul gros). Cea mai mare parte se supune biotranformării (prin demetilare, oxi-
dare). Aproximativ 10% din cafeină se elimină pe cale renală sub formă neschimbată.
La administrarea îndelungată, cafeina provoacă obişnuinţă puţin pronunţată. E posibilă
dezvoltarea dependenţei psihice (teism).
Cafeina se administrează pentru stimularea activităţii psihice, în oboseală, migre-
nă, hipotensiune. Intră în componenţa multor preparate combinate în asociere cu anal-
gezicele neopioide (comprimatele „Citramon”; „Pirameină” ş.a.), cu alcaloizii secarei
cornute („Cofetamină”) etc.
Efectele secundare se manifestă prin greţuri, vomă, nelinişte, excitaţie, insomnie,
tahicardie, aritmii cardiace. Este contraindicată în hipertensiune arterială marcată, ate-
roscleroză, dereglări ale somnului, glaucom.
Preparate psihostimulante
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi. Căile de Forma de livrare
administrare
Meridil (Meridilum) Intern 0,01-0,015 g Comprimate a câte 0,01 g
Sidnocarb (Sydnocarbum) Intern 0,005-0,025 g Comprimate a câte 0,005;
0,01 şi 0,025g
Cafeină (Coffeinum) Intern 0,05-0,1 g Pulbere
Cafeină-benzoat de sodiu Intern şi s/c 0,1-0,2 g Pulbere, comprimate a câte
(Coffeinum-natrii 0,1 şi 0,2 g, fiole a 1 ml şi 2
benzoas) ml şi autoinjectoare a 1 ml 10
% şi 20 % soluţie
260 D. A. HARCHEVICI
11.7. Substanţele nootrope 

La această grupă de preparate se referă substanţele ce activează funcţiile integrative

ale encefalului. Efectul de bază a nootropelor constă în posibilitatea de a acţiona asupra
proceselor de învăţare şi memorare în caz de dereglare a acestora. Se administrează
remediile nootrope cu scopul de a restabili funcţiile menţionate, în insuficienţa lor, care
a apărut în urma afectărilor degenerative ale encefalului, hipoxiei, traumelor encefalu-
lui; ictusului, intoxicaţiilor în insuficienţa neurologică la copiii cu dereglări mintale, în
boala Alzheimer ş.a. Multe remedii nootrope cunoscute posedă, de asemenea, activitate
antihipoxantă.
Asupra activităţii nervoase superioare la animalele sănătoase şi psihicul uman să-
nătos aceste preparate nu acţionează. Astfel, ele nu modifică multe reacţii de compor-
tament normal, reflexele condiţionate, activitatea bioelectrică a encefalului, activitatea
motorie.
La baza acţiunii farmacoterapeutice a nootropelor în condiţii de patologie stă acţi-
unea favorabilă asupra metabolismului (energetic) encefalului (creşte sinteza fosfaţilor
macroergici, proteinelor, activarea unor fermenţi, restabilirea membranelor neuronale
lezate). Unele remedii nootrope, folosite în terapeutică, imită efectele metabolice ale
acidului gama-aminobutirc(GABA).
Remediile nootrope manifestă efect curativ în insuficienţa mintală numai la admi-
nistrare de lungă durată, adică ele au o perioadă de latenţă mare. Într-un şir de cazuri
aceste preparate se administrează în asociere cu alte remedii psihotrope în tratamentul
unor bolnavi psihici. Majoritatea remediilor nootrope cunoscute posedă, de asemenea,
activitate antihipoxică şi o oarecare activitate anticonvulsivantă.
Din remediile nootrope fac parte piracetamul, aminolonul, pantogamul, piriditolul
etc. Cel mai folosit remediu este piracetamul.
P i r a c e t a m u l (nootrpil) este un derivat ciclic de GABA. Manifestă acţi-
une stimulantă favorabilă asupra activităţii mintale (gândire, învăţare, memorare). O
particularitate importantă a piracetamului este efectul său antihipoxic. Astfel rezistenţa
ţesuturilor creierului la hipoxie creşte. Piracetamul posedă şi acţiune moderată anticon-
vulsivantă, împiedicând răspândirea activităţii convulsivante.
Piracetamul pătrunde uşor prin barierele tisulare. Se absoarbe repede din intestin,
traversează barierele hematoencefalică şi placentară. Din organism se elimină exclusiv
pe cale renală, preponderent sub formă neschimbată.
Piracetamul se administrează în insuficienţa mintală, legată de leziunile vasculare
şi degenerative ale encefalului (în demenţă cauzată de vârsta senilă, ateroscleroză, al-
coolism, traume craniene etc.), la copiii cu retard mintal. Piracetamul se administrează
intern şi parenteral de la o lună până la câteva luni. Din efectele adverse uneori se întâl-
nesc fenomene dispeptice şi tulburări ale somnului.
A m i n o l o n u l (gamalon, genevrină) este preparatul GABA, care se formează în sistemul
nervos central. GABA îndeplineşte funcţia de mediator de inhibiţie, de asemenea, joacă un rol im-


De la grec. noos – suflet, gând, tropos – direcţie.

aceste preparate mai sunt numite stimulatoare psihometabolice (spre deosebire de psihostimu-
lantele psihomotorii de tipul fenaminic, care acţionează asupra proceselor mediatoare).
FARMACOLOGIE 261
portant în procesele metabolice ale ţesutului nervos. Ultimul se manifestă prin stimularea respiraţiei
tisulare (GABA fie că serveşte drept substrat al respiraţiei, fie că activează enzimele ciclului Krebs).
Activitatea metabolică a GABA stă la baza acţiunii lui psihotrope.
Prin bariera hematoencefalică preparatul pătrunde greu, însă în leziunile organice ale encefalului
penetrabilitatea aminolonului prin bariera hematoencefalică creşte. Capacitatea aminolonului de a
intensifica circulaţia cerebrală şi tensiunea oxigenului în ţesuturile creierului, precum şi activitatea
antihipoxică moderată sunt proprietăţile mai importante ale aminolonului. Aminolonul posedă şi acti-
vitate anticonvulsivantă moderată, probabil, legată de normalizarea conţinutului GABA din ţesuturile
creierului, mai ales din focarele epileptogene.
Aminolonul provoacă diminuarea neînsemnată a tensiunii arteriale şi o oarecare bradicardie.
Efectul hipotensiv e mai pronunţat pe fundalul hipertensiunii.
În hiperglicemie se observă efectul hipoglicemic. Şi, dimpotrivă, în cazul normoglicemiei, ami-
nolonul adeseori provoacă o hiperglicemie moderată (legată de glicogenoliză).
Are aceleaşi indicaţii ca şi piracetamul, în special în insuficienţa mintală, condiţionată de dere-
glările circulaţiei cerebrale (ateroscleroză, ictus, traume craniene etc.), în demenţa mintală alcoolică
şi copiilor cu retard mintal. Se utilizează şi în terapia complexă a epilepsiei. Datorită acţiunii hipo-
tensive, este folosit în tratarea bolnavilor cu hipertensiune arterială. Acţiunea preparatului se dezvoltă
treptat. Cura de tratament se prelungeşte câteva luni. Se administrează intern şi intravenos.
Aminolonul se suportă bine. La administrarea îndelungată sunt posibile fenomene dispeptice,
tulburări ale somnului, uneori modificări ale tensiunii arteriale.
F e n i b u t u l – derivat fenilic al GABA – posedă activitate nootropă şi anxiolitică.
Către grupa nootropelor se referă derivaţii unui şir de preparate vitaminice: p a n t o-
g a m (homopantotenat de calciu) şi p i r i d i t o l (encefabol, piritinol). La pantogam
restul GABA este inclus în structura acidului pantotenic.
Piriditolul este compus din resturi a două molecule de piridoxină (vitamina B6) uni-
te cu legătură bisulfidică. Ambele preparate posedă acţiune favorabilă asupra proceselor
metabolice ale creierului şi posedă activitate antihipoxică. La această grupă se referă
preparatul p i c a m i l o n, asociind în structura sa acidul nicotinic şi GABA. Posedă
activitate nootropă şi îmbunătăţeşte circulaţia cerebrală.
În prezent se caută remedii nootrope cu diferite mecanisme de acţiune (ce ar influ-
enţa asupra sistemelor unor mediatori/modulatori şi a receptorilor respectivi, funcţiei
canalelor ionice şi curenţii ionici, respiraţiei tisulare, sintezei proteinelor şi fosforilării
lor etc.).
Preparate nootrope
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi; căile de Forma de livrare
administrare a preparatelor
Piracetam – Intern, i/m şi i/v 0,4 – 1,2 Comprimate a câte 0,2g;
(Piracetamum) capsule a 0,4g; fiole a 5 ml
soluţie 20%
262 D. A. HARCHEVICI
C a p i t o l u l 12

Analepticele

Analepticele sunt stimulatoare cu caracter general ale sistemului nervos central. Ele
fie că intensifică procesul excitaţiei, favorizând conducerea interneuronală (sinaptică) a im-
pulsurilor nervoase, fie că suprimă mecanismele inhibitorii. Analepticele acţionează prac-
tic la toate nivelurile sistemului nervos central, însă fiecare preparat manifestă un tropism
mai pronunţat pentru anumite compartimente ale sistemului nervos central. Astfel, unele
substanţe influenţează predominant centrii bulbari (corazolul, bemegridul, cordiamina), iar
altele – cei spinali (stricnina). La cafeină, care poate fi referită şi la grupa analepticelor,
predomină efectul psihostimulant, determinat de influenţa ei asupra scoarţei cerebrale.
Mărirea dozei analepticelor provoacă generalizarea proceselor excitatorii, însoţită
de creşterea excitabilităţii reflectorii. În doze toxice analepticele provoacă convulsii,
din care cauză sunt numite uneori toxine convulsivante. Convulsiile apar sub influenţa
majorităţii analepticelor în urma facilitării transmiterii interneuronale a impulsurilor
nervoase, scurtării ciclului de restabilire a potenţialelor, iradierii excitaţiei, prelungirii
reacţiilor vestigiale (de exemplu, a postacţiunii impulsurilor). În acelaşi timp există ana-
leptice, efectele stimulante şi convulsivante ale cărora sunt condiţionate de suprimarea
proceselor inhibitorii. De exemplu, picrotoxina suprimă canalele de clor, unde media-
tor este, probabil, acidul gama-aminobutiric (GABA). În aşa mod se înlătură efectele
inhibitoare postsinaptice a GABA. În ce priveşte stricnina, ea slăbeşte inhibiţia post-
sinaptică, unde mediatorul cel mai probabil este glicina (datorită blocării receptorilor
glicinici). Stricnina nu influenţează asupra efectului inhibant al GABA.
Convulsiile condiţionate de excitaţia predominantă a encefalului au caracter clonic
(ele sunt tipice pentru camfor, bemegrid, cordiamină), iar la acţiunea asupra măduvei
spinării au caracter tetanic (de exemplu, în intoxicaţiile cu stricnină). În doze mari, sub-
stanţele cu acţiune predominantă encefalică pot provoca convulsii clonico-tonice.
Cele mai utilizate analeptice aparţin la următoarele clase de compuşi chimici (vezi
structurile).
Amidele alchilate ale acizilor
Cordiamina (nicetamida, coramina)

Cetone biciclice
Camforul
Glutaremide
Bemegrid (megimid)


Stricnina (alcaloid obţinut din seminţele de Strychnos nux vomica) în prezent este puţin utilizată,
deoarece are limită de siguranţă mică. Uneori preparatele stricninei se administrează în pareze şi
paralizii, în tulburările vizuale funcţionale (stimulează centrii optici din scoarţa cerebrală şi retină).

Camforul natural dextrogir se obţine din arborele de camfor (Cinnamonum camphora Sieb) sau
din Ocimum menthifolium Hochst. Din ulleiul de brad şi/sau din terebentină se obţine camforul
sintetic.
FARMACOLOGIE 263
Structura chimică a unor analeptice
Remedii sintetice

Bemegrid Cordiamină
Remedii de provenienţă vegetală

Camfor
Influenţa stimulantă a analepticelor asupra centrilor vitali bulbari (respirator şi
vasomotor), ce se manifestă mai evident în inhibiţia acestora, prezintă cel mai mare
interes.
Analepticele măresc excitabilitatea centrului respirator. Respectiv creşte sensibi-
litatea lui la stimuli umorali (CO2) şi stimulii nervoşi. Unele preparate (bemegridul,
camforul) posedă numai acţiune stimulatoare directă asupra centrului respirator. Acţi-
unea centrală a altor analeptice se asociază cu una reflexă (de la chemoreceptorii zonei
sinocarotidiene). La asemenea substanţe se referă cordiamina (şi de asemenea bioxidul
de carbon). Denervaţia glomerulilor carotidieni reduce influenţa activatoare a acesto-
ra asupra respiraţiei. Excitaţia centrului respirator de către analeptice se exprimă prin
creşterea frecvenţei şi profunzimii respiraţiei. Analepticele excită nu numai centrul res-
pirator, dar şi cel vasomotor. Administrarea lor provoacă mărirea rezistenţei vasculare
periferice totale şi a tensiunii arteriale. Circulaţia sanguină în ansamblu se ameliorează.
Aceasta se observă mai bine în hipotensiune arterială. Analepticele, cu excepţia camfo-
rului şi cafeinei, sunt lipsite de acţiune cardiotropă directă. Camforul, conform datelor
experimentale existente, exercită acţiune stimulantă asupra inimii, mărind efectele sti-
mulatoare ale inervaţiei adrenergice (despre cafeină vezi capitolul 11; 11.6).
Trebuie menţionat faptul că diapazonul dintre dozele analepticelor (bemegrid, cor-
diamină, camfor), necesare pentru stimularea centrelor respirator şi vasomotor, şi doze-
le, care declanşează convulsiile, este mic.
După activitatea analeptică, preparatele se amplasează în următoarea consecutivita-
te: bemegridul > cordiamina > camforul.
Analepticele sunt antagoniştii funcţionali ai substanţelor de tip narcotic şi pot faci-
lita ieşirea din starea de anestezie generală (aşa-numita „acţiune de trezire” a analeptice-
lor). Însă acest efect se observă la utilizarea analepticelor în doze considerabile, în care


Termenul „analeptic” provine de la grec. analambano – a ridica, a întări, a însănătoşi.
264 D. A. HARCHEVICI
acestea pot provoca convulsii. Din această cauză, „acţiunea de trezire” a analepticelor
este lipsită de importanţă în intoxicaţiile cu anestezice generale. În asemenea cazuri ele
se utilizează numai cu scopul excitării centrilor bulbari. În acelaşi timp stimulantele
sistemului nervos central pot fi folosite în perioada postoperatorie pentru accelerarea
restabilirii reacţiilor psihomotorii (în acest caz analepticele se introduc la „ieşirea” din
anestezie).
Bemegridul şi cordiamina se absorb uşor la orice cale de administrare. Din soluţiile
uleioase camforul se absoarbe încet.
În scopul acţiunii analeptice preparatele se introduc parenteral. Analepticele şi pro-
dusele lor metabolice se excretă prin rinichi.
Analepticele se folosesc în intoxicaţiile uşoare cu anestezice generale, hipnotice,
alcool etilic şi în tulburările respiraţiei externe de altă etiologie, de exemplu în asfixia
nou-născuţilor. Cordiamina şi camforul se utilizează şi în insuficienţa cardiovasculară,
cu toate că eficacitatea lor nu e recunoscută de toţi.
Din stimulatoarele sistemului nervos central fac parte şi corazolul, securinina, bar-
vincanul clorhidrat. O farmacodinamie deosebită are stimulantul centrului respirator
– etimizolul (vezi capitolul 13; 13.1).
Preparate analeptice
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi. Căile de Forma de livrare
administrare a preparatului
Bemegrid – (Bemegridum) I/ v 0,01-0,05g Fiole a 10 ml, soluţie 0,5%
Cordiamină – Intern 30-40 picături; s/c, i/v Flacoane a câte 15 ml (pentru
(Cordiaminum) şi i/m 1 ml uz intern) fiole a 1 şi 2 ml,
autoinjectoare a1 ml.
Camfor – (camphora) Subcutan 0,2-1g Fiole a 1 şi 2 ml soluţie
uleioasă 20%


În intoxicaţiile grave cu anestezice generale şi hipnotice analepticele sunt contraindicate.

Camforul are acţiune locală iritantă, anestezică slabă şi o oarecare acţiune antiseptică. Din
această cauză el se utilizează pentru fricţiuni în procesele inflamatorii.
FARMACOLOGIE 265
Preparatele ce reglează funcţiile organelor şi
sistemelor efectoare (capitolele 13-19)

C a p i t o l u l 13

Preparatele cu acţiune asupra sistemului respirator

Acest capitol include următoarele grupe:
• stimulatoarele respiraţiei;
• antitusivele;
• expectorantele;
• remediile folosite în bronhospasm;
• remediile folosite în insuficienţa respiratorie acută.

13.1. STIMULAToareLE RESPIRAŢIEI

Stimulatoarele respiraţiei, după acţiunea de bază, se subdivid în următoarele grupe

(fig.13.1).
1. Remediile cu acţiune directă asupra centrului respirator – bemegrid, cafeină,
etimizol.
2. Remediile cu acţiune reflectorie asupra respiraţiei – cititon, lobelină clorhidrat.
3. Remediile cu acţiune mixtă (1+2) – cordiamină, bioxid de carbon.
D i n p r e p a r a t e l e cu a c ţ i u n e e x c i t a n t ă d i r e c t ă a s u p r a c e n-
t r u l u i r e s p i r a t o r fac parte: cafeina-remediu psihostimulant şi analeptic (vezi
capitolul 11; 11.6), analepticul b e m e g r i d (vezi capitolul 12) şi e t i m i z o l u l.
Ultimul ocupă un loc deosebit printre stimulantele respiraţiei cu acţiune centrală. Acti-
vează compartimentele subcorticale ale encefalului şi centrii bulbari. Se deosebeşte de
analepticele propriu-zise prin acţiunea sa deprimantă asupra scoarţei cerebrale, din care
cauză în terapeutică se foloseşte nu doar ca stimulant al respiraţiei, dar şi în psihiatrie ca
remediu sedativ în stările de excitaţie. Preparatul se introduce intern şi parenteral.

Structura chimică a unor remedii cu influenţă asupra

funcţiilor aparatului respirator

Analeptic respirator Bronholitice


Derivat al diamidei acidului imidazoldicarbonic (vezi structura).
266 D. A. HARCHEVICI

Remedii antitusive

N-colinomimeticele cititonul şi lobelina clorhidrat fac parte din s t i m u l a t o a r e-

l e r e s p i r a ţ i e i cu a c ţ i u n e r e f l e x ă (vezi capitolul 3; 3.4). Mecanismul
lor de acţiune constă în excitarea n-colinoreceptorilor zonei sinocarotidiene, de unde
impulsurile aferente ajung în bulbul rahidian şi tonizează centrul respirator. N-colino-
mimeticele menţionate acţionează un timp scurt (timp de câteva minute). Se vor admi-
nistra numai intravenos.
Efectul central al preparatelor cu acţiune mixtă se completează cu influenţa stimu-
latoare asupra chemoreceptorilor glomerulului carotidian. Din aceste preparate fac parte
c o r d i a m i n a (vezi capitolul 12) şi b i o x i d u l d e c a r b o n. Ultimul, după cum se
cunoaşte, este stimulatorul fiziologic al respiraţiei. În practica medicală se utilizează c a r-
b o g e n u l, o combinaţie din 5-7% CO2 şi 93-95% O2. La inhalarea lui de către un om
sănătos volumul respiraţiei se măreşte de 5-8 ori. Excitarea respiraţiei are loc îndeosebi
datorită micşorării pH-ului şi acumulării ionilor de H+ în centrul respirator. Se presupune
că ionii de hidrogen excită celulele centrului respirator în mod indirect prin intermediul
formaţiunilor chemoreceptoare bulbare din vecinătatea centrului respirator. O anumită
importanţă în acţiunea CO2 asupra respiraţiei o au reflexele din zona sinocarotidiană.
Acţiunea analeptică a CO2 se dezvoltă în primele 5-6 minute. Odată cu aceasta se îmbu-
nătăţeşte şi circulaţia sanguină. Sunt date că CO2 intensifică fluxul cerebral.
Analepticele respiratorii se utilizează în intoxicaţii uşoare cu analgezice opioide,
oxid de carbon, în asfixia nou-născuţilor, pentru restabilirea nivelului necesar al ven-
FARMACOLOGIE 267
tilaţiei pulmonare în perioada postoperatorie etc. În general, stimulantele respiraţiei se
folosesc rar. În stările de hipoxie se recurge, de obicei, la respiraţia asistată.

13.2. Antitusivele

Antitusivele se subdivid în două grupe (vezi fig. 13.1).

1. P r e p a r a t e cu a c ţ i u n e c e n t r a l ă.
A. Cu acţiune de tip opioid (codeină, etilmorfină clorhidrat)
B. Preparatele “neopioide” (glaucină clorhidrat, tusuprex).
2. P r e p a r a t e cu a c ţ i u n e p e r i f e r i c ă (libexină).
O utilizare mai largă în terapeutică şi-au găsit p r e p a r a t e l e cu a c ţ i u n e
c e n t r a l ă, care inhibă în bulbul rahidian compartimentele centrale ale reflexului tusei.
Din această grupă fac parte codeina şi etilmorfina clorhidrat.
Bulbul rahidian
Stimulantele
respiraţiei Antitusivele
cu acţiune cu acţiune
centrală centrală
(analepticele)
n.

Sinusul
va

carotidian
gu
s

Stimulantele Antitusivele
respiraţiei cu acţiune
cu acţiune periferică
reflexă
(n-colinomi-
meticele)

Expectorantele
cu acţiune
directă

Expectorantele
cu acţiune
ul reflexă
mac
Sto
fibrele aferente
fibrele colinergice

Fig. 13.1. Direcţia principală de acţiune a remediilor

cu influenţă asupra aparatului respirator.
268 D. A. HARCHEVICI
C o d e i n a (metilmorfina) este un alcaloid de opiu, derivat al fenantrenei (gru-


pa morfinei, vezi capitolul 8; 8.1). Posedă activitate antitusivă pronunţată. În afară de

aceasta, are acţiune analgezică slabă. Codeina în doze terapeutice nu oprimă centrul
respirator sau această influenţă se manifestă slab. La utilizarea sistematică a prepara-
tului e posibilă constipaţia, iar folosirea timp îndelungat se poate solda cu dezvoltarea
deprinderii şi chiar a dependenţei medicamentoase (psihice şi fizice). Codeina se fo-
loseşte sub formă de bază şi fosfat, de asemenea, intră în componenţa unor preparate
asociate: mixtura Behterev (conţine infuzie de iarbă de ruşcuţă, bromură de sodiu şi
codeină), comprimatele “Codterpin” (codeina cu expectorantele – biocarbonat de sodiu
şi terpinhidrat) ş.a..
Din această grupă de antitusive face parte şi e t i l m o r f i n a c l o r h i d r a t (dioni-
nă), obţinută prin sinteză din morfină. După influenţa asupra centrului tusei, etilmorfina
clorhidrat se aseamănă cu codeina, însă e mai activă.
O acţiune antitusivă puternică posedă analgezicele opioide (morfina clorhidrat etc.)
care însă inhibă respiraţia şi sunt mai periculoase în privinţa dezvoltării dependenţei
medicamentoase. De aceea, pot fi utilizate doar episodic în ineficienţa codeinei şi altor
antitusive.
Au fost sintetizate un şir de preparate care inhibă mai selectiv centrul tusei şi nu
provoacă dependenţă medicamentoasă. Ele au fost denumite remedii antitusive neopi-
oide. La acestea se referă g l a u c i n a c l o r h i d r a t (glauvent), o x e l a d i n a
c i t r a t (tusuprex). Glaucina este un alcaloid vegetal, tusuprexul a fost obţinut pe cale
sintetică. Aceste preparate se suportă bine. Glaucina poate provoca ameţeli, greaţă.
Dintre a n t i t u s i v e l e cu a c ţ i u n e p e r i f e r i c ă face parte l i b e x i n
a. Mecanismul de acţiune se explică prin acţiunea anestezică asupra mucoasei căilor
respiratorii superioare, precum şi prin unele proprietăţi bronholitice. Asupra SNC nu
acţionează. Dependenţă medicamentoasă la preparat nu se dezvoltă. Astfel şi libexina
se referă la remediile antitusive neopioide.
În cazul uscăciunii mucoasei bronhiilor, secretului bronşic vâscos şi consistent
oprimarea tusei e posibilă prin stimularea secreţiei glandelor bronşice, precum şi a flu-
idificării secretului. În acest scop se utilizează expectorantele, inhalarea cu aerosoli de
lichide alcaline.

13.3. Expectorantele

Expectorantele sunt substanţe care favorizează expectoraţia, crescând cantitatea se-

creţiilor traheobronşice şi fluidificându-le. Sunt două tipuri de expectorante (vezi fig.
13.1): 1) cu acţiune reflexă; 2) cu acţiune directă.
Preparatele de i p e c ă, t e r m o p s i s (infuzie, extract) acţionează în mod reflex.
La administrarea lor internă alcaloizii (iar în termopsis şi saponinele), ce se conţin în


De la grec. kodeia – măciulie, capsulă.

Etilmorfina clorhidrat posedă de asemenea şi acţiune iritantă, urmată de anestezie. Datorită
acestor efecte ea şi-a găsit aplicaţie în oftalmologie pentru tratarea keratitei şi altor boli oftal-
mice.

Afară de aceasta, în unele tipuri de tusa cronică efect pozitiv dau şi preparatele sedative.
FARMACOLOGIE 269
ele, excită receptorii stomacului. în mod reflex măresc secreţia glandelor bronşice, sti-
mulează motilitatea cililor, intensifică contracţiile muşchilor bronşici. Sputa devine mai
abundentă, fluidă şi eliminarea ei cu tusa se uşurează.
Preparatele sus-numite, în doze mari, provoacă reflector vomă. Însă în acest scop
ele nu se folosesc.
Dintre expectorantele cu acţiune directă fac parte remediile ce fluidifică secretul
(remediile mucolitice).
Un preparat mucolitic activ se consideră a c e t i l c i s t e i n a (ACC, bronholizină,
mucosolvin). Efectul se datorează grupelor tiolice libere care desfac punţile disulfidice
ale proteoglicanilor, ceea ce conduce la depolimerizarea şi diminuarea viscozităţii spu-
tei. Fluidificarea şi creşterea volumului sputei ameliorează eliminarea ei. Acetilcistei-
na se administrează inhalator, în unele cazuri – parenteral. Au fost create şi preparate
prolongate pentru administrarea orală (ACC-100, ACC-200, ACC-long). Din intestin
acetilcisteina se absoarbe complet, dar biodisponibilitatea ei e mică (aproximativ 10%),
deoarece o parte considerabilă de preparat se metabolizează la primul pasaj hepatic. Si-
milar, după structură şi mecanismul de acţiune, este c a r b o c i s t e i n a (bronhocod,
mucodina).
A m b r o x o l u l (ambrobene) şi b r o m e x i n a, sunt remedii mucolitice şi
expectorante eficiente cu structură chimică asemănătoare. Acţiunea mucolitică a pre-
paratelor e cauzată de depolimerizarea mucoproteinelor şi mucopolizaharidelor sputei,
ceea ce conduce fluidificarea ei. Se consideră că efectul farmacologic al preparatelor se
datorează stimulării secreţiei de surfactant (substanţă endogenă tensioactivă) care este
produs de către celulele alveolelor. Astfel se normalizează secreţia glandelor bronşice,
se îmbunătăţesc proprietăţile reologice ale sputei, scade viscozitatea ei, se uşurează ex-
pectoraţia sputei din bronhii. Efectul se dezvoltă peste 30 minute şi se menţine 10-12
ore. Se administrează preparatul intern. Din reacţii adverse se observă uneori greaţă,
vomă, reacţii alergice.
Din această grupă fac parte şi preparatele enzimelor proteolitice t r i p s i n a c r i
s t a l i n ă, c h i m o t r i ps i n a c r i s t a l i n ă, d e z o x i r i b o n u c l e z a (ADN-
aza). Preparatul recombinat α ADN – aza se eliberează sub denumirea de p u l m o z i m.
Se utilizează ca mucolitic în mucoviscidoză. Se administrează prin inhalare. Se folosesc
de asemenea şi preparatele care posedă acţiune directă asupra membranei mucoase a
glandelor bronşice şi stimulează secreţia lor, de exemplu, iodura de potasiu.
B i c a r b o n a t u l d e s o d i u de asemenea fluidifică sputa, şi, posibil, măreşte
întrucâtva secreţia bronşică. I o d u r a d e p o t a s i u şi b i o c a r b o n a t u l
d e s o d i u se administrează oral şi prin inhalaţie (în aerosol), soluţiile de tripsină şi
chimotripsină cristalină, dezoxiribonuclează – prin inhalaţie (în aerosol).
Din expectorante fac parte şi p r e p a r a t e l e d i n r ă d ă c i n i d e n a l b ă
m a r e, poligală (senega), g l y c y r r i z a, t e r p i n h i d r a t u l, b e n z o a t u l
d e s o d i u.


De la lat. mucus – mucus.

Preparatul bromhexina este livrat de Berlin – Chemie.
270 D. A. HARCHEVICI
13.4. Preparatele folosite în bronhospasm

În condiţii obişnuite tonusul muşchilor bronhici se menţine pe baza nervilor coli-

nergici, excitarea cărora contribuie la bronhospasm. Inervaţia simpatică în bronhii este
absentă. În ei sunt localizaţi β2-adrenoreceptori neinervaţi, asupra cărora influenţează
adrenalina circulantă şi substanţele adrenotrope exogene. Stimularea β2-adrenorecepto-
rilor e însoţită de bronhodilatare.
În procesul de dezvoltare a stărilor bronhospastice, inclusiv a astmului bronşic,
survine hiperreactivitatea bronhiilor la acţiunea diferitor stimuli, ceea ce contribuie la
apariţia bronhospasmului. Printre aceştia sunt alergenii, infecţia, compuşii chimici, in-
spiraţia aerului rece, stresul etc.
O contribuţie importantă în generarea bronhospasmului şi în dezvoltarea inflama-
ţiei, ce stă la baza hiperreactivităţii bronhiilor, au aşa-numiţii mediatori ai inflamaţiei.
Aceştia se produc în celulele epiteliale ale bronhiilor, mastocite, macrofagii alveolari,
neutrofile, eozinofile, monocite. Mastocitele pulmonare conţin, de regulă, histamină,
adenozină, factorii hemotaxici ai neutrofilelor şi eozinofilelor. Procesul inflamator in-
duce producerea multor altor mediatori ai inflamaţiei – leucotrienelor, prostaglandine-
lor, tromboxanului, factorului activator al trombocitelor (FAT). Aceste substanţe pose-
dă acţiune bronhospastică, provoacă edemul mucoasei bronşice, cresc permeabilitatea
vaselor, contribuie la infiltrarea mucoasei cu leucocite, produc hipersecreţia de mucus.
Toate acestea agravează evoluţia bronhospasmului. De aceea tactica tratamentului se
reduce nu numai la înlăturarea acţiunii factorilor ce declanşează bronhosmpasmul (dacă
ei sunt cunoscuţi) şi terapie bronholitică, ci şi la suprimarea procesului inflamator.
Reieşind din aceste condiţii, remediile utilizate în tratamentul astmului bronşic şi
altor stări bronhospastice, pot fi prezentate prin următoarele grupe:
I. Remediile bronhodilatatoare (bronholitice).
1. Stimulantele β2-adrenergice (izadrină, orciprenalină sulfat, salbutamol, fenote-
rol, terbutalină, adrenalină clorhidrat).
2. M-colinoblocantele (atropină sulfat, metacină, ipratropiu bromură).
3. Spasmolitice cu acţiune muscolotropă (teofilină, eufilină).
II. Remediile cu acţiune antiinflamatoare, antialergică şi bronhodilatatoare.
1. Preparate antiinflamatorii steroidiene (hidrocortizon, dexametazonă, triamcino-
lonă, beclometazonă).
2. Remedii antialergice (cromolin-sodic, ketotifen).
3. Preparate cu influenţă asupra leucotrienelor.
A. Inhibitorii 5-lipooxigenazei (zileuton).
B. Inhibitori ai receptorilor leucotrienici (zafirlucast, montelucast).
Din grupa bronholiticelor un interes sporit îl prezintă r e m e d i i l e c e s t i m u-
l e a z ă β2 - a d r e n o r e c e p t o r i i (vezi capitolul 4; 4.2; fig. 13.2).
În prezent, în bronhospasm se utilizează, de regulă, preparate cu acţiune selectivă
asupra β2-adrenoreceptorilor – s a l b u t a m o l u l (ventolin, salben, salgim, saltos), f e-
n o t e r o l u l (berotec H). Aceste preparate mai rar provoacă tahicardie, spre deosebire
de β-adrenomimeticele neselective. Se administrează obişnuit în inhalaţii.


Se consideră că β2-adrenoreceptorii muşchilor netezi (şi a bronhiolelor) nu au inervaţie.
FARMACOLOGIE 271

n. v
agu
s
Bulbul
rahidian

M-colinoblocante

Bronhiolă

β2-adrenomimetrice Spasmolitice
miotrope
β2-adrenoreceptori
neuron colinergic
M-colinoreceptor

Fig. 13.2. direcţia principală de acţiune a unor remedii bronholitice.

β2-adrenomimeticele sunt preparate bronhodilatatoare cu acţiune rapidă. De ase-

menea favorizează eliminarea sputei. În ultimii ani au fost căpătate β2-adrenomimetice
cu efect de lungă durată – s a l m e t e r o l u l (serevent), f o r m o t e r o l u l (foradil)
etc. Astfel, după inhalarea salmeterolului (serevent) efectul bronhodilatator se menţine
circa 12 ore, pe când la salbutamol el durează 4-6 ore.


Se livrează sub formă de pulbere în inhalator, cu un dispozitiv de dozare.
272 D. A. HARCHEVICI
Pentru tratamentul astmului bronşic s-a propus un preparat combinat din salmeterol
şi un glucocorticoid cu acţiune preponderent locală f l u t i c a z o n p r o p i o n a t
(flexotid). Acest preparat combinat se numeşte s e r e t i d m u l t i d i s c. În acest pre-
parat efectul bronhodilatator al salmeterolului este asociat cu acţiunea antiinflamatoare
a fluticazonului, ceea ce este foarte eficient. Se administrează cu ajutorul inhalatorului
pulverulent.
β2-adrenomimeticele pot provoca tremor, tahicardie, nelinişte, aritmii şi alte reacţii
adverse. Un preparat din această grupă este i z a d r i n a (izoprenalina clorhidrat), care
stimulează β1 şi β2-adrenoreceptorii. Se utilizează pentru abolirea bronhospasmului. În
acest scop se administrează prin inhalaţie. Izadrina, care influenţează asupra β-adreno-
receptorilor inimii, poate creşte frecvenţa şi forţa contracţiilor cardiace. Practic ea nu
modifică presiunea arterială.
β-adrenomimeticul o r c i p r e n a l i n a s u l f a t (alupent) posedă o activitate mai
selectivă asupra adrenoreceptorilor bronhiilor. După efectul bronholitic se aseamănă cu
izadrina, însă acţionează mai îndelungat. Stimulează β1 şi β2-adrenoreceptorii. Orcipre-
nalina se administrează parenteral, intern şi inhalator sub formă de aerosol.
În bronhospasm se foloseşte uneori a d r e n a l i n a, ce influenţează α şi β (β1 şi
β2) adrenoreceptorii. La introducerea subcutanată ea înlătură rapid spasmul bronhiilor
de diferită geneză, precum şi micşorează edemul mucoasei. Acţionează un timp scurt.
Din efectele adverse sunt posibile majorarea presiunii arteriale, tahicardia, creşterea
debitului cardiac.
Simpatomimeticul e f e d r i n a (α şi β-adrenomimetic cu acţiune indirectă) este
utilizată uneori în calitate de bronholitic. După activitate cedează adrenalinei, dar ac-
ţionează mai durabil. Se foloseşte de regulă cu scop profilactic. Din reacţiile adverse,
în afară de cele menţionate la adrenalină, se mai observă excitarea SNC. Dacă aceasta
este pronunţată, ea poate fi diminuată prin administrarea sedativelor sau hipnoticelor.
Trebuie luat în considerare faptul că la efedrină se dezvoltă dependenţă medicamen-
toasă.
Una din căile de combatere a bronhospasmului constă în activarea β2-adrenorecep-
torilor bronhiilor şi consecutiv a adenilatciclazei, ceea ce conduce la creşterea concen-
traţiei intracelulare a AMPc (aceasta la rândul său micşorează concentraţia ionilor de
calciu în celulă) şi scăderea tonusului musculaturii netede a bronhiilor. În acelaşi timp,
sub influenţa substanţelor cu activitate β2-adrenomimetică se micşorează eliberarea din
mastocite a compuşilor cu acţiune bronhoconstrictoare (histamină, substanţa lent activă
a anafilaxiei etc.) (fig. 13.3).
Poate fi folosit şi alt principiu. Proprietăţi bronholitice posedă substanţele, ce blochea-
ză inervaţia colinergică a bronhiilor, îndeosebi m-colinoblocantele (vezi capitolul 3; 3.3;
fig. 13.4). Se micşorează de asemenea eliberarea substanţelor spasmogene din mastocite.


Adrenalina la introducerea subcutanată şi intramusculară provoacă local spasmul vaselor şi de
aceea absorbţia ei încetineşte (masajul uşor al regiunii administrării preparatului accelerează
absorbţia).

Substanţa lentă a anafilaxiei (SLA sau SRS-A) include leucotrienele LTC4, LTD4 şi LTE4 (vezi
capitolul 25 şi schema 17.1).
FARMACOLOGIE 273

Fig. 13.3. Schema acţiunii bronholitice a remediilor adrenomimetice şi colinoblocante.

SRL-A – substanţa reacţiei lente a anafilaxiei (e constituită din leucotriene);
(↑) – majorarea concentraţiei; (↓) – micşorarea concentraţiei;
(+) – acţiune stimulatoare; (-) – acţiune inhibitoare.

Fig. 13.4. Localizarea M-colinoreceptorilor în căile respiratorii.

274 D. A. HARCHEVICI
După intensitatea efectului bronholitic în astmul bronşic, M-colinoblocantele cedează
adrenomimeticelor. Din această grupă de preparate cel mai des se folosesc (mai ales în
bronhospasmele de origine nealergică, legate de majorarea tonusului inervaţiei coliner-
gice) a t r o p i n a s u l f a t, p l a t i f i l i n a, m e t a c i n a şi i p r a t r o p i u l b r o-
m u r ă care sunt m–colinoblocante neselective. Micşorarea secreţiei glandelor salivare
şi a altor glande, tahicardia, dereglările acomodaţiei (mai puţin pronunţată la metacină)
sunt dezavantajele preparatelor din această grupă.
Un efect marcat se observă la inhalarea i p r a t r o p i u l u i (atrovent). Efectul se
instalează ceva mai lent decât la β-adrenomimetice, însă se menţine 6 ore. Nu penetrea-
ză în SNC (deoarece este un compus cuaternar de amoniu).
Ipratropiul se eliberează şi în asociere cu fenoterolul (acest preparat este numit b e-
r o d u a l-H).
Către bronhodilatatoarele din grupul compuşilor terţiari de amoniu, în afară de me-
tacină şi ipratropiu, se referă şi un nou preparat t i o t r o p i u (tab. 13.1.).
Tabelul. 13.1
M-colinoreceptorii în căile respiratorii

Efectele de stimulare a M- M-colinoblocantele efective în

colinoreceptorilor bolile cronice obstructive ale
Subtipuri plămânilor şi în astmul bronşic
de Musculatura Acţiune
receptori1 netedă Glandele neselectivă a Acţiune
Neurotrop a căilor mucoasei M-colinore- selectivă
respiratorii ceptorilor
M1 Receptorii stimulanţi Stimularea
ai ganglionilor para- secreţiei
simpatici; stimularea glandelor
lor ameliorează trans- mucoasei
miterea ganglionară şi cavităţii
provoacă bronhospasm nazale
M2 Inhibă autoreceptorii Funcţia este Ipratropiu
localizaţi presinaptic neclară Metacină
pe terminaţiile para- Atropină
simpatice postgangli- Platifilină2
onare; stimularea lor
micşorează bronho-
spasmul
M3 Receptori Creşterea Tiotropiu3
stimulatori, secreţiei (M3+M1)
stimularea glandelor
lor provoacă mucoasei
bronhospasm nazale şi
bronhiilor;
reglarea
tonusului
vaselor în
mucoasa
nazală
1
În pereţii alveolelor au fost depistaţi M4-colinoreceptorii. Funcţia lor nu este cunoscută.
2
În afară de aceasta posedă acţiune spasmolitică miotropă şi acţiune ganglioblocantă.
3
Blochează M3-colinoreceptorii de 2,5 ori mai îndelungat, decât M1-colinoreceptorii
FARMACOLOGIE 275
El acţionează în general asupra M3 şi M1-colinoreceptrilor, dar mai puternic şi stabil
se leagă de M3-colinoreceptorii. De aceea, deseori acest preparat este ataşat la inhibitorii
preponderenţi ai M3-colinoreceptorilor. El este mai efectiv ca ipratropiul şi posedă o
acţiune mai îndelungată. Însă viteza de apariţie a efectului este mai mare la ipratropiu.
Efectul maximal al tiotropiului se dezvoltă peste 1,5-2 ore. Se administrează tio-
tropiul odată în zi în inhalaţii (sub formă de pulbere în inhalatoare speciale). Efectul
secundar principal este uscăciunea mucoasei cavităţii bucale.
În afară de acţiunea asupra inervaţiei bronhiilor, dilatarea lor se poate produce uti-
lizînd preparatele cu acţiune directă asupra muşchilor netezi ai bronhiilor. Din spas-
moliticele musculotrope cu scop bronhodilatator se utilizează preparatele teofilinei,
inclusiv eufilina (aminofilina). Ultimul este un amestec de teofilină (1,3-dimetilxantină)
şi 1,2-etilendiamină.
S-a constatat că teofilina în concentraţii mari inhibă fosfodiesteraza, creşte concen-
traţia de AMPc. Ca şi în cazul acţiunii β2-adrenomimeticelor, ultima se manifestă prin
micşorarea concentraţiei ionilor de calciu în celulă urmată de bronhodilataţie. Un timp
aceasta se considera cauza acţiunii bronholitice a teofilinei, apoi s-a stabilit că teofilina
inhibă fosfodiesteraza în concentraţii, care le depăşesc cu mult pe cele terapeutice. S-a
presupus că acţiunea bronholitică a teofilinei în diapazonul concentraţiilor terapeutice
e legată de blocarea receptorilor adenozinici ai bronhiolelor. Unii autori au demonstrat
că teofilina inhibă eliberarea histaminei din mastocite, provocată de adenozină. Însă şi
această ipoteză e discutabilă, deoarece a fost sintetizată o substanţă (3-propilxantină)
asemănătoare cu teofilina, care posedă activitate bronholitică pronunţată şi nu blochea-
ză receptorii adenozinici ai bronhiolelor.
Teofilina de asemenea micşorează presiunea în circuitul mic, ameliorează fluxul
coronarian şi, posibil, cerebral (în spasmul vascular). Posedă acţiune diuretică mode-
rată. Stimulează activitatea cordului, necesitatea miocardului în oxigen creşte. Exercită
influenţă excitatoare asupra SNC.
În ultimii ani, teofilina, îndeosebi sub formă de preparate cu acţiune de durată lungă
(8-12 şi 24 ore), este frecvent utilizată în profilaxia bronhospasmelor. După eficacita-
te, preparatele teofilinei sunt comparabile cu β-adrenomimeticele. Însă, trebuie luată
în considerare latitudinea terapeutică mică a teofilinei. S-a constatat că concentraţiile
toxice în sânge sunt doar de 2-4 ori mai mari decât cele terapeutice. De aceea, dozarea
preparatului se efectuează cu precauţie. În condiţii ideale, ar fi de dorit ca doza optimală
să se selecteze după concentraţia din sânge şi intensitatea efectului terapeutic. La utili-
zare îndelungată e de dorit periodic de determinat concentraţia teofilinei în plasmă, cu
atât mai mult că viteza de absorbţie şi t1/2 variază în diapazoane mari.
Teofilina se absoarbe practic complet din tractul gastrointestinal. Se metabolizează
în ficat. Se elimină pe cale renală. Traversează placenta şi se poate elimina prin laptele
matern. Se administrează intern, rectal şi intravenos. La administrarea internă poate
relativ frecvent cauza fenomene dispeptice. La introducerea rectală a preparatului se
constată acţiunea iritantă. Reacţiile adverse sunt variate şi relativ frecvente. Sunt posi-


Preparatele de lungă durată a teofilinei sunt comprimatele “Teobiolong”, teodur, teotard, duro-
filin retard, retafil etc.
276 D. A. HARCHEVICI
bile cefalee, ameţeli, anorexie, greaţă, vomă, retenţia urinei, aritmii, excitaţie, insomnie,
la doze toxice – convulsii.
În tratamentul astmului bronşic şi bronhospasmelor de origine alergică, în afară de
bronholitice, se folosesc larg remediile antiinflamatorii şi antialergice (vezi capitolul
25). G l u c o c o r t i c o i z i i fac parte din aceste preparate. Sunt date că ei stabilizează
membrana mastocitelor şi a granulelor lor, sensibilizează β-adrenoreceptorii şi exercită
o oarecare acţiune bronhodilatatoare directă. Activitatea antiinflamatoare şi imunode-
presivă a glucocorticoizilor are importanţă deosebită (dacă nu esenţială) pentru evoluţia
benefică a astmului bronşic.
Glucocorticoizii se administrează sub formă de aerosoli (beclometazonă dipropio-
nat , fluticazon propionat, budesonid) şi intern pentru acţiune sistemică (dexametazo-


nă, triamcinolonă etc.). Ultimele preparate pot fi utilizate şi prin inhalaţie. La necesitate
se introduce intravenos hidrocortizon. La utilizarea inhalatorie a glucocorticoizilor se
poate dezvolta candidomicoza cavităţii bucale şi a faringelui, tusea.
prezintă interes preparatul antialergic sintetic c r o m o g l i c a t u l d i s o d i c
(intal, cropoz). Conform uneia din ipoteze, principiul lui de acţiune constă în bloca-
rea penetrării ionilor de calciu în mastocite, stabilizarea membranei şi a granulelor lor.
Toate acestea trebuie să împiedice degranularea mastocitelor şi eliberarea substanţelor
spasmogene (histaminei, SLAA etc.). Însă această ipoteză este discutabilă, deoarece cro-
moglicatul disodic exercită o acţiune slabă şi nestabilă asupra mastocitelor separate din
plămânul uman (salbutamolul în aceste cazuri este cu mult mai activ).
Cromoglicatul disodic se foloseşte pentru profilaxia astmului bronşic sub formă de
inhalaţii.
Proprietăţi asemănătoare cu cromoglicatul disodic posedă n e d o c r o m i l u l.
Din remediile antialergice face parte şi k e t o t i f e n u l (zaditen). El inhibă elibe-
rarea din mastocitele bronhoalveolare a mediatorilor alergiei. Medicamentul se utilizea-
ză pentru prevenirea acceselor de astm bronşic, precum şi în febra de fîn, rinite şi alte
reacţii alergice de tip imediat. Din reacţiile adverse se constată sedarea, uneori – trom-
bocitopenie. Se administrează oral de 2 ori pe zi. Efectul se instalează lent; beneficiul
terapeutic deplin se instalează peste 3-4 săptămâni de tratament.
Preparatele H1-antihistaminice sunt puţin eficiente în astmul bronşic.
În tratamentul astmului bronşic un loc important ocupă preparatele care acţionează
asupra sistemului leucotrienic (vezi schema 24.1). după cum se ştie leucotrienele se
formează din acidul arahidonic cu participarea unui şir de fermenţi. Unul din fermenţii-


Se eliberează şi sub formă de pulbere în inhalator cu un dispozitiv de dozare (becotid, becodisc,
becloforte).

Fluticazona propionat (flixotid) de asemenea se livrează sub formă de pulbere în inhalator cu
dispozitiv de dozare.

este livrat sub denumirea de b e n a c o r t (pulbere pentru inhalaţii).

Din acidul arahidonic pe calea lipooxigenazei se formează leucotrienele (LT). LTB4 – se
sintetizează în neutrofile, LTC4, LTD4, LTE4 – în eozinofile, labrocite, bazofile şi macrofagi. Ul-
timele 3 leucotriene mai frecvent sunt numite cisteinil – leucotriene (Cys LT); ele interacţionează
cu Cys LT-receptorii (în trecut erau numiţi LTC4 – receptori). Pentru LTB4 există un alt tip de
receptori – BLT – receptorii (altă denumire – LTB4-receptorii).
FARMACOLOGIE 277
cheie ai acestei căi este 5-lipooxigenaza . în prezent s-au sintetizat inhibitori selectivi ai


5-lipooxigenazei (fig. 13.5), spre exemplu z i l e u t o n. Asupra ciclooxigenazei acest

preparat nu influenţează. De aceea, toate efectele zileutonei sunt legate de blocarea
sintezei leucotrienelor. Aceasta la rândul său se manifestă atât prin acţiune antiinflama-
toare, cât şi prin dilatarea bronhiilor.

Fig. 13.5. direcţia acţiunii remediilor asupra sistemului leucotrienic.


5-lipooxigenaza în general se conţine în neutrofile, eozinofile, monocite, macrofagi şi labro-
cite.
278 D. A. HARCHEVICI
Preparatul se administrează intern. Se absoarbe rapid. Alimentele grase îmbunătă-
ţesc absorbţia zileutonei. Se metabolizează intens la primul pasaj hepatic (se formea-
ză glucoronoizi). Concentraţia maximală în plasma sanguină se determină peste 1,8-
2,5ore. O mare parte (≈93%) se leagă de proteinele sângelui. Se elimină sub formă de
metaboliţi, preponderent de către rinichii (90-95%); t1/2 - 1-2,3 ore.
Se utilizează în astmul bronşic. Poate fi utilizat în artrita reumatoidă, colita ulce-
roasă. Din reacţiile adverse s-au semnalat frisoane, mialgii, fatigabilitate, cefalee, vertij,
dispepsie etc.
O altă grupă de preparate include blocantele receptorilor leucotrienici. Unul din
ele este zafirlucastul care selectiv, efectiv şi pe o durată lungă blochează receptorii le-
ucotrienici (LTD4, LТЕ4). Datorită acestui fapt apare un efect antiinflamator marcat. În
astmul bronşic aceasta se manifestă prin micşorarea permeabilităţii membranei, micşo-
rarea edemului mucoasei bronhiilor, inhibarea secreţiei sputei vâscoase, dense. Totodată
se constată şi bronhodilatare (blocarea LTD4-receptorilor).
Preparatul se administrează intern (este eficient şi în inhalaţii). Concentraţia ma-
ximală se determină peste 3 ore. Se administrează pe nemâncate, deoarece la prezenţa
în intestin a chimusului alimentar absorbţia preparatului se micşorează aproximativ cu
40%. Cu proteinele plasmei se leagă mai mult de 90% de preparat. Penetrează cu greu
bariera hematoencefalică. În organism se metabolizează intens. Metaboliţii formaţi se
elimină (≈ 90%) la trecerea prin intestin şi (≈ 10%) cu rinichii; t1/2 = 10 ore.
s-a constatat că zafirlucastul inhibă enzimele microzomale, datorită cărui fapt
acţionează asupra metabolismului şi, respectiv asupra farmacocineticii multor altor
preparate. Efectul clinic se desfăşoară lent (aproape 24 ore), de aceea zafirlucastul se
utilizează pentru profilaxia şi tratamentul de lungă durată al astmului bronşic. Pentru
cuparea astmului bronşic preparatul nu este util. Poate fi folosit în calitate de preparat
suplimentar împreună cu alte preparate antiasmatice (β-adrenomimetice, glucocortico-
izi). Zafirlucastul poate fi administrat în rinitele alergice.
reacţiile adverse posibilile pot fi: cefalee, gastrită, faringită, mialgii, artralgii etc.
Către blocantele receptorilor leucotrienici se referă şi m o n t e l u c a s t u l (sin-
guler), un antagonist selectiv al receptorilor leucotrienici D4(LTD4). Se deosebeşte de
zafirlucast prin faptul că nu inhibă fermenţii lizozomali ai ficatului şi de aceea nu influ-
enţează farmacocinetica altor remedii.
Se administrează intern, se absoarbe rapid. chimusul alimentar practic nu influen-
ţează asupra absorbţiei montelucastului. Preparatul se metabolizează intens. Se elimină
din organism preponderent prin intestin; t1/2 ≈ 2,7-5,5 ore. Preparatul se utilizează pentru
profilaxia şi tratamentul de lungă durată al astmului bonşic. Preparatul este bine supor-
tat. Reacţii adverse pot fi: cefalee, dereglări dispeptice, vertij, reacţii cutanate etc.
Cu perspectivă sunt şi antagoniştii factorului activator al plachetelor, care se referă
la mediatorii inflamaţiei, provoacă bronhospsmul şi contribuie la eliberarea leucotrie-
nelor, PGF2a şi tromboxanului. Primele preparate de acest gen sunt deja obţinute, fiind
supuse cercetărilor clinice.
FARMACOLOGIE 279
13.5. Remediile utilizate în insuficienţa respiratorie acută

Una din cauzele insuficienţei respiratorii acute este edemul pulmonar. El se poate
dezvolta în maladiile cardiovasculare, în afectarea pulmonilor cu substanţe chimice,
în unele boli infecţioase, renale, hepatice, în edemul cerebral. Această enumerare in-
completă a cauzelor edemului pulmonar confirmă că farmacoterapia acestei patologii
grave trebuie efectuată luând în considerare forma nozologiei de bază sau caracterul
intoxicaţiei. Cu toate acestea pot fi enunţate principiile de bază ale terapiei patogenetice
a edemului pulmonar şi hipoxiei provocate de el.
O utilizare largă în tratamentul edemului pulmonar au căpătat a n a l g e z i c e -
l e o p i o i d e – m o r f i n a, f e n t a n i l u l, t a l a m o n a l u l. Aceste preparate
sunt eficiente în situaţia dată, deoarece se consideră că ele provoacă dilatarea arterelor şi
venelor periferice, respectiv micşorează afluxul venos spre inimă. Are loc redistribuirea
sângelui, ceea ce contribuie la micşorarea presiunii în circuitul mic sanguin. Ca rezultat
apare efectul pozitiv în edemul pulmonar acut.
Una din sarcinile principale în edemul pulmonar cu hipertensiune arterială constă
în micşorarea presiunii arteriale. În acest scop, de obicei, se folosesc g a n g l i o b l o-
c a n t e l e (h i g r o n i u l, p e n t a m i n a, b e n z o h e x o n i u l), v a s o - d i l a t a-
t o a r e l e m u s c u l o t r o p e (n i t r o p r u s i a t u l de s o d i u), precum şi p r e p
a r a t e l e cu a c ţ i u n e α - a d r e n o b l o c a n t ă (de exemplu, f e n t o l a m i n a,
doze mici de a m i n a z i n ă, d i p r a z i n ă). Datorită diminuării presiunii arteriale de
către aceste preparate se normalizează hemodinamica, lucrul inimii devine mai eficace,
se micşorează presiunea în circuitul mic. Ultima e deosebit de importantă deoarece scă-
derea presiunii hidrostatice a sângelui în capilarele pulmonare preîntâmpină agravarea
procesului şi contribuie la micşorarea edemului pulmonar deja instalat. Acest efect e
legat de faptul că transsudarea lichidului din capilarele pulmonare în aceste condiţii se
micşorează, pe când resorbţia şi drenarea lui se intensifică.
Diminuarea edemului pulmonar e posibilă prin micşorarea volumului sângelui cir-
culant cu ajutorul diureticelor active şi rapide (f u r o s e m i d, a c i d e t a c r i n i c),
care posedă şi acţiune hipotensivă.
La transsudarea în alveole şi formarea în lumenul lor a spumei, survine o hipoxie
pronunţată care necesită intervenţie urgentă. În afară de grupele de remedii amintite,
se folosesc antispumantele. Din ultimele face parte alcoolul etilic care la administrare
inhalatorie micşorează tensiunea superficială a bulelor de spumă, transformându-le în
lichid care ocupă un volum mai mic (se eliberează suprafaţa respiratorie a alveolelor).
Vaporii de alcool etilic cu oxigen se inspiră printr-un cateter nazal sau mască. Dezavan-
tajul alcoolului etilic în cazul de faţă este acţiunea lui iritantă asupra mucoasei căilor
respiratorii.
G l u c o c o r t i c o i z i i, ce posedă acţiune antiinflamatoare şi imunodepresivă,
reprezintă un component frecvent în tratamentul complex al edemului pulmonar.
O x i g e n o t e r a p i a este o metodă universală de tratament în toate cazurile de
edem pulmonar.
În afară de aceasta, în anumite cazuri, pentru înlăturarea edemului pulmonar pot fi
folosite glicozidele cardiace (în manifestările insuficienţei cardiace, dar nu în stenoza
280 D. A. HARCHEVICI
mitrală, deoarece în această patologie ameliorarea lucrului inimii poate agrava staza în
circuitul mic şi edemul pulmonar).
O manifestare a insuficienţei respiratorii acute prezintă sindromul respirator – dis-
tres la nou-născuţi. De regulă, în plămâni celulele alveolare speciale produc substanţe


superficial-active – surfactante (fostatidilcoline, sfingomieline), care reduc tensiunea

superficială a lichidului alveolar şi joacă un rol important în elasticitatea ţesutului al-
veolelor. Insuficienţa surfactantelor pulmonare la nou-născuţi poate fi cauza dezvoltării
la ei a – distres - sindromului respirator. Se manifestă sindromul prin edem pulmonar
interstiţial şi multiple atelectaze. Se dereglează difuziunea gazelor prin membrana al-
veolo-capilară şi se dezvoltă insuficienţa respiratorie acută. În aceste cazuri, de rând cu
ventilaţia artificială a plămânilor, se administrează preparate, ce restabilesc insuficienţa
de surfactante endogene. Unul din aceste preparate este c o l f o s c e r i l p a l m i t a t
(exosurf pediatric). Se administrează intratraheal, de regulă, nu mai mult de 2 ori.
În unele cazuri se utilizează surfactantul purificat din pulmonii vitelor cornute mari
– a l v e o f a c t u l.
Distres–sindromul respirator de diversă geneză are loc şi la maturi (de exemplu, în in-
toxicaţiile cu barbiturice, opioide, în diverse infecţii etc.). Este important de a stabili cauza
îmbolnăvirii şi corespunzător cu aceasta de a efectua tratamentul patogenic şi simptomatic.
În toate cazurile este necesară oxigenarea adecvată şi ventilarea artificială a plămânilor.
Preparate cu acţiune asupra sistemului respirator
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi; căile de Forme de livrare
administrare ale preparatului
1 2 3
Analepticele respiratorii
Etimizol – Aethimizolum Intern 0,1g; I /m şi i /v 0,03- Pulbere; comprimate a
0,06g câte 0,01g; fiole a 3 şi 5 ml
soluţie 1% şi 1,5%
Antitusivele
Codeină fosfat – Intern 0,01g Pulbere
Codeini phosphas
Glaucină clorhidrat – Intern 0,05g Comprimate a câte 0,05g
Glaucini hydrochloridum
Libexin - Libexinun Intern 0,1g Comprimate a câte 0,1g
Expectorantele
Infuzie de iarbă de termopsis Intern 15 ml infuzie Infuzie 1:300 –1:200
– infusum 1: 300 – 1:200
herbae Thermopsidis


De la engl.distress – confuzie gravă.
FARMACOLOGIE 281
Acetilcisteină –
Acetylcysteinum
Bromhexină –
Bromhexinum
Tripsină cristalină –
Trypsinum crystallisatum
Remediile folosite în bronhospasm2
Eufilină – Euphyllinum
Cromoglicat-disodic –
Cromolynum-natrium
Ketotifen – Ketotifenum
Zafirlucast – Zafirlucastum
Zileuton – Zileutonum
Continuare
Inhalator 0,4 – 1,0g; I /m 0,1- Fiole a câte 5 şi 10 ml soluţie
0,2g 20% pentru inhalaţii; fiole
a câte 2 ml soluţie 10 %,
pentru injecţii
Intern 0,016g Comprimate a câte 0,008g
Inhalator şi i /m 0,005-0,01g Fiole sau flacoane ce
conţin 0,005 şi 0,01g de
preparat (se dizolvă înainte
de întrebuinţare)
Intern 0,1-0,15g; rectal 0,3- Pulbere; comprimate a
0,5g; i /m 0,24-0,36g; câte 0,15g. Fiole a câte
i /v 0,12-0,24g 1 ml soluţie 24% (pentru
administrare i /m) şi a câte
10 ml soluţie
2,4% (pentru administrare
i/v)
Inhalator conţinutul unei Capsule ce conţin 0,02g
capsule (0,02g) preparat cu adaos de
0,0001g izadrină
Intern 0,001g Capsule şi comprimate a
câte 0,001g
Intern 0,02-0,04g Comprimate a câte 0,02 şi
0,04
Intern 0,6g Comprimate a câte 0,6g
282 D. A. HARCHEVICI
C a p i t o l u l 14

Preparatele cu influenţă asupra

sistemului cardiovascular

Substanţele, ce normalizează circulaţia sanguină, sunt frecvent folosite în practica me-

dicală în dereglările activităţii cardiace şi modificările patologice ale tonusului vascular.
După utilizarea lor clinică aceste preparate pot fi subdivizate în următoarele grupe:
I. R e m e d i i l e f o l o s i t e în d e r e g l ă r i l e f u n c ţ i e i i n i m i i:
a) în insuficienţă cardiacă
b) în dereglările ritmului cardiac
c) în insuficienţa circulaţiei coronariene
II. R e m e d i i l e f o l o s i t e în s t ă r i l e p a t o l o g i c e, î n s o ţ i t e d e
m o d i f i c ă r i ale t e n s i u n i i a r t e r i a l e:
a) în hipertensiunea arterială
b) în stările hipotensive

14.1. Preparatele cardiotonice

Remediile, ce stimulează activitatea cordului, se subdivizează în următoarele grupe:

1. Glicozide cardiace.
2. Preparate cu structură „neglicozidică„.

14.1.1. Glicozidele cardiace

Glicozidele cardiace sunt substanţe de provenienţă vegetală care au acţiune cardio-

tonică pronunţată şi sunt utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace, legate de distro-
fia miocardului de diversă geneză. Ele măresc forţa şi viteza de contracţie a miocardu-
lui, asigurându-i cea mai economă şi în acelaşi timp cea mai eficientă activitate.
Glicozidele cardiace constau din partea aglucidică (aglicon sau genină) şi
glucidică (glicon). La baza agliconului stă o structură steroidă (ciclopentanperhidrofe-
nantrenică), legată la majoritatea glicozidelor de un ciclu lactonic nesaturat. Gliconul
poate fi reprezentat de diverse glucide: D-digitoxoză, D-glucoză, D-cumaroză, d-ram-
noză ş.a. (vezi structurile). Numărul glucidelor din moleculă variază de la 1 până la 4.
În unele cazuri partea glucidică conţine o moleculă de acid acetic. Efectul tonicar-
diac depinde de aglicon. Gliconul determină solubilitatea glicozidelor şi fixarea lor de
către ţesuturi. El influenţează, de asemenea, asupra activităţii şi toxicităţii compuşilor.
Glicozidele cardiace sunt supuse uşor hidrolizei (enzimatice, acide, alcaline). S-a
stabilit că în plante există enzime care hidrolizează glicozidele cardiace. Prin aceasta se
explică posibilitatea scindării hidrolitice a glicozidelor primare (genuine) în materia
primă medicală în timpul păstrării sau pregătirii ei pentru prelucrare. Pentru evitarea
acestui proces enzimele trebuie inactivate.


De la grec. genos - origine, geneză.
FARMACOLOGIE 283
Căile principale de transformare chimică a unor gli-
cozide cardiace ce se conţin în plantele respective sunt
arătate în schema 14.1. Acestea se folosesc în industria
farmaceutică pentru obţinerea preparatelor medicamen-
toase de glicozide cardiace (în special a glicozidelor se-
cundare, mai stabile).
Glicozidele cardiace utilizate mai frecvent în te-
rapeutică se obţin din următoarele plante:
• degeţelul-roşu (Digitalis purpurea; fig.14.1)
– digitoxina;
• degeţelul-lânos (Digitalis lanata)– digitoxina,
celanida (lanatozida C, izolanida);
• strofantul Kombe (Strophanthus Kombe) –
strofantina K;
• lăcrimioară (Convallaria) – corgliconul;
W. Whitering (1741-1799) • ruscuţă (Adonis vernalis) –infuzia din ruscuţă.
A introdus în terapeutică Sursele de obţinere a glicozidelor cardiace, pre-
preparatele degeţelului (1785). paratele folosite şi principiile lor active sunt pre-
zentate în tabelul 14.1. Un interes deosebit prezintă
glicozidele individuale. Preparatele simple, galenice şi neogalenice îşi pierd importan-
ţa. Cea mai importantă proprietate a glicozidelor
cardiace este acţiunea selectivă asupra inimii. Rolul
principal în efectul farmacoterapeutic al glicozide-
lor cardiace revine creşterii forţei contractile (efect
cardiotonic, efect inotrop-pozitiv), legat de acţiunea
directă a preparatelor asupra miocardului. Contracţia
sistolică devine mai energică şi mai rapidă. Pe ECG
acesta se manifestă prin micşorarea intervalului Q-T;
din partea complexului ventricular e tipică de ase-
menea coborârea segmentului S-t mai jos de linia
izoelectrică, micşorarea, aplatizarea sau inversarea
undei T.
În caz de insuficienţă cardiacă glicozidele car-
diace măresc volumul sistolic şi debitul cardiac. E
important că lucrul inimii se măreşte fără majorarea
consumului de oxigen (pe o unitate de lucru). Fig. 14.1. Degeţelul-roşu – Digi-
Mecanismul acţiunii cardiotonice a glicozidelor talis purpurea L. (conţine glicozi-
cardiace este determinat de inhibarea Na , K , ATP–
+ + de primare – purpurea glicozidele
A şi B, care la uscarea plantei se
azei membranei cardiomiocitelor (fig.14.2).
transformă în glicozide secundare
aceasta contribuie la dereglarea transportării io- – digitoxina şi gitoxina).
nilor de Na+ şi K+.

amestec de glicozide din seminţe de strofant Kombe (principalele – strofantina K şi K - stro-
fantozida).

De la grec. is (gen. n. inos) – fibră, muşchi; tropos – direcţie.
284 D. A. HARCHEVICI
în consecinţă, concentraţia ionilor de potasiu în cardiomiocite se micşorează, iar
cea a ionilor de sodiu creşte. diferenţa dintre concentraţia intra- şi extracelulară a sodiu-
lui se micşorează, ceea ce reduce schimbul transmembranar de Na+/ Ca2+. Drept urmare,
se micşorează intensitatea eliminării ionilor de Ca2+, ceea ce contribuie la creşterea con-
ţinutului Ca2+ în sarcoplasmă şi depozitarea lui în reticolul sarcoplasmatic.
I. Degetelul rosu
I. Degeţelul-roşu
Purpureaglicozida
Purpureaglicosida AA Purpureaglicozida BB
Purpureaglicosida
(DezacetildigilamidaA)A)
(Dezacetildigilanida (Dezacetildigilamida
(DezacetildigilanidaB)
B)

Digitoxina (- glucoza) Gitoxina

Digitoxigenina (- 3 digitoxoze) Gitoxigenina

II. Degetelul lânos
Degeţelul-lânos

Lanatozida A Lanatozida B Lanatozida C

(Digilanida A)
(Digilamida A) (Digilanida B)
(Digilamida B) (Digilanida C)
(Digilamida C)
( - acid acetic)
Dezacetildigilanida AA
Dezacetildigilamida Dezacetildigilanida BB
Dezacetildigilamida Dezacetildigilanida CC
Dezacetildigilamida
( - glucoza)
Digitoxina Gitoxina Digoxina
(-3 digitoxoze)
Digitoxigenina Gitoxigenina Digoxigenina
III.Strifantinul
III. Strofantul Kombe
Kombe
K - strofantozid
( - glucoza)
K - strofantin beta
( - glucoza)
K - strofantin alfa
(cimarina)
( - cimaroza)
Strofantidina
IV. Lăcrimioară
IV. Lãcrãmioarã
Convalazidă
Convalazida
( - glucoza)
Convalotoxinã
( - ramnoza)
Strofantidinã
Strofantidină

Schema 14.1. scindarea glicozidelor degeţelului, strofantului, lăcrimioarei.

FARMACOLOGIE 285
La rândul său aceasta stimulează pătrunderea din afară a unei cantităţi suplimentare
de Ca2+ în cardiomiocite prin canalele lente de calciu. Pe acest fundal potenţialul de ac-
ţiune conduce la o eliberare crescută de Ca 2+ din reticulul sarcoplasmatic.
Aceasta contribuie la creşterea conţinutului de ioni liberi de calciu în sarcoplasmă,
ceea ce şi determină efectul cardiotonic.
Tabelul 14.1
Plantele şi preparatele ce conţin glicozide cardiace
Preparatele Glicozidele
Părţile cardiace, ce se
plantelor Preparatele conţin în pre-
Plantele folosite pentru Preparatele paratele neoga-
neogalenice
pregătirea simple galenice lenice şi cele
şi glicozide
preparatelor şi infuziile de glicozide
individuale
individuale
1 2 3 4 5
Degeţelul-roşu Frunzele Pulbere, extract Digitoxină Digitoxină
(Digitalis Gitoxină Gitoxină
purpurea) Cordigit Digitoxină şi
gitoxină
ruginiu « Digalen-neo Digitoxină,
(ferruginea) Lantozidă gitoxină şi
pufos « Digoxină digoxină
(lanata) Celanidă Digoxină
Lantozidă C
(digilanida C)
Strofantul neted Seminţele Strofantină G Strofantină G
(Strophanthus (uabaina)
gratus)
Strofantul « Strofantină K K-strofantină
Kombe K-strofantozid
(Strophanthus
Kombe)
Lăcrimioara Iarbă (frunzele şi Tinctură Corglicon Convalazidă
(Convallaria) inflorescenţa) Convalatoxină
Ruşcuţa Iarbă Infuzie Adonizid Adonitoxină
(ruşcuţa-de- Extract Cimarină
primăvară)
(Adonis
vernalis)
Ceapa-de-mare Bulbi Tinctură Scilarină Scilarină
(Scilla
maritima)
286 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor glicozide cardiace
CH 3 OH
CH 3

H3C H 3C

O O
O O
OH OH
o
O Digoxin ă
( D - digitoxoza) 3

(
( D - digitoxoza) 3 Digitoxinã
(

CH 3
OH
CH 3 O
H
H3C C
O O
O o OH
OH
o
o Celanidã OH
L - ramnoza a
Convalotoxinã

(
( D - digitoxoza) 2
(

+
acetildigitoxoza CH 3
(

+ o
H
D - glucoza
(

C
O O
OH
o
OH
Strofantinã K
D -cimaroza
(

+
D - glucoza
(

Ionii de Ca2+ interacţionează cu complexul troponinei anihilând acţiunea lui blo-

cantă asupra proteinelor contractile ale miocardului. Are loc interacţiunea actinei cu
miozina, urmată de contracţia rapidă şi puternică a miocardului (fig. 14.2).
E important că lucrul inimii creşte pe fundalul reducerii frecvenţei cardiace (acţiune
cronotrop negativă) şi prelungirii diastolei. Aceasta creează un regim mai econom de lu-
cru al inimii: contracţiile sistolice puternice alternează cu perioade mai lungi „de odihnă„
(diastole), ce favorizează restabilirea resurselor energetice ale miocardului. Reducerea
ritmului contracţiilor cardiace în mare măsură este legată de reflexul cardio-cardial. La
acţiunea glicozidelor cardiace se excită terminaţiile nervilor senzitivi cardiaci şi în mod
reflex, prin intermediul nervilor vagi, apare bradicardia. Nu-i exclus, că un rol anumit
joacă intensificarea reflexelor cardiace de la mecanoreceptorii zonei sinoaortale în tim-
pul sistolei, ca rezultat al creşterii TA. Pe ECG se constată creşterea intervalului P-P.
În doze mici glicozidele cardiace, reieşind din experimentele pe animale, măresc
excitabilitatea miocardului (acţiune batmotropă pozitivă). Aceasta se manifestă prin


de la grec. chronos – timp.

De la grec. bathmos – prag.
FARMACOLOGIE 287
scăderea pragului de excitabilitate a
Glicozid cardiac
miocardului ca răspuns la excitaţii-
le ce vin spre el. În doze mari glico- K+
zidele cardiace scad excitabilitatea
miocardului. Astfel, excitabilitatea Na+, K+
-ATP-aza
şi automatismul sunt doi parametri Pompa-Na+, K+
diferiţi, care se schimbă sub influ-
Na+ (↑)
enţa glicozidelor cardiace în mod Ca2+
Reţeaua Na+
diferit. Modificarea automatismu- sarcoplasmatică
Ca2+
lui şi excitabilităţii este cauzată de
Ca2+
acţiunea directă a glicozidelor car- Canalele -L
diace asupra miocardului. Ioni de Ca2+ Ca2+ (↑)
În insuficienţa cardiacă, mări- liberi
a
rea minut - volumului sub influen-
ţa glicozidelor cardiace are urmări Na+ (↑) K+ (↓)
pozitive asupra circulaţiei sanguine Sarcolemă Ca2+ (↑)
(tab. 14.2). Efectul principal al gli-
cozidelor cardiace asupra circuitu-
lui sanguin în insuficienţa cardiacă Actină Complexul Miozină
troponinic
se manifestă prin micşorarea stazei
venoase. În acest caz tensiunea ve- Sarcoplazmă
noasă scade şi edemele dispar trep-
b
tat. După dispariţia stazei venoase
accelerarea reflexă a ritmului car-
diac (reflexul Baynbridge de la ori- Actină Miozină
ficiile venelor cave superioare) nu
mai are loc. TA rămâne neschimba-
tă sau creşte (dacă a fost scăzută). Actomiozină
Rezistenţa totală periferică a
vaselor se micşorează, fluxul san- Contracţie musculară
sporită
guin şi oxigenarea ţesuturilor se c
ameliorează. Dereglările funcţiilor
organelor interne (ficatului, tubului Fig. 14.2. Mecanismul presupus al acţiunii
digestiv etc.) dispar. Glicozidele cardiotonice a glicozidelor cardiace.
a-c-etapele acţiunii glicozidelor cardiace;
cardiace pot îmbunătăţi asigurarea
(-) – acţiune inhibitoare;
inimii cu sânge datorită normaliză- (↑) – creşterea concentraţiei ionilor;
rii hemodinamicii sistemice (pre- (↓) – micşorarea concentraţiei ionilor.
paratele de degeţel administrate în
doze mari provoacă acţiune coronaroconstrictoare directă de intensitate mică).
În urma acţiunii favorabile a glicozidelor cardiace asupra circulaţiei sanguine se
normalizează funcţia rinichilor. Diureza creşte. A fost descris că preparatele de degeţel
şi strofant acţionează direct asupra rinichilor, micşorând reabsorbţia ionilor de sodiu,
însă această acţiune are însemnătate secundară.
Creşterea diurezei contribuie la eliminarea surplusului de lichid din organism,
ceea ce îmbunătăţeşte condiţiile hemodinamicii, deoarece prin micşorarea volumului
288 D. A. HARCHEVICI
de sânge circulant scade sarcina asupra inimii. Se micşorează sau dispar edemele din
ţesuturi.
Până acum au fost menţionate proprietăţile generale ale glicozidelor cardiace. Tot-
odată, preparatele diferă unul de altul după activitate, viteza apariţiei efectului, durata
lui, precum şi particularităţile farmacocinetice.
Glicozidele cardiace se deosebesc considerabil după activitate. Pentru aprecierea
activităţii, materia primă şi multe preparate (galenice, neogalenice ş.a.) se supun stan-
dartizării biologice. În acest caz activitatea glicozidelor cardiace de cele mai multe ori
se măsoară în unităţi de acţiune broască (UAB).
Drept exemplu se menţionează activitatea necesară a materiei prime medicamentoase, ce conţine
un şir de glicozide cardiace, şi activitatea glicozidelor individuale.
Tabelul 14.2
Efectele glicozidelor cardiace în insuficienţa cardiacă
Modificări din
partea sistemului Efectele glicozidelor cardiace în
Parametri funcţii cardiovascular în insuficienţa cardiacă
insuficienţa cardiacă
Modificări în activitatea inimii
Sistolă slabă puternică şi de scurtă durată se
Diastolă micşorată măreşte

Dimensiunile cordului mărite se normalizează (micşorează)

Volumul sistolic micşorat se măreşte
Minut-volumul micşorat se măreşte
Frecvenţa contracţiilor
cardiace mărită se micşorează
Conductibilitatea cardiacă mărită se micşorează
Modificări în circulaţia sanguină
Presiunea venoasă mărită se normalizează (se micşorează)
Presiunea arterială uneori micşorată se normalizează (se măreşte)
Circulaţia coronariană diminuată se normalizează (se îmbunătăţeşte)
Volumul sângelui circulant mărit se normalizează (scade)
Modificări în funcţiile organelor şi ţesuturilor, legate de starea circulaţiei sanguine
Lichidul extracelular în edeme dispariţia edemelor
ţesuturi
Diureza scăzută (oligurie3) se apropie de normă (creşte)

Funcţia unor organe interne este dereglată (în urma se normalizează

(ficatul, tractul digestiv etc.) stazei venoase)


o unitate de acţiune broască (UAB) corespunde dozei minime a preparatului standard, în care
acesta provoacă oprirea inimii în sistolă la majoritatea broaştelor experimentale. Se folosesc şi
unităţi de acţiune pisică (UAP) şi hulub (UAH) (amănunte metodice vezi în Farmacopeea de stat
a Federaţiei Ruse).
FARMACOLOGIE 289
Materia primă medicamentoasă
1 gram frunze de degeţel conţine 50 - 66 UAB
1 gram iarbă de ruşcuţă conţine 50 - 66 UAB
1 gram iarbă de lăcrimioară conţine 120 UAB
1 gram seminţe de strofant conţine 2000 UAB
Glicozidele individuale
1 gram digitoxină conţine 8000 - 10000 UAB
1 gram celanidă conţine 14000 - 16000 UAB
1 gram convalatoxină conţine 63000 - 80000 UAB
1 gram strofantina K conţine 44000 - 56000 UAB

astfel, activitatea biologică a strofantinei K şi a convalatoxinei (glicozidul lăcri-

mioarei) e cu mult mai mare decât a glicozidelor degeţelului – digitoxinei şi celanidei.
În condiţii clinice putem judeca despre activitatea glicozidelor cardiace după doze-
le cu eficacitate similară (izoefective) la administrarea intravenoasă a preparatelor.
Glicozidele cardiace de asemenea diferă după durata perioadei de latenţă şi vite-
za stabilirii efectului. Strofantina şi convalatoxina la administrarea i /v încep acţiunea
asupra inimii peste 5-10 min., iar celanida – peste 5-30 min. La administrarea internă a
digoxinei efectul evoluează peste 30 min, iar după administrarea digitoxinei – aproxi-
mativ peste 2 ore (tab. 14.3).
Dacă comparăm substanţele în doze izoefective administrate pe aceeaşi cale (intrave-
nos), efectul maxim apare deosebit de repede în cazul strofantinei şi convalatoxinei (peste
30 min – 1,5 ore), apoi urmează celanida şi digoxina (1-5 ore) şi ultima este digitoxina
(4-12 ore). Prin urmare, chiar şi între preparatele de degeţel evoluţia efectului diferă de la
un preparat la altul. După viteza apariţiei efectului cardiac, glicozidele cardiace formează
următorul şir: strofantina = convalatoxina > celanida > digoxina > digitoxina.
Durata acţiunii cardiotonice a glicozidelor cardiace e determinată de rapiditatea
inactivării lor în organism, cuplarea cu proteinele plasmatice şi viteza de eliminare (vezi
tab. 14.3). Preparatele strofantului, ruşcuţei şi lăcrimioarei se elimină de obicei în 24
ore sau ceva mai mult. Digitoxina, glicozida degeţelului roşu, are un efect deosebit de
îndelungat (se elimină timp de 2-3 săptămâni). Un loc intermediar îl ocupă glicozidele
degeţelului pufos (lânos) – digoxina şi celanida (se elimină în 3-6 zile).
Capacitatea de cumulare a glicozidelor cardiace este o particularitate importantă a
farmacocineticii lor. Cu cât ele acţionează mai îndelungat, cu atât mai mult cumulează.
Se are în vedere cumulaţia materială sau acumularea substanţei în organism. Digitoxina
are o cumulare pronunţată, determinată de evoluţia lentă a proceselor de inactivare şi
eliminare a substanţei din organism (t ½ ≈ 160 ore). Digoxina şi celanida cumulează
într-o măsură mai mică (t ½ 34-36 ore).
Aproximativ 7/8 din doza administrată de strofantină se elimină în primele 24 ore,
de aceea la introducerea strofantinei cumularea e puţin pronunţată. După durata de acţi-
une şi capacitatea de cumulare glicozidele degeţelului şi strofantului formează următo-
rul şir: digitoxina > digoxina > celanida > strofantina. Preparatele ruşcuţei şi lăcrimioa


De la lat. laters – ascuns.

Aceasta se referă şi la preparartul neogalenic – corglicon, unul din principiile active ale căruia
este convalatoxina.
290 D. A. HARCHEVICI
tabelul 14.3
Caracteristica comparativă a glicozidelor degeţelului şi strofantului
Viteza dezvoltării
efectului maxim Viteza eliminării
Perioada latentă
Ab- după admi- substanţelor
sorbţia nistrare Gradul
Prepa-
din la la admi- Redu- cumu-
ratul
intes- admi- nistra- timp de cerea cu Elimi- lării
tin,(%) intrave-
nistra- rea orală 24 ore, 50% în narea
noasă
rea intrave- % plasmă deplină
orală noasă
digito- 90 -100 2 ore 30–90 12 ore 4 – 12 7-10 8-9 zile 2-3 ++++
xina min. ore săptă-
mâni
şi mai
mult
Digo- 50 - 80 30min 5 – 30 6–8 1–5 30-30 34-36 2-7 +++
xina – 2ore min. ore ore ore zile
Strofan- 2 - 5 nu se 5 – 10 nu se 30 –90 85-90 8 ore 1-3 +
tina folo- min. folo- min. zile
seşte seşte

rei cumulează chiar mai puţin ca strofantina. Preparatele glicozidelor cardiace se absorb
din tubul digestiv în mod diferit. Foarte bine se absorb cele mai lipofile – digitoxina
(90-95%) şi digoxina (50-80%), bine – celanida (20-40%).
Foarte rău se absoarbe (2-5%) şi parţial se distruge strofantina. Glicozidele lăcri-
mioarei se distrug în tubul digestiv într-o măsură mare. De aceea pe cale orală se pot ad-
ministra preparatele degeţelului (digitoxina, digoxina). Intern se folosesc de asemenea
şi preparatele ruşcuţei (infuzie din iarbă de ruşcuţă).
După absorbţie glicozidele cardiace sunt distribuite în diferite organe şi ţesuturi. În
inimă se decelează până la 1% din doza administrată. Prin urmare, acţiunea de bază a
glicozidelor cardiace se explică prin sensibilitatea mare a ţesuturilor inimii faţă de acest
grup de substanţe medicamentoase.
O parte din glicozidele administrate se cuplează reversibil cu albuminele plasmei
(de exemplu, digoxina 30-35%, strofantina mai puţin de 5%).
Glicozidele cardiace se supun metabolizării îndeosebi în ficat. Una din căile principale
de transformare chimică este scindarea treptată a moleculelor glucidelor până la formarea
părţii nezaharidice (agliconului sau geninei). Afară de aceasta, poate avea loc hidroxilarea
lor (de exemplu, a digitoxinei) şi formarea parţială a conjugaţilor (cu acidul glucuronic).
Glicozidele cardiace şi metaboliţii lor se elimină preponderent prin rinichi şi parţial
cu bila (din intestin ei se reabsorb parţial). În patologia renală durata acţiunii substanţe-
lor creşte. Digitoxina se elimină în special sub formă de metaboliţi şi conjugaţi. Digo-
xina se supune transformărilor chimice într-o măsură mică. Strofantina se elimină sub
formă neschimbată.
Glicozidele cardiace se utilizează mai ales în insuficienţa cardiacă acută şi cronică.
În insuficienţa cardiacă acută se administrează glicozidele cardiace cu o perioadă de la-
FARMACOLOGIE 291
tenţă scurtă (mai ales strofantina, corgliconul). Uneori glicozidele (mai ales preparatele
degeţelului) se prescriu în caz de aritmii cardiace (fluter atrial, tahicardie paroxistică
atrială şi nodală). Eficacitatea glicozidelor cardiace în cazul aritmiilor e legată de creşte-
rea tonusului nervului vag şi inhibarea transmiterii excitaţiei prin sistemul de conducere
al inimii (vezi capitolul 14.2).
Glicozidele cardiace se administrează mai des pe cale orală (preparatele degeţelu-
lui, ruşcuţei) şi i /v (strofantina, digoxina, celanida, corgliconul), rareori – i /m şi rectal.
Injecţiile subcutanate sunt neraţionale, deoarece pot fi cauza reacţiilor adverse – iritaţii
pe locul injectării, dureri, abcese.
Glicozidele cardiace sunt contraindicate în bloc atrio-ventricular incomplet, bradi-
cardie pronunţată, miocardită infecţioasă acută. Ele trebuie folosite cu prudenţă conco-
mitent cu preparatele de calciu şi în caz de hipokaliemie. concentraţia ridicată a ionilor
de calciu din ser măreşte sensibilitatea miocardului faţă de glicozidele cardiace şi re-
spectiv acţiunea lor toxică. Acelaşi efect se observă şi în micşorarea concentraţiei ionilor
de potasiu (ce poate avea loc la utilizarea remediilor diuretice din grupa salureticelor, în
diaree, perioada postoperatorie). Manifestările toxice sunt legate de supradozarea gli-
cozidelor cardiace. cel mai frecvent se observă la utilizarea digitalicelor cu capacitate
pronunţată de cumulare. Intoxicaţia cu digitalice se manifestă prin dereglări cardiace
şi extracardiace. În acest caz apar diverse aritmii (de exemplu, extrasistole), bloc atrio-
ventricular incomplet sau complet. Fibrilaţia ventriculară este cea mai frecventă cauză
a morţii în intoxicaţia cu digitalice.
Din partea altor sisteme se remarcă dereglarea văzului (inclusiv a celei cromatice),
slăbiciune musculară, astenie, fenomene dispeptice (greaţă, vomă, diaree), pot fi dere-
glări psihice (excitaţii, halucinaţii), cefalee, erupţii cutanate.
Tratamentul intoxicaţiei cu digitalice şi alte glicozide cardiace include mai întâi
de toate abolirea schimbărilor nefavorabile din partea inimii. În afară de suspendarea
preparatului sau micşorarea dozei lui, se administrează un şir de antagonişti fiziologici.
Având în vedere că glicozidele cardiace provoacă micşorarea cantităţii ionilor de po-
tasiu în cardiomiocite, e indicată folosirea preparatelor de potasiu (clorurii de potasiu
etc.). ele se administrează intern sau intravenos în cantităţi la care concentraţia ionilor
de potasiu din ser să nu depăşească cifrele obişnuite.
Preparatele de potasiu sunt folosite şi pentru prevenirea acţiunii cardiotoxice a gli-
cozidelor, în special a dereglărilor de ritm.
Cu acelaşi scop se recomandă preparatele de magneziu (clorura de magneziu), şi
de asemenea panangina (conţine asparaginat de potasiu şi asparaginat de magneziu) şi
comprimatele similare „Asparcam”. trebuie ţinut cont de faptul că substanţele, care
micşorează concentraţia ionilor de potasiu din sânge (unele remedii diuretice, corticost-
eroizii), intensifică acţiunea cardiotoxică a glicozidelor cardiace.


Greaţa şi voma, observate în administrarea digitalicelor, sunt legate în fond de excitaţia zonei
hemoreceptoare a centrului vomic şi parţial de acţiunea iritantă asupra mucoasei tubului digestiv.

Trebiue, însă, luat în considerare faptul că cantitatea ionilor de potasiu din panangină (0,158 g
asparaginat de potasiu într-un comprimat) şi din comprimatele “Asparcam” (0,175 g asparaginat
de potasiu într-un comprimat) la dozele obişnuite a acestor preparate pentru abolirea acţiunii
toxice a glicozidelor cardiace este insuficientă.
292 D. A. HARCHEVICI
În aritmii se mai folosesc l i d o c a i n a, d i f e n i n a, a m i o d a r o n a, care au
proprietăţi antiaritmice (vezi capitolul 14.2). În blocul atrio-ventricular şi în bradicardie
accentuată, pentru sistarea influenţei parasimpaticului asupra inimii, se prescrie atropina.
Un oarecare efect pozitiv în intoxicaţia cu glicozidele cardiace are şi unitiolul, care conţine în
molecula sa grupa sulfhidrică. Acest efect se datoreşte faptului că el reactivează ATP-aza transportoa-
re a cardiomiocitelor, inhibată de glicozidele cardiace. Însă acest preparat este utilizat rar.
Deoarece în acţiunea digitalicelor ionii de calciu au mare importanţă, s-a propus utilizarea pre-
paratelor ce leagă aceşti ioni şi micşorează canitatea lor în ser. Asemenea proprietăţi are etilendiamin-
tetraacetatul disodic (sarea disodică EDTA, disodiu edetat, Na2 EDTA, trilonul B) şi citraţii.
EDTA se administrează intravenos în aritmiile apărute în intoxicaţiile cu glicozidele cardiace.
Însă efectul ei e slab exprimat şi de scurtă durată, de aceea se foloseşte rar.

14.1.2. Preparatele cardiotonice cu structură neglicozidică

Efect cardiostimulator asupra inimii provoacă de asemenea şi adrenomimeticele,

dopamina, metilxantinele, glucagonul. Însă ele contribuie la instalarea unui şir de reac-
ţii adverse din partea sistemului cardiovascular (tahicardie, aritmii ş.a.), care limitează
utilizarea lor în calitate de remedii cardiotonice. După mecanismul de acţiune aceste
remedii pot fi grupate în felul următor.
Remediile ce măresc cantitatea de AMPc în cardiomiocite.
1. R e m e d i i ce s t i m u l e a z ă β1 – a d r e n o r e c e p t o r i i
Dopamină Dobutamină
2. I n h i b i t o r i i f o s f o d i e s t e r a z e i
Amrinonă Milrinonă
Din remediile enumerate un interes sporit pentru stimularea activităţii cardiace pre-
zintă dopamina şi derivatul ei – dobutamina.
D o p a m i n a (dopmin) stimulează receptorii specifici dopaminiergici. Fiind un
precursor al norepinefrinei, stimulează indirect α- şi β-adrenoreceptorii. În doze tera-
peutice medii dopamina posedă efect inotrop pozitiv (în baza stimulării β1-adrenore-
ceptorilor cordului), care se asociază cu dilatarea vaselor renale şi mezenteriale (excită
receptorii dopaminici din muşchii netezi).
Se administrează dopamina în şoc cardiogen.
Dopamina poate provoca tahicardie, aritmii, creşterea rezistenţei periferice a vase-
lor şi lucrului inimii.
Dobutamina, care este un β1-adrenomimetic, acţionează mai selectiv. Se caracteri-
zează printr-un efect cardiotonic marcat. se utilizează în calitate de cardiostimulator de
scurtă durată în decompensarea activităţii cardiace.
Dobutamina poate provoca tahicardie, aritmie, hipertensiune şi alte reacţii adverse.
Se administrează dopamina şi dobutamina intravenos prin perfuzie.
În ultimii ani se efectuează cercetări intense în domeniul remediilor cardiotonice
sintetice, care să nu provoace tahicardie, aritmie şi modificări a presiunii arteriale. E de
dorit ca efectul inotrop pozitiv să fie asociat cu ameliorarea circulaţiei coronariene şi
să nu mărească necesităţile miocardului în oxigen. Un astfel de preparat este amrinona
FARMACOLOGIE 293
(compus cu structură bipiridinică). El provoacă o creştere marcată a debitului cardiac
şi o scădere semnificativă a rezistenţei vasculare sistemice. Preparatul nu măreşte ne-
cesitatea miocardului în oxigen şi nu influenţează substanţial asupra ritmului cardiac şi
presiunii arteriale (la utilizare în doze terapeutice).
Mecanismul acţiunii inotrop pozitive este diferit de cel al digitalicelor şi cel al sti-
mulantelor β1-adrenergice. Se consideră că este legată de creşterea ionilor liberi de cal-
ciu şi AMPc în celulele miocardului. Se utilizează amrinona în tratamentul insuficienţei
cardiace grave, rebele la glicozidele cardiace. Se introduce i/v şi oral. La administrare
orală acţionează 4-7 ore. Însă poate provoca multiple reacţii adverse: trombocitopenie,
greaţă, vomă, icter, hipotensiune etc., ceea ce limitează posibilitatea folosirii. Milrinona
are proprietăţi farmacologice foarte asemănătoare amrinonei. Este mai activă ca amri-
nona şi mai rar provoacă trombocitopenie.
Preparate cardiotonice
Dozele terapeutice medii
Dinumirea
pentru adulţi; căile de Formele de livrare
preparatului
administrare a preparatului
Digitoxină – Intern 0,0001g; rectal – Comprimate a câte 0,0001g;
Digitoxinum 0,00015g. supozitorii rectale a 0,00015g.
Digoxină – Digoxinum Intern şi intravenos Comprimate a câte 0,00025g;
0,00025g. fiole a 0,025% - 1 ml.
Celanidă – Celanidum Intern 0,00025g; intravenos Comprimate a câte 0,00025g;
0,0002g. soluţie 0,05% în flacoane de
10 ml (pentru administrare
internă); fiole 0,02% - 1 ml.
Strofantină K – Intravenos 0,00025g. Fiole 0,05% - 1 ml.
Strophanthinum K
Corglicon – Intravenos 0,0003g Fiole 0,06% - 1 ml.
Corglyconum
Infuzie de iarbă de Intern 15 ml de infuzie 1:50 Infuzie în concentraţie 1:50
ruşcuţă – Infusum herbae – 1:20 – 1:20
Adonidis vernalis

14.2 REMEDIILE MEDICAMENTOASE FOLOSITE ÎN DEREGLĂRILE

RITMULUI CONTRACŢIILOR CARDIACE (REMEDIILE ANTIARITMICE)

Ritmul activităţii miocardului depinde de starea pacemakerilor şi sistemului conduc-

tibil al inimii, de biochimismul cordului, circulaţia în el şi alţi factori cardiaci. Un rol im-
portant îl joacă şi influenţele neurogene şi humorale extracardiace. Dereglările unor ele-
mente ale acestui sistem complex pot fi cauza modificărilor patologice de ritm cardiac.
Cauzele aritmiilor cardiace sunt destul de variate. Ele pot fi legate de ischemia mio-
cardului, valvulopatiile cardiace, tulburările elecrolitice şi acido – bazice, intoxicaţiile cu
substanţe chimice, dereglările inervaţiei cardiace, maladiile endocrine şi infecţioase etc.
Dereglările ritmului contracţiilor cardiace sunt condiţionate de modificările auto-
matismului şi (sau) conducerii în sistemul conductibil şi cardiomiocit (fig.14.3.).
294 D. A. HARCHEVICI

Ca
Nodulul
sinoatrial

Na
Atriu

Ca
Nodulul
atrioventricular

1 2
0 3
Na 4 Fibrele
Purkinje
Na
Ventricul
Potenţial
R de acţiune

P T
EKG
Q S
Fig. 14.3. Sistemul conductibil al cordului.
Semnele de la 0-4 aceleaşi ca şi în Fig.14.4
+30
mV
1
2
0

0 PRE
PRE
3
Pragul
4
–90
mV Ca2+
Na +
Ca 2+ K+
Na+

până la administrarea preparatului

K+ Na+
după acţiunea chinidinei-sulfat
Spaţiul intracelular

Fig. 14.4. Influenţa chinidinei sulfat asupra potenţialului de acţiune ale unei fibre Purkinje izo-
late cu automatism declanşat artificial (schemă).
PRE – perioada refractară efectivă; 0-4 – fazele potenţialului de acţiune;
0- depolarizarea rapidă; 1-3 – fazele repolarizării; 4 – depolarizarea lentă (diastolică).
FARMACOLOGIE 295
Blocul conducti-
a b bilităţii stimulilor
Fibră Purkinje ortodrome
Zona blocului
funcţional
Miofibrilă Încetinirea
ventriculară conductibilităţii

Normă Bloc unilateral

(se dezvoltă aritmia)

c d
Blocul conducerii
excitaţiei orto- şi
antidromale

Bloc bilateral Ameliorarea conducerii (sub

(sub influenţa chinidinei) acţiunea izadrinei)

Fig.14.5. Dezvoltarea aritmiilor după mecanismul “de reintrare”

(b) şi principiile de tratament (c,d).

Dereglările c o n d u c t i b i l i t ă ţ i i se pot manifesta prin blocuri de grad diferit în

sistemul de conducere al inimii. Despre conductibilitate se judecă după viteza creşterii
amplitudinii potenţialului de acţiune (faza 0). La diminuarea conductibilităţii viteza de-
polarizării sistolice - fazei 0 (Vmax) - se micşorează (valoarea maximă a potenţialului de
acţiune se atinge cu mult mai lent). Dereglările conductibilităţii în nodulul atrioventri-
cular se manifestă pe ECG prin creşterea intervalului P – R, iar a celei intraventriculare
– a perioadei QRST. Blocul funcţional al conductibilităţii poate fi unilateral (fig.14.5).
În acest caz aritmiile se dezvoltă după mecanismul de ,,reintrare” (sau ,,reîntoarcerii
excitaţiei”). Prin acest mecanism pot apărea aritmii şi în atrii, şi în ventricule.
Un rol important în apariţia aritmiilor o are valoarea duratei p e r i o a d e i r e f r a c-
t a r e e f e c t i v e. la micşorarea ei creşte posibilitatea apariţiei extrasistolelor şi a
transmiterii mai frecvente a impulsurilor. Acest fenomen frecvent este însoţit de micşo-
rarea fazei de repolarizare (fazele 2,3) şi respectiv a duratei potenţialului de acţiune. Pe
ECG se observă micşorarea intervalului Q – T.
Dereglările ritmului contracţiilor cardiace pot fi condiţionate nu numai de schim-
bările stării funcţionale a sistemului conductibil şi miofibrilelor, dar şi de modificările
t o n u s u l u i i n e r v a ţ i e i a d r e n e r g i c e şi c o l i n e r g i c e a inimii (tab.
14.4).


În literatura engleză astfel de aritmii sunt cunoscute ca reentry arrhythmias ( de la engl. reentry
– reintrare).

Perioada refractară efectivă se caracterizează ca un interval minim de timp dintre 2 excitaţii ce
provoacă răspândirea excitaţiei (potenţialele de acţiune).
296 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 14.4
Direcţia principală de acţiune a unor preparate antiaritmice
Acţiunea blocantă asupra
Grupa, preparatul canalelor ionice receptorilor
Na +
Ca 2+
K+
β - AR M - CR
I. Blocantele canalelor de sodiu
Chinidină +++
Novocainamidă +++ ++ +
Disopiramidă +++ ++
Lidocaină + ++ +
Flecainidă +++
Propafenonă +++ +
Etmozină +++
II. Blocantele canalelor potasiului
(preparatele ce măresc durata
repolarizării)
Amiodaronă + + +++ ++
Ornid +++ a.p.
Sotalol +++ +++
III. Blocantele canalelor calciului
(tip L)
Verapamil + +++
Diltiazem ++
IV. β-adrenoblocantele
Anaprilină + +++
N o t ă: AR – adrenoreceptorii; CR – colinoreceptorii.
Numărul (+) indică activitatea blocantă relativă a preparatelor.

Stimularea neurogenă a β1 – adrenoreceptorilor inimii intensifică depolarizarea di-

astolică (faza 4), contribuind astfel la accelerarea ritmului. Conductibilitatea în nodurile
sinoatrial şi atrioventricular se ameliorează. Se micşorează repolarizarea şi durata po-
tenţialului de acţiune. Toate acestea facilitează apariţia aritmiilor. Potenţialul de repaus
al membranei şi conductibilitatea în atrii, ventricule şi fibrele Purkinje nu se schimbă.
Un rol nu mai puţin important îl au catecolaminele circulante în sânge, concentraţiile
sporite ale cărora pot provoca aritmii. Tulburările de ritm survin şi la sensibilizarea
adrenoreceptorilor cordului faţă de catecolamine (de exemplu, în hipertiroidism).
Inervaţia colinergică (acetilcolina) acţionează asupra multor parametri în mod con-
trar. Astfel, automatismul nodurilor sinoatrial şi atrioventricular se micşorează şi ritmul
contracţiilor cardiace se reduce. Conductibilitatea în nodul atrioventricular se încetineş-
te, perioada refractară efectivă se măreşte, poate evolua blocul atrioventricular. În celu-
lele atriilor se ameliorează conductibilitatea, se micşorează perioada refractară efectivă,
creşte (devine mai electronegativ) potenţialul de repaus. La excitarea nervului vag se
modifică esenţial funcţia nodului sinoatrial. Prin urmare, la formarea diferitor tipuri de
aritmii participă atât mecanismele cardiace, cât şi cele extracardiace.
FARMACOLOGIE 297
Pentru tratamentul şi profilaxia dereglărilor ritmului contracţiilor cardiace se folo-
sesc numeroase remedii medicamentoase. Reieşind din direcţia principală şi mecanis-
mul de acţiune ele pot fi sistematizate în felul următor.
I. Remedii cu acţiune preponderentă asupra canalelor ionice ale cardiomioci-
telor (sistemului conductibil şi miocardului contractil).
1. P r e p a r a t e ce b l o c h e a z ă c a n a l e l e de s o d i u (r e m e d i i l e
m e m b r a n o s t a b i l i z a t o a r e; grupa I)
Subgrupa 1A (chinidina şi remediile analogice);
Chinidină sulfat disopiramidă
Novocainamidă Aimalină
Subgrupa 1B
Lidocaină Difenină
Subgrupa 1C Flecainidă Propafenonă Etmozină Etacizină
2. P r e p a r a t e ce b l o c h e a z ă c a n a l e l e de c a l c i u d e t i p - L (grupa
IV-a).
Verapamil Diltiazem
3. P r e p a r a t e ce b l o c h e a z ă c a n a l e l e de p o t a s i u
(r e m e d i i l e ce m ă r e s c d u r a t a r e p o l a r i z ă r i i şi, r e s p e c t i v
p o t e n ţ i a l u l de a c ţ i u n e; grupa a III-a)
Amiodaronă Ornid Sotalol
II. Remedii ce acţionează asupra receptorilor inervaţiei eferente a inimii
1. P r e p a r a t e ce d i m i n u e a z ă i n f l u e n ţ a a d r e n e r g i c ă (grupa a II-a)
β – adrenoblocantele - Anaprilină etc.
2. P r e p a r a t e c e i n t e n s i f i c ă i n f l u e n ţ a a d r e n e r g i c ă
Beta-adrenomimeticele – Izadrină
Simpatomimeticele – efedrină clorhidrat
3. P r e p a r a t e ce d i m i n u e a z ă i n f l u e n ţ e l e c o l i n e r g i c e
M – colinoblocantele - Atropină sulfat
III. diverse preparate ce posedă activitate antiaritmică
Preparate ce conţin săruri de potasiu şi magneziu :
Glicozide cardiace;
Adenozină.


Deseori se foloseşte următoarea clasificare a remediilor antiaritmice (îndeosebi subdivizarea în
primele 4 grupe; vezi tabelul 14.5);
grupa I – blocantele canalelor de sodiu (subgrupa 1A – chinidina şi preparatele chinidinofo-
re; subgrupa1B – lidocaină şi difenină; subgrupa 1C – flecainidă, encainidă etc.);
grupa a II-a – remediile ce inhibă influenţele adrenergice asupra cordului (beta-adrenoblo-
cantele);
grupa a III-a – remediile ce măresc durata procesului de repolarizare şi a potenţialului de
acţiune (amiodaronă, ornid);
grupa a IV-a – remediile ce blochează canalele de calciu (verapamil);
grupa a V-a – glicozidele cardiace (digoxină, digitoxină);
grupa a VI-a – remediile ce intensifică influenţa (tonusul) nervului vag în tahicardia supra-
ventriculară (mezaton, edrofoniu).
298 D. A. HARCHEVICI
Substanţele chimice cu activitate antiaritmică aparţin diferitor grupe de compuşi.
După proprietăţile farmacologice se referă la diferite grupe de preparate. Chinidina,
novocainamida, etmozina şi aimalina se folosesc numai în calitate de remedii pur antia-
ritmice. Clorura de potasiu este indicată în toate cazurile de hipokaliemie, însă mai ales
în dereglările ritmului cardiac. Lidocaina (xicaină) este cunoscută ca anestezic local,
anaprilina (propranolol) – blocant β – adrenergic, preparatele glicozidelor cardiace sunt
principalele remedii în tratamentul insuficienţei cardiace. În afară de aceasta, proprietăţi
antiaritmice posedă: preparatele antiepileptice difenina şi carbamazepina; verapamilul
(izoptina), recomandat iniţial în tratamentul anginei pectorale; ornidul (bretiliul tosilat)
cunoscut ca simpatolitic. În bradicardii şi dereglări de conducere se folosesc M – coli-
noblocantele şi adrenomimeticele.

Structura chimică a unor remedii antiaritmice

Remedii de origine vegetală

Remedii sintetice

z
FARMACOLOGIE 299

După utilizare, preparatele antiaritmice pot fi prezentate prin următoarele grupe:

A. preparate folosite în tahiaritmii şi extrasistolii
Blocantele canalelor de sodiu
Blocantele canalelor de potasiu
Blocantele canalelor de calciu
β-adrenoblocantele
glicozidele cardiace (preparatele digitalice)
adenozina
preparatele de potasiu şi magneziu
B. Preparatele utilizate în bradiaritmii şi dereglări de conducere
M-colinoblocantele
β-adrenomimeticele

14.2.1. PREPARATELE cu ACŢIUNE preponderentă ASUPRA canalelor

ionice ale CARDIOMIOCITELOR (ASUPRA SISTEMULUI
CONDUCTIBIL ŞI MIOCARDULUI contractil)

Efectul farmacoterapeutic al acestor remedii antiaritmice este bazat pe posibilitatea

lor de a deprima automatismul, de a acţiona asupra conductibilităţii şi de a prelungi
perioada refractată efectivă. Modificarea acestor parametri e cauzată de influenţa pre-
paratelor asupra canalelor ionice şi poate fi completată de acţiunea asupra receptorilor
cordului responsabili de inervaţia adrenergică şi colinergică (tab.14.4.).
Sub acţiunea remediilor antiaritmice din grupa respectivă automatismul cardiomi-
ocitelor se micşorează. Aceasta se explică în special prin prelungirea depolarizării dias-
tolice (faza 4) şi parţial printr-o oarecare creştere a pragului excitabilităţii. Toate acestea
împiedică activarea pacemakerilor fiziologici şi apariţia centrilor ectopici de excitaţie.
Multe remedii antiaritmice, de exemplu chinidina, novocainamida, inhibă conduc-
tibilitatea (în sistemul coductibil al cordului, în atrii, ventricule). Această acţiune e lega-
tă de scăderea vitezei depolarizării rapide (faza 0) şi încetinirea procesului depolarizare
– repolarizare. Diminuarea conductibilităţii se reflectă pe ECG prin alungirea inter-
300 D. A. HARCHEVICI
valului P–Q şi complexului ventricular. Acţiunea pozitivă a inhibării conductibilităţii
se manifestă, în special, prin faptul că micşorarea conductibilităţii atrioventriculare în
tahiaritmiile atriale (de exemplu, în fibrilaţie, fluter) limitează răspândirea ritmurilor
înalte de la atrii către ventricule, ceea ce are o importanţă deosebită în jugularea acestui
tip de aritmii. Capacitatea de a inhiba conductibilitatea are urmări pozitive şi în aritmii-
le, ce se dezvoltă după mecanismul de ,,reintrare”. În acest caz blocul unidirecţional se
transformă în bidirecţional (vezi fig. 14.5.).
Un parametru important este şi perioada refractară efectivă. Sub acţiunea multor
preparate antiaritmice (chinidinei şi remediilor similare) ea creşte. De obicei (deşi nu
obligator), acest efect este condiţionat de mărirea duratei potenţialului de acţiune, adică
de încetinirea procesului de repolarizare. Evident că prelungirea perioadei refractare
efective limitează frecvenţa stimulilor răspândiţi, ceea ce se răsfrânge asupra evoluţiei
aritmiilor.
Excitabilitatea (se determină după pragul potenţialului de acţiune) este oprimată de
multe preparate.
La folosirea remediilor antiaritmice trebuie avut în vedere că unele din ele inhibă
contractilitatea miocardului (o parte din preparatele membranostabilizatoare de tipul
chinidinei, unele blocante ale canalelor de calciu etc.). Inhibarea marcată a contrac-
tilităţii miocardului are urmări negative asupra stării funcţionale a inimii, mai ales în
insuficienţa cardiacă.
Când apreciem efectele cardiotrope ale remediilor antiaritmice nu putem să nu
luăm în considerare capacităţile unora din ele de a modifica influenţele extracardiace,
realizate prin nervii vagi şi simpatici. De exemplu, e ştiut că blocarea transmiterii vagale
spre inimă (datorită acţiunii M – colinoblocante) creşte ritmul sinusal, îmbunătăţeşte
conductibilitatea nodului atrioventricular şi reduce perioada refractară a acestuia. În
particular, dacă e vorba despre chinidină şi substanţele similare, atunci efectul lor va-
golitic diminuiază acele influenţe asupra cordului, care asigură acţiunea antiaritmică
a preparatelor date (vezi mai sus). Cât priveşte influenţa inhibitoare a unor remedii
antiaritmice din grupa blocantelor canalelor ionice asupra intervaţiei adrenergice, ea se
manifestă slab (afară de amiodaronă) şi asupra efectului antiaritmic principal fie că nu
se răsfrânge, fie că îl amplifică puţin.
Aşadar, acţiunea preparatelor antiaritmice poate fi cauzată nu doar de acţiunea directă
asupra canalelor ionice a cardiomiocitelor, dar şi de modificarea inervaţiei lor eferente de
ce trebuie să se ţină cont la prescrierea preparatelor şi aprecierea eficacităţii lor.

a) Preparatele ce blochează canalele de sodiu (remediile membranostabilizatoare;

grupa I)

Reprezentantul cel mai tipic al preparatelor antiaritmice subgrupa IA este alcaloidul

coajei copacului de cinconă – chinidina (izomerul dextrogir al chininei). În terapeutică
se foloseşte c h i n i d i n a s u l f a t. Chinidina, blocând canalele de sodiu, micşorează
influxul de sodiu în fazele 0 şi 4. Acţionează asupra tuturor sectoarelor miocardului şi
sistemului conductibil. În urma inhibării automatismului, creşterii duratei repolarizării
şi respectiv a potenţialului de acţiune şi perioadei refractare efective, precum şi dimi-
FARMACOLOGIE 301
nuării conductibilităţii, chinidina e eficientă în aritmiile cauzate de dereglările auto-
matismului şi conductibilităţii (tab.14.5). Pe ECG se constată o creştere neînsemnată a
intervalelor P – R, QRS, Q – T.
Tabelul 14.5
Influenţa unor preparate antiaritmice asupra parametrilor electrofiziologici
ai cordului
Influenţa asupra cordului
Grupele principale şi subgrupele de
(modificările de bază ale parametrilor
preparate
electrofiziologici)
I.Blocantele canalelor de sodiu
IA: chinidină, novocainamidă, Micşorează automatismul1; încetinesc
disopiramidă conducerea; prelungesc repolarizarea şi
măresc PRE

IB: lidocaină, difenină Micşorează automatismul1; neesenţial

modifică conducerea; accelerează
repolarizarea şi micşorează PRE

Micşorează automatismul1; inhibă marcat

IC: flecainidă, propafenonă 3
conductibilitatea; puţin influenţează
repolarizarea şi PRE.
II.Beta-adrenoblocantele Micşorează automatismul1,2; încetinesc
Anaprilină, metoprolol conducerea; măresc PRE (în nodul
atrioventricular)
III. Blocantele canalelor de potasiu Micşorează automatismul1,2; încetinesc
(remediile ce măresc durata conducerea; măresc durata repolarizării
repolarizării) şi PRE
Amiodaronă4
III. Blocantele canalelor calciului Micşorează automatismul2; încetinesc
(tip L) marcat conducerea şi măresc PRE ((în
Verapamil, diltiazem nodul atrioventricular).
1
sunt expuse datele pentru fibrele Purkinje.
2
datele pentru nodul sinusal.
3
din această grupă fac parte de asemenea şi preparatele de tip mixt etmozina (IC/IB/IA) şi eta-
cizina (IC/IY).
4
Reprezentanţii acestei grupe sunt de asemenea o r n i d u l (bretiliul) şi preparatul cu acţiune
mixtă (II/III) s o t a l o l u l (darob, sotahexal).
N o t ă: PRE – perioada refractară efectivă.

Chinidina inhibă transmiterea excitaţiei vagale asupra inimii (datorită proprietăţii

m–colinoblocante), de asemenea într-o oarecare măsură diminuiază influenţele cardi-
otrope simpatice (adrenergice). Acţiunea de blocare a alfa-adrenoreceptorilor se mani-
festă de asemenea şi faţă de vasele periferice (se micşorează puţin rezistenţa periferică
totală). Trebuie luat în consideraкe faptul că chinidina diminuiază esenţial contractili-
tatea miocardului.
302 D. A. HARCHEVICI
Chinidina, de regulă, se administrează intern. Ea se absoarbe complet din tractul
gastrointestinal. Concentraţia ei maximă în ser se instalează peste 2 – 3 ore; t1/2 este de
6-7 ore. O parte din substanţă (aproximativ 60%) se leagă cu proteinele plasmatice. Se
metabolizează în ficat, din care cauză durata ei de acţiune depinde într-o mare măsură
de funcţia acestuia. Sub formă neschimbată (∼20%) şi metaboliţii săi se elimină prepon-
derent prin rinichi. Există preparate ale chinidinei cu acţiune prolongată.
La folosirea chinidinei pot apărea diverse reacţii adverse şi toxice: acufene, cefalee,
dereglări ale văzului. Deseori se constată diaree, greaţă, vomă. E posibilă idiosincrazia.
O complicaţie gravă este purpura trombocitopenică. Sunt posibile blocurile atrioventri-
culare şi intraventriculare, precum şi tahiaritmia toxică. Chinidina micşorează presiunea
arterială (scade rezistenţa periferică totală a vaselor şi poate să se reducă uşor debitul
cardiac). În prezenţa trombusului, în atriile inimii se constată uneori embolii (la trecerea
de la fibrilaţia atrială la ritmul sinusal).
N o v o c a i n a m i d a (procainamida clorhidrat), după proprietăţile farmacologiсi,
influenţa asupra parametrilor electrofiziologici şi indicaţiile terapeutice este analogă
chinidinei. Contractilitatea miocardului o micşorează într-o măsură mai mică, decât
chinidina. Spre deosebire de aceasta, posedă o activitate vagolitică mai mică (se asocia-
ză acţiunea nepronunţată m – colinoblocantă şi ganglioplegică); diminuează infuenţele
simpatice asupra inimii. Acţiune alfa-adrenoblocantă nu are. Novocainamida se admi-
nistrează enteral şi parenteral (intravenos, intramuscular). Din tractul gastrointestinal
se absoarbe mai repede decât chinidina: t1/2=2-4 ore. După viteza de metabolizare a
novocainamidei se evidenţiază “acetilatori” lenţi şi rapizi, ceea ce esenţial se răsfrânge
asupra duratei de acţiune a preparatului. Se elimină prin rinichi.
Novocainamida, de obicei, este tolerată bine. Ca şi chinidina poate provoca dere-
glări pronunţate ale conductibilităţii. la administrarea internă scade presiunea arterială
într-o măsură mai mică, decât chinidina. Într-un şir de cazuri poate provoca greţuri,
vomă, diaree, convulsii. Multe reacţii adverse ale novocainamidei sunt mai pronunţate
la administrarea parenterală (mai ales intravenoasă), decât la cea enterală. Problema
principală o constituie hipersensibilitatea la novocainamidă care se manifestă prin fe-
bră, artralgii, mialgii, erupţii cutanate, rar – agranulocitoză şi sindromul lupoid.
Chinidina şi novocainamida sunt contraindicate în caz de indiosincrazie şi bloc
atrioventricular. Bolnavilor cu insuficineţă cardiacă, stări hipotensive aceste substanţe
trebuie administrate cu precauţie.
Acţiune antiaritmică marcată posedă d i s o p i r a m i d a (ritmilen). Acţionează
similar chinidinei asupra tuturor compartimentelor miocardului contractil şi sistemului
conductibil.
Se absoarbe bine din intestin. Efectul maxim se manifestă peste 30 min. Circa 20-
50% din preparat se cuplează cu proteinele sanguine. T1/2 = 6-8 ore. Se elimină pre-
ponderent prin rinichi. Se utilizează mai frecvent în aritmiile ventriculare. Diminuiază
marcat contractilitatea miocardului. Această acţiune trebuie luată în considerare la in-
dicarea disopiramidei. La proprietăţile nedorite ale preparatului se referă de asemenea
şi acţiunea m-colinoblocantă marcată, ce poate induce uscăciunea mucoasei cavităţii
bucale, ochilor, dereglări ale acomodaţiei, retenţia urinei. Sunt posibile de asemenea
greţuri, vomă.
FARMACOLOGIE 303
A j m a l i n a (aritmalul) – alcaloid obţinut din Rauwolfia serpentina, modifică
principalii parametri funcţionali ai inimii la fel ca şi chinidina, însă contractilitatea mio-
cardului o micşorează neînsemnat. Presiunea arterială o scade puţin, poate să amelioreze
circulaţia coronariană. Spre deosebire de rezerpină, care este obţinută din aceeaşi mate-
rie primă, ajmalina nu posedă acţiune sedativă şi simpatolitică. Din tractul gastrointes-
tinal se absoarbe rău, de aceea e raţional să fie administrată parenteral (intramuscular şi
intravenos); t1/2= 15 ore. Ajmalina se foloseşte în extrasistolii, paroxisme ale fibrilaţiei
atriale. De obicei, se suportă bine. Uneori provoacă dispepsie, astenie.
Din remediile, ce blochează microcanalele de sodiu, fac parte de asemenea lidoca-
ina, mexiletina şi difenina. Aceste preparate se deosebesc de chinidină după un şir de
proprietăţi, în baza cărora se referă la grupa IB.
L i d o c a i n a (xicaina, xilocaina) manifestă o influenţă inhibitoare asupra au-
tomatismului (scade viteza fazei 4 – depolarizării diastolice). Această acţiune are loc
în fibrele Purkinje şi în miocardul ventriculelor, dar nu în nodul sinoatrial. Manifestă
influenţă deprimantă asupra centrelor ectopice de excitaţie. Asupra vitezei depolarizării
rapide (faza 0) nu acţionează sau o diminuează puţin (în fibrele Purkinje). Spre deose-
bire de chinidină, lidocaina micşorează durata potenţialului de acţiune (deci a fazelor de
repolarizare) şi, într-o măsură mai mică, a perioadei refractare efective (preponderent în
sistemul de conducere şi miocardul ventricular). Pe ECG se observă micşorarea inter-
valului Q–T. Lidocaina nu modifică sau diminuiază uşor contractilitatea miocardului.
Proprietăţi vagolitice nu are. Manifestă influenţa neînsemnată asupra hemodinamicii.
Preparatul se administrează, de obicei, intravenos (fragmentat sau prin perfuzie). Li-
docaina se caracterizează printr-o acţiune rapidă şi de scurtă durată (după doza unică
acţionează timp de 10–20 minute). Cea mai mare parte din lidocaină se metabolizează
în ficat. În stările patologice ale ficatului sau dereglările circulaţiei hepatice metabo-
lismul preparatului scade. Aritmiile ventriculare (extrasistoliile, tahicardia, apărută în
urma infarctului de miocard, în perioada postoperatorie etc.) sunt indicaţiile de bază
ale lidocainei. Preparatul se suportă, de obicei, bine. Acţiunea toxică se manifestă prin
hipotensiune, somnolenţă, ameţeli, reacţii convulsive şi alte simptome. Sunt posibile
bloc atrioventricular, tahiaritmie.
M e x i l e t i n a, alt remediu antiaritmic, este un derivat al lidocainei. Spre deo-
sebire de lidocaină ea este mai stabilă. Se absoarbe uşor din intestin. Acţionează înde-
lungat (t1/2=12-16 ore), însă limita de siguranţă este mică. Poate provoca efecte nedorite
cardiace şi circulatorii, ba chiar şi dereglări neurologice. Se foloseşte în extrasistoliile
ventriculare.
D i f e n i n a (difenilhidantoina, fenitoina) este un remediu antiepileptic. Exercită
şi acţiune antiaritmică marcată, similară după caracteristicele electrofiziologice lidocai-
nei. Micşorează depolarizarea diastolică a fibrelor Purkinje (dar nu a nodului sinoatrial)
şi, prin urmare, deprimă automatismul. Practic nu acţionează asupra conductibilităţii,
însă dacă aceasta era deja suprimată, atunci administrarea preparatului poate îmbunătăţi
conductibilitatea.
Difenina, ca şi lidocaina, scurtează potenţialul de acţiune într-o măsură mai
mare decât perioada refractară efectivă. Intervalul Q–T se micşorează. Deci, difenina
se aseamănă cu chinidina numai după capacitatea de a inhiba automatismul. În doze
304 D. A. HARCHEVICI
terapeutice nu manifestă efect pronunţat asupra contractilităţii miocardului şi presiunii
arteriale. În urma influenţei asupra sistemului nervos central scade impulsaţia prin
fibrele adrenergice eferente ce inervează cordul.
Difenina se absoarbe lent şi incomplet din tubul digestiv. O mare parte (90%) se
leagă cu proteinele plasmatice. Concentraţia plasmatică a difeninei scade lent (t1/2 mai
mult de 24 ore), de aceea e posibilă cumularea. Majoritatea preparatului se inactivează
în ficat (95%). Metaboliţii se elimină prin rinichi.
Difenina se administrează intern şi câteodată intravenos (sub formă de sare
sodică). Folosirea difeninei prezintă un interes deosebit în tahiaritmiile provocate de
supradozarea glicozidelor cardiace. În aceste cazuri difenina înlătură sau diminuiază
dereglările ritmului datorită inhibării automatismului ectopic, dar nu intensifică acţiunea
inhibitoare a glicozidelor cardiace asupra conductibilităţii, nu înlătură efectul lor inotrop
– pozitiv. Difenina e activă şi în aritmiile ventriculare de altă geneză.
La administrarea intravenoasă a difeninei sunt posibile efecte toxice acute – aritmii,
hipotensiune. La utilizarea enterală de lungă durată a preparatului se pot constata diverse
efecte adverse, deja menţionate (vezi cap.9).
Blocantele canalelor de sodiu din grupa IC includ flecainida, propafenonul. La
această grupă se referă şi preparatele cu tip mixt de acţiune: etmozina (IC/IB/IA) şi
etacizina (IC/IV). Aceste preparate, de regulă, se indică în tahiaritmiile ventriculare,
deşi ele acţionează asupra tuturor compartimentelor cordului. Însă ele trebuie utilizate
cu precauţie deoarece posedă acţiune aritmogenă (proaritmică) marcată. se folosesc
după indicaţii vitale în tahiaritmiile ventriculare, în caz de neeficacitate a altor remedii
antiaritmice. Utilizarea preparatelor respective în perioada postinfarctică pentru profilaxia
tahiaritmiilor ventriculare nu este raţională deoarece procentul letalităţii pe fondalul
acestor remedii creşte (în comparaţie cu grupul de bolnavi ce foloseau placebo).
F l e c a i n i d a a c e t a t provoacă o inhibiţie marcată a conductibilităţii
care se manifestă prin diminuarea vitezei depolarizării rapide (Vmax). Se micşorează de
asemenea conductibilitatea în nodul atrioventricular, fasciculul His, fibrele Purkinje şi
ventricule. Pe ECG se constată creşterea intervalelor P-R şi QRS.
Flecainida nu modifică viteza repolarizării în ventricule. Automatismul nodului
sinoatrial se inhibă neînsemnat. Contractilitatea se reduce neesenţial.
Preparatul se absoarbe bine din tubul digestiv. Practic nu se supune biotransformării
la primul pasaj hepatic. Concentraţia maximă în sânge se determină peste 3-4 ore. Durata
de acţiune este de circa 12 ore. O parte considerabilă (75-85%) se cuplează cu proteinele
plasmatice. Preparatul şi metaboliţii săi se elimină prin rinichi.
Flecainida se utilizează în aritmiile ventriculare. Se administrează intern şi uneori
intravenos. Din reacţiile adverse se constată ameţeli, dereglări ale văzului, greaţă,
cefalee, dispnee. Efectul aritmogen survine la 4-15% din pacienţi.
Preparatul este contraindicat în blocurile cardiace marcate şi şocul cardiogen.
Din această grupă face parte şi p r o p a f e n o n a (ritmonorm). De rând cu
blocarea canalelor de sodiu, posedă o oarecare acţiune beta-adrenoblocantă şi influenţă
neînsemnată asupra canalelor de calciu. Procesele de legare-disociere a preparatului
cu canalele de sodiu decurg lent. Inhibă automatismul nodului sinoatrial şi a focarelor
ectopice. Micşorează conductibilitatea în nodul atrioventricular, în atrii, ventricule,
FARMACOLOGIE 305
în sistemul His – Purkinje. Creşte perioada refractară efectivă ( în atrii, fasciculul
His, fibrele Purkinje, ventricule). Pe ECG se constată alungirea intervalului P–R şi a
complexului QRS.
Preparatul se absoarbe bine din intestin, dar la trecerea prin ficat o parte considerabilă
se metabolizează. Din această cauză biodisponibilitatea propafenonei variază în limite
largi (3-40%). Se evidenţiază grupe de pacienţi cu metabolizare rapidă (90%) şi lentă
(10%) a propafenonei. Respectiv t1/2 pentru primul grup constituie – 5,5 ore, pentru cel
de al doilea – 17,2 ore. Deosebirile în viteza de metabolizare sunt determinate genetic.
Propafenona se indică preponderent în aritmiile ventriculare în caz de neeficacitate
a altor preparate (se indică intern şi uneori intravenos). Reacţiile adverse se constată
frecvent (la 1/5-1/3 din pacienţi). Pot fi greţuri, vomă, constipaţie, bronhospasm,
slăbiciune, oboseală etc. Acţiunea aritmogenă este marcată. Preparatul este contraindicat
în dereglări marcate ale conductibilităţii, insuficienţa cardiacă, şocul cardiogen.
Către această grupă se pot referi derivaţii fenotiazinei e t m o z i n a (moracizina
clorhidrat) şi e t a c i z i n a. Ambele sunt preparate cu acţiune mixtă. Etmozina întruneşte
caracteristicele tuturor celor trei subgrupe de blocante ale canalelor de sodiu (IC; IB;
IA). Etacizina blochează nu numai canalele de sodiu, dar şi cele de calciu (IC; IY).
Etmozina inhibă conductibilitatea în nodul atrioventricular, fasciculul His şi fibrele
Purkinje. Puţin influenţează automatismul nodului sinusal. Practic nu modifică viteza
repolarizării. Presiunea arterială şi frecvenţa contracţiilor cardiace cresc neînsemnat. Se
ameliorează puţin circulaţia coronariană. Nu acţionează esenţial asupra contractilităţii
miocardului.
Se absoarbe bine din tubul digestiv. Biodisponibilitatea este de circa 40%.
Aproximativ 95% se cuplează cu proteinele plasmatice. Se metabolizează practic
totalmente în ficat. Metaboliţii se elimină prin rinichi. (tab.14.6). T1/2 = 1,5-3,5 ore.
Tabelul 14.6
Farmacocinetica preparatelor antiaritmice (la utilizarea enterală)
Cuplarea cu
Începutul Timpul instalării Durata
Grupele şi proteinele
acţiunii concentraţiei acţiunii T1/2 (ore)
preparatele plasmatice
(ore) maxime (ore) (ore)
(%)
IA.Chinidină 0,5 2-4 6-8 6-7 60-80
Novocainamidă 0,5 0,5-1,5 3 2,5-4,5 15-20
Disopiramidă 0,5 2 6-7 4-10 20-60
IB. lidocaină 1
foarte rapid 0,25 2
1-2 60-80

Difenină 0,5-1 12 24 6-24 87-93

Mexiletină 0,5-1 2-4 8-12 8-10 55-65
IC. Flecainidă 0,5 3-4 12 10-16 75-85
Propafenonă 0,5-1 2-3 8 5-8 97
Etmozină 2 0,8-2 10-24 (10-32)3 95
II.Propranolol 1 1-1,5 6 3-6 80-90
Metoprolol 1 3-6 12 3-4 10-12
Atenolol 1 2-4 24 5-10 <5
306 D. A. HARCHEVICI
Continuare
III. Amiodaronă 7-21 zile 5-6 25-100 99
zile
Ornid (bretiliu) 6-8 3 6-8 5-10 0-8
Sotalol 1 2,5-4 ~ 12 8-12 0
IY. Verapamil 1,5-2 5 6-8 4-8 90
Diltiazem 0,5 3-5 6 5 90
Fenigidin <3 1-2 6-8 5 90
1
lidocaina se administra intravenos; celelalte preparate per os.
2
După terminarea perfuziei intravenoase.
3
La metabolizarea lentă a preparatului.

Preparatul este eficient în aritmiile ventriculare şi supraventriculare. Însă, luând în

considerare efectul aritmogen al etmozinei, se recomandă utilizarea ei numai în aritmi-
ile ventriculare refractare la alte remedii antiaritmice.
Reacţiile adverse se constată la 2-5% bolnavi. Pot fi ameţeli, cefalee, oboseală,
dispnee, palpitaţii, parestezii, dureri abdominale, mialgii, diaree etc.
Activitate antiaritmică marcată posedă e t a c i z i n a. Inhibă conductibilitatea. Mic-
şorează contractilitatea miocardului ca urmare a blocării canalelor de calciu. Indicaţiile
şi contraindicaţiile sunt similare etmozinei. Reacţiile adverse se manifestă mai frecvent
decât la etmozină (ameţeli, acufene, dereglări ale văzului, parestezii etc.). Cele mai frec-
vente efecte nedorite (inclusiv cardiace şi extracardiace) se determină după administrarea
intravenoasă a etacizinei, din care cauză e mai raţional de utilizat preparatul enteral.
Din blocantele canalelor de sodiu face parte şi a l a p i n i n a, un alcaloid brom-
hidrat al lapaconitinei. Este insuficient studiat în condiţii experimentale. Diminuează
transmisia impulsului în atrii şi ventricule. Practic nu micşorează contractilitatea mi-
ocardului. Nu provoacă hipotensiune. Se indică în extrasistolii atriale, ventriculare şi
tahiaritmii. Se administrează intern şi parenteral. Alapinina frecvent provoacă reacţii
adverse (ameţeli, diplopie, reacţii alergice etc.).

b) Preparatele ce blochează canalele calciului de tipul L (antagoniştii calciului,

blocantele canalelor lente ale calciului)
Ionii de calciu joacă un rol important în reglarea funcţiilor sistemului cardiovascu-
lar. Activitatea cordului şi tonusul vaselor sanguine într-o măsură considerabilă depind
de schimbul ionilor de calciu, inclusiv de distribuţia lor intra- şi extracelulară. De aceea
posibilitatea dirijării cineticii ionilor de calciu prezintă un interes deosebit. Una din
căile posibile este blocarea canalelor de calciu. În ultimul timp s-au sintetizat multe


Se evidenţiază câteva tipuri de canale de calciu. Din cele mai principale fac parte:L- (de la engl.
large – mare; se are în vedere conductibilitatea canalelor; canale mari, lungi cu prag înalt), T – (de la
engl. transient – rapid; se are în vedere timpul de deschidere a canalelor; canale mici, scurte cu prag
jos), N- (de la engl. neuronal – neuronale; se are în vedere repartizarea preponderentă a canalelor). În
afară de aceasta, se mai evidenţiază canalele P (depistate în celulele Purkinje ale cerebelului) ş.a.: În
cord şi musculatura netedă vasculară sunt prezente preponderent canalele de tipul L.
FARMACOLOGIE 307
preparate blocante ale canalelor de calciu, folosite pe larg în practica medicală.
Blocantele canalelor de calciu de tipul L, reieşind din structura chimică, se subdi-
vizează în următoarele grupe:
difenilalchilamine (verapamil);
benzotiazepine (diltiazem);
dihidropiridine (nifedipină, isradipină, nicardipină, nimodipină, amlodipină);
difenilpiperazine (cinarizină, flunarizină).
Din blocantele canalelor calciului, ce posedă acţiune antiaritmică (grupa IV) fac
parte v e r a p a m i l u l (izoptin, finoptin), d i l t i a z e m u l (altiazem, cardil) ş.a. Sunt
eficiente de asemenea în insuficienţa coronariană, iar diltiazemul şi în hipertensiunea
arterială.
Acţiunea principală a blocantelor canalelor calciului se manifestă prin inhibarea
influxului lent de calciu (diminuează intrarea ionilor de calciu extracelulari în celulă),
cauzat de blocarea preponderentă a canalelor de calciu potenţial dependente. Ultimele
se deschid la depolarizarea membranei celulare. Trebuie de menţionat că preparatele
de diferită structură au locurile sale de cuplare cu canalele de calciu. Ca rezultat are
loc inhibiţia conductibilităţii şi creşterea perioadei refractare efective în nodul atrio-
ventricular (asupra fibrelor Pukinje acţionează slab). datorită acestui efect, blocantele
canalelor calciului împiedică pătrunderea stimulilor de frecvenţă înaltă către ventricule,
normalizând activitatea lor. În afară de aceasta, blocantele canalelor calciului inhibă
automatismul nodului sinoatrial, micşorând viteza depolarizării diastolice (faza 4). Ac-
ţiunea preponderentă a blocantelor canalelor calciului asupra nodului sinoatrial şi atrio-
ventricular e cauzată de faptul că ele sunt activitate de influxul ionilor de calciu.
Inhibiţia transportului ionilor de calciu în celulele musculare se manifestă de ase-
menea prin reducerea contractilităţii miocardului şi relaxarea vaselor coronariene (mai
puţin a celor periferice).
Unul din preparatele cele mai frecvent utilizate în aritmii este verapamilul. El se ab-
soarbe bine din intestin. Efectul maximal se dezvoltă peste 1,5 – 2 ore. Până la 90% din
preparatul administrat se leagă cu proteinele plasmei. T½ = 3-7 ore (la administrarea ente-
rală). Se elimină cu urina şi bila sub formă neschimbată (3–4%) şi sub formă de conjugaţi.
Verapamilul se foloseşte în aritmiile supraventriculare (tahicardie paroxistică, fluter atrial)
şi angina pectorală. Se administrează intern şi intravenos. Sunt posibile efecte adverse (bra-
dicardie, hipotensiune, agravarea insuficienţei cardiace, vomă, ameţeli, reacţii alergice).
Din blocantele canalelor calciului cu activitate antiaritmică face parte şi d i l t i a-
z e m u l. El se absoarbe bine din tubul digestiv. Acţiunea după administrarea enterală
se dezvoltă peste 30 min. T½ = 3-4 ore. Puţin se cuplează cu proteinele plasmatice. Se
acetilează intens. Diltiazemul şi metaboliţii săi se elimină preponderent prin intestin.
Din reacţiile adverse ale diltiazemului se constată: cefalee, ameţeli, palpitaţii, tahi-
cardie, slăbiciune, spasme musculare, edeme ş.a.

c) Preparatele ce blochează canalele de potasiu (remediile ce prelungesc repolari-

zarea, măresc durata potenţialului de acţiune; grupa III)
Unul dintre aceste preparate este a m i o d a r o n a (cordaron). Posedă activitate
antiaritmică şi e eficientă în insuficienţa coronariană. Acţiunea ei antiaritmică se dez-
voltă lent. La folosirea îndelungată amiodarona provoacă creşterea duratei potenţialului
308 D. A. HARCHEVICI
de acţiune şi a perioadei refractare efective a atriilor, nodului atrioventricular şi ventri-
culelor. Repolarizarea se încetineşte. Pe ECG creşte intervalul Q–T. Baza acţiunii anti-
aritmice a amiodaronei constă în diminuarea automatismului, conductibilităţii şi excita-
bilităţii nodului sinoatrial şi atrioventricular. Mecanismul creşterii duratei potenţialului
de acţiune e cauzat de blocarea canalelor de potasiu (se micşorează efluxul ionilor de
potasiu din cardiomiocite). În afară de aceasta, amiodarona blochează canalele de sodiu
din cord, precum şi provoacă un bloc necompetitiv al receptorilor beta-adrenergici şi
într-o măsură mai mică a canalelor de calciu, deci ea cuprinde proprietăţile grupelor I,
II, III şi IV.
Acţiunea pozitivă a preparatului în angina pectorală e legată în principal de mic-
şorarea necesităţii miocardului în oxigen. Amiodarona reduce influenţele adrenergice
asupra inimii (datorită blocării necompetitive a α şi β- adrenoreceptorilor), este antago-
nistul glucagonului şi blocant slab al canalelor de calciu. Amiodarona reduce frecvenţa
contracţiilor cardiace şi scade presiunea arterială. Îmbunătăţeşte întrucâtva circulaţia
coronariană, micşorând rezistenţa vaselor coronariene.
Amiodarona se absoarbe din tubul digestiv în proporţie de aproximativ 50%. Efec-
tul maximal se dezvoltă peste câteva săptămâni. Se metabolizează în ficat. Se elimină
lent, preponderent prin tractul gastrointestinal. T½ - 10-50 zile. Se utilizează în aritmiile
supraventriculare şi ventriculare (fig.14.6), precum şi în angina pectorală.

i
vag
nn.
SA

AV

Glicozide
Substanţe cardiace În aritmii
din grupa FH supraven-
În aritmii chinidinei
ventriculare Verapamil triculare
β-adreno- FP
şi supraven-
triculare blocante
Lidocaină
Amiodaronă În aritmii
ventriculare
Difenină

Fig. 14.6. Direcţia principală de acţiune a unor preparate antiaritmice şi utilizarea lor (în
tahiaritmii şi extrasistolii).
SA – nodul sinoatrial; AV – nodul atrioventricular; FH – fasciculul His şi ramurile lui (fasciculul
atrioventricular); FP – fibrele Purkinje.

Dintre efectele adverse sunt posibile simptome dispeptice, bradicardie excesivă,


Vezi de asemenea ornidul (capitolul 14.2.2).

la introducerea intravenoasă efectul se dezvoltă repede (timp de 1-2 ore).
FARMACOLOGIE 309
bloc atrioventricular, depunerea reversibilă a microcristalelor preparatului în cornee,
pigmentarea pielii în culoare blu-gri, disfuncţia glandei tiroide. În doze mari poate pro-
voca diverse dereglări neurologice (parestezii, tremor etc.). După suspendarea prepara-
tului reacţiile adverse se pot menţine timp destul de îndelungat.
din această grupă face parte simpatoliticul o r n i d (vezi cap. 4; 4.3), utilizat ca
antiaritmic. Provoacă majorarea duratei potenţialului de acţiune şi perioadei refractare
efective în fibrele Purkinje şi miocardul ventriculelor. Reduce ritmul sinusal. Inhibă
conductibilitatea în nodul atrioventricular. Contractilitatea miocardului nu o modifică.
Din tubul digestiv ornidul se absoarbe rău, de aceea se administrează intravenos sau in-
tramuscular; T0,5=6-10 ore. Se elimină prin rinichi preponderent sub formă neschimbată.
Se indică în aritmiile ventriculare, rezistente la alte preparate antiaritmice.
Din reacţiile adverse se pot menţiona hipotensiune, inclusiv ortostatică, greaţă,
vomă, precum şi senzaţii dureroase în regiunea glandelor paratiroide.
Din reprezentaţii acestei grupe face parte s o t a l o l u l (sotalex), care prezintă
un amestec de izomeri. L-sotalolul posedă acţiune β-adrenoblocantă neselectivă, iar
d-sotalolul blochează canalele de potasiu. Astfel, sotalolul, sub formă de racemat, este
un antiaritmic mixt (II/III). blocând canalele de potasiu şi β1, β2-adrenoreceptorii, pre-
lungeşte procesele de repolarizare, inhibă automatismul nodului sinoatrial, diminuează
conductibilitatea şi creşte perioada refractară în nodul atrioventricular. Micşorează frec-
venţa contracţiilor cardiace. Se absoarbe bine din tubul digestiv cu o biodisponibilitate
90-100%. Efectul se dezvoltă peste 40-60 min; T0,5=8-12 ore. Se elimină prin rinichi sub
formă neschimbată.
Se caracterizează printr-o eficacitate antiaritmică înaltă. Se indică în aritmii ven-
triculare şi supraventriculare. Se administrează de 2 ori pe zi. Din reacţiile adverse e
necesar de menţionat efectul aritmogen al preparatului, precum şi bradicardia sinusală,
oboseala, dispneea, diminuarea contractilităţii miocardului. Pe fundalul insuficienţei re-
nale frecvenţa şi manifestarea reacţiilor adverse creşte.
Blocantele selective ale canalelor de potasiu (III grupă) cu activitate antiaritmică
înaltă prezintă un mare interes. Sarcina constă în căpătarea unor preparate de tip ami-
odaronă, dar lipsite de influenţă organotropă nefavorabilă. E important, de asemenea,
de a căpăta compuşi ce nu au în moleculă atomi de iod şi care nu influenţează asupra
funcţiei glandei tiroide. unul din aceste preparate este d o f e t i l i d a (ticozina).
Ea posedă acţiune selectivă şi marcantă de blocare a canalelor de potasiu ale cordului.
Nu influenţează asupra canalelor de sodiu şi calciu, alfa- şi beta – adrenoreceptorilor.
Prelungeşte perioada refractară efectivă, repolarizarea şi respectiv durata potenţialului
de acţiune. nu modifică conductibilitatea impulsurilor prin ventricule. Exercită un efect
cronotrop negativ neînsemnat.
Nu diminuează contractilitatea miocardului. Nu modifică intervalul P-R şi com-
plexul QRS. Practic nu influenţează hemodinamica sistemică. Se absoarbe bine din
tubul digestiv cu o biodisponibilitate de peste 90%. Concentraţia maximă în plasmă se
atinge peste 2-3 ore, iar cea stabilă peste 2-3 zile. t0,5≈10 ore. Se metabolizează parţial


Se livrează sub formă de bromură. Un analog, n-toluol-sulfonat (tosilat), a fost numit breiliu
tosilat.
310 D. A. HARCHEVICI
în ficat (≈ 20%). Sub formă neschimbată şi de metaboliţi se elimină preponderent prin
rinichi. Dofetilida se indică în fond în aritmiile supraventriculare (fluterul şi fibrilaţia
atrială).
Un dezavantaj al preparatului este posibilitatea dezvoltării unor tahiaritmii ventri-
culare marcate. Din această cauză determinarea dozelor optimale (ca şi pentru sotalol)
se efectuează în staţionar sub monitorizarea ECG. Sunt posibile dereglări de conductibi-
litate, bradicardie. Din reacţii adverse extracardiace se constată cefalee, ameţeli, dureri
în regiunea cutiei toracice etc.
Din această grupă face parte şi n i b e n t a n u l. un blocant activ al canalelor de
potasiu, utilizat pentru jugularea paroxismelor aritmiilor supraventriculare (tahicardii,
fluterul şi fibrilaţia atrială). Se administrează intravenos cu monitorizarea obligatorie a
ECG (timp de 24 ore) deoarece are o aritmogenitate înaltă.
După cum s-a menţionat, d-sotalolul este un blocant selectiv al canalelor de pota-
siu. El este supus unor investigaţii clinice ca preparat antiaritmic.

14.2.2. PREPARATELE A CĂROR ACŢIUNE ANTIARITMICĂ SE REALIZEAZĂ

PRIN INFLUENŢA LOR ASUPRA INERVAŢIEI EFERENTE A INIMII

Acţiunea antiaritmică a substanţelor acestei grupe e legată îndeosebi de înlăturarea

sau intensificarea influenţelor neurogene eferente asupra cordului. Aceste efecte se rea-
lizează în special datorită interacţiunii substanţelor cu adreno- sau colinoreceptorii.

a) Preparatele ce influenţează asupra β – adrenoreceptorilor cardiomiocitelor

(grupa a II-a)
După cum se ştie, un rol important în reglarea funcţiilor inimii îl joacă inervaţia
adrenergică (simpatică) (vezi tab. 14.7). excitarea ei se manifestă prin creşterea frec-
venţei şi forţei contracţiilor atriilor şi ventriculelor. Viteza transmiterii impulsurilor în
nodul sinoatrial şi atrioventricular creşte. Se măreşte automatismul. Modificările men-
ţionate sunt cauzate de excitarea β1 – adrenoreceptorilor inimii.
Majorarea tonusului inervaţiei adrenergice şi eliberarea unor cantităţi considerabile
de adrenalină din suprarenale, precum şi creşterea sensibilităţii miocardului faţă de ca-
tecolamine, pot fi cauza aritmiilor cardiace, de aceea în calitate de remedii antiaritmice
un interes deosebit prezintă b e t a – a d r e n o b l o c a n t e l e (grupa II; vezi capito-
lul 4; 4.2.). A n a p r i l i n a (propranolol, inderal) este utilizată pe larg în terapeutică.
Activitatea ei antiaritmică e determinată îndeosebi de blocarea β1 – adrenoreceptorilor,
înlăturând astfel influenţa inervaţiei adrenergice şi adrenalinei circulante asupra cor-
dului. se oprimă activitatea nodului sinusal şi a centrelor ectopice. În doze excesive
anaprilina posedă o acţiune neînsemnată de blocare a canalelor de sodiu, însă această
proprietate nu are însemnătate practică. În general, anaprilina reduce ritmul contracţii-
lor cardiace, măreşte perioada refractară efectivă a nodului atrioventricular, micşorează
automatismul cardiomiocitelor, inhibă conductibilitatea în nodul atrioventricular şi ex-
citabilitatea. Utilizarea anaprilinei e însoţită de deprimarea contractilităţii miocardului.
Lucrul cordului în acest caz scade. Anaprilina se foloseşte în aritmiile supraventriculare
şi ventriculare.
FARMACOLOGIE 311
În calitate de remedii antiaritmice se indică de asemenea şi β1 – adrenoblocantele
selective (de exemplu, talinolol, metoprolol), precum şi beta-adrenoblocantele cu ac-
tivitate simpatomimetică intrinsecă (oxprenolol). Avantajul acestui preparat constă în
faptul că el într-o măsură mai mică inhibă contractilitatea miocardului (datorită activi-
tăţii simpatomimetice intriseci).
În bradicardii şi dereglări de conductibilitate, de exemplu, în blocul atrioventricu-
lar, pot fi eficiente substanţele care stimulează beta – adrenoreceptorii inimii. S-a men-
ţionat deja, că creşterea tonusului inervaţiei adrenergice uşurează conducerea excitaţiei
prin cord. Cu acest scop se administrează a d r e n o m i m e t i c e l e ce stimulează β
- adrenoreceptorii inimii (i z a d r i n a) sau α şi β - adrenoreceptorii (a d r e n a l i n ă
c l o r h i d r a t), precum şi s i m p a t o m i m e t i c e l e (e f e d r i n a c l o r h i d r
a t) (vezi tab. 14.7).
Tabelul 14.7
Influenţa inervaţiei adrenergice şi colinergice asupra funcţiilor inimii
Compartimentele Stimulii Stimulii
Parametrii
inimii adrenergici3 colinergici2
Nodul sinoatrial Frecvenţa contracţiilor cardiace Creşte Scade
Automatismul Creşte Scade
Perioada refractară efectivă Se micşorează Se micşorează
Viteza conducerii excitaţiei Creşte Se micşorează
Muşchii atriilor Automatismul1 Creşte Scade
Perioada refractară efectivă Se micşorează
Viteza conducerii excitaţiei Creşte Se micşorează
Contractilitatea Creşte
Scade
Scade
Nodul Automatismul Creşte Scade
atrioventricular Perioada refractară efectivă Se micşorează Creşte
Viteza conducerii excitaţiei Creşte Se micşorează
Fasciculul His Automatismul Creşte
(fasciculul atrio- Viteza conducerii excitaţiei Creşte
ventricular)- Perioada refractară efectivă Se micşorează Se consideră că
fibrele Purkinje sau rămâne aceste comparti-
neschimbată mente ale inimii
nu au inervaţie
Muşchii Perioada refractară efectivă Se micşorează colinergică
ventriculelor
Viteza conducerii excitaţiei Creşte
Automatismul Creşte
Contractilitatea Creşte
1
Automatismul focarelor ectopice de excitare.
2
Similar acţionează şi beta-adrenomimeticele.
3
Similar acţionează m-colinomimeticele şi remediile anticolinesterazice.
312 D. A. HARCHEVICI
b) Preparatele ce influenţează asupra inervaţiei colinergice a inimii
O influenţă esenţială asupra inimii exercită şi inervaţia colinergică. Nervul vag
drept exercită o influenţă inhibitoare asupra nodului sinoatrial, iar cel stâng asupra no-
dului atrioventricular. La creşterea tonusului nervilor vagi are loc micşorarea frecvenţei
contracţiilor cardiace, contractilităţii atriilor, şi, posibil a ventriculelor. Automatismul
celulelor atriale scade, viteza conducerii prin nodul atrioventricular se reduce. Tonusul
extrem de mare al nervului vag poate provoca bloc atrioventricular. În cazul dezvoltării
blocului sinoatrial sau atrioventricular, precum şi în bradiaritmii, sunt indicate substan-
ţele m – c o l i n o b l o c a n t e, care înlătură influenţa deprimantă a nervilor vagi asupra
cordului. Dintre acestea uneori se foloseşte atropina. Mai convenabile se consideră să-
rurile cuaternare de amoniu ale atropinei şi scopolaminei (sau a altor m – colinoblocan-
te), ce nu pătrund în sistemul nervos central.
În unele cazuri, de exemplu, în aritmiile supraventriculare, apare necisitatea majorării tonusului
(efectului) nervilor vagi. Cu acest scop se foloseşte e d r o f o n i u l, preparat anticolinesterazic de
scurtă durată sau remediile vasopresorii din grupul alfa – adrenomimeticelor (m e z a t o n). După cum
se ştie, edrofoniul stabilizează acetilcolina endogenă şi intensifică astfel influenţa vagală. Mezatonul
tonizează în mod reflex nervii vagi în urma creşterii presiunii arteriale. Aceste remedii acţionează pre-
ponderent asupra colinoreceptorilor, mărind concentraţia mediatorului acetilcolina în fanta sinaptică,
potenţiind totodată efectul ei.
Date mai amănunţite despre remediile adrenomimetice, adrenoblocante, simpato-
mimetice, colinoblocante şi anticolinesterazice sunt prezentate în capitolele respective.

14.2.3. Diverse preparate antiaritmice

În multe dereglări ale ritmului contracţiilor cardiace, mai ales legate de micşorarea
conţinutului ionilor de potasiu în plasmă (de exemplu, la folosirea unor diuretice) şi în
miocard (în supradozarea glicozidelor cardiace), este eficientă c l o r u r a de p o t a-
s i u. Ionii de potasiu acţionează asupra inimii la fel ca şi acetilcolina sau excitarea ner-
vului vag. Ei reduc ritmul contracţiilor cardiace, micşorează activitatea contractilă, inhi-
bă conductibilitatea, automatismul şi excitabilitatea miocardului. Influenţa cardiotropă
a ionilor de potasiu nu este înlăturată de atropină. În concentraţii mici ionii de potasiu
dilată vasele coronariene, iar în concentraţii mari - le contractă. Din tubul digestiv ionii
de potasiu se absorb rapid şi complet. Se elimină prin rinichi. Soluţiile de clorură de
potasiu se administrează intern şi intravenos. La supradozarea clorurii de potasiu apar
parestezii, dereglări dispeptice, inhibiţia conductibilităţii atrioventriculare până la bloc
total, dereglarea funcţiilor rinichilor.
Potasiul intră în componenţa unor preparate asociate, de exemplu a c o m p r i -
m a t e l o r ,,A s p a r c a m”, „p a n a n g i n ă” (vezi compartimentul 1 al capitolului
dat) şi aşa-numitului a m e s t e c p o l a r i z a t. Ultimul constă din clorură de potasiu,
glucoză şi insulină. Amestecul polarizat este folosit pentru abolirea aritmiilor în infrac-
tul miocardic, aritmiilor ectopice, în dereglările ritmului contracţiilor cardiace cauzate
de supradozarea glicozidelor cardiace.
Acţiune antiaritmică posedă şi preparatele de magneziu (magneziu orotat, magne-
ziu asparaginat), foarte eficiente în hipomagniemie.
FARMACOLOGIE 313
În unele aritmii se utilizează şi g l i c o z i d e l e c a r d i a c e (mai ales preparatele
de degeţel). Indicaţia principală pentru folosirea lor sunt tahiaritmiile supraventriculare
(tahicardia paroxistică, fibrilaţia şi fluterul atrial).
Mecanismul acţiunii antiaritmice a acestor preparate include câţiva componenţi. Ast-
fel, sub influenţa glicozidelor cardiace are loc încetinirea ritmului contracţiilor ventricule-
lor la o frecvenţă înaltă a contracţiilor atriilor în urma inhibiţiei de către aceştea a conduc-
tibilităţii în nodul atrioventricular şi creşterii perioadei refractare efective a acestuia.
Eficacitatea înaltă a glicozidelor cardiace în fluterul atrial e cauzată de tonizarea
nervului vag şi micşorarea perioadei refractare efective a atriilor. Aceasta favorizează
trecerea fluterului în fibrilaţie (o frecevenţă mai mare a contracţiilor). Pe fundalul peri-
oadei refractare efective crescute şi conductibilităţii reduse a nodului atrioventricular,
pătrunderea impulsurilor către ventricule încetineşte şi mai mult.
Reducerea ritmului sub influenţa glicozidelor cardiace în insuficienţa cardiacă se
explică într-o măsură oarecare prin majorarea tonusului vagusului, normalizarea circu-
laţiei sanguine şi înlăturarea reflexelor cardiace acceleratoare, căile eferente ale cărora
sunt nervii adrenergici.
Pentru jugularea tahiaritmiilor supraventriculare (atrioventriculare) uneori este uti-
lizată a d e n o z i n a. După structura chimică este un nucleozid care se formează în or-
ganismul uman (datorită scindării AMP, ADP, ATP - ului). Este un mediator / modulator
al nervilor purinergici, poate îndeplini funcţia de hormon local. Adenozina interacţio-
nează cu receptorii (A1 - A4) în calitate de agonist şi prin intermediul proteinei G pro-
voacă acţiune stimulatoare sau inhibitoare asupra adenilatciclazei. Acţionează asupra
multor ţesuturi, inclusiv asupra muşchilor netezi şi celulelor nervoase. Adenozina inhi-
bă conductibilitatea atrioventriculară (A1), dilată vasele coronariene (A2) şi contractili-
tatea miocardului (A1), inhibă agregarea plachetelor (A2). Poate mări tonusul bronhiilor
(A1). Stimulează A3 receptorii de pe mastocite, ceea ce contribuie la eliberarea din ele a
substanţelor biologic active. Asupra SNC manifestă acţiune inhibitoare. Antagonişti ai
adenozinei sunt metilxantinele (teofilina, cafeina) care blochează adrenoreceptorii (A1
şi A2). Dipiridamolul potenţează acţiunea adenozinei datorită inhibării recaptării ei de
către ţesuturi.
Adenozina poate fi utilizată pentru cuparea tahiaritmiilor supraventriculare (atrio-
ventriculare). Efectul ei se datorează inhibării marcate a conductibilităţii atrioventricu-
lare.
preparate antiritmice
Dozele terapeuice
Denumirea medii pentru adulţi;
Formele de livrare
preparatului căile de administrare a
preparatelor
Chinidină sulfat – intern – 0,1-0,3 Comprimate a câte 0,1 şi 0,2 g
Chinidini sulfas
Novocainamidă – intern; intramuscular; Comprimate a câte 0,25 şi 0,5 g;
Novocainamidum intravenos – 0,25-0,5 g flacoane a 10 ml soluţie 10%; fiole
a 5 ml soluţie 10%
314 D. A. HARCHEVICI
Etmozină – intern – 0,025 –0,05 g;
Aethmozinum intramuscular şi intravenos
– 0,05-0,15 g
Etacizină - Intravenos 0,25 – 1 mg/kg;
Aethacizinum intern 0,05g.
Ajmalina – Ajmalinum intern – 0,05 –0,1 g;
intramuscular şi intravenos
– 0,05 g
Lidocaină clorhidrat– intramuscular 0,2 - 0,4 g;
Lidocainum intravenos 0,05-0,1 g, apoi
hydrochloridum perfuzie 2 mg/min., intern
0,25 – 0,5 g.
Difenină – intern – 0,117 g (1
Dipheninum comprimat)
Verapamil – intern – 0,04 – 0,08 g;
Verapamilum intravenos 0,05 – 0,1 g
Amiodaronă – intern – 0,2 g; intravenos
Amiodaronum – 0,005 g/kg (lent)
Sotalol - Sotalolum Intern 0,16 g
Clorură de potasiu – intern – 1g (în ½ păhar de
Kalii chloridrum apă sau în formă de soluţie
10%); intravenos (perfuzie)
– 2 g (soluţie 4% se dizolvă
cu apă injectabilă de 10 ori)
Continuare
Comprimate drajefiate a câte 0,025 g;
comprimte a 0,1 g; fiole a 2 ml
soluţie 2,5%
Fiole a câte 2 ml soluţie 2,5%;
comprimate drajefiate a câte 0,05g
Comprimat a câte 0,05 g; fiole a 2
ml soluţie 2,5%
fiole a câte 2 ml soluţie 10%; 2
şi 10 ml soluţie 2%; 10 şi 20 ml
solţie 1%, draje 0,25g
Comprimate a câte 0,117 g
Comprimate drajefiate a câte 0,04
şi 0,08 g; fiole a 2 ml soluţie 0,25%
Comprimate a câte 0,2 g; fiole a
câte 3 ml soluţie 5%
Comprimate a câte 0,08 şi 0,16 g
Pulbere; comprimate a câte 0,5 g şi
1g (se dizolvă în ½ păhar de apă);
soluţie 10% pentru administrare
internă; fiole a câte 50 ml soluţie
4%

Adenozina posedă acţiune de scurtă durată; t1/2 ~ 10 sec. Se administrează inra-

venos. Din reacţiile adverse sunt posibile: eritemul feţei, dereglări de respiraţie, bloc
atrioventricular tranzitoriu.
Până la administrarea remediilor antiaritmice trebuie stabilită cauza aritmiei şi în
lipsa indicaţiilor urgente, trebuie aplicată terapia cauzală (de exemplu remediile antire-
umatice în reumatism, glicozidele cardiace în distrofia miocardului).

14.3. PREPARATELE UTILIZATE ÎN INSUFICIENŢA circulaţiei

CORONARIENe

Stările patologice, legate de insuficienţa coronariană, se includ sub noţiunea ,,boala

ischemică a cordului” (sau boala coronariană). Din boala ischemică a inimii face parte
stenocardia (,,angina pectorală”), patologie foarte răspândită, şi infarctul miocardic. În
acest compartiment atenţia principală se va acorda farmacoterapiei anginei pectorale.
14.3.1 PREPARATELE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE


Denumirea latină a anginei pectorale – „angina pectoris”. În legătură cu aceasta, remediile
utilizate în tratamentul ei, se numesc antianginale sau antianginoase.
FARMACOLOGIE 315
(REMEDIILE ANTIANGINOASE)

Insuficienţa coronariană, inclusiv angina pectorală, apare ca urmare a dezechilibru-

lui dintre necesitatea şi asigurarea cordului în oxigen. De aici reies două principii funda-
mentale ale acţiunii substanţelor, eficiente în angina pectorală. Ele trebuie să micşoreze
lucrul inimii reducând astfel cerinţele ei în oxigen, fie să intensifice aprovizionarea
cordului cu sânge.
Reducerea lucrului inimii şi respectiv a necesităţii ei energetice în oxigen, se re-
alizează pe diferite căi (tab.14.8). Astfel, volumul lucrului cordului se poate diminua
prin micşorarera presiunii venoase şi arteriale sistemice (posibil, acesta este unul din
mecanismele de bază al acţiunii nitroglicerinei). Micşorarea presiunii venoase conduce
la reducerea afluxului venos spre cord (“presarcinii”) şi, respectiv, a dimensiunilor ini-
mii şi a volumului sistolic. Diminuarea presiunii arteriale prin dilatarea vaselor rezistive
formează o rezistenţă mai mică a fluxului sanguin şi reduce “postsarcina” Micşorarea
pre- şi postsarcinii contribuie la scăderea tonusului miocardului. Toate acestea induc
diminuarea necesităţii cordului în oxigen. Lucrul inimii se micşorează şi la înlăturarea
inervaţiei adrenergice (de exemplu, cu beta–adrenoblocante) sau inhibarea transportului
ionilor de calciu în cardiomiocite. În acest caz se reduc necesităţile în oxigen. Acelaşi
efect se constată şi la inhibiţia metabolismului miocardului.
Tabelul 14.8
Factorii ce determină necesitatea cordului în oxigen şi aportul lui
Necesitatea în O2 Aportul de O2
Presiunea diastolică (presarcina) Extragerea O2din sânge (%)
Presiunea sistolică (postsarcina) Circulaţia coronariană
Tonusul miocardului Presiunea diastolică în aortă
Volumul ventriculelor Rezistenţa arteriolelor coronariene
Dimensiunile cordului (radiusul) Autoreglarea metabolică (adenozina)
Presiunea în ventricule Circulaţia endo-epicardială
Frecvenţa contracţiilor cardiace Circulaţia coronariană colaterală
Contractilitatea Diametrul arterelor coronariene mari

Reieşind din aceste principii poate fi recomandată următoarea clasificare a prepa-

ratelor antianginoase.
Remediile ce micşorează necesitatea Remediile ce sporesc aportul de oxigen
miocardului în oxigen către miocard
Nitraţii organici
Nitroglicerină Sustac Trinitrolong Nitrong
Erinit Nitrosorbid izosorbid mononitrat
B l o c a n t e l e c a n a l e l o r de c a l c i u
Nifedipină Verapamil
Activatorii canalelor de potasiu
Pinacidil Nicorandil
Diverse preparate
Amiodaronă
316 D. A. HARCHEVICI
Continuare
β-adrenoblocantele Coronarodilatatoarele
Anaprilină miotrope
Talinolol Dipiridamol
Metoprolol Coronarodilatatoa rele
Preparatele bradicardice cu a c ţ i u n e r e f l e c t o r i e
Alinidină Validol
Falipamil

Fluxul coronarian şi oxigenarea miocardului se pot mări prin dilatarea vaselor coro-
nariene. De cele mai multe aceasta se obţine prin acţiunea directă a substanţelor asupra
musculaturii netede a vaselor. Asemenea mecanism de acţiune au remediile ce blochează
influxul ionilor de calciu în celulele musculaturii netede (verapamil). În afară de aceas-
ta, preparatele antianginoase pot conduce la acumularea în miocard a substanţelor en-
dogene coronarodilatatoare (de exemplu, a adenozinei). După aşa principiu acţionează
dipiridamolul. În acelaşi timp sunt cunoscute preparate, care reflector înlătură spasmul
vaselor coronariene (validolul). Prezintă interes şi posibilitatea abolirii vasoconsctricţi-
ei coronariene prin inhibiţia reflexelor coronaroconstrictoare (ale căror compartimente
centrale sunt blocate de nitroglicerină, morfină). Unul din factorii principali ai amelio-
rării circulaţiei coronariene este micşorarea tensiunii diastolice a peretelui ventricular
(scăderea compresiei extravasale a vaselor inimii). Dilatarea vaselor coronariene poate
fi de asemenea secundară, de origine metabolică. De regulă, vasele coronariene se di-
lată în funcţie de necesităţile miocardului în oxigen, efect constatat după administrarea
eufilinei. Remediile antianginoase pot provoca şi acumularea substanţelor endogene co-
ronarodilatatoare (de exemplu, adenozinei). Intensificarea circulaţiei colaterale în inimă
este unul din efectele dorite ale preparatelor, folosite în angina pectorală.

Structura chimică a unor preparate antianginoase

Nitraţi
FARMACOLOGIE 317
P r e p a r a t al m e n t o l u l u i

P r e p a r a t e de s t r u c t u r ă d i v e r s ă

n o t ă. Alte remedii antianginoase sunt prezentate în compartimentele respective (B-adrenoblo-

cantele, remediile antiaritmice, blocantele canalelor de calciu).

Farmacoterapia anginei pectorale poartă un caracter complex. De aceea, pe lângă

preparatele antianginoase enumerate sunt utilizate şi alte remedii cu alte direcţii de ac-
ţiune. pot fi numite următoarele grupe de remedii medicamentoase utilizate în această
patologie.
• Remedii care normalizează dezechilibrul dintre aportul de sânge oxigenat
şi necesităţile în oxigen ale miocardului.
• Remedii cardioprotectoare.
• Remedii care preîntâmpină trombogeneza (vezi cap. 19.1).
• Remedii hipolipidemiante (vezi cap.22).
• Remedii psihotrope (vezi cap. 11.2 şi 11.4).
318 D. A. HARCHEVICI
14.3.1.1. Preparatele ce micşorează necesitatea miocardului
în oxigen şi ameliorează circulaţia coronariană

această grupă include nitraţii organici, blocantele canalelor de calciu şi amiodarona.

a) N i t r a ţ i i o r g a n i c i
Printre remediile antianginoase sunt mai multe preparate ce conţin nitroglicerină.
N i t r o g l i c e r i n a este reprezentantul nitraţilor (ester al acidului azotic şi glice-
rinei). Mecanismul ei de acţiune terapeutică include câţiva componenţi. Timp îndelungat
se considera că la baza lui stă creşterea circulaţiei coronariene datorită acţiunii coronaro-
dilatatoare miotrope directe. Însă catetirizarea sinusului coronarian la bolnavii cu angină
pectorală a demonstrat că la administrarea sublinguală a nitroglicerinei practic nu se
intensifică fluxul coronarian, deşi arterele coronariene mari se dilată. Totodată, nitrogli-
cerina, introdusă nemijlocit în artera coronariană stângă, la mulţi pacienţi majora fluxul
în sinusul coronarian, dar nu jugula accesul de angină pectorală, cauzată de efort. Admi-
nistrarea ulterioară a nitroglicerinei intravenos asigura efectul scontat. Din aceste date
reiesă că efectul antianginos al nitroglicerinei într-o măsură considerabilă este cauzat de
influenţele sale extracardiace. Posibil, una din cauzele principale ale jugulării accesului
de angină pectorală se reduce la micşorarea de către nitroglicerină a presiunii venoase,
precum şi arteriale, şi respectiv diminuarea afluxului venos, micşorarea rezistenţei flu-
xului sanguin şi, ca rezultat, reducerea pre- şi postsarcinii. Aceasta, la rândul său, con-
tribuie la micşorarea lucrului inimii şi necesităţii ei în oxigen. În aceste condiţii, nivelul
existent al circulaţiei şi oxigenă-
Guanilat-
ciclaza GTP rii devine adecvat şi se înlătură
+
+ NO GMPc(↑) starea de hipoxie. După sensibi-
litatea la nitroglicerină, vasele
NO
formează următorul şir: venele>
C
a
2+
lină

arterele>arteriolele şi sfincterele
(↓
)
itru

capilare. Referitor la mecanis-

L-c

aza
ină

NITROGLICERINĂ mul de relaxare a musculaturii

tet
rgin
-sin
L-A

Relaxare netede a vaselor s-a demonstrat

NO

Acetilcolină
Histamină
etc.
că nitroglicerina acţionează si-
milar cu factorul endotelial de
Receptor relaxare (NO). În organism din
Sânge Endoteliu Muşchi
netezi nitroglicerină (şi alţi nitraţi) se
eliberează oxidul de azot, din
care se formează S-nitrozotiolii.
Aceşti compuşi activează gua-
nilat ciclaza citozolică solubilă,
care provoacă micşorarea con-
ţinutului ionilor de calciu liberi
Fig. 14.7. Mecanismul de acţiune al substanţelor donatoare
în citosol, ceea ce conduce la
de NO şi al unor vasodilatatoare ce stimulează receptorii
relaxarea musculaturii vasculare
endoteliului. (+) – acţiune stimulatoare; (↑) – se măreşte;
netede (fig.14.7).
(↓) – scade.
FARMACOLOGIE 319
Nitroglicerina ameliorează circulaţia în zona ischemică a miocardului. Aceasta are
loc datorită unui şir de efecte. Astfel, micşorarea tensiunii diastolice a peretelui ven-
triculelor îmbunătăţeşte circulaţia în regiunile subendocardice ale miocardului. Efect
pozitiv are dilatarea arterelor coronariene de diametru mare. Îndeosebi e importantă
dilatarea în locul ocluziei. În afară de aceasta, s-a stabilit că nitroglicerina ameliorează
circulaţia colaterală, precum şi blochează verigile centrale ale reflexelor care provoacă
vasoconstricţie coronariană (schema 14.2).
Nitroglicerina dilată de asemenea vasele creierului, organelor interne, retinei. Fiind
spasmolitic cu acţiune miotropă, micşorează şi tonusul musculaturii netede a organelor
interne (tubului digestiv, bronhiolelor etc.).
Dintre efectele nedorite nitroglicerina poate provoca tahicardie reflectorie (reacţie
compensatorie, legată de căderea presiunii arteriale), cefalee, ameţeli. Aceste simptome
sunt pronunţate mai ales după primele doze ale preparatului. Intensitatea cefaleei cu
timpul scade şi apoi dispare. Cu toate acestea, capacitatea de a aboli angina pectorală se
păstrează. La folosirea nitroglicerinei, mai ales în supradozarea ei, e posibilă o scădere
bruscă a presiunii arteriale până la colaps.
NITROGLICERINA

Dilatã venele
periferice

Micsoreaza aportul
venos catre înimã

Micsoreazã Micsoreazã volu- Micsoreazã Micşorează

Micsoreazã tensiu- Dilatã arte- Inhibã verigile
rezistenta
ţa mulsistolic al ven-
mul volumul sân- nea diastolicã a rele corona- centrale ale ref-
perifericaă triculului stâng
triculuilui gelui si presi- peretelui ventricular riene mari lexelor coro-
totalã; dilatã unea teledi- naro-constric-
arterele astolicã din toare
ventricolul
u
stâng
Scade tensiu-
nea arterialã Micsoreazã dimensiunile Intensificã circula-
inimii
inimiisi tia coronarianã
şi tensiunea pere- ţia
ţiilor
tilor miocardului

Micsoreazã rezis -
Micşorează
tenta
, vascularã Micşorează
Micsoreazã lucrul inimii
(sanguinã)
Creste fluxul sanguin în
Micşorează
Micsoreazã necesitatea zonele ischemice ale
miocardului în oxigen miocardului

EFECTUL ANTIANGINOS

schema 14.2. mecanismele posibile ale acţiunii antianginoase a nitroglicerinei.


Ocluzia, închiderea vasului; de la lat. occlusio – închidere.
320 D. A. HARCHEVICI
Toleranţa faţă de nitroglicerină apare doar în cazul
folosirii ei neîntrerupte şi îndelungate (de exemplu, la
perfuzie intravenoasă toleranţa se dezvoltă timp de 24
ore). La utilizarea periodică a preparatului aceasta nu
are importanţă practică.
Nitroglicerina cu acţiune rapidă şi de scurtă durată
se indică pentru jugularea accesului de angină pectorală
deja dezvoltat. Se administrează, de obicei, sublingual
în comprimate sau capsule (ultimele conţin soluţie ule-
ioasă de nitroglicerină; capsula trebuie strivită cu dinţii)
sau sub formă de soluţie alcoolică (câte 1-2 picături pe o
bucată de zahăr). Nitroglicerina se absoarbe rapid (efec-
tul începe peste 2-3 min) şi cupează accesul de angină
pectorală. Efectul e de durată scurtă (până la 30 minu-
Mihail Petrovici Nicolaev te). Există de asemenea o formă medicamentoasă de
(1893 – 1949). nitroglicerină pentru administrare intravenoasă care se
Cercetările lui, consacrate foloseşte după indicaţii de urgenţă în ineficacitatea altor
explorării particula- preparate (precum şi în infarctul miocardic). În afară de
rităţilor acţiunii substanţelor
aceasta, nitroglicerina se livrează sub formă de aerosol.
farmacologice în diverse stări
Pentru profilaxia acceselor de angină pectorală se fo-
patologice ale sistemului car-
diovascular, prezintă un mare losesc preparatele nitroglicerinei cu acţiune prolongată.
interes. Acestea reprezintă forme microcapsulare de nitroglice-
rină, case asigură absorbţia treptată a preparatului. Unul
dintre aceste preparate este s u s t a c u l, care prezintă nitroglicerină sub formă de
comprimate ce se dizolvă treptat, administrate peroral. Acţiunea începe peste 10 – 15
min şi se menţine timp de câteva ore (aproximativ 4 ore). Efectele adverse sunt mai slab
pronunţate ca la nitroglicerină.
O durată similară de acţiune are t r i n i t r o l o n g u l. El se aplică pe gingie sub
formă de lamelă polimeră. Mai îndelungat acţionează n i t r o n g u l (până la 7 – 8
ore). El se administrează per os. O acţiune durabilă posedă de asemenea unguentul de
nitroglicerină de 2%. Efectul se dezvoltă peste 15-30 min şi durează până la 5 ore. Se
folosesc de asemenea plasturii cu nitroglicerină. E necesar de ţinut cont că la utilizarea
acestora, care asigură o difuziune permanentă a nitroglicerinei în organism, toleranţa
se dezvoltă rapid, timp de 8-24 ore. Din această cauză plasturii se aplică pe o durată nu
mai mare de 12 ore (de regulă 8-10 ore). Apoi se face o întrerupere de 12 ore. Astfel se
asigură o eficacitate a nitroglicerinei în forma dată.
Toleranţa, precum şi dependenţa medicamentoasă, se poate dezvolta la colaborato-
rii uzinelor farmaceutice şi militare ce lucrează cu nitroglicerina.
Dintre nitraţii cu acţiune de tip retard fac parte n i t r o s o r b i d u l (izosorbid
dinitrat), erinita (pentaeritritil tetranitrat, nitropepton) şi i z o s o r b i d u l m o n o n i-
t r a t. Eficacitatea acestor preparate este ceva mai mică decât a preparatelor nitrogli-
cerinei cu acţiune retard. La administrarea internă acţiunea lor apare aproximativ peste
30 min şi durează 1 – 4 ore. Preparatele se cuplează cu proteinele plasmei sanguine.
Sunt suportate bine. Reacţiile adverse sunt identice cu cele ale nitroglicerinei, însă sunt
FARMACOLOGIE 321
pronunţate într-o măsură mai mică. Sunt posibile simptome dispepsice. La folosirea
îndelungată e posibilă toleranţa, care poate fi încrucişată la nitraţi.

b) Blocantele canalelor de calciu (antagoniştii calciului)

Dintre antagoniştii calciului, utilizate ca antianginoase, fac parte n i f e d i p i n a

(fenigidina), v e r a p a m i l u l, d i l t i a z e m u l a m l o d i p i n a (normodipina) şi
alte preparate. Principiul fundamental de acţiune al acestor preparate constă în inhibi-
ţia influxului ionilor de calciu din spaţiul extracelular în celulele musculare ale inimii
şi vaselor prin canalele lente de calciu (canalele L). Eficacitatea acestor preparate (de
exemplu a verapamilului) în angina pectorală se explică prin aceea că ele deprimă lucrul
inimii şi dilată vasele coronariene, deci micşorează necesitatea ei în oxigen şi în acelaşi
timp măresc aportul lui. Inhibiţia influxului ionilor de calciu în celulele miocardului
conduce la scăderea asigurării cu calciu a ATP-azei şi folosirii energiei legăturilor fo-
sfatice pentru lucrul mecanic al inimii (fig.14.8). În acelaşi timp contractilitatea şi lucrul
inimii scad. Respectiv se micşorează cerinţele inimii în oxigen. Diminuarea lucrului ini-
mii e legată de asemenea de dilatarea arterelor periferice şi scăderea presiunii arteriale
(se micşorează rezistenţa opusă fluxului sangiun şi respectiv „postsarcina”).
Canalele de calciu
Potenţial-dependente Mediator-dependente
Blocantele
canalelor
de Ca2+

Ca2+
+
Calmodulina

Ca2+ – Calmodulina
Ca2+ Kinaza legăturilor Kinaza legăturilor
uşoare a miozinei PO4 uşoare a miozinei
(activă) (inactivă)

ATP-aza Miozină
(inactivă) Miozină PO4
(activă)
+
Actină
Membrana
Contracţie celulară

Fig. 14.8. Locul de acţiune al blocantelor canalelor de calciu în muşchii netezi ai arterelor.

Frecvenţa contracţiilor cardiace sub influenţa blocantelor canalelor calciului se mo-

difică în mod diferit (tab. 14.9). Aceasta se datorează faptului că preparatele exercită
acţiune cronotrop negativă directă asupra cordului care într-o măsură oarecare se nive-
lează de tahicardia reflectorie ca rezultat al efectului hipotensiv. Efectul antianginos al
blocantelor canalelor calciului este asigurat de asemenea de relaxarea vădită a vaselor
coronariene şi mărirea aportului de oxigen spre inimă (schema 14.3.). Antagoniştii cal-
ciului îmbunătăţesc circulaţia subendocardică şi, posibil, cea colaterală.
322 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 14.9
acţiunea unui şir de remedii antianginoase asupra sistemului cardiovascular
Grupele de preparate
Blocantele
Parametrii Nitraţii β–adreno- canalelor
organici blocantele lente de
calciu
Tensiunea pereţilor ventriculelor ↓ ± ↓
Dimensiunile inimii ↓ ↑ ±
Frecvenţa contracţiilor cardiace 0/↑ 1
↓ ±
Contractilitatea 0/↑1 ↓ ±
Coraportul circuitului endocardial-
↑ ↑ ↑
epicardial
Circuitul prin colaterale ↑ 0 ↑
Presarcina asupra inimii ↓ 0/↑
Postsarcina asupra inimii ↓ ↓ ↓
1
Reflector.
N o t ă: ↓ - micşorare; - micşorare neînsemnată; ↑ - creştere; ± - efect nestabil; 0 – lipsa
efectului.
Blocantele canalelor de Ca2+

Inhibarea pătrunderii ionilor de Ca în celulă

Cordul Vasele
Sistemul conductil

Nodulul Nodulul Scăderea puterii Scăderea Scăderea

atrioventricular sinoatrial contracţiilor rezistenţei rezistenţei totale
cardiace vaselor coronare periferice
Scăderea Ameliorarea
automatismului lucrului cordului Creşterea
Blocul volumului sanguin
conductabilităţii: în coronare
scăderea au- Scăderea
tomatismului; Scăderea Creşterea Scăderea
frecvenţei necesităţilor cor- volumului de sînge presiunii arteriale
creşterea perioa- contracţiilor
dei refractare dului în oxigen spre miocard sistemale
cardiace
efective

Efect antiaritmic Efect antianginos Efect hipotensiv

schema 14.3. influenţa blocantelor canalelor de calciu de tipul l asupra

sistemului cardiovascular.
FARMACOLOGIE 323
N i f e d i p i n a (fenigidina, adalat, corinfar) dilată marcat vasele coronariene,
micşorează presiunea arterială. Asupra cordului exercită un efect inotrop negativ slab,
însă acesta este compensat de tahicardia reflectorie, din care cauză nu se manifestă. De
aceea, la baza efectului antianginos al nifedipinei stă dilatarea vaselor coronariene. În
afară de aceasta are importanţă micşorarea “postsarcinii” ce reduce necesitatea miocar-
dului în oxigen. Domeniul principal de utilizare este tratamentul anginei pectorale şi, de
asemenea, a hipertensiunii arteriale. Acţiunea antiaritmică a nifidipinei e nepronunţată
şi nu prezintă interes practic. Ea se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Efectul
apare peste 15 – 20 min, atinge punctul maxim peste 1 – 2 ore şi durează până la 6-8 ore.
Aproximativ 90% din preparat se leagă cu proteinele plasmei. Se elimină din organism
prin rinichi. Se administrează intern şi sublingual. Dintre reacţiile adverse pot apărea:
cefalee, tahicardie reflectorie, câteodată erupţii cutanate, febră.
Farmacologia v e r a p a m i l u l u i (izoptinei) şi d i l t i a z e m u l u i este descrisă
în capitolul 14.2.
Un rol important în reglarea activităţii sistemului cardiovascular au nu numai cana-
lele de calciu de tip L, ci şi canalele de tip T tranzitorii. Ultimele fac parte din canalele
de calciu potenţial dependente. În cord acestea sunt localizate în nodul sino-atrial şi atrio-
ventricular, precum şi în fibrele Purkinje. Canalele de calciu de tip T joacă un rol impor-
tant în activitatea nodului sinusal ca pacemeker, deci în generarea contracţiilor cardiace. În
afară de aceasta ei sunt importanţi în reglarea conductibilităţii în nodul atrioventricular. În
miocardul contractil al ventriculelor canalele de tip T practic nu se determină şi de aceea
nu influenţează vădit funcţia lui. În acest caz rolul principal revine canalelor de tipul L.
În vase se găsesc canalele de calciu de tip L şi T. Activarea lor creşte influxul ioni-
lor de calciu în musculatura netedă cu constricţia vaselor.
Canalele de calciu de tip T au fost depistate de asemenea în talamus, diferite celule
secretorii şi alte ţesuturi.
În ultimii ani a fost elaborat preparatul m i b e f r a d i l ce blochează preponderent
canalele de tipT (în special în vase). Sensibilitatea canalelor de tip L faţă de el este de
20-30 ori mai mică, în comparaţie cu cele de tip T.
Efectele principale ale preparatului constau în dilatarea vaselor coronariene şi peri-
ferice. De aici şi cele 2 indicaţii principale ale mibefradilului – în calitate de remediu an-
tianginos şi antihipertensiv. Însă utilizarea clinică a preparatului a fost stopată deoarece
el provoacă un şir de efecte adverse grave. Totuşi studiul de mai departe al blocantelor
T-canalelor efective şi inofensive prezintă interes.

c) Activatorii canalelor de potasiu

Preparatele din această grupă (pinacidil, nicorandil etc.) deschid canalele de po-
tasiu. În acest caz se constată efluxul ionilor de potasiu din celule ceea ce conduce la
hiperpolarizare. Pe acest fundal canalele de calciu potenţial dependente nu se deschid şi


Canalele de calciu de tip T sunt denumite canale cu prag mic (subpragale), deoarece ele se des-
chid la diferenţa de potenţial –40mV. Canalele de calciu de tip L fac parte din cele cu prag înalt
(suprapragale); ele se deschid la –20mV.

Se consideră că acestea sunt aşa-numitele KATP-canale, permeabilitatea cărora este reglată de
ATP intracelular.
324 D. A. HARCHEVICI
respectiv se micşorează concentraţia intracelulară de calciu. Ca rezultat se micşorează
tonusul musculaturii netede.
Unul din primele preparate al acestei grupe este p i n a c i d i l u l. El provoacă di-
latarea vaselor coronariene şi periferice. Micşorează postsarcina. Creşte frecvenţa con-
tracţiilor cardiace. Reduce în plasmă nivelul colesterolului şi trigliceridelor. Incidenţa
reacţiilor adverse este mare ceea ce limitează utilizarea pinacidilului în monoterapie. Ca
efecte adverse au fost semnalate edeme, cefalee, palpitaţii, tahicardie, hipertrichoză etc.
uneori se indică în angina pectorală vasospastică, precum şi în insuficienţa cardiacă.
Efect antianginos marcat manifestă n i c o r a n d i l u l. El activează canalele de po-
tasiu, precum şi este un donator de NO (acţiune asemănătoare nitraţilor). Dilată vasele
coronariene. Diminuiază tonusul arterelor şi venelor cu micşorarea pre- şi postsarcinii.
Creşte frecvenţa contracţiilor cardiace. Se indică în angina pectorală stabilă şi vasospas-
tică, hipertensiunea arterială. Din reacţiile adverse se constată acţiune proaritmică, ce-
falee (frecvent), ameţeli, palpitaţii, dereglări dispeptice etc. Se presupune prezenţa la
activatorii canalelor de potasiu a acţiunii cardioprotectoare.

d) Diverse remedii cu activitate antianginoasă

Efectele farmacologice ale amiodaronei au fost expuse anterior (vezi cap. 14; 14.2).
amiodarona este utilizată ca remediu cu acţiune antianginoasă şi antiaritmică.

14.3.1.2. Remedii ce micşorează necesitatea miocardului

în oxigen

Reprezentanţii principali ai acestei grupe sunt blocantele beta – adrenergice. Efec-

tul lor antianginos este legat preponderent de blocarea β- adrenoreceptorilor inimii şi
înlăturarea influenţelor asupra ei (vezi în cap.14.4. schema 14.4 şi fig.14.9.). Aceasta
determină micşorarea frecvenţei şi intensităţii contracţiilor cardiace.
Efort fizic
Stres

Stimularea
Anxietate sistemului nervos
simpatic
β-adrenoblo ca nte
Creşterea puterii
şi a frecvenţei
condracţiilor cardiace
+
Creşterea
presiunii
Angina pectorală arteriale

Intensificarea
lucrului cordului

Creşterea necesităţii
cordului în oxigen

Insuficienţă
coronariană
Fig. 14.9. Mecanismul acţiunii antianginoase a beta-adrenoblocantelor.
FARMACOLOGIE 325
Lucrul inimii se reduce şi, ca urmare, scade necesitatea miocardului în oxigen.
Efectul hipotensiv al β- adrenoblocantelor contribuie de asemenea la uşurarea lucrului
inimii. Ciculaţia coronariană nu se îmbunătăţeşte, ba chiar poate să se înrăutăţească.
Dezechilibrul dintre aportul şi consumul de oxigen apărut în angina pectorală se înlătură
datorită reducerii necesităţii miocardului în oxigen. O oarecare importanţă farmacotera-
peutică are de asemenea şi acţiunea acestor remedii asupra sistemului nervos central, ce
se manifestă prin efect anxiolitic.
Pentru tratamentul anginei pectorale se folosesc beta-adrenoblocantele cu acţiu-
ne neselectivă (anaprilina) şi beta1-adrenoblocantele (talinolol, metoprololul, atenolol).
(vezi cap.4; 4.2.).
Este raţională asocierea beta-adrenoblocantelor cu nitraţii, deoarece permite de a
înlătura un şir de efecte nefavorabile pentru fiecare grupă (tab. 14.10).
Tabelul 14.10
Utilizarea concomitentă a nitraţilor şi beta-adrenoblocantelor
Beta-adrenoblo- Nitraţii+beta-
parametrii Nitraţii
cantele adrenoblocantele
Frecvenţa contracţiilor (-)
micşorează micşorează
cardiace cresc reflector
Contractilitatea (-)
micşorează nu influenţează
miocardului cresc reflector
Durata sistolei micşorează (-) măreşte nu influenţează
Durata perfuziei diastolice (-)
măreşte măreşte
a miocardului micşorează
(-) nu influenţează
Presiunea telediastolică micşorează
măreşte sau se micşorează
Presiunea arterială micşorează micşorează micşorează
(-) – acţiune nefavorabilă

Preparatele cu acţiune bradicardizantă constituie o clasă nouă de remedii antiangi-

noase. Particularitatea lor principală constă în faptul că în anumite doze ele micşorea-
ză semnificativ frecvenţa contracţiilor cardiace (şi respectiv necesitatea miocardului
în oxigen) neinfluenţând practic asupra altor parametri ai cordului şi hemodinamicii.
Bradicardia este determinată de acţiunea directă asupra automatismului nodului sinusal
(reduc faza 4). Contractilitatea inimii nu se modifică.
A l i n i d i n a , f a l i p a m i l u l şi alte preparate fac parte din remediile de acest
tip. De rând cu efectul antianginos ele manifestă şi acţiune antiaritmică.


Dilatarea vaselor coronariene are loc prin beta-1-adrenoreceptori. În alte regiuni vasculare pre-
domină beta-2-receptorii. Constricţia coronarelor şi a majorităţii altor vase e cauzată de alfa-
adrenoreceptori (alfa-1- şi alfa-2). Se consideră că alfa-1-adrenoreceptorii sunt inervaţi, iar alfa-
2-adrenoreceptorii sunt extrasinaptici şi reacţionează preponderent la acţiunile hormonale. O
legitate similară se constată şi în unele ţesuturi pentru beta-1-adrenoreceptori (sunt inervaţi) şi
beta-2-adrenoreceptori (nu au inervaţie).
326 D. A. HARCHEVICI
14.3.1.3. Remediile ce măresc aportul de oxigen
către miocard

Această grupă include preparate coronarodilatatoare, care înlătură coronarospas-

mul. Mecanismele de acţiune ale acestora sunt diverse. Ele pot fi legate de acţiunea
directă asupra musculaturii netede vasculare sau prin intermediul influenţelor umorale
şi neurogene.

a) Coronarodilatatoarele musculotrope
Din această grupă fac parte dipiridamolul, carbocromena, papaverina, no-şpa etc.
D i p i r i d a m o l u l (curantil) este un derivat al pirimidinei. Acţiunea lui prin-
cipală constă în micşorarea rezistenţei vaselor coronariene, creşterea vitezei fluxului
coronarian şi sporirea aportului de oxigen. Modificările menţionate se referă îndeosebi
la vasele rezistive mici ale miocardului.
Mecanismul acţiunii benefice a dipiridamolului asupra circulaţiei inimii este legat
de inhibiţia recaptării adenozinei (de miocard, eritrocite) şi activităţii adenozindezami-
nazei. Ca rezultat are loc creşterea concentraţiei de adenozină, care după cum se ştie,
posedă acţiune coronarodilatatoare marcată şi se eliberează în hipoxia miocardului. Di-
piridamolul acţionează puţin asupra hemodinamicii sistemice.
Trebuie de menţionat că dipiridamolul exercită o influenţă antiagregantă asupra
trombocitelor (vezi cap. 19; 19.1) ceea ce se răsfrânge pozitiv asupra microcirculaţiei
miocardului.
preparatul se utilizează în angina pectorală fără semne de ateroscleroză coronaria-
nă. Întrebuinţarea dipiridamolului în obstrucţia aterosclerotică a vaselor coronariene nu
numai că nu îmbunătăţeşte aportul de oxigen către zona ischemiată, dar poate chiar să-l
înrăutăţească din cauză că în miocardul ischemiat vasele coronariene mici sunt dilatate
la maxim (reacţie compensatorie la hipoxie). Dacă se administrează dipiridamol, va
avea loc dilatarea arteriolelor şi colateralelor în miocardul sănătos ceea ce va micşora
şi mai mult aportul de sânge şi oxigen către sectorul ischemiat (apare aşa- numitul ,,fe-
nomen de furt,,). Ţinând cont de această particularitate a acţiunii dipiridamolului, el se
foloseşte în unele cazuri pentru evidenţierea insuficienţei coronariene latente.
În general dipiridamolul posedă o activitate antianginoasă neînsemnată. Se folo-
seşte enteral. Printre reacţiile adverse se constată simptome dispeptice, cefalee, hipo-
tensiune.

b) Remediile cu acţiune coronarodilatatoare reflectorie

Un remediu de acest tip este v a l i d o l u l. El prezintă o soluţie de 25 – 30 % de
mentol în eterul mentilic al acidului izovalerianic. eficacitatea validolului ca remediu
antianginos este joasă. Validolul se indică pentru combaterea primelor crize de angină
pectorală şi în formele ei uşoare. Câteva picături de validol pe o bucăţică de zahăr,
comprimatul sau capsula se aplică sublingual (până la dizolvarea completă). Excitând
mucoasa cavităţii bucale, validolul îmbunătăţeşte circulaţia coronariană în mod reflex.
Dacă peste 2 – 3 min durerile nu dispar, atunci se consideră că validolul este ineficient
şi trebuie înlocuit cu nitroglicerină.
FARMACOLOGIE 327
14.3.1.4. Preparatele cardioprotectoare

O direcţie de perspectivă în tratamentul cardiopatiei ischemice constituie elaborarea

preparatelor cardioprotectoare ce cresc rezistenţa cardiomiocitelor la ischemie. T r i-
m e t a z i d i n a (preductal), unul din aceste remedii, exercită acţiune directă asupra
cardiomiocitelor din zona ischemică şi normalizează balanţa energetică. E important că
efectul cardioprotector la nivel celular nu se soldează cu careva modificări ale hemodi-
namicii sistemice.
Preparatul preîntâmpină micşorarea concentraţiei ATP în cardiomiocite în caz de
ischemie. Aceasta păstrează rezervele energetice ale celulelor, normalizând funcţia ca-
nalelor ionice şi respectiv cinetica ionilor. În baza studiilor experimentale se presupune
că unul din mecanismele acţiunii cardioprotectoare a trimetazidinei constă în acţiunea
inhibitoare asupra lanţului lung al izomerului enzimei 3 – cetoacil CoA-tiolazei cu in-
hibarea oxidării acizilor graşi. Pe acest fundal se activează oxidarea glucozei ceea ce se
reflectă benefic asupra funcţiei miocardului.
În ultimii ani a fost căpătată o nouă formă medicamentoasă a trimetazidinei (preduc-
tal MV) ce se caracterizează printr - o acţiune mai durabilă şi asigurarea unei concentraţii
stabile timp de 24 ore. Aceasta trebuie să influenţeze pozitiv eficacitatea antiischemică.
preparatul obişnuit se indică de 3 ori în zi, preductal MV – de 2 ori, ce este mai comod.
Preparatul rapid şi practic totalmente se absoarbe din tubul digestiv. Aproximativ
jumătate din doza administrată se metabolizează în ficat. Se cuplează puţin cu proteine-
le plasmatice (≈ 1%). Sub formă neschimbată şi metaboliţii săi se elimină preponderent
prin rinichi. Se suportă bine şi practic nu provoacă reacţii adverse.
Cercetările clinice preventive ale trimetazidinei în angina pectorală, şuntarea aor-
tocoronariană şi alte stări confirmă eficacitatea preparatului în ischemie şi posibilitatea
utilizării lui în calitate de remediu antianginos.

14.3.2. Diverse preparate utilizate în tratamentul

anginei pectorale

În farmacoterapia anginei pectorale, de rând cu preparatele menţionate, se utilizea-

ză şi preparate din alte grupe farmacologice, cu alte mecanisme de acţiune.
Utilizare largă au căpătat antitromboticele (vezi cap. 19.1). ele includ antiagregan-
tele (acidul acetilsalicilic, ticlopidina, abciximab, eptifibatid etc.) şi anticoagulantele
(heparinele). Un rol important îl au de asemenea hipolipidemiantele (statinele) ce întâr-
zie dezvoltarea aterosclerozei în vasele coronare şi alte vase (cap. 22). Luând în con-
siderare că la majoritatea pacienţilor cu insuficienţă coronariană se constată dereglări
psihoneurotice, în multe cazuri e raţională utilizarea preparatelor psihotrope (antidepre-
sivelor, anxiolitecelor, vezi cap. 11.2., 11.4).

14.3.3. MEDICAŢIA INFARCTULUI DE MIOCARD

În infarctul de miocard, mai ales dacă e agravat de şoc cardiogen, se foloseşte

un complex de remedii medicamentoase. De exemplu, pentru cuparea durerilor sunt
328 D. A. HARCHEVICI
indicate analgezicele opioide (fentanilul, morfina, omnoponul, promedolul) şi remedi-
ile anestezice generale (oxidul de azot). Un efect analgezic bun dă neuroleptanalgezia
(talamonal). În legătură cu faptul că în infarctul miocardic apar de obicei, aritmii, destul
de larg se folosesc remediile antiaritmice (de exemplu, lidocaina). Pentru restabilirea
tulburărilor hemodinamicii în cazul unor indicaţii respective se folosesc glicozidele
cardiace (strofantina), remediile antihipotensive (noradrenalina, mezatonul). În vaso-
constricţie şi hipoxie tisulară pot fi utile adrenoblocantele α- adrenergice (fentolamina,
aminazina, în doze mici). Pentru profilaxia trombozelor e raţională administrarea an-
ticoagulantelor (heparinei etc.; vezi cap.19; 19.1.) şi antiagregantelor. În cazul unui
tromb proaspăt se administrează remedii fibrinolitice (de exemplu, streptokinaza; vezi
cap.19; 19.1.). Afară de aceasta se utilizează un şir întreg de preparate simptomatice,
corectorii dezechilibrului acido – bazic, substituenţii plasmei etc. Alegerea preparatelor
necesare e determinată de starea bolnavilor în fiecare caz concret.
preparate utilizate în insuficienţa circulaţiei
coronariene
Dozele pentru adulţi;
Denumirea preparatului căile de administrare a Formele de livrare
preparatelor
Nitroglicerină – sublingual – 1-2 picături Flacoane a câte 5 ml soluţie
Nitroglicerinum soluţie 1%: ½-1 comprimat, 1%; comprimate a câte 0,0005;
1 capsulă soluţie uleioasă 1% în capsule a
0,0005 şi 0,001
Sustac –Sustac-mite intern – 1 comprimatComprimate ce conţin 2,6 mg
nitroglicerină;
Sustac forte intern – 1 comprimat comprimate ce conţin 6,4 mg
nitroglicerină
Trinitrolong – Trinitrolong aplicaţie pe mucoasa lamele pentru aplicaţii, ce conţin
cavităţii bucale 0,001- 0,001 şi 0,002 g nitroglicerină
0,002
Erinită – Eryinitum intern – 0,01-0,02 g comprimate a câte 0,01 şi
0,02 g
Nitrosorbid – intern – 0,005-0,01 g comprimate a câte 0,005 şi 0,01
Nitrosrbidum g
Nifedipină1 – intern – 0,01-0,02 g comprimate (drajeuri) a câte
nifedipine 0,01 g
Validol - Validolum sublingual – 4-5 picături; Flacoane a câte 5 ml; com-
1-2 comprimate; o capsulă primate a câte 0,06 g; capsule a
câte 0,05 şi 0,1 g
Trimetazidină - Intern 0,02g Comprimate a câte 0,02g
Trimetazidinum
1
Dozele verapamilului vezi cap.14.2.
FARMACOLOGIE 329
14.4. Preparatele utilizate în dereglările circulaţiei
sanguine cerebrale

Farmacoterapia tulburărilor circulaţiei sanguine cerebrale este una din cele mai im-
portante probleme ale medicinei, deoarece dereglările acute sau cronice ale circulaţiei
cerebrale sunt una din cauzele principale de invaliditate şi mortalitate a populaţiei.
Afecţiunile ischemice, inclusiv ictusul ischemic, ocupă un loc de frunte în patologia
cerebrovasculară. Luând în considerare că în comparaţie cu alte ţesuturi, creierul este
cel mai sensibil la ischemie, este necesar ca la dezvoltarea ei să se întreprindă măsuri
urgente de cupare a acesteia sau de diminuare a tulburărilor circulaţiei cerebrale.
Patologia circulaţiei cerebrale poate fi cauzată de dereglări funcţionale şi organice
(spasmul vaselor, embolia, tromboza, ateroscleroza vaselor, hemoragiile). Cauza ictu-
surilor ischemice în majoritatea cazurile este ateroscleroza vaselor, îndeosebi stenoza
arteriilor carotidiene şi vertebrale. În aceste cazuri ca remedii de profilaxie a ictusurilor
sunt recomandate antiagregantele (acidul acetilsalicilic, ticlopidina).
Hemoragiile subarahnoidale şi intracerebrale sunt o formă frecventă de dereglări
acute ale circulaţiei cerebrale. Cauzele ictusurilor hemoragice sunt hipertensiunea arte-
rială, anevrismele, îndeosebi microanevrismele, angioamele. E necesar de menţionat că
în ictusurile hemoragice de asemenea sunt prezente reacţiile vasoconstrictoare. Una din
metodele de tratament a acestor bolnavi este înlăturarea chirurgicală a hematoamelor
(dacă ea este indicată şi e posibilă).
Embolurile şi trombusurile sunt cauze frecvente ale ictusului ischemic prin bloca-
rea unor ramuri ale vaselor cerebrale. Pentru preîntâmpinarea acestor situaţii şi a reci-
divelor se folosesc anticoagulantele directe şi indirecte (heparina, preparatele heparinei
cu masă moleculară mică, sincumarul, fenilina).
Tulburările tranzitorii ale circulaţiei cerebrale pot fi cauzate de spasmul vaselor ce-
rebrale. Şi în aceste cazuri utilizarea anticoagulantelor şi antiagregantelor poate fi ca o
măsură profilactică. Însă ambele grupe sunt contraindicate în caz de hemoragii sau când
persistă riscul lor. Sunt indicate de asemenea preparatele ce dilată vasele cerebrale. În
ischemia stabilă şi marcată se dezvoltă necroza ţesutului cerebral.
În afară de afecţiunile acute ale creierului, cauzate de ischemie, frecvent se constată
şi insuficienţa cerebrovasculară cronică. În acest caz suferă memoria, sfera intelectuală
şi psihică, reacţiile de comportament şi motorii. Aceste manifestări nefaste progresează
treptat şi de regulă sunt determinate de vârstă şi patologiile concomitente (ateroscleroza
vaselor, hipertensiunea arterială, dereglările metabolice etc).
Unul din principiile de bază ale profilaxiei şi tratamentului insuficienţei cerebro-
vasculare este dilatarea vaselor cerebrale. Pentru căpătarea acestui efect deseori se re-
curge la preparatele ce dilată vasele periferice. Însă astfel de remedii de regulă provoacă
şi hipotensiune sistemică care reduce fluxul cerebral şi efectul final poate fi nefavorabil.
De aceea sunt necesare substanţe cu acţiune selectivă asupra vaselor cerebrale care să
nu influenţeze semnificativ hemodinamica sistemică. Elaborarea a astfel de preparate
este o sarcină destul de dificilă. Din remediile cunoscute doar nimodipina, vinpocetina
(cavinton) şi picamilonul posedă tropism marcat către vasele cerebrale.
330 D. A. HARCHEVICI
Un alt principiu de tratament al patologiei cerebrovasculare constă în creşterea
rezistenţei neuronilor la ischemie (hipoxie) prin administrarea preparatelor cu acţiune
neuroprotectoare.
Preparatele ce ameliorează circulaţia cerebrală în ischenie pot fi subdivizate în
următoarele grupe:
I. Preparate ce influenţează agregarea şi coagulabilitatea sângelui
•Antiagregantele
Acid acetilsalicilic Ticlopidină
•Anticoagulantele
Heparină preparatele heparinei cu masă moleculară mică Warfarină
Sincumar fenilină
II. Preparate ce intensifică fluxul sanguin cerebral
• B l o c a n t e l e c a n a l e l o r de c a l c i u
Nimodipină cinarizină flunarizină
•Derivaţii alcaloizilor din Vinca minor
Vinpocetină (cavinton)
•Derivaţii alcaloizilor din ergot
Nicergolină
•Derivaţii acidului nicotinic
Xantinol nicotinat
• G A B A şi d e r i v a ţ i i l u i
Aminalon Picamilon
•Derivaţii alcaloizilor purinici
Pentoxifilină
•Alcaloidul opioid izochinolinic
Papaverină clorhidrat
N i m o d i p i n a este un blocant al canalelor lente de calciu de tip l cu influenţă
preponderentă asupra circulaţiei sanguine cerebrale. Este un derivat de 1,4-dihidropiri-
dină. Micşorează tonusul arteriolelor cerebrale. Creşte oxigenarea ţesutului creierului.
Se utilizează după ischemia cerebrală acută, în hemoragia subarahnoidală, ischemia
cerebrală cronică. Ameliorează activitatea cerebrală la vârstnici. Din reacţiile adverse se
pot constata cefalee, dereglări dispeptice, hipotensiune la administrarea intravenoasă.
Influenţă pozitivă asupra circulaţiei cerebrale exercită şi alte blocante ale canalelor
de calciu din grupa difenilpiperazinei - c i n a r i z i n a (stugeron), f l u n a r i z i n a
(sibelium). Asupra hemodinamicii periferice aceste preparate nu exercită influenţă sem-
nificativă. Se utilizează în spasmele vaselor cerebrale, ateroscleroză, dereglări vestibu-
lare, stări după ictus, traume cranio-cerebrale. Preparatele se suportă bine. Sunt posibile
somnolenţă, sedaţie, xerostomie, dereglări dispeptice. Potenţează acţiunea alcoolului
etilic.
În ischemia cerebrală pe larg se foloseşte derivatul alcaloizilor din merişor (Vinca
minor l etc.) v i n p o c e t i n a (cavinton). Este un derivat semisintetic al alcaloidului


Raţionalitatea utilizării fibrinoliticelor în ictusurile ischemice este incertă din cauza riscului de
hemoragii.
FARMACOLOGIE 331
devincan. Posedă proprietăţi spasmolitice. Dilată preponderent vasele cerebrale. Me-
canismul acţiunii benefice a cavintonului asupra circulaţiei cerebrale nu este definit.
Un şir de autori consideră că preparatul are acţiune miotropă directă. Conform unor
date, remediul blochează canalele neuronale de sodiu ceea ce poate avea importanţă în
acţiunea antiischemică. Vinpocetina de asemenea normalizează metabolismul cerebral.
Micşorează agregarea plachetară şi viscozitatea majorată patologic. Ca rezultat se ame-
liorează microcirculaţia.

Structura chimică a unor preparate cu influenţă

asupra circulaţiei cerebrale

Nicergolină
332 D. A. HARCHEVICI
Preparatul se absoarbe bine din tubul digestiv cu o biodisponibilitate de 57%. T1/2
~ 5 ore. Se utilizează în dereglările neurologice după ictus, în insuficienţa cerebrovas-
culară cronică, ischemii oftalmice, surditate de origine vasculară sau toxică, diminuarea
memoriei, ameţeli. Se suportă bine. La administrarea intravenoasă poate provoca hipo-
tensiune arterială, tahicardie.
N i c e r g o l i n a (sermion) include în structura sa alcaloizi din ergot şi acid ni-
cotinic. Posedă acţiune alfa-adrenoblocantă şi spasmolitică. Dilată vasele cerebrale şi
periferice. Se utilizează în dereglările circulaţiei cerebrale, migrenă, tulburări ale hemo-
dinamicii periferice, ischemia nervului optic. Reacţiile adverse posibile sunt hipotensi-
une arterială, ameţeli, hiperemia pielii, prurit, dereglări dispeptice.
În ischemia cerebrală se folosesc de asemenea derivaţii acidului nicotinic pentru
care este caracteristică o acţiune miotropă marcată asupra vaselor periferice şi cerebra-
le. Acidul nicotinic însă provoacă multe reacţii adverse (vezi cap.22) din care cauză în
spasmele vaselor periferice şi cerebrale se utilizează derivaţii lui care sunt mai inofen-
sivi. X a n t i n o l u l n i c o t i n a t (complamina) este unul din aceştea şi conţine în
structura sa acid nicotinic şi teofilină. Ameliorează circulaţia periferică şi cerebrală. Se
folosesc şi preparatele combinate ce conţin acid nicotinic şi alte spasmolitice ca n i c o-
v e r i n a (acid nicotinic + papaverină), n i c o ş p a n (acid nicotinic + no-şpa).
Unele preparate din grupul derivaţilor GABA (a m i n a l o n, p i c a m i l o n)
exercită influenţă benefică asupra circulaţiei cerebrale. Aminalonul este acidul gama
aminobutiric (GABA), iar picamilonul conţine în structura sa GABA şi acid nicotinic.
Ambele preparate normalizează circulaţia cerebrală şi procesele metabolice din creier.
Picamilonul dilată marcat vasele cerebrale.
Circulaţia cerebrală este ameliorată şi de derivaţii purinelor (cafeina, teobromina).
Actualmente în dereglările circulaţiei cerebrale se foloseşte p e n t o x i f i l i n a (va-
sonit, trental). Ea posedă acţiune vasodilatatoare moderată, micşorează agregarea pla-
chetară, creşte elasticitatea membranei eritrocitare, ameliorează microcirculaţia. Efec-
tul vasodilatator este cauzat, posibil, de blocarea receptorilor adenozinici. În afară de
aceasta, preparatul inhibă fosfodiesteraza şi creşte conţinutul de AMPc în trombocite.
Pentoxifilina se utilizează de asemenea în dereglările circulaţiei periferice, angiopatiile
diabetice, tulburările vasculare ale ochiului. Din reacţiile adverse se constată dereglări
dispeptice, ameţeli, hiperemia feţei.
A doua direcţie în farmacoterapia ischemiei cerebrale ţine de crearea preparatelor
neuroprotectoare, ce cresc rezistenţa neuronilor la hipoxie.
Afectarea neuronilor în ischemia cerebrală poate fi determinată de mai multe cau-
ze: dereglarea metabolismului, dezvoltarea acidozei, modificarea eliberării mediatorilor
(glutamatului etc.), influxul rapid a unei cantităţi abundente de ioni de calciu în celule,
formarea de radicali liberi, proteoliză etc. Din aceste cauze acţiunea remediilor neuro-
protectoare poate fi destul de variată.
Barbituricele fac parte din preparatele ce inhibă metabolismul şi cresc rezisten-
ţa creierului la hipoxie. Oxibutiratul de sodiu de asemenea posedă efect antihipoxant.
Merită atenţie şi substanţele ce blochează efectele aminoacizilor excitanţi, de exemplu,
antagoniştii receptorilor NMDA – dizocilpina (MK801) etc. Sub acest aspect este stu-
diat şi preparatul antiepileptic lamotrigina ce blochează canalele de sodiu şi în acelaşi
FARMACOLOGIE 333
timp inhibă eliberarea aminoacizilor excitatori. Însă aceste remedii, precum şi un şir de
alte preparate, se află în stadiul studiilor clinice. De aceea nu sunt indicaţii ferme pentru
utilizarea lor. După cum s-a menţionat, multe substanţe din grupa derivaţilor GABA
exercită influenţă benefică asupra proceselor metabolice din creier (aminalon, picami-
lon etc.). Ele ameliorează de asemenea circulaţia cerebrală. Rezultate convingătoare
au fost obţinute şi la folosirea blocantelor canalelor de calciu de tipul l nimodipinei,
cinarizinei, flunarizinei. Aceste preparate blochează canalele de calciu potenţial-depen-
dente şi diminuează influxul unor cantităţi abundente de calciu în neuroni, ceea ce poate
asigura un efect neuroprotector.
în afară de aceasta, ele dilată vasele cerebrale şi, intensificând oxigenarea ţesutu-
lui nervos, pot contribui la normalizarea metabolismului. Astfel, judecând după date-
le existente, nimodipina reduce riscul ischemiei cerebrale şi contribue la ameliorarea
funcţiei neuronilor după hemoragia subarahnoidală. Sunt date ce permit să considerăm
că şi vinpocetina, ce influenţează pozitiv metabolismul cerebral, posedă acţiune neuro-
protectoare dar aceasta necesită studii suplimentare. Aşadar, majoritatea preparatelor,
eficiente în ischemia cerebrală, combină acţiunea neuroprotectoare şi vasodilatatoare.
Doar barbituricele, oxibutiratul de sodiu şi alte anestezice generale pot exercita doar
efect neuroprotector, cauzat de influenţa asupra metabolismului.
I n s t e n o n u l , un preparat combinat, de asemenea este utilizat în dereglările
ischemice ale circulaţiei cerebrale. El ameliorează circulaţia cerebrală, stimulează SNC,
activează procesele metabolice în ţesutul nervos în caz de ischemie.
În general succesele în domeniul farmacoterapiei dereglărilor circulaţiei cerebrale sunt
modeste. Însă importanţa acestei probleme impune căutarea intensă a preparatelor noi.
M i g r e n a, o afecţiune destul de răspândită, ocupă un loc deosebit în patologia ce-
rebrovasculară. Ea este cauzată de disfuncţia reglării vasomotorii. Mai frecvent survine
la femei (75% din cazuri). Migrena se manifestă prin accese periodice de cefalee unila-
terală pulsativă care deseori se asociază cu greaţă, vomă, dereglări oftalmice şi auditive,
fotofobie, parestezii, slăbiciune musculară şi alte simptome. Accesele se pot repeta timp
de mai mulţi ani. Durata fiecărui acces – 4-72 ore. Periodicitatea – 1-4 ori pe lună.
Mecanismul apariţiei migrenei nu este definitivat. Se discută rolul factorilor gene-
tici, tulburărilor neurogene şi vasculare, transsudării plasmei în spaţiile perivasculare.
Însă mecanismul primar până când nu este cunoscut. Totuşi, se consideră că rolul prin-
cipal îi revine sistemului serotoninergic.
Serotonina joacă un rol important în reglarea tonusului vascular şi a funcţiilor sis-
temului nervos central şi periferic. Ea provoacă vasoconstricţia vaselor de calibru mare
– arterelor şi venelor (prin influenţa asupra 5-HT2a–receptorilor serotoninergici). În ace-
laşi timp, stimulând 5-HT1- receptorii, serotonina dilată vasele periferice şi constrictă


În componenţa instenonului intră hexobendina, etamivanul şi etofilina. Hexobendina [N,N-
etilen-bis (3-metilaminopropil)-3,4,5-trimetoxibenzoat] posedă acţiune spasmolitică şi corona-
rodilatatoare. Intensifică fluxul cerebral şi activează procesele metabolice (de exemplu, glicoliza
anaerobă) în ischemia cerebrală. Etamivanul (N,N,-dietilamida acidului vanilic) stimulează SNC
şi după caracterul acţiunii poate fi referit la analeptice (tip cordiamină). Etofilina (hidroxietil-
teofilina) după proprietăţi e similară teofilinei. Ameliorează circulaţia cerebrală, posedă acţiune
cardiotonică şi bronholitică.
334 D. A. HARCHEVICI
vasele cerebrale. Serotonina exercită influenţă importantă asupra microcirculaţiei. Ea
relaxează arteriolele şi spasmează venulele, ceea ce conduce la creşterea presiunii în
capilare. Serotonina de asemenea creşte permeabilitatea capilarelor pentru moleculele
proteice şi, ca rezultat, contribuie la ieşirea lichidului în ţesuturile adiacente.
Serotonina în SNC influenţează receptorii post- şi presinaptici. Asupra unor ne-
uroni exercită acţiune stimulatoare, asupra altora – inhibitoare. Acţionând asupra re-
ceptorilor serotoninici prepsinaptici (5-HT1b, 5-HT1d) inhibă eliberarea serotoninei. În
afară de aceasta, receptorii serotoninici (5-HT3) au fost depistaţi în terminaţiile senzitive
ale neuronilor ce participă la recepţia durerii.
Ideea principală în creare preparatelor serotoninergice, eficiente în migrenă, se re-
duce la sinteza substanţelor ce selectiv vor influenţa asupra subtipurilor de receptori
serotoninici implicaţi în patogenia migrenei. Actualmente se consideră că aceştea ar fi
receptorii 5-HT1d şi 5-HT1b. Sumatriptanul, agonist al acestor receptori, este un preparat
destul de eficient în jugularea acceselor de migrenă.
Preparatele folosite în migrenă pot fi subdivizate în două grupe.
I. preparate utile pentru cuparea acceselor acute de migrenă.
• A l c a l o i z i i d i n e r g o t şi d e r i v a ţ i i l o r
Ergotamină dihidroergotamină (dihidergot)
•Derivaţii indolului
Sumatriptan (imigran)
• A n a l g e z i c e l e n e o p i o i d e - p r e p a r a t e l e a n t i i n f l a m a-
toare nesteroidiene
Paracetamol Acid acetilsalicilic Naproxen
Indometacină Ibuprofen
• R e m e d i i l e a n t i v o m i t i v e (remedii adjuvante)
Metoclopramidă
II .Preparate utilizate pentru profilaxia migrenei
•Beta–adrenoblocantele
Anaprilină Atenolol Metoprolol
•Compuşi triciclici
Pizotifen (sandomigran)
•Derivaţii acidului lizerginic
Metisergid (lizeril)
•Antiinflamatoarele nesteroidiene
Naproxen
•Antidepresivele triciclice
Amitriptilină
•Antiepilepticele
Carbamazepină Clonazepam

Profilaxia şi tratamentul migrenei necesită selectarea individuală a celor mai efici-

ente preparate.
Pentru cuparea acceselor de migrenă se folosesc alcaloizii din ergot şi derivaţii lor
dehidrataţi (vezi cap.15 şi 4.2). E r g o t a m i n a este cea mai eficientă. Este un ago-
FARMACOLOGIE 335
nist parţial al receptorilor serotoninergici. Neselectiv blochează receptorii 5-HT1a-1d. În
afară de aceasta posedă acţiune alfa-adrenoblocantă. În concentraţii mari inhibă recep-
torii dopaminergici. Posibil, eficacitatea ergotaminei în migrenă e cauzată de acţiunea
ei vasoconstrictivă şi diminuarea amplitudei undelor pulsatile a vaselor cerebrale. Se
presupune de asemenea că ergotamina reduce transsudarea plasmei prin capilare în dura
mater. Preparatul se indică intern, sublingual şi rectal.
Pentru jugularea acceselor de migrenă se recomandă administrarea intranazală a
d i h i d r o e r g o t a m i n e i m e s i l a t sub formă de aerosol (sprei nazal dihi-
dergot). Dihidroergotamina este un agonist al receptorilor serotoninergici (în special a
subtipului 5-HT1d). Posedă de asemenea acţiune alfa-adrenoblocantă marcată. Acţiunea
spasmantă asupra vaselor periferice e nesemnificativă. Efectul terapeutic se dezvoltă
rapid. Concentraţia maximă în sânge se determină peste 45 min. Biodisponibilitatea
constituie circa 40%. Durata de acţiune 10-12 ore. Reacţiile adverse posibile – greaţă,
vomă, parestezii, dureri precordiale, simptome de rinită etc. Nu se utilizează pentru
profilaxia migrenei.
S u m a t r i p t a n u l (imigran) este un agonist selectiv al 5-HT1a-receptorilor
serotoninergici. Acestui tip de receptori serotoninergici i se atribuie rolul principal în
dereglările neurovasculare din migrenă. Subtipul 5-HT1b de receptori sunt aproximativ
de cinci ori mai puţin sensibili la sumatriptan (alte subtipuri de 5-HT1-receptori sunt şi
mai puţin sensibili). Asupra receptorilor serotoninegici tip 5-HT2-5, receptorilor benzo-
diazepinici, adreno-, colino,- dopamino-, GABA-receptorilor nu influenţează.
Eficacitatea în migrenă e cauzată de vasoconstricţia vaselor cerebrale (determinată
de funcţia 5-HT1-receptorilor; în alte regiuni vasculare vasoconstricţia e determinată
de stimularea 5-HT2-receptorilor). Sumatriptanul, în afară de aceasta, influenţând re-
ceptorii presinaptici micşorează eliberarea serotoninei, noradrenalinei şi, posibil, neu-
ropeptidelor. Dacă aceasta are lor în spaţiul perivascular, atunci diminuarea eliberării
unor mediatori poate fi una din cauzele reducerii senzaţiilor dureroase. Se administrează
intern, subcutan şi intranazal. Biodisponibilitatea la utilizarea enterală este mică (circa
14%), la subcutană - 97%. La ingerarea internă efectul se dezvoltă peste 30 min, iar la
injectarea subcutanată peste 10 min. se cuplează parţial cu proteinele plasmatice (15-
20%). T 1/2 circa 2 ore. Durata de acţiune 12 ore. Se metabolizează în ficat. Metaboliţii
se elimină prin rinichi.
Se foloseşte doar pentru jugularea acceselor de migrenă. Cu scop profilactic nu se
utilizează.
O reacţie adversă gravă pe care o poate provoca sumatriptanul este spasmul vase-
lor coronariene. Din aceste considerente nu se indică în cardiopatia ischemică şi când
persistă riscul dezvoltării coronarospasmului. Se constată de asemenea greaţă, vomă,
dereglări gustative, ameţeli, oboseală, senzaţii de căldură etc.
M e t i s e r g i d a este un preparat bine cunoscut recomandat pentru profilaxia migre-
nei. Reprezintă un antagonist al 5-HT2-receptorilor serotoninergici (în unele vase şi regiuni
ale SNC acţionează ca agonist parţial. Utilizarea preparatului însă este limitată deoarece la
folosirea de lungă durată (peste 5-6 săptămâni) poate provoca insuficienţă renală, fibroză
retroperitoneală. Mai sunt descrise şi alte reacţii adverse – greaţă, vomă, diaree.
Despre alte preparate din clasificare vezi capitolele respective.
336 D. A. HARCHEVICI
Preparate utilizate în dereglările circulaţiei
sanguine cerebrale
Dozele terapeutice
Denumirea preparatului medii pentru adulţi; Formele de livrare
căile de administrare
Nimodipină – Nimodipinum Intern 0,06g; intravenos Comprimate a câte 0,03 g; soluţie
0,001-0,002g în flacoane 0,2% a 50 ml pentru
perfuzie intravenoasă
Cinarizină – Cinnarizinum Intern 0,025-0,075g Comprimate a câte 0,025; capsule
a 0,075; soluţie în flacoane a 20
ml (1 ml-0,075)
Vinpocetină – Vinpocetinum Intern 0,005g; intravenos Comprimate a câte 0,005; soluţie
(perfuzie) 0,01-0,02g în fiole 0,5%- 2ml
Nicergolină – Nicergolinum Intern 0,01g Comprimate a 0,01g
P e n t o x i f i l i n ă Intern 0,1g; intravenos Comprimate (draje) a câte 0,1;
Pentoxyphyllinum 0,1g soluţie în fiole a2% - 5 ml
Picamilon – Picamilonum Intern 0,02-0,05g Comprimate a câte 0,01g, 0,02 şi
0,05g
Sumatriptan – Intern 0,05-0,1g; sub- Comprimate a câte 0,05 şi 0,1g;
Sumatriptanum cutan 0,006g; intranazal fiole a 0,5ml (0,006); aerosol
0,01-0,02g nazal a 0,01 sau 0,02

14.5. PREPARATELE ANTIHIPERTENSIVE (HIPOTENSIVE)

Remedii antihipertensive se numesc substanţele care micşorează presiunea arteri-

ală sistemică. Se folosesc exclusiv în hipertensiunea arterială, principala manifestare a
căreia este creşterea patologică a presiunii arteriale.
Nivelul presiunii arteriale depinde de mai mulţi factori: lucrul inimii, tonusul vase-
lor periferice, elasticitatea lor, precum şi de volumul, componenţa electrolitică şi visco-
zitatea sângelui. Toţi aceşti parametri se află sub control neurohumoral (tab.14.11).
Tabelul 14.11
Substanţele endogene cu influenţă asupra tonusului vascular2
vasoconstrictoare Vasodilatatoare
Adrenalină Acetilcolină
Noradrenalină Bradichinină
Angiotensină II Histamină
Vasopresină Serotonină
Neuropeptida Y Dopamină
Prostaglandină F2α Purine (adenozină, ATP)
Tromboxan Prostaglandine E1 şi E2
endotelină Prostaciclină (PGI2)
Oxid de azot (NO; factorul endotelial relaxant)
Atriopeptină


De la grec. hypo- sub, jos; tonos – tensiune.
2
Sunt menţionate neuropeptidele, neuromodulatorii, hormonii şi alte substanţe biologic active.
FARMACOLOGIE 337
Acţiunea remediilor antihipertensive poate fi îndreptată asupra diferitelor verigi ale
sistemului fiziologic de reglare a presiunii arteriale (fig.14.10). Un rol important îl joacă
substanţele neurotrope, care micşorează influenţele adrenergice, vasoconstrictoare şi
cardiostimulatoare.
Ele pot influenţa atât centrii vasomotori, cât şi formaţiunile periferice ale siste-
mului simpatic: ganglionii, terminaţiile fibrelor postganglionare, adrenoreceptorii, cu
dilatarea vaselor sanguine şi diminuarea lucrului inimii.
un anumit interes prezintă posibilitatea înlăturării acţiunii presorii a substanţelor
endogene (catecolaminelor, angiotensinei II). Afară de aceasta, rezistenţa vaselor peri-
ferice poate fi micşorată prin acţiunea directă asupra musculaturii lor netede (de exem-
plu, cu ajutorul vasodilatantelor musculotrope).

Remediile antihipertensive
cu acţiune centrală Hipotalamus

Bulbul
rahidian

Ganglioplegice

Simpatolitice Ganglioni
simpatici

β-adreno-
blocante

α-adreno-
blocante

Arteriolă

Vazodilatatoare neuron colinergic

miotrope
neuron adrenergic

Fig.14.10. Localizarea acţiunii remediilor hipotensive neurotrope şi musculotrope (schemă).


Nervii adrenergici joacă rolul principal în mecanismele neurogene de menţinere a tonusului
vascular. Doar unele regiuni vasculare (de exemplu, în musculatura striată) au inervaţie dublă
– adrenergică şi colinergică. Excitarea ultimei provoacă dilatarea vaselor.Tonusul vaselor este
controlat de asemenea de nervii dopaminergici şi purinergici.
338 D. A. HARCHEVICI
Una din căile posibile de scădere a presiunii arteriale este de asemenea micşorarea
volumului sângelui circulant şi schimbarea componenţei lui electrolitice.
Pe aceste principii se bazează clasificarea propusă a substanţelor antihipertensive,
folosite în tratamentul hipertensiunii arteriale.

I. Remedii ce micşorează influenţa stimulatoare a inervaţiei adrenergice asupra

sistemului cardiovascular (remediile neurotrope)
1) Remediile ce diminuează tonusul centrelor vasomotorii
Clofelină Guanfacină Metildoră Moxonidină
2) Remediile ce blochează ganglionii vegetativi (ganglioblocantele)
Pentamină Higroniu
3) Remediile ce deprimă neuronii adrenergici la nivelul terminaţiilor presinaptice
(simpatoliticele)
Rezerpină
4) Remediile ce blochează adrenoreceptorii (adrenoblocantele)
A. α - adrenoblocantele:
a) blochează α - adrenoreceptorii post – şi presinaptici
Fentolamină Tropafen
b) blochează α1 - adrenoreceptorii postsinaptici
Prazosina
B. β - adrenoblocantelele
a) blochează β1 şi β2 – adrenoreceptorii
Anaprilină
b) blochează preponderent β1 – adrenoreceptorii
Atenolol Talinolol Metoprolol
C. α,β - adrenoblocantele
Labetalol
II. Remediice acţionează asupra sistemului renină - angiotensină
a) inhibitoarele sintezei angiotensinei II (inhibitorii enzimei de conversie a angio-
tensinei)
Captopril enalapril
b) blocantele receptorilor angiotensinici
Lozartan
III. Vasodilatatoare musculotrope (remediile musculotrope)
1) preparatele ce influenţează canalele ionice
a) blocantele canalelor calciului (antagoniştii calciului)
Fenigidină diltiazem
b) activatorii canalelor de potasiu
Diazoxid Minoxidil
FARMACOLOGIE 339
2) donatorii oxidului nitric (NO)
Nitroprusiat de sodiu
a) diverse preparate
Apresină Dibazol Magneziu sulfat
IV. Remedii ce acţionează asupra echilibrului hidro-salin (diureticele)
Diclotiazidă Furosemid Spironolactonă

Structura chimică a unor remedii antihipotensive

Cartopril
340 D. A. HARCHEVICI
Clasificarea cuprinde doar cele mai utilizate remedii antihipertensive. Reieşind
din necesiăţile crescânde în aceste preparate se duc cercetări în vederea obţinerii unor
substanţe mai eficiente şi mai puţin toxice din şirul diverşilor compuşi chimici şi a
alcaloizilor de provenienţă vegetală. În ultimii ani se acordă o mare atenţie studierii
posibilităţilor folosirii pentru micşorarea presiunii arteriale a substanţelor endogene sau
a antagoniştilor vasoconsctrictoarelor native. Din ultimele fac parte blocantele sinte-
zei angiotensinei II, blocantele angiotensinoreceptorilor, adrenoreceptorilor etc. Un rol
important îl joacă şi studierea mecanismelor fiziologice şi biochimice de menţinere a
tonusului vascular la diferite nivele de funcţionare a acestui sistem complex. Astfel de
cercetări dau posibilitate de a descoperi noi remedii antihipertensive mai eficiente şi
contribuie la folosirea mai raţională a preparatelor existente.

14.5.1. ANTIHIPERTENSIVELE NEUROTROPE

În tratamentul hipertensiunii arteriale, mai ales în formele de debut ale maladiei,

se folosesc substanţe cu acţiune calmantă: tranchilizante, hipnotice în doze mici. De
obicei, uneori sunt indicate bolnavilor cu psihic labil. Nu e exclus că ele pot exercita şi
o oarecare influenţă inhibitoare asupra centrilor vasomotori.
Din substanţele antihipertensive cu acţiune centrală face parte c l o f e l i n a (cata-
presan, clonidină clorhidrat, hemiton, clofazolină), un derivat al imidazolinei. Acţiunea
ei inhibitoare asupra centrilor vasomotori e legată de stimularea α2 – adrenoreceptorilor
postsinaptici şi I1-receptorilor imidazolinici a neuronilor din regiunea tractului solitar
din partea venterolaterală a bulbului. Aceasta provoacă inhibiţia neuronilor centrului
vasomotor bulbar şi a tonusului simpatic (fig.14.11), ce se manifestă prin oprimarea
impulsaţiei aferente spontane în fibrele simpatice preganglionare. Concomitent creşte
tonusul vagusului.
Hipotensiunea exprimată şi stabilă e legată atât de reducerea lucrului inimii (apare
bradicardie), cât şi a rezistenţei vasculare periferice. În legătură cu micşorarea tonusului
inervaţiei simpatice ce reduce eliberarea reninei. Stimulând α2 - receptorii presinaptici
periferici, clofelina diminuiază eliberarea din vezicule a mediatorului noradrenalinei.
Însă aceasta este doar un supliment la mecanismul central de acţiune. Scăderea presi-
unii arteriale poate fi precedată de o hipertensiune de scurtă durată (datorită excitaţiei
α2- adrenoreceptorilor extrasinaptici din vase, însă clofelina are o afinitatea mică faţă
de aceştea).
Influenţa inhibitoare a clofelinei asupra sistemului nervos central se manifestă prin
sedaţie şi somnolenţă, coborârea temperaturii corpului.
Clofelina se absoarbe uşor din tubul digestiv. Efectul hipotensiv maximal se dezvol-
tă peste 2 – 4 ore. Durata de acţiune este de 6 – 12 ore. Preparatul se elimină prepon


În ultimii ani au fost descoperiţi aşa-numiţii receptorii imidazolinici (I1, I2 etc.) I1-receptorii
sunt depistaţi în membranele celulare ale bulbului, celulele cromafinice, rinichi, trombocite. I2-
receptorii sunt localizaţi în mitocondrii şi membranele plasmatice în scoarţa cerebrală, rinichi,
ficat, trombocite, placentă şi în multe alte organe şi ţesuturi. Sunt depistate ligande endogene
care se cuplează specific cu receptorii imidazolinici. Una din astfel de substanţe a fost numită
agmantin (reprezintă arginină decarboxilată).
FARMACOLOGIE 341

fig. 14.11. Direcţia principală de acţiune a antihipertensivelor centrale;

α2 - α2-adrenoreceptor; I1 – receptor imidazolinic (I1).

derent prin rinichi. Clofelina se foloseşte în hipertensiunea arterială şi crizele hiperten-

sive.
Se administrează intern şi parenteral. Clofelina trebuie folosită cu prudenţă în aso-
ciere cu hipnoticele şi remediile psihotrope inhibitoare, alcoolul etilic, deoarece poate
potenţa efectele centrale ale acestora. Clofelina măreşte pofta de mâncare, micşorează
secreţia glandelor salivare (apare xerostomie) şi gastrice, e posibilă constipaţie. Clofe-
lina reţine în organism ionii de sodiu şi apa, de aceea deseori este asociată cu remediile
diuretice. La suspendarea administrării clofelinei doza trebuie scăzută treptat, în caz
contrar se poate declanşa sindromul de suspendare (puseu hipertensiv, insomnie etc.).
a fost obţinută forma transdermală a clofelinei, care acţionează după o singură aplicare
timp de o săptămână.
G u a n f a c i n a este un preparat similar clofelinei, dar care are o acţiune de durată
mai lungă. T0,5 = 12 - 24 ore. Se prescrie o dată pe zi.
Au fost sintetizate preparate cu proprietăţi agoniste faţă de I1-receptorii imidazo-
linici. Dintre acestea face parte m o x o n i d i n a (rilmenidin). Ea posedă activitate
hipotensivă marcată. Micşorarea presiunii arteriale are loc prin diminuarea rezistenţei
periferice, secreţiei reninei şi lucrului cordului. Preparatul nu exercită efect sedativ, ti-


Clofelina se utilizează de asemenea sub formă de colir în tratamentul glaucomului. Ea micşo-
rează secreţia umorii apoase şi ameliorează efluxul ei. Mioza în aceste condiţii nu survine.
342 D. A. HARCHEVICI
pic pentru clofelină şi metildopă. Se prescrie, de regulă, o dată pe zi. Reacţia adversă
principală – uscăciunea gurii.
Printre substanţele cu acţiune asupra mecanismelor centrale de reglare a tensiunii arteriale se află
şi m e t i l d o p a (aldomet, dopegit). Se presupune că metildopa se transformă în α- metil noradrena-
lină, care, ca şi clofelina, stimulează α2– adrenoreceptorii postsinaptici în sistemul nervos central, de-
primând activitatea neuronilor, care reglează nivelul presiunii arteriale. Influenţa preparatului asupra
sistemului nervos central se manifestă de asemenea prin sedaţie şi somnolenţă.
Scăderea presiunii arteriale în administrarea de lungă durată a metildopei e legată în fond de re-
ducerea rezistenţei periferice, cu toate că la începutul tratamentului se micşorează şi debitul cardiac.
La administrarea internă a metildopei se absoarbe mai puţin de 20% de preparat. Efectul apare
peste 4–6 ore şi durează până la 24 ore. În cazurile grave metildopa se administrează intravenos. To-
leranţa apare rar. Substanţa nemodificată şi metaboliţii ei se elimină prin rinichi.
Metildopa este, de obicei, tolerată bine, însă sunt posibile şi efecte nedorite. Influenţa inhibitorie
asupra sistemului nervos central a fost menţionată deja. Uneori apar fenomene de depresie, parkinso-
nism. Colapsul ortostatic evoluează mai rar decât la folosirea octadinei şi cu atât mai mult a ganglio-
blocantelor. Pot surveni dereglări dispepsice, uscăciunea gurii, retenţia sodiului şi apei în organism,
erupţii cutanate, uneori impotenţă, mai rar agranulocitoză, trombocitopenie, anemie hemolitică.
După cum s-a menţionat, inervaţia simpatică poate fi blocată şi în segmentele ei
periferice – la nivelul ganglionilor, terminaţiilor fibrelor postganglionare şi adrenore-
ceptorilor (cu ajutorul ganglioblocantelor, simpatoliticelor şi adreno-blocantelor).
Ganglioblocantele (pentamină, benzohexoniu etc.) sunt substanţe antihipertensive active, însă
actualmente şi-au pierdut însemnătatea de remedii terapeutice, folosite în tratamentul hipertensiunii
arteriale, întrucât aceste preparate nu manifestă influenţă selectivă numai asupra ganglionilor simpa-
tici, ci blochează în acelaşi timp şi ganglionii parasimpatici. Ultima se manifestă printr-un şir de efec-
te negative. De exemplu, în urma paraliziei ganglionilor parasimpatici deseori se constată scăderea
tonusului intestinului şi dezvoltarea constipaţiei, iar în cazurile grave evoluează pareza intestinală. Pot
surveni diminuarea tonusului muşchilor vezicii urinare, dereglarea acomodaţiei, uscăciunea mucoasei
cavităţii bucale. Afară de aceasta, o complicaţie tipică în utilizarea ganglioplegicelor este hipotensiu-
nea ortostatică cauzată de inhibarea ganglionilor simpatici şi dereglarea reacţiilor compensatorii. La
aceste substanţe comparativ rapid se dezvoltă toleranţa (vezi cap.3; 3.4.).
Ganglioblocantele se folosesc în special pentru obţinerea hipotensiunii dirijate în
timpul unor intervenţii chirurgicale. În aceste scopuri se folosesc exclusiv preparatele
cu acţiune de scurtă durată (higroniul, arfonadul). Ganglioblocantele se utilizează şi în
puseele hipertensive, deoarece posedă o perioadă de latenţă scurtă şi efect hipotensiv
marcat, precum şi în edemul pulmonar şi cerebral.
În tratamentul hipertensiunii arteriale uneori se utilizează simpatoliticele – blocantele terminaţi-
ilor simpatice, care oprimă selectiv inervaţia adrenergică (vezi cap.4; 4.3). Ele blochează impulsurile
aferente la nivelul terminaţiilor adrenergice periferice, ceea ce conduce la micşorarea rezervelor de
noradrenalină în ele. Aceasta contribuie la reducerea lucrului inimii şi tonusului vaselor periferice.
O c t a d i n a şi r e z e r p i n a sunt cele mai active simpatolitice. Rezerpina, fiind un remediu antipsi-
hotic, are şi un component central al acţiunii (efect sedativ). Octadina nu penetrează în SNC. Pentru
ambele simpatolitice e caracteristică o perioadă de latenţă considerabilă. După administrarea lor pe
cale orală scăderea maximă a presiunii arteriale apare peste 1 – 3 zile, uneori şi mai mult. Dacă reme-
diile ganglioblocante acţionează timp de câteva ore, atunci pentru simpatolitice durata hipotensiunii
se măsoară în zile. După suspendarea tratamentului cu octadină şi rezerpină, nivelul iniţial (înalt) al
presiunii arteriale se restabileşte peste 1 – 3 săptămâni. Din tubul digestiv ambele preparate se absorb
comparativ bine. Dependenţa practic nu se dezvoltă. Însă ambele preparate provoacă multe reacţii
adverse (vezi cap. 4) ce le limitează utilizarea.
FARMACOLOGIE 343
Din substanţele adrenoblocante un interes deosebit prezintă blocantele beta – adre-
nergice. Acţiunea hipotensivă a acestor preparate are mai multe componente. Ele scad
debitul cardiac, iar în utilizare sistematică şi rezistenţa vasculară periferică. β- adre-
noblocantele inhibă β2 - adrenoreceptorii presinaptici (înlătură influenţa stimulatorie
a acestora asupra eliberării noradrenalinei), micşorează secreţia reninei (blochează β1
- adrenoreceptorii). Acţiunea lor hipotensivă e cauzată şi de influenţa asupra sistemului
nervos central (schema 14.4.).
La utilizarea îndelungată a β- adrenoblocantelor evoluează o hipotensiune expri-
mată. În legătură cu aceasta, una din indicaţiile utilizării lor este hipertensiunea arte-
rială esenţială. Trebuie de avut în vedere că există preparate cu spectru diferit de ac-
ţiune: neselective (anaprilina, blochează β1 şi β2-adrenoreceptorii) şi cardioselective
(talinolol,metoprolol, atenolol: blochează îndeosebi β1– adrenoreceptorii). Există de
asemenea preparate care manifestă concomitent activitate α şi β- adrenoblocantă (la-
betalol).
L a b e t a l o l u l (trandat) se deosebeşte esenţial de β - adrenoblocantele expuse
în cap.4.2.
Acţiunea β-adrenoblocantă neselectivă a acestui preparat se combină cu cea α-
adrenoblocantă (aproximativ în proporţie 3:1). După o administrare unică labetalolul
scade rezistenţa periferică şi micşorează presiunea arterială fără a influenţa semnifi-

Micşorarea forţei
Micşorarea secreţiei şi frecvenţei
reninei contracţiilor inimii

Micşorarea volu-
mului sistolic şi
minutal

Micşorarea nece-
sităţii inimii în
oxigen

1
mecanismul de acţiune antihipotensiv al β – adrenoblocantelor nu este clar.
2
în doze terapeutice nu toate β – adrenoblocantele scad conductibilitatea.

Schema 14.4. acţiunea β-adrenoblocantelor asupra sistemului cardiovascular.

344 D. A. HARCHEVICI
cativ asupra debitului cardiac (prin ce se deosebeşte de beta-adrenoblocante). La ad-
ministrarea îndelungată preparatul scade de asemenea frecvenţa contracţiilor cardiace,
preîntâmpină creşterea debitului cardiac la efort fizic şi psihoemoţional. Labetalolul
micşorează secreţia reninei. Preparatul poate fi folosit în hipertensiunea arterială de di-
ferit grad. Se administrează intern şi câteodată intravenos (în puseele hipertensive). Din
efectele negative pot fi ameţeli, hipotensiune ortostatică, e posibilă impotenţa.
La adrenoblocantele de tip mixt se referă şi c a r v e d i l o l u l (dilatrend; vezi
capitolul 4.2.3).
α- adrenoblocantele, ce blochează concomitent adrenoreceptorii postsinaptici (α1)
şi presinaptici (α2) (fentolamina etc.), pot fi recomandate în hipertensiunea arterială,
legată de concentraţia mărită de adrenalină în sânge (în feocromocitom). Pentru admi-
nistrare sistematică ele nu se folosesc deoarece nu asigură o hipotensiune stabilă (uneori
se utilizează în combaterea crizelor hipertensive).
Au fost create remedii care blochează exclusiv α1–adrenoreceptorii postsinaptici,
neacţionând în mod vădit asupra α2 – adrenoreceptorilor presinaptici (de exemplu, pra-
zosina). La acţiunea acestor substanţe în sinapsele adrenergice nu e oprimat mecanismul
de stimulare a α2 – adrenoreceptorilor presinaptici şi nu are loc eliberarea unui surplus
de noradrenalină (tahicardia nu apare). Efectul hipotensiv al prazosinei e legat de scăde-
rea rezistenţei periferice, condiţionată de relaxarea vaselor rezistive (mai puţin influen-
ţează asupra vaselor capacitative). Nu sporeşte secreţia reninei.
Prazosina se absoarbe bine din intestin. Efectul maxim se dezvoltă peste 4 – 5 ore
şi se menţine circa 10 ore. Uneori efectul antihipertensiv întârzie. Prazosina se elimină
îndeosebi sub formă de metaboliţi prin tractul gastrointestinal. Se utilizează în hiperten-
siunea arterială, insuficienţa cardiacă şi hiperplazia prostatei. Efectele nedorite: cefalee,
palpitaţii, somnolenţă, hipotensiune ortostatică, ameţeli, poate reţine apa în ţesuturi.
Din α1 -adrenoblocante face parte de asemenea d o x a z o s i n a (cardura) care
întrece prazosina după durata efectului hipotensiv (pentru prazosină T0,5 – 2-3 ore, iar
doxazosină aproximativ 22 ore).

15.5.2. REMEDIILE CE ACŢIONEAZĂ ASUPRA SISTEMULUI

RENINĂ-ANGIOTENSINĂ

Se ştie că angiotensina II este o substanţă endogenă constrictoare activă care parti-

cipă şi la reglarea producerii dosteronului (fig.14.12.). De aceea a apărut ideea de a crea
preparate cu inhibă sistemul renină - angiotensină-aldosteron.
Una din direcţiile de cercetare constă în studierea substanţelor ce micşorează con-
centraţia în plasmă a reninei, enzimă proteolitică (produsă în aparatul juxtaglomerular al
rinichilor) care asigură trecerea angiotensinogenului în angiotensina I (ambele substanţe
nu sunt active). Ulterior din angiotensina I se formează peptida vasoactivă angiotensina
II (vezi mai jos).
E clar că remediile ce inhibă secreţia de renină trebuie să fie eficiente în primul rând
în hipersecreţia acesteia. Aceasta survine în următoarele situaţii:
• la micşorarea presiunii şi a debitului sanguin în arterele eferente ale glomeruli-
lor renali;
FARMACOLOGIE 345

Angiotensinogen

Angiotensina I

Inhibitori ECA
angiotensinei

Blocaţi receptorilor angiotensinici

sodiu în organism

receptor abdiotensinic

angiotensinei

Fig. 14.12. Importanţa sistemului renină-angiotensină-aldosteron în reglarea presiunii arteriale

şi locul acţiunii unor preparate hipotensive.

• la diminuarea conţinutului NaCl în tubii renali distali (semnalele vin din celule-
le epiteliale – macula densa – către juxtaglomerularele cu care contactează);
• la creşterea tonusului inervaţiei adrenergice;
• la creşterea sintezei prostaciclinei şi prostaglandinei E2.
Reieşind din aceste date, secreţia reninei poate fi micşorată prin diminuarea tonu-
sului simpatic. Aceasta se poate realiza fie prin micşorarea tonusului simpatic la nivelul
SNC (clofelina, metildopa), fie prin blocarea transmisiei impulsurilor la nivelul termi-
346 D. A. HARCHEVICI
naţiilor presinaptice (octadina, rezerpina) şi la nivelul β1-adrenoreceptorilor (anaprilina
etc.). În acţiunea hipotensivă a acestor preparate neurotrope micşorarea secreţiei reninei
poate avea un anumit rol, dar, de regulă, el este neînsemnat.
Diminuarea secreţiei reninei se constată de asemenea la inhibiţia sintezei prosta-
glandinelor (prostaciclinei, PGE2), care stimulează formarea şi eliberarea reninei. Astfel
de acţiune posedă antiinflamatoarele nesteroidiene (indometacina etc.) ce blochează ci-
clooxigenaza şi prin aceasta oprimă biosinteza prostaglandinelor. Există preparate care
exercită acţiune inhibitoare directă asupra reninei ( e n a l c h i r e n, r e m i c h i r e n)
cu diminuarea activităţii ei. Însă aceste remedii sunt studiate insuficient şi prezicerea
perspectivei lor este dificilă.
Un interes deosebit prezintă preparatele ce inhibă enzima de conversie, o peptidil-
dipeptidilhidrolază (kininaza II). Aceasta se formează în endoteliul vaselor, pulmonilor,
rinichilor şi alte ţesuturi periferice. Enzima asigură trecerea angiotensinei I în angioten-
sina II cu activitate foarte înaltă.
C a p t o p r i l u l (capoten) este primul inhibitor nepeptidic al enzimei de conver-
sie (IEC) utilizat şi astazi. El posedă afinitate mai mare faţă de enzima amintită decât
faţă de angiotensina I. Captoprilul nu influenţează asupra sistemului nervos central şi
vegetativ.
Acţiunea de bază a captoprilului e legată de reducerea producerii angiotensinei
II, ceea ce conduce la diminuarea activării receptorilor angiotensinergici ai vaselor şi
glandelor suprarenale, precum şi la micşorarea acţiunii stimulatoare asupra sistemului
simpatic (în SNC şi la periferie). În acest caz tonusul vaselor rezistive scade. Poate avea
loc şi o oarecare dilatare a venelor. Secreţia aldosteronului scade, cu reducerea reab-
sorbţiei ionilor de sodiu şi micşorarea volumului de lichid extracelular. În urma acestor
efecte scade rezistenţa periferică. Debitul cardiac şi frecvenţa contracţiilor cardiace nu
se schimbă în mod esenţial (debitul cardiac se poate modifica la administrarea îndelun-
gată a captoprilului).
Trebuie de avut în vedere că inhibând enzima de conversie a angiotensinei (kinaza
II), captoprilul încetineşte inactivarea bradichininei, ceea ce de asemenea contribuie la
dilatarea vaselor (fig.14.13.). În afară de aceasta, bradichinina contribuie la eliberarea
prostaciclinei, prostaglandinei E2 şi a altor substanţe ce posedă acţiune vasodilatatoare.
Participarea sistemului prostaciclină – prostaglandine în acţiunea hipotensivă a capto-
prilului e confirmată prin faptul că administrarea inhibitorilor ciclooxigenazei, ce parti-
cipă la sinteza prostaglandinelor şi prostaciclinei (de exemplu, indometacinei), conduce
la diminuarea efectului hipotensiv al captoprilului. Însă toate acestea au importanţă se-
cundară. Principalul efect este inhibarea sintezei angiotensinei II.
Din tubul digestiv captoprilul se absoarbe bine. Hipotensiunea se dezvoltă peste
30-60 min şi se menţine 4–8 ore. Captoprilul se metabolizează rapid. Circa 30% se cu-
plează cu proteinele plasmei. În sistemul nervos central nu penetrează. Prin placentă nu
trece. Captoprilul şi metaboliţii lui se elimină prin rinichi.
Captoprilul se foloseşte ca remediu antihipertensiv. El e eficient mai ales în hiper-
reninemie. E admisibilă combinarea captoprilului cu diureticele, β- adrenoblocantele,
vasodilatatoarele musculotrope. Captoprilul se foloseşte de asemenea în insuficienţa
cardiacă congestivă.
FARMACOLOGIE 347

CHINOGEN Kalidinogen

Bradichinină Kalidină

Enzima de
conversie a PGE2 (↑)
Captopril
angiotensinei

Metaboliţi Vazodilatare
inactivi

Fig. 14.13. Influenţa captoprilului asupra metabolismului bradichininei

(↑) – creşte concentraţia; (-) – acţiune inhibitorie; PGE2 – prostaglandina E2.

Preparatul se suportă de obicei bine. Dintre efectele nedorite sunt posibile reacţii
alergice (erupţii cutanate, febră), tulburări ale senzaţiei gustative, edem angioneurotic,
tuse uscată, tahicardie, rareori leucopenie (sunt descrise cazuri rare de agranulocitoză),
proteinurie etc.
Au fost sintetizaţi şi alţi IEC efectivi: enalapril, lizinopril, fozinopril, trandolapril
etc. (tab.14.12).
Tabelul 14.12
Farmacocinetica unor inhibitori ai enzimei de conversie
maxime în sânge,

Durata efectului
metaboliţi activi

hipotensiv, (ore)
plasmatice, (%)

concentraţiei în
sânge cu 50%
concentraţiei
Formarea de
bilitatea (%)

acumulare a

Cuplarea cu
Biodisponi-

Micşorarea
Preparatul

Timpul de

proteinele

(T ½, ore)
(ore)

captopril 60-70 - 0,5-1 25-30 6-8 2-3

enalapril 40-60 Enalaprilat 2-4 ~50 >24 ~11
lizinopril 25-50 - 6-7 0 >24 ~12
fozinopril 30-35 Fozinoprilat1 3-3,5 95 >24 11,5
1
se metabolizează 75% fozinopril.
348 D. A. HARCHEVICI
E n a l a p r i l u l m a l e a t (ednit, berliptil, remitek) este un promedicament. În
ficat din el se formează metabolitul enalaprilat. Este mai activ decât captoprilul şi are o
durată de acţiune mai lungă – peste 24 ore. T0,5 al enalaprilului = 1,3 ore, enalaprilatului
– 11 ore. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Biodisponibilitatea – 40-50%. Concentra-
ţia maximă în plasmă se atinge peste 2-4 ore. Se cuplează cu proteinele plasmatice în
proporţie de circa 50%. Preparatul şi metabolitul său se elimină prin rinichi. Reacţiile
adverse sunt similare captoprilului numai că se dezvoltă mai rar. Aceasta se explică prin
faptul că enalaprilul şi alte preparate enumerate spre deosebire de captopril nu conţin în
structura sa grupe tiolice (-SH) care sunt responsabile, probabil, de multe efecte adverse
ale captoprilului.
L i z i n o p r i l u l (diroton) după activitate nu întrece cu mult enalaprilul. Ab-
sorbţia intestinală este mai redusă şi mai lentă (aproximativ 30%) decât a enalaprilului.
Biodisponibilitatea constituie 25-50%. Concentraţia maximă se atinge la un interval
mai mare decât în cazul enalaprilului (peste 7 ore). T0,5 = 12 ore. Nu se cuplează cu pro-
teinele plasmatice şi nu se metabolizează. Se elimină prin rinichi. Din reacţiile adverse
cel mai frecvent se determină cefalee, ameţeli, tuse, diaree, edem angioneurotic (feţei,
buzelor, pleoapelor).
F o z i n o p r i l u l (monopril), similar enalaprilului, este un promedicament.
Conţine în structura sa atom de fosfor. Se absoarbe din tubul digestiv lent şi incomplet
(30-35%). Concentraţia maximă în plasmă se determină peste 3-3,5 ore. În ficat din el se
formează fozinoprilat. T0,5 =11,5 ore. Fozinoprilul şi metaboliţii săi se elimină nu numai
prin rinichi, ci şi prin bilă, ceea ce prezintă interes la pacienţii cu dereglări ale funcţiilor
renale. Reacţiile adverse sunt minore (ameţeli, cefalee).
Din inhibitorii eficienţi ai enzimei de conversie face parte şi b e n a z e p r i l u l
(lotensin) care reprezintă un promedicament. În organism, sub acţiunea esterazelor he-
patice se transformă în forma activă benazepilat. Se absoarbe rapid din intestin. Efectul
hipotensiv maxim se determină peste 2-4 ore. După o singură priză hipotensiunea se
menţine până la 24 ore. Benazeprilul se suportă bine. Reacţiile adverse sunt slab mani-
festate şi au un caracter tranzitoriu.
Din inhibitorii enzimei de conversie cu efect durabil face parte şi s p i r a p r i l u l
(cvadropril). Este un promedicament. În organism se transformă în spiraprilat, metabo-
lit activ. Efectul hipotensiv după administrarea enterală se manifestă peste o oră şi se
menţine până la 24 ore.
T r a n d o l a p r i l u l (gopten) este un promedicament. În ficat el se transformă
rapid în trandolaprilat care şi inhibă biosinteza angiotensinei II. Trandolaprilul este unul
din cele mai eficiente şi mai durabile preparate din acestă grupă. Preparatul, datorită
lipofilităţii înalte, uşor penetrează prin barierele tisulare din care cauză inhibă enzima
de conversie nu numai în endoteliul vascular, ci şi în diferite organe (cord, creier, rinichi
etc.). După capacitatea de inhibiţie a enzimei de conversie întrece enalaprilul de 6-10
ori şi mai mult. Acţiunea hipotensivă a preparatului se menţine până la 48 ore. Pentru
menţinerea efectului stabil, trandolaprilul se indică o dată pe zi.
E necesar de menţionat că IEC nu blochează complet biosinteza angiotensinei II.
Drept dovadă serveşte că în multe ţesuturi s-au depistat toţi componenţii sistemului
renină-angiotensină: de la renină până la receptorii angiotensinici. Însă formarea angi-
FARMACOLOGIE 349
otensinei II în ţesuturi este reglată şi de alte enzime. De exemplu, în miocard angioten-
sina I se transformă în angiotensina II sub influenţa enzimei himaza (protează serinică)
şi alte enzime. De aceea, blocarea completă a sistemului renină-angiotensină, posibil,
poate fi atinsă doar prin blocantele receptorilor angiotensinici.
Primul preparat de acest tip a fost s a r a l a z i n a. După structura chimică se referă la peptide.
S-a stabilit că saralazina funcţionează ca antagonist al angiotensinei II, interacţionând cu receptorii
angiotensinici la nivelul vaselor şi corticosuprarenalelor. Se comportă ca un antagonist parţial faţă
de receptorii angiotensinei. În prezenţa unei cantităţi mari de angiotensină II scade tonusul vaselor
rezistive. Pe fundalul unui nivel sporit de renină - angiotensină (de exemplu, la administrarea redusă
a ionilor de sodiu) saralazina micşorează de asemenea concentraţia aldosteronului în plasmă sau pro-
voacă reacţie bifazică. Acestea stau la baza efectului antihipertensiv.
Saralazina acţionează timp scurt (6 – 8 min), deoarece este metabolizată de peptidaze. Se per-
fuzează intravenos. Eficacitatea saralazinei se manifestă mai bine la nivelul crescut de renină. În
principiu ea poate fi folosită în puseele hipertensive, însă pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
nu este indicată deoarece este ineficientă la administrarea enterală, se distruge repede în sânge şi are
proprietăţi de agonist. Ultima poate fi cauza dezvoltării puseului hipertensiv (mai ales în hiperrenine-
mie). În feocromocitom poate provoca eliberarea unor cantităţi sporite de adrenalină.
Au fost obţinuţi antagonişti ai angiotensinoreceptorilor cu acţiune selectivă, efi-
cienţi în administrarea orală şi care provoacă o hipotensie îndelungată (sunt compuşi
nepeptidici).
L o s a r t a n u l (cozaar), derivat imidazolinic, este un antagonist competitiv al re-
ceptorilor angiotensinici AT1. El înlătură toate efectele angiotensinei II (acţiunea vaso-
constrictoare, creşterea producţiei de aldosteron, stimularea inervaţiei adrenergice etc.).
Presiunea arterială este micşorată datorită diminuării rezistenţei periferice. Respectiv
se reduce postsarcina asupra cordului. Scade nivelul aldosteronului în sânge. Posedă
acţiune diuretică (natriuretică). Creşte eliminarea din organism a acidului uric (acţiune
uricozurică).
La administrarea internă se absoarbe rapid. Biodisponibilitatea – 30-35%. Concen-
traţia maximă în sânge se atinge peste o oră. Acţiunea este de scurtă durată (t0,5 = 2 ore).
Circa 92% din preparat se cuplează cu proteinele. În organism se formează metabolitul
activ, antagonist neconcurent al receptorilor AT1. Metabolitul de 10-40 ori este mai activ
decât losartanul. T0,5 este de 6-9 ore. Concentraţia maximă a metabolitului în sânge se
atinge peste 3 ore. Se cuplează cu proteinele plasmatice 99%. Losartanul şi metabolitul
său practic nu penetrează prin bariera hematoencefalică.
Preparatul se indică în hipertensiunea arterială intern, odată pe zi. Din reacţiile ad-
verse se disting cefalee, ameţeli, manifestări alergice. Însă experienţa utilizării prepara-
tului este insuficientă pentru aprecierea adecvată a inofensivităţii sale. Losartanul este
contraindicat în timpul gravidităţii, lactaţiei, în caz de hipersensibilitate la el.
Din blocantele receptorilor angiotensinici (AT1) face parte v a l s a r t a n u l (dio-
van). Prin aceasta înlătură efectul vasoconstrictor al angiotensinei II, precum şi acţiunea
stimulatoare asupra secreţiei aldosteronului. are loc diminuarea rezistenţei vasculare
periferice cu micşorarea pre- şi postsarcinii. Frecvenţa contracţiilor cardiace practic nu
se modifică.


Se evidenţiază două tipuri principale de receptori angiotensinici: AT1 şi AT2.
350 D. A. HARCHEVICI
Preparatul se administrează intern, având o biodisponibilitate între 10 şi 35%. Con-
centraţia maximă în sânge se stabileşte peste 2-4 ore. Durata efectului este de până la
24 ore. Se indică în hipertensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă cronică. Se suportă
bine. Din reacţiile adverse sunt posibile ameţeli, cefalee, dereglări dispeptice.
Un blocant al receptorilor angiotensinici AT1 este şi i r b e s a r t a n u l. Se absoarbe
uşor din tractul gastrointestinal. Efectul hipotensiv după o administrare unică se menţi-
ne timp de 24 ore. Efecte adverse apar rar.
Unul din blocantele AT1-receptorilor cu acţiune de lungă durată este t e l m i s a r-
t a n u l (micardis). Preparatul micşorează rezistenţa vasculară periferică cu diminuarea
presiunii arteriale. Frecvenţa contracţiilor cardiace practic nu se schimbă. Nu influen-
ţează nivelul aldosteronului în plasmă. Se administrează intern o dată în zi. Reacţiile
adverse sunt rare (dereglări dispeptice, faringită, bronşită, tuse, erupţii etc). însă pentru
o apreciere definitivă a inofensivităţii preparatului sunt necesare studii de durată.

14.5.3. inhibitorii vasopeptidazelor

sunt de perspectivă ca preparate antihipertensive inhibitorii vasopeptidazelor. Din

ultimele fac parte enzimele membranelor celulare din grupa zinc-metalopeptidazelor:
enzima de conversie a angiotensinei şi endopeptidaza neutră. Prima enzimă, după cum
s-a menţionat mai sus, contribuie la formarea angiotensinei II, compus vasoactiv, iar cea
de-a doua participă la inactivarea unor peptide vasodilatatoare (peptidele natriiuretice,
bradichinina, adrenomedulina).
O m a p a t r i l a t u l inhibă ambele enzime şi datorită acestui fapt reduce acţiunea
vasopresoare a angiotensinei II şi concomitent majorează nivelul peptidelor vasodilata-
toare amintite (schema 14.5). în consecinţă se micşorează presiunea arterială sistolică
şi diastolică. Concomitent se creează condiţii favorabile de funcţionare a cordului. Se
consideră că preparatul posedă efect cardioprotector.
Omapatrilatul se absoarbe bine şi rapid din tubul digestiv cu o disponibilitate de
circa 30%. Concentraţia maximă în sânge se determină peste 0,5-2 ore. Aproximativ
80% se cuplează cu proteinele plasmatice. Se metabolizează preponderent în ficat. Me-
taboliţii se elimină prin rinichi. T0,5=14-19 ore. Durata efectului până la 24 ore, din care
cauză preparatul se indică o dată pe zi.
Preparatul se suportă bine. Din reacţiile adverse, după datele prealabile, se constată
cefalee, tuse, diaree, erupţii cutanate etc. însă o apreciere mai deplină a inofensivităţii
lui, a caracterului şi incidenţei reacţiilor nedorite se va putea face numai după studii
suficiente.
Omapatrilatul se indică în hipertesiunea arterială, insuficienţa cardiacă cronică şi
alte maladii cardiovasculare.

14.5.4. vasodilatatoarele musculotrope

Această grupă de remedii e prezentată de medicamentele cu acţiune musculotropă.

Ele acţionează direct asupra musculaturii vasculare netede, relaxând-o. După mecanis-
mul de acţiune aceste preparate se deosebesc esenţial.
FARMACOLOGIE 351

OMAPATRILAT
– –
Endopeptidaza Enzima de conversie
neutră a angiotensinei
+ AI
+
Pepide vasoactive
Peptidele natriure-
Metaboliţi tice A, B şi C ↓ Angiotensina II
neactivi Bradichinina
Adrenomodulina
Efecte
Efecte Vasoconstricţie
Vasodolatoare Reţinerea ionilor de
Excreţia ionilor de Na+ Na în organism
Prevenirea hipertrofi- Hipertrofia
ei ventriculului stâng ventriculului stâng

Scăderea presiunii arteriale

Acţiune cardioprotectoare

Schema 14.5. Mecanismul de acţiune a inhibitorului vasopeptidazelor - omapatrilatului.

AI – angiotensina I. Săgeţile verticale roşii indică modificarea concentraţiei şi efectelor (săgeata
în sus – creşterea, în jos – micşorarea).
(-) - acţiune inhibitorie; (+) - acţiune stimulatoare.
N o t ă. La inactivarea bradichininei participă şi enzima de conversie.

14.5.4.1. Preparatele cu influenţă asupra canalelor ionice

A. blocantele canalelor de calciu (antagoniştii calciului)

E bine cunoscut faptul că ionii de calciu joacă un rol important în mecanismul
menţinerii tonusului musculaturii netede a vaselor periferice. De aceea, dereglarea per-
meabilităţii lor în celulele musculaturii netede conduce la scăderea tonusului vascular
şi la hipotensiune.
Un asemenea mecanism de acţiune posedă blocantele canalelor de calciu deja men-
ţionate, de exemplu n i f e d i p i n a (vezi cap.14; 14.3; 14.4).
F e l o d i p i n a (plendil) de asemenea face parte din dihidropiridine. Blochează
preponderent canalele lente de calciu din vase. Biodisponibilitatea după administrarea
internă – 15-20%; practiv complet (> 99%) se cuplează cu proteinele plasmatice. Se
metabolizează intens în ficat. Metaboliţii se elimină prin rinichi. Se deosebeşte de nife-
dipină printr-o durată mai lungă de acţiune. T0,5 – 11-16 ore. Se indică o dată pe zi. Se
utilizează în hipertensiune arterială şi angină pectorală. Din reacţiile adverse se constată
ameţeli, cefalee, oboseală, uneori erupţii cutanate.
L a c i d i p i n a (motens) de asemenea este un blocant al canalelor de calciu din
grupa dihidropiridinelor. Acţiunea principală este atribuită blocării canalelor calciului
din musculatura netedă a vaselor. Preparatul micşorează presiunea arterială prin reduce-
rea rezistenţei periferice. Acţiune directă asupra cordului practic nu exercită.
352 D. A. HARCHEVICI
Se indică în hipertensiunea arte-
Activatorii canalelor de potasiu
rială o dată pe zi. Din reacţiile adverse
↓ sunt posibile ameţeli, cefalee, palpitaţii,
Deschiderea canalelor de K+ greaţă, pastozitatea maleoanelor, gam-
belor, erupţii cutanate etc.
↓
Influxul ionilor de K+ în celule
B. Activatorii canalelor de potasiu
↓
Unele preparate antihipertensive di-
Hiperpolarizarea lată vasele prin deschiderea canalelor de
↓ potasiu. Aceasta conduce la hiperpolari-
2+
Canalele de Ca potenţial dependente zarea membranei celulelor musculaturii
rămân
rămînînchise
închise netede cu diminuarea influxului ionilor
↓ de calciu, necesari pentru menţinerea to-
Micşorarea influxul Ca2+ în celule nusului vascular. Toate aceste mecanisme
↓ induc micşorarea tonusului vascular şi
Diminuarea tonusului vascular efect hipotensiv (vezi schema 14.6).
↓ M i n o x i d i l u l este cel mai efec-
Relaxarea vaselor tiv preparat din această grupă. El dilată
↓ arteriolele, micşorează rezistenţa perife-
rică şi ca urmare scade presiunea arteri-
Micşorarea presiunii arteriale ală. Se absoarbe uşor din tubul digestiv.
Efectul hipotensiv se menţine până la 24
Schema 14.6. Principiul acţiunii hipotensive a ore. Cea mai mare parte a acestuia se me-
activatorilor canalelor de potasiu. tabolizează şi se elimină prin rinichi.
Dintre efectele nedorite menţionăm
hirsutismul feţei. Sporirea eliberării reninei poate conduce la retenţia hidrosalină şi edeme.
D i a z o x i d u l (eudemină) de asemenea face parte din activatorii canalelor de
potasiu. Acţionează preponderent asupra vaselor rezistive (arteriolelor). La administrare
intravenoasă exercită acţiune hipotensivă pronunţată şi rapidă. La administrarea ora-
lă scăderea presiunii arteriale este mai lentă. Afară de micşorarea tonusului arteriolar,
preparatul suprimă şi lucrul inimii. Durata efectului hipotensiv atinge 12 – 18 ore. Di-
azoxidul, de obicei, se introduce intravenos (rapid, deoarece aproximativ 90% se leagă
cu proteinele plasmei). Preparatul se foloseşte pentru jugularea puseelor hipertensive.
Dintre efectele adverse menţionăm retenţia hidrosalină, hiperglicemia şi hiperuricemia.
Ultimele limitează utilizarea sistematică a diazoxidului.

14.5.4.2. Donatorii oxidului nitric (NO)

N i t r o p r u s i a t u l de s o d i u face parte din remediile antihipertensive mus-

culotrope cu acţiune atât asupra vaselor rezistive (arteriolelor, arteriilor mici), cât şi
de capacitanţă (venulelor, venelor mici). Datorită acestei direcţii de acţiune prepara-
tul nu conduce la creşterea debitului cardiac, deoarece se micşorează presarcina. Însă
frecvenţa contracţiilor cardiace creşte în mod reflex. După mecanismul de acţiune este

Creşterea părului ca la bărbaţi. De la lat. hirsutus – păros.
FARMACOLOGIE 353
similar nitroglicerinei. Din nitroprusiat se elibe- NITROPRUSIATUL DE SODIU
rează oxidul nitric (NO), care stimulează guani-
latciclaza din citozol cu creşterea GMPc şi prin ↓
aceasta diminuiază concentraţia ionilor liberi de NO; S-nitrozotioli
calciu şi respectiv tonusul musculaturii netede a ↓
vaselor (schema 14.7.) Activarea guanilatciclazei
La administrarea intravenoasă unimomen- solubile
tană nitroprusiatul de sodiu acţionează 1 – 2 ↓
min., de aceea se introduce prin perfuzie intra- Creşterea concentraţiei de GMPc în
celule
venoasă în crizele hipertensive, pentru hipo-
↓
tensiunea dirijată, în insuficienţa cardiacă. La
Micşorarea conţinutului ionilor
utilizarea remediului sunt posibile tahicardie, de calciu în citozol
cefalee, dereglări dispeptice, spasme muscula- ↓
re etc.
RELAXAREA MUSCULATURII
VASCULARE NETEDE
14.5.4.3. Diverse preparate
miotrope
Schema 14.7. Mecanismul acţiunii va-
Din diverse spasmolitice cu acţiune mio- sodilatatoare a nitroprusiatului de sodiu.
tropă, utilizate în hipertensiunea arterială, pot fi
menţionate apresina, dibazolul şi sulfatul de magneziu.
A p r e s i n a (hidralazina) dilată preponderent vasele rezistive (arteriolele şi
arterele mici). Provoacă relaxarea vaselor precapilare rezistive şi în aşa fel micşorea-
ză rezistenţa periferică şi presiunea arterială. Asupra vaselor capacitative postcapilare
influenţează puţin. În legătură cu scăderea presiunii arteriale apare tahicardie reflexă şi
creşte debitul cardiac. Fluxul renal la început creşte, apoi revine la nivelul iniţial.
Preparatul se absoarbe bine din intestin. La administrarea orală efectul maxim
se dezvoltă aproximativ peste o oră. Apresina circa 80 – 90% se leagă cu proteinele
plasmei. Ea se metabolizează cu viteză inegală la diferiţi indivizi, deoarece activi-
tatea enzimei, ce participă la transformarea ei (N – acetiltransferaza intestinală şi
hepatică) e determinată genetic şi poate să difere în limite largi. Acest fapt trebuie


Unele preparate vasodilatatoare miotrope se folosesc în disfuncţiile erectile la bărbaţi. În con-
diţii fiziologice, la excitarea sexuală în corpii cavernoşi are loc eliberarea NO, ce stimulează for-
marea GMPc. Aceasta contribuie la micşorarea tonusului musculaturii netede a corpilor caver-
noşi şi arteriilor penisului cu afluxul sângelui şi apariţia erecţiei. Creşterea concentraţiei GMPc
se poate obţine şi prin inhibarea enzimei fosfodiesteraza-5, ce participă la inactivarea GMPc.
După acest principiu acţionează sildenafilul (viagra), folosit pe larg în disfuncţiile erectile. Din
reacţiile adverse se constată dereglări hemodinamice, cefalee, rinită, hiperemia feţei, modificări
ale perceperii culorilor, dispepsie etc.
preparatul este contraindicat în asociere cu nitraţii, deoarece poate provoca o micşorare
marcată a presiunii arteriale. Cu precauţie trebuie utilizat sildenafilul în cardiopatia ischemică,
precum şi pe fundalul acţiunii inhibitorilor enzimelor microzomiale hepatice (eritromicină, keto-
conazol etc.) şi insuficienţa renală, deoarece în aceste cazuri creşte concentraţia preparatului în
sânge şi respectiv incidenţa şi gravitatea reacţiilor adverse.
354 D. A. HARCHEVICI
luat în considerare la administrarea substanţei. De regulă, durata acţiunii constituie
6-8 ore.
Apresina se utilizează rar deoarece provoacă diferite efecte adverse (tab. 14.13.):
tahicardie, cardialgii, cefalee, dereglări dispepsice, sindromul reumatoid acut, fenome-
ne asemănătoare cu lupusul eritematos sistemic etc. Folosirea concomitentă a apresinei
cu alte remedii antihipertensive permite de a-i micşora dozele, incidenţa şi intensitatea
reacţiilor adverse.
Tabelul. 14.13
Exemple de reacţii adverse ale preparatelor hipotensive
Efectul advers Grupa, preparatul
Hipotensiune ortostatică Clofelina, metildopa, ganglioplegicele, α-adreno-
blocantele, labetalolul (într-o măsură mai mică β-
adrenoblocantele, blocantele canalelor de calciu,
inhibitorii enzimei de conversie, diureticele)
Micşorarea contractilităţii miocardului Verapamilul, β-adrenoblocantele, simpatoliticele
Tahicardie Fenigidina, minoxidilul, diazoxidul, apresina
Bradicardie β-adrenoblocantele, verapamilul, diltiazemul,
rezerpina
Retenţia Na+ şi H2O (edeme) Clofelina, metildopa, α-adrenoblocantele, min-
oxidilul
Dislipoproteinemie aterogenă β-adrenoblocantele, diureticele

Infuenţa asupra SNC (efect sedativ, Clofelina, metildopa, rezerpina, β-adrenoblo-

ameţeli, etc) cantele
Bronhospasm β1- β2 -adrenoblocantele
Tuse uscată Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)
Micşorarea tonusului musculaturii netede Ganglioplegicele
a tubului digestiv, vezicii urinare etc.
Insuficienţă renală acută1 Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)
Hiperuricemie Diclotiazida, acidul etacrinic, β-adrenoblocante-
le, diazoxidul
Hipokaliemie şi hipomagniemie Diclotiazida, acidul etacrinic
Hirsutism Minoxidilul
Disfuncţii sexuale Clofelina, metildopa, α- şi β-adrenoblocantele,
labetalolul, ganglioblocantele, diureticele, min-
oxidilul, diazoxidul
Reacţii alergice Într-o măsură oarecare sunt posibile pentru toate
preparatele
1
În stenoza arterei renale, insuficienţă cardiacă, hiponatriemie
N o t ă: IEC – inhibitorii enzimei de conversie
FARMACOLOGIE 355
D i b a z o l u l este un derivat al benzimidazolului. Manifestă acţiune spasmoliti-
că musculotropă asupra tuturor organelor cu musculatură netedă. Dilată vasele. Scade
presiunea arterială (în urma micşorării debitului cardiac şi dilatării vaselor periferice).
Acţiunea hipotensivă a dibazolului e destul de moderată şi efectul lui e de scurtă durată.
În hipertensiunea arterială de obicei se administrează în asociere cu alte preparate anti-
hipertensive. În puseele hipertensive dibazolul se introduce intravenos.
Dibazolul se suportă bine. Efectele nedorite evoluează rar.
În hipertensiunea arterială şi mai ales în crizele hipertensive uneori se foloseşte
s u l f a t u l de m a g n e z i u (administrat intramuscular sau intravenos). Acţiunea
hipotensivă e legată îndeosebi de acţiunea musculotropă directă a sulfatului de magne-
ziu. Afară de aceasta el inhibă conducerea excitaţiei în ganglionii vegetativi, micşorând
secreţia acetilcolinei din fibrele preganglionare. Preparatul exercită acţiune oprimantă
şi asupra centrilor vasomotori (în special în doze mari).
Inhibiţia sistemului nervos central cu ionii de magneziu se manifestă de asemenea
prin efect calmant, anticonvulsivant, iar la doze mari şi narcotizant. Limita de siguranţă
a acţiunii lui e mică şi supradozarea conduce rapid la depresiunea centrului respirator.
Sulfatul de magneziu în doze mari împiedică transmiterea neuromusculară (se micşo-
rează cantitatea acetilcolinei secretate).
Sulfatul de magneziu se foloseşte de asemenea parenteral în eclampsie. Ionii de
calciu sunt antagonişti ai ionilor de magneziu. În legătură cu aceasta, în supradozarea
sulfatului de magneziu se administrează clorură de calciu.

14.5.4.4. remedii ce acţionează asupra metabolismului

hidro-electrolitic (diureticele)

E bine cunoscut că reducerea ingerării clorurii de sodiu cu hrana provoacă la bolna-

vii cu hipertensiune arterială o oarecare scădere a presiunii arteriale. Această observaţie
a servit drept motiv pentru folosirea în tratamentul hipertensiunii arteriale a remediilor
diuretice, care contribuie la eliminarea ionilor de sodiu şi clor din organism (datorită
limitării reabsorbţiei lor din tubii renali şi a cantităţilor isoosmotice de apă).
Aceste substanţe deseori se numesc saluretice. O componentă importantă în ac-
ţiunea antihipertensivă a diureticelor este micşorarea volumului de lichid extracelular.
La început scade debitul cardiac (care se restabileşte repede), iar apoi are loc treptat
scăderea stabilă a rezistenţei periferice. În acest timp presiunea arterială scade. În admi-
nistrarea diureticelor se schimbă reacţia vaselor la substanţele vasoactive. Creşte efectul


La dibazol, de rând cu activitatea hipotensivă, se distinge o influenţă specfică asupra măduvei spinării.
El ameliorează reacţiile reflectorii după sechelele poliomielitei. Dibazolul exercită efect benefic şi în
paralizia periferică a nervului facial. Preparatul posedă de asemenea acţiune imunomodulatoare.

La administrarea internă a sulfatului de magneziu acţiunea antihipertensivă este absentă, deoa-
rece preparatul se absoarbe slab din tubul digestiv. Sulfatul de magneziu se foloseşte intern ca
remediu purgativ şi colagog (vezi capitolele respective).

toxicoză a jumătăţii a doua a gravidităţii care poate fi însoţită de hipertensiune arterială şi
convulsii.

De la lat. sal – sare; urina - urină
356 D. A. HARCHEVICI
remediilor hipotensive (de exemplu, ganglioblocantelor, simpatoliticelor etc.) şi se di-
minuează acţiunea celor presorii (noradrenalinei, angiotensinei II), însă efectul hipoten-
siv al diureticelor în general nu este elucidat până la capăt.
În calitate de remediu antihipertensiv adesea se foloseşte d i c l o t i a z i d a (hi-
potiazida). Ea intensifică eliminarea cu urina a ionilor de sodiu, clor, potasiu şi a can-
tităţilor corespunzătoare de apă. Pe fundalul acţiunii diclotiazidei se intensifică efectul
multor remedii antihipertensive. În legătură cu aceasta diclotiazida este adesea utilizată
în asociere cu alte substanţe antihipertensive. Reacţiile adverse cele mai frecvente ale
diclotiazidei sunt hipokaliemia şi hiperuricemia.
Profilaxia şi tratamentul hipokaliemiei se reduce la utilizarea clorurii de potasiu şi
altor preparate potasice (comprimatele “Asparcam”, “panangină”).
Pentru scăderea presiunii arteriale se folosesc de asemenea diureticele: f u r o s e
m i d u l (lazix) şi a c i d u l e t a c r i n i c.
În hipertensiunea arterială se foloseşte s p i r o n o l a c t o n a (aldactonul), un anta-
gonist al aldosteronului. Ca şi diclotiazida, ea contribuie la eliminarea ionilor de sodiu,
clor şi a apei, dar nu provoacă hipokaliemie (poate conduce chiar la hiperkaliemie) şi nu
provoacă hiperuricemie.
Tratamentul antihipertensiv contemporan se face prin asociere de medicamente cu
mecanisme diferite de acţiune. Aceasta permite în acelaşi timp să acţionăm asupra di-
feritelor etape de reglare vasomotorie şi asigură tratament mai eficient al bolnavilor cu
hipertensiune arterială (mai detailat despre diuretice vezi cap. 16).
preparate antihipertensive
Dozele pentru adulţi;
Denumirea preparatului,
căile de administrare a Formele de livrare
condiţiile de păstrare
preparatelor
1 2 3
Clofelină –Clophelinum intern – 0,000075-0,00015 g, comprimate a câte 0,000075
subcutanat, intramuscular şi in- şi 0,00015 g; fiole 1 ml soluţie
travenos – 0,00005 - 0,0001 g 0,01%
(intravenos lent în 10 ml soluţie
izotonică de clorură de sodiu)
Guanfacină-Guanfacinum Intern 0,0005-0,001 g Comprimate a câte 0,0005;
0,001 şi 0,002g
Moxonidină - moxonidine Intern 0,0002-0,0004 g comprimate a câte 0,0002-
0,0004 g
Metildopă - Methildopha intern – 0,25 g comprimate a câte 0,25g
Apresină – Apressinum intern – 0,01-0,025 g Comprimate drajefiate şi
drajeuri a câte 0,01 şi 0,025 g
Diazoxid – Diazoxidum intravenos – 0,075 -0,3g fiole a câte 0,3 g (20 ml)


Mineralocorticoidul aldosteron reţine în organism ionii de sodiu şi cantităţile respective de apă,
şi contribuie la eliminarea ionilor de potasiu (vezi cap. 20;20.5).
FARMACOLOGIE 357
Continuare
Minoxidil – Minoxidilum intren –0,0025-0,01 g comprimate a câte 0,0025 şi
0,01 g
Nitroprusid de sodiu- perfuzie intravenoasă 2,5 – 3,6 fiole a câte 0,05 g (se dizolvă
Natrii nitroprussidum mg/kg într-o minută înainte de întrebuinţare)
magneziu sulfat - intramuscular şi intravenos 1 Pulbere; fiole a câte 5,10 şi 20
Magnesii sulfas –5g ml soluţie 20% şi 25%
Captopril -Captoprilum Intern 0,025-0,05g Comprimate a câte 0,025g
Fozinopril-Fosinopril Intern 0,01 - 0,02g Comprimate a câte 0,01 şi
0,02 g
Enalapril- Enalaprilum Intern 0,01-0,02g Comprimate a câte 0,005,
0,01 şi 0,02g
Losartan- Losartanum Intern 0,1 g Comprimate a câte 0,1g

14.6. PREPARATELE HIPERTENSIVE (REMEDIILE FOLOSITE ÎN

TRATAMENTUL HIPOTENSIUNILOR ARTERIALE)

Hipotensiunea arterială acută poate fi cauzată de insuficienţa cardiacă acută şi (sau)

colapsul vascular.
Înainte de a administra remediile medicamentoase, e necesar să se precizeze cauza
hipotensiunii (infarct sau distrofia miocardului, intoxicaţie cu substanţe chimice sau
toxine microbiene etc.), deoarece tratamentul cauzal în majoritatea cazurilor e varianta
cea mai optimă. Terapia patogenetică a hipotensiunilor arteriale acute se înfăptuieşte, de
fapt, cu preparatele, care măresc presiunea arterială. Însă ele pot şi trebuie folosite în ca-
zurile când nu afectează circulaţia regionară, mai ales în organele de importanţă vitală.
Luând în considerare că scăderea presiunii arteriale e legată de micşorarea debitu-
lui cardiac şi (sau) de scăderea rezistenţei periferice, principalele remedii hipertensive,
folosite în hipotensiunea acută, pot fi subdivizate în următoarele grupe.
Remedii ce măresc debitul cardiac şi tonusul vaselor periferice
Adrenomimeticele
Adrenalină clorhidrat
Remedii care măresc în special tonusul vaselor periferice
a) A d r e n o m i m e t i c e l e
Noradrenalină hidrotartrat
Mezaton
b) R e m e d i i c u a c ţ i u n e m u s c u l o t r o p ă
Angiotensinamidă
Farmacologia adrenomimeticelor a fost deja expusă (vezi capitolul 4:4.1.).
A n g i o t e n s i n a m i d a (hipertensin, angiotensină II) prezintă o amidă al sub-
stanţei native vasopresoare angiotensina II, sintetizată în organism (vezi fig.14.10.)


Au fost sintetizate preparate noi utilizate în hipotensiunile arteriale: midodrin α – alfa-
adrenomimetic, regulton etc. – simpatomimetic.
358 D. A. HARCHEVICI
Structura angiotensinei II (ce prezintă un octapepdit) e stabilită şi e realizată sinte-
za ei, la fel şi a angiotensinamidei, care e livrată în calitate de preparat medicamentos.
Principala acţiune a angiotensinamidei este efectul vasoconstrictor după care întrece
noradrenalina aproximativ de 40 de ori. efectul vasoconstrictor al angiotensinamidei
e legat îndeosebi de acţiunea ei musculotropă la nivelul artereriolelor. În acelaşi timp
tonusul venelor creşte neînsemnat. Mai puternic se constrictă arteriolele organelor in-
terne, pielii şi rinichilor. Angiotensinamida n-are influenţă directă asupra inimii şi coro-
narelor. Nu provoacă aritmii.
Modificările funcţiei inimii (de exemplu, bradicardia) au un caracter secundar şi
sunt consecinţa creşterii presiunii arteriale.
Importantă este influenţa stimulantă a angiotensinamidei asupra producerii de al-
dosteron, ceea ce se manifestă prin schimbări pronunţate în metabolismul electrolitic
(vezi cap. 20; 20.5.). o importanţă deosebită pentru presiunea arterială are retenţia în
organism a ionilor de sodiu, care induce creşterea volumului de lichid extracelular şi a
tensiunii arteriale.
Angiotensinamida intensifică secreţia adrenalinei în medulosuprarenale. Afară de
aceasta, ea stimulează într-o oarecare măsură centrul vasomotor, ganglionii simpatici
şi amplifică efectele periferice ale adrenalinei. Însă toate aceste acţiuni nu joacă un rol
substanţial în hipertensiunea, care evoluează la introducerea angiotensinamidei.
Angiotensinamida se administrează intravenos. Ea acţionează un timp foarte scurt.
După datele de care dispunem, mai bine de 50% de angiotensină II se distruge pe par-
cursul unei circulaţii a sângelui, de aceea mai raţională este perfuzia permanentă a solu-
ţiei de angiotensinamidă cu o anumită viteză, care menţine nivelul necesar al presiunii
arteriale. Totodată trebuie ţinut cont de faptul că arteriolele se constrictă şi aceasta poate
deregla microcirculaţia tisulară. Dacă preparatul nimereşte în ţesuturile perivenulare, nu
are loc necrotizarea lor (spre deosebire de noradrenalină). Tahifilaxia la administrarea
angiotensinamidei nu apare. Angiotensinamida se foloseşte în hipotensiunea arterială
acută. Dintre efectele nedorite sunt posibile reacţii alergice cutanate, cefalee. Una dintre
reacţiile adverse este vasoconstricţia renală.
În calitate de remedii hipertensive sunt propuşi compuşii alchilizotioureici – m e-
t i r o n ş i e t i r o n.
Prescrierea preparatelor hipertensive în hipotensiunile acute trebuie să fie bine ar-
gumentate. De exemplu, trebuie folosite cu precauţie substanţele vasoconstrictoare de
tipul adrenomimeticelor şi angiotensinamidei, deoarece ele, mărind presiunea arterială
sistemică, concomitent pot înrăutăţi circulaţia tisulară ca urmare a spasmului arteri-
olelor. În legătură cu aceasta, în anumite cazuri e mai important să se intensifice mi-
crocirculaţia tisulară (de exemplu, cu doze mici de α- adrenoblocante sau cu remedii
vasodilatatoare musculotrope de tipul nitroprusiatului de sodiu), decât să se mărească
presiunea arterială sistemică. În unele cazuri, în infarctul de miocard cu hipotensiune,
efect satisfăcător asupra circulaţiei şi presiunii arteriale se poate obţine doar cu glicozi-
dele cardiace.

Angiotensinamida se livrează în fiole ce conţin 0,0005, 0,001 şi 0,005 substanţă (se dizolvă
ex tempore). Se administrează prin perfuzie intravenoasă câte 0,005 angiotensinamidă în 50 ml
soluţie izotonică NaCl sau soluţie de glucoză de 5%.
FARMACOLOGIE 359
Prezintă interes substanţele cu ajutorul cărora se poate intensifica lucrul inimii şi
concomitent scădea rezistenţa vasculară periferică (de exemplu, β- adrenomimeticele,
în special izadrina).
Totodată sunt remedii medicamentoase cu acţiune cardiotonică, care scad rezistenţa
regională a vaselor. Un aşa preparat este d o p a m i n a, precursorul noradrenalinei.
În doze mici (1 – 5 μg/kg pe min.), stimulând receptorii dopaminergici periferici,
dopamina dilată vasele renale şi mezenteriale. În acest caz funcţia inimii rămâne practic
neschimbată. Pe fundalul acţiunii blocantelor alfa – adrenergice vasodilatarea renală şi
mezenterială nu se schimbă. La administrarea dozelor medii (5– 20 μg/kg/min.) debitul
cardiac şi frecvenţa contacţiilor inimii creşte (datorită stimulării β1 – adrenorecepto-
rilor). Fluxul renal creşte. Rezistenţa periferică generală rămâne practic neschimbată.
Presiunea arterială nu se modifică sau creşte.
La administrarea dopaminei în doze mari efectul α - adrenomimetic devine mai
pronunţat. Rezistenţa vasculară periferică şi presiunea arterială cresc (acest efecte este
anihilat de α– adrenoblocante). Rezistenţa vaselor renale de asemenea creşte. Debitul
cardiac şi frecvenţa contracţiilor inimii se măresc (aceste efecte sunt înlăturate de β -
adrenoblocante). Afară de aceasta, dopamina poate provoca aritmii cardiace. Dopamina
nu influenţează asupra receptorilor dopaminergici ai sistemului nervos central, deoarece
nu depăşeşte bariera hematoencefalică.
În organism dopamina, afară de oxidare în noradrenalină, se transformă în acid 3
– metoxi – 4 – oxifenilacetic (acid homovanilinic) şi 3 – metoxi – 4 – oxifeniletanolul.
Aceste produse metabolice se depistează în urină.
Dopamina se administrează prin perfuzie intravenoasă în şocuri de diferită ge-
neză.
În hipotensiune cu hipovolemie efect benefic dă transfuzia de sânge, plasmă şi
substituenţii ei sau soluţia izotonică de clorură de sodiu (îndeosebi în hemoragii, deshi-
dratarea organismului).
Prin urmare, alegerea preparatelor pentru abolirea hipotensiunii acute trebuie strict
individualizată. Îndeosebi trebuie avut în vedere faptul că în tratamentul şocului pe pri-
mul loc stă nu creşterea nivelului tensiunii arteriale, ci lichidarea insuficienţei circulaţiei
tisulare sau a organelor (de exemplu, inimii, creierului, rinichilor), iar la evidenţierea
cauzei principale a fluxului regional neadecvat şi alegerea metodelor celor mai eficiente
de înlăturare a ei.
În hipotensiunile cronice farmacoterapia are un caracter auxiliar. În aceste cazuri
se folosesc remediile medicamentoase care stimulează centrul vasomotor (cafeina, cor-
diamina, preparatele din grupa stricninei), simpatomimeticele (efedrina), remediile to-
nizante generale (preparatele de Schizandra, Ginseng), mineralocorticoizii (preparatele
dezoxicorticosteronului).
360 D. A. HARCHEVICI
capitolul 15

PREPARATELE CU INFLUENŢĂ ASUPRA funcţiilor

TUBULUI DIGESTIV

Dereglările activităţii secretorii şi motorii ale tubului digestiv se întâlnesc în multe

maladii şi stări patologice. Pentru normalizarea funcţiilor tubului digestiv se foloseşte
un arsenal variat de remedii medicamentoase, dar care include preponderent preparatele
ce nemijlocit influenţează activitatea secretorie şi motorie a stomacului, intestinului,
precum şi activitatea excretorie a pancreasului şi ficatului. Totodată se studiază de ase-
menea preparatele ce reglează apetitul, precum şi remediile emetice şi antiemetice.

15.1. PREPARATELE CE INFLUENŢEAZĂ APETITUL

Pofta de mâncare este reglată de un sistem neuroumoral destul de complicat, ce

include atât mecanisme centrale, cât şi periferice. Senzaţiile gustative, olfactive, vizua-
le, reflexele tubului digestiv, metabolismul ţesuturilor periferice, influenţele hormonale
– convenţional se referă la mecanismele periferice. În sistemul nervos central apetitul
este controlat de “centrul foamei” (nucleii laterali ai hipotalamusului) şi “centrul saţie-
tăţii” (nucleii ventromediali ai hipotalamusului). Apetitul, într-o mare măsură, depinde
de starea funcţională a sistemului limbic şi a scoarţei cerebrale (îndeosebi lobii frontali).
Referitor la mecanismele mediatoare, rolul principal în reglarea apetitului îl au sistemele
noradrenergic, dopaminergic, serotoninergic şi receptorii respectivi (β1, β2 –receptorii;
α1-receptorii, D1-receptorii, 5-HT-1b şi 5-HT2c-receptorii). În hipotalamus s-au depistat
neuropeptide, care participă la reglarea apetitului şi balanţei energetice. O parte din ele
cresc apetitul (acţiune orexigenă). Din aceastea fac parte neuropeptida Y, grelina (stimu-
lează producţia hormonului de creştere), antagonistul melanocortinei, endocanabinoidele
etc. Există şi neuropeptide ce inhibă apetitul; deci ce posedă efect anorexigen (de exem-
plu hormonul α-melanostimulator, peptidele asemănătoare glucagonului). Un rol impor-
tant în reglarea apetitului şi alte substanţe endogene: leptina, colecistochinina, insulina,
glucagonul, hormonul ce stimulează eliberarea tirotropinei etc.
P r e p a r a t e l e o r e x i g e n e se indică în caz de diminuare a apetitului. Cu
acest scop se folosesc amarele, de exemplu - t i n c t u r a de p e l i n, căpătată din iarba
de pelin (Artemisia absinthium). Tinctura de pelin conţine glicozidul absintină, precum
şi uleiul eteric, constituit din terpeni şi izomerul camforului – absentol. Mecanismul
de acţiune se reduce la excitarea nemijlocită a receptorilor mucoasei cavităţii bucale
cu stimularea reflectorie a centrului foamei. La utilizarea ulterioară a alimentelor se
intensifică prima fază (reflectorie compusă) a secreţiei gastrice. Amarele propriu-zise
nu măresc secreţia de suc gastric.

Leptina – hormon produs de celulele ţesutului adipos (adipocite). Nimerind în sânge, apoi în
hipotalamus, leptina semnalează despre starea rezervelor energetice ale ţesutului adipos. Lep-
tina micşorează apetitul, preîntâmpinând dezvoltarea obezităţii. Aceasta e legat de faptul că în
hipotalamus ea inhibă producerea compuşilor orexigeni şi stimulează formarea substanţelor ano-
rexigene.
FARMACOLOGIE 361
Din remediile orexigene face parte şi i n s u l i n a care provoacă senzaţia de foame
prin diminuarea nivelului glucozei în sânge (detalii vezi în capitolul 20.4.). Se presupu-
ne că în centrul saţietăţii sunt receptori speciali ”glicoreceptori” ce reacţionează la dife-
renţa arterio-venoasă a glucozei. Glucagonul, ce provoacă hiperglicemie, influenţează
apetitul contrar insulinei.
Efect orexigen manifestă şi unele remedii psihotrope (aminazina, amitriptilina, liti-
ul carbonat), antihipertensivele neurotrope (clofelina), anabolizantele steroidiene.
Într-o grupă aparte sunt clasate remediile ce inhibă apetitul (preparatele anore-
xigene). Ele se utilizează în tratamentul obezităţii alimentare, care agravează evoluţia
multor maladii, contribuie la dereglarea metabolismului şi la perturbarea activităţii sis-
temului cardiovascular.
Calea cea mai raţională de tratament a obezităţii constă în limitarea cantităţii de
alimente ingerate. Însă, în acest caz factorul limitant este senzaţia neplăcută de foame.
Pentru abolirea ei, în unele situaţii recurg la preparatele anorexigene. (vezi cap. 23)

15.2. PREPARATELE CU INFLUENŢĂ ASUPRA FUNCŢIILOR

GlANDELOR SALIVARE

Reglarea farmacologică a funcţiilor glandelor salivare se efectuează preponderent

prin influenţa asupra inervaţiei lor. După cum se ştie, excitarea receptorilor colinergici
provoacă eliminarea unei salive apoase abundente, din care cauză preparatele cu acţiune
M-colinomimetică (pilocarpina clorhidrat, carbacolina, prozerina etc.) cresc salivaţia.
M-colinoliticele (grupa atropinei), invers, inhibă secreţia glandelor salivare. Importanţă
practică au anume aceste substanţe, fiind utile în hipersalivaţia indusă de parkinsonism,
helmintiaze, intoxicaţii cu sărurile metalelor grele.
La utilizarea M-colinoliticelor după alte indicaţii (ulcer duodenal şi gastric, stări
spastice ale organelor interne) oprimarea secreţiei glandelor salivare, manifestată prin
uscăciunea gurii, este ca o reacţie adversă.

15.3. PREPARATELE UTILIZATE ÎN DEREGLĂRILE FUNCŢILOR

GLANDELOR GASTRICE

Secreţia glandelor gastrice se află sub controlul parasimpaticului, precum şi a unor

hormoni ai tractului gastrointestinal şi ai altor substanţe endogene. De exemplu, creşte-
rea tonusului nervului vag, precum şi eliberarea gastrinei şi histaminei intensifică activi-
tatea secretorie a stomacului. Totodată înlăturarea influenţelor colinergice sau a acţiunii
histaminei şi gastrinei micşorează secreţia sucului gastric. Există un şir de substan-
ţe, formate în organism, care inhibă secreţia glandelor gastrice, printre care: secretina,
colecistochinina (tab.15.1.), prostaglandinele (de exemplu, prostaglandina E2), peptida
vasoactivă intestinală (VIP), peptida ce inhibă secreţia stomacului (GIP) etc.


De la grec. an – negare, orexis – apetit.

De la lat. alimentarius – alimentar, alo – a hrăni.

VIP – vasoactive intestinal peptide.

GIP – gastric inhibitory peptide.
362 D. A. HARCHEVICI
Farmacoterapia stărilor patologice respective se elaborează în conformitate cu par-
ticularităţile funcţiei secretorii a stomacului şi reglarea ei neuroumorală.
Influenţa farmacologică asupra activităţii secretorii a glandelor gastrice deseori ne-
cesită asigurarea capacităţii adecvate de digestie a sucului gastric. În insuficienţa glan-
delor gastrice se indică preparatele ce stimulează secreţia sau cele de substituţie. Toto-
dată, în unele maladii şi stări patologice poate fi necesară reducerea activităţii secretorii
a stomacului. De exemplu, în ulcerul gastric şi gastrita hiperacidă inhibiţia secreţiei
sucului gastric şi diminuarea acidităţii lui vor influenţa benefic asupra evoluţiei proce-
sului patologic.
Tabelul 15.1
Efectele unor hormoni ai tractului gastrointestinal
Efectele
Secreţia Secreţia Contracţia
Preparatul Secreţia HCl
enzimelor hidrocarbonatu- veziculii
gastric
pancreatice lui pancreatic biliare
Gastrina ++ ++ + +
Secretina - - + ++ +
Colecistochinina - ++ + ++
(pancreozimina)
N o t ă: „+” efect stimulator, „-” efect inhibitor

15.3.1. Preparatele ce măresc secreţia glandelor gastrice.

Preparatele de substituţie

Din aceste grupe fac parte remediile diagnostice şi curative, inclusiv şi cele de
substituţie.
Cu s c o p d i a g n o s t i c se indică gastrina, histamina, substanţele extractive.
Aceste remedii cresc evident secreţia de suc gastric dacă diminuarea secreţiei gastrice
este de origine funcţională, dar practic nu sunt eficiente în afecţiunile organice cu se-
creţie scăzută.
În aceste cazuri gastrina este preparatul de diagnostic cel mai efectiv. Ea se formea-
ză în partea antrală a stomacului (la administrarea hranei), apoi se absoarbe în sânge
şi ajunge la glandele părţii fundale a stomacului, mărind secreţia lor. După activitate
gastrina depăşeşte de câteva ori histamina şi acţionează mai selectiv asupra glandelor
gastrice. Preparatul exercită de asemenea acţiune stimulatoare asupra celulelor paracri-
ne de tipul celor enterocromafine sau asupra mastocitelor ce contribuie la eliberarea din
ele a histaminei. Gastrina constă din două polipeptide (gastrina 1 şi gastrina 2) fiecare
conţinând câte 17 aminoacizi.
Gastrina, ca şi histamina, majorează secreţia de acid clorhidric şi pepsinogen, precum
şi a factorului Kasl. Ea stimulează de asemenea secreţia pancreasului şi formarea bilei.
În practica medicală se foloseşte fragmentul sintetic al gastrinei ce constă din 5
reziduuri de aminoacizi sub denumirea de p e n t a g a s t r i n ă.

De la grec. hiper – foarte, lat.acidus – acid.
FARMACOLOGIE 363
H i s t a m i n a, stimulând receptorii H2-histaminergici, măreşte evident cantitatea
de suc gastric şi aciditatea lui. Este necesar de menţionat că spectrul de acţiune al hista-
minei este destul de larg. Preparatul micşorează presiunea arterială, creşte permeabili-
tatea vaselor, măreşte tonusul musculaturii netede a bronhiilor, intestinului etc. Pentru
a împiedica apariţia acestor efecte, preventiv se administrează unul din preparatele an-
tihistaminice ce blochează H1-receptorii (dimedrol, diprazină, diazolină; vezi capitolul
25). Acestea din urmă inhibă toate efectele histaminei în afară de influenţa stimulatoare
asupra secreţiei gastrice (poate să persiste doar o hipotensiune uşoară indusă de hista-
mină).
Din p r e p a r a t e l e ce c r e s c s e c r e ţ i a s u c u l u i g a s t r i c fac parte
apele minerale carbonate.
În insuficienţa glandelor gastrice deseori se indică p r e p a r a t e l e de s u b s t i t u-
ţ i e - s u c u l g a s t r i c n a t u r a l sau a r t i f i c i a l, p e p s i n a şi a c i d u l c l o r-
h i d r i c d i l u a t.

15.3.2. Preparatele ce inhibă secreţia gastrică

Astfel de preparate, de regulă, se folosesc în afecţiunile ulcerigene ale mucoasei

gastrice şi duodenale care survin în urma disbalanţei dintre acţiunea erozivă a acidului
clorhidric, pepsinei şi mecanismele de protecţie ale mucoasei. De aceea, tactica trata-
mentului se reduce la diminuarea activităţii secretorii a sucului gastric şi amplificarea
mecanismelor citoprotectoare.
Principalele preparate ce inhibă secreţia acidului clorhidric de către glandele gastri-
ce pot fi subdivizate în următoarele grupe (fig.15.1.):
I. I n h i b i t o r i i p o m p e i p r o t o n i c e
Omeprazol pantoprazol
II. B l o c a n t e l e H2-r e c e p t o r i l o r h i s t a m i n e r g i c i
Ranitidină famotidină cimetidină
III. C o l i n o b l o c a n t e l e
a) M-colinoblocantele neselective
atropină sulfat
b) M1-colinoblocantele selective
pirenzepină
IV. P r o s t a g l a n d i n e l e şi d e r i v a ţ i i lor s i n t e t i c i
Misoprostol
În afară de acestea, sunt de perspectivă blocantele receptorilor gastrinici. Deja au
fost sintetizate primele preparate de acest tip (de exemplu, p r o g l u m i d a), dar care
încă nu au căpătat utilizare practică.
Un succes important în căpătarea substanţelor ce diminuează aciditatea sucului
gastric îl constituie sinteza derivatului de benzimidazol – o m e p r a z o l (losec, pepti-
cum). Este un reprezentant al antiulceroaselor principial noi ce inhibă funcţia pompei


Detalii despre receptorii histaminici şi preparatele antihistaminice vezi în capitolul 25.
364 D. A. HARCHEVICI

Fig. 15.1. Locul de acţiune al preparatelor ce inhibă secreţia acidului clorhidric.

CECF – celulele enterocromafinice (paracrine), G – receptorii gastrinici (receptorii colecisto-
chininici CCK-B). blocantul acestor receptori este proglumida; Pg – receptorii prostaglandinici;
H2- receptorii histaminergici; M3-m-colinoreceptorii; N-n-colinoreceptorii; Acc – acetilcolina.
(+) – acţiune stimulatorie; (-) – acţiune blocantă (inhibitorie).
Canalicul
protonice (H+K+ATPazei) a celu- secretor
lelor gastrice parietale (fig. 15.2.).
Omeprazolul, fiind o bază slabă,
la pH neutru este neefectiv, iar în Sulfanilamidă
mediul acid al tubilor celulelor pH ∼ 1,0 Acid sulfenic
+
parietale se transformă în meta- H
H -omeprazol
+
bolitul activ sulfenamid, care ire- +
versibil blochează H+K+ATPaza H ,K za
+

-a
membranară, interacţionând cu ATP
ea prin punţile disulfidice. Prin +
K
aceasta se explică selectivitatea Celulă parietală
gastrică
înaltă a omeprazolului anume
asupra celulelor parietale, unde Omeprazol Sînge
este mediul potrivit de formare
a sulfenamidei. Transformarea
omeprazolului în metabolitul său Fig.15.2. Acţiunea inhibitorie a metaboliţilor omepra-
activ are loc rapid (2-4 min.) Sul- zolului asupra pompei protonice (H+,K+-ATP-azei) a
celulelor gastrice parietale.
FARMACOLOGIE 365
fenamida, fiind un cation, nu se supune absorbţiei. Astfel, omeprazolul este un pro-
medicament.
Omeprazolul inhibă efectiv secreţia bazală de acid clorhidric şi cea stimulată de
orice excitant. Reduce volumul sucului gastric şi eliberarea pepsinogenului. În afară de
aceasta, la omeprazol s-a constatat acţiune gastroprotectoare, mecanismul căreia nu
este clar. Preparatul nu influenţează producerea factorului Kasl. Nu influenţează viteza
de golire a stomacului.
Omeprazolul se absoarbe repede. Biodisponibilitatea constituie 50-55%. Durata de
acţiune este lungă (se ia o dată pe zi). Preparatul se cuplează cu proteinele plasmatice
95-96%. Se supune rapid metabolizării. E necesar de menţionat că concentraţiile ome-
prazolului în ser nu corelează cu gradul şi durata inhibiţiei secreţiei acidului clorhidric
(T1/2 –1 oră, iar durata de acţiune 2-3 zile).
Preparatul posedă o eficacitate înaltă în ulcerul duodenal şi gastric, esofagita ulce-
ropeptică, sindromul Zollin-ger-Ellison. Se indică intern.
Omeprazolul se suportă bine. Sunt posibile diaree, greaţă, colici intestinale, slăbi-
ciune, cefalee şi alte efecte adverse, însă ele sunt manifestate slab şi se dezvoltă doar la
o parte din pacienţi. De regulă, se constată hipergastrinemie compensatorie.
P a n t o p r a z o l u l face parte de asemenea din inhibitorii pompei protonice. Pro-
prietăţile farmacologice şi indicaţiile sunt similare omeprazolului. Dozele terapeutice le
depăşesc pe cele ale omeprazolului de 2 ori.
Preparat analogic este şi l a n s o p r a z o l u l.
Dintre blocantele H2-receptorilor histaminergici actualmente se folosesc ranitidina,
famotidina, nizatidina şi cimetidina, care posedă activitate destul de înaltă la o inofensi-
vitate suficientă. Preparatele din acestă grupă, după structura chimică, pot fi considerate
ca derivaţi ai histaminei.
Receptorii H2-histaminergici sunt cuplaţi cu adenilatciclaza. La excitarea acestora
are loc creşterea concentraţiei intracelulare de AMPc care în celulele parietale conduce
la majorarea activităţii secretorii. În afară de aceasta, creşterea nivelului de AMPc, la
stimularea H2-histaminoreceptorilor, s-a constatat şi în mastocite, bazofile, T-limfocite,
cardiomiocite, ţesutul adipos, unele regiuni ale SNC (tab. 15.2).
Blocantele H2-receptorilor histaminergici sunt antagonişti competitivi ai histami-
nei. Efectul lor cel mai marcat este legat de influenţa asupra secreţiei glandelor gastrice
prin blocarea receptorilor respectivi ai celulelor parietale şi diminuarea secreţiei acidu-
lui clorhidric condiţionată de diferiţi agenţi. Se constată şi micşorarea secreţiei bazale
de acid clorhidric. Într-o măsură mai mică se micşorează secreţia indusă de pepsinogen
şi, posibil, a factorului intrinsec kasl. Volumul sucului gastric este redus.
În experimentele pe animale s-a demonstrat că blocantele H2-receptorilor hista-
minergici înlătură sau reduc şi alte efecte cauzate de excitarea receptorilor H2-hista-
minergici (efectul cronotrop pozitiv, diminuarea contractilităţii miometrului etc.). Însă
importanţa practică a blocării acestor receptori cu localizare diversă nu este definită.
Majoritatea blocantelor H2-receptorilor histaminergici posedă lipofilitate mică şi de


Asocierea ulcerilor peptice gastrice şi duodenale cu adenomul (gastrinomul) insulelor pancre-
atice.
366 D. A. HARCHEVICI
aceea slab penetrează în SNC. Se elimină preponderent prin rinichi sub formă neschim-
bată, iar o parte neînsemnată prin scaun după secreţia prin bilă.
Blocantele H2-receptorilor histaminici se indică în ulcerul duodenal şi gastric, hi-
pergastrinemie, esofagită peptică (de reflux), gastrită erozivă, duodenită.
R a n i t i d i n a (zantac) este unul din preparatele acestei grupe. Preparatul se ca-
racterizează printr-o activitate blocantă înaltă, acţiune selectivă asupra H2-receptorilor
histaminergici în asociere cu o toxicitate redusă. Ranitidina se absoarbe bine din tubul
digestiv (biodisponibilitatea –circa 50%). Nu posedă practic acţiune antiandrogenică
(spre deosebire de cimetidină). Nesemnificativ influenţează activitatea enzimelor mi-
crozomiale hepatice. Se elimină prin urină (aproximativ 55%; 4-8% sub formă de me-
taboliţi) şi scaun (45%). Penetrează bine bariera placentară; la administrarea internă se
determină în cantităţi mici în lichidul cerebro-spinal. Durata de acţiune – 8-12 ore.
Tabelul 15.2
H2-histaminoreceptorii şi blocantele lor
Efectele cauzate de excitarea a H2 -
Subtipul histaminoreceptorilor Blocantele H2-
receptorilor histaminore-
histaminici Localizarea ceptorilor
Efectul
receptorilor
Celulele parietale ale Creşterea activităţii Ranitidina
mucoasei gastrice secretorii Cimetidina
Cordul Creşterea frecvenţei, efect Famotidina
inotrop pozitiv Nizatidina
Musculatura netedă a Vasodilataţie
vaselor

Miometru Micşorarea activităţii

contractile
Neuronii SNC Efecte diverse
Mastocite Inhibarea degranulării
H2 Bazofile Inhibarea degranulării
Neutrofile Diminuarea hemotaxisului,
inhibarea eliberării
enzimelor lizozomale
Micşorarea activităţii
limfocite-T citotoxice, diminuarea
producerii factorului
ce inhibă migrarea
macrofagilor
Creşterea eliberărării
Ţesutul adipos acizilor graşi

N o t ă. Unele date sunt constatate numai la animale

Ranitidina se suportă bine şi nu provoacă reacţii adverse grave. La unii bolnavi se

constată cefalee, oboseală, sunt posibile erupţii cutanate, diaree sau constipaţie.
FARMACOLOGIE 367
Preparatul r a n i t i d i n ă b i s m u t citrat (pilorid) ce manifestă proprietăţi blo-
cante ale H2-receptorilor histaminergici în asociere cu o activitate bactericidă marcată
faţă de Helicobacter pylori. Remediul posedă eficacitate terapeutică înaltă în tratamen-
tul ulcerului gastric şi duodenal.
F a m o t i d i n a (cvamatel) este mai activă ca ranitidina şi are o durată mai lungă
de acţiune (aproximativ cu 30%). Efectul antiandrogenic este absent. Nu influenţează
asupra enzimelor microzomiale hepatice (tab. 15.3.).
Tabelul 15.3
Caracteristica comparativă a blocantelor H2-receptorilor histaminergici
Inhibiţia
Blocarea
enzimelor
Preparatul Activitatea relativă T0,5 (ore) receptorilor
microzomiale
androgenici
hepatice
cimetidină 1 2 + +
ranitidină 5-10 1,7-3 ± ±
famotidină 33 3-8 - -

N i z a t i d i n a după activitate este similară ranitidinei.

C i m e t i d i n a (cinamet, tagamet) cedează ranitidinei după activitate (de 5-10 ori), selectivi-
tate şi durata acţiunii (efectul se menţine circa 6 ore; T1/2 – 2 ore). Posedă activitate antiandrogenică
(blochează receptorii hormonilor androgeni) din care cauză poate provoca la bărbaţi dereglări se-
xuale şi ginecomastie (mărirea glandelor mamare). Inhibă sistemul enzimelor microzomiale hepa-
tice (se cuplează cu receptorii citocromului P-450, care se referă la oxidaze cu funcţii mixte) şi de
aceea poate potenţa acţiunea unor preparate medicamentoase (diazepam, anaprilină, teofilină etc.).
La utilizarea îndelungată a cimetidinei trebuie controlat tabloul sângelui periferic, deoarece poate
induce leucopenie.
Despre colinoblocantele din subgrupele „a” şi „b”, enumerate în clasificare, vezi
capitolele 3; 3.3; 3.4.
prezintă interes preparatul p i r e n z e p i n a (gastrozepina), ce blochează prepon-
derent M1-colinoreceptorii. Este un compus triciclic, derivat de benzodiazepină. Toate
efectele ce apar la utilizarea pirenzepinei sunt de geneză periferică, deoarece preparatul
nu penetrează bariera hematoencefalică. Mecanismul şi locul de acţiune al pirenzepinei
nu sunt pe deplin elucidate. Unii autori au demonstrat că preparatul blochează M1-co-
linoreceptorii celulelor enterocromafinice şi ganglionilor parasimpatici ai stomacului.
(vezi fig.15.1.)
Efectul inhibitor al pirenzepinei se manifestă prin diminuarea secreţiei bazale şi ce-
lei stimulate de excitatorii specifici ai acidului clorhidric şi pepsinogenului. Pirenzepina
micşorează de asemenea eliberarea gastrinei ca răspuns la ingerarea hranei.
Sunt date că pirenzepina într-o oarecare măsură creşte rezistenţa mucoasei gastrice
la agresiune, adică manifestă aşa-numita acţiune gastroprotectivă, care nu este cauzată
de micşorarea secreţiei sucului gastric. Similar acţionează şi prostaglandinele (de exem-
plu, prostaglandina E2), însă în efectul gastroprotector al pirenzepinei prostaglandinele
nu participă.
368 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor remedii utilizate în ulcer gastric
HC NO2

(CH3)2N CH2 CH2 S CH2 CH2 NH C NH CH3

O
Ranitidinã
O
H OCH 3
N
. 2HC l H 3C CH 3

N N
N
C S O
O CH 2 N N CH 3 N
NH
Pirenzepinã

OCH3 Omeprazol

H3C COOH

O
CH 3 CH 3 CH 3
O CH 3
HOOC CH 2 CH2 CO
CH 3 CH3 Carbenoxolon

CH2OR
CH2OR
H O H
O
OR H H RO
O
RO CH2OR

H OR OR H
.
R = SO3 Al2(OH)5  1 H O
2
Sucralfat

Pirenzepina într-o măsură mică diminuează secreţia glandelor salivare. Se absoarbe

incomplet din tubul digestiv (aproximativ 1/2-1/3 din doză). Concentraţia maximă în
plasmă se atinge peste 3-4 ore. Circa 10% se cuplează cu proteinele plasmatice. Prepa-
ratul se metabolizează în proporţie mică. T1/2 = 8-20 ore. Pirenzepina nu penetrează prin
bariera hematoencefalică şi cea placentară. Preparatul absorbit se elimină sub formă
neschimbată prin urină şi prin bilă.
FARMACOLOGIE 369
15.3.3. Preparatele antiacide

Deseori pentru micşorarea acidităţii exagerate a sucului gastric se recurge la ad-

ministrarea remediilor antiacide. Ele reprezintă baze care intră în reacţie chimică cu
acidul clorhidric al sucului gastric şi îl neutralizează. Din preparatele antiacide fac parte
hidrocarbonatul de sodiu, oxidul de magneziu, trisilicatul de magneziu, hidroxidul de
aluminiu şi carbonatul de calciu.
Preparatele enumerate se deosebesc după unele proprietăţi: viteza de apariţie a
efectului, eficacitate, absorbţia din intestin şi capacitatea acţiunii resorbtive, formarea
de CO2 în stomac (tab.15.4.).
Tabelul 15.4
Caracteristica comparativă a antiacidelor
Efectul antiacid Forma- Posibili-
Preparatul Efecte
Viteza rea de tatea Efectele
Intensi- supli-
de Durata CO2 în alcalozei adverse
tatea mentare
apariţie stomac sistemice
hidrocar- Marcată rapidă De scur- + + E posibilă
bonat de tă durată retenţia în ţe-
sodiu suturi a ionilor
(NaHCO3) de Na şi
apă (edeme)
Carbonat Marcată rapidă durabil + Posibilă Hipercalcie-
de calciu la doze mia, hipercal-
(CaCO3) mari ciuria, sunt
posibile con-
stipaţii
Oxid de Marcată lentă durabil Efect purgativ
magneziu marcat. Hiper-
(MgO) magniemia
Trisilicat de Modera- lentă durabil Acţiune Posibil hiper-
magneziu tă adsor- magniemie
(2MgO• bantă (mai puţin ca
3SiO2) la MgO). Efect
purgativ slab
Hidroxid Slabă lentă durabil Acţiune Constipaţie.
de alumi- adsor- Fixarea în
niu bantă şi in- testin a fo-
(Al (OH)3) astrin- sfaţilor (hipo-
gentă fosfatemie)
1
Preponderent în insuficienţa renală.


De la grec. anti – contra, lat. acidus – acid.
370 D. A. HARCHEVICI
Din antiacidele cu acţiune rapidă face parte b i c a r b o n a t u l de s o d i u (Na-
HCO3). Preparatul însă provoacă formarea de CO2 în stomac:
NaHCO3 + HCl ↔ NaCl + CO2+ H2O.
Aceasta conduce la distensie gastrică şi totodată poate fi cauza creşterii secundare a
secreţiei de acid clorhidric. Acţiunea preparatului este de scurtă durată. Bicarbonatul de
sodiu este bine solubil în apă, se absoarbe uşor şi poate fi cauza alcalozei sistemice.
Din preparatele magneziului fac parte o x i d u l de m a g n e z i u (MgO) şi t r i-
s i l c a t u l de m a g n e z i u [2MgO•3SiO2•(H2O)n)]. Acţiunea lor se dezvoltă mai lent
ca la bicarbonatul de sodiu. Oxidul de magneziu este de 3-4 ori mai activ decât bicarbo-
natul de sodiu. CO2 după utilizarea preparatelor de magneziu nu se formează.
MgO + 2HCl ↔ MgCl2 +H2O
Compuşii magneziului sunt slab solubili în apă. O parte neînsemnată se absoarbe
din intestin. Acţiune sistemică, de regulă, nu exercită, dar în patologia renală e posibilă
hipermagniemia. La utilizarea în doze mari preparatele magneziului pot provoca efect
purgativ. Trisilicatul de magneziu posedă de asemenea proprietăţi adsorbante.
H i d r o x i d u l de a l u m i n i u (Al(OH)3) este un remediu antiacid şi adsorbant.
La interacţiunea cu acidul clorhidric din sucul gastric nu se formează CO2.
Al(OH)3 + 3HCl ↔ AlCl3 +3H2O.
Alcaloză sistemică nu provoacă. Poate apărea constipaţie.
Activitate antiacidă posedă şi c a r b o n a t u l de c a l c i u (CaCO3, creta). Inter-
acţiunea cu acidul clorhidric conduce la formarea bioxidului de carbon.
CaCO3 +2HCl ↔ CaCl2 +CO2 +H2O.
Acţiunea se dezvoltă rapid. Carbonatul de calciu din tubul digestiv se absoarbe
limitat şi de aceea efect sistemic nu exercită. Însă în doze mari poate provoca hipercal-
ciemie şi alcaloză sistemică. Preparatul, similar antiacidelor de aluminiu, poate fi cauza
constipaţiilor.

15.4. GASTROPROTECTOARELE

Gastroprotectoarele (citoprotectoarele) includ grupele de remedii cu acţiune ne-

mijlocită asupra mucoasei gastrice şi care micşorează sau preîntâmpină acţiunea nocivă
asupra ei a factorilor chimici sau fizici (acizilor, bazelor, enzimelor etc.). Gastropro-
tectoarele se folosesc pentru menţinerea structurii şi funcţiilor de bază ale mucoasei şi
componenţilor ei (îndeosebi a endoteliului vaselor ce asigură microcirculaţia în mucoa-


După activitatea neutralizantă preparatele antiacide descrise se pot aranja în ordinea următoare:
oxid de magneziu> hidroxid de aluminiu> calrbonat de calciu> trisilicat de magneziu>bicarbonat
de sodiu (activitatea se determină după capacitatea de a neutraliza o anumită cantitate de acid
clorhidric).

În ulcerul gastric şi duodenal, gastritele hiperacide şi alte procese inflamatorii ale tubului di-
gestiv se folosesc preparatele almagel, în componenţa căruia intră gelul de hidroxid de alumi-
niu, oxid de magneziu şi D-sorbit. Almagel-A, în afară de ingredienţii enumeraţi , mai conţine
anestezină (anestezic local).

Preparatele, ce micşorează producţia de HCl şi pepsinogenul, nu fac parte din gastroprotecto-
are. Însă aceste acţiuni se pot asocia cu efectul gastroprotector.
FARMACOLOGIE 371
să). Aceste preparate preponderent sunt destinate pentru tratamentul ulcerului gastric şi
duodenal.
Din cele mai vechi timpuri, pentru protecţia mucoasei gastrice se foloseau remedi-
ile astringente, mucilagiile, substanţele adsorbante. Însă, în ultimii ani au apărut prepa-
rate mai desăvârşite de acest tip, unele sunt expuse în acest compartiment (tab.15.5).
Gastroprotectoarele se subdivizează în două grupe principale:
1. Preparatele ce formează o protecţie mecanică a mucoasei (suprafeţei ulceroase)
sucralfat Bismut tripotasic dicitrat
2. Preparatele ce măresc funcţia protectoare a mucusului şi rezistenţa mucoasei la
acţiunea factorilor nocivi.
Carbenoxolonă Mizoprostol
Tabelul 15.5
Farmacoterapia ulcerului gastric şi duodenal
Efectele
Antimicro-
Grupele de preparate Gastro- bian faţă de
Antisecretor Antiacid protector Helicobacter
pylori
Inhibitorii pompei
protonice
omeprazol,
lansoprazol, +
pantoprazol,
rabeprozol
Blocantele H2-
histaminoreceptorilor
ranitidină,
famotidină,
nizatidină,
cimetidină
M-colinoblocantele
pirenzepină +
propantelină
atropină
Antiacidele
oxid de magneziu
carbonat de calciu +
+
hidroxid de aluminiu
Gastroprotectoarele
mizoprostol +
sucralfat
carbenoxolonă +
bismut tripotasic dicitrat
Antibacterienele
amoxicilină
claritromicină
tetraciclină
metronidazol
N o t ă. Efectul principal este colorat în roz. Cu semnele de plus (+) se indică efectul.
372 D. A. HARCHEVICI
S u c r a l f a t u l (antepsin) reprezintă un gel vâscos de culoare albă-gălbuie, ce
constă din sucroză (zaharidă sulfatată) şi oxidul polialuminic. La un pH sub 4, deci în
mediul acid, are loc polimerizarea lui. Se formează o substanţă cleioasă, care deosebit
de intensiv acoperă suprafaţa ulcerului. Sucralfatul îşi menţine consistenţa vâscoasă şi
cleioasă şi în lumenul duodenului. Preparatul slab interacţionează cu mucoasa intactă.
Gelul acoperă suprafaţa ulcerului în stomac şi duoden pe o durată de aproximativ 6 ore.
În acţiunea gastroprotectoare a sucralfatului participă de asemenea prostaglandinele şi
substanţele tiolice ce conţin gruparea SH.
Preparatul se administrează înainte de masă şi de somn. Reieşind din faptul că aci-
dul este activatorul polimerizării sucralfatului, este contraindicată asocierea acestuia cu
antiacidele şi blocantele H2-receptorilor histaminergici. Sucralfatul nu se absoarbe şi nu
exercită efect sistemic. Din reacţiile adverse sunt posibile constipaţii, xerostomie.
Din această subgrupă face parte şi b i s m u t u l t r i p o t a s i c d i c i t r a t.
(de-nol, bismut subcitrat) [Bi(OH)3(C6H5O7)2]n. Reprezintă o suspensie coloidală, care
sub acţiunea acidului clorhidric al sucului gastric formează un precipitat alb ce posedă
o afinitate înaltă faţă de glicoproteinele mucoasei, îndeosebi a ţesuturilor necrotizate ale
suprafeţei ulceroase. Ca rezultat, ulcerul se acoperă cu un strat alb protector al comple-
xului polimer glicoproteic. Preparatul practic nu provoacă reacţii adverse.
Din preparatele ce amplifică funcţia de barieră a mucusului, produs de celulele
mucoasei gastrice, face parte c a r b e n o x o l o n a s o d i c ă (biogastron). Reprezintă
un triterpen ciclic căpătat din rădăcinile de lemn dulce (Glycyrrhiza). Sub influenţa car-
benoxolonei secreţia mucusului se intensifică şi el devine mai vâscos, formând o barieră
protectoare importantă. În afară de aceasta, conform unor date, carbenoxolona inhibă
enzimele ce participă la inactivarea prostaglandnelor. În unele lucrări s-a demonstrat că
preparatul blochează activarea pepsinogenului şi trecerea lui în pepsină.
Carbenoxolona se absoarbe din stomac. Se cuplează circa 90% cu proteinele plas-
matice. Se supune recirculaţiei enterohepatice. Se elimină preponderent prin scaun (cir-
ca 1% prin urină).
Efectul preparatului este mai benefic în ulcerul gastric decât în cel duodenal. Re-
acţiile adverse ale carbenoxolonei sunt determinate de structura ei asemănătoare cu cea
steroidă şi activitatea mineralocorticoidă marcată. Ultima se manifestă prin retenţia în
organism a apei, ionilor de sodiu, apariţia edemelor, hipertensiunii arteriale, hipokalie-
miei. Spironolactona înlătură aceste efecte adverse, dar şi cele terapeutice. Diureticele
tiazidice preîntâmpină retenţia apei în ţesuturi, fără a influenţa acţiunea gastroprotec-
toare a carbenoxolonei.
După cum se ştie, în mucoasa gastrică se sintetizează preponderent prostaglandine-
le E2 şi I2 care cresc rezistenţa mucoasei la acţiunea factorilor nocivi, ameliorează mi-


Ultimele joacă un anumit rol şi în acţiunea gastroprotectoare a hidroxidului de aluminiu

În mucoasa gastrică şi duodenală a fost depistat bacilul gram negativ Helicobacter pylori, care
este considerat de unii autori cauza gastritelor cronice şi a ulcerului. Tratamentul în cazul depis-
tării acestui agent patogen se reduce la indicarea bismutului tripotasic dicitrat, metronidazolului
şi antibioticelor (tetraciclinei şi amoxacilinei).

Mai bine se suportă preparatul Caved S (Deglycyrrhizinated liquorice) ce conţine alcalii. Prac-
tic nu posedă acţiune mineralocorticoidă.
FARMACOLOGIE 373
crocirculaţia, majorează secreţia de bicarbonat şi producerea de mucus. S-a constatat de
asemenea că prostaglandinele stimulează regenerarea mucoasei. În principiu astfel de
preparate ar putea fi utilizate ca gastroprotectoare, însă, la mulţi pacienţi ele provoacă
diaree, ce limitează esenţial utilizarea lor. Actualmente din prostaglandine în calitatea
de remediu antiulceros se foloseşte preparatul m i z o p r o s t o l (derivat sintetic al
prostaglandinei E1 – PGE1), eficient la administrare enterală. Este indicat îndeosebi pen-
tru profilaxia afecţiunilor ulceroase ale mucoasei gastrice la utilizarea antiinflamatoare-
lor nesteroidiene. În ulcerul gastric acut, după eficacitate, cedează cu mult blocantelor
H2-receptorilor histaminici. Provoacă frecvent diaree.
La gastroprotectoare se referă şi somatostatina, utilizată pentru oprirea hemoragii-
lor din ulcerele peptice.
În aşa fel, acţiunea gastroprotectoarelor este îndreptată spre asigurarea unor con-
diţii mai favorabile pentru regenerarea mucoasei gastrice şi duodenale prin protecţia
ei de acţiunea factorilor nocivi. Există şi preparate speciale care nemijlocit stimulează
procesele reparative în ulcerul gastric şi duodenal. Din ele fac parte: o x i f e r i s c a r-
b o n de s o d i u, s o l c o s e r i l, m e t i l u r a c i l, v i t a m i n a U, a n a b o l i-
zantele steroidiene.

15.5. PREPARATELE CU INFLUENŢĂ ASUPRA MOTILITĂŢII

STOMACULUI

La preparatele ce măresc motilitatea stomacului (aşa-numitele remedii prokinetice)

se referă m e t o c l o p r a m i d a (capitolul 15; 15.6 antagonist al D2-receptorilor pe-
riferici şi centrali, agonist al 5-HT4-receptorilor serotoninici) şi c i s a p r i d a (creşte
tonusul neuronilor colinergici periferici; este agonistul receptorilor 5-HT4-serotoniner-
gici), d o m p e r i d o n u l (motilium; blochează D2-receptorii periferici) şi alte pre-
parate. Se utilizează în diminuarea evacuarii conţinutului gastric, precum şi în refluxul
gastroesofagian.
În caz de motilitate crescută a stomacului se folosesc colinoblocantele (m-colino-
blocantele şi ganglioplegicele, remediile cu acţiune mixtă, de exemplu, b u s c o p a n şi
p r o b a n t i n) şi spasmoliticele musculotrope (p a p a v e r i n a, n o–ş p a etc.).

15.6. PREPARATELE VOMITIVE ŞI ANTIVOMITIVE

15.6.1. Preparatele vomitive (emetice)

Voma este un simptom reflector complex la declanşarea căruia participă mai multe
grupe de muşchi (ai stomacului, intestinului subţire, diafragmului, peretelui abdominal
etc.). Ea survine la activarea centrului vomei de diferiţi agenţi. Aceştea pot fi vizuali,
olfactivi sau gustativi. Iritarea aparatului vestibular şi interoreceptorilor de diferită lo-
calizare de asemenea pot fi cauza vomei. În afară de aceasta s-a stabilit că centrul vomei
este cuplat cu o zonă specială de chemoreceptori, numită zona trigger (trigger zone).
Ea este situată la nivelul ventriculului IV (fig. 15.3.). Stimularea chemoreceptopri-
lor zonei trigger induce la excitarea centrului vomei. S-a constatat că pe neuronii acestei
zone se află receptorii D2-dopaminergici, 5-HP3-serotoninergici şi M1- colinergici.
374 D. A. HARCHEVICI

Fig.15.3. Direcţia principală de acţiune a preparatelor vomitive şi antivomitive.

Substanţele chimice, ce provoacă voma, influenţează asupra chemoreceptorilor zonei

trigger sau excită reflector centrul vomei. Din preparatele, ce stimulează receptorii dopami-
nergici ai zonei trigger, face parte a p o m o r f i n a c l o r h i d r a t. Acţiunea centrală a
apomorfinei este dovedită prin faptul că voma survine imediat ce substanţa se aplică pe zona
trigger în cantităţi neînsemnate. În afară de aceasta, experimental s-a confirmat că voma apare
la administrarea parenterală chiar şi în cazul extirpării complete a tractului gastrointestinal.
Preparatele degeţelului, unele antitumorale (cloretilaminele etc.), morfina de ase-
menea exercită influenţă stimulatoare asupra zonei trigger.
Din remediile cu acţiune reflectorie asupra centrului vomei fac parte p r e p a r a-
t e l e din t e r m o p s i s şi i p e c ă care însă nu se folosesc pentru provocarea vomei
(capitolul 13; 13.3.). La administrarea enterală ele stimulează receptorii stomacului şi la
doze mari apare reflector voma. După absorbţia ingredienţilor activi ai acestor preparate
(termopsinei, emetinei), ele exercită şi influenţă directă stimulatoare asupra chemore-
ceptorilor zonei trigger.
FARMACOLOGIE 375
Numai acţiune periferică posedă s u l f a t u l de c u p r u şi s u l f a t u l de z i n c,
care excită mucoasa gastrică. Voma la administrarea lor enterală are caracter reflector şi
nu se cupează la distrugerea zonei trigger.
Acţiune specifică posedă a l c a l o i z i i d i n v e r a t r u m. Ei provoacă vomă
prin stimularea ganglionilor nodali (g.nodosum) ai fibrelor aferente ale nervului vag.
Preparatele emetice au o utilizare limitată. Uneori, în intoxicaţiile acute, dacă la-
vajul gastric dintr-un motiv oarecare e greu de efectuat, se indică apomorfina (injectată
subcutanat). Apomorfina îşi găseşte utilizare şi în tratamentul alcoolismului pentru for-
marea unui reflex negativ la alcoolul etilic.
Apomorfina este contraindicată în combustiile gastrice provocate de acizi şi baze,
în ulcerul gastric şi duodenal, în maladiile pulmonare cu hemoragii posibile, în patolo-
gia cardiacă gravă. În intoxicaţiile cu substanţe ce inhibă centrul vomei (de exemplu,
anestezice generale) apomorfina nu este eficientă.

15.6.2. Preparatele antivomitive

Preparatele antivomitive trebuie indicate în funcţie de originea vomei. Astfel, în

răul de mişcare, voma este cauzată de excitarea excesivă a aparatului vestibular, de
unde impulsurile, cu participarea cerebelului (în care sunt depistaţi M-colinoreceptori şi
H1-histaminoreceptori), ajung în centrul vomei (fig. 15.4.). Persoanelor cu excitabilitate
crescută a aparatului vestibular, cu scop profilactic, se recomandă preparatele medica-
mentoase ce conţin scopolamină. Unul din cele mai răspândite remedii împotriva răului
de mişcare sunt comprimatele “A e r o n “.
Ele se indică cu 30-60 minute înainte de călătorie (cu avionul, transportul maritim
şi auto). Durata de acţiune este de aproximativ 6 ore.

Fig. 15.4. Unele sisteme mediatoare antrenate la reglarea activităţii centrului vomei.


În componenţa comprimatelor “Aeron” intră M-colinoblocantele –scopolamina şi hiosciamina.
376 D. A. HARCHEVICI
În răul de mişcare sunt eficiente de asemenea remediile antihistaminice – d i p r a-
z i n a şi d i m e d r o l u l, care posedă efect sedativ şi colinoblocant. Nu este exclus că
în mecanismul de acţiune antivomitivă a m-colinoblocantelor şi antihistaminicelor un
rol important îl joacă influenţa directă asupra centrului vomei.
Efectele adverse ale acestor două grupe de preparate sunt somnolenţa, xerostomia,
dereglările acomodaţiei.
Un remediu antiemetic activ, ce inhibă zona trigger, este derivatul benzamidei m e
t o c l o p r a m i d a (cerucal, reglan). Efectele ei centrale, inclusiv şi efectul antivomi-
tiv, sunt cauzate de blocarea D2-dopaminoreceptorilor, iar la doze mari şi a receptorilor
serotoninici 5-HT3. Metoclopramida este mai activă decât aminazina şi acţionează mai
selectiv. Aceasta se manifestă prin faptul că efectul antiemetic nu se soldează cu inhi-
biţie generală. Metoclopramida se foloseşte de asemenea în ulcerul gastric şi duodenal,
meteorism, dischineziile tubului digestiv. În aceste situaţii se contează pe capacitatea
metoclopramidei de a amplifica motilitatea stomacului şi intestinului subţire şi de a
accelera golirea stomacului. Preparatul creşte tonusul sfincterului inferior al esofagului.
Asupra intestinului gros nu influenţează. Metoclopramida, în afară de aceasta, creşte
presiunea în vezicula biliară şi ducturile biliare, micşorează tonusul sfincterului Oddi.

Structura chimică a unor preparate antivomitive şi cu influenţă

asupra secreţiei şi excreţiei bilei

Preparatele antivomitive
S
CO NH CH2 CH2 N
C2H5
.
C2H5 HCl .
OCH3 SC2H5 2 C4H4O4
N

CH2 CH2 CH2 N N CH3

Cl Metoclopramida
NH2 Tietilperazina
C o l e r e t i c e l e, c o l e s p a s m o l i t i c e l e, c o l e l i t o l i t i c e l e
O O

C NH OH
CH2 N N

N CH3
OH
CH3 Ondansetron Oxafenamida
După spectrul acţiunii antiemetice metoclopramida este similară preparatelor anti-
psihotice. Metoclopramida se utilizează preponderent în voma şi greaţa cauzate de irita-
rea mucoasei tractului gastrointestinal, ulcer, gastrite, colite, cancer al tubului digestiv,
boala actinică, uremie etc. (vezi tab. 15.5.), precum şi în caz de retenţie a evacuării
conţinutului stomacal şi în esofagita de reflux. În răul de mişcare nu este eficientă.
Din reacţiile adverse se constată somnolenţă, acufene, xerostomie. În doze mari pot
surveni simptome de parkinsonism. Preparatul se indică intern, intravenos şi intramuscular.
Din derivaţii fenotiazinei se utilizează un antiemetic înalt eficient t i e t i l p e r a-
z i n a (torecan). Conform unor date, tietilperazina, în afară de blocarea receptorilor
FARMACOLOGIE 377
dopaminergici din zona trigger, exercită influenţă inhibitoare directă asupra centrului
vomei. Din aceste motive se consideră un antiemetic universal. Preparatul se suportă
bine. Uneori pot surveni xerostomie, somnolenţă, tahicardie, hipotensiune, iar la utili-
zarea îndelungată – parkinsonism.
Efect antivomitiv marcat posedă derivaţii fenotiazinei (e t a p e r a z i n a, t r i f t a-
z i n a etc.) şi butirofenonei – (h a l o p e r i d o l), ce blochează receptorii dopaminergici
din zona trigger a centrului vomei. Ele sunt eficiente în voma provocată de substanţele
ce excită zona trigger (glicozidele cardiace, apomorfina etc.). Aceste preparate oprimă
de asemenea voma postoperatorie, voma din boala actinică, toxicozele gravidităţii (tab.
15.6). În răul de mişcare nu sunt eficiente.
Tabelul 15.6
Utilizarea preponderentă a unor preparate antivomitive
Voma cauzată
Răul de Voma Voma în
de preparatele Voma post-
Preparatele mişcare în boala toxicozele
degeţelului, operatorie
etc. actinică gravidelor
antitumorale etc.
Blocantele M-
colinoreceptorilor
Scopolamină +
bromhidrat
Comprimatele +
“Aeron”
Blocantele H1-
histaminorecepto-
rilor
Diprazină +
Dimedrol + +1 +
Blocantele D2-
receptorilor
dopaminergici
a) derivaţii de
benzamidă
Metoclopramidă + + + +
b) derivaţii de
fenotiazină
Tietilperazină +3 + + + + 2
Etaperazină4 + + + +
Triftazină4 + + + +
Aminazină4 + + + +
c)derivaţii de
butirofenonă
Haloperidol4 + + + +
blocantele
receptorilor5-HT3-
serotoninergici
Ondansetron + + +
1
În voma provocată de preparatele din grupa morfinei se utilizează dimedrolul. Remediile an-
tipsihotice în aceste cazuri sunt contraindicate deoarece ele potenţează acţiunea inhibitorie a
acestora asupra SNC.
2
Se indică numai în cazuri extreme deoarece nu este exclusă influenţa negativă asupra fătului
3
Este eficientă doar la unele persoane.
4
Preparate antipsihotice.
378 D. A. HARCHEVICI
Antagonist al D2-dopaminoreceptorilor este de asemenea d o m p e r i d o n u l
(motilium). Se utilizează ca remediu antivomitiv şi prokinetic. Rău penetrează bariera
hematoencefalică. Poate provoca hiperprolactinemie.
Din preparatele antiemetice eficiente fac parte un şir de remedii ce blochează 5-
HT3-receptorii serotoninergici (în SNC şi la periferie) . Unul din acestea este o n d a n-
s e t r o n u l (emetron), utilizat preponderent pentru profilaxia şi cuparea vomei cauzate
de chimioterapia tumorilor sau boala actinică. Se administrează intern şi intravenos. Se
suportă bine. Uneori provoacă cefalee, ameţeli, constipaţie. Se deosebeşte de metoclo-
pramidă prin faptul că nu blochează receptorii dopaminergici şi de aceea nu provoacă
dereglări extrapiramidale.
Din această grupă face parte şi g r a n i s e t r o n u l (kitril).
Activitate antivomitivă s-a depistat şi la glucocorticoizi (dexametazonă etc.).

15.7. Preparatele hepatoprotectoare

Preparatele acestei grupe cresc rezistenţa ficatului la acţiunea factorilor nocivi,

contribuind la restabilirea funcţiei, majorarea capacităţilor dezintoxicante. Efectul he-
patoprotector poate fi condiţionat de normalizarea proceselor metabolice în hepatocite,
creşterea activităţii enzimelor microzomiale, restabilirea funcţiilor membranelor. hepa-
toprotectoarele se utilizează în hepatita acută şi cronică, distrofiile şi cirozele hepatice,
hepatitele toxice, inclusiv din alcoolism.
L e g a l o n, preparat obţinut din fructe de silibinină (silybum marianum L.). Aceas-
tă plantă conţine un şir de flavonoide cu efect hepatoprotector – silibinină (silibină),
silidianină şi silicristină (denumirea comună a acestora – „silimarină”).
Cea mai activă este silibinina, care şi se utilizează în condiţii experimentale. Astfel,
în experimente pe animale s-a dovedit că silibinina protejează ficatul în intoxicaţii cu
unele hepatotoxice (paracetamol, fluorotan, metotrexat, derivaţii fenotiazinei). Meca-
nismul acţiunii hepatoprotectoare a legalonului se datorează stabilizării membranelor
hepatocitelor, activităţii antioxidante, stimulării sintezei proteinelor, normalizării meta-
bolismului fosfolipidelor, menţinerii rezervelor de glutation în ficat.
Legalonul se livrează sub formă de drajee, capsule şi emulsii pentru administrare
internă. Biodisponibilitatea constituie 20-50%. T1/2 – 6-8 ore (pentru silibinină). O parte
neînsemnată, sub formă neschimbată, se elimină prin urină, iar majoritatea sub formă de
conjugaţi prin intestin. Preparatul se suportă bine. Uneori provoacă diaree.
A fost căpătat un preparat al flavonoidului individual – silibinină – dihidrosuccinat de
sodiu, destinat pentru administrare intravenoasă în caz de intoxicaţie cu bureţi pestriţi.
Din această grupă face parte şi a d e m e t i o n i n a (heptal), ce reprezintă un ana-
log sintetic al substanţei endogene S–adenozil– L - metionină, depistat în majoritatea
ţesuturilor şi lichidele organismului. Efectul hepatoprotector ţine de activarea sintezei
fosfolipidelor membranare (preparatul este un donator al grupelor metil), precum şi de
formarea din cisteină (metabolitul ademetioninei) a glutationului, sulfaţilor şi taurinei,
ce posedă acţiune detoxicantă (vezi schema 15.1.).
Ademetionina posedă şi activitate antideprisivă, intensifică metabolismul monoamine-
lor în creier. Posedă şi acţiune analgezică şi antiinflamatoare. Preparatul se absoarbe bine din
tubul digestiv. Cea mai mare parte se metabolizează la primul pasaj hepatic, din care cauză
FARMACOLOGIE 379
biodisponibilitatea lui este foarte mică. Concentraţia maximă în sânge se acumulează peste
3-5 ore. Cantităţi mici penetrează SNC. Ademetionina se cuplează neînsemnat cu proteinele
plasmatice. T1/2 ≈ 1,5-2 ore. Majoritatea preparatului se metabolizează. mai puţin de 16% se
elimină în primele 48 ore cu urina şi aproximativ 23% prin scaun (timp de 72 ore).
Ademetioninul se indică intern, intravenos şi intramuscular. Se utilizează în co-
lestaza intrahepatică (maladii acute şi cronice ale ficatului). Se cercetează eficacitatea
preparatului în depresii, artopatii degenerative, mielopatii.
Acţiune hepatoprotectoare posedă de asemenea a c i d u l l i p o i c (tioctacid-600,
acid tioctic). El intensifică funcţia detoxicantă a ficatului, exercită efect antioxidant,
participă la reglarea metabolismului lipidic şi glucidic. Se foloseşte în afecţiunile he-
patice (boala Botkin, hepatita cronică, ciroza hepatică), în intoxicaţii, în tratamentul
complex al aterosclerozei coronariene, în polineuropatia diabetică. Din reacţiile adverse
se constată fenomene dispeptice, erupţii cutanate.
Efect hepatoprotector s-a constatat şi la preparatul combinat e s e n ţ i a l e. El in-
clude fosfolipide, ce intră în componenţa membranelor celulare, acizi graşi nesaturaţi şi
unele vitamine. Se administrează intern şi intravenos.
Metionina

ADEMETIONIN
(S-ADENOZIL-L-METIONINA)

CH3 Metilarea, sinteza fosfolipi-

delor membranare şi altor
Adenozilhomocisteină compuşi

Homocisteină

Cistationă

Cisteină

GLUTATION TAURINA
SULFAŢII
acţiune antitoxică; formează
interacţionează
participă la conjugaţi cu acizii
cu acizii biliari
reacţiile de biliari; crescând
şi alţi compuşi;
oxidoreducere şi solubilitatea şi
provocând de-
este un donator al diminuând toxici-
toxicarea lor
grupelor SH tatea lor

Creşterea capacităţii de protecţie a ficatului la acţiunea

substanţelor toxice

Schema 15.1. Principiile acţiunii hepatoprotectoare a ademetioninei.

380 D. A. HARCHEVICI
15.8. PREPARATELE CE INFLUENŢEAZĂ FORMAREA
ŞI SECREŢIA BILEI

Bila conţine acizi biliari, care emulghează în intestin grăsimile şi contribuie la ab-
sorbţia lor, precum şi a vitaminelor liposolubile. Insuficienţa bilei poate fi cauzată de
dereglările formării ei în hepatocite sau de dificultăţile eliminării în duoden din căile
biliare. Din aceste considerente pentru practica medicală prezintă interes două grupe de
remedii.
I. Preparatele ce stimulează formarea bilei (coleretice sau colesecretice).
II. Preparatele ce contribuie la eliminarea bilei (colagoge sau colecinetice).
P r e p a r a t e l e c e s t i m u l e a z ă f o r m a r e a b i l e i sunt reprezentate
prin grupe diferite. Din ele:
1. Preparatele bilei
C o m p r i m a t e l e “c o l e n z i m“
2. Preparate de origine vegetală
C o l o s a s
3. Preparate sintetice
O x a f e n a m i d ă (osalmid)
Vezi structurile chimice.
Toate colereticele enumerate cresc formarea bilei de către hepatocite. Stimulatori
puternici ai secreţiei bilei sunt acizii biliari. La colenzim (conţine bilă uscată) se asoci-
ază de asemenea şi proprietăţile terapiei de substituţie.
Oxafenamida contribuie nu numai la formarea, dar şi la eliminarea bilei (posedă
efect spasmolitic). La utilizarea îndelungată provoacă acţiune purgativă.
În calitate de coleretice se folosesc de asemenea c i c v a l o n u l, n i c o d i n a,
p r e p a r a t e l e i m o r t e l e i, m ă t a s a de p o r u m b etc.
Din r e m e d i i l e c o l e c i n e t i c e fac parte preparatele ce relaxează sfincte-
rul Oddi (sfincterul ductului hepato-pancreatic). – M-colinoblocantele şi spasmoliticele
miotrope.
Un remediu colecinetic activ este hormonul duodenului c o l e c i s t o c h i n i n a
(pancreozimin). Este o peptidă constituită din reziduurile a 33 aminoacizi. Se capătă din
mucoasa duodenală de porcine. Se foloseşte de asemenea şi fragmentul sintetic terminal
al colecistochininei (octapeptidă). Colecistochinina şi octapeptida sintetică provoacă con-
stricţia veziculii biliare. În afară de aceasta, ele stimulează secreţia pancreasului şi inhibă
eliberarea acidului clorhidric în stomac (vezi tab.15.1.). Preparatele se utilizează cu scop
diagnostic pentru a cunoaşte proprietăţile contractile şi conţinutul veziculii biliare.
Sulfatul de magneziu, administrat prin sondă în duoden, provoacă contracţia reflec-
torie a veziculii biliare şi relaxarea sfincterului Oddi.
Preparatele coleretice şi colesecretice se indică în hepatitele cronice, colangite, co-
lecistite cronice. Se administrează intern, cu excepţia colecistochininei, care se introdu-
ce prin perfuzie intravenoasă.

De la grec. chole – bilă, rheo – curge.

De la grec. chole – bilă, ago – elimină.

Preparat din extractul uscat din fructele de măcieş.
FARMACOLOGIE 381
15.9. Preparatele ce contribuie la dizolvarea calculilor
biliari (colelitoliticele)

Sunt cunoscute preparate care pot dizolva calculii colesterolici de dimensiuni mici
în vezicula biliară (ce conţin mai puţin 4% săruri de calciu). Astfel de proprietăţi pose-
dă acizii biliari naturali – chenodezoxicholic (chenodiol, chenofalk) şi ursodezoxicolic
(ursodiol, ursofalk). Utilizarea lor induce micşorarea concentraţiei colesterolului în bilă.
Pentru acidul chenodezoxicolic aceasta este determinată de inhibiţia colesterolului în he-
patocite. Acidul ursodezoxicholic micşorează absorbţia în intestin a colesterolului endo-
şi exogen, precum şi inhibă producerea colesterolului în ficat. Prin diminuarea conţinu-
tului de colesterol în bilă, preparatele reduc posibilitatea formării calculilor colesterolici
în vezicula biliară. Totodată modificarea raportului dintre nivelul colesterolului în bilă şi
acizii biliari contribuie la dizolvarea treptat a calculilor colesterolici.
Colelitolitecele respective sunt eficiente numai la o parte din bolnavi la o utilizare
îndelungată (un an şi mai mult). Se administrează intern. Din reacţiile adverse se con-
stată diareea, creşterea în ser a transaminazelor, erupţii cutanate etc. Efectele nedorite
sunt mai frecvente la acidul chenodezoxicholic. De aceea este mai raţională utilizarea
acidului ursodezoxicholic, dar el este mai costisitor. Uneori se asociază ambii acizi bili-
ari. Acidul ursodezoxicholic se indică de asemenea în ciroza biliară.

15.10. PREPARATELE UTILIZATE ÎN DEREGLĂRILE FUNCŢIEI

EXCRETORII A PANCREASULUI

Secreţia pancreasului este stimulată de hormonii intestinali s e c r e t i n a (peptidă

ce constă din 27 reziduuri de aminoacizi) şi într-o măsură mai mică c o l e c i s t o c-
h i n i n ă (vezi tab. 15.1.). Secretina (ca şi colecistochinina) este căpătată din mucoasa
duodenală de porcine şi pe cale sintetică. Se utilizează cu scop diagnostic. Se adminis-
trează intravenos.
În insuficienţa pancreatică p e n t r u t e r a p i a de s u b s t i t u ţ i e se poate
folosi p a n c r e a t i n a (reprezintă o pulbere uscată din pancreasul vitelor mari cornu-
te). Este un preparat enzimatic ce conţine preponderent tripsină şi amilază. Pancreatina
se foloseşte în pancreatitele cronice, enterocolite. Se indică intern înainte de masă (se
recomandă de administrat cu ape minerale – borjomi etc).
În unele stări se folosesc preparatele c e i n h i b ă s e c r e ţ i a p a n c r e a s u-
l u i (M-colinoblocantele), de exemplu, în pancreatitele acute.


La om acizii biliari primari de bază sunt acidul biliar (colic) şi acidul chenodezoxicolic. Acidul
ursodezoxicolic se produce în cantităţi mici. Concentraţii considerabile se găsesc în bila urşilor
(lat. Ursus - urs).

În insuficienţa digestiei gastrice şi intestinale se folosesc de asemenea preparatele complexe:
m e z i m f o r t e (conţine pancreatină ce include amilază, lipază şi protează), p a n c i t r a t
(conţine pancreatină din pancreasul de porcine, ce include lipaza, amilaza şi proteaza), p a n z i-
n o r m f o r t e (conţine extract din mucoasa gastrică, extract din bilă, pancreatină, aminoacizi),
f e s t a l (conţine lipază, amilază, protează, componenţii bilei), d i g e s t a l (conţine pancrea-
tină, extract din bilă, hemiceluloză) etc.
382 D. A. HARCHEVICI
15.11. PREPARATELE CE INFLUENŢEAZĂ
MOTILITATEA INTESTINULUI

În stările spastice ale intestinului, pentru diminuarea tonusului şi motilităţii, se fo-

losesc colinoblocantele – M-colinoblocantele (grupul atropinei) şi ganglioblocantele
(pirilen, benzohexoniu), precum şi spasmoliticele musculotrope (de exemplu, papave-
rina clorhidrat, no-şpa). Inhibiţia activităţii motorii a intestinului se constată şi la admi-
nistrarea adrenomimeticelor.
În diareea acută şi cronică deseori se indică l o p e r a m i d a (imodium). Este un deri-
vat de fenilpiperidină ce se aseamănă după structură cu unele analgezice opioide (fentanil
etc.). Principiul de acţiune se reduce la interacţiunea cu receptorii opioizi µ din intestin,
inhibând astfel peristaltismul. În SNC penetrează slab. Exercită efect analgezic slab. Acţi-
une inhibitorie similară asupra motilităţii intestinale exercită preparatele din opiu.
Efect stimulator (procinetic) asupra intestinului posedă preparatele ce influenţează
inervaţia eferentă şi aferentă, precum şi nemijlocit asupra musculaturii netede.
După cum se ştie, motilitatea intestinului se amplifica la creşterea tonusului siste-
mului colinergic. În legătură cu aceasta, în hipotoniile sau atoniile intestinale se reco-
mandă preparate cu acţiune colinomimetică (a c e c l i d i n a, b e t a n e c h o l u l, p r o-
z e r i n a). În afară de aceasta, sunt eficienţi agoniştii 5-HT4-receptorilor serotoninergici
(c i s a p r i d a), agoniştii receptorilor motilinici (e r i t r o m i c i n a, o l e a n d o m i-
c i n a), precum şi musculotrope (v a s o p r e s i n a).
Din remediile ce măresc activitatea contractilă a intestinului fac parte şi purgativele.

15.11.1. PREPARATELE PURGATIVE

clasificarea preparatelor purgative poate fi prezentată astfel:

I. Preparate anorganice
Purgativele saline
Sulfatul de magneziu sulfatul de sodiu
II. Preparate organice
1. de p r o v e n i e n ţ ă v e g e t a l ă
a) uleiuri vegetale
u l e i u l de r i c i n
b) preparate ce conţin antraglicozide
e x t r a c t din r e v e n t l i c h i d (u s c a t )
c o m p r i m a t e din r e v e n t
I n f u z i e din f r u n z e de s e n ă
2. p r e p a r a t e s i n t e t i c e
fenolftaleina izafenina
Vezi structurile chimice.


Motilin – peptidă gastrointestinală ce stimulează motilitatea tubului digestiv. Interacţionează
cu receptorii specifici din segmentul antral al stomacului şi duoden.
FARMACOLOGIE 383
Purgativele saline - s u l f a t u l de m a g n e z i u şi s u l f a t u l de s o d i u
- în tractul gastrointestinal disociază în ioni, care nu se absorb (Mg2+, SO42-). Are loc
creşterea presiunii osmotice în lumenul intestinal cu inhibarea absorbţiei lichidului din
chimus, contribuind astfel la excitarea mecanoreceptorilor. În consecinţă creşte peristal-
tismul intestinului. Purgativele saline acţionează pe întregul intestin.
Purgativele saline se indică în constipaţiile acute, precum şi în intoxicaţiile cu sub-
stanţe chimice (purgativele saline reţin absorbţia lor). Efectul purgativ survine peste 4-6
ore. Pentru amplificarea acţiunii, purgativele saline se beau cu 1-2 pahare de apă.
Pe tot intestinul acţionează şi u l e i u l de r i c i n, căpătat din seminţele plantei de
ricin (Ricinus communis). În duoden, sub influenţa lipazei din uleiul de ricin, se formea-
ză acidul ricinolic. Ultimul excită receptorii intestinului şi, posibil, dereglează transpor-
tul ionilor, reţine absorbţia apei. Aceasta conduce la creşterea motilităţii intestinului şi
accelerează epurarea lui. Efectul se manifestă peste 2-6 ore.
Uleiul de ricin se indică în constipaţii acute. Preparatul este contraindicat în intoxi-
caţii cu compuşi liposolubili.
un interes deosebit prezintă purgativele cu influenţă preponderentă asupra intes-
tinului gros (preparatele ce conţin antraglicozide, fenolftaleina, izafenina). Indicaţia
principală pentru aceste remedii sunt constipaţiile cronice. Deseori ele se folosesc timp
îndelungat, uneori ani în şir. De aceea, utilizarea cu acest scop a purgativelor ce acţio-
nează asupra întregului intestin nu este admisibilă, deoarece ele vor deregla digestia şi
absorbţia substanţelor nutritive.

Structura chimică a unor purgative

Na2 SO4 ⋅ 10 H2O MgSO4 ⋅ 7H2O

Sulfatul de sodiu Sulfatul de magneziu

OH O OH OH O OH

CH3 HO CH3
O O
Acid crizofanic Emodinã din revent

O
O
HO OH H3C C O
O C CH3

O
O
O
NH
Fenolftaleinã
Izafeninã
384 D. A. HARCHEVICI
Din preparatele vegetale ce conţin antraglicozide (constau din zaharuri şi
derivaţi de antracen, de exemplu, emodină, acid crizofanic) se folosesc p r e
p a r a t e l e din s c o a r ţ ă de f r a n g u l ă Frangula alnus Mill), r ă-
d ă c i n ă de r e v e n t (din rizomul de – Rheum palmatum), f r u n z e de s e-
n ă (folium Sennae), obţinute din plantele Cassia acutifolia Del. şi Cassia angustifolia
Vahl. Principiile active ale acestor preparate deseori se absorb din intestinul subţire şi
se elimină în cel gros, iar parţial se eliberează nemijlocit în intestinul gros sub influenţa
microflorei. Derivaţii din antracen accelerează peristaltismul prin stimularea receptori-
lor din intestinul gros, precum şi reţinerea absorbţiei electroliţilor şi apei. Efectul purga-
tiv survine peste 8-12 ore. Aceste preparate, de regulă, se indică inainte de somn; efectul
apare în ziua următoare.
În constipaţiile cronice se folosesc de asemenea remediile sintetice – f e n o l f t a-
l e i n a sub formă de comprimate (purgen) şi i z a f e n i n a (eulaxin, fenisan). Fenol-
ftaleina se absoarbe în intestinul subţire şi apoi se elimină în intestinul gros unde exer-
cită acţiune iritantă asupra receptorilor, reţinând absorbţia electroliţilor şi apei. Efectul
purgativ se dezvoltă peste 6-8 ore. Fenolftaleina se suportă bine. Însă la utilizare înde-
lungată ea cumulează şi poate influenţa negativ asupra rinichilor. Sunt posibile reacţii
alergice. Fenolftaleina în mediu alcalin colorează urina şi chimusul în culoare roşie.
Efectul purgativ al izafeninei e cauzat de eliberarea în intestin a dioxifenilizatinei.
Izafenina e similară după caracterul acţiunii fenolftaleinei, dar e mai puţin toxică.
La utilizarea îndelungată a preparatelor purgative se poate dezvolta toleranţă la ele.
În aceste situaţii se recomandă de schimbat preparatul.
Acţiune purgativă posedă de asemenea uleiurile inerte din punct de vedere chimic,
de exemplu, u l e i u l de v a s e l i n ă (se referă la aşa-numitele remedii emoliente).
Din preparatele ce înmoaie conţinutul intestinului gros fac parte de asemenea diza-
haridele sintetice (l a c t u l o z a , s o r b i t o l u l). În intestinul subţire ele practic nu se
absorb. În intestinul gros, sub influenţa bacteriilor, se metabolizează cu formarea de acizi
organici. Aceştia nu se absorb şi măresc presiunea osmotică ceea ce conduce la majorarea
volumului conţinutului intestinului gros şi respectiv la creşterea peristaltismului lui.
Pentru eliberarea rapidă a rectului deseori se folosesc s u p o z i t o r i i l e cu
g l i c e r i n ă. Ele exercită acţiune iritantă asupra mucoasei şi stimulează contracţiile
rectului. Efectul apare peste 15-30 minute.
preparate cu influenţă asupra funcţiilor
tubului digestiv
Dozele terapeutice
Denumirea preparatului medii pentru adult; Formele de livrare
căile de administrare
Preparatele cu influenţă asupra apetitului1
Tinctură de pelin – tinctura Intern 15-20 picături Flacoane a 25 ml
Absinthii
Preparatele utilizate în dereglările funcţiei glandelor gastrice
Pepsină – pepsinum Intern 0,2-0,5g pulbere
Acid clorhidric diluat – acidum Intern 10-15 picături
hydrochloridum dilutum
FARMACOLOGIE 385
Continuare
Pirenzepină - pirenzepinum Intern 0,05g; Comprimate a câte 0,025g
intravenos şi şi 0,05g; flacoane ce conţin
intramuscular 0,01g 0,01g pulbere sterilă
Cimetidină - cimetidinum Intern 0,2-0,4g; Comprimate a 0,2g;
intravenos 0,2g fiole a câte 2 ml soluţie 10%
Ranitidină - ranitidinum Intern 0,15g Comprimate a câte 0,15g
Omeprazol - omeprazolum Intern 0,02g Capsule a câte 0,02g
Preparatele antacide
Bicarbonat de sodiu – natrii Intern 0,5-1,0g Comprimate a câte 0,3 şi 0,5g
hydrocarbonas
Oxid de magneziu – magnesii Intern 0,25-1,0g Pulbere; comprimate a câte
oxydum 0,5g
Carbonat de calciu precipitat– Intern 0,25-1,0g pulbere
calcii carbonas praecipitatus
Hidroxid de aluminiu – aluminii Intern 0,5g; câte 1-2 Pulbere, comprimate a câte
hydroxydum linguriţe sub formă de 0,5 g
suspensie 4%
Preparatele vomitive şi antivomitive
Apomorfină clorhidrat- Subcutanat 0,002- Pulbere; fiole a câte 1 ml
apomorphini hydrochloridum 0,003g soluţie 1%
Metoclopramidă - Intern 0,01g; intramus- Comprimate a câte 0,01g; fiole
metoclopramidum cular şi intravenos a câte 2 ml ce conţin 0,01g
0,01g preparat
Tietilperazină - Intern 0,0065g; rectal Draje a câte 0,0065g;
thiethylperazinum 0,0065g; intravenos şi supozitoare a câte 0,0065g;
intramuscular 0,0065- fiole a 1 ml
0,013g
Etaperazină - aethaperazinum Intern 0,004-0,01g Comprimate oblate a câte
0,004g; 0,006g şi 0,01g
Ondansetron - ondansetronum Intern 0,002-0,004g; Comprimate a câte 0,004g şi
intravenos 0,008g 0,008g; fiole a câte 2 şi 4 ml
(0,002 preparat într-un ml)
Preparatele ce influenţează secreţia şi excreţia bilei
Comprimate “Colenzim”- Intern câte un comprimate
Tabulettae “Cholenzymum” comprimat
Colosas – cholosasum Intern câte o linguriţă Flacoane a câte 140 şi 300ml
sirop
386 D. A. HARCHEVICI
Continuare
Papaverină clorhidrat – Intern 0,04g; subcutanat, Comprimate a câte 0,04g;
papaverini hydrochloridum intramuscular şi intra- fiole a câte 2 ml soluţie 2 %;
venos 0,02-0,04g supozitorii rectale a 0,02g
Oxafenamidă -oxaphenamidum Intern 0,25-0,5g Comprimate a câte 0,25g şi
0,5g
Preparatele utilizate în dereglările funcţiei excretorii a pancreasului
Pancreatină - pancreatinum Intern 0,5-1,0g Pulbere; comprimate a câte
0,25 – 0,5g
Preparatele purgative
Sulfat de sodiu – natrii sulfas
Intern 15-30 g (în pulbere
jumătate pahar cu apă)
Sulfat de magneziu – magnii Intern 10-30g (în pulbere
sulfas jumătate pahar cu apă)
Ulei de ricin – Intern 15-30g Flacoane a câte 30 şi 50 ml;
oleum Ricini capsule gelatinoase elastice a
câte 0,5 şi 1,0g
Comprimate de revent – Intern 0,5-2g Comprimate a câte 0,3 şi 0,5
Tabulettae radicis Rhei
Extract lichid de frangulă Intern 20-40 picături Flacoane a 25 ml
– Extractum Frangulae fluidum
Infuzie din frunze de senă – Intern 15 ml infuzie Infuzie 1:10 şi 1:20
Iinfusum foliorum Sennae 1:10, 1:20
Comprimate fenolftaleină – Intern 0,1-0,2g Comprimate a câte 0,1g
Tabulettae Phenolphthaleinum
Izafenină - Isapheninum Intern 0,01-0,015g Pulbere; comprimate a 0,01g
1
Remedii anorexigene vezi cap. 23.
FARMACOLOGIE 387
c a p i t o l u l 16

Diureticele

Diureticele sunt indicate preponderent pentru eliminarea excesului de apă din orga-
nism şi înlăturarea edemelor de diversă origine. Ele se mai folosesc ca antihipertensive.
În afară de aceasta, unele preparate se indică în tratamentul intoxicaţiilor cu substanţe
chimice în scopul accelerării eliminării lor din organism.
Creşterea diurezei de către remediile diuretice e legată de acţiunea lor asupra pro-
cesului de formare a urinei. După cum se ştie, formarea urinei constă din 3 procese:
filtraţia, reabsorbţia şi secreţia.
Formarea urinei începe cu filtraţia plasmei sângelui prin membranele capilarelor
glomerulare şi capsula lui. Prin porii acestor membrane trece aproape toată plasma,
afară de proteinele cu masă moleculară relativ mare şi substanţele legate de ele, precum
şi lipidele. În 24 ore, la un adult se filtrează circa 170 l de apă dintre care numai 1,5 l se
elimină cu urina. Filtraţia glomerulară depinde de presiunea hidrostatică a sângelui în
capilarele rinichiului, presiunea oncotică a părţii plasmatice intravasculare şi de numă-
rul glomerulelor ce funcţionează.
Procesele de reabsorbţie şi secreţie au loc pe tot parcursul nefronului: tubul contort
proximal, ansa Henle, tubul contort distal şi canalele colectoare.
În tubii contorţi proximali are loc reabsorbţia activă a ionilor de sodiu. În acelaşi
timp se reabsorb pasiv ionii de clor şi apă. Reabsorbţia bicarbonatului (HCO3-) are loc
cu participarea enzimei carboanhidraza. Se reabsorb complet ionii de potasiu. În general
în tubii contorţi proximali se reabsorb circa 70-80% din filtrat. În urma acestor procese
lichidul intratubular devine izoosmotic (în comparaţie cu plasma şi lichidul interstiţi-
al).
În porţiunea descendentă a ansei nefronului sodiul practic nu se reabsoarbe, iar apa
trece liber. Lichidul intratubular devine hiperosmotic şi în aşa stare nimereşte în partea
îngustă a ansei ascendente a nefronului.
În porţiunea ascendentă, largă, a ansei Henle are loc reabsorbţia activă a ionilor
de clor şi de sodiu. Pentru apă acest sector este puţin permeabil. De aceea, lichidul
intratubular devine la început izoosmotic, iar apoi, pe măsura înaintării prin porţiunea
ascendentă a ansei Henle, tot mai hipoosmotic. Totodată lichidul interstiţial din stratul
medular este hiperosmotic. Acest fapt are importanţă deosebită pentru reabsorbţia apei
din partea descendentă a ansei nefronului şi canalele colectoare.
În tubii contorţi distali, în porţiunea lor incipientă, are loc reabsorbţia ionilor de
sodiu (şi clor) fără reabsorbţia apei. Aceasta intensifică şi mai mult hipotonia lichidului.
Însă în segmentele terminale se reabsoarbe şi apa (posibil, sub acţiunea vasopresinei).
În ultima treime a tubilor distali lichidul devine izoton (până la canalele colectoare).
Pentru tubii distali e caracteristică secreţia pasivă a ionilor de potasiu, precum şi a celor
de hidrogen. Ionii de potasiu secretaţi sunt sursa acelor ioni de potasiu, care se decelează
în urină.
Formarea urinei se termină în canalele colectoare. Aici (ca şi, în tubii distali) are
loc, sub controlul aldosteronului, reabsorbţia ionilor de sodiu şi secreţia ionilor de po-
388 D. A. HARCHEVICI
tasiu. Reabsorbţia activă a ionilor de sodiu poate decurge şi fără participarea aldost-
eronului. O etapă importantă este reabsorbţia pasivă a apei sub influenţa hormonului
neurohipofizar vasopresina (hormon antidiuretic). Concomitent are loc secreţia ionilor
de potasiu şi hidrogen. Pe măsura reabsorbţiei unor cantităţi suficiente de apă în cana-
lele colectoare urina devine treptat hiperosmotică. Însă proprietăţile osmotice ale urinei
finite, în funcţie de starea organismului şi sistemului excretor, pot varia în limite largi
(de la hiper – până la hipoosmolaritate).
Procesul de formare a urinei se află sub controlul factorilor neurohumorali. Un rol
important îl joacă influenţele hormonale. După cum s-a menţionat, hormonul antidiu-
retic neurohipofizar (vasopresină) reglează reabsorbţia apei. Hormonii corticosuprare-
nalelor, în special mineralocorticoizii (de exemplu aldosteronul), influenţează elimina-
rea ionilor de sodiu şi clor. Din cardiocitele atriilor a fost obţinut aşa-numitul „factor
natriuretic atrial”, care provoacă natriureză şi, respectiv, diureză marcată. S-a stabilit
structura acestui factor (este un polipeptid) şi s-au obţinut analogi sintetici (numiţi atrio-
peptină, auriculină, cardionatrină). După activitatea diuretică el întrece furosemidul
aproximativ de 20 ori, însă acţionează timp scurt (10-20 min).
Reabsorbţia ionilor de calciu în tubii distali este controlată de hormonul parati-
roidian.
Funcţia rinichilor este reglată de prostaglandine. Efectul lor se manifestă prepon-
derent la acţiunea substanţelor vasoconstrictoare. Acestea din urmă induc eliberarea
prostaglandinelor ce provoacă compensator dilatarea vaselor renale. Ele pot influenţa
procesul de formare a urinei nu numai prin creşterea fluxului renal, şi respectiv a fil-
traţiei, dar şi prin mărirea eliminării apei datorită micşorării efectului vasopresinei şi
diminuării reabsorbţiei NaCl în porţiunea largă ascendentă a ansei Henle.
Reieşind din principiile funcţionării întregului sistem, ce participă la formarea uri-
nei, pot fi evidenţiate două grupe de bază de diuretice: 1) cu influenţă directă asupra
funcţiei renale de formare a urinei; 2) cu acţiune asupra reglării hormonale a formării
urinei.
În cazul influenţei substanţelor asupra rinichiului creşterea marcată a diurezei se
atinge numai la suprimarea proceselor de reabsorbţie (a ionilor de sodiu şi a unui volum
izoosmotic de apă). La intensificarea procesului de filtraţie, diureza va creşte neînsem-
nat, deoarece 99% din urina primară se reabsoarbe. Totodată, o inhibiţie neînsemnată a
reabsorbţiei măreşte evident diureza (16.1).
Reabsorbţia poate fi micşorată fie prin inhibiţia funcţiei epiteliului tubular (aşa
acţionează majoritatea diureticelor), fie prin creşterea presiunii osmotice în lumenul
tubilor renali.
În crearea unor remedii diuretice noi s-a dovedit a fi rezultativă ideea obţinerii
antagoniştilor acelor hormoni, care participă la reglarea acestui proces. Unul din aceste


Peptidul natriuretic atrial (PNA; constă din 28 aminoacizi) se conţine în celulele atriale, um-
plute cu granule secretoare. Interacţionează cu receptorii specifici legaţi de guanilatciclaza
membranară. Stimularea lor induce mărirea concentraţiei de GMPc în celulă . Efectele principale
ale PNA : mărirea eliminării ionilor de sodiu şi H2O ; relaxarea musculaturii netede ; creşterea
permiabilităţii vasculare. Efectul diuretic este cauzat de intensificarea filtraţiei (vasele aferente
ale rinichiului se dilată, iar eferente se spasmează) şi scăderea reabsorbţiei ionilor de sodiu.
FARMACOLOGIE 389
preparate este spironolactona, antagonist al aldosteronului, folosit larg în terapeutică.
Cu succes este utilizată şi a doua posibilitate – obţinerea antagoniştilor vasopresinei,
însă preparate active şi puţin toxice cu acest tip de acţiune, accesibile în terapeutică,
până ce nu sunt.
Diureticele pot fi reprezentate prin următoarele grupe.
I. Diureticele cu acţiune directă asupra funcţiei epiteliului tubilor renali .
1. Substanţe care conţin grupa sulfamidică
a) T i a z i d e l e
Diclotiazidă Ciclometiazidă
b) C o m p u ş i cu s t r u c t u r ă d i v e r s ă (n e t i a z i d e)
Furosemid Clopamidă Oxodolină
2. Derivaţii acidului diclorfenoxiacetic
Acidul etacrinic

Fig. 16.1. Importanţa modificării filtraţiei şi reabsorbţiei pentru creşterea diurezei. Schema
ilustrează rolul principal al micşorării reabsorbţiei pentru creşterea diurezei. E arătată modifi-
carea diurezei la una şi aceeaşi (cu 10%) creştere a filtraţiei şi micşorare a reabsorbţiei.
390 D. A. HARCHEVICI
3. Xantinele
Eufilină
4. Derivaţii pteridinei
Triamteren
5. Derivaţii pirazinoilguanidinei
Amilorid
II. Antagoniştii aldosteronului
Spironolactonă
III. Diureticele osmotice
Manit Uree

Vezi structurile chimice.

După locul acţiunii în nefron distingem următoarele diuretice:

1. Remedii cu acţiune asupra tubilor proximali
Eufilină
2. Remedii cu acţiune asupra porţiunii ascendente a ansei Henle (“diureticele de
ansă”)
Furosemid Acid etacrinic
3. Remedii cu acţiune asupra porţiunii iniţiale a tubilor renali distali
Diclotiazidă Ciclometiazidă
Clopamidă Oxodolină
4. Remedii cu acţiune asupra porţiunii terminale a tubilor renali distali şi tubilor
colectori (diureticele economisitoare de potasiu şi magneziu)
Triamteren Amilorid Spironolactonă
5. Remedii cu acţiune pe parcursul tuturor segmentelor tubilor renali (tubii proxi-
mali, porţiunile descendente ale ansei Henle, tubii colectori)
Manit
Cele mai des utilizate sunt preparatele din grupele 2 şi 3.

16.1. Diureticele cu influenţă asupra funcţiei epiteliului

tubilor renali

Principiul fundamental al acţiunii preparatelor din această grupă constă în influenţa

lor inhibitoare asupra funcţiei epiteliului tubular. Aceasta se manifestă mai ales prin
reducerea reabsorbţiei ionilor de sodiu, clor şi a volumului respectiv de apă (fig. 16.2).
Unul dintre diureticele eficiente şi larg folosite este d i c l o t i a z i d a (hidroclo-
rotiazida, hipotiazida). Din punct de vedere chimic este un derivat al benzotiadiazinei.
Inhibă reabsorbţia activă a ionilor de sodiu şi clor în porţiunea iniţială a tubilor distali.
Diclotiazida exercită o oarecare acţiune şi asupra tubilor proximali. Într-o măsură mică
inhibă carboanhidraza, ceea ce se relevă printr-o scădere neînsemnată a reabsorbţiei
bicarbonatului. Creşte secreţia ionilor de potasiu. Dereglează excreţia ionilor de magne-
ziu. Toate acestea conduc la eliminarea ionilor de sodiu, clor, potasiu şi într-o măsură
mai mică a celor de HCO3- şi magneziu cu urina. Trebuie de avut în vedere că diclotia-
FARMACOLOGIE 391
zida la utilizare îndelungată reţine excreţia renală a ionilor de calciu (tab. 16.1). aceasta
poate exercita un efect favorabil în prezenţa calculilor renali, constituiţi din săruri de
calciu.
Diclotiazida micşorează secreţia acidului uric şi poate provoca hiperuricemie ce
poate înrăutăţi evoluţia gutei. În doze mari diclotiazida conduce la mărirea secreţiei
acidului uric. Preparatul îşi menţine activitatea în acidoză şi alcaloză. Din tubul digestiv
se absoarbe bine. Acţiunea se dezvoltă peste 30-60 min şi atinge nivelul maxim peste 2
ore. Durata efectului este de 8-12 ore. Se leagă parţial cu proteinele plasmei (60%). Se
elimină prin rinichi. Toleranţa practic nu se dezvoltă. Are şi proprietăţi antihipertensive
(vezi capitolul 14.4).

Fig. 16.2. Procesele ce participă la formarea urinei (I) şi localizarea acţiunii diureticelor (II).
Pe schema nefronului: 1 - glomerul cu capsulă; 2 - tubul contort proximal; 3 - porţiunea des-
cendentă a ansei Henle; 4 - porţiunea ascendentă a ansei Henle; 5 - tubul contort distal; 6 - tu-
bul colector.
392 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 16.1
Caracteristica comparativă a unor diuretice
Eliminarea prin urină Locul
Prepara- Reacţiile adverse
a ionilor ura- preponderent
tele posibile
Na+ Cl K Mg Ca
- + 2+ 2+ ţilor al acţiunii
Diclotia- ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ Segmentul iniţial Hipokaliemie,
zidă al tubilor distali hipomagneziemie,
hipocalciemie,
hiperurecemie,
hiperglicemie
Furose- ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ Segmentul larg Hipokaliemie,
mid, acid al porţiunii hipomagneziemie,
etacrinic ascendente a hipocalciemie, hiper-
ansei Henle uricemie, ototoxicitate
Triamteren ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑1 Segmentul hiperkaliemie
terminal al tu-
Spirono- ↑ ↑ ↓ ↓ ↑ -/↓ bilor distali şi Hiperkaliemie,
lactonă tubii colectori 2 ginecomastie
1
Efectul este manifestat neînsemnat
2
Mecanismul de acţiune al triamterenului şi spironolactonei este diferit
n o t ă: ↑ - creştere; ↓ - micşorare; „-” lipsa efectului.

Diclotiazida se utilizează ca diuretic, antihipertensiv, în glaucom, precum şi în dia-

betul insipid, în care micşorează diureza (mecanismul de acţiune nu e clar). Principalele
efecte nedorite sunt hipokaliemia şi hipomagneziemia. Pentru profilaxia şi tratamentul
acestora se administrează clorura de potasiu, comprimatele „Asparcam”, panangina,
clorura de magneziu. E posibilă de asemenea alcaloza hipocloremică. Uneori se remar-
că greaţă, vomă, diaree, astenie, hiperglicemie, reacţii alergice diverse.
C i c l o m e t i a z i d a (ciclopentiazidă, salimidă) posedă proprietăţi similare. După
structura chimică se aseamănă cu diclotiazida. Reieşind din doze, este e de 50 ori mai
activă decât diclotiazida.
O acţiune diuretică de lungă durată posedă c l o p a m i d a (brinaldix) şi mai ales
o x o d o l i n a (clortalidon, higroton). Clopamida se caracterizează printr-o activitate
înaltă. Durata ei de acţiune ajunge până la 24 ore şi mai mult (în mediu 8-18 ore). Efec-
tul oxodolinei se dezvoltă peste 2-4 ore şi se menţine până la 3 zile. Creşterea diurezei
sub acţiunea acestor substanţe e legată preponderent de inhibiţia reabsorbţiei ionilor de
sodiu în tubii contorţi distali şi parţial în cei proximali. Ambele preparate scad presiunea
arterială. În tubul digestiv se absorb bine. Se elimină prin rinichi şi intestin. Indicaţiile
şi reacţiile adverse sunt similare cu cele ale diclotiazidei.
La grupa preparatelor “netiazidice”, ce conţin gruparea sulfamidică, se referă şi
preparatul i n d a p a m i d a (arifon). Din tubul digestiv se absoarbe bine. t1/2 ~18 ore.
Se indică odată în 24 ore. Se foloseşte îndeosebi pentru micşorarea tensiunii arteriale.
Din reacţii adverse pot fi hipokaliemia, reacţiile alergice.
din diureticele de ansă fac parte furosemidul şi acidul etacrinic. Un preparat de-
osebit de activ, cu acţiune rapidă şi de scurtă durată, este f u r o s e m i d u l (lazix).
FARMACOLOGIE 393
El inhibă preponderent reabsorbţia activă a ionilor de clor şi sodiu în segmentul larg al
porţiunii ascendente a ansei Henle.
Furosemidul inhibă de asemenea reabsorbţia ionilor de sodiu în tubii contorţi pro-
ximali, însă aceasta are importanţă secundară. Creşte secreţia ionilor de potasiu şi mag-
neziu. În afară de aceasta, furosemidul intensifică circulaţia renală. Aceste influenţe
în ansamblu conduc la creşterea considerabilă a diurezei. Asupra activităţii carboan-
hidrazei nu acţionează. Reţine acidul uric în organism. Poate provoca hiperglicemie.
Sporeşte excreţia ionilor de calciu, ceea ce îl face util în hipercalciemie, la supradoza-
rea ergocalciferolului sau în hiperparatiroidism. Eficacitatea furosemidului nu depinde
de variaţiile stării acido-bazice. La introducerea intravenoasă acţiunea preparatului se
dezvoltă peste 3-4 min şi durează 1-2 ore. La administrarea internă diureza creşte peste
20-30 min şi se menţine până la 3-4 ore. Aproape 95% din preparat se leagă cu protei-
nele plasmatice, 60-70% se elimină prin rinichi, cealaltă parte prin intestin. Manifestă
activitate antihipertensivă moderată.
Se foloseşte ca diuretic, pentru scăderea presiunii arteriale în hipertensiunea ar-
terială (inclusiv în asociere cu alte remedii antihipertensive), în edemul pulmonar şi
cerebral, pentru diureză forţată în intoxicaţiile cu substanţe chimice, în hipercalciemie.
La utilizarea furosemidului sunt posibile hipokaliemie, hipomagneziemie, tulburări dis-
peptice. La unii bolnavi apar cefalee, ameţeli, diminuarea auzului, reacţii alergice.
După activitatea diuretică a c i d u l e t a c r i n i c (uregit) cedează puţin furosemi-
dului. Locul de acţiune al acidului etacrinic este similar furosemidului. Inhibă reabsorbţia
activă a ionilor de clor şi sodiu de-a lungul segmentului larg al porţiunii ascendente a ansei
Henle. În afară de aceasta, inhibă reabsorbţia ionilor de sodiu în tubii proximali. contribu-
ie de asemenea la eliminarea ionilor de magneziu. Intensifică moderat eliminarea ionilor
de potasiu. Asupra carboanhidrazei nu influenţează. Poate provoca alcaloză metabolică.
Activitatea acidului etacrinic se menţine şi în dereglările stării acido-bazice.
La introducerea intavenoasă a acidului etacrinic efectul apare peste 15 min şi du-
rează 3-4 ore. La administrarea internă preparatul începe să acţioneze peste 60-90 min;
durata acţiunii fiind până la 8 ore. Se cuplează cu proteinele plasmatice. se elimină sub
formă de conjugaţi prin rinichi (2/3) şi parţial (1/3) prin intestin. Posedă activitate anti-
hipertensivă moderată.
Indicaţiile sunt similare furosemidului. Sunt posibile efecte nedorite: hipokaliemie, hi-
pomagniemie, alcaloză, slăbiciune, ameţeli, diaree, diminuarea auzului (uneori manifeste).
s-a sintetizat derivatul acidului etacrinic – i n d a c r i n o n – ce posedă proprietăţi
diuretice şi uricozurice.
Din aşa-numitele “diuretice economisitoare de potasiu–magneziu” fac parte triam-
terenul şi amiloridul. T r i a m t e r e n u l (pterofen) este un derivat pteridinic cu acţiune
diuretică, care reţine ionii de potasiu şi magneziu în organism. Activitatea diuretică a
triamterenului este mică. Diureza creşte datorită inhibiţiei reabsorbţiei ionilor de sodiu.
În acelaşi timp se elimină ionii de clor. Locul principal de acţiune sunt tubii colectori şi
tubii contorţi distali, în care preparatul blochează canalele de sodiu. Într-o măsură mică
creşte eliminarea acidului uric.
Din intestin triamterenul se absoarbe rapid. Aproape 50% se leagă cu proteinele
plasmatice. Efectul maxim se dezvoltă aproximativ peste 2 ore. Durata de acţiune este
de 6-8 ore. Se elimină prin rinichi sub formă de metaboliţi. Triamterenul de obicei se
394 D. A. HARCHEVICI
foloseşte în asociere cu diureticele care provoacă hipokaliemie (de exemplu, cu diclo-
tiazida). Efectele nedorite: simptome dispeptice, cefalee, sunt posibile hiperkaliemie,
azotemie, convulsii ale membrelor inferioare.
Din diureticele care reţin ionii de potasiu şi magneziu face parte şi a m i l o r i d u l. Din
punct de vedere chimic este un pirazinoilguanidil. Locul principal de acţiune este similar
triamterenului. După efectul diuretic cedează diclotiazidei. Posedă acţiune hipotensivă.

Structura chimică a unor diuretice

H H
Cl N Cl N
CH 2
O
NH
H 2NO 2S S H 2NO2S C
O O O OH
Diclotiazidã Furosemid
OH H3C
O

N Cl C NH N
Cl

O H2NO 2S H3C
SO 2NH2
Oxodolinã Clopamidã

H 2C O

H3C H2C C C O CH2 COOH

Cl Cl Acid etacrinic
O
O
H2N N N NH2
H3C
N
N H 3C
NH2
Triamteren
O S C CH3
H OH H H
Spironolactonã O
HOH2C C C C C CH2OH

OH H OH OH

Manit
FARMACOLOGIE 395
Se administrează intern. Se absoarbe aproximativ 50%. Nu se leagă cu proteinele
plasmatice. Acţiunea se dezvoltă după 2 ore şi durează până la 24 ore. Nu este supus
biotransformării. Se elimină prin rinichi. Adesea se administrează împreună cu alte re-
medii diuretice, care provoacă hipokaliemie. Similar triamterenului într-o oarecare mă-
sură creşte eliminarea acidului uric şi micşorează excreţia ionilor de calciu. Din efectele
adverse pot fi hiperkaliemie, greaţă, vomă, cefalee.
Sunt relativ puţin eficiente ca diuretice derivaţii xantinei, de exemplu, e u f i l i-
n a. Ea dereglează reabsorbţia ionilor de sodiu şi de clor în tubii proximali şi distali.
Excreţia ionilor de potasiu creşte puţin. Nu modifică echilibrul acido-bazic. Preparatul
acţionează asupra sistemului cardiovascular asemănător cafeinei, care după structura
chimică face şi ea parte din grupul xantinelor (vezi capitolul 11:11.6). spre deosebire
de cafeină acţiunea ei vasodilatatoare este mai pronunţată. Ea măreşte fluxul renal şi
filtraţia glomerulară.

16.2. Antagoniştii aldosteronului

Au fost create două grupe de antagonişti ai aldosteronului. Unii inhibă sinteza, alţii
înlătură acţiunea aldosteronului asupra funcţiei tubilor renali. Grupa a doua de sub-
stanţe acţionează mai selectiv şi prezintă interes pentru terapeutică. Unul dintre aceste
preparate, sub denumirea de s p i r o n o l a c t o n ă (veroşpiron), se utilizează pe larg
în calitate de diuretic.
După cum se ştie, aldosteronul micşorează excreţia ionilor de sodiu (sporind reab-
sorbţia) şi sporeşte secreţia ionilor de potasiu. Aceste acţiuni au loc în tubii colectori
şi tubii renali distali. Spironolactona acţionează asupra aceloraşi segmente ale nefro-
nului, dar în direcţie opusă: ea blochează receptorii cu care interacţionează aldoste-
ronul şi contribuie la eliminarea prin urină a ionilor de sodiu, clor şi a unui volum
respectiv de apă. Preparatul micşorează secreţia de potasiu, totodată concentraţia lui în
sânge creşte. În această privinţă spironolactona acţionează similar triamterenului, dar
se deosebeşte în mod esenţial de majoritatea celorlalte diuretice, care provoacă hipo-
kaliemie mai mult sau mai puţin pronunţată. Mecanismul „de retenţie a potasiului” de
către spironolactonă şi triamteren este diferit. Spironolactona manifestă de asemenea
efect “economisitor de magneziu”. Preparatul nu dereglează starea acido-bazică, fiind
eficient în acidoză şi alcaloză. Acidul uric în organism nu cumulează. În organism se
formează un metabolit activ al spironolactonei numit canrenom, în baza căruia şi acţi-
onează spironolactona.
Spironolactona este un remediu diuretic comparativ slab, fiind mai eficientă în
edemele cauzate de hiperaldosteronism. Acţiunea ei se dezvoltă lent timp de 2-5 zile.
T1/2=10 min, iar a canrenonei – 16 ore. Deseori este indicată în asociere cu alte diuretice,
mai ales cu cele care provoacă hipokaliemie. Preparatul posedă de asemenea proprietăţi
antihipertensive. Se administrează intern.
Dintre efectele nedorite au fost semnalate: ameţeli, somnolenţă, erupţii cutanate,
sunt posibile hiperkaliemie, ginecomastie. Spironolactona e contraindicată în bolile re-
nale.
396 D. A. HARCHEVICI
16.3. Diureticele osmotice

Principiul de acţiune al acestor diuretice (din ele fac parte manitul şi ureea) constă în
aceea că în lumenul tubilor renali ele cresc presiunea osmotică (manitul se supune reab-
sorbţiei într-o măsură neînsemnată, iar ureea până la 50%). Din această cauză reabsorbţia
apei scade considerabil, iar a ionilor de sodiu într-o măsură mai mică. Remediile acţionează
îndeosebi în tubii contorţi proximali, cu toate că efectul lor se păstrează într-o oarecare mă-
sură pe tot parcursul tubului contort (porţiunea descendentă a ansei, tubii colectori). Asupra
stării acido-bazice nu influenţează. Eliminarea ionilor de potasiu poate să crească puţin.
În practica medicală se utilizează preponderent manitul.
M a n i t u l (manitol), spre deosebire de uree, nu penetrează prin membranele ce-
lulare şi barierele tisulare (de exemplu, bariera hematoencefalică); nu măreşte cantitatea
azotului restant în sânge, care poate avea loc la folosirea ureei (mai ales în dereglarea
funcţiilor renale).
Manitul se foloseşte ca remediu diuretic şi deshidratant (în edemul pulmonar şi
cerebral); în intoxicaţiile acute cu compuşi chimici. ureea se indică preponderent ca
remediu deshidratant (iar uneori pentru micşorarea presiunii intraoculare în glaucom).
U r e e a (carbamida) se introduce intravenos şi câteodată intern, manitul - numai
intravenos (din tubul digestiv nu se absoarbe).
Reacţiile adverse ale manitolului: cefalee, greaţă, vomă, vertij, dureri în regiunea
toracică.
Preparatele sunt contraindicate în dereglările funcţiei rinichilor. Ureea nu se reco-
mandă de asemenea în insuficienţa hepatică şi cardiacă avansată.
Preparate diuretice
Dozele pentru adulţi;
Denumirea
căile de administrare a Formele de livrare
preparatului
preparatului
Diclotiazidă – intern – 0,025-0,05g Comprimate a câte 0,025 şi 0,1g
Dichlothiazidum
Oxodolin - intern – 0,025-0,1 Comprimate a câte 0,05g
Oxodolinum
Furosemid – intern – 0,04g; i/m, i/v 0,02g Comprimate a câte 0,04g; fiole a 2ml
Furosemidum soluţie 1%
Acid etacrinic – intern –0,05-0,1g; i/v-0,05g Comprimate a câte 0,05g, fiole, ce
Acidum conţin 0,05g preparat (se dizolvă înainte
etacrynicum de întrebuinţare)
Clopamidă – intern – 0,01 – 0,04g Comprimate a câte 0,02g
Clopamidum
Triamteren – intern – 0,05g şi 0,1g Capsule a câte 0,05g
Triamterenum
Spironolactonă – intern – 0,025-0,05g Comprimate a câte 0,025g
Spironolactonum
Manit – intravenos 0,5-1,5g/kg Pulbere; flacoane ce conţin 30g
Manintum de preparat (se dizolvă înainte de
întrebuinţare); flacoane a câte 200, 400,
500 ml soluţie 15%
FARMACOLOGIE 397
c a p i t o l u l 17

Remediile medicamentoase ce influenţează

miometrul

Motilitatea şi tonusul uterului sunt reglate de mecanisme neurohumorale. În mio-

metru se află m-colinoreceptori, de asemenea α şi β2- adrenoreceptori. Excitarea m-co-
linoreceptorilor şi α-adrenoreceptorilor provoacă efect stimulator, iar a β2-adrenorecep-
torilor- inhibitor. În afară de aceasta, o influenţă esenţială asupra activităţii contractile
a uterului exercită estrogenii, hormoni sexuali femenini, hormonul lobului posterior al
hipofizei - oxitocina, precum şi prostaglandinele. Motilitatea miometrului este redusă
şi de unele substanţe endogene (progesteron şi, posibil, prostaciclină). Reglarea farma-
cologică a funcţiei contractile a miometrului se bazează într-o mare măsură pe folosirea
substanţelor endogene amintite sau a preparatelor, care modifică influenţele neurogene
sau humorale asupra uterului.
Substanţele cu influenţă asupra motilităţii şi tonusului miometrului se clasifică în
următoarele grupe:

I. Remediile cu influenţă predominantă asupra activităţii contractile a miome-

trului (Ocitocicele)
R e m e d i i ce m ă r e s c a c t i v i t a t e a
contractilă a miometrului
hormonii şi preparatele hormonale ale hipofizei
Oxitocină Pituitrină
Preparatele prostaglandinelor
Dinoprost (prostaglandină F2α) Dinoproston (prostaglandină E2)
R e m e d i i ce m i c ş o r e a z ă a c t i v i t a t e a
c o n t r a c t i l ă a m i o m e t r u l u i (T o c o l i t i c e l e)
Substanţele ce stimulează preponderent β2-adrenoreceptorii
Fenoterol Salbutamol
Anestezicele generale
Oxibutirat de sodiu
Diverse remedii
Sulfatul de magneziu

II. Remediile care măresc preponderent tonusul miometrului

Remediile de provenienţă vegetală (alcaloizii şi preparatele din ergot)
Ergometrină maleat Extractul dens din ergot
Ergotamină hidrotartrat Ergotal
Remedii sintetice
Cotarnina clorid

III. Remediile care micşorează tonusul colului uterin

Atropină sulfat Dinoprost Dinoproston
398 D. A. HARCHEVICI
Din remediile, ce stimulează motilitatea uterului un interes deosebit prezintă substan-
ţele endogene. Una din ele este o x i t o c i n a, hormonul lobului posterior al hipofizei. Din
punct de vedere chimic prezintă o octapeptidă, obţinută actualmente prin sinteză. Provoacă
intensificarea activităţii contractile a miometrului. Uterul gravid este mai sensibil la oxito-
cină decât cel negravid. Efectul oxitocinei creşte odată cu termenul sarcinii şi atinge nivelul
maxim în timpul naşterii. Sensibilitatea înaltă faţă de oxitocină se menţine încă câteva zile
după naştere. Sub influenţa oxitocinei creşte forţa şi frecvenţa contracţiilor uterine, precum
şi tonusul miometrului, mai ales după administrarea dozelor mari de oxitocină.
Oxitocina contribuie de asemenea la secreţia laptelui (sporeşte eliberarea hormonu-
lui lactogen al lobului hipofizar anterior) şi eliminarea lui (datorită excitaţiei elemente-
lor mioepiteliale ale glandelor mamare).
Principala indicaţie a oxitocinei este inducerea şi stimularea travaliului. În afară de
aceasta, ea poate fi utilizată în metroragii şi atonie uterină în perioada postpartum. Se
administrează prin perfuzie intravenoasă în soluţie de glucoză. Se dozează în unităţi de
acţiune (UI).
Prin sinteză a fost obţinută d e z a m i n o x i t o c i n a (demoxitocină, sandopart),
un analog al oxitocinei prin dezaminarea cisteinei. Posedă o activitate mai mare decât
oxitocina. Comprimatele se administrează transbucal sau sublingual, deoarece se absorb
bine prin mucoasa cavităţii bucale. Dezaminoxitocina se foloseşte pentru accelerarea
involuţiei uterului şi stimularea lactaţiei.
Oxitocina se conţine de asemenea în p i t u i t r i n ă, extract apos din lobul poste-
rior al hipofizei de bovine. În afară de oxitocină, pituitrina conţine vasopresină (hormon
antidiuretic). Datorită prezenţei vasopresinei, măreşte presiunea arterială. Mai există un
preparat al lobului hipofizar posterior - g i f o t o c i n (pituitrina M), care conţine în
principal oxitocină. Preparatele se dozează în unităţi de acţiune (UI). În obstetrică şi gi-
necologie se folosesc după aceleaşi indicaţii ca şi oxitocina. Se administrează subcutan
şi intramuscular.
În ultimii ani, un interes deosebit prezintă prostaglandinele, compuşi biogeni activi,
prezenţi în multe ţesuturi şi organe. Din punct de vedere chimic sunt derivaţi ai acizilor
graşi nesaturaţi şi conţin în moleculă structura ciclopentană. În organism prostaglandi-
nele se sintetizează din acidul arahidonic (schema 26.1). Actualmente este cunoscut un
număr mare de prostaglandine, notate de obicei cu litere (E, F, etc). Multe prostaglandi-
ne exercită acţiune stimulantă marcată asupra miometrului pe tot parcursul gravidităţii,
unele pot acţiona şi asupra uterului negravid.
Pentru provocarea avorturilor şi accelerarea naşterii se folosesc preparatele prosta-
glandinelor F2α şi E2.
D i n o p r o s t u l (prostaglandina F2α, enzaprost F) exercită influenţă stimulatoare
marcată asupra miometrului. Provoacă contracţii ritmice şi creşterea tonusului uterului
gravid şi a celui negravid cu relaxarea concomitentă a colului uterin. Însă spectrul de
acţiune al dinoprostului nu se limitează numai la miometru. Dinoprostul măreşte vădit
tonusul muşchilor bronhici, îndeosebi la bolnavii cu astm bronşic. Acest preparat spo-
reşte debitul cardiac, accelerează ritmul inimii. În doze uzuale, folosite în obstetrică şi
ginecologie, practic nu influenţează asupra presiunii arteriale sistemice, iar în doze mari
o măreşte puţin. Îngustează vasele pulmonare, măreşte motilitatea tubului digestiv.
FARMACOLOGIE 399
Structura chimică a unor substanţe cu influenţă asupra miometrului

Remedii care stimulează în special activitatea contractilă a miometrului

OH O
CH2 CH CH (CH2)3 COOH CH2 CH CH (CH2)3 COOH

CH CH CH (CH2)4 CH3 CH CH CH (CH2)4 CH3

OH OH
OH OH
Dinoprost (prostaglandina F2α) Dinoproston
Dinoproston (prostaglandina
(prostaglandina E22)E )

Remedii ce măresc tonusul miometrului

CH3
H3C
NH CH O OH
NH N
C O CH2OH
C O O N O

N CH3
.C H O N CH3 CH2 .CHO4 6 6
4 4 4

N
H N
H
Ergometrinã maleat 2

Ergotaminã hidrotartrat
Remedii care micşorează în special activitatea contractilă a miometrului
HO

CH CH2 NH CH
CH3
. HBr
CH2 OH
HO OH
Fenoterol
Sub influenţa dinoprostului se măreşte permeabilitatea vaselor. Pentru această sub-
stanţă este tipică degenerarea corpului galben (luteoliza).
M e t i l d i n o p r o s t u l (15-metil-prostaglandina F2α) exercită acţiune mai pro-
nunţată şi mai îndelungată asupra miometrului.
D i n o p r o s t o n u l (prostaglandina E2, enzaprost E) de asemenea provoacă o
intensificare marcată a contracţiilor ritmice ale uterului gravid) mărindu-i tonusul. Rela-
xează colul uterin. Presiunea arterială scade (rezistenţa periferică totală se micşorează).
Provoacă tahicardie compensatoare. Dilată vasele pulmonare şi bronhiile, spre deosebi-
re de dinoprost. creşte permeabilitatea capilarelor.
Efectele vasculare ale prostaglandinelor sunt cauzate de influenţa lor modulatoare
asupra inervaţiei adrenergice. Prostaglandinele, ce intensifică influenţele adrenergice,
spasmează vasele, iar cele ce micşorează - le dilată. În primul caz se stimulează sinteza
de AMPc, în al doilea – micşorarea cantităţii lui.
400 D. A. HARCHEVICI
Dinoprostonul măreşte motilitatea intestinală (datorită stimulării muşchilor longi-
tudinali), inhibă secreţia glandelor gastrice. Posedă acţiune luteolitică.
Dinoprostonul şi dinoprostul se utilizează pentru efectuarea avorturilor terapeutice
(intravenos, intramuscular, intravaginal, extra – şi intraamnial) şi uneori pentru accele-
rarea naşterii (introdus intravenos şi intern).
Prostaglandinele, ca remedii ocitocice, se deosebesc de oxitocină prin faptul că
relaxează colul uterin, nu provoacă icter la nou – născuţi şi nu reţin apa în organism.
Însă la utilizarea lor se pot stimula excesiv contracţiile miometrului, cu diminuarea
vascularizării uterului şi placentei. Acest efect se agravează prin faptul că prostaglandi-
nele acţionează un timp mai îndelungat în comparaţie cu oxitocina. De aceea, oxitocina
rămâne preparatul de elecţie pentru stimularea naşterii.
La administrarea internă a prostaglandinelor poate surveni greaţă, vomă, diaree,
hipertermie tranzitorie, iar la cea intravenoasă flebite. La utilizarea intravaginală şi in-
tracervicală reacţiile adverse sunt mai puţin pronunţate.
Din remediile, care în unele cazuri contribuie la accelerarea naşterii, fac parte de
asemenea preparatele care micşorează tonusul colului uterin (grupa atropinei). Influenţă
similară asupra colului uterin exercită prostaglandinele.
Din remediile care i n h i b ă a c t i v i t a t e a c o n t r a c t i l ă a miometrului
(aşa-numitele remedii t o c o l i t i c e) fac parte preparatele care stimulează β2 – adre-
noreceptorii uterului – f e n o t e r o l u l (partusisten) şi s a l b u t a m o l u l. Ssunt indi-
cate îndeosebi în iminenţa naşterii premature. Eficacitatea lor e destul de înaltă, însă nu
posedă acţiune selectivă asupra miometrului. Odată cu relaxarea musculaturii uterului
apar efecte nedorite, cauzate de excitarea β2- adrenoreceptorilor de diversă localizare, şi
oarecare stimulare a β1- adrenoreceptorilor (mai puţin pronunţată decât la izadrină).
Fenoterolul la administrare orală acţionează mai repede, însă are o durată mai scur-
tă de acţiune comparativ cu salbutamolul. Înjumătăţirea concentraţiei plasmatice a feno-
terolului are loc timp de 7 ore. Se elimină preponderent (sub formă conjugată cu sulfaţii)
prin rinichi şi aproximativ 15% prin tubul digestiv.
Ambele preparate provoacă o tahicardie neînsemnată atât la mamă, cât şi la făt. La
făt se dezvoltă de asemenea hiperglicemie.
Pentru combaterea contracţiilor uterine puternice uneori se folosesc anestezicele
generale, de exemplu, o x i b u t i r a t u l de s o d i u.
Activitatea contractilă a miometrului se suprimă de asemenea la administrarea parente-
rală a s u l f a t u l u i de m a g n e z i u. Probabil, acţiunea e cauzată de dereglarea penetrării
în celulele miometrului a ionilor de calciu, necesari pentru contracţia lui. Se presupune că
sulfatul de magneziu exercită şi o influenţă deprimantă directă asupra miometrului.
În timpul de faţă se cercetează posibilitatea folosirii în aceste scopuri a altor blo-
cante ale canalelor calciului, ce acţionează mai selectiv (de exemplu, fenigidina). Pentru
preîntâmpinarea naşterii premature şi menţinerea gravidităţii deseori se indică progesta-
tivele (oxiprogesteronul capronat), ce suprimă excitabilitatea miometrului. prezintă inte-
res posibilitatea folosirii în acest scop a inhibitorilor sintezei prostaglandinelor (i n d o-
m e t a c i n a), recomandaţi pentru deprimarea activităţii contractile a miometrului.


Remediile ce reţin naşterea. De la grec. tocos – naştere.
FARMACOLOGIE 401
Remediile, care măresc preponderent tonusul miometrului, se folosesc mai ales
pentru combaterea metroragiilor. Principiul de acţiune al acestor remedii constă în creş-
terea stabilă a tonusului miometrului ceea ce induce constricţia mecanică a vaselor mici.
Cu acest scop se folosesc pe larg alcaloizii din secara cornută, preparatele ei galenice şi
neogalenice, precum şi unele remedii sintetice.
Secara cornută (ergotul - secale cornutum) prezintă faza de repaus a ciupercii Cla-
viceps purpureea, care parazitează pe secară. Conţine alcaloizi, care sunt derivaţi ai
acidului lizerginic. Alcaloizii se subdivizează în trei grupe:
Grupa ergotaminei
Ergotamină Ergozină
Ergotaminină Ergozinină
Grupa ergotoxinei
Ergocristină Ergocornină Ergocriptină
Ergocristinină Ergocorninină Ergocriptinină
Grupa ergometrinei
Ergometrină
Ergometrinină
Alcaloizii primelor două grupe sunt insolubili în apă, iar celei de a treia - solubili.
Alcaloizii ergotului măresc tonusul miometrului şi a musculaturii netede a orga-
nelor interne şi vaselor (tab. 17.1.). în afară de aceasta, alcaloizii grupei ergotaminei şi
ergotoxinei au proprietăţi α-adrenoblocante.
Tabelul 17.1
Caracteristica comparativă a alcaloizilor secarei şi a analogilor dehidrogenaţi
Alcaloizii Creşterea tonusului Proprietăţile α- Spasmul vaselor
miometrului adrenoblocante periferice (lezarea
endoteliului)
Ergometrină Activitate înaltă; lipsesc Activitate slabă
dezvoltarea rapidă a
acţiunii; eficientă în
administrarea internă
Ergotamină Activitate înaltă (mai pronunţate Activitate înaltă (mai
Ergozină ales la ergotamină); ales la ergotamină)
Ergocriptină perioada de latenţă
Ergocornina mare; ineficiente la
administrare internă
N o t ă: Ergometrina e mai puţin toxică decât ergotamina.

Influenţa tonizantă asupra miometrului e deosebit de pronunţată la ergometrină şi la

ergotamină. După administrarea acestor alcaloizi apare o constricţie tonică îndelungată


Ergotoxina (de la franc. Ergot. – secară cornută) – un amestec de alcaloizi ergocripsină,
ergocriptină şi ergocornină.

Sinonimele: ergobazina, ergonovina.

Sinonimul: ergobazinina.
402 D. A. HARCHEVICI
a miometrului. Ergometrina se deosebeşte în mod avantajos de alţi alcaloizi prin faptul
că este eficientă la administrare orală şi lipseşte acţiunea α - adrenoblocantă.
La utilizare îndelungată sau la administrare în doze mari, alcaloizii ergotului pro-
voacă spasmul vaselor şi lezarea endoteliului. Vasoconstricţia e cauzată de proprietă-
ţile α - adrenomimetice şi, posibil, de acţiunea musculotropă directă. La ergometrină
această proprietate negativă e pronunţată într-o măsură mai mică decât la ergotoxină şi
ergotamină.
Alcaloizii ergotului exercită o anumită influenţă şi asupra sistemului nervos cen-
tral. Această acţiune se manifestă prin efect sedativ, inhibiţia centrului vasomotor şi
oprimarea reflexelor vasoconstrictoare, stimularea centrilor nervilor vagi şi zonei de-
clanşatoare a centrului vomei.
După cum s-a menţionat, preparatele alcaloizilor individuali ai secării cornute –
e r g o m e t r i n a m a l e a t, m e t i l e r g o m e t r i n a, e r g o t a m i n a h i d r o-
t a r t r a t, preparatele galenice şi neogalenice ale acesteia, de exemplu, e x t r a c t u l
d e n s de e r g o t se folosesc în metroragii. În afară de aceasta, se administrează
pentru accelerarea involuţiei uterului în perioada postpartum. Ergotamina e eficientă în
migrenă (micşorează pulsaţiile vaselor cerebrale).
Nu se recomandă utilizarea alcaloizilor secării cornute pentru accelerarea naşterii,
deoarece ei nu stimulează contracţiile fiziologice ale miometrului, dar îi măresc tonusul
şi pot fi cauza asfixiei fătului. La administrarea preparatelor ergotului pot apărea unele
efecte nedorite – greaţă, vomă, diaree, cefalee.
În intoxicaţiile acute cu preparatele ergotului (cel mai des cu scopul de a provoca
avort) survine excitaţie motorie, greţuri, vomă, diaree, dureri epigastrice, tahicardie,
parestezii, convulsii.
Utilizarea îndelungată a acestor preparate poate conduce la intoxicaţie cronică (er-
gotism). În trecut ergotismul se întâlnea adesea în legătură cu folosirea în hrană a făinii
măcinate din boabe necurăţite de secară cornută.
Ergotismul se manifestă în două forme. Una din ele, numită „gangrenoasă” (focul
sacru sau focul “sfântului Antoniu”), e cauzată de spasmul vaselor periferice şi lezarea
endoteliului, ceea ce conduce la necroza ţesuturilor (mai ales a extremităţilor). A doua
formă a ergotismului este cea convulsivă, cauzată de influenţa preparatelor asupra sis-
temului nervos central.
Din remediile sintetice, folosite pentru creşterea tonusului miometrului, face parte
c o t a r n i n a c l o r u r ă (stipticină). Se foloseşte în metroragii. Se administrează
intern şi parenteral.
Preparate ce influenţează miometrul
Denumirea Dozele pentru adulţi; căile de
Formele de livrare
preparatului administrare
Dinoprost – intraamnial – 0,04g; extraamnial- Fiole a câte 1 – 5 şi 8 ml soluţie
Dinoprost 0,00025-0,0001g (fiecare 1-2 5%
ore); în perfuzie i/v - 0,000006-
0,000025g/min, intravaginal
0,005g (fiecare 2 ore)
FARMACOLOGIE 403
Continuare
Dinoproston – intern – 0,0005g; i/v - Comprimate a câte 0,0005g,
Dinoprostone 0,00000025 (pentru sti-mularea fiole a 5ml soluţie (ce conţine
naşterii); 0,0000025 - 0,000005 0,001g într-un ml)
g/min (pentru între-ruperea
sarcinii)
Ergotamină intern - 0,0002-0,0004g; i/m şi Comprimate a câte 0,0002g,
maleat – Ergotamini i/v 0,0001-0,0002 g fiole a câte 0,5 şi 1 ml soluţie
maleas 0,02%
Ergotamină intern – 0,001g, 10-15 picături Comprimate (drajeuri) a câte
hidrotartrat – soluţie 0,1%, s/c şi i/m – 0,001 g, flacoane de 10 ml,
Ergotamini 0,00025g soluţie 0,1% (pentru uz intern);
hydrotartras fiole a câte 1 ml soluţie 0,05%
Ergotal – Ergotalum intern – 0,0005-0,001g; s/c şi i/ Comprimate a câte 0,0005 şi
m 0,00025-0,0005g 0,001g, fiole a 1 ml soluţie
0,05%
Cotarnină clorură – intern – 0,05g; s/c 0,02-0,05g Pulbere; comprimate drajefiate
Cotarnini chloridum (sub formă de soluţie 2-5%) a câte 0,05g
404 D. A. HARCHEVICI
C a p i t o l u l 18

Remediile medicamentoase ce influenţează

hematopoIeza

Preparatele, ce reglează hematopoieza, se subdivid în următoarele grupe.

Remediile medicamentoase ce influenţează eritropoieza

R e m e d i i l e m e d i c a m e n t o a s e ce i n t e n s i f i c ă e r i t r o p o i e z a
1. A d m i n i s t r a t e în a n e m i a h i p o c r o m ă
A. Utilizate în anema feriprivă
a.) P r e p a r a t e l e f i e r u l u i
sulfat feros
lactat feros
ferum Lek
fercoven
b.) P r e p a r a t e l e c o b a l t u l u i
Coamid
B. Utilizate în anemiile ce survin în urma unor boli cronice
Epoetină alfa
2. Administrate în anemia hipercromă
Ciancobolamină Acid folic
Remediile ce inhibă eritropoieza
Soluţia fosfat de sodiu, marcată cu fosfor-32

Remediile medicamentoase ce influenţează leucopoieza

R e m e d i i l e m e d i c a m e n t o a s e ce s t i m u l e a z ă
leucopoieza
Sodiu nucleinat Pentoxil
Molgramostim Filgrastim
R e m e d i i l e ce i n h i b ă l e u c o p o i e z a
Novembichină Mielosan Mercaptopurină
Dopan Tiofosfamidă etc. (vezi capitolul 32.)

18.1. Remediile medicamentoase ce influenţează

eritropoieza

printre stimulatoarele eritropoiezei, folosite în anemiile hipocrome, rolul principal

revine preparatelor de fier.
Anemia hipocromă se dezvoltă în urma producerii insuficiente de hemoglobină de
către eritroblaştii măduvei osoase ca consecinţă a insuficienţei fierului sau a dereglărilor
metabolismului fierului.
FARMACOLOGIE 405
Conţinutul de fier în organism constituie 2-5 g, fiind concentrat (2/3) în componen-
ţa hemoglobinei. Cealaltă parte se află depozitată în ţesuturi (în măduva osoasă, ficat,
splină). Fierul intră de asemenea în componenţa mioglobinei şi a unor enzime.
Din tractul gastrointestinal se absoarbe numai fierul ionizat, îndeosebi cel bivalent
(schema 18.1). În legătură cu aceasta, prezenţa acidului clorhidric (transformă fierul
molecular în forma ionizată) şi acidului ascorbic (restabileşte fierul trivalent în biva-
lent) facilitează absorbţia fierului din tubul digestiv. Absorbţia are loc preponderent
în intestinul subţire (mai ales în duoden) prin transportul activ şi, posibil, difuziune.
Apoferitina, o proteină a mucoasei intestinale, leagă o parte din fierul absorbit, formând
cu el complexul – feritină. După trecerea barierei intestinale, fierul se leagă în plasma
sanguină cu o β1- globulină - transferitina. Sub formă de complex cu transferina fierul
ajunge în diferite ţesuturi, unde din nou este eliberat. În măduva osoasă el se utilizează
la sinteza hemoglobinei. În depozitele tisulare fierul se află în stare legată (sub formă de
feritină sau hemosiderină).
Intensitatea absorbţiei fierului depinde în principal de gradul de saturare al prote-
inelor, ce participă la transportul şi depozitarea lui (apoferitinei mucoasei intestinale,
transferinei plasmatice, apoferitinei depozitelor tisulare). Fierul se elimină prin tubul
digestiv (partea neabsorbită; cu epiteliul descuamat al mucoasei, cu bila), rinichi şi glan-
dele sudoripare.

Fe0, Fe2+, Fe3+

(din produsele alimentare sau medicamente)

ABSORBŢIA Fe2+
(tractul gastrointestinal)

Fe2+ Fe3+ Fentina

(mucoasa intestinului subţire)

Fe3+ (+ transferina)
(plasma sangiună)
DISTRIBUŢIE
DEPOZITARE Măduva osoasă
Depo (ficat, splina, Enzime,
măduva osoasă etc.) mioglobina etc.
Entrocite

ELIMINARE Excreţie
(intestin, rinichi, glandele sudoripare)

Schema 18.1. Absorbţia, distribuţia şi eliminarea fierului.

406 D. A. HARCHEVICI
Preparatele fierului se folosesc în tratamentul anemiilor feriprive (de exemplu, în
hemoragiile cronice, dereglările de absorbţie a fierului, în graviditate). Intern se admi-
nistrează s u l f a t u l f e r o s (FeSO4 • 7H2O), l a c t a t u l f e r o s [(CH3 • CHOH-
COO)2 Fe • 3H2O].
Aceste preparate se folosesc sub o formă care ar evita contactul fierului cu cavi-
tatea bucală (de exemplu, în capsule, drajeuri, cu înveliş respectiv). Această condiţie e
determinată de faptul că la interacţiunea fierului cu hidrogenul sulfurat (ce se formează
în caria dentară şi alte maladii ale cavităţii bucale) se elimină sulfura de fier, care colo-
rează dinţii în negru.
Se folosesc de asemenea şi preparate de fier combinate, de exemplu, drajeele „F e r-
r o p l e x” (conţine sulfat feros şi acid ascorbic), f e r a m i d (complexul fieru-
lui cu nicotinamida). A fost elaborat de asemenea preparatul cu acţiune prolongată
f e r r o – g r a d u m e t (comprimate acoperite cu membrană ce conţin sulfat feros într-o
masă spongioasă polimerizată-gradumete; aceasta asigură absorbţia treptată a fierului).
Preparatele fierului pot provoca constipaţii prin legarea hidrogenului sulfurat, sti-
mulatorul fiziologic al motilităţii.
Dacă absorbţia fierului din tubul digestiv e dereglată se folosesc preparate pentru ad-
ministrare parenterală, de exemplu f e r c o v e n (conţine fier zaharat, gluconat de cobalt
şi soluţie de glucide), f e r u m l e k (un complex din fier cu maltoză pentru injectarea
intramusculară şi fierul zaharat pentru administrare intravenoasă) etc. La supradozarea
fercovenului apare hiperemia feţei, gâtului, lombalgie, senzaţii de constrângere retroster-
nală. aceste simptome se cupează prin administrarea analgezicelor şi atropinei sulfat.
În anemiile hipocrome se folosesc de asemenea unele preparate de cobalt. Unul
dintre ele este c o a m i d a, un complex din cobalt cu amida acidului nicotinic. Cobal-
tul stimulează eritropoieza şi contribuie la asimilarea fierului necesar pentru formarea
hemoglobinei. Coamida se introduce subcutanat.
În ultimii ani, arsenalul preparatelor antianemice a fost completat cu e r i t r o p o e t i n a
u m a n ă r e c o m b i n a t ă, un factor de creştere care reglează eritropoieza (tab.18.1).
Tabelul 18.1
Caracteristica comparativă a factorilor coloniestimulanţi (factorilor de creştere ce re-
glează hematpoieza)
Stimularea Obiectele de ob-
maturizării, ţinere a prepara-
Medica-
diferenţierii şi Efectele adverse telor prin metoda
mentul
proliferării celulelor tehnologiei ADN
precursoare recombinat
Eritropoetină Eritrocite Dureri de cap, artralgii, Escherichia coli
heperkaliemie, dermatită
Filgrastim Neutrofile Dureri “osoase” dermatită Drojdiile
(G-CSF)
Molgramostim Neutrofile, euzinofi- Reacţii pirogene, dureri Escherichia coli
(GM-CSF) le, bazofile, eritroci- “osoase”, dispepsii, hipo-
te, macrofagi tonie, dermatită
Sargramostim Neutrofile, euzinofi- Reacţii pirogene, dureri Celule ovariene
(GM-CSF) le, bazofile, eritroci- “osoase”, dispepsii, hipoto- ale şobolanului
te, macrofagi nie, dermatită chinezezc
FARMACOLOGIE 407
După structura chimică este o glicoproteină. În organism eritropoetina se formează
în celulele interstiţiale peritubulare ale rinichilor (90%) şi în ficat (10%). Stimulează
proliferarea şi diferenţierea globulelor roşii ale sângelui. Preparatul respectiv se livrea-
ză sub denumirea de e p o e t i n ă a l f a (epogen, eprex) şi e p o e t i n ă b e t a
(recormon). Se administrează în anemiile, cauzate de insuficienţă renală cronică, artrita
reumatoidă, tumori maligne, SIDA, în anemii la copiii prematuri.

Structura chimică a unor remedii medicamentoase ce stimulează

eritropoieza şi leucopoieza

Remediile medicametoase ce stimulează eritropoieza

H 2N O O NH2
C C
Cl

N Co N

Cl
Coamid
Remediile medicamentoase, ce stimulează leucopoieza

OH
CH2OH
N

HO N
Pentoxil CH3
Pentoxil
n o t ă: structurile ciancobalaminei şi acidului folic vezi capitolul 21.

Efectul se dezvoltă peste 1 - 2 săptămâni, normalizarea hematopoiezei – peste 8 -12

săptămâni. Dacă se constată deficit de fier, se recomandă administrarea epoetinei cu
preparate de fier Se injectează preparatul intravenos şi subcutanat (în tractul digestiv
el se distruge). T ½ ≈ 9,3 h. Se suportă bine. Din reacţii adverse se dezvolta cefalee,
artralgie, hiperkaliemie.
În a n e m i i l e h i p e r c r o m e se folosesc cianocobalamina şi acidul folic
(vezi capitolul 21), antrenate la sinteza acizilor nucleici.
C i a n o c o b a l a m i n a (vitamina B12) se utilizează în anemia pernicioasă (me-
galoblastică). În insuficienţa ciancobalaminei eritropoieza decurge după tipul megalo-
blastic: erшtroblast → megaloblast hipercrom → megalocit.
Apariţia anemiei pernicioase e determinată de dereglarea absorbţiei ciancobola-
minei, deoarece la astfel de bolnavi lipseşte factorul intrinsec Kasеl (chimic prezintă o
glicoproteină). În condiţii obişnuite, acesta este secretat de mucoasa gastrică şi asigu-
ră absorbţia cianocobalaminei în intestinul subţire. În anemia malignă ciancobalamina
normalizează tabloul sângelui şi înlătură sau diminuează dereglările neurologice şi lezi-
unile mucoasei limbii. Aclorhidria sucului gastric se menţine.
408 D. A. HARCHEVICI
A c i d u l f o l i c (vitamina Bc) este indicat în anemia macrocitară. În insuficienţa
acidului folic se formează macrociţi: eritroblast → macronormoblast hipercrom → ma-
crocit. În organism acidul folic se transformă în acid folinic, care este fiziologic activ.
Acidul folic se foloseşte în anemia macrocitară alimentară şi medicamentoasă,
spru, anemia gravidelor. La tratarea anemiei maligne acidul folic aparte nu se foloseş-
te, deoarece el nu numai că nu înlătură schimbările patologice ale sistemului nervos, dar
chiar le intensifică. Se normalizează doar tabloul sângelui. De aceea, în anemia malignă,
acidul folic se utilizează concomitent cu cianocobalamina.
R e m e d i i l e ce i n h i b ă e r i t r o p o i e z a se folosesc în policitemii (eri-
tremii). Unul dintre aceste remedii este soluţia sulfat de sodiu marcată cu fosfor-32
(Na2H32PO4). Utilizarea acestuia induce scăderea numărului de eritrocite, trombocite.
Preparatul se administrează intern şi intravenos. Se dozează în miliqiuri (mKu).

18.2. Remediile medicamentoase cu influenţă

asupra leucopoiezei

În leucopenie şi agranulocitoză (în angina agranulocitară, aleucemia alimentaro-to-

xică, intoxicaţia cu un şir de substanţe chimice, în boala actinică) se folosesc remediile
ce stimulează leucopoieza. Cu acest scop se administrează nucleinatul de sodiu şi pen-
toxilul, eficiente numai în formele uşoare de leucopenie.
N u c l e i n a t u l de s o d i u este o sare a acidului nucleinic obţinută din drojdii.
Se foloseşte pentru stimularea leucopoiezei în măduva osoasă. Se administrează intern
şi intramuscular.
P e n t o x i l u l este un preparat sintetic. Chimic prezintă un derivat al pirimidinei.
Stimulează leucopoieza, accelerează cicatrizarea plăgilor, posedă acţiune antiinflama-
toare. Se administrează intern. Poate provoca dereglări dispeptice. Proprietăţi identice
posedă şi metiluracilul, însă spre deosebire de uracil, este lipsit de acţiune excitatoare.
Uneori se folosesc l e u c o g e n u l, b a t i l o l u l, e t a d e n u l etc.
În leucopenie se utilizează de asemenea factorii de creştere ce reglează leucopo-
ieza. Prin metoda ingineriei genetice s-a reuşit crearea unor astfel de remedii medica-
mentoase (tab. 18.1). Un reprezentant al acestei grupe este factorul uman recombinat
granulocito - macrofagal coloniestimulant (GM-CSF). preparatul este numit m o l g r a
m o s t i m (leucomax). Reprezintă o glicoproteină. Se formează în limfocitele T, celu-
lele endoteliale, fibroblaşti, macrofagi. Stimulează proliferarea, diferenţierea şi funcţia
granulocitelor şi monocitelor / macrofagilor. Granulocitele şi monocitele / macrofagii
reprezintă una din cele mai importante sisteme de protecţie ale organismului. Ele deter-
mină fagocitoza, secretă compuşi biologici activi, stimulează procesele imune, reglează
producerea citokinelor. Datorită mecanismelor enumerate, acest sistem protejează orga-
nismul de bacterii, fungi, paraziţi, tumori.
Molgramostimul stimulează într-o oarecare măsură proliferarea eozinofilelor şi
este cofactor al eritropoietinei în reglarea eritropoiezei.
Se indică în inhibiţia leucopoiezei, cauzată de chimioterapia tumorilor, în sindro-

spru este o boală cronică ce se manifestă prin diaree, glosită, anemie, caşexie şi hipofuncţia
glandelor endocrine.
FARMACOLOGIE 409
mul mielodisplastic, în anemia aplastică, în mielotransplantare, în leucopenia provocată
de diferite infecţii, în terapia complexă a SIDA. Se administrează intravenos.
Sunt posibile reacţii adverse: greaţă, vomă, anorexie, diaree, hipertermie, erupţii
cutanate şi alte reacţii alergice, dureri musculo - scheletale etc.
S-a elaborat şi factorul uman recombinat granulocitomacrofagal coloniestimulant
(G-CSF). Preparatul e cunoscut sub denumirea de f i l g r a s t i m (neupogen). Este
o polipeptidă sintetizată de monocite, fibroblaşti şi celulele endoteliului. Stimulează
proliferarea şi diferenţierea predecesorilor granulocitelor şi activitatea (chemotaxică şi
fagocitară) granulocitelor mature (neutrofilelor).
Indicaţiile sunt similare celor pentru molgramostimul. Se administrează i/v şi s/c.
Reacţiile adverse se observă rar. Sunt posibile dureri „în oase”, uneori se dezvoltă
reacţii alergice, disfuncţia ficatului, dizurie.
R e m e d i i l e m e d i c a m e n t o a s e ce i n h i b ă l e u c o p o i e z a se ad-
ministrează în leucemie şi limfogranulomatoză (vezi cap. 32).
Preparate cu influenţă asupra hematopoiezei
Dozele terapeutice
Denumirea medii pentru adulţi;
Formele de livrare
preparatului căile de administrare a
preparatelor
Preparatele ce stimulează eritropoiza
Fier lactat – Intern 1 g Pulbere
Ferri lactas
Fercoven – Intramuscular 2-5 ml Fiole a câte 5 ml
Fercovenum
Coamidă – Intern 0,1; s/c 0,01 g pulbere; fiole 1% a câte 1 ml
Coamidum
Epoetină alfa – I/v şi s/c câte 30-100 UI/kg Soluţie în seringi a câte 1000; 2000;
Epoetin alfa 3 ori pe săptămână 3000; 4000; 10000 UI; soluţie
pentru injecţii în flacoane a câte 1
ml (2000; 4000 şi 10000 UI).
Cianocobalamină – S/c, i/m şi i/v 0,0001- Fiole a câte 1 ml soluţie 0,003%;
Cyanocabalaminum 0,0005 g 0,01%; 0,02% şi 0,05%.
Preparatele ce stimulează leucopoieza
Nucleinat de sodiu – Intern 0,25-1 g, i/m a 0,1- Pulbere
Natrii nucleinas 0,5 g (soluţie 2 % şi 5 %)
Pentoxil – intern 0,2-0,3 g Pulbere; comprimate drajefiate a
Pentoxylum câte 0,2 g
Filgrastim – I/v şi s/c a 5 μg/kg Flacoane a câte 0,3 şi 0,48 mg
Filgrastim
Molgramostim – S/c şi i/v (perfuzie) 10 Pulbere liofilizată în flacoane a câte
Molgramostim μg/kg 50; 150; 300; 400; 500; 750 μg
410 D. A. HARCHEVICI
C a p i t o l u l 19

Remediile medicamentoase ce influenţează

agregarea trombocitelor, coagularea sângelui
şi fibrinoliza

Procesul de hemostază este asigurat de către sistemul de formare a trombusului

(agregarea trombocitelor, coagularea sângelui), care funcţional corelează cu sistemul
trombolitic (fibrinolitic). În organism aceste două sisteme se află într-un echilibru dina-
mic şi în condiţii concrete predomină unul sau altul. De exemplu, în leziunile vasculare
urmate de hemoragie, vasele se spasmează, se activizează agregarea trombocitelor şi
coagularea sângelui, se formează trombusul şi hemoragia se opreşte. Cu toate acestea
în normă formarea excesivă de trombi nu are loc, deoarece ea este limitată de procesul
fibrinolitic. Ulterior sistemul fibrinolitic asigură dizolvarea treptată a trombusului şi
restabileşte permeabilitatea vasului. În caz de dezechilibru dintre sistemul coagulant şi
anticoagulant poate apărea fie sângerare exagerată, fie tromboză difuză. Ambele stări
necesită corecţie prin utilizarea preparatelor medicamentoase.
Remediile medicamentoase, ce influenţează trombogeneza, pot fi sistematizate în
felul următor:
I. R e m e d i i l e m e d i c a m e n t o a s e u t i l i z a t e p e n t r u p r o f i l a-
x i a şi t r a t a m e n t u l t r o m b o z e i:
1. Remediile medicamentoase ce micşorează agregarea trombocitelor (antiagregan-
tele).
2. Remediile medicamentoase ce diminuează coagulabilitatea sângelui (anticoagu-
lantele).
3. Remediile medicamentoase fibrinolitice (remediile trombolitice).
II. R e m e d i i l e m e d i c a m e n t o a s e ce c o n t r i b u i e la s t o p a r e a
h e m o r a g i i l o r (hemostaticele).
1. Remediile medicamentoase ce măresc coagulabilitatea sângelui:
a) pentru uz topic;
b) cu acţiune sistemică;
2. Remediile medicamentoase antifibrinolitice.

19.1. Remediile medicamentoase utilizate pentru profilaxia

şi tratamentul trombozei

această grupă de preparate este folosită pe larg în practica medicală în tratamentul

tromboflebitelor, în terapia complexă a infarctului miocardic, pentru profilaxia trom-
boemboliei, în dereglările microcirculaţiei etc. Remediile antitrombotice pot acţiona
la diferite etape ale acestui proces. Astfel, ele pot influenţa agregarea trombocitelor şi
eritrocitelor, formarea fibrelor de fibrină, procesul de fibrinoliză. În afară de aceasta, ac-
ţiunea lor poate fi îndreptată asupra hemodinamicii, stării morfofuncţionale a pereţilor
vasculari, componenţei chimice a plasmei sanguine.

hemostaza – oprirea hemoragiei. De la grec. haima – sânge, stasis – oprire.
FARMACOLOGIE 411
19.1.1. Remediile ce micşorează agregarea trombocitelor
(antiagregantele)

Agregarea trombocitelor este reglată în principal de sistemul tromboxan-prostaci-

clin[. Ambii compuşi se formează din endoperoxizi ciclici, fiind produsele transformării
acidului arahidonic în organism (vezi schema 24.1.) şi acţionează respectiv asupra re-
ceptorilor tromboxanici şi prostaciclinici.
Tromboxanul A2 (TXA2) stimulează agregarea plachetelor şi provoacă vasocon-
stricţie pronunţată (fig. 19.1.). Se sintetizează în trombocite. Mecanismul acţiunii sti-
mulatoare a tromboxanului asupra agregării plachetelor este legat, probabil, de acţiunea
asupra receptorilor tromboxanici, cu stimularea fosfolipazei C, care măreşte formarea
inozitolului 1,4,5 - trifosfat şi diacilglicerolului, sporind astfel conţinutul de Ca2+ în
trombocite. Este un compus foarte instabil (T1/2= 30 sec. la 37 0C).
De rând cu tromboxanul, din grupul stimulatoarelor agregării plachetare fac parte
şi colagenul peretelui vascular, trombina, adenozindifosfatul (ADP), serotonina, prosta-
glandina E2, catecolaminele.
Un rol diametral opus îl joacă p r o s t a c i c l i n a (prostaglandina I2). Ea inhibă
agregarea plachetelor şi provoacă vasodilataţie. Este cel mai activ antiagregant pla-
Acid

Fig. 19.1. participarea sistemului prostaciclin – tromboxanic în agregarea plachetelor şi posi-

bilităţile reglării farmacologice.
RP – receptor prostanoid (prostaciclinic)
RT – receptor prostanoid (tromboxanic)
ITP – inozitol-1,4,5-trifosfat
DAG - diacilglicerol
1 – inhibarea ciclooxigenazei (ac. acetilsalicilic); 2 – inhibarea tromboxansintetazei (dazoxiben);
3 – blocarea receptorilor tromboxanici (daltroban); 4 – blocarea receptorilor tromboxanici + inhi-
barea tromboxansintetazei (ridrogrel); 5 - stimularea receptorilor prostaciclinici (RP); 6 – inhiba-
rea fosfodiesterazei (dipiridamol); 7 – activarea prostaciclinsintetazei; (+)-stimulare, (-)-inhibare.
412 D. A. HARCHEVICI
chetar endogen. În concentraţii mari inhibă adeziunea (aderarea) plachetelor la stratul
subendotelial al peretelui vascular (împiedică interacţiunea lor cu colagenul). Prostaci-
clina se sintetizează exclusiv în endoteliul vaselor şi se determină în principal în intima
vasculară. De asemenea circulă şi în sânge. Acţiunea de bază a prostaciclinei constă
în stimularea receptorilor prostaciclinici şi a adenilatciclazei cuplate cu ei cu creşterea
conţinutului de AMPc în trombocite şi peretele vascular (conţinutul intracelular de Ca2+
scade).
În afară de prostaciclină, agregarea este inhibată de prostaglandinele E1 şi D, mo-
noxidul de azot (NO), heparină, adenozinmonofosfat (AMP), adenozină, antagoniştii
serotoninei etc.
În terapeutică o importanţă deosebită au remediile medicamentoase ce împiedică
agregarea plachetelor. Ele acţionează în următoarele direcţii:
I. I n h i b i ţ i a a c t i v i t ă ţ i i s i s t e m u l u i t r o m b o x a n u l u i
1. Reducerea sintezei de tromboxan:
a) Inhibitorii ciclooxigenazei (acid acetilsalicilic);
b) Inhibitorii tromboxansintetazei (dazoxiben);
2. Blocada receptorilor tromboxanici.
3. Substanţe cu acţiune mixtă (1b+2; ridogrel).
II. C r e ş t e r e a a c t i v i t ă ţ i i s i s t e m u l u i p r o s t a c i c l i n i c
1. Remediile medicamentoase ce stimulează receptorii prostaciclinici (epoproste-
nol)
III. R e m e d i i l e ce î m p i e d i c ă l e g a r e a f i b r i n o g e n u l u i cu r e-
c e p t o r i i g l i c o p r o t e i c i ai t r o m b o c i t e l o r (GP II b / III a):
1. Antagoniştii receptorilor glicoproteici (abciximab, tirofiban).
2. Preparate ce blochează receptorii purinici ai trombocitelor şi împiedică acţiu-
nea stimulatoare asupra lor a ADP (receptorii glicoproteici în acest caz nu se activea-
ză), (ticlopidin, clopidogrel).
IV. R e m e d i i l e m e d i c a m e n t o a s e cu a c ţ i u n e d i v e r s ă (d i p i-
r i d a m o l, a n t u r a n).
Unul din cele mai eficiente şi utilizate antiagregante este acidul a c e t i l s a l i-
c i l i c (aspirina). Celelalte preparate posedă sau o activitate relativ mică (dipiridamol,
anturan, dazoxiben) sau sunt incomode pentru administrare pe căile obişnuite (epopros-
tenol). O parte din preparate se află în stadiul de cercetare clinică.
A c i d u l a c e t i l s a l i c i l i c (vezi capitolele 8; 8.2. şi 24.) reprezintă un inhi-
bitor al ciclooxigenazei ceea ce conduce la dereglarea sintezei endoperoxizilor ciclici
şi metaboliţilor lor – tromboxanului şi prostaciclinei. Însă ciclooxigenaza trombocitelor
e mai sensibilă decât enzima similară a peretelui vascular. De aceea sinteza tromboxa-
nului este inhibată într-o măsură mai mare decât a prostaciclinei. Această diferenţiere a
efectului este evidentă la folosirea preparatului în doze mici. Drept urmare predomină
efectul antiagregant, care poate să se menţină câteva zile. Durata lungă de acţiune se
explică prin acţiunea inhibitoare ireversibilă a acidului acetilsalicilic asupra ciclooxige-

s-au obţinut un şir de inhibitori ai receptorilor tromboxanici care se află în stadiul de cercetare
(daltroban).

se livrează comprimate speciale de acid acetilsalicilic a câte 50 şi 100mg.
FARMACOLOGIE 413
nazei trombocitare, pe care trombocitele nu o sintetizează ciclooxigenaza din nou. Ea
regenerează numai în procesul formării noilor plachete (durata „vieţii„ trombocitelor
este de 7-10 zile). Totodată, ciclooxigenaza peretelui vascular îşi restabileşte activitatea
în câteva ore. De aceea durata scăderii concentraţiei tromboxanului e mai mare decât a
prostaciclinei.
Acţiunea acidului acetilsalicilic depinde de vârstă. Astfel, la tineri preparatul în
doze mici măreşte, iar în doze mari nu modifică durata hemoragiei.
A fost sintetizat un nou preparat n i t r o a s p i r i n a, care în organism eliberează
NO, unul dintre compuşii antiagreganţi endogeni. Reducerea agregării plachetelor de
către nitroaspirină este condiţionată de 2 mecanisme de acţiune - inhibarea cicloxigena-
zei (ce conduce la micşorarea biosintezei tromboxanului) şi producerea de NO.
Acţiunea negativă a nitroaspirinei asupra mucoasei tractului gastrointestinal este
mai mică decât a acidului acetilsalicilic (aspirină). În afară de aceasta, datorită eliberării
de NO, preparatul are acţiune antihipertensivă. Nitroaspirina este studiată încă clinic.
În prezent savanţii sunt în căutarea substanţelor ce inhibă tromboxansintetaza, adică
a substanţelor ce deprimă selectiv sinteza tromboxanului (fig. 19.1). Astfel de remedii
medicamentoase trebuie mult mai selectiv şi eficient să inhibe agregarea plachetelor. În
principiu problema a fost soluţionată. A fost sintetizat derivatul imidazolului – d a z o-
x i b e n, care selectiv blochează tromboxansintetaza. Dar aşteptările nu s-au adeverit,
deoarece de unul singur dazoxibenul s-a dovedit a fi puţin eficient. Cauza poate fi acu-
mularea pe fundalul activităţii sale a substanţelor proagregante, formate în ciclul ciclo-
oxigenazic de biotransformare a acidului arahidonic, care stimulează receptorii trombo-
xanici. În practica medicală dazoxibenul se utilizează în asociere cu acidul acetilsalicilic.
mai de perspectivă sunt inhibitorii receptorilor tromboxanici ale plachetelor şi mai ales
preparatele care combină astfel de proprietăţi, cu inhibarea tromboxansintetazei (r i-
d o g r e l). Dar aceste remedii medicamentoase necesită o cercetare mai minuţioasă.
Preparatele enumerate mai sus scad agregarea plachetelor datorită inhibării siste-
mului tromboxanic. A doua posibilitate constă în activarea sistemului prostaciclinic.
Aceasta se poate realiza fie prin acţiunea asupra receptorilor respectivi, fie prin creşte-
rea activităţii prostaciclinsintetazei.
Principiul acţiunii antiagregante a p r o s t a c i c l i n e i a fost menţionat mai
sus. În afară de aceasta ea provoacă vasodilataţie şi micşorează presiunea arterială. În-
trucât, preparatul este instabil (T1/2=3 min la 37 0C), s-a încercat administrarea lui prin
perfuzie intraarterială în bolile vasculare acute ale membrelor inferioare. Preparatul a
ameliorat stabil (timp de 3 zile) microcirculaţia în muşchi şi alte ţesuturi, înlăturând
durerile ischemice şi contribuind la cicatrizarea ulcerelor trofice. Acest efect e legat de
inhibiţia locală a agregării plachetelor şi dilatarea vaselor. Preparatul prostaciclinei a
fost denumit e p o p r o s t e n o l.
Prin sinteză chimică a fost căpătat un analog prostaciclinic mai stabil c a r b a c i-
c l i n a. Însă în mediile biologice aceasta s-a dovedit a fi de asemenea puţin stabilă. la
perfuzie intravenoasă, carbaciclina micşorează agregarea plachetelor. Experimental s-a
constatat că efectul se păstrează pe parcursul perfuziei şi nu mai mult de 10 min după
suspendarea preparatului. Ambele substanţe, în legătură cu acţiunea lor de scurtă durată,
sunt puţin comode pentru aplicare în practică. De aceea se caută preparate cu o durată
lungă de acţiune şi eficiente la administrare pe diferite căi. Însă epoprostenolul şi-a găsit
414 D. A. HARCHEVICI
sfera de întrebuinţare: este recomandată la efectuarea hemodializei (în loc de heparină),
fiindcă micşorează adeziunea trombocitelor pe membrana dialitică şi nu provoacă he-
moragii. Preparatul se întrebuinţează şi în caz de hemosorbţie şi circulaţie extracorpora-
lă, în hipertensiune pulmonară (efect vasodilatator + acţiune antiagregantă).
Ideea elaborării antiagregantelor, ce ar activa selectiv sinteza prostaciclinei endo-
gene, prezintă un interes deosebit. Prostaciclinsintetaza, care asigură acest proces, se
conţine în celulele endoteliale şi lipseşte în plachete, poate fi ţinta acţiunii substanţelor
farmacologice. Însă preparate de acest gen încă nu sunt obţinute.
În ultimii ani o mare importanţă se acordă preparatelor cu acţiune asupra recepto-
rilor glicoproteici (GP Ii b / III a) ai plachetelor (fig.19.2). Aceşti receptori joacă un rol
important în agregarea plachetelor. Preparatele ce influenţează asupra activităţii lor se
împart în 2 grupe. Prima grupă o formează inhibitorii competitivi şi necompetitivi ai
receptorilor glicoproteici (a b c i x i m a b, t i r o f i b a n ş.a.). A doua grupă este repre-
zentată de preparatele ce împiedică acţiunea activatoare a ADP - ului asupra plachetelor
şi receptorilor glicoproteici (t i c l o p i d i n ă, c l o p i d o g r e l). În ambele cazuri nu
se produce sau se reduce legarea cu receptorii glicoproteici ai fibrinogenului şi a unui şir
de alţi factori, ceea ce şi stă la baza acţiunii antiagregante a preparatelor mai sus menţio-
nate. După structura chimică inhibitorii receptorilor glicoproteici se împart în:
1. Anticorpi monoclonali – abciximab.
2. Peptide sintetice – eptifibatid.
3. Compuşi nepeptidici sintetici - tirofiban.
Primul preparat din această grupă implimentat în practica medicală a fost a b c i x i -
m a b (reopro) - inhibitor necompetitiv al receptorilor glicoproteici (GP Ii b/III a) ai pla-
chetelor; el împiedică legarea de receptori a fibrinogenului şi a unui şir de alţi compuşi.
Datorită acestui fapt, preparatul micşorează agregarea plachetelor şi formarea ulterioară
a trombilor. Efectul antiagregant maxim se observă atunci când are loc legarea a mai
mult de 80% din receptorii glicoproteici. Preparatul are şi acţiune anticoagulantă.
Abciximabul este un fragment al anticorpilor monoclonali speciali. Se administrea-
ză i/v sau prin infuzie. Legarea cu receptorii are loc în scurt timp (peste 5-30 min), iar
efectul maxim apare peste 2 h. După suspendarea administrării, efectul preparatului se
prelungeşte 24 h, iar celelalte reacţii ale blocării receptorilor glicoproteici pot să se men-
ţină mai mult de 10 zile. Se indică în intervenţii chirurgicale pe vasele coronariene în caz
de stenocardie, infarct de miocard. Foarte des se combină cu heparina şi fibrinoliticile.
Reacţiile adverse mai frecvent întâlnite sunt: sângerări cu localizare diversă, reacţii
alergice, trombocitopenie, hipotensiune, bradicardie, reacţii dispeptice etc.
Investigaţiile de mai departe ale antagoniştilor receptorilor glicoproteici au fost
îndreptate la obţinerea unor astfel de preparate pe cale de sinteză chimică. La momentul
actual sunt cunoscute un şir de antiagregante pentru administrare i/v şi enterală. Unul din
ele este peptidul ciclic e p t i f i b a t i d u l (integrilin). El specific se leagă cu receptorii
glicoproteici IIb/IIIa, împiedicând interacţiunea lor cu fibrinogenul. Se administrează
i/v. Acţionează mai rapid şi cu o durată mai scurtă decât abciximabul. După întrerupe-
rea infuziei, efectul persistă încă 2-8 h; T½-1,5-2,5 h. Aproximativ 25% de substanţă se
leagă cu proteinele plasmatice. Parţial se metabolizează în ficat. 40-50% se elimină prin
rinichi, în fond în stare neschimbată. Inhibitor competitivi al receptorilor glicoproteici
este şi compusul nepeptidic t i r o f i b a n u l (agrastat). Mecanismul de micşorare a
FARMACOLOGIE 415
agregării plachetelor şi indicaţiile sunt analoge cu cele pentru abciximab. Preparatul
se administrează intravenos. Acţionează mai scurt timp decât abciximab. După înceta-
rea infuziei agregarea plachetelor se restabileşte peste 4-8 h. Se metabolizează puţin.
t½≈2h. se elimină în formă neschimbată prin rinichi (65%) şi intestin (25%).
Preparatele sintetice pot provoca hemoragii, trombocitopenie, reacţii alergice.
A doua grupă de preparate (t i c l o p i d i n ă, c l o p i d o g r e l) acţionează după
acelaş principiu. Nemijlocit asupra receptorilor glicoproteici nu acţionează. Mecanismul
antiagregant constă în împiedicarea acţiunii stimulatoare a ADP-ului asupra receptorilor
purinici ai trombocitelor. Astfel trombocitele şi receptorii glicoproteici nu se activează,
ceea ce împiedică interacţiunea lor cu fibrinogenul.

Fig. 19.2. localizarea acţiunii antiagregantelor.

416 D. A. HARCHEVICI
T i c l o p i d i n a (ticlid) posedă o activitate antiagregantă marcată. Este eficientă la
administrare enterală. acţiunea se dezvoltă treptat, atingând efectul maxim peste 3 – 5
zile. Se administrează în angina pectorală instabilă pentru profilaxia infarctului de mi-
ocard, reducerea frecvenţei complicaţiilor trombotice după operaţii pe cord şi vase etc.
Reacţiile adverse se manifestă destul de frecvent. Se pot dezvolta: fenomene dispeptice
(greaţă, vomă, colică, diaree), erupţii cutanate, creşterea concentraţiei lipoproteinelor
aterogene în plasma sanguină. Uneori apare leucopenie, agranulocitoză şi pancitopenie,
de aceea se impune un control sistematic al sângelui. La primele semne de dereglare a
leucopoiezei preparatul trebuie suspendat. Ticlopidina de obicei se prescrie în caz de
intoleranţă la acidul acetilsalicilic.
Dintre preparatele din grupa ticlopidinei face parte şi c l o p i d o g r e l u l (plavix).
Este un promedicament. În ficat din el se formează un metabolit activ, care şi asigură
efectul antiagregant. Blochează selectiv şi ireversibil receptorii cu care interacţionează
ADP-ul şi, similar ticlopidinei înlătură activarea receptorilor glicoproteici GP Ii b/III a,
dereglând astfel agregarea plachetelor. Se administrează intern odată în 24 h. Se absoarbe
imediat dar nu în întregime (≈50%). Concentraţia maximă în sânge apare peste 1 h. Cea
mai mare parte de substanţă şi metaboliţii ei se leagă cu proteinele plasmatice. Se elimină
prin urină şi intestin. T½ ≈ 8h. efectul antiagregant maximal apare peste 3-7 zile.
Preparatul se suportă relativ bine. Mai rar decât ticlopidina induce reacţii adverse cu-
tanate (erupţii), din partea tractului gastrointestinal (hemoragii) şi componenţilor sângelui
periferic (neutropenie). Mai rar decât acidul acetilsalicilic, provoacă hemoragii gastrointes-
tinale şi exulcerarea mucoaselor, în schimb mai des generează diaree şi erupţii cutanate.
Grupa preparatelor cu tip divers de acţiune include dipiridamolul şi anturanul.
D i p i r i d a m o l u l (curantil) e cunoscut ca remediu coronarodilatator (cap. 14.3),
dar posedă şi o oarecare activitate antiagregantă. Mecanismul lui de acţiune nu este pe
deplin studiat. El inhibă fosfodiesteaza şi măreşte evident concentraţia AMPc în trombo-
cite. În afară de aceasta, potenţează acţiunea adenozinei, care inhibă agregarea plachetară
şi posedă acţiune vasodilatatoare. Acest din urmă efect al dipiridamolului este cauzat de
inhibarea captării şi metabolizării adenozinei de către eritrocite şi celulele endoteliale. În
afară de aceasta, dipiridamolul potenţează acţiunea prostaciclinei. Reacţii adverse mai des
întâlnite sunt cefaleea, dereglările dispeptice, erupţiile cutanate. De regulă dipiridamolul
se utilizează în asociere cu anticoagulantele indirecte sau cu acidul acetilasalicilic.
A n t u r a n u l (sulfinpirazonă) este un remediu medicamentos antigutos (vezi cap.
25). Concomitent inhibă adezia trombocitelor şi manifestă activitate antiagregantă ca
urmare a inhibării ciclooxigenazei sau (şi) a acţiunii asupra membranei trombocitelor,
precum şi a micşorării eliberării de ADP şi de serotonină, care contribuie la agregarea
plachetelor. Eficacitatea preparatului este mică.

19.1.2. Remediile medicamentoase ce micşorează

coagulaBILITATEA sângelui (anticoagulantele)

Anticoagulantele pot acţiona asupra diferitor etape de coagulare a sângelui. După

modul de acţiune fac parte din două grupe principale.

Pentru micşorarea adeziunii trombocitelor poate fi utilizat dextranul.
FARMACOLOGIE 417
1. Anticoagulantele cu acţiune directă (substanţele cu acţiune directă asupra facto-
rilor coagulabilităţii sângelui)
Heparină Fraxiparină Enoxaparină Lepirudină
2. Anticoagulantele cu acţiune indirectă (substanţele ce inhibă sinteza factorilor
coagulabilităţii sângelui – protrombina etc. – în ficat).
Neodicumarină Fenilină Warfarină Sincumar

Localizarea acţiunii acestor preparate este reflectată în schema 19.1.

Activatorii Acid Activatori
protrombinei aminocapronic din sînge şi ţesuturi

Hidrocitrat Heparină Activatorul tisular

de sodiu Ca2+ (+Antitrombina III) al profibrinolizinei

Sinteza Protrombina Fibrinolizina Profibrinolizina

protrombinei Trombină (Plasmină) (plasminogen)
în sânge
în ficat

Neodicumarină Nirudină Streptokinaza

Sincumar Contrical (+profibrinolozină)
Fenilină Urokinaza

Fibrinopeptide
Fibrinogen Fibrină (produsele proteolizei)

Schema 19.1. Direcţia acţiunii substanţelor cu influenţă asupra coagulării sângelui

şi fibrinolizei; (-)-acţiune inhibitoare, (+)-stimulatoare.

Din anticoagulantele cu acţiune directă face parte h e p a r i n a – substanţă antico-

agulantă nativă, ce se formează în mastocite. Cantităţi deosebit de mari de heparină se
conţin în ficat şi plămâni. Chimic prezintă o mucopolizaharidă cu masa moleculară de
15000-20000. Molecula conţine reziduuri de acid sulfuric, din care cauză posedă pro-
prietăţi acide pronunţate. În soluţie poartă sarcină negativă puternică care contribuie la
interacţiunea heparinei cu proteinele participante la coagularea sângelui.
Heparina este apreciată ca un cofactor al antitrombinei III. În plasma sanguină ea
activează ultima (şi, posibil antitrombina II), sporind acţiunea ei anticoagulantă. Toto-
dată se neutralizează un şir de factori, ce activează coagularea sângelui (XIIa, calicreina,
XIa , Xa, XIIIa). Se dereglează trecerea protrombinei în trombină. În afară de aceasta,
inhibă trombina (IIa).


Heparina ca medicament este obţinută din plămâni şi intestine de bovine.
418 D. A. HARCHEVICI
Deoarece este un anticoagulant cu acţiune directă, heparina e activă nu numai în con-
diţiile organismului integru, dar şi in vitro. În doze mari inhibă agregarea plachetelor.
Heparina e eficientă numai la administrare parenterală. Cel mai frecvent se folo-
seşte intravenos. Efectul se instalează rapid (la introducerea intravenoasă imediat după
injecţie) şi în funcţie de doză durează de la 2 până la 6 ore. Este inactivată în ficat de
enzima heparinaza.
Heparina poate fi utilizată şi extern în caz de flebite, tromboflebite, hematoame
subcutanate, ulceraţii varicoase ale extremităţilor. Unul din aceste preparate este numit
l i o t o n 1000 (heparina sodică sub formă de gel).
În afară de acţiunea principală anticoagulantă, heparina mai are proprietatea de a
reduce conţinutul de lipide din sânge. Se consideră că aceasta are loc datorită eliberării
din ţesuturi a lipoproteinlipazei. Ultima hidrolizează trigliceridele lipoproteinelor cu
eliberarea acizilor graşi liberi, care pătrund în ţesuturi.
Heparina se dozează în unităţi de acţiune (UI) (1mg=130UI). Eficacitatea prepara-
tului se apreciază după coagulabilitatea sângelui.
În ultimii ani a fost elaborată o nouă grupă de anticoagulante – heparinele cu masă
moleculară mică – f r a x i p a r i n a (nadroparină de calciu) etc. Ele posedă o acţiune
antiagregantă şi anticoagulantă pronunţată. Micşorarea coagulării sângelui de către he-
parinele cu greutate moleculară mică e cauzată de faptul că ele activizează acţiunea in-
hibitoare a antitrombinei III asupra factorului Xa . Ultimul este necesar pentru trecerea
protrombinei în trombină. Spre deosebire de heparină, analogii ei cu masă moleculară
mică nu exercită acţiune inhibitoare asupra trombinei. Întrucât se leagă puţin cu protei-
nele plasmatice, biodisponibilitatea lor este mai mare decât a heparinei. Se elimină lent
din organism. Acţionează mai durabil ca heparina. Se administrează subcutan 1-2 ori în
24 ore.
din această grupă face parte şi e n o x a p a r i n a.
antagonist al heparinei este p r o t a m i n a s u l f a t (obţinută din sperma de
peşte). Are proprietăţi alcaline şi poartă sarcină pozitivă. Interacţionând cu heparina o
inactivează, formând un complex insolubil. Protamina sulfat se introduce intravenos.
Un mg de protamină neutralizează 100 UI de heparină. Protamina sulfat reprezintă un
antagonist şi al heparinelor cu masa moleculară mică.
Prezintă interes h i r u d i n a produsă de lipitori. Ea constă din 65 aminoacizi. Va-
rianta recombinată a acesteia folosită în calitate de anticoagulant activ cu acţiune directă
este l e p i r u d i n a (refludan). Hirudina inactivează trombina, efectul ei nu depinde
de antitrombina III. Se administrează i/v.
Din anticoagulantele cu acţiune directă face parte şi h i d r o c i t r a t u l de s o d i u.
Mecanismul efectului anticoagulant constă în legarea ionilor de calciu (se formează
citratul de calciu), necesari pentru trecerea protrombinei în trombină. Hidrocitratul de
sodiu se foloseşte sub formă de soluţie de 4-5% pentru stabilizarea sângelui la conser-
varea lui.
Anticoagulantele cu acţiune indirectă includ două grupe de substanţe chimice:
a) Derivaţii 4 – oxicumarinei – n e o d i c u m a r i n ă, s i n c u m a r, w a r f a r i n ă;
b) Derivaţii indandionei – f e n i l i n ă.
Derivaţii 4-oxicumarinei şi indandionei convenţional sunt consideraţi antagonişti
FARMACOLOGIE 419
ai vitaminei K1. mecanismul de acţiune constă în aceea că inhibă epoxid-reductaza vita-
minei K şi împiedică restabilirea K1 – epoxidului în forma activă a vitaminei K, blocând
sinteza factorilor II, VII, IX, X (fig.19.3.). astfel, ele inhibă sinteza protrombinei în
ficat, dependentă de vitamina K, precum şi a proconvertinei şi a altor factori (conţinutul
acestor factori în sânge scade). Spre deosebire de heparină, anticoagulantele cu acţiune
indirectă sunt eficiente numai în condiţiile organismului integru; în vitro sunt inactive.
Un avantaj mare al acestei grupe de anticoagulante este activitatea lor la administrarea
enterală (tab. 19.1).
Toate preparatele se caracterizează printr-o perioadă de latenţă considerabilă şi intensi-
ficarea treptată a efectului. Astfel, diminuarea maximă a coagulabilităţii sângelui se dezvol-
tă peste 1-2 zile, durata acţiunii fiind de până la 2-4 zile. Toate aceste substanţe cumulează.

Fig. 19.3. Localizarea acţiunii anticoagulantelor cu acţiune indirectă (după O, Reili).

(-) – acţiune inhibitoare.
420 D. A. HARCHEVICI
Tabelul. 19.1
Caracteristica comparativă a antagoniştilor (cu acţiune directă şi indirectă).
Lo-
Viteza de Dura-
cali- Meca- Calea de
Medica- dezvoltare ta Durata Antago-
zarea nismul de admini-
mentele a efectu- acţi- utilizării niştii
acţiu- acţiune strare
lui unii
nii
Anticoa- Sânge Dereglarea Parenteral Rapidă Ore Ore, zile Protamină
gulante transformă- (sec2, min) sulfat
cu acţiune rii protrom-
directă binei în
(hepari- trombină
nele) în sânge1
Antico- ficat Dereglarea Enteral Lentă (ore) Zile săptă- Fitome-
agulante biosintezei mâni nadionă
cu acţiune factorilor (Vitamina
indirec- de coagu- K1)
tă (neo- lare (în
dicumarină, special a
fenilină, protrom-
warfarină binei) în
ş.a.) ficat
1
Heparina naturală poate conduce de asemenea la inactivarea trombinei.
2
la introducerea intravenoasă.

Eficacitatea anticoagulantelor indirecte se controlează după indicele protrombinei

(nu trebuie să fie mai mic de 40-50%). În afară de aceasta, se face analiza urinei. Apari-
ţia hematuriei este un simptom al supradozării preparatelor.
Reacţiile adverse ale derivaţilor 4-oxicumarinei şi indandionei sunt asemănătoare. Cele
mai frecvente sunt hemoragiile, dereglările dispeptice, inhibiţia funcţiei hepatice, reacţiile
alergice. Vitamina K1 reprezintă un antagonist al anticoagulantelor cu acţiune indirectă.
Unul din cele mai utilizate anticoagulante cu acţiune indirectă este w a r f a r i n a.
Se administrează intern, cu toate că sunt şi preparate ce se administrează i/v. Se absoar-
be uşor din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea ≈100%. Efectul maximal ≈ 96 h.
Aproximativ 97% se leagă cu proteinele plasmatice. O mare parte se metabolizează în
ficat. Acţiune anticoagulantă metaboliţii practic nu au. Se elimină prin urină (≈ 92%).
Restabilirea cuagulabilităţii sângelui apare ≈ peste 4 zile după suspendarea administrării
preparatului. Reacţia adversă cea mai gravă este hemoragia apărută pe fundalul unei
patologii sau în caz de supradozare. Localizarea hemoragiei este diferită (tractul gas-
trointestinal, sistemul urinar, SNC). Sunt posibile dereglări ale funcţiei ficatului, reacţii
dispeptice, reacţii alergice, leucopenii, rar - necroza pielii. Trebuie ţinut cont de faptul
că warfarina trece bariera placentară şi are acţiune teratogenă.
Anticoagulantele se folosesc în profilaxia şi tratamentul trombozelor şi emboliilor (în
tromboflebite, tromboembolii, infarct miocardic, angină pectorală, valvulopatii cardiace
reumatice). La necesitatea de a micşora rapid coagulabilitatea sângelui se introduce hepari-
na. Pentru tratamentul de lungă durată se recomandă anticoagulantele cu acţiune indirectă.
FARMACOLOGIE 421
Deseori la început se administrează heparina şi concomitent preparatele de tipul neodicu-
marinei. Având în vedere că anticoagulantele cu acţiune indirectă au o perioadă de latenţă
considerabilă, în primele 2-4 zile se prelungeşte administrarea heparinei. Apoi injectarea ei
se întrerupe şi terapia se continuă numai cu anticoagulantele cu acţiune indirectă.
Anticoagulantele sunt contraindicate în hematurii, ulcer gastric şi duodenal, colită
ulceroasă, calculoză renală cu tendinţă spre hematurie, graviditate. Anticoagulantele cu
acţiune indirectă trebuie folosite cu precauţie în patologia hepatică.

Structura chimică a substanţelor ce acţionează asupra coagulabilităţii

sângelui şi fibrinolizei
Anticoagulante
- - - -
CH 2SO 3 COO CH2OSO3 COO
O O O O
OH OH O OH OH
O O O
- - -
NHSO3 OH NHSO3 OSO 3 n
Heparinã
OH
O

OH CH CH2 C
CH2COCH3
CH3
CH O O

O O
Varfarinã NO2 Sincumar
O C2H5

OH C O OH

CH

O O O O
Neodicumarinã
O

O
Fenilinã

Remediu antifibrinolitic
H2N — (CH2)5 — COOH
Acid aminocapronic
422 D. A. HARCHEVICI
19.1.3. Medicaţia fibrinolitică
(remediile medicamentoase trombolitice)

Interes practic prezintă remediile fibrinolitice capabile să dizolve cheagurile deja

formate. Principiul de acţiune al acestora constă în activarea sistemului fiziologic fibri-
nolitic. Se administrează, de regulă, pentru dizolvarea trombilor în arterele coronariene
în caz de infarct miocardic, în embolia arterei pulmonare, în tromboza venelor profun-
de, tromboza acută în arterele cu localizare diferită.
Unul din cele mai întrebuinţate remedii fibrinolitice este s t r e p t o k i n a z a
(streptodecaza, streptoliaza), compus cu structură proteică. Streptokinaza e produsă de
streptococii β-hemolitici din grupa C. Nu posedă acţiune proteolitică. Interacţionează
cu profibrinolizina, iar complexul format posedă activitate proteolitică şi stimulează
trecerea profibrinolizinei (plasminogenului) în fibrinolizină (plasmină) atât în tromb,
cât şi în plasma sângelui (vezi schema 19.1). Fibrinolizina, ce reprezintă o enzimă prote-
olitică, lizează fibrina. Deci, streptokinaza reprezintă un fibrinolitic cu acţiune indirectă.
T1/2 ≈ 80 min, efectul însă se menţine câteva ore.
Streptokinaza e eficientă în trombusurile proaspete (aproximativ până la 3 zile).
Cu cât mai devreme începe tratamentul, cu atât rezultatul este mai favorabil. Astfel, în
infarct miocardic acut apărut în urma trombozei arterelor coronariene, rezultatul cel mai
bun se constată la administrarea preparatului în primele 1-3 ore. Trombusurile venoase
se lizează mai bine decât cele arteriale. Deosebit de bine se resorb cele ce conţin canti-
tăţi mari de profibrinolizină.
Streptokinaza se dozează în unităţi internaţionale (UI) şi se introduce de obicei in-
travenos. Reacţiile adverse: hemoragii, hipotensiune, reacţii pirogene şi alergice.
A fost creat un preparat de streptochinază cu acţiune prelungită – s t r e p t o d e c a-
z a. Reprezintă un preparat al streptokinazei imobilizate (pe baza matricei hidrosolubile
de natură polizaharidică). La administrarea unică a streptochinazei activitatea fibrinoli-
tică se menţine timp de 48-72 ore. La administrarea repetată creşte probabilitatea reac-
ţiilor alergice. De aceea preparatul se administrează cu un interval de cel puţin 6 luni.
Aceasta se referă şi la streptokinază.
Luând în considerare mecanismul de acţiune al streptokinazei, a fost creat prepara-
tul a n i s t r e p l a z a (eminaza), un complex necovalent al streptokinazei cu profibri-
nolizina modificată (lizin-profibrinolizina). Reprezintă un promedicament. În organism
are loc deacetilizarea ei cu activarea conţinutului profibrinolizinei. În acest caz are loc
stimularea trecerii probrinolizinei în fibrinolizină. T1/2 al activităţii fibrinolitice con-
stituie 70-120 min. Se administrează preparatul intravenos în UI. Poate să provoace
hemoragii, reacţii alergice şi hipotensiune tranzitorie.
Un fibrinolitic eficient cu acţiune directă este u r o k i n a z a – enzimă ce se for-
mează în rinichi (izolată din urină). După direcţia de acţiune este similară streptokina-
zei, dar rar provoacă reacţii alergice. Febra apare la 2-3% din bolnavi. T1/2=15-20 min.
În trecut urokinaza era izolată din urină. actualmente se capătă prin metoda ingineriei
genetice sau din culturile celulelor renale embrionare.


Creşterea temperaturii corpului. De la grec. pyr – foc, genos – gen.
FARMACOLOGIE 423
urokinaza, în urma trecerii profibrinolizinei din sângele circulant în fibrinolizi-
nă, ca şi streptokinaza, poate provoca fibrinoliză sistemică. Ultima este cauzată de
faptul că fibronolizina reprezintă o protează neselectivă, capabilă să metabolizeze
mulţi compuşi proteici din plasma sanguină. Aceasta conduce la micşorarea în plas-
mă a fibrinogenului, α2-antiplasminei, unor factori de coagulare a sângelui (V, VIII).
Evident, că astfel creşte conţinutul în sânge a produselor de descompunere a fibrinei
şi fibrinogenului.
Fibrinoliza sistemică este cauza apariţiei hemoragiilor la utilizarea fibrinoliticelor.
La administrarea remediilor fibrinolitice e necesar un control sistemic al acti-
vităţii fibrinolitice a sângelui, precum şi a conţinutului de fibrinogen şi profibrino-
lizină.
Un tip nou de fibrinolitice este a c t i v a t o r u l t i s u l a r a l p r o f i b r i n o l i-
z i n e i. Preparatul respectiv, numit a l t e p l a z a (actilize), se obţine prin metoda
ingineriei genetice. Activitatea lui este îndreptată preponderent asupra profibrinolizi-
nei, legată cu fibrina trombusului şi de aceea formarea fibrinolizinei şi activitatea ei se
limitează în trombus (schema 19.2; fig. 19.4). Totodată preparatul conduce la o activa-
re sistemică mai mică a profibrinolizinei, decât streptokinaza şi urokinaza. Activatorul
tisular al profibrinolizinei posedă un efect terapeutic înalt şi dacă este administrat la
timp asigură recanalizarea vaselor trombate. T1/2≈5 min. Se administrează intravenos,
se dozează în UI. Antigenitate nu posedă.
Cercetările noilor preparate fibrinolitice continuă. Au fost obţinute s t a f i l o-
k i n a z a (din staphylococcus aureus) şi variantele ei recombinate cu o specificitate
înaltă faţă de fibrină. S-a obţinut un derivat recombinat al activatorului tisular natural
al profibrinolizinei t e n e c t e p l a z a – un compus mai stabil (t½ de circulare în
sânge ≈ 20 min), precum şi mai specific către fibrină. Din veninul anumitor şerpi a
fost extrasă a l f i m e p r a z a, care, spre deosebire de celelalte preparate, are acţiune
fibrinolitică directă.


activatorul tisular al profibrinolizinei (t-PA) reprezintă o serin-protează. Se formează în
celulele endoteliale, de unde se eliberează în circulaţia sanguină. În plasma sângelui se află
puţin timp (t1/2=5-8 min), deoarece repede este inactivat de un inhibitor special (inhibitorul
activatorului profibrinolizinei; PAI-1). Dacă se formează trombusul, atunci o parte din acti-
vatorul tisular se leagă cu fibrina şi devine inaccesibil pentru acţiunea inhibitorului. Aici şi
are loc activarea profibrinolzinei (care la fel se leagă cu fibrina) cu formarea fibrinolizinei.
Trebuie menţionat faptul că viteza activării profibrinolizinei tisulare este mult mai mare decât
a profibrinolizinei sanguine. De aceea formarea fibrinolizinei are loc preponderent în trom-
bus. Fibrinolizina sanguină în condiţii obişnuite repede este inhibată de α2-antiplasmină. Fi-
brinolizina, legată cu fibrina (formată ca rezultat al activării profobrinolizinei, localizată în
trombus), nu este inhibată de α2-antiplasmină şi de aceea provoacă un efect trombolitic (fig.
19.4).

Costul antistreplazei, urochinazei şi alteplazei este foarte mare.
424 D. A. HARCHEVICI

Schema 19.2. Mecanismul de acţiune al substanţelor fibrinolitice umane.

1
– Produsele scindării fibrinogenului micşorează coagulabilitatea sângelui.
2
– Micşorarea nivelului fibrinogenului duce la inhibarea agregării trombocitelor.

Fig. 19.4. principiul de acţiune al activatorului tisular al profibrinolizinei.

FARMACOLOGIE 425
19.2. Preparatele medicamentoase ce contribuie la oprirea
hemoragiilor (hemostaticele)

19.2.1. Remediile medicamentoase ce măresc

coagulaBILITATEA sângelui

Remedile medicamentoase din această grupă se folosesc pentru oprirea hemoragii-

lor local sau pentru acţiune resorbtivă.
Local pentru oprirea hemoragiilor se foloseşte t r o m b i n a (preparat al trombinei
naturale), b u r e t e l e s p o n g i o s h e m o s t a t i c.
Din preparatele cu acţiune sistemică fac parte v i t a m i n e l e K1, K3 şi substituen-
tul sintetic al vitaminei K3 – v i k a s o l u l. Vitaminele enumerate sunt necesare pentru
sinteza în ficat a protrombinei şi unui şir de alţi factori ai coagulării sângelui. Prepara-
tele sunt indicate în hipoprotrombinemie.
Pentru acţiune hemostatică se utilizează de asemenea g e l a t i n a, f i b r i n o-
g e n u l etc.

19.2.2. Preparatele antifibrinolitice

În anumite situaţii activitatea sistemului fibrinolitic creşte într-o măsură conside-

rabilă şi poate cauza hemoragii. Acest efect se constată după traume, intervenţii chirur-
gicale, în ciroza hepatică, supradozarea substanţelor fibrinolitice, metroragii. În aceste
cazuri e necesar de a utiliza remedii antifibrinolitice. Mai des se foloseşte preparatul
sintetic – a c i d u l a m i n o c a p r o i c (acidul ε-aminocaproic). El deprimă transfor-
marea profibrinolizinei în fibrinolizină (probabil, datorită inhibiţiei activatorului aces-
tui proces), de asemenea exercită influenţa inhibitoare directă asupra fibrinolizinei. Se
absoarbe bine din tubul digestiv. Pe această cale de administrare concentraţia maximă
sanguină se instalează peste 2-3 ore. În 24 ore se elimină 60% de substanţă. La intro-
ducerea intravenoasă eliminarea are loc mai rapid (timp de 12 ore – mai mult de 80%).
La această cale de administrare t1/2 ≈ 77min. se elimină preponderent prin rinichi sub
formă neschimbată. Toxicitatea preparatului este mică. Se administrează intern şi intra-
venos. Administrarea acidului aminocaproic necesită controlul activităţii fibrinolitice a
sângelui şi a nivelului fibrinogenului. Sunt posibile şi efecte nedorite (ameţeli, greţuri,
diaree).
Activitate antifibrinolitică posedă a c i d u l t r a n e x a m i c (ciclocapron). Inhibă
activarea profibrinolizinei. E mai eficient decât acidul aminocaproic şi acţionează mai
îndelungat. Se administrează enteral şi intravenos. La administrarea per os biodisponi-
bilitatea constituie 30-50%. Puţin se leagă cu proteinele plasmatice (aproximativ 3%).
La administrarea intravenoasă t1/2≈2 ore. Se elimină prin rinichi.
Mecanism de acţiune şi proprietăţi identice cu acidul aminocaproic are a m b e-
n u l (pamba).
Din remediile, ce inhibă fibrinolizina, face parte şi c o n t r i c a l u l. El inhibă
direct fibrinolizina şi alte enzime proteolitice (tripsina, chimotripsina, calicreina).
426 D. A. HARCHEVICI
Preparate ce influenţează agragarea trombocitelor,
coagularea sângelui şi fibrinoliza
Doza terapeutică medie
Denumirea preparatelor pentru maturi; căile de Formele de livrare
administrare
Antiagregantele
Acid acetilsalicilic – Intern 0,25g Comprimate a câte 0,75; 0,1;
Acidum acetylsalicylicum 0,25 şi 0,325 şi 0,5g
Dipiridamol – Intern 0,025 – 0,05g Comprimate (drajee) a câte
Dipyridamole 0,025g şi 0,075g
Anticoagulantele
Heparină – Intravenos 5000 - 20000 UI Flacoane câte 5ml (1ml –
Heparinum (UA) 5000,10000 şi 20000 UI)
Neodicumarină – Intern 0,05 – 0,1g Comprimate a câte 0,05
Neodicumarinum – 0,1g
Sincumar – Syncumar Intern 0,001 – 0,006g Comprimate a câte 0,002–
0,004g
Warfarină – Warfarin Intern 0,001 – 0,01g Comprimate a câte 0,001 şi
0,01
Fenilină – Phenylinum Intern 0,03g Pulbere; comprimate 0,03g

Streptokinază – Intravenos (în perfuzie) Fiole a câte 250000 şi 500000

Streptokinase 250000- 500000 UI UI (se dizolvă înainte de
administrare)
Remediile ce contribuie la coagularea sângelui
Trombină – Thrombinum Soluţia se administrează local Fiole şi flacoane, ce conţin
nu mai puţin de 125 UI
(se dizolvă înainte de
administrare)
Antifibrinoliticele
Acid aminocaproic – Intern 2-3g; intravenos 100ml Pulbere; flacoane a câte 100
Acidum aminocapronicum 5% soluţie (în perfuzie) ml 5% soluţie.
FARMACOLOGIE 427
PR E PARAT E LE C E R E G LEAZ Ă PR O C E S E LE
M E T A B O L I C E (capitolele 20-25)

C a p i t o l u l 20

Preparatele hormonale

Hormonii sunt substanţe biologic active, secretate de glandele endocrine şi de

grupe de celule speciale în diferite organe. Ei joacă un rol foarte important în reglarea
umorală a diferitor funcţii ale organismului, unui hormonii fiind şi neoromodulatori.
Importanţa hormonilor se pune în evidenţă în hipofuncţia unei sau altei glande
endocrine. De exemplu, în insuficienţa aparatului insular al pancreasului se dezvoltă di-
abetul zaharat, în insuficienţa glandelor paratiroidiene – hipocalciemia însoţită de con-
vulsii, în insuficienţa hormonului antidiuretic al lobului posterior al hipofizei – diabetul
insipid. Totodată se cunosc maladii cauzate de producerea în exces a hormonilor. Ast-
fel, în hiperfuncţia glandei tiroide se dezvoltă hipertiroidismul (boala Basedow), în caz
de hipersecreţia hormonului somatotrop al adenohipofizei gigantismul, acromegalia.
În tratamentul hipofuncţiei glandelor endocrine, de regulă, se indică preparatele
hormonale. În aceste cazuri se efectuează aşa-numitul tratament de substituţie, durata
lui fiind determinată de durata hipofuncţiei glandei respective. În afară de aceasta se
folosesc remedii ce stimulează secreţia hormonilor.
Preparatele hormonale sunt căpătate pe cale sintetică, precum şi din organele şi uri-
na animalelor (în cazul de la urmă activitatea unor substanţe se determină prin standar-
dizarea biologică şi se exprimă în unităţi de acţiune – UA). Actualmente sunt sintetizaţi
un număr mare de analogi şi derivaţi ai hormonilor naturali şi substituenţi sintetici, ce
se deosebesc după structură de hormonii naturali.
Au fost obţinuţi şi antagoniştii unor hormoni, ce blochează acţiunea acestora la
nivelul receptorilor respectivi (de exemplu, antagoniştii hormonilor sexuali).
Preparatele hormonale, după structura chimică, se referă la următoarele grupe:
1) substanţe cu structură proteică şi peptidică – preparatele hormonale ale hipota-
lamusului, hipofizei, glandei paratiroide şi pancreasului, calcitonina;
2) derivaţii de aminoacizi – preparatele hormonale ale glandei tiroide şi ale epifi-
zei;
3) compuşii steroidieni – preparatele hormonale ale corticosuprarenalelor, glande-
lor sexuale.


De la grec. hormao – a excita.

Hormoni se numesc substanţele biologic active, secretate de glandele endocrine direct în sân-
ge. Ei acţionează asupra organelor şi ţesuturilor situate la distanţă de glandele endocrine. Se
evidenţiază de asemenea secreţia paracrină . În acest caz celulele produc aşa-numiţi hormoni
locali (sau autocoizi), ce influenţează asupra celulelor din vecinătate (de exemplu, histamina
eliberată de macrofagi). S-a propus de asemenea şi termenul de secreţie autocrină când substanţa
activă acţionează asupra celulei, unde a fost sintetizată (e tipic pentru multe citochine). Însă
o astfel de subdivizare nu este absolută. Deseori substanţele se referă la mai multe grupe (de
exemplu, NO poate provoca atât efecte autocrine, cât şi paracrine).
428 D. A. HARCHEVICI
În hiperfuncţia glandelor endocrine se folosesc antagoniştii hormonilor ce blochea-
ză receptorii respectivi sau inhibă sinteza hormonilor.
Acţiunea primară a hormonilor e localizată la nivelul membranei citoplasmatice
sau intracelular. Unii hormoni (din grupul proteinelor şi peptidelor) interacţionează cu
receptorii specifici, situaţi pe suprafaţa externă a membranei celulare. Mulţi dintre aceş-
ti receptori sunt cuplaţi cu adenilatciclaza, modificarea activităţii căreia se soldează cu
schimbarea cantităţii de AMPc în celule. Mai frecvent hormonii stimulează adenilatci-
claza cu creşterea concentraţiei AMPc. Conţinutul acestuia se poate majora prin inhi-
biţia fosfodiesterazei. Însă, din hormoni, numai triiodtironina acţionează în aşa mod, şi
doar la doze mari. AMPc, la rândul său, activează proteinchinazele, care influenţează
evoluţia multor procese intracelulare (fig.20.1.). În aşa mod acţionează corticotropina,
tirotropina, hormonii gonadotropi hipofizari, hormonul stimulant al melanocitelor, pa-
rathormonul, calcitonina, glucagonul.
Hormonii pot influenţa captarea, eliberarea şi distribuţia intracelulară a ionilor de
calciu, care de asemenea pot acţiona ca “mesageri” între receptorii membranari şi pro-
cesele intracelulare. În afară de aceasta s-au constatat unele corelaţii între AMPc şi
cinetica ionilor de calciu.

Fig. 20.1. Schema interacţiunii unor hormoni cu receptorii membranelor celulare

(după Bowman şi Rand(1980) cu unele modificări).
N o t ă: pentru simplitate proteinele G nu sunt indicate (vezi fig.3.2.)
FARMACOLOGIE 429
Unii hormoni (proteine şi peptide) influenţează asupra receptorilor membranari ne-
cuplaţi cu adenilatciclaza (hormonul de creştere, hormonul lactotrop). Funcţia de “me-
sager” în acest caz decade. Unii hormoni pot acţiona asupra ciclului fosfatidil inositol,
crescând concentraţia inozitoltrifosfatului şi diacilglicerolului (de exemplu, hormonul
hipotalamusului ce stimulează eliberarea hormonilor gonadotropi; vasopresina).
Influenţa hormonilor asupra membranelor celulare se poate manifesta şi prin modi-
ficarea permeabilităţii pentru unele substanţe endogene (de exemplu, insulina contribu-
ie la penetrarea glucozei în celulă).
Un şir de hormoni penetrează în celulă, acţionând intracelular (de exemplu, steroi-
zii, hormonii glandei tiroide). Steroizii formează un complex cu receptorii citoplasma-
tici şi apoi sînt transportaţi în nucleu, unde îşi manifestă efectul principal (fig.20.2). În
nucleu ei activează ADN, ARN1, inducând astfel sinteza proteinelor.
Acestea sunt doar principiile posibile de acţiune ale hormonilor, multe aspecte ale
acestei acţiuni necesitând precizări.
20.1. PREPARATELE HORMONALE ALE HIPOTALAMUSULUI
ŞI HIPOFIZEI

Hipofiza constă din 3 lobi: anterior, posterior şi intermediar, slab pronunţat. Lobul ante-
rior şi cel intermediar conţin celule glandulare şi formează împreună “adenohipofiza”. Lobul
anterior produce hormonii adrenocorticotrop, somatotrop, tireotrop, foliculostimulant, lutei-
nizant şi lactotrop (tab.20.1.). Formarea şi eliberarea lor este reglată de releasing - hormoni

Citoplasma

Membrana citoplasmatică

GTC - globulina transportoare de corticosteroizi

RA - receptor actrivat

Fig.20.2. Schema interacţiunii hormonilor corticosteroidieni cu receptorii intracelulari.


De la engl. to release – a elibera.
2
În principiu oxitocina şi vasopresina sunt hormoni hipotalamici, unde are loc sinteza lor.
430 D. A. HARCHEVICI
(factori) speciali ai hipo-talamusului numiţi liberine şi statine (tab. 20.2.). Lobul intermediar,
la unele mamifere, secretă hormonii melanostimulanţi (α, β, γ) şi de asemenea se află sub
controlul hipotalamusului.
Influenţele principale ale hormonilor hipotalamo-hipofizari asupra glandelor endo-
crine, organelor şi ţesuturilor sunt prezentate în schema 20.1.
Sinteza şi eliberarea hormonilor hipotalamusului şi adenohipofizei este reglată după
principiul feedback. Acesta se manifestă prin faptul că activitatea centrilor hipotalamici
şi hipofizari depinde de concentraţia hormonilor în sânge. Micşorarea nivelului hormo-
nilor în sânge conduce la stimularea sistemului hipotalamo-hipofizar, iar majorarea lor
se manifestă prin efect inhibitor asupra secreţiei.
Tabelul 20.1
Hormonii lobului anterior şi posterior ai hipofizei, preparatele şi analogii lor
Lobul Preparatele hormonale
Hormonii
hipofizei ale hipofizei şi analogii lor
Hormonul adrenocorticotrop Corticotropină
(ACTH, corticotropina) Cozintropină
Hormonul somatotrop Hormonul de creştere
(hormonul de creştere, (somatotropină)
somatotropina) Tirotropină
Hormonul tireotrop Lactină
Lobul (tireotropina)
anterior Hormonul lactotrop (prolactina,
lactotropina, mamotropina)
Hormonii gonadotropi:
Hormonul foliculostimulant Gonadotropina de menopauză
(folitropina) (menotropine)
Hormonul luteinizant Gonadotropina corionică
(lutropina) (prolan)
Oxitocina Oxitocină
Vasopresina (hormonul Vasopresină
antidiuretic) Desmopresină
Lobul Lipresină
posterior Felipresină
Pituitrină, conţin ambii
adiureticrină hormoni
FARMACOLOGIE 431
Tabelul 20.2.
Hormonii hipotalamusului ce reglează eliberarea hormonilor hipofizei şi preparatele lor
Stimulatori ai eliberării Inhibitori ai eliberării Preparatele
hormonilor hipofizari hormonilor hipofizari (hormoni hormonilor şi
(releasing-hormonii)1 inhibitori) analogii lor sintetici
Hormonul ce stimulează
eliberarea corticotropinei
(corticoliberina)

Hormonul ce stimulează Rifatiroina (+)

eliberarea tirotropinei (tiro-
liberina)

Hormonul ce stimulează Gonadorelina (+/ - )2

eliberarea hormonilor gona- Leuprolida (+/ - )2
dotropi (foliculostimulant şi Nafarelina (+/ - )2
luteinizant) (gonadorelina)

Hormonul ce stimulează Hormonul ce inhibă eliberarea Somatostatina ( - )

eliberarea somatotropinei somatotropinei (somatostatina) Octreotid ( - )
(somatoliberina)

Hormonul ce stimulează Hormonul ce inhibă eliberarea

eliberarea prolactinei (pro- prolactinei (prolactostatina)
lactoliberina)

Hormonul ce stimulează Hormonul ce inhibă eliberarea

eliberarea hormonilor me- hormonilor melanostimulatori
lanostimulatori (melanoli- (melanostatina)
berina)
(+) – acţiune stimulatoare
(-) – acţiune inhibitoare

Lobul posterior, numit şi neurohipofiză, constă din terminaţii nervoase şi celule

ce amintesc de glie (pituicite) în celulele neurosecretoare ale acestui lob, ce îşi iau în-
ceputul din nucleii supraoptici şi paraventriculari hipotalamusului, se formează doi
hormoni – oxitocina şi vasopresina (hormonul antidiuretic).


Posibil, se modifică şi biosinteza hormonilor.

În funcţie de concentraţia în plasma sanguină pot exercita acţiune stimulatorie sau inhibitorie.
432 D. A. HARCHEVICI
Hipota-
(+) (+) (+) (+) (-) (+) (-) (+) (-)
lamu-
sul
↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
Ade- Hormo- Hormo- Hormonul Hormonul Hormo- Hormo- Hormo-
nohi- nul adre- nul luteinizant foliculo- nul nul nii mela-
pofiza nocorti- tireotrop stimulant soma- lacto- nostimu-
cotrop totrop trop latori
↓ ↓ ↓ ↓
Glan- Corticosu- Glanda Glandele Glandele

↓ ↓ ↓
dele prarenale tiroidă sexuale sexuale
endo- (corti- (tiroxina, (proge- (estroge-
crine costeroizi) triiodti- stativele, nii)
perife- ronina) estrogenii,
rice andro-
genii)
↓ ↓ ↓ ↓
Organe Metabo- Stimu- Dezvolta- Dezvolta- Somato- Glan- Celu-
şi lismul larea rea sem- rea sem- medine dele lele
ţesuturi (gluci- metabo- nelor nelor ↓ mamare pigmen-
delor, lismu-lui; sexuale sexuale Organe- (lacta- tate
prote- reglarea secundare; secundare; le şi ţia) (retina)
inelor, creşterii evoluţiile evoluţiile ţesuturi-
lipidelor, şi a ciclice ale ciclice ale le în
hidrosalin), dezvol- glandelor glandelor evoluţie
acţiune tării sexuale sexuale (acţiune
antiinfla- feminine; feminine; anaboli-
matoare testiculele că)
şi imuno- (spermato-
depresivă geneza)

Schema 20.1. Influenţele principale ale hormonilor hipotalamo-hipofizari asupra altor glande
endocrine, organe şi ţesuturi
(+) - hormonii hipotalamusului ce contribuie la eliberarea hormonilor hipofizei (releasing-hor-
monii)
(-) - hormonii hipotalamusului ce inhibă eliberarea hormonilor hipofizei.

Axonii acestor celule trec prin piciorul hipofizei spre lobul posterior. Terminaţiile
axonilor vin în contact direct cu capilarele neurohipofizei unde şi se eliberează oxito-
cina şi vasopresina (în neuroni ambii hormoni se află sub formă neactivă în complex
cu proteinele - neurofizina I şi II). Eliberarea ambilor hormoni are loc sub influenţa
impulsurilor nervoase.
Hormonii hipofizari şi-au găsit aplicarea în diferite domenii ale medicinei. Ca pre-
parate medicamentoase au început să se folosească şi unii hormoni ai hipotalamusului,
ce reglează secreţia hormonilor adenohipofizei.
FARMACOLOGIE 433
Hormonul adrenocorticotrop (ACTH), ce se formează în celulele bazofile ale ade-
nohipofizei, este un polipeptid din 39 aminoacizi. A fost efectuată sinteza lui. Porţiunea
N-terminală ACTH 1-20 păstrează proprietăţile moleculei integre a hormonului. ACTH
interacţionează în corticosuprarenale cu receptorii specifici de pe suprafaţa externă a
membranei celulare, stimulează adenilatciclaza cuplată cu ei şi creşte conţinutul de
AMPc în celule. În consecinţă aceasta contribuie la transformarea colesterolului în cor-
ticosterioizi. ACTH stimulează preponderent formarea glucocorticoizilor. Astfel acţiu-
nea fiziologică a glucocorticoizilor şi a ACTH este similară (despre glucocorticoizi vezi
mai jos). ACTH, spre deosebire de glucocorticoizi, la utilizare neîndelungată nu inhibă
funcţia corticosuprarenalelor. Însă la utilizarea de durată a ACTH e posibilă “epuizarea”
suprarenalelor. C o r t i c o t r o p i n a, preparat al ACTH, se capătă din hipofiza vitelor
mari cornute. Se dozează în unităţi de acţiune (UA). În tubul digestiv se inactivează.
Din această cauză se administrează intramuscular şi intravenos. Durata de acţiune este
de până la 6 ore.
Preparatele ACTH se indică rar, cu scop diagnostic sau după utilizarea îndelunga-
tă a glucocorticoizilor. Ultima indicaţie presupune stimularea celulelor corticosupra-
renalelor şi restabilirea producerii de corticosteroizi endogeni, inhibată de glucocorti-
coizi. Administrarea îndelungată ACTH sub formă de corticotropină inhibă eliberarea
hormonului hipotalamic care în condiţii fiziologice stimulează biosinteza şi eliberarea
ACTH.
Reacţiile adverse posibile: edeme, creşterea presiunii arteriale, acţiune catabolică
(predomină scindarea proteinelor), insomnie, retenţia proceselor de regenerare etc.
Corticotropina poate provoca producerea de anticorpi, de aceea actualmente este
preferat analogul sintetic – t e t r a c o z a c t r i n a (tetracozactid, sinacten-depo, cozin-
tropin; conţine 24 aminoacizi), la care antigenitatea este manifestată într-o măsură mai
mică.
Contraindicaţii pentru administrarea ACTH-ului sunt formele grave de hipertensi-
une arterială, diabetul zaharat, boala ulceroasă, endocardita acută, insuficienţa cardiacă
avansată.
Celulele acidofile ale adenohipofizei produc h o r m o n u l d e c r e ş t e r e
(somatotropina). Din punct de vedere chimic, prezintă o proteină din 191 aminoacizi.
Structura şi activitatea hormonului de creştere uman şi animal sunt diferite, deci acest
hormon posedă activitate specifică de specie.
Se consideră că multe acţiuni ale hormonului de creştere se realizează prin interme-
diul unor factori proteici formaţi în ficat (se conţin de asemenea şi în alte organe) numiţi
somatomedine. Hormonul de creştere reglează dezvoltarea scheletului şi a organismului
în întregime. Insuficienţa acestuia se manifestă prin nanism. În caz de hipersecreţie a
hormonului în perioada de creştere şi dezvoltare survine gigantismul, iar după oprirea
creşterii – acromegalia; hormonul exercită acţiune anabolică (sinteza proteinelor pre-
domină faţă de scindare) manifestată prin diminuarea eliminării produselor azotate prin
urină. Posibil, se intensifică transportul aminoacizilor în celulă şi a activează sinteza de


Creşterea considerabilă a membrelor, nasului, mandibulei. De la grec. akron – margină, mem-
bre; megas – mare.
434 D. A. HARCHEVICI
ARN. În organism se reţin de asemenea fosforul, calciul, sodiul. Spre deosebire de insu-
lină, hormonul de creştere poate provoca hiperglicemie (acţiune diabetogenă); activează
lipoliza; în sânge creşte nivelul acizilor graşi liberi. Hormonul de creştere a fost căpătat
în stare pură, precum şi sintetizat prin metoda ingineriei genetice. Indicaţia principală o
constituie nanismul. Se administrează parenteral (în tubul digestiv este inactivat).
A fost sintetizat analogul hormonului de creştere – s o m a t r e m u l (include su-
plimentar metionină).
Din hipotalamus a fost separat hormonul s o m a t o s t a t i n a, care inhibă eli-
berarea din hipofiză a hormonului de creştere. Reprezintă o tetradecapeptidă depistată
şi în ţesuturile periferice. În afară de inhibiţia secreţiei hormonului de creştere, aceasta
mai oprimă şi eliberarea glucagonului şi altor hormoni ai tubului digestiv. În tratamen-
tul acromegaliei e puţin utilizată deoarece exercită acţiune de scurtă durată (T0,5 – 3-6
min.) şi nu posedă acţiune selectivă (diminuează de asemenea eliberarea insulinei şi a
glucagonului). În afară de aceasta, nu este eficientă la administrare enterală. În prezent
se obţine prin sinteză chimică
O c t r e o t i d u l (sandostatin), ce reprezintă un octapeptid, este analogul sinte-
tic al somatostatinei. Efectul este mai durabil decât al somatostatinei, T1/2-100 min. Se
indică în acromegalie, apudome (de exemplu, în tumori carcinoide). Se administrează
subcutanat de 2-3 ori pe zi. Se livrează octreotid cu acţiune de lungă durată – s a n d o-
s t a t i n LAP.
L a n r e o t i d u l, un alt analog sintetic al somatostatinei, posedă un efect şi mai de
lungă durată. Se administrează intramuscular, odată la 10-14 zile.
În acromegalie se utilizează de asemenea b r o m o c r i p t i n a, un dopaminomi-
metic care stopează hipersecreţia hormonului de creştere.
Hipotalamusul produce un hormon ce stimulează eliberarea hormonului somato-
trop. structura lui nu a fost identificată.
Hormonul tireotrop (o glicopeptidă) stimulează secreţia hormonilor glandei tiroi-
de. El influenţează captarea iodului de către glanda tiroidă, iodarea tirozinei şi sinteza
hormonilor acestei glande, precum şi endocitoza, şi proteoliza tiroglobulinei. Pe lângă
aceasta, el intensifică vascularizarea tiroidei, provoacă hipertrofia şi hiperplazia celule-
lor ei, cuplându-se cu receptorii specifici de pe membrana plasmatică a celulelor.
Pentru terapeutică se livrează t i r o t r o p i n a, un extract purificat din adenohi-
pofiza vitelor mari cornute, activitatea căreia se exprimă în unităţi de acţiune –UA (prin
metoda standardizării biologice). Se administrează concomitent cu preparatele hormo-
nale ale glandei tiroide (vezi mai jos) în insuficienţa acesteia, precum şi pentru diagnos-
ticul diferenţial al mixedemului. În acest caz, după gradul captării iodului radioactiv de
glanda tiroidă pe fundalul acţiunii tirotropinei se determină dacă mixedemul este cauzat
de afecţiunea primară a glandei tiroide sau de insuficienţa hipofizară. Preparatul se ad-
ministrează subcutanat sau intramuscular.


Această grupă de tumori face parte din aşa-numitul sistem APUD. Aceste tumori au primit nu-
mirea de apudoame, iar celulele lor apudocite. Ultimele produc diferite substanţe biologic active
(amine, peptide), ce îndeplinesc funcţia de hormoni. Apudoamele se localizează în diverse or-
gane şi ţesuturi (tubul digestiv, SNC etc.). Din apudoamele tubului digestiv fac parte glucagono-
mul, gastrinomul, insulinomul, vipomul (tumoare ce produce peptida vasointestinală –VIP).
FARMACOLOGIE 435
Hormonul hipotalamic, ce stimulează eliberarea hormonului tireotrop, este o tri-
peptidă. După stabilirea structurii a fost posibilă sinteza chimică. Preparatul a fost numit
- r i f a t i r o i n a (protirelina). Este folosit în scopuri diagnostice (elucidarea cauzei
patologiei glandei tiroide: afectarea hipotalamusului sau hipofizei), precum şi pentru
potenţarea eficacităţii terapiei cu iod radioactiv în tireotoxicoză şi cancer al tiroidei
(creşte captarea iodului de glandă).
Adenohipofiza secretă un şir de hormoni gonadotropi care nu posedă selectivitate.
Hormonul foliculostimulant (este o glicoproteină) stimulează dezvoltarea folicu-
lelor şi sinteza estrogenilor în ovare, iar în testicule – dezvoltarea tubilor seminiferi şi
spermatogeneza. În calitate de preparat cu activitate foliculostimulantă se foloseşte g o-
n a d o t r o p i n a d e m e n o p a u z ă (pergonal, menotropine), ce se capătă din urina
femeilor aflate în menopauză. Gonadotropina de menopauză se utilizează în dezvoltarea
foliculilor, hiposecreţia estrogenilor, precum şi în hipogonadism de origine hipotalamo-
hipofizară la bărbaţi. Se administrează intramuscular.
Hormonul luteinizant (o glicoproteină), în ovare contribuie la ovulaţie şi transfor-
marea foliculilor în corp galben, precum şi la stimularea sintezei şi eliberării progeste-
ronului şi estrogenilor. În testicule stimulează dezvoltarea celulelor interstiţiale Leidig
(glandulocitelor) şi sinteza testosteronului (hormonului sexual masculin).
Ambii hormoni gonadotropi accelerează formarea AMPc, ce intensifică sinteza
hormonilor sexuali. Ca preparat medicamentos se foloseşte g o n a d o t r o p i n a c o-
r i o n i c ă (prolan, coriogonin), produsă de placentă. Poate fi căpătată şi din urina gravi-
delor, exercită acţiune luteinizantă. Activitatea se determină prin metoda standardizării
biologice şi se exprimă în unităţi de acţiune (UA). Preparatul se indică femeilor cu dere-
glări ale ciclului menstrual, în unele forme de sterilitate, şi bărbaţilor cu manifestări de
hipogenitalism, infantilism sexual, criptorhism.
Preparatul se administrează intramuscular. La utilizarea lui pot surveni reacţii alergice.
Din hipotalamus a fost căpătat, apoi sintetizat, hormonul ce stimulează eliberarea
hormonilor gonadotropi (luteinizant şi foliculostimulant) – g o n a d o r e l i n a. Ulterior
au fost sintetizaţi şi alţi agonişti ( l e u p r o l i d a, g i s t r e l i n a, n a f a r e l i n a etc.)
ce acţionează similar gonadorelinei.
Este necesar de menţionat că caracterul acţiunii preparatelor din grupa gonadoreli-
nei depinde de principiile de dozare: dacă ele se administrează fracţionat şi se formează
concentraţii ce au un caracter ondulat (“pulsatil”), similare cu cele fiziologice, atunci
survine un efect stimulator. În caz de nivele stabile ale acestor preparate, sinteza hormo-
nilor gonadotropi hipofizari se inhibă. G o n a d o r e l i n a c l o r h i d r a t (decapepti-
dă) se utilizează, de regulă, pentru diagnosticul şi tratamentul hipogonadismului. L e u-
p r o l i d a a c e t a t (nanopeptidă) şi preparatele similare se folosesc pentru oprimarea
secreţiei hormonilor gonadotropi (se creează o concentraţie stabilă a remediului în sân-
ge), de exemplu, în cancerul prostatei.
A fost sintetizat inhibitorul secreţiei hormonilor gonadotropi ai hipofizei, numit d a-
n a z o l (danol), un derivat de 17 alfa-etinil-testosteron. Este un agonist parţial, cu-


Patologie de dezvoltare când are loc retenţia testiculului în cavitatea abdominală. De la grec.
cryptos – ascuns, orchis- testicul.
436 D. A. HARCHEVICI
plându-se cu receptorii pentru androgeni, progestative şi corticosteroizi. Diminuează
funcţia ovarelor şi provoacă atrofia endometriului în uter şi a altor focare ectopice în
endometrioză; deprimă spermatogeneza. T1/2 - aproximativ 1,5 ore. Se utilizează în en-
dometrioză, ginecomastie, metroragii.
Hormonul lactotrop stimulează dezvoltarea glandelor mamare şi lactaţia. Este de
structură proteică şi constă din 198 aminoacizi. Sinteza lui este reglată de hipotalamus.
Mai există şi un hormon care inhibă eliberarea hormonului lactotrop. Se presupune că
acesta ar fi dopamina, deoarece antagoniştii ei (de exemplu, remediile antipsihotice,
metoclopramida) cresc secreţia hormonului lactotrop, iar agoniştii (bromocriptina, le-
vodopa) – o inhibă (fig. 20.3.). L a c t i n a este un preparat al hormonului lactotrop.
Se obţine din hipofiza vitelor mari cornute şi se indică pentru stimularea lactaţiei în
perioada postnatală.
Hormonii melanostimulatori, produşi la om preponderent de adenohipofiză, ame-
liorează acuitatea vederii, adaptarea la întuneric datorită acţiunii stimulatoare asupra
celulelor sensibile ale retinei. I n t e r m e d i n a, preparat medicamentos al hormonu-
lui melanostimulator, se capătă din hipofiza bovinelor. Se utilizează în oftalmologie în
afecţiunile degenerative ale retinei, hemeralopie şi alte stări patologice. Se dozează în
unităţi de acţiune (UA). Se administrează mai frecvent în cavitatea conjunctivală (une-

Antipsihoticele
Bromocriptina (Fenotiazidele,
Levo-DOPA Butirofenonele)

Metoclopramid

Fig.20.3. Locul de acţiune al preparatelor ce influenţează sinteza hormonului lactotrop

(+) – acţiune stimulatoare; (-) acţiune inhibitoare; D - receptor dopaminergic.


Dereglarea capacităţii de a vedea în întuneric (“orbul găinii”). De la grec. hemera – ziuă, alaos
– orb, întuneric; ops – privire, ochi.
FARMACOLOGIE 437
ori se injectează subconjunctival sau prin metoda de electroforeză). Funcţia hormonului
melanostimulator la om nu este pe deplin elucidată.
Din adenohipofiză au fost obţinuţi şi alţi hormoni. Un interes deosebit prezintă
hormonii lipotropi (mobilizează grăsimile din locurile de depozitare, au şi alte acţiuni).
Interes deosebit prezintă β-lipotropina, considerată predecesorul endorfinelor şi enkefa-
linelor, peptide cu acţiune analgezică (vezi capitolul 8).
Hormonii neurohipofizei – oxitocina şi vasopresina (hormonul antidiuretic) sunt
peptide. Au fost căpătate pe cale sintetică. Efectul principal al oxitocinei este influenţa
stimulatoare asupra miometrului (vezi capitolul 17). La oxitocină este sensibil îndeo-
sebi miometrul în ultima perioadă a gravidităţii şi în primele zile după naştere. În orga-
nism este inactivată de oxitocinază (aminopeptidază). Se utilizează pentru stimularea
travaliului şi oprirea metroragiilor postpartum, precum şi pentru stimularea lactaţiei.
Preparatul se livrează sub formă pură (se dozează în unităţi de acţiune – UA, se admi-
nistrează intramuscular şi intravenos); se conţine în pituitrină.

Structura chimică a hormonilor neurohipofizei

Pro Leu Glu (NH2) Pro Arg Glu (NH2)

Cis Asp (NH2) Cis Asp (NH2)

S Glu (NH2) S Glu (NH2)

S Ileu S Fen

Cis Tir Cis Tir

Oxitocinã
Vasopresinã
D e z a m i n o o x i t o c i n a (sandopart, demoxitocin) este un analog sintetic al
oxitocinei, mai rezistent la acţiunea enzimelor şi cu un efect mai durabil. Comprimatele
se administrează trans-bucal.
Vasopresina (hormonul antidiuretic) interacţionează cu V-receptorii specifici. Aceş-
tia se divizează în V1 şi V2 (tab.20.3). V2-receptorii sunt cuplaţi cu adenilatciclaza, iar
V1 cu ciclul fosfatidil-inozitol (mesagerii secundari – inozitol trifosfatul şi diacilglice-
rolul). Vasopresina posedă două acţiuni principale: 1) reglează reabsorbţia apei în tubii
distali ai nefronului (vezi capitolul 16); 2) stimulează musculatura netedă.
Efectul de bază constă în influenţa asupra metabolismului apei. Vasopresina, cres-
când permeabilitatea tubilor distali şi colectori (interacţionând cu V2-recptorii), contri-
buie la reabsorbţia apei şi, respectiv, la micşorarea (normalizarea) diurezei crescute.
Influenţa asupra musculaturii netede, inclusiv a vaselor, se realizează prin recepto-
rii V1a. Acest efect se manifestă numai la utilizarea vasopresinei în doze foarte mari (de
sute de ori mai mari decât cele necesare pentru realizarea efectului antidiuretic). Creşte-
rea presiunii arteriale este cauzată de influenţa directă asupra receptorilor musculaturii
arteriolelor şi capilarelor.
438 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 20.3
Efectele vasopresinei

Influenţa asupra
subtipurilor
Locul de acţiune Mecanismul acţiunii Efectele
de receptori ai
vasopresinei
Rinichii (tubii distali Creşterea reabsorbţiei Antidiuretic
V2 ai nefronului) apei
Sistemul de coagu- Creşterea în sânge a Hemostatic
V2 lare a sângelui factorului VIII
Trombocitele Stimularea agregării Stimularera
V1 şi degranulării trom- formării trombu-
bocitelor sului (agregant)
Vasele arteriale Creşterea tonusului mus- Vasoconstrictor
V1a culaturii netede vasculare
Adenohipofiza Stimularea eliberării Stimularea eliberă-
V1b corticotropinei rii hidrocortizonului

În doze mari vasopresina exercită acţiune stimulatoare asupra musculaturii netede

a intestinului şi creşte contractilitatea miometrului. Uterul negravid şi cel din perioada
precoce a gravidităţii este mai sensibil la vasopresină decât la oxitocină. Pe măsura
evoluţiei gravidităţii raportul se schimbă: creşte sensibilitatea la oxitocină şi scade la
vasopresină.
S-a constatat că vasopresina joacă rolul de neuromediator şi neuromodulator în
SNC. Contribuie la eliberarea din adenohipofiză a corticotropinei (prin stimularea V1b-
receptorilor). În afară de aceasta, vasopresina stimulează agregarea plachetelor (influen-
ţând V1-receptorii) şi majorează nivelul factorului VIII al coagulării.
Preparatul medicamentos v a s o p r e s i n a are acţiune de scurtă durată (30 min-
2 ore). În organism este inactivat de aminopeptidaze. Metaboliţii se elimină prin urină.
Au fost sintetizaţi derivaţi ai vasopresinei cu un efect antidiuretic mai marcat şi vaso-
constrictor limitat (d e s m o p r e s i n a), precum şi preparate cu acţiune preponderent
vasoconstrictoare ( f e l i p r e s i n a etc.).
Indicaţia principală pentru administrare este diabetul insipid. Cu acest scop se folo-
sesc vasopresina pură (subcutanat, intramuscular; dozată în unităţi de acţiune UA), p i-
t u i t r i n a şi a d i u r e c r i n a (pituitrina uscată; administrată intranazal), precum şi
preparatele noi de tip d e s m o p r e s i n ă.
FARMACOLOGIE 439
Preparatele hormonilor hipotalamusului
şi hipofizei
Dozele terapeutice medii1
Denumirea
pentru adulţi; căile de Formele de livrare
preparatului
administrare
Somatotropină – Intramuscular câte 2-4 UA Flacoane a câte 2-4 UA
Somatotropinum
Octreotid – Subcutanat 0,0001-0,0003 Fiole a câte 0,00005-0,0001 şi
Octreotidum 0,0005; flacoane a 0,001
Corticotropină – Intramuscular 10-20UA Flacoane a câte 10, 20, 30 şi 40 UA
Corticotropinum (se dizolvă înainte de utilizare)
Tirotropină – Subcutanat şi intramuscular Flacoane a câte 10 UA (se dizolvă
Thyrotropinum 10UA înainte de utilizare)
Gonadotropină de Intramuscular 75-150 UA Flacoane a câte 75 UA (se dizolvă
menopauză – înainte de utilizare)
G o n a d o t ro p i n u m
menopausticum
Gonadotropină Intramuscular 500-3000 UA Flacoane a câte 500, 1000, 1500
corionică – şi 2000 UA (se dizolvă înainte de
G o n a d o t ro p i n u m utilizare)
chorionicum
Lactină - Lactinum Intramuscular 70-100 UA Flacoane a câte 100 şi 200 UA (se
dizolvă înainte de utilizare)
Oxitocină – Intravenos (perfuzie) 5UA în Fiole a câte 1 ml (5 UA)
Oxytocinum 500 ml soluţie 5%glucoză,
intramuscular 0,2-2 UA
Pituitrină – Subcutanat şi intramuscular Fiole a câte 1ml (5 UA)
Pituitrinum 5UA
Adiurecrină – Intranazal 2-3 picături (4-6 flacoane a câte 5 ml (20 UA / ml)
Adiurecrinum UA)
1
Dozele se individualizează reieşind din caracterul şi evoluţia maladiei, vârsta pacientului etc.

20.2. Preparatele hormonale ale epifizei

în epifiză (glanda pineală) se conţin diferite substanţe biologic active, inclusiv multe
peptide. Melatonina este hormonul principal al epfizei ce se formează în celulele acesteia
(pinealocite) din serotonină, deci face parte din derivaţii aminoacizilor (triptofanului).
Funcţia principală a melatoninei, se reduce probabil, la prelucrarea informaţiei des-
pre iluminarea externă pentru reglarea ulterioară a ritmurilor biologice nictimerale (cir-
cade). Informaţia referitor la iluminarea externă ajunge în epifiză prin următoarele căi:
retina ochiului → nucleii suprachiasmatici ai hipotalamusului → ganglionul simpatic
cervical superior → nervii simpatici → epifiza.


Melatonina - N-acetil-5-metoxitriptamina.
440 D. A. HARCHEVICI
Serotonina
Serotonina -
N-acetiltransferaza
N-acetilserotonina
Hidroxiindol
O-metiltransferaza
Melatonina

La om, cantităţile maxime de melatonină se produc noaptea. Astfel, la diminua-

rea intensităţii stimulării de către lumină a retinei oculare sinteza melatoninei creşte.
Reglarea nictimerală a reacţiilor de comportament şi fiziologice este suplimentată de
influenţa melatoninei asupra activităţii sezoniere a sistemului reproductiv. Melatonina
posedă efect hipnotic moderat, micşorează temperatura corpului, inhibă eliberarea hor-
monului luteinizant. Exercită de asemenea influenţă marcată de normalizare a ritmului
nictemeral (îndeosebi asupra somnului) în cazul schimbării bruşte a regimurilor de timp
(de exemplu, în cazul deplasării cu avionul la distanţe mari). În afară de aceasta, s-a
constatat activitate antioxidantă, acţiune imunostimulatoare.
Efectele melanotoninei se manifestă la interacţiunea cu receptorii specifici melato-
ninici (Mel 1A, 1B, 1C), depistaţi în cantităţi considerabile în nucleii suprachiasmatici,
retină. Se mai localizează în nucleul paraventricular al talamusului, hipotalamusul an-
terior, alte regiuni ale creierului, precum şi în unele ţesuturi periferice (de exemplu, în
glandele sexuale), în limfocite.
Preparatele m e l a t o n i n e i (melaxen) se folosesc preponderent pentru reglarea
bioritmurilor în călătoriile cu avionul la distanţe mari. Efectul se manifestă prin nor-
malizarea ciclului somn-veghere. Efectul principal e determinat de adaptarea activităţii
hormonale a epifizei la schimbarea rapidă a regimurilor de timp. Preparatul se indică
seara (intern sau sublingual). Bine şi rapid se absoarbe din tubul digestiv. Uşor pe-
netrează bariera hematoencefalică. Se metabolizează rapid. Din reacţiile adverse sunt
posibile somnolenţă după trezire, edeme neînsemnate.

20.3. PREPARATELE HORMONilor GLANDEI TIROIDE şi remediile

ANTITIROIDIENE. CALCITONINA

20.3.1. Preparatele hormonilor glandei tiroide

Glanda tiroidă produce hormonii L-tiroxina (L-tetraiodtironina) şi L-triiodtironina

(tab.20.4; vezi structurile chimice). La sinteza lor participă iodul ce pătrunde în orga-
nism cu alimentele. Iodurile, circulante în sânge, sunt captate de glanda tiroidă unde
se oxidează până la iod, care interacţionează cu aminoacidul tirozina. Ca rezultat se
formează monotirozina şi diiodtirozina, predecesori ai hormonilor tiroidieni. Tiroxina şi
triiodtironina, sintetizate din aceştia, se depozitează în foliculele glandei tiroide în com-
ponenţa proteinei tireglobulina. Hormonii ajung din glandă în sânge prin intermediul
enzimelor proteolitice, care îi eliberează de tireoglobulină. Captarea iodurilor, sinteza şi

Doza 1-5 mg.
FARMACOLOGIE 441
Tabelul 20.4
Hormonii glandelor tiroide, paratiroide şi pancreasului, preparatele lor,
analogii sintetici şi antagoniştii
Glandele Preparatele Analogii
Hormonii Antagoniştii
endocrine hormonale sintetici
Tiroidă Tiroxina Tiroxina Metiltiouracil
Triiodtironina Triiodtironina Mercazolil
clorhidrat Propiltiouracil
Tireoidina (amestec Diiodtirozină
de hormoni) Iodură de potasiu
Iod
Calcitonina Calcitonina
(tireocalcitonina) Calcitrina
Paratiroidă Parathormon Paratireoidină
Insulină Insulină pentru Glibenclamidă
injecţii Butamidă
Insulină-lente Clorpropamidă
Pancreas
Insulină-ultralente Metformină
etc.
Glucagon Glucagon

eliberarea hormonilor sunt reglate de hormonul tireotrop al adenohipofizei. L-tiroxina

circulantă în sânge este practic totalmente cuplată cu globulina; mai puţin este fixa-
tă L-triiodtironina. Tiroxina poate fi considerată ca prohormon, deoarece în celule se
transformă preponderent în triiodtironină, care şi interacţionează cu receptorii specifici
în nucleii celulelor. Receptorii au o afinitatea cu mult mai mare faţă de triiodtironină
decât faţă de tiroxină.
Pentru hormonii tiriodieni este tipică influenţa lor stimulatoare asupra metabo-
lismului. Metabolismul bazal se intensifică şi respectiv creşte consumul de oxigen al
majorităţii ţesuturilor, creşte temperatura corpului, se intensifică scindarea proteinelor,
glucidelor, lipidelor, scade conţinutul de colesterol în sânge. Poate diminua masa cor-
porală. Hormonii tiroidieni potenţează efectele adrenalinei. Tahicardia este una din ma-
nifestările acestei acţiuni.
Hormonii tiriodieni participă la reglarea creşterii şi dezvoltării organismului. Ei
influenţează formarea creierului, a oaselor şi a altor organe şi sisteme. La copii insu-
ficienţa lor duce la cretinism. La adulţi insuficienţa glandei tiroide se manifestă prin
inhibiţia proceselor metabolice, diminuarea performanţelor intelectuale şi fizice, apatie,
edeme tisulare (infiltraţie mucoidă a ţesuturilor), dereglarea activităţii cardiace. Această
patologie a fost numită mixedem.
În practica medicală se folosesc următoarele preparate ale hormonilor glandei tiro-
ide: tiroxina, triiodtironina clorhidrat, tireoidina.
L - t i r o x i n a s o d i c ă se administrează, de regulă, intern, mai rar – intravenos.
Acţiunea tiroxinei se dezvoltă lent şi atinge nivelul maximal peste 8-10 zile. Durata

De la grec. myxa – mucilagiu, oidema – tumoare.
442 D. A. HARCHEVICI
efectului - câteva săptămâni. Creşterea metabolismului bazal se menţine după o singură
administrare a tiroxinei timp de 2- 4 săptămâni.
T r i o i d t i r o n i n a c l o r h i d r a t (liotironină), ca şi tiroxina , este un analog
sintetic al hormonului glandei tiroide. Acţiunea se dezvoltă mai rapid decât la tiroxină
(efectul maximal peste 24-48 ore), şi se menţine câteva zile. Asupra metabolismului
influenţează de 3-5 ori mai intens decât tiroxina. Se administrează intern.
T i r e o i d i n a reprezintă un preparat din glandele tiroide uscate de bovine.
Conţine un amestec de hormoni tiroidieni. Activitatea preparatului nu este constantă,
deoarece standardizarea lui nu este desăvârşită (se face chimic prin determinarea con-
ţinutului de iod).
Indicaţia principală pentru utilizarea preparatelor glandei tiroide este hipotiroidis-
mul. În această stare patologică cel mai frecvent se utilizează tiroxina şi triiodtironina.
Triiodtironina, preparat cu acţiune mai rapidă, se indică numai în situaţiile acute, de
exemplu: la bolnavii cu mixedem în stare de comă. Supradozarea cu preparatelor hor-
monilor tioridieni se manifestă prin excitaţie, sudoraţie, tahicardie, tremor, scăderea în
pondere şi alte simptome.
În hipotirioidism, cauzat de insuficienţa iodului în alimente (în aşa-numita guşă
simplă sau endemică), tratamentul se reduce la suplimentarea ioduridelor în hrană (de
regulă, la sarea de bucătărie).

Structura chimică a preparatelor hormonale ale glandei tiroide

şi ale unor remedii antitiroidiene

Preparatele hormonale ale glandei tiroide

I I
O
HO O CH2 CH C
OH
NH2
I I
Tiroxinã

I I
O

HO O CH2 CH C . HCl
OH
NH2
I

Triiodtironinã clorhidrat
FARMACOLOGIE 443
Remediile antitiroidiene
N

N SH

CH3
Mercazolil

I
O
HO CH2 CH C · 2H2O
OH
NH2
I
Diiodtirozinã

20.3.2. Preparatele antitiroidiene

În hiperfuncţia glandei tiroide (hipertiroidism, boala Basedow) se utilizează pre-

paratele:
a) ce inhibă eliberarea hormonului tireotrop al adenohipofizei
Iod Diiodtirozină;
b) ce inhibă sinteza hormonilor tiroidieni în glanda tiroidă
Mercazolil Propiltiouracil;
c) ce inhibă captarea iodului de glanda tiroidă
Perclorat de potasiu;
d) ce distrug foliculele glandei tiroide
Iod radioactiv.
Iodul se foloseşte sub formă de iod molecular sau ioduri. El se absoarbe bine din
tubul digestiv. Inhibă producerea tiroliberinei, apoi a hormonului tirotrop hipofizar, re-
spectiv se micşorează sinteza de hormoni tiroidieni. Provoacă diminuarea volumului
glandei tiroide. Este eficient timp de 2-3 săptămâni.
D i i o d t i r o z i n a (ditirin) exercită un efect similar după mecanism asupra eli-
berării hormonului tireiotrop.
M e r c a z o l i l u l (metimazol, metotirin) dereglează sinteza tiroxinei şi triiodtiro-
ninei nemijlocit în glanda tiroidă. Nu este elucidat asupra cărei etape a biosintezei hormo-
nilor tiroidieni influenţează. Se administrează intern. Efectele adverse cele mai grave sunt
leucopenia şi agranulocitoza. Din această cauză preparatul se administrează sub controlul
tabloului sângelui. Uneori sunt constatate dereglări dispeptice. E posibil “efectul de guşă”,
care poate surveni pe fundalul creşterii eliberării hormonului tireotrop al adenohipofizei
(reacţie cauzată de diminuarea concentraţiei de hormoni tiroidieni în sânge). Pentru preîn-
tâmpinarea acestui efect, pot fi utilizate preparatele de iod şi diiodtirozina.
În calitate de remedii antitiroidiene, în afară de mercazolil, se folosesc şi un şir de
alţi derivaţi ai tioureei: c a r b i m a z o l u l, p r o p i l t i o u r a c i l u l. După tipul
444 D. A. HARCHEVICI
de acţiune sunt analogi ai mercazolilului. În organism, carbimazolul se transformă în
mercazolil.
P e r c l o r a t u l d e p o t a s i u (clorigen; KClO4); micşorează captarea iodului
de glanda tiroidă. Se indică comparativ rar, preponderent în formele uşoare şi medii ale
tireotoxicozei. Poate fi cauza leucopeniei şi agranulocitozei.
În unele forme de hipertiroidism este utilizat i o d u l r a d i o a c t i v - I 131 (peri-
oada de înjumătăţire – 8 zile) sau I 132 (perioada de înjumătăţire 2-3 ore). Distrucţia celu-
lelor glandei tiroide are loc în principiu sub influenţa razelor beta (90% din radiaţie) şi
în măsură mai mică a razelor gama. Efectul se dezvoltă foarte lent (peste 1-3 luni şi mai
mult). În caz de supradozare la unii bolnavi se manifestă simptome de mixedem. Prepa-
ratele se indică intern sub formă de săruri de sodiu, se dozează în milikiuri (mKu).
Preparatele antitiroidiene se utilizează în tratamentul tireotoxicozei (boala Base-
dow), precum şi în pregătirea bolnavilor către intervenţiile chirurgicale pe tiroidă (în
scopul ameliorării stării lor).

20.3.3. Calcitonina (tiriocalcitonina)

Calcitonina este produsă preponderent în glanda tiroidă de celule speciale şi repre-

zintă un polipeptid constituit din 32 aminoacizi. Secreţia calcitoninei depinde de nivelul
calciului în sânge. Calcitonina participă la reglarea metabolismului calciului (fig. 20.4.)
Efectul principal este inhibiţia decalcificării oaselor. Rezultatul acesteia este diminua-
rea nivelului calciului în sânge. Calcitonina practic nu influenţează asupra absorbţiei
calciului din intestin şi eliminării lui prin rinichi. A fost căpătată calcitonina sintetică
umană (c i b a c a l c i n).
calcitonina de somon sintetizată este livrată sub denumirea m i a c a l c i c. după
activitate depăşeşte calcitonina umană de 30-40 ori şi acţionează timp mai îndelungat.
Calcitonina se conţine de asemenea şi în preparatul c a l c i t r i n, obţinut din glandele
tiroide de porcine. Calcitonina se foloseşte în osteoporoză (de exemplu, la imobilizare
îndelungată, la vârstnici, la utilizarea îndelungată a glucocorticoizilor), precum şi în
nefrocalcinoză.

20.4. PREPARATELE GLANDELOR PARATIROIDIENE

Glandele paratiroidiene secretă parathormonul care este un polipeptid din 84 radi-

cali de aminoacizi. Eliberarea lui este determinată de nivelul calciului în sânge.
Efectul principal al parathormonului este influenţa asupra metabolismului calciului
şi fosforului. El provoacă decalcificarea oaselor şi eliberarea ionilor de calciu în sânge,
precum şi absorbţia acestora din tubul digestiv. Acţiunea stimulatoare a parathormonu-
lui asupra absorbţiei calciului din intestin e cauzată nu de influenţa directă, ci de for-
marea excesivă sub influenţa lui a calcitriolului, cel mai activ metabolit al vitaminei D3
(colecalciferol). Parathormonul intensifică reabsorbţia ionilor de calciu din tubii renali
(vezi fig, 20.4). Ca rezultat, concentraţia calciului în sânge creşte. Conţinutul fosfaţilor
în sânge scade, datorită reducerii reabsorbţiei lor în tubii renali.


Unii autori consideră că primar este modificarea în metabolismul fosforului.
FARMACOLOGIE 445

Fig.20.4. Direcţiile principale de acţiune ale substanţelor ce reglează metabolismul calciului.

În practica medicală se folosesc p a r a t i r o i d i n a căpătată din glandele parati-

roide bovine. Activitatea biologică a acesteia se stabileşte pe câini după capacitatea de
a creşte nivelul calciului în sânge.
Acţiunea paratiroidinei începe peste aproximativ 4 ore şi durează până la 24 ore.
Preparatul se utilizează preponderent în hipoparatiroidism cronic, spasmofilie. Se ad-
ministrează subcutan, intramuscular. Se dozează în unităţi de acţiune (UA). Hipopara-
tiroidismul acut (tetania) se poate trata cu preparate de calciu (intravenos) sau folosind
asocierea lor cu paratirioidina. Paratiroidina de una singură nu este eficientă din cauza
latenţei mari de acţiune.
Se folosesc de asemenea fragmente active ale parathormonului (t e r i p a r a t i d,
PTG 1-34).


Maladie a vârstei copilăriei, manifestată prin hipocalciemie şi convulsii.
446 D. A. HARCHEVICI
Preparate ale glandelor tiroide şi paratiroide
Dozele terapeutice
Denumirea
medii pentru adulţi1; Formele de livrare
preparatului
calea de administrare
Preparate hormonale ale glandei tiroidiene
L-tiroxină – Intern 0,000025-0,0001 Comprimate a câte 0,00005 şi 0,0001
L-thyroxinum
Triiodtironină Intern 0,00001-0,00002 Comprimate a câte 0,00002 şi
clorhidrat – 0,00005
Triiodthyroninum
hydrochloridum
Tireoidină – Intern a 0,05-0,2 Pulbere; comprimate a câte 0,05;
Thyreoidinum comprimate filmate a câte 0,1 şi 0,2
Calcitrină - Intramuscular şi Flacoane a câte 10 şi 15 UA pulbere
Calcitrinum subcutanat 1-5 UA liofilizată sterilă (se dizolvă
înainte de utilizare)
Preparate antitiroidiene
Mercazolil - Intern a 0,005 Comprimate a câte 0,005
Mercazolylum
Preparat al glandelor paratiroide
Paratireoidină- Subcutanat şi Fiole a 1 ml (20UA).
Parathyreoidinum intramuscular 1-2 ml

20.5. Preparatele hormonale ale pancreasului

şi preparatele antidiabetice sintetice

În reglarea metabolismului glucidic un rol important îl joacă hormonii pancrea-

sului. În celulele beta ale insulelor Langherhans se sintetizează proinsulina, din care
2
se formează insulina ce posedă un efect hipoglicemiant marcat. Celulele alfa produc
glucagonul, ce induce hiperglicemie.


Dozele se individualizează după caracterul şi evoluţia bolii, vârsta pacienţilor etc.

Micşorarea concentraţiei glucozei în sânge. De la grecescul hypo – sub, glykys – dulce, haima
– sânge.

Insulele Langherhans sunt constituite din următoarele celule endocrine:
A (alfa2) celule – produc glucagon;
B (beta) celule - produc insulină (precum şi polipepidul amilină);
D (sigma, alfa1) celule – produc somatostatină;
F (PP) celule – produc polipeptidul pancreatic.
FARMACOLOGIE 447
Pentru medicina practică un interes deosebit prezintă insulina, hormon al pancre-
asului, utilizat în tratamentul diabetului zaharat. Actualmente, preparatele utilizate în
acest scop, sunt reprezentate prin următoarele grupe:
1. Preparatele terapiei de substituţie:
Preparatele insulinei
2. Preparatele ce stimulează eliberarea insulinei endogene:
Derivaţii de sulfoniluree (clorpropamida, glibenclamida etc.)
3. Preparatele ce inhibă gluconeogeneza şi contribuie la difuziunea glucozei în
ţesuturi:
Biguanidele (melformina)
4. Preparatele ce micşorează rezistenţa ţesuturilor la insulină
Tiazolidindionele (roziglitazon; pioglitazon)
5. Preparatele ce inhibă absorbţia glucozei din intestinul subţire (inhibitorii alfa-
glucozidazei)
Acarboza
I n s u l i n a este un remediu antidiabetic universal şi foarte eficient. Din punct de
vedere chimic reprezintă un polipeptid ce include 2 lanţuri polipeptidice (unul conţine
21 aminoacizi, altul – 30 aminoacizi), legate prin punţi disulfidice (vezi structura). A
fost pusă la punct sinteza insulinei umane şi a unor insuline animaliere. Actualmente
insulina umană se capătă prin metoda ingineriei genetice.
În calitate de remedii medicamentoase se folosesc preparatele insulinei umane şi
insulina căpătată din pancreasul vitelor mari cornute
şi porcine. Se dozează în unităţi de acţiune (UA).
Conform unor date secreţia insulinei depinde de
ionii de calciu. Glucoza pune în mişcare acest meca-
nism: penetrând în celulele beta, se metabolizează şi
contribuie la creşterea concentraţiei de ATP în celulă.
Acesta, blocând canalele de potasiu ATP-dependente,
provoacă depolarizarea membranei celulare; ceea ce
contribuie la influxul în celulele beta a ionilor de calciu
(prin canalele de calciu potenţial dependente) şi elibe-
rarea insulinei prin exocitoză. Producerea de insulină
este stimulată de asemenea de aminoacizi. Insulina se
inactivează în ficat cu ajutorul enzimei insulinare.
Mecanismul acţiunii hipoglicemice a insulinei
nu este definitiv elucidat. Se consideră că hormonul
interacţionează cu receptorii specifici de pe supra-
LEONID VASILIEVICI SOBO- faţa membranei, ce constau din 2 subunităţi – alfa
LEV (1876 - 1919) şi beta, legate prin punţi disulfidice. Complexul in-
În anii 1900 – 1901 a formulat sulină + receptor format penetrează în celulă prin
principiile obţinerii insulinei. În endocitoză. Aici insulina se eliberează şi îşi exercită
anul 1921 cercetătorii canadi- acţiunea. În afară de aceasta, la interacţiunea cu re-
eni F.H. Banting (1891 - 1941) şi ceptorii membranari se activează subunităţile beta,
C.H. Best (1899-1978) au extras care posedă activitate tirozinkinazică.
insulina.
448 D. A. HARCHEVICI
Insulina intensifică transportul glucozei prin membranele celulare şi utilizarea ei
de ţesuturile periferice (muşchi, ţesutul adipos; fig.20.5.), activează glicogenogeneza
(stimulează enzima glicogensintetaza). În ficat şi muşchii scheletici micşorează glico-
genoliza, inhibă trecerea aminoacizilor în glucoză. Stimulează sinteza proteinelor. Con-
tribuie la depozitarea trigliceridelor în ţesutul adipos.
Utilizarea insulinei în diabetul zaharat contribuie la diminuarea nivelului glucozei
în sânge şi acumularea glicogenului în ţesuturi.
Micşorarea concentraţiei glucozei în sânge înlătură şi glucozuria, respectiv diureza
abundentă (poliuria) şi setea (polidipsia). Datorită normalizării metabolismului gluci-
dic se ameliorează şi cel proteic (reducerea concentraţiei produselor azotate în urină)
şi lipidic (în sânge şi urină nu se mai determină corpii cetonici – acetonă, acidul ace-
toacetic şi beta-oxibutiric). Se diminuează pierderea în greutate şi senzaţia marcată de
foame (bulimia), cauzate de scindarea lipidelor şi transformarea intensivă a proteinelor
în glucoză. Insulina este eficientă în diabetul zaharat de diferită gravitate.
CO2 + H2O

Glicogen

Ficat

Glucoza

VAS

CO2 + H2O
CO2 + H2O

Glicogen
Trigliceride
Muşchi
Ţesutul celuloadipos

Fig. 20.5. Căile de transformare a glucozei stimulate de insulină.


De la grec. poly – mult, uron – urină.

De la grec. dipsa – sete.

De la grec. bus – bou, limos – foame.
FARMACOLOGIE 449
unele preparate ale insulinei sunt reprezentate în tab.20.5. Multe preparate se livrea-
ză în seringi stilon. Actualmente preparatul de bază este insulina umană recombinată.
Însă o utilizare largă au preparatele căpătate din ţesutul animalelor, preponderent insulina
din porcine. Ultima se livrează sub formă de preparate purificate (monopic-MP, se are
în vedere sursele purificate cromotografic, şi monocomponente-MC). A fost căpătat de
asemenea un analog al insulinei umane h u m a l o g (insulină lispro) cu o acţiune mai
rapidă şi o durată mai scurtă decât preparatele insulinei umane de scurtă durată.
Pentru medicina practică au fost elaborate mai multe preparate ale insulinei, ce se
deosebesc după viteza de dezvoltare a efectului şi durata lui, precum şi după gradul
alergizării.
Preparatele contemporane ale insulinei pot fi prezentate prin următoarele grupe:
1. Preparate cu efect maxim rapid (peste 1-4 ore) şi durată scurtă de acţiune (4-8 ore);
2. Preparate cu efect maxim mediu (peste 6-12 ore) şi durată medie de acţiune (18-
24 ore);
3. Preparate cu efect maxim lent (peste 12-18 ore) şi durată mare de acţiune (24-40 ore).

Unele preparate ale insulinei sunt prezentate în tab. 20.5. Multe din ele sunt livrate
în seringi-tub speciale.
Tabelul 20.5
Unele preparate ale insulinei 

Preparatele insulinei umane Preparatele insulinei porcine

cu durată scurtă de acţiune
Actrapid Nm Actrapid Ms
Insulină Rapid Iletin II Regular
Inutral uM Insulină betasint neutrală-E-40s
Homorau 40 Insulină Maxirapid Bo-s
Humulin Regular Insulină s
Insulrap SPP
Inutral SPP
cu durată medie de acţiune2
Insulină uM izofan Iletin II L
Insulină Bazal Iletin II NP
Monotard Nm Insulină betasint lente E 40s
Protafan NM Insulină betasint lente NPH E 40s
Homolong 40 Insulină lente SPP
Humulin L Insulină SPP
Humulin N Insuman bazal
Monotard Ms
Protafan Ms
Humulin NP
cu durată lungă de acţiune
Ultratard Nm
Humulin U-L
N o t ă: S-porcine; M-monocomponent; u (N, NM) - uman (Human): L-lente; U-L-ultralente.


Tabelul a fost alcătuit în baza Registrului de stat al preparatelor medicamentoase, MS FR, a.2000.
2
Concomitent se livrează amesticuri de preparate cu acţiune rapidă şi de scurtă durată cu prepa-
ratele cu durată de acţiune medie.
450 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor remedii antidiabetice
Derivaţii sulfonilureei
Glu Fen
| |
Ileu Val O
| | H
Val Asp (NH2) H3C
|
SO2 NH C N
|
Glu Glu (NH2) C4H9
| | Butamidă
Butamida
Glu (NH2) His
| |
Cis Leu
S
| | O
Cis S S Cis H
| | Cl SO2 NH C N
Tre Gli
| | C3H7
Ser Ser Clorpropamidă
Clorpropamida
| |
Ileu His
| |
Cis Leu
S | | O O
Ser Val
| | H3HCOC C NH (CH2)2 SO2 NH C NH
3
Leu Glu
| |
Tir Ala
| | Glibenclamidă
Glibenclamida
Glu (NH2) Leu Cl
| |
Leu Tir
| |
Glu Leu
| |
Asp(NH2) Val
| | O
Tir S Cis N O
|
| H3C C NH (CH2)2 SO2 NH C NH
Cis S Gli
| | N
Asp(NH2 Glu
| Glipizidă
Glipizida
Arg
|
Gli Derivatii biguanidei
|
Fen
|
Insulin
Insulina Fen H3C
a |
Tir N C NH C NH2
|
Tre NH
|
H3C NH
Pro
|
Metformină
Metformina
Liz
|
Tre

preparatele insulinei se administrează parenteral: de regulă – subcutanat şi intra-

muscular, mai rar – intravenos (la administrarea internă insulina este inactivată de enzi-
mele tubului digestiv). Preparatele insulinei cu acţiune de scurtă durată încep acţiunea
repede, îndeosebi la injectarea intravenoasă. Această cale este preferată în stările de
precomă şi comă. În aceste cazuri, ca şi în formele grave de diabet zaharat, insulina este
preparatul de elecţie.
FARMACOLOGIE 451
Preparatele insulinei cu acţiune prolongată se absorb lent din locul administrării.
Injectarea unimomentană asigură un efect durabil, ce le face prioritare în tratament.
Însă, în cazul dezvoltării unei hipoglicemii după preparatele insulinei cu durată lungă
de acţiune, acordarea ajutorului necesar va fi mai dificilă decât în cazul preparatelor cu
efect de durată scurtă.
Spre deosebire de insulinele de scurtă durată, cele prolongate îşi manifestă efectul
mai lent din care cauză nu sunt prioritare în jugularea comei diabetice. Prezenţa proteinei
protamina în unele preparate explică apariţia mai frecventă a reacţiilor alergice la ele.
Preparatele insulinelor cu acţiune prolongată se administrează subcutanat sau intra-
muscular. Aceste remedii se indică în formele medii sau grave ale diabetului zaharat.
Preparatele insulinei nu sunt lipsite şi de unele efecte nedorite. Injecţiile insulinei
sunt dureroase. Chiar şi în cazul respectării condiţiilor aseptice, la locul de injectare a
preparatului pot surveni reacţii inflamatorii (infiltrate etc.). În afară de aceasta, e nece-
sar de menţionat că sensibilitatea la insulină variază în limite largi. La unii pacienţi se
depistează o sensibilitate mică, iar la alţii invers mare. Rezistenţa poate fi cauzată de
micşorarea numărului de receptori, reducerea afinităţii lor şi alte cauze. Formarea anti-
corpilor către insulină poate determina micşorarea şi pierderea eficacităţii ei. Preparate-
le insulinei pot provoca reacţii alergice, mai puţin pronunţate la insulinele umane.
Un interes deosebit prezintă r e m e d i i l e h i p o g l i c e m i a n t e, eficiente
la administrare internă. Acestea sunt obţinute sintetic şi se referă la 2 grupe de compuşi
chimici:
I. Derivaţii sulfonilureei
1. Cu durată medie de acţiune (8-24 ore)
Butamidă
2. Cu durată lungă de acţiune (24-60 ore)
Clorpropamidă Glibenclamidă Glipizidă
II. Derivaţii biguanidei
Metformină

Mecanismul acţiunii hipoglicemiante al derivaţilor sulfonilureei se bazează pe ca-

pacitatea lor de a bloca canalele de potasiu ATP–dependente (schema 20.2.). Aceasta
contribuie la deschiderea canalelor de Ca++ potenţial-dependente, mărind concentraţia
ionilor de calciu în celule şi eliberarea insulinei din celulele-β. S-a constatat că în acest
caz creşte sensibilitatea celulelor-β la glucoză şi aminoacizi, ceea ce stimulează pro-
ducerea insulinei. Astfel, aceste preparate indirect majorează secreţia de insulină. În
afară de aceasta, conform unor date, derivaţii sulfonilureici diminuează metabolismul
insulinei în ficat. De asemenea s-a confirmat că derivaţii sulfonilureei amplifică efectul
stimulant al insulinei de a majora transportul glucozei în celule (adipocite, muşchi).
Derivaţii sulfonilureei se absorb rapid şi complet din tubul digestiv. Se cuplează
considerabil cu proteinele plasmatice (70-99%). În ficat se metabolizează până la me-
taboliţi inactivi. Excepţie face clorpropamida, care formează metaboliţi activi. Aceşti
compuşi şi metaboliţii săi se elimină preponderent prin urină (prin secreţie), parţial cu
bila. Parţial se pot elimina şi prin bilă.
B u t a m i d a (tolbutamid, rastinon) este unul din primii reprezentanţi ai acestei
grupe. Preparatul se absoarbe bine la administrarea enterală. Concentraţia maximă în
452 D. A. HARCHEVICI
sânge se determină peste 3-4 ore. În sânge Derivaţii sulfonilureei
se cuplează intens cu proteinele plasmatice. (clorpropamida etc.)
Efectul hipoglicemic se menţine 12 ore. În ↓
ficat se supune oxidării. Metaboliţii se eli- Blocada canalelor K+ATP-dependente
mină prin urină. din celulele insulelor Langherhans
Butamida se suportă, de regulă, bine. ↓
Însă la utilizarea ei se pot manifesta reacţii Depolarizarea membranelor
adverse (dereglări dispeptice, reacţii aler- celulelor-β
gice; rar – leucopenie, trombocitopenie, ↓
dereglări hepatice). E posibilă dezvoltarea Deschiderea canalelor de Ca++
toleranţei. potenţial-dependente ale celulelor-β
↓
C l o r p r o p a m i d a (diabaril, ora-
Influxul calciului în celulele-β
dian) se deosebeşte de butamidă printr-un
efect mai rapid şi mai durabil. Dacă concen- Schema 20.2 Mecanismul posibil al acţiunii
traţia butamidei se reduce cu 50% peste 4-5 hipoglicemiante a derivaţilor sulfonilureei.
ore, atunci a clorpropamidei - peste 32-35
ore. În organism se supune biotransformării cu formarea de metaboliţi activi. Clorpro-
pamida şi metaboliţii săi se elimină prin urină. Preparatul provoacă diferite reacţii ad-
verse mai frecvent decât alte sulfamide. Astfel, deseori se observă intoleranţa alcoolului
etilic cauzată de dereglarea metabolismului lui (apare hiperemia marcată a feţei şi alte
simptome). Se manifestă retenţia apei în organism şi hiponatriemia, dereglări dispepti-
ce, reacţii alergice cutanate, colestază, rareori – inhibiţia hemotapoiezei.
Din preparatele cu durată lungă de acţiune fac parte g l i b e n c l a m i d a şi g l i-
p i z i d a. După mecanismul de acţiune sunt similare butamidei şi clorpropamidei. Se
deosebeşte de butamidă după proprietăţile farmacocinetice (tab.20.6.). Se indică cu 30
de minute înainte de masă, odată pe zi. Dacă doza glipizidei este mare, ea se împarte în
2 prize. Glipizida este un preparat în acţiune mai rapidă.
Ambele preparate se suportată bine. Pot provoca dereglări dispeptice (greaţă, vomă,
diaree etc.), reacţii alergice cutanate, rar – inhibiţia hematopoiezei.
Din derivaţii sulfonilureei face parte de asemenea g l i c l a z i d a (diabeton).
Aceasta provoacă o diminuare considerabilă a glucozei în sânge şi reduce timpul din
momentul administrării hranei până la secreţia insulinei. Preparatul se deosebeşte şi
prin faptul că de rând cu efectul hipoglicemiant exercită o acţiune favorabilă şi asupra
microcirculaţiei. Ultima se explică prin reducerea adeziunii şi agregării trombocitelor,
creşterea activităţii fibrinolitice şi normalizarea permeabilităţii peretelui vascular. Nu
contribuie la creşterea masei corporale, ci din contra, la micşorarea ei (în caz de regim
alimentar corect).
Se absoarbe bine din tubul digestiv. Concentraţia maximă în sânge se determină
peste 4 ore. Cea mai mare parte se cuplează cu proteinele plasmatice. Metabolizarea
are loc în ficat. T1/2 este de 12 ore Se elimină preponderent prin urină sub formă de me-
taboliţi. Din reacţiile adverse sunt posibile dereglări dispeptice, rar – trombocitopenie,
leucopenie, agranulocitoză, anemie, reacţii alergice.
Derivaţii sulfonilureei sunt indicaţi în diabetul zaharat de gravitate uşoară sau me-
die ( mai frecvent la bolnavii de peste 40 ani).
FARMACOLOGIE 453
Pentru administrare enterală a fost propus un nou remediu n a t e g l i n i d a (star-
lix), un derivat al D-fenilalaninei. Blochează canalele de potasiu ATP-dependente, pre-
ponderent în β-celulele pancreasului. Are loc depolarizarea membranei cu deschiderea
canalelor de Ca2+ şi creşterea secreţiei de insulină. Nateglinida se indică intern înainte de
masă. Acţiunea este rapidă şi de scurtă durată. Biodisponibilitatea constituie circa 73%.
Sub influenţa preparatului, secreţia insulinei creşte în limitele a 15-20 min după adminis-
trarea hranei. Stimularea secreţiei de insulină depinde de nivelul glucozei în sânge. La
micşorarea ei, secreţia insulinei se micşorează şi revine la valorile iniţiale. T1/2 ≈ 1,5 ore.
Nateglinida se metabolizează în ficat. Preparatul şi metaboliţii lui se elimină în primele 6
ore (preponderent prin rinichi).
Tabelul 20.6
Farmacocinetica derivaţilor sulfonilureei
Timpul Cupla- For-
Dura-
Acti- apariţiei rea cu marea
Biodis- ta
Prepa- vitatea efectului T 2 prote- de
ponibili- 1/2 efec- Notă
rate rela- hipogli- (ore) inele meta-
tatea(%) tului
tivă1 cemic plasma- boliţi
(ore)
(ore) tice (%) activi
Poate
deregla
Butami- captarea
1 3-5 85-95 4-8 6-12 96
da iodului
de glanda
tiroidă
Retenţia
apei,
hiponatri-
Clor-
emie,
propa- 4-5 3-5 >90 30-36 24-72 96 +
deregla-
mida
rea oxidării
alcoolului
etilic
Efect
Gliben-
150-200 3-5 64-90 1-12 12-24 97-98 diuretic
clamida
slab
Efect
Glipi-
100 1-3 95 2-4 10-24 98-99 diuretic
zida
slab

1
Activitatea se compară după dozele terapeutice medii ale preparatelor. După acţiunea
hipoglicemică maximă (în dozele terapeutice) clorpropamida, glibenclamida şi glipizida sunt
aproximativ egale după eficacitate; butamida fiind mai puţin eficace.
2
Micşorarea concentraţiei substanţelor în ser cu 50%
454 D. A. HARCHEVICI
Se indică în diabetul zaharat de tipul II pentru stimularea primei faze a secreţiei
insulinei după administrarea hranei (pentru suprimarea hiperglicemiei postprandiale).
Preparatul se suportă bine. Hipoglicemia survine rar.
Din biguanide, în practica medicală se foloseşte m e t f o r m i n a (siofor).
Mecanismul de acţiune nu este complet elucidat, considerându-se că inhibă glucone-
ogeneza în ficat. Contribuie şi la captarea glucozei de muşchi, dar nu induce formarea
glicogenului. În musculatura striată se acumulează lactatul (probabil, datorită stimulării
glicolizei anaerobe). Aceste preparate inhibă gluconeogeneza în ficat, intensifică cap-
tarea glucozei şi de celulele ţesutului adipos. Sunt date care confirmă că metformina
micşorează absorbţia glucozei din intestin. Se consideră că datorită acţiunii anorexigene
metformina reduce masa corporală, neînsemnat micşorează nivelul trigliceridelor şi al
colesterolului în plasmă.
Metformina se absoarbe bine din tubul digestiv. Biodisponibilitatea - 50-60%. În
organism nu se metabolizează, nu se cuplează cu proteinele plasmatice. Se elimină pre-
ponderent prin rinichi sub formă neschimbată. T1/2 ≈ 1,5-3 ore. Se administrează de
2-3 ori pe zi. Reacţiile adverse se constată relativ frecvent din partea tubului digestiv
(dispepsie, gust metalic în gură, greţuri, vomă, diaree etc.). Spre deosebire de deriva-
ţii sulfonilureei, la utilizarea metforminei foarte rar se constată hipoglicemie. Acidoza
lactică survine doar la pacienţi unici, dar se referă la complicaţiile severe. Pentru a o
evita, e necesar de a folosi preparatul în doze minim eficiente şi de a-l interzice în caz
de insuficienţă renală.
Metformina se indică în diabetul zaharat tip II. Preparatul frecvent se foloseşte în
combinaţie cu hipoglicemiantele cu alt mecanism de acţiune. Drept exemplu poate servi
preparatul g l i b o m e t, ce conţine glibenclamidă şi metformină.
Remediile hipoglicemiante se dozează după nivelul glicemiei în sânge şi urină.
Pentru fiecare bolnav dozele se selectează individual astfel ca la utilizarea sistematică,
să asigure diminuarea stabilă a glicemiei până la nivelul necesar. Administrarea prepara-
telor hipoglicemiante trebuie îmbinată cu o dietă raţională сu limitarea glucidelor.
Hipoglicemia este complicaţia principală tipică pentru majoritatea preparatelor an-
tidiabetice. Survine la supradozarea acestora sau la încălcarea regimului alimentar. În
cazuri grave poate să survină coma hipoglicemică. În formele uşoare de hipoglicemie
este suficientă administrarea zahărului sau a unei mese bogate în glucide. La necesitate
se administrează parenteral glucoză. Adrenalina şi glucagonul de asemenea posedă ac-
ţiune hiperglicemică.
Actualmente au început să fie utilizate un nou tip de antidiabetice, care sporesc sen-
sibilitatea celulelor la insulină. Astfel de preparate (derivaţii tiazolidindionei - r o z i g-
l i t a z o n şi p i o g l i t a z o n) prezintă interes în insuficienţa producerii insulinei en-
dogene, precum şi la dezvoltarea rezistenţei faţă de ea. Astfel de remedii interacţionea-
ză cu receptori nucleari speciali, ceea ce intensifică transcripţia unor gene insulinsensi-


De la engl. prandial - prânz. Postprandial - ce are loc după primirea hranei.

Primul preparat al acestei grupe – troglitazan – poate provoca efect hepatotoxic, cauzat de o
posibilă idiosincrazie la el. De aceea, deşi are eficacitate bună, utilizarea lui a fost suspendată. În
literapura engleză aceste preparate deseori se numesc „insulin sensitizers”.
FARMACOLOGIE 455
bile şi, ca rezultat, se micşorează rezistenţa la insulină. Creşte captarea de către ţesuturi
a glucozei, a acizilor graşi, se intensifică lipogeneza, se micşorează gluconeogeneza.
O direcţie nouă în tratamentul diabetului zaharat este obţinerea de substanţe ce
dereglează absorbţia glucidelor în intestin. A c a r b o z a este unul din aceste preparate.
Principiul de acţiune al acarbozei constă în inhibiţia enzimei intestinale α-glicozidaza.
Aceasta reţine absorbţia majorităţii glucidelor (în afară de lactoză). Cantităţile în sur-
plus de glucide nedigerate (amidon, sucraza, dextrine, maltoză) ajung în intestinul gros,
unde, sub influenţa microorganismelor, se scindează cu formarea de gaze. Meteorismul
se constată la 20-30% din pacienţi. Aproximativ la 3% din bolnavi se manifestă o diaree
marcată. Monoterapia cu acarboză (se administrează la începutul mesei) nu conduce la
hipoglicemii pronunţate, însă la asocierea cu insulina sau derivaţii sulfonilureei efectul
hipoglicemiant se amplifică. Acarboza se absoarbe puţin din tubul digestiv. Întrucât,
preparatul diminuează absorbţia metforminei, această asociere nu este raţională.
În prezent se caută preparate ce reduc efectele toxice ale glucozei în diabetul za-
harat (neuropatia, retinopatia, nefropatia). Deoarece efectele nedorite sunt cauzate de
transformarea în organism a glucozei în fructoză, apoi sorbitol, sarcina constă în bloca-
rea acestei căi metabolice. Cu acest scop au fost căpătaţi primii inhibitori ai aldozore-
ductazei (enzimă ce transformă glucidele în polioli), însă aprecierea importanţei clinice
a acestora este încă dificilă.
G l u c a g o n u l, hormon al pancreasului, este produs de α-celulele insulelor Lan-
gherhans (insulele pancreatice). Reprezintă un polipeptid din 29 radicali de aminoacizi.
Un hormon analog glucagonului, enteroglucagon, a fost evidenţiat în pereţii duode-
nului, intestinului subţire şi stomacului. Secreţia glucagonului este reglată de nivelul
glucozei în sânge, componenţa hranei şi hormonii intestinali. Glucagonul acţionează un
timp scurt deoarece rapid se metabolizează sub influenţa glucagonazei în ficat, rinichi,
sânge şi alte ţesuturi (concentraţia în ser se reduce cu 50% în mai puţin de 7 minute).
Influenţa hormonului asupra metabolismului glucidic se manifestă prin hiperglice-
mie, cauzată de stimularea glicogenolizei şi gluconeogenezei în ficat. Acţiunea glucago-
nului este mediată de interacţiunea cu receptorii specifici, cuplaţi cu proteina Gs. Aceas-
ta contribuie la activarea adenilatciclazei şi creşterea concentraţiei de AMPc (fig.20.6.);
ca rezultat se stimulează fosforilaza şi se inhibă glicogensintetaza. Eliberarea glucozei
din ficat creşte. Concomitent se intensifică gluconeogeneza – sinteza glucozei din pre-
decesorii neglucidici (lactat, piruvat, aminoacizi şi alte substraturi).
Glucagonul exercită de asemenea o influenţă marcată asupra sistemului cardio-
vascular. Efectele principale ale preparatului sunt acţiunea inotrop pozitivă, tahicardia,
ameliorarea conductibilităţii atrio-ventriculare. Glucagonul creşte contractilitatea mio-
cardului, ceea ce contribuie la majorarea debitului cardiac. Nu este exclus că în reali-
zarea acestui efect are importanţă influenţa stimulatoare a hormonului asupra captării
ionilor de calciu de către reţeaua sarcoplasmatică. Aritmiile ventriculare nu survin.
Glucagonul creşte concentraţia de AMPc în miocard. Teofilina nu amplifică acest
efect al glucagonului.Acţiunea stimulatoare a glucagonului asupra adenilatciclazei
miocardului nu este inhibată de beta-adrenoblocante, ceea ce confirmă ipoteza despre
existenţa diferitor receptori pentru glucagon şi catecolamine. Glucagonul, de asemenea,
creşte eliberarea adrenalinei din medulosuprarenale, stimulează secreţia hormonului de
creştere, precum şi a calcitoninei (survine hipocalciemia şi hipercalciuria).
456 D. A. HARCHEVICI
Adrenalină Glucagon

Adenilatciclază

Membrană
plasmatică

ATP AMPc (↑)

Proteinkinază

Kinaza fosforilazei

Fosforilază

Glicogen Glucozo-1-fosfat

Fosfoglucomutază

Glucozo-6-fosfat
Glucozo-6-fosfatază
în ficat

Glucoza Glucoza
proteine-G
efect stimulant
creşterea concentraţiei

Fig. 20.6. Acţiunea glicogenolitică a glucagonului şi adrenalinei (schemă).

Glucagonul se utilizează rar. Se administrează parenteral în coma hipoglicemică, pre-

cum şi intravenos în insuficienţa cardiacă şi şocul cardiogen. În ultimele două cazuri durata
scurtă de acţiune a preparatului limitează utilizarea lui. E necesar de a menţiona că acţiunea
cardiotonică a glucagonului este însoţită de creşterea necesităţii cordului în oxigen.
Preparate ale hormonilor pancreasului
şi antidiabetice sintetice
Dozele terapeutice medii
Denumirea
pentru adulţi1; căile de Formele de livrare
preparatului
administrare
Insulină – Subcutanat şi intramuscular Flacoane a câte 5 şi 10 ml
Insulinum câte 4-10 UA (40 şi 80 UA într-un ml)
Butamidă – Intern a 0,5-1,0 Comprimate a câte 0,25 şi 0,5
Butamidum

1
Dozele se determină individual.
FARMACOLOGIE 457
Continuare
Clorpropamidă – Intern a 0,25-0,5 Comprimate a câte 0,1 şi 0,25
Chlorpropamidum
Glibenclamidă – Intern a 0,0025-0,01 Comprimate a câte 0,0025; 0,0035
Glibenclamidum şi 0,005
Glipizidă – Intern a 0,0025-0.005 Comprimate a câte 0,005
Glipizidum
Buformină – Intern a 0,05-0,1 Comprimate a câte 0,05
Buforminum
Metmorfină – Intern 0,5 Comprimate a câte 0,5
metmorfin

20.6. PREPARATELE HORMONilor CORTICOSUPRARENALELOR

(CORTICOSTEROIZII)

Corticosuprarenalele produc peste 40 de steroizi. Mulţi dintre ei au o mare impor-

tanţă biologică. Unii corticosteroizi sunt de importanţă vitală (hidrocortizonul, corti-
costeronul, aldosteronul). De regulă, corticosteroizii se subdivizează în 3 grupe:
1. G l u c o c o r t i c o i z i i
Hidrocortizon 11-dehidrocorticosteron Corticosteron
2. M i n e r a l o c o r t i c o i z i i
aldosteron 11-dezoxicorticosteron 11-dezoxi-17-oxicorticosteron
3. h o r m o n i i s e x u a l i
androsteron Androstendion Estron Progesteron
Corticosteroizii se sintetizează din colesterol sau din acetilcoenzima A, ocolind sta-
diul de formare a colesterolului. Biosinteza şi eliberarea glucocorticoizilor este contro-
lată preponderent de hormonul adrenocorticotrop (ACTH) al adenohipofizei (după prin-
cipiul feedback negativ). Producerea de mineralocorticoizi depinde de volumul total al
lichidului extracelular şi conţinutul ionilor de sodiu şi potasiu. Un rol important îl joacă
de asemenea şi sistemul renină-angiotensină. ACTH are o influenţă mai mică.
Cea mai mare parte a corticosteroizilor se supune transformărilor chimice în ficat,
unde formează conjugaţi cu resturile de acid glucuronic şi sulfuric. Se elimină cu urina.
Hormonii sexuali sunt expuşi într-un capitol separat; în acest compartiment se vor
caracteriza doar gluco- şi mineralocorticoizii (tab.20.7.).
Tabelul 20.7
Hormonii principali ai corticosuprarenalelor, preparatele şi analogii lor sintetici
Corticosteroizii Hormonii Preparatele
Preparatele hormonilor naturali şi eterii lor
Hidrocortizon
Hidrocortizon acetat
Preparatele sintetice
Glucocorticoizii Hidrocortizon Prednisolon
Corticosteron Dexametazonă
Triamcinolonă
Sinaflan (fluocinolonă acetonid)
Flumetazonă pivalat
Beclometazonă
Mineralocorticoizii Aldosteron 11-dezo- Dezoxicorticosteron acetat
xicorticosteron Dezoxicorticosteron trimetilacetat
458 D. A. HARCHEVICI
20.6.1. GLUCOCORTICOIZII

Glucocorticoizii acţionează intracelular. Ei interacţionează cu receptorii specifici

din citoplasma celulară, cu “activarea” acestora şi declanşarea unor modificări confor-
maţionale. Complexul steroid-receptor format penetrează în nucleu, şi, cuplându-se cu
ADN, reglează transcripţia anumitor gene. Aceasta contribuie la formarea de ARNm
specifici, care influenţează sinteza proteinelor şi enzimelor.
Glucocorticoizii (hidrocortizon etc.) exercită o influenţă marcată şi variată asupra
metabolismului. Din partea metabolismului glucidic aceasta se manifestă prin creşterea
concentraţiei glucozei în sânge, cauzată de intensificarea gluconeogenezei în ficat. E
posibilă glucozuria.
Utilizarea aminoacizilor pentru gluconeogeneză conduce la inhibiţia sintezei prote-
inelor cu menţinerea sau accelerarea catabolismului lor (bilanţul azotat devine negativ).
Aceasta este una din cauzele diminuării proceselor reparative (în afară de aceasta se
oprimă proliferarea celulară şi funcţia fibroblaştilor). La copii se dereglează formarea
ţesuturilor (inclusiv a celui osos), încetineşte creşterea. Influenţa asupra metabolismului
lipidic se manifestă prin redistribuirea grăsimilor. La utilizarea sistematică a glucocor-
ticoizilor cantităţi importante de lipide se acumulează pe faţă (“faţa de lună plină”), pe
partea posterioară a gâtului şi umeri.
Modificări tipice survin din partea metabolismului hidro-electrolitic. Glucocortico-
izii posedă activitate mineralocorticoidă: reţin în organism ionii de sodiu (cresc reab-
sorbţia lor din tubii renali) şi măresc eliminarea (excreţia) ionilor de potasiu. În legătură
cu retenţia ionilor de sodiu creşte volumul plasmei, hidratarea ţesuturilor, presiunea ar-
terială. Se elimină o cantitate mai mare de ioni de calciu (în deosebi când este majorată
concentraţia lor în organism), cauzînd osteoporoză.

Structura chimică a unor preparate corticosteroidiene

Preparatele glucocorticoizilor

CH3 OH CH3 OH
HO HO
C CH2OH C CH2OH
CH3 CH3
O O

Hidrocortizon Prednisolon
O O

CH3 OH
CH3 OH HO
HO C CH2OH
C CH2OH CH3
CH3 O
O F OH
F CH3
O
O Triamcinolonã
Dexametazonã
FARMACOLOGIE 459
CH3
CH2OH CH3 OH
HO CH3
C CH2 O C C
CH3 C CH3 CH3
HO O O
O CH3 CH3
CH3 F
O CH3
O
F
F Flumetazonã pivalat
O
Sinaflan
F

Preparatele mineralocorticoizilor
O

CH CH3
HO HO
C CH2OH C CH2 O C CH3
CH3 CH3
O O O

O O

Aldosteron Dezoxicorticosteron acetat

Glucocorticoizii posedă acţiune antiinflamatoare şi imunodepresivă (vezi capitolul

25 şi 27).
Efectul antiinflamator este determinat de influenţa lor asupra formării mediatori-
lor inflamaţiei, asupra componentei vasculare, precum şi a celulelor, implicate în acest
proces. Sub influenţa glucocorticoizilor are lor constricţia vaselor de diametru mic şi
diminuarea exsudării lichidului. Se micşorează acumularea leucocitelor în focarul in-
flamator, se reduce activitatea macrofagilor şi fibroblaştilor. Se oprimă sinteza de pros-
tanoizi, leucotriene şi a factorului activator al trombocitelor (FAT). Ultima este cauzată
de inhibiţia fosfolipazei A2 printr-un mecanism indirect. Corticoizii inhibă biosinteza
în leucocite a unor proteine speciale, lipocortine, responsabile de acest efect. În afară de
aceasta, glucocorticoizii reduc expresia ciclooxigenazei inductibile (COX-2). Efectul
imunodepresiv al glucocorticoizilor e cauzat de diminuarea activităţii şi limfocitelor
B- T-, micşorarea producerii unor interleukine şi a altor citokine, a conţinutului com-
plementului în plasmă, al limfocitelor şi macrofagilor circulanţi, precum şi cu acţiunea
supresorie asupra factorului inhibitor al migraţiei (FIM).
La utilizarea preparatelor glucocorticoizilor se modifică hematopoieza. Este ca-
racteristică diminuarea numărului eozinofilelor şi limfocitelor cu creşterea concomi-
tentă a numărului eritrocitelor, reticulocitelor şi neutrofilelor. Glucocorticoizii exercită
influenţă inhibitoare asupra sistemului hipotalamus-hipofiză-corticosuprarenale (după
principiul feedback negativ) şi în legătură cu aceasta micşorează producerea de ACTH,
cu dezvoltarea insuficienţei corticosuprarenalelor, manifestată îndeosebi la suspendarea
bruscă a glucocorticoizilor.
Se pot constata schimbări ale activităţii psihice, manifestate prin euforie, excitaţie
psihomotorie, reacţii psihotice.
În calitate de preparat medicamentos se foloseşte h i d r o c o r t i z o n u l natural
sau esterii lui (acetat, succinat). Preparatele hidrocortizonului se administrează parente-
460 D. A. HARCHEVICI
ral sau topic sub formă de unguente. Intern şi intramuscular se indică rar. În insuficienţa
corticosuprarenalelor şi în situaţiile de urgenţă se recurge la introducerea intravenoasă
a formelor hidrosolubile ale preparatului – h i d r o c o r t i z o n h e m i s u c c i n a t
(sopolcort).
Alţi glucocorticoizi, utilizaţi în practica medicală reprezintă analogi şi derivaţi ai
hormonilor naturali. După proprietăţile farmacologice sunt similari hidrocortizonului.
Se deosebesc de acesta prin raportul acţiunii antiinflamatoare şi mineralocorticoide,
iar unele preparate (sinaflan, flumetazonă pivalat) – prin absorbţie redusă la utilizarea
cutanată.
P r e d n i s o l o n u l (analog dihidrat al hidrocortizonului) după activitatea antiin-
flamatoare de 3-4 ori este superior hidrocortizonului şi, într-o măsură mai mică decât
acesta, reţine ionii de sodiu. În legătură cu aceasta efectele adverse respective sunt mai
puţin manifestate decât la hidrocortizon. Pentru administrarea intravenoasă se foloseşte
preparatul hidrosolubil – p r e d n i s o l o n u l h e m i s u c c i n a t.
M e t i l p r e d n i s o l o n u l (metipred) este un derivat al prednisolonului. Activi-
tatea sa mineralocorticoidă se manifestă într-o măsură şi mai mică. Sunt şi preparate ale
metilprednisolonului cu acţiune prolongată. M e t i l p r e d n i s o l o n u l a c e p o n a t
(advantan) se utilizează topic sub formă de unguent, cremă şi emulsii. Penetrează uşor
prin stratul cornos al pielii. Posedă activitate antiinflamatoare şi antialergică marcată, ce
o depăşeşte pe cea a prednisolonului. Se administrează o dată pe zi.
Efectele sistemice ale preparatului sunt nesemnificative, deoarece de pe suprafaţa
pielii se absoarbe mai puţin de 1%. În afară de aceasta, rapid se inactivează în ficat.
Atrofia pielii practic nu survine sau ea este minimă, prin ce se deosebeşte esenţial de
glucocorticoizii fluoraţi.
La derivaţii prednisolonului ce conţin fluor – d e x a m e t a z o n ă şi t r i a m c i-
n o l o n ă – raportul dintre activitatea antiinflamatoare şi mineralocorticoidă este şi mai
avantajoasă.
D e x a m e t a z o n a (dexazon) ca remediu antiinflamator este aproximativ de 30
ori mai activ decât hidrocortizonul cu influenţe minime asupra echilibrului hidro-salin.
Preparatul dexametazonei (dexametazonă-21-fosfat sodic) hidrosolubil este destinat
pentru administrare intravenoasă şi intramusculară.
Un preparat similar dexametazonei este b e t a m e t a z o n a.
T r i a m c i n o l o n a (polcortolon), ca preparat antiinflamator, este aproximativ de
5 ori mai activ decât hidrocortizonul. Practic nu influenţează asupra eliminării ionilor de
sodiu, clor, potasiu şi a apei. Triamcinolona însă poate să provoca şi alte reacţii adverse
: atrofia muşchilor, anorexie, stări depresive.
o indicaţie directă pentru utilizarea glucocorticoizilor este insuficienţa acută şi cro-
nică a corticosuprarenalelor. Însă cel mai frecvent sunt utilizaţi în calitate de remedii
antiinflamatoare şi antialergice. Glucocorticoizii, datorită acestor efecte, cu succes sunt
administraţi în colagenoze, reumatism, afecţiuni inflamatoare ale pielii (eczemă etc.),
stări alergice (de exemplu: astmul bronşic, febra de fân), unele maladii oftalmice (iri-
te, keratite). Sunt utilizaţi de asemenea în tratamentul leucemiilor acute, în stările de
şoc. Acţiunea imunodepresivă poate fi utilă pentru suprimarea reacţiilor imune în cazul
transplantărilor de organe şi ţesuturi.
FARMACOLOGIE 461
Glucocorticoizii sunt folosiţi pe larg în diferite afecţiuni cutanate cu caracter infla-
mator. Însă preparatele menţionate la utilizarea topică se absorb, exercitând acţiune sis-
temică cu efecte nedorite. Din aceste considerente, s-au căpătat preparate ce se absorb
limitat la folosirea locală. Astfel de remedii ca s i n a f l a n u l (fluocinolonă acetonid)
şi f l u m e t a z o n ă p i v a l a t sunt derivaţi de prednizolon ce conţin câte doi atomi
de fluor. Posedă activitate antiinflamatoare, antialergică şi antipruriginoasă înaltă. Se
folosesc numai topic, sub formă de unguente, creme, având o absorbţie minimă şi prac-
tic nu au acţiune resorbtivă. Însă, trebuie de menţionat, că aceste remedii, de rând cu
efectul terapeutic, reduc rezistenţa pielii şi mucoaselor şi pot fi cauza superinfecţiilor.
De aceea se consideră raţională asocierea lor cu preparate antimicrobiene, de exemplu
cu neomicina (unguentele “Sinalar-N”, “Locacorten-N”).
Pentru utilizarea topică a fost recomandat preparatul glucocorticoid b u d e s o-
n i d a (apulein) livrat sub formă de unguent şi cremă. Substanţa activă se absoarbe mai
lent din unguent decât din cremă, ceea ce determină un efect local antiinflamator mai
durabil. Budesonida se utilizează de asemenea sub formă de pulbere pentru inhalaţii
(pulmicort turbhaler, benacort).
B e c l o m e t a z o n a d i p r o p i o n a t  face parte din preparatele glucocorticoizilor
care practic nu exercită efect sistemic şi este utilizat sub formă de inhalaţii în astmul bronşic
şi rinitele vasomotorii (polinoze). Pentru aceste scopuri este destinat şi glucocorticoidul
f l u t i c a z o n ă p r o p i o n a t (flixotid) lipsit de acţiune sistemică (biodisponibilitatea
la administrarea inhalatorie este de circa 1%). Se livrează sub formă de aerosol sau pulbere
fină în inhalatoare cu sistem de dozare. Se utilizează în astmul bronşic de 2 ori pe zi.
Reacţiile adverse, de regulă, sunt cauzate de efectele de bază ale glucocorticoizilor,
dar gradul de manifestare prevalează normele fiziologice. Astfel, prezenţa activităţii
mineralocorticoide, ce conduce la dereglări electrolitice, poate fi cauza retenţiei în ţe-
suturi a unei cantităţi suplimentare de apă, cu dezvoltarea edemelor, creşterea presiunii
arteriale. E posibilă majorarea considerabilă a glucozei în sânge, dereglarea repartizării
lipidelor. Sunt diminuate procesele de regenerare, pot surveni ulceraţii ale mucoasei
tractului gastrointestinal, osteoporoză. Scade rezistenţa la infecţii. S-au constatat dere-
glări psihice, perturbări ale ciclului menstrual şi alte efecte nedorite.
Sunt cunoscuţi şi antagoniştii glucocorticoizilor. Unele preparate inhibă sinteza lor
(m e t i r a p o n, m i t o t a n ), altele blochează receptorii glucocorticoizilor (m i f e-
p r i s t o n , cunoscut anterior ca antagonist al gestagenelor).
Acestea se folosesc uneori în sindromul Cusching, precum şi pentru cercetarea
secreţiei corticotropinei (metirapon). Mitotanul, fiind un preparat toxic, se indică numai
în cazul unei tumori inoperabile a corticosuprarenalelor.


Sinaflanul (fluocinolonă acetonid) este componentul activ al unguentelor “S i n a l a r “,”S i n
a l a r –N”,F l u c i n a r”; flumetazonul pivalat – unguentelor “L o c a c o r t e n”, “L o r i n d e n
C”, L o c a s a l e n”, “L o c a c o r t e n – N”.

Se eliberează de asemenea sub formă de pulbere în inhalator cu dozator (becotid, becodisc,
becloforte).

Survine în hiperfuncţia suprarenalelor sau în tratamentul de durată cu corticosteroizi. Se
caracterizează prin obezitate (depunerea grăsimilor în regiunea abdomenului, partea posterioară
a gâtului, “faţa de lună”), hirsutism, hipertensiune arterială, osteoporoză etc.
462 D. A. HARCHEVICI
20.6.2. MINERALOCORTOCOIZII

A l d o s t e r o n u l şi 11 - d e z o x i c o r t i c o s t e r o n u l sunt mineralo-
corticoizi naturali. Mineralocorticoidul principal, aldosteronul, după influenţa asupra
metabolismului electroliţilor este de 20-30 ori mai activ decât 11-dezoxicorticosteronul.
Aldosteronul, similar glucocorticoizilor, se cuplează cu receptorii localizaţi intracelular.
Activitatea fiziologică principală a mineralocorticoizilor este influenţa asupra metabo-
lismului hidro-salin. Mineralocorticoizii, acţionând asupra tubilor distali ai nefronului,
cresc reabsorbţia ionilor de sodiu şi a cantităţilor izoosmotice de apă. Concomitent se
majorează excreţia ionilor de potasiu (vezi capitolul 16).
Mineralocorticoizii modifică neesenţial metabolismul glucidic. Acţiunile antiinfla-
matoare şi antialergică lipsesc.
Iniţial, în scop curativ, a fost recomandat d e z o x i c o r t i c o s t e r o n u l
a c e t a t (dezoxicorton acetat), deoarece aldosteronul este puţin accesibil. Preparatul se
administrează preponderent intramuscular sau se implantează sub formă de comprimate
subcutanat. D e z o x i c o r t i c o s t e r o n u l t r i m e t i l a c e t a t exercită o acţiune
mai îndelungată. Actualmente în calitate de mineralocorticoid se foloseşte preponderent
f l u o r h i d r o c o r t i z o n a a c e t a t (fluorocortizonă, florinef), care de asemenea
posedă acţiune antiinflamatoare şi se administrează intern.
Mineralocorticoizii se utilizează în insuficienţa cronică a corticosuprarenalelor (in-
clusiv în boala Addison), precum şi în tratamentul miasteniei, adinamiei, deoarece ma-
jorează tonusul şi forţa de contracţie a muşchilor.
Efectele adverse sunt cauzate de retenţia excesivă a ionilor de sodiu şi a apei în
organism. Apar edeme, pastozitatea ţesuturilor, ascită. Presiunea arterială creşte. În ca-
zuri grave se poate dezvolta insuficienţă ventriculară stângă cu edem pulmonar.
Există antagonişti ai mineralocorticoizilor care dereglează sinteza lor (de exemplu,
m e t i r a p o n ), însă acţionează neselectiv şi inhibă concomitent şi sinteza glucocor-
ticoizilor. În acelaşi timp sunt antagonişti, ce blochează selectiv receptorii specifici şi
înlătură efectele mineralocorticoizilor asupra tubilor renali. Unul din aceştea este s p i
r o n o l a c t o n a, utilizat în calitate de diuretic (vezi capitolul 16).
Preparate ale hormonilor corticosaprarenalelor
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi2; căile de Formele de livrare
administrare
Preparatele glucocorticoizilor
Fiole a câte 0,025
Intern 0,005 şi 0,03g şi 0,1 g de preparat;
Extern, unguent 1-2,5% comprimate a câte
Hidrocortizon-hydrocortisonum
intravenos şi intramuscular 0,005; 0,01 şi 0,02g;
0,05 şi 0,3g Unguent în tubi a câte 5
şi 20g 1% şi 2,5%


Acumularea de lichid în cavitatea abdominală. De la grec. askos – spaţiu pentru păstrarea
lichidului.
2
Dozele variază în funcţie de caracterul şi evoluţia bolii, vârstă, etc.
FARMACOLOGIE 463
Continuare
Hidrocortizon acetat – Intrasinovial 0,005-0,025g; Flacoane suspensie
Hydrocortisoni acetas în cavitatea conjunctivală a câte 5 ml 2,5%;
unguent oftalmic 0,5% unguent oftalmic 0,5%
Prednisolon – Prednisolonum Intern 0,005-0,01g; extern Comprimate a câte
unguent 0,5% 0,001 şi 0,005; unguent
în tubi 0,5% a 10,0 şi
20,0 g
Prednisolon hemisuccinat – Intravenos şi intramus-cular Fiole a câte 0,025g
Prenisoloni hemisuccinas a 0,05-0,2g (se dizolvă înainte de
administrare)
Dexametazonă – Intern 0,0005-0,001g Comprimate a câte
Dexamethasonum 0,0005g
Triamcinolonă – Intern 0,002-0,004 g Comprimate a câte
Triamcinolonum 0,004g
Sinaflan - synaflanum Extern unguent 0,025% Unguent în tubi a câte
10,0 şi 15,0 de 0,025%
Flumetazonă pivalat – Extern unguent 0,02% Unguent în tubi a câte
Lumethasoni pivalas 15,0 de 0,02%
Beclometazonă dipropionat – Inhalator 0,00005-0,0001g Aerosol pentru inhalaţii
Beclomethasoni dipropionas (a câte 0,00005g într-o
doză)
Preparatele mineralocorticoizilor
Dezoxicorticosteronă acetat – Intramuscular şi sublingual Fiole câte 1 ml
Desoxycorticosteroni acetas 0,005 g soluţie uleioasă 0,5%;
comprimate a 0,005 g
(pentru administrare
sublinguală)
Dezoxicorticosteronă Intramuscular 0,025 g o dată Fiole câte 1 ml
trimetilacetat – în 2 săptămâni suspensie 2,5%
Desoxycorticosteroni
trimethylacetas

20.7. PREPARATELE HORMONILOR SEXUALI, DERIVAŢII LOR,

substituenţii (ANALOGII) SINTETICI ŞI ANTAGONIŞTII

20.7.1. Preparatele hormonilor glandelor sexuale feminine

În ovare hormonii sunt sintetizaţi de foliculi (estrogenii) şi corpul galben (progesta-

tivele). Estradiolul este principalul hormon secretat de folicule în perioada de dezvoltare
a ovulelor. Din estradiol, în organism (preponderent în ficat) se formează estron şi es-
triol, care pot fi determinaţi în sânge şi urină. Din punct de vedere chimic sunt compuşi
steroidieni. Estrogenii sunt necesari pentru dezvoltarea organelor sexuale şi a semnelor
sexuale secundare. Sub influenţa lor are loc proliferarea endometrului în prima jumătate
a ciclului menstrual.
După maturizarea ovulelor, foliculul se rupe – are loc ovulaţia. În locul acestuia
464 D. A. HARCHEVICI
se formează corpul galben. Progesteronul este hormonul principal al acestuia. În ficat
progesteronul se transformă în pregnandiol, care se elimină cu urină. Progestativele, ca
şi estrogenii, sunt de structură steroidă. Ele contribuie la transformarea de mai departe
a endometrului în a doua jumătate a ciclului menstrual (faza secretorie), iar în caz de
fecundare a ovulului – la formarea membranei deciduale şi a placentei. În aşa fel se
pregătesc condiţii pentru dezvoltarea intrauterină a fătului. În legătură cu aceasta, hor-
monul corpului galben, deseori este numit hormonul gravidităţii. Placenta de asemenea
este o sursă de hormoni estrogeni şi progestativi. Aceasta produce hormonul gonadotrop
corionic (luteinizant), similar după caracterul acţiunii cu cel al adenohipofizei. Dacă nu
are loc fecundarea ovulului, corpul galben se supune involuţiei şi survine menstruaţia
(menesis) – descuamarea endometrului. Reglarea secreţiei hormonilor sexuali este asi-
gurată de hormonii gonadotropi adenohipofizari.
Estrogenii şi progestativele acţionează intracelular cuplându-se cu receptorii specifici.
Nucleul este locul principal de acţiune, unde complexul dat interacţionează cu ADN şi astfel
influenţează sinteza proteinelor. Numărul cel mai mare de receptori estrogenici sau proges-
tativi se află în miometru, vagin, glandele mamare, hipotalamus şi adenohipofiză.
Activitatea specifică a preparatelor hormonale feminine uneori se determină prin metoda stan-
dardizării biologice. Estrogenii sunt studiaţi pe şoricei sau şobolani albi castraţi după capacitatea de
a provoca eliminare (estrus). Despre acţiunea estrogenilor se judecă după caracterul frotiului din
vaginul animalelor. În perioada de repaus (anestrus), în frotiu se determină mucozitate, leucocite şi
celule epiteliale unice cu nuclei, iar în cea de estrus – o cantitate mare de celule epiteliale fără nuclei,
keratinizate. O unitate de acţiune (1 UA) este echivalentă cu 0,1 µg estron.
Standardizarea biologică a progestativelor se efectuează pe iepuroaice nematuri. După o schemă
anumită, iniţial animalelor li se administrează estron, apoi progesteron. Se dezvoltă, aşa-numita, „gra-
viditate falsă”. Modificările endometrului trebuie să corespundă zilei a 8-a de graviditate (se determi-
nă histologic). O unitate de acţiune (1 UA) corespunde activităţii 1 mg de progesteron cristalin.

a) Preparatele estrogene şi antiestrogene

Estrogenii, din punct de vedere chimic, se subdivizează în steroizi (hormonii naturali

şi derivaţii lor) şi nesteroizi (preparate sintetice) (tab.20.8; vezi structurile chimice).
Din estrogenii cu structură steroidă în practica medicală se foloseşte e s t r o n u l
(foliculină), căpătat din urina femeilor sau animalelor gravide, precum şi e s t r a d i o-
l u l. Ultimul se utilizează sub formă de eteri – benzoat, dipropionat, valerat.
E s t r a d i o l u l d i p r o p i o n a t este mai activ decât estronul şi acţionează
timp mai îndelungat. Astfel, dacă estonul se indică zilnic, atunci estradiolul dipropionat
– o dată în 2-4 săptămâni. Estronul şi esterii estradiolului se administrează intramus-
cular sub formă de soluţii uleioase. La ingerarea internă nu sunt eficienţi, deoarece se
metabolizează rapid în ficat.
E t i n i l e s t r a d i o l u l (microfolin) este un preparat semisintetic ce se deosebeşte
radical de cele enumerate. Este unul din cei mai activi estrogeni. Dacă activitatea estro-
nului este egală cu 1, atunci cea a etinilestradiolului cu 50. Acest preparat este eficient


Produsele de transformare a estrogenilor şi progestativelor se elimină cu urina sub formă de
conjugaţi cu acidul glucuronic şi sulfuric.

Estrus – eliminare. De la grec. oistros – patimă, furie, genos – naştere
FARMACOLOGIE 465
şi la administrare internă deoarece grupa etinilică protejează preparatul de inactivare în
ficat. Durata de acţiune nu este mare (se indică câte un comprimat 1-2 ori pe zi).
Tabelul 20.8
Hormonii sexuali, preparatele lor , analogii sintetici şi substituenţii, antagoniştii

Estrogenii şi Progestativele şi Androgenii şi

Grupele
antagoniştii lor antagoniştii lor antagoniştii lor
Hormonii naturali şi Estradiol
Progesteron Testosteron
produsele biotransfor- Estron
pregnandiol Androsteron
mării (steroizii) estriol
Progesteron
Preparatele hormonilor Estron Testosteron propionat
Pregnin
sexuali şi analogii lor Estradiol dipropionat Testenat
Oxiprogesteron
(steroizi) Etinilestradiol Metiltestosteron
capronat
Preparate sintetice cu ac-
tivitate hormonală (struc- Sinestrol
tură nesteroidiană)
Ciproteron acetat
Antagoniştii hormonilor Clomifen citrat Mifepriston
Flutamida
sexuali Tamoxifen citrat (RU 486)
Finasterid1
1
inhibitor al sintezei dihidrotestosterinei.

M e s t r a n o l u l, estrogen semisintetic, în organism se transformă în etinilestradi-

ol. Se administrează intern. Intră în componenţa unor anticoncepţionale orale.
La administrare enterală sunt eficiente şi remediile sintetice de structură nesteroi-
dă cu activitate estrogenică. Unul din acestea este derivatul hexanului – s i n e s t r o l u l
(hexestrol). După activitate este similar estronului. Se indică intern şi intramuscular.
Estrogenii sunt indicaţi în insuficienţa ovarelor (în dereglările ciclului menstrual
– amenoree, dismenoree, după castraţie), pentru suprimarea lactaţiei în perioada post-
partum, tratamentul complex al bolnavilor cu cancer de prostată (de exemplu, sinestrol)
(vezi capitolul 32) şi cancer mamar (la femei peste 60 ani). Estrogenii intră în compo-
nenţa anticoncepţionalelor combinate (vezi mai jos).
Terapia hormonală de substituţie se foloseşte pe larg în dereglările climacterice.
Pentru profilaxia şi tratamentul lor se utilizează estrogenii sau asocierea lor cu pro-
gestativele şi antiandrogenii (vezi mai jos). Din aceste remedii fac parte: p r o g i-
n o v a - 21 (conţine estradiol valerat); c l i m a r a (emplastru ce conţine estradiol şi
asigură efectul necesar timp de 7 zile), sau asocierea estrogenilor cu progestativele
(progestativele se suplimentează pentru preîntâmpinarea hiperplaziei endometrului,
provocată de estrogeni). Unul din aceste preparate combinate este c l i m o n o r-
m u l (9 comprimate cu estradiol valerat, 12 comprimate cu estradiol valerat + levo-
norgestrel). În acest preparat dozele estrogenului şi ale progestativului sunt selectate
în aşa fel, încît să se menţină influenţa pozitivă a esterogenilor asupra metabolismului

Absenţa menstruaţiei în perioada fertilă. De la grec. a - negare; mens – lună, rheo – eliminare.

Dereglarea menstruaţiei. Dis (grec.) – prepoziţie ce arată dereglarea funcţiei.
466 D. A. HARCHEVICI
lipidic, sistemului cardiovascular şi sistemului nervos central, să amplifice acţiunea
lor antiresorbtivă asupra oaselor şi concomitent să asigure protecţia endometrului de
procesele hiperplazice.
În premenopauză sau extirparea chirurgicală a ovarelor la vârstă tânără se prescriu
de regulă preparate bifazice în regim întrerupt. În cazul menopauzei e raţional de a folo-
si preparatele bifazice permanent. Pentru aceasta există preparatul c l o m o d i e n care
conţine cantităţi egale de estradiol valerat şi dienogest - progestativ nou ce se caracteri-
zează prin influenţă benefică asupra metabolismului şi penetrabilitate bună.
În insuficienţa estrogenică în menopauză se folosesc de asemenea preparatele d i-
v i n a, d i v i t r e n u l, i n d i v i n a (conţin estradiol valerat + medroxiprogesteron
acetat, în doze diferite), precum şi d i v i g e l u l (estradiol hemihidrat sub formă de
gel transdermal).
Efectuarea terapiei hormonale de subtituţie contribuie nu numai la diminuarea sau
înlăturarea simptomelor climacterice, dar exercită şi acţiune curativă şi profilactică faţă
de osteoporoză, care survine în deficitul de estrogeni.
La utilizarea îndelungată a estrogenilor pot surveni metroragii. Totodată estrogenii
cresc coagulabilitatea sângelui, care poate fi cauza tromboemboliilor. Uneori pot apărea
edeme. La administrarea enterală sunt posibile greaţă, vomă, diaree. La bărbaţi estroge-
nii produc feminizare, micşorarea libidoului, impotenţă.
Estrogenii sunt contraindicaţi femeilor până la 60 ani cu tumori ale organelor se-
xuale, glandelor mamare. Nu se recomandă a fi utilizate în endometrită, în predispo-
ziţie către metroragii. Estrogenii trebuie folosiţi cu precauţie în maladiile hepatice şi
renale.
În ultimii ani arsenalul medicilor practicieni s-a completat cu un nou grup de reme-
dii – a n t i e s t r o g e n i i, preparate sintetice de structură nesteroidiană. Mecanismul
de acţiune se reduce la cuplarea cu receptorii specifici datorită cărui fapt înlătură efec-
tele estrogenilor (schema 20.3.). Astfel, blochează receptorii estrogenici, antrenaţi la
reglarea funcţiei hipotalamusului (eliberarea hormonilor-releasing foliculostimulant şi
luteinizant) şi a hipofizei (eliberarea hormonilor gonadotropi) cu dereglarea principiu-
lui feedback negativ şi activarea acestui sistem. Ca rezultat, creşte secreţia hormonilor
gonadotropi, ceea ce conduce la creşterea dimensiunilor ovarelor şi a funcţiei lor. Reie-
şind din aceasta, astfel de preparate, de exemplu c l o m i f e n u l c i t r a t (clostilbegit)
se indică în caz de sterilitate la femei. În afară de aceasta, antiestrogenii – t a m o x i-
f e n u l şi t o r e m i f e n u l (fareston) se folosesc în tratamentul cancerului mamar
(vezi capitolul 34).


Dezvoltarea la bărbaţi a semnelor sexuale secundare feminine.

Libido (lat.) – atracţie (sexuală).
FARMACOLOGIE 467

SNC
Clomifen

Danazol

Tamoxifen Mefipriston Ciproteron

(-) efect inhibitor (blocant); (+) efect stimulator; RE – receptor estrogenic;

Rg – receptor gestagenic; RA – receptor androgenic; FSH – hormon foliculostimulant; LH
– hormon luteinizant.
Schema 20.3. Direcţia principală de acţiune a antagoniştilor hormonilor sexuali
asupra sferei reproductive.

Structura chimică a preparatelor estrogenice şi progestive

şi a antagoniştilor lor
Preparatele estrogene
CH3 CH3
O C C2H5
O
O

H5C2 C O
Estradiol dipropionat HO
O
Estron

C2H5
CH3 C CH
OH HO CH CH OH

C2H5

HO Etinilestradiol Sinestrol
468 D. A. HARCHEVICI
Preparatele progestative
CH3 CH3
CH3 C CH3
CH3 C O
O CH3 O C (CH2)4 CH3

O
O Progesteron
O Oxiprogesteron capronat
Preparat antiestrogenic
C2H5
Cl
C C O CH2 CH2 N .CHO6 8 7
C2H5

Clomifen citrat

Preparat antiprogestativ
H3C CH3
N

OH
CH3
C CH3

Mifepriston
O

b) Preparatele progestative şi antiprogestative

Toate progestativele sunt de structură steroidiană. În calitate de preparate se uti-
lizează progesteronul şi derivaţii lui sintetici – oxiprogesteronul capronat, medroxi-
progesteronul acetat şi pregnina. În afară de aceasta, au fost sintetizate preparate cu
acţiune progestativă, derivaţi ai testosteronului – norgestrel, noretindron, noretisteron,
dimetisteron etc.
P r o g e s t e r o n u l pregăteşte endometrul pentru implantarea ovulului (faza pro-
liferativă trece în secretorie). Preparatul oprimă excitabilitatea miometrului, ovulaţia,
contribuie la dezvoltarea ţesuturilor glandelor mamare. Se indică intramuscular zilnic.
La administrarea internă nu este eficient.
O x i p r o g e s t e r o n u l c a p r o n a t (hidroxiprogesteron capronat, hormo-
fort) face parte din progestativele cu acţiune de lungă durată. Efectul începe lent şi are
o durată de 7-14 zile. Se administrează intramuscular sub formă de soluţii uleioase. Un


De la lat. gesto – a duce (se are în vedere graviditatea).

Pentru scopuri terapeutice se sintetizează.
FARMACOLOGIE 469
remediu cu acţiune durabilă este şi m e d r o x i p r o g e s t e r o n u l a c e t a t care
se administrează intramuscular o dată la 14 zile, precum şi intern.
P r e g n i n a (etisteron) cedează după activitate progesteronului de 5-15 ori. Este
eficientă la ingerarea internă, de regulă sublingual. Comprimatul se menţine sublingual
până la dizolvarea completă.
Derivaţii testosteronului cu activitate progestativă (noretinodrel etc.) sunt destinaţi
utilizării enterale. Durata de acţiune 1-3 zile.
Progestativele se indică în insuficienţa corpului galben pentru profilaxia avortului
spontan (în prima jumătate a gravidităţii), în dereglările ciclului menstrual. Pe larg se
folosesc ca anticoncepţionale.
Au fost căpătaţi antagoniştii progestativelor – p r e p a r a t e l e a n t i p r o g e-
s t a t i v e, unele fiind introduse în practica medicală. Unul din acestea este derivatul
steroid – m i f e p r i s t o n u l (RU 486). Preparatul se cuplează activ cu receptorii
pregestativi (de exempu ai miometrului), preîntâmpinând acţiunea progestativelor (pro-
gesteronului etc.) Mifepristonul nu posedă activitate progestativă (agonistă). La prepa-
rat, în experimentele pe animale, s-a constatat antagonism faţă de glucocorticoizi. În
practica medicală mifepristonul se foloseşte preponderent pentru provocarea avortului.
În aceste cazuri cu cât mai devreme se indică preparatul după apariţia gravidităţii, cu
atât este mai eficient.
Pentru întreruperea gravidităţii după indicaţii medicale, mifepristonul frecvent se
asociază cu prostaglandinele. Se motivează aceasta prin faptul că pe fundalul mife-
pristonului creşte sensibilitatea la prostaglandine. În aceste situaţii ambele preparate se
indică în doze mai mici, ceea ce permite de a reduce evident reacţiile adverse pentru
fiecare din ele. Antiprogestativele pot fi folosite de asemenea pentru normalizarea ci-
clului menstrual.

c) Preparate anticoncepţionale pentru administrare enterală şi implantare

Acest grup de preparate se foloseşte pentru reglarea natalităţii. Ele se indică nu
numai pentru preîntâmpinarea gravidităţii nedorite, dar şi pentru planificarea apariţiei
ei, în funcţie de starea sănătăţii şi vârsta părinţilor, intervalul între naşteri, numărul de
copii în familie etc.
Există diferite remedii anticoncepţionale şi scheme de administrare enterală a lor.
Preparatele cele mai acceptabile, ce posedă eficacitate înaltă şi efecte adverse compara-
tiv minore, sunt următoarele:
1) preparatele combinate estrogen-progestative;
2) preparatele ce conţin microdoze de progestative.
Din preparatele estrogene de regulă este utilizat e t i n i l e s t r a d i o l u l. Proges-
tativele sunt destul de variate. Majoritatea sunt derivaţii testosteronului (noretindron,
norgestrel, levonorgestrel etc.). Se evidenţiază preparate monofazice în care dozele de
estrogeni şi progestative sunt constante (m i c r o g i n o n , m i n i z i s t o n, r i g e v i-
d o n , f e m o d e n, d i a n e-35, j a n i n, l o g e s t, r e g u l o n, n o v i n e t etc.),
precum bi- şi trifazice. În unele cazuri pacienta primeşte pe parcursul ciclului menstrual
comprimate în care variază conţinutul de estrogeni şi progestative. Aceste preparate
permit a asigura doze optimale de hormoni, ce creează nivele ale acestora echivalente
470 D. A. HARCHEVICI
cu cele observate în condiţii fiziologice. Această metodă permite de a reduce frecvenţa
reacţiilor adverse. Din remediile bifazice face parte a n t e o v i n u l, iar trifazice – t r i-
c v i l a r u l, t r i z i s t o n u l, t r i r e g o l u l etc.
Mecanismul de acţiune al acestor preparate se explică prin faptul că ele oprimă
ovulaţia în urma inhibării producerii hormonilor foliculostimulant şi luteinizant al hi-
pofizei şi a hormonului hipotalamusului, ce stimulează biosinteza şi eliberarea lor. Sub
acţiunea acestor preparate starea ovarelor devine similară celei în menopauză. În endo-
metru survin modificări (regresia precoce a fazei proliferative etc.) care preîntâmpină
implantarea ovulelor. Se modifică de asemenea componenţa mucusului cervical, ceea ce
diminuiază activitatea spermatozoizilor.
Preparatele estrogen-progestative asigură practic un efect anticoncepţional în 100%
cazuri. La un ciclu de 28 zile ele se indică începând cu a 5 zi timp de 21 zile. După între-
ruperea administrării anticoncepţionalelor, funcţia reproductivă se restabileşte. Durata
perioadei de restabilire depinde de durata administrării şi particularităţile organismului.
La utilizarea îndelungată, aceasta poate dura câteva luni. Folosirea remediilor respecti-
ve până la graviditate, după datele acumulate, nu influenţează negativ asupra fătului.
Reacţiile adverse se manifestă mai frecvent la începutul administrării preparatelor
(primele 1-2 luni), apoi incidenţa lor se micşorează şi constituie 5-10%. Efectele adver-
se cele mai frecvente sunt: creşterea coagulabilităţii sângelui (risc de tromboză venoasă
şi tromboembolii), dereglări ale funcţiei hepatice, micşorarea toleranţei la glucoză, ce-
falee, ameţeli, tensionarea sânilor, modificarea libidoului, greaţă, vomă, eliminări inter-
menstruale, creşterea ponderii etc.
Anticoncepţionale estrogen-progestative sunt contraindicate în maladii însoţite de
trombo-embolii, dereglări ale circulaţiei cerebrale, tumori ale sferei reproductive, ale
glandelor mamare, în disfuncţii hepatice grave, diabet zaharat, psihoze. Preparatele es-
trogen-progestative sunt utilizate nu numai ca anticoncepţionale dar şi cu scop curativ în
tulburările ciclului menstrual, polipoze, endometrioză şi alte maladii ginecologice.
Al doilea grup de remedii anticoncepţionale îl constituie cele ce conţin numai pro-
gestative în doze mici – c o n t i n u i n , m i c r o l i u t etc. Mecanismul lor de acţiune
nu este definitivat complet. Se presupune că anticoncepţionalele progestative modifică
cantitatea şi componenţa mucusului cervical, diminuând penetrabilitatea pentru sper-
matozoizi. S-a constatat de asemenea că se reduce viteza transportării ovulelor prin
tubii Fallopio (uterini). În afară de aceasta, în endometru s-au determinat schimbări care
împiedică implantarea ovulelor. Totodată nu este exclus că o oarecare importanţă are şi
efectul inhibitor moderat asupra funcţiei sistemului hipotalamus-hipofiză. Eficacitatea
anticoncepţională a acestui grup este ceva mai mică decât a preparatelor combinate
estrogen-progestative. Absenţa estrogenilor şi dozele mici de progestative explică lipsa
sau manifestarea mai redusă a unor efecte adverse caracteristice preparatelor combinate,
de exemplu, influenţa asupra metabolismului, capacitatea de a provoca tromboflebite.
Principalele reacţii adverse sunt apariţia ciclului menstrual neregulat şi a elimină-
rilor sanguinolente intermenstruale. Uneori survine greaţă, cefalee, depresie etc. Însă în
general, efectele adverse sunt cu mult mai slab exprimate decât la utilizarea preparatelor
estrogen-progestative.
Funcţia reproductivă, de regulă, se restabileşte peste 3 luni după întreruperea admi-
nistrării anticoncepţionalului.
FARMACOLOGIE 471
Pentru diminuarea efectelor adverse sistemice ale progestativelor a fost propus pre-
paratul m i r e n a, ce reprezintă un sistem intrauterin de eliberare lentă a hormonului.
În componenţa lui intră un container din care permanent, timp de 5 ani, se eliberează
levonorgestrel, care exercită efect anticoncepţional local, făcând secretul cervical mai
vâscos şi inhibând implantarea ovulelor în endometru. Mirena se caracterizează prin
efect contraceptiv marcat şi este preparatul de elecţie pentru femeile ce suferă de meno-
ragii şi dismenoree prin micşorarea frecvenţei şi volumului hemoragiilor menstruale.
Există preparate ce conţin doze mari de estrogeni sau progestative, care se admi-
nistrează în primele 24-48 ore după actul sexual (aşa-numitele anticoncepţionale post-
coitale), de exemplu p o s t i n o r (conţine levonorgestrel).
Cercetările în vederea perfectării remediilor anticoncepţionale continuă. Sarcinile
principale constau în diminuarea reacţiilor adverse cu păstrarea contracepţiei în 100%
cazuri şi căpătarea preparatelor cu diferită durată de acţiune. Un interes deosebit prezin-
tă substanţele anticoncepţionale depo cu acţiune prolongată (de exemplu, progestativul
m e d r o x i p r o g e s t e r o n a c e t a t; administrat o dată la 3 luni). Au fost elaborate
de asemenea capsule cu progestative (n o r p l a n t, ce conţine levonorgestrel) pentru
implantare subcutanată (o capsulă asigură efectul contraceptiv timp de 5 ani).
Se efectuează cercetări în vederea elaborării unor anticoncepţionale şi pentru băr-
baţi. Astfel de substanţe trebuie să inhibe spermatogeneza şi maturizarea spermei. Unul
din aceste preparate este g o s i p o l u l, căpătat din uleiul de bumbac. Însă frecvenţa
reacţiilor adverse (de exemplu, hipokaliemia) la utilizarea lui este destul de mare, iar
la 20% bărbaţi se dezvoltă sterilitate ireversibilă. Au fost căpătate preparate ce influ-
enţează reglarea hipotalamo-hipofizară a funcţiei glandelor sexuale masculine. Un in-
teres deosebit îl are posibilitatea inhibării selective a eliberării hormonului hipofizar
foliculostimulant ce exercită acţiune stimulatoare asupra testiculelor (spermatogenezei)
nemodificând producţia testosteronului (vezi schema 20.1.). O astfel de acţiune posedă
i n h i b i n u l, extras din secretul seminifer al bărbaţilor.

20.7.2. Preparatele hormonilor glandelor sexuale masculine

(androgenii) şi antiandrogenii

În celulele interstiţiale Leidig ale glandelor sexuale masculine (glandulocitele testi-

culelor) se sintetizează hormonul testosteron (compus steroidian). O parte considerabilă
a testosteronului, în majoritatea organelor (de exemplu, prostată), se transformă în dihi-
drotestosteron care posedă o afinitate mai mare faţă de receptorii androgeni, localizaţi
intracelular. Mecanismul acţiunii asupra receptorilor a androgenilor este similar altor
hormoni steroidieni.
Sub influenţa testosteronului se dezvoltă organele sexuale şi caracterele sexuale
secundare, se controlează spermatogeneza. Hormonul exercită, de asemenea, influenţă
marcată asupra metabolismului proteic contribuind la sinteza proteinelor (aşa-numita


Utilizarea lor trebuie făcută strict după instrucţiune (de regulă, până la 4 ori pe lună). În caz
contrar se poate dezvolta un dezichilibru hormonal grav.

De la grec. andros – bărbat, genos – gen.
472 D. A. HARCHEVICI
acţiune anabolică ), creşte în tubii renali reabsorbţia apei, ionilor de calciu, sodiu, clor


etc. Secreţia testosteronului este reglată de hormonul gonadotrop (luteinizant) al hipo-

fizei. În ficat din testosteron se formează androsteron (de 10 ori mai puţin activ) ce se
determină în urină. În plasma sanguină circa 65% din testosteronul circulant este cuplat
cu globulină specifică, sintetizată în ficat.
Activitatea androgenilor uneori se determină prin metoda biologică. Preparatul stu-
diat se administrează cucoşilor castraţi şi se urmăreşte restabilirea crestei şi a bărbiei
atrofiate. O unitate de acţiune (UA) corespunde activităţii a 0,1 mg de androsteron cris-
talin.
În practica medicală pe larg se folosesc esterii testosteronului: t e s t o s t e r o n
p r o p i o n a t şi t e s t e n a t (testosteron enantat), obţinuţi pe cale sintetică (vezi struc-
turile chimice). Ambele preparate posedă activitate androgenică şi anabolică marcată.
Testenatul se deosebeşte de testosteron propionat printr-o instalare mai lentă a efectului
şi o durată mai mare de acţiune. Testosteronul propionat se administrează o dată la 2
zile, testenatul – o dată la 3-4 săptămâni sub formă de soluţii uleioase intramuscular. La
administrarea internă sunt puţin eficiente deoarece se inactivează rapid în ficat.
M e t i l t e s t o s t e r o n u l, androgen sintetic, după structura chimică şi acţiunea
biologică este analog al testosteronului, însă cedează acestuia după activitate de câteva
ori. Prioritatea metiltestosteronului este eficacitatea la utilizarea internă. Mai raţională
este ingerarea lui sublinguală, sub formă de comprimate, până la dizolvarea completă.

Structura chimică a unor preparate androgene, antiandrogene

şi anabolice steroidiene
Preparatele androgene
CH3 CH3
CH3 O C C2H5 O C (CH2)5 CH3
CH3
O O

O O
Testosteron propionat Testenat
Preparatele antiandrogene

CF3
O CH3
O2N NH C CH
CH3

Flutamidã
Flutamidă


De la grec. anabole – creştere.
FARMACOLOGIE 473
O
CH3 CO C NHC(CH3)3
CH3
CH3
CH3
O C CH3 CH3
O

O
O N
Cl H

Finasteridã
Ciproteron acetat
Anabolizantele steroidiene
CH3
O C CH2 CH2

O Fenobolinã
Felnobolină
CH3 CH3 OH
O C (CH2)8 CH3 CH3
CH3
O

O O
Retabolil Metandrostenolon

Androgenii se utilizează în insuficienţa testiculelor (retenţia dezvoltării sexuale,

impotenţă şi alte dereglări), precum şi la femei în cancer mamar şi ovarian (până la 60
ani), în dismenoree, tulburări climacterice.
Androgenii pot provoca efecte adverse. La femei se pot dezvolta simptome de
masculinizare (virilism) – îngroşarea vocii, creşterea pilozităţii de tip masculin etc. E
posibilă retenţia în organism a unor cantităţi suplimentare de sodiu şi apă. Metiltestost-
eronul poate conduce la apariţia icterului.
Au fost obţinuţi şi antagoniştii hormonilor androgeni. În principiu, secreţia testost-
eronului poate fi micşorată cu ajutorul preparatului hormonal hipotalamic g o n a d o r e-
l i n a sau analogului lui sintetic – l e u p r o r e l i n a, dacă se vor creea concentraţii mari
permanente a lor în organism (la acest regim de dozare ele inhibă eliberarea hormonilor
gonadotropi ai adenohipofizei). Aceste preparate pot fi folosite în hiperplazia prostatei.
S p i r o n o l a c t o n a şi unele remedii antimicotice - k e t o k o n a z o l u l şi
analogii lui – sunt de asemenea capabile să oprime biosinteza androgenilor (prin inhibi-
ţia citocromului P-450, ce participă la sinteza steroizilor).


De la latinul masculinis – masculin.

De la latinul virilis – masculin.
474 D. A. HARCHEVICI
Însă în calitate de antagonişti ai androgenilor un interes sporit prezintă două grupe
de substanţe:
1) blocantele receptorilor androgenici (ciproteronul acetat (androcur), flutamida);
2) inhibitorii 5-α-reductazei, ce blochează transformarea testosteronului în dihi-
drotestosteron (finasterida).
C i p r o t e r o n u l a c e t a t reprezintă un derivat al progesteronului, deci are
structură steroidiană. Inhibând receptorii androgenici sensibili la testosteron (dihidro-
testosteron) din organele-ţintă periferice, preparatul inhibă spermatogeneza. După în-
treruperea administrării acestuia, spermatogeneza se restabileşte peste aproximativ 4
luni. Ciproteronul, blocând receptorii androgenici din SNC, poate diminua libidoul şi
provoca impotenţă. Preparatul, în afară de activitate antiandrogenică, posedă şi o oare-
care acţiune progestativă care este cauza diminuării producţiei hormonilor gonadotropi
şi, respectiv, a reducerii sintezei androgenilor de către testicule. De rând cu testosteronul
în plasmă se micşorează şi conţinutul hormonilor luteinizant şi foliculostimulant.
Ciproteronul acetat se indică în hirsutism grav la femei, acnee, hiperplazia prosta-
tei, hipersexualitate la bărbaţi.
Despre f l u t a m i d ă, preparat antiandrogen de structură nesteroidă, vezi în capi-
tolul 34.
F i n a s t e r i d a - un steroid heterociclic (4 –azasteroid) după structura chimică,
este un inhibitor al 5-α-reductazei. Enzima respectivă contribuie la trecerea testostero-
nului în dihidrotestosteron, proces care permanent are loc în unele ţesuturi (prostată,
foliculii piloşi) (fig.20.7). Sunt date că în hiperplazia prostatei în ea creşte concentraţia

Inhibitorii
5-α-reductazei
(Finasterid)

T – testosteron 5α-R - 5α-reductaza

DHT – dihidrotestosteron R – receptor androgenic
G - α2-globulina care leagă
hormonii sexuali (în plasma sanguină)

Fig. 20.7. Schema locului de acţiune al inhibitorilor 5 alfa-reductazei.

FARMACOLOGIE 475
dihidrotestosteronului. Interacţiunea acestuia cu receptorii androgenici ai prostatei con-
tribuie, posibil, la eliberarea factorului de creştere care conduce la hipertrofia prosta-
tei. Finasterida, fiind un inhibitor competitiv al 5-α-reductazei, localizate în membrana
nucleară a celulelor, diminuează concentraţia intracelulară a dihidrotestosteronului în
prostată, precum şi în plasmă. Indicaţia principală – tratamentul hiperplaziei benigne a
prostatei. Preparatul micşorează dimensiunile prostatei şi la circa 1/3 din pacienţi ame-
liorează micţiunea. Nu influenţează potenţa şi libidoul.
Preparatul se absoarbe bine din tubul digestiv (aproximativ 60%). Se metabolizea-
ză în ficat. T1/2 este aproximativ de 8 ore. Durata acţiunii se menţine până la 24 ore. Se
elimină prin urină şi scaun.

20.7.3. Anabolizantele steroidiene

Androgenii, după cum s-a menţionat, stimulează sinteza proteinelor, deci posedă
acţiune anabolizantă. Aceasta se manifestă prin creşterea masei musculaturii striate,
unor organe parenchimatoase, ţesutului osos. Masa generală a corpului creşte. Se reţine
eliminarea din organism a azotului, fosforului şi calciului. Utilizarea acţiunii anabo-
lizante a preparatelor hormonale masculine este limitată de acţiunea lor androgenică.
În legătură cu aceasta au fost obţinute remedii sintetice la care predomină proprietăţile
anabolice faţă de cele androgene. Reieşind din acţiunea biologică de bază şi structura
acestor compuşi, preparatele respective au căpătat denumirea de anabolizante steroi-
diene.
Activitatea acestor preparate se poate determina prin metode biologice. Una din cele mai răspân-
dite metode este determinarea masei m. levator ani la şobolanii castraţi.
În practica medicală se folosesc un şir de anabolizante steroidiene. Din preparatele
cu acţiune durabilă fac parte f e n o b o l i n a (nandrolonă fenilpropionat, durabolin,
nerobolil) şi r e t a b o l i l u l (nandrolonă decanoat, decadurabolin). Fenobolina ac-
ţionează timp de 7-14 zile, retabolilul – 3 săptămâni. Efectul lor se dezvoltă lent (la
fenobolină – peste 1-2 zile, retabolil – peste 2-3 zile. Se administrează intramuscular
sub formă de soluţii uleioase.
M e t a n d r o s t e n o l o n u l (dianabol, nerobol) are o durată mai mică de acţiune
şi se indică zilnic sub formă de comprimate (1-2 ori pe zi)
O x a n d r o l o n u l, s t a n o z o l u l, e t i l e s t e r n o l u l, s i l a b o l i n u l
etc., sunt anabolizante steroidiene obţinute pe cale de sinteză.
Anabolizantele steroidiene contribuie la sinteza proteinelor. La utilizarea lor creşte
apetitul, masa corporală, în osteoporoză se intensifică calcifierea oaselor. Aceste prepa-
rate influenţează pozitiv şi procesele de regenerare.
Anabolizantele steroidiene se indică în caşexie, astenie, utilizarea îndelungată a
glucocorticoizilor, radioterapie, osteoporoză, pentru stimularea proceselor regeneratorii
(de exemplu, în fracturi).
La utilizarea preparatelor sunt posibile reacţii adverse cauzate de activitatea lor hor-
monală. La femei simptomele de masculinizare se manifestă neînsemnat. Sunt posibile
greaţă, edeme, calcifierea exagerată a oaselor, uneori dereglări ale funcţiei ficatului.
Anabolizantele steroidiene sunt contraindicate în graviditate, lactaţie, cancer de
prostată, maladii hepatice.
476 D. A. HARCHEVICI
P r e p a r a t e a l e h o r m o n i l o r s e x u a l i, d e r i v a ţ i i, s u b s t i t u-
enţii sintetici şi antagoniştii
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru adulţi1, căile de Forma de livrare
administrare
Preparatele estrogenilor
Estron - oestronum Intramuscular 5000-10000UA Fiole a câte 1 ml soluţie
uleioasă 0.05% şi 0,1%
(5000 şi 10000 UA în ml)
Estradiol dipropionat – Intramuscular 0,001 g odată Fiole a câte 1 ml soluţie
oestradioli dipropionas în 3-5 zile uleioasă 0,1%
Etinilestradiol - Intern 0,00005-0,0001 g Comprimate a 0,00001 şi
aethinyloestradiolum 0,00005 g
Sinestrol – synoestrolum Intern şi intramuscular 0,001 g Comprimate a câte 0,001 g;
fiole 1 ml soluţie uleioasă
0,1% şi 0,2%
Preparatele progestativelor
Progesteron – Intramuscular 0,005-0,015 g Fiole a câte 1 ml soluţie
progesteronum uleioasă 1% şi 2,5%
Oxiprogesteron capronat – Intramuscular 0,0625 –0,25 g Fiole a câte 1 ml soluţie
oxyprogesteroni caproas uleioasă 12,5% şi 25%
Pregnină – praegninum Intern 0,01 g Comprimate a câte 0,01 g
Preparatele androgene
Testosteron propionat – Fiole a câte 1 ml soluţie
Intramuscular 0,01-0,025 g
testosteroni propionas uleioasă 1% şi 5 %
Intramuscular 0,1-0,2 g odată Fiole a câte 1 ml soluţie
Testenat – testoenatum
în 15 zile uleioasă 10%
Metiltestosteron – Comprimate a câte 0,005 şi
Sublingual 0,005-0,02 g
methyltestosteronum 0,01 g
Anabolizantele steroidiene
Fenobolin – Intramuscular 0,025-0,05 g o Fiole a câte 1 ml soluţie
phenobolinum dată în 7-10 zile uleioasă 1% şi 2,5%
Retabolil – retabolil Intramuscular 0,025-0,05 g o Fiole a câte 1 ml soluţie
dată în 2 – 3 săptămâni uleioasă 5%
Metandrostenolon Intern 0,005 g Comprimate a câte 0,001 şi
– methandrostenolonum 0,005 g
1
dozele se selectează individual.
2
pentru tratamentul tumorilor maligne.
FARMACOLOGIE 477
C a p i t o l u l 21

VITAMINELE

Vitaminele participă la metabolism în mare măsură datorită faptului că multe din

ele sunt coenzime sau o parte componentă a lor.
Majoritatea vitaminelor nu se sintetizează în organism. De obicei sursa lor sunt pro-
dusele alimentare. în ţesuturile organismului se sintetizează numai vitamina D3 (în piele
sub influenţa razelor ultraviolete) şi nicotinamida (din triptofan). Unele vitamine (vita-
mina K etc.) sunt sintetizate de flora microbiană a intestinului gros. În unele condiţii se
poate dezvolta carenţa vitaminică mai mult sau mai puţin pronunţată (hipovitaminoză,
avitaminoză). cele mai frecvente cauze ale carenţei sunt conţinutul scăzut de vitamine
în hrană, unele afecţiuni ale tractului digestiv care dereglează absorbţia vitaminelor. Hi-
povitaminoza apare şi ca rezultat al necesităţii crescute a organismului în vitamine (de
exemplu, la gravide, în hipertiroidism, febră).
Carenţa vitaminică poate fi înlăturată prin indicarea unei diete care ar conţine anu-
mite legume, fructe, produse de provenienţă animală. Aceasta, desigur, e cea mai como-
dă şi simplă cale de combatere a hipovitaminozei, cu atât mai mult că hrana conţine un
complex întreg de vitamine. Însă, dozarea vitaminelor în acest caz este dificilă. Utiliza-
rea vitaminelor din hrană e puţin eficace în cazurile când e dereglată absorbţia lor.
Un rol important în tratamentul hipo- şi avitaminozelor îl au preparatele vitaminice
produse de industria farmaceutică. Ele sunt comode din mai multe puncte de vedere.
În primul rând, procurarea lor nu depinde de timpul anului. Preparatele vitaminice se
dozează uşor. Ele pot fi administrate parenteral, dacă utilizarea enterală nu dă efectul
cuvenit. Trebuie de avut în vedere pericolul hipervitaminozei – intoxicaţia cu prepara-
tele vitaminice (mai ales cu cele liposolubile).
Vitaminele se clasifică în două grupe (vezi tabelul 21.1 şi 21.2):
1) preparatele vitaminelor hidrosolubile;
2) preparatele vitaminelor liposolubile.
Tabelul 21.1
Vitaminele hidrosolubile
Denumirea Necesitatea
Nota- coenzimelor sau zilnică
Denumirea Preparatele
rea cu grupărilor prostetice aproximativă
şi sinonime medicamentoase
litere ale enzimelor, în care se pentru adulţi,
includ vitaminele mg
Tiamină (vitamina
B1 Tiamină bromură,
antineuritică, Tiaminpirofosfat 1,5 – 2
tiamină clorură
anevrină).


În unele cazuri în grupa vitaminelor se mai includ şi vitaminoidele. Din ultima grupă fac parte
colina, acidul lipoic, acidul orotic, acidul pangamic, inozita, acidul paraaminobenzoic, carnitina
şi vitamina U.
478 D. A. HARCHEVICI
Continuare
Flavinmononucleotid
Riboflavină
B2 (FMN), Riboflavină
(stimulator al 1–3
flavinadenindinu-
creşterii)
cleotid (FAD)
Nicotinamidă
Acid nicotinic,
adenindinucleotid
nicotinamidă
(NAD), Acidul nicotinic
PP (niacin, vitamină 16, 0
nicotinamidă Nicotinamidă
antipelagrică,
adenindinucleotid
vitamina B3)
fosfat (NADP)
B5 Acid pantotenic Coenzima A 5 calciu pantotenat
Piridoxină Piridoxină
B6 Piridoxalfosfat 1,6
(adermin) clorhidrat
Cianocobalamină
B12 (vitamină Coenzima B12 0,002-0,005 Ciancobalamina
antianemică)
Acid folic
(folacin, acid
Bc pteroilglutamic, Acid tetrahidrofolic 0,4 Acidul folic
vitamină
antianemică)
Acid ascorbic
C (vitamină * 60 – 100 Acid ascorbic
antiscorbutică)
Bioflavonoide,
Rutină
P vitamina 30 – 50
Cvercetină
permeabilităţii
*Întră în componenţa sistemului de oxido – reducere
Tabelul 21.2
Vitaminele liposolubile

Necesitatea zilnică
Nota-
aproximativă în Preparatele
rea cu Denumirea şi sinonime
vitamine pentru medicamentoase
litere
adulţi, mg
Retinol Retinol acetat
0,8 – 1,0
A (axeroftol, (palmitat)
(4000 – 5000 UI)
vitamină antixeroftalmică) Grăsime de peşte
Ergocalciferol ≈10 mkg Ergocalciferol
D2
(vitamină antirahitică) (400 UI)1 Grăsime de peşte
Colecalciferol
D3
(vitamină antirahitică)
FARMACOLOGIE 479
Continuare

Tocoferol
E 15 Tocoferol acetat
(vitamina antifertilităţii)
Filokinona (vitamină Fitomenadionă
K1 40 – 80 mkg
antihemoragică) (vitamina K1)
Menakinona (vitamină
K2 antihemoragică,
farnokinonă)
1
10 mkg de calciferol corespunde la 400 UI. La om vitaminele D2 şi D3 sunt practic echiefective.

21.1. PREPARATELE VITAMINELOR HIDROSOLUBILE

Din această grupă face parte un număr mare de vitamine, printre care complexul
vitaminelor B, vitamina C ş.a. (vezi tabelul 21.1).
Tiamina (vitamina B1) în cantităţi mari se găseşte în tărâţa de cereale, în orez,
mazăre, în drojdii şi alte produse de provenienţă vegetală şi animală.
Tiamina, absorbindu-se din intestin, se fosforilează şi se transformă în tiaminpiro-
fosfat (vezi structura). În această formă este coenzima decarboxilazelor, care participă
la decarboxilarea oxidativă a cetoacizilor (piruvatului, α-cetoglutaratului), precum şi a
transchetolazei, care participă în ciclul pentozofosfat de descompunere a glucozei. În
carenţa tiaminei se dereglează marcat metabolismul glucidic, iar apoi şi a altor tipuri de
metabolism. În acest caz, în sânge şi în ţesuturi se acumulează acizii piruvic şi lactic.
În hipovitaminoza tiaminică se dezvoltă polinevrite, survine astenia musculară, se
dereglează sensibilitatea. În cazuri grave de carenţă a vitaminei B1 (în boala beri-beri)
pot fi evidenţiate paralizii, pareze. Se dereglează de asemenea funcţiile sistemului car-
diovascular. Deseori se dezvoltă insuficienţa cardiacă, urmată de tahicardie, dilatarea
inimii, edeme. În afară de aceasta se observă dispepsie.
Sărurile de tiamină administrate parenteral (intramuscular) au o biodisponibilitate
destul de înaltă. Absorbţia din intestin este limitată, în mediul alcalin se distruge. anu-
mite cantităţi de tiamină se depun în ţesuturi. Tiamina şi produsele ei de transformare se
elimină din organism prin rinichi.
Tiamina este utilizată în carenţa vitaminică, în nevrite, nevralgii, pareze, radiculite,
în unele boli de piele, în diferite stări patologice ale tractului gastrointestinal, ale siste-
mului cardiovascular.
Pentru utilizarea practică se livrează t i a m i n a b r o m h i d r a t ş i c l o r h i-
d r a t  (se administrează enteral şi parenteral). Efecte toxice la folosirea preparatelor
tiaminei de obicei nu survin. Uneori se constată reacţii alergice.


În afară de acesta este livrat preparatul cocarboxilaza (tiaminpirofosfatul, cotiamină), care
prezintă un ester difosforic al tiaminei. Este o coenzimă a carboxilazei. Se utilizează în dereglările
ritmului contracţiilor cardiace, insuficienţă coronariană, acidoza de deversă etiologie, în stările
de comă şi precomă diabetică. nu se administrează în hipo- şi avitaminoza B1. Se introduce
intramuscular şi intravenos.
480 D. A. HARCHEVICI
Riboflavina (vitamina B2) se conţine în cantităţi mari în ficat, rinichi, ouă, produ-


sele lactate, drojdii, cereale.

Riboflavina se absoarbe din intestin prin intervenţia unui mecanism transportor
specific. În organism sub influenţa ATP este transformată în riboflavinfosfat sau flavin-
mononucleotid (FMN), apoi în flavinadenindinucleotid (FAD), forme active biologic,
cu funcţie de coenzime ale flavoproteinelor importante pentru procesele de oxido - re-
ducere în componenţa oxidazelor şi dehidrogenazelor. Grupa de enzime, în componenţa
cărora intră riboflavina, de obicei este numită flavoenzime.
În carenţa riboflavinică apare stomatită angulară (cheiloză), se formează cripte la
nivelul unghiului gurii şi pe buze. Se dezvoltă de asemenea glosită (papilele limbii sunt
netede, culoarea limbii e purpurie cu nuanţă albăstrie), se lezează pielea lângă nas şi
pavilionul urechii. Este caracteristică keratita vasculară (dilatarea vaselor sangvine ale
conjunctivei în jurul corneei). Apare fotofobia, lacrimaţia. În unele cazuri se observă
dereglarea vederii crepusculare (hemeralopia). În deficitul riboflavinei deseori apare
anemia.
Riboflavina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. În cantităţi mari se depune
în ţesuturi. Se elimină prin rinichi.
Riboflavina se utilizează în deficitul ei, la fel şi în keratite, conjunctivite, irite, în
unele boli infecţioase şi de piele, în boala actinică etc. Se administrează intern şi topic.
Parenteral se foloseşte riboflavina mononucleotid.
La administrarea riboflavinei nu se remarcă efecte toxice.
Acidul nicotinic şi nicotinamida – compuşi cunoscuţi sub denumirea de vitamină
PP. Conform unor date, în organism acidul nicotinic se transformă în amida acidului
nicotinic. Ultima participă la formarea a două coenzime importante (vezi structurile):
nicotinamiddenindinucleotidă (NAD, codehidraza I) şi nicotinamidadenin-dinucleotidă
fosfat (NADP, codehidraza II). Participă în procesele de oxidare cu dehidrogenazele,
fiind la o anumită etapă a respiraţiei acceptori de hidrogen (protoni) şi electroni.
Nicotinamida în organism se sintetizează parţial din triptofan. Stările de deficit ale
vitaminei PP, manifestate prin pelagră, sunt consecinţa carenţei alimentare. Simptome-
le de bază sunt diareea, dermatita (este caracteristică inflamaţia suprafeţelor descoperite
ale pielii) şi demenţa (debilitate mintală dobândită). Se observă de asemenea glosită
(inflamaţia limbii), gastrită şi alte simptome.

Structura chimică a tiaminei, riboflavinei şi ale coenzimelor lor

NH2
+
N CH2 N CH3
H3C CH2 CH2OR
N

De la lat. Flavus – galben.

Pellagra preventing (engl.) – care preîntâmpină pelagra.

Pella agra (ital.) – piele aspră.

De la lat. de – din, mens – minte.
FARMACOLOGIE 481
Tiamină R═H
(vitamina B1)
O O
Tiamina
R= P O P OH
difosfat
OH OH

(restul acidului fosforic)

D – ribitol ( R═ H)

H H H
CH2 C C C CH2OR

OH OH OH
H3C N N O

NH
H3C N
O

6,7 – dimetilizoaloxazină
Riboflavinã R = H
(vitamina B )
2
O
Riboflavin - R= P OH
fosfat
OH NH2
(restul acidului fosforic)
O O N N

Flavin - R= P O P O CH2 N N
adenin - O
OH OH H
dinucleotid H
(FAD) H H
(restul OH OH
acidului
fosforic) (restul acidului adenilic)
482 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a nicotinamidei şi a coenzimelor ei
O
C NH2

R
NH2
Nicotinamidă R=H
(NAD) O O N N

Nicotinamid- H H CH O CH2
2 O P O P N N
adenindi- R= O
OH OH
nucleotid OH OH H H
(NAD) H O H H H
OH OR 1

R1 = H
Nicotinamid- R=
OH
adenindi-
nucleotid- R1 = P O
fosfat
(NADP) OH

pe lângă funcţia de vitamină, acidul nicotinic posedă o acţiune vasodilatatoare

pronunţată, însă de scurtă durată. Aceasta se manifestă prin hiperemia feţei, ameţeli,
scăderea tensiunii arteriale, tahicardie etc. Nicotinamida nu posedă astfel de proprie-
tăţi. Acidul nicotinic acţionează de asemenea asupra metabolismului lipidic, diminuând
conţinutul de colesterol şi de acizi graşi nesaturaţi în sânge (vezi capitolul 22).
Acidul nicotinic şi nicotinamida se absorb bine din tubul digestiv. Compuşii ne-
schimbaţi şi metaboliţii lor se elimină prin rinichi.
Acidul nicotinic şi nicotinamida sunt administrarte enteral şi parenteral în pelagră,
bolile hepatice, gastrite hipoacide, afecţiuni ale pielii. Acidul nicotinic este indicat une-
ori în spasme vasculare şi în calitate de remediu hipolipemiant.
Ambii compuşi sunt puţin toxici. Acidul nicotinic poate provoca reacţii vasculare,
cauzate de vasodilataţie. La administrarea lui în doze mari timp îndelungat e posibilă
dezvoltarea distrofiei lipidice a ficatului. Pentru profilaxia acestei complicaţii e necesar
de a folosi metionina (aminoacid, care favorizează utilizarea surplusului de lipide în
ficat).
Acidul pantotenic (vitamina B5) are o răspândire foarte largă în natură. Cantităţi
importante de acid pantotenic se găsesc în drojdii, ficat, ouă, icre de peşte, culturi cere-
aliere, conopidă. Acidul pantotenic este sintetizat de flora microbiană a intestinului.
Activitate fiziologică posedă izomerul dextrogir al acidului pantotenic. El participă
în organism la formarea CoA, foarte importantă în procesele metabolice: participă la
oxidarea şi biosinteza acizilor graşi, la decarboxilarea oxidativă a cetoacizilor (de exem-


De la grec. pantothen – peste tot.
FARMACOLOGIE 483
plu, a piruvatului, α – cetoglutaratului), la sinteza acidului citric (incluzându–se în ciclul
acizilor tricarboxilici), la sinteza corticosteriozilor, acetilcolinei. coA este acceptorul şi
purtătorul resturilor acide (acile), funcţia dată fiind de bază.
La oameni carenţa de acid pantotenic practic nu se dezvoltă. Dacă deficitul este
provocat în mod artificial la voluntari printr-o dietă specială se observă surmenaj, de-
reglarea somnului, cefalee, dereglări dispeptice, parestezii, dureri musculare şi alte tul-
burări.
Acidul pantotenic se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Se decelează în can-
tităţi mari într-un şir de organe: miocard, ficat, rinichi şi glande suprarenale. Se elimină
sub forma neschimbată (2/3 prin rinichi, 1/3 prin intestin).
În practica medicală se utilizează pantotenatul de Ca (enteral, local şi parenteral).
Preparatul se indică în nevrite, nevralgii, unele reacţii alergice, bolile organelor res-
piratorii, ulcere, combustii, în atonia postoperatorie a intestinului, pentru înlăturarea
efectelor toxice ale streptomicinei, compuşilor arseniului etc.
Toxicitatea pantotenatului da Ca e joasă. Printre reacţii adverse uneori se pot obser-
va fenomenele dispeptice.
Vitamina B6 există sub formă de 3 compuşi: piridoxină (piridoxol), piridoxal şi
piridoxamină (vezi structurile). Pentru a marca această grupă în întregime se foloseşte
denumirea primului compus – piridoxină.
Substanţe cu activitate vitaminică B6 se conţin în cantităţi mari în drojdii, cereale,
boboase, banane, carne, peşte, ficat, rinichi.
Forma coenzimatică de bază, în care se transformă piridoxina, piridoxalul şi pirido-
xamina, este piridoxalfosfatul (în afară de aceasta, se formează şi piridoxaminfosfatul).
Piridoxalfosfatul participă la foarte multe procese ale metabolismului azotat: transami-
narea, dezaminarea şi decarboxilarea aminoacizilor, metabolismul triptofanului, tioami-
noacizilor şi hidroxi-aminoacizilor etc.
Deficitul vitaminic la adulţi se dezvoltă rar. El poate să apară la copii (se manifestă
prin convulsii, dermatită). Una din cauzele carenţei vitaminei B6 poate fi tratamentul
îndelungat cu chimioterapice antituberculoase din grupa hidrazidelor acidului izonico-
tinic (izoniazida etc.), care oprimă sinteza piridoxalfosfatului. Dacă se dezvoltă nevrite
periferice, ele sunt combătute cu ajutorul piridoxinei.
Carenţa vitaminei B6 provocată artificial la voluntari printr-o dietă specială este
însoţită de apariţia unei dermatite seboreice pe faţă, glosită, stomatită, convulsii. După
administrarea piridoxinei aceste fenomene dispar.
Din tubul digestiv vitamina B6 se absoarbe bine. În organism se supune unor trans-
formări chimice. Metaboliţii ei se elimină prin rinichi.
Pentru practica medicală este elaborată p i r i d o x i n a c l o r h i d r a t. Este
indicată în carenţa vitaminei B6 pe fundalul administrării hidrazidelor acidului izonico-
tinic, antibioticelor, în eforturi fizice mari, în toxicoza gravidelor. Preparatul e indicat
de asemenea în tratamentul parkinsonismului, nevritelor, radiculitelor, bolii actinice,
hepatitelor de gravitate uşoară sau medie, unele boli de piele. Se administrează oral şi
parenteral. Preparatul se suportă bine. Rareori apar reacţii alergice.
Piridoxalfosfatul se foloseşte conform aceloraşi indicaţii ca şi piridoxina, forma ei
coenzimatică.
484 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a piridoxinei, analogilor şi coenzimilor ei,
acidului folic şi a folaţilor
R
1
HO CH2 OR
H3 C
N
Piridoxină 1
(piridoxol) R = CH2OH ; R =H;
O
1
Piridoxal R =C ; R =H;
H

1
Piridoxamină R = CH2NH2 ; R =H;

O OH
1
Fosfopiridoxal R =C ; R =P O ;
H OH

OH
1
Fosfopiridoxamină R = CH2NH2 ; R =P O ;
OH
OH
N R:
N CH2 R

H2N N N

OH
H
N
N CH2 R
COOH
H2N N N NH CO NH CH
H
CH2

O CH2
OH C
H COOH
N (restul acidului
N CH2 R paraaminobenzoic) (restul acidului
glutaminic)
H2N N N
H

Acidul folinic
(5-formil-5,6,7,8-
acid tetrahidrofolic)
FARMACOLOGIE 485
Acidul folic (acidul pteroilglutaminic) constă din 3 elemente structurale: un deri-


vat de pteridină, acidul paraaminobenzoic şi acidul 4-glutaminic. Cantităţile cele mai

mari de acid folic se conţin în legumele proaspete (salată, spanac, roşii, morcov), în
ficat, rinichi, ouă, brânză şi în alte produse. Se sintetizează de flora intestinală.
În ficat se transformă într-o formă coenzimatică – acidul 5,6,7,8-tetrahidrofolic
(vezi structura). Funcţia lui de bază constă în captarea şi transferarea grupelor monocar-
bonice (formil, metil, oximetil şi metilenică).
Acidul tetrahidrofolic participă la sinteza nucleotidelor purinice, indirect – la sin-
teza celor pirimidinice, la transformarea unor aminoacizi, la metabolismul histidinei,
sinteza metioninei, adică la metabolismul acizilor nucleici şi proteinelor.
În carenţa acidului folic se dezvoltă anemia macrocitară. Sunt posibile leucopenia,
agranulocitoza, trombocitopenia. Se afectează tractul gastrointestinal (apare glosită,
stomatită, gastrită ulceroasă, enterită). Acidul folic se absoarbe din intestinul subţire. În
plasmă partea principală se află în stare cuplată. Se depune în cantităţi mari în ficat. Se
depistează în concentraţii considerabile în lichidul cefalorahidian. Produsele transfor-
mării acidului folic se elimină prin rinichi.
Acidul folic se utilizează în anemia macrocitară (vezi capitolul 18), în anemia me-
galoblastică la copii şi gravide, în spru etc. Preparatul se administrează enteral.
Vorbind despre vitamina B12, de obicei se are în vedere cianocobalamina (vezi
structura chimică). Un şir de analogi şi derivaţi ai cianocobalaminei (inclusiv de pro-
venienţă vegetală) la fel manifestă activitate vitaminică B12. Aşadar, termenul “ B12” a
căpătat un caracter generalizator. Vitamina B12 în cantităţi deosebit de mari se conţine în
ficatul de vite şi în rinichi. În natură este sintetizată numai de microorganisme. Această
cale se foloseşte şi la obţinerea industrială a vitaminei B12. Sinteza vitaminei B12 de
către microorganisme în intestinul gros nu are importanţă pentru bilanţul vitaminei B12,
deoarece absorbţia ei se produce în mare măsură în intestinul subţire.
Funcţia de bază a coenzimelor active ale vitaminei B12 (coenzimei B12 şi a metilcoba-
laminei) este transportul grupelor metilice labile (procesul de transmetilare) şi hidrogenu-
lui. Aceste procese favorizează metabolismul proteinelor şi acizilor nucleici (condiţionată
de participarea la sinteza metioninei, acetatului, dezoxiribonucleotidelor etc.).
Vitamina B12 e necesară în procesele de hematopoieză, la formarea celulelor epi-
teliale, în funcţionarea sistemului nervos (datorită participării la sinteza mielinei), la
creştere şi în procesele de regenerare.
În carenţa cianocobalaminei (legată, de obicei, de patologia stomacului şi a in-


De la lat. folium – frunză. Denumirea acidului folic e legată de faptul că la începutul el al fost
extras din frunzele de spanac.

Compuşii înrudiţi cu acidul folic, ce conţin un nucleu al acidului pteroic şi care au denumirea
comună de folaţi.

Acidul 5-formil 5,6,7,8-tetrahidrofolic e cunoscut sub denumirea de acid folinic (citrovorum-
factor). Este unul din formele active ale acidului folic.

Coenzima B12 se deosebeşte de cianocobalamină prin lipsa grupei cian, substituită prin 5′-
dezoxiadenozida. Din punct de vedere chimic se marchează 5′-dezoxiadenozilciancobalamina.
Se livrează un preparat al coenzimei B12 naturale – cobamamida.

Metilcobalamina, în loc de grupa cianică, conţine o grupă metilică.
486 D. A. HARCHEVICI
testinului subţire, ce dereglează absorbţia cianocobalaminei ) se dezvoltă anemia me- 

galoblastică (anemia pernicioasă sau malignă, anemia Addison-Biermer). În acest caz

se afectează şi tubul digestiv (limbă de culoare roşie aprinsă, netedă, hipersensibilă la
excitanţii chimici, se observă atrofia mucoasei gastrice, achilie) şi sistemul nervos (pa-
restezie, senzaţii dureroase, ataxie).

Structura chimică a unor vitamine şi preparate vitaminoide

CH3OH O O
HO CH2 C CH C NH CH2 CH2 C Ca
O-
CH3
2
Calciu pantotenat

O
C
O-
H C OH
HO C H Ca . H2O
H C OH

H C OH O
CH3
CH2 O C CH2 N
CH3
2
Calciu pangamat
O
O
H2N C CH2 CH2 CH3
H3C CH2 C NH2
H2N C CH2
CH2 CH2 C NH2
O H3C CN
H3C N + N
O
Co N CH3

O N N
CH3 N
H2N C CH2 CH3
CH3
H3C
CH2 CH3 CH2 CH2 C NH2

CH2 O -O
HO
O
C NH CH2 CH O P O
O CH3 CH2OH
O
Cianocobalaminã


Avitaminoza alimentară de cianocobalamina se manifestă uneori la vegetarienii stricţi.
FARMACOLOGIE 487

OH OH OH

O HO O OH
O
HO CH O - glucoza - ramnoza

CH2OH OH O
Acid ascorbic Rutinã
Cianocobalamina „factorul Castle extrinsec” se absoarbe în intestinul subţire. Pen-
tru aceasta e necesară interacţiunea ei în stomac cu “factorul Castle intrinsec”. Ultimul
prezintă o glicoproteină ce asigură absorbţia cianocobalaminei. Dacă factorul intrinsec
din anumite cauze lipseşte (de exemplu, ca rezultat al gastrectomiei) cianocobalamina
trebuie administrată parenteral. Cianocobalamina se află în plasma sanguină de obicei
în stare cuplată cu proteinele. În cantităţi mari ea se depune în ficat. Se elimină prepon-
derent prin glandele tubului digestiv (mai ales prin bilă), precum şi prin rinichi.
Preparatul se suportă bine. Uneori provoacă creşterea coagulabilităţii sanguine.
Doza de cianocobalamină se micşorează dacă numărul hematiilor şi leucocitelor depă-
şeşte cifrele obişnuite.
La vitaminele complexului B unii autori clasează acidul pangamic şi colina cloru-
ră. Însă e mai corect de a le trata ca substanţe vitaminoide sau compuşi biogeni fiziolo-
gic activi. La oamenii cu insuficienţa în hrană a acestor substanţe, hipo- şi avitaminoza
nu apare. Coenzime ale acidului pangamic şi ale colinei clorură nu sunt cunoscute.
Participarea lor în procesele biochimice e legată de faptul că ele sunt donatori de grupe
metil. Preparatele sunt utilizate în bolile hepatice (ciroze, hepatite), în ateroscleroză, în
tratamentul alcoolismului. Acidul pangamic e indicat şi în leziunile distrofice ale mio-
cardului, în angina pectorală. Se livrează sub formă de sare de calciu (calciu pangamat),
administrat enteral.
un rol biologic important posedă acidul ascorbic (vitamina C). El se conţine în
cantităţi mari în legume, fructe, pomuşoare, conifere, în frunze şi fructe de coacăză
neagră, măceş. Acidul ascorbic se distruge sub acţiunea temperaturilor înalte, a oxige-
nului, ascorbatoxidazei (enzimă care se conţine în plante), metalelor grele (mai ales ale
cuprului). În organismul uman acidul ascorbic nu se sintetizează.
Efectele de bază ale acidului ascorbic sunt determinate de participarea la reacţiile
de oxido-reducere. Ultimele se realizează datorită oxidării acidului ascorbic în acid de-
hidroascorbic. Acest proces este reversibil şi este însoţit de transportul de hidrogen.
Acidul ascorbic participă la formarea substanţei de bază a ţesutului conjunctiv (care
include mucopolizaharidele – acizii hialuronic şi condroitinsulfuric) şi la sinteza cola-
genului, insuficienţa lor cauzând porozitatea şi fragilitatea vaselor sanguine, diminuarea
proceselor de regenerare. Este stabilită participarea acidului ascorbic la sinteza corti-
costeroizilor, metabolismul tirozinei, la transformarea acidului folic în forma lui activă
– acidul tetrahidrofolic, activarea unor enzime.
Carenţa acidului ascorbic provoacă hipovitaminoză, iar în cazuri grave avitaminoză
(scorbut). Scorbutul se manifestă prin surmenaj, uscăciunea pielii, erupţii hemoragice
488 D. A. HARCHEVICI
cutanate (de obicei perifoliculare), gingivită cu hemoragii gingivale, clătinarea şi că-
derea dinţilor, hematoame musculare, dureri în membre, dereglări din patrea organelor
interne (enterocolită hemoragică, pleurită, hipotonie, leziuni cardiace şi hepatice etc.).
Scade rezistenţa organismului faţă de infecţii, deoarece, posibil, suferă şi imunitatea
organismului.

Structura chimică a acidului ascorbic

O O

C C

HOC - H2 C
O O
O
HOC + H2 O C

HC HC

HO CH HOCH

CH2OH CH2OH

L - A c id a s c o r b ic L - A c id d e h id r o a sc o r b ic

Acidul ascorbic se absoarbe din intestinul subţire. Se depune parţial în ţesuturi (în-
deosebi în cantităţi mari se determină în suprarenale). Se elimină pe cale renală, parţial
neschimbat, dar preponderent sub formă de metaboliţi (oxalaţi).
Acidul ascorbic este utilizat pentru profilaxia şi tratamentul hipo – şi avitaminozei
C, în hemoragii, infecţii, intoxicaţii cu substanţe chimice, ateroscleroză, boala actinică
pentru stimularea proceselor de regenerare cu evoluţie trenantă, în eforturi mari şi multe
alte stări. Preparatul se administrează enteral şi parenteral.
Acidul ascorbic în doze terapeutice este bine suportat şi efecte adverse nu provoa-
că. În doze excesive şi la administrarea îndelungată se poate altera aparatul insular al
pancreasului şi indirect rinichii (din cauza formării excesive de corticosteroizi). Ultima
contribuie la creşterea tensiunii arteriale.
Vitamina P include un şir de substanţe din grupa bioflavonoizilor (sunt derivaţi
ai flavonului). Se conţin în citrice, fructele de măceş, boabele de scoruş cu fructe negre,
frunzele verzi de ceai etc.
Acţiunea de bază a vitaminei P constă în micşorarea permiabilităţii şi fragilităţii
capilarelor. Participă împreună cu acidul ascorbic la procesele de oxido - reducere.
Carenţa vitaminei P se manifestă prin scăderea rezistenţei capilarelor şi este înlătura-
tă prin administrarea preparatelor, care posedă activitate P-vitaminică. În această calitate
se folosesc r u t i n a (3-rutinozidă a cvercetinei, obţinută din masa verde de hrişcă),
c v e r c e t i n a, v i t a m i n a P d i n f r u n z e l e d e c e a i (conţine catechine), v i-
t a m i n a P d i n c i t r i c e şi alte plante.


Pigmenţii galbeni şi oranj sunt de provenienţă vegetală, fac parte din clasa glicozidelor.
FARMACOLOGIE 489
Preparatele cu activitate P-vitaminică sunt utilizate (în asociere cu acidul ascorbic)
în stările patologice, însoţite de permeabilitatea crescută a vaselor sanguine (diateza
hemoragică, capilarotoxicoză). Se administrează enteral.
Din vitaminoidele hidrosolubile face parte şi vitamina U. Din punct de vedere
chimic reprezintă o clorură de metilmetioninsulfoniu. În cantităţi mari se conţine în
sparanghel, roşii proaspete, varză, ţelină.
Vitamina U posedă acţiune antiulceroasă. Se presupune, că această acţiune este
cauzată de capacitatea ei de a dona grupe metil. Vitamina U este utilizată în tratamentul
bolii ulceroase a stomacului şi duodenului, în gastrite, colite ulceroase.

21.2. Preparatele vitaminelor liposolubile

Această grupă cuprinde vitaminele A, E, D, K (vezi tabelul 21.2).

Vitamina A include o serie de substanţe asemănătoare structural: retinol (Vitamina
A-alcool, Vitamina A1, Axeroftol), dehidroretinol (Vitamina A2), retinal (retinen vitami-
na A-aldehidă), acid retinoic (Vitamina A - acid), esterii şi lor izomerii spaţiali.
Vitamina A (sub formă de palmitat) se conţine în produsele animaliere – untură de
peşte (morun, paltus, biban-de-mare), ficat, unt de vacă, lapte şi alte produse lactate.
În diferite plante, şi parţial în produsele animaliere, se conţin precursorii vitaminei
A – carotine (α, β şi γ – izomeri). În organism ei se transformă în vitamina A. Izomerul
cel mai răspândit şi mai activ este β – carotenul. La descompunerea enzimatică (hidroli-
za) a unei molecule de β – caroten se formează 2 molecule de vitamina A.
Cantităţi mari de carotinoide se conţin în morcovi, pătrunjel, măcriş, spanac, cătină
albă, scoruş şi fructe roşii, măceş, caise.
Nu s-a constatat direcţia de bază a acţiunii vitaminei A asupra metabolismului.
Posibil, exercită un rol important în procesele de oxido-reducere (datorită unui număr
mare de legături nesaturate). Se cunosc date despre participarea vitaminei A la sinteza
mucopolizaharidelor, proteinelor şi lipidelor.
Vitamina A joacă un rol însemnat în fotorecepţie. Despre aceasta mărturiseşte ur-
mătorul fapt: carenţa vitaminei A provoacă dereglări ale procesului adaptării la întuneric
sau aşa-numita vedere crepusculară (această stare se numeşte hemeralopie sau “orbul
găinei”). Cauza ultimei constă în următoarele: în retină sunt celule speciale (bastonaşe),
sensibile la lumină de intensitate slabă. Ele conţin rodopsină, un pigment fotosensibil,
compus din retinal (forma aldehidică a vitaminei A) legat cu proteina opsina. Sub ac-
ţiunea luminii acest complex se scindează şi provoacă generarea impulsului nervos.
La început se formează un şir de compuşi intermediari. Procesul de descompunere a
rodopsinei se termină cu eliberarea retinalului şi opsinei. Retinalul se reduce în vitami-
na A sub acţiunea enzimei dehidrogenaza. La întuneric din vitamina A se resintetizează
intens rodopsina, care măreşte acuitatea vizuală la lumină slabă. Principalele etape ale
transformării rodopsinei sunt reprezentate în schema 21.1.
Carenţa vitaminei A se caracterizează nu numai prin dezvoltarea hemeralopiei, dar
şi afectarea epiteliului mucoaselor şi pielii. În acest caz, diferite varietăţi de epiteliu se

De unde şi provine denumirea vitaminei. Ulcus (lat.)-ulcer.

Reprezintă pigmenţi. Pentru prima dată au fost descoperiţi în morcovi. Carota (lat.) – morcov.
490 D. A. HARCHEVICI
Purpura retiniană
(rodopsina)

Retinal + opsină
(forma aldehi- (proteină)
dică a vitaminei A)

Întuneric
Lumină

+2 H -2H

Vitamina A (retinol)

Schema 21.1 Etapele principale ale transformării rodopsinei.

transformă în epiteliu plat multistratificat. Se intensifică procesul de cheratinizare. Pie-

lea devine uscată, se observă erupţii sub formă de papule, descuamare. Se alterează mu-
coasa ochilor. Scade secreţia glandelor salivare. Corneea devine uscată (xeroftalmie),
care în avitaminoza A se poate dezvolta un ramolisment şi necroză (keratomalacie). În
cazuri grave aceasta poate fi cauza orbirii complete. De asemenea se observă afecţiuni
ale căilor respiratorii superioare, tractului gastrointestinal, sistemului uro-genital.
În carenţa vitaminei A, în prezenţa afectării barierelor, pielei şi mucoaselor, este
favorizată infectarea organismului şi dezvoltarea proceselor inflamatorii. Se încetineşte
cicatrizarea, granularea şi epitelizarea plăgilor, se dezvoltă anemia hipocromă.
Creşterea rezistenţei organismului la infecţii, este legată probabil de acţiunea sti-
mulantă a vitaminei A asupra imunităţii. Nu este exclus că vitamina A poate avea acţiu-
ne benefică şi în profilaxia proceselor tumorale.
Vitamina A se absoarbe preponderent în intestinul subţire. Pentru dispersarea şi
absorbţia ei sunt necesari acizii biliari. În legătura cu aceasta, în hiposecreţia biliară se
poate dezvolta hipovitaminoza A. În aceste cazuri e necesară administrarea parenterală
a preparatelor vitaminei A. După absorbţie vitamina A nimereşte prin căile limfatice
în ficat, unde se depozitează în cantităţi mari sub formă de retinol palmitat. Retinolul
ajuns în sânge se cuplează cu proteinele plasmatice, care asigură transportul lui în ţesu-
turi. Vitamina A în organism totalmente se supune transformărilor chimice. Metaboliţii
şi conjugaţii, care se formează în acest caz, sunt eliminaţi prin rinichi şi intestin.
Carotanele, introduse cu produsele alimentare, se transformă în vitamina A în mu-
coasa intestinală. Din acest moment ele manifestă activitate biologică.


De la grec. xeros – uscat, ophthalmos – ochi.

De la grec. keros – corn; malacia –înmuiere.

Din momentul pătrunderii în intestin şi pînă la depozitarea în ficat vitamina A trece un şir de
cicluri de hidroliză – reestificare.
FARMACOLOGIE 491
Structura chimică a unor retinoide
CH 3 CH 3 CH 3
H3C
CH 2 OH Retinol
(trans - )
CH 3

CH 3 CH 3 CH 3
H3C
COOH Tretinoina
(trans -)
CH 3

CH 3 CH 3 CH 3
H3C
Izotretinoina
(cis -)
COOH
CH 3

CH 3 CH 3 CH 3
H 3C COO C 2 H 5 Etretinat

H3C O CH 3
Preparatele vitaminei A şi carotenele sunt utilizate în tratamentul şi profilaxia ca-
renţei vitaminei A, în unele boli de piele ( dereglarea proceselor de keratinizare), unele
stări patologice ale corneei şi retinei, în tratamentul combustiilor, degerăturilor, bolilor
infecţioase, unele afecţiuni ale tubului digestiv.
Preparatele vitaminei A se indică enteral, i/m şi local. Se dozează în miligrame
sau în unităţi internaţionale (UI). 1 mg de vitamina A corespunde la 3300 UI (1 UI =
0,3 µg). În calitate de preparate cu activare A - vitaminică se livrează în diferite forme
medicamentoase: r e t i n o l u l a c e t a t, r e t i n o l u l p a l m i t a t, c o n c e n t r a-
t u l v i t a m i n e i A, preparate din u n t u r ă de p e ş t e, u l e i d e c ă t i n ă a l
b ă (conţine caroten, carotinoide şi alţi compuşi).
La utilizarea îndelungată a vitaminei A în doze mari se poate dezvolta hipervita-
minoza acută sau cronică. În cazurile acute ea se manifestă prin cefalee, somnolenţă,
greaţă, vomă, fotofobie, convulsii. În hipervitaminoza A cronică apar afecţiuni cuta-
nate (uscăciune, pigmentare), se observă căderea părului, fragilitatea unghilor, dureri
în regiunea oaselor şi articulaţiilor, e posibilă hiperostoză (mai ales la copii), hepa-
tosplenomegalie, tulburări dispeptice, cefalee. Tratamentul hipervitaminozei constă în
suspendarea utilizării vitaminei A.

E posibilă hipervitaminoză alimentară (de exemplu, la folosirea în alimentaţie a ficatului de urs
alb, balenă, focă, care conţin cantităţi foarte mari de vitamina A).

Îgroşarea difuză a oaselor.
492 D. A. HARCHEVICI
În ultimele două decenii un interes deosebit prezintă metaboliţii retinolului şi de-
rivaţii lui sintetici. Această grupă e denumită retinoide. Acţionează asupra receptorilor
specifici – sensibili faţă de acidul retinoic şi localizaţi în nucleul celulei. S-a stabilit că
retiniozii sunt efectivi în maladii ale pielii – acnee, psoriazis, în caz de dereglare a pro-
cesului de keratinizare (de exemplu, în ihtioză) etc. Unele preparate se utilizează local
sub formă de unguente, creme, loţiuni, geluri, soluţii. Un reprezentant al acestei grupe
este tretinoină (acidul trans-retinoic, vesanoid). Efectul curativ al acesteia constă în in-
hibiţia secreţiei glandelor sebacee, normalizarea keratinizării, micşorarea inflamaţiei.
Prin epiderm penetrează aproximativ 10% din preparat, de aceea efectul toxic resorbtiv
nu se dezvoltă.
Se utilizează preponderent în tratamentul acneei. Luând în considerare faptul că
la instalarea acneei ia parte Propionibacterium acnes, retinoizii uneori se combină cu
antibioticele (tetraciclină, eritromicina). Din reacţiile adverse la aplicarea locală a treti-
noinei se observă efectul iritant (hiperemie), uscăciunea şi descuamarea pielii.
Pentru acţiune sistemică se recomandă v e s a n o i d u l – preparat al tretinoinei.
În caz de acnee gravă se indică retinoizi cu acţiune resorbtivă, mai ales i z o t r e t i-
n o i n a (roacutan). Ea inhibă funcţia glandelor sebacee şi micşorează dimensiunele lor.
Preparatul se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea este aproxi-
mativ 20%. Se cuplează considerabil cu proteinele plasmatice, T½ = 10-20 ore. În ficat
se formează metaboliţi şi conjugaţi. Izotretinoina şi metaboliţii săi se elimină pe cale
hepatică şi renală. Se administrează intern. La administrare locală este inefectivă.
Provoacă un şir de reacţii adverse: uscăciunea mucoaselor (inclusiv a ochilor) şi
pielii, prurit, alopecie, mialgie, artralgie.
În studiile experimentale izotretinoina şi alţi retinoizi provoacă efect teratogen. De
aceea, în caz de recomandare femeilor de vârstă fertilă, trebuie să excludem gravidita-
tea. De asemenea, cu o lună înainte de începerea tratamentului, pe parcursul curei de
tratament şi după 2 luni de la finisarea acestuia trebuie de asigurat o contracepţie de
100%.
La derivaţii aromatici sintetici ai retinolului se referă e t r e t i n a t u l (tigazon).
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Are o biodisponibilitate de ≈ 50%. După
proprietăţile de bază este asemănător cu izotretinoina. Posedă proprietate lipofilă înaltă.
Se reţine un timp îndelungat în organism (până la 2-3 ani). T½ aproximativ 100 zile. În
organism din etretinat se formează un metabolit activ – acitretina (T½ ≈ 2 zile). Însă
acestea se esterifică şi din nou se transformă în etretinat. Mai frecvent, decât izotretino-
ina provoacă alopecie, descuamarea pielii, dereglarea funcţiei hepatice, hiperlipidemie;
efectul advers cel mai ameninţător este teratogenitatea.
Interesul faţă de remediile retinoide este legat nu numai de întrebuinţarea lor în
practica dermatologică. S-a constatat că această grupă de compuşi este de perspectivă
şi în calitate de remedii curative şi profilactice a diferitor tumori. Aceasta se referă la
cancerul pielii şi a stărilor precanceroase, unele hemoblastoze, precum şi a unor tumori
solide. Însă, activitatea antitumorală a retinoizilor trebuie examinată mai minuţios.
La grupa vitaminelor D se referă ergocalciferolul (vitamina D2) şi colecalciferolul
(vitamina D3).


Acitecrina (neotigazon) se utilizează ca preparat medicamentos.
FARMACOLOGIE 493
Vitaminele grupei D se conţin în cantităţi mari în grăsimea ficatului de ton, morun,
paltus, balenă. Laptele de vacă şi galbenuşul de ou posedă o activitate D-vitaminică
moderată. Vitaminele D2 şi D3 au precursori naturali. Pentru vitamina D2 aceştea sunt
ergostearina, care face parte din sterinele vegetale, iar pentru vitamina D3 – 7-dehi-
drocolesterolul, care se conţine într-un şir de ţesuturi animaliere, inclusiv şi în piele.
Provitaminele, prin fotoizomerizare, se transformă în vitaminele corespunzătoare. În
particular, din 7-dehidrocolesterol, în piele sub influenţa razelor ultraviolete se sinteti-
zează vitamina D3.
Vitaminele grupei D sunt prohormoni, din care se formează metaboliţi activi, care
se pot referi la hormoni.
Metabolismul colecalciferolului în organismul omului include următoarele etape:
7 – dihidrocolesterol

În piele (razele ultraviolete)

colecalciferol (vitamina D3)

În ficat

Calcifediol (25 – hidroxivitamina D3)

În rinichi

Secacalcifediol Calcitriol
(24,25–dihidroxivitamina D3) (1, 25–dihidroxivitamina D3)

Metabolitul cel mai activ al colecalciferolului este c a l c i t r i o l u l (rocalitrol),

care după proprietăţi este un hormon. El interacţionează cu receptori specifici intrace-
lulari şi reglează metabolismul calciului în multe ţesuturi. C a l c i f e d i o l u l este
metabolitul principal al colecalciferolului care circulă în sânge.
Analogul sintetic al calcitriolului este preparatul c a l c i p o t r i o l u l (psorcutanul).
Ergocalciferolul, care se formează în plante din ergosterol, la pătrundere în orga-
nism parcurge aceleaşi etape metabolice, caracteristice pentru colecalciferol.
Analogul sintetic al ergocalciferolului este alfa-calcidolul. În ficat el se tranformă
în calcitriol.
Acţiunea preparatelor vitaminei D asupra metabolismului se manifestă în fond la
nivelul metabolismului calciului (Ca++) şi a fosfatului (HPO42-). Unul din efectele de
bază ale vitaminei D (se au în vedere toţi compuşii activi ai grupei) constă în creşterea
permeabilităţii pentru calciu şi fosfor a epiteliului intestinului. În acest caz se formează
concentraţiile lor necesare în sânge. În afară de aceasta vitamina D reglează minerali-
zarea ţesutului osos. În carenţa vitaminei se dezvoltă rahitismul, osteomalacie şi oste-
oporoză. Totodată, sub controlul vitaminei D este şi procesul de mobilizare a calciului
din ţesutul osos, la fel de necesar pentru formarea condiţiilor optime pentru creşterea
oaselor.
494 D. A. HARCHEVICI
Capacitatea vitaminei D de a mări reabsorbţia fosfaţilor în tubii renali are o mare
importanţă în menţinerea concentraţiilor lor necesare în organism. Metabolismul calciu-
lui şi fosfaţilor este reglat nu numai de vitamina D, dar şi de hormonul paratiroidian şi
de tirocalcitonină (vezi capitolul 20; 20.2; fig. 20.4).
S-a stabilit, că de rând cu influenţa asupra metabolismului calciului, colecalcifero-
lul şi metaboliţii săi inhibă proliferarea keratinocitelor pielii şi activează diferenţierea
lor.
La copii carenţa vitaminei D conduce la dezvoltarea rahitismului (se dereglează
procesul de mineralizare a oaselor, se poate deforma coloana vertebrală şi cutia tora-
cică, întârzie dentiţia, apare hipotonia musculară, rămâne în urmă nivelul general de
dezvoltare a copilului ). La adulţi hipovitaminoza D poate provoca osteomalacie şi
osteoporoză.
Vitamina D se absoarbe din intestinul subţire. Cu limfa nimereşte în ficat şi în circu-
itul sanguin. În plasma sanguină se cuplează cu alfa-globulinele, care asigură transpor-
tul ei la diferite organe. Vitamina D se depozitează în oase, ţesut adipos, ficat, mucoasa
intestinului subţire şi în alte organe. Ea şi produsele metabolismului său se elimină prin
intestin, şi în măsură mai mică prin rinichi.
supradozarea vitaminei D poate provoca intoxicaţie acută sau cronică (D-hiper-
vitaminoză). Se manifestă prin demineralizarea patologică a oaselor şi depunerea cal-
ciului în rinichi, vase, cord, plămâni, intestin. Aceasta conduce la dereglarea funcţiilor
organelor respective şi poate fi cauza decesului (de exemplu, ca rezultat al insuficienţei
renale şi uremiei). Cel mai mult suferă SNC. Simptomele clinice sunt foarte variate – de
la moleşeală şi somnolenţă la nelinişte şi convulsii. Tratamentul hipervitaminozei-D
constă în suspendarea vitaminei D şi administrarea corticosteroizilor, vitaminei E, pre-
paratelor de magneziu şi potasiu, acidului ascorbic, retinolului, tiaminei.
În terapeutică se utilizează e r g o c a l c i f e r o l u l, c a l c i t r i o l u l, α - c a l c i-
d o l u l, c o l e c a l c i f e r o l u l, c a l c i f e d i o l u l. Activitatea D-vitaminică
posedă şi untura de peşte. Aceste remedii se indică preponderent în tratamentul şi pro-
filaxia rahitismului. De asemenea se utilizează în unele patologii ale sistemului osos
(osteodistrofii), în chirurgie – pentru accelerarea formării calusului osos, în insuficienţa
glandelor paratiroide, în lupusul eritematos al pielii şi mucoaselor. Calcipotriolul (psor-
cutanul) se administrează local sub formă de unguente în caz de psoriasis.
Un interes deosebit prezintă utilizarea metaboliţilor activi ai vitaminei D3 în oste-
oporoză, care are o răspăndire largă. această patologie se caracterizează prin mărirea
fragilităţii oaselor, care provoacă fracturi frecvente. Cauzele osteoporozei sunt multiple.
Pot fi factori endocrini şi genetici, cantităţi mici ale sărurilor de calciu în raţia alimen-
tară, deficitul vitaminei D, hipodinamie etc. Osteoporoza este frecventă la oamenii în
etate (mai mult la femei), care, de regulă, este determinată de dereglarea sintezei hor-
monilor sexuali (vezi cap. 24).


Înmuierea oaselor. De la grec. osteon – os; malakos – moale.

Se livrează preparatul Vigantol.
FARMACOLOGIE 495
Structura chimică a unor preparate a vitaminelor
liposolubile şi a analogilor lor
CH3 CH3 CH3 CH3
CH CH CH CH CH
CH2
CH3

CH
HO C Ergocalciferol
H

CH3
O
C O CH3 CH3 CH3
OH (CH2)3 CH (CH2)3 CH (CH2)3 CH CH3
H3C CH3
CH3 Tocoferol acetat
O
CH3
CH3 CH3 CH3 CH3

CH2 CH C (CH2)3 CH (CH2)3 CH (CH2)3 CH CH3

O
Filochinonã
O
CH3
. HO
2
SO3Na

O Vicasol

Vitamina E (tocoferol) include un şir de compuşi care manifestă proprietăţi bio-

logice identice şi fac parte din grupa tocoferolilor. Sunt cunoscuţi 7 tocoferoli, izomerii
lor şi derivaţii sintetici. În produsele alimentare au fost descoperiţi α-, β-, γ-tocoferolii.
Cel mai activ este α-tocoferolul.
α-tocoferolul natural are o D – configuraţie, iar cel de sinteză este un racemat de-
plin al α - tocoferolului (DL-α-tocoferol).
Vitamina E se conţine practic în majoritatea produselor alimentare. Cantităţi deo-
sebit de mari se găsesc în uleiurile vegetale. Rolul vitaminei E în procesele metabolice
nu e pe deplin elucidat. Se consideră că ea participă la reglarea proceselor de oxidare.
Una din funcţiile de bază este acţiunea antioxidantă. Se presupune că ea inhibă oxidarea
acizilor graşi nesaturaţi, împiedicând formarea peroxizilor lor. Ultimii au o importanţă
deosebită în dezvoltarea aterosclerozei, deoarece ei inhibă prostaciclinsintetaza. În afară
de aceasta, posibil, că vitamina E acţionează asupra respiraţiei celulare.


De la grec. tocos – urmaşi, phero – duc.
496 D. A. HARCHEVICI
Din tubul digestiv se absoarbe aproximativ jumătate din vitamina E conţinută în
hrană. Deoarece este o vitamină liposolubilă, absorbţia ei necesită prezenţa acizilor bi-
liari. Iniţial vitamina E nimereşte în limfă, apoi în circuitul sanguin.
Se depune în hipofiză, testicule, suprarenale şi în alte organe. Vitamina E şi meta-
boliţii ei se elimină prin ficat şi rinichi.
Simptomele carenţei vitaminei E la om nu sunt elucidate definitiv. La unele ani-
male s-a dovedit că carenţa vitaminei E la masculi afectează testiculele, inclusiv până
la sterilitate completă, iar la femele se observă resorbţia fătului şi a placentei, ceea ce
conduce la avort spontan.
În afară de aceasta, la animale se constată distrofia marcată a muşchilor scheletali şi
a miocardului. Sunt posibile schimbări din partea glandei tiroide, ficatului şi sistemului
nervos central.
Vitamina E (s o l u ţ i a u l e i o a s ă de t o c o f e r o l a c e t a t, c o n c e n-
t r a t de v i t a m i n a E) se utilizează în terapeutică în avorturi spontane, distrofii
musculare, angină pectorală, afecţiunile vaselor periferice, artrită reumatoidă, perioada
climacterică. Hipervitaminoza E nu este cunoscută.
Din vitaminele liposolubile fac parte şi vitaminele grupei K, care posedă proprietăţi
antihemoragice (măresc coagulabilitatea sângelui). Se disting vitaminele naturale K1 (f i l
o c h i n o n a) şi mai puţin activă vitamina K2 (m e n a c h i n o n a). Proprietăţi similare
posedă şi v i c a s o l u l – preparatul de sinteză hidrosolubil. El are o utilizare mai largă,
deoarece vitamina K1 se distruge sub acţiunea razelor ultraviolete şi a bazelor.
Vitamina K se conţine în cantităţi mari în plante (spanac, varză, bostan etc.). În
calitate de sursă de vitamina K din produsele animaliere poate servi ficatul. Vitamina K
se sintetizează intens şi de flora microbiană a intestinului gros.
Vitamina K are o acţiune stimulantă asupra sintezei în ficat a protrombinei, procon-
vertinei şi a unui şir de alţi factori ai coagulării sângelui. În afară de aceasta, ea favori-
zează sinteza ATP-ului, creatinfosfatului, unui şir de enzime.
Carenţa vitaminei K se manifestă prin scăderea conţinutului în sânge a protrombi-
nei şi altor factori ai coagulării, care se manifestă prin hemoragii tisulare, dezvoltarea
diatezei hemoragice.
Hipovitaminoza K apare cel mai des la dereglarea absorbţiei vitaminei K (patologii
hepatice, intestinale).
Vitamina K se absoarbe în intestinul subţire. Absorbţia preparatelor liposolubile
ale vitaminei K necesită participarea acizilor biliari. Din intestin ea nimereşte în limfă,
apoi în sânge.
Preparatele hidrosolubile cu activitate K-vitaminică (de exemplu, vicasolul) se ab-
sorb direct în sânge. Vitamina K se metabolizează complet în organism. Metaboliţii sunt
eliminaţi prin bilă şi cu urina.
Preparatele vitaminei K sunt utilizate în calitate de hemostatice în hemoragii, diate-
ze hemoragice cauzate de hipoprotrombinemie. Ele sunt indicate în boala hemoragică a
nou-născuţilor, hepatite, ciroza hepatică, diaree cronică, ulcer gastric şi duodenal, une-
ori în perioada pre- şi postoperatorie, în metroragii. Acţiunea preparatelor se dezvoltă
peste câteva ore după administrarea lor. Fitomenadiona (vitamina K1) poate fi utilizată
ca antagonist al anticoagulantelor cu acţiune indirectă – neodicumarină, fenilină etc.
(vezi capitolul 19; 19.1). Preparatul se administrează oral şi parenteral.
FARMACOLOGIE 497
P r e p a r a t e a l e v i t a m i n e l o r h i d r o- ş i l i p o s o l u b i l e
Dozele1 terapeutice
medii pentru adulţi;
Denumirea preparatului Formele de livrare
căile de administrare a
preparatelor
1 2 3
Preparatele vitaminelor hidrosolubile
Tiamină bromură – Intern 0,00258- 0,0129g, Comprimate sau drajeuri a câte
Thiamini bromidum i/m 0,03-0,06g 0,00258 g, comprimate a câte
0,00645 şi 0,0129g; fiole a câte 1
ml soluţie de 3% şi 6%
Riboflavină – Riboflavinum Intern 0,005-0,01g Pulbere, comprimate şi drageuri
a câte 0,002g; comprimate a câte
0,005 şi 0,01g
Acid nicotinic – Intern 0,02-0,05g; i/m Pulbere, comprimate a câte 0,05g;
Acidum nicotinicum (sub formă de sare de fiole a câte 1 ml soluţie 0,17%
sodiu) 0,01g; i/v (sub nicotinat de so-diu (corespunde
formă de sare de sodiu) soluţiei 0,1% de acid nicotinic)
0,05g
Nicotinamidă – Intern 0,02-0,1g; s/c, i/m Pulbere, comprimate a câte
Nicotinamidum şi i/v 0,01-0,05g 0,005-0,015 şi 0,025g; fiole a
câte 1 ml soluţie 1% şi de 1 şi 2
ml soluţie 2,5%
Pantotenat de calciu – Intern 0,1-0,2g; s/c, i/m Pulbere, comprimate a 0,1g; fiole
Calcii pantothenas şi i/v 0,2-0,4g; extern 2 ml soluţie 20%
soluţie 5% şi unguent
Piridoxină clorhidrat – Intern, s/c, i/m şi i/v Pulbere, comprimate a câte 0,002
Piridoxini hydrochloridum 0,025-0,05g şi 0,005; 0,01g; fiole 1 ml soluţie
1% şi 5%
Acid folic – Acidum folicum Intern 0,005g Pulbere, comprimate a câte
0,001g
Cianocobalamină – S/c, i/m şi i/v 0,0001- Fiole 1 ml soluţie a câte 0,003%;
Cyanocobalaminum 0,0005g 0,01%; 0,02%; 0,05%
Calciu pangamat – Intern 0,05-0,1g Comprimate obducte a câte
Calcii pangamas 0,05g
Acid ascorbic – Intern 0,05-0,1g; i/m şi Pulbere, drajeuri a 0,05g;
Acidum ascorbinicum i/v (sub formă de sare de comprimate a 0,025; 0,05 şi 0,1g;
sodiu) 0,05-0,15g fiole 1 ml şi 2 ml soluţie de 5 şi
10%
Rutină – Rutinum Intern 0,02-0,05g Pulbere, comprimate a câte
0,02g
498 D. A. HARCHEVICI
Сontinuare
Preparatele vitaminelor liposolubile
Retinol acetat – Intern şi intramuscular Drajeuri a câte 3300 UI,
Retinoli acetas 33000 – 100000 UI comprimate obducte a 33000 UI;
zilnic soluţii ule-ioase 3,44%; 6,88%
şi 8,6% pentru uz intern (conţin
respectiv în 1ml 100000, 200000
şi 25000 UI); capsule a câte 0,2
g; soluţie 0,86% şi 5,68% (a
5000 sau 33000 UI), sau a câte
0,5 g soluţie 6,88% (100000 UI);
soluţie uleioasă pentru injecţii
intramusculare în fiole, conţinând
în 1 ml câte 25000, 50000 şi
100000 UI.

Untură de peşte – Intern 15 ml Flacoane a câte 150 şi 200 ml

Oleum jecoris Aseli

Ergocalciferol – Intern 10000 – 100000 Drajeuri a câte 500 UI; soluţii

Ergocalciferolum UI pe zi uleioase 0,0025%; 0,125% şi
0,5% (conţinând în 1 ml respectiv
25000, 50000 şi 200000 UI) ;
soluţie alcoolică 0,5% (în 1 ml
200000 UI)
1
Dozele se determină individual în funcţie de caracterul şi evoluţia maladiei, vârsta pacientului.
FARMACOLOGIE 499
C a p i t o l u l 22

Preparatele utilizate în hiperlipoproteinemie

(remediile antisclerotice)

Unul din componenţii de bază ai complexului de medicamente folosite pentru profi-

laxia şi tratamentul aterosclerozei şi complicaţiilor ei (cardiomiopatie ischemică, ictusul
etc.) sunt preparatele antihiperlipoproteinemice (hipolipedemiante). Efectul de bază con-
stă în micşorarea conţinutului lipoproteinelor aterogene în plasmă. Este de dorit mărirea
conţinutului de lipoproteine antiaterogene. Aceste principii se bazează pe faptul că disli-
poproteinemia aterogenă reprezintă un factor principal în dezvoltarea aterosclerozei.
Lipoproteinele, care circulă în plasmă, constau din lipide şi proteine. Aceste par-
ticule au mărime şi densitate diversă. Ultima este determinată de raportul dintre pro-
teine şi lipide. Există mai multe varietăţi de lipoproteine (fig. 22.1; 22.2). Particulele
cele mai mari (cu cea mai mică densitate) sunt chilomicronii (CM). Ele se formea-
ză în celulele epiteliului intestinului subţire. Conţin în fond trigliceride exogene (ali-
mentare), faţă de care îndeplinesc funcţia de transport, precum şi colesterol. Din tri-
gliceridele chilomicronilor sub acţiunea lipoproteinlipazei endoteliului vascular se

Fig. 22.1. Conţinutul şi aterogenitatea lipoproteinelor. Cm – chilomicronii; VLDL –lipoprotei-

ne cu densitate foarte mică; LDL – lipoproteine cu densitate mică; HDL –lipoproteine cu densi-
tate mare. 1– colesterol; 2 – trigliceride; 3 – fosfolipide; 4 – proteine.
500 D. A. HARCHEVICI
eliberează acizi graşi şi glicerina. Acizii graşi fie că sunt captaţi de miocard, unde sunt
oxidaţi şi servesc în calitate de sursă energetică, fie că participă la resinteza trigliceri-
delor în ţesutul adipos cu depozitarea lor ulterioară. Reziduurile chilomicronilor care
conţin colesterol se cuplează cu receptorii lipoprotreinelor (LP) din ficat şi apoi se cata-
bolizează în hepatocite (fig. 22.2).

Fig. 22.2. Căile de transformare a lipoproteinelor. Cm – chilomicroni; VLDL – lipoproteine cu

densitate foarte mică; LDL – lipoproteine cu densitate mică; HDL – lipoproteine cu densitate
mare; IDL – lipoproteine cu densitate intermediară, Cm-F – fragmente de chilomicroni, R-LP-
– receptorii lipoproteici; LP-L – lipoproteinlipază; C– colesterol.

Lipoproteinele cu densitate foarte mică (“very low density lipoproteins”, VLDL;

pre- β-lipoproteine) includ, preponderent, trigliceride endogene. Ele se formează în fi-
cat. Sub acţiunea lipoproteinlipazei endoteliului vascular are loc scindarea unei părţi a
trigliceridelor. VLDL şi ele se transformă în lipoproteine efemere cu densitate interme-
diară (“intermediary density lipoproteins, IDL”). Clearance-ul acestora aproximativ cu
50% are loc datorită captării lor de către ficat (prin endocitoză), reglat de LP receptori
specifici. Ele de asemenea sunt expuse lipolizei şi se transformă rapid în lipoproteine
cu densitate mică (“low density lipoproteins, LDL; β-lipoproteinele”). În componenţa
lipoproteinelor intermediare colesterolul şi trigliceridele se conţin în cantităţi aproxi-
mativ egale (trigliceride – 40%; colesterol – 30%). În sângele oamenilor sănătoşi de
obicei ele nu se depistează. LDL conţin cantităţi mai mari de colesterol (mai ales sub
formă de esteri compuşi) şi în măsură mai mică – trigliceride. Din sângele circulant
se elimină, preponderent prin interacţiunea cu LP-receptorii hepatici. În caz de mărire
a conţinutului de LDL, ele se pot depune sub formă de colesterol (sau esterii lui) în
FARMACOLOGIE 501
peretele vascular, tendoane, piele. Conform dimensiunilor VLDL şi LDL ocupă un loc
intermediar între chilomicroni şi lipoproteinele cu densitate mare (“high density lipo-
proteins”, HDL, α - lipoproteinele). HDL sunt cele mai mici particule din lipoproteinele
studiate. Comparativ cu alte lipoproteine, conţin cantităţi cu mult mai mari de colesterol
esterificat cu acizii graşi nesaturaţi (acidul linoleic, arahidonic), precum şi fosfolipide
şi proteine specifice. HDL se formează preponderent în ficat, precum şi în intestin, şi în
urma catabolismului Cm şi a LDL. Contribuie la eliminarea colesterolului din ţesuturi
în sânge.
În HDL din colesterol se formează esterii lui, transportaţi spre ficat de însăşi α-li-
poproteine, fie se transmit cu ajutorul unei proteine transportoare speciale înspre VLDL,
ILP β- LDL şi fragmentele Cm şi în fine, aceste lipoproteine pătrund în ficat, unde are
loc endocitoza.
În afară de lipoproteinele menţionate, a fost identificată o lipoproteină (a) – LP
(a) care conţine esterii colesterolului. Este aterogenă. Funcţia este studiată insuficient.
Probabil, participă la asigurarea cu colesterol a sintezei membranei celulare lezate. Este
descrisă hiperlipoproteinemia – Lp (a) familială, în prezenta căreia creşte probabilitatea
dezvoltării aterosclerozei.
Astfel, reglarea conţinutului de lipoproteine în plasmă este determinată de prezenţa
receptorilor lipoproteici, mai ales a receptorilor– LDL hepatocitelor, precum şi a altor
ţesuturi. Liganzii acestor receptori sunt apoproteinele (E, B –100). Cu receptorii LDL
interacţionează LDL, IDL, fragmentele chilomicronilor, care se înglobează prin inter-
mediul endocitozei şi apoi sunt utilizate prin intermediul transformărilor chimice ale
tuturor componenţilor lipoproteinelor.
Conform unor date pe macrofagii sistemului reticulo-endotelial sunt receptori spe-
cifici (aşa-numiţii receptori „servitori”), care recunosc LDL oxidate, datorită căruia în
macrofagi se acumulează concentraţii mari de colesterol.
În afară de acestea, captarea colesterolului din LDL circulante în sânge se realizea-
ză de multe ţesuturi, şi fără participarea receptorilor.
LDL, IDL, VLDL şi Lp (a) (vezi fig. 22.1.) manifestă proprietăţi aterogene. LDL


S-a mai separat o varietate de LP-receptori, apropiată de LDL-receptori (LDL-receptor re-
lated protein), care recunosc numai apolipoproteina E. Sunt şi alte tipuri de receptori cu care
interacţionează lipoproteinele.

Apoproteinele sunt părţi componente ale lipoproteinelor. Ele sunt necesare pentru dizolvarea
şi transportarea lipidelor (colesterolului, esterilor compuşi ai colesterolului, trigliceridelor,
fosfolipidelor).
Funcţiile principale ale apoproteinelor:
a. Păstrarea structurii lipoproteinelor.
b. Cuplarea cu receptorii lipoproteinelor hepatocitelor şi a altor ţesuturi (pentru înlăturarea
lipoproteinelor din sânge şi catabolismul lor ulterior).
c. Cofactori ai enzimelor (lipoproteinlipazei, lecitin-colesterol-aciltransferazei), ce participă în
metabolismul lipoproteinelor circulante.

Scavenger receptors, scavenger (engl) – servitorul gunoiului.

în afară de aceasta, s-a stabilit că pentru dezvoltarea aterosclerozei are importanţă apariţia
proteinelor modificate (“patologice”): β-VLDL, LDL peroxidate modificate, LDL glicolizate (la
diabetici), complexul LP cu anticorpi etc.
502 D. A. HARCHEVICI
se fixează cu receptorii lipoproteici tisulari şi, metabolizându-se, eliberează colesterolul
liber şi alţi compuşi. Colesterolul sub formă de esteri compuşi se depozitează în ţesu-
turi. Chilomicronii şi HDL sunt neaterogeni. Mai mult ca atât, creşterea concetraţiei de
HDL micşorează riscul lezării aterosclerotice a vaselor (acţiune antiaterogenă). Astfel,
din punct de vedere practic, sarcina de bază în profilaxia şi tratamentul aterosclerozei
şi complicaţiilor ei constă în micşorarea concentraţiei plasmatice majorate a lipopro-
teinelor aterogene şi creşterea conţinutului de HDL antiaterogene. De aici reiese, că
determinarea concentraţiei totale de colesterol şi trigliceride în plasma sanguină este
puţin informativă. E necesar de a cunoaşte concentraţia de lipoproteine aterogene şi
antiaterogene.
Preparatele antiateroselerotice pot fi clasificate în felul următor:
I. Preparatele hipolipidimiante (remediile antihiperlipoproteinemice)
1. Remediile care micşorează în sânge preponderent conţinutul de colesterol (LDL)
A. I n h i b i t o r i i s i n t e z e i c o l e s t e r o l u l u i ( i n h i b i t o r i i 3 – h i-
d r o x i – 3 – m e t i l g l u t a r i l c o e n z i m a A - r e d u c t a z e i; s t a t i n e)
Lovastatină Mevastatină Pravastatină
Fluvastatină Simvastatină
B. R e m e d i i l e ce m ă r e s c e l i m i n a r e a a c i z i l o r b i l i a r i şi c o-
l e s t e r o l u l u i d i n o r g a n i s m, (r ă ş i n i l e s e c h e s t r a n t e d e a c i
z i b i l i a r i).
Colestiramin Colestipol
C. D i v e r s e r e m e d i i
Probucol
2. Remediile care micşorează în sânge preponderent conţinutul de trigliceride
(VLDL)
Derivaţii acidului fibroic (fibraţii)
Clofibrat Gemfibrozil
Bezafibrat Fenofibrat
3. Remediile care micşorează în sânge conţinutul de colesterol (LDL) şi trigliceri-
de. (VLDL)
Acidul nicotinic
II. Remediile endoteliotrope (angioprotectoare)
Parmidina
Tratamentul dereglărilor metabolismului lipidic începe cu stabilirea dietei şi dacă
nu este eficientă, atunci se administrează preparate hipolipidemiante sau asocierea lor
pe fundalul prelungirii dietoterapiei. Selectarea dietei şi a remediilor hipolipidemiante
depinde de tipul hiperlipoproteinemiei.
Deosebim 5 tipuri de hiperlipoproteinemii:
Tipul I – hiperchilomicronemia, creşterea cantităţii de Cm în sânge.
Tipul II – hiper - β-lipoproteinemia. Subtipul II-a se caracterizează prin concen-
traţii mari în sânge a nivelului de colesterol (LDL); subtipul IIb - a conţinutului de
trigliceride (VLDL).
Tipul III – dis-β-lipoproteinemia se caracterizează prin apariţia în sânge a lipopro-
teinelor “patologice” (LP intermediare, β - VLDL), majorarea conţinutului de colesterol
şi trigliceride.
FARMACOLOGIE 503
Tipul IV – hiper-pre-β-lipoproteinemia, creşterea nivelului în sânge a trigliceride-
lor (VLDL).
Tipul V – hiperchilomicronemia şi hiper-pre-β-lipoproteinemia, se caracterizează
prin mărirea concentraţiei în sânge a Cm, trigliceridelor (VLDL).
Aceste forme de hiperlipoproteinemie pot fi primare (cu caracter ereditar sau ca
urmare a dereglărilor dietei) şi secundare, care însoţesc un şir de maladii (diabet, hipoti-
reoză, maladii hepatice şi renale etc.), precum şi cauzate de administrarea un timp înde-
lungat a unor remedii medicamentoase. tratarea cu succes a maladiei de bază contribuie
la micşorarea hiperlipoproteinemiei cu caracter aterogen.
Preparatele hipolipidemiante pot avea următoarele direcţii de acţiune:
• suprimarea biosintezei lipidelor şi a lipoproteinelor în ficat;
• activarea captării (endocitozei) lipoproteinelor de către ficat prin stimularea sin-
tezei LP – receptorilor hepatici;
• suprimarea absorbţiei colesterolului şi acizilor biliari din intestin;
• activarea catabolismului colesterolului şi transformarea lui în acizi biliari;
• stimularea lipoproteinlipazei din endoteliul vascular;
• inhibarea sintezei acizilor graşi în ficat şi eliberării lor din ţesutul adipos (supri-
marea lipolizei);
• majorarea conţinutului de lipoproteine cu densitate mare antiaterogene circulante.
Un efect hipolipedemiant marcat posedă remediile, care inhibă selectiv sinteza coles-
terolului în ficat, statinele. Din ele fac parte l o v a s t a t i n a (mevacor), obţinut din cultu-
rile de Monascus ruber şi Aspergillus terreus, şi m e v a s t a t i n a (compactin), metabolit
al Penicillium citricum şi Penicillium brevicompactum. Sunt obţinute remedii semisintetice
cu astfel de mecanism de acţiune (p r a v a s t a t i n a, f l u v a s t a t i n a, s i m v a s t a t i-
n a) şi sintetice (f l u v a s t a t i n a). Aceste preparate inhibă sinteza colesterolului în ficat
blocând fermentul 3 – hidroxi – 3 - metilglutaril coenzima A-reductaza (fig. 22.3).

Fig. 22.3. Localizarea acţiunii inhibitorilor 3-hidroxi-3 metilglutarilcoenzia A-reductazei.

504 D. A. HARCHEVICI
compensator creşte numărul LP – receptorilor în ficat cu diminuarea nivelului IDL
şi LDL în sânge, deoarece se intensifică endocitoza şi catabolismul lor. Preparatele
acestei grupe de asemenea, micşorează absorbţia colesterolului alimentar. În afară de
aceasta se inhibă sinteza în ficat a VLDL; neînsemnat creşte nivelul în plasmă a HDL
(tabelul 22.1).
Tabelul 22.1
Acţiunea medicaţiei hipolipidemiante asupra concentraţiilor lipidelor şi lipoproteinelor
în plasma sanguină
Lipo-
Lipo-
Lipoprotei- protei-
Lipoprotei- proteine
nele cu nele cu
Trigli– nele cu den- cu den-
Coles- densitate densi-
Preparatele ceri- sitate foarte sitate
terolul inter- tate
dele mică (VLDL, mare
mediară mică
pre-β-LP) (HDL,
(IDL,β-LP) (LDL,
α-LP)
β-LP)
Lovastatină ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑
Clofibrat ↓ ↓ ↓ ↓ ↓sau→ →sau ↑
sau→
Acid nicotinic ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑
Probucol ↓ → → → ↓ ↓
Colestira-mină ↓↓ →sau↓ → ↓ →
↑ - majorarea; ↓ - micşorarea; → - lipsesc schimbările.

Acţiunea hipolipemiantă a preparatelor se instalează repede şi este exprimată. Un

efect mai puternic se observă la asocierea acestor preparate cu colestiramina (vezi mai
jos).
În ultimii ani se presupune că efectul antiaterosclerotic al statinelor depinde nu
numai de acţiunea hipolipemiantă dar şi de acţiunea lor directă asupra vaselor. Aceasta
conduce la îmbunătăţirea funcţiei endoteliului, inhibarea procesului inflamator, creş-
terea stabilităţii plăcii aterosclerotice şi, posibil, la oarecare regresiune a acesteia, şi
micşorarea trombogenezei.
La baza acestor schimbări, conform cercetărilor experimentale, se află multiple
procese: inhibarea migrării şi proliferării miocitelor arterelor, inhibarea creşterii mo-
nocitelor / macrofagilor şi micşorarea depozitării în ele a colesterolului, micşorarea
producerii de către macrofagi a metaloproteinazelor, intensificarea formării în endo-
teliul vascular a NO-sintetazei, blocarea sintezei endotelinei-1, reducerea adeziunii şi
agregării trombocitelor etc.
O experienţă clinică bogată în utilizarea practică s-a acumulat despre l o v a s t a-
t i n ă. Reprezintă un promedicament. Metabolitul său activ se formează în ficat. Se
administrează intern o dată pe zi înainte de somn.


În toate cazurile când sunt indicate schimbări în conţinutul lipoproteinelor, se are în vedere
conţinutul lipidelor principale în aceste particule (de exemplu, colesterolul în LDL), precum şi
modificarea concentraţiei acestor lipoproteine în plasma sanguină.
FARMACOLOGIE 505
Biodisponibilitatea e mică (tab. 22.2). O parte considerabilă a preparatului şi me-
taboliţii săi se cuplează cu proteinele plasmatice. Biotransformarea lovastatinei se pro-
duce în ficat. Se elimină preparatul şi metaboliţii săi predominant prin intestin şi mai
puţin – prin rinichi.
Tabelul 22.2
Farmacocinetica unor statine

Timpul de atingere
Biodisponibilitatea
medicamentos (%)
Captarea hepatică

Excreţia cu bila în
la administrarea

plasmă cu 50%
la primul pasaj

plasmatice (%)

conţinutului în
a concentraţiei
tractul gastro-
Absorbţia din

intestinal (%)

maxime (ore)
enterală (%)

Asocierea cu
Preparatele

Micşorarea

(T1/2). (ore)
plasmatice

proteinele

intestin
Lovastatină1 302 80-85 <5 2-4 > 95 2,9 ∼
83%
Simva- 852 60 <5 1-2 > 95 2-3 ∼
statină1 60%
Pravastatină 34 66 18±8 0,7-1,5 43-48 1,3-2,8 ∼
70%
Fluvastatină aproape >68 ~24 0,5-1 > 98 0,5-2,3 ∼
completă 95%

Lovastatina se suportă bine. Reacţiile adverse survin comparativ rar (fenomene dis-
peptice, cefalee, erupţii cutanate, miopatie). La 2% din bolnavi se constată o creştere a tran-
saminazelor hepatice, care însă nu se manifestă prin careva modificări patologice. Creşte
activitatea creatinfosfochinazei musculare (la 10-11% din pacienţi), ce se poate manifesta
prin mialgie, rar – miopatie3 3
şi afectarea ţesutului muscular44 (dacă nu se întrerupe ad-
ministrarea preparatului). Lovastatina este contraindicată în afecţiunile hepatice acute, la
gravide, colestază, miopatie, hipersensibilitate. Nu se recomandă preparatul la copii.
Alte statine după farmacodinamică sunt asemănătoare lovastatinei. Însă sunt une-
le deosebiri farmacocinetice (tab. 22.2). Astfel, concentraţia maximă în plasmă pen-
tru fluvastatină (lescol) şi pravastatină (lipostat) se stabileşte mai rapid decât pentru
lovastatină şi simvastatină (zocor). O importanţă deosebită are proprietatea ficatului
de a capta statinele la primul pasaj hepatic (tab. 22.2), ceea ce nu determină pierderea
substanţei, deoarece anume în hepatocite aceste substanţe inhibă sinteza colesterolului.
Biodisponibilitatea reprezintă o caracteristică adăugătoare a acestui proces. Lovastatina
şi simvastatina, fiind compuşi cu proprietăţi lipofile marcate, penetrează bariera hema-
toencefalică şi placenta. Fluvastatina şi pravastatina practic nu trec prin aceste bariere
(cu toate că fluvastatina e de 40 ori mai lipofilă decât pravastatina).
1
Promedicamente; din ele se formează acizi β-hidroxilici respectivi.
2
S-a determinat la animale, deoarece la oameni ele repede sunt hidroxilate.
3
Stare patologică a musculaturii striate, însoţită de slăbiciunea ei, scăderii activităţii motorii,
atrofiei (grec. mys – muşchi, pathos - suferinţă).
4
Această patologie este numită rabdomioliză (se dezvoltă necroza muşchilor scheletici ce poate
avea un rezultat fatal).
506 D. A. HARCHEVICI
Căile de metabolizare la diverse preparate diferă, ceea ce are o importanţă practi-
că corespunzătoare. Majoritatea statinelor se metabolizează cu participarea sistemului
fermentativ al citocromului P-450 atât în ficat cât şi în pereţii intestinului. Pot participa
şi diverse izoenzime ale citocromului p-450 (vezi tab.22.2). pentru lovastatină şi sim-
vastatină aceasta-i CYP 3A4, pentru fluvastatină - în principal CYP 2C9, de asemenea
CYP 3A4 şi CYP 2C8. Prevastatina trece o altă cale de biotransformare. Cu participarea
sulfotransferazelor ficatului are loc sulfatizarea citozolică a provastatinei. Aceste rezul-
tate sunt de mare importanţă în legătură cu posibilitatea declanşării reacţiilor adverse,
îndeosebi a celor severe de tipul miopatiei, care în unele cazuri duce la rabdomioliză,
uneori cu sfârşit fatal. Frecvenţa acestor complicaţii depinde de concentraţia statinelor
în sânge. De aceea, la administrarea concomitentă a preparatelor care blochează fer-
menţii, antrenaţi la metabolizarea unor statine, riscul miopatiilor creşte considerabil.
Sunt cunoscuţi mulţi inhibitori ai CIP 3A4, care au un rol important în metabolismul
unui şir de statine (lovastatina, simvastatina, atorvastatina etc.). Astfel de inhibitori sunt
imunodepresantul - ciclosporina A, antibioticul eritromicina, preparatul antimicotic
intraconazol, inhibitorii proteazelor retroviruşilor, spre exemplu ritonavirul etc. Este
evident că asocierea acestor statine cu preparatele enumerate mai sus este irezonabilă.
Fluvastatina în această privinţă este mai puţin periculoasă, deoarece la biotransformarea
ei un rol important îl joacă o altă izoenzimă CYP 2C9. O situaţie şi mai favorabilă este
pentru provastatină, metabolismul de bază al căreia se deosebeşte de al altor statine.
Totodată se va avea în vedere că şi alte remedii hipolipemiante pot provoca mio-
patii, de exemplu fibraţii (hemfibrozil etc.), acidul nicotinic. De aceea, asocierea lor
cu statinele, de regulă, nu este binevenită sau este necesară o supraveghere riguroasă a
pacienţilor.
Lovastatina, simvastatina şi fluvastatina, de 2 ori mai bine se cuplează cu proteinele
plasmatice, comparativ cu provastatina.
Preparatele se elimină preponderent cu bila prin tubul digestiv. Se administrează
inten, o dată în zi, înainte de somn. Dacă acestea se asociază cu preparatele de tipul
colestiraminei, se administrează cu o oră înainte sau 4 ore după colestiramină, deoarece
ultima dereglează absorbţia statinelor.
Statinele sunt indicate în hipercolesterolemie primară, în hiperlipoproteinemiile de
tipul IIa şi IIb cu conţinut sporit de LDLI şi a colesterolului, în majorarea concomitentă
a nivelului colesterolului şi trigliceridelor, în hiperlipoproteinemie secundară asociată
cu diabet zaharat şi sindrom nefrotic (tab. 22.3).
Reacţiile adverse ale statinelor menţionate sunt similare cu cele ale lovastatinei.
Alt principiu de acţiune hipolipemiantă e caracteristic pentru c o l e s t i r a m i n ă.
Este o clorură a răşinei anionice schimbătoare de ioni, ce conţine grupări cuaternare de
amoniu. Nu se absoarbe din tractul gastrointestinal, nu este distrusă de către fermenţii
digestivi. În intestin fixează acizii biliari (datorită grupărilor cuaternare de amoniu).
Complexul format este eliminat prin scaun (fig. 22.4; 22.5). De aceea aceste remedii
sunt numite răşini fixatoare de acizi biliari. Absorbţia colesterolului din intestin în
acest caz se micşorează. Diminuarea absorbţiei acizilor biliari şi colesterolului se sol-
dează cu creşterea compensatorie a colesterolului în ficat.


De la sequestrate (engl.) – a elimina.
FARMACOLOGIE 507

Fig. 22.4. Principiul de acţiune al colestiraminei. LDL – lipoproteine cu densitate mică; R- LP

– receptor lipoproteic (LDL).

Acidul nicotinic
Preparatele
Colestiramina

Efectele
Fibroliţii

Statinele

Micşorarea absorbţiei colesterolului

Fixarea acizilor biliari în intestinul subţire
Inhibiţia sintezei colesterolului
Activarea lipoproteinlipazei endoteliului
Majorarea numărului LP – receptorilor
Inhibarea lipazei intracelulare a ţesutului adipos
Diminuarea sintezei VLDL
Micşorarea secreţiei VLDL
Reducerea VLDL în plasmă
Micşorarea LDL în plasmă
Majorarea LDL în plasmă
VLDL – lipoproteine cu densitate foarte mică;
LDL – lipoproteine cu densitate mică; HDL – lipoproteine cu densitate mare
Fig.22.5. Efectele principale ale remediilor hipolipidemice
508 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor remedii hipolipidemice

Conţinutul colesterolului în plasma sanguină scade deoarece predomină eliminarea

colesterolului faţă de sinteza lui. Ca răspuns la diminuarea colesterolului în plasmă şi
ţesuturi, pentru asigurarea biosintezei crescute a lui se formează LP – receptori noi, care
contribuie la eliminarea mai intensivă a LDL corespunzătoare din plasmă. Concentraţia
LDL în plasmă diminuează. s-a constatat de asemenea intensificarea catabolismului
LDL şi colesterolului în ficat. Concentraţia VLDL şi trigliceridelor la început creşte,
apoi, pe parcursul tratamentului revine la cifrele iniţiale. Conţinutul lipoproteinelor cu
densitate mare nu se schimbă sau puţin se măreşte.
Preparatul e deosebit de eficient în hiperlipidemia de tip IIa (tab.22.3). Se utili-
zează de asemenea şi în tipul IIb în asociaţie cu fibraţii sau acidul nicotinic. Preparatul
se administrează intern. Printre reacţiile adverse mai tipice sunt constipaţia, greaţa,
voma.
FARMACOLOGIE 509
Tabelul 22.3
Terapia medicamentoasă a formelor principale de hiperlipoproteinemie primară.
Tipurile hiperlipoproteinemiei Preparatele
Tipul I - hiperchilomicronemia (primară sau Dieta
chilomicronemia familială, hiperlipemia
primară); Cm↑
Tipul II - hiper-β-lipoproteinemia (familială sau Statine, răşini anionice, probucol, acid
hipercolesterolemia primară); nicotinic
LDL↑ Subtipul II a – homozigot
Subtipul II b – heterozigot Răşini anionice, statine, acid nicotinic
Tipul III – dislipoproteinemie (dis-β- Acid nicotinic, gemfibrozil, fenofibrat
lipoproteinemia familială)
IDL ↑ β-VLDL ↑
Fragmente Cm ↑
Tipul IV – hiper-pre-β-lipoproteinemia Acid nicotinic, gemfibrozil, fenofibrat
(hipertrigliceridemia familială,
hiperlipemia indusă de glucide,
hiperlipemia familială)
VLDL ↑
Tipul V – hiperchilomicronemia şi hiper-pre-β- Acid nicotinic, gemfibrozil , fenofibrat
lipoproteinemia (hiperlipoproteinemia
combinată familială, hiperlipemia
mixtă, hiperlipemia esenţială familială).
VLDL ↑
LDL ↑ Acid nicotinic, statine, răşini anionice
VLDL + LDL ↑ Acid nicotinic, statine, gemfibrozil,
fenofibrat
Lp (a) hiperlipoproteinemia Acid nicotinic

În afară de colisteramină în calitate de răşină anionică se mai utilizează c o l es t i-

p o l u l (sopolimerul dietilpentaminei şi epiclorhidrinei). Spre deosebire de colestirami-
nă posedă calităţi gustative mai plăcute, având aproximativ aceeaşi eficacitate.
Absorbţia colesterolului în intestin este diminuată şi de către β - s i t o s t e r i n ă
(compus steroid de natură vegetală). La om practic nu se absoarbe din intestinul intact.
Însă, în caz de dereglare a funcţiei de barieră a intestinului, β-sitosterina se depistează în
sânge şi poate contribui la formarea xantomelor. Inhibă absorbţia colesterolului endogen
şi exogen. Ultimul efect se explică prin interacţiunea β-sitosterinei cu acizii biliari, care
sunt necesari pentru absorbţia colesterolului. Preparatul formează de asemenea comple-
xe cu colesterolul. Ca rezultat prin scaun se elimină cantităţi considerabile de colesterol.
Concentraţia plasmatică a colesterolului şi a trigliceridelor scade, se micşorează conţinu-
tul de LDL, cu toate că sinteza colesterolului din ficat creşte în mod compensator.
Indicaţia de bază este hiperlipoproteinemia de tipul II. Eficacitatea preparatului
este neînsemnată. Medicamentul este costisitor. Preparatul se suportă bine. Reacţii ad-
verse posibile sunt: diaree, uneori greaţă, vomă.
510 D. A. HARCHEVICI
P r o b u c o l u l (lorelco) după structura chimică se referă la bisfenoli şi aminteşte
tocoferolul. Mecanismul de acţiune al probucolului nu este descifrat. S-a stabilit că el
micşorează conţinutul în plasma sanguină a LDLI, stimulează captarea LDL de către
ficat (fără participarea receptorilor). Nu influenţează sinteza lipoproteinelor, care conţin
trigliceride. S-a dovedit că posedă acţiune antioxidantă, datorită cărui fapt inhibă oxida-
rea LDL, micşorând aterogenitatea lor.
Un neajuns al probucolului este faptul că micşorează conţinutul de HDL din sânge.
Probucolul se indică intern. Din tractul gastrointestinal se absoarbe incomplet şi
lent (circa 10%). T 1/2 probucolului e ∼ 1 lună. După întreruperea administrării concen-
traţia plasmatică se menţine timp de 3-5 luni. Efectul hipolipidemic se păstrează timp
de 3-6 săptămâni. Se elimină preponderent prin bilă în intestin, de unde se elimină cu
masele fecale.
Se utilizează în hiperlipidemii de tipul II. Efectul maxim se dezvoltă peste 1-3 luni.
Preparatul se suportă bine. Printre reacţiile adverse mai frecvent sunt posibile greaţa,
diareea, dureriile în abdomen.
O grupă importantă de preparate reprezintă fibraţii – derivaţii acidului fibroic (c l o
f i b r a t, g e m f i b r o z i l, b e z a f i b r a t, f e n o f i b r a t, c i p r o f i b r a t). Ei
stimulează lipoproteinlipaza endoteliului, cresc numărul LP – receptorilor şi activează
endocitoza LDL de către ficat. Micşorează de asemenea sinteza în ficat şi difuziunea
în sânge a VLDL. În afară de aceasta neînsemnat inhibă sinteza colesterolului în ficat
(preponderent la etapa sintezei acidului mevolonic). Ca rezultat în sânge se micşorează
nivelul VLDL şi mai puţin a LDL (vezi tab. 22.1.).
C l o f i b r a t u l (clofibreit, miscleron) este unul dintre preparatele mai bine studia-
te ale acestei grupe. În organism se transformă rapid şi totalmente în acid para-clorfeno-
xiizobutiric, care manifestă activitate hipolipemiantă. Efectul se dezvoltă după 2-5 zile
de la începutul administrării preparatului şi se manifestă evident peste câteva săptămâni
sau luni de la începutul administrării. În tratamentul de lungă durată cu clofibrat se ob-
servă o majorare neînsemnată în sânge a HDL antiaterogene.
Clofibratul micşorează agregaţia plachetară, scade conţinutul de fibrină şi măreşte
activitatea fibrinolitică a sângelui. Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Con-
centraţia maximă în sânge a metabolitului activ (acidul para-clorfenoxiizobutiric) se
determină peste 4 ore. Aproximativ în 12 ore are loc înjumătăţirea concentraţiei. Sub
formă de conjugaţi (glucuronide) se elimină prin urină.
Se indică în toate tipurile de hiperlipoproteinemii, cu excepţia tipului I. Este deose-
bit de eficace în tipul III de hiperlipoproteinemie (micşorează nivelul crescut al triglice-
ridelor şi colesterolului). În hiperlipoproteinemia de tipul II se administrează în asociere
cu substanţele care fixează acizii biliari (colestiramina etc.).
Printre reacţiile adverse sunt posibile greaţă, diaree, somnolenţă, erupţii cutanate, leuco-
penie, colecistită, litiază biliară, aritmii, micşorarea libidoului, uneori – dereglări vasculare.
În prezent clofibratul este utilizat mai rar, deoarece preparatele noi din grupa fibra-
ţilor sunt mai puţin toxice şi mai rar provoacă reacţii adverse. Mulţi clinicişti recoman-

Sunt date că pe fundalul utilizării îndelungate a clofibratului creşte mortalitatea, care nu este
legată de patologia sistemului cardiovascular. În afară de aceasta s-a constatat tendinţa de majo-
rare a incidenţei tumorilor tractului digestiv şi a ficatului.
FARMACOLOGIE 511
dă administrarea clofibratului doar în cazul ineficacităţii gemfibrozilului sau excluderea
completă din utilizare.
Conform eficacităţii gemfibrozilul, bezafibratul, fenofibratul, ciprofibratul (lipa-
nor) neînsemnat depăşesc clofibratul. Mecanismul lor de acţiune e asemănător cu cel al
clofibratului. Sunt unele deosebiri în farmacocinetică (tab. 22.4).
Tabelul 22.4
Farmacocinetica fibraţilor
Timpul de
înjumă-
Cuplarea
Absorbţia Viteza de tăţire a Eliminarea
Preparatele cu
din tractul atingere a concentra- preparatelor şi
(metaboliţii proteinele
gastro- concentraţiei ţiei pre- metaboliţilor
activi) plasmatice
intestinal maxime (ore) paratului în prin rinichi
(%)
sânge (T1/2)
(ore)
Clofibrat 10-20%
(acidul - substanţă
n-para- Completă 3-6 95-97 12-15 neschimbată;
clorfenoxi- 40-70% -
izobutiric) glucoronizi
70% - sub
Practic
formă neschim-
Gemfibrozil completă 1-2 95 1,5
bată; 2% - ca
(>90%)
metaboliţi
40% - sub formă
neschimbată;
Bezafibrat Completă 2 94-96 ∼2
42% - ca
metaboliţi
Fenofibrat
(acid ∼ 30% 4-8 95 20-25 60% - metaboliţi
fenofibroic)

Un timp mai îndelungat acţionează fenofibratul (20-25 ore) şi ciprofibratul (> 48

ore). Efectul clinic maxim se dezvoltă lent (pentru gemfibrozil – peste 4 săptămâni).
Caracterul reacţiilor adverse este asemănător cu cel al clofibratului, însă frecvenţa
reacţiilor adverse ale preparatelor noi e cu mult mai mică.
Indicaţiile pentru utilizare sunt similare pentru toată grupa fibraţilor.
A c i d u l n i c o t i n i c (niacin) scade conţinutul VLDL în plasma sanguină şi
într-o măsură mai mică a LDL şi IDL. nivelul trigliceridelor scade mai repede (peste
1-4 zile) decât al colesterolului (la a 5-7 zi).
Acidul nicotinic suprimă lipoliza în ţesutul adipos (ca urmare a activării fosfodies-
terazei scade conţinutul de AMP-c, care micşorează activitatea lipazei intracelulare).
În acest caz scade concentraţia în sânge a acizilor graşi liberi şi transportul lor оn ficat,
ceea ce influenţează biosinteza trigliceridelor şi VLDL. Conţinutul de VLDL şi LDL în
plasmă se micşorează. Acidul nicotinic la utilizarea îndelungată creşte nivelul HDL.
512 D. A. HARCHEVICI
Preparatul se absoarbe bine şi rapid din tractul gastrointestinal. Se elimină prin uri-
nă preponderent sub formă neschimbată şi parţial de metaboliţi. În calitate de remediu
hipolipidemiant este eficace în hiperlipoproteinemiile tipurile II- V (mai ales pentru III
şi IV). Se utilizează în doze mari (aproximativ de 100 ori mai mari decât dozele utilizate
în calitate de vitamină).
Acidul nicotinic provoacă multe reacţii adverse care limitează utilizarea lui. Ele se
manifestă prin hiperemia pielii, prurit, vomă, diaree, formarea de ulcere gastrice pepti-
ce, disfuncţie hepatică, hiperglicemie, hiperuricemie etc.
Pentru reducerea expresivităţii reacţiilor adverse ale acidului nicotinic au fost sintetizate
săruri puţin solubile, esteri, amide, care lent se hidrolizează până la acid, dar care menţin un timp
îndelungat nivelul lui stabil în sânge. Cele mai efective s-au dovedit a fi p i r i d i l c a r b i n o l
(ronicol), colexamina. În afară de aceasta, sunt utilizaţi aşa derivaţi ai acidului nicotinic ca x a n-
t i n o l u l n i c o t i n a t şi i n o z i t o l n i c o t i n a t u l.
Printre substanţele, care favorizează excreţia şi catabolismul colesterolului, se nu-
mără acizii graşi polinesaturaţi (polienici, acizii linoleic, linolenic şi arahidonic). Ei mă-
resc conţinutul colesterolului în bilă şi în excremente, cresc intensitatea catabolismului
colesterolului în ficat. În terapeutică sunt utilizate preparatele l i n e t o l şi a r a h i d e n
(conţin un amestec de esteri etilici ai acizilor graşi nesaturaţi). Linetolul se obţine din
ulei de in, iar arahidenul – din grăsimile pancreasului şi glandelor suprarenale ale vitelor
cornute mari. Ambele preparate sunt indicate în tratamentul complex al hiperlipidemiei
de tipurile II-V. Sunt administrate enteral.
Acţiune hipolipidemiantă manifestă şi d e x t r o t i r o x i n a (D-tiroxina). Ea reprezintă dex-
troizomerul sintetic al tiroxinei, hormon tiroidian. Dextrotiroxina activează catabolismul colestero-
lului în ficat. Sub acţiunea enzimelor microzomiale hepatice colesterolul se transformă mai intens în
acizi biliari. Concentraţia LDL din plasma sanguină scade. În ţesutul adipos poate stimula lipoliza,
ce favorizează creşterea sintezei VLDL. În acelaşi timp influenţa asupra nivelului trigliceridelor este
neînsemnat. Metabolismul bazal se modifică puţin.
Preparatul se recomandă pentru tratamentul hiperlipoproteinemiilor de tipurile II şi III. Este
eficientă la administrarea enterală.
Dextratiroxina, similar L-tiroxinei endogene, sensibilizează miocardul faţă de acţiunea cateco-
laminelor, ceea ce favorizează dezvoltarea sau accentuarea anginei pectorale şi aritmiilor cardiace.
Aceasta poate conduce la creşterea mortalităţii în cardiopatia ischemică. De aceea în unele ţări utiliza-
rea dextratiroxinei este interzisă sau limitată considerabil, cu toate că acţiunea negativă a preparatului
asupra inimii poate fi atenuată cu ajutorul β-adrenoblocantelor. Dextratiroxina se indică de obicei
persoanelor tinere, оndeosebi cu hipofuncţia glandei tiroide.
În multe cazuri, un efect mai exprimat în tratamentul hiperlipoproteinemiei se poa-
te obţine prin asocierea preparatelor cu diferite mecanisme de acţiune (statine + coles-
teramină, hemofibrozil + colesteramină; acidul nicotinic + colestipal; acid nicotinic +
statine + răşini anionice).
În complexul remediilor antiaterosclerotice se utilizează de asemenea preparatele
endoteliotrope (angioprotectoare), care diminuiază permeabilitatea endoteliului pentru
lipoproteinele aterogene. Către aceste preparate se referă p a r m i d i n a (piridinol-
carbamat, anginină, prodectin). Posedând acţiune antibradichininică, inhibă formarea
edemului şi micşorează permeabilitatea peretelui vascular. În afară de aceasta, parmidi-
na îmbunătăţeşte microcirculaţia în peretele vascular, micşorează agregarea plachetară.
FARMACOLOGIE 513
Contribuie la regenerarea fibrelor elastice şi musculare în locurile depunerii colestero-
lului. Micşorează coagulabilitatea sângelui. Se administrează intern timp de câteva luni.
Preparatul se suportă bine. Uneori provoacă greaţă, reacţii alergice.
O importanţă anumită în profilaxia dezvoltării aterosclerozei şi complicaţiilor ei se
atribuie antioxidantelor (t o c o f e r o l u l a c e t a t, a c i d u l a s c o r b i c etc.), care
influenţează asupra mecanismelor de peroxidare în dezvoltarea aterosclerozei. Princi-
piul de bază al acţiunii lor constă în inhibarea oxidării radicalilor liberi ai lipidelor de
către oxigenul molecular.
despre eficacitatea şi inofensivitatea remediilor antiaterosclerotice sau asocierea
lor, se poate judeca numai în baza cercetărilor clinice îndelungate pe un contingent mare
de pacienţi.
Preparate antiaterosclerotice

Dozele terapeutice
medii pentru adulţi,
Denumirea preparatului Formele de livrare
căile de administrare a
preparatelor
Gemfibrozil – Intern 0,3 – 0,45g Capsule a câte 0,3g;
Gemfibrozilum Comprimate a câte 0,45g
Acid nicotinic – Intern 0,025 – 0,05g Pulbere;
Acidum nicotinicum Comprimate a câte 0,05g
Colestiramină – Intern 12 – 16g Pulbere (în ambalaj a câte
Cholestyraminum 500g)
Lovastatină – Lovastatinum Intern 0,04g Comprimate a câte 0,02 şi
0,04g
Simvastatină– Intern 0,01 – 0,04g Comprimate a câte 0,005
Simvastatinum – 0,01 – 0,02 şi 0,04g
Parmidină – Parmidinum Intern 0,25 – 0,75g Comprimate a câte 0,25 g
514 D. A. HARCHEVICI
Capitolul 23

Preparatele utilizate în tratamentul obezităţii

Obezitatea se manifestă prin depunerea în surplus a grăsimilor. Ea survine în urma de-

reglărilor timp îndelungat a echilibrului energetic. În aceste situaţii aportul de energie prin
alimente depăşeşte utilizarea, de exemplu, în insuficienţa lucrului fizic. factorii principali,
care contribuie la dezvoltarea obezităţii, sunt conţinutul majorat de grăsimi în raţia alimen-
tară şi hipodinamia. E necesar de avut în vedere şi predispoziţia genetică către obezitate. În
afară de aceasta, un rol important îl joacă factorii psihici şi neuroendocrinici, vârsta.
Obezitatea reprezintă o problemă medicală majoră deoarece este factorul de risc
al dezvoltării diabetului zaharat, maladiilor cardiovasculare, osteoartritei şi multor altor
afecţiuni. În afară de aceasta, creşte letalitatea precoce a acestui contingent de persoane.
De aceea micşorarea masei corporale nu este scopul principal şi unic; sarcina de bază în
tratamentul obezităţii constă în reducerea invalidizării şi letalităţii de maladii asociate
cu obezitatea.
Principiul de bază al tratamentului obezităţii se reduce la diminuarea calorajului
hranei şi creşterea activităţii fizice. În cazul insuficienţei acestor metode se recurge la
remediile farmacologice.
Preparatele utilizate în tratamentul obezităţii pot fi reprezentate prin următoarele
grupe.
1. Preparatele care inhibă apetitul (anorexigene).
2. Remediile care stimulează lipoliza şi termogeneza (agoniştii β3-adrenoreceptorilor).
3. Preparatele care dereglează absorbţia grăsimilor din tubul digestiv (inhibitorii
lipazei).
4. Substanţele care după proprietăţile organoleptice substituie grăsimile (posedă un
coloraj mic sau nu se absorb din tubul digestiv.
5. Preparatele care substituie zahărul (nu sunt glucide şi nu participă la sinteza
lipidelor).
Preparatele ce inhibă apetitul (anorexigene) pot fi reprezentate prin următoarele grupe:
I. Cu influenţă asupra sistemului catecolaminergic (stimulează SNC)
Fepranonă
II. Cu influenţă asupra sistemului catecolaminergic şi serotoninergic
Sibutramină
Toate aceste remedii acţionează asupra mecanismelor centrale de reglare a apetiru-
lui, localizate în hipotalamus (vezi cap. 15.1.).


S-a propus indicele masei corporale – IMC (BMI; body mass index), care se calculează după
formula:
masa corporală, kg. Se consideră că în normă el trebuie să fie egal cu 20-25,
înălţime, m în exces de masă corporală – 25-30, în obezitate peste 30

de la grec. an – negare, orexis – apetit.

Despre reglarea apetitului vezi cap. 15.

Anorexigenele din această grupă desopimona şi mazindolul în ţară sunt excluse din nomemcla-
torul medicamentelor.
FARMACOLOGIE 515
Printre remediile anorexigene efective face parte f e n a m i n a - derivat de fenilal-


chilamine cu proprietăţi simpatomimetice centrale şi periferice. Mecanismul de acţiune

se reduce în principal la creşterea eliberării din terminaţiile nervoase a noradrenalinei şi
dopaminei şi blocada captării neuronale (vezi capitolul 11.6). În acest caz se stimulează
adreno- şi dopaminoreceptorii din SNC (vezi tab. 15.1.) ceea ce conduce la inhibarea
centrului foamei. Preparatul, în afară de aceasta stimulează scoarţa cerebrală şi, posibil,
secundar oprimă centrul foamei. Efectul anorexigen însă nu este unicul. Fenamina, prin
faptul că este un psihostimulator activ şi posedă proprietăţi simpatomimetice periferice,
provoacă nelinişte, insomnie, tahicardie, creşterea presiunii arteriale. Prezintă pericolul
dezvoltării dependenţei medicamentoase, care limitează mult utilizarea.
Au fost sintetizaţi un şir de analogi ai fenaminei (derivaţii fenilalchilaminei) cu un
efect anorexigen mai selectiv f e p r a n o n a (amfepramon). Farmacologic este similară
cu fenamina, dar cedează acesteia după capacitatea de a diminua apetitul. Mecanismul
acţiunii anorexigene este analogic fenaminei, dar spre deosebire de aceasta mai puţin
stimulează SNC şi mai slab sunt manifestate efectele adrenomimetice periferice.
Utilizarea preparatului se asociază cu reducerea cantităţii de alimente ingerate. Fe-
pranon se indică intern cu 30-60 minute înainte de masă. Preparatul se administrează
numai în prima jumătate a zilei pentru a evita tulburările de somn. Tratamentul se efec-
tuează sub controlul medicului.
La utilizarea fepranonei sunt posibile reacţii adverse din partea sistemului cardio-
vascular (tahicardie, hipertensiune arterială, aritmii) şi SNC (nelinişte, insomnie). A fost
semnalată dezvoltarea toleranţei şi dependenţei fizice medicamentoase.
Structura chimică a unor remedii utilizate în tratamentul obezităţii

Sibutramină


În ţară fenamina ca remediu anorexigen nu se foloseşte.
516 D. A. HARCHEVICI
Preparatul este contraindicat în hipertensiune arterială marcată, insuficienţa coro-
nariană, dereglări ale circulaţiei cerebrale, glaucom, tireotoxicoză, maladii ale sitemului
nervos, manifestate prin excitaţia SNC şi convulsii.
Proprietăţi anorexigene posedă şi inhibitorii selectivi ai recaptării neuronale a se-
rotoninei. Însă preparatele acestei grupe cunoscute anterior în legătură cu reacţiile ad-
verse pe care le provoacă nu se mai folosesc. Drept exemplu poate servi fluoxetina,
utilizată preponderent ca antidepresiv (vezi cap. 11.2.). Însă preparatul posedă şi efect
anorexigen marcat.
S i b u t r a m i n a (meridia) este un anorexigen care inhibă recaptarea neuronală a
noradrenalinei, serotoninei şi dopaminei. Micşorează concentraţia în ser a acidului uric,
benefic influenţează asupra nivelului lipidelor.
Se absoarbe rapid şi bine (≈77%) din tubul digestiv. O parte considerabilă a prepa-
ratului se metabolizează la primul pasaj hepatic. Metaboliţii formaţi posedă activitate
anorexigenă. Sibutramina şi metaboliţii preponderent se cuplează cu proteinele plasma-
tice; se elimină prin rinichi.
Printre reacţiile adverse s-au constatat acţiunea vasopresoare, tahicardie, dereglări
de somn, cefalee, stimularea SNC, constipaţie etc.
Depistarea pe adipocitele a β3-adrenoreceptorilor şi elucidarea acţiunii lor stimu-
lante asupra lipolizei şi termogenezei a contribuit la cercetarea agoniştilor acestor re-
ceptori ca preparate pentru tratamentul obezităţii. Au fost obţinuţi primii compuşi de
acest tip şi efectuate studii clinice preventive. Utilizarea acestor substanţe a contribuit
la diminuarea masei corporale excesive la pacienţi, însă aprecierea de perspectivă a
acestor compuşi ca anorexigene este încă dificilă.
Una din căile de tratament ale obezităţii este limitarea absorbţiei lipidelor în in-
testin. Aceasta se obţine prin inhibarea lipazei, enzimă necesară pentru absorbţia gră-
similor alimentare. Unul din aceste preparate este o r l i s t a t u l (xenical), care inhibă
ireversibil lipaza în stomac şi intestin. Ca urmare nu are loc hidroliza trigliceridelor
alimentare în acizi graşi liberi şi monogliceride. Absorbţia lipidelor (trigliceridelor, co-
lesterolului) se reduce aproximativ cu 30% (la administrarea de 3 ori pe zi a preparatu-
lui). Neînsemnat se dereglează şi absorbţia vitaminelor liposolubile. Însăşi orlistatul se
absoarbe într-o măsură mică, circa 83% din preparat se elimină sub formă neschimbată
prin scaun. Prin rinichi se elimină mai puţin de 2%. Orlistatul se elimină complet timp
de 3-5 zile. Reacţiile adverse sunt slab manifestate şi depind de conţinutul grăsimilor
în alimente. De regulă se constată chemări imperative la defecaţie, dureri abdominale,
diaree, greaţă, vomă.
În afară de aceasta se folosesc diferiţi substituenţi ai lipidelor cu un caloraj redus
sau care slab se absorb din tubul digestiv. Organoleptic şi după consistenţă ei imit grăsi-
mile, de aceea cu succes se folosesc în culinărie. O l e s t r a este unul din aceşti substi-
tuenţi, care nu se absoarbe din intestin. Preparatul este un derivat poliasteric al sucrozei;
conţine 6-8 lanţuri laterale sub formă de acizi graşi.
Olestra inhibă absorbţia vitaminelor liposolubile (de aceea în componenţa ei se


Utilizarea preparatelor anorexigene fenfluramina şi dexfenfluramina în multe ţări este interzisă,
deoarece ele pot provoca hipertensiune pulmonară şi afectarea valvulelor cardiace.
FARMACOLOGIE 517
suplimentează vitaminele A, D, E şi K), colesterolului şi acizilor biliari. Micşorează
nivelul LPDM (LDL).
Reacţiile adverse: dureri spastice în abdomen, diaree.
Pentru reducerea calorajului hranei de mult timp se recomandă limitarea utilizarea
zahărului sau de a folosi substituenţii lui de structură neglucidică (de tipul saharinei,
aspartanului), care după gust sunt similare cu zahărul, dar posedă un caloraj mic sau
limitat se absorb din tubul digestiv. Aceasta este o cale destul de raţională, deoarece
glucidele (glucoza) sunt una din principalele surse de sinteză a lipidelor în organism.
Cercetările unor noi remedii pentru tratamentul obezităţii se efectuează preponde-
rent printre substanţele cu proprietăţi anorexigene. Astfel, descoperirea hormonului ce-
lulelor adipoase leptinei (vezi cap. 15.1.), care inhibă apetitul, a contribuit la obţinerea
leptinei recombinate. Administrarea ei la obezi provoacă diminuarea masei corporale
numai în cazul insuficienţei leptinei endogene.
un rol important în reglarea masei corporale îl posedă neuropeptida Y, care măreşte
apetitul. De aceea se fac studii intense de cercetare a antagoniştilor acestei peptide.
Pofta de mâncare este inhibată şi de melanocortină, care interacţionează cu recep-
torii specifici (MC4). experimental s-a dovedit că agoniştii acestor receptori micşorează
apetitul, iar antagoniştii - îl cresc. E clar că agoniştii pot fi utilizaţi ca posibile remedii
anorexigene.
A fost descoperită peptida orexina, care stimulează apetitul. Substanţele, ce blo-
chează receptorii orexinei, în principiu trebuie să diminueze pofta de mâncare.
Un interes deosebit prezintă colecistochinina, produsă de celulele tubului digestiv.
Ea nu numai că influenţează unele funcţii ale tractului gastrointestinal (vezi cap. 15),
dar şi funcţionează în calitate de factor al saţietăţii. Actualmente se cercetează compuşi
de perspectivă pentru practică, ce activează sistemul colecistochininei.
Astfel, cercetările remediilor anorexigene s-au extins considerabil. Este indiscuta-
bil progresul în elaborarea principiilor noi în tratamentul obezităţii, datorată succeselor
cercetărilor fundamentale ce au determinat noi „ţinte” pentru acţiunea preparatelor. Însă
după importanţă, totuşi, pe primul loc rămâne asocierea unei diete cu caloraj scăzut cu
activitate fizică suficientă. Farmacoterapia în acest caz poartă un caracter adjuvant.
Preparate utilizate în tratamentul obezităţii
Dozele terapeutice medii
Denumirea pentru adulţi, calea de Formele de livrare
administrare
Fepranonă - Phepranonum Intern 0,025 Drajee a 0,025
Sibutramină - Sibutramine Intern 0,005-0,015 Capsule a 0,005 şi 0,01
Orlistat - Orlistat Intern 0,12 Capsule a 0,12


Din raţie se va exclude pâinea albă bogată în glucide sau se va limita esenţial utilizarea ei.
518 D. A. HARCHEVICI
C a p i t o l u l 24

Preparatele utilizate în tratamentul

şi profilaxia osteoporozei

În osteoporoză are loc micşorarea masei şi densităţii oaselor, se modifică microar-

hitectonica, ceea ce conduce la creşterea fragilităţii lor şi a riscului fracturilor (ver-
tebrelor, colului femural etc.) şi deseori este cauza invalidizării şi letalităţii precoce
a vârstnicilor. Tratamentul acestor bolnavi este durabil şi necesită resurse financiare
considerabile. Frecvenţa mare a osteoporozei la persoanele în etate şi de vârstă medie a
stimulat cercetări intense a unor remedii eficiente pentru tratamentul şi profilaxia aces-
tei patologii.
ţesutul osos permanent se reînnoieşte. În procesul întregii vieţi are loc resorbţia
osului (datorită activităţii osteoclaştilor) şi formarea unui ţesut nou (osteoblaştii). Masa
ţesutului osos atinge maximum către 30 ani şi apoi treptat scade; către 75 ani ea se re-
duce cu 30-50%. Osteoporoza survine la dereglarea echilibrului dintre resorbţia osului
şi formarea lui. Acest echilibru este reglat de un şir de substanţe endogene: hormonii
sexuali; hormonul glandei paratiroide, hormonul de creştere, corticosteroizi, calcitoni-
nă, vitamina D şi metaboliţii ei; proteine speciale ce reglează activitatea osteoclaştilor
(osteoprotegerină etc), citokine, ionii de calciu. În afară de aceasta un rol important în
menţinerea masei şi structurii oaselor îl au efortul mecanic şi factorii genetici.
Preparatele, care exercită efect benefic în osteoporoză, pot fi prezentate prin urmă-
toarele grupe:
I. Hormonii, analogii şi derivaţii lor
1. Hormonii sexuali (estrogenii, androgenii).
2. Calcitoninele.
II. Metaboliţii activi ai vitaminei D3 (alfacalcidol, calcitriol).
III. Preparatul combinat de origine animalieră (oseina-hidroxiapatită).
IV. Remediile sintetice:
1. Bifosfonaţii (etidronat, pamidronat, alendronat etc.).
2. Fluorurile (fluorura de sodiu, monofluorfosfat de sodiu).
3. Sărurile de calciu (carbonat de calciu, citrat etc).
4. anabolizantele steroidiene (retabolil, fenobolină).
eficacitatea farmacoterapeutică a substanţelor enumerate este determinată de ca-
pacitatea lor de a restabili într-o măsură sau alta echilibrul dereglat dintre formarea şi
resorbţia osului. Reieşind din direcţia principală de acţiune a preparatelor, ele se pot
clasifica astfel.


Osteoporoza se subdivizează în primară (senilă, postmenopauzală - climacterică) şi secundară
(survine în urma utilizării glucocorticoizilor, heparinei, tiroxinei şi altor preparate, precum şi în
unele maladii endocrine - tireotoxicoză, hiperparatireoză, hipogonadism). Osteoporoza se dez-
voltă de asemenea la imobilizarea îndelungată, în starea de imponderabilitate.

Ţesutul osos constă din partea minerală - preponderent din hidroxiapatită [Ca10 (PO4)6
(OH)2], precum şi din cea organică-osteoidă (sin.oseină; include colagen, proteine necola-
genice, lipide).
FARMACOLOGIE 519
Osteoporoza cel mai des survine la vârstnici şi este cauzată, de obicei, de micşora-
rea sintezei hormonilor sexuali. Mai frecvent de osteoporoză suferă femeile cu vârsta
peste 50-55 ani. Aceasta este determinată de deficitul estrogenilor în perioada menopa-
uzei. În cazul dezvoltării osteoporozei la 1/3-1/6 femei apar fracturi.
Sursa principală de profilaxie în acest caz sunt estrogenii, care se utilizează timp de
5-10 ani. aceştea exercită acţiune inhibitoare asupra osteoclaştilor, micşorând resorbţia ţe-
sutului osos. În acest caz creşte probabilitatea apariţiei cancerului glandei mamare şi mio-
metrului, din care cauză raţional va fi utilizarea concomitentă a estrogenilor şi progestati-
velor. Se presupune că această asociere a hormonilor reduce riscul tumorilor respective.
Preparatele ce inhibă resorbţia Preparatele ce contribuie la formarea şi
ţesutului osos mineralizarea ţesutului osos
Estrogenii Preparatele fluorului
Calcitoninele Anabolizantele steroidiene
Biofosfonaţii
Oseina - hidroxiapatita
Preparatele de calciu1
Metaboliţii activi ai vitaminei D31

În osteoporoza postmenopauzală se folosesc şi metaboliţii activi ai vitaminei D3,

bifosfonaţii, calcitonina şi preparate care inhibă procesul de resorbţie a ţesutului osos şi
/ sau ce stimulează formarea lui.
Calcitonina, produsă de celule speciale ale glandei tiroide, este unul din reglato-
rii naturali ai homeostazei calciului (vezi cap. 20.2.3). acţiunea ei preponderent este
îndreptată asupra ţesutului osos: inhibă activitatea osteoclaştilor şi astfel diminuiază
resorbţia. Au fost obţinute diferite preparate ale calcitoninei. Calcitonina sintetică uma-
nă (sibacalcină), calcitonina naturală din porcine (calcitrină), calcitonina sintetică din
somon (miacalcicul), calcitonina din anghilă (elcatonină). În practica medicală cel mai
frecvent se utilizează miacalci. Se administrează subcutanat, intramuscular şi intrana-
zal (aerosol). Deoarece miacalcina micşorează nivelul calciului în sânge se vor utiliza
sărurile de calciu. Miacalcica se indică în osteoporoza postmenopauzală, senilă, corti-
costeroidă. Calcitonina, în afară de influenţa asupra metabolismului calciului, posedă
efect analgezic marcat, de aceea este raţional de a folosi preparatele calcitoninei în
osteoporoză cu sindrom algic.
Reacţiile adverse se dezvoltă frecvent: sunt posibile greaţă, diminuarea apetitului,
hiperemia pielii etc. la unii pacienţi survine rezistenţa la preparat ca urmare a formării
anticorpilor sau diminuării numărului receptorilor cu care interacţionează miacalcicul.
Întreruperile în tratament reduc posibilitatea dezvoltării rezistenţei faţă de preparat. În
timpul tratamentului pot fi alternate preparate din diferite surse.
Un rol important în reglarea calciului le revine metaboliţilor activi ai vitaminei D3
(calcitriol, alfacalcidiol). Ei contribuie la absorbţia calciului şi fosforului în intestin,

1
Mecanismul efectului curativ în osteoporoză a metaboliţilor activi ai vitaminei D3 şi a sărurilor
de calciu nu este definitivat. Fără îndoială aceste preparate contribuie la mineralizarea oaselor.
Însă unii autori consideră că ele au şi acţiune antiresorbtivă.
520 D. A. HARCHEVICI
la reabsorbţia calciului în tubii renali, stimulează mobilizarea calciului şi fosforului
din oase şi penetrarea lor în plasmă. La saturaţia acesteia creşte mineralizarea oaselor.
Preparatele respective micşorează nivelul hormonului paratiroidian. Se utilizează în hi-
pocalciemie (inclusiv şi în hiperparatireoză), precum şi în osteoporoză.
C a l c i t r i o l u l se absoarbe bine din intestin. Concentraţia maximă a ionilor de
calciu în sânge se determină aproximativ peste 10 ore. Durata acţiunii 3-5 zile. Prepara-
tul se metabolizează în ficat. Se elimină preponderent prin bilă în intestin. Se adminis-
trează intern şi intravenos.
A l f a – c a l c i d o l u l are proprietăţi similare, însă spre deosebire de calcitriol,
mai rar provoacă hipercalciemie marcată.
Printre preparatele sintetice o utilizare largă în tratamentul osteoporozei o au de-
rivaţii acidului pirofosforic - bifosfonaţii (etidronat, pamidronat, alendronat etc. vezi
structurile). Aceste substanţe se fixează puternic cu cristalele hidroxiapatitei din oase
şi datorită stabilităţii chimice şi biologice se menţin în ţesutul osos timp de mai multe
luni, câţiva ani. În procesul resorbţiei oaselor are loc eliberarea locală a bifosfonaţilor.
În acest caz ei diminuiază activitatea şi numărul osteoclaştilor şi respectiv micşorează
intensitatea resorbţiei osului. Bifosfonaţii influenţează de asemenea asupra osteoblaşti-
lor, reducând acţiunea lor stimulatoare asupra osteoclaştilor.
Un interes deosebit prezintă bifosfonaţii care practic nu inhibă calcificarea oaselor
şi nu provoacă osteomalacie (de exemplu, alendronatul). De aceea astfel de preparate se
prescriu pentru o perioadă.
Structura chimică a unor bifosfonaţi


Se evidenţiază bifosfonaţi de 3 generaţii: I - etidronat, clodronat, II-alendronat, pamidronat, III-
residronat, ibandronat (bondronat). Deorebirea principală între preparatele din diferite generaţii
constă în gradul de inhibiţie a calcificării oaselor şi capacitatea de a provoca osteomalacie. Acest
efect nedorit se micşorează de la I la a III-ea generaţie.

structurile altor preparate utilizate în osteoporoză vezi capitolul respectiv.
FARMACOLOGIE 521
Bifosfonaţii rău se absorb din tubul digestiv (< 10%), de aceea se administrează
pe nemâncate. Circa jumătate din substanţa absorbită se depozitează în oase, restul se
elimină sub formă neschimbată prin rinichi. Se administrează preparatele şi parenteral
(prin perfuzie intravenoasă).
Preparatele se suportă bine. Printre reacţiile adverse ale pamidronatului este mar-
cată acţiunea iritantă, de aceea el se administrează numai parenteral. Etidronatul poate
deregla mineralizarea oaselor şi provoca osteomalacie. Mai inofensivi în acest aspect
sunt bifosfonaţii de generaţiile II-III, în special alendronatul. În doze mari exercită
o acţiune iritantă neînsemnată, însă aceasta nu împiedică utilizarea lui enterală timp
îndelungat.
Bifosfonaţii se indică nu numai în osteoporoză, ci şi în maladia Paget, hipercal-
ciemie, hiperparatireoză, precum şi în afecţiunile osoase ale maladiilor tumorale. Unul
din preparatele utilizate în ultima patologie, îndeosebi când osteoliza se manifestă prin
dureri, este c l o d r o n a t u l d e s o d i u (bonefos). Din tubul digestiv se absoarbe
rău. Biodisponibilitatea 1-2%. În cazul necesităţii unor concentraţii mari, preparatul se
indică intravenos. Se distribuie rapid în ţesuturi. Are o afinitate mare faţă de oase. Din
organism se elimină prin rinichi ( ~ 70% din substanţa nemodificată se excretă în prima
zi). Se administrează intravenos şi intern.
Preparatul se suportă bine. Din reacţiile adverse mai frecvent se constată dereglă-
rile dispeptice (greaţă, vomă, dureri, diaree etc.). mineralizarea oaselor o dereglează
într-o măsură mai mică decât ca etidronatul.
P a m i d r o n a t u l d i s o d i c (aredia) de asemenea se administrează preponde-
rent în osteoliză şi hipercalciemie, ce survine în unele tumori maligne, cu metastazare
în ţesutul osos (în cancerul mamar, al căilor respiratorii, mielom etc). preparatul inhibă
resorbţia oaselor şi micşorează nivelul calciului în plasmă. Aceasta diminuiază progre-
sarea afecţiunii tumorale a oaselor, micşorează durerea. Preparatul se administrează
prin perfuzie intravenoasă. Din reacţiile adverse sunt posibile febra, dereglările dis-
peptice, mialgia, limfocitopenia, anemia, hipocalciemia, hipofosfatemia, hipomagnezia,
reacţiile alergice etc.
Referitor la fluoraţi, deşi sunt utilizaţi de mult timp, nu există o părere unică despre
raţionalitatea folosirii lor în osteoporoză. Totodată mulţi clinicieni continuă să indice
aceste preparate menţionând un anumit efect pozitiv. Acesta este cauzat de stimularea
osteoblaştilor şi intensificarea proliferării lor. Unul din factorii ce limitează utilizarea
fluoraţilor este diapazonul terapeutic mic. În afară de acestea ei provoacă multe reacţii
adverse: afectarea ţesutului osos (fluoroză), tubului digestiv (greaţă, vomă, dureri, he-
moragii), osteomalacie etc. din grupul fluoraţilor mai puţin toxic este m o n o f l u o r o
f o s f a t u l d e s o d i u.
Conform unor date, t e r i p a r a t i d u l (segment de aminoacizi al hormonului
paratiroidian uman; PTG1-34) la utilizarea intermitentă (fracţionată) în doze mici stimu-


Boala Paget a vaselor (ostoza deformantă) se caracterizează prin deformarea multor oase cu o
hiperostoză marcată, îngroşarea şi curbarea oaselor, precum şi prin restructurarea patologică a
ţesutului osos.

Tumorile pot induce resorbţia oaselor fie nemijlocit în metastazele în oase, fie humoral prin
inducţia factorilor osteolitici.
522 D. A. HARCHEVICI
lează osteoblaştii şi măreşte densitatea trabeculelor osului, ce este benefic în osteoporo-
ză. Însă aceste date necesită studii suplimentare.
Anabolizantele steroidiene măresc masa ţesutului osos, astfel întârziind dezvoltarea
osteoporozei. Însă ele sunt cauza unor efecte nedorite (masculinizarea, majorarea nive-
lului lipoproteinelor cu densitate mică, diminuarea lipoproteinelor cu densitate mare,
dereglarea funcţiei ficatului etc.), din care cauză sunt folosite limitat (îndeosebi la femei
în perioada postmenopauzală).
În osteoporoză se indică de asemenea preparatul complex o s e i n ă – h i d r o x i-
a p a t i t ă (osteogenon), obţinut din ţesutul osos al animalelor. Se consideră că acesta
activizează osteoblaştii şi, respectiv, stimulează formarea ţesutului osos; inhibă osteoclaş-
tii, diminuând resorbţia osoasă. Însă mecanismul de acţiune al acestui preparat necesită
precizări. Reacţiile adverse practic lipsesc. De regulă se combină cu alte preparate.
Micşorarea aportului calciului în organism poate cauza formarea insuficientă a hi-
droxiapatitei în ţesutul osos, ceea ce contribuie la dezvoltarea osteoporozei. Aceste de-
reglări pot fi denivelate prin administrarea preparatelor calciului (se folosesc diferite
săruri - carbonat, citrat etc). Utilizarea lor este binevenită preponderent cu scop profi-
lactic. Preparatele se administrează enteral.
în osteoporoză deseori se combină preparate cu diferite mecanisme de acţiune. Un
component frecvent al terapiei complexe sunt sărurile de calciu.
unele preparate, care nu au importanţă directă în tratamentul acestei patologii, pot
influenţa echilibrul ionilor de calciu. Astfel, diureticele tiazidice micşorează excreţia
ionilor de calciu (posibil, prin creşterea reabsorbţiei lor în tubii distali). Dacă tiazidele
se folosesc timp îndelungat (luni) în osteoporoză ele pot creşte densitatea ţesutului osos
şi micşora frecvenţa fracturilor.
Un alt diuretic, furosemidul, de rând cu creşterea marcată a diurezei reduce reab-
sorbţia ionilor de calciu în segmentul ascendent al ansei Henle, ca rezultat se intensifică
eliminarea calciului. Similar acţionează şi acidul etacrinic.
Astfel, diferite diuretice exercită influenţă variată asupra metabolismului calciului.
Preparate utilizate în tratamentul şi profilaxia
osteoporozei
Doza terapeutică medie
Denumirea2 pentru adulţi; calea de Forma de livrare
administrare
Etidronat - Etidronate intern 0,005g/kg Comprimate a 0,2 şi 0,4g
Pamidronat - Pamidronate intravenos 0,015g Flacoane ce conţin 0,015g sau
0,03g substanţă uscată (se dizolvă
înainte de utilizare).
Alendronat - Alendronate intern 0,01g Comprimate a 0,1g


Se livrează preparate combinate care conţin calciu: vitrum calciu + vitamina D3 (calciu carbo-
nat + colecalciferol), precum şi osteomag şi osteomag forte. În componenţa ultimelor intră calciu
carbonat, colecalciferol, magneziu, cupru, zinc, mangan, bor.
2
Date referitoare la hormoni şi vitamine vezi în capitolele respective.
FARMACOLOGIE 523
C a p i t o l u l 25

Preparatele ANTIGUTOASE

Guta se manifestă prin creşterea concentraţiei acidului uric în sânge, depunerea

microcristalelor lui în articulaţii şi alte ţesuturi, precum şi prin formarea calculilor din
acid uric (uraţilor) în căile urinare. Acidul uric este produsul final al metabolismului ba-
zelor purinice. Se elimină din organism prin rinichi. În glomerulul renal are loc filtrarea
acidului uric (≈95% din concentraţia plasmatică), care practic se reabsoarbe complet în
tubii contorţi proximali. Etapa a doua constituie secreţia acidului uric în tubii proximali
şi reabsorbţia activă ulterioară (≈80%).
Din remediile utilizate în tratamentul gutei fac parte preparatele care micşorează
conţinutul acidului uric în sânge, precum şi preparatele antiinflamatoare. Micşorarea
concentraţiei acidului uric în plasma sanguină poate fi atinsă pe două căi:
1) mărind eliminarea acidului uric din organism;
2) inhibând formarea acidului uric.
Preparatele, care favorizează elimi- Acidul
uric
narea acidului uric, se numesc substanţe
uricozurice. Din ele fac parte anturanul,
etamida, probenecidul (fig. 25.1), utili-
zate pentru profilaxia crizelor gutoase. Sulfinpirazona
Probenecid
s u l f i n p i r a z o n a (anturanul) Etamidă
reprezintă derivatul pirazolonei (după Benzbromaron
structură se aseamănă cu butadiona). În
doze mari inhibă reabsorbţia acidului
uric în tubii renali proximali şi măreşte
eliminarea lui prin urină. În doze mici
inhibă secreţia acidului uric, reţinându-l
în organism. Oprimă eliminarea (secre-
ţia) benzilpenicilinei de către rinichi.
După cum s-a menţionat mai sus,
anturanul inhibă agregarea plachetară
(capitolul 19; 19.1). Se absoarbe bine
din tractul gastrointestinal.
Durata acţiunii este aproximativ de
10 ore. Preparatul şi metaboliţii lui sunt
eliminaţi prin rinichi. efect inhibitor
Dintre reacţiile adverse cea mai
Fig 25.1. Principiile excreţiei renale a acidului
caracteristică este iritarea mucoasei uric şi localizarea acţiunii anti-gutoaselor (e dată
gastrointestinale (de aceea preparatul schema nefronului):
se administrează odată cu hrana), sunt 1-filtrarea; 2,4 – reabsorbţia; 3 – secreţia.
posibile reacţii alergice, litiaza în căile
urinare, rar – inhibarea hematopoiezei.
Un mecanism uricozuric similar posedă p r o b e n e c i d u l şi e t a m i d a. În
524 D. A. HARCHEVICI
afară de aceasta, ambele preparate, ca şi anturanul, micşorează eliminarea benzilpenici-
linei şi altor substanţe, ce se elimină în tubii renali prin secreţie.
Probenecidul este un derivat al acidului benzoic. La administrarea enterală se ab-
soarbe bine. concentraţia maximă în plasmă se crează în mediu peste 3 ore. Acţio-
nează îndelungat (t1/2 este de 8-10 ore). Cea mai mare parte din preparat se cuplează
cu proteinele plasmatice. Eliminarea se face prin secreţie tubulară. Probenecidul poate
irita mucoasa tractului gastrointestinal, provoacă reacţii alergice cutanate, poate forma
calculi renali.

Structura chimică a unor antigutoase

Etamida de asemenea este un derivat al acidului benzoic. Este asemănătoare cu

probenecidul după structura chimică. Din intestin se absoarbe bine. Se suportă bine.
Sunt posibile reacţii dispeptice, depunerea uraţilor în urină şi formarea de calculi.
Un remediu uricozuric eficient este b e n z b r o m a r o n u l (normurat, hipuric).
El inhibă reabsorbţia acidului uric în tubii proximali. În afară de aceasta, inhibă sinteza
bazelor purinice şi micşorează absorbţia acidului uric în intestin. Se absoarbe complet
din tractul gastrointestinal. Este bine suportat. unii pacienţi pot prezenta diaree şi erup-
ţii cutanate.
În calitate de remediu antigutos uneori se utilizează u r o d a n u l. Se consideră că ingredienţii acestei pulbere
compuse (sărurile piperazinei şi litiului) formează cu acidul uric compuşi uşor solubili, care favorizează eliminarea
acidului uric din organism.
Din preparatele, care inhibă sinteza acidului uric în organism, face parte a l o p u-
r i n o l u l (milurit). Este un analog structural al hipoxantinei. În organism se transformă
în aloxantină, care de asemenea împiedică formarea acidului uric, însă după activitate
cedează alopurinolului. Mecanismul de acţiune al ambilor compuşi se explică prin ac-
ţiunea inhibitoare asupra xantinoxidazei (vezi schema 25.1) ce preîntâmpină formarea
acidului uric din hipoxantină şi xantină. Pe fundalul acţiunii alopurinolului, în loc de
acid uric cu urina se elimină hipoxantina şi xantina, care sunt mai solubile.
FARMACOLOGIE 525
Alopurinolul se absoarbe rapid din intestin. Concentraţia maximă în plasmă se de-
termină peste 1-2 ore. Normalizarea conţinutului acidului uric în plasma sanguină se
constată peste 7-10 zile, iar resorbţia depozitelor tisulare – peste câteva luni. Alopurino-
lul şi metaboliţii săi se elimină prin rinichi. Aproximativ 20% din alopurinolul neabsor-
bit se elimină prin intestin. Preparatul se suportă bine.

Schema 25.1. Localizarea acţiunii alopurinoluluш

Sunt posibile reacţii alergice cutanate, dereglări dispeptice, acutizarea gutei, rar
– oprimarea leucopoiezei şi anemii aplastice.
Grupele de remedii antigutoase menţionate sunt utilizate în guta cronică (tabelul 25.1).
Scopul principal constă în normalizarea metabolismului acidului uric pentru pre-
întâmpinarea acceselor de gută. În accesele acute de gută, care se manifestă printr-o
Tabelul 25.1
Preparatele antigutoase

Direcţia acţiunii Indicaţii pentru utilizare

principale Profilaxia acceselor de gută Jugularea accesului acut de gută
Preparatele ce contri- sulfinpirazonă
buie la eliminarea aci- Probenecid
dului uric (uricozuri- Etamidă
cele) Benzbromaron
Remediile ce inhibă Alopurinol
formarea acidului uric
Colchicină
Preparatele Diclofenac de sodiu
antiinflamatoare Butadionă
Indometacină Glucocorticoizi
526 D. A. HARCHEVICI
reacţie inflamatorie, cauzată de microcristalele de acid uric (uraţi) depuse în ţesutul
conjunctiv, este necesară folosirea remediilor antiinflamatoare, care înlătură durerea şi
inflamaţia. În acest scop se pot administra glucocorticoizii şi antiinflamatoarele nestero-
idiene (butadiona, indometacina etc.). Acţiune antiinflamatoare puternică manifestată
în gută, c o l c h i c i n a, alcaloid din brânduşa de toamnă (colchicum automnale L.).
Colchicina inhibă activitatea mitotică a granulocitelor şi altor celule mobile (interacţio-
nând cu proteinele microtubulare). Inhibă migrarea granulocitelor în focarul inflamator.
Micşorează producerea de glicoproteine, lactat şi unele enzime, ce survine în fagocitoza
cristalelor de uraţi de către granulocite şi favorizează dezvoltarea procesului inflamator.
Reţine depozitarea microcristalelor de acid uric în ţesuturi. Toate aceste particularităţi
se manifestă prin efect antiinflamator. Ultimul se dezvoltă relativ rapid şi criza gutoasă
se cupează în timp de câteva ore.
Colchicina scade temperatura corpului, măreşte presiunea arterială, inhibă centrul
respirator, dereglează transmisiunea neuromusculară. Din tractul gastrointestinal se ab-
soarbe bine. Concentraţia plasmatică maximă se determină peste aproximativ 60 minu-
te. Colchicina se elimină mai ales prin intestin şi, în măsură mai mică (10-20%), prin
rinichi în decurs de câteva zile. Colchicina se utilizează preponderent pentru jugularea
crizelor acute de gută, uneori pentru prevenirea lor.
Colchicina e foarte toxică şi are un diapazon terapeutic îngust; reacţiile adverse
sunt destul de frecvente. Afecţiunile gastrointestinale sunt cele mai tipice, deoarece col-
chicina se cumulează aici în cantităţi considerabile. Ele se manifestă prin greaţă, vomă,
diaree, dureri în abdomen. Provoacă de asemenea leucopenie, care apoi trece în leucoci-
toză. La administrarea îndelungată se poate dezvolta agranulocitoza, anemia aplastică,
alopecia şi alte efecte adverse.
În tratamentul gutei este eficientă utilizarea asociată a preparatelor cu diferite me-
canisme de acţiune (de exemplu, alopurinol + anturan; colchicina + probenecid etc.).
Preparate antigutoase
Dozele terapeutice
medii pentru
Denumirea preparatului adulţi; căile de Formele de livrare
administrare a
preparatelor
Etamidă – Aethamidum Intern 0,35g Comprimate a câte 0,35g
sulfinpirazonă – sulfinpyrazone Intern 0,1g Comprimate a câte 0,1g
Benzbromaron- Benzbromarone Intern 0,1g Comprimate a câte 0,1g
Alopurinol – Allopurinolum Intern 0,1 şi 0,3g Comprimate a câte 0,1 şi 0,3g


În acest caz sunt contraindicaţi salicilaţii, deoarece, administraţi în doze terapeutice, inhibă
secreţia acidului uric în tubii renali şi intensifică fenomenele gutoase. După influenţa asupra
metabolismului acidului uric sunt antagonişti ai anturanului şi probenecidului.
FARMACOLOGIE 527
preparatele medicamentoase ce inhibă inflamaţia
şi influenţează procesele imune (capitolele 26-27)

Capitolul 26

Preparatele antiinflamatoare

După cum se ştie, inflamaţia este o reacţie universală a organismului la acţiunea

diferitor factori endogeni şi exogeni. Din ei fac parte agenţii patogeni ai infecţiilor bac-
teriene, virotice şi parazitare, precum şi cei de natură alergică, fizică şi chimică. Ei pro-
voacă reacţii locale şi sistemice generalizate. Reacţiile inflamatorii, ce survin în multe
forme de patologie de geneză infecţioasă şi neinfecţioasă, pot avea un caracter destul de
manifest şi provoacă dereglarea funcţiilor organelor şi ţesuturilor. Reieşind din această,
e clar că, în afară de terapia etiotropă (dacă ea e posibilă), o mare însemnătate practică
are inhibiţia raţională a procesului inflamator. În prezent medicaţia antiinflamatoare
este un component obligatoriu al farmacoterapiei multor boli şi stări patologice.
Inflamaţia este un proces complex, reglat de multe substanţe endogene. Aceste sub-
stanţe endogene sunt produse de diverse elemente celulare, care participă la inflamaţie
(leucocitele polimorfonucleare, macrofagii, celulele endoteliale, trombocitele). Ele se-
cretă aşa substanţe biologic active precum: prostaglandine, leucotriene, NO, factorul
activator al trombocitelor (FAT, PAF), histamina, unele interleukine etc. De aceea po-
sibilităţile reglării farmacologice a inflamaţiei sunt destul de variate. De obicei ele se
reduc la inhibarea formării şi eliberării substanţelor ce stimulează procesul inflamator.
Referitor la crearea unor noi preparate antiinflamatoare, un mare interes prezintă
compuşii care influenţează formarea substanţelor biologic active din fosfolipidele mem-
branare, antrenate la procesul inflamator (schema 26.1; tab.26.1). Direcţia principală
de acţiune a acestor remedii se reduce la următoarele:
1. Inhibarea fosfolipazei A2, care controlează formarea prostanoizilor (prostaglan-
dinelor, tromboxanului), leucotrienelor, PAF; aşa acţionează glucocorticoizii.
2. Inhibarea ciclooxigenazei, care reglează biosinteza prostaglandinelor (preparate-
le antiinflamatoare nesteroidiene).
3. Blocarea receptorilor prostanoizilor (de exemplu, antagoniştii tromboxanului
sulotroban)
4. Blocarea 5-lipooxigenazei, ce participă la formarea leucotrienelor zileuton (aco-
lat).


De la platelet activating factor – factorul activator al trombocitelor. Lipidă biologică activă. Se
formează din fosfolipide sub influenţa fosfolipazei A2 în multe celule, participante la procesul
inflamator (în trombocite, neutrofile, monocite, macrofagi, eozinofile, rinichi, endoteliu). Se re-
feră la mediatorii inflamaţiei. Participă de asemenea la dezvoltarea reacţiilor alergice. Provoacă
vasodilataţie, creşte permeabilitatea vaselor, induce hemotaxisul leucocitelor, activizează leuco-
citele, intensifică agregarea plachetară, produce spasmul musculaturii netede.

Astfel de compuşi deseori se numesc mediatorii inflamaţiei.

Deseori metaboliţii acidului arahidonic se numesc licozanoide (de la grec. licosa – douăzeci).
acidul arahidonic este un acid gras nesaturat ce conţine 20 atomi de carbon).
528 D. A. HARCHEVICI
5. Blocarea receptorilor leucotrienici (pentru LTD4 – zafirculast).
6. Blocarea receptorilor cu care interacţionează PAF (analogul PAF – alprazolam).
Tabelul 26.1
Prostanoizii, receptorii şi efectele lor
Prostanoizii Receptorii Efectele principale
PGE2 1
ER ER1 Contracţia musculaturii bronhiilor şi TCI
ER2 Relaxarea musculaturii bronhiilor, vaselor şi TGI
Contracţia muşchilor bronhiilor, uterului, inhibarea secreţi-
ei de acid clorhidric şi creşterea secreţiei de mucus; inhibi-
ER3 ţia lipolizei, diminuarea eliberării mediatorilor în sistemul
nervos vegetativ
ER4 Vasodilataţia
PGF2α FR Contracţia uterului
Vasodilataţia (vaselor mezenteriale, coronariene, renale)
PGD2 DR şi vasoconstricţia (vaselor pulmonare); inhibarea agregării
plachetare; relaxarea miometrului şi musculaturii TGI
PGI2 Inhibarea agregării plachetare; vasodilataţie
IR
(prostaciclina)
TXA2 Stimularea agregării plachetare; vasoconstricţie
TR
(tromboxan)

Actualmente o însemnătate practică au preponderent primele două grupe. Un inte-

res deosebit prezintă substanţele cu influenţă asupra sistemului leucotrienic (4-5; vezi
cap. 13.4). În timpul de faţă sunt supuse unor cercetări experimentale, cercetărilor cli-
nice noi grupe de preparate.
După structura chimică remediile antiinflamatoare se clasifică în preparate steroi-
diene şi nesteroidiene.
Din antiinflamatoarele steroidiene (AIS) fac parte glucocorticoizii. Mecanismul
acţiunii lor antiinflamatoare e determinat de inhibarea fosfolipazei A2, necesară pentru
sinteza acidului arahidonic (schema 26.2). Conform unor date, glucocorticoizii nu exer-
cită influenţă directă asupra fosfolipazei, ci contribuie la sinteza şi eliberarea grupei de
substanţe endogene – lipocortinele (sinonimul – anexine), care şi inhibă enzima respec-
tivă. Luând în considerare, că glucocorticoizii influenţează asupra sintezei acidului ara-
hidonic, se poate conchide că în acţiunea lor antiinflamatoare are importanţă nu numai
oprimarea sintezei prostanoizilor, dar şi a oxiacizilor şi leucotrienelor, precum şi a fac-
torului ce activizează trombocitele (schema 26.1.)2. Mai detaliat despre farmacodinamia
glucocorticoizilor vezi capitolul 20; 20.5.
1
Nu se cunoaşte tipul receptorilor pentru următoarele efecte ale PGE2 : mărirea temperaturii
corpului, inhibarea proliferării limfocitelor T, inhibarea activităţii macrofagilor, stimularea eli-
berării corticosteroizilor şi a eritropoetinei.
2
Glucocorticoizii inhibă de asemenea inducerea ciclooxigenazei-2. Aceasta esta determinată, fie
de inhibiţia proteinei speciale (AP-1), care activizează transcripţia acestui ferment, fie de acţiu-
nea asupra genei corespunzătoare.
FARMACOLOGIE 529

+ Fosfo- Fosfolipide
Glucocorticoizi LC lipaza A2

Acid
– arahidonic
Antiinflamatoare Ciclooxigenaza
nesteroidiene Endoperoxizi
ciclici

– - efect inhibitor

+ - efect stimulator Prostaglandine

LC - lipocortine
Inflamaţie Durere Febră

Schema 26.2. Influenţa preparatelor antiinflamatoare asupra biosintezei prostaglandinelor.

Dintre compuşii nesteroidieni cu activitate antiinflamatoare fac parte substanţele

care exercită influenţă inhibitoare asupra ciclooxigenazei şi astfel diminuiază biosin-
teza prostanoizilor (prostaglandinelor şi tromboxanului). În ultimii ani s-a demonstrat
că există cel puţin două tipuri de ciclooxigenaze – tipul 1 şi tipul 2. Ciclooxigenaza-
1 (COX-1; COX-1 se produce în condiţii normale şi reglează formarea în organism
a prostanoizilor. Producerea COX-2 este indusă de procesul inflamator. De aceea a
apărut necesitatea de a cerceta substanţele, care acţionează asupra diferitor tipuri de
oxigenaze.
Un interes deosebit prezintă căutarea inhibitorilor selectivi ai COX-2, deoarece
aceasta asigură procesul antiinflamator, micşorează probabilitatea dezvoltării multor re-
acţii adverse determinate de inhibarea biosintezei fiziologice (ce nu are nici o legătură
cu procesul inflamator) a prostanoizilor. Au trecut cercetările clinice primii inhibitori
selectivi COX-2 şi de aceea este raţional de a clasifica antiinflamatoarele nesteroidiene
în modul următor (schema 26.3):
I. I n h i b i t o r i i n e s e l e c t i v i a i c i c l o o x i g e n a z e i 1 ş i 2 (COX-
1 + COX-2)
Derivaţii acidului salicilic
Acid acetilsalicilic
Derivaţii acidului antranilic (orto-aminobenzoic)


Abreviatura a fost împrumutată din literatura engleză (de la cyclooxygenase).

Însă COX-2 se formează şi în lipsa inflamaţiei (în SNC, rinichi, oase, organe reproductive,
unele tumori).

Acidul acetilsalicilic în doze mici inhibă selectiv ciclooxigenaza-1 (în astfel de doze preparatul
are acţiune antiagregantă).
530 D. A. HARCHEVICI
Acid mefenamic
Acid flufenamic
Derivaţii acidului indolacetic
Indometacină
Derivaţii acidului fenilacetic
Diclofenac sodic
Derivaţii acidului fenil-propionic
Ibuprofen
Derivaţii acidului naftilpropionic
Naproxen Oxicamii Piroxicam
II. I n h i b i t o r i i s e l e c t i v i a i c i c l o o x i g e n a z e i – 2 (COX-2)
Celecoxib rofecoxib
Majoritatea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) au acţiune antiinflamatoare,
analgezică şi antipiretică.
După cum s-a menţionat, mecanismul acţiunii antiinflamatoare al acestor prepa-
rate este cauzat de inhibarea ciclooxigenazei necesară pentru sinteza endoperoxizilor
ciclici.

Inhibitorii neselectivi ai COX (COX-1 + COX-2)

(acid acetilsalicilic, indometacină,
piroxicam, diclofenac sodic, ibuprofen)

Inhibitorii – – Inhibitorii selectivi

– –
selectivi COX-1 COX-2
(acid acetilsalicilic COX-1 COX-2
în doze mici) (se produce (se produce şi se
(celecoxib)
în condiţii induce într-o oarecare
fiziologice) măsură de inflamaţie)

PG-E2 Prostaciclină Tromboxan PG-E2, prostaciclină,

tromboxan
Acţiu- Creşte + Alţi
Acţiune gastro- Inflamaţie mediatori ai
ne protectoare agregarea
tromboci- Durere inflamaţiei
gastro-
telor Tremor
protec- Scade agregarea
toare trombocitelor
Vasocon-
Vasodilataţie stricţie

Influenţa asupra
funcţiei renale
Schema 26.3. I nhibitorii ciclooxigenazei (COX).
FARMACOLOGIE 531
Ca rezultat se micşorează producerea de prostanoizi. Aceasta duce la atenuarea
manifestărilor inflamaţiei: hiperemia, edemul, durerea.
Mecanismul acţiunii analgezice este determinat de influenţa acestor preparate asu-
pra sintezei prostaglandinelor (în urma inhibiţiei ciclooxigenazei; fig 26.1). după cum
se ştie, prostaglandinele provoacă hiperalgezie – creşte sensibilitatea nociceptorilor că-
tre agoniştii chimici şi mecanici. De aceea inhibarea sintezei prostaglandinelor (PGE2,
PGF2α, PCI2) preîntâmpină dezvoltarea hiperalgeziei. Pragul sensibilităţii la stimulii al-
gogeni creşte.
Fosfolipide

Acid
arahidonic
Acid Ciclo-
acetisalicilic oxigenaza
Endoperoxizi
ciclici
Prostaglandin-
sintetaza
Prostaglandina E

Bradichinina

Fibră
aferentă

Capilar

Nociceptori
efect inhibitor
influenţă asupra microcirculaţiei şi a permeabilităţii capilare

Fig. 26.1. Mecanismul acţiunii analgezice a acidului acetilsalicilic.

 Fosfolipidele membranei celulare
Fosfolipaza A2
532

Acidul arahidonic Lizo-PAF

Ciclooxigenaza Acetil-
5-Lipooxigenaza
transferaza
Endoperoxizi ciclici 5-HPETE (PAF)
(PGG2; P6H2)
Tromboxan- Leucotriena A4
Prostaglandin- Prostaciclin- sintetaza (LTA4)
sintetaza sintetaza
Hidrolaza Glutation-S-
transferaza
Prostaglandine Prostaciclina Tromboxan A2 Leucotriena γ-glutamil Vasodilataţie
(PCI2 ) (TXA2) B4 (LTB4) transpeptidaza
PGE2 PGF2α PGD2 Creşterea
Leucotrienele C4; D4, permeabilităţii
Inflamaţie Semotaxis
E4 (LTC4; LTD4; LTE4) vasculare
Stimularea Stimularea Micşorarea Creşterea
Durere Exsudarea Hemotaxis
miometrului miometrului agregării agregării
Febră plasmei Creşterea tonusului Intensificarea
Creşterea Creşterea plachetare plachetare
Stimularea Contracţia musculaturii netede agregării pla-
tonusului tonusului Vasodila- Vasocon-
miometrului parenhimului a bronhiilor, tractu- chetare
Scăderea muşchilor ne- musculatu- taţia stricţia
pulmonar lui gastrointestinale Majorarea to-
tonusului tezi bronhiali, rii netede a Exsudarea plasmei nusului muscu-
bronhiilor ai tractului tractului Participă la
răspunsurile Contracţia parenchimu- laturii netede a
şi vaselor gastro- gastrointes-
imune lui tractului pulmonar bronhiilor etc.
periferice intestinal tinal
Leucotrienele C4, D4, E4 sunt componenţi biologici principali ai SLA-A (SPSA) – substanţei lente a anafilaxiei.
PAF – factorul activator al trombocitelor
D. A. HARCHEVICI

Schema 26.1. Unii metaboliţi ai acidului arahidonic şi efectele lor principale.

FARMACOLOGIE 533
De obicei efectul analgezic al acestor preparate este marcat îndeosebi în inflama-
ţie. În aceste condiţii în focarul inflamator are loc eliberarea şi interacţiunea prosta-
glandinelor şi altor mediatori ai inflamaţiei. Prostaglandinele, după cum s-a menţionat,
provoacă hiperalgezie şi pe acest fondal, se intensifică reacţia dureroasă la bradikinină,
histamină şi alţi mediatori cu activitate nociceptivă (la fel ca şi la iritarea mecanică).
De aceea inhibarea sintezei prostaglandinelor contribuie la efectul analgezic, care în
inflamaţie e deosebit de manifest.
Importanţa proprietăţilor antiinflamatoare a substanţelor în diminuarea durerii e
cauzată de asemenea şi de factorii mecanici. Micşorarea edemului, infiltraţiei ţesuturilor
reduce presiunea asupra terminaţiilor receptorilor şi contribuie la oprimarea senzaţiilor
dureroase.
Nu este exclus componentul central al acestor preparate în acţiunea analgezică.
Prezenţa lui se confirmă pe baza fenacetinei şi paracetamolului, la care componentul
periferic (proprietăţile antiinflamatoare) practic lipseşte, iar efectul analgezic este ac-
centuat. Şi în acest caz are importanţă oprimarea sintezei prostaglandinelor în SNC. Po-
sibil în această situaţie se dereglează doar transmisia impulsurilor dureroase prin căile
aferente, fără influenţă asupra componentului psihic al durerii şi aprecierii ei.
AINS au acţiune antipiretică. Această acţiune de asemenea e cauzată de oprimarea
biosintezei prostaglandinelor, care se manifestă prin micşorarea efectului lor pirogen
asupra centrului termoreglator din hipotalamus. Prostaglandina E1 este una din cele mai
active substanţe pirogene.
Scăderea temperaturii corpului are loc în urma cedării căldurii (dilatarea vaselor
sanguine ale pielii, intensificării transpiraţiei). Efectul antipiretic este destul de eviden-
ţiat doar în cazul administrării acestor substanţe în stările febrile. În caz de normotermie
ele practic nu modifică temperatura corpului.
Conform clasificarii menţionate mai sus rezultă că majoritatea AINS se referă la
inhibitorii neselectivi ai ciclooxigenazei (COX).
Reprezentanţii tipici ai acestei grupe sunt derivaţii acidului salicilic (salicilaţii).
Din ei mai des se foloseşte a c i d u l a c e t i l s a l i c i l i c (aspirina). Salicilaţii
manifestă acţiune analgezică, antiinflamatoare şi antipiretică. În afară de aceasta, ei
influenţează asupra funcţiilor multor organe şi sisteme. Astfel, ei stimulează respiraţia,
ce destul de bine se manifestă la administrarea salicilaţilor în doze mari. Aceasta se
explică prin acţiunea lor excitatoare directă asupra centrului respirator, precum şi prin
formarea intensă în ţesuturi de bioxid de carbon. Mărirea frecvenţei şi amplitudinii res-
piraţiei provoacă alcaloză respiratorie. La administrarea salicilaţilor în doze terapeutice
dereglările echilibrului acido-bazic se limitează la alcaloză compensatorie, deoarece


O poziţie deosebită ocupă ketorolakul. Este un derivat al acidului heteroarilacetic. Din inhibi-
torii ciclooxigenazei periferice el este cel mai eficient analgezic, comparabil cu al analgezicelor
opioide. Însă, acţiunea antiinflamatoare e slab pronunţată. Posedă de asemenea efect antipiretic
şi antiagregant. Biodisponibilitatea la administrarea internă constituie 80-100%. Se utilizează
pentru suprimarea durerilor în perioada postoperatorie, tumori, traume, naşteri, colică renală. Se
administrează intern şi intramuscular peste 4-6 ore. La administrare îndelungată este exprimată
acţiunea negativă asupra tractului gastrointestinal (ulcerarea mucoasei) şi rinichilor, din care
cauză utilizarea preparatului este interzisă într-un şir de ţări europene.
534 D. A. HARCHEVICI
rapid se elimină compuşii de bază (de asemenea K şi Na ), şi pH-ul se normalizează.
+ +

Însă capacitatea sistemelor de tampon a lichidelor tisulare se reduce. Asupra sistemului

cardiovascular salicilaţii influenţează puţin. Doar în doze mari ei exercită o acţiune va-
sodilatatoare directă neînsemnată.
Salicilaţii pot influenţa şi asupra ficatului, mărind secreţia bilei. Salicilaţii practic
nu dereglează funcţia excretorie a rinichilor. Se inhibă doar reabsorbţia uraţilor şi fo-
sfaţilor. La administrarea salicilaţilor în doze mari creşte excreţia acidului uric, (prin
micşorarea reabsorbţiei). În doze mici inhibă doar secreţia lui ceea ce poate conduce la
creşterea concentraţiei acidului uric în sânge.
Salicilaţii în doze terapeutice nu influenţează asupra hematopoizei. Este posibilă
hipoprotrombinemia (de obicei după administrarea dozelor mari). Acidul acetilsalicilic
împiedică agregarea trombocitelor, ceea ce are o însemnătate practică deosebită cauzată
de oprimarea biosintezei tromboxanului (vezi cap. 19; 19.1).
În doze mari salicilaţii stimulează hipotalamusul şi măresc eliberarea de ACTH
şi respectiv a glucocorticoizilor. Însă acţiunea antiinflamatoare a salicilaţilor nu este
determinată de aceasta.
Salicilaţii influenţează asupra metabolismului. La administrarea salicilaţilor în doze
mari se observă diminuarea sintezei şi intensificarea scindării aminoacizilor, proteinelor
şi acizilor graşi. În diabetul zaharat salicilaţii contribuie la micşorarea conţinutului de
glucoză în sânge.
La administrarea internă salicilaţii se absorb parţial în stomac, dar preponderent în
intestinul subţire. Absorbţia este completă şi rapidă. Metilsalicilatul se absoarbe bine de
pe suprafaţa pielii. Salicilaţii uşor traversează barierele tisulare. Mai mult de jumătate
din ele se cuplează cu proteinele plasmatice. Se metabolizează preponderent în ficat. Se
elimină prin rinichi sub formă de conjugaţi şi compuşi neschimbaţi.
Salicilaţii ca remedii antiinflamatoare se indică în tratamentul bolilor reumatice
acute şi cronice, precum şi în calitate de analgezice în neuralgii, mialgii, artralgii.
Nu trebuie suprasolicitată acţiunea antipiretică a salicilaţilor. După cum se ştie, fe-
bra este o reacţie compensatorie a organismului şi de aceea combaterea ei în majoritatea
cazurilor nu dă un rezultat pozitiv, ci negativ. Indicarea salicilaţilor în scopul scăderii
temperaturii corpului este binevenită doar în caz de febră înaltă, care influenţează nega-
tiv starea organismului.
Reacţiile adverse la utilizarea salicilaţilor preponderent se manifestă prin dereglări
dispeptice. Frecvent survine greaţa şi voma. Acestea se explică preponderent prin acţi-
unea lor centrală (asupra chemoreceptorilor zonei declanşatoare a centrului vomei) şi
parţial prin excitarea mucoasei gastrice.
Ca rezultat al dereglării sintezei prostaglandinelor în mucoasa gastrică şi al acţiunii
iritante a salicilaţilor, apar ulceraţii, hemoragii. Probabilitatea dezvoltării acestor efecte
creşte în cazurile când acidul acetilsalicilic se foloseşte sistematic. În afară de aceasta,
la unii bolnavi se distinge zgomot în urechi, diminuarea auzului, reacţii alergice (edem
angioneurotic, erupţii cutanate, bronhospasm etc.); în unele cazuri se manifestă idiosin-
crazie la salicilaţi. Dependenţa şi toleranţa nu survin.
În intoxicaţia acută se observă dereglări din partea SNC – cefalee, zgomot în urechi,
dereglări ale vederii, psihicii, tractului gastrointestinal (greaţă, vomă, diaree, dureri în
FARMACOLOGIE 535
epigastru), echilibrului acido-bazic (alcaloză respiratorie sau acidoză metabolică). În
afară de aceasta survine hipokaliemia şi deshidratarea ţesuturilor, ceea ce conduce la
hipernatriemie. Creşte temperatura corpului.
Dacă preparatul nu s-a absorbit complet din tubul digestiv e necesar de a efectua
spălături gastrice, de a indica adsorbante şi purgative saline (vezi cap. 15; 15.8). Sarcina
principală constă în înlăturarea dereglărilor acido-bazice (se va determina caracterul
modificărilor), precum şi ale echilibrului electrolitic şi hidrosalin. Acidoza marcată se
normalizează prin infuzii intravenoase fracţionate a soluţiei de hidrocarbonat de sodiu,
deshidratarea - prin infuzii intravenoase de lichide, hipokaliemia - prin clorură de po-
tasiu. Utilizarea diureticelor (de exemplu, furosemidului) cu soluţii alcaline (hidrocar-
bonat de sodiu) contribuie la accelerarea eliminării salicilaţilor prin rinichi. În cazuri
grave sunt indicate transfuziile de sânge, hemodializa sau dializa peritoneală. În afară
de aceasta, în caz de hipertermie e necesară hipotermia externă a corpului.
Intoxicaţia cronică (salicilism) se observă de obicei, la folosirea îndelungată a sali-
cilaţilor şi e determinată de supradozarea lor. În general simptomatologia e similară ca
şi în intoxicaţia acută, dar e mai puţin evidentă. În afară de aceasta pot apărea erupţii
cutanate, hemoragii (din cauza hipoprotrombinemiei). Tratamentul intoxicaţiei cronice
se reduce la suspendarea salicilaţilor. La apariţia hemoragiilor se indică vitamina K1. În
general tratamentul salicilismului este simptomatic şi depinde de manifestările toxice
concrete ale acţiunii salicilaţilor.
Printre derivaţii acidului antranilic (orto-aminobenzoic) se numără a c i d u l m e-
f e n a m i c (postan, parchemed), a c i d u l f l u f e n a m i c (arlef) şi alte preparate.
Au acţiune antiinflamatorie, analgezică şi antipiretică marcate. În experimente ele sunt
superioare salicilaţilor pentru aceste efecte. Însă după eficacitate, în clinică, în calitate
de remedii antiinflamatoare şi analgezice, derivaţii acidului antranilic sunt similare aci-
dului acetilsalicilic.
Se absorb bine din tractul gastrointestinal. Se cuplează parţial cu proteinele plas-
matice. Din organism se elimină preponderent prin rinichi sub formă de metaboliţi şi
parţial în stare neschimbată. Se folosesc pentru inhibarea procesului inflamator în bolile
reumatice cronice.
Reacţiile adverse se manifestă preponderent prin fenomene dispeptice, cauzate de
acţiunea iritantă a substanţelor şi inhibiţia sintezei prostaglandinelor în mucoasa gastri-
că. Deseori apare diareea, voma, uneori dureri în abdomen, pot fi erupţii cutanate.
A c i d u l n i f l u m e i c (donalgin) este puţin mai eficient decât acidul mefenamic.
Se utilizează după aceleaşi indicaţii ca şi celelalte AINS.
Din derivaţii acidului indolacetic face parte i n d o m e t a c i n a (metindol). Efec-
tul principal al acestui preparat este cel antiinflamator; e marcată şi acţiunea analgezică.
În afară de aceasta are şi efect antipiretic.Indometacina se consideră una din cele mai
eficiente AINS (e superioară salicilaţilor şi butadionei). Se absoarbe bine din TGI. Con-
centraţia maximă în plasma sanguină se instalează peste 1-4 ore după administrarea ora-
lă a preparatului. Cea mai mare parte a substanţei se leagă cu proteinele plasmatice. În
organism se supune biotransformării, parţial se elimină în stare neschimbată. Se elimină
prin rinichi, precum şi prin scaun.
536 D. A. HARCHEVICI
Indometacina se utilizează ca antiinflamator în artrita reumatoidă şi alte maladii
reumatice cronice, precum şi în guta acută. În ultimul caz efectul curativ e cauzat de
acţiunea antiinflamatoare deoarece indometacina nu măreşte excreţia acidului uric. Cu
scop analgetic şi antipiretic de obicei nu se foloseşte din cauza reacţiilor adverse frec-
vente şi toxicităţii înalte.
Efectele adverse la indometacină se constată la o parte considerabilă de pacienţi
(30-50%). Complicaţii frecvente survin din partea TGI (greaţă, vomă, epigastralgii, ul-
ceraţia mucoasei, diaree) şi SNC (cefalee, ameţeli). Uneori se dezvoltă dereglări psihice
sub formă de depresii, halucinaţii. În unele cazuri se dereglează vederea. Mai rar reac-
ţiile adverse sunt cauzate de inhibiţia hematopoiezei (leucopenie, anemie aplastică). În
general indometacina este un preparat destul de toxic.
Indometacina este contraindicată în bolile psihice, epilepsie, parkinsonism, ulcer
gastric şi duodenal. Nu se recomandă în timpul gravidităţii şi lactaţiei.
Din derivaţii acidului fenilacetic face parte d i c l o f e n a c u l s o d i c (voltaren,
ortofen). Este unul din cele mai active preparate antiinflamatoare. Are proprietăţi anal-
gezice şi antipiretice marcate.
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Se leagă aproape complet cu protei-
nele plasmatice. Din organism se elimină prin urină şi bilă, preponderent sub formă de
metaboliţi. Este puţin toxic, cu un diapazon terapeutic mare. Preparatul se suportă bine.
Poate provoca fenomene dispeptice, reacţii alergice.
Din derivaţii acidului fenilpropionic în practica medicală se folosesc i b u p r o-
f e n u l (brufen). El posedă o acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică marca-
tă. După activitatea antiinflamatorie este similar butadionei şi depăşeşte salicilaţii. Este
eficient în utilizarea enterală. La administrarea pe stomacul gol concentraţia maximă
se determină aproximativ peste 45 de minute, iar în timpul sau după masă - peste 1,5
- 3 ore. Se elimină prin rinichi preponderent sub formă de metaboliţi. O parte mică din
preparat se elimină sub formă neschimbată.
Ibuprofenul se recomandă în aceleaşi cazuri ca şi indometacina. Se suportă destul
de bine. Reacţiile adverse cele mai tipice pentru ibuprofen sunt greaţa, diareea, durerile
abdominale.
Din derivaţii acidului naftilpropionic face parte n a p r o x e n u l (naprosin). El
cedează diclofenacului sodic după activitatea antiinflamatoare însă î-l depăşeşte după
acţiunea analgezică. Se deosebeşte printr-un efect mai îndelungat. În legătură cu aceasta
el se administrează numai de 2 ori pe zi. Bolnavii îl suportă bine. Uneori poate provoca
fenomene dispeptice, reacţii alergice cutanate.
Din grupa oxicamilor fac parte p i r o x i c a m u l, l o r n o x i c a m u l, m e l o-
x i c a m u l etc.
P i r o x i c a m u l este similar după proprietăţi şi utilizare cu alţi inhibitori nese-
lectivi ai ciclooxigenazei. La administrarea enterală se absoarbe bine. Concentraţia ma-
ximă în sânge se atinge peste 3-5 ore. Practic complet se leagă cu proteinele plasmatice.
Acţionează un timp mai îndelungat. Se metabolizează în ficat. Se elimină sub formă de
metaboliţi şi, în cantităţi mici, sub formă neschimbată prin rinichi. Se administrează o
dată pe zi.
Un nou derivat al oxicamilor, l o r n o x i c a m u l (xefocamul), se referă la in-
hibitori neselectivi ai COX. Are o acţiune analgezică şi antiinflamatoare pronunţată.
FARMACOLOGIE 537
Efectul antipiretic se manifestă doar în doze mari. Are efect antiagregant neînsemnat.
Se absoarbe rapid şi complet din tubul digestiv (100% biodisponibilitate). Circa 99%
se leagă cu proteinele plasmatice. Timpul de înjumătăţire este de ~ 4 ore. Se transformă
în metaboliţi neactivi, care se elimină prin rinichi (~30-35%) şi intestin (~60-65%).
Lornoxicamul se utilizează după aceleaşi indicaţii ca şi alte AINS. Preparatul, datorită
efectului analgezic pronunţat, se foloseşte nu numai în procesele inflamatoare (osteoar-
trită, artrita reumatoidă), dar şi în perioada postoperatorie, în tumori. Se administrează
de 2-3 ori pe zi.

Structura chimică a unor remedii antiinflamatoare nesteroidiene

Inhibitori neselectivi ai COX
Derivaţii acidului acetilsalicilic

Cu s t r u c t u r ă c h i m i c ă diversă

Diclofenac - sodic
538 D. A. HARCHEVICI
Inhibitorii selectivi ai COX

Celacoxib Rofecoxib
Reacţii adverse preponderant din partea TGI (dispepsie, dureri, lezarea mucoasei
gastrice, greaţă, diaree), rar dereglări ale funcţiilor ficatului şi rinichilor.
Din preparatele pirazolonei, care de asemenea fac parte din remediile antiinflamatoare nesteroi-
de, se foloseşte b u t a d i o n u l (fenilbutazon, butazolidin) şi a n a l g i n a (metapirină).
Preparatele pirazolonei au acţiune analgezică, antiinflamatoare şi antipiretică. Acţiunea analge-
zică este mai pronunţată la analgină, antiinflamatoare la butadionă. Butadiona considerabil măreşte
eliminarea prin rinichi a acidului uric (din contul micşorării reabsorbţiei lui), în legătură cu aceasta se
indică în podagră. La analgină acest efect apare rar şi de aceea nu prezintă interes practic.
Analgina uşor se dizolvă în apă, de aceea se administrează parenteral.
Toţi derivaţii pirazolonei bine şi eficient se absorb din tractul gastrointestinal. Concentraţia maximă
se atinge peste 1-2 ore. Analgina se absoarbe repede şi are acţiune de scurtă durată. Un efect mai înde-
lungat îl are butadionul. Micşorarea concentraţiei în plasmă ≈50% are loc peste 72 ore. Din organism se
elimină sub formă de metaboliţi şi conjugaţi prin urină şi numai în unele cazuri – în formă neschimbată.
Analgina se foloseşte în calitate de analgezic în dureri dentare şi cefalee, neuralgii, mialgii. În
caz de sensibilitate la salicilaţi, analgina poate fi folosită în cantităţi limitate în caz de crize reumatice,
dar numai sub control obligator al sângelui periferic. Momentul periculos poate fi posibilitatea dez-
voltării agranulocitozei ce poate să conducă la sfîrşit letal. În legătură cu aceasta, utilizarea analginei
în multe ţări a fost micşorată considerabil sau exclusă.
Butadionul, în legătură cu acţiunea antiinflamatoare, se administrează în caz de poliartrită infec-
ţioasă nespecifică şi în guta acută.
Efectele adverse în caz de utilizare a butadionului apar foarte des (≈50% cazuri). Pot apărea
reacţii dispeptice (greaţă, vomă, diaree, hemoragii gastrice), edeme (ca urmare a măririi reabsorbţiei
în canaliculele renale a ionilor de Na+ şi Cl-), reacţii alergice (reacţii cutanate, artrită). Sunt posibile
complicaţii grave din partea hematopoiezei (agranulocitoza, anemia aplastică) şi a ficatului. De aceea
în multe ţări el nu se mai foloseşte.
Inhibitorii neselectivi ai ciclooxigenazelor (COX-1 + COX-2) acţionează diferit
asupra acestor tipuri de enzime. COX-1 în mare măsură este inhibată de acidul acetil-
salicilic, indometacină, mai puţin de ibuprofen, piroxicam, acidul mefenamic. Aproape
identic inhibă ambele tipuri de ciclooxigenaze diclofenacul sodic şi naproxenul. Cu cât
mai mult inhibă COX-1, cu atât mai des apar reacţiile adverse (ulceraţii gastrice şi he-
moragii; influenţa nedorită asupra funcţiilor renale; micşorarea filtraţiei glomerulare şi
excreţiei ionilor de sodiu şi a apei).
O atenţie deosebită atrag inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2). Ei pre-
ponderent inhibă activitatea enzimei care se formează în focarul inflamaţiei. De aceea
aceste preparate provoacă mai puţine reacţii adverse, tipice AINS, care inhibă neselectiv
ciclooxigenazele (din partea stomacului).
Unul din primele preparate de acest tip a fost m e l o x i c a m u l, cu acţiune
preponderentă asupra COX-2. El se indică în artrita reumatoidă, artroze şi alte maladii
asemănătoare. Se administrează intern şi rectal. Din reacţii adverse sunt posibile greaţă,
FARMACOLOGIE 539
vomă, dureri în abdomen, meteorism, erupţii cutanate, cefalee, ameţeli, etc. Relativ rar
survin afecţiuni erozive ale tubului digestiv, dereglarea funcţiilor ficatului.
Inhibitor al COX-2 se consideră şi preparatul antiinflamator n a b u m e t o n. Ne-
mijlocit asupra COX-2 influenţează nu preparatul ci metaboliţi activi care se formează:
acidul 6-metoxi-2-naftiluxim.
În ultimii ani au fost sintetizate substanţe cu acţiune mai selectivă decât a meloxicamu-
lui. Astfel preparatul c e l e c o x i b inhibă de sute de ori mai activ COX-2 decât COX-1.
C e l e c o x i b u l (celebrex) este inhibitorul neconcurent al ciclooxigenazei-2.
Posedă efecte antiinflamator, analgezic şi antipiretic. Nu acţionează asupra agregării
trombocitelor, deoarece ciclooxigenaza-2 nu se formează în trombocite. Celecoxibul are
proprietatea de a preîntâmpina dezvoltarea tumorilor maligne şi a polipozei intestinului
gros şi rectului. Ultima proprietate este caracteristică medicamentelor antiinflamatoare
nesteroidiene, însă aceste date nu sunt concrete şi necesită cercetări minuţioase.
Se administrează intern. Se absoarbe bine. Concentraţia maximă în sânge apare
peste 3 ore. Se metabolizează în întregime în ficat. Metaboliţii se elimină cu bila în in-
testin şi, în cantităţi mai mici, prin rinichi. Se indică în artrita reumatoidă, osteoartrite,
în terapia complexă în caz de polipoză adenomatoasă ereditară a intestinului gros.
Din reacţiile adverse fac parte: reacţii alergice, afecţiuni ale tractului gastrointesti-
nal (ulceraţia mucoasei, hemoragii, mai rar gastropatie decât în cazul folosirii medica-
mentelor antiinflamatoare nesteroidiene cu acţiune nespecifică). Sunt posibile acţiuni
nefrotoxice (ce se manifestă, de obicei, prin reţinerea de apă, edeme), analogice după
caracterul şi frecvenţa acţiunii provocate de alte preparate din această grupă. Câteodată
apare anemie şi inhibarea funcţiei ficatului.
Preparatul este contraindicat în caz de hipersensibilitate la sulfamide şi salicilaţi, la
fel în caz de stări alergice (astm bronşic, urticarie). De asemenea trebuie de ţinut cont şi
de posibila hipersensibilitate faţă de însuşi celecoxib.
Un preparat analogic este r o f e c o x i b u l (viox). Acesta este de asemenea un
inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2. Are acţiune antiinflamatoare, analgezică şi anti-
piretică. După efect, ca şi celecoxibul, se aseamănă cu inhibitorii nespecifici ai ciclooxi-
genazei-2 (ibuprofen, diclofenac sodic etc.). Nu acţionează asupra agregării trombocite-
lor. După structura chimică se deosebeşte de celecoxib prin lipsa grupei sulfanilamidice,
în afară de aceasta, în metabolismul său fermenţii grupei C-P450 au un rol neînsemnat.
Farmacocinetica (tab. 26.2) şi reacţiile adverse sunt asemănătoare celecoxibului. Se
recomandă în caz de osteoartrită, artrită reumatoidă, dismenoree şi în cazul durerilor de
intensitate mică sau medie.
Tabelul 26.2
Farmacocinetica unor preparate antiinflamatoare la administrarea internă
Concen- Elimina-
Legarea Perioada
traţia Metaboli- rea sub
Biodispo- cu de
maximă zarea formă
Medicamentul nibili- proteinele înjumătă-
în plasma prepara- neschim-
tatea, % plasma- ţire
sanguină, telor, % bată prin
tice, % (t ½, ore)
ore rinichi %
1 2 3 4 5 6 7
Acid acetilsalicilic 65-70 ≈04, ≈50 >951 0,252 1-3
Indometacină ≈98 ≈1,3 90 >65 2-2,5 10-20
540 D. A. HARCHEVICI
Continuare
Diclofenac sodic ≈50 2-3 >99 >99 1-1,5 <1
Ibuprofen >80 ≈1,6 >99 >99 1,5-2,5 <1
Naproxen 99 2-4 >99 >95 14 <5
Piroxicam 3-5 99 >90 50 ≈5
Celecoxib ≈3 ≈97 >97 11,2 <3
Rofecoxib 93 2-3 ≈87 >75 17 <1
1
În organism acidul acetilsalicilic se transformă rapid în acid salicilic.
2
Din cauza prezenţei grupei sulfanilamidice în structura celecoxibului.

În pofida interesului pe care îl prezintă ambele preparate, ele necesită cercetări mult
mai detailate şi îndelungate.
Dintre inhibitorii ciclooxigenazei-2 fac parte şi preparatele sulfonanilidei – n i m e-
s u l i d u l (nimesil). Posedă şi acţiune antioxidantă. Acţiunea negativă asupra tractului
gastrointestinal a acestui preparat este slab exprimată.
În calitate de preparate antiinflamatoare în artrita reumatoidă câte odată se folosesc
c o m p u ş i i a u r u l u i (crizanol etc.). După principiul de acţiune ele se deosebesc con-
siderabil de AINS enumerate. Efectul lor se dezvoltă lent (peste 2-3 luni) şi se menţine
timp îndelungat. Utilizarea preparatelor aurului e limitată de toxicitatea lor relativ mare
şi de reacţiile adverse grave (leziuni renale, hepatice, hematopoietice, reacţii alergice).
Acţiune antiinflamatoare posedă şi remediile astringente şi mucilaginoase (vezi
cap. 1).
Preparate antiinflamatoare
Dozele terapeutice medii
Denumirea pentru adulţi, căile de Forma de livrare
administrare
1 2 3
Acid acetilsalicilic – Intern 0,25 – 1,0g Pulbere, comprimate a câte 0,1;
Acidum acetylsalicylicum 0,25 şi 0,5g
Metilsalicilat – Se administrează extern
Methylii salicylas per os şi în componenţa
linimentelor şi unguentelor
Indometacină – Intern 0,025 – 0,05g; Capsule şi drajee a câte 0,025;
Indometacin rectal 0,05g supozitoare rectale a 0,025;
unguent 10% a 30 şi 40g
Ibuprofen – Intern 0,2 – 0,4g Comprimate drajefiate a câte
Ibuprofen 0,2; 0,4; şi 0,6g
Diclofenac sodic – Intern 0,025 – 0,05g; Comprimate drajefiate a câte
Diclofenac natrium Intramuscular 0,075g 0,025 şi 0,015g; soluţie în fiole
2,5% - 3ml.
Naproxen – Naproxen Intern 0,25 – 0,375g Comprimate a câte 0,25; 0,375
şi 0,5 g
Celecoxib – Celecoxib Intern 0,1 – 0,2g Comprimate a 0,1g
FARMACOLOGIE 541
Capitolul 27

Preparatele cu influenţă asupra proceselor imune

27.1. Preparatele antialergice

Reacţiile patologice majore imune la antigen, care provoacă lezarea ţesuturilor ma-
croorganismului sensibilizat, au căpătat denumirea de reacţii alergice (de hipersensibi-
litate). Survin acestea destul de frecvent.
În dezvoltarea diferitor tipuri de reacţii alergice participă două mecanisme ale imu-
nogenezei – umoral, cauzat de producerea de anticorpi, şi celular, în realizarea căruia
participă multe celule imunocompetente. După cum se ştie, răspunsul imun se formează
prin interacţiunea dintre fagocite, limfocite reglatoare (T – helper şi T – supresori),
limfocite efectoare (T – celulele citotoxice, β - celulele, ce produc anticorpi) şi un şir
de alte celule (inclusiv mastocite). Limfocitele, activate de antigen, precum şi monoci-
tele şi macrofagii, produc substanţe biologic active ce reglează şi intensifică răspunsul
imun. Această grupă de compuşi se numeşte citokine. Citokinele, produse de limfocite,
deseori se numesc limfokine.
Citokinele joacă un rol important în reglarea interacţiunii celulelor imunocompe-
tente şi, deci, în dezvoltarea reacţiilor imune. Ele exercită o influenţă mare şi asupra
evoluţiei procesului inflamator. Citokinele posedă de asemenea acţiune antiprolifera-
tivă, antimicrobiană şi antitumorală. Grupele principale de citokine sunt prezentate în
tab. 27.1.
Reacţiile de hipersensibilitate se subdivizează în următoarele tipuri:
1. Reacţiile imediate (se manifestă peste minute sau ore după contactul repetat cu
antigenul).
2. Reacţiile întârziate (survin peste 2 – 3 zile şi mai mult).
Reacţiile de tip imediat sunt determinate de interacţiunea antigenilor cu anticorpii.
Ultimii sunt produşi de plasmocite. Anticorpii citofili se fixează pe receptorii cu afini-
tate mare a unor celule (mastocite, bazofile etc.). Interacţiunea antigenului cu anticorpii
produce leziuni ale ţesuturilor de diferit grad (de la dereglări funcţionale reversibile
până la liză şi necroză). În dezvoltarea multor reacţii alergice de tip imediat un rol mare
joacă eliberarea din mastocite şi bazofile a unor substanţe biologic active ca histamina,
„substanţa lentă reactivă a anafilaxiei” (SLR A sau SRS A), bradichinina, serotonina,
prostaglandinele, factorul activator al trombocitelor (FAT; PAF)etc.


Din citokine fac parte: interleukinele (1-17); interferonii (α,β,γ); factori colonestimulatori (gra-
nulocito – macrofagal, granulocitar; macrofagal); factorul ce influenţează macrofagii (factorul ce
inhibă migrarea macrofagilor; MIF); citokinele (factorul necrotizant al tumorilor; limfotoxina).
Vezi de asemenea eritropoetina (capitolul 18).

Dacă reacţia se manifestă peste ore ea se defineşte ca întârziată sau retard.

De la engl. “slow reacting substance of anaphylaxis”. Componenţii biologic activi SRSA sunt
leucotrienele (LTC4; LTD4; LTE4) (vezi schema 17.1).

De la engl. “platele – activating factor”.
542 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 27.1
Caracteristica generală a grupelor de citokine.
Celule de bază
Citokine Celule – ţintă Acţiunile principale
producătoare
1 2 3 4
Interleukinele (IL)1
Stimulează creşterea măduvei osoa-
se, producerea mediatorilor infla-
IL - 1 Monocite/macrofagi, Limfocite maţiei, induce IL – 2 şi receptorii
Limfocite B T– şi B- ei, creşte activitatea macrofagilor şi
celulelor – killernaturale
Factorul creşterii şi limfocitelor
T B, activizează limfocitele –T şi
IL – 2 limfocitele T activate Limfocite celulele killer naturali, secreţia γ-
T – şi B - interferonului, măreşte producerea
altor citokine
Celulele-stem ale Stimulează creşterea celulelor
IL–3 limfocitele T activate măduvei osoase, măduvei osoase şi mastocitelor
mastocitele
Factorul creşterii limfocitelor – B
Limfocite activate, precum şi limfocitelor – T.
IL – 4 limfocitele T activate
T – şi B - Activizează timocitele, mastocitele
şi macrofagii
Factorul creşterii
Limfocite Limfocitelor – B.
IL – 5 limfocitele T activate
T – şi B - Stimulează formarea limfocitelor
T–citotoxice
Stimulează maturizarea limfoci-
telor - B activate.
Limfocite
IL – 6 limfocitele T activate Stimulează creşterea şi diferenţie-
T – şi B -
rea limfocitelor B –T– şi formarea
T – limfocitelor citotoxice
Interferonii (INF)
Limfocite, Acţiune antivirală şi
INF α Leucocite (α -)
celule killer antiproliferativă, creşte activitatea
şi β Fibroblaşti (β-)
naturale etc. celulelor killer naturale
Limfocite, Acţiune antivirală; activizează
monocite macrofagii şi celulele-killer
INF - γ Limfocite T activate /macrofagi naturale, creşte producţia
celule killer citokinelor
naturale

1
La sfârşitul a. 1997 s – au descoperit 17 interlukine, fiecare îndeplinind o anumită funcţie. În
completare la interlukinele, menţionate în tabel, este dată o caracteristică orientativă a celorlalte
citokine a acestei grupe, care sunt insuficient studiate.
FARMACOLOGIE 543
Continuare
1 2 3 4
Factori coloniestimulanţi
Granu- Granulocite, Stimulează celulele măduvei
locitar- neutrofile, osoase (proliferarea şi
Limfocitele – T
macro- eozinofile, diferenţierea celulelor „ţintă”),
fagal macrofagi activează granulocitele mature
Contribuie la maturizarea
Granu- neutrofilelor din celulele
Macrofagi Neutrofile
locitar precursoare, activizează
neutrofilele.
Macro- Creşte proliferarea monocitelor /
Macrofagi Macrofagi
fagal macrofagilor
Factorul ce influenţează asupra macrofagilor
Factorul Inhibă migrarea macrofagilor
ce
Macrofagi,
inhibă Limfocitele sensibilizate
monocite
migra-
rea
Citotoxine
Factorul Provoacă necroza tumorilor,
de Unele celule activizează neutrofilele, induce
necroză tumorale producerea IL – 1, modifică
Macrofagi
a tumo- neutrofilele, creşterea, morfologia şi funcţia
rilor endoteliocitele celulelor endoteliale, stimulează
(α, β) sinteza citokinelor
Provoacă necroza tumorilor,
activizează neutrofilele, induce
Limfo- Unele celule producerea IL – 1, modifică
limfocite – T
toxina tumorale etc. creşterea, morfologia şi funcţia
celulelor endoteliale, stimulează
sinteza citokinelor

IL – 7 – stimulează proliferarea limfocitelor – B, celulelor-killer, limfocitelor – T cito-

toxice.
IL – 8 –măreşte hemotaxisul faţă de neutrofile, contribuie la dezvoltarea inflamaţiei.
IL – 9 – stimulează proliferarea celulelor – T.
IL – 10 – activizează limfocitele – T citotoxice, T – helperii (tip II), proliferarea limfo-
citelor – B.
IL – 11 –stimulează diferenţierea limfocitelor – B, proliferarea megacariocitelor.
IL – 12 – stimulează proliferarea şi activarea T – helperilor ( tip I) şi a limfocitelor – T
citotoxice.
IL – 13– stimulează proliferarea limfocitelor – B, modulează funcţiile macrofagilor.
544 D. A. HARCHEVICI
IL – 14 – stimulează proliferarea şi activarea limfocitelor – T.
IL – 15 – activează T- helperii (tip I), limfocitele –T citotoxice şi celulele killer.
IL – 16 – măreşte chemotaxisul faţă de T – limfocite.
IL – 17 – stimulează producerea unor citokine.
Printre reacţiile alergice de tip imediat se numără: bronhospasmul alergic, rinita
alergică, conjunctivita alergică, urticaria, şocul anafilactic, purpura trombocitopenică
medicamentoasă, boala serului, fenomenul Artius etc.
Reacţiile de tip întârziat sunt determinate de imunitatea celulară şi depind de pre-
zenţa limfocitelor – T sensibilizate. Ultimele au pe suprafaţa sa receptori specifici, care
recunosc antigenii localizaţi pe macrofagi (precum şi pe monocite şi alte celule care
recunosc antigenii) şi interacţionează cu ei. Trebuie de avut în vedere, că în timus se
formează o grupă de substanţe de tipul hormonilor (inclusiv timozina), care reglează
maturizarea predecesorilor limfocitelor – T, proliferarea şi diferenţierea limfocitelor – T
mature. În alergiile de tip întârziat mediatori ai alergiei sunt unele citokine. Din ele fac
parte interleukina-2, limfotoxina, factorul ce inhibă migrarea macrofagilor (MIF), etc.
Din reacţiile alergice întârziate fac parte reacţia tuberculinică, dermatita de contact, re-
acţia de respingere a transplantului, unele tipuri de afecţiuni autoimune.

Structura chimică a unor substanţe cu influenţează asupra proceselor imune 

Taveghil


De la engl. “migration inhibitory factor”.

Alergii de tip întârziat se constată de asemenea în infecţiile microbiene (alergia bacteriană),
micoze, în maladii cauzate de protozoare şi helminţi.

Structurile glucocorticoizilor vezi cap. 20, 20.5; citostaticelor – capitolul 32
FARMACOLOGIE 545

Imunostimulator Imunodepresant

Ciclosporină

Tratamentul bolilor alergice trebuie început cu determinarea originii alergenului

(polenul plantelor, medicamentele, alimentele etc). Cele mai bune rezultate se obţin la
înlăturarea contactului cu alergenul.
Dacă din careva cauze e imposibilă evitarea acţiunii alergenului şi dacă natura lui e
necunoscută, se poate apela la hiposensibilitatea specifică. În acest caz se administrează
doze mici de alergen, care micşorează sensibilitatea specifică faţă de acesta.
La necesitate (îndeosebi în alergiile de tip întârziat) în clinică se utilizează hiposen-
sibilitatea nespecifică cu ajutorul preparatelor din grupa imunodepresivelor, care inhibă
imunogeneza.
546 D. A. HARCHEVICI
În tratamentul alergiei un rol important îl au preparatele antialergice care oprimă
eliberarea şi acţiunea „mediatorilor alergiei”. În afară de aceasta în unele cazuri apare
necesitatea unei terapii simptomatice (de exemplu, în şocul anafilactic).
De perspectivă este utilizarea în alergii a blocantelor receptorilor leucotrienici,
inhibitorilor 5-lipooxigenazei, care reglează formarea leucotrienelor, precum şi a blo-
cantelor receptorilor cu care interacţionează factorul activator al trombocitelor. Primii
compuşi ai acestor grupe au fost sintetizaţi şi se află în faza cercetărilor experimentale
şi clinice. Ei prezintă interes şi ca remedii antiinflamatoare (vezi cap.26). Acestea sunt
principiile generale de tratament a maladiilor alergice. Cu toate acestea, farmacoterapia
diferitor tipuri de alergii are particularităţile sale.
Î n a l e r g i i l e (h i p e r s e n s i b i l i t a t e ) d e t i p i m e d i a t s u n t
u t i l i z a t e u r m ă t o a r e l e g r u p e d e p r e p a r a t e:
1. inhibitorii eliberării histaminei şi altor substanţe biologic active din mastocitele
şi bazofilele sensibilizate. Se presupune că acest efect este un component al acţiunii
antialergice al glucocorticoizilor (vezi cap. 20, 20.5), cromolinului sodic (vezi cap. 13,
13.4), substanţelor cu activitate β - adrenomimetică (adrenalina şi et.; vezi cap. 4, 4.1),
eufilinei (vezi cap. 13, 13.4).
2. Substanţele care blochează interacţiunea histaminei libere cu receptorii ei speci-
fici tisulari – blocantele H1 sau antihistaminicele clasice (dimedrol, diprazina etc.)
3. Substanţele care înlătură manifestările generale ale reacţiilor alergice de tipul
şocului anafilactic (se are în vedere în primul rând scăderea bruscă a tensiunii arteriale
şi bronhospasmul):
a) adrenomimeticele (adrenalina etc. vezi cap 4, 4.1);
b) bronhodilatatoarele musculotrope (eufilina cap 13, 13.4).
4. Remediile, ce atenuiază lezarea ţesuturilor.
Cu acest ţel, de obicei, sunt utilizate antiinflamatoarele steroidiene (vezi capitolul
20, 20.5).
În a l e r g i a (h i p e r s e n s i b i l i t a t e a) d e t i p î n t â r z i a t sunt uti-
lizate, de obicei, două grupe de preparate: ce inhibă imunogeneza şi care micşorează
lezarea ţesuturilor.

1. Preparatele ce inhibă imunogeneza (care deprimă, cu preferinţă imunitatea

celulară). Astfel de preparate, care au primit denumirea de imunodepresive, sunt gluco-
corticoizii, ciclosporina, tacrolimus şi preparatele citotoxice (vezi capitolul 34).
Acţiunea imunodepresivă a glucocorticoizilor e cauzată de oprimarea fazei de pro-
liferare a limfocitelor (mai ales a limfocitelor – T). Inhibă la fel şi recunoaşterea antige-
nului (posibil datorită acţiunii asupra macrofagilor). Scade producerea şi acţiunea unui
şir de interleukine şi a γ – interferonului. Se micşorează citotoxicitatea unor populaţii
de limfocite – T (aşa-numiţii kileri). Se oprimă formarea factorului inhibitor al migrării
macrofagilor. Totodată glucocorticoizii administraţi în doze terapeutice, nu manifestă
influenţă esenţială asupra producerii anticorpilor specifici şi formării complexelor an-


În alergiile de tip întârziat se folosesc de asemenea serurile antilimfocitare, anticorpii monoclo-
nali (muromonab CD3) şi imunoglobulina antilimfocitară.
FARMACOLOGIE 547
tigen – anticorp. E necesar de menţionat că la glucocorticoizi este prezentă o activitate
antiinflamatoare pronunţată (cap.26). Anume combinarea acţiunii antidepresive şi anti-
inflamatoare determină eficacitatea înaltă a glucocorticoizilor în multe reacţii alergice.
C i c l o s p o r i n a (sandimun), un imunodepresiv eficient, este antibiotic peptidic
produs de ciupercile Tolypocladium inflatum Gams şi Cylindrocapon lucidum Booth.
Inhibă etapa precoce de diferenţiere a limfocitelor – T indusă de antigen, blocând acti-
varea lor. Cicloserina exercită acţiune marcată asupra T – helperilor. Micşorează pro-
ducerea interleukinelor (IL – 2 ), γ - interferonului. Din tubul digestiv se absoarbe lent
şi incomplet, t ½ – 25 – 40 ore. O mare parte de preparat se metabolizează în ficat şi se
elimină preponderent prin bilă, circa 10% prin rinichi.
O particularitate a ciclosporinelor, faţă de substanţele citotoxice (vezi cap. 34), este
inhibiţia neînsemnată a hematopoiezei. Însă ea posedă nefrotoxicitate şi poate deregla
funcţia ficatului.
Este utilizată în transplantul de organe şi ţesuturi. Este posibilă folosirea în afecţiu-
nile autoimune. Preparatul se administrează enteral şi intravenos.
După efectul provocat, de ciclosporină este apropiat noul preparat t a c r o l i-
m u s (FC – 506, prograf). Este produs de Streptomyces tsukubaensis. Se referă la grupul
de antibiotice – macrolide. Tacrolimus inhibă activitatea limfocitelor – T şi micşorează
producerea interleukinei – 2. Este cu mult mai activ decât ciclosporina (de 100 ori).
Se utilizează în transplantele de organe. Se administrează enteral şi intravenos. Posedă
nefrotoxicitate, neurotoxicitate, provoacă hipertensiune, dereglări dispeptice, hipergli-
cemie şi alte efecte adverse.
Din citotoxicele imunodepresive fac parte agenţii alchilanţi (ciclofosfan), antime-
taboliţii (a z a t i o p r i n ă, m e t o t r e x a t, m e r c a p t o p u r i n ă ), unele anti-
biotice (de exemplu actinomicina C) etc. (vezi capitolul 34). Acţiunea imunodepresivă
a preparatelor citotoxice e determinată, posibil, de efectul inhibitor asupra diviziunii
imunocitelor, ceea ce induce oprimarea fazei proliferative a răspunsului imun.
În scopul oprimării imunităţii se utilizează a z a t i o p r i n a (imuran). După
structură şi caracterul acţiunii e asemănătoare cu mercaptopurina, însă la azatioprină
predomină efectul imunodepresiv faţă de citotoxicitatea relativ mai mică. Este un pro-
medicament. Din el în organism se formează 6 – mercaptopurină, care se transformă în
alţi metaboliţi. Posedă acţiune citotoxică asupra etapelor precoce ale proliferării limfo-
citelor – T. Într–o măsură mai mică acţionează asupra limfocitelor – B. Inhibă sinteza
purinelor.
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Azatioprina şi metaboliţii săi se elimi-
nă prin rinichi. Manifestările principale ale acţiunii toxice a azatioprinei sunt inhibarea
funcţiei măduvei osoase şi dezvoltarea leucopeniei. Sunt posibile anemia, trombocito-
penia, hemoragii, greţuri, vomă, diaree, uneori disfuncţia ficatului şi icter. Se utilizează
în caz de boli autoimune (poliartrita reumatoidă, lupusul eritematos etc.) şi ca preparat
de rezervă la transplantarea organelor (vezi cap. 34).
Ciclofosfanul se prescrie după aceleaşi indicaţii ca şi azatioprina.

2. Remediile care micşorează lezarea ţesuturilor. Această fază de evoluţie a pro-

cesului alergic se caracterizează prin apariţia focarelor de inflamaţie aseptică şi de aceea


Se eliberează ciclosporina pentru administrarea enterală – sadimun neoral.
548 D. A. HARCHEVICI
sunt eficiente antiinflamatoarele steroidiene şi nesteroidiene (vezi capitolul 26).
Direcţiile principale de acţiune a substanţelor menţionate sunt evidenţiate în fig.
27.1; 27.3.
Ţinând cont că farmacologia tuturor substanţelor enumerate, în afară de substanţele
antihistaminice, sunt studiate în alte compartimente, în acest capitol o atenţie deosebită
se acordă antagoniştilor histaminei.

27.1.1. Antihistaminicele (Blocantele receptorilor - H1)

Antihistaminicele blochează receptorii histaminergici tisulari. Sub acţiunea anti-

histaminicelor practic nu se modifică eliberarea histaminei libere. Ele nu modifică nici
sinteza histaminei.
Receptorii histaminergici existenţi au sensibilitate diferită faţă de substanţele an-
tihistaminice cu structură chimică diversă. Aceasta demonstrează prezenţa deosebirilor
în organizarea lor morfofuncţională. Se disting receptorii – H1 şi H2 (tab. 27.2.) cu care
interacţionează histamina.
Stimularea de către histamină a receptorilor H1 provoacă contracţia muşchilor ne-
tezi ai intestinului, bronhiilor, uterului. Receptorii histaminergici H2 participă la regla-
rea activităţii secretorii a glandelor gastrice, lucrului inimii, metabolismului lipidic. În
afară de aceasta, receptorii - H2 posibil joacă un rol anumit în dezvoltarea proceselor
alergice şi imune, deoarece ei au fost descoperiţi în membranele limfocitelor, mastoci-
telor, leucocitelor neutrofile şi bazofile. În vasele sanguine sunt prezente ambele tipuri
de receptori. În legătură cu aceasta, în dezvoltarea hipotensiunii provocate de histamină,
participă atât receptorii – H, cât şi – H2 (ultimii într-o măsură mai mică).
Ambele tipuri de receptori histaminergici au fost descoperiţi şi în SNC. Efectele
legate de excitarea receptorilor histaminici H3 şi H4 sunt descrise în tabelul 27.2.
Tabelul 27.2
proprietăţile diferitor tipuri de receptori histaminici (H1-H4)

G-proteine şi
Subtipurile Localizarea
mesageri Agoniştii Antagoniştii
de receptori receptorilor
secunzi
H1 Gq/11 Miocitele bronhiilor, Histaprodifen Dimedrol
Inoz (1,4,5) intestinului, arterelor, Diprazină
P3 * (↑) venelor, capilarelor; Diazolină
DAG** (↑) miocardul, neuronii SNC Taveghil
Fencarol
Loratadină


Survine la lezarea ţesuturilor, legate de interacţiunea antigenului sau la introducerea substanţe-
lor (aşa-numiţii eliberatori ai histaminei, capabili să elibereze histamina activă).

Notarea prescurtată „H” provine de la histamine.
FARMACOLOGIE 549
Continuare
H2 G5 Celule parietale ale Amtamină Ranitidină
AMPc (↑) mucoasei gastrice, inimă, Famotidină
miocitele arterelor, Nizatidină
miometrul, neuronii SNC, Cimetidină
mastocite, leucocitele
bazofile şi neutrofile
limfocitele - T, ţesutul
adipos
H3*** Gi Neuronii SNC, tractul Immepip Ciproxifan
(H3A, H3B, AMPc (↓) gastrointestinal, sistemul Imetit Clobenpropit
H3C) cardiovascular, căile (R)-α-metil- Tioperamidă
respiratorii superioare histamina Clozapină
Gi Intestin, splină, timus, Clozapină Tioperamidă
AMPc (↓) celule imunoactive Clobenpropit
H4 (limfocitele - T, Imetit
neutrofilele, eozinofilele) Immepip
* - Inozitol-1,4,5-trifosfat
** - 1,2-diacilglicerol
*** - receptori presinaptici
N o t ă: (↑) – creştere, (↓) – micşorare.

În acest compartiment vor fi prezentate blocantele receptorilor H1 - histaminici uti-

lizate în stările alergice (tab. 27.3).
H1-antihistaminicele înlătură sau diminuează următoarele acţiuni ale histaminei:
creşterea tonusului musculaturii netede a bronhiilor, intestinului şi uterului; micşorarea
presiunii arteriale (parţial); majorarea permeabilităţii capilarelor cu dezvoltarea edemu-
lui; hiperemie şi prurit la administrarea intradermală a histaminei. Aceste substanţe nu
influenţează acţiunea stimulantă a histaminei asupra secreţiei glandelor gastrice.
Tabelul 27.3
Receptorii H1-histaminergici şi blocantele lor

Preparatele anti-
Localizarea Efectele cauzate de excitaţia
histaminice
receptorilor H1 - histaminici receptorilor H1- histaminergici
(H1 - blocante)
Muşchii netezi bronhiali Creşterea tonusului
Muşchii netezi intestinali Creşterea tonusului Dimedrol
Miocardul Oprimarea conductibilităţii Diprazină
atrioventriculare Diazolină
Muşchii netezi ai vaselor arteriale Micşorarea tonusului Suprastin
Muşchii netezi ai venelor Creşterea tonusului Taveghil
Capilarele Creşterea permeabilităţii Loratadină
Neuronii SNC Efecte adverse
550 D. A. HARCHEVICI
Preparatele cele mai cunoscute din această grupă pot fi repartizate după structura
chimică în următoarele clase:
Etanolamine: d i m e d r o l (difenhidramina clorhidrat, benadril)
T a v e g h i l (clemastină);
Etilendiamine: s u p r a s t i n a (cloropiramina);
Fenotiazine: d i p r a z i n a (prometazina clorhidrat, pipolfen);
Derivaţii de chinuclidină: f e n c a r o l (quifenadină);
Tetrahidrocarboline: d i a z o l i n a (mebhidrolina napadisilat, omeril)
Derivaţii piperidinei: l o r a t a d i n ă (claritin).
Preparatele antihistaminice, în afară de antagonismul specific cu histamina şi ac-
tivitate antialergică, se caracterizează şi printr-un şir de alte proprietăţi. Astfel, dime-
drolul, diprazina şi suprastina manifestă acţiune inhibitoare asupra sistemului nervos
central (este determinat de blocarea receptorilor H1 centrali) prin efectul sedativ şi hip-
notic. Diprazina potenţează acţiunea anestezicelor generale, analgezicelor opioide şi
anestezicelor locale. În afară de aceasta, ea scade neînsemnat temperatura corpului.
În doze excesive aceste preparate provoacă excitaţie psihomotorie, insomnie, tremor,
măresc excitabilitatea reflectorie.
T a v e g h i l u l , f e n c a r o l u l ş i l o r a t a d i n a au acţiune sedativă slabă.
D i a z o l i n a practic nu acţionează asupra sistemului nervos central, prin ce se
deosebeşte substanţial de alte preparate (mai ales de diprazină, dimedrol şi suprastină).
Majoritatea preparatelor se caracterizează prin proprietăţi anestezice locale mai
mult sau mai puţin pronunţate. Dimedrolul manifestă activitate ganglioplegică din care
cauză poate scădea tensiunea arterială. Diprazina, ca şi alte fenotiazine, blochează α
- adrenoreceptorii. Diprazina, dimedrolul şi suprastina au proprietăţi spasmolitice mo-
derate; un şir de substanţe manifestă activitate M - colinoblocantă (vezi tab. 27.4.).
Antihistaminicele se absorb bine la administrarea parenterală şi enterală. Durata
acţiunii dimedrolului, suprastinei, diprazinei şi fencarolului e de 4-6 ore, taveghilului
– 8 – 12 ore, loratadinei – 24 ore. Diazolina acţionează timp de 2 zile şi mai mult.
Tabelul 27.4
Caracteristica comparativă a substanţelor antihistaminice, blocante a H1- receptorilor
Proprie-
tăţile
Dime- Supra- Dipra- Diazo- Lora-
substanţelor Taveghil Fencarol
drol stin zină lină tadină
antihista-
minice
Activita-
tea antihis- ++ +++ ++ ++++ ++ ++ ++
taminică


Către această grupă se referă cetirizina (zirtec). Prezintă un blocant activ al H1-histamonorecep-
torilor, se absoarbe bine la administrarea enterală. Durata de acţiune este de peste 24 ore. Posedă
efect slab M-colinoblocant şi sedativ.

Administrarea H1-histaminoblocantului terfenadina în multe ţări a fost suspendată deoarece
provoacă aritmii cardiace grave.
FARMACOLOGIE 551
Continuare

Durata până la
acţiunii în 4-6 8-12 4-6 4-6 6-8 24
24–48
ore
Acţiunea Sedativă Sedativă - Sedativă Sedativă
Sedativă, Sedativă
asupra SNC neînsem- marcată neînsem- neînsem-
hipnotică marcată
nată nată nată
Deprimarea
ganglionilor - -
vegetativi + - -

Proprietăţi
M-colinoblo- - Neînsem- Neîn-
+ + -1 -
cante nată semnată

Acţiune
α- adreno- - - - + - -
blocantă
Acţiune
+ (s/c) + (s/c) + (s/c) + (s/c) +(intern) +(intern)
iritantă
Acţiune
+ + + + + +
anestezică
N o t ă : prin numărul de plusuri este indicată activitatea relativă a substanţelor. În restul cazuri-
lor este indicată prezenţa (+) sau lipsa (-) efectului fără accentuarea exprimării efectului; s/c – la
administrarea subcutanată.

Antihistaminicele sunt utilizate, preponderent, în diferite afecţiuni alergice ale pie-

lii şi mucoaselor: urticarie, edem angioneurotic, febra de fân, rinită şi conjunctivită, stări
alergice cauzate de administrarea antibioticelor şi altor medicamente. Ele sunt puţin
eficiente în astmul bronşic şi şocul anafilactic (în ultimul caz preparatul de elecţie este
adrenalina).
Blocantele receptorilor H1-histaminici, care inhibă SNC, uneori sunt utilizate în ca-
litate de hipnotice şi sedative (de exemplu, dimedrolul), mai rar în parkinsonism, coree,
voma gravidelor, dereglări vestibulare.
Preparatele sunt administrate enteral, subcutanat, intramuscular şi intravenos. La ad-
ministrarea enterală, preparatele cu proprietăţi iritante (de exemplu, diprazina, fencarolul,
diazolina) se vor administra după masă. De regulă, antihistaminicele sunt suportate bine. În
timpul administrării preparatelor, care posedă acţiune M – colinoblocantă, se poate remarca
xerostomie. Dimedrolul, diprazina, suprastina pot provoca efect sedativ, somnolenţă.
Preparatele cu acţiune sedativă sunt contraindicate persoanelor, profesia cărora ne-
cesită atenţie mare şi reacţii rapide (şoferilor etc.). În acest caz se va recomanda diazo-

1
Blochează µ-colinoreceptorii cordului.
552 D. A. HARCHEVICI
lina, care nu influenţează asupra SNC. E posibilă de asemenea utilizarea taveghilului,
fencarolului şi loratadinei. Însă trebuie să excludem sensibilitatea marcată la aceste pre-
parate.
Antihistaminicele trebuie utilizate cu precauţie în bolile hepatice şi renale. În lu-
crul cu diprazina colaboratorii întreprinderilor farmaceutice şi personalul medical vor
lua măsuri de precauţie, deoarece pot apărea leziuni ale pielii şi mucoaselor de origine
alergică.

27.2. PREPARATELE IMUNOSTIMULATOARE

Remediile ce stimulează (normalizează) reacţiile imune sunt utilizate în tratamen-

tul complex al stărilor imunodeficitare, infecţiilor cronice, tumorilor maligne. În calitate
de imunostimulatoare se utilizează substanţele biogene (preparatele timusului, interfe-
ronilor, interleukina-2, BCG) şi compuşii de sinteză ( de exemplu levamizolul).
În practica medicală au fost propuse un şir de preparate ale timusului cu acţiune
imunostimulatoare (t i m a l i n a, t a c t i v i n a etc.). Ele sunt polipeptide sau pro-
teine.
T a c t i v i n (tactivina) normalizează numărul şi funcţia limfocitelor - L (în stări
imunodeficitare), stimulează producerea citokinelor, restabileşte funcţia deprimată a T-
killerilor şi creşte intensitatea imunităţii celulare. Se administrează în stările imunodefi-
citare (după radio- şi chimioterapie la bolnavii oncologici, în procese cronice purulente
şi inflamatorii etc.), limfogranulomatoză, limfoleucoză, scleroză difuză.
Interferonii, care fac parte din grupa citokinelor, au acţiune antivirală, imunostimu-
latoare şi antiproliferativă. Se cunosc α-, β- şi γ- interferoni. Cea mai pronunţată acţiune
asupra imunităţii o au γ- interferonii. Acţiunea imunotropă se manifestă prin activarea
macrofagilor, limfocitelor - T şi celulelor - killer naturale. Se eliberează preparatele
interferonului natural obţinut din sângele uman (i n t e r f e r o n, i n t e r o c), precum
şi interferoni recombinaţi (r e a f e r o n, i n t r o n A , b e t a f e r o n). Se utilizează
în tratamentul infecţiilor virale (de exemplu, gripa, hepatita; vezi cap.30), precum şi în
unele tumori (mielom, limfomul celulelor B).
În afară de aceasta, în calitate de imunostimulatori uneori sunt folosiţi interfero-
nogenii (poludan, prodigiozan), care măresc producerea de interferoni endogeni. În ca-
litate de imunostimulatori se prescriu unele interleukine, de exemplu, interleukina – 2
recombinată.
BCG se utilizează pentru vaccinarea contra tuberculozei. În timpul de faţă BCG
se foloseşte în tratamentul complex al unui şir de tumori maligne. BCG stimulează
macrofagii şi posibil limfocitele – T. Efect pozitiv a fost observat în leucemia mieloidă
acută, în unele forme de limfoame (care nu se referă la limfomul Hodjkin), în cancerul
de intestin şi sân, în cancerul superficial al vezicii urinare.
Unul din preparatele sintetice este l e v a m i z o l u l (decaris). Se administreză sub
formă de cloralhidrat. Posedă o activitate antihelmintică marcată (vezi cap.33), precum
şi acţiune imunostimulatoare, mecanismul căruia nu este elucidat pe deplin. Sunt date,

BCG – Bacilul Calmette-Guerin. Este bacilul nepatogen al tuberculozei vitelor cornute, produce
tuberculină
FARMACOLOGIE 553
că levamizolul exercită acţiune stimulatoare asupra macrofagilor şi limfocitelor – T.
Producerea de anticorpi nu o influenţează. Rezultă că efectul principal al levamizolului
se manifestă prin normalizarea imunităţii celulare. Este administrat în caz de stări imu-
nodeficitare, unele infecţii cronice, artrită reumatoidă, unele tumori.
Levamizolul se indică în combinaţie cu preparatele cu acţiune specifică. Se ad-
ministrează enteral. La o priză unică, reacţii adverse nu se constată. La prize repetate,
mai ales dacă dozele sunt mari, apar numeroase reacţii adverse, inclusiv şi grave. Pot
fi reacţii alergice marcate (erupţii, febră, stomatită), oprimarea hematopoiezei (neutro-
penie, agranulocitoză). În afară de aceasta se întâlnesc dereglări neurologice (excitaţie,
insomnie, cefalee, ameţeli) şi reacţii dispeptice (greaţă, vomă, diaree). În legătură cu
oprimarea hematopoiezei, la administrarea repetată a levamizolului e necesar de a con-
trola tabloul sângelui periferic.
Proprietăţi imunostimulatoare posedă de asemenea p o l i o x i d o n i u l ş i
i m u n o f a n u l.
Preparate imunostimulatoare

Denumirea Dozele terapeutice medii pentru adulţi, căile

Forma de livrare
preparatelor de administrare
Dimedrol – Intern 0,025-0,05 g; intramuscular 0,01-0,04 Pulbere, comprimate
Dimedrolum g; intravenos (perfuzie) 0,02-0,04 g; extern a câte 0,05g; bujii
unguent 3-10 %; în sacul conjunctival 1-2 0,05 g; fiole şi seringi
picături soluţie 0,2-0,5%; intranazal un bujiu preumplute a câte 1ml,
câte 0,05 g soluţie 1%.
Suprastin – Intern 0,025 g.; intramuscular şi intravenos comprimate a câte
Suprastinum 0,02-0,04 g. 0,025 g.;
fiole 1ml soluţie 2%.
Diazolină – Intern 0,05-0,2 g. Pulbere; drajee a câte
Diazolinum 0,05 şi 0,1g
Fencarol – Intern 0,025-0,05 g. Pulbere, comprimate a
Phencarol câte 0,025 g.
Notă: dozele pentru cromoglicatul de sodiu, ketotifen vezi în cap. 13.4, glucocorticoizilor – în
cap. 20.5, adrenomimeticelor – în cap. 4.1.
554 D. A. HARCHEVICI

I
M
U
N
O
D
E
P
R
E
S
A
N
T
E
Plasmocit L
E

întârziat

hidroclorură

hidroclorură

hidroclorură
organismului

Fig. 27.1. Direcţia principală de acţiune a substanţelor medicamentoase utilizate

în reacţiile alergice.
FARMACOLOGIE 555

Mecanis-
mul acţiunii Inhibarea Micşorarea Inhibarea Blocarea Înlăturarea
proliferării producerii eliberării recepto- simptomatică
limfocitelor de anticorpi substanţelor rilor H1- a manifestărilor
-B biologic hista- grave ale
active din minici reacţiilor aler-
celulele gice de tip
bazofile imediat (bronho-
spasm, hipo-
Preparatele tensiune
arterială)
1 2 3 4 5
Blocantele
receptorilor +
histaminici H1
Cromoglicat
+
sodic
Gluco-
+ + (?) + +
corticoizii
Eufilină + +
Adrenalină + +
1
cu participarea interleukinelor.

Fig. 27.2. Direcţia principală de acţiune a substanţelor utilizate în reacţiile alergice de tip ime-
diat (polinoze, şoc anafilactic, bronhospasm).
556 D. A. HARCHEVICI

limfocitelor-T

interleukinei-2)

limfocit-TC

limfocit-Tc
(citokine)

Influenţa asupra sistemului limfocitelor-T

Inhibarea Inhibarea
producerii Inhiba- Inhibarea Inhibarea producerii Scăderea
inter- rea diferen- Acţiu-
proli- substan- activităţii
lekinelor expre- ţierii nea
Preparate ferării ţelor limfoci-
siei limfoci- antiin-
limfo- biologic telor – T
recep- telor – T flama-
citelor – T active citotoxice
IL–1 IL–2 torilor toare
(citokine)
1 2 3 4 5 6 7 8
Gluco-
+ + + + + + +
corticoizii
Ciclo-
+ + + + +
sporină
Azatio-
+
prină
Indome-
+
tacină
Tc – limfocite – T citotoxice; IL – interleukina

Fig. 27.3.Direcţia principală de acţiune a substanţelor medicamentoase utilizate în tratamentul

reacţiilor alergice de tip întârziat (dermatita de contact, reacţia de respingere a transplantului).
FARMACOLOGIE 557

preparatele antimicrobiene, antivirale

şi antiparazitare (capitolele 28-34)

Preparatele antimicrobiene
Substanţele medicamentoase cu proprietăţi antimicrobiene se divizează în două
grupe.
Prima grupă include preparatele cu acţiune antimicrobiană neselectivă ce exercită
o influenţă nocivă asupra majorităţii microorganismelor. Din ele fac parte antisepticele
şi dezinfectantele.
A n t i s e p t i c e l e se aplică, de regulă, extern pe ţesuturile protectoare (piele,
mucoase). Utilizarea unor antiseptice se datoreşte acţiunii lor asupra microorganismelor
din tubul digestiv şi căile urinare. Ele exercită, în funcţie de concentraţie, acţiune bac-
teriostatică sau bactericidă.
R e m e d i i l e d e z i n f e c t a n t e servesc pentru sterilizarea instrumentelor
medicale, aparatajului, încăperilor, veselei, excreţiilor bolnavilor. Efectul lor evoluează
rapid. Se folosesc, de obicei, pentru preîntâmpinarea răspândirii infecţiei în concentraţii
bactericide.
Delimitarea strictă dintre antiseptice şi dezinfectante este deseori dificilă, întrucât
multe substanţe se folosesc în anumite concentraţii ca antiseptice, iar în concentraţii mai
mari – ca dezinfectante.
A doua grupă de substanţe include remediile antimicrobiene cu acţiune selectivă,
aşa-numitele r e m e d i i c h i m i o t e r a p i c e. Trăsătura caracteristică a aces-
tei grupe este influenţa asupra anumitor specii de microorganisme. La caracteristicele
importante ale acestor preparate se referă şi diapazonul terapeutic larg al acţiunii, care
prezintă diferenţa dintre concentraţiile bacteriostatice (bactericide) şi cele toxice pentru
macroorganism. Preparatele chimioterapice se utilizează în tratamentul şi profilaxia in-
fecţiilor, precum şi pentru sanarea purtătorilor de infecţii.


Compartimentul include capitolele 28 şi 29

De la grec.anti – împotriva, septicas – infectare.

De la lat. de – înlăturare, grec.infecţio – infectare.

Termenul “remedii chimioterapice” e evidenţiat artificial deoarece “chimioterapic” este acţiunea
oricărui preparat farmacologic, adică tratamentul cu substanţe chimice. Însă acest termen a deve-
nit atât de răspândit încât e greu să-l respingem.
558 D. A. HARCHEVICI
C a p i t o l u l 28

Preparatele antiseptice şi dezinfectante

Importanţa substanţelor antiseptice şi dezinfectante este enormă. Ele se folosesc

în tratamentul plăgilor infectate, leziunilor pielii şi mucoaselor provocate de microor-
ganisme; pentru dezinfecţia apei şi alimentelor, sterilizarea instrumentelor medicale,
lenjeriei etc.
Antisepticele şi dezinfectantele trebuie să posede un spectru larg de acţiune faţă de
microorganisme, protozoare şi fungi, perioadă de acţiune latentă cât mai mică, activitate
înaltă, inclusiv în prezenţa substraturilor biologice. E important ca preparatele să fie
stabile chimic şi accesibile în ce priveşte fabricarea şi costul.
Faţă de antiseptice se înaintează următoarele cerinţe: lipsa acţiunii locale negative
(de exemplu, iritantă), absorbţia minimă de pe locul de aplicare, absenţa influenţei aler-
gizante şi toxicitatea redusă.
Substanţele dezinfectante nu trebuie să lezeze obiectele supuse dezinfectării (să
schimbe culoarea, să provoace coroziunea metalelor etc.). E de dorit să fie lipsite de
miros neplăcut.
Un criteriu răspândit de apreciere a activităţii antisepticelor este aşa-numitul coe-
ficient fenolic (raportul dintre concentraţia fenolului şi cea a antisepticului cercetat, la
care ambele substanţe provoacă acelaşi efect antimicrobian).
Mecanismul acţiunii diferitor substanţe antiseptice şi dezinfectante este variat şi
poate fi legat de denaturarea proteinelor, afectarea permeabilităţii membranei citoplas-
matice, inhibarea unor enzime microbiene importante.
Din punct de vedere chimic preparatele studiate se împart în următoarele grupe:
Detergenţii:
- Cerigel
Derivaţii nitrofuranului :
- Furacilină
Grupa fenolului şi a derivaţilor lui:
- Fenol pur
- Rezorcină
- Gudronul de mesteacăn
Coloranţii:
- Verde de briliant
- Albastru de metilenă
- Lactat de etacridină
Compuşii ce conţin halogeni (compuşii halogenaţi):
- Clorhexidină
- Cloramină B
- Soluţia alcoolică de iod
Sărurile metalelor:
- Nitrat de argint
FARMACOLOGIE 559
- Oxid de zinc
- Oxid galben de mercur
- Diclorură de mercur
- Sulfat de cupru
- Sulfat de zinc
Agenţii oxidanţi:
- Soluţie de peroxid de hidrogen
- Permanganat de potasiu
Aldehide şi alcoolii:
- Soluţie de formaldehidă
- Alcool etilic
Acizi şi baze:
- Acid boric
- Soluţie de amoniac

Detergenţii sau săpunurile cationice, au proprietăţi detergente şi antiseptice. Ei

acţionează asupra multor bacterii şi fungi. Din acest grup face parte şi c e r i g e l u l. El
conţine un detergent cationic – sarea monocuaternară de amoniu, cetilpiridinul clorură,
precum şi polivinilbutirol şi alcool etilic. Tot din acest grup face parte şi r o c c a l u l,
care posedă o acţiune tensioactivă pronunţată. Reprezintă o sare de amoniu monocuater-
nară. Detergenţii se folosesc pentru prelucrarea mâinilor chirurgilor, sterilizarea instru-
mentelor, aparatajului. În concentraţii obişnuite ele nu irită ţesuturile.
Detergenţii nu se vor asocia cu săpunurile anionice, deoarece acestea reduc activi-
tatea antimicrobiană a detergenţilor. Acţiunea ultimelor scade şi în prezenţa substanţelor
organice.
Derivaţii nitrofuranului constituie o grupă importantă de antiseptice. Din această
grupe fac parte f u r a c i l i n a (nitrofuralul, nitrofurazină). Nitrofuranii au spectru larg
de acţiune. Ei influenţează nociv asupra bacteriilor gram-pozitive, gram-negative şi a
protozoarelor. Furacilina se foloseşte mai mult extern pentru prelucrarea plăgilor, pielii,
mucoaselor, irigarea cavităţilor seroase şi articulare. Se suportă, de regulă, bine. Uneori
poate provoca sensibilizare, dermatită.
Grupa fenolului şi a derivaţilor lui include numeroase antiseptice bine cunoscute
din şirul aromatic. Din ele fac parte oxibenzenele (fenolul pur) şi dioxibenzenele (re-
zorcina etc.). F e n o l u l acţionează preponderent asupra formelor vegetative ale bac-
teriilor şi funjiilor. Soluţiile fenolice se utilizează pentru dezinfectarea instrumentelor şi
obiectelor de uz comun.
Trebuie de avut în vedere că fenolul este toxic, foarte lipofil şi se absoarbe uşor prin
piele şi mucoase.


De la lat. detergeo – a spăla, a curăţi.

Pentru sterilizarea obiectelor metalice e necesar de suplimentat substanţe anticoro-
zive.

Despre alţi derivaţi de nitrofuran, utilizaţi în calitate de remedii chimioterapice vezi cap.29.3.
560 D. A. HARCHEVICI
R e z o r c i n a este un dezinfectant mai slab ca fenolul. În concentraţii mici ma-
nifestă proprietăţi keratoplastice, iar în concentraţii mari – iritante şi keratolitice. Se
utilizează în unele dermatopatii (de exemplu eczemă, seboree etc), în conjunctivită.
G u d r o n u l d e m e s t e a c ă n conţine fenol şi derivaţii fenolici, răşini şi alţi
compuşi. Preparatul se obţine la distilarea uscată a cojii de mesteacăn. Posedă acţiune
antimicrobiană, keratolitică şi iritantă. Se utilizează în tratamentul unor dermatopatii şi
a scabiei.
Gudronul de mesteacăn intră în componenţa: -linimentului balzamic A.V.Vişnevski
(unguentul Vişnevski), folosit în tratamentul rănilor, precum şi a unguentului Wilkinson,
administrat în scabie şi afecţiunile fungice ale pielii.
Din grupa coloranţilor fac parte un şir de compuşi cu structură chimică diversă.
Mai utilizaţi sunt derivaţii trifenilmetanului (verde de briliant), derivaţii fenotiazinei
(albastru de metilen) şi derivatul acridinei (etacridină lactat). Deosebit de sensibil la
coloranţi sunt cocii gram-pozitivi.
V e r d e l e d e b r i l i a n t este un antiseptic foarte activ şi acţionează relativ
repede. În prezenţa proteinelor activitatea lui scade. Se aplică extern, în special în afec-
ţiunile purulente ale pielii (piodermii).
A l b a s t r u l d e m e t i l e n (clorura de metiltioniu) este mai puţin activ ca
verdele de briliant. Se utilizează extern ca antiseptic, intern în infecţiile căilor urinare,
iar intravenos în intoxicaţiile cu cianuri. Eficacitatea în ultimul caz se explică prin faptul
că albastru de metilen (în doze mari) transformă hemoglobina în methemoglobină, care
interacţionează cu cianurile, formând cianmethemoglobină netoxică.

Structura chimică a unor substanţe antiseptice şi dezinfectante

(CH2 – (CH2)14 – CH3

Cetiltipridiniu clorură
FARMACOLOGIE 561

Hexametilentetramină

e t a c r i d i n a l a c t a t (rivanol) este de culoare galbenă. Activitatea ei este destul

de înaltă, însă efectul evoluează lent. Se foloseşte extern şi pentru irigarea cavităţilor
infectate (pleurală, peritoneală), vezicii urinare, uterului.
Antisepticele halogenate sunt reprezentate de preparatele care conţin clor şi iod.
Mai active sunt substanţele care conţin halogenii liberi sau care îi degajă. Unul din
preparatele care eliberează clor este c l o r a m i n a B. Posedă proprietăţi antiseptice
şi deodorante. Se utilizează pentru dezinfectarea excreţiilor bolnavilor (de exemplu, în
tifos abdominal, holeră, tuberculoză etc.), obiectelor de uz comun, instumentelor neme-
talice şi pentru prelucrarea mâinilor şi plăgilor infectate.
Unul din antisepticele eficiente ce conţin clor (derivat de biguanide) este c l o r-
h e x i d i n a (hibitanul). Posedă acţiune antibacteriană şi fungicidă. Se utilizează pentru
prelucrarea mâinilor chirurgului, câmpului operator, rănilor, vezicii urinare, precum şi
pentru sterilizarea instrumentelor. La prelucrarea mâinilor chirurgului poate provoca
uscăciunea pielii, dermatite.
Din preparatele ce conţin clor face parte de asemenea p a n t o c i d a, folosită pen-
tru dezinfecţia apei. Un antiseptic larg folosit este s o l u ţ i a a l c o o l i c ă d e i o d
care, de asemenea, manifestă proprietăţi iritante şi revulsive.


De la lat. de – înlăturare, odor – miros.
562 D. A. HARCHEVICI
La preparatele care conţin iod elementar se referă şi s o l u ţ i a L u g o l (conţine
o parte de iod, două părţi de kaliu iodură şi 17 părţi de apă) folosită pentru badijonarea
mucoasei faringelui şi laringelui în procesele inflamatorii.
La antiseptice se referă şi compuşii metalelor. Mecanismul acţiunii antimicrobiene
a sărurilor metalelor în concentraţii mici se explică prin blocarea grupelor sulfhidrice
ale enzimelor microbiene. În funcţie de natura metalului şi acidului, de concentraţia să-
rii, gradul ei de disociere şi solubilitate, în concentraţii mari pe locul aplicării pot evolua
diverse efecte locale: astringent, iritant, cauterizant (necrotizant).
Acţiunea locală a sărurilor metalelor este legată de denaturarea proteinelor. Albu-
minaţii formaţi pot fi denşi sau lacşi. În primul caz, la suprafaţa ţesutului se formează
o peliculă, ţesutul devine dens, inflamaţia scade. Acest tablou este caracteristic pentru
acţiunea astringentă. Pătrunderea mai adâncă a substanţei provoacă iritaţia celulelor şi
terminaţiilor nervoase. Manifestarea extremă constă în acţiunea cauterizantă a săru-
rilor metalelor. Aceasta din urmă e cu atât mai exprimată cu cât albuminaţii sunt mai
solubili.
După solubilitatea în apă şi lichidele biologice a albuminaţilor formaţi, metalele pot
fi aranjate în următorul şir: Pb, ...Al, Zn, Cu, Ag...Hg.
Sărurile de plumb manifestă proprietăţi astringente mai pronunţate (formează al-
buminaţi denşi), iar sărurile de mercur – cauterizante. Concomitent în şirul dat, de la
plumb la mercur, creşte şi activitatea antimicrobiană. Cel mai mare interes, ca antisep-
tice, îl prezintă sărurile metalelor din partea dreaptă a şirului, îndeosebi cele ale mercu-
rului şi argintului.
Din sărurile de mercur, în calitate de antiseptice se folosesc următoarele preparate:
a) uşor solubile în apă – d i c l o r u r a d e m e r c u r (sublimatul coroziv)
HgCl2;
b) insolubile în apă – a m i d o c l o r u r a d e m e r c u r (precipitatul alb de
mercur) HgNH2Cl, o x i d u l g a l b e n d e m e r c u r (precipitatul galben de mer-
cur) HgO.
Diclorura de mercur uşor solubilă şi disociabilă posedă activitate antimicrobiană
pronunţată. Acest preparat se foloseşte pentru prelucrarea mâinilor, veselei, încăperi-
lor etc. Nu se foloseşte pentru dezinfectarea obiectelor metalice, deoarece provoacă
coroziunea metalelor. În prezenţa proteinelor activitatea diclorurii de mercur scade şi
din această cauză nu se foloseşte pentru dezinfecţia excreţiilor bolnavilor care conţin
componenţi proteici. Posedă acţiune iritantă pronunţată şi, deci, poate fi folosită doar
episodic pentru prelucrarea mâinilor. Diclorura de mercur este toxică şi poate pătrunde
prin piele şi mucoase.
Oxidul galben de mercur se utilizează, în special, în leziunile infecţioase ale ochiu-
lui (conjunctivite, cheratite). Amidoclorura de mercur se administrează, de regulă, în
bolile cutanate de tipul piodermiilor.
Intoxicaţia acută cu compuşi de mercur e cauzată de ingerarea întâmplătoare sau
premeditată a diclorurii de mercur. Ea se manifestă prin dureri abdominale, vomă, dia-
ree (cauzate de acţiunea cauterizantă asupra mucoasei tubului digestiv), precum şi prin
modificări ale sistemului nervos central (excitaţie, urmată de inhibiţie) şi sistemului
cardiovascular (insuficienţă cardiacă acută, colaps). Peste 2-4 zile se intensifică simp-
FARMACOLOGIE 563
tomele modificărilor necrotice din rinichi („nefroză prin sublimat”) şi tubul digestiv
(stomatită, colită ulceroasă). O atare localizare a leziunilor se explică prin faptul că
principalele căi de eliminare a compuşilor de mercur includ rinichii, intestinul gros şi
glandele salivare.
Tratamentul intoxicaţiei acute cu diclorura de mercur constă, în primul rând, în
prevenirea absorbţiei preparatului. În acest scop se efectuează spălături gastrice, se ad-
ministrează intragastral soluţie de unitiol (care conţine grupe sulfhidrice, ce leagă mer-
curul). În unele cazuri se administrează cărbunele activat, volume mici de soluţii astrin-
gente, lapte, albuş de ou. Spălăturile gastrice trebuie efectuate atent, deoarece diclorura
de mercur lezează mucoasa esofagului şi stomacului. Apoi se administrează remediile
purgative, precum şi clisme – sifon cu soluţie de unitiol. Pentru inactivarea preparatu-
lui absorbit unitiolul se administrează intravenos. În intoxicaţiile uşoare şi medii este
eficientă diureza forţată. În intoxicaţiile grave, în special cu tulburarea funcţiei renale,
se recurge la dializă peritoneală şi la hemodializă, efectuate concomitent cu injectarea
intravenoasă a unitiolului şi a t e t a c i n e i c a l c i c e (CaNa2 EDTA).
În cazul intoxicaţiilor cronice cu preparate de mercur (mercurialism) se lezează
mucoasa bucală (stomatită), precum şi sistemul nervos central, hematopoieza etc. de
cele mai dese ori acestea sunt rezultatul intoxicaţiei profesionale printre persoanele care
lucrează cu preparate de mercur, de aceea prima şi principala măsură este înlăturarea
sursei de intoxicaţie. Ca antidot se foloseşte unitiolul, tiosulfatul sodic, tetacina calcică.
În afară de aceasta, se accelerează eliminarea substanţei din organism. Se efectuează şi
terapia simptomatică.
Din preparatele argintului se uilizează n i t r a t u l d e a r g i n t („piatra iadu-
lui,” AgNO3), p r o t a r g o l u l (proteinat de argint) şi c o l a r g o l u l (argint coloidal).
Ele posedă acţiune antimicrobiană, astringentă şi antiinflamatoare. Se folosesc în oftal-
mologie (conjunctivite, blenoreie), pentru irigarea plăgilor, spălarea canalului urinar şi
vezicii urinare. Nitratul de argint în concentraţii mari şi în formă de bujiuri se foloseşte
extern ca remediu cauterizant în eroziuni, ulceraţii, granulaţii abundente, trahom.
În calitate de remedii antiseptice şi astringente în oftalmologie se folosesc s u l f a-
t u l d e c u p r u („piatra vânătă”; CuSO•5H2O), s u l f a t u l d e z i n c (ZnSO4).
În trahom se utilizează creioane oftalmice speciale cu sulfat de cupru, nitrat de potasiu,
alaun şi camfor. Sărurile solubile (sulfaţii de cupru şi zinc) pot fi folosite pentru irigarea
canalului urinar şi vezicii urinare.
Din grupa oxidanţilor face parte p e r o x i d u l d e h i d r o g e n (H2O2) şi p e r-
m a n g a n a t u l d e p o t a s i u (KMnO4). Ambele au acţiune antiseptică şi deodo-
rantă. Principiul de acţiune al acestor preparate constă în degajarea oxigenului.
La aplicarea pe ţesuturi (în prezenţa proteinelor) p e r o x i d u l d e h i d r o g e n
este scindat sub influenţa catalazelor cu eliberarea oxigenului molecular :
2H2O2 → 2H + O2
Însă activitatea oxidantă şi, prin urmare, antimicrobiană a oxigenului molecular
este moderată. O importanţă mai mare prezintă în acest caz curăţarea mecanică a plă-

Formează cu mercurul compuşi complecşi.

De la grec. mercurius – mercur.

În cap. 1; 1.2 Vezi “Substanţele astringente neorganice” (preparatele de aluminium, bismut).
564 D. A. HARCHEVICI
gilor, ulcerelor, cavităţilor, ce ţine de eliminarea bulelor de oxigen şi formarea spumei.
Peroxidul de hidrogen manifestă şi proprietăţi deodorante. Preparatul exercită o acţiune
de scurtă durată. Peroxidul de hidrogen este şi un hemostatic.
P e r m a n g a n a t u l d e p o t a s i u în prezenţa substanţelor organice degajă
oxigen atomar :
2KMnO4 + H2O → 2KOH + 2MnO2 + 3O
Acţiunea antiseptică a oxigenului atomar este mai pronunţată decât a celui molecu-
lar. Oxigenul atomar exercită o acţiune antimicrobiană şi deodorantă, iar oxidul de man-
gan (MnO2) – efect astringent. În concentraţii mari permanganatul de potasiu manifestă
acţiune iritantă şi cauterizantă.
Preparatul se foloseşte în soluţii pentru gargarisme, irigări, spălarea rănilor, prelu-
crarea arsurilor, spălarea stomacului în intoxicţia cu morfină, fosfor etc.
Printre antiseptice se mai înscriu compuşii din grupa aldehidelor şi alcoolilor. Un
reprezentant al aldehidelor este s o l u ţ i a d e f o r m a l d e h i d ă (formalina, conţine
36,5%, 37,5% aldehidă formică – HCHO). Posedă proprietăţi antimicrobiene şi deodo-
rante marcate. Se foloseşte ca remediu dezinfectant, precum şi pentru prelucrarea pielii
în hiperhidroză. Sub influenţa soluţiei de formaldehidă se produce induraţia epidermei
(provocată de denaturarea proteinelor), în urma căreia diminuează hiperhidroza. Prepa-
ratul manifestă acţiune iritantă accentuată.
la această grupă se poate referi şi h e x a m e t i l e n t e t r a m i n a (urotropi-
na), folosită cu predilecţie ca antiseptic urinar. Efectul bacteriostatic este condiţionat de
scindarea în mediul acid cu eliberarea formaldehidei (la necesitate reacţia urinei poate
fi deplasată în direcţie acidă, administrând clorură de amoniu). Hexametilentetramina
se administrează intern şi intravenos. În stomac se descompune parţial. Din efectele ad-
verse menţionăm posibilitatea acţiunii iritante asupra rinichilor. În dezvoltarea acestui
efect preparatul se suspendează.
A l c o o l u l e t i l i c manifestă acţiune antimicrobiană marcată. Se utilizează pen-
tru dezinfectarea instrumentelor, prelucrarea mâinilor chirurgului, câmpului operator.
Activitatea antimicrobiană a alcoolului etilic creşte paralel cu creşterea concentraţiei.
Însă pentru dezinfectarea pielii se recomandă alcoolul etilic de 70% care pătrunde mai
uşor în straturile profunde ale epidermei decât cel de 95%.
În calitate de antiseptice se pot folosi acizii şi bazele. De exemplu, pentru spălarea
mucoaselor, gargarisme ale cavităţii bucale în unele cazuri se prescrie a c i d u l b o r i c
(H3BO3). El poate fi aplicat şi percutan sub formă de unguente şi pudre. Însă activitatea
lui antimicrobiană este redusă.
Dintre antisepticele bazice face parte s o l u ţ i a d e a m o n i a c (hidroxidul de
amoniu – NH4OH ; conţine 9,5 – 10,5% amoniac). Soluţia de 0,5% se foloseşte pentru
prelucrarea mâinilor chirurgului. Amoniacul mai poate fi utilizat şi inhalator pentru sti-
mularea reflexă a centrului respirator (prin receptorii căilor respiratorii superioare).


Proprietăţile resorbtive ale alcoolului etilic vezi în cap. 6.

Vezi “Substanţele iritante”.
FARMACOLOGIE 565
Preparate antiseptice şi dezinfectante
Denumirea Concentraţiile medii; căile de
Formele de livrare
preparatului administrare a preparatelor
1 2 3
Cerigel – Cerigelum Extern (pentru prelucrarea Flacon de sticlă a câte 400
mâinilor) 3-4 g ml
Roccal – Roccal Pentru prelucrarea mâinilor În baloane soluţii 10% şi 1%
sol.0,1% (pe 2 min.), pentru a câte 250 ml
prelucrarea câmpului operator sol.
1% (a badijona 2 min.), pentru
prelucrarea instrumentelor soluţie
0,1 –0,025%
Furacilină – Extern – soluţiile apoase 1:5000; Pulbere; comprimate a câte
Furacillinum soluţiile alcoolice 1:1500; 0,2% - 0,1g (pentru uz intern), a
unguent; intern 0,1g câte 0,02g pentru prepararea
soluţiilor; unguent 0,2%
Fenol pur – Pentru dezinfecţie- sol. 3-5% Pulbere
Phenolum purum
Rezorcină – Extern sol. 2-5% (sol. alcoolice şi Pulbere
Resorcinum apoase), unguent 5-20%
Gudron de mesteacăn – Extern unguente şi linimente 10-
Pix liquida Betulae 30%
Verde de briliant – Extern soluţii apoase şi alcoolice Pulbere; flacoane cu soluţii
Viride nitens 1-2% alcoolice 1-2% a câte 10ml
Albastru de metilen – Extern soluţii alcoolice 1-3%; Pulbere; soluţii apoase 1%;
Methylenum coeruleum pentru irigarea uretrei şi vezicii soluţie alcoolică 1%, fiole
urinare-soluţii apoase 0,02%; intern 1% a câte 20-50 ml în soluţie
0,1%; i/v 50-100ml 1% glucoză 25%
etacridină lactat – Pentru prelucrarea plăgilor soluţie Pulbere; comprimate ce
Aethacridini lactas 0,05-0,2% ; în cavităţile corpului conţin 0,01 etacridină lactat
soluţie 0,05-0,1% ; extern-pudre şi 0,09 acid boric; soluţie
2,5% ; unguent 1% ;paste 5-10% ; alcoolică 0,01%; unguent
soluţie 0,1-0,2% 3%-25 g
Cloramină B – Extern-pentru dezinfecţia mâinilor Pulbere
Chloraminum B 0,025%-0,5% soluţie; spălarea
plăgilor –soluţie 1,5-2%; pentru
dezinfecţia obiectelor nemetalice
soluţie 1-5%
Clorhexidină – Pentru prelucrarea câmpului Soluţie apoasă 20% în
Chclorhexidina operator soluţie 0,5%; pentru flacoane a câte 0,5 ; 3 ; 5
dezinfecţia plăgilor, arsurilor solu- litri
ţie apoasă 0,5%; pentru dezinfecţia
mâinilor soluţie alcoolică 0,5% sau
soluţie apoasă 1%
566 D. A. HARCHEVICI
Continuare
1 2 3
Soluţie alcoolică de Extern soluţie de 5% Flacoane oranj a câte 10, 15
iod – şi 25 ml, soluţie alcoolică 5 şi
Solutio iodi spirtuosae 10% fiole a câte 1 ml soluţie
Diclorură de mercur – Extern şi pentru dezinfecţie soluţii Pulbere; comprimate de 0,5
Hydrargyri 1 :500-1 :1000 şi 1g pentru uz extern (pentru
dichloridum prepararea soluţiilor)
Oxid galben de mer- Extern sub formă de unguent 2% şi Unguent include 2%
cur – Hydrargyri în sacul conjunctival
oxydum flavum
argint nitrat – Extern-soluţie 2-10%; unguent 1- Pulbere
Argenti nitras 2%; pentru badijonarea mucoaselor
soluţie 0,25- 2%; pentru instilări
cupru sulfat – În cavitatea conjunctivală, pentru Pulbere
Cupri sulfas irigarea uretrei, vaginului soluţie
de 0,25%
Oxid de zinc – Extern, pudre-10-25%, unguente, Pulbere; unguent-10%;
Zinci oxidum paste, linimente pastă 25%
zinc sulfat – În cavitatea conjunctivei 1- Pulbere, picături oftalmice
Zinci sulfas 2 picături 0,1-0,5% soluţie; în (soluţii 0,25 şi 0,5% sulfat
otorinolaringologie soluţie de de zinc şi 2% acid boric) în
0,25-0,5% ; în cavitatea uretrei şi flacoane a câte 10 ml
vaginului 0,1-0,5% soluţii; intern 0,1-
0,3g (ca include)
Apă oxigenată – Extern SoluţiE oficinală de 3%
Solutio hydrogenii
peroxidi diluta
Permanganat de Extern pentru spălarea plăgilor Pulbere
potasiu – soluţir de 0,1-0,5% ; pentru spălături
Kalii permanganas şi gargare soluţie de 0,01-0,1%
Soluţie de Extern soluţie 0,5-1% ;pentru Soluţie oficinală de 37%
formaldehidă – spălături soluţii 1 :2000 ; 1 :3000 ;
Solutio Formaldehydi pentru dezinfecţia instrumentelor
soluţia de 0,5%
Acid boric – Extern soluţie de 2-4% ; unguente Pulbere; soluţii alcoolice de
Acidum boricum 5-10% ; pudre 0,5%; 1; 2; 3% în flacoane
a câte 10 ml; 10% soluţie în
glicerină în flacoane 25%
Soluţie de amoniac- În chirurgie pentru spălarea Flacoane de 10; 40; 100 ml
10% – mâinilor (25 ml la 5 litri de apă
Solutio Ammonii caldă fiartă)
caustici 10%
FARMACOLOGIE 567
Capitolul 29

Remedii chimioterapice antibacteriene

Remediile chimioterapice antibacteriene se caracterizează prin două proprietăţi

fundamentale:
1) acţiune selectivă asupra anumitor specii de germeni patogeni, deci substanţele
posedă un anumit spectru de acţiune antimicrobiană;
2) toxicitate redusă pentru om şi animale.
De cele mai dese ori ele sunt utilizate în infecţiile sistemice, care necesită preparate
cu acţiune resorbtivă (administrate peroral şi parenteral). Totodată remediile chimiote-
rapice se administrează şi local. În acest caz absorbţia lor trebuie să fie minimă. Acest
fapt e important pentru căpătarea unui efect antimicrobian stabil intens şi reducerea
efectelor adverse iminente. Pentru acţiunea locală preparatele se aplică pe mucoase sau
piele, precum şi intern în scopul influenţei asupra germenilor infecţiilor intestinale (sub-
stanţele care nu se absorb din tubul tigestiv).
Utilizarea remediilor chimioterapice antibacteriene are unele particularităţi. Un
tratament eficient necesită în primul rând identificarea germenului bolii şi determina-
rea sensibilităţii lui la acele preparate, care pot fi
folosite ca remedii medicamentoase. Dacă agentul
patogen e cunoscut, atunci se selectează preparate-
le cu spectrul antibacterian respectiv. Când germe-
nul rămâne neidentificat, se folosesc preparate cu
spectrul larg de acţiune sau se asociază două pre-
parate, spectrul sumar al cărora include germeni
probabili.
Tratamentul trebuie început cât mai precoce.
În debutul bolii microbii sunt mai puţini numeroşi
şi se află în faza creşterii şi multiplicării intense.
Anume în această fază ei sunt mai sensibili la acţi-
unea remediilor chimioterapice.
Dozele preparatelor trebuie să fie eficiente
pentru asigurarea concentraţiei bacteriostatice sau
bactericide în ţesuturi şi lichidele biologice. În de-
butul tratamentului uneori se administrează doze
de atac, mai mari decât următoarele. P. Ehrlich (1854-1915)
O importanţă deosebită prezintă durata optimă Fondatorul chimioterapiei infecţiilor.
a curei de tratament. Trebuie menţionat faptul că A obţinut salvarsanul – primul
ameliorarea stării bolnavului (scăderea tempera- remediu antisifilitic eficient din seria
turii etc) nu este un argument pentru suspendarea compuşilor organici ai arseniului.


După cum s-a menţionat, remedii chimioterapice se numesc substanţele cu toxicitate selectivă
pentru anumiţi germeni ai bolilor infecţioase şi parazitare. Pe lângă preparatele antibacteriene, la
acestea se referă şi substanţele antivirotice, antifungice, antiprotozoice şi antihelmintice. În unele
boli infecţioase se recurge chiar la repetarea curelor.
568 D. A. HARCHEVICI
tratamentului. Dacă cura respectivă nu s-a efectuat în volum deplin maladia poate reci-
diva. Pentru unele afecţiuni se recurge la cure repetate de tratament.
Un rol important îl joacă selectarea raţională a căilor de administrare a preparatelor,
deoarece unele dintre ele se absorb incomplet din tubul digestiv, penetrează cu greu
bariera hematoencefalică etc.
Adesea se administrează concomitent două-trei remedii antibacteriene. Utilizarea
simultană a unor astfel de preparate trebuie să fie bine chibzuită, deoarece din asocierile
neraţionale poate rezulta nu numai antagonismul faţă de acţiunea antibacteriană, dar şi
sumarea efectelor toxice. Asocierea preparatelor este preponderent indicată în infecţi-
ile cronice (de exemplu, în tuberculoză) în scopul prevenirii rezistenţei bacteriilor la
substanţele chimioterapice. Din remediile chimioterapice antibacteriene fac parte urmă-
toarele grupe: antibioticele, sulfamidele, derivaţii chinolonei, remediile antibacteriene
sintetice cu structura chimică diversă, preparatele antisifilitice, antituberculoase.

29.1. Antibioticele

Antibiotice se numesc compuşii chimici de provinenţă biologică cu acţiune selec-

tivă lezantă sau nocivă asupra microorganismelor. Antibioticele utilizate în terapeutică
sunt produse de actinomicete, mucegaiuri, precum şi de unele bacterii. Tot din această
grupă fac parte analogii sintetici şi derivaţii antibioticelor naturale.
Există antibiotice cu acţiune antibacteriană, antifungică şi antitumorală.
În acest capitol vom studia antibioticele cu acţiune preponderentă asupra bacterii-
lor. Ele se subdivizează în:
1. Antibiotice cu structură β-lactamică:
Penicilinele Cefalosporinele Carbapenemele Monobactamii
2. Macrolidele – antibiotice constituite dintr-un macrociclu lactonic (eritromicina
etc.) şi azalidele (azitromicina).
3. Tetraciclinele – antibiotice, la baza structurii cărora stau patru cicluri hexago-
nale condensate (tetraciclina).
4. Derivaţii dioxiaminofenilpropanului (levomicetina).
5. Aminoglicozidele – antibiotice care conţin aminozaharide (streptomicina, gen-
tamicina etc).
6. antibioticele din grupul polipeptidelor ciclice (polimixinele).
7. Lincozamidele (lincomicina, clindamicina etc.).
8. Glicopeptidele (vancomicina etc.).
9. Acidul fuzidinic.
10. Diverse antibiotice (fuzafungină etc.).
După spectrul acţiunii antimicrobiene, antibioticele diferă destul de mult. Unele
acţionează cu predilecţie asupra bacteriilor gram-pozitive (penicilinele biosintetice, ma-
crolidele), altele, în special, asupra bacteriilor gram-negative (de exemplu, polimixinile,
aztreonamul). Anumite antibiotice posedă spectru larg de acţiune (tetraciclinele, cefa-
losporinele, levomicetina, aminoglicozidele etc.), care include bacteriile gram-pozitive
şi gram-negative şi un şir de alţi germeni infecţioşi (tab. 29.1; fig. 29.1).


De la grec. anti-contra, bios.-viaţă.
FARMACOLOGIE 569
Tabelul 29.1
Mecanismul principal şi caracterul acţiunii antimicrobiene a antibioticelor
Caracterul
Mecanismul
predominant
Grupa Antibioticele pincipal al acţiunii
al acţiunii
antimicrobiene
antimicrobiene
1 2 3 4
Antibioticele Preparatele Inhibiţia sintezei Bactericidă
cu acţiune benzilpenicilinei peretelui celular ----
preponderentă Oxacilina Acelaşi
asupra bacteriilor Eritromicina Inhibiţia sintezei Bacteriostatică
gram-pozitive proteinelor
Antibioticele cu Polimixinele Dereglarea Bactericidă
acţiune asupra permeabilităţii
bacteriilor gram- membranei
negative citoplasmatice
Antibioticele cu Tetraciclinele Inhibiţia sintezei Bacteriostatică
spectru larg de Levomicetina proteinelor
acţiune Aminoglicozidele ---- Bactericide
Penicilinele ---- ----
semisintetice cu Inhibiţia sintezei ----
spectru larg de peretelui celular
acţiune
Acelaşi ----
Carbapenemele ---- ----
Cefalosporinele Inhibiţia sintezei ARN ----
Rifampicina

Antibioticele acţionează asupra microorganismelor, fie că inhibă multiplicarea lor

(efect bacteriostatic), fie că provoacă liza lor ( efect bactericid).
Sunt cunoscute următoarele mecanisme principale de acţiune antimicrobiană a an-
tibioticelor (fig.29.2):
1) dereglarea sintezei peretelui bacterian (astfel acţionează penicilinele şi cefa-
losporinele);
2) dereglarea permeabilităţii membranei citoplasmatice (de exemplu, polimixinele);
3) perturbarea sintezei intracelulare a proteinelor (aşa acţionează tetraciclinele, le-
vomicetina, aminoglicozidele etc.);
4) dereglarea sintezei ARN (rifampicina).
selectivitatea înaltă a acţiunii antibioticelor asupra microorganismelor, pe fundalul
unei toxicităţi minime pentru macroorganism, se explică, probabil, prin particularităţile
structurale şi funcţionale ale celulelor microbiene. Într-adevăr, după componenţa sa chi-
mică peretele celular bacterian se deosebeşte în mod esenţial de membranele celulare
ale mamiferelor. Peretele celular bacterian constă din mucopeptida mureina (este com-
pusă din N-acetil – glucozamină, acid N-acetil-muramic şi lanţuri peptidice care includ
570 D. A. HARCHEVICI
unii L- şi D-aminoacizi). Din această cauză, substanţele care dereglează sinteza ei (de
exemplu, penicilinele), posedă acţiune antimicrobiană marcată şi practic nu acţionează
asupra celulelor macroorganismului. Un anumit rol îl joacă, probabil, numărul diferit de
membrane din jurul centrilor activi cu care eventual ar putea interacţiona antibioticele.
Astfel, în celulele mamiferelor toate organelele intracelulare îşi au membranele
lor, adesea chiar duble, pe lângă membrana plasmatică generală, ceea ce le deosebeşte
de microorganisme. Posibil, că o mare importanţă prezintă particularităţile compoziţi-
ei chimice a diferiţilor constituenţi celulari. Trebuie luate în considerare şi deosebirile
în ritmul de creştere şi multiplicare a celulelor macro-şi microorganismelor şi, deci, a
intensităţii sintezei materialelor plastice. În general problema selectivităţii acţiunii anti-
bioticelor, precum şi a altor remedii antimicrobiene, necesită cercetări ulterioare.
În procesul folosirii antibioticelor se poate dezvolta rezistenţa microorganismelor
la ele. Deosebit de rapid ea se dezvoltă la streptomicină, oleandomicină, rifampicină,
relativ lent la peniciline, tetracicline şi levomicetină, rar la polimixine. E posibilă şi aşa-
zisă rezistenţa încrucişată, care se referă nu numai la preparatul utilizat, dar şi la alte
antibiotice cu structura chimică similară (de exemplu, faţa de toate tetraciclinele).
Coci Stafilococi
patogenici Streptococi E
Pneumococi R
Meningococi I
Gonococi T
Corinebacterium Agentul difteriei R
O
Anaerobi pato-geni (Clostridium) Agentul gangrenei gazoase
M
Agentul tetanosului
I
Bacili Agentul antraxului C T
Treponema, Borelia Agentul sifilisului I E
Agentul tifosului endemic N T
Rikettsiae Agentul tifosului exantematic Ă R
A
Bacterii capsulate (Clebsiella) Agentul pneumoniei catarale C
P
Brucella, Agentul brucelozei O I
Pasterella Agentul pestei L C
Agentul tularemiei I L
Familia Enterobacter Escherichia coli M I
Agentţii tifosului abdominal şi I N
paratifoizi (Salmonella) X Ă
Agentul dizenteriei (Shigella) I
Bacterii hemoglobinofile Bacillus influenzae N
Agentul tusei convulsive E
Agentul şancrului moale

Chlamidiae Agentul ornitozei

Agentul trahomei
Agentul granulomatozei
Vibrioni Agentul holerei
Fig. 29.1. Exemple de antibiotice cu spectrul antibacterial de acţiune divers.
FARMACOLOGIE 571
Probabilitatea dezvoltării rezistenţei se reduce în cazul când dozele şi durata admi-
nistrării antibioticului sunt optime, precum şi în cazul asocierii raţionale a antibioticelor.
Dacă faţă de antibioticul de elecţie a survenit rezistenţa, atunci el trebuie substituit cu
altul de rezervă.
antibioticele, în pofida selectivităţii înalte a acţiunii, provoacă totuşi un şir de reac-
ţii adverse. Astfel, la utilizarea antibioticelor apar adesea reacţii alergice de tip imediat
sau întârziat (boala serului, urticaria, edemul angioneurotic, şocul anafilactic, dermati-
tele de contact etc.).
În afară de aceasta, antibioticele pot declanşa reacţii adverse de origine nealergică.
Rezultatul acţiunii iritante directe a antibioticelor sunt fenomenele dispeptice (greaţa,
voma, diareea), durerile în locul administrării intramusculare a preparatului, dezvolta-
rea flebitelor şi tromboflebitelor la administrarea intravenoasă a antibioticelor.

Dereglarea Dereglarea Dereglarea sintezei

Dereglarea sintezei
permeabilităţii sintezei proteice la nivelul
peretelui celular
citoplasmatice ARN-ului ribozomilor
PENICILINELE POLIMIXINELE RIFAMPICINA TETRACICLINELE
CEFALOSPORINELE LEVOMICETINA
CARBAPENEMELE MACROLIDELE
MONOBACTAMELE AZALIDELE
GLUCOPEPTIDELE AMINOGLICOZIDELE
CICLOSERINA LINCOZAMIDELE

Fig. 29.2. Mecanismele principale de acţiune antimicrobiană a diverselor antibiotice.


Antibioticele de rezervă cedează celor de bază după una sau câteva proprietăţi (activitate
inferioară, efecte secundare mai exprimate, toxicitate mărită, dezvoltarea mai rapidă a rezistenţei).
De aceea ele se administrează numai în cazul rezistenţei microorganismelor faţă de antibioticele
de baza sau când acestea din urmă nu sunt suportate de macroorganism.
572 D. A. HARCHEVICI
Sunt posibile efecte nefavorabile la nivelul ficatului, rinichilor, hematopoiezei, au-
zului, aparatului vestibular etc. (exemple vezi în tab. 29.2).
Pentru multe antibiotice e tipică superinfecţia (disbacterioză), condiţionată de opri-
marea unei părţi din flora saprofită, de exemplu din tubul digestiv. Ultima poate favori-
za înmulţirea altor microorganisme nesensibile la antibioticul dat (candide, Clostridium
difficile, proteus, bacilul piocianic, stafilococi). Superinfecţia se dezvoltă mai des pe
fundalul tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de acţiune.
Deşi antibioticele au o utilizare vastă în terapeutică, cercetările unor preparate noi,
mai desăvârşite, se efectuiază intens. Eforturile cercetătorilor sunt îndreptate spre crea-
rea unor antibiotice care ar îmbina într-o măsură mai mare efecte pozitive şi ar fi lipsite
de proprietăţi negative.
Asemenea preparate „ideale” ar trebui să posede o activitate înaltă, acţiune marcată
exprimată, spectru antimicrobian necesar, acţiune bactericidă, permeabilitate prin mem-
branele biologice (inclusiv şi prin bariera hematoencefalică), eficienţă în diverse medii
biologice. Ele nu trebuie să provoace dezvoltarea rapidă a rezistenţei microorganisme-
lor şi sensibilizarea macroorganismului. Lipsa efectelor adverse, toxicitatea minimă şi
diapazonul terapeutic mare sunt cerinţele principale faţă de antibioticele noi. Nu-i mai
puţin important ca tehnologia antibioticelor să fie accesibilă întreprinderilor farmaceu-
tice şi preparatele să nu fie costisitoare.

29.1.1. Penicilinele

La ora actuală grupa penicilinelor include un număr mare de preparate. O parte din
ele se obţin pe mediile de cultură, în care cresc anumite tulpini de mucegaiuri (Peni-
cillium), producătoare de penicilină. Acestea sunt aşa-numitele peniciline biosintetice.
În afară de aceasta, prin modificări chimice ale acidului 6-aminopenicilanic, care stă la
Tabelul 29.2
Efectele adverse posibile ale unor antibiotice
Efecte nedorite de natură nealergică
Lezarea Super-
funcţiei infecţia
perechii (disbac-
Reacţii Acţiunea Lezarea Lezarea Inhibiţia a VIII-a
Antibiotice terioza)
alergice iritantă funcţiei funcţiei hemato- de nervi
locală hepatice renale poiezei
cranieni
Penicilinele + + +
Cefalosporinele + + +1 +
Macrolidele + + +
Amino- + + +
glicozidele + +
Tetraciclinele + + + +
Levomicetina + + + +
Polimixinele ± + + +
FARMACOLOGIE 573
baza structurii penicilinelor biosintetice, s-a elaborat un
şir de penicilinele semisintetice. Clasificarea ce urmea-
ză se bazează pe deosebirile dintre căile de obţinere a
penicilinelor, precum şi alte criterii.
I. Preparatele penicilinelor obţinute prin biosin-
teză (penicilinele biosintetice)
Pentru administrarea parenterală (se distrug în
mediul acid al stomacului):
a) c u a c ţ i u n e d e s c u r t ă d u r a t ă:
Benzilpenicilina sodică
Benzilpenicilina potasică
b) c u a c ţ i u n e d e l u n g ă d u r a t ă:
Benzilpenicilina novocainică
Bicilina-1
Bicilina-5
Pentru administrarea enterală (acidorezistente):
A. Fleming (1881-1955)
În anul 1929 a descoperit Fenoximetilpenicilina
penicilina. În stare pură II. Peniciline semisintetice
penicilina a fost obţinută de Pentru administrarea parenterală şi enterală (aci-
H.W. Florey şi E.B. Chain în dorezistente):
1940.

a) R e z i s t e n t e l a a c ţ i u n e a p e n i c i -
l i n a z e i:
Oxacilina sodică
Nafcillina
b) C u s p e c t r u l a r g d e a c ţ i u n e :
Ampicilina
Amoxicilina
Pentru administrarea parenterală (se distrug în
mediul gastric acid)
a) C u s p e c t r u l a r g d e a c ţ I u n e, i n-
c l u s i v ş i b a c i l u l p i o c i a n i c:
Carbenicilina disodică
Ticarcilina
Azlocilina
Pentru administrarea enterală (acidorezistente)
Carbenicilina indanil sodică
Carfecilina
Penicilinele manifestă o acţiune bactericidă. Ele
acţionează numai asupra celulelor, care sunt în pro-
cesul de multiplicare. Mecanismul efectului antibac-
terian este cauzat de inhibiţia sintezei componenţilor Zinaida Visarionovna
peretelui celular. Se consideră că penicilinele oprimă Ermolieva (1898-1974). Autoarea
primei peniciline sovietice (1942)
574 D. A. HARCHEVICI
etapele tardive ale sintezei peretelui celular, împiedicând formarea legăturilor peptidice
datorită inhibării enzimei transpeptidazei.
a) Penicilinele biosintetice
Există câteva clase de peniciline naturale, sintetizate de mucegaiuri. Cea mai răs-
pândită în terapeutică este benzilpenicilina, livrată sub formă de câteva săruri.
În condiţii de producţie benzilpenicilina se obţine pe medii lichide în aşa-numitele
fermentatoare. Producătorii ei sunt anumite tulpini de Penicillium.
Benzilpenicilina este un acid monocarboxilic, structura căruia include un ciclu β-
lactamic (L) şi unul tiazolidinic (T) (vezi structura). După natura sa ea este un dipeptid
ciclic (L-cisteină şi D-valină.)
Activitatea benzilpenicilinei (ca şi a altor antibiotice) poate fi determinată prin metoda
difuziei în agar. Într-o placă Petri cu agar se aplică benzilpenicilina în diferite concentraţii
(în cilindri de sticlă sau în godeuri) şi se determină zona oprimării creşterii, test-cultură
pentru probele testate în comparaţie cu standardul. O unitate de acţiune (1UA) corespunde
activităţii a 0,6 mg benzilbenicilină cristalină pură (sub formă de sare sodică).
Benzilpenicilina posedă o activitate antimicrobiană înaltă, însă spectrul ei de acţi-
une este îngust. Preparatul face parte din antibioticele cu acţiune predominantă asupra
bacteriilor gram-pozitive (fig.29.3). La el sunt sensibili cocii gram-pozitivi (stafilococii
neproducători de penicilază, streptococii, pneumococii), cocii gramnegativi (meningo-
cocii, gonococii), bacilii difteriei (corinebacteriile), bacilii antraxului, agenţii patogeni
ai gangrenei gazoase şi tetanosului (clostridiile), spirochetele (inclusiv şi spirocheta pa-
lidă), unii fungi patogeni (de exemplu, actinomicetele). Sunt rezistente la benzilpenici-
lină enterobacteriile, micobacteriile acidorezistente ale tuberculozei, virusurile, rickett-
siile, protozoarele, candidele.
Stafilococii producători de penicilinază
B O Stafilococii neproducători de penicilinază
E X A
N A Streptococii M
Z
I C Pneumococii P
L I I
P Meningococii C
E L C
I Gonococii I E
N
I N L F
Clostridiile
C A I A
I Bacillus antracis L
L N
I Corinebacterium dyphteriae A O
N T
A Treponemele şi Boreliile
I
Escherichia coli N
Shigellae A
Salmonellae
Clebsiellae
Proteus mirabilis
Fig. 29.3. Principalul spectru de acţiune al penicilinelor şi al cefalosporinelor.
FARMACOLOGIE 575
Structura chimică a unor peniciline

NH

NH

Toate sărurile benzilpenicilinei sunt destinate administrării parenterale, deoarece în

mediul acid al stomacului se inactivează.
B e n z i l p e n i c i l i n a s o d i c ă ş i p o t a s i c ă sunt uşor solubile şi exercită
acţiune de scurtă durată (3-4 ore). Astfel se explică necesitatea administrărilor frecvente
ale preparatelor, ceea ce complică utilizarea lor. În urma aceste inconvienităţi, a apărut
ideea creării preparatelor benzilpenicilinei cu acţiune de lungă durată. Cercetările se
efectuau în două direcţii. Una din ele se baza pe faptul că benzilpenicilina se elimină
din organism în principal pe cale renală, fiind secretată prin epiteliul tubilor contorţi.
576 D. A. HARCHEVICI
Au fost sintetizaţi compuşi (de exemplu, probenecidul) care inhibă procesul de secreţie,
reţinând astfel benzilpenicilina în organism şi prelungindu-i acţiunea. Însă eficacitatea
unor asemenea substanţe este limitată şi în aceste scopuri ele practic nu se utilizează
(vezi capitolul 25).
În calitate de preparate cu efect prolongat o importanţă mare au căpătat sărurile
greu solubile ale benzilpenicilinei (n o v o c a i n – b e n z i l p e n i c i l i n a, b i c i l i-
n e l e). Ele se administrează intramuscular, absorbindu-se lent din locul injectării. De-
pozitarea preparatului în ţesutul muscular permite menţinerea concentraţiilor necesare
de antibiotice în sânge un timp îndelungat (tab. 29.3). În condiţii obişnuite preparatele
benzilpenicilinei nu penetrează prin bariera hematoencefalică.
Tabelul 29.3
Preparatele benzilpenicilinei cu efect prolongat
Frecvenţa administrării
Preparatele Compoziţia
intramusculare
novocain - Sare novocainică de 2-3 ori pe zi
benzilpenicilină- benzilpenicilină
(procaină
- benzilpenicilină,
procilină)
Bicilină-1 Sarea N,N’-dibenziletilen- o dată la 7 zile
(benzilpenicilină, diamin-benzilpenicilină (300 000-600 000UA)
benzatină, benzacilină) sau la 14 (1200 000UA) zile
Bicilină-5 Amestec din 4 părţi de o dată în lună
bicilină-1 (1200 000 UA)
şi 1 parte benzil- novocaină
- penicilină (300 000 UA)

b) Penicilinele semisintetice
Posibilităţi considerabile de perfecţionare ale penicilinelor s-au deschis după sepa-
rarea structurii lor de bază – acidului 6-aminopenicilanic:

Structura chimică a acidului 6-aminopenicilanic

Acidul 6-aminopenicilanic se obţine prin scindarea enzimatică (cu imidaze) a ben-

zilpenicilinei, precum şi sau prin deacilare chimică.
FARMACOLOGIE 577
Modificările chimice ale acidului 6-aminopenicilanic se realizează prin adiţionarea
diferitor radicali la aminogrupă. Cercetările vizau crearea de peniciline semisintetice
dotate cu următoarele proprietăţi (tab. 29.4):
a) rezistente la acţiunea penicilinazelor (β-lactamazelor) produse de unele micro-
organisme;
b) preparate acidorezistente, eficiente la administrarea internă;
c) peniciline cu spectru larg de acţiune.
un pas important l-a constituit obţinerea penicilinelor penicilinazorezistente. Prin-
tre penicilinele semisintetice, dotate cu asemenea proprietăţi, se înscriu o x a c i l i n a
s o d i c ă, d i c l o x a c i l i n a ş.a. Valoarea acestor preparate rezultă în faptul că
ele sunt eficiente faţă de tulpinile de stafilococi, rezistente la benzilpenicilină (datorită
sintezei penicilinazei de către tulpinile date).
Oxacilina îmbină rezistenţa la penicilinază cu stabilitatea în mediu acid. Spectrul
acţiunii antimicrobiene coincide cu al benzilpenicilinei. O parte considerabilă se cu-
plează cu proteinele plasmatice (> 90%). Nu penetrează bariera hematoencefalică. Se
elimină aproape exclusiv prin rinichi. Se administrează la fiecare 4-6 ore.
Din preparatele, rezistente la penicilinază, face parte şi n a f c i l i n a, care posedă
activitate antibacteriană înaltă şi penetrează bariera hematoencefalică. Se elimină pre-
dominant prin bilă, şi mai puţin - pe cale renală. Se administrează enteral şi parenteral.
Penicilinele semisintetice cu spectru larg de acţiune se împart în următoarele grupe:
I. Prepratele care nu influenţează asupra bacilului piocianic
• Aminopenicilinele
Ampicilină Amoxicilină
II. Preparate active faţă de bacilul piocianic
• Carboxipenicilinele
Carbenicilină Ticarcilină Carfecilină
• Ureidopenicilinele
Piperacilină Azlocilină Mezlocilină
Din penicilinele cu spectru larg de acţiune, folosite în terapeutică, face parte
a m p i c i l i n a. Ea acţionează nu numai asupra microorganismelor gram-pozitive, dar
şi asupra celor gram-negative (salmonele, shighele, unele tulpini de proteu, colibacili,
bacilul Friedlander, bacilii influenţei). Cât priveşte bacteriile gram-pozitive, ea cedează
benzilpenicilinei după activitate (ca orice penicilină semisintetică), însă depăşeşte oxa-
cilina. Este inactivată de penicilinază şi de aceea rămâne neefectivă contra stafilococilor
producători de penicilinază. Ampicilina este acidorezistentă. Din tractul gastrointestinal
se absoarbe incomplet (biodisponibilitatea ≈ 40%) şi lent. Cu proteinele plasmatice se
cuplează slab (10-30%). Prin bariera hematoencefalică trece mai uşor decât oxacilina.
Se excretă preponderent prin rinichi. Ampicilina se administrează fiecare 4-8 ore. Pre-
paratul e puţin toxic şi bolnavii îl suportă bine.
Se produce un preparat complex – a m p i o x u l (ampicilină cu oxacilină).
A m o x i c i l i n a este similară după activitate şi spectru de acţiune cu ampicilina,
însă se absoarbe mai complet din intestin. Se administrează numai enteral.
Peniciline semisintetice enumerate mai sus cu spectru larg de acţiune sunt active faţă de
bacilul piocianic şi sunt inactivate de penicilinază.
578 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 29.4
Evaluarea comparativă a unor peniciline
Spectrul acţiunii
Stabilitate Gradul de antimicrobiene
Rezistenţa la
în mediul absorbţie
Preparatele penicilinază Micro- Micro-
acid al din tubul
(β-lactamaze) organisme organisme
stomacului digestiv
gram-pozitive gram-negative
Benzilpeni- - 20-30% - +
cilină
Oxacilină + 20-30% + +
Ampicilină + 30-40% - + +
Carbenicilină - ≈0 - + +1
Ticarcilină - ≈0 - + +1
Azlocilină - ≈0 - + +1
N o t ă: (+) – prezenţa, (-) – absenţa proprietăţii date.

C a r b e n i c i l i n a (piopenul) după spectrul acţiunii antimicrobiene se aseamănă

cu ampicilina de care se deosebeşte prin faptul că e activă faţă de toate tulpinile de pro-
tei şi bacilul piocianic (Pseudomonas aeruginosa).
în mediul acid al stomacului se inactivează; se absoarbe foarte slab de aceea se
administrează intramuscular şi intravenos. Aproximativ 50% de preparat se cuplează cu
proteinele plasmatice. Penetrează slab bariera hematoencefalică. Se elimină prin rinichi
(secreţie şi filtraţie) şi parţial pe cale hepatică. Durata acţiunii e de 4-6 ore.
A fost obţinut un preparat nou – c a r b e n i c i l i n a i n d a n i l – s o d i c ă, care
este rezistent în mediul acid fiind destinat pentru administrarea enterală (în infecţiile
căilor urinare).
c a r f e c i l i n a ş i t i c a r c i l i n a sunt asemănătoare după proprietăţi cu
carbenicilina. Carfecilina, în comparaţie cu carbenicilina, este acidorezistentă şi se ad-
ministrează intern. Ticarcilina este puţin mai activă decât carbenicilina, în special faţă
de bacilul piocianic.
Activitatea antimicrobiană a ureidopenicilineinelor este identică cu cea a carboxi-
penicilinelor. ureidopenicilinele sunt mai active faţă de Klebsiella. După influenţa asu-
pra bacilului piocianic preparatele pot fi aranjate în următorul şir (în ordinea descreşterii
activităţii): azlocilina = piperacilina > mezlocilina = ticarcilina > carbenicilina.
O problemă mare este combaterea rezistenţei multiplelor microorganisme faţă de
antibioticele β-lactamice, deoarece unele tulpini sunt capabile să producă β-lactamaze.
Reieşind din acest principiu, au fost sintetizaţi inhibitori specifici de β-lactamaze (a c i-
d u l c l a v u l a n i c , s u l - b a c t a m , t a z o b a c t a m), care preîntîmpină distru-
gerea acestei grupe de antibiotice. Inhibitorii β-lactamazelor intră în componenţa unui
şir de preparate combinate (antibiotice β-lactamice + inhibitorii β-lactamazei).

1
Activ contra bacilului piocianic (Pseudomonas aeruginosa) şi diferitor specii de proteu – atît
indolpozitivi (P. vulgaris, P. morgani, P. rettgeri), cât şi indolnegativi (P. mirabilis).
FARMACOLOGIE 579
Unul din cele mai larg folosite preparate este a u g m e n t i n a (amoxicilin + acid
clavulanic). După cum s-a remarcat, amoxicilina este un antibiotic bactericid β-lactamic
cu spectru larg de acţiune. Acidul clavulanic (produs de Streptomyces clavulagerus) de
asemenea se referă la compuşii β-lactamici, însă efectul antibacterial este exprimat într-
o măsură mai mică. Efectul de bază este inhibarea concurent ireversibilă a β-lactamazei
(tipul II-VI). Asupra β-lactamazelor, produse de unele Enterobactericeae (tipul I), nu
influenţează.
Augmentina posedă un spectru antibacterian larg, inclusiv şi faţă de bacteriile gram-
pozitive producătoare de β-lactamaze (stafilococii şi majoritatea streptococilor, inclusiv
şi enterococii), de asemenea bacteriile gram-negative (N.gonorrhoeae, N.meningitidis,
N.influenzae, Gardenella vaginalis, Bordetella pertussis, E.coli, Klebsiella pneumonia,
Proteus mirabilis, Salmonella). O eficacitate sporită este evidenţiată faţă de unele tul-
pini de bacterii anaerobe, producătoare de β-lactamaze.
Se administrează preparatul de obicei enteral o dată pe zi. Se absoarbe bine (74-
92%). Biodisponibilitatea este de 70%. Preparatul şi metaboliţii săi se elimină prin ri-
nichi.
Se utilizează în infecţii respiratorii, ale tractului urogenital, în afecţiuni bacteriene
ale pielii şi ale ţesuturilor moi, oase, articulaţii, stări septice.
Există şi alte preparate combinate: u n a z i n (ampicilină + sulbactam), a m o x i-
c l a v (amoxicilină + acid clavulanic), t a z o c i n (piperacilin + tazodactam) etc.
A fost sintetizat preparatul „atipic” al penicilinei – p e v m e c i l i n a m, ce acţionează
preponderent asupra bacteriilor gram-negative. Reprezintă un promedicament. În organism din
el se formează mecilinam. Se administrează intern, însă rău se absoarbe.
Penicilinele semisintetice – oxacilina, dicloxacilina, nafcilina – sunt preparate de
elecţie în infecţiile cu stafilococi producători de penicilinază, adică rezistente la ben-
zilpenicilină. Oxacilina se administrează intern şi intramuscular, iar nafcilina – intern,
intramuscular şi intravenos.
Ampicilina, posedând un spectru larg de acţiune, reprezintă un interes deosebit în
tratamentul bolilor provocate de microorganisme gram-negative sau de flora mixtă. Se
administrează intern în infecţiile căilor urinare, biliare, respiratorii, tubului digestiv,
în infecţiile chirurgicale supurative. Ampicilina sodică (pentrexilul) se administrează
intramuscular şi intravenos. Amoxicilina are indicaţii identice pentru utilizare. Se ad-
ministrează enteral.
Carbenicilina, carfecilina, ticarcilina, azlocilina şi alte preparate din această grupă
sunt indicate, de regulă, în infecţii cauzate de bacilul piocianic, proteu, colibacil (în
pielonefrite, pneumonii, septicemii, peritonită etc.).

c) Efectele adverse şi toxice ale penicilinelor

Toxicitatea penicilinelor este redusă, iar limita de siguranţă mare. Principalele efec-
te adverse sunt reacţiile alergice, care se observă la o bună parte din bolnavi (1-10%),
fiind cauzate de formarea anticorpilor în organism. De obicei, reacţiile alergice apar
peste câteva zile după începutul tratamentului cu peniciline. Însă, aceşti termeni osci-


Reacţiile alergice la peniciline apar şi la personalul medical, care le aplică şi la persoanele im-
plicate în fabricare şi ambalare.
580 D. A. HARCHEVICI
lează în limite mari (de la minute până la săptămâni). Nu s-a stabilit nici o corelaţie între
doza penicilinelor, timpul pentru evoluarea reacţiilor alergice şi gravitatea lor. Intensita-
tea reacţiilor alergice poate fi diferită.
În unele cazuri reacţiile alergice se limitează la erupţii cutanate, dermatită, febră.
Formele mai grave sunt însoţite de edemul mucoaselor, artrite, artralgii, afecţiuni renale,
eritrodermie şi alte dereglări. Una dintre reacţiile grave şi fulgerătoare, uneori cu sfârşit
letal, este şocul anafilactic (scade tensiunea arterială, sunt posibile bronhospasm, dureri
abdominale, edem cerebral, pierderea cunoştinţei şi alte manifestări).
Tratamentul reacţiilor alergice include suspendarea preparatelor penicilinei,
precum şi administrarea glucocorticoizilor (posedă acţiune antiinflamatoare şi de-
sensibilizantă), remediilor antihistaminice (blochează receptorii h1-histaminici şi
înlătură efectele histaminei, care au un rol important în declanşarea reacţiilor aler-
gice), clorurii de calciu şi a altor remedii. În caz de şoc anafilactic se administrea-
ză intravenos adrenomimeticele, care stimulează α- şi β-adrenoreceptorii (măresc
tensiunea arterială, înlătură bronhospasmul), adrenalina clorhidrat (reprezintă un
preparat de elecţie) sau efedrina clorhidrat, precum şi hidrocortizon, dimedrol, clo-
rura de calciu.
În afară de această, penicilinele provoacă unele efecte adverse şi toxice de na-
tură nealergică. Din ele fac parte acţiunea iritantă a penicilinelor. La administrarea
internă preparatele pot provoca inflamaţii ale mucoasei lingvule (glosită), bucale
(stomatită), greaţă, diaree. Administrarea intramusculară poate fi urmată de senzaţii
dureroase, infiltrate şi necroză aseptică a muşchiului, iar cea intravenoasă – flebită
şi tromboflebită.
La utilizarea unor doze excesive de benzilpenicilină sodică (în special pe cale en-
dolumbală) este posibilă acţiunea neurotoxică (arahnoidită, encefalopatie). Aceeaşi
complicaţie se dezvoltă şi la administrarea preparatului pe fundalul unei insuficienţe
renale.
Acţiunea toxică a penicilinelor în unele cazuri se reflectă negativ şi asupra acti-
vităţii inimii. Ocazional s-a stabilit acţiunea inhibantă a oxacilinei asupra enzimelor
hepatice. Utilizarea penicilinelor acidorezistente intern (mai ales a celora cu spectrul
larg de acţiune, de exemplu ampicilina) poate fi cauza disbacteriozei (mai des a candi-
domicozei).

29.1.2. Cefalosporinele

Din fungii Cephalosporium acremonium s-a izolat o serie de antibiotice, inclusiv şi

cefalosporina C. Derivaţii ei semisintetici au primit denumirea de „cefalosporine”. Din
ele fac parte cefalotina, cefalexina, cefaclorul, cefotaxima, cefuroxima, cefoperazonul,
cefepimul, ceftriaxonul etc (tab. 29.5, fig. 29.3). Baza chimică a acestor compuşi o re-
prezintă acidul 7-aminocefalosporanic.


Survine, de obicei, în primele 20 minute după injectarea preparatelor penicilinei.
FARMACOLOGIE 581
Structura chimică a acidului 7-aminocefalosporanic

După stuctura lor chimică cefalosporinele se aseamănă cu penicilinele (vezi struc-

turile chimice). Astfel, ambele grupe de antibiotice conţin ciclul β-lactamic (L). Însă
au şi deosebiri importante. Structura penicilinelor include inelul tiazolidinic, pe când al
cefalosporinelor – ciclul dihidrotiazinic (D).
Cefalosporinele au acţiune bactericidă, cauzată de inhibiţia sintezei peretelui ce-
lular. Ca şi penicilina, ele inhibă activitatea transpeptidazei, enzimă care participă la
biosinteza peretelui celular al bacteriilor.
Tabelul 29.5
Cefalosporinele
Calea de Generaţia cefalosporinelor
administrare I II III IV
Parenterală Cefazolină Cefuroxim2 Cefotaxim Cefepim5
(intravenos, Cefalotină Cefamandol Ceftriaxon3 Cefpirom
intramuscular) Cefapirină Cefoxitină Ceftrizoxim
Cefaloridină Cefonicidă Cefoperazonă7
Cefradină Cefprozil Ceftazidimă4
Cefmetazol Ceftizoximă
Cefotetan Moxalactam
Ceforanidă
Enteral Cefalexină Cefaclor Cefiximă
(per os) Cefadroxil6 Cefuroximaxetil Cefpodoxim-proxetil
Cefradină Loracarbef Ceftibuten
Cefprozil Cefetamet piroxil


În text sunt citate un şir de preparate tipice. Restul preparatelor, vezi în literatura specială şi
îndrumare.
2
Sinonimele: preparat pentru injecţii (cefuroxim sodic) – zinacef; preparat administrat enteral
(cefuroxim acetil) – zinat.
3
Sinonimul: rocefin.
4
Sinonimul: fortum.
5
Sinonimul: maxipim.
6
Sinonimul: duracef.
7
Sinonimul : cefobid.
582 D. A. HARCHEVICI
După spectrul antimicrobian cefalosporinele se referă la antibiotice cu spectru larg
de acţiune. Ele sunt rezistente la penicilinaza stafilococică, însă unele cefalosporine
sunt inactivate de β-lactamaze, produse de unele microorganisme gram-negative (de
exemplu, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes; deseori ele sunt numite
cefalosporinaze).
Cefalosporinele convenţional sunt divizate în patru generaţii (tab. 29.6). Reprezen-
tanţii primei generaţii sunt mai eficienţi faţă de cocii gram-pozitivi (pneumococi, strep-
tococi, stafilococi). La aceste preparate sunt sensibile şi unele bacterii gram-negative
(Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Ele practic nu acţionează
asupra bacilului piocianic, Enterobacter, Serratia marcescens, protei indol pozitiv, bac-
terioizi (Bacteroides fragilis).
Spectrul de acţiune al cefalosporinelor din generaţia a II-a include germenii sensi-
bili şi la preparatele de generaţia I, completându-se cu Enterobacter, protei indolpozi-
tivi. Un şir de preparate sunt eficiente de asemenea faţă de Bacterioides fragilis şi unele
specii Serratia (cefoxitina, cefmetazolul, cefotetanul). Toate preparatele din această
grupă, sunt mai puţin active faţă de cocii gram-pozitivi spre deosebire de preparatele
din generaţia I. Bacilul piocianic nu este sensibil la aceste preparate.
Tabelul 29.6
Spectrul de acţiune antimicrobiană al unor cefalosporine

Generaţia cefalosporinelor
I II III IV
Microorganismele
Cefalo- Cefo- Cefuro- Cefope- Cefta-
Cefepim
tină xitină xim razonă zidimă
1 2 3 4 5 6 7
Cocii gram-
pozitivi:
Streptococcus pyogenes + + + + + +
Streptococcus pneumoniae + + + + + +
Streptococcus viridans + + + + + +
Enterococcus faecalis - - - + - -
Staphilococcus aureus + + + + + +
(sensibili către meticilină)
Cocii gram-
negativi:
Neisseria gonorrhoeae + + + + + +
Neisseria meningitidis - + + + + +
Acinetobacter1 calcoaceticus - - - - + ±
Moraxella catarrhalis + + + + + +
FARMACOLOGIE 583
Continuare
Bacili gram-
negativi:
Escherichia coli + + + + + +
Salmonella typhi + + + + + +
Salmonella enteritidis + + + + + +
Shigella dysenteriae + + + + + +
Klebsiella pneumoniae + + + + + +
Enterobacter aerogenes - - ± + + +
Serratia marcescens2 - - + + + +
Proteus mirabilis + + + + + +
(indol-negativ)
Proteus vulgaris - + - + + +
(indol-pozitiv)
Pseudomonas aeruginosa - - - + + ±
Haemophilus influenzae + + + + + +
Bacterioides fragilis12 - + - - - -
Bacili gram-
pozitivi:
Clostridium botulinum + + + + + +
Clostridium tetani + + + + + +
1
Serratia marcescens (Bacterium prodigiosum) – bacterii gram-negative condiţionat patogene;
provoacă boli inflamator-purulente (infecţii ale plăgilor, căilor respiratorii şi urinare, osteomie-
lită, etc.).
2
Bacterioides fragilis – bacterii gram-negative anaerobe nesporulate; provoacă complicaţii post-
operatorii purulente, sepsis, abces (al plămânilor, creierului etc.).
N o t ă: (+) – sensibili; (±) – nu-s întotdeauna sensibili; (-) – rezistenţi.

Pentru cefalosporinele din generaţia a III-a este caracteristic un spectru de acţiune

mai larg faţă de bacteriile gram-negative. Asupra cocilor gram-pozitivi acţionează mai
slab ca cefalosporinele din generaţia a II-a. Pentru ceftazidimă şi cefoperazonă s-a evi-
denţiat o acţiune marcată asupra Pseudomonas aerugenosa. Cefotaxima de asemenea
influenţează acest germene, dar într-o măsură mai mică. Ceftizoxim şi moxalactamul
posedă activitate antimicrobiană faţă de Bacteroides fragillis. Această grupă de cefa-
losporine influenţează Enterobacter, Serratia, precum şi tulpinile Haemophilus şi Neis-
seria, ce produc β-lactamaze. O particularitate importantă a majorităţii cefalosporinelor
din generaţia a III-a (cu excepţia cefoperazonei şi cefiximei) este capacitatea lor de a
traversa bariera hematoencefalică.
Cefalosporinele din generaţia a IV-a au un spectru antimicrobian mult mai larg decât
preparatele din generaţia a III-a. Ele sunt mai eficiente faţă de cocii gram-pozitivi. Pose-
dă activitate înaltă contra bacilului piocianic şi a altor bacterii gram-negative, inclusiv şi
tulpinile care produc β-lactamaze. Asupra bacterioizilor influenţează neînsemnat.
Reieşind din căile de administrare, cefalosporinele se împart în două grupe (tab.
29.5):
584 D. A. HARCHEVICI
1. Pentru administrarea parenterală:
Cefalotină Cefuroxim Cefotaxim Cefepim etc.
2. Pentru administrarea enterală:
Cefalexină Cefaclor Cefexim etc.
Majoritatea cefalosporinelor se absorb puţin din tractul gastrointestinal. Cele ce se
absorb destul de bine sunt indicate enteral. Biodisponibilitatea acestora constituie 50-
90%. Ele se acumulează în sânge în concentraţii bactericide, ceea ce asigură efectului
farmacoterapeutic necesar.
Bariera hematoencefalică preparatele din generaţia I şi II practic n-o traversează.
După cum s-a mai remarcat, multe cefalosporine din generaţia a III-a penetrează în
ţesuturile creierului.
În sânge, cefalosporinele parţial se cuplează cu proteinele plasmatice (vezi tabelul
29.7). cea mai mare parte din cefalosporine se elimină pe cale renală (filtraţie şi secre-
ţie), unele preparate – predominant prin bilă în intestin (cefoperazona, ceftriaxonul).
Perioada de înjumătăţire (T½) şi regimul de dozare se deosebesc pentru preparate
concrete din diferite generaţii. Pentru o orientare generală vezi tabelul 29.7.
Uneori cefalosporinele sunt combinate cu inhibitorii β-lactamazei sulbactam.
Aceasta măreşte eficacitatea lor în tratamentul infecţiilor bacteriene. Unul din aceste
preparate este sulfinpirazona (cefoperazon + sulbactam).
Cefalosporinele se utilizează în bolile provocate de microorganismele gram-nega-
tive (de exemplu, în infecţiile căilor urinare), în infecţiile cu bacteriile gram-pozitive,
în caz dacă penicilinele nu sunt eficiente sau intolerabile. În pneumoniile catarale (pro-
vocate de bacilul Friedlander-Klebsiella pneumoniae) cefalosporinele sunt preparate
de elecţie. În infecţiile, cauzate de bacilul piocianic, se administrează ceftazidimul şi
cefoperazona. Preparatul de elecţie în gonoree este ceftriaxonul. Pentru tratamentul me-
ningitei, cauzate de meningococi sau pneumococi, se recurge la preparatele care traver-
sează bariera hematoencefalică, de exemplu, cefuroximul, cefalosporine din generaţia a
III-a (cu excepţia cefoperazonei şi cefiximei). Un şir de preparate (cefoxitina, ceftizoxi-
mul) sunt eficiente în infecţiile cauzate de bacterioizi (Bacteroides fragilis).
Tabelul 29.7
Farmacocinetica unor cefalosporine pentru administrarea enterală

Micşorarea
Cuplarea concentra-
Biodispo-
cu ţiei substan-
Gene- nibili- Periodicitatea utilizării
Preparatul proteinele ţei în plasma
raţia tatea preparatelor
plasmatice sanguină
(%)
(%) 50%
(t ½ ore)
Cefadroxil 90 20 1,1-1,5 Câte 1g 1 dată în zi sau câte
I 0,5 g peste 12 ore

Cefalexină 90 5-15 0,9-1,3 Câte 1 g peste 6 ore

FARMACOLOGIE 585
Continuare
Cefaclor 50 20-25 0,7-0,8 Câte 0,25-0,5 g peste 8-12 ore
II
Cefuroxim- 52 ≈ 50 1,2-1,7
axetil
Cefiximă 50 65 2,6-3,4 Câte 200mg peste 12 ore sau
III cîte 400 mg peste 24 ore

Cefpodoxim- 52 40 2,2-2,5 Câte 200-400 mg peste 12 ore

proxetil

La un număr important de bolnavi cefalosporinele provoacă reacţii alergice. Une-

ori se observă sensibilizarea încrucişată cu penicilinele. Dintre complicaţiile nealergice
sunt posibile afecţiunile renale (în special la utilizarea cefaloridinei şi cefradinei). E po-
sibilă o uşoară leucopenie. În afară de aceasta, preparatele posedă acţiune locală iritantă
(îndeosebi cefalotina). De aceea la administrarea intramusculară pot surveni dureri, in-
filtrate, iar la cea intravenoasă - flebite. Trebuie avută în vedere posibilitatea superin-
fecţiei. Preparatele administrate enteral pot provoca efecte dispeptice. La administrarea
unor preparate (cefoperazonei etc.) se observă uneori hipoprotrombinemie.

Structura chimică a unor cefalosporine

586 D. A. HARCHEVICI

29.1.3. Alte antibiotice care au în structura sa

ciclul β-lactamic

Carbapenemele

Un reprezentant al acestei grupe este i m i p e n e m u l, un antibiotic semisintetic

cu activitate înaltă şi spectru larg de acţiune. Este un derivat al tienamicinei, produsă
de Sreptomyces cattleya. Este eficient faţă de bacterii aerobe şi anaerobe. Inhibă sinteza
peretelui celular, datorita cărui fapt posedă acţiune bactericidă. Este rezistent la β-lac-
tamaze, dar se distruge de dehidropeptidaza-1 a tubilor contorţi proximali ai rinichilor.
Aceasta şi explică concentraţia mică a preparatului în urină. Pentru înlăturarea acestui
neajuns al imipinemului a fost sintetizat inhibitorul dehidropeptidazei-1, denumit c i l a-
s t a t i n ă. În prezent imipinemul se utilizează în combinaţie cu cilastatina. Un astfel de
preparat combinat se numeşte t i e n a m (primaxină). Se administrează intravenos la 6
ore. Din tractul gastrointestinal imipinemul nu se absoarbe. Din reacţiile adverse sunt
posibile greţuri, vomă, convulsii, recţii alergice.
Din grupa carbapenemelor face parte şi antibioticul m e r o p e n e m (meronemul).
Se deosebeşte de imipenem prin stabilitate considerabilă faţă de dehidropeptidaza-1 şi
din această cauză nu trebuie asociat cu inhibitori ai acestei enzime. Este stabil la ma-
joritatea β-lactamazelor. după mecanism, caracter şi spectrul antimicrobian de acţiune
e asemănător cu imipenemul. T½ ≈ 1,5 ore. Aproximativ 2% se cuplează cu proteinele
FARMACOLOGIE 587
plasmatice. Uşor traversează barierele tisulare. Se metabolizează în ficat. Se excretă
în cea mai mare parte prin rinichi (≈98%). Se utilizează în infecţii grave cu localizare
diversă: pneumonii, peritonite, meningite, sepsis. Preparatul este indicat şi în caz de
acutizare a bronşitei cronice bacteriene, în infecţii necomplicate ale căilor urinare, pielii
şi anexelor ei. Se administrează intramuscular şi intravenos la 8 sau 12 ore.

Sructura chimică a unor carbapeneme şi monobactami

Dintre efectele adverse sunt posibile reacţii alergice, acţiune iritantă în locul admi-
nistrării, fenomene dispeptice, dereglări reversibile ale leucopoiezei, cefalee, disbacte-
rioză.

Monobactamii

Din această grupă face parte a z t r e o n a m u l, obţinut din cultura de Chromo-

bacterium vialaceum. Este rezistent la β-lactamaze, produse de unele bacterii gram-ne-
gative din grupa Klebsiella, Pseudomonas, Serratia. Asupra bacteriilor gram-pozitive
şi anaerobe nu acţionează. Inhibă sinteza peretelui celular, din care cauză posedă efect
bactericid. Se administrează aztreonamul parenteral T½⋅≈1,7 ore. Se elimină prin rinichi
(secreţie). Se indică în infecţiile urinare, căilor respiratorii, pielii etc. din reacţiile ad-
verse se constată dereglări dispeptice, reacţii alergice cutanate, cefalee, este posibilă
superinfecţia, rar acţiune hepatotoxică.

29.1.4. Macrolidele şi azalidele

Antibioticele acestei grupe au în structura lor moleculară un inel lactonic macroci-

clic, unit cu diferite zaharide. Reprezentanţii principali ai macrolidelor sunt eritromici-
na, oleandomicina, roxitromicina, claritromicina, iar a azalidelor – azitromicina.
588 D. A. HARCHEVICI
E r i t r o m i c i n a (eritranul, eritrocina) este produsă de Streptomyces erythreus.
Cele mai sensibile la ea sunt bacteriile gram-pozitive şi spirochetele patogene. Însă
spectrul ei de acţiune mai include cocii gram-negativi, bacilul difteriei, aerobii patogeni,
rickettsiile, chlamidiile, micoplasmele, agenţii dizenteriei amibiene etc. (vezi fig. 29.1).
astfel, după influenţa asupra diferitor microorganisme eritromicina aminteşte benzilpe-
nicilina, însă spectrul eritromicinei este ceva mai larg.
Mecanismul acţiunii constă în oprimarea sintezei proteinelor pe ribozomii bacteri-
ilor prin inhibiţia enzimei peptidtranslocazei.
Din tubul digestiv se absoarbe incomplet, însă într-un grad suficient pentru crearea
în sânge şi ţesuturi a unor concentraţii bacteriostatice. Trebuie de avut în vedere, că în
mediul acid al stomacului eritromicina parţial se inactivează, de aceea trebuie folosită
în capsule acidorezistente sau comprimate (drageuri) cu înveliş special, care asigură eli-
berarea eritromicinei numai în intestinul subţire. Preparatul penetrează uşor în diverse
ţesuturi, inclusiv şi prin placentă. În concentraţii considerabile se acumulează în fago-
cite (ca şi alte macrolide). În condiţiile obişnuite nu pătrunde în creier. Durata acţiunii
este de 4-6 ore. Se elimină prin bilă şi, parţial, prin rinichi.
Utilizarea eritromicinei este limitată, deoarece faţă de ea se dezvoltă rapid rezis-
tenţa microorganismelor, din care cauză este considerată ca antibiotic de rezervă şi se
foloseşte în cazurile, când penicilinele şi alte antibiotice sunt ineficiente. Eritromicina
se administrează peroral (baza eritromicinei) şi topic.
Eritromicina este un antibiotic puţin toxic şi relativ rar provoacă efecte adverse. În
unele cazuri survin dereglări dispeptice, reacţii alergice, e posibilă superinfecţia.
Proprietăţi şi indicaţii similare are şi o l e a n d o m i c i n a. Producătorul ei este
Streptomyces antibioticus. După activitate oleandomicina cedează eritromicinei. Spec-
trul şi mecanismul acţiunii lor antimicrobiene coincid. Durata acţiunii oleandomicinei
este de aproximativ 6 ore. Toxicitatea e redusă. Exercită o acţiune iritantă mai marcată
decât eritromicina. Face parte din antibioticele de rezervă. În terapeutică se întrebuin-
ţează o l e a n d o m i c i n a f o s f a t (oleandocina, romicil) pe cale orală. oleandomi-
cina fosfat se livrează asociat cu tetraciclina (o l e t e t r i n a) şi cu tetraciclina clorhidrat
(s i g m a m i c i n a, t e t r a o l e a n u l).
În ultimii ani în terapeutică sunt produse un şir de macrolide semisintetice – cla-
ritromicina, roxitromicina ş.a. După mecanismul de acţiune sunt identice cu eritro-
micina.
C l a r i t r o m i c i n a (clacid) este de 2-4 ori mai activă decât eritromicina faţă de
stafilococi şi streptococi. Este eficientă în infecţiile cauzate de Micobacterium avium
intracelulare şi Helicobacter pylory.
se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, inclusiv şi după ingerarea hranei. În
ţesuturile creierului nu penetrează. Parţial se metabolizează în ficat cu formarea unui
metabolit activ. Se excretă prin rinichi. Acţionează ceva mai durabil decât ca eritromi-
cina. T½ pentru claritromicină este aproximativ de trei ori mai mare decât a eritromi-
cinei.
Un macrolid semisintetic eficient este şi r o x i t r o m i c i n a (rulid). Posedă un
spectru antimicrobian larg. se absoarbe bine la administrarea enterală.
FARMACOLOGIE 589
Structura chimică a unor macrolide şi azalide

Eritromicină (bază)
590 D. A. HARCHEVICI
Azalidele din punct de vedere chimic se deosebesc de macrolide. Însă, după pro-


prietăţile de bază se aseamănă cu macrolidele. Un reprezentant al acestei grupe este

a z i t r o m i c i n a (sumamed), care e de 2-4 ori mai puţin activă faţă de stafilococi
şi streptococi decât eritromicina, dar este superioară aceastea în ce priveşte influenţa
asupra haemophilus influenzae, precum şi a cocilor gram-negativi. Se absoarbe rău
în intestin, în special la prezenţa bolului alimentar. Pentru azitromicină este caracte-
ristic acumularea în concentraţii mari în celule, care le pot depăşi pe cele plasmatice
de 10-100 ori. Durata acţiunii este mare. T½ = 2-4 zile (pentru eritromicină t½ = 2-5
ore). Nu traversează bariera hematoencefalică. Se elimină prin rinichi sub formă ne-
schimbată.
Ultimile două preparate se utilizeză enteral. Din reacţiile adverse uneori se constată
greţuri, diaree, rareori survine diminuarea auzului. Costul lor e mai înalt decât al eritro-
micinei.
Macrolidele şi azalidele sunt eficiente faţă de microorganismele intracelulare – hla-
midii, micoplasme şi legionele, care pot fi agenţii patogeni ale aşa-numitor pneumonii
„atipice”.

29.1.5. Tetraciclinele

Tetraciclinele sunt grupa de antibiotice care au la baza structurii patru cicluri he-
xagonale condensate (vezi structurile). În mod biosintetic (prin fermentaţie ) se obţin
următoarele preparate: d i h i d r a t u l d e o x i t e t r a c i c l i n ă (teramicină, tetran,
tarcocină), produsă de Sterptomyces rimosus, tetraciclina (daslorbiomicină), produsă de
Streptomyces aureofaciens. D e m e c l o c i c l i n a este produsă de tulpinile mutante
Streptomyces aureofaciens. Din tetraciclinele fac parte m e t a c i c l i n a c l o r h i d r
a t (rondomicina), d o x i c i c l i n a c l o r h i d r a t (vibramicină), m i n o c i c l i n a
etc.
Tetraciclinele au spectrul larg de acţiune (vezi fig. 29.1). ele sunt active faţă de
cocii gram-pozitivi şi gram-negativi, germenii dizenteriei bacilare, tifosului abdominal;
spirochetele patogene; agenţii infecţiilor deosebit de periculoase – pestei, tularemiei,
brucelozei, holerei; rikettsii, hlamidii, unele protozoare (agenţii dizenteriei amibiene).
tetraciclinele nu influenţează asupra proteului, bacilului piocianic, virusurilor propriu-
zise şi fungilor patogene. După influenţa asupra microorganismelor gram-pozitive tetra-
ciclinele cedează penicilinelor. Rezistenţa la tetracicline evaluează treptat.
Mecanismul acţiunii antimicrobiene constă în inhibiţia sintezei intracelulare a pro-
teinelor de ribozomii bacterieni. În afară de aceasta, tetraciclinele leagă metalele (Mg2+,
Ca2+), formând cu ele chelaţi, şi inhibă sistemele enzimatice. Tetraciclinele au acţiune
bacteriostatică. Sunt mai eficiente în faza multiplicării bacteriilor. Toate tetraciclinele
se aseamănă după activitate.


La macrolidele, din grupa eritromicinei, structura de bază reprezintă ciclul din 14-elemente cu
heteroatomul de oxigen. La azalidele de tipul azitromicinei ciclul conţine 15-elemente cu hete-
roatomii de azot şi oxigen.

Se obţine prin fermentaţie din mediul nutritiv cu conţinut mic de clor.

Apare rezistenţa încrucişată faţă de toate preparatele din grupa tetraciclinelor.
FARMACOLOGIE 591
Tetraciclinele se absorb din stomac şi intestinul subţire. Absorbţia este incompletă
(mai ales după ingerarea hranei), însă suficientă pentru a asigura în organism concen-
traţii bacteriostatice. Concentraţiile plasmatice maxime după administrarea orală se in-
stalează peste 2-4 ore.
Tetraciclinele formează chelaţi cu ionii de calciu, fier, aluminiu, care nu se absorb.
De aceea absorbţia tetraciclinelor se dereglează în prezenţa acestor ioni în hrană (de
exemplu, a ionilor de calciu în lapte şi produsele lactate) sau în substanţele, în compo-
nenţa cărora intră aceşti ioni (de exemplu, remediile antacide). În această privinţă, un
loc deosebit îl ocupă doxiciclina şi minociclina, care într-un grad mic formează chelaţi
cu ionii de calciu. Drept urmare, prezenţa în tubul digestiv a bolului alimentar şi a ioni-
lor de calciu, nu se reflectă asupra absorbţiei lor, care are loc repede şi complet.
În sânge o bună parte din tetracicline se cuplează cu proteinele plasmatice (20-
80%).
Mai îndelungat acţionează demeclociclina, doxiciclina şi metaciclina. După durata
acţiunii tetraciclinele pot fi aranjate după cum urmează: demeclociclina > doxiciclina >
metaciclina > oxitetraciclina > tetraciclina.
Tetraciclinele penetrează uşor multe bariere tisulare, inclusiv şi cea placentară. Anu-
mite cantităţi traversează bariera hematoencefalică. Însă la administrarea enterală a te-
traciclinelor de regulă concentraţii bacteriostatice în lichidul cefalorahidian nu se ating.
Pentru aceasta e necesar de o concentraţie foarte înaltă de antibiotice în sânge, care se
atinge mai uşor la administrarea parenterală (în special intravenoasă) a preparatelor (de
exemplu, doxiciclina clorhidrat). Minociclina practic nu penetrează în ţesuturile creie-
rului. Cantităţi mici de tetracicline se menţin în ficat şi oase timp foarte îndelungat.
Tetraciclinele se elimină prin urina şi bilă. Tetraciclinele eliminate prin bilă se reab-
sorb parţial în intestinul subţire. Preponderent prin bilă se elimină doxiciclina. În fecalii
se determină până la 90% de preparat.
Tetraciclinele au indicaţii vaste de utilizare. Ele sunt eficiente în rickettsioze, tifos
exantematic, pneumonii cauzate de micoplasme, infecţii cu hlamidii, în gonoree, sifi-
lis, tifos recurent, dizenteria bacilară şi amibiană, holeră, bruceloză, tularemie, infecţii
cocice, leptospiroză etc. Tetraciclinele se folosesc în caz de dezvoltare a rezistenţei mi-
croorganismelor la peniciline şi streptomicină sau în caz de sensibilitate a bolnavului
la aceste antibiotice. Se administrează mai frecvent intern la fiecare 4-8 ore. În afară de
aceasta, sărurile lor hidrosolubile se introduc parenteral (intravenos, intramuscular şi
intracavitar). tetraciclinele, din cauza acţiunii iritante exprimate, nu se administrează
subarahnoidal. Se aplică topic mai des sub formă de unguente în maladiile oftalmice (în
special în trahom).
Tetraciclinele provoacă un şir de efecte adverse. Ele pot declanşa reacţii alergice,
manifestate prin leziuni cutanate, uneori e posibilă o uşoară febră etc. Reacţiile alergice
la tetracicline se observă cu mult mai rar decât la peniciline şi cefalosporine.
592 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor tetracicline şi a levomicetinei

Din reacţiile adverse de natură nealergică trebuie menţionată mai întâi de toate
acţiunea iritantă (deosebit de exprimată la oxitetraciclină). Administrarea internă a pre-
paratelor este principala cauză a fenomenelor dispeptice (greaţă, vomă, diaree), glositei,
stomatitei şi altor afecţiuni ale mucoasei tubului digestiv. Din cauza acţiunii iritante
injecţiile intramusculare sunt dureroase, iar administrarea intravenoasă poate provoca
tromboflebite.
Tetraciclinele într-o oarecare măsură sunt hepatotoxice (îndeosebi oxitetraciclina).
Trebuie administrate cu atenţie în jumătatea a doua a gravidităţii şi copiilor, deoarece
se depozitează în ţesutul osos, inclusiv şi cel dentar, unde formează chelaţi cu sărurile
de calciu. Ca urmare, se afectează dezvoltarea scheletului, se colorează şi se lezează
dinţii.
Printre efectele adverse ale tetraciclinelor (mai ales ale demeclociclinei) se înscrie
şi capacitatea lor de a provoca fotosensibilizare şi dermatite, consecinţele acesteia.
Este tipică influenţa tetraciclinelor asupra metabolismului. Ele inhibă sinteza pro-
teinelor (acţiune antianabolică), măresc eliminarea ionilor de sodiu, apei, aminoacizilor,
unor vitamine şi altor compuşi. Minociclina poate provoca dereglări vestibulare.
O complicaţie caracteristică a tratamentului cu tetracicline este superinfecţia. te-
traciclinele, fiind antibiotice cu spectru larg de acţiune, inhibă flora saprofită din tubul
digestiv şi favorizează dezvoltarea candidomicozei, superinfecţiei cu stafilococi, protei,
bacilul piocianic. Mai periculoase sunt enterocolita şi pneumonia stafilococică, care pot


De la grec. phos (photos) – lumina; lat. sensibilis - sensibilitate.
FARMACOLOGIE 593
avea o evoluţie foarte gravă. Oprimarea florei saprofite este una din cauzele carenţei vi-
taminelor grupei B (saprofiţii participă la sinteza lor), care agravează lezarea mucoasei
tubului digestiv cauzată de acţiunea iritantă a tetraciclinelor şi superinfecţiei.
Pentru prevenirea şi tratamentul candidomicozei tetraciclinele se asociază cu nista-
tina, antibiotic antifungic. E raţională administrarea vitaminelor grupei B concomitent
cu tetraciclinele. Pentru inhibarea superinfecţiei cu stafilococi, protei sau pseudomona-
de se folosesc remedii antimicrobiene cu spectru respectiv de acţiune.
Rareori se poate dezvolta colita pseudomembranoasă , care se tratează cu vanco-
micină.
Din cauza dezvoltării rezistenţei microorganismelor în urma utilizării tetracicli-
nelor, se caută alte noi preparate, derivaţi ai acestei grupe. Una din ajunsurile în acest
domeniu a fost sinteza g l i c i l c i c l i n e l o r. Unul din compuşii de perspectivă a
acestei linii este t i g h i l c i c l i n a, care trece în prezent cercetările clinice.

29.1.6. Grupa levomicetinei

Antibioticul levomicetina (vezi structura chimică) este produs de Streptomyces ve-

nezuelae. se obţine din lichidele de cultură, precum şi pe cale sintetică.
L e v o m i c e t i n a (cloramfenicolul) are un spectru larg de acţiune, care include
bacteriile gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv enterobacteriile, bacilii influenzei
etc., precum şi rickettsiile, hlamidiile, germenii brucelozei, tularemiei. La levomicetină
sunt puţin sensibile sau nesensibile micobacteriile acidorezistente, bacilul piocianic,
proteus, protozoarele.
Mecanismul acţiunii antimicrobiene al levomicetinei e cauzat de influenţa sa asu-
pra ribozomilor şi oprimarea sintezei proteinelor. Inhibă de asemenea şi peptidiltrans-
feraza. Aceste influenţe se exprimă preponderent prin efect bacteriostatic. Rezistenţa
microorganismelor la levomicetină evoluează relativ lent.
Din tubul digestiv levomicetina se absoarbe bine. concentraţia plasmatică maximă
se atinge peste circa 2 ore. Pentru menţinerea concentraţiilor sanguine bacteriostatice
levomicetina se administrează la fiecare 6 ore. O bună parte din antibiotic se leagă cu
albuminele plasmatice. Levomicetina penetrează bine în diverse ţesuturi, inclusiv bari-
era hematoencefalică. În lichidul cefalorahidian concentraţia levomicetinei este de două
ori mai mică decât în plasmă. Cea mai mare parte a levomicetinei se supune metaboli-
zării chimice în ficat. Conjugaţii formaţi şi circa 10% de levomicetină neschimbată se
elimină prin rinichi.
În legătură cu efectele nefavorabile serioase asupra hematopoiezei (vezi mai jos),
levomicetina este considerată, de regulă, antibiotic de rezervă şi se foloseşte numai în
cazurile ineficienţei altor antibiotice (tab. 29.8). Indicaţiile terapeutice principale ale
ei sunt tifosul abdominal, toxiinfecţiile alimentare (salmonelozele) şi rickettsiozele. În
unele cazuri se utilizează în bolile provocate de bacilul influenzei (de exemplu menin-
gita, infecţiile urinare), în bruceloză şi alte infecţii.


O formă a disbacteriozei, condiţionată de toxinele Clostridium difficile.
594 D. A. HARCHEVICI
Levomicetina se administrează de obicei oral. Soluţiile şi linimentul cu levomice-
tină se aplică topic.
Tabelul 29.8
Unele indicaţii pentru utilizarea unor antibiotice de elecţie şi de rezervă
Infecţiile Antibioticele de bază Antibioticele de rezervă
1 2 3
Stafilococice (sensibile la Benzilpenicilină Cefalosporine
benzilpenicilină) Fenoximetilpenicilină Macrolide
Vancomicină
Imipenem
Stafilococice (rezistente la Oxacilină, Vancomicină Cefalosporine
benzilpenicilină) Amoxicilină Macrolide
Streptococice Benzilpenicilină Cefalosporine
Ampicilină Macrolide
Aminoglicozide Tetracicline
Pneumococice Benzilpenicilină Cefalosporine
Ampicilină Macrolide
Macrolide
Enterococice Ampicilină Aminoglicozide Vancomicină
Benzilpenicilină +
Gentamicină
Gonoreea Amoxicilină Cefalosporine
Benzilpenicilină
Ampicilină
Cefriaxon
Meningococice Benzilpenicilină Levomicetină Cefalosporine
Ampicilină
Gangrena gazoasă Benzilpenicilină Tetracicline Levomicetină
Cefalosporine Clindamicină
Tetanosul Benzilpenicilină Tetracicline Cefalosporine
Clindamicină
Difteria Macrolide Amoxicilină Clindamicină
Benzilpenicilină
Infecţiile cauzate de Protei:
Proteu mirabilis Ampicilină Levomicetină
Cefalosporine Gentamicină

Proteus vulgaris Canamicină Levomicetina

P. rettgeri Gentamicină Cefalosporine
P. morganii Amicacină Imipenemul
Carbenicilină


Topic se mai aplică şi sintomicina – racematul sintetic al levomicetinei. Levomicetina este un
izomer levogir. Sintomicina constă din levomicetină şi izomerul dextrogir. Ultimul este lipsit de
activitate antimicrobiană
FARMACOLOGIE 595
Continuare
1 2 3
Infecţii, cauzate de Ampicilină Ticarcilină
colibacili Cefalosporine III Azlocilină
Aminoglicozide Ciprofloxacină1
Tifosul abdominal Ciprofloxacină1 Levomicetină
Ampicilină
Tetraciclină
Dizenteria bacteriană Ciprofloxacină1 Ampicilină
Levomicetină
Tetraciclină
Bruceloza Tetraciclină + Rifampicină
Streptomicină Levomicetină
Streptomicină
Tularemia Tetracicline Levomicetină Aminoglicozide
Infecţii, cauzate de bacilul Aminoglicozide Aztreonam
piocianic Carboxipeniceline Imipenem
Ureidopeniciline Ceftazidim
Cefoperazonă
Holera Tetracicline Levomicetină Ciprofloxacină1
Pesta Streptomicină + Tetracicline
Tetracicline Levomicetină Aminoglicozide
Rikettsioze Tetracicline Levomicetină
Sifilis Benzilpenicilină Macrolide Tetracicline

pentru administrarea parenterală se livrează levomicetina-succinat solubilă (cloro-

cidul C). Se administrează subcutan, intramuscular şi intravenos.
levomicetina, după cum s-a menţionat, poate provoaca inhibare marcată a hema-
topoiezei, asociată de reticulocitopenie, granulocitopenie sau în cazuriile grave, anemie
aplastică, care se termină, de regulă, cu extus . De aceea administrarea levomicetinei
necesită un control riguros al tabloului sanguin. Pentru minimalizarea posibilităţii inhi-
bării hematopoiezei, antibioticul trebuie administrat un timp cât mai scurt posibil. Cure
suplimentare de tratament nu se recomandă.
În unele cazuri se observă reacţii alergice sub forma de erupţii cutanate, febră etc.
Din efectele adverse de natura nealergică mai frecvent survine iritaţia mucoaselor
(greaţă, diaree), inclusiv sindromul anorectal (cu localizarea respectivă a iritaţiei). Se
lezează de asemenea şi pielea (erupţii, dermatită). Uneori se dezvoltă dereglări psiho-

1
Preparat sintetic antibacterian din grupa fluorchinolonelor (vezi 29.3.1).
2
Se consideră că (cauza afecţiunilor grave ale hematopoiezei, provocate de levomicetină, sunt
sensibilizarea sau idiosincrazia (cauzată de o enzimopatie ereditară). Totodată, levomicetina
exercită şi acţiune toxică directă asupra măduvei osoase, dependentă de doza substanţei.
596 D. A. HARCHEVICI
motorii, influenţă inhibitoare asupra miocardului. Intoxicaţia gravă, însoţită de colaps
cardiovascular, apare adesea la nou-născuţi şi în prima lună de viaţă, cauzată de eli-
minarea lentă a antibioticului prin rinichi şi insuficienţa enzimelor hepatice în această
perioadă a vieţii.
La administrarea levomicetinei poate surveni superinfecţia (de exemplu, candido-
micoza, infecţia cu stafilococi, proteus).

29.1.7. Grupa aminoglicozidelor

Principalii reprezentanţi ai acestei grupe de antibiotice sunt streptomicina, neomi-

cina, kanamicina, gentamicina, amicacina, tobramicina, sisomicina, monomicina etc.
(vezi şi capitolul 29; 29.5).
Mecanismul de acţiune al aminoglicozidelor constă în influenţa lor directă asu-
pra ribozomilor şi inhibiţia sintezei proteinelor. Aminoglicozidele manifestă efect
bactericid.
Streptomicina este un antibiotic produs de Actinomyces globisporius streptomycini.
Principalul preparat, utilizat în terapeutică, este s u l f a t u l d e s t r e p to m i c i n ă
(vezi structura chimică). Activitatea streptomicinei se determină în unităţi de acţiune
(UA) şi unităţi ponderale. 1UA de streptomicină – bază corespunde 1 mkg.
Streptomicina are spectru larg de acţiune antibacteriană. Efectul ei inhibitor asu-
pra micobacteriilor tuberculozei, agenţilor tularemiei şi pestei prezintă cel mai mare
interes. În afară de aceasta, ea influenţează asupra cocilor patogeni, unele tulpini de
Proteus, bacil piocianic, brucele şi alte bacterii gram-pozitive şi gram-negative. La
streptomicină nu sunt nesensibili anaerobii, rickettsiile, virusurile, fungii patogeni,
protozoarele.
Rezistenţa la streptomicină evoluează relativ repede. În unele cazuri se observă
apariţia tulpinilor streptomicinodependente, creşterea şi multiplicarea cărora necesită
streptomicină.
Din tubul digestiv preparatul se absoarbe slab. După administrarea intramusculară
streptomicina se acumulează în plasma sanguină în concentraţii maxime peste 1-2 ore.
Se distribuie, de regulă, numai extracelular. Penetrează în cavitatea peritoneală şi pleu-
rală, la gravide în ţesuturile fătului. De obicei, prin bariera hematoencefalică nu pătrun-
de, însă în meningită permeabilitatea barierei pentru streptomicină creşte. Înjumătăţirea
concentraţiei plasmatice a streptomicinei are loc în 2-4 ore.
Streptomicina se elimină preponderent prin rinichi (prin filtraţie) sub formă ne-
schimbată. O parte neînsemnată se elimină prin bilă în intestin.
streptomicina sulfat se foloseşte în special în tratamentul tuberculozei. În afară
de aceasta, se indică în tratamentul tularemiei, pestei, brucelozei, infecţiilor urinare,
organelor respiratorii şi altor maladii. Preparatul se administrează mai des intramus-
cular (1-2 ori pe zi), precum şi intracavitar. În scopul acţiunii asupra florei intestinale
streptomicina se administrează intern. Pentru injecţiile subarahnoidiene în meningită se
utilizează exclusiv c o m p l e x u l s t r e p t o m i c i n a c l o r c a l c i c ă (streptomi-


De regulă, concomitent cu alte remedii antituberculoase (vezi cap. 29.5).
FARMACOLOGIE 597
cina clorhidrat şi calciu clorură). Acesta din urmă are o acţiune iritantă mai mică decât
alte preparate ale streptomicinei. Însă toxicitatea acestui complex este considerabilă, de
aceea se foloseşte doar în cazuri excepţionale.
Efectele adverse ale streptomicinei includ influenţele nealergice şi cele alergice.
Acţiunea ototoxică a streptomicinei este cea mai serioasă. Mai frecvent se lezează ra-
mura vestibulară a celei de-a VIII-a perechi de nervi cranieni, mai rar – ramura auditivă.
Conform unor autori, administrarea pantotenatului de calciu micşorează posibilitatea
apariţiei efectelor secundare menţionate. Streptomicina inhibă sinapsele neuromuscu-
lare, ceea ce poate cauza apnee. În afară de aceasta, streptomicina manifestă şi acţiune
iritantă. Din această cauză injecţiile ei sunt dureroase.
La administrarea preparatelor de streptomicină se constată reacţii alergice (febră,
afecţiuni cutanate, eozinofilie, mai rar şoc anafilactic etc.). Pe fundalul acţiunii strepto-
micinei se pot dezvolta superinfecţii.
N e o m i c i n a reprezintă un amestec de antibiotice - neomicinele A, B şi C,
produse de Actinomyces fradiae. Se livrează sub formă de neomicină sulfat. Are spec-
tru larg de acţiune. Faţă de ea sunt sensibile microorganismele atât gram-pozitive, cât
şi gram-negative. Asupra anaerobilor, spirochetelor, fungilor patogeni şi virusurilor nu
influenţează. Rezistenţa microorganismelor la neomicină evoluează relativ lent. La ad-
ministrarea internă preparatul se absoarbe greu şi de aceea acţiunea lui se limitează la
nivelul tubului digestiv. Neomicina se utilizează în tratamentul enteritelor provocate
de microorganisme sensibile la ea. E raţională folosirea ei în rezistenţa germenilor re-
spectivi la alte antibiotice. Neomicina poate fi utilă în pregătirea bolnavilor către inter-
venţiile asupra tractului gastrointestinal (în scopul „sterilizării” parţiale a intestinului).
Activitatea înaltă asupra colibacilului, unor tulpini de proteus şi bacilul piocianic este o
proprietate pozitivă a ei. Din efectele adverse sunt posibile afecţiuni dispeptice, reacţii
alergice, candidomicoza.
Deseori neomicina se aplică topic. Se indică în tratamentul plăgilor infectate, în
unele boli cutanate (piodermite etc.), oftalmice (de exemplu, conjuctivitelor) etc. de pe
pielea şi mucoasele intacte se absoarbe neînsemnat. Neomicina se foloseşte extern într-
un şir de cazuri împreună cu glucocorticoizii (de exemplu, cu sinaflan sau flumetazona
pivalat). În acest caz efectul antimicrobian se asociază cu cel antiinflamator.
Neomicina nu se administrează pe cale parenterală din cauza nefrotoxicităţii ei în-
alte (apare albuminuria) şi ototoxicităţii (manifestată prin zgomote în urechi şi diminua-
rea auzului până la surditate completă). În afară de aceasta, neomicina posedă activitate
miorelaxantă (poate provoca inhibiţia sau stopul respiraţiei).


Sunt elaborate unguente speciale „Locacorten-N”, “Sinalar-N” („N” înseamnă neomicină).
598 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor antibiotice din grupa aminoglicozidelor.

Gentamicina C1: R=R’=CH3

Gentamicina C1a: R=R’=H Canamicina A: R1=NH2; R2=OH
Gentamicina C2: R=CH3; R’=H Canamicina B: R1=R2=NH2

Preparatul este contraindicat în maladiile rinichilor şi nervului vestibulo-cohlear.

G e n t a m i c i n a este produsă de Micromonospora purpurea şi M. eschonospo-
ra. Se livrează sub forma de g e n t a m i c i n ă s u l f a t (garamicină). Are spectru
larg de acţiune, care cuprinde bacteriile gram-pozitive şi gram-negative. Activitatea sa
asupra bacilului piocianic, protei, colibacili şi stafilococii penicilinorezistenţi prezin-
tă cel mai mare interes practic. Rezistenţa la gentamicină evoluează lent. Din tubul
digestiv se absoarbe insuficient, de aceea pentru acţiunea sistemică se administrează
intramuscular. Concentraţiile maxime în plasma sanguină pe această cale se ating peste
60 minute, iar cele antimicrobiene se menţin 8-12 ore. în condiţii obişnuite depăşesc cu
dificultate bariera hematoencefalică. În meningită însă se decelează concentraţii mici de
gentamicină în lichidul cefalorahidian. Se elimină prin rinichi preponderent sub formă
neschimbată.
Gentamicina se foloseşte în special în tratamentul bolilor provocate de bacteriile
gram-negative. Preparatul este deosebit de preţios în infecţiile căilor urinare (pielone-
FARMACOLOGIE 599
frite, cistite), sepsis, infecţiile plăgilor, combustii. Căile de administrare: intramusculară
sau topică.
Gentamicina este mai puţin toxică decât neomicina. Însă principalele efecte adver-
se, tipice pentru aminoglucozide, se constată şi la utilizarea gentamicinei. Unul dintre
acesta este acţiunea ototoxică. Gentamicină preponderent afectează ramura vestibulară
perechii a VIII-a de nervi cranieni. Auzul suferă mai rar. Nefrotoxicitatea este şi ea ex-
primată mai puţin decât la neomicină. Posedă proprietăţi miorelaxante.
Grupa aminoglicozidelor este reprezentată şi de t o b r a m i c i n ă (brulamicină).
Este produsă de Str. tenebrarius. Posedă un spectru larg de acţiune. Are o activitate înal-
tă faţa de bacilul piocianic. Concentraţia antimicrobiană eficientă după o priză unică se
păstrează timp de 6-8 ore. Se administrează intramuscular şi intravenos. Se elimină pre-
ponderent prin rinichi. Indicaţiile pentru utilizare sunt similare cu cele ale gentamicinei
şi sunt determinate de spectrul antimicrobian de acţiune. Posedă nefro- şi ototoxicitate
mai puţin pronunţată ca gentamicina.
Din aminoglicozide face parte şi antibioticul s i s o m i c i n a. Este produsă de Mi-
cromonospora inyoensis. Are spectru larg de acţiune antimicrobiană, asemănător cu cel
al gentamicinei. Însă e mai activă decât aceasta faţă de diferite specii de Proteus, bacilul
piocianic, klebsielle, enterobacterii. Rezistenţa la sisomicină evoluează lent. Survine de
asemenea şi rezistenţa încrucişată la aminoglicozide. Din tubul digestiv se absoarbe rău.
De aceea sisomicina se administrează intramuscular şi intravenos. Circa 25% se leagă
cu proteinele plasmatice. În condiţii clinice se injectează la fiecare 8 ore. Indicaţiile şi
efectele adverse sunt similare cu cele ale gentamicinei.
Către cele mai eficiente aminoglicozide se referă a m i c a c i n a (amichin), re-
prezintă un derivat al kanamicinei. În comparaţie cu alte aminoglicozide posedă cel mai
larg spectru antimicrobian, incluzând bacteriile aerobe gram-negative (inclusiv bacilul
piocianic, proteus, klebsiella, colibacilul etc.) şi micobacteriile tuberculozei. nu influ-
enţează asupra majorităţii bacteriilor anaerobe gram-pozitive. Este rezistentă la acţiunea
enzimelor care inactivează aminoglicozidele. Posedă oto- şi nefrotoxicitate. Se adminis-
trează amicacina intramuscular şi intravenos.

29.1.8. Polipeptidele ciclice (polimixinele)

Polimixinele reprezintă , din punct de vedere chimic, o grupă de polipeptide ciclice. În

Rusia se foloseşte polimixina M (sub formă de sulfat), produsă de Bac. polymyxa Ross.
polimixina M sulfat manifestă acţiune antimicrobiană faţă de bacteriile gram-nega-
tive: bacilul piocianic, enterobacterii (colibacili, shighele, salmonele), precum şi bacte-
rii încapsulate, pasterele şi brucele, bacilii influenzei. Faţă de polimixina M sunt rezis-
tenţi cocii patogeni, poteus, anaerobii patogeni, micobacteriile acidorezistente, bacilul
difteriei şi alţi germeni.


Uneori aminoglicozidele se clasifică în 3 grupe:
Generaţia a I-a – streptomicina, neomicina, monomicina, kanamicina
Generaţia a II-a – gentamicina
Generaţia a III-a – tobramicina, amicacina, sistomicina, netilmicina.

În alte ţări mai frecvent sunt utilizate polimixina B şi polimixina E (colistina)
600 D. A. HARCHEVICI
Mecanismul acţiunii antimicrobiene al polimixinei M se reduce la lezarea membra-
nei citoplasmatice cu dereglarea permeabilităţii şi favorizarea eliminării multor compo-
nenţi citoplasmatici în mediul extern. Ca rezultat are loc liza microorganismelor. Efectul
bactericid se manifestă atât în faza de repaus, cât şi în procesul de creştere şi multiplicare
a bacteriilor. Polimixina M acţionează numai asupra microorganismelor extracelulare.
Rezistenţa faţă de polimixina M evoluează lent, ceea ce este o proprietate preţioasă
a ei.
Polimixina M sulfat se administrează intern (în intestin preparatul formează con-
centraţii înalte, deoarece din tubul digestiv practic nu se absoarbe) şi local. Pe cale pa-
renterală nu se utilizează, deoarece poate provoca afecţiuni neuro- şi nefrotoxice grave.
Enteral, preparatul se foloseşte în enterocolitele provocate de bacilul piocianic, coliba-
cili, shighele, precum şi pentru sanarea preoperatorie a intestinului. Local polimixina M
sulfat este eficientă în tratamentul proceselor supurative, provocate de agenţii sensibili
la ea (în special de microorganismele gram-negative, inclusiv bacilul piocianic).
Efectele adverse la utilizarea enterală şi locală a polimixinei M apar rar. La ad-
ministrarea internă sunt posibile fenomene dispeptice, cauzate de o oarecare acţiune
iritantă a preparatului. În unele cazuri survine superinfecţia. Reacţiile alergice practic
nu se constată.
contraindicaţie pentru administrarea polimixinei M sulfat sunt afecţiunile renale.
Luând în considerare nefrotoxicitatea antibioticului, chiar şi la utilizarea lui enterală şi
locală, se impune controlul sistematic al funcţiei renale.
29.1.9. Lincozamidele

la această grupă se referă c l i n d a m i c i n a. Ea inhibă sinteza proteinelor

bacteriene şi, de obicei, manifestă efect bacteriostatic. Este activă faţă de anaerobi
(Bacterioides fragilis şi altele), streptococi şi stafilococi. se absoarbe bine din intestin.
penetrează cu greu bariera hematoencefalică. Se metabolizează în ficat. Se elimină
prin rinichi şi bilă.
Se utilizează în infecţii provocate de bacterioizi, mai ales în caz de afectarea cavi-
tăţii abdominale cu Bacteroides fragilis.
Reacţia adversă cea mai periculoasă este colita pseudomembranoasă (se dezvoltă
o diaree cu eliminări mucoase şi hemoragice, dureri în regiunea abdominală, febră).
Aceasta este o manifestare a disbacteriozei, cauzată de acţiunea toxinei Clostridium di-
fficile, care poate fi localizată în intestin. Se tratează această complicaţie cu vancomici-
nă şi metronidazol. Rareori se remarcă reacţii alergice, afecţiuni hepatice, leucopenie.

29.1.10. Glicopeptidele

Preparatul de bază al acestei grupe este v a n c o m i c i n a. Este un glicopeptid

compus produs de actinomicetele Streptomyces orientalis. Dereglează sinteza peretelui
celular al bacteriei şi manifestă activitate bactericidă. posedă activitate înaltă faţă de
cocii gram-pozitivi, inclusiv şi stafilococii rezistenţi la meticilină şi tulpinele producă-


În afară de aceasta, sunt date, că vancomicina influenţează permeabilitatea membranei citoplas-
matice şi sinteza ARN.
FARMACOLOGIE 601
toare de β-lactamaze, acţionează asupra clostridiilor, inclusiv asupra Clostridium diffi-
cile, precum şi asupra corinebacteriilor. greu se absoarbe din tractul gastrointestinal.
Pentru acţiune sistemică preparatul se administrează intravenos. Penetrează bariera he-
matoencefalică, mai ales în caz de meningită.
Se utilizează în infecţii căuzate de coci gram-pozitivi, rezistenţi la benzil-penici-
lină, în enterocolite, inclusiv în colita pseudomembranoasă. Preparatul se utilizează li-
mitat, deoarece este toxic. Posedă ototoxicitate şi nefrotoxicitate, poate provoca flebite.
Rar survin reacţii alergice, neutropenie, trombocitopenie.
Către această grupă se referă şi antibioticul t e i c o p l a n i n a.
29.1.11. Acidul fuzidinic

este un antibiotic cu spectru îngust de acţiune. Se utilizează sub formă de sare

sodică. De regulă, influenţează asupra bacteriilor gram-pozitive. Inhibă sinteza prote-
inelor şi manifestă acţiune bacteriostatică. Se absoarbe bine la administrare enterală.
În cantităţi considerabile se acumulează în ţesutul osos. Se metabolizează în ficat. Se
elimină prin bilă. Se utilizează în infecţii stafilococice, rezistente la peniciline, mai ales
în osteomielită. Reacţii adverse: fenomene dispeptice, erupţii cutanate, icter.
29.1.12. antibiotice pentru administrare locală

Pentru acţiunea topică s-a propus antibioticul f u z a f u n g i n (bioparox), care

posedă efect antimicrobian şi antiinflamator. Este produs de tulpini speciale de fungi
Fusarium lateritium WR. După structura chimică se referă către peptide. Preparatul se
eliberează sub formă de aerosol pentru inhalaţii. Este eficient faţă de mulţi coci, unii
anaerobi, micoplasme, fungi din genul Candida. Este recomandat în infecţii ale căilor
respiratorii şi ale cavităţii nazofaringiene. Din reacţiile adverse se constată uneori acţi-
une iritantă.
Pentru utilizarea topică s-a propus m u p i r o c i n u l (bactroban). Este produs
de Pseudomonas fluorescens. Inhibă sinteza proteinelor. În concentraţii mici posedă
acţiune bacteriostatică, în concentraţii mari – bactericidă. Într-o măsură neînsemnată se
absoarbe de pe tegumentele nelezate (0,25 – 0,3%). Se utilizează extern sau intranazal
sub formă de unguent la afectarea pielii şi a mucoaselor meatului nazal inferior de către
stafilococi (inclusiv rezistenţi la meticilină) şi streptococii β-hemolitici.
Preparate penicilinice
Doza terapeutică medie şi concentraţia
Formele
Denumirea preparatului pentru adulţi; căile de administrare a
de livrare
preparatelor
1 2 3
Benzilpenicilină sodică – Intramuscular 250000-500000 UA; Flacoane a câte
Benzylpenicillinum- intravenos lent 1000000-2000000 UA; 250000;
natrium prin perfuzie 2000000-5000000 UA; 500 000 şi
endolumbar 5000-10000 UA; prin 1000 000 UA
inhalaţie 100000-300000 UA; sub formă
de picături oftalmice, nazale şi auriculare –
602 D. A. HARCHEVICI
Continuare
1 2 3
soluţie ce conţine în 1ml 10000-100000
UA în cavităţi – soluţie, ce conţine în 1
ml 20.000 UA.
Benzilpenicilină potasică – Intramuscular 250000-500000 UA; local Flacoane a câte
Benzylpenicillinum-kalium în soluţii ce conţin 1 ml 10.000-100.000 250000; 500000 şi
UA 1000000 UA
novocain - Intramuscular 300000 UA Flacoane a câte
benzilpenicilină – 300000, 600000 şi
Benzylpenicillinum- 1200000 UA
novocainum
Bicilină-1 – Intramuscular 300000 – 600000 UA 1 dată Flacoane a câte
Bicillinum-1 pe săptămână, sau 1200000 – 2400000 300000; 600000;
UA 1 dată în 2 săptămâni 1200000 şi
2400000 UA
Bicilină-5 – Intramuscular 1500000 UA 1 dată în 4 Flacoane a câte
Bicillinum-5 săptămâni 1500000 UA
Fenoximetilpenicilină – Intern 0,25 g Comprimate a
Phenoxymethylpe- câte 0,1 şi 0,25 g;
nicillinum drajeuri a 0,1g
Oxacilină sodică – Intern, intramuscular şi intravenos 0,25- Comprimate a
Oxacillinum-natrium 0,5 g câte 0,25 şi 0,5
g; capsule a 0,25
g; flacoane a câte
0,25 şi 0,5 g
Ampicilină – Intern 0,5g Comprimate şi
Ampicillinum capsule a câte
0,25 g
Carbenicilină disodică – Intramuscular 1-1,5 g; intravenos 4-5g Flacoane a câte 1 g
Carbenicillinum-dinatrium
Azlocilina – Intramuscular sau intravenos câte 5g. Flacoane, ce conţin
Azlocillinum pulbere pentru
administrare
intramusculară a
câte 0,5; 1 şi 2 g;
pentru adminis-
trarea intravenoasă
câte 4; 5 şi 10g
Cefalotină sodică – Intramuscular sau intravenos 4-5 g Flacoane a câte 1 g
Cefalotinum-natrium
Cefalexină – Intern 0,25-0,5 Capsule a câte
Cefalexinum 0,25g; comprimate
a câte 0,5g
FARMACOLOGIE 603
Continuare
1 2 3
Cefaclor – Intern câte 0,25 g Capsule a câte 0,25
Cefaclorum şi 0,5 g
Cefotaximă – Intramuscular sau intravenos Flacoane a câte
Cefotaxinum câte 0,5-1 g 0,5; 1 şi 2g
Cefoxitină – Intramuscular sau intravenos câte Pulbere liofilizată
Cefoxitinum 1-2 g în flacoane a câte
1 şi 2 g
Eritromicină – Intern 0,1-0,25 g; extern în cavitatea Comprimate a 0,1
Erythromycinum conjuctivală unguent de 1% şi 0,25 g; unguent
ce conţine 0,01
preparat în 1 g
Oleandomicină fosfat – Intern 0,25 g Comprimate
Oleandomycini phosphas obducte a 0,125 g
Roxitromicină – Intern 0,15 g Comprimate a câte
Roxithromycinum 0,15g
Azitromicină – Intern câte 0,25-0,5 g Capsule a câte
Azithromycinum 0,125 şi 0,25 g;
comprimate a câte
0,5
Imipenem - imipenem Intravenos 2g
Aztreonam –Aztreonamum Intravenos şi intramuscular câte 0,5-1 şi flacoane a câte 0,5
2g şi 1 g
Tetraciclină – Intern 0,2-0,25 g, în cavitatea conjuctivală Comprimate
Tetracyclinum unguent de 1% obducte a câte
0,05; 0,1 şi 0,25 g;
unguent oftalmic
ce conţine 0,01 g
preparat în 1 g
Metaciclină clorhidrat – Intern 0,3 g capsule a 0,15 şi
Methacyclini 0,3 g
hydrochloridum
Levomicetină – Intern 0,25-0,5 g; extern linimente de 1- Comprimate a 0,25
Laevomycetinum 10%; în cavitatea conjunctivală soluţie de şi 0,5 g; comprimate
0,25% şi liniment de 1% cu stratul dublu cu
acţiune prolongată a
câte 0,65 g; capsule
a câte 0,1; 0,25 şi
0,5 g; soluţie a câte
0,25% în flacoane a
câte 10 ml (picături
oftalmice)
604 D. A. HARCHEVICI
Continuare
1 2 3
Sintomicină – Extern sub formă de liniment de de 1- Linimene de 1%;
Synthomycinum 10% 5% şi 10%
Streptomicină sulfat – Intramuscular 0,5 g flacoane a câte
Streptomycini sulfas 0,25; 0,5 şi 1 g
Neomicină sulfat – Intern 0,1-0,2 g; extern soluţie de 0,5%; Comprimate a
Neomycini sulfas unguent de 0,5% şi 2% câte 0,1 şi 0,25 g;
flacoane a câte 0,5
g; unguent de 0,5%
şi 2% (în tub de 15
şi 30g)
Amicacină sulfat – Intramuscular şi intravenos a 0,5 g flacoane a câte
Amicacini sulfas 0,1; 0,25 şi 0,5 g
Gentamicină sulfat – Intramuscular şi intravenos 0,0004 g/kg; Pulbere a câte
Gentamycini sulfas pe tegumente – unguent sau cremă de 0,08g în flacoane;
0,1%; oftalmic – soluţie de 0,3% fiole solu-ţie de
4% a 1-2 ml;
unguent de 0,1%
în tubi a câte 10
şi 15 g; soluţie
0,3% (picături
oftalmice)
Polimixină M sulfat – Intern 500000 UA; extern liniment flacoane a
Polymyxini M sulfas ce conţine 10000 UA în 1 g; soluţie ce câte 500000 şi
conţine 10000-20000 UA în 1 ml 1000000 UA;
comprimate a
câte 500000
UA; liniment în
tuburi de 30 g ce
conţin 10000 UA
polimixină în 1 g
FARMACOLOGIE 605
29. 2. sulfamidele

Sulfamidele au fost primele remedii chimioterapi-

ce antibacteriene cu spectru larg de acţiune, care şi-au
găsit aplicare în terapeutică. Chimic reprezintă derivaţii
sulfamidei (amida acidului sulfanilic):

Structura chimică a sulfamidei

Obţinerea sulfamidelor mai eficiente, cu o acţiune

mai îndelungată şi mai puţin toxice, este bazată pe sub-
stituirea atomului de hidrogen din gruparea amidică (la –
N). Prezenţa aminogrupei libere (-N4H2) în poziţia para-
G. Domagk (1895-1964)
este obligatorie pentru efectul antimicrobian. În legătură În 1935 a descoperit proprietă-
cu aceasta, la substituirea atomului de hidrogen la N4 se ţile antibacteriene ale pronto-
recurge foarte rar şi numai în cazul când în organism ra- zolului (streptocida roşie) şi a
dicalul se descompune şi se eliberează aminogrupa (de inclus-o în terapeutică. Acesta
exemplu, la ftalazol). Introducerea radicalilor suplimen- a fost primul preparat din grupa
tari în ciclul benzoic micşorează activitatea compusului. remediilor sulfanilamide.
Sulfamidele se clasifică în următoarele grupe:
Preparatele utilizate pentru acţiunea resorbtivă (se absorb bine din tractul gastro-
intestinal):
A. C u a c ţ i u n e d e d u r a t ă m e d i e:
Sulfadimezină Etazol
Sulfazină Urosulfan
B. C u a c ţ i u n e d e l u n g ă d u r a t ă:
Sulfapiridazină
Sulfadimetoxină
C. C u a c ţ i u n e u l t r a l u n g ă:
Sulfalen
Preparatele cu acţiune în lumenul intestinal (se absorb greu din tractul gastro-
intestinal).
Ftalazol
Preparatele utilizate topic
Sulfacil sodic Sulfazină-argentică

Spectrul de acţiune al sulfamidelor este destul de larg. El include, de regulă, urmă-

torii agenţi patogeni ai infecţiilor:
a) b a c t e r i i – coci patogeni (gram-pozitivi şi gram-negativi), colibacilul, agentul
patogen al dizenteriei (schigela), vibrionul holerei, agenţii patogeni ai gangrenei gazoa-
se (clostridiile), antraxului, difteriei, pneumoniei catarale, influenzei;
606 D. A. HARCHEVICI
b) h l a m i d i i – agenţi patogeni ai trahomului, ornitozei, limfogranulomului in-
ghinal;
c) a c t i n o m i c e t e l e;
d) p r o t o z o a r e l e –toxoplasmele, plasmodiul malariei.
Deosebit de active sunt sulfamidele faţă de pneumococi, meningococi, gonococi,
unele tipuri de streptococi hemolitici, precum şi faţă de agenţii patogeni ai dizenteriei
bacteriene.
Mecanismul acţiunii antimicrobiene este legat de antagonismul lor concurent cu
acidul paraaminobenzoic care se include în structura acidului dihidrofolic sintetizat de
multe microorganisme. În ţesuturile umane acest proces nu are loc, deoarece utilizează
acid dihidrofolic deja format, prin ce şi se explică, posibil, acţiunea antimicrobiană se-
lectivă a sulfamidelor. Întrucât se aseamănă chimic cu acidul paraaminobenzoic, sulfa-
midele împiedică includerea ei în acidul dihidrofolic. De asemenea ele inhibă concurent
enzima dihidropteroatsintetaza. Dereglarea sintezei acidului dihidrofolic micşorează
formarea acidului tetrahidrofolic, necesar pentru sinteza bazelor purinice şi pirimidinice
(schema 29.1). Ca rezultat se inhibă sinteza acizilor nucleici, ceea ce implică creşterea
şi multiplicarea microorganismelor (efect bacteriostatic). La utilizarea îndelungată a
sulfamidelor, microorganismele treptat dezvoltă rezistentă. Se presupune că aceasta se
datorează intensificării sintezei acidului dihidrofolic de către microorganisme. Rezis-
tenţă se dezvoltă la toate sulfamidele (rezistenţa încrucişată).

Acidul para-
aminobenzoic Dihidro-
pteridină
–
Sulfanilamidă
Dihidropteroat-
sintetaza
Acidul
– dihidropteroic Acidul
glutamic
Trimetoprim
Acidul
dihidrofolic
Dihidrofolat-
reductaza
Acidul
tetrahidrofolic
–
Inhibarea enzimelor Sinteza purinelor
–
ADN ARN
Schema 29.1. Locul de acţiune al sulfamidelor şi al triamterenului.
FARMACOLOGIE 607
29.2.1. Sulfamide cu acţiune resorbtivă

Preparatele acestei grupe se absorb din tubul digestiv rapid şi complet. Sulfamidele
se leagă parţial de albuminele plasmatice. Se redistribuie în toate ţesuturile, penetrează
bariera hematoencefalică, placentară, şi se acumulează în cavităţile seroase ale corpului.
calea principală de transformare a sulfamidelor în organism este acetilarea (la N4), care
are loc în ficat. Compuşii formaţi nu manifestă activitate antibacteriană. Unii derivaţi
acetilaţi sunt mai puţin solubili decât sulfamidele iniţiale şi pot cauza formarea de cris-
tale în urină (cristalurie). Gradul acetilării este diferit pentru diverse preparate. Mai slab
se acetilează urosulfanul, sulfacilul-sodic, etazolul. Sulfamidele şi metaboliţii lor se eli-
mină din organism preponderent prin filtraţie renală. O parte de sulfamide se reabsorb.
cantităţi mici de substanţe se elimină prin intestin, glande sudoripare şi salivare, şi pe
alte căi.

Structura chimică a acidului dihidrofolic

)

Acidul dihidrofolic

Sulfamidele cu acţiune resorbtivă se deosebesc între ele în special după durata ac-
ţiunii antibacteriene. Preparatele cu acţiune de durată medie se absorb uşor şi se eli-
mină relativ rapid. În caz de administrare perorală concentraţia plasmatică maximă se
stabileşte peste 2-3 ore. Perioada de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice a acestor
preparate este de 8-20 ore. Pentru menţinerea concentraţiei bacteriostatice ele se admi-
nistrează la fiecare 4-6 ore.
Din sulfamidele cu durata medie mai des se utilizează s u l f a d i m e z i n a (sulfa-
metazina), e t a z o l u l (sulfaetiltiadiazol), s u l f a z i n a (sulfadiazina), u r o s u l f a-
n u l (sulfacarbamida). Din această grupă face parte şi s t r e p t o c i d a (streptocida albă,
sulfanilamida). Însă în prezent streptocida practic nu se utilizează, deoarece e mai puţin
activă şi provoacă efecte adverse mai frecvent decât alte sulfamide.
Din preparatele cu acţiune de lungă durată fac parte s u l f a p i r i d a z i n a (sul-
fametoxipiradazina, spofadazina) şi s u l f a d i m e t o x i n a (madribon, madroxina).
Ele se absorb bine din tractul digestiv, însă lent se elimină din organism. Concentraţiile
608 D. A. HARCHEVICI
plasmatice maxime se instalează peste 3-6 ore. Perioada de înjumătăţire a concentraţii-
lor acestor preparate este de 24-48 ore.
Menţinerea îndelungată a concentraţiilor bacteriostatice ale acestor preparate în or-
ganism, probabil, depinde de reabsorbţia lor efectivă în rinichi. Poate avea importanţă şi
gradul marcat de legare cu proteinele plasmatice (de exemplu, pentru sulfapiridazină ea
constituie circa 85%). Astfel, la administrarea preparatelor cu durata lungă în organism
se formează concentraţii stabile de substanţă. Acesta este un avantaj al preparatelor
în terapia antibacteriană. Însă dacă survin reacţii adverse, efectul prolongat joacă un
rol negativ, deoarece după suspendarea substanţei trebuie să treacă câteva zile până
la dispariţia efectului. De asemenea trebuie luat în considerare faptul că concentraţia
sulfapiridazinei şi sulfadimetoxinei în lichidul cefalorahidian este mică (5-10% din con-
centraţia plasmatică), spre deosebire de sulfamidele de durata medie, care se disting
în lichidul cefalorahidian în concentraţii destul de mari (50-80% din cele plasmatice).
Sulfapiridazina şi sulfadimetoxina se administrează de 1-2 ori pe zi.
Preparatul cu acţiunea ultralungă este s u l f a l e n u l (kelfizina, sulfametoxipira-
zina), care se menţine în concentraţii bacteriostatice în organism până la o săptămână.
După activitatea antimicrobiană sulfamidele cu mult cedează antibioticelor, din
care cauză domeniul utilizării lor este limitat. Ele se administrează preponderent în
cazul intoleranţei sau dezvoltării rezistenţei la antibiotice. De multe ori sulfamidele se
asociază cu unele antibiotice. Sulfamidele cu acţiune resorbtivă se utilizează în infecţi-
ile cocice, în special în meningita meningococică, bolile organelor respiratorii, infecţiile
urinare şi biliare etc.
În tratamentul infecţiilor căilor urinare (pielonefrită, pielită, cistită) este îndeosebi
utilizat u r o s u l f a n u l, care se elimină rapid prin rinichi preponderent sub formă
neschimbată (deci în formă activă) şi realizează concentraţii înalte la acest nivel. Uro-
sulfanul practic nu exercită influenţă negativă asupra rinichilor.
Preparatele cu durată lungă de acţiune e mai raţional de utilizat în infecţiile cronice
şi pentru profilaxia infecţiilor (de exemplu, în perioada postoperatorie).
Acţiunea resorbtivă a sulfamidelor este însoţită de multe efecte adverse. La utiliza-
rea lor se pot constata fenomene dispeptice (greaţă, vomă), cefalee, slăbiciune, dereglări
ale sistemului nervos central, hematopoiezei (anemie hemolitică, trombocitopenie, me-
themoglobinemie). E posibilă cristaluria. Iminenţa formării cristalelor în rinichi poate
fi micşorată prin ingerarea unor volume mari de lichide, îndeosebi alcaline (deoarece
mediul acid favorizează precipitarea sulfamidelor şi compuşilor lor acetilaţi).


Sunt create preparate care includ în structura sa fragmente de sulfamide şi acid salicilic. La
acestea se referă s a l a z o s u l f a p i r i d i n a (sulfasalazina), s a l a z o p i r i d a z i n a (salazo-
dina), salazodimetoxina. În ţesuturile organismului din ele se eliberează acidul 5-aminosalicilic
şi componentul sulfamidic (respectiv – sulfapiridina, sulfapiridazina şi sulfadimetoxina). Toate
aceste preparate posedă acţiune antibacteriană şi antiinflamatoare. Indicaţiile pentru utilizare
sunt: colită ulceroasă nespecifică şi boala Kronn (colita granulomatoasă).
FARMACOLOGIE 609
Structura chimică a unor sulfamide

Reacţiile alergice sunt relativ rare, însă ele totuşi apar uneori şi intensitatea lor poa-
te fi diferită. Se observă erupţii cutanate, febră, în unele cazuri hepatită, agranulocitoză,
anemie aplastică. Existenţa unor antecedente alergice la sulfamide este o contraindicaţie
a utilizării lor repetate.

29.2.2. Sulfamidele cu acţiune în lumenul intestinal

Absorbţia limitată din tubul digestiv este particularitatea distinctivă a acestor pre-
parate, ceea ce explică de ce sulfamidele date creează concentraţii mari în intestin.
Mai frecvent este folosit f t a l a z o l u l (ftalilsulfatiazol, talilsulfazol). Din intestin
preparatul practic nu se absoarbe. În urină se decelează doar 5% din doza ingerată.
Acţiunea antimicrobiană a ftalazolului se manifestă după scindarea acidului ftalic (de
la N4) şi eliberarea grupei aminice. Acţiune exercită ca atare norsulfozolul rezultat din
reacţie.
Ftalazolul se foloseşte în tratamentul infecţiilor intestinale – dizenteriei bacilare,
enterocolitelor, colitelor, pentru profilaxia infecţiilor în perioada postoperatorie. Având
în vedere că microorganismele în aceste infecţii se localizează nu numai în lumen, dar şi
în peretele intestinal, ftalazolul poate fi asociat cu sulfamidele resorbtive (sulfadimezi-
nă, etazol etc). Deseori ftalazolul se asociază cu antibioticele (de exemplu, cu tetracicli-
610 D. A. HARCHEVICI
nele). Se administrează fiecare 4-6 ore. Ftalazolul se suportă bine. Toxicitatea sa e mică.
E de dorit asocierea ftalazolului cu vitaminele grupei B, deoarece preparatul inhibă
dezvoltarea şi multiplicarea colibacilului, care participă la sinteza vitaminelor.
Pentru tratamentul infecţiilor intestinale se utilizează şi alte preparate ce se absorb
limitat – sulgina (sulfaguanidina), ftazina.

29.2.3. Sulfamidele pentru uz extern

Acţiunea locală a sulfamidelor are o deosebită importanţă pentru tratamentul şi

profilaxia infecţiilor oftalmice. Cu acest scop se foloseşte mai frecvent s u l f a c i l u l
s o d i c hidrosolubil. Este destul de eficient şi lipsit de acţiune iritantă. Se utilizează în
tratamentul şi profilaxia afecţiunilor gonoreice la nou-născuţi şi adulţi, în conjuctivite,
blefarite, ulceraţii corneene etc.
Sulfamidele pot fi folosite în infecţiile plăgilor (de regulă, prin aplicarea pudrelor
pe răni). Trebuie însă de avut în vedere, că în prezenţa puroiului, exsudatului din pla-
gă, maselor necrotice, care conţin mari cantităţi de acid paraaminobenzoic, sulfamidele
sunt parţial sau complet inactive. Ele pot fi utilizate numai după prelucrarea primară a
plăgilor sau în cazul plăgilor „curate”.
Este sintetizat un preparat nou s u l f a d i a z i n ă a r g e n t i c ă (sulfargin), în mo-
lecula căreia este prezent atomul de argint. Preparatul se administrează numai local în
combustii. Argintul eliberat din preparat intensifică acţiunea antimicrobiană a sulfazinei
şi contribuie la vindecarea plăgii. Intră în componenţa unguentului „Sulfargin”.

29.2.4. Preparate sulfamidice asociate cu trimetoprim

Prezintă interes asociaţia sulfamidelor cu preparate care inhibă dihidrofolatreduc-

taza şi blochează transformarea acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic. Din aseme-
nea substanţe face parte trimetoprimul. Acţiunea inhibantă a unei asemenea asociaţii,
manifestată la două etape diferite, măreşte substanţial activitatea antimicrobiană şi efec-
tul devine bactericid.
Direcţia acţiunii sulfamidelor şi trimetoprimului este indicată în schema 29.1.
Se eliberează preparatul b a c t r i m (biseptol, co-trimoxazol, seprin) compus din
trimetoprim şi sulfametoxazol. Exercită acţiune bactericidă înaltă. Din tubul digestiv
se absoarbe bine. Concentraţia plasmatică maximă se instalează peste 3 ore. Durata
efectului este de 6-8 ore. Ambii componenţi ai bactrimului se elimină preponderent prin
rinichi. La utilizarea bactrimului se observă diverse efecte adverse. Fenomenele dis-
peptice (greaţă, vomă, anorexie, diaree) şi reacţiile alergice cutanate (erupţii cutanate,
urticarie, prurit) sunt cele mai frecvente. E posibilă inhibiţia hematopoiezei (leucopenie,
agranulocitoză, trombocitopenie, anemie megaloblastică etc). uneori survin dereglări
ale funcţiilor ficatului, rinichilor.
S-au constatat cazuri de suprainfecţie (candidomicoză bucală). La utilizarea înde-
lungată a bactrimului e necesar de controlat tabloul sângelui periferic. Bactrimul este


Inflamaţia marginii pleoapelor. De la grec. blepharon – pleoapă.
FARMACOLOGIE 611
contraindicat în afecţiunile grave ale ficatului, rinichilor şi hematopoiezei. nu este re-
comandat copiilor sub 6 ani şi gravidelor.
Preparate similare sunt l i d a p r i m u l (sulfametrol + trimetoprim), s u l f a-
t o n u l (sulfamonometoxină + trimetoprim), precum şi p o t e s e p t i l (sulfadimezin
+ trimetoprim). Indicaţiile, efectele adverse şi contraindicaţiile acestor preparate sunt
identice cu cele ale bactrimului.
Preparate sulfanilamidice
Doza terapeutică
Denumirea medie şi concentraţia pentru
Forma de livrare
preparatului adulţi; căile de administrare a
preparatelor
Sulfadimezină – Intern 1 g Pulbere; comprimate a câte
Sulfadimezinum 0,25 şi 5 g

Etazol – Intern 1 g Pulbere; comprimate a câte

Aethazolum 0,25 şi 0,5 g

Urosulfan – Intern 0,5-1 g Pulbere; comprimate a câte

Urosulfanum 0,5 g

Sulfapiridazină – Intern 0,5-1 g Pulbere; comprimate a câte

Sulfapyridazinum 0,5 g

Sulfadimetoxină – Intern 0,5-1 g Pulbere; comprimate a v0,2 şi

Sulfadimethoxinum 0,5 g

Ftalazol – Intern 1 g Pulbere; comprimate a câte

Phthalazolum 0,5 g

Sulfacil sodic – Intern 0,5-1 g; intravenos (lent) Pulbere; fiole a câte 5 ml

Sulfacylum-natrium 0,9-1,5 g; în sacul conjunctival
1-2 picături soluţie 10-30% sau
unguent de 10-30%
soluţie 30%; flacoane a câte 5
şi 10 ml soluţie 20% (picături
oftalmice) în tuburi-pipete a
câte 1,5 ml; unguent 30% a
câte 10g

Bactrim – 2 comprimate Comprimate (un comprimat

Bactrimum 400 mg sulfametoxazol şi 80
mg trimetoprim)
612 D. A. HARCHEVICI
29.3. Derivaţii chinolonei

Printre primele remedii din această grupă, care şi-au găsit aplicare în terapeutică,
este a c i d u l n a l i d i x i c (nevigramon, negram). Spectrul său specific de acţiune
include bacteriile gram-negative (de unde şi denumirea de „negram”). El este activ faţă
de colibacili, protei, salmonele, bacterii incapsulate (Klebsiella), shigele. Pseudomonas
aeruginosa este rezistent la acidul nalidixic. Mecanismul acţiunii antibacteriene constă
în inhibiţia sintezei ADN. Rezistenţa bacteriilor la preparat evoluează destul de rapid
(uneori în câteva zile de la începutul tratamentului).
Din tubul digestiv preparatul se absoarbe bine. Aproximativ 20% din doza ad-
ministrată este supusă transformărilor chimice. Acidul nalidixic (şi metaboliţii săi)
se elimină prin rinichi şi deci în urină se creează concentraţii destul de înalte ale
substanţei.
indicaţia principală o constituie infecţiile căilor urinare provocate de colibacili,
protei şi alte microorganisme sensibile la acidul nalidixic. O proprietate preţioasă a pre-
paratului este eficacitatea lui faţă de tulpinile rezistente la antibiotice şi sulfamide.
Din reacţiile adverse sunt posibile dereglări dispeptice, reacţii alergice, fotoderma-
toze, dereglări ale văzului (micşorarea acuităţii vizuale, fotofobie), cefalee.
Acidul nalidixic este contraindicat în afecţiunile grave hepatice şi renale. Prepara-
tul nu se va administra în primul trimestru de sarcină şi copiilor sub 2 ani.
În ultimii ani un interes deosebit îl prezintă fluorchinolonele – derivaţii chinolonei,
care conţin în structura sa atomul de fluor. Au fost sintetizate un şir de astfel de prepara-
te – c i p r o f l o x a c i n a, n o r f l o x a c i n a, p e f l o x a c i n a, l o m e f l o x a-
c i n a, o f l o x a c i n a (tarivid) etc. reprezintă remedii antibacteriene cu activitate în-
altă şi cu spectrul larg de acţiune. Posedă acţiune bactericidă asupra bacteriilor gram-ne-
gative, inclusiv asupra gonococilor, colibacililor, shighelelor, salmonelelor, Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter, Haemophilus influenzae, bacilului piocianic, micoplasme,
hlamidii etc. sunt mai puţin active faţă de bacteriile gram-pozitive.
Mecanismul acţiunii antibacteriene al fluorchinolonelor constă în inhibiţia topoizo-
merazei II şi IV (de asemenea ADN-giraza-topoizomeraza II), ceea ce conduce la dere-
glarea replicării ADN şi respectiv la sinteza ARN-ului (fig. 29.4). Toate acestea oprimă
creşterea şi multiplicarea bacteriilor.
Din tubul digestiv fluorchinolonele se absorb bine. Penetrează în majoritatea ţesu-
turilor. Prin bariera hematoencefalică trec în concentraţii suficiente doar unele preparate
(ofloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina), dar şi acestea numai în caz de inflamaţie. Mo-
derat se cuplează cu proteinele plasmatice. Se elimină, de regulă, prin rinichi (filtraţie
şi secreţie activă). Farmacocinetica comparativă a unor fluorchinolone este reprezentată
în tabelul 29.9.
Se utilizează în infecţii urinare, respiratorii, ale tractului digestiv, cauzate de micro-
organisme sensibile la fluorchinolone.
Rezistenţa microorganismelor la fluorchinolone se dezvoltă relativ lent. Din re-
acţiile adverse se constată dereglări dispeptice, erupţii cutanate şi alte reacţii alergice,


E foarte efectivă ciprofloxacina în atitudinea bacilului piocianeic.
FARMACOLOGIE 613
cefalee, ameţeli, insomnie, fotosensibilizare. E posibilă suprainfecţia, dar, de regulă,
fluorchinolonele se suportă bine. Sunt contraindicate gravidelor şi mamelor ce alăptea-
ză, precum şi copiilor până la 18 ani.
În prezent, unul din scopurile principale este sinteza noilor preparate din grupa
fluorchinolonelor cu acţiune antibacteriană asupra bacteriilor gram-pozitive, în special
asupra Streptococcus pneumoniae şi alţi streptococi, agenţi patogeni atipici şi anaerobi.
La aceste preparate se referă m o x i f l o x a c i n a (avelox), care se deosebeşte printr-o
activitate bactericidă înaltă faţă de streptococi, stafilococi, listerii, corinebacterii şi în
măsură mai mică asupra enterococilor. De exemplu, asupra activităţii pneumococilor (şi
bacteroizelor) in vitro moxifloxacina este de 4-16 ori mai activă decât ciprofloxacina şi
ofloxacina. Trebuie de remarcat că moxifloxacina este eficientă în infecţiile provocate
de bacterii gram-pozitive, rezistente la multe preparate antibacteriane. În afară de aceas-
ta, moxifloxacina se caracterizează prin activitate înaltă faţă de hlamidii, micoplasme,
ureoplasme şi agenţi anaerobi. Activitatea moxifloxacinei faţă de anaerobi este la nive-
lul metronidazolului, clindamicinei şi imipenemului.

Celula bacteriană

Fig. 29.4. Principiile de acţiune ale unor remedii antimicrobiene sintetice.

614 D. A. HARCHEVICI
Preparatul uşor se absoarbe din intestin. Biodisponibilitatea este de 90%. Aproxi-
mativ 48% se leagă cu proteinele plasmei sângelui. 50% de preparat se metabolizează
în ficat. Se elimină moxifloxacina şi metaboliţii săi prin rinichi şi cu bila în intestin. Se
administrează preparatul o dată pe zi.
Moxifloxacina este bine suportată. Efectele adverse în general sunt identice cu alte
fluochinolonei (lipseşte efectul fotosensibilizant). Uneori se semnalează greţuri, diaree,
vertij.
La fluorchinolonele noi se referă g a t i f l o x a c i n a, h e m i f l o x a c i n a, l e-
v o f l o x a c i n a. Toate sunt eficiente la administrare enterală şi posedă biodisponibili-
tate înaltă se caracterizează printr-o eficacitate deosebită faţă de bacteriile gram-poziti-
ve şi păstrarea acţiunii bactericide faţă de bacteriile gram-negative. Nespus de eficiente
sunt faţă de Streptococcus pneumoniae şi alţi agenţi patogeni infecţioşi ai căilor respi-
ratorii – Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Acestea contribuie la cumu-
larea concentraţiilor înalte de preparat în ţesuturile şi lichidele organelor respiratorii (în
concentraţii mai mari decât în plasma sanguină). Se administrează aceste preparate ca
şi moxifloxacina, odată pe zi.
Tabelul 29.9
Farmacocinetica fluorchinolonelor

Cuplarea
Biodis- Penet-
Calea de cu pro- Numărul
ponibili- rarea Calea de
Preparate administ- teinele de prize
tatea T½ prin eliminare
rare plasma- pe zi
(%) BHE1
tice (%)
Ciprofloxacină Intern, 50-80 20-40 3-4,5 + Rinichi 2
i/v
Norfloxacină Intern 30-40 10-35 4-5 ± Rinichi 2
Ofloxacină Intern >90 5-7 + Rinichi 2
Perfloxacină Intern, 100 8-32 9 + 2
i/v
Lomefloxacină Intern ≥95 10 8 ± Rinichi 1-2
Enoxacină Intern 80-90 40 3-6 Rinichi 2
Rufloxacină Intern 60 60 33 1
Gatifloxacină Intern 96 20 8 1
Hemifloxacină Intern 70 60 8 1
Levofloxacină Intern 99 31 6,9 Rinichi 1
Moxifloxacină Intern 86 48 12,1 Rinichi, 1
intestin

1
BHE – bariera hematoencefalică; (+) – e bine în inflamaţii; (±) – practic nu penetrează (chiar
şi în inflamaţii)
FARMACOLOGIE 615
29.4. Preparatele antibacteriene sintetice cu structură
chimică diversă

29.4.1. Derivaţii 8-oxichinolinei

Preparatele din această grupă manifestă acţiune antibacteriană şi antiprotozoică.

Din această grupă de remedii antimicrobiene face parte 5-nitro-8-oxichinolina nitroxo-
lina (5-NOK). Preparatul posedă un spectru larg de acţiune antimicrobiană. În afară de
aceasta, el manifestă influenţă inhibitorie asupra unor fungi (candida etc.).
Nitroxolina se absoarbe bine din intestin. Se elimină sub formă neschimbată prin
urină, în care se acumulează în concentraţii bacteriostatice. Nitroxolina se foloseşte în
infecţiile urinare.

29.4.2. Derivaţii nitrofuranului

Din această grupă fac parte mai multe preparate. Unele se folosesc exclusiv în
calitate de antiseptice pentru uz extern (de exemplu, furacilina), altele cu predilecţie în
tratamentul infecţiilor intestinale şi urinare (furazolidonul, furadonina, furagina).
E important de a menţiona că nitrofuranele sunt eficiente împotriva microorganis-
melor rezistente la antibiotice şi sulfamide.
F u r a z o l i d o n u l se utilizează în tratamentul infecţiilor intestinale (dizenteria
bacilară, paratifos, toxiinfecţii), precum şi în colpita trichomonazică şi lamblioză. Se
administrează intern, intravaginal, rectal. Preparatul poate provoca fenomene dispepti-
ce, reacţii alergice. Un preparat eficient în tratamentul infecţiilor urinare este f u r a-
d o n i n a (nitrofurantoina). Se administrează intern. Se absoarbe rapid şi se elimină în
cantităţi mari pe cale renală, unde se creează concentraţii bacteriostatice şi bactericide
ale preparatului. Ca şi furazolidonul poate afecta apetitul, provocă greaţă, vomă. Unii
bolnavi prezintă reacţii alergice. Furagina se foloseşte în infecţiile căilor urinare, pre-
cum şi local.
În scopul reducerii efectelor adverse la administrarea derivaţilor nitrofuranului se
recomandă băutură abundentă, preparate antihistaminice, vitamine din grupa B.

29.4.3. Derivaţii chinoxalinei

Această grupă de remedii antibacteriene este reprezentată de c h i n o x i d i n ă

ş i d i o x i d i n ă. Ambele au spectru larg de acţiune antibacteriană care include Proteus
vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, anaerobii patogeni etc. Sunt active împotriva bac-
teriilor rezistente la alte remedii chimioterapice. Se utilizează în procesele supurativo-
inflamatorii grave. Se administrează numai la adulţi în condiţii spitaliceşti sub control
medical. Preparatele sunt relativ toxice şi adesea provoacă efecte adverse. Printre aces-
tea sunt dereglările dispeptice, cefalee, ameţeli, frisoane, fibrilaţii musculare etc.


Inflamaţia mucoasei vaginale. De la grec. colpos – vagin.
616 D. A. HARCHEVICI
29.4.4. Oxazolidinonele

O nouă clasă de preparate antimicrobiene active o reprezintă oxazolidinonele. Pri-

mul preparat din această grupă, l i n e z o l i d u l (zivox), este eficient faţă de un larg
spectru de agenţi patogeni – bacterii aerobe gram-pozitive şi mulţi anaerobi. Linezolidul
se utilizează în infecţiile rezistente faţă de alte preparate antibacteriene.
Mecanismul antimicrobian de acţiune este legat de inhibiţia stadiilor precoce de
sinteză a proteinelor. Se presupune că in vivo preparatul posedă acţiune bactericidă (in
vitro – bacteriostatică). Este eficient la administrare enterală şi parenterală.
Se utilizează în general în tratamentul infecţiilor grave, provocate de bacteriile
gram-pozitive.

Structura chimică a unor remedii antimicrobiene

Derivaţii chinolonei

Acid nalidixic

Derivaţii 8–oxichinolonei Derivaţii chinoxalinei

FARMACOLOGIE 617
Derivaţii nitrofuranului

Furadonină Furagină

Preparate antibacteriene sintetice

Dozele terapeutice medii
Denumirea
pentru adulţi; căile de Forme de prezentare
preparatului
administrare
Acidul nalidixic- Intern 0,5g Capsule şi comprimate a câte 0,5g
Acidum nalidixicum
Nitroxolină- Intern 0,1g Comprimate obducte a câte 0,05g;
Nitroxolinum
Furazolidon- Intern 0,1-0,15g Comprimate a câte 0,05g
Furazolidonum
Furadonină- Intern 0,1-0,15g Comprimate a câte 0,05g; compri-
Furadoninum mate enterosolubile a 0,1g
Pulbere, comprimate a câte 0,05g
Furagină- Intern 0,1-0,2g; în sacul con- Comprimate a câte 0,05 g pulberi
Furaginum junctival 1-2 picături soluţie
1:13000
Ofloxacină- Intern 0,2g Comprimate a câte 0,2 g
Ofloxacinum
Norfloxacină- Intern 0,4g Comprimate a câte 0,4g
Norfloxacinum

Ciprofloxacină- Intern şi intravenos 0,125-0,75g Comprimate a câte 0,25g; 0,5 şi

Ciprofloxacinum 0,75g; soluţie de 0,2% pentru in-
fuzie a câte 50 şi 100ml; soluţie a
câte 1 % în fiole 10ml (pentru di-
zolvare).
Moxifloxacină- Intern 0,4g Comprimate a câte 0,4g
Moxifloxacinum
618 D. A. HARCHEVICI
29.5. Preparatele antisifilitice

Preparatele benzilpenicilinei ocupă locul de bază în tratamentul sifilisului. Cu acest

scop se utilizează atât preparatele cu acţiune de scurtă durată (benzilpenicilina sodică şi
potasică), cât şi cele cu acţiune prolongată (procain-benzilpenicilină, bicilinele). Ben-
zilpenicilina manifestă acţiune treponemocidă rapidă şi marcată. T r e p o n e m a p a-
l i d ă pare a nu dezvolta la ea rezistenţă. Preparatele benzilpenicilinei sunt eficiente în
orice stadiu al sifilisului. Se administrează în cure, durata cărora se stabileşte în funcţie
de forma şi stadiul bolii.
În caz de intoleranţă la benzilpenicilină (de exemplu, în caz de reacţii alergice), în
tratamentul sifilisului se pot utiliza alte antibiotice – tetraciclinele, precum şi eritromi-
cina, azitromicina, ceftriaxonul. Însă după eficienţă ele cedează preparatelor benzilpe-
nicilinei.
În tratamentul sifilisului, în afară de antibiotice, se folosesc preparatele de bismut.
Din ele fac parte b i i o c h i n o l u l (suspensie de 8% de iodobismutat de chinină în
ulei neutru de persici) şi b i s m o v e r o l u l (suspensie a sării de bismut bazic al aci-
dului monobismutat în ulei neutru de persici). Spectrul acţiunii preparatelor de bismut,
spre deosebire de antibiotice, se limitează numai la germenii sifilisului. După activitate
ele cedează benzilpenicilinei. Acţiunea lor treponemostatică se explică prin inhibiţia
enzimelor tiolice. Efectul terapeutic al preparatelor bismutului evoluează mult mai lent
decât al benzilpenicilinei. În tubul digestiv preparatele de bismut nu se absorb, din care
cauză se administrează intramuscular. Preparatele de bismut se elimină aproape ex-
clusiv prin urină şi în cantităţi mici prin intestin şi glandele sudoripare. Preparatele de
bismut se utilizează în toate formele sifilisului.
Efectele adverse survin relativ rar. Mai tipic pentru acţiunea acestor preparate este
apariţia unui lizereu întunecat pe gingii (aşa-numitul „lizereu bismutic”). Se poate dez-
volta gingivită, stomatită, colita, diareea, dermatita. Rareori se constată leziuni renale
şi hepatice.
Folosirea preparatelor de bismut impune controlul stării mucoasei cavităţii bucale,
funcţiei renale şi hepatice.
În stadiile tardive ale sifilisului în scopul accelerării resorbţiei gomelor se adminis-
trează compuşii iodului (i o d u r ă d e p o t a s i u).
Preparate antisifilitice
Denumirea Dozele terapeutice medii pentru adulţi;
Formele de livrare
preparatului căile de administrare
Biiochinol - Intramuscular 2ml (o dată în 2-3 zile) Flacoane a câte 100 ml
Biiochinolum
Bismoverol - Intramuscular 1,5 ml (de 2 ori pe Flacoane a câte 100 ml
Bismoverolum săptămână)


Despre proprietăţile antibioticelor vezi cap. 29; 29.1.

Inflamaţia gingiilor. De la lat. gingiva – gingie.

Inflamaţia mucoasei bucale. De la grec. stoma –gura.
FARMACOLOGIE 619
29.6. Preparatele antituberculoase

În complexul medicaţiei antituberculoase remediile chimioterapice ocupă locul de

bază. Din ele fac parte următoarele preparate:
A. P r e p a r a t e l e s i n t e t i c e:
Izoniazidă Etionamidă
Etambutol Protionamidă
Paraaminosalicilat sodic (PAS) Pirazinamidă
Bepasc
B. A n t i b i o t i c e:
Rifampicină Cicloserină
Streptomicină sulfat Canamicină sulfat
Streptomicină clorcalci - complex Florimicină sulfat
După spectrul antimicrobian grupele menţionate diferă între ele în mod esenţial.
Remediile sintetice acţionează numai asupra micobacteriilor tuberculozei (unele sub-
stanţe sunt active şi faţa de micobacteriile leprei). Asupra altor microorganisme ele nu
acţionează. În ceea ce priveşte antibioticele utilizate în tratamentul tuberculozei, ele se
caracterizează printr-un spectru antimicrobian larg (fig. 29.5).

Mycobacteria tuberculosis

Izoniazidă Yersinia pestis Para-aminosalicilat

sodic
Francisella tularensis

Etambutol Brucella Etionamidă

Clebsiella pneumoniae

Escherichia coli

Shigella

Salmonella
Streptomicină Cicloserină
Corinebacterium dyphteriae

Bacillus antracis

Proteus

Pneumococcus

Meningococcus
Rifampicină Canamicină
Gonococcus

Streptococcus

Stafilococcus

Culoarea roşie – preparatele din grupa I; culoarea albastră – preparatele din grupa a II-a; culoarea
verde – preparatele din grupa a III-a.

Fig. 29.5 Spectrele acţiunii remediilor antituberculoase.

620 D. A. HARCHEVICI
Preparatele antituberculoase manifestă acţiune preponderent bacteriostatică. Însă
unele preparate în anumite concentraţii provoacă şi acţiune bactericidă (izoniazida, ri-
fampicina, streptomicina). Mecanismul acţiunii antituberculoase este studiat insuficient.
Având în vedere durata chimioterapiei tuberculozei (12-18 luni şi mai mult), pro-
blema rezistenţei medicamentoase a germenului capătă o deosebită importanţă.
Rezistenţa micobacteriei tuberculozei se dezvoltă, în principiu, la toate preparatele.
Însă la unele ea apare mai repede (rifampicină, streptomicină), iar la altele relativ lent (de
exemplu, la paraaminosalicilatul sodic). Pentru diminuarea vitezei de dezvoltare a rezis-
tenţei se asociază de obicei 2-3 preparate. Administrarea concomitentă a unui şir de reme-
dii antituberculoase în debutul tratamentului se explică şi prin aceea că sensibilitatea ger-
menului la bolnavul dat la preparate concrete este necunoscută şi poate fi stabilită numai
în câteva săptămîni. În acelaşi timp, cu cât tratamentul este început mai devreme, cu atât
este mai eficient. De aceea, chimioterapia se începe neaşteptând rezultatele investigaţiilor
bacteriologice. De regulă, această tactică este eficientă, deoarece tulpinile micobacteriilor
tuberculozei rezistente simultan la 2-3 preparate, se întîlnesc destul de rar.
Tratamentul antituberculos este, însă, complicat de apariţia reacţiilor adverse. Ele
pot fi atât de natură alergică, cât şi nealergică (tabelul 29.10). În afară de aceasta, utili-
zarea antibioticelor poate conduce la suprainfecţie. Spre regret, efecte adverse posedă
toate preparatele antituberculoase cunoscute. Variază doar caracterul şi frecvenţa lor.
Unele din ele sunt primejdioase (hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, inhibiţia hematopoie-
zei, neurotoxicitate) şi prezintă contraindicaţii pentru utilizarea lor.
Tabelul 29.10
Efectele adverse tipice ale unor remedii antituberculoase
Efectele adverse de natură nealergică
Hepatotoxicitate. Oprimarea

Nefrotoxicitate. Oprimarea
Acţiune iritantă (fenomene

Influenţa asupra SNC (con-

vulsii, dereglări psihice etc.)

funcţiei renale
Dereglări vestibulare

Afecţiuni auditive

Afecţiuni oculare

funcţiei hepatice

Reacţii alergice

Suprainfecţia
Preparatele

Nevrite etc.
dispeptice)
Grupa

I Izoniazidă + + +
Rifampicină + + + +
II Streptomicină sulfat + + + + +
Etambutol + + +
Etionamidă + +
Canamicină- sulfat + + + +
Cicloserină + +
III Paraamino-salicilat sodic + +
FARMACOLOGIE 621
Este propusă următoarea clasificare a remediilor antituberculoase : 

grupa I – preparatele cele mai eficiente: izoniazida şi rifampicina:

grupa a II-a – preparate cu eficacitate medie: etambutol, streptomicină, etionami-
dă, pirazinamidă, canamicină, cicloserină, fluorimicină;
grupa a III-a – preparatele cu eficacitate moderată: PAS, tioacetazon.
Explorarea remediilor antituberculoase noi continuă. Problema constă în crearea
unor preparate înalt active şi puţin toxice, lipsite de efecte adverse. E important, ca
rezistenţa micobacteriilor la ele să se dezvolte cât mai lent posibil. Se va lua în conside-
raRe şi partea economică. Asemenea preparate trebuie să fie accesibile pentru utilizarea
largă în terapeutică, dat fiind faptul că cura de tratament pentru fiecare bolnav e foarte
îndelungată.

29.6.1. Preparatele antituberculoase din grupa I

a) Preparatele sintetice
Reprezentantul principal al grupei hidrazidelor acidului izonicotinic (HAIN) este i
z o n i a z i d a (tubazida, izonicidă). Ea posedă activitate înaltă faţă de micobacteriile
tuberculozei (depăşeşte streptomicina). Spre deosebire de streptomicină, ea acţionează
şi asupra micobacteriilor tuberculozei aflate intracelular. Manifestă acţiune inhibantă
faţă de agentul leprei. Alte microorganisme nu sunt sensibile la izoniazidă.
Faţă de micobacteriile tuberculozei izoniazida manifestă acţiune bacteriostatică
sau bactericidă, mecanismul căreia încă nu-i elucidat. Există date că izoniazida inhibă
sinteza acidului micolic, care este componentul cel mai important al peretelui celular
al micobacteriilor tuberculozei. Prin aceasta se explică şi selectivitatea înaltă a acţiunii
izoniazidei faţă de micobacterii, deoarece ţesuturile macroorganismului, precum şi ale
unor microorganisme nu conţin acid micolic. Nu-i exclus că oarecare importanţă are şi
inhibiţia sintezei acizilor nucleici. Rezistenţa micobacteriilor tuberculozei la izoniazidă
se dezvoltă mai lent decât la streptomicină şi rifampicină.
Izoniazida se absoarbe bine din tubul digestiv. Peste 1-2 ore în plasma sanguină
se instalează concentraţii maxime. Preparatul penetrează uşor barierele tisulare şi se
distribuie relativ uniform. În lichidul cefalorahidian şi cavităţile seroase se disting
concentraţii bacteriostatice. Cea mai mare parte de izoniazidă este supusă transfor-
mărilor chimice cu formarea de metaboliţi şi conjugaţi. Acetilarea este o cale impor-
tantă de inactivare a izoniazidei în organism. S-a stabilit că viteza acestui proces este


Remediile antituberculoase mai înainte se clasificau în preparate de elecţie (preparate de I linie)
şi de rezervă (linia a II-a). Această clasificare se utilizează deseori şi în prezent. Din preparatele
de elecţie fac parte izoniazida, etambutolul, streptomicina şi rifampicina. Preparatele de rezervă
sunt reprezentate de remediile sintetice – PAS, etionamidă, pirazinamidă, tioacetazon, precum
şi de antibioticele cicloserina, kanamicina sulfat, florimicina sulfat. Activitatea preparatelor de
rezervă este, de regulă, mai redusă decât a celor de elecţie (izoniazida, etambutolul, streptomi-
cina, rifampicina). În afară de aceasta, unele dintre ele sunt mai toxice şi provoacă efecte secun-
dare mai frecvente. Preparatele de rezervă se indică în cazul apariţiei rezistenţei micobacteriilor
la preparatele de elecţie sau în intoleranţa acestora.
622 D. A. HARCHEVICI
determinată genetic. Există persoane , la care izoniazida se inactivează lent. În acest


caz, concentraţia ei din organism descreşte mai treptat decât la persoanele cu inac-
tivare rapidă a preparatului. Viteza micşorării concentraţiei plasmatice a izoniazidei
cu 50% la aceste două grupe poate să se deosebească până la 2,5 ori. Particularităţile
menţionate trebuie luate în considerare la dozarea izoniazidei, deoarece de ea depinde
nu numai menţinerea concentraţiilor bacteriostatice ale substanţei, dar şi dezvoltarea
efectelor adverse.
Cantitatea principală de izoniazidă şi metaboliţii săi se elimină în câteva zile pre-
ponderent pe cale renală.

Structura chimică a unor remedii antituberculoase


O jumătate din europeni.
FARMACOLOGIE 623
Izoniazida este utilizată în toate formele de tuberculoză. Se administrează, de re-
gulă, peroral, uneori rectal. În caz de necesitate, preparatul poate fi introdus intravenos
(este bine solubil), intramuscular. Soluţiile de izoniazidă se folosesc pentru irigarea ca-
vităţilor seroase şi fistulelor.
Utilizarea izoniazidei poate fi însoţită de diverse efecte adverse. Neurotoxicita-
tea este principala reacţie nedorită a izoniazidei. Aceasta se manifestă îndeosebi prin
nevrite, uneori se constată nevrita optică. Sunt posibile efecte adverse la nivelul SNC
(convulsii, afecţiuni psihice, amnezie, dereglarea echilibrului). Unii bolnavi prezintă
xerostomie, greaţă, vomă, constipaţie, anemie neînsemnată. Reacţii alergice sunt relativ
rare. În unele cazuri apar manifestări cutanate, febră, eozinofilie.
Multe dintre reacţiile adverse ale izoniazidei sunt o urmare a inhibiţiei sintezei
piridoxalfosfatului, care este o coenzimă necesară pentru diverse transformări ale ami-
noacizilor. Direcţia acţiunii izoniazidei poate fi redată schematic (schema 29.2).

Piridoxal chinaza

Schema 29.2. Direcţia acţiunii izoniazidei.

Din aceste considerente, în scopul prevenirii efectelor adverse (de exemplu, nevri-
telor), concomitent cu izoniazida se administrează piridoxină (vitamina B6). E de dorit
ca ea să fie asociată cu tiamină (vitamină B1). Reacţiile alergice se abolesc cu remedii
antialergice.
Din derivaţii hidrazidei acidului izonicotinic fac parte f t i v a z i d a, m e t a z i-
d a, s a l u z i d a s o l u b i l ă. Ele sunt mai puţin active decât izoniazida şi n-au nicio
prioritate faţă de ea. Se utilizează rar, de regulă, în intoleranţa izoniazidei.

b) Antibiotice
Grupa rifamicinei
R i f a m i c i n a (rifocina) este un antibiotic produs de Streptomyces mediterranei. Din
punct de vedere chimic reprezintă o structură macrociclică complicată. Din aceeaşi grupă
face parte şi r i f a m p i c i n a (rifampina, rifadina, rimactan), preparat semisintetic.
Ambii compuşi exercită acţiune marcată faţă de micobacteriile tuberculozei şi le-
prei, precum şi faţă de bacteriile gram-pozitive. În concentraţii mari sunt active faţă de
624 D. A. HARCHEVICI
microorganismele gram-negative (colibacil, bacteriile incapsulate, unele tulpini de Pse-
udomonas aeruginosa, shigele, salmonele), precum şi faţă de unele tulpini de Proteus.
Mecanismul acţiunii antimicrobiene al antibioticelor din grupa rifamicinei, constă,
probabil, în inhibiţia sintezei ARN-ului (posibil, datorită oprimării ARN-polimerazei
ADN-dependente). Ele exercită acţiune bacteriostatică, iar în concentraţii mari bacte-
ricidă.
Un deosebit interes reprezintă rifampicina, care la administrarea orală se apropie
după activitate de izoniazidă. Din tubul digestiv rifampicina se absoarbe bine. Con-
centraţia ei maximă în sânge se atinge peste 2-4 ore. Penetrează bine barierele tisulare,
inclusiv şi cea hematoencefalică. Concentraţia rifampicinei din plasma sanguină se în-
jumătăţeşte în 1,5-5 ore. Efectul terapeutic se menţine până la 8-12 ore. Preparatul se
elimină prin bilă, parţial prin urină, prin glandele lacrimale şi bronşice.
indicaţia sa majoră este tratamentul tuturor formelor de tuberculoză. Însă micobac-
teriile tuberculozei devin rezistente la rifampicină destul de repede. Din această cauză
ea se asociază cu alte remedii antituberculoase. Rifampicina se utilizează şi în acele
cazuri, când alte preparate nu sunt eficiente. Rifampicina se administrează intern şi
intravenos, pe când rifamicina intramuscular, intravenos şi local.
Preparatele grupei rifamicinei pot influenţa negativ asupra funcţiei hepatice (în
special pe fundalul unei boli curente sau în utilizarea îndelungată a preparatelor). E po-
sibilă leucopenia. La unii bolnavi se constată fenomenele dispeptice. În unele cazuri se
semnalează reacţii alergice. Antibioticele se vor evita în primul trimestru al sarcinii (nu
e exclusă influenţa nefastă asupra fătului). Rifampicina colorează urina, sputa şi lichidul
lacrimal în culoare roşie.
Costul ridicat al rifampicinei este un neajuns al ei.

29.6.2. Preparatele antituberculoase din grupa A II-A

a) Preparatele sintetice
Activitate antituberculoasă înaltă este caracteristică pentru e t a m b u t o l (di-
ambutol, miambutol). După datele experimentale, la administrare enterală etambutolul
e similar după activitate cu izoniazida. Asupra altor microorganisme nu influenţează.
Mecanismul acţiunii constă în inhibiţia sintezei ARN-ului. Rezistenţa micobacteriilor la
etambutol se dezvoltă relativ lent.
Din tractul gastrointestinal se absoarbe incomplet (aproximativ ¾), dar suficient pen-
tru a asigura efectul bacteriostatic. Concentraţia maximă în plasmă se instalează peste 2-4
ore; iar înjumătăţirea ei (T1/2) are loc aproximativ peste 8 ore. Se elimină, de obicei, prin
rinichi în primele 24 ore. În urină se depistează etambutolul neschimbat (90%), precum şi
metaboliţii lui. O cantitate neînsemnată se elimină prin intestin (aproximativ 20%).
Etambutol se utilizează în diferite forme de tuberculoză, de obicei în asociere cu
alte preparate (de exemplu, rifampicină + etambutol + izoniazidă, rifampicină + etam-
butol; izoniazidă+etambutol).
Din reacţiile adverse pentru etambutol mai caracteristice sunt dereglările văzului
(inclusiv a percepţiei cromatice, mai ales în deosebirea culorii verzi şi roşii). Dacă se
dezvoltă nevrita nervului optic, această complicaţie are o evoluţie gravă. Afecţiunile
FARMACOLOGIE 625
oftalmice survin, de regulă, peste 2-6 luni după începutul tratamentului cu etambutol şi
depind de doza preparatului. În caz de suspendarea la timp a preparatului, văzul treptat
se restabileşte. În legătură cu dezvoltare acestei reacţii adverse tratamentul cu etambutol
se efectuează sub controlul sistemic al funcţiei vizuale. Etambutolul provoacă rareori
reacţii alergice.
Spectrul acţiunii e t i o n a m i d e i (tionida, trecator) cuprinde micobacteriile tu-
berculozei şi germenii leprei. Rezistenţa micobacteriilor tuberculozei la acest preparat
se dezvoltă rapid şi de aceea ea se utilizează numai asociată cu alte preparate.
Din tubul digestiv se absoarbe bine. Concentraţiile plasmatice maxime se crează
aproximativ peste 3 ore. Etionamida penetrează bine bariera hematoencefalică. Prepa-
ratul se inactivează rapid în ficat şi se elimină prin urină, preponderent sub formă de
metaboliţi.
Medicamentul se administrează intern şi rectal. Pentru injectarea intravenoasă se
foloseşte e t i o n a m i d a c l o r h i d r a t.
Etionamida provoacă frecvent efecte adverse. Acţiunea iritantă este cea mai expri-
mată. Asfel, fenomenele dispeptice (uneori evoluează grav), care survin după adminis-
trarea internă, se constată la circa 50% din bolnavi. Pentru diminuarea lor se adminis-
trează nicotinamidă. Se pot dezvolta şi reacţii alergice. În unele cazuri survine hepatita,
colapsul ortostatic, afecţiuni ale sistemului nervos central şi periferic şi multe alte efecte
adverse.
Un preparat analogic este p r o t i o n a m i d a (treventix), mai puţin toxică decât
etionamida.
P i r a z i n a m i d a după efectul tuberculostatic depăşeşte PAS, însă cedează izoni-
azidei, rifampicinei şi streptomicinei. Asupra altor microorganisme nu influenţează. La
utilizarea numai a pirazinamidei, rezistenţa micobacteriilor tuberculozei la ea evoluează
rapid. Din tubul digestiv se absoarbe bine şi atinge concentraţii maxime în plasma san-
guină peste 1-3 ore. Penetrează bariera hematoencefalică. Pirazinamida şi metaboliţii să
se excretă aproape exclusiv prin urină.
Se foloseşte în asociaţii cu alte preparate. Se administrează oral de 3-4 ori pe zi.
Hepatotoxicitatea este efectul advers cel mai grav. Din această cauză utilizarea pira-
zinamidei solicită un control sistematic al funcţiei hepatice. Afecţiunile funcţiei ficatului
sunt o contraindicaţie a preparatului. La unii bolnavi se semnalează şi fenomene dispepti-
ce. Retenţia acidului uric în organism sub influenţa preparatului provoacă în unele cazuri
accese de gută. Pot surveni reacţii alergice (febră, dermatite, eozinofilie etc).

b) Antibiotice
Grupa streptomicinei (vezi capitolul 29; 29.1).
Diverse antibiotice
C i c l o s e r i n a este produsă de diferite specii de actinomicete: Actinomyces
orchidaceus, Actinomyces garyphalus, Actinomyces lavendulae. Se obţine şi pe cale
sintetică. În calitate de medicament se foloseşte izomerul D al cicloserinei.
Posedă spectru larg de acţiune. Este mai eficientă împotriva micobacteriilor tuber-
culozei extra- şi intracelulare (după activitate cedează izoniazidei, rifampicinei, strepto-
micinei). În concentraţii mari influenţează şi asupra altor microorganisme.
626 D. A. HARCHEVICI
Cicloserina are acţiune bactericidă, oprimînd sinteza peretelui celular, datorită
faptului că are asemănare chimică cu D-alanina şi în virtutea principiului competetiv
inhibă activitatea enzimelor D-alanin-racemazei şi D-alaninsintetazei. Rezultă dereg-
larea sintezei dipeptidei D-alanil-D-alaninei, necesare pentru consolidarea peretelui
celular al unor bacterii. Rezistenţa micobacteriilor tuberculozei la cicloserină se dez-
voltă relativ lent.
Din tubul digestiv cicloserina se absoarbe bine. Concentraţiile maxime ale prepara-
tului în plasma sanguină se decelează peste 2-4 ore.

Cicloserina nu se leagă cu proteinele plasmatice. Penetrează bine în lichidul cefa-

lorahidian, unde concentraţiile ei sunt aproape de cele plasmatice. Aproximativ 1/3 din
cicloserina administrată este supusă transformării chimice. Preparatul se excretă prin
rinichi (prima zi circa 50%).
Cicloserina este indicată în intoleranţa sau ineficacitatea altor remedii antitubercu-
loase. Rezultatul optim se obţine prin asocierea cicloserinei cu alte antituberculoase din
I sau a II-a grupă. Se administrează intern.
La utilizarea cicloserinei frecvent se constată efecte adverse. Pe primul plan se situ-
ează afecţiunile neuropsihice: cefalee, ameţeli, tremor, convulsii, excitaţie sau depresie,
psihoze. În unele cazuri se observă fenomenele dispeptice. Reacţiile alergice sunt rare.
Pentru corecţia modificărilor funcţiilor SNC se foloseşte piridoxina, acidul glutamic,
preparatele de ATP.
Producătorul k a n a m i c i n e i este Streptomyces kanamyceticus. Este un anti-
biotic din grupa aminoglicozidelor. Se livrează sub formă de sulfat. Are un spectru larg
de acţiune care include micobacteriile tuberculozei, numeroase bacterii gram-pozitive şi
gram-negative. E puţin activă faţă de streptococi (cu excepţia enterococilor), pneumo-
coci. Este inactivă contra Pseudomonas aeroginosa, anaerobilor, spirochetelor, fungilor
patogeni şi virusurilor propriu-zişi.
Mecanismul acţiunii antimicrobiene constă în inhibiţia sintezei proteinelor în ce-
lulele bacteriene. Kanamicina exercită acţiune atât bacteriostatică, cât şi bactericidă.
Rezistenţa bacteriilor la kanamicină se dezvoltă destul de rapid. Din tubul digestiv se
absoarbe foarte puţin. Pentru acţiunea resorbtivă se administrează intramuscular. Con-
centraţiile plasmatice maxime prin această cale de administrare se ating peste 6-12 ore.
Bariera hematoencefalică este practic impenetrabilă pentru kanamicină. Se elimină prin
rinichi.
În terapeutică kanamicina se utilizează ca preparat antituberculos din grupa a II-a,
precum şi împotriva microorganismelor gram-negative (colibacil, bacteriile incapsulate
etc.), Proteus, Staphylococcus aureus şi alţi germeni sensibili la kanamicină. Un argu-
ment în favoarea utilizării kanamicinei este ineficacitatea altor antibiotice.
FARMACOLOGIE 627
În afară de calea intramusculară, preparatul poate fi introdus intracavitar. În unele
cazuri el poate fi administrat oral (pentru oprimarea florei intestinale).
Kanamicina se caracterizează printr-o toxicitate înaltă. Astfel, ea are o ototoxicitate
mai exprimată decât gentamicina şi streptomicina (însă inferioară neomicinei). Apariţia
acufenelor este un motiv pentru suspendarea preparatului, deoarece el poate provoca
scăderea ireversibilă a auzului până la surditate completă, rezultat al lezării nervului
vestibulo-cohlear. Efectul ototoxic al kanamicinei devine mai periculos la utilizarea în-
delungată (în tratamentul tuberculozei). Dereglările vestibulare apar relativ rar. Kana-
micina manifestă nefrotoxicitate marcată. Din această cauză, pe parcursul tratamentului
se controlează nu numai starea auzului, dar şi funcţia rinichilor. În afară de această, e
posibilă influenţa ei negativă asupra ficatului. Uneori se observă reacţii alergice. Con-
traindicaţiile şi măsurile de precauţie sunt aceleaşi ca şi la neomicină şi gentamicină.
Din remediile antituberculoase din grupa a II-a mai fac parte c a p r e o m i c i n a
ş i f l o r i m i c i n a s u l f a t (viomicina).

29.6.3. Preparatele antituberculoase din grupa A III-A

a) Preparatele sintetice
Această grupă constă din mai multe substanţe cu structură chimică diversă. Din ele
fac parte PAS şi tioacetazonul (vezi structurile chimice). Fiecare din aceste substanţe se
asociază cu alte preparate.
P a r a – a m i n o s a l i c i l a t u l s o d i c (PAS) exercită acţiune bacteriostatică
faţă de micobacteriile tuberculozei. Mecanismul de acţiune este bazat pe antagonismul
concurent cu acidul para-aminobenzoic, necesar pentru creşterea şi multiplicarea mico-
bacteriilor tuberculozei. Asupra altor microorganisme nu influenţează.
Activitatea para-aminosalicilatului sodic este neînsemnată. De aceea el se foloseşte
doar în asociaţii cu preparate mai active. Rezistenţa la PAS se dezvoltă lent.
Para-aminosalicilatul sodic se absoarbe bine din tractul digestiv. Concentraţia ma-
ximă în plasma sanguină se decelează peste 1-2 ore. O bună parte din preparat (circa
50%) se fixează cu proteinele plasmatice. În cavităţile seroase se acumulează în cantităţi
suficiente. Prin bariera hematoencefalică penetrează neînsemnat. Peste 6 ore în plasma
sanguină se depistează cantităţi mici de substanţă. Din organism se elimină pe cale
renală în stare neschimbată sau sub formă de metaboliţi conjugaţi (în special derivatul
acetilat al acidului para-aminosalicilic). Timp de 6 ore se elimină circa 60%, iar în 24
ore aproximativ 90% din doza ingerată.
Se utilizează în toate formele de tuberculoză. De obicei se administrează oral, în
unele cazuri se recurge la introducerea intravenoasă. Printre efectele adverse mai frec-
vent se determină fenomene dispeptice, provocate de acţiunea iritantă a preparatului.
Ele se manifestă prin greaţă, vomă, diaree, dureri abdominale, inapetenţa. Rar survine
agranulocitoza, hepatita, cristaluria. La unii bolnavi se observă apariţia guşei cu fe-
nomene de hipotireoză. Sunt posibile complicaţii de origine alergică, manifestate prin
reacţii cutanate, febră, artrite, eozinofilie etc.
Spectrul de acţiune antimicrobiană al t i o a c e t a z o n u l u i (tibon, conteban) se
limitează doar la micobacteriile tuberculozei şi agentul leprei. După activitatea antitu-
628 D. A. HARCHEVICI
berculoasă, preparatul cedează medicamentelor din grupa a I-a şi a II-a. Rezistenţa mi-
cobacteriilor tuberculozei la tiocetazon se dezvoltă relativ lent. Preparatul se absoarbe
bine din tractul gastrointestinal. Parţial se inactivează în ficat. Se elimină din organism
în primele 24 ore. O cantitate considerabilă de preparat se excretă prin rinichi.
Tioacetazonul se utilizează intern, de regulă, în formele extrapulmonare ale tuber-
culozei (în tuberculoza mucoaselor şi seroaselor, ganglionilor limfatici etc.). În unele
cazuri tioacetazonul se administrează în lepră. Posedă o toxicitate înaltă. Deseori con-
tribuie la instalarea unor complicaţii grave din partea hematopoiezei (anemie, leucope-
nie, agranulocitoză), rinichilor (albuminurie, cilindrurie) şi a ficatului (până la atrofia
galbenă a ficatului). De asemenea la utilizarea lui se observă dereglări dispeptice, reacţii
alergice şi alte efecte adverse.
Utilizarea tioacatazonului cere un control permanent din partea hemotopoiezei,
funcţiei hepatice şi renale.
Preparate antituberculoase
Dozele terapeutice medii pentru
Denumirea
adulţi; căile de administrare a Formele de livrare
preparatului
preparatelor
Izoniazidă – Intern 0,3g; intravenos prin perfuzie – Pulbere; comprimate a 0,1; 0,2
Izoniazidum 0,01-0,015 g/kg (sub formă de soluţie şi 0,3 g; fiole a 5 ml soluţie
0,2%) 10%
Rifampicină – Intern 0,45 g; intravenos câte Capsule a câte 0,05 şi 0,15 g;
Rifampicinum 0,3-0,9 g fiole a câte 0,15 g (se dizolvă
înainte de întrebuinţare)
Etambutol – Intern 0,025 g/kg Comprimate a câte 0,1; 0,2 şi
Ethambutolum 0,4 g
Etionamidă – Intern 0,25 g Comprimate obducte a câte
Ethionamidum 0,25 g
Protionamid – Intern 0,25 Comprimate (drageuri) a câte
Protianamidum 0,25 g
Pirazinamidă – Intern 1 g Comprimate a câte 0,5 şi 0,75 g
Pirazinamidum
Cicloserină – Intern 0,25 g Comprimate şi capsule a câte
Cycloserinum 0,25 g
Kanamicină sulfat – Intramuscular 1g; prin inhalaţie 0,25- Flacoane a câte 0,5-1g (se
Kanamycini sulfas 0,5g în 3-5 ml de soluţie izotonică de dizolvă extempore); fiole a
natriu clorură sau în apă distilată câte 5 şi 10 ml soluţie 5%
Florimicină sulfat – Itramuscular 0,5-1 g Flacoane a câte 0,5-1 g
Florimycini sulfas
Para-aminosali- Intern 3-4g; intravenos prin perfuzie Pulbere; comprimate a câte 0,5g;
cilat sodic – – soluţie 3% 250 ml comprimate enterosoluble a câte
Natrii 0,5 g; granule (2 g de preparat
paraaminosali- în 6 g granulat); flacoane a câte
cylas 250 şi 500ml soluţie de 3%
Tioacetazon – Comprimate a câte 0,025 şi
Intern 0,05 g
Thioacetazonum 0,05 g
FARMACOLOGIE 629
C a p i t o l u l 30

Preparatele antivirale

Crearea remediilor antivirotice este una dintre cele mai complicate probleme ale
chimioterapiei infecţiilor, deoarece virusurile sunt paraziţi intracelulari obligatorii. În
procesul de multiplicare, virusurile folosesc aparatul biosintetic celular al macroorga-
nismului, modificându-l într-un mod specific. De aceea e foarte greu de găsit remedii
cu acţiune selectivă care ar oprima virusurile fără a leza celulele-gazde. Însă unii viruşi
(de exemplu, virusul herpesului simplu, virusul herpesului zoster) pătrunzând în celule
induc sinteza enzimelor proprii, care se pot deosebi după recunoaşterea substratului
comparativ cu enzimele respective ale celulei însăşi. Din astfel de enzime fac parte, de
exemplu, ADN-polimeraza. acicloguanozina (aciclovirul), spre exemplu, pătrunzând
în celulă, este fosforilată şi sub formă de trifosfat inhibă ADN-, polimeraza virusului
herpesului simplu (într-o măsură mai mare decât ADN-polimeraza celulei). În afară
de aceasta, acest compus se incorporează în ADN-ul viral. Ribavirina sub formă de 5-
trifosfat inhibă în mod specific ARN-polimeraza. Pentru azitomidină s-a stabilit că ea
inhibă transcriptaza inversă a virionilor HIV-infecţiei. Preparatele cu structura peptidi-
că, de tipul sacvinavirului, inhibă selectiv proteazele HIV. Datele obţinute sunt primele
succese în crearea de remedii antivirotice noi cu acţiune selectivă.
Direcţia acţiunii remediilor antivirotice poate fi diversă. Ea se poate manifesta la diferi-
te stadii ale interacţiunii dintre virus şi celulă. Astfel sunt cunoscute substanţe care inhibă:
1) absorbţia virusului pe celulă şi (sau) pătrunderea lui în celulă (γ-globulină);
2) procesul de eliberare („deproteinizare”) a genomului virotic (midantan, reman-
tidină);
3) sinteza proteinelor enzimatice virotice „precoce” (guanidină);
4) sinteza acizilor nucleici (zidovidină, aciclovir, vidarabină, idoxuridină şi alţi
analogi ai nucleozidelor);
5) sinteza proteinelor virale „tardive” (sacvinavir);
6) „asamblarea” virionilor (metisazonă).
În afară de aceasta, pătrunzând în organism virusul induce sinteza de către celule a
glicoproteinei biologice active–interferon şi includerea imunităţii celulare şi umorale.
Proteinele virale fiind antigeni puternici, provoacă formarea de anticorpi, neutralizând
acţiunea virusurilor. Sintetizarea de noi preparate, stimulatoare a sintezei interferonului
şi anticorpilor, sunt de asemenea de perspectivă în lupta cu infecţiile virale.
Principalele substanţe antivirotice, folosite ca remedii medicamentoas, pot fi repre-
zentate în următoarele grupe (tabelul 30.1).
Remedii sintetice
Omologii nucleozidelor – zidovudină, aciclovir, vidarabină, ganciclovir, trifluridi-
nă, idoxuridină
Derivaţii peptidelor – sacvinavir
Derivaţii adamantanului – midantan, remantadină
Derivaţii acidului indolcarbonic – arbidol
Derivaţii acidului fosfonoformic – foscarnet
630 D. A. HARCHEVICI
Derivaţii tiosemicarbazonei – metisazon
S u b s t a n ţ e b i o l o g i c e p r o d u s e de c e l u l e l e m a c r o o r g a-
nismului
Interferonii
O grupă mare de remedii antivirotice eficiente o constituie derivaţii nucleozidelor
purinice şi pirimidinice. Prezintă antimetaboliţi, care inhibă sinteza acizilor nucleici.
În ultimii ani o atenţie deosebită se acordă remediilor antiretrovirotice, la care se
referă inhibitorii reverstranscriptazei şi inhibitorii proteazelor. Interesul crescut faţă de
acestea ţine de utilizarea lor în terapia sindromului imunodeficienţei dobândite (SIDA22 ).
Acest sindrom este provocat de un retrovirus special – virusul imunodeficenţei umane
Tabelul 30.1
Indicaţii pentru utilizarea unor preparate antivirotice
Familia
Viruşii/maladii Preparate
virusurilor
Viruşi ADN-dependenţi
Virusurile Virusul herpesului simplu Aciclovir, valaciclovir, foscarnet, vi-
herpes Herpesul pielii, mucoaselor, organelor darabină
genitale, encefalită herpetică,
Cheratită herpetică Trifluridină, idoxuridină
Citomegalovirusuri:
Retinită, colită, pneumonie etc.1 Ganciclovir, foscarnet, vitraven
Virusul varicelei zoster Aciclovir, foscarnet
Herpesul zoster, varicela
Poxvirusuri Virusul varicelei naturale Metisazon
Variolă
Hepadnavi- Virusurile hepatitei B şi C Interferonul –α-2b
rusuri Hepatita cronică activă
ARN-virusuri
Retroviru- Virusul imunodeficienţei umane (HIV) Zidovudină, didanozină, zalcitabină,
suri HIV-infecţia (inclusiv şi SIDA) stavudin, sacvinavir, ritonavir, indina-
vir, nelfinavir, nevirapin, delavirdin
Ortomixo- Virusul gripei remantadină, midantan (amantadină)
virusuri Gripa
a) virusul gripei de tip A
b) virusul gripei de tip A şi B Arbidol, zanamivir, oseltamivir, ri-
bavirin
Paramixo- Virusul respirator-sinciţial Ribavirină
virusuri Bronşiolită, pneumonie

1
Tabloul clinic al infecţiei citomegalovirotice este variat. Citomegalovirusurile reprezintă cauza frec-
ventă a infecţiilor intrauterine şi perinatale. Activarea acestor virusuri şe observă în caz de imunode-
presie, cauzată de utilizarea citostaticelor, şi de asemenea în caz de HIV-infecţie (în SIDA).
2
În literatura engleză – AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome).
FARMACOLOGIE 631
(HIV ). Tratamentul SIDA necesită utilizarea terapiei antiretrovirotice, imunomodula-


toare, precum şi simptomatice.

Preparate antivirotice, eficiente în SIDA, sunt prezentate de următoarele grupe:
1. Inhibitori ai reverstranscriptazrei
A. N u c l e o z i d e l e
zidovudină
didanozină
zalcitabină
stavudină
B. C o m p u ş i n u c l e o z i d i c i
nevirapină
delavirdin
efavirenţ
2. inhibitori proteaze – HIV
indinavir
ritonavir
sacvinavir
nelfinavir
Preparate antiretrovirotic este derivatul nucleozidelor – azidotimidina (3-azido-3-
dezoxitimidina), denumit de z i d o v u d i n ă (azidotimidina, retrovir). Principiul de
acţiune al zidovudinei constă în faptul că se fosforilează în celule şi se transformă în tri-
fosfat, care inhibă reverstranscriptaza virionilor, formarea ADN-ului din ARN viral. Ul-
timul inhibă sinteza ARN m şi a proteinelor virale, ceea ce şi asigură efectul terapeutic.
Preparatul se absoarbe bine. Biodisponibilitatea e de aproximativ 65%. Penetrează
bine prin bariera hematoencefalică. Circa 75% din preparat se metabolizează în ficat (se
formează azidotimidina glucuronid). Parţial, zidovudina se elimină sub formă neschim-
bată prin rinichi (tab. 30.2).
Utilizarea zidovudinei trebuie începută cât mai precoce. Efectul ei terapeutic se
manifestă în primele 6-8 luni de la începutul tratamentului. Zidovudina nu vindecă bol-
navii, dar numai frânează evoluţia bolii. Trebuie luat în consideraţie faptul, că faţă de
preparat se dezvoltă rezistenţa retrovirusurilor.
Din efectele adverse pe primul loc se situează dereglările hematologice: anemie,
neutropenie, trombocitopenie, pancitopenie. Sunt posibile cefalee, insomnie, mialgii,
inhibiţia funcţiei renale.
Faţă de virusul imunodeficienţei umane este eficientă şi s t a v u d i n a (zerit).
Reprezintă un omolog sintetic al timidinei. În organism se transformă în trifosfat, care
şi inhibă replicarea virusului HIV ca urmare a inhibării reverstranscriptazei şi sintezei
de ADN, ARNm şi a proteinelor virale.
La administrarea enterală se absoarbe rapid şi bine; biodisponibilitatea este înaltă.
Concentraţia plasmatică maximă se instalează rapid. Cu proteinele plasmatice se cu-
plează neînsemnat. Cea mai mare parte a preparatului şi a metaboliţilor săi se elimină
prin rinichi.


HIV – Human immunodeficecy virus.
632 D. A. HARCHEVICI
Se utilizează în tratamentul bolnavilor infectaţi cu HIV după o utilizare îndelungată
a zidovudinei. Se administrează enteral.
Din reacţiile adverse se constată neuropatie periferică, cefalee, febră, dereglări dis-
peptice, anorexie, insomnie, reacţii alergice.
În ultimii ani pentru tratamentul infecţiei – HIV, inclusiv a bolii SIDA, sunt propuse
de asemenea d i d a n o z i n a (videx) şi z a l c i t a b i n a (hivid). Ambele preparate
inhibă reverstranscriptaza virală.
Din efectele adverse mai rar se denotă neuropatie periferică. Este posibilă acuti-
zarea pancreatitei cronice, anemie, leucopenie, trombocitopenie, fenomene dispeptice,
dereglări ale funcţiei hepatice (pentru didanozină). Se utilizează aceste preparate con-
secutiv cu zidovudina sau în ineficienţa zidovudinei. Se administrează intern. Către
această grupă se mai referă la m i v u d i n a, a b a c a v i r u l (vezi. tab.30.2).
La preparatele nucleozidice antiretrovirotice se referă n e v i r a p i n a (viramun),
d e l a v i r d i n u l (rescriptor), e f a v i r e n t u l (sustiv). Ele posedă acţiune directă
inhibitoare neconcurentă asupra reverstranscriptazei. Se leagă de acest ferment pe altă
porţiune în comparaţie cu alţi compuşi nucleozidici. sunt date că aceste substanţe po-
sedă acţiune blocantă asupra ADN-polimerazei. Activ se metabolizează în ficat de cito-
cromul P-450. Metaboliţii se elimină prin rinichi. Se utilizează în infectarea cu HIV-1.
Din reacţii adverse mai frecvent apar erupţii cutanate, creşte nivelul de transaminaze.
Pentru tratarea HIV – infecţiei este propusă o nouă grupă de preparate - inhibitorii pro-
teazelor HIV. Această enzimă, care reglează formarea proteinelor structurale şi a enzimelor
virionilor HIV, este necesară pentru multiplicarea retrovirusurilor. În caz de insuficienţă a
Tabelul. 30.2
Caracteristica comparativă a unor inhibitori ai trascriptazei inverse
Biodisponibilitatea,

concentraţii maxi-

proteinele plasmei
sângelui (Tmax),ore

Timpul de “semi-

Metabolismul în

neschimbată, %
rinichi în formă
Eliminarea pre-
preparatului în

male în plasma

viaţă” (t½), ore

paratului prin
acumulare a
Eficacitatea

sângelui, %
antivirotică

Legarea de
Preparatul

Timpul de

ficat, %
%

Nucleozid
Zidovudină ++ 60-70 0,5 - 1 0,8-1,9 20-38 60-80 15
Didanozină ++ 40 0,5-0,75 1,0 <5 50 20-50
Zalcitabină + ~ 90 0,8 1-2 <5 20 60-70
Stavudină ++ 80-90 0,5 - 0,75 1,4 <5 80 40
Lamivudină ++ 80 0,5-1,5 5-7 < 35 20-30 50-85
Abcaviră +++ > 70 0,5-0,63 0,8-1,5 ~ 50 > 80 <5
Compuşi
nucleozidici
Nevirapira ++ 90 2-4 25-30 60 > 97 <3
Delavirdin ++ 85 0,5 2-11 40-50 > 97 <3
Efavirent ++ 50 3,5-5 40-50 99 > 97 <1
FARMACOLOGIE 633
acesteea, se formează precursorii virali imaturi, care oprimă dezvoltarea infecţiei. Proteaza
HIV (asparat-proteaza HIV) după structură se deosebeşte esenţial de enzimele similare
umane, ce permite obţinerea remediilor cu acţiune antivirală cu o selectivitate marcată.
Către această grupă se referă derivaţii peptidelor – s a c v i n a v i r (inviraza),
n e l f i n a v i r (virasept), i n d i n a v i r, r i t o n a v i r etc. Toate trec cercetări cli-
nice intensive. Datele acumulate demonstrează activitatea antiretrovirotică accentuată a
inhibitorilor sintetici ai proteazelor –HIV.
Mai larg în clinică e cercetat s a c v i n a v i r u l (inviraza), ce reprezintă un inhi-
bitor cu activitate înaltă şi selectivitate faţă de proteazele HIV-1 şi HIV-2. Deşi are o
biodisponibilitate mică (~4%), se ating concentraţii necesare în plasma sangvină, care
oprimă multiplicarea retrovirusurilor. O mare parte de substanţă se cuplează cu prote-
inele plasmatice. Se administrează intern. Din efectele adverse sunt posibile dereglări
dispeptice, majorarea activităţii transaminazelor hepatice, dereglarea metabolismului
lipidic, hiperglicemie . E posibilă dezvoltarea rezistenţei virusurilor către sacvinavir.
Farmacocinetica altor remedii antivirotice este expusă în tabelul 30.3.
În tratamentul HIV-infecţiei mai eficientă este asocierea inhibitorilor proteazei HIV cu
alte preparate (de exemplu, sacvinavir + zidovudină; sacvinavir + zidovudină + zalcitabină).
Structura chimică a unor remedii antivirotice


Este creat preparatul sacvinavirului – f o r t o v a z a – care posedă o biodisponibilitate înaltă
(~20%).
634 D. A. HARCHEVICI

Un succes important reprezintă crearea remediilor antiherpetice cu acţiune selec-

tivă, derivaţi sintetici ai nucleozidelor. Un preparat înalt eficient din această grupă este
a c i c l o v i r u l (zovirax). După structura chimică este un analog al nucleozidelor pu-
rinice. În celule, aciclovirul se fosforilează. În celulele infectate aciclovirul acţionează
sub formă de trifosfat, care manifestă influenţă inhibitorie asupra ADN-polimerazei vi-
rale, care oprimă replicarea ADN-ului viral. După cum s-a mai menţionat, ultima e mai
sensibilă considerabil (de sute de ori) la aciclovir, în comparaţie cu enzima respectivă a
celulelor macroorganismului.
Absorbţia din tractul digestiv este incompletă. Concentraţia maximă se atinge peste
1-2 ore. Biodisponibilitatea ~20%. Cu proteinele plasmatice se fixează circa 12-15%
de substanţă. Penetrează satisfăcător bariera hematoencefalică. Se indică, de regulă, în
herpesul simplu (herpes simplex), în infecţii herpetice oftalmice, ginecologice şi de altă
localizare, uneori în herpesul zoster (herpes zoster), precum şi în infecţia cu citome-
galovirus.
Se administrează enteral, intravenos (sub formă de sare sodică) şi local. La admi-
nistrarea locală a aciclovirului se poate dezvolta un efect iritant neînsemnat. La injecta-
rea intravenoasă uneori apar dereglări ale funcţiei renale, encefalopatie, flebită, erupţii
cutanate. La utilizarea enterală se constată greaţă, vomă, diaree, cefalee.
Tabelul 30.3.
Caracteristica comparativă a unor inhibitori ai HIV – proteazelor
Concentraţia în lichidul
Timpul de “semi-viaţă”

formă neschimbată, %
Biodisponibilitatea, %

concentraţii maximale

Metabolismul în ficat,
Legarea de proteinele

ratului prin rinichi în

Timpul de acumulare

plasmei sângelui, %
în plasma sângelui

Eliminarea prepa-
cefalorahidian, %
a preparatului în
Eficacitatea
antivirotică
Preparatul

(Tmax),ore

(t½), ore

Sacvinavir + <4-12 2–4 7 – 12 98 >97 <1 ~1

Nelfinavir ++ >78 2–4 3,5 - 5 >98 >78 <1 1–2
Indinavir ++ 60-65 0,8 1,8 60-65 88-99 ~12 5 – 12
Ritonavir ++ 66-75 2–4 3–5 98-99 >95 1 3,5 - 5
FARMACOLOGIE 635
Un preparat nou antiherpetic este v a l a c i c l o v i r u l (valtrex) – esterul L-va-
lilovic al aciclovirului – se deosebeşte de aciclovir prin biodisponibilitate mai înaltă
la administrarea enterală (pentru valaciclovir biodisponibilitatea e ~54%, esenţial mai
înaltă ca la aciclovir). Acest promedicament asigură acţiunea antiherpetică, indusă de
eliberarea aciclovirului la primul pasaj intestinal şi hepatic.
La această grupă se referă f a m c i c l o v i r u l şi metabolitul său activ g a n c i-
c l o v i r u l, asemănător după mecanismul de acţiune cu aciclovirul.
Un preparat antiviral eficient este şi v i d a r a b i n a (adenil, arabinozida). Pătrun-
zând în celulă, vidarabina se fosforilează. Inhibă ADN - polimeraza virală cu oprimarea
replicării ADN-virusurilor mari. În organism parţial se transformă în hipoxantina ara-
binozid, un compus mai puţin activ faţă de virusuri.
Vidarabina cu succes se foloseşte în encefalita herpetică (perfuzie intravenoasă),
micşorând mortalitatea în această boală cu 30-75%. Uneori se utilizează în complicaţiile
herpesului zoster. Este eficient în cheratoconjuctivita herpetică (aplicaţii locale cu un-
guent). În ultimul caz exercită o iritaţie mai mică şi inhibă mai puţin epitelizarea corneei
decât idoxuridina (vezi mai jos). Pătrunde mai uşor în straturile profunde ale ţesuturilor
(în tratamentul keratitei herpetice). Este posibilă utilizarea vidarabinei în reacţiile aler-
gice la idoxuridină şi ineficienţa acesteia.
Din efectele adverse sunt posibile fenomene dispeptice (greaţă, vomă, diaree),
erupţii cutanate, afecţiuni ale sistemului nervos central (halucinaţii, psihoze, tremor
etc.), tromboflebită în locul administrării.
Local sunt utilizate trifluridina şi idoxuridina.
T r i f l u r i d i n a reprezintă un nucleozid pirimidinic fluorat. Inhibă sinteza ADN-
ului. Se utilizează în cheratoconjunctivita primară şi în cheratita epitelială recurentă,
provocată de virusul herpesului simplu (tipul 1 şi 2). Soluţia de trifluridină se aplică
local pe conjunctivă. E posibilă iritaţie trecătoare, edem palpebral.
I d o x u r i d i n a (kerecida, iduridina, oftan-IDU), fiind analogul timidinei, se
include în molecula de ADN. Astfel se oprimă replicarea unor ADN-virusuri. Idoxuri-
dina se foloseşte local în infecţia herpetică oftalmică (keratite). Poate provoca iritaţie
şi edem palpebral. Pentru acţiune resorbtivă este puţin eficient din cauza toxicităţii sale
exprimate (inhibă leucopoieza).
În infecţia citomegalovirală se utilizează g a n c i c l o v i r u l şi f o s c a r n e-
t u l. Ganciclovirul (cimeven) reprezintă analogul sintetic al nucleozidei 2´-dezoxi-
guanezidice. După mecanismul de acţiune e asemănător cu aciclovirul. Inhibă sinteza
ADN-ului viral. Se utilizează în retinita citomegalovirală. Se administrează intravenos
şi în sacul conjuctival. Reacţiile adverse se întîlnesc frecvent şi multe din ele conduc
la dereglări grave ale funcţiilor diferitor organe şi sisteme. Astfel, la 20-40% din paci-
enţi se observă granulocitopenie, trombocitopenie. Deseori survin efecte neurologice
nefavorabile – cefalee, psihoză acută, convulsii etc. Este posibilă dezvoltarea anemiei,
reacţiilor alergice cutanate, acţiuni hepatotoxice. În experimentele pe animale manifestă
influenţă mutagenă şi teratogenă.
Din cauză că ganciclovirul rău se absoarbe la administrarea enterală, a fost sinteti-
zat promedicamentul v a l g a n c i c l o v i r (valcit). Ultimul bine şi rapid se absoarbe
din tractul digestiv. În intestin şi ficat sub acţiunea esterazelor se transformă în gan-
636 D. A. HARCHEVICI
ciclovir, care posedă acţiune antivirotică. La administrarea internă biodisponibilitatea
ganciclovirului atinge 5-9%, iar la administrarea valganciclovirului - 60%.
F o s c a r n e t u l (foscarvir) este derivatul acidului fosfonoformic. Exercită influ-
enţa inhibitorie asupra ADN-polimerazei virale. Se utilizează în retinita citomegalovira-
lă la bolnavii de SIDA. Se utilizează de asemenea în ineficienţa aciclovirului în herpesul
simplu şi herpesul zoster. Se administrează intravenos, deoarece se absoarbe greu din
tractul gastrointestinal. În general foscarnetul se suportă mai greu decât ganciclovirul.
Însă leucopoieza o inhibă într-o măsură mai mică. Este nefrotoxic. Poate provoca hi-
pocalcemie. În caz de utilizare a foscarnetului pot surveni febră, greaţă, vomă, diaree,
cefalee, convulsii.
Reieşind din ideea de sintetizare a aşa-numitor “oligonucleozide antisens”, a fost
propus primul preparat de acest tip - v i t r a v e n, recomandat în tratamentul retinitei în
infecţiile citomegalovirotice.
Un şir de preparate sunt eficiente în calitate de remedii antigripale.
Remediile antivirotice, eficiente în infecţiile gripale, pot fi clasificate astfel:
1. Inhibitori ai proteinei virale M2
remantadin
midantan (amantadin)
2. Inhibitori ai fermentului viral neuroaminidaza
zanamivir
oseltamivir
3. Inhibitori ai ARN-polimerazei virale
ribavirin
4. Diverse remedii
arbidol
oxolin
prima grupă se referă la inhibitorii proteinei M2. Proteina membranară M2, funcţio-
nează în calitate de canal ionic, a fost depistată numai la virusul gripal de tipul A. Inhibi-
torii acestei proteine dereglează procesul de “dezmembrare” a virusului şi preîntâmpină
eliberarea în celulă a genomului viral. Ca rezultat se inhibă replicarea virusului.
Un reprezentant al acestei grupe este m i d a n t a n u l (adamantanamina clorhidrat,
amantadină, simetrel). Din tubul digestiv se absoarbe bine. Se excretă preponderent prin
rinichi. Principala indicaţie a midantanului este profilaxia gripei de tipul A. În calitate
de remediu de tratament este puţin eficient. Este utilizat mai larg ca remediu antiparkin-
sonian (vezi cap. 10). Se administrează intern.
Midantanul poate exercita influenţă negativă asupra sistemului nervos central (hi-
perexcitabilitate, somnolenţă, tremor, ataxie). Sunt posibile dereglări dispeptice, leziuni
cutanate.
R e m a n t a d i n a (rimantadina clorhidrat), asemănătoare după structura chimică
cu midantanul, manifestă aceleaşi proprietăţi, indicaţii şi reacţii adverse, T½ e de două
ori mai mare decât la midantan, constituind 24-30 ore. Într-o măsură mai mică decât
midantanul acţionează asupra SNC. În legătură cu aceasta este utilizat mai frecvent.
Faţă de ambele preparate se dezvoltă rapid rezistenţa virală.
A doua grupă de preparate inhibă fermentul neuroamidaza, care prezintă o glico-
proteină formată pe suprafaţa virusurilor gripei de tipul A şi B. acest ferment contribuie
FARMACOLOGIE 637
la pătrunderea virusului către celulele – „ţintă” din tractul respirator. Inhibitorii specifici
ai neuroaminidazelor (acţiune concurentă, ireversibilă) preîntâmpină răspândirea viru-
surilor legate de celulele infectate. Se dereglează replicarea virusurilor.
Unul din inhibitorii acestui ferment este z a n a m i v i r u l (relenţ). Se adminis-
trează intranazal şi prin inhalare (în pulbere). La inhalarea preparatului biodisponibili-
tatea este de aproximativ 15%. t½ ~ 2 ore. Preparatul se elimină renal. La administrarea
locală nu s-au evidenţiat reacţii adverse. Rareori pe fundalul patologiei organelor respi-
ratorii s-a semnalat bronhospasm.
Alt preparat - o s e l t a m i v i r (tamiflu) - se foloseşte sub formă de eter etilic.
Preparatul se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, se hidrolizează repede (în ficat,
intestin, sânge). Biodisponibilitatea metaboliţilor activi este aproximativ 80%. Concen-
traţia maximală în sânge se determină peste 3-4 ore. t½~6-10 ore. Se elimină prin
rinichi.
Preparatul este suportat relativ bine. Aproximativ 15% din bolnavi au semnalat
greaţă, mai rar vomă. Pentru micşorarea reacţiilor dispeptice este recomandat ca prepa-
ratul să se administreze în timpul meselor.
Au fost sintetizate preparate utilizate atât în gripă, cât şi în alte infecţii virale. Din
preparatele sintetice, inhibitori ai sintezei acizilor nucleici, face parte r i b a v i r i n u l
(ribamidil), care prezintă un analog guanizinic. În organism se fosforilează. Monofo-
sfatul de ribavarină inhibă sinteza nucleozidelor guaninice, iar trifosfatul oprimă ARN
- polimeraza virală şi dereglează formarea ARNm.
Este eficient în virusul gripei tipul A şi B, infecţia virală sinciţială respiratorie gra-
vă (se administrează prin inhalare), în febra hemoragică cu sindrom renal şi în febra
Lassca (intravenos). Din reacţii adverse sunt posibile erupţii cutanate, conjunctivită. În
experimente s-a determinat că ribavirina posedă acţiune mutagenă, teratogenă şi can-
cerogenă.
La preparatele diverse se referă a r b i d o l u l, derivat din indol. Se utilizează în
profilaxia şi tratamentul gripei, provocată de virusul gripei de tipul A şi B, precum şi
în infecţii virale respiratorii acute. După datele de care dispunem, arbidolul, de rînd cu
acţiunea antivirală, posedă şi activitate interferonogenă. În afară de aceasta stimulează
imunitatea celulară şi umorală. Se administrează intern. Preparatul se suportă bine.
Un alt reprezentat al acestei grupe este o x o l i n a, care posedă acţiune virucidă.
Preparatul se caracterizează printr-o eficacitate moderată în profilaxia gripei, rinita de
etiologie virală, adenovirusuri, keratoconjunctivite, keratita herpetică, unele boli de
piele de origine virală (psoriazisul simplu vezicular). Se utilizează local. Oxolina poate
provoca senzaţie de arsură.
O problemă importantă este cercetarea preparatelor active faţă de picornaviru-
suri, în particular rinovirusuri (se referă la ARN-virusuri). Aceste virusuri sunt cauza
infecţiilor virale respiratorii acute, cunoscute ca afecţiuni a frigore. Această patologie
se întâlneşte foarte frecvent, vaccinarea în asemenea cazuri este ineficientă, deoarece
sunt peste 100 de serotipuri de rinovirusuri. De aceea sunt necesare preparate medica-
mentoase care să influenţeze asupra diferitor tulpini de rinovirusuri. În prezent au fost


Adenovirusurile se referă la viruşii ADN-dependenţi.
638 D. A. HARCHEVICI
înregistrate succese în această direcţie. Căutarea compuşilor eficienţi s-a efectuat în
următoarele direcţii:
1. obţinerea preparatelor care preîntâmpină legarea virusului de receptorii de pe
suprafaţa celulei – „ţintă”.
2. Căutarea inhibitorilor protazelor care participă la sinteza proteinelor necesare
pentru replicarea virusurilor.
3. Sintetizarea inhibitorilor funcţiei proteinelor peretelui virusului – capsidei, care
preîntâmpină fixarea virusului pe receptorul celulei - “ţintă”, pătrunderea în celulă şi
procesul de deproteinizare cu eliminarea ARN-viral.
Pentru fiecare din aceste direcţii au fost obţinute preparate eficiente, care însă, după
complexitatea lor, s-au dovedit a fi insuficient de perfecte pentru aplicarea în practică.
Unicul preparat de perspectivă este p l e c o n a r i l u l (inhibitorul funcţiei ca-
psidei). După datele preventive, el posedă eficacitate înaltă, biodisponibilitate bună şi
inofensivitate satisfăcătoare. În prezent se găseşte în procesul de cercetare şi este dificil
de a prognoza perspectiva lui. Însă preparatul trebuie enumerat ca unul din primele pre-
parate antipicarnovirotice specifice.
O activitate antivirală accentuată posedă m e t i s a z o n u l (marboranul). Este
utilizat pentru profilaxia variolei. Mecanismul acţiunii, probabil, e legat de faptul că
metisazonul dereglează procesul de acumulare a virionilor, inhibând sinteza proteinei
structurale virale. Preparatul se utilizează în complicaţiile vaccinării antivariolice. Se
administrează intern. Din reacţii adverse se observă mai des fenomene dispeptice (grea-
ţă, vomă). Metisazonul este contraindicat în bolile hepatice, renale, gastrointestinale
grave.
Preparatele expuse mai sus reprezintă compuşi sintetici. În terapia antivirotică sunt
utilizate şi remediile biogene, mai ales i n t e r f e r o n i i.
I n t e r f e r o n i i se folosesc în profilaxia infecţiilor virotice. Aceste substanţe
biogene sunt nişte glicoproteine cu masa moleculară mică, sintetizate de celulele orga-
nismului la acţiunea virusurilor, precum şi a unor substanţe biologic active de geneză
endogenă şi exogenă. Se formează în debutul infecţiei virotice. Ei măresc stabilitatea
celulei la afectarea de către virusuri. Au un spectru antivirotic larg. Acţiune specifică
faţă de anumite virusuri nu posedă, însă sunt specifice în privinţa celulelor macroorga-
nismului. Rezistenţa virusurilor la interferoni nu survine. Peste câteva săptămâni după
însănătoşire interferonii nu se depistează în sânge.
Interferonii se cuplează cu receptorii specifici de pe suprafaţa celulei. Mecanismul
acţiunii antivirale este condiţionat, probabil, de formarea de către ribozomii celulelor
macroorganismului a unor enzime, care inhibă ARNm-ul şi translarea lui în proteine
virale. Aceasta contribuie la inhibarea replicării virusurilor.
Pentru interferonii umani T½ la administrarea intravenoasă este de 2-4 ore. Prin
bariera hematoencefalică interferonii practic nu penetrează.
Sunt cunoscute trei tipuri de bază de interferoni: α- (leucocitar; IFN-α), β (fibro-
blastic; IFN-β) şi γ (“interferonul imun”, produs de regulă de limfocite - T; IFN-γ). În
prezent prin metoda ingineriei genetice s-au obţinut toate trei varietăţi de interferon. În


în profilaxia nespecifică a infecţiei virale respiratorii acute (IRVA) şi gripă se utilizează a m i-
x i n a – inductor endogen al interferonului.
FARMACOLOGIE 639
calitate de remedii antivirotice o utilizare mai largă au căpătat α-interferonii (α-2a şi
α-2b) naturali, cât şi cei recombinaţi (i n t r o n - A; r o -f e r o n - A; a l f e r o n etc.).
Locul interferonilor în tratamentul infecţiilor virale mai rămâne de concretizat. S-a sta-
bilit o eficacitate a interferonilor mai mult sau mai puţin accentuată în caz de keratite
herpetice, leziuni cutanate herpetice şi a organelor genitale, în infecţii virale respiratorii
acute, în herpes zoster, în hepatita virală de tipul B şi C, în SIDA. Se admnistrează in-
terferonii local şi parenteral (intravenos, intramuscular, subcutanat).
Din efectele adverse sunt posibile febră, eritem şi durere în locul administrării pre-
paratului. În doze mari interferonii pot oprima hematopoieza (se dezvoltă granulocito-
penie şi trombocitopenie). S-au descris cazuri de reacţii alergice.
Este propus preparatul p e g a s i s, care prezintă un conjugat al interferonului α-2a
cu bis-monometoxipolietilenglicolem. Se administrează subcutan odată pe săptămână.
Este recomandat pentru tratamentul hepatitei cronice C fără ciroză sau cu ciroză com-
pensată la maturi.
În afară de activitate antivirală, interferonii exercită acţiune citostatică, antitumora-
lă şi imunomodulatoare. S-a dovedit că ei oprimă creşterea celulelor normale şi tumora-
le prin inhibarea multiplicării celulare. A fost izolat aşa-numitul „i n t e r f e r o n i m u
n” (γ-interferon, T-interferon), produs de limfocite – T şi care reprezintă o citokină. El
posedă activitate antiproliferativă, precum şi sporeşte activitatea macrofagilor şi citoto-
xicitatea celulelor – natural-killer.
Proprietatea de a induce sinteza interferonilor este caracteristică nu numai pentru
virusuri, dar şi pentru numeroase bacterii, rickettsii, extracte din fungi şi mucegaiuri,
şi diverşi compuşi chimici. Unii interferogeni sunt utilizaţi în terapeutică. Astfel, în
infecţiile virale oftalmice uneori se utilizează interferonogenul p o l u d a n. După na-
tura chimică reprezintă acidul poliadeniluridilic. Preparatul se administrează în sacul
conjuctival şi subconjuctival.
Pentru administrare internă este sintetizat un inductor endogen al interferonului a
m i x i n a - un compus sintetic cu masă moleculară mică din grupa fluorenilor. El spo-
reşte producţia interferonilor de către celulele - T. Este de asemenea un imunostimulator
şi posedă acţiune antivirală directă.
Se utilizează în gripă şi alte infecţii respiratorii virale acute, în hepatitele A şi B,
infecţii neurovirotice, herpes, infecţii citomegalovirotice.
Preparatul este bine suportat. La administrare de scurtă durată (1-2 prize) nu ma-
nifestă reacţii adverse. La administrarea de lungă durată preparatul cumulează. Indicii
terapeutici nu sunt prea mari (coeficientul de inofensivitate este de 2-4). Este posibilă
intoleranţa individuală. Este contraindicat la gravide.
O direcţie nouă este utilizarea interferonului-β în tratamentul sclerozei diseminate
difuze, care se referă la grupa maladiilor cronice demielinizante ale sistemului ner-
vos. Această patologie se întâlneşte destul de frecvent, mai ales la persoanele tinere, şi
conduce la invaliditate. În ultimul timp în această patologie a fost propus interferonul
β-1b. Se obţine prin metoda ingineriei genetice. Preparatul corespunzător se numeşte
«b e t a f e r o n». Imbold pentru cercetarea acestei citokine au servit datele despre rolul
virusurilor (în calitate de factor trigger) în dezvoltarea sclerozei multiple difuze. Imu-
noterapia stă la baza tratamentului contemporan al acestei maladii. Din complexul de
640 D. A. HARCHEVICI
preparate utilizate, numai betaferonul s-a dovedit a fi într-adevăr eficient. Acest preparat
nu vindecă bolnavii, dar micşorează frecvenţa şi gravitatea acutizărilor şi progresarea
bolii. Respectiv, se micşorează frecvenţa spitalizării bolnavilor. Astfel, betaferonul este
primul preparat medicamentos în tratamentul formei remitente şi secundare a sclerozei
diseminate difuze progresive.
Se administrează preparatul subcutanat. Se dozează în unităţi internaţionale (UI).
Preparatul se suportă, de regulă, bine. Însă, frecvent se observă reacţii în locul admi-
nistrării (hiperemia pielii, dureri), de aceea, trebuie schimbat locul injectării. Deseori se
dezvoltă febră, astenie, mialgii (o stare asemănătoare gripei). Uneori apare limfopenie,
anemie, neutropenie, trombocitopenie. Sunt posibile dereglări ale ciclului menstrual.
Pentru stabilirea definitivă a proprietăţilor betaferonului mai sunt necesare unele
cercetări experimentale.
Preparate antivirale
Dozele terapeutice medii
Denumirea
pentru adulţi; căile de Forme de prezentare
preparatului
administrare a preparatelor
Midantan- Intern 0,1 g Comprimate drajefiate a câte 0,1 g
Midantanum
Remantadină- Intern 0,05-0,1 g Comprimate a câte 0,05 g
Remantadinum
Idoxuridină- În sacul conjuctival câte 2 Soluţie 0,1% în flacoane
Idoxuridinum picături soluţie 0,1%
Oxolină- În sacul conjuctival câte 2 Unguent 0,25%; 0,5%;
Oxolinum picături soluţie 0,1 - ,2%; 1%; 2% şi 3%
unguent 0,25%; unguent nazal
0,25 - 0,5%; extern– unguent
1-3%
Aciclovir- Intern 0,2 g; intravenos 5- Comprimate a câte 0,2 g; unguent 5% în
Acyclovirum 10 ml/kg; pe piele în sacul tubi de 5 g; unguent oftalmic de 3 % în tubi
conjuctival; unguent 5% de 4,5 g sau 5 g; în flacoane a câte 0,25 g
Valaciclovir- Intern 0,5 - 1 g Comprimate a câte 0,5g
Valacyclovirum
Ganciclovir- Intravenos prin perfuzie 0,005 Pulbere liofilizată în flacoane a câte 0,546
Gancyclovirum - 0,006 g/kg g ganciclovir sodic (corespunde 0,5 g de
bază de ganciclovir)
Ribavirină- Intern 0,2 g Comprimate a câte 0,2 g
Ribavirinum
Zidovudină- Intern 0,1 - 0,2g Capsule a câte 0,1g
Zidovudinum
Arbidol- Intern 0,1 - 0,2g Comprimate a câte 0,025; 0,05 şi 0,1g
Arbidolum
Amixina- Intern 0,125 - 0,25 Comprimate a câte 0,125g
Amixinum
FARMACOLOGIE 641
capitolul 31

Preparatele ANTIPROTOZOICE

Pentru tratamentul maladiilor provocate de protozoarele patogene au fost propuse

numeroase preparate antiprotozoice. Reprezentanţii principali ai acestei grupe de reme-
dii chimioterapice sunt elucidaţi în clasificarea ce urmează:
1. Preparate utilizate în profilaxia şi tratamentul malariei
Chingamină Primachină
Cloridină Chinină
Sulfamidele şi sulfonele Meflochină
2. Preparate utilizate în tratamentul amebiazei:
Metronidazol Chingamină
Emetină clorhidrat Tetracicline
Chiniofon
3. Preparate utilizate în tratamentul lambliozei:
Metronidazol Furazolidon Acrichină
4. Preparate utilizate în tratamentul trichomonazei
Metronidazol Tinidazol Tricomonacidă Furazolidon
5. Preparate utilizate în tratamentul toxoplasmozei:
Cloridină Sulfadimezină
6. Preparate utilizate în tratamentul balantidiazei:
Tetraciclinele Monomicină Chiniofon
7. Preparate utilizate în tratamentul leishmaniozei:
Solusurmină Stibogluconat de sodiu Metronidazol

31.1. PREPARATELE UTILIZATE ÎN PROFILAXIA

ŞI TRATAMENTUL MALARIEI

În multe ţări cu climă caldă malaria mai rămâne şi în prezent una dintre cele mai
răspândite maladii. Agenţii patogeni ai malariei sunt plasmodiile. Malaria terţă este pro-
vocată de Plasmodium vivax şi Plasmodium ovale, cea tropicală de Plasmodium falci-
parum, iar cea cvartă de P.malariae. Germenii cei mai frecvenţi ai malariei sunt P.vivax
şi P.falciparum. Plasmodiul malariei în procesul de dezvoltare trece prin două cicluri.
Ciclul asexuat (schizogonia) are loc în organismul uman, iar cel sexuat (sporogonia) în
organismul ţânţarului.
La înţepătura ţânţarului în organismul uman sunt inoculaţi sporozoiţii care rapid
pătrund în celulele hepatice. Aici ei trec un ciclu de dezvoltare (aşa-numitele forme
preeritrocitare ale plasmodiului) şi apoi se multiplică, transformându-se în merozoiţi
tisulari. Merozoiţii, nimerind în sânge, penetrează în eritrocite, unde are loc dezvoltarea
formelor eritrocitare. Când merozoiţii se maturizează, începe diviziunea lor multiplă
(merulaţia). Merozoiţii eritrocitari (morulele) formaţi ies în sânge şi din nou pătrund
în eritrocite, repetând ciclul schizogoniei. Momentul distrugerii eritrocitelor şi ieşirii
merozoiţilor în sânge se manifestă prin acces de febră.
642 D. A. HARCHEVICI
O parte din merozoiţii eritrocitari se transformă în gameţi – celule sexuale masculi-
ne şi feminine. Fecundarea lor are loc numai în corpul ţânţarului. Ciclul sexual se înche-
ie cu formarea sporozoiţilor, care la înţepare nimeresc în organismul uman împreună cu
saliva ţânţarului şi iniţiază un nou ciclu asexuat al plasmodiului malariei.
În malaria terţiară, şi posibil, cvartă o parte din merozoiţii tisulari la sfârşitul ciclului
preeritrocitar penetrează din nou în celulele hepatice unde îşi repetă un timp îndelungat ci-
clurile de dezvoltăre fără careva manifestări clinice. Aceste forme de plasmodii au primit
denumirea de paraeritrocitare. Ele condiţionează repetarea ciclului eritrocitar de evoluţie a
plasmodiului şi a recidivelor maladiei. Formele paraeritrocitare lipsesc în malaria tropicală.
Iniţial, în chimioterapia malariei se utiliza chinina extrasă din coaja arborelui de
chinină. Apoi s-au elaborat un şir de preparate sintetice.
După structura chimică remediile antimalarice se subdivizează în următoarele grupe:
A. D e r i v a ţ i i c h i n o l i n e i
4-aminochinolinele
Chingamină (clorochină) Chinină Meflochină
8-aminochinolinele
Primachină
B. D e r i v a ţ i i p i r i m i d i n e i
Cloridină (pirimetamină)
Vezi structurile chimice.

Preparatele antimalarice diferă unul de altul prin tropismul lor faţă de anumite forme
evolutive ale plasmodiului în organismul uman (fig.31.1.). În legătură cu aceasta deosebim:
1) schizontocide hematice (influenţează asupra schizonţilor eritrocitari);
2) schizontocide tisulare (influenţează asupra schizonţilor tisulari);
a) schizontocide tisulare primare (influenţează formele preeritrocitare);
b) schizontocide tisulare secundare (influenţează formele paraeritrocitare);
3) gametocide (influenţează formele sexuate).

31.1.1. SCHIZONTOCIDELE HEMATICE

Destul de larg se foloseşte chingamina (clorochină, delagil, rezorchină). Este un

derivat de 4 aminochinolină. Efectul antimalaric se bazează pe acţiunea hematoschizo-
tropă, îndreptată împotriva formelor eritrocitare ale plasmodiului. În această privinţă
întrece celelalte preparate. Într-o măsură mai mică lezează formele sexuate ale P.vivax.
Rezistenţa plasmodiilor la chingamină se dezvoltă comparativ lent.
Chingamina posedă de asemenea acţiune amebicidă, precum şi imunodepresivă şi
antiaritmică. Din tubul digestiv se absoarbe rapid şi aproape complet, creând concentra-
ţii maxime în plasmă peste 1-2 ore de la administrare. Circa jumătate din substanţă se
cuplează cu proteinele plasmatice. În concentraţii mari chingamina se determină în


Din această grupă face parte şi t r i m e t o p r i m a, care inhibă dihidrofolatreductaza
plasmodiului malariei.

În unele ţări din asia de Sud-Est, America de Sud şi Centrală au apărut tulpini ale P.falciparum,
rezistente la chingamină.
FARMACOLOGIE 643

Sporozoiţi
(în sânge)

INFECTAREA
ŢÂNŢARULUI

Fig. 31.1. Spectrul acţiunii preparatelor antimalarice.

ţesuturi. Preparatul se excretă lent din organism. Pentru micşorarea concentraţiei chin-
gaminei în ser cu 50% sunt necesare 3 zile.
Preparatul şi metaboliţii săi se elimină preponderent cu urina. Circa 70% din pre-
parat se elimină sub formă neschimbată. Viteza de eliminare a chingaminei creşte în
mediul acid şi se reduce în cel alcalin al urinei.
Chingamina se utilizează în toate formele de malarie şi în amebiaza extraintesti-
nală. Este eficientă (posibil, datorită proprietăţilor imunodepresive) în colagenoze (de
exemplu, reumatism şi artrita reumatoidă). Se mai indică şi pentru profilaxia aritmiilor
şi în amiloidoză. Chingamina se administrează de regulă intern, uneori – parenteral.
În tratamentul malariei chingamina se suportă, de regulă, bine. Efectele adverse
survin în principal la utilizarea îndelungată în doze mari (tratamentul colagenozelor) şi
se manifestă prin dermatite, dereglări dispeptice, ameţeli. Dereglările vederii (inclusiv
retinopatia) sunt cele mai grave complicaţii. Leucopenia şi afecţiunile hepatice sunt
rare. La tratamentul îndelungat cu chingamină e necesar controlul stării văzului, funcţiei
hepatice şi hematopoiezei.
644 D. A. HARCHEVICI
Preparate similare după proprietăţile farmacologie şi indicaţii sunt halochina (ci-
clochina), hidroxiclorochina (placvenil), amodiachina (camochina).
Din schizontocidele hematice face parte şi cloridina (pirimetamină). Acţiunea pre-
paratului se reduce la dereglarea metabolismului acidului dihidrofolic prin inhibiţia
dihidrofolatreductazei.Se caracterizează prin efect prolongat şi depozitarea în ţesuturi.
Cloridina se utilizează preponderent pentru profilaxia individuală a malariei datorită
dezvoltării lente a efectului. Rezistenţa plasmodiilor malariei la cloridină se dezvoltă
destul de rapid. În malaria tropicală, rezistentă la chingamină, preparatul se asociază cu
sulfamidele. Această asociere se foloseşte şi în tratamentul toxoplasmozei.
Structură chimică a unor remedii antimalarice


Astfel de mecanism posedă şi bigumalul (proguanil), utilizat uneori în cazul rezistenţei plas-
modiului la chingamină.
FARMACOLOGIE 645
Chinina, alcaloid din coaja copacului de chinină, exercită efect inhibitor asupra
schizonţilor eritrocitari. Preparatul posedă o activitate antimalarică redusă, dar care se.
dezvoltă rapid. Chinina se caracterizează prin toxicitate înaltă inducând diverse efecte
adverse (ameţeli, dereglări ale auzului şi văzului, inhibiţia funcţiei renale, greaţă, vomă,
diaree, reacţii alergice).
Chinina prezintă avantaje în abolirea şi tratamentul malariei tropicale, rezistentă la
chingamină, precum şi în caz de rezistenţă multiplă. În calitate de preparate medica-
mentoase se utilizează chinina sulfat, clorhidrat şi diclorhidrat.
Din derivaţii 4-chinolinmetanolului face parte preparatul sintetic meflochina. Re-
prezintă un analog al chininei cu acţiune hematoschizotropă. Se caracterizează printr-
un efect durabil. Perioada de înjumătăţire este de 6 zile (pentru chinină aproximativ
10 ore). Se administrează numai intern. Posedă acţiune iritantă. E mai puţin toxică
decât chinina. La utilizarea preparatului în doze mari pot surveni dereglări neurolo-
gice, convulsii.
Activitate hematoschizotropă posedă de asemenea sulfamidele şi sulfonele. Efica-
citatea lor este cauzată de inhibiţia utilizării acidului paraaminobenzoic de către plas-
modiul malariei.
Din sulfamide se folosesc sulfazina, sulfapiridazina, sulfadimetoxina, sulfalenul,
sulfadoxina. Din sulfone, cunoscute ca remedii antileproase, în tratamentul şi profilaxia
malariei se administrează mai frecvent diafenilsulfonul (dapson).
Influenţa sulfamidelor şi sulfonelor asupra schizonţilor hematici este relativ neîn-
semnată. Acţiunea se dezvoltă lent. Separat aceste preparate, de regulă, nu se folosesc.
Preferabile sunt asocierile cu alte antimalarice, precum chinina, inhibitorii dihidrofola-
treductazei (cloridină, trimetoprim etc.)
Uneori se recurge la preparatele combinate, de exemplu fansidar
(cloridină+sulfadoxină).
În caz de rezistenţă la chingamină uneori se foloseşte doxiciclina – antibiotic din
grupa tetraciclinei.

31.1.2. SCHIZONTOCIDELE TISULARE

Din preparatele care influenţează formele preeritrocitare ale plasmodiului face

parte cloridina (vezi fig.31.1.)
Acţiune inhibantă asupra formelor paraeritrocitare ale plasmodiului exercită pri-
machina, derivat al 8-aminochinolinei. Preparatul influenţează de asemenea şi formele
sexuate ale plasmodiilor (acţiune gamontocidă). Din tubul digestiv se absoarbe bine.
Concentraţia maximă în sânge se atinge peste 2 ore. În organism se supune rapid trans-
formărilor chimice. Se excretă prin urină, preponderent sub formă de metaboliţi (timp
de o zi).
Indicaţia principală este profilaxia recidivelor tardive ale malariei terţă şi preîntâm-
pinarea răspândirii maladiei prin transmiţători (datorită acţiunii gametotrope).
Din efectele adverse sunt posibile dereglările dispeptice, methemoglobinemia, le-
ucopenia, uneori agranulocitoză. La persoanele cu predispoziţie genetică – enzimopatii


Rezistenţă la preparatele antimalarice din diverse grupe.
646 D. A. HARCHEVICI
(insuficienţă de glucozo-6 –fosfat-dehidrogenază în eritrocite) survine hemoliză acută
şi hemoglobinurie.
Primachina poate fi indicată concomitent şi consecutiv cu alte preparate.

31.1.3. PREPARATELE GAMETOTROPE

Preparatele cu influenţă asupra gameţilor pot exercita efect gametocid (primachi-

na) sau gametostatic (cloridina). La acţiunea preparatelor gametocide formele sexuate
ale plasmodiilor pier în organismul uman, iar cele gametostatice lezează gameţii, dere-
glând procesul sporogoniei (la diverse stadii).

31.1.4. PRINCIPIILE DE UTILIZARE A PREPARATELOR ANTIMALARICE

Remediile antimalarice se utilizează în profilaxia şi tratamentul malariei.

Chimioprofilaxia individuală presupune prevenirea dezvoltării malariei la persoa-
nele sănătoase în perioada aflării acestora în zonele impaludate. Un preparat ideal ar fi
trebuit să exercite acţiune sporozontocidă. În lipsa unor astfel de remedii, se folosesc
substanţele ce influenţează asupra formelor preeritrocitare (tisulare primare), de exem-
plu, cloridina. Pentru profilaxia individuală, se utilizează şi remediile hematoschizotro-
pe – chingamină, meflochină etc., care preîntâmpină dezvoltarea acceselor de febră.
T r a t a m e n t u l m a l a r i e i, de regulă, se efectuează cu preparate hematos-
chizotrope administrate intern ce influenţează asupra formelor eritrocitare ale plasmo-
diului (chingamină etc.).
În tratamentul malariei, rezistente la chingamină şi preparate similare se utilizează
cu succes chinina, cloridina, sulfamidele şi sulfonele.
În unele cazuri se folosesc combinaţii ale antimalaricelor cu mecanisme diferite de
acţiune.
În malaria cu evoluţie rapidă, în special în coma malarică (complicaţia malariei
tropicale) remediile hematoschizotrope (de exemplu, chinina, chingamina) se adminis-
trează parenteral în doze mari.
Remediile hematoschizotrope ca atare în malaria terţă şi cvartă nu produc o însă-
nătoşire radicală, deoarece se dezvoltă formele paraeritrocitare care şi cauzează apari-
ţia recidivelor. De aceea, pentru p r o f i l a x i a r e c i d i v e l o r tardive
(chimioprofilaxia intersezonieră sau antiepidemică) se vor utiliza suplimentar preparate
cu influenţează asupra formelor paraeritrocitare (primachina). Excepţie face malaria
tropicală, plasmodiul căreia, după cum s-a menţionat deja, nu formează astfel de forme
în ciclul vital. Ţinând cont de cele menţionate, malaria tropicală se poate vindeca doar
cu cloridină.
Sarcina principală a c h i m i o p r o f i l a x i e i s o c i a l e (colectivă, chimiopro-
filaxia epidemică) constă în prevenirea răspândirii malariei de la persoanele bolnave.
Cu acest scop se prescriu preparate gametotrope (primachina, cloridina). În acest caz în
organismul ţânţarului nu se formează sporozoiţii.
Prin urmare, spectrul de acţiune al preparatelor antimalarice determină indicaţiile
pentru administrare.
FARMACOLOGIE 647
31.2. PREPARATELE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL AMEBIAZEI

Entamoeba histolytica este agentul patogen al amebiazei, maladie foarte răspândită

în ţările cu climă tropicală. Amebiaza afectează cu preponderenţă intestinul gros (dizen-
teria amebiană). Germenii se pot afla atât în lumenul intestinului, cât şi în peretele lui.
Însă e posibilă şi amebiaza sistemică cu localizare extraintestinală. Răspândindu-se din
intestin prin sistemul venei portă, amebele pot provoca hepatită şi abcese hepatice,iar
uneori abcese pulmonare şi a altor organe.
În funcţie de localizarea agentului amebiazei se vor folosi diverse preparate antia-
mibiene. Ele pot fi subdivizate în următoarele grupe:
Amebicidele efective în orice localizare a procesului patologic
Metronidazol
Amebicidele cu acţiune directă, efective preponderent în localizarea amebelor în
intestin
Chiniofon
Amebicidele cu acţiune indirectă, efective în localizarea amebelor în lumenul şi
peretele intestinal
Tetraciclinele
Amebicidele tisulare cu acţiune asupra amebelor din peretele intestinal şi ficat
Emetină clorhidrat
Amebicidele tisulare eficiente preponderent în localizarea amebelor în ficat
Chingamină
Vezi structurile chimice
M e t r o n i d a z o l u l, după cum s-a menţionat în clasificare, este un remediu
universal, efectiv în amebiaza intestinală şi extraintestinală (detalii în compartimentul 4
al acestui capitol). Mai puţin eficient este faţă de amebiile localizate în lumenul intesti-
nal din care cauză în dizenteria amebiană se asociază cu chiniofonul sau iodochinolul.
Metronidazolul nu influenţează asupra chisturilor.
O importanţă deosebită în tratamentul radical al amebiazei, preîntâmpinarea reci-
divelor şi reinfecţiei o au amebicidele cu influenţă asupra amebelor aflate în lumenul
intestinal. Astfel de tropism posedă chiniofonul, derivat de 8-oxichinolină (tab.31.1.)
C h i n i o f o n u l (iatren) se absoarbe din tubul digestiv doar 10-15%, ceea ce
asigură concentraţii necesare pentru acţiune amebicidă. Preparatul este puţin toxic. Dia-
reea este efectul advers mai frecvent. E posibilă o nevrită a nervului optic.
I o d o c h i n o l u l este un remediu similar după structură şi direcţia de acţiune.
E m e t i n a, alcaloid din rădăcina de ipecă (Cephaelis ipecacuanha), se utilizează
destul de larg în tratamentul amebiazei. Ca preparat medicamentos se foloseşte e m e-
t i n a c l o r h i d r a t. Se administrează intramuscular deoarece la ingerarea perorală
irită mucoasa tractului gastrointestinal, din care cauză frecvent poate provoca reflector
voma. Emetina acţionează asupra amebelor localizate extraintestinal (de exemplu, în fi-
cat unde creează concentraţii înalte), precum şi în peretele intestinului. Asupra agenţilor
patogeni din lumenul intestinal nu influenţează.


La bază s-a luat clasificarea recomandată de OMS.
648 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 31.1.
Tropismul acţiunii preparatelor antiamebiene
Remediile utilizate în amebiaz intestinală
Amebicide Amebicide
Amebicide Remediile utilizate
Preparatul cu acţiune
cu acţiune care inhibă în amebiaza
în grosimea
în lumenul flora extraintestinală
mucoasei
intestinal intestinală
intestinale
Metronidazol + + +
Emetină
+ +
clorhidrat
Chiniofon +
Chingamină +
Tetracicline +

Preparatul se elimină prin rinichi timp îndelungat (mai mult de o lună), manifestând
proprietăţi cumulative. Aceasta poate fi cauza principală a supradozării şi apariţiei efec-
telor toxice. Efectele adverse vizează sistemul cardiovascular (tahicardie, aritmii car-
diace, cardialgii, hipotensiune arterială), tubul digestiv (greaţă, vomă, diaree), sistemul
neuro-muscular (slăbiciune musculară, tremor, nevralgie). Sunt posibile de asemenea
dereglări renale şi hepatice. Din această cauză pe parcursul tratamentului cu emetină
este obligator controlul funcţiilor cordului, rinichilor, ficatului. Preparatul este contrain-
dicat în maladiile organice ale cordului şi rinichilor.
C h i n g a m i n a (vezi compartimentul 1 al acestui capitol) este utilă împotriva
amebelor localizate în ficat, ca urmare a acumulării în concentraţii mari în ţesutul he-
patic.
Toate remediile menţionate sunt amebicide cu influenţă directă asupra germenului
amebeazei. În tratamentul amebiazei intestinale se pot folosi şi t e t r a c i c l i n e l e,
care practic nu exercită acţiune directă asupra amebelor. Entamoeba histolytica, după
cum se ştie, este un anaerob. Condiţiile necesare pentru existenţă îi sunt asigurate de
bacteriile ce captează oxigenul. La utilizarea tetraciclinelor se inhibă flora intestinală
ceea ce indirect se reflectă negativ asupra creşterii şi multiplicării amebelor din lumenul
şi peretele intestinal. Astfel de preparate se pot defini ca amebicide cu acţiune indirectă.
Tetraciclinele după eficacitate cedează amebicidelor cu acţiune directă.
M o n o m i c i n a (administrată intern) se indică uneori în tratamentul amebiazei
intestinale acute.
Tratamentul amebeazei de multe ori se poate limita la utilizarea metronidazolului.
Şi totuşi, deseori se recurge la asociaţii de preparate. Astfel, în dizenteria amebiană e
raţional de folosit remedii ce acţionează în lumenul şi peretele intestinului, precum şi
cele ce protejează ficatul de invazia amebelor (de exemplu, metronudazol+chiniofon;
emetină clorhidrat+tetraciclină+chiniofon).
FARMACOLOGIE 649

31.3. PREPARATELE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL LAMBLIOZEI

(GIARDiOZEI)

Giardia (Lamblia) intestinalis este agentul patogen al lambliozei. Prezenţa lambli-

ilor în intestin provoacă disfuncţia lui (duodenită, enterită). Pentru tratamentul lambli-
ozei se foloseşte m e t r o n i d a z o l u l, a m i n o c h i n o l u l, f u r a z o l i d o n u
l (fig. 31.2., tab. 31.2.). Despre metronidazol vezi compartimentul al acestul capitol, iar
despre furazolidon – capitolul 29.3.
Aminochinolul este un derivat de chinolină. Este eficient în lamblioză, toxoplas-
moză, leischmanioza cutanatp, precum şi în unele colagenoze. În majoritatea cazurilor
se suportă bine. Poate provoca dereglări dispeptice, cefalee, zgomote în urechi, reacţii
alergice.
Tetracicline BALANTIDIAZĂ Acriniofon

Monomicină Emetină
AMEBIAZĂ Chingamină

Metronidazol
TRICHOMONADOZĂ
Tricomonacid

Furazolidon
LAMBLIOZĂ Acrichină
Aminochinol

Solusurmină LEIŞMANIOZĂ

Cloridină
TOXOPLASMOZĂ Sultadimezină

Prin săgeţi identice se indică eficacitatea remediilor în anumite infecţii protozoice.

Fig. 31.2. Indicaţiile principale ale preparatelor antiprotozoice.
650 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 31.2
Farmacoterapia unor maladii provocate de protozoare
Agentul patogen Maladia Preparatele
Chingamină
Cloridină
Plasmodium vivax Chinină
P.ovale, P.falciparum Malaria Meflochină
P.malariae Primachină
Doxiciclină
Clindamicină
Metronidazol
Tinidazol
Ornidazol (tiberal)
Chiniofon
Iodochinol
Entamoeba histolytica Amebiază
Chingamină
Emetină clorhidrat
Doxiciclină
Diloxanid furoat
Paromomicină
Metronidazol
Tinidazol
Giardia intestinalis Lamblioză Aminochinolină
Furazolidon
Acrichină
Metronidazol
Tinidazol
Nitazol
Trichomonas vaginalis Trichomonază Ornidazol (tiberal)
Trichomonacidă
Furazolidon
Cloridină+sulfazină
Cloridină
Sulfazină
Toxoplasma gondii Toxoplasmoză Pentamidină
Clindamicină
Spiramicină
Tetracicline
Chiniofon
Balantidium coli Balantidiază Iodochinol
Monomicină
Metronidazol
FARMACOLOGIE 651
Continuare
Solusurmină
Stibogluconat de sodiu
Meglumină antimoniat
Leishmania donovani, Metronidazol
Leishmanioză
L.tropica etc. Ketokonazol
Amfotericină B
Pentamidină
Monomicină
Melarsoprol
Tripanosoma gambiense, Tripanosomoză africană Pentamidină
T.rhodesiense (boala somnorosului) Suramină
Eflornitină
Nifurtimox
Boala Ciagasi Benznidazol
Tripanosoma cruzi
(tripanosomoză americană) Primachină
Puromicină
N o t ă: Pentru informaţie sunt enumerate multe preparate, utilizate pentru tratamentul (profila-
xia) maladiilor provocate de protozoare. Unele remedii în text lipsesc. În acest caz este necesar
de folosit literatura suplimentară şi îndrumarele.

31.4. PREPARATELE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL TRICHOMONAZEI

Metronidazolul este preparatul de elecţie în tratamentul trichomonazei cauzate de

Trichomonas vaginalis (ce se manifestă prin colpită şi vulvovaginită la femei, uretrită
la bărbaţi).
M e t r o n i d a z o l u l (flagil, clion, trihopol, vagimid) este un derivat de nitroi-
midazol (vezi structura). Preparatul exercită acţiune inhibitorie nu numai asupra tricho-
monadelor, ci şi a lambliilor, amebelor. Metronidazolul este eficient şi faţă de anaerobii
nesporulaţi.
Se absoarbe bine din tubul digestiv. În organism se supune în mare parte transfor-
mărilor chimice. Metronidazolul, metaboliţii şi conjugaţii săi se elimină preponderent
prin rinichi. O cantitate mică se elimină prin glandele salivare, intestin, iar în perioada
lactaţiei prin glandele mamare.
Metronidazolul se indică intern, topic (intravaginal) şi intravenos. Preparatul se
suportă bine. Din reacţiile adverse mai frecvent se manifestă dereglările dispeptice (ina-
petenţă, gust metalic, greaţă, diaree). Au fost descrise tulburări din partea SNC (tremor,
dereglări de coordonare), la apariţia cărora preparatul se suspendează. Sunt posibile
afecţiuni ale pielii, mucoaselor.


Din anaerobii nesporulaţi (obligaţi) far parte Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus.

Metronidazolul se livrează şi în asociere cu preparatul antimicotic miconazol nitrat (c l i o n D)
sub formă de comprimate vaginale.
652 D. A. HARCHEVICI
Structura chimică a unor preparate antiprotozoice

T i n i d a z o l u l (fasigin) de asemenea face parte din derivaţii nitroimidazolului.

Preparatul posedă eficacitate înaltă faţă de tricomonade, amebe şi lamblii. Exercită şi
acţiune bactericidă faţă de anaerobii obligaţi. Se absoarbe bine din tubul digestiv. La
utilizarea tinidazolului se crează concentraţii mai superioare decât la administrarea me-
tronidazolului. Acţionează mai durabil ca ultimul.
T r i c o m o n a c i d a este de asemenea un preparat efectiv în tricomoniază. Este
un derivat de aminochinolină. Se administrează intern şi local. Exercită acţiune iritantă
asupra mucoaselor.
În tricomoniază sunt eficienţi n i t a z o l u l şi f u r a z o l i d o n u l.
FARMACOLOGIE 653
31.5. PREPARATELE EFICIENTE ÎN TRATAMENTUL
TOXOPLASMOZEI

Agentul patogen al toxoplasmozei este Toxoplasma gondii. Există diverse forme

ale maladiei, care afectează ganglionii limfatici, intestinul, plămânii şi alte organe inter-
ne, ochii, sistemul nervos central. Contaminarea cu toxoplasme poate fi cauza naşterilor
premature, avorturilor spontane, malformaţiilor.
Principalele preparate utilizate în tratamentul acestei boli sunt c l o r i d i n a (vezi
compartimentul 1) şi s u l f a m i d e l e (vezi capitolul 29.2.).
E necesar de menţionat că cloridina, ce inhibă trecerea acidului dihidrofolic în
tetrahidrofolic, nu trebuie indicată în prima jumătate a gravidităţii (exercită influenţă
negativă asupra fătului). În acest caz, cu scopul preîntâmpinării infectării fătului, se
folosesc sulfamidele.
În toxoplasmoză se indică, de asemenea, p e n t a m i d i n a.

31.6. PREPARATELE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL BALANTIDIAZEI

Agentul patogen al balantidiazei este Balantidium coli, care afectează intestinul gros.
În tratamentul balantidiazei se indică preponderent m o n o m i c i n a (capitolul
29.1.), t e t r a c i c l i n e l e (capitolul 29.1.), c h i n i o f o n u l (capitolul 31.1.)

31.7. PREPARATELE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL

LEISHMANIOZELOR

Distingem leishmanioză cutanată (unul din agenţii patogeni – Leishmania tropica)

şi leishmanioza viscerală (agentul Leishmania donovati).
Pentru tratamentul leishmaniozei viscerale (kala-azar) în ţara noastră cel mai frec-
vent se foloseşte preparatul de stibiu pentavalent – s o l u s u r m i n a.
Preparatul se administrează parenteral. Majoritatea pacienţilor suportă bine. Din
reacţiile adverse sunt posibile greaţă, cefalee, erupţii cutanate, rar – agranulocitoză. La
supradozarea solusurminei în calitate de antidot poate fi folosit dimercaptolul.
Din preparatele stibiului pentavalent poate fi utilizat s t i b i o g l u c o n a t u l de
s o d i u. Se administrează intramuscular şi intravenos. Din efectele adverse pot sur-
veni voma, dereglările apetitului, bradicardie, hipotensiune arterială, cardialgii (dureri
retrosternale).
Trebuie menţionat faptul că la preparatele stibiului se poate dezvolta rezistenţă.
Ambele remedii ale stibiului sunt eficiente şi în leishmanioza cutanată.
Tratamentul local în leishmanioza cutanată se reduce la infiltrare topică cu soluţie
de acrichină.
Pentru acţiunea resorbtivă se foloseşte m o n o m i c i n a, antibiotic din grupul
aminoglicozidelor, ce posedă activitate înaltă faţă de leishmanii. De rând cu eficacitatea
în leishmanioza cutanată acesta se caracterizează printr-un spectru antibacterian larg.
Exercită efect advers asupra rinichilor, uneori provoacă ototoxicitate. E mai puţin toxică
decât neomicina. În această formă a leishmaniozei se utilizează de asemenea m e t r o-
n i d a z o l u l.
654 D. A. HARCHEVICI
31.8. PREPARATELE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL
TRIPANOSOMOZEI

Agenţii patogeni ai tripanosomozei este Tripanosoma gambiense şi Tripanosoma

rhodesiense, ce provoacă boala somnului, şi Tripanosoma cruzi, care cauzează boala
Chagas.
În boala somnului (răspândită în Africa de Sud) din preparatele organice ale arse-
niului se folosesc m e l a r s o p r o l u l, care penetrează bine prin bariera hemato-ence-
falică şi este remediul de elecţie în această maladie. Se mai administrează de asemenea
diamidina aromatică p e n t a m i d i n a şi compusul polianionic s u r a - m i n a. Însă
ultimele două preparate nu difundează în creier şi din această cauză se folosesc în sta-
diile precoce ale maladiei, când în proces încă nu este implicat SNC. Preparatele sunt
destul de toxice şi provoacă multe reacţii adverse.
În boala Chagas (America de Sud) se utilizează p r i m a c h i n a (vezi remediile
antimalarice), antibioticul p u r o m i c i n a şi un şir de alte preparate.
Preparate antiprotozoice
Dozele terapeutice medii
Denumirea
pentru adulţi; căile de Formele de livrare
preparatului
administrare
Chingamină – Intern, intramuscular şi Pulbere; comprimate a 0,25; fiole
Chingaminum intravenos 0,5 g a câte 5 ml soluţie 5%
Cloridină - Chloridinum Intern – 0,01 g Pulbere; comprimate a câte 0,005 g
Chinină clorhidrat – Intern 0,25-0,5; subcutanat Pulbere; comprimate a câte 0,25 şi
Chinini hydrocloridum 1,0 g; intravenos 0,5 g 0,05 g, fiole 1 ml, 50% soluţie
Primachină - Intern 0,009 g Comprimate a câte 0,003 şi 0,009 g
Primachinum
Metronidazol - Intern 0,25-0,5 g; Comprimate a câte 0,25 şi 0,5;
Metronidazolum intravaginal – 0,5 g supozitoare vaginale a câte 0,5 g
Chiniofon - Intern 0,5 g Pulbere; comprimate a câte 0,25 g
Chiniofonum
Emetină clorhidrat – Subcutanat şi intramuscular Pulbere; fiole a câte 1 ml soluţie
Emetini hydrochloridum 0,015 g 1%
Tricomonacid - Intern 0,1-0,15 g; Comprimate şi supozitoare
Trichomonacidum intravaginal – 0,05 g vaginale a 0,05 g
Monomicină - Intern şi intramuscular 0,25 Comprimate a câte 0,25 g;
Monomycinum g; local unguent de 2-3% flacoane a 0,25 şi 0,5 g (se dizolvă
înainte de utilizare)
Solusurmină - Intravenos 0,05-0,075 g Fiole a câte 10 ml soluţie 20%
Solusurminum
Aminochinol - Intern 0,15 g Pulbere; comprimate a câte 0,025
Aminochinolum şi 0,05 g
FARMACOLOGIE 655
C a p i t o l u l 32

Preparate antimicotice

Fungii patogeni sau convenţional patogeni provoacă maladii (micoze) destul de

răspândite. În funcţie de agentul patogen se indică preparatul cu spectrul antimicotic
respectiv. În afară de aceasta o mare importanţă în elecţia substanţelor o are toxicitatea
şi particularităţile lor farmacocinetice.
I. Remediile utilizate în afecţiunile cauzate de fungi patogeni.
1. Î n m i c o z e l e s i s t e m i c e sau p r o f u n d e (coccidioidomicoză,
paracoccidioidomicoză, histoplasmoză, criptococoză, blastomicoză):
Antibiotice – amfotericină B, micoheptină
Derivaţii imidazolului – miconazol, ketoconazol
Derivaţii triazolului – itraconazol, fluconazol
2. Î n e p i d e r m o m i c o z e (dermatomicoze):
Antibiotice – grizeofulvină
Derivaţii N-naftilnaftalinei – terbinafină (lamizil)
Derivaţii – nitrofenolului – nitrofungină
Preparatele iodului – soluţie alcoolică de iod, kaliu iodură.
II. Remediile folosite în afecţiunile cauzate de fungii condiţionat-patogeni (de
exemplu, candidomicoze)
Antibiotice – nistatină, levorină, amfotericină B
Derivaţii imidazolului – miconazol, clotrimazol
Compuşii bis-cuaternari de amoniu – decamină
A m f o t e r i c i n a B (amfostatină, fungizon) este unul din preparatele de bază
în micozele sistemice (histoplasmoză, criptococoză, blastomicoză, coccidioidomicoză).
este un antibiotic polienic produs de Streptomyces nodosum. Nu influenţează asupra
bacteriilor, riketsiilor şi viruşilor. Posedă preponderent acţiune fungistatică, care este
determinată de dereglarea permeabilităţii membranei celulare a fungiilor şi modifica-
rea funcţiilor ei transportoare. Acţiunea antimicotică selectivă a amfotericinei B este
cauzată de fixarea cu ergosterolul (în celulele umane şi bacteriene acest rol îl joacă
colesterolul) – lipida principală a membranei citoplasmatice (celulare). Rezistenţa la
amfotericina B se dezvoltă lent.
Din tubul digestiv se absoarbe rău (slab) de aceea se indică intravenos. Amfoterici-
na B nu penetrează prin bariera hematoencefalică, din care cauză, la necesitate, se injec-
tează subarahnoidal. În afară de aceasta, preparatul se foloseşte intracavitar, inhalator şi
topic. Se elimină din organism prin rinichi foarte lent (20-40% timp de o săptămână).
Amfotericina B posedă toxicitate înaltă, agravată de capacitatea de cumulare. Reacţi-
ile adverse sunt frecvente, iar multe din ele, destul de periculoase (serioase). La utilizarea
amfotericinei B se constată simptome dispeptice, febră, hipotensiune arterială, nefrotoxi-
citate, anemie, hipokaliemie, neurotoxicitate, tromboflebite, reacţii alergice variate.


De la grec. mykes – fung.

De la lat. fungus – fung.
656 D. A. HARCHEVICI
Tratamentul cu amfotericină B trebuie efectuat în staţionar cu asigurarea controlul
sistematic al funcţiilor ficatului, rinichilor, tabloului sângelui şi a conţinutului ionilor de
potasiu. Amfotericina B este contraindicată în maladiile hepatice şi renale.
M i c o h e p t i n a este un antibiotic înrudit după structura chimică şi spectru
antimicotic cu amfotericina B. Este produsă de actinomiceta Streptoverticillium myco-
heptinicum. Se indică intern şi extern.
Compuşii sintetici, derivaţii imidazolului şi triazolului, utilizaţi în tratamentul mi-
cozelor sistemice dereglează sinteza ergosterolului membranei celulare a fungilor, mo-
dificând funcţiile acesteia şi inhibând replicarea fungilor.
Ketoconazolul şi miconazolul fac parte din derivaţii imidazolului cu acţiune sistemică.
M i c o n a z o l u l se administrează intravenos, intern, rar subarahnoidal (slab
penetrează prin bariera hematoencefalică). Preparatul se introduce parenteral în coccidi-
oidomicoză, criptokocoză, paracoccidiomicoză, blastomicoză, precum şi în candidomi-
coza diseminată. Miconazolul se utilizează de asemenea topic în afecţiunile mucoasei
vaginale cu candide, dermatomicoze. Provoacă multe reacţii adverse: tromboflebită,
greaţă, anemie, hiperlipidemie, hiponatriemie, rar – leucopenie, reacţii alergice etc. Este
mai puţin toxic ca amfotericina B.
Structura chimică a unor antimicotice
FARMACOLOGIE 657

K e t o c o n a z o l u l se indică enteral. Se absoarbe bine din tubul digestiv şi se dis-

tribuie în majoritatea ţesuturilor. Însă în SNC penetrează slab. Se cuplează cu proteinele
plasmatice circa 90%. Se metabolizează în ficat. Se elimină prin rinichi şi bilă. Perioada
de înjumătăţire este de 8 ore. Se indică în blastomicoză, histoplasmoză, paracoccidiomi-
coză, în afecţiunile unor mucoase cu Candida. Se caracterizează prin toxicitate marcată.
Este hepatotoxic, poate provoca greaţă, vomă.
Din derivaţii triazolului în micozele sistemice se folosesc fluconazolul, itraconazolul.
F l u c o n a z o l u l (diflucan, micosist) se absoarbe bine la administrarea enterală.
În cantităţi suficiente penetrează prin bariera hematoencefalică. t ½ ~ 30 ore. Se elimină
prin urină sub formă neschimbată. Se indică în meningite provocate de fungi (de exem-
plu, criptococoza), coccidioidomicoză, candidomicoză. Reacţiile adverse – dereglări
dispeptice, hepatotoxicitate, erupţii cutanate etc.
Din acelaşi grup face parte şi i t r a c o n a z o l u l. Se administrează enteral cu o
absorbţie satisfăcătoare. Nu trece bariera hematoencefalică. Se metabolizează în ficat,
t1/2≈36 ore. Se elimină prin rinichi. Se indică în histoplasmoză, blastomicoză, coccidio-
idomicoză, candidoză. Reacţiile adverse: simptome dispeptice, cefalee, ameţeli, afecta-
rea ficatului, erupţii cutanate alergice.
Preparatele utilizate în tratamentul dermatomicozelor includ antibioticul grizeo-
fulvina şi grupul de preparate sintetice.

dermatomicozele sunt provocate de un grup mare de fungi patogeni (Trichophyton violaceum,
Microsporium lanosum, Achorion schonlein, diferite tipuri de Epidermophyton etc.). Ei afectează
pielea, părul şi unghiile. Infecţiile micotice ale unghiilor – onicomicozele – au o răspîndire
deosebită. Ele sunt provocate de dermatofiţi (frecvent Trichophyton rubrum), precum şi candide
(Candida Spp.) şi fungii „nedermatofiţi” (Scopulariopsis brevicaulis, Aspergilus Spp. etc.). Se
consideră că cele mai efective în tratamentul onicomicozelor sunt antimicoticele sistemice t e r
b i n a f i n a (lamisil), i t r a c o n a z o l u l (orungal), k e t o c o n a z o l u l (nizoral), g r i-
z e o f u l v i n a. Se aplică şi tratamentul local al onicomicozelor. Cu acest scop se recomandă m
i c o s p o r u l, c i c l o p i r o x u l (batrafen), a m o r f o l i n a (loceril), t i o c o n a z o l (trosil )
etc.(vezi text). La necesitate, se recurge la asocierea antimicoticelor cu acţiune sistemică şi topică.
658 D. A. HARCHEVICI
G r i z e o f u l v i n a (gricin, grifulvin) este produsă de Penicillium griseofulvinum.
După structură se deosebeşte de alte antibiotice antimicotice. Acţiunea fungistatică a
grizeofulvinei posibil e cauzată de inhibiţia sintezei acizilor nucleici. Nu influenţează
asupra candidelor, actinomicetelor şi altor fungi, bacteriilor, richetsiilor şi virusurilor
care provoacă micoze sistemice. Rezistenţa la grizeofulvină după tratamentul dermato-
micozelor nu se dezvoltă.
Din tubul digestiv se absoarbe bine. Concentraţii maxime în sânge ale substanţei
se ating peste 4-5 ore. Grizeofulvina se acumulează în cantităţi considerabile în celulele
ce formează cheratina. Din aceste considerente stratul cornos al pielii, părul şi unghiile
devin rezistente faţă de fungii dermatofiţi. Grizeofulvina se elimină lent din organism.
Diminuarea concentraţiei ei în sânge cu 50% are loc timp de aproximativ 20 ore. Prepa-
ratul în mare parte se metabolizează în ficat. Compuşii rezultaţi şi grizeofulvina nemo-
dificată se elimină prin rinichi şi intestin.
Preparatul se indică intern pentru acţiune resorbtivă în dermatomicoze. Topic se
foloseşte în unguent cu dimetilsulfxidul (DMSF). În procesul tratamentului afecţiunilor
părului, este necesar ca acesta să fie periodic tăiat, iar unghiile – înlăturate, la lezarea
pielii – de efectuat deepitelizarea stratului cornos. Tratamentul cu grizeofulvină e raţio-
nal de asociat cu utilizarea topică a altor remedii antimicotice (vezi mai jos).
T e r b i n a f i n a (lamizil) este un preparat sintetic eficient. El inhibă sinte-
za ergosterolului, necesar pentru formarea peretelui celular al fungilor. Posedă acţiune
fungicidă. Se administrează intern. Se acumulează în piele, ţesutul adipos, unghii. Se
metabolizează în ficat. Metaboliţii se elimină prin rinichi. Se indică preponderent în
onicomicoze (afecţiunile unghiilor). Este eficient de asemenea şi în alte dermatomicoze
(tricofiţia, microsporia), leziunile pielii cu Candida, lichenul versicolor. La administra-
rea enterală a preparatului din reacţiile adverse se pot constata greaţă, cefalee, erupţii
cutanate, uneori – mialgii, artralgii, rar – afectarea ficatului. Terbinafina se utilizează
extern sub formă de cremă.
Topic în tratamentul dermatomicozelor se folosesc un şir de preparate ca: m i c o-
n a z o l, c l o t r i m a z o l, compuşii acidului undecilinic (de exemplu unguentul „Z i n-
c u n d a n”, „U n d e c i n”, m i c o h e p t i n ă); nitrofungina, preparatele iodului etc.
În tratamentul candidomicozelor destul de frecvent se foloseşte antibioticul n i s-
t a t i n a (fungistatin, micostatin) produsă de Streptomyces noursei. Nistatina, la fel ca
şi amfotericina B, face parte din antibioticele poliene. Acţiunea fungistatică şi fungicidă
a nistatinei e cauzată de dereglarea permeabilităţii membranei celulare a fungiilor din
grupul Candida.
Rezistenţa la nistatină în tratamentul candidomicozelor de regulă nu se dezvoltă.
Asupra bacteriilor acţionează în concentraţii foarte mari şi nu are importanţă practică.
Nistatina în candidomicoza tubului digestiv se în formele septice este eficientă in-
tern numai în doze foarte mari, ce permit de a atinge în sânge concentraţii fungistatice.
În cazul eficacităţii insuficiente a nistatinei în candidomicoza generalizată ea este sub-
stituită cu amfotericina B.

agentul patogen al candidomicozei este Candida albicans. Cea mai frecvent afectează
mucoasele tubului digestiv, bronhiilor, organelor genitale, precum şi pielea. Micoza poate fi
locală şi generalizată.
FARMACOLOGIE 659
Nistatina se suportă bine. Prezintă o toxicitate redusă. Din reacţiile adverse uneori
se semnalează dereglări dispeptice (greaţă, diaree).
În tratamentul candidomicozelor se foloseşte de asemenea l e v o r i n a sau sarea
ei de sodiu. Levorina este un antibiotic polienic, produs de Streptomyces levoris. Este
mai toxică ca nistatina. Reacţiile adverse sunt mai frecvente. Uneori este utilă în cazul
ineficacităţii nistatinei.
La această grupă de remedii antimicotice se referă şi c l o t r i m a z o l u l, care,
ca şi miconazolul, este un derivat imidazolinic. Se indică preponderent local în candi-
domicozele rezistente la antibiotice. Posedă toxicitate înaltă. Nu trebuie asociat cu alte
preparate.
D e c a m i n a, compus biscuaternar de amoniu, este uneori folosită topic în trata-
mentul candidomicozelor. Are acţiune antibacteriană şi fungistatică. Se suportă bine.
Preparate antimicotice
Dozele terapeutice medii
Denumirea
pentru adult; căile de Formele de livrare
preparatului
administrare
Amfotericină B Perfuzii i /v a 250 UA/kg Pulbere în flacoane a câte 50 000 UA pentru
– Amphoterici- (peste o zi ); extern unguent administrarea i /v (se suplimentează flaconul
num B ce conţine 30 000 UA/g; cu solvent) şi pentru inhalaţie (fără solvent);
inhalator 5-10 ml soluţie ce unguent în tuburi a câte 15 şi 30 g ce conţin
conţine 5 000 UA/ml 30 000 UA/g.
Ketoconazol – Intern a 0,2 – 0,4g Comprimate a câte 0,2 g
Ketoconazole
Fluconazol – Intern şi i /v 0,05 – 0,4g Capsule a câte 0,05; 0,1; 0,15 şi 0,2 g; sirop;
Fluconazole soluţie 0.2% pentru administrarea i /v;
Grizeofulvină – Intern 0,125g Comprimate a câte 0,125g
Griseofulvinum
Terbinafină – Intern 0,125 – 0,25g; topic Comprimate a câte 0,125; 0,25g; unguent
Terbinafine unguent 1% 1%
Nitrofungină – Pentru uz extern Flocoane a câte 25 ml
Nitrofungine
Nistatină – Intern, rectal şi intravaginal Comprimate drajefiate a câte 250 000 şi
Nytatinum câte 250 000 – 500 000 UA; 500 000 UA; supozitorii rectale şi vaginale
extern unguent ce conţine a câte 250 000 şi 500 000 UA; unguent în
100 000 UA/g tuburi a câte 15 şi 30 g a câte 100 000 UA/g,
supozitoare rectale şi vaginale a câte 250 000
şi 500 000 UA.
Levorină – Intern şi intrabucal 500 000 Comprimate a câte 500 000 UA; comprimate
Levorinum UA; extern unguent a 500 bucale a câte 500 000 UA; comprimate
000 UA/g; intravaginal 250 vaginale a 250 000 UA; pulbere pentru
000 – 500 000 UA; suspensie suspensie, pentru uz extern; unguent în tuburi
0,2 % pentru gargare a câte 30 şi 50 g ce conţin 500 000 UA/g
Decamină – Sublingual şi intrabucal Caramele a 0,00015; unguent în tuburi a
Decaminum 0,00015 – 0,0003g; extern câte 80 şi 60 g de 0,5% şi 1%
unguent 0,5 – 1%
660 D. A. HARCHEVICI
c a p i t o l u l 33

PREPARATELE ANTIHELMINTICE

Frecvenţa infectării oamenilor cu helminţi – viermi paraziţi – este foarte mare.

Maladiile ce se declanşează în urma infectării (helmintiazele) evoluează în funcţie de
particularităţile biologice şi localizarea parazitului, în unele cazuri fără simptomatică
manifestă, iar în altele provoacă anemii, afecţiuni hepatice, pulmonare, oftalmice, vas-
culare.
După localizarea helminţilor în organismul uman deosebim helmintiaze intestinale
şi extraintestinale agenţii cărora pot fi viermii cilindrici (nematode), viermii plaţi, dintre
care fac parte cestodele şi trematodele.
Antihelminticele după mecanismul de acţiune se subdivizează în câteva grupe:
1) toxice celulare: tetracloretilena;
2) preparatele ce afectează funcţiile sistemului neuromuscular al viermilor rotunzi:
pirantel pamoat, piperazina şi sărurile ei, ditrazina, levamizol, naftamon;
3) remediile ce paralizează sistemul neuromuscular, în special al viermilor plaţi, şi
lizează cuticula: fenasal, bitiol;
4) preparatele cu influenţă preponderentă asupra proceselor metabolice ale hel-
minţilor: aminoacrichina, pirviniu pamoat, levamizol, mebendazol.
Tratamentul helmintiazelor se reduce la eliberarea (eradicarea) organismului de
helminţi (dehelmintizarea).Luând în considerare că fiecare remediu antihelmintic este
activ faţă de anumiţi agenţi, tratamentul helmintiazelor se va începe după stabilirea
precisă a agentului patogen.

33.1. Preparatele utilizate în tratamentul

helmintiazelor intestinale

În ascaridoză, nematodoză intestinală, preparatele de elecţie sunt mebendazolul

(vermox), pirantelul pamoat, levamizolul (decaris).
M e b e n d a z o l u l, derivat imidazolic, este activ faţă de majoritatea nematodelor
(îndeosebi faţă de trichocefaloză, ascaridoză şi enterobioză). Inhibă utilizarea glucozei
de către helminţi şi provoacă paralizia lor. Exercită acţiune inhibitorie asupra oulelor de
Trichocefalus, Ascaris şi Ancylostoma. Slab se absoarbe din tubul digestiv (10%). Totuşi
în doze mari poate fi folosit în tratamentul helmintiazelor extraintestinale – trichineloză
şi echinococoză. Se metabolizează rapid în ficat. Metaboliţii se elimină preponderent
prin urină timp de 24-48 ore. Preparatul se suportă bine. Reacţiile adverse survin rar
(uneori dereglări dispeptice, cefalee, reacţii alergice cutanate, epigastralgii etc.).
Un interes deosebit prezintă derivatul benzimidazolic albendazolul (zental). Posedă
spectru larg de acţiune antihelmintică. Este eficient în nematodozele intestinale, precum
şi echinococoză şi cisticercoză. Blochează captarea glucozei de către helminţi inducând


De la gr. helmins – vierme.

După A. I. Krotov, se dau numai despărţiturile principale ale clasificării biologice ale remediilor
helmintice.
FARMACOLOGIE 661
paralizia şi moartea lor. Exercită acţiune negativă şi asupra ascaridelor, anchilostomelor
şi tricocefalului. Se absoarbe bine şi rapid din intestin. T1/20,5 – 8-9 ore. Se metabolizea-
ză în ficat (se formează sulfoxidul şi alţi metaboliţi). Metaboliţii se elimină preponderent
prin urină. Reacţiile adverse la utilizarea de scurtă durată (1-3 zile) sunt slab manifestate
şi se întâlnesc rar. Se pot constata cefalee, diaree, ameţeli, insomnie etc. La folosirea de
durată (în echinococoză cura durează 3 luni) se pot constata reacţii mai marcate şi mai
grave (leucopenia, dureri abdominale, alopecie, vomă, erupţii cutanate).
P i r a n t e l u l p a m o a t este utilizat cu succes în invaziile cu nematode. El de-
reglează transmisiunea neuromusculară, inhibă acetilcolinesteraza şi provoacă la viermi
paralizii spastice. Influenţează asupra mai multor nematode (vezi tabelul 33.1.). Slab se
absoarbe din tubul digestiv (până la 50%). Cel mai frecvent se utilizează în ascaridoză,
enterobioză şi anchilostomidoză. Se suportă bine. Reacţiile adverse se întâlnesc rar şi
sunt slab manifestate (diminuarea apetitului, cefalee, greaţă, diaree).
L e v a m i z o l u l (decaris) este foarte activ în ascaridoză. Dehelmintizarea e ca-
uzată de paralizia helminţilor prin depolarizarea musculaturii. Levamizolul, în afară de
aceasta, inhibă fumarat-reductaza dereglând în aşa fel metabolismul helminţilor. Admi-
nistrarea unimomentană a levamizolului contribuie la dehelmintizarea a circa 90-100%
pacienţi indiferent de gradul infectării. Nu este necesară o dietă specială şi utilizarea
purgativelor. Levamizolul în dozele folosite nu provoacă reacţii adverse.
Preparatul este mai puţin efectiv în anchilostomidază şi stronghiloidoză. Anchi-
lostomele se elimină sub forme parţial digerate. Efect curativ se descrie şi faţă de aşa
helmintoze extraintestinale ca filarioza (provocată de Wucherichia Bancrofti şi Brugia
malayi), însă în aceste cazuri levamizolul este mai puţin eficient ca ditrazina.
În ascaridoză şi enterobioză pe larg se foloseşte piperazina şi sărurile ei (adipinat,
hexahidrat). Mai frecvent se indică p i p e r a z i n a a d i p i n a t. Asupra nematodelor
piperazina exercită acţiune paralitică care preîntâmpină deplasarea activă a paraziţilor
prin intestin, precum şi penetrarea lor în căile biliare. Concomitent se crează condiţii
favorabile de eliminare a helminţilor din intestin. Ei se elimină preponderent în stare
vie. Piperazina se absoarbe bine din intestin. Preparatul şi metaboliţii lui se elimină
preponderent prin rinichi.
Tabelul 33.1
Principalele preparate utilizate în helmintiaze intestinale
Preparate
Piperazin adipinat

Piriviniu pamoat
Pirantel palmoat

Helmintiazele (în
Tetracloretilenă
Aminoacrihină

paranteze se dau
Mebendazol

Prazcvantel
Albendazol

denumirile helminţilor
Levamizol

Triclorfen
Naftamon

respectivi)
Fenasal

Nematodoze
Ascaridoza (ascaride –
+ + + + + +
Ascaris lumbricoides)
662 D. A. HARCHEVICI
Continuare
Enterobioza (oxiuri –
+ + + + +
Enterobius vermicularis)
Tricocefaloza (tricocefal –
Trichocephalus + +
trichiurus)
Anchilostomioza
(ankylostoma) –
+ + + + + +
Ancylostoma duodenale,
Necator americanus)
Strongiloidoza –
(Strongyloides ± + +/± +
stercoralis)
Tricostrongiloidoza –
+ + + + +
(fam. Trichostongylide)
Cestodoze
Botriocefaloza –
(botriocefal,
+ + + +
tenia-boului -
Diphyllobotrium latum)

Teniaza (tenie, tenia-

porcului – + +
Taenia solium)

Teniarinchoza –
(Taeniarinchus + + + +
sanginatus)

Himenolepidoza –
+ + + +
(Hymenolepis nana)
Tremadoze

Metagonimoza –
(Metagonimus +
yokogawai)
FARMACOLOGIE 663
Structura chimică a unor remedii antihelmintice

Mebendazol

Prazicvantei

Indicaţia principală o constituie ascaridoza. Eficacitatea în acest tip de nematodoze

este destul de înaltă şi dehelmentizarea se atinge în 90-100% (puţin cedează levami-
zolului). Piperazina se utilizează şi în tratamentul enterobiozei (invazie cu Enterobius
vermicularis). La folosirea piperazinei nu este necesară o dietă oarecare şi indicarea
purgativelor. Ultimele sunt prescrise doar în cazul constipaţiilor.
Piperazina este un preparat puţin toxic. Se suportă bine. Reacţiile adverse (dereglă-
rile dispeptice, cefaleea) se disting rar şi au un caracter trecător.
N a f t a m o n u l (befeniu hidroxinaftonat, alcopar), compus biscuaternar de
amoniu, este un preparat eficient al acestei grupe. El provoacă la helminţi contractura
664 D. A. HARCHEVICI
muşchilor, care trece în paralizie. Se absoarbe slab din tubul digestiv. Naftamonul se in-
dică în principal în tratamentul anchilostomidozei şi ascaridozei. În ascaridoză este mai
puţin eficient decât levamizolul şi piperazina. La utilizarea preparatului nu este necesar
de respectat dieta. Naftamonul posedă un efect laxativ uşor din care cauză nu necesită
utilizarea purgativelor.
În tratamentul strongiloidozei (invazia cu Strongiloides stercoralis) şi enterobiozei
se foloseşte cu succes p i r v i n i u l p a m o a t (vankin, vancvin).
În cestodozele intestinale şi-au găsit utilizare prazicvantelul, fenasalul, aminoacri-
china (vezi tab. 33.1.).
P r a z i c v a n t e l u l, biltricid (azinox) posedă un spectru antihelmintic larg. El
este eficient în cestodozele intestinale, precum şi în trematodozele extraintestinale şi
cisticercoză (vezi tab.33.2). După structura chimică face parte din derivaţii pirazinoi-
zochinolinei. La helminţi dereglează metabolismul calciului, ceea ce perturbează func-
ţiile muşchilor, inducând paralizia lor. Se absoarbe bine la administrarea enterală. Se
metabolizează rapid în ficat. T1/2-0,5 – 60-90 min. Metaboliţii se elimină preponderent
prin urină. Preparatul se suportă bine, reacţiile adverse sunt puţin manifestate (dereglări
dispeptice, cefalee, ameţeli etc.).
F e n a s a l u l (niclosamida) inhibă fosforilarea oxidativă la cestode şi le para-
lizează. În afară de aceasta, reduce rezistenţa helminţilor plaţi la enzimele proteolitice
ale tubului digestiv, care lizează cestodele. Din aceste considerente preparatul nu se
recomandă de utilizat în teniază, agentul patogen al căreea este Tenia solium, deoarece
poate surveni cisticercoza. Din tubul digestiv se absoarbe doar o parte neconsiderabilă
a preparatului.
Fenasalul se utilizează în cestodozele intestinale provocate de Diphylobotrium la-
tum, Hymenolepis nana, Taeniarinchus saginatus. La utilizarea ulterioară a purgativelor
eficacitatea fenasalului scade. Preparatul se suportă bine. Reacţii adverse majore nu
provoacă. Uneori se disting tulburări dispeptice.
A m i n o a c r i c h i n a uneori se utilizează ca preparat de rezervă în tratamentul
cestodozelor. Este mai puţin toxică decât derivatul său chimic acrichina. După eficacita-
te cedează fenasalului. Posedă acţiune iritantă. La unii pacienţi provoacă greaţă, vomă.
În teniază poate induce cisticercoza din care cauză nu se recomandă în infectarea cu
tenia porcului.
M e b e n d a z o l u l poate fi eficient în unele cazuri de cisticercoză.
În tratamentul cestodozelor intestinale deseori se recurge la asocierea acestor me-
dicamente.
În tratamentul trematodozei intestinale (metagonimoză) se utilizează t e t r a c l o-
r e t i l e n a (percloretilena). Preparatul este eficient şi în anchilostomidoză. Se absoarbe
neînsemnat din intestin. În timpul pregătirii şi efectuării dehelmentizării şi 1-2 zile după se
indică hrană bogată în glucide (fără grăsimi, sunt contraindicate băuturile alcoolice). Peste
15-30 min după administrarea preparatului se ingerează un purgativ salin.


La digerarea fragmentelor de Tenia solium se eliberează embrionii (oncosferele). Ei pătrund
prin peretele intestinal şi se răspândesc cu sângele în diverse ţesuturi şi organe, unde din ei se
dezvoltă cisticercii. Ultimii sunt una din stadiile larvare ale teniei.
FARMACOLOGIE 665
33.2. Preparatele utilizate în tratamentul
helmintiazelor tisulare (extraintestinale)

Din nematodozele tisulare (tab. 33.2.), cele mai răspândite sunt filariozele (inclu-
siv oncocercoza, în care se afectează ochii până la orbire ).
D i t r a z i n a c i t r a t (dietilcarbamazina citrat, loxuran) face parte din pre-
paratele cu acţiune nocivă asupra microfilariilor. Se absoarbe bine din tubul digestiv.
Concentraţia maximă în sânge se distinge peste 3 ore. Se elimină prin rinichi sub formă
de metaboliţi şi parţial neschimbată în timpul primelor două zile.
Preparatul se indică intern în filarioze de diferită localizare. Reacţiile adverse (cefa-
leea, slăbiciunea, greaţa, voma) sunt destul de frecvente, dar dispar rapid. Posibil, unele
din ele sunt cauzate de liza filariilor şi acţiunea produselor de descompunere a lor.
Tabelul 33.2
Principalele preparate utilizate în helmintiaze extraintestinale
Preparatele antihelmintice

Antivonil-Na tartrat

Emetină clorhidrat
Helmintiazele (în paranteze se menţionează

Prazicvantel
Mebendazol
denumirea helminţilor şi localizarea lor)

Albendazol
Ivermectin
Ditrazină

Bitinol
Nematodoze Cloxil
Filarioza (Wucherchia bancrofti, Brugia malayi –
sistemul limfatic; Loa loa – stratul celular subcutan;
+ +
Onchocerca volvulus – ţesutul celular subcutan,
ţesuturile ochiului)
Trichineloza (Trichinella spiralis – muşchii,
+
intestinul)
Trematodoze
Schistosomiaza (bilharzioza; Schistosoma mansoni,
+ +
S. haematobium, S. japonicum – vasele sanguine)
Fascioloza (Fasciola hepatica – ficatul, vezica
+ +
biliară)
Opistorchoza (Opisthorchis felineus – ficatul,
+ + +
pancreasul)
Clonorchoza (Clonorchis sinensis – ficatul,
+ + + +
pancreasul)
Paragonimoza (Paragonimus westermani – plămânii,
+ + + +
creierul, ganglionii limfatici ş.a.)
666 D. A. HARCHEVICI
Continuare
Cestodoze
Cisticercoza (Cysticercus cellulosae – stadiul de
cisticerc a Tenia solium – muşchii, creierul, ţesuturile ± + +
ochiului ş.a.)
Echinococoza (Echinicoccus granulosis, E. multilocu-
+ +
laris – ficatul, plămânii, creierul ş.a. ţesuturi)

I v e r m e c t i n a este de asemenea eficientă în această patologie. Prezintă un

compus semisintetic macrociclic produs de actinomicetele Streptomyces avermitilis. La
viermii cilindrici provoacă o paralizie lentă prin inhibiţia mediatorului GABA. Inhibă
activitatea filariilor şi Strongyloides stercoralis. Cel mai eficient este în tratamentul
oncocercozei, îndeosebi a afecţiunilor oftalmice. Reacţiile adverse (febra, somnolenţa,
slăbiciunea, ameţelile, cefaleea, hipotensiunea, bronhospasmul etc) sunt cauzate de in-
fluenţa negativă a preparatului, precum şi a produselor lizei microfilariilor.
M e b e n d a z o l u l, derivat benzimidazolic, este eficient faţă de agentul trichine-
lozei ce afectează muşchii şi intestinul.
Trematodozele tisulare (extraintestinale) sunt provocate de mulţi helminţi. Cel mai
frecvent se întâlnesc schistosomiazele (bilharziozele), în care se afectează vasele sangu-
ine şi se dereglează structura şi funcţiile multor organe – ficatului, splinei, intestinului,
tractului urinar etc. P r a z i c v a n t e l u l este remediul de bază în tratamentul schisto-
somiazelor. El este eficient şi în alte trematodoze extraintestinale (vezi tab.31.2.). În tra-
tamentul schistosomiazelor se utilizează şi preparatele stibiului – a n t i m o n i l – t a r-
t r a t u l de s o d i u. Se administrează intravenos (lent). Preparatul este toxic şi frec-
vent provoacă reacţii adverse. Cele mai grave sunt afecţiunile sistemului cardiovascular,
voma stabilă, artritele, reacţiile anafilactice. Antimonil-tartratul de sodiu este contrain-
dicat în maladiile hepatice, insuficienţa cardiacă, graviditate. Unitiolul se utilizează ca
antagonist în intoxicaţiile cu preparatul dat.
În afară de aceasta, în tratamentul schistosomiazelor se foloseşte n i r i d a z o l u l,
administrat intern.
În trematodozele ficatului este eficient şi c l o x i l u l. Se indică intern (după masă)
în fascioloză, opistorchoză şi clonorchoză. Cu 1-2 zile înainte şi în timpul adminis-
trării cloxilului (2 zile) se limitează utilizarea grăsimilor şi se evit băuturile alcoolice.
Cloxilul se suportă, de regulă, bine. Pot surveni ameţeli, senzaţie de ebrietate uşoară,
somnolenţă, dureri sub rebordul costal drept (se înlătură prin ingerarea spasmoliticelor
şi colereticelor). Reacţiile alergice posibile sunt cauzate de produsele degradării helmin-
ţilor. Este contraindicat în maladiile hepatice, insuficienţa cardiacă, graviditate.
E m e t i n a c l o r h i d r a t (subcutan) este cea mai eficientă în tratamentul fas-
ciolozei.
B i t i o n o l u l ş i e m e t i n a sunt preparatele de elecţie în tratamentul fasci-
olozei.
B i t i o n o l u l (administrat intern) este eficient în paragonimoze. Dintre reacţiile
adverse uneori se distinge diareea.
FARMACOLOGIE 667
În farmacoterapia cestodozelor cu localizare extraintestinală situaţia s-a schimbat
deoarece au apărut primele preparate eficiente. Astfel, în echinococoză rezultate poziti-
ve au dat derivaţii imidazolici – a l b e n d a z o l u l şi m e b e n d a - z o l u l.
Tabelul 33.1
Preparatele antihelmintice

Helmintiazele (în pa-

ranteze sunt indicate
Denumirea preparatului Forma de livrare
denumirile helminţilor
respectivi)
Mebendazol - Mebendazolum Intern Comprimate a câte
0,1 g
Piperazină adipinat Intern 1,5-2g Comprimate a câte
Piperazini adipinas 0,2 şi 0,5 g
Naftamon - Naphtammonum Intern 5g (10 Comprimate cu
comprimate) înveliş a câte 0,5
g; comprimate
enterosolubile a 0,5 g
Fenasol - Phenasolum Intern 2 g Comprimate a câte
0,25 g
Aminoacrichină - Aminoacrichinum Intern 0,3-0,4 Pulber: (compri-
mate, dragee) a câte
0,1 g
Ditrazină citrat - Ditrazini citras Intern 0,002g/kg Pulbere, comprimate
a câte 0,05 şi 0,1 g
Prazicvantel - Praziquantel Intern 0,025 -0,04g/kg Comprimate a câte
0,6 g
668 D. A. HARCHEVICI
Remediile medicamentoase utilizate
în tumorile maligne

C a p i t o l u l 34

Remediile antitumorale (antiblastomice)

Remediile medicamentoase joacă un rol important în tratamentul tumorilor malig-

ne. În terapeutică se aplică multe preparate eficiente nu numai în bolile sângelui (hemo-
blastoze), dar şi în tumorile adevărate. Cu părere de rău, ele asigură doar remisia, însă în
unele boli tumorale (de exemplu în corioepiteliom uterin, limfoleucemie acută la copii,
limfogranulomatoză, tumorile maligne de testicul, cancerul pielii fără metastaze) este
posibilă însănătoşirea deplină prin folosirea unor preparate (tab. 34.1).
Un factor limitant în medicaţia anticanceroasă este rezistenţa celulelor tumorale
la preparate medicamentoase. Dezvoltarea rezistenţei poate fi oarecum încetinită prin
asocierea preparatelor cu structură şi mecanism de acţiune divers.
Selectivitatea redusă a acţiunii faţă de celulele tumorale este încă un neajuns esenţi-
al al preparatelor contemporane. Folosirea remediilor antineoplazice este însoţită, de re-
gulă, de efecte adverse şi toxice grave. Ţesuturile cu proliferare activă (măduva osoasă,
mucoasa intestinală) suferă deosebit de mult. Numeroase preparate au influenţă negati-
vă şi asupra glandelor sexuale (pot provoca sterilitate). Preparatele citotoxice provoacă
frecvent greaţă şi vomă. Însă la folosirea acestor preparate în doze terapeutice reacţiile
adverse sunt reversibile.
Remediile medicamentoase antiblastice posedă şi acţiune imunodepresivă, muta-
genă şi teratogenă.
În scopul reducerii acţiunii toxice şi măririi eficacităţii preparatelor ele se introduc
intraarterial sau direct în tumoare. În asemenea caz e bine de micşorat afluxul venos de
la ţesuturile afectate pentru a mări durata contactului substanţei cu celule tumorale şi a
reduce intensitatea influenţelor nefaste, condiţionate de acţiunea resorbtivă a substan-
ţelor. Din aceleaşi considerente uneori se recurge la perfuzia cu soluţiile preparatelor
antitumorale a regiunii, în care se localizează tumoarea.
Inhibiţia hematopoiezei, infecţiile acute, lezarea funcţilor ficatului şi rinichilor sunt
o contraindicaţie pentru utilizarea majorităţii remediilor antitumorale.
În ultimii ani s-au introdus remediile imunostimulante, ca interferonul etc. În unele
cazuri administrarea lor dă efect favorabil.
Preparatele antitumorale se administrează în acele cazuri când această metodă de
tratament poate da efect mai bun decât altele. Chimioterapia contemporană a bolilor
tumorale se bazează pe asocierea (concomitentă sau alternantă) a remediilor antitumo-
rale din diverse grupe chimice. Mai frecvent, chimioterapia se poate asocia, dacă există
unele indicaţii, cu extirparea chirurgicală a tumorii şi radioterapie.


Frecvent se utilizează termenii „chimioterapia tumorii”, „remediile medicamentoase chimio-
terapeutice pentru tratamentul cancerului”, cu toate că asemenea denumire a remediilor antitu-
morale este, în fond, neîntemeiată, deoarece „chimioterapia” este utilizarea terapeutică a oricărui
remediu farmacologic.
FARMACOLOGIE 669
Tabelul 34.1
Sensibilitatea tumorilor solide şi hemoblastozelor la actualele metode
medicamentoase de tratament
Chimioterapia
induce la Regresiunea tumorilor
Posibilitatea de
mari regrese şi ajunge la 20 – 50% Puţin sensibile
tratare cu
prelungirea bolnavi, rar – la
ajutorul
vieţii; se tratează prelungirea chimioterapie
chimioterapiei
aproximativ 10% vieţii
bolnavi
Corionepiteliomul Leucoze acute Cancerul stomacului Cancer nedife-
uterin şi intestinului gros renţiat

Tumoarea Boala mielomatoasă Leucoze cronice Cancer esofagian

Berchitt

Leucoza limfo - Eritremia Neuroblastoză la copii Tumoarea

blastică acută la Sarcomul Iuing Mielanomă ficatului
copii Tumoarea
pancreasului

Tumoare malignă Cancerul glandei Cancerul gl. mamare3

a testiculelor prostatice Cancerul gl.
tiroide
Limfogranulo- Cancerul testiculelor Cancerul laringian
matoză Cancerul plămânilor Cancerul v.urinare
Cancerul de corp Sarcomul ţes. moi Cancerul duode-
uterin Sarcom osteogen2 nului
Cancerul Vilms Glioblastomă Cancerul rini-
Rabdomiosarcoma Corticosteromă chiului
embrionară la copii Cancerul colului
Limfosarcoma uterin
Retinoblastoma Cancerul vaginal

În prezent se utilizează următoarele grupe de substanţe cu activitate antitumorală:

I. A g e n ţ i a l c h i l a n ţ i
1. Cloretilaminele-embixin, sarcolizin, dopan, clorbutin, ciclofosfan, prospidin.
2. Etilenaminele - tiofosfamid.
3. Derivaţii acidului metansulfonic - mielosan.
4. Nitrozoureile - nitrozometilurea, lomustin, carmustin, nimustin.
5. Triazinele - decarbazin, procarbazin.

Din raportul comitetului de experţi OMS (1996).
2
tratare în cazul utilizării chimioterapiei adjuvante (după tratamentul chirurgical sau radio-
terapie) şi neadjuvantă (până la tratament chirurgical şi radioterapie) cu localizarea formelor
(operabile).
670 D. A. HARCHEVICI
6. Preparatele platinei - cisplatin, carboplatin, oxaliplatin.
II. A n t i m e t a b o l i ţ i (analogii metabolici)
1. antagoniştii acidului folic – metotrexat.
2. antagoniştii purinelor – mercaptopurina.
3. antagoniştii pirimidinei – ftoruracil, ftorafur, citarabin.
III. A n t i b i o t i c e cu a c ţ i u n e a n t i t u m o r a l ă
1. Actinomicine - dactinomicină.
2. Antraciclinele - rubamicină, doxorubicină, carminomicină.
3. Fleomicinele - bleomicină, bleomecetină.
4. Derivaţii acidului aureolic - olivomicină.
5. remedii cu structură chimică diversă - bruneomicină, mitomicină.
IV. R e m e d i i de p r o v e n i e n ţ ă v e g e t a l ă
1. Alcaloizii din Vinca Rosea L - vinblastină, vincristină.
2. Alcaloizii arborelui tisa (taxani) - taxol, taxoter
3. Preparate din rădăcini de Podophyllum peltatum L - tenipozidă, etonozidă
4. Alcaloizii din brânduşă - colhamină, colhicină.
V. P r e p a r a t f e r m e n t a t i v - L-asparaginază
VI. H o r m o n i i şi a n t a g o n i ş t i i l o r
1. Androgeni - testosteron propionat, medrotesteron propionat, tetrasteron.
2. Estrogeni - dietilstilbestrol, fosfestrol, etinilestradiol.
3. Gestogenii - oxiprogesteron capronat, medroxiprogesteron acetat.
4. Antagoniştii estrogenelor - tamoxifen, toremifen.
5. Antagoniştii antrogenilor - flutamid, androcur.
6. Agoniştii hormonului hipotalamic, ce stimulează eliberarea de hormoni gonado-
tropi - goserelin, leiprorelin.
7. Inhibitorii aromatazei - aminoglutetimid, letrozol.
8. Glucocorticoizi - prednizolon, dexametazon.
VII. C i t o k i n e l e
1. Interferonii – interferon.
2. Interleukeinele – aldesleucin.
VIII. A n t i c o r p i m o n o c l o n a l i - gherceptin
Numărul preparatelor cu activitate antitumorală este foarte mare. Sarcina clinicia-
nului constă în a alege pentru fiecare pacient individual anumite preparate şi să stabi-
lească tratamentul necesar.
Majoritatea preparatelor antitumorale conduc la un şir de reacţii adverse, astfel
limitând utilizarea lor. Pentru a nivela, într-o măsură oarecare, aceste complicaţii sau
pentru a le preîntâmpina se foloseşte un complex întreg de preparate ajutătoare, ce se
utilizează în caz de chimioterapie a bolilor tumorale. Din ele fac parte:
I. preparatele ce stimulează hematopoieza - factorii colinostimulanţi.
1. Stimulatorii leucopoiezei - leucomax, molgramostin, filgrastin.
2. Stimulatorii eritropoiezei - eritropoetina.
II. preparate antivomitive - ondansetron, tropisetron, metoclopramid.
III. preparatele ce măresc imunitatea organismului - interferonii, interleukinele,
preparatele timusului, levamizol.
FARMACOLOGIE 671
IV. preparatele ce temperează sindromul carcinoid, în caz de tumori neuroendocri-
ne maligne - octreotid.
V. preparatele ce împiedică osteoporoza în caz de metastazare a tumorilor osoase
- bisfosfonaţi (pamidronat, clodronat, zoledronat etc.).
Se mai folosesc cardioprotectoarele şi citoprotectoarele, pentru protejarea căilor
urinare de acţiunea preparatelor antitumorale (metaboliţii lor).

Structura chimică a unor agenţi alchilanţi şi ale preparatelor

cu acţiune asemănătoare

Embichină

Sarcolozină

Clorbutină Tiofosfamidă

34.1. Agenţii alchilanţi

Din remediile alchilante fac parte preparate din diverse grupe chimice (vezi clasi-
ficarea şi structurile).
În privinţa mecanismelor interacţiunii agenţilor alchilanţi cu structurile celulare
există următorul punct de vedere. Pe exemplul cloretilaminelor (a) s-a demonstrat că în
soluţiile şi lichidele biologice donează ioni de clor. Ca urmare se formează ioni de car-
boniu electrofil, care se transformă în etilenamoniu (b). Acesta din urmă de asemenea
formează ionul de carboniu (d) funcţional activ, care interacţionează, după concepţiile
actuale, cu structurile nucleofile de ADN (cu guanina, grupele fosforice, aminosulfhi-


Sinonimul: zometa.
672 D. A. HARCHEVICI
drice etc.). Astfel se realizează alchilarea substratului (de unde şi termenul de „agenţi
alchilanţi”). După acelaşi principiu acţionează, probabil, şi alţi reprezentanţi ai acestei
grupe de remedii antiblastomatoase.

RH

Interacţiunea substanţelor alchilante cu ADN, inclusiv şi legarea transversală a mo-

leculelor de ADN îi afectează stabilitatea, viscozitatea, iar mai apoi şi integritatea. Ca
rezultat se dereglează puternic viabilitatea celulelor. Capacitatea lor de multiplicare se
inhibă, multe celule pier. Agenţii alchilanţi acţionează asupra celulelor aflate în interfa-
ză. Deosebit de exprimată este influenţa citostatică la celulele cu proliferare rapidă.
Motiv pentru sinteza c l o r e t i l a m i n e l o r a servit proprietatea ipritei (e) de a
provoca leucopenie. Pentru practica medicală s-au obţinut derivaţi de iprită azotată (f)
mai puţin toxici, care reprezintă bis- (2- cloretilamine, denumite prescurtat cloretilami-
ne. Cloretilamina se deosebeşte prin mărimea R (f).
CH2 - CH2Cl CH2 - CH2Cl
| |
S RN
RH
| |
CH2 - CH2Cl CH2 - CH2Cl
e f
Primul preparat de acest gen a fost e m b i c h i n a (mustina; mustargen; R=CH3).
Mai târziu au fost sintetizate preparate, în care grupele cloretilaminice sunt legate de
substanţe biogene. Spre exemplu, d o p a n u l, în calitate de R conţine 4– metiluracil,
sarcolizina – radicalul aminoacidului fenilalanină. Substanţele biogene se consideră în
acest caz ca „purtători „ ai grupelor cloretilaminice. Se presupune că pe această cale se
poate mări selectivitatea antitumorală a remediilor alchilante.
Majoritatea cloretilaminelor se utilizează în special în hemoblastoze (leucemia croni-
că, limfogranulomatoză, boala Hodgkin, limfo – şi reticulosarcoame), figura 34.1. S a r-
c o l i z i n a (racemelfolan), activă în boala mielomatoasă, limfo- şi reticulosarcoame se
deosebeşte prin eficacitate în unele tumori severe (seminom, tumoarea osoasă Ewing). În
seminom testicular sarcolizina dă rezultate pozitive chiar şi în prezenţa metastazelor.
Un preparat eficient este c i c l o f o s f a n u l, cel mai utilizat din grupa clore-
tilenaminei. Ciclofosfanul, ca atare, nu posedă acţiune citotoxică. În urma reacţiilor
citochimice în ficat din el se obţin metaboliţi activi (fosfamide şi acroleine), care posedă
acţiune antitumorală. Preparatul provoacă remisii mai mult sau mai puţin îndelungate în
hemoblastoze (inclusiv în limfoleucemia acută, mielomul multiplu). El se foloseşte în
cancerul ovarian, cancerul mamar, cancer microcelular pulmonar. Dopanul şi clorbuti-
nul se administrează intern; ciclofosfanul şi sarcolizina – parenteral şi enteral.
FARMACOLOGIE 673

Cancer al laringelui Prospidina

Cancer gastric
Ftoruracil
Ftorafur Cancer al intestinului gros
Cancer de sân
Cancer ovarian Tiofosfamidă
Cancer microcelular pulmonar
Seminom Sarcolizină
Corinepiteliom uterin Nitrozome-
Metotrexat Tumoarea Wilms tilureea
Reticulosarcom
Tumoarea osoasă Ewing Ciclofosfan
Limfosarcom
Leucoză acută Embehină
Limfogranulomatoză Dopan
Mercap- Clorbutină
topurin Limfoleucoză cronică
Mieloleucoză cronică Mielosan
Mielom multiplu

Fig. 34.1. Spectrul acţiunii chimioterapeutice al unor preparate anticanceroase sintetice.

Din această grupă face parte p r o s p i d i n a, activă în cancerul laringelui. preparatul

conduce la dereglări dispeptice şi neurologice, influenţând neînsemnat hematopoieza.
Etilenaminele sunt reprezentate printr-un număr mare de preparate (tiofosfami-
da, dipina, benzotef, imifos etc.). Sinteza acestor compuşi s-a bazat pe informaţia deja
menţionată despre transformările cloretilaminelor în etilamoniu. T i o f o s f a m i d a
(tiotep) este cel mai utilizat preparat din această grupă. Se foloseşte în tumori adevărate
(cancerul ovarian, cancerul mamar) şi în hemoblastoze (leucemia cronică, limfogranu-
lomatoză, limfosarcomatoză şi reticulosarcomatoză).
Alte etilenamine manifestă proprietăţi antitumorale asemănătoare. Ele se adminis-
trează în insuficienţa sau intoleranţa tiofosfamidei. Se administrează parenteral –intra-
venos, intramuscular.
Derivaţii acidului metansulfanilic - m i e l o s a n u l – se foloseşte la acutizarea
mieloleucozei cronice. Se administrează intern. Preparatul analogic este mielobromolul
(mitobromitol, dibrommannit). Chimic el se deosebeşte de mielosan. Este activ în re-
zistenţa la mielosan.
Un derivat al nitrozureei este n i t r o z o m e t i l u r e e a ce posedă acţiune cito-
toxică. Acest preparat este eficient în cancerul microcelular pulmonar şi limfogranulo-
matoză. Din această grupă mai face parte c a r m u s t i n a şi l o m u s t i n a. Ele sunt
eficiente în tumorile cerebrale, tumorile intestinului gros, a rectului, boala Hodgkin etc.
674 D. A. HARCHEVICI
Reacţiile adverse pot fi: greaţă, vomă, flebite, inhibiţia hematopoiezei. Ultima îndeosebi
este evidentă la utilizarea îndelungată.
La derivaţii nitrozoureei se mai referă f o t e m u s t i n u l (miustoforan). Se utili-
zează la tratarea melanomului malign şi tumorile precoce ale creierului.
Sunt cunoscute remedii citotoxice din grupul triazenelor şi hidrazinelor – d a c a r-
b a z i n a, p r o c a r b a z i n a (natulan) etc. dacarbazina este deosebit de eficientă în
melanom.
La remediile alchilante se referă şi compuşii din platină. Unul din aceste prepa-
rate este c i s p l a s t i n a (platinol) activ numai în cis – configuraţie. Mecanismul
de acţiune antitumoral al acestei grupe de compuşi se explică prin capacitatea sa de a
penetra celula tumorală şi de a interacţiona cu ADN, formând legături transversale, ce
dereglează funcţia ei. Cisplastina se administrează intravenos (la administrarea enterală
nu este eficientă). O mare parte din ea se cuplează cu proteinele plasmatice. Prin bariera
hematoencefalică preparatul penetrează greu. Parţial se elimină prin rinichi.

Structura chimică a unor metaboliţi şi antimetaboliţi

cu activitate antitumorală

Metotrexat – R1 = NH2, R2=CH3

Acidul folic – R1 = OH, R2=H
Mercaptapurină -
Purină -
Adenină -
Guanină -

Fluoruracil -
Uracil -
Timină -

Se utilizează în general la asocierea cu alte preparate antitumorale în cancerul ma-

lign al testiculelor, cancerul ovarian, a vezicii urinare, cancerul plat al capului, gâtului,
cancerul endometrial, de asemenea şi în limfoame.
FARMACOLOGIE 675
Preparatul posedă toxicitate exprimată. Dereglează canaliculele renale, poate pro-
voca hipoacuzie, greaţă, vomă, leucopenie, trombocitopenie, dereglări din partea siste-
mului nervos central şi cardiovascular; sunt posibile reacţii alergice.
La această grupă de asemenea se referă c a r b o p l a t i n a şi alte preparate din
platină.
În ultimii ani, pentru stimularea hematopoiezei sunt utilizate citokinele – factorul colo-
niestimulant granulocito–macrofagal şi granulocitar (filgrastim, molgramostim), de aseme-
nea un şir de interleukine şi eritropoietine (vezi cap. 18). Pentru preîntâmpinarea infecţiilor
posibile, legate de inhibarea imunităţii, sunt utilizate antibioticele. Această tactică se aplică
şi în alte complicaţii analoge, legate de utilizarea altor remedii antiblastomatoase.
În administrarea intravenoasă a preparatelor se poate declanşa tromboflebita, cau-
zată de acţiunea iritantă.
Utilizarea cloretilaminelor este adesea însoţită de greaţă, vomă. Mai rar apare di-
areea. În calitate de remedii antivomitive se utilizează antagoniştii serotonin 5HT3- re-
ceptori (ondansetron, tropisetron), de asemenea blocatori dopaminergici D2-receptori
(metoclopramida, etaperazina etc.).
Este posibilă dezvoltarea amenoreei, scăderea potenţei. La unii bolnavi se observă
căderea părului.

34.2. Antimetaboliţii

Preparatele acestei grupe sunt antagoniştii metaboliţilor naturali. În bolile tumorale

se folosesc în special următoarele substanţe (vezi structurile).
Antagoniştii acidului folic:
Metotrexat (ametopterina)
Antagoniştii purinei:
Mercaptopurina (leupurina, purinetol)
Antagoniştii pirimidinei
Ftoruracil (fluoruracil)
Ftorafur (tegafur)
Citarabin (citozar)
Fludarabina fosfat (fludar)
Antimetaboliţii chimici se aseamănă doar cu metaboliţii naturali, însă nu sunt iden-
tici. În legătură cu aceasta are loc sinteza acizilor nucleici:
Aceasta se reflectă negativ asupra proceselor de proliferare a celulelor tumorale şi
duce la peirea lor.

Componenţa de bază a acizilor nucleici:



RNA DNA
Baze purinice Adenină Adenină
Guanină Guanină
Baze pirimidinice Citozină Citozină
Uracil Timină
Acid fosforic 5-metilcitozină
D-riboză Acid fosforic
D-dezoxiriboză
676 D. A. HARCHEVICI
Analogii metabolici acţionează la diferite etape ale sintezei acizilor nucleici. Astfel
mecanismul efectului antiblastic al m e t o t r e x a t u l u i constă în faptul că el inhibă
dihidrofolatreductaza şi timidilsintetaza. Aceasta oprimă sinteza purinelor şi timidinei,
ceea ce conduce la inhibiţia sintezei în ADN. Mercaptopurina împiedică, posibil, inclu-
derea purinelor în nucleotide. Se presupune că ftoruracilul dereglează sinteza nucleoti-
delor sau timidinei şi incorporarea lor DNA. Conform unor date 5 – f t o r u - r a c i l u
l în celulele tumorale se transformă în 5 – fluor – 2 – deoxiuridin – 5 - monofosfat, care
inhibă enzima timidilsintetaza.
Metotrexatul, antagonist al acidului folic, şi mercaptopurina, antagonist al purinei,
se administrează în special în leucemiile acute. Metotrexatul este eficient în patologia
menţionată mai mult la copii, iar mercaptopurina şi la adulţi. Mercaptopurina şi înde-
osebi metotrexatul sunt utilizate cu succes în corionepiteliom uterin. Metotrexatul se
mai foloseşte în chimioterapia asociată a unor tumori adevărate (solide), de exemplu
cancerul mamar (vezi fig. 34.1.) tabelul 34.2.
Tabelul 34.2
Indicaţiile principale ale preparatelor citotoxice sintetice
Grupa Preparatul Indicaţiile principale
I. Preparatele alchiloase
1. Cloretilamină Ciclofosfan Leucemie (LLA, MLA, LIC),limfoame, boala
Hodgkin, cancer al glandei mamare, al ovarelor,
bronhiilor
2. Etilendiaminele Tiofosfamidă Cancer al vezicii urinare
3. Nitrozoureile Carmustină Tumorile creerului, mielom multiplu, limfoame
4. Derivaţii acidului Lomustină Limfom, tumori al creierului
metansulfonic
5. Preparatele platinei Mielosan Leucemie (MLC)
6. Triazinele şi hidrazinele Cisplatină Cancer al testiculelor, vezicii urinare, ovarelor,
cancer al regiunii capului şi a gâtului
Carboplatină Cancerul testiculelor
Dacarbazină Melanom şi boala Hodgkin
II Antimetaboliţi
1. Antagoniştii acidului Metotrexat Leucemie (LLA, MLA), limfom, tumori în
folic regiunea capului şi gîtului, cancer al glandei
mamare şi bronhiilor
Leucemie (LLA, MLA, MLC)
2. Antagoniştii purinei Mercapto-
purină
Cancerul intestinului gros, glandei mamare,
3. Antagoniştii pirimidinei Ftoruracil
stomacului, tumori în regiunea capului şi gâtului

Citarabină Leucemie (MLA)

N o t ă: 1 LLA – leucemia limfoblastică acută; LMA – leucemia mielogenă acută;
LLC – leucemia limfoblastică cronică; LMC – leucemie mielogenă cronică
FARMACOLOGIE 677
Ameliorarea stării generale şi a tabloului hematologic în tratamentul leucemiilor
acute se instalează treptat. Perioada de remisiune durează câteva luni.
Preparatele se administrează, de obicei, intern. Metotrexatul se livrează şi pentru
administrarea parenterală.
Metotrexatul se excretă pe cale renală în stare neschimbată. O parte din preparat se
reţine în organism un timp foarte îndelungat (luni). Mercaptopurina se supune în ficat
transformărilor chimice şi în urină se decelează metaboliţii ei. Părţile negative ale ac-
ţiunii preparatelor se manifestă în inhibiţia hematopoiezei, greaţă, vomă. Unii bolnavi
prezintă afecţiuni hepatice. Metotrexatul lezează mucoasa tractului gastrointestinal.
F l u o r u r a c i l u l, analogul pirimidinei, se deosebeşte în mod esenţial de me-
totrexat şi mercaptopurină după spectrul acţiunii antitumorale. Dacă cele din urmă sunt
eficiente în special în leucemia acută, adică în hemoblastoze, ftoruracilul se utilizează în
tumorile adevărate. El se administrează în cancerul stomacului, pancreasului, intestinu-
lui gros, cancerul mamar. Ftoruracilul generează la unii pacienţi regresiunea temporară
a tumorilor.
Preparatul se administrează intravenos deoarece din tractul gastrointestinal se ab-
soarbe greu. În ficat el se supune transformărilor chimice. Metaboliţii formaţi se elimină
prin rinichi.
Toxicitatea preparatului este mare. Din efectele secundare mai serioase menţionăm
inhibiţia hematopoiezei şi ulceraţiile tractului gastrointestinal (stomatita, enterita). Apar
de asemenea inapetenţă, greaţă, vomă, diaree. Se observă alopecie, lezarea unghiilor,
dermatite.
În legătură cu faptul că ftoruracilul se administrează numai i/v, pentru administra-
rea enterală s-a propus c a p e c i t a b i n u l (xeloda). Acesta este un promedicament din
care în ţesutul tumoral se elimină 5-ftorouracil sub influenţa timidinfosforilazei.
Proprietăţi asemănătoare manifestă şi f t o r a f u r u l, derivat al pirimidinei,
mai puţin toxic decât ftoruracilul. Se foloseşte în cancerul mamar, gastric şi de intestin
gros.
La antimetaboliţi se referă şi t i o g u a n i n a şi c i t a r a b i n a (citozin- apa-
binozid), care sunt utilizate în leucemia mielogenă acută şi limfoblastică. Antagonistul
pirimidinei flutarabina fosfat (fludara) în general se utilizează în leucoza limfocitară a
celulelor - B cronică şi limfoamelor non Hodgkine cu grad mic de malignizare.

34.3. Antibioticele cu activitate antitumorală

Un şir de antibiotice, pe lângă activitatea antibacteriană, au proprietăţi citotoxice

marcate, condiţionate de inhibiţia sintezei şi funcţiei acizilor nucleici. La ele se referă
d a c t i n o m i c i n a (actinomicina D), produsă de unele specii de Streptomyces.
Dactinomicina se utilizează în corionepiteliomul uterin, tumoarea lui Wilms la co-
pii, limfogranulomatoza (fig. 34.2.). Preparatul se administrează intravenos şi în cavită-
ţile corpului (dacă în ele este exudat).
Acţiune antiblastomatoasă are şi antibioticul o l i v o m i c i n a, produs de Acti-
nomyces olivoreticuli. În terapeutică se foloseşte sarea ei sodică. Preparatul provoacă o
oarecare ameliorare în tumorile testiculare – seminom, cancer embrionar, teratoblastom,
678 D. A. HARCHEVICI
limfoepiteliom, reticulosarcom, melanom. Preparatul se introduce intravenos. Afară de
aceasta, în ulceraţia tumorilor situate superficial olivomicina se utilizează şi local sub
formă de unguente.
Antibioticele din grupa antraciclinelor – d o x o r u b i c i n a c l o r h i d r a t (este
produsă de Streptomyces peuceticus varcaesius) şi c a r m i n o m i c i n a (produsă
de Actinomadura carminata sp. nov.), atrag atenţia prin eficacitatea lor în sarcoamele
de provenienţă mezenchimală. Astfel, doxorubicina (adriamicina) se utilizează în tra-
tamentul sarcoamelor osteogene, cancerul mamar şi în alte boli tumorale. Din efectele
secundare, provocate de aceste antibiotice, menţionăm greaţa, voma, acţiunea cardio-
toxică, inhibiţia hematopoiezei. La antibioticele cu acţiune antitumorală se referă de
asemenea bluneomicina (streptonigrina), mitomicina C
R u b o m i c i n a, antibiotic activ într-un şir de tumori este, produsă de Actinomy-
ces coeruleorubidus. Se utilizează sub formă de clorhidrat. După structura chimică este
asemănător cu doxorubicina. Rubomicina clorhidrat (rubidomicină, daunomicină, dau-
norubicinp) provoacă remisii în corionepiteliomul uterin, leucemia acută, reticolosar-
com. Preparatul se administrează intravenos.
Utilizarea antibioticelor menţionate este însoţită de inapetenţă, stomatită, greaţă,
vomă, diaree. Este posibilă lezarea mucoasei de fungii Candida. Se inhibă hematopo-
eza. E frecventă alopecia. Manifestă şi proprietăţi iritante. Se vor lua în considerare şi
proprietăţile imunosupresive.
Antibioticul b l e o m i c i n a (blenoxan), produs de Streptomyces verticellus, şi
bleomicetina, analogul ei, sunt active în cancerul mucoasei cavităţii bucale, laringelui,
limfogranulomatoză, în chimioterapia asociată a tumorilor maligne testiculare şi într-un
şir de alte boli canceroase. Utilizarea bleomicinei este limitată de acţiunea sa toxică asu-
pra plămânilor, provoacă leziuni cutanate, fenomene dispeptice. Asupra hematopoiezei
bleomicina acţionează slab.
Către antibioticele cu acţiune antitumorală se referă şi b r u n e o m i c i n a (ru-
focromomicina, streptonigrin), m i t o m i c i n a.
Structura chimică a unor antibiotice cu activitate antitumorală
FARMACOLOGIE 679

Rubomicină hidroclorură

34.4. Remediile medicamentoase de provenienţă vegetală

cu activitate antitumorală

O activitate antimitotică pronunţată manifestă colcamina, alcaloid din brânduşa

Colchicum speciosum Stev. şi brânduşa-de-toamnă (colchicum autumnale L.).
C o l c a m i n a (demecolcina,omaina) se aplică local în unguente în cancerul
pielii (fără metastaze). Celulele maligne pier, iar celule epiteliale normale practic nu se
lezează. Însă pe parcursul tratamentului poate apărea efectul iritant (hiperemie, durere,
tumefacţie), ceea ce impune întreruperi în tratament. După detaşarea maselor necrotice
rana se cicatrzează cu un bun efect cosmetic.
În caz de acţiune resorbtivă colcamina inhibă puternic hematopoieza, provoacă di-
aree, căderea părului.
V i n b l a s t i n a şi v i n c r i s t i n a, alcaloizi din Vinca rosea L., de asemenea
manifestă activitate antitumorală. Ele exercită acţiune antimitotică şi blochează, ca şi
colcamina, mitoza în stadiul de fus (metafază).
680 D. A. HARCHEVICI
Structurile chimice ale unor substanţe biogene cu activitate antitumorală

Colcamină

Vinblastină:

Vincristină:

v i n b l a s t i n a (rozevina) se recomandă în formele generalizate de limfogra-

nulomatoză şi în corionepiteliom. vinblastina, ca şi vincristina, se foloseşte pe larg în
chimioterapia asociată a bolilor tumorale. Preparatul se introduce intravenos.
Influenţa toxică a vinblastinei se manifestă prin inhibiţia hematopoiezei, fenomene
dispeptice, dureri abdominale. Preparatul manifestă acţiune iritantă pronunţată şi poate
fi cauza flebitelor.
V i n c r i s t i n a, al doilea alcaloid din Vinca, se utilizează în terapia complexă
a leucemiei acute şi a altor hemoblastoze şi tumori adevărate. Preparatul se introduce
intravenos.
Acţiunea toxică a vincristinei se manifestă în mod diferit. Inhibând neînsemnat
hematopoieza, ea poate provoca afecţiuni neurologice (ataxie, dereglarea transmisiei
neuromusculare, neuralgii, pareze), renale (poliurie, dizurie) etc.
Din preparatele de provenienţă vegetală face parte şi p o d o f i l i n a (un ames-
tec de substanţe din rădăcinile de Podophyllum peltatum L.). Este unul din remediile
utilizate local în papilomatoza laringelui şi vezicii urinare. În prezent se folosesc epipo-
dofilotoxinele, compuşi semisintetici ai podofilinei. Din această grupă fac parte t e n i-
p o z i d a (vumon) şi e t o p o z i d a (vepezida). Etopozida s-a dovedit a fi eficientă
în tratamentul cancerului microcelular pulmonar, tumoarea Ewing, iar tenipozida în he-
moblastoze.
La preparatele de provenienţă vegetală se referă de asemenea alcaloizii copacului
de tia (Taxus brevifolia, Taxus baccata), taxanele (taxol etc.), care posedă acţiune anti-
FARMACOLOGIE 681
mitotică. Se utilizează în cancerul mamar, ovarian, al plămânilor şi tumori epiteliale ale
capului şi gâtului.

34.5. Preparatele hormonale şi antagoniştii lor utilizaţi

în bolile tumorale

Din preparatele hormonale în tratamentul tumorilor se utilizează în special urmă-

toarele grupe de substanţe:
● androgenii : testosteronul propionat, testenatul etc.
● estrogenii : sinestrolul, fosfestrolul, etinilestradiolul etc.
● corticosteroizii: prednizolonul, dexametazonul, triamcinolonul.
După mecanismul de acţiune asupra tumorilor hormonodependente, preparatele
hormonale se deosebesc substanţial de preparatele citostatice analizate. Astfel, în pri-
vinţa hormonilor sexuali există părerea că sub influenţa lor celulele tumorale nu mor.
Principiul lor fundamental de acţiune constă, probabil, în inhibarea multiplicării celu-
lelor şi înlesnirea diferenţierii lor. Într-o oarecare măsură are loc şi restabilirea reglării
hormonale a funcţiilor celulelor.
Androgenii se utilizează în cancerul mamar. Se administrează femeilor cu ciclul
menstrual păstrat şi în cazul când menopauza nu depăşeşte 5 ani. Rolul pozitiv al an-
drogenilor în cancerul mamar constă în oprimarea sintezei estrogenilor. Utilizarea unor
doze mari de androgeni poate provoca virilism (îngroşarea vocii, creşterea părului pe
faţă şi corp), vertij, greaţă şi alte efecte nedorite.
În cancerul mamar al femeilor în menopauză peste 5 ani se utilizează estrogenii.
Probabil că la asemenea bolnave estrogenii inhibă producerea de hormoni gonadotropi
hipofizari, care stimulează indirect proliferarea celulelor tumorale.
Estrogenii şi-au găsit aplicaţie largă şi în cancerul de prostată. Şi în acest caz apare
necesitatea de a oprima sinteza hormonilor naturali, a androgenilor. Un preparat eficient
în cancerul de prostată este f o s f e s t r o l u l (convan), sarea sodică a etilului difosforic
al dietilstilbestrolului. S-a expus părerea că fosfestrolul sub influenţa fosfatazei acide a
celulelor tumorale se scindează degajând dietilstilbestrol, estrogen activ.
Fosfestrolul se deosebeşte printr-o acţiune mai rapidă şi o toxicitate mai mică decât
dietilstilbestrolul. Fosfestrolul se introduce intravenos şi intern. El poate provoca vomă,
greaţă, prurit, fenomene hemoragice, feminism.
Utilizarea fosfestrolului şi altor estrogeni în cancerul de prostată conduce la ame-
liorarea stării bolnavului. Peste 1-2 ani de la debutul tratamentului celulele tumorale îşi
pierd sensibilitatea la preparatele administrate.
În cancerul de corp uterin (endometriu) se utilizează gestagenii (m e d r o x i-
p r o- g e s t e r o n a c e t a t), care pot conduce la regresiunea tumorii la un număr
considerabil de bolnave.
Terapia cu hormoni sexuali se asociază cu metode de tratament chirurugical şi ra-
dioterapie.


Detaliat despre preparatele hormonale vezi cap. 20.
682 D. A. HARCHEVICI
Activitate antitumorală posedă şi agoniştii sintetici ai hormonilor, care secretă hor-
moni gonadotropi. La aceştea se referă l e i p r o z e l i n u l (leiprolid) şi g o z e r e l i n u l
etc. la administrarea sistematică (sau sub formă de preparate „depo”) ele micşorează
secreţia hormonilor gonadotropi ai lobului anterior al hipofizei (hormonul foliculosti-
mulant şi luteinizant). Se utilizează în cancerul prostatei.
În ce priveşte glucocorticoizii şi preparatele corticotropinei, ele se folosesc în spe-
cial în terapia complexă a leucemiilor acute la copii, precum şi limfogranulomatoză,
limfoleucemie cronică, limfosarcom.
Prezintă interes crearea antagoniştilor hormonilor. Din această grupă fac parte
substanţele antiestrogene. Ele se cuplează în mod specific cu receptorii estrogenici ai
tumorii glandei mamare şi blochează influenţa stimulantă a estrogenilor endogeni asu-
pra creşterii ei. Cu cât mai mulţi receptori sunt în tumoare, cu atât rezultatul este mai
favorabil.

Structura chimică a unor antagonişti hormonali şi inhibitori ai fermenţilor

Antiestrogen

Antiandrogen

Unul din preparatele antiestrogene este t a m o x i f e n u l c i t r a t (nolvadex)

o substanţă sintetică cu structură nesteroidă. Este eficient la administrarea perorală. În
organism se metabolizează intens. Unul din metaboliţii săi îl depăşeşte după activitatea
antiestrogenă. Produsele transformării tamoxifenului se elimină aproape exclusiv prin
intestin.
Preparatul se utilizează în tumorile estrogen dependente ale sânului, în special la
femeile în menopauză. Dozele terapeutice de tamoxifen sunt suportate relativ bine. Poa-
te provoca diverse efecte adverse. Cele mai tipice sunt hemoragiile vaginale, hiperemia
pielii cu senzaţia de căldură, greaţă, vomă. Au fost descrise cazuri sporadice de derma-
tite, trombocitopenie, leucopenie etc.
una din posibilităţile de micşorare a efectului stimulant al estrogenilor asupra
creşterii unor tumori se determină la inhibarea biosintezei acestor hormoni cu ajutorul
FARMACOLOGIE 683
inhibitorilor aromatazei. În perioada postmenopauzală estrogenii se formează din an-
drogenii, sintetizaţi în stratul cortical al suprarenalelor şi alte ţesuturi. Acest proces este
reglat preponderent de fermentul aromataza. Inhibarea ei reduce formă de estrogeni şi
reţine dezvoltarea tumorilor estrogendepedente. Către preparatele, care acţionează după
acest principiu, se referă l e t r o z o l u l (femara), un compus nesteroidian (derivat de
triazol) care selectiv inhibă aromataza. Asupra sintezei glucocorticoizilor nu acţionează.
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Preparatul se utilizează în cancerul mamar,
în perioada postmenopauzală.
Din reacţiile adverse se pot manifesta dureri de cap, vertij, reacţii dispeptice, erupţii
cutanate, creşterea masei corporale, eliminări vaginale sanguinolente, slăbiciune gene-
rală etc.
Sunt un şir de preparate de acest tip, de exemplu a m i n o g l u t e t i m i d u l (un
inhibitor neselectiv ai aromatazei; dereglează de asemenea sinteza mineralo– şi gluco-
corticoizilor), a n a s t r o z o l u l (un inhibitor neselectiv nesteroidian al aromatazei).
Sunt sintetizate şi remedii cu acţiune antiandrogenică. Unul din blocanţii recep-
torilor androgeniei este f l u t a m i d a (flucin). După structura chimică se referă la
derivaţii fenilpropanamidei, adică compus nesteroidian. Mecanismul de acţiune este
legat de inhibiţia transportului şi (sau) legarea dihidrotestosteronului în nucleul celular
al organului – „ţintă” (glanda prostatei). Aceasta reţine creşterea tumorilor prostatei.
Preparatul se administrează intern, rapid şi bine se absoarbe din tubul digestiv.
Activ se metabolizează în ficat. t ½ ~ 5-6 ore. Flutamida şi metaboiţii ei se elimină prin
rinichi. Utilizarea de bază – cancerul prostatei. Preparatul posedă eficacitate înaltă şi la
majoritatea bolnavilor dă o remisiune îndelungată. Se suportă bine. În administrarea de
lungă durată sunt posibile ginecomastia, dureri în glandele mamare. Libidoul şi potenţa
sexuală de obicei nu suferă schimbări. Cu precauţie trebuie de administrat preparatul
pacienţilor cu patologii ale sistemului cardiovascular (se pot dezvolta edeme). Uneori se
determină hipersensibilitatea la flutamid, ceea ce limitează utilizarea lui.
din această grupă de preparate se referă şi compusul steroidian c i p r o t e r o n
a c e t a t (androcur) (vezi cap. 20.6.1).

34.6. Enzime eficiente în tratamentul bolilor tumorale

S-a stabilit că unele celule tumorale nu sintetizează L-asparagina, necesară în sin-

teza ADN-ului şi ARN-ului. De aici a apărut posibilitatea de a limita în mod artificial
pătrunderea acestui aminoacid în tumoare. Aceasta se realizează prin administrarea en-
zimei L- asparaginaza, utilizată în tratamentul leucemiei limfoblastice acute. Remisiu-
nea se prelungeşte câteva luni. Din efectele secundare s-au marcat afecţiuni hepatice,
inhibiţia sintezei fibrinogenului, reacţii alergice.

34.7. CitoKinele

Un şir de citokine se utilizează pentru tratamentul tumorilor. Un preparat eficient

din grupa citokinelor este interferonul, ce posedă acţiune imunostimulantă, antiprolife-
rativă şi antivirală.
684 D. A. HARCHEVICI
În practica medicală în terapia complexă a tumorilor se foloseşte α – i n t e r f e-
r o n u l u m a n r e c o m b i n a t. El activează macrofagii, limfocitele – T şi celulele
– killeri. Are acţiune favorabilă asupra unor boli canceroase (leucemia mieloidă cronică,
sarcomul Capoşi etc.). Preparatul se administrează parenteral. Din reacţile adverse se
observă febră, cefalee, mialgii, artralgii, reacţii dispeptice, disfuncţia sistemului nervos
central, nefrită etc.
Alt preparat cu acţiune antitumorală este i n t e r l e u c h i n a - 2 (proleuchina). El
stimulează proliferarea şi diferenţierea celulelor T - helper şi T - citotoxice. Activează
de asemenea macrofagii, stimulează proliferarea limfocitelor - B şi intensifică activita-
tea celulelor-killer. Preparatul se obţine pe calea ingineriei genetice. Se administrează
parenteral. Reacţiile adverse sunt accentuate (hipotensiune, edem pulmonar, are acţiune
nefrotoxică, acţiune nefavorabilă asupra SNC, reacţii alergice).
După cum s-a menţionat, factorii coloniestimulatori (vezi cap. 18), fiind citokine se
folosesc în cazul inhibării hematopoiezei, provocată de preparatele antiblastomice.

34.8. Anticorpii monoclonali

din aceste preparate face parte t r a s t u z u m a b u l (gherceptin). Antigenele

lui sunt HER2-receptorii celulelor tumorale ale glandei mamare. Hiperexpresia acestor
preparate, ce se depistează la 20-30 bolnavi, conduce la proliferarea şi transformarea
tumorală a celulelor. Acţiunea antitumorală a trastuzumabului este legată de inhibarea
HER2-receptorilor ce induc efect citotoxic. Se administrează trastuzumab în cancer al
glandei mamare cu metastaze în hiperexpresia HER2-receptorilor. Acţiunea altui pre-
parat din grupa aceasta – rituximab (mabtera) etc.– , este îndreptată spre altă ţintă. El
acţionează împreună cu antigenul CD20 localizat pe membrana celulelor B-limfocitare,
ceea ce stabileşte indicaţiile acestui preparat.
Anticorpii monoclonali se obţin prin metoda ingineriei genetice. Se administrează
aceste preparate prin infuzie i/v. este rezonabil de a le combina cu alte preparate anti-
blastomoase. Reacţiile adverse apar la majoritatea pacienţilor. Caracterul lor este foarte
diferit: e posibil tremor, greaţă, vomă, dermatită, dureri de cap, edeme, hipotensiune,
bronhospazm, tusă, limfopenie, leucopenie. Trastuzumabul poate provoca cardiomio-
patii.
Preparate antitumorale
Doza terapeutică medie
Denumirea pentru matur; calea de Forma de livrare
administrare
Embichină – Intravenos, în cavităţile Fiole a câte 0,01 g (se dizolvă ex
Embichinum serioase 0,4 mg/kg tempore)
Sarcolizină – Intern şi intravenos 0,04- Comprimate a câte 0,01 g;
Sarcolysinum 0,05g (o dată în săptămână), flacoane ce conţin 0,02g şi 0,04g
în cavităţi 0,04-0,1g (o dată în de preparat (se dizolvă înainte de
săptămână) utilizare)
FARMACOLOGIE 685
Continuare
Ciclofosfan – Intern, intravenos şi Comprimate drajefiate a câte
Cyclophosphanum intramuscular 0,2-0,4g 0,05g, fiole a câte 0,1-0,2g de
preparat (se dizolvă înainte de
utilizare)
Clorbutin – Intern 0,002 - 0,01g Comprimate a câte 0,002 - 0,005g
Chlorbutinum
Tiofosfamid – Intravenos, intramuscular, Flacoane ce conţin 0,01 şi 0,02g
Thiophosphamidum intraarterial 0,015g peste o zi; de preparat sub formă de pulbere
în cavitate 0,02-0,04g 1-2 ori şi pastile (se dizolvă înainte de
pe săptămână utilizare)
Mielosan – Intern 0,002g Comprimate a câte 0,002 g
Myelosanum
Cisplatină – Intravenos 0,02g-0,03g la 1 m2 Fiole ce conţin 0,01 g de
Cisplatine suprafaţă corp substanţă uscată
Lomustină – Intern 0,1-0,13g 1 m2 Comprimate şi capsule a câte 0,04 g
Lomustin suprafaţă corp
Metotrexat- Intern, intramuscular şi Comprimate drajefiate a câte
Methotrexate intravenos. Câte 0,03g de 2 0,0025 g; fiole ce conţin 0,005;
0,05 şi 0,1 g de preparat (se
dizolvă înainte de folosire)
ori în săptămână, 0,05 o dată 0,005g; 0,5-0,1g de preparat (se
la 5 zile. dizolvă înainte de utilizare)

Mercaptopurină – Intern 0,01 - 0,00125g/kg. Comprimate a câte 0,05 g

Mercaptopurinum
Ftoruracil - Intravenos (lent) 0,01-0,015g/ Fiole a câte 5 ml - 5% soluţie
Phthoruracilum kg.
Ftorafur - Intravenos, intern 0,04g Fiole a câte 0,4g în 10ml; capsule
Phthorafurum gelatinoase a câte 0,4 g

Dactinomicină - Intravenos 0,000005- Soluţia în reopoliglucină pentru

dactinomycinum 0,00001 g/kg injecţii, câte 1ml, ce conţin
0,0005g de preparat
Tamoxifen - Intern 0,02-0,04g Comprimate a câte 0,01; 0,02;
Tamoxifenum 0,04g
Flutamid - Flutamide Intern 0,25g Comprimate a câte 0,25g
686 D. A. HARCHEVICI
recepturĂ generală
A. introducere în receptura generală

forme medicamentoase, substanţe, remedii,

preparate

r e c e p t u r a g e n e r a l ă este compartimentul farmacologiei care studiază

regulile de prescriere a formelor medicamentoase în reţete.
F o r m e l e m e d i c a m e n t o a s e sunt formele convenabile ale remediilor me-
dicamentoase pentru utilizarea practică, în scopul obţinerii efectului terapeutic sau pro-
filactic scontat. După consistenţă, formele medicamentoase se împart în lichide (soluţii,
mucilagii, emulsii, suspensii, infuzii, decocturi, tincturi, extracte, mixturi, linimente),
moi (unguente, paste, supozitoare, emplastre) şi solide (comprimate, drajeuri, pulberi).
Una şi aceeaşi substanţă medicamentoasă poate fi administrată sub diverse forme medi-
camentoase (de exemplu, sub formă de soluţie, unguent, comprimate etc.).
R e m e d i u l m e d i c a m e n t o s (medicamentul) conţine una sau câteva
substanţe medicamentoase, folosite pentru tratarea sau profilaxia diferitelor boli şi stări
patologice. S u b s t a n ţ a m e d i c a m e n t o a s ă se numeşte compusul chimic pur,
utilizat în calitate de remediu medicamentos. Remediul medicamentos, prezentat sub o
anumită formă medicamentoasă (farmaceutică), se numeşte p r e p a r a t m e d i c a-
m e n t o s.

E x e m p l u:
Raunatina – remediu medicamentos (pulbere, care conţine alcaloizii plantei ra-
uwolfia).
Reserpina – substanţa medicamentoasă (alcaloid al plantei rauwolfia).
Comprimate cu raunatină – preparat medicamentos.
Terminologia menţionată este destul de convenţională, în special, dacă remediul
medicamentos constă dintr-o singură substanţă medicamentoasă, atunci noţiunile coin-
cid. Astfel, dacă alcaloidul reserpina se foloseşte ca compus pur, atunci el poate fi numit
atât substanţă medicamentoasă, cât şi remediu medicamentos.
Substanţele medicamentoase se obţin prin sinteză chimică sau din materia primă
medicamentoasă prin metode speciale.
În calitate de m a t e r i e p r i m ă m e d i c a m e n t o a s ă se folosesc părţi
ale plantelor sau organele animalelor, produsele de provenienţă minerală, bacteriană sau
fungică.
Iniţial se utilizau preparatele pregătite din materia primă medicamentoasă prin pre-
lucrare simplă, de obicei prin uscare şi mărunţire (ele se numeau preparate s i m p l e).
Ulterior s-a recurs la prelucrarea mai complicată a materiei prime medicamentoase în
scopul extragerii substanţelor active şi curăţirea parţială de impurităţi (substanţe de ba-


Acest capitol a fost scris în baza materialului didactic «Receptura medicală» (1982, ediţia 3). D.
A. Harchevici, V. V. Maischii şi V.C. Muratov.
FARMACOLOGIE 687
last). Preparatele astfel obţinute se numesc compuse sau g a l e n i c e . Din ele fac par-


te tincturile şi extractele. Însă impurităţile conţinute în preparatele galenice (coloranţi,

proteine, mucilagii), pot diminua acţiunea preparatelor medicamentoase şi împiedică
utilizarea lor parenterală. Din această cauză industria chimico-farmaceutică pe lângă
preparatele galenice produce şi preparate mai purificate, care nu conţin practic substanţe
de balast şi, deci, valabile pentru administrarea parenterală. Asemenea preparate, spre
deosebire de cele galenice, se numesc n e o g a l e n i c e (de exemplu, adonizida,
lantozida etc.). ele conţin complexul de substanţe chimice care determină activitatea
biologică a materiei prime şi a preparatelor obţinute din ea.
Datorită dezvoltării chimiei a devenit posibilă extragerea compuşilor biologic activi
puri, conţinuţi în mai multe plante, şi trecerea la sinteza lor. Prin modificarea structurii
chimice a substanţelor naturale s-au obţinut remedii medicamentoase eficiente noi. S-au
sintetizat compuşi care diferă după structura chimică de cei conţinuţi în plantă, însă cu
proprietăţi farmacologice similare. De exemplu: analogii sintetici ai morfinei, un alcalo-
id al opiului, sunt remediile analgezice promedolul, fentanilul, pentazocina etc.

farmacopeea de stat ŞI nomenclatura

remediilor medicamentoase

În scopul unificării pregătirii preparatelor medicamentoase şi stabilirii unor metode

unice obligatorii de determinare a calităţii (activităţii) lor, încă de demult au început a
se întocmi ediţii speciale, numite farmacopei (de la grec. pharmacon - medicament şi
poeio - fac). Primele cărţi de acest gen au apărut la arabi în sec. IX. În 869 Şapur Ibn
Sahl a scris prima farmacopee – „Kitab al akrabedin ulkabir” („Farmacopeea mare”). În
secolul următor a apărut a doua carte „Cartea de bază despre proprietăţile veritabile ale
medicamentelor” („Kitab al - abniia an – hakaiik al – adviia”). Ea a fost scrisă în anii
967 – 976 de Abu Mansur Muvaffac binni Ali al Hirari. În literatura medicală această
carte este cunoscută ca „Farmacopeea a lui Abu Mansur”.
În Europa prima farmacopee a fost editată în sec. X V în Italia.
La început farmacopeile se numeau dispensatorii (de la lat. dispenso – a cântări, a
diviza). Termenul „farmacopeea” a fost introdus la mijlocul secolului XVI (prima dată
în Franţa). În Rusia prima farmacopee civilă de Stat (Pharmacopeea Rossica) a fost
editată în limba latină în 1778. în limba rusă farmacopeea a fost editată în 1866. afară
de farmacopeea de Stat mai existau farmacopei departamentale. Prima farmacopee so-
vietică (ed. VII) a văzut lumina tiparului în 1925. în prezent este în vigoare ediţia a X-ea
farmacopeei de Stat a URSS (1968).
Mai jos se enumeră farmacopeele naţionale şi datele apariţiei lor.

Primele farmacopei
Farmacopeea lui Şapur Ibn Sahl (869, or. Bagdad)
Nuovo Receptario Composito (1498, or. Florence)
Dispensatorium farmacopolarum (V. Cordus; 1546, or. Nuremberg)


Denumite după numele medicului roman Claudiu Galen (sec. II î.e.n.).
688 D. A. HARCHEVICI
Pharmacopeea Londinensis (1618, or. London)
Codex medicamentarius seu pharmacopeia Parisieus (1639, or. Paris)
Pharmacopeea Rossica (1778, or. Petropili)
United states Pharmacopeea (1820, New York)

Farmacopeile naţionale apărute în limba latină

Farmacopeea de stat. Pharmacopeia Rossica (Petropoli): prima ediţie– 1778 (re-
editată în 1782); ediţia a doua – 1798 (reeditată în 1799; în 1802 a fost tradusă în limba
rusă).

Farmacopei departamentale

M i l i t a r ă. Pharmacopeia Castrensis Rossica (Petropoli): prima ediţie – 1765; a

doua ediţie – 1779.
M a r i t i m ă. Pharmacopeia navalis Rossica (Petropoli - 1783).
S p i t a l i c e a s c ă. Pharmacopeia Sive index medicamentorum atque formularum
medicarum in usum institutorum piorum, quorum res gerit magistratus curis publicus
providens petropolitanus (Farmacopeea pentru instituţiile medicale municipale) (Petro-
poli, 1808).
F a r m a c o p e e a p e n t r u s ă r a c i. Pharmacopeia in usum nosocomii pau-
perum petropilitani iussu augustissimea imperatricis matris Mariae Feodorrownae con-
scripta Ptropoli (Farmacopeea pentru uz în spitalul pentru săraci din Petersburg, 1807).
F a r m a c o p e e a c u r ţ i i. Dispensatorium Aulicum (St.Pb.): prima ediţie – 1825.
codex medicamentarius in usum, pharmacopolii Aulae imperialis (Petropoli); ediţia a
doua – 1842.

Farmacopei naţionale apărute în limba rusă

Farmacopei de stat
Российская фармакопея (СПб) (St. Pb): prima ediţie – 1866; a doua ediţie - 1871;
a treia ediţie - 1880; a patra ediţie – 1891; a cincia ediţie – 1902 (reeditată în 1906); a
şasea ediţie – 1910.
Государственная фармокопея СССР(М). a şaptea ediţie – 1925 (reeditată şi tira-
jată suplimentar în 1929, 1930, 1934, 1937, 1942), a opta ediţie – 1946; a noua ediţie
– 1961; a zecea ediţie – 1968.

Farmacopei departamentale

M i l i t a r ă. Русская военная фармокопея (СПб); prima ediţie – 1866; a doua

ediţie – 1896; a treia ediţie 1913.
M a r i t i m ă. Морская фармокопея (СПб) – 1869.
S p i t a l i c e a s c ă. Фармакопея Московской городской больницы (М.). 1885.
Фармокопея для бедных. Farmacopeea pentru călăuză a medicilor asupra celor
FARMACOLOGIE 689
săraci în serviciul la departamentul comitetului medicofilantropic al Societăţii umanita-
re imperiale (St. Pb.): prima ediţie – 1829; a doua ediţie 1845, a treia ediţie – 1860.
F a r m a c o p e e a c u r ţ i i. Продворная фармакопея (СПб). (St. Pb.): a treia
ediţie 1874.
Farmacopeea reprezintă un cod de standarde şi normative pentru determinarea ca-
lităţii remediilor medicamentoase. În baza normativelor, acceptate de farmacopeele na-
ţionale, se realizează controlul producerii şi utilizării preparatelor în ţara respectivă. În
farmacopee se menţionează parametrii fiecărei forme farmaceutice, proprietăţile fizice
şi chimice ale substanţelor şi preparatelor medicamentoase, se indică metodele fizico
– chimice, chimice, farmacologice şi biologice de determinare a calităţii, listele sub-
stanţelor toxice şi cu acţiune drastică (tabelele A şi B), tabelele dozelor unimomentane
şi nictimerale pentru adulţi şi copii. Se descriu de asemenea metodele de determinare
cantitativă a substanţelor medicamentoase, se aduc date despre reactivele şi indicatorii
utilizaţi, tabelele masei atomice (greutăţii atomice) relative, tabelele alcoolimetrice, ta-
belele picăturilor etc., precum şi condiţiile şi termenii păstrării şi eliberării substanţelor,
modurile de preparare a formelor farmaceutice, standardizarea biologică.
Farmacopeele se reeditează periodic, în legătură cu modificarea nomenclaturii reme-
diilor medicamentoase, creşterea cerinţelor faţă de calitatea remediilor medicamentoase,
perfecţionarea metodelor chimice şi biologice de control a activităţii preparatelor. Pe mă-
sura dezvoltării farmacologiei, şi a medicinii în general, s-a modificat în mod esenţial şi
conţinutul farmacopeei. Dacă cândva în farmacopei predominau remediile medicamen-
toase obţinute din materia vegetală, atunci în prezent rolul dominant îl joacă substanţele
sintetice. Modificarea conţinutului farmacopeei este legată de evoluţia farmacologiei,
chimiei, farmaceuticii, industriei chimico–farmaceutice şi medicinii practice.
Farmacopeea de stat în ţara noastră se editează sub auspiciile Comitetului farma-
copeic al Ministerului ocrotirii sănătăţii al F.R.
Farmacopeea de stat are putere legislativă. Cerinţele Farmacopeei sunt obligatorii
pentru toate întreprindere şi instituţiile care produc sau utilizează remedii medicamen-
toase. În ultima, a zecea ediţie a Farmacopeei de stat (1968), şi-au găsit reflectarea
cele mai noi realizări ale farmacologiei, farmaceuticii şi industriei chimico-farmace-
utice contemporane. Au crescut cerinţele faţă de calitatea formelor farmaceutice şi a
preparatelor medicamentoase.
S-au introdus metode noi de cercetări calitative şi cantitative ale diferitelor pre-
parate. Se folosesc mai pe larg metodele fizico-chimice de analiză. Cerinţele faţă de
preparatele medicamentoase au fost formulate în baza ultimelor realizări ale ştiinţei,
luând în considerare recomandările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), publicate
în Farmacopeea Internaţională (Pharmacopeia Internationalis) . Farmacopeea Interna-
ţională nu are funcţii juridice. Ea e menită să contribuie la unificarea şi raţionalizarea
nomenclaturii, metodelor de analiză şi a cerinţelor înaintate faţă de calitatea preparate-
lor medicamentoase.


În continuare Farmacopeea a X-ea de Stat se va notă ca FX, iar a IX-ea – FIX.

Prima ediţia a Farmacopeei Internaţionale apărut în anii 1951 – 1959 (1951 – I volum, 1955 – II
volum, 1959 - Supliment). Ediţia a II a văzut lumina tiparului în 1967 (tradusă în limba rusă în
1969), iar suplimentul – 1971 (tradus în limba rusă în 1973).
690 D. A. HARCHEVICI
Modificări esenţiale au fost introduse în determinarea activităţii biologice a prepa-
ratelor endocrine. Este obligatorie compararea activităţii preparatului cercetat cu stan-
dardul şi prelucrarea statistică a datelor obţinute.
Calitatea preparatelor medicamentoase produse de industrie, dar neincluse în FX,
trebuie controlată în conformitate cu monografiile respective ale FIX sau monografiile
farmacopeice provizorii (MFP).
În FX este utilizată nomenclatura chimică internaţională a substanţelor medica-
mentoase. Ca denumire principală în FX este adoptată denumirea latină recomandată de
OMS. În conformitate cu această nomenclatură pe primul loc se află, la genitiv, denu-
mirea cationului, urmează, la nominativ, denumirea anionului, care este substantiv. De
exemplu, Magnesii sulfas - magneziu sulfat, Argenti nitras - argint nitrat, Atropini sulfas
– atropină sulfat, Ephedrini hydrochloridum – efedrină clorhidrat.
Denumirile latine ale anionilor sărurilor acizilor oxigenaţi se formează cu sufixul „-
as” (Natrii sulfas) şi „- is” (Natrii nitris), iar în compuşii fără oxigen cu sufixul „-idum”
(Calcii chloridum).
Pentru sărurile bazelor organice ale acizilor halogenaţi în FX se dau denumirile
internaţionale – hydrocloridum, hydrobromidum, hydroiodidum, care înseamnă clorhi-
drat, bromhidrat, iodhidrat. Pentru oxizi se folosesc denumirile internaţionale latine:
oxydum – oxid, peroxydum – peroxid, hydroxidum – hidroxid. Pentru protoxizi se păs-
trează denumirea veche – oxydulatum. Denumirile latine şi ruse ale sărurilor acide se
formează, conform nomenclaturii chimice contemporane, cu prefixul raţional hydro – în
loc de - bi . numărul anionilor din săruri şi compuşi se notează cu prefixul numerar – di
în loc de - bi.
Denumirile latine, care au fost de bază în FIX, sunt incluse în FX în calitate de
sinonime.
Denumirile botanice ale speciilor, genurilor, familiilor se dau, cu mici excepţii,
după sistematica folosită în lucrarea „Флора СССР”. Denumirea genului în termenul
botanic deplin se scrie cu majusculă, iar denumirea speciei cu minusculă.
În articolele despre vitamine se dă ca principală denumirea chimică convenţională
a vitaminelor, iar notarea prin litere ca sinonim.
În FX au fost revăzute tabelele A (toxice - venena) şi B (cu acţiune drastică – He-
roica) .
În FX se dau următoarele definiţii pentru substanţele ce se referă la cele toxice şi
cu acţiune drastică: „Din lista A fac parte substanţele medicamentoase, administrarea,
utilizarea, dozarea şi păstrarea cărora trebuie efectuată cu o deosebită precauţie, dată
fiind înalta lor toxicitate. În acest tabel sunt incluse şi substanţele medicamentoase care
provoacă narcomanie. În lista B sunt înscrise remediile medicamentoase, administrarea,
utilizarea, dozarea şi păstrarea cărora trebuie să se facă cu precauţie, dată fiind posibili-
tatea complicaţiilor în urma utilizării lor fără control medical”.
Pentru substanţele toxice şi cu acţiune drastică se stabilesc dozele (prize) unimo-
mentane şi nictimerale maxime (24 ore), date în Farmacopee sub formă de tabel. Aceste
doze sunt calculate pentru adulţi, care au atins vârsta de 25 ani. În calculul dozelor
pentru persoanele trecute de 60 ani se ia în considerare sensibilitatea crescută la diferi-
FARMACOLOGIE 691
te grupe de remedii medicamentoase. Dozele preparatelor care inhibă sistemul nervos
central (hipnoticele, neurolepticele, preparatele opioide), cât şi a glicozidelor cardiace,
remediilor diuretice se micşorează cu 50%. Dozele altor remedii toxice şi cu acţiune
drastică se micşorează până la 2/3 din cea a adultului. Dozele de antibiotice, sulfamide
şi vitamine de obicei sunt aceleaşi pentru toate grupele de vârstă peste 25 ani. În FX este
prezentat tabelul dozelor maxime şi pentru copii de diferite vârste.
Păstrarea şi eliberarea remediilor medicamentoase incluse în tabelele A şi B în far-
macie şi în toate instituţiile medicale se face cu respectarea regulilor prevăzute de o
instrucţie specială. În farmacii substanţele toxice şi cu acţiune drastică se păstrează
separat de alte remedii medicamentoase, în safeuri şi dulapuri, iar pe partea internă a
uşilor trebuie să fie inscripţii: A. Venena, sau B. Heroica. Substanţele din tabelul A se
păstrează încuiate în permanenţă în safeuri sau dulapuri care după lucru se sigelează.
Dulapurile cu substanţe din tabelul B la sfârşitul zilei de lucru se încuie.
A început lucrul asupra FXI. Primul volum (I ediţie - Metodele generale de ana-
liză, 1987) conţine descrierea metodelor fizice, fizico-chimice şi chimice de anali-
ză a substanţelor medicamentoase. Se estimează de asemenea metodele de analiză
a materiei vegetale şi determinarea impurităţilor elementelor chimice în preparatele
radiofarmaceutice. Volumul 2 (ediţia 2 - Metodele generale de analiză; materia vege-
tală medicamentoasă, 1990) conţine următoarele compartimente: metodele generale
de analiză; articolele generale pentru formele medicamentoase; metodele biologice
de control a calităţii remediilor medicamentoase; metodele controlului microbiologic
al remediilor medicamentoase; articole speciale despre materia vegetală medicinală.
Volumul 3 include articolele despre substanţele farmacologice concrete şi formelor
lor medicamentoase.

reţeta. regulile de prescripţie şi eliberare

a remediilor medicamentoase

R e ţ e t a este o adresare scrisă a medicului către farmacist despre eliberarea re-

mediului medicamentos pentru bolnav într-o anumită doză şi formă medicamentoasă cu
indicaţii despre modul de administrare. Regulile de prescriere a reţetelor pentru bolna-
vii ambulatori şi eliberarea medicamentelor sunt reglementate prin ordinul respectiv al
Ministerului Sănătăţii.
Reţeta se scrie după o formă specială în limba latină, iar indicaţiile pentru bolnav în
limba rusă sau rusă şi naţională. Reţeta trebuie scrisă clar, citeţ, cu cerneală sau cu pix
pe formular special. Corecţii în reţetă sunt inadmisibile.
Orice instituţie curativ-profilactică trebuie să aibă un colaborator responsabil pen-
tru primirea, păstrarea, evidenţa şi eliberarea formularelor de reţetă. Instituţiile curative
sunt asigurate cu formulare de reţete prin organele locale ale ocrotirii sănătăţii. Formu-
larele de reţetă se păstrează în safeu, dulapuri metalice sau lăzi încuiate. Evidenţa elibe-
rării formularelor de reţetă se face într-un registru special. Cadrele medicale păstrează
formularele primite în dulapuri metalice sau lăzi încuiate.
În reţetă se indică data (ziua, luna, anul), numele, prenumele, patronimicul şi vâr-
sta, numele, prenumele şi patronimicul medicului. Apoi urmează adresarea către farma-
692 D. A. HARCHEVICI
cist Recipe: ceea ce înseamnă „ia:”. În formular ea se scrie abreviat Rp: În continuare se
enumeră substanţele componente la genitiv şi se indică cantitatea lor.
Există p r e s c r i p ţ i i prescurtate şi desfăşurate. Prescripţia prescurtată sau ofi-
cinală a remediilor medicamentoase în reţetă începe cu indicaţia formei medicamentoa-
se (Solutionis...-soluţie..., Suspensionis...-suspensie..., Unguente...-unguent...etc.), apoi
urmează denumirea remediului medicamentos, concentraţia (dacă e nevoie), cantitatea.
În forma desfăşurată se enumeră toate ingredientele preparatului medicamentos şi can-
tităţile lor. În caz când prescripţia constă din câţiva componenţi, atunci în primul rând
se scrie substanţa principală – Basis, apoi urmează substanţe adjuvante – Adjuvans. În
unele cazuri se prescriu substanţe, care ameliorează gustul sau mirosul preparatului
medicamentos, numite corigente – Corrigens. Forma medicamentoasă farmaceutică în
unele cazuri constă numai din substanţa medicamentoasă. Însă poate fi nevoie şi de
Constituens, substanţa care conferă medicamentului o anumită consistenţă. În asemenea
caz Constituens se menţionează după substanţele principale şi adjuvante. În continuare,
prin intermediul expresiilor adoptate, se indică acea formă farmaceutică care urmează
să fie preparată, spre exemplu M. f. unguentum (Misce ut fiat unguentum – Amestecă
pentru a obţine unguent).
În prezent medicii de cele mai multe ori utilizează remedii medicamentoase gata,
livrate de industrie (de.ex., drajeuri, comprimate, unguente, remedii medicamentoase în
fiole, flacoane etc.), care se scriu numai la forma prescurtată (oficinală).
Doza substanţelor medicamentoase se indică în sistemul zecimal de măsuri. Unita-
tea de masă este 1g (1,0).
În dozarea medicamentelor se folosesc şi măsuri mai mici decât 1,0 (0,1 – un de-
cigram; 0,01 – un centigram; 0,001 – un miligram; 0,0001 – un decimiligram; 0,00001
– un centimiligram; 0,000001 – un microgram). Cantitatea substanţelor lichide se indică
în mililitri (ml), grame sau picături.
Numărul de picături se indică cu cifra romană înaintea căreea se scrie gtts. (abrevi-
erea cuvântului guttas – picături- la acuzativ plural), de pildă gtts. V (cinci picături).
La prescrierea remediilor medicamentoase dozate în unităţi de acţiune (UA),
în locul unităţilor de greutate sau volum se indică numărul UA.
Uneori medicul nu indică cantitatea de Constituens (de exemplu, în supozitoare),
oferindu-i farmacistului dreptul de a lua atâta, de cîte are nevoie; în acest caz se
scrie q. s. (quantum satis), adică cantitatea necesară, lucru admis numai pentru sub-
stanţele indiferente.
În cazul când câteva substanţe medicamentoase se prescriu în una şi aceeaşi doză,
atunci mărimea ei numerică se scrie numai o singură dată după denumirea ultimei
substanţe. Pentru a indica că cantitatea menţionată se referă la toate denumirile
enumerate mai sus, se foloseşte semnul aa, ce înseamnă ana — egal. Cantităţile sub-
stanţelor medicamentoase din prescripţie se indică în partea dreaptă a formularului de
reţetă după denumirea substanţei medicamentoase (sau pe rândul următor).
În cazurile când doza maximă a substanţelor toxice sau cu acţiune drastică se
depăşeşte, cantitatea lor se va scrie cu litere, punând semnul de exclamaţie şi sem-


uneori la cazul acuzativ.
FARMACOLOGIE 693
nătura, drept confirmare că doza e depăşită intenţionat. Dacă corectitudinea dozei nu
e legalizată, atunci farmacistul va micşora doza substanţei (până la 50% din doza
unimomentană maximă, indicată în Farmacopee).
La sfârşitul reţetei se dau indicaţii bolnavului sau personalului medical despre
modul de întrebuinţare a medicamentului, iar în partea reţetei, numită signatură (Sig-
natura), se dau indicaţii concise şi exhaustive despre: 1) doză (câte o pulbere, câte l
comprimat, câte o lingură de masă, câte 20 picături etc.); 2) timpul şi frecvenţa pri-
zelor medicamentului (de câte ori pe zi, până sau după masă, înainte de culcare etc.);
3) modul de administrare a preparatului (intravenos, subcutanat, a se introduce lent
etc.). Prescriind reţeta bolnavilor, medicul trebuie să o semneze şi să pună parafa
personală.
Pe un formular de reţetă se prescrie numai un medicament, care conţine sub-
stanţă toxică sau stupefiantă; în restul cazurilor se pot prescrie nu mai mult de 2
preparate.
Preparatele medicamentoase, care conţin substanţe toxice (tabelul A) se prescriu
pe formulare de reţetă cu parafa instituţiei curative „Pentru reţete” şi parafa perso-
nală a medicului.
Reţetele pentru remediile medicamentoase care provoacă dependenţă medicamen-
toasă (narcomanie), incluse în listă specială (morfină, omnopon, promedol, cocaină
etc.) şi substanţele similare indiferent de forma medicamentoasă se vor prescrie pe for-
mulare speciale confirmate prin parafa rotundă a instituţiei curative şi parafa personală
a medicului. În afară de aceasta, trebuie semnate de medicul-şef sau şeful de secţie al
instituţiei curative.
În cazul când starea bolnavului cere eliberarea imediată a medicamentului din far-
macie, pe reţetă sus, în stânga, se scrie Cito (Repede) sau Statim (Imediat), în acest caz
medicamentul trebuie preparat şi eliberat fără întârziere.
Dacă medicul prescrie medicamentul pentru sine, pe reţetă se scrie Pro auctore
— Pentru autor sau Pro me — Pentru mine.
Uneori se folosesc aşa termeni ca prescrieri oficinale şi magistrale (preparate, forme
medicamentoase). Sub prescrieri oficinale se au în vedere cele adoptate de MSFR pen-
tru preparatele medicamentoase gata, recomandate pentru utilizarea medicală. Acestea
sunt pregătite de industria farmaceutică. Unele preparate oficinale se pregătesc din timp
în farmacii sau întreprinderi farmaceutice. Majoritatea acestor preparate sunt incluse în
Registrul de Stat al remediilor medicamentoase.
Prescrierile magistrale se formează după viziunea medicului. Aceste preparate se
pregătesc în farmacie nemijlocit la prezentarea reţetei.
Formele farmaceutice pot fi d o z a t e (divizate) şi nedozate (nedivizate), în pri-
mul caz se menţionează doza remediului medicamentos (şi Constituens, dacă e nevoie)
pentru o priză, apoi urmează „Eliberează asemenea doze în număr de”-„Da tales doses
numero” (D.t.d. N.).


De la lat. – officina – farmacia.

De la lat. – magister – învăţător.
694 D. A. HARCHEVICI
După asemenea reţete farmacia prepară sau eliberează medicamente divizate în
prize separate. După prescripţiile nedozate medicamentul se eliberează în cantitate su-
ficientă pentru toate prizele.Farmacia îl eliberează nedivizat şi bolnavul trebuie să şi-l
împartă singur în numărul prizelor indicate în signatură.
în reţete se admit abrevieri, însă univoce, ca să nu provoace confuzii. Cuvintele
se vor prescurta la consonantă, iar dacă conţin două sau trei consonante - la ultima. De
exemplu, Aqua destillata se abreviază Aq. destill.
Se permite şi un şir de alte abrevieri convenţionale:
aa — ana - câte
Ac. — Acidum - acid
ampull. — ampulla - fiolă
Aq. — Aqua - apă
but. — butyrum - ulei(solid)
comp. — compositus (a. um) - compus (ă)
D. — Da (Detur) - Dă, Eliberează (să se dea, elibereze)
D.t.d.— Da (Dentur) tales doses - Eliberează (să se elibereze)
asemenea doze
D.S. - Da. Signa. (Detur. Signetur) - Eliberează. Indică.
(Să se elibereze. Să se indice)
Dec. — Decoctum - decoct
dil. — dilutus - diluat
Emuls. — Emulsum - emulsie
Empl. — Emplastrum - emplastru
Extr. — Extractum - extract
f. — fiat (fiant) - să se formeze
fol. — folium - frunză
gtts. — guttas - picaturi (la acuzativ plural)
in amp. — in ampullis - în fiole
in caps. gel. — în capsulis gelatinosis - în capsule gelatinoase
in caps. gel. el.— in capsulis gelati- - în capsule gelatinoase nosis elasticis
elastice
in ch. cer. — in charta cerata - în hârtie cerată
in ch. paraff. — în charta paraffinata - în hârtie parafinată
in tab.— în tabulettis - în comprimate
Inf. — Infusum - infuzie
Lin. — Linimentum - liniment
Liq. — Liquor - lichid,
M.— Misce - amestecă
M.D.S. — Misce. Da. Signa. (Miscea- - Amestecă. Eliberează.
tur. Detur. Signetur) Indică. (Să se amestece.
Să se elibereze. Să se indice)
M.f. — Misce ut fiat - amestecă ca să se formeze
FARMACOLOGIE 695
M. pil. — Massa pilularum - masă pilulară
ml - mililitru
Mucil. — Mucilago - mucilagiu
N. — Numero - în număr de
Ol. — Oleum - ulei
pil. — pilula - pilulă
Pulv. — Pulvis - pulbere
pulver. — pulveratus (a, um) - pulverulent (ă)
q. s. — quantum satis - cît trebuie, de cît este nevoie
rad. — radix - rădăcină
Rp. — Recipe - ia
Rep. — Repete (Repetatur) - repetă (să se repete)
rhiz — rhizoma - rizom
S. — Signa. (Signetur) - indică (să se indice)
sem. — semen - sămânţă
sicc. — siccus (a, um) - uscat (ă)
Simpl. — simplex - simplu
sir. — Sirupus - sirop
Sol. — Solutio - soluţie
Steril – Sterilisa! (Sterilizetur) - sterilizează!(Să se sterilizeze!)
Supp. – suppositorium - supozitor
Tab. – tabuletta - comprimat
T – ra, Tinct. – Tinctura - tinctură
Ung. – Unguentum - unguent
ut f. pil. — utfiant pilulae - să se formeze pilule
ut f. supp. rect. — ut. fiat supposito- - să se formeze supozitor
rium rectale rectal

scurte remarci gramaticale referitoare

la recepturĂ

Limba latină are 5 declinări (tab. 1). în marea lor majoritate denumirile substanţe-
lor medicamentoase sunt substantive de declinarea a II-a genul neutru (terminaţia la
cazul nominativ -um, la genitiv - i ) . Mai rar se foloseşte declinarea a III-a şi foarte
rar a IV-a şi a V-a.
D e c l i n a r e a I – substantivele de genul feminin care la nominativ singular se
termină în „a”, iar la genitiv singular în „ae” (Tinctura, Pilula, Belladonna, Mentha,
Cera, Ipecacuanha, Aqua)
D e c l i n a r e a a II-a – substantive de genul masculin cu terminaţia în „us”
(Hyoscyamus, Numerus), mai rar în „er”, şi substantivele de genul neutru în „um”
(Oleum, Acidum, Linimentum, Infusum, Amidopyrinum, Opium); la genitiv singu-
lar se termină în „i”. Excepţie face cuvântul bolus (genul feminin) - argilă.
696 D. A. HARCHEVICI
D e c l i n a r e a a III - a – substantive care la nominativ singular au diverse
terminaţii, iar la genitiv singular se termină în „is”. De pildă, se termină în :
„o” – Carbo, onis (m); Mucilago, inis (f); Sapo, onis (m); Solutio, onis (f);
„os” – Flos, oris (m);
„or” – Liquor, oris (m);
„er” – Aether, eris (m); Papaver, eris (n); Piper, eris (p);
„is” – Dosis, is (f); Pulvis, eris (m); Adonis, idis (m);
„s” – Adeps, ipis (m);
„x” – Filix, icis (f); Radix, icis (f); Nux, nucis (f); Pix, picis (f); Cortex, icis (m)
„e” – Secale, is (n)
„i” – Sal, is (n)
„n” – Alumen, inis (n); Semen, inis (n);
„ur” - Sulfur, is (n).
N o t ă : m – genus masculinum; f – genus femininum; n – genus neutrum
D e c l i n a r e a a IV-a – substantive de genul masculin în „us” (Spiritus, fruc-
tus), genul neutru în „u”, care la genitiv singular se termină în „us”, precum şi
substantivul de genul feminin Quercus.
Din d e c l i n a r e a a V-a – substantive de genul feminin care la nominativ
singular se termină în „es” (Species ş. a.), iar la genitiv în „ei”.
Tabelul 1.
Terminaţiile cazurilor declinărilor latine
dec1inaţia
cazul i II iii iv v
Numerus singularis

f. m.n. m.f.n. m.n. f.

n —a — us, — er, diverse — us, — u — es

— um terminaţii

g — ae —i —is — us — ei

d — ae —o —i — ui, — u — ei
— em ( — im)
acc — am — um genul m. şi f. — um, —u — em
genul n.= nom.
abl —a —o —e (-i) — .u, — u —e
FARMACOLOGIE 697
Continuare
Numerus pluralis

n — ae — i, — a —es,—a(-ia) — us, — ua — es

g — arum — orum —um (- ium) — uum — erum

d — is — is — ibus — ibus — ebus

acc — as — os, — a — es, - a (-ia) — us, — ua — es

abl —is — is — ibus — ibus — ebus

Unele cuvinte nu se declină, de pildă Gummi, Cacao, Salep ş. a. Adjectivele se

acordă întotdeauna cu substantivul determinat şi urmează după el (Aqua destillata).
Trebuie memorate unele grade de comparaţie ale adjectivelor, a conjuncţiilor şi pre-
poziţiilor întâlnite în reţete: purissimus - extrapur, subtilissimus - extrafin ; ut - pentru ca
; ad - până la (cu acuzativul); e, ex - din ; cum - cu; pro - pentru (cu ablativul).

B. REGULILE DE PRESCRIERE A FORMELOR

medicamentoase FARMACEUTICE

1. FORME medicamentoase FARMACEUTICE LICHIDE

Din formele farmaceutice lichide fac parte soluţiile, mucilagiile, emulsiile, suspen-
siile, infuziile şi decocturile, extractele fluide, mixturile, linimentele.

Soluţiile - Solutiones

(Soluţie - nomin. sing. Solutio, genit. sing. Solutionis)

Soluţie se numeşte forma medicamentoasă lichidă, obţinută la dizolvarea substanţei
medicamentoase solide sau lichide în solvent. În calitate de solvent de cele mai dese ori
se foloseşte apa distilată (Aqua destillata), mai rar alcoolul etilic de 70%, 90%, 95%
(Spiritus aethylicus 70%, 90%, 95%), glicerolul sau glicerina (Glycerinum) şi uleiurile
lichide: de vaselină, de măsline, de piersici (Oleum Vaselini, Oleum Olivarum, Oleum
Persicorum). Deosebim respectiv soluţii apoase, alcoolice, glicerinice şi uleioase.
Soluţiile adevărate sunt transparente, nu trebuie să conţină particule suspendate sau
precipitat. Soluţiile se folosesc pentru uzul extern şi intern, precum şi pentru injecţii.


Afară de soluţiile adevărate deosebim soluţii coloidale (de exemplu, soluţiile de protargol, co-
largol) şi soluţiile compuşilor macromoleculari (de pildă, mucilagiile).

Vezi formele farmaceutice injectabile.
698 D. A. HARCHEVICI
Soluţiile pentru uz extern
Din soluţiile pentru uz extern fac parte soluţiile utilizate sub formă de colir, pică-
turi otice şi nazale, comprese, spălături, irigaţii etc. Picăturile se prescriu în cantitate
de 5-10 ml, iar soluţiile cu alte destinaţii – 50 – 100 ml. Soluţiile se prescriu sub formă
prescurtată şi desfăşurată.
Forma prescurtată a prescripţiei soluţiilor se foloseşte în cazul soluţiilor apoase, cât
şi a celor uleioase şi alcoolice în cazul când natura solventului (ulei lichid sau alcool de di-
ferită concentraţie) se determină de tehnologia industrială sau la opţiunea farmacistului.
în prescripţia s o l u ţ i i l o r a p o a s e după semnul Rp: (ia:) se menţionează de-
numirea formei farmaceutice la cazul genitiv - Solutionis (soluţie), denumirea substan-
ţei medicamentoase, concentraţia soluţiei şi (după liniuţă) cantitatea ei în mililitri sau
grame (natura soluţiei - apoasă - nu se indică). Mai departe urmează D. S. (Eliberează.
Indică) şi signatura.
Concentraţia soluţiei se exprimă prin una din trei metode: mai des în procente, mai
rar (în diluţiile mari) în proporţie (de pildă l : 1000, l: 5000 etc.) şi foarte rar în raport de
masă-volum (de exemplu 0,1-200 ml ; 0,5 - 180 ml etc.).

Exemple de reţetă
Prescrieţi 500 ml soluţie apoasă de furacilină (Furacilinum) de 0,02%. A se utiliza
pentru spălarea plăgilor.

Concentraţia soluţiei în procente

Rp: Solutionis Furacilini 0,02% - 500 ml
D. S. Pentru spălarea plăgii.

Concentraţia soluţiei în proporţie

Rp. : Solutionis Furacilini l: 5000 -500 ml
D. S. Pentru spălarea plăgii.

Concentraţia soluţiei în raport de masă-volum

Rp. : Solutionis Furacilini 0,1 -500 ml

La prescrierea soluţiilor uleioase sau alcoolice după menţionarea formei farmaceu-

tice (Solutionis) şi denumirea substanţei medicamentoase la cazul genitiv urmează ca-
lificativul oleosae (uleioasă) sau spirituosae (alcoolică), apoi concentraţia şi cantitatea
soluţiei, D. S. şi signatura.
Exemple de reţetă
1. A se prescrie 100 ml soluţie uleioasă de camfor (Camphora) de 10%. A se utiliza
pentru fricţiunea regiunii articulare.

Rp. : Solutionis Camphorae oleosae 10% — 100 ml

D. S. Pentru fricţionarea regiunii articulare.
FARMACOLOGIE 699
2. A se prescrie 50 ml soluţie alcoolică de verde de briliant (Viride nitens) de 1%.
A se recomanda pentru badijonarea regiunilor lezate ale pielii.

Rp. : Solutionis Viridis nitentis spirituosae 1% - 50 ml

D. S. Pentru badijonarea regiunilor lezate ale pielii.

în cazurile, când soluţia trebuie pregătită folosind în calitate de solvent un anumit

ulei sau alcool de anumită concentraţie, ne folosim numai de prescripţia desfăşurată. În
asemenea caz menţionăm aparte substanţa dizolvată şi cantitatea ei, apoi solventul şi
cantitatea lui. Mai departe urmează M. D. S. (Misce. Da. Signa.— Amestecă. Eliberea-
ză. Indică.) şi signatura.

Exemplu de reţetă
Să se prescrie 50 ml soluţie de anestezină (Anaesthesinum) de 10% în ulei de va-
selină (Oleum Vaselini). A se aplica pe suprafaţa plăgii.

Rp. : Anaesthesini 5,0

Olei Vaselini ad 50 ml
M.D.S. A se aplica pe plagă.

Particula „ad” înseamnă „până la”. Ea se foloseşte în prescripţia desfăşurată şi în-

seamnă că solventul se va adăuga la substanţa dizolvată până la volumul total de soluţie.
În calitate de soluţii oftalmice (sau colir) (Guttae ophthalmicae) pot fi utilizate
soluţiile apoase sau uleioase ale substanţelor medicamentoase (precum şi suspensiile).
Aceste soluţii se prescriu după aceleaşi reguli ca şi celelalte soluţii pentru uz extern. Se
utilizează pentru instilaţii în sacul conjunctival câte 1-2 picături.
Soluţiile oficinale se prescriu fără menţionarea concentraţiei (se indică doar denu-
mirea soluţiei şi cantitatea ei).

Exemplu de reţetă
A se prescrie 100 ml soluţie oficinală de apă oxigenată (Soluţia Hydrogenii peroxy-
di diluta). A se utiliza ca gargară (l lingură de soluţie la un pahar de apă).
Rp. : Solutionis Hydrogenii peroxydi dilutae 200 ml
D.S. A dilua o lingură în l pahar cu apă. Pentru gargarism.

Soluţiile pentru uz intern

Soluţiile se administrează intern, de regulă, în cantitate de 5-15 ml (se măsoară cu
păhăruţe gradate sau linguri de ceai, de desert sau de masă), precum şi în picături, care îna-
inte de întrebuinţare se diluează într-o cantitate mică de apă sau lapte (soluţiile uleioase).
Lingura de ceai (linguriţa) conţine 5 ml de soluţie apoasă, lingura de desert 7,5 ml,
iar lingura de masa 15 ml. l ml de soluţie apoasă conţine 20 picături.
La prescrierea soluţiilor pentru uz intern concentraţia lor se calculează reieşind din
volumul de soluţie prestabilit pentru o singură priză. El trebuie să conţină doza terape-
utică unimomentană a substanţei medicamentoase.
700 D. A. HARCHEVICI
Pentru prescrierea reţetei trebuie determinată: 1) concentraţia soluţiei, 2) cantitatea
totală de soluţie.

Exemplu de reţetă
A se prescrie soluţie de clorură de calciu (Calcii chloridum) pentru 5 zile, având în
vedere că ingerând câte l lingură bolnavul primeşte 1,5 g clorură de calciu. A se prescrie
câte o lingură de 4 ori pe zi.
Calcularea concentraţiei soluţiei în procente : 1 lingură - 15 ml - va conţine 1,5g
substanţă, adică soluţia va fi de 10%.
Calcularea cantităţii de soluţie. Bolnavul va lua câte l lingură de soluţie de 4 ori pe
zi timp de 5 zile, în total 20 linguri. O lingură conţine 15 ml. Prin urmare, volumul total
al soluţiei va fi de 300 ml.

Rp. : Solutionis Calcii chloridi 10% — 300 ml

D.S. Câte o lingură de 4 ori pe zi

Când volumul soluţiei este cunoscut, se calculează numai concentraţia.

Exemple de reţetă
1. A se prescrie 180 ml soluţie de bromură de sodiu (Natrii bromidum) în aşa fel,
încât luând câte l lingură, bolnavul să primească câte 0,15 g bromură de sodiu. A se
prescrie câte l lingură de 3 ori pe zi.
Calcularea concentraţiei soluţiei în procente : l lingură - 15 ml - conţine 0,15 g
bromură de sodiu, adică soluţia e de 1%.

Rp. : Solutionis Natrii bromidi 1% — 180 ml

D.S. Câte l lingură de 3 ori pe zi.

2. A se prescrie 10 ml soluţie de atropină sulfat (Atropini sulfas) în aşa concentra-

ţie, încât administrând câte 10 picături de 3 ori pe zi bolnavul să primească 0,0005 g de
atropină sulfat. A se recomanda câte 10 picături de 3 ori pe zi.
Calcularea concentraţiei soluţiei în procente : 10 picături - 0,5 ml - conţin 0,0005
g de atropină sulfat, adică soluţia e de 0,1%.

Rp. : Solutionis Atropini sulfatis 0,1% — 10 ml

D.S. Câte 10 picături de 3 ori pe zi.

mucilagiile — mucilagines
(Mucilagiu — nomin. sing. Mucilago, genit. sing. Mucilaginis)
Mucilagiile sunt soluţii ale compuşilor macromoleculari şi reprezintă lichide vâs-
coase, lipicioase.
FARMACOLOGIE 701
Mucilagiile se obţin prin dizolvarea substanţelor mucilaginoase vegetale (de pildă,
a gumelor) sau prin extragerea substanţelor mucilaginoase din materia vegetală prin
macerare (mucilagiul din seminţele de in, mucilagiul din rădăcină de nalbă-mare). Mu-
cilagiu se poate obţine şi din amidon la prelucrarea cu apă fierbinte.
De cele mai dese ori se utilizează mucilagiul din cleiul de cais (Mucilago Gummi
Artneniacae), mucilagiul din rădăcina de nalbă-mare (Mucilago radicis Althaeae) şi
mucilagiul din amidon (Mucilago Amyli).
Toate mucilagiile sunt oficinale şi de aceea concentraţia mucilagiului în reţetă nu se
menţionează. Se indică doar denumirea mucilagiului şi cantitatea lui.

Exemplu de reţetă
A se prescrie mixtură, care să conţină 1,5 g cloralhidrat (Chloralum hydratum) şi
50 ml mucilagiu de amidon (Mucilago Amyli) cu apă în părţi egale. A se folosi pentru
o clismă.

Rp. : Chlorali hydrati 1,5

Mucilaginis Amyli
Aquae distillatae aa 25 ml
M.D.S. Pentru o clismă.

Mucilagiile se folosesc, de obicei, pentru protecţia mucoaselor împreună cu sub-

stanţele medicamentoase iritante.
Mucilagiile intră adesea în componenta mixturilor (vezi), care conţin substanţe inso-
lubile. Graţie consistenţei lor dense (vâscoase), mucilagiile menţin substanţele nedizolvate
în stare de suspensie un timp îndelungat. Concomitent cu mucilagiile nu se vor administra
preparate alcoolice, acizi şi baze, deoarece ele modifică consistenţa mucilagiilor.

Suspensiile — Suspensiones

(Suspensie — nomin. sing. Suspensia, genit. sing. Suspensionis)

S u s p e n s i i l e sunt forme farmaceutice lichide, în care substanţele medicamen-
toase solide insolubile se află suspendate într-un lichid oarecare.
Suspensiile reprezintă sisteme disperse, constituite din mediul de dispersie (apa,
uleiurile vegetale, glicerina etc.) şi faza dispersată (particulele solide ale substanţelor
medicamentoase, practic insolubile în lichidul dat).
Suspensiile se deosebesc de soluţiile coloidale prin dimensiunile mai mari ale par-
ticulelor suspendate (peste 0,l µcm). În funcţie de mărimea părticelelor deosebim sus-
pensii fine (0,1 - l µcm) şi grosiere (peste l mcm).
Suspensiile sunt destinate pentru uz extern şi intern. Unele suspensii se utilizează
parenteral. în acest caz se va lua în considerare faptul că suspensiile se introduc intra-
muscular sau în cavităţile corpului.

Guma este exsudatul fisurilor tulpinilor şi ramurilor unor plante – caisului obişnuit, unor specii
de salcâm etc.

De la lat. suspensia — suspendare
702 D. A. HARCHEVICI
Există două prescripţii de suspensii: prescurtată şi desfăşurată.
Forma prescurtată a prescripţiei este posibilă în cazul când mediul de dispersie
este apa. Forma prescurtată a prescripţiei începe cu denumirea formei medicamentoase
- Suspensionis - (Suspensie...), apoi se indică substanţa medicamentoasă, concentraţia
suspensiei şi cantitatea ei. Urmează D.S şi signatura în signatură se indică cantitatea
suspensiei pentru o priza, modul şi frecvenţa folosirii şi se notează: „A se agita înainte
de întrebuinţare”. Farmacia eliberează suspensii gata în ambalaj etichetat cu aceeaşi
inscripţie.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 10 ml de suspensie apoasă, care să conţină 0,5% hidrocortizon acetat
(Hydrocortisoni acetas). Să se instileze în ochi câte 2 picături de 4 ori pe zi. A se agita
înainte de întrebuinţare.

Rp. : Suspensionis Hydrocortisoni acetatis 0,5% - 10 ml

D.S. Câte 2 picături în ochi de 4 ori pe zi. A se agita înainte de întrebuinţare.

Unele suspensii pentru uzul extern şi intern sunt livrate în stare gata de industria far-
maceutică. Aceste suspensii se prescriu numai în forma prescurtată. Concentraţia lor poate
fi omisă cu excepţia acelor cazuri, când suspensia este livrată în diverse concentraţii.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 100 ml suspensie de grizeofulvină (Griseofulvinum). A se lua câte o
lingură de desert de 3 ori pe zi. A se agita înainte de întrebuinţare.

Rp. : Suspensionis Griseofulvini 100 ml

D.S. Câte o linguriţă de desert de 3 ori pe zi. A se agita înainte de întrebuinţare.

Suspensiile magistrale, preparate nu apa distilată, ci în alţi excipienţi (glicerină,

ulei de vaselină etc.), se prescriu numai în formă desfăşurată. Se indică aparte fiecare
component şi cantitatea lui, după ce urmează M.f. suspensio (Misce ut fiat suspensie
- Amestecă pentru a obţine suspensie) şi D.S.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 50 ml suspensie sterilă în ulei de vaselină (Oleum Vaselini), care să
conţină 0,5% tricomonacidă (Trichomonacidum). A se introduce în vezica urinară câte
10 ml. A se agita înainte de întrebuinţare.

Rp. : Trichomonacidi 0,25

Olei Vaselini ad 50 ml
M.f. suspensio
Sterilisetur!
D.S. A se introduce câte 10 ml în vezica urinară. A se agita înainte de întrebuin-
ţare.
FARMACOLOGIE 703
Suspensiile, care conţin mai mult de două ingrediente, pot fi considerate ca o vari-
etate de mixturi (Mixturae agitandae).

emulsiile pentru uz intern

emulsa ad usum internum
(Emulsie — nomin, sing, Emulsum. genit. sing. E mulsi)

Emulsia este o formă medicamentoasă lichidă, în care lichidele insolubile în apă

(uleiurile, balsamurile) se află suspendate în apă sub formă de picături minuscule. După
aspect emulsiile se aseamănă cu laptele.
După modul de preparare emulsiile se subdivid în uleioase (Emulsa oleasa) şi se-
minale (Emulsa seminalia).
Emulsiile uleioase se prepară din uleiuri: de ricin (Oleum Ricini), de amigdale
(Oleum Amygdalarum), untură de peşte (Oleum jecoris Aselli) etc.
Pentru ca uleiul şi apa să formeze emulsie, uleiul trebuie emulgat, adică divizat în
picături minuscule. În acest scop uleiul se amestecă cu substanţe speciale, numite emul-
gatori. în calitate de emulgatori se utilizează gumele, de pildă guma de cais (Gummi
Armeniacae), precum şi gelatoza.
în scopul unei emulgări mai bune se iau 2 părţi de ulei, l parte de emulgator şi 17
părţi de apă. Dacă în reţetă nu se menţionează cantitatea uleiului, atunci din 10 părţi de
ulei se prepară 100 părţi de emulsie. De pildă, dacă e nevoie de 200 ml emulsie, atunci
se iau 20 ml ulei, 10,0 gelatoză şi 170 ml apă.
Emulsiile uleioase se prescriu în două variante: prescurtată şi desfăşurată.
în prescripţia prescurtată, după denumirea formei medicamentoase— Emulsi
(Emulsie...) urmează denumirea uleiului, cantitatea lui şi (prin liniuţă) cantitatea totală
a emulsiei.
în prescripţia desfăşurată (magistrală) se menţionează aparte uleiul, emulgato-
rul, apa şi cantităţile lor respective. Urmează M. f. emulsum (Misce ut fiat emulsum
— Amestecă pentru a obţine emulsie), ceea ce indică la procesul special de formare a
emulsiei. Partea latină a reţetei se termină cu indicaţia D.S.

Exemple de reţetă
A se prescrie 200 ml emulsie din 30 ml untură de peşte (Oleum jecoris Aselli). A
se lua în 2 prize.
Prescripţia prescurtată

Rp. : Emulsi olei jecoris Aselli 30 ml — 200 ml

D.S. Pentru 2 prize. Prescripţia desfăşurată

Rp. : Olei jecoris Aselli 30 ml

Gelatosae 15,0


Vezi regulile de prescripţie a mixturilor.

Mai există emulsii pentru uz extern (vezi Linimentele).

Gelatoza este produsul hidrolizei parţiale a gelatinei.
704 D. A. HARCHEVICI
Aquae destillatae ad 200 ml
M.f. emulsum
D.s. Pentru 2 prize.

în cazul când proporţia dintre ingredientele emulsiei este standardă (2:1:17), con-
centraţia ei poate să nu fie menţionată (se indică doar cantitatea emulsiei).
în emulsie pot fi incluse diverse substanţe medicamentoase. În aceste cazuri în va-
rianta semiprescurtată a prescripţiei substanţa suplimentară se scrie după emulsie, iar în
prescripţia desfăşurată ocupă locul după ingredientele, care formează emulsia.

Exemple de reţetă
A se prescrie 200 ml emulsie din ulei de amigdale (Oleum amygdalarum) cu un
adaus de 0,2 g codeină fosfat (Codeini phosphas). A se lua câte o lingură de 3 ori pe
zi.

Prescripţia semiprescurtat

Rp.: Emulsi olei Amygdalarum 200 ml

Codeini phosphatis 0,2
M.D.S. Câte o lingură de 3 ori pe zi.

Prescripţia desfăşurată

Rp.: Oleum Amygdalarum 20 ml

Gummi Armeniacae 10,0
Aquae destillatae ad 200 ml
Codeini phosphatis 0,2
M.f. emulsum
D.S. Câte o ligură de 3 ori pe zi.

Emulsiile seminale se obţin prin triturarea seminţelor de amigdale dulci, arahide,

dovleac etc. cu apă. Aceste seminţe conţin uleiuri şi substanţe mucilaginoase de natură
proteică, care au proprietăţi emulgatorii. Din această cauză, în prepararea emulsiilor
seminale emulgatorii sunt de prisos. Concentraţia emulsiilor seminale (raportul dintre
cantitatea seminţelor şi cantitatea totală de emulsie) este de 1:10. Emulsiile seminale se
folosesc rar.

infuziile şi decocturile - Infusa et Decocta

(Infuzie — nomin. sing. Infusum, genii. sing. Infusi.

Decoct — nomin. sing. Decoctum, genii. sing. Decocti)


Semiprescurtată se numeşte prescripţia, în care unul din ingrediente (în cazul dat emulsia) se
dă în formă prescurtată.
FARMACOLOGIE 705
I n f u z i i l e şi d e c o c t u r i l e sunt forme medicamentoase lichide, care repre-
zintă extracţii apoase din materia primă vegetală.
Infuziile se prepară mai des din organele plantelor (tab. II), principiile biologic ac-
tive ale cărora se extrag uşor (din frunze, flori, ierburi). Mai rar infuziile se prepară din
părţile dure ale plantelor.
Decocturile se prepară de obicei din coajă, rădăcini şi rizomi, uneori şi din frunze
(de pildă, frunze de strugurii-ursului).
Infuziile şi decocturile se prepară în farmacii nemijlocit înainte de a fi eliberate
bolnavului. Ele se alterează uşor şi de aceea se prescriu pentru 3– 4 zile şi se recomandă
să fie păstrate la rece.
Tabelul II
Părţile plantelor din care se prepară infuzii şi decocturi

Denumirea
Nominativ singular Genitiv singular
organelor plantei
coajă cortex corticis
rădăcină radix radicis
rizom rhizoma rhizomatis
frunză folium folii
iarbă herba herbae
floare flos floris

Infuziile şi decocturile sunt destinate uzului intern şi, mar rar, uzului extern (garga-
re etc.). Administrate intern, ele se dozează cu lingura de masă, de desert, de ceai şi cu
păhăruţe gradate.
Infuziile şi decocturile se prescriu numai în forma prescurtată, menţionându-se can-
titatea materiei vegetale şi cantitatea totală a infuziei sau decoctului. După denumirea
formei medicamentoase - Infuzi... (Infuzie...), Decocti... (Decoct...) se indică în mod
obligatoriu partea plantei (frunze, coajă, rizom cu rădăcini etc.), denumirea plantei, can-
titatea materiei medicamentoase în grame şi (prin liniuţă) cantitatea totală de infuzie sau
decoct.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 180 ml de infuzie din 0,6 g iarbă de termopsis (herba Thermopsidis).
A se lua câte l lingură de 3 ori pe zi

Rp.: Infusi Herbae Thermopsidis 0,6-180 ml

D.S. Câte o lingură de 3 ori pe zi.

În F X concentraţiile adoptate ale unor infuzii şi decocturi sunt indicate în proporţii

(de pildă, l:30 pentru infuziile din iarbă de ruscuţă, rizom cu rădăcini de valeriană etc.),
în aceste cazuri se va calcula concentraţia masă-volum, reieşind din proporţie.
706 D. A. HARCHEVICI
Exemplu de reţetă
A se prescrie pentru 3 zile infuzie din iarbă de ruscuţă (herba Adonidis ver-nalis) în
concentraţie de l:30. A se lua câte o lingură de 4 ori pe zi.
Calculul pentru prescripţie. Mai întâi de toate se determină cantitatea totală de
infuzie. Câte o lingură de 4 ori pe zi pentru 3 zile – 12 linguri, adică 180 ml. Apoi trebuie
să se afle cantitatea materiei medicamentoase (iarbă de ruscuţă). Concentraţia infuziei
este l:30. Aceasta înseamnă că din l g de iarbă de ruscuţă se prepară 30 ml de infuzie;
pentru a prepara 180 ml de infuzie e ne voie de 6,0 g de plantă vegetală.

Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 6,0 -180 ml

D.S. Câte l lingură de 4 ori pe zi.

Din plantele cu activitate scăzută se prepară infuzii şi decocturi cu concentraţia

1:10, adică la 10 părţi de infuzie sau decoct se ia l parte de materie vegetală. În acest caz
cantitatea materiei vegetale în reţetă poate fi omisă.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 200 ml decoct din coajă de stejar (cortex Quercus). A se folosi pentru
gargare.
Rp.: Decocti corticis Quercus 200 ml
D.S. Pentru gargarism.
Pentru prepararea acestui decoct se va lua 20,0 g coajă de stejar.

SPECIILE — SPECIES

(Specii — nomin. plural Species, genit, plural Specierum)

Speciile sunt amestecuri din câteva plante medicinale mărunţite sau, mai rar, întregi
(F X). În unele cazuri la materia vegetală se adaugă săruri, uleiuri eterice etc. Gradul de
mărunţire al materiei vegetale depinde de destinaţia speciilor.
Speciile pot fi destinate pentru uzul intern (din ele se prepară infuzii, decocturi),
pentru ardere şi inhalarea fumului format (specii pentru fumat), pentru uz extern (garga-
re, comprese, băi etc.). La eliberarea speciilor din farmacie se dau indicaţii amănunţite
despre utilizarea lor (speciile livrate de industrie au indicaţii pe ambalaj).
Deosebim specii dozate şi nedozate. Speciile dozate se prescriu în acele cazuri,
când în componenţa lor intră materii vegetale care conţin substanţe puternic active. În
reţetă se indică fiecare component şi cantitatea lui. Apoi urmează M.f, species - Misce ut
fiant species (se are în vedere amestecarea specială, uniformă a tuturor componentelor),
D.t.d. N... şi signatura.


Speciile fac parte din formele medicamentoase solide, însă e convenabil să se studieze împre-
ună cu infuziile şi decocturile.
FARMACOLOGIE 707
Exemplu de reţetă
A se prescrie 10 doze de specii din 2,0 g iarbă de ruscuţă (Herba Adonidis verna-
lis) şi 1,5 g rizom cu rădăcini de valeriană (Rhizoma cum radicibus Valerianae). Doza
speciilor să se infuzeze într-un pahar cu apă clocotită timp de 30 minute; să se consume
câte l lingură de 3 ori pe zi.
Rp.: Herbae Adonidis vernalis 2,0
Rhizomatis cum radicibus Valerianae 1,5
M.f. species.
D.t. d. N 10
S. Doza speciilor să se infuzeze într-un pahar cu apă clocotită timp de
30 minute. Câte o lingură de 3 ori pe zi.

F X dă un caz de specii oficinale antiastmatice — Species antiasthmaticae. În afară

de aceasta, industria farmaceutică livrează şi o serie de alte specii. Asemenea specii se
prescriu indicânduli-se destinaţia şi cantitatea.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 100,0 g de specii antiastmatice. A se lua câte 1/2 linguriţă pentru ar-
dere şi inhalarea fumului.

Rp.: Specierum antiasthmaticarum 100,0

D.S. A se arde câte 1/2 linguriţă şi să se inhaleze fumul.

tincturile —tincturae

(Tinctură - nomin. sing. Tinctura, genit. sing. Tincturae)

T i n c t u r i l e sunt extracţii alcoolice, transparente, mai mult sau mai puţin

colorate, obţinute din materia vegetală fără încălzire şi fără îndepărtarea solventului
(extragentului).
Tincturile se prepară prin macerarea materiei vegetale de cele mai multe ori în
alcool de 70% sau prin dizolvarea extractelor. Toate tincturile sunt oficinale, adică con-
centraţia fiecărei tincturi este stabilită de farmacopee.
Tincturile se prepară la fabricile farmaceutice. Spre deosebire de infuzii şi decoc-
turi, tincturile sunt o formă medicamentoasă stabilă. La temperatura obişnuită, în sticlu-
ţe bine astupate, la un loc ferit, tincturile se pot păstra timp îndelungat.
Deoarece tincturile sunt oficinale şi prepararea lor este determinată de tehnologia
industrială, la prescrierea tincturilor în reţete nu se indică nici partea plantei, nici con-
centraţia tincturilor. Prescripţia se începe cu denumirea formei medicamentoase— Tinc-
turae... (Tinctura...), apoi urmează denumirea plantei şi cantitatea tincturii. Tincturile
se dozează în picături — de la 5 până la 30 picături la o priză în funcţie de activitatea
tincturii. Cantitatea totală a tincturii prescrise constituie 5—30 ml.


Denumirea tinctură provine de la lat. tinctio — colorez.
708 D. A. HARCHEVICI
Exemplu de reţetă
A se prescrie 25 ml tinctură de valeriană (Valeriana). A se lua câte 25 picături de
3—4 ori pe zi.
Rp.: Tincturae Valerianae 25 ml
D.S. Câte 25 picături la o priză de 3—4 ori pe zi.
Dacă se asociază câteva tincturi (tincturi compuse), atunci se iau în părţi egale, în
cazul când dozele lor terapeutice coincid.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 20 ml tinctură de lăcrămioară (Convallaria) şi tinctură de valeriană
(Valeriana) în părţi egale. A se administra câte 20 picături de 3 ori pe zi.
Rp.: Tincturae Convallariae
Tincturae Valerianae aa 10 ml
M.D.S. Câte 20 picături de 3 ori pe zi.
în cazul când dozele tincturilor asociate diferă, atunci o tinctură se ia de atâtea ori
mai puţin decât alta, de câte ori doza ei unimomentană e mai mică decât a celeilalte
tincturi.
Tincturile pot fi prescrise împreună cu alte substanţe medicamentoase sub formă
de mixturi.

Extractele — Extracta
(Extract — nomin. sing. Extractum, genii. sing. Extracti)

Extractele sunt preparate obţinute prin concentrarea până la un anumit grad a solu-
ţiilor extractive din materia vegetală.
în funcţie de consistentă deosebim extracte fluide, moi şi uscate. Extractele fluide
(Nomin. sing.—Extractum fluidum, genitiv sing. — Extracti fluidi) reprezintă lichi-
de colorate, extractele moi (Nomin. sing. Extractum spissum, genit. sing. — Extracti
spissi) sunt mase vâscoase cu conţinut de apă sub 25%, extractele uscate (Nomin. sing.
— Extractum siccum, genit. sing.-Extracti sicci) au aspect de masă pulverulentă,cu un
grad de hidratare până la 5%.
în calitate de extragent pentru obţinerea extractelor fluide se foloseşte alcoolul eti-
lic (de regulă 70%), a extractelor moi – apa (de regulă, cu adaus de cloroform, soluţie
de amoniac), alcoolul etilic, eterul. Extractele uscate se prepară prin desicarea extrac-
telor moi. Concentraţia extractelor fluide este, de obicei, 1:1. Extractele moi şi uscate
sunt mai concentrate. Toate extractele sunt oficinale şi se prepară în mod industrial. De
aceea, la prescripţia extractelor nu se indică nici natura materiei prime, nici concentraţia
extractelor.
După denumirea formei medicamentoase - Extracti… (Extract...) urmează denu-
mirea plantei şi, în mod obligatoriu, natura extractului - fluidi (fluid), spissi (moale),
sicci (uscat). Apoi se indică cantitatea extractului. Urmează D.S. şi signatura. Extractele
fluide se dozează în picături.
FARMACOLOGIE 709
Exemplu de reţetă
A se prescrie 20 ml extract fluid de cruşin (Frangula). A se lua câte 20 picături de
3 ori pe zi.
Rp.: Extracti Frangulae fluidi 20 ml
D.S. Câte 20 picături de 3 ori pe zi.
Extractele moi şi uscate se prescriu în capsule, pulbere, comprimate, supozitoare,
pilule (vezi capitolele respective).

PREPARATELE NEOGALENICE

Preparatele neogalenice se obţin în urma unei prelucrări speciale a materiei medica-

mentoase vegetale. Ele reprezintă soluţii hidro-alcoolice, alcoolo-cloroformice etc., din
materie primă vegetală. Preparatele neogalenice se deosebesc de cele galenice (tincturi
şi extracte) printr-un grad înalt de purificare şi conţin în fond suma substanţelor active
ale plantei. Din această cauză ele se administrează nu numai intern, dar şi parenteral.
Preparatele neogalenice se prepară în mod industrial. Fiecare preparat neogalenic
îşi are denumirea sa. Preparatele neogalenice se livrează în fiole pentru injecţii şi în
flacoane pentru uz intern. La prescrierea acestor preparate se indică doar denumirea lor
şi volumul, deoarece ele sunt oficinale.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 15 ml de adonizidă (Adonisidum). A se recomanda câte 15 picături
de 3 ori pe zi.
Rp.: Adonisidi 15 ml
D.S. Câte 15 picături de 3 ori pe zi.

mixturile — mixturae

Mixturi se numesc formele medicamentoase lichide, care se obţin la dizolvarea a

câtorva substanţe solide în diverse lichide (apă, alcool, glicerină, uleiuri vegetale etc.)
sau din amestecul câtorva lichide (soluţii, infuzii, decocturi, tincturi, extracte etc.). Mix-
turile conţin 3 şi mai multe ingrediente. Mixturile pot fi transparente, tulburi şi cu preci-
pitate. Acestea din urmă înainte de întrebuinţare se agită. Asemenea mixturi se numesc
Mixturae agitandae (Mixturi care trebuie agitate). De cele mai dese ori mixturile se
administrează intern şi mai rar extern. Mixturile se prescriu, de obicei, după varianta
desfăşurată, adică în reţetă se enumeră toate componentele mixturii şi cantităţile lor.
Apoi urmează M.D.S. Cuvântul Mixtură în reţetă nu se foloseşte. De multe ori mixturile
se prescriu după forma semiprescurtată. în asemenea cazuri o parte de ingrediente se
dau în forma prescurtată. Acestea pot fi soluţiile, infuziile, decocturile, emulsiile, mu-
cilagiile etc., celelalte ingrediente se enumeră după varianta desfăşurată. La prescripţia
mixturilor pentru uz intern reieşim din doza substanţelor medicamentoase pentru o priză
şi numărul prizelor.
710 D. A. HARCHEVICI
Exemple de reţete
1. A se prescrie 180 ml mixtură care să conţină câte 0,015 g codeină fosfat (Codeini
phosphas) şi 0,5 g bromură de potasiu (Kalii bromidum) la o priză. A se administra câte
o lingură de 3 ori pe zi.

Prescripţia desfăşurată

Rp.: Codeini phosphatis 0,18

Kalii bromidi 6,0
Aquae destillatae ad 180 ml
M.D.S. Câte o lingură de 3 ori pe zi.

Prescripţia semiprescurtată

Rp.: Codeini phosphatis 0,18

Solutionis Kalii bromidi 6,0 — 180 ml
M.D.S. Câte o lingură de 3 ori pe zi.

2. A se prescrie mixtură pentru 12 prize compusă din infuzie de iarbă de ruscuţă

(herba Adonidis vernalis) l:30 cu adaos de bromură de sodiu (Natrii bromidum) câte
0,5 g, şi codeină fosfat (Codeini phosphas) câte 0,01 g la o priză. A se administra câte l
lingură de 3 ori pe zi.

Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 6,0—180 ml

Natrii bromidi 6,0
Codeini phosphatis 0,12
M.D.S. Câte o lingură de 3 ori pe zi.

Linimentele — Linimenta
(Liniment - nomin. sing., - Linimentum genii. sing. Linimenti)

Linimentele sunt o formă medicamentoasă pentru uz extern. Majoritatea linimen-

telor reprezintă amestecuri omogene cu aspect de lichide dense.
Ele pot avea formă de emulsii (linimentul de aloe, linimentul amoniacal, linimen-
tul „Naftalgină”), suspensii (linimentul balsamic A.V. Vişnevschi), emulsii-suspensii
(linimentul de sintomicină, streptocid), mixturi (linimentul compus de metilsalicilat,
linimentul compus de terebentină, linimentul „Sanitas” etc.).
în afară de aceasta, linimentele pot avea forma unor mase gelatinoase, care se to-
pesc la temperatura corpului (opodeldoturile, sau linimentele saponiforme). Asemenea
linimente fac parte din formele medicamentoase moi. în prezent o serie de linimente se
prepară în mod industrial. Aceste linimente se prescriu în forma prescurtată.

Linimentum — de la lat. linere — a fricţiona, a unge.

Opodeldoturi — de la ital. opo del dottore — opera unui om experimentat. La baza opodel-
doturilor stau alcoolii săpunului sodic, care au consistentă gelatinoasă. În componenţa opodel-
doturilor pot intra uleiuri esenţiale, camfor, soluţie de amoniac etc.
FARMACOLOGIE 711
Exemplu de reţetă
A se prescrie 25 ml liniment oficinal de sintomicină 5% (Linimentum Synt-homy-
cini 5%). A se aplica pe regiunile lezate ale pielii.
Rp.: Linimenti Synthomycini 5%-25 ml
D.S. A se aplica pe regiunile lezate ale pielii.
Linimentele-emulsii şi linimentele-suspensii înainte de întrebuinţare trebuie agita-
te, lucru care se va menţiona în signatură. Aceste linimente se eliberează din farmacie
cu eticheta „A se agita înainte de întrebuinţare”.
Linimentele magistrale se prescriu în forma desfăşurată. După enumerarea ingredi-
entelor linimentului şi cantităţilor lor se scrie M.f. linimentum (Misce ut fiat linimentum
— Amestecă pentru a obţine liniment) şi D.S.

Exemplu de reţetă
A se prescrie liniment compus din 20 ml cloroform Chloroformium) şi 40 ml ulei
de hiosciam (Oleum Hyoscyami). Pentru fricţionarea articulaţiei bolnave.
Rp.: Chloroformii 20 ml
Olei Hyocsyami 40 ml
M.f. linimentum
D.S. A se fricţiona regiunea articulaţiei bolnave.

Alte forme medicamentoase lichide

Din formele medicamentoase lichide mai fac parte uleiurile medicinale, sucurile
proaspete de plante, organopreparatele lichide, siropurile medicinale. Uleiurile medi-
cinale sunt nişte extracte uleioase din plante medicinale, de pildă uleiul de hiosciam
(Oleum Hyoscyami s. Extractum Hyoscyami oleosum), uleiul de pojarniţă sau sună-
toare (Oleum Hyperici), uleiul de măcieş (Oleum Rosae), uleiul de cătină-albă (Oleum
Hippophae).
Sucurile proaspete de plante se obţin ca preparate medicamentoase prin amesteca-
rea, a 85 părţi de suc proaspăt de plantă cu 15 părţi de alcool etilic 95% (pentru inactiva-
rea enzimelor sucului) şi 0,3% cloretonă (conservant). După încălzirea acestui amestec
apare un precipitat care se separă prin filtrare.
Din preparatele medicinale putem menţiona sucul de pătlagină (Succus Plantagi-
nis), sucul de kalanhoe (Succus Kalanchoes), sucul de aloe (Succus Aloes) etc.
Organopreparatele lichide reprezintă extracte lichide oficinale din organele anima-
lelor sacrificate. Din astfel de preparate fac parte: paratirioidina (Parathyreoidinum)
— extract din glandele paratiroide ale animalelor, pituitrina (Pituitrinum) — extract din
neurohipofizele animalelor sacrificate etc. Asemenea preparate se supun standardizării
biologice şi se dozează în unităţi de acţiune.
Siropurile medicamentoase sunt amestecuri de extracte din plante medicinale cu
sirop de zahăr. De pildă, siropul de nalbă-mare (Sirupus Althaeae) constă din 2 părţi de
extract uscat din rădăcină de nalbă-mare şi 98 părţi sirop de zahăr.
712 D. A. HARCHEVICI
2. FORMELE MEDICAMENTOASE MOI (SEMISOLIDE)

Din formele medicamentoase moi sau semisolide fac parte unguentele, pastele, su-
pozitoarele şi emplastrele.

unguentele—unguenta
Unguent — nomin. sing. Unguentum, genit. sing. Unguenti)

Unguentele sunt forme medicamentoase moi cu consistenţă vâscoasă, destinate

uzului extern. Se obţin prin amestecarea diferitelor substanţe medicamentoase (basis)
cu excipienţi (constituens), numiţi baze de unguent. în calitate de baze de unguent de
obicei se utilizează substanţele sau amestecul de substanţe, dotate cu proprietăţi lubri-
fiante puternic exprimate, care se amestecă uşor, însă nu reacţionează cu substanţele
medicamentoase şi nu-şi modifică proprietăţile sub influenta luminii şi aerului. Cerin-
ţelor enumerate corespund în diferită măsură unele produse petroliere (vaselina, ulei
de vaselină), grăsimi animale (grăsime din porcine purificată), substanţe lipoide, ceara
(lanolină, ceara de albine, spermacet) şi substanţe sintetice.
Unguentele de regulă sunt forme medicamentoase nedozate şi de aceea în reţete se
prescriu pentru întreaga cură. Numai în cazurile excepţionale, când sub formă de un-
guent se prescriu substanţe cu acţiune resorbtivă pronunţată, unguentele se prescriu în
forma dozată, adică divizate în doze separate (pentru o dată).
Deosebim unguente simple şi compuse. Unguentele se consideră simple dacă con-
stau numai din două ingrediente — substanţa activă şi excipientul. Unguentele, în com-
ponenţa cărora intră mai mult de două ingrediente, se numesc compuse.
Actualmente majoritatea unguentelor simple şi compuse sunt livrate de industria
farmaceutică în stare gata pentru întrebuinţare. Asemenea unguente sunt oficinale şi se
prescriu numai după forma prescurtată fără indicaţia componentelor şi concentraţiei
substanţelor medicamentoase, în acest caz prescripţia se începe cu menţiunea formei
medicamentoase, adică cu cuvântul Unguenti (genitiv singular).

Exemplu de reţetă
A se prescrie 20 g unguent oficinal de zinc (Unguentum Zinci). Pentru aplicarea pe
regiunile lezate ale pielii.
Rp.: Unguenti Zinci 20,0
D.S. A se aplica pe regiunile lezate ale pielii.

Similar se prescriu şi unguentele cu denumiri comerciale (de exemplu, Unguentum

„Efcamonium”).
La prescrierea în reţete a unguentelor magistrale ne conducem de regulile următoa-
re. în cazul când se prescrie un unguent simplu, pregătit pe bază de vaselină, atunci se
foloseşte forma prescurtată a prescripţiei şi mai rar cea desfăşurată. În forma prescurtată
a prescripţiei concentraţia substanţei active se indică în procente.
M.f. unguentum (Misce ut fiat unguentum — Amestecă pentru a obţine unguent).


În cazul cînd unguentul oficinal se livrează în diverse concentraţii (de exemplu, unguentul de
ihtiol — Unguentum Ichthyoli 10%, 20%, în reţetă i se indică concentraţia.
FARMACOLOGIE 713
Exemple de reţetă
A se prescrie 50,0 g unguent pe bază de vaselină, care să conţină l % neomicină
sulfat. Pentru ungerea regiunilor lezate ale pielii.

Prescripţia prescurtată
Rp.: Unguenti Neomycini sulfatis 1%-50,0
D.S. A se unge regiunile lezate ale pielii.

Prescripţia desfăşurată

Rp.: Neomycini sulfatis 0,5

Vaselini ad 50,0
M.f. unguentum
D.S. A se unge regiunile lezate ale pielii.

în cazul când unguentul este neoficinal, iar baza de unguent în reţetă este omisă,
atunci el se prepară cu vaselină. Pentru unguentele oftalmice în aceste cazuri se utilizea-
ză baza compusă din 10 părţi lanolină deshidratată şi 90 părţi vaselină de tip; „pentru
unguente oftalmice”.
Toate unguentele neoficinale compuse şi simple, preparate fără vaselină, adică cu
alte baze de unguent, se prescriu numai în forma desfăşurată. Desfăşurat se prescriu şi
acele unguente simple, care conţin ca bază substanţe, activitatea cărora se exprimă nu în
unităţi de masă (greutate), dar în unităţi de acţiune.
în forma desfăşurată a prescripţiei se enumeră toate ingredientele unguentului, adi-
că substanţa activă, vehiculul şi cantităţile lor; reţeta se termină cu indicaţia.

Exemple de reţetă
1. A se prescrie 5,0 g unguent pe bază de lanolină şi vaselină (l:9), care să conţină
20% sulfacil-sodiu (Sulfacylum-natrium). Unguent oftalmic.
Rp.: Sulfacyli-natrii 1,0
Lanolini 0,4
Vaselini ad 5,0
M.f. unguentum
D.S. Unguent oftalmic.

2. A se prescrie 50,0 g unguent care să conţină câte 15 000 U A de micoheptină

(Mycoheptinum) în 1,0 g. Pentru aplicarea pe regiunile lezate ale pielii.
Rp.: Mycoheptlni 750 000 U A
Vaselini ad 50,0
M.f.unguentum
D.S. A se aplica pe regiunile lezate ale pielii.


După F X (p. 720) aceasta este vaselină curăţită de impurităţi reductive, filtrată în stare fier-
binte şi sterilizată.
714 D. A. HARCHEVICI
Cantitatea totală a unguentelor pentru tratamentul pielii şi mucoaselor lezate atinge,
de obicei, 20,0—100,0 g şi mai mult. Unguentele oftalmice se prescriu în cantitate nu
mai mare de 5,0—10,0 g.
Unguentele se eliberează din farmacii, de regulă, în borcănaşe sau tuburi, în reţete
nu se dau indicaţii privitoare la ambalajul unguentelor.
în majoritatea cazurilor unguentele se folosesc în tratamentul leziunilor pielii şi
mucoaselor în scopul acţiunii locale. În acelaşi timp, substanţele active din componenţa
unguentelor în unele cazuri pot manifesta acţiune resorbtivă sau reflectorie.

pastele— pastae
Pasta — nomin. sing. Pasta, genit. sing. Pastae)

Pastele reprezintă o varietate de unguente, care conţin nu mai puţin de 25% sub-
stanţe pulverulente (asemănătoare după consistenţă cu aluatul). Cantitatea substanţelor
pulverulente din paste, de obicei, nu depăşeşte 60 - 65%. La temperatura corpului pas-
tele se înmoaie.
Pastele se menţin pe locul aplicării un timp mai îndelungat decât unguentele. Dato-
rită conţinutului mai mare de substanţe pulverulente, pastele, spre deosebire de unguen-
te, au proprietăţi absorbante şi desicante mai pronunţate.
Pastele sunt forme medicamentoase nedozate şi de aceea se prescriu pentru întrea-
ga cură. Pastele magistrale se prescriu numai în formă desfăşurată cu indicarea tuturor
ingredientelor şi cantităţii lor.
Reţeta se termină cu indicaţia M.f pasta (Misce ut fiat pasta—Amestecă pentru a
obţine pastă).
în cazul când cantitatea substanţelor pulverulente din pastă este mai mică de 25%,
se adaugă una sau câteva pulberi indiferente, cum sunt amidonul (Amylum), talcul (Tal-
cum), oxidul de zinc (Zinci oxydum), argila albă (Bolus alba) etc.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 50,0 g pastă pe bază de vaselină (Vaselinum), care să conţină 20%
iodoform (Iodoformium). Pentru aplicare pe porţiunile lezate ale pielii.

Rp.: Iodoformii 10,0 g

Amyli
Zinci oxydi a.a. 5,0
Vazelini ad 50,0
M.f.pasta
D.S. A se aplica pe porţiunile lezate ale pielii.
Unele paste sunt livrate de industria farmaceutică. Aceste paste se prescriu după
forma prescurtată.


De la lat. pasta — aluat.
FARMACOLOGIE 715
Exemplu de reţetă
A se prescrie 25,0 g pastă oficinală zinco-salicilată (Pasta Zinci-salicylata). Pentru
aplicarea pe regiunile lezate ale pielii.
Rp.: Pastae Zinci-salicylatae 25,0
D.S. A se aplica pe regiunile lezate ale pielii.

supozitoarele — suppositoria
(Supozitor — nomin. sing. Suppositorium, acuz. sing. Suppositorium,
acuz. plur. Suppositoria)

Supozitoarele sunt forme medicamentoase dozate, solide la temperatura camerei

şi care se topesc sau se dizolvă la temperatura corporală. Deosebim supozitoare rectale
- suppositoria rectalia, vaginale - suppositoria vaginalia şi bacili sau bujiuri - bacilli
(F X).
în calitate de constituens la prepararea supozitoarelor se folosesc substanţe de con-
sistenţă solidă, care se topesc la temperatura corpului (nu mai sus de 37°), lipsite de
proprietăţi iritante, care se absorb greu prin mucoase şi nu intră în reacţie chimică cu
substanţele medicamentoase.
Untul de cacao şi uleiul de Cinnamomum japonicum sunt cele mai potrivite baze
pentru supozitoare. În afară de aceasta în producerea supozitoarelor se folosesc pe larg
bazele gelatino-glicerinice (amestec de gelatină, glicerină şi apă) şi sapono-glicerinice
(amestec de săpun medicinal şi glicerină).
Substanţele medicamentoase se încorporează în supozitoare pentru acţiune locală,
iar în supozitoarele rectale şi pentru acţiune resorbtivă. De aceea, la administrarea sub-
stanţelor toxice şi puternic active în supozitoare rectale trebuie respectate aceleaşi reguli
cu privire la dozele maxime, ca şi în cazul formelor medicamentoase utilizate intern.
Supozitoarele rectale au de regulă forma unui con sau cilindru cu capăt ascuţit.
Masa lor oscilează între 1,1 şi 4,0 g. Diametrul maxim admis este 1,5 cm. Dacă în reţetă
nu se menţionează masa supozitoarelor rectale, atunci ele se prepară cu masa de 3,0 g.
Supozitoarele vaginale pot avea formă sferică (globule - globali), oviformă (ovule
- ovulii) sau de corp aplatisat cu capăt rotungit (pesarii - pessaria).
Masa supozitoarelor vaginale oscilează în limitele a 1,5-6,0 g. Dacă în reţetă nu se
indică masa supozitoarelor vaginale, atunci ele se prepară cu masa de 4,0 g.
în prezent majoritatea supozitoarelor se livrează de întreprinderile industriei far-
maceutice. Supozitoarele livrate de industria farmaceutică, ca şi alte forme medicamen-
toase oficinale, se prescriu după forma prescurtată. În acest caz prescripţia începe cu
indicaţia formei medicamentoase - Suppositorium (Supozitor... - cazul acuzativ singu-
lar), apoi după prepoziţia cum (cu) urmează denumirea substanţei medicamentoase (la
ablativ singular) şi doza ei. Prescripţia se termină cu indicaţia D.t.d. N. şi signatura.


Supozitoarele rectale utilizate în pediatrie trebuie să aibă masa 0,5-1,5 g.
716 D. A. HARCHEVICI
Exemplu de reţetă

A se prescrie 10 supozitoare rectale oficinale care să conţină câte 0,2 g de ihtiol

(Ichthyolum). A se administra câte un supozitor dimineaţa şi seara.
Rp.: Suppositorium cum ichthyolo 0,2
D.t.d.N. 10
S. Câte l supozitor dimineaţa şi seara.

în unele cazuri supozitoarele oficinale cu componenţă compusă capătă denumire

comercială, ca, de pildă, supozitoarele „Anusol”, „Betiol” etc. La prescrierea acestor
supozitoare se indică doar forma medicamentoasă la acuzativ plural (Suppositoria), de-
numirea şi numărul supozitoarelor. Dozele substanţelor medicamentoase în reţetă se
omit.

Exemplu de reţetă

A se prescrie 10 supozitoare „Betiol” („Bethiolum”). A se recomanda câte l supo-

zitor de 2 ori pe zi.

Rp.: Suppositoria „-Bethiolum N. 10

D.S. Câte l supozitor de 2 ori pe zi.

După prescripţiile magistrale farmaciile prepară supozitoare rectale şi vaginale re-

lativ rar. Asemenea supozitoare se prescriu în reţete după forma desfăşurată, enumerând
toate ingredientele şi dozele lor. Dozele substanţelor, (basis, constituens), care intră în
componenţa supozitoarelor, pot fi indicate atât pentru un supozitor aparte, cât şi pentru
toate supozitoarele. Mai răspândită este forma prescripţiei cu indicaţia dozelor compo-
nentelor pentru un singur supozitor.
Cantitatea bazei în reţetă poate fi omisă, în asemenea caz în locul cantităţii vehi-
culului se scrie q.s. (quantum satis — cît trebuie). Întrucât supozitoarele sunt forme
medicamentoase dozate, signatura este precedată de indicaţia D.t.d.N. (Da tales doses
numero...—Eliberează asemenea doze în număr...).

Exemple de reţetă

A se prescrie 6 supozitoare rectale, care să conţină câte 0,02 g promedol. (Prome-

dolum). A se recomanda câte l supozitor în caz de dureri.

Rp.: Promedoli 0,02

Olei Cacao 3,0
Mf.suppositorium rectale
D.t.d.N.6
S. Câte l supozitor în dureri.
FARMACOLOGIE 717
Rp.: Promedoli 0,02
Olei Cacao q.s.
ut fiat suppositorium rectale
D.t.d.N.6
S. Câte l supozitor în dureri.

Rp.: Promedoli 0,12

Olei Cacao 18,0
M.f.suppositoria rectalia N. 6.
D.S. Câte l supozitor în dureri.

Rp.: Promedoli 0,12

Olei Cacao q.s.
ut f. suppositoria rectalia N. 6
D.S. Câte l supozitor în dureri.

B u j i u r i l e sau supozitoarele uretrale (bacilli), ca una din formele de supozitoare

sunt destinate pentru introducerea în uretră, colul uterin, canalele fistulare etc. La ora
actuală această formă medicamentoasă se foloseşte rar. Bujiurile se prepară la farmacii
după prescripţii magistrale în formă de cilindru cu capăt ascuţit. Bujiurile se prescriu
după forma desfăşurată, indicându-se nu numai ingredientele şi dozele lor, dar şi dimen-
siunile bujiurilor.

Exemplu de reţetă

A se prescrie 6 bujiuri cu lungimea 5 cm şi grosimea 0,5 cm, care să conţină câte

0,0005 g atropină sulfat (Atropini sulfas) fiecare. A se recomanda pentru introducerea în
canalul uretral câte l bujiu l dată pe zi.
Rp.: Atropini sulfatis 0,0005
Olei Cacao q.s.
ut fiat bacillus longitudine 5 cm
et crassitudine 0,5 cm
D.t.d.N. 6
S. A se introduce în canalul uretral câte l bujiu l dată pe zi.

emplastrele — emplastra
(Emplastru — nomin. sing. Emplastrum, genit. sing. Emplastri)

Emplastrele sunt o formă medicamentoasă plastică, care are proprietatea de a se

înmuia la temperatura corpului şi de a adera la piele sau sunt întinse pe ţesătură (vehicul
plat). Emplastrele se folosesc pentru uz extern.
În conformitate cu F X (p. 265), emplastrele se subdivid, în funcţie de starea lor
agregantă, în solide şi lichide.
Emplastrele solide au consistenţă dură la temperatura ambiantă şi se înmoaie la
temperatura corpului.
718 D. A. HARCHEVICI
Emplastrele lichide (cleiuri cutane) reprezintă lichide volatile, care, după evapora-
rea solventului lasă pe piele o peliculă.
Toate emplastrele, utilizate în terapeutica contemporană, sunt forme medicamen-
toase oficinale.
Emplastrele solide se livrează fie extinse pe materie, fie sub formă de bucăţi conice
sau cilindrice. Prin urmare, emplastrele solide se împart în extinse şi neextinse.
Emplastrele lichide se livrează în sticle şi flacoane. În ultimii ani unele emplastre
se livrează şi în balonaşe presurizate (flacoane spray).
La prescrierea emplastrelor se foloseşte prescripţia prescurtată, deoarece emplas-
trele sunt forme medicamentoase oficinale. În prescripţiile emplastrelor extinse se in-
dică dimensiunile lor. Emplastrele neextinse şi lichide se prescriu în cantitate totală
(nedivizate în doze separate).

Prescripţie model de emplastru în bloc

A se prescrie 50,0 g emplastru simplu de plumb (Emplastri plumbi simplex). A se
încălzi uşor, a se unge pe materie şi a se aplica pe porţiunea lezată a pielii.
Rp.: Emplastri Plumbi simplicis 50,0
D.S. A se încălzi, a se unge pe materie şi a se aplica pe porţiunea lezată a pielii.

Convenţional la această formă medicamentoasă se pot referi şi aşa-numitele sisteme trans-

dermale. Însă, acestea sunt o formă contemporană mai complicată, în care substanţa activă e
fixată pe o matrice. Aceasta asigură o eliberare mai mult sau mai puţin uniformă a componentu-
lui activ şi menţinerea în sânge a unei concentraţii stabile timp îndelungat. Deseori în sistemele
transdermale se suplimentează substanţe ce facilitează penetrarea preparatului (îndeosebi, dacă
el nu e suficient de liposolubil) prin piele.

3. FORMELE MEDICAMENTOASE SOLIDE

Din formele medicamentoase solide fac parte comprimatele, drajeurile, pulberile,

granulele, pilulele.

Comprimatele — Tabulettae
(Comprimata — nomin. sing. Tabuletta, acuz. sing. Tabulettam,
acuz. plural Tabulettas, ablativ plural in tabulettis)

Comprimatele sunt forme medicamentoase solide dozate, obţinute prin comprima-

rea substanţelor medicamentoase sau a unor amestecuri de substanţe medicamentoase şi
adjuvante. Comprimatele sunt destinate pentru uz intern. Unele varietăţi de comprimate
se folosesc pentru uz extern (după dizolvarea prealabilă). Comprimatele reprezintă o
formă medicamentoasă convenabilă: ele se păstrează timp îndelungat, maschează gustul
neplăcut al preparatelor, sunt portabile.
Comprimatele se prepară la uzinele farmaceutice cu ajutorul unor maşini specia-
le. În calitate de substanţe adjuvante se utilizează zahărul, amidonul, hidrocarbonatul
de sodiu, clorura de sodiu, talcul, cacao, soluţia de gelatină, apa, alcoolul etc. După
FARMACOLOGIE 719
păstrarea îndelungată, înainte de a fi întrebuinţate, comprimatele se supun probei de
dezintegrare (F X, p. 668).
Comprimatele se prescriu fără a se indica constituens indiferent de doza remediului
medicamentos deoarece ele se prepară în mod industrial după prescripţii standarde, prin
folosirea anumitor excipienţi în scopul măririi masei.
La prescrierea substanţelor medicamentoase în comprimate se pot folosi două
forme de prescripţie. Cea mai răspândită este prescripţia în care se indică denumirea
substanţei medicamentoase şi doza ei unimomentană, apoi urmează indicaţia despre
numărul comprimatelor prescrise — D.t.d.N... in tabulettis (Eliberează asemenea doze
în număr de... în comprimate).
Varianta a doua a prescripţiei începe cu denumirea formei medicamentoase, adică
cu cuvântul Tabulettam (acuzativ singular), urmează denumirea substanţei medicamen-
toase şi doza ei unimomentană. Prescripţia se termină cu indicarea numărului compri-
matelor — D.t.d.N... (Eliberează asemenea doze în număr de...) şi signatura.
Prescripţii magistrale pentru comprimate nu există.

Exemple de reţetă
A se prescrie 12 comprimate care să conţină câte 0,0001 g digitoxină (Digitoxi-
num). A se administra câte l comprimat de 2 ori pe zi.

Varianta I
Rp.: Digitoxini 0,0001
D.t.d.N. 12 in tabulettis.
S. Câte l Comprimat de 2 ori pe zi.

Varianta II
Rp.: Tabulettam Digitoxini 0,0001
D.t.d. N. 12
S. Câte l comprimat de 2 ori pe zi.
Comprimatele, care conţin două sau mai multe substanţe medicamentoase, se pre-
scriu după aceste două variante menţionate.

Exemple de reţetă
A se prescrie 6 comprimate care să conţină câte 0,25 g amidopirina (Amidopyri-
num), 0,03 g cofeină (Coffeinum) şi 0,02 g fenobarbital (Phenobarbitalum). A se reco-
manda câte un comprimat în cefalee.

Varianta I
Rp.: Amidopyrini 0,25
Coffeini 0,03
Phenobarbitali 0,02
D.t.d.N. 6 in tabulettis
S. Câte l comprimat în cefalee.
720 D. A. HARCHEVICI
Varianta II
Rp.: Tabulettam Amidopyrini 0,25
et Coffeini 0,03
cum Phenobarbitalo 0,02
D.t.d.N. 6
S. Câte l comprimat în cefalee.

Unele comprimate, în componenţa cărora intră câteva substanţe medicamentoa-

se, sunt cunoscute sub denumiri speciale comerciale, de pildă comprimatele „Aeron”,
comprimatele „Verodon” (Tabulettae „Aeronum”, Tabulettae „Verodonum”). La pre-
scrierea acestor comprimate prescripţia se începe cu denumirea formei medicamentoase
— Tabulettas (Comprimate — acuzativ plural). Apoi urmează denumirea comprimate-
lor şi numărul lor.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 20 comprimate „Nicoverin” („Nicoverinum”). A se recomanda câte l
comprimat de 2 ori pe zi.

Rp.: Tabulettas „Nicoverinum” N 20

D.S. Câte l comprimat de 2 ori pe zi.

drajeurile — dragée
(Drajeu — acuzativ singular. Dragee)

D r a j e u r i l e sunt o formă medicamentoasă dozată pentru uz intern, obţinută

prin învelirea multiplă a substanţelor medicamentoase şi adjuvante în jurul granulelor
(drajefiere). Drajeurile se prepară în mod industrial. în calitate de substanţe adjuvante
se folosesc zahărul, amidonul, făina de grâu, cacao, ciocolata, lacurile alimentare, co-
loranţii etc. Masa drajeurilor nu trebuie să depăşească 1,0 g.
F X prevede încercarea drajeurilor la dezintegrare, precum şi determinarea cantita-
tivă a substanţelor componente.
Drajeurile se livrează în ambalaj protector şi convenabil pentru eliberare.
Există numai o formă de prescripţie a drajeurilor. Prescripţia începe cu indicaţia for-
mei medicamentoase (Dragee — acuzativ singular), urmează apoi denumirea substanţei
medicamentoase, doza unimomentană, numărul drajeurilor (D.t.d.N...) şi signatura.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 20 drajeuri care să conţină câte 0,05 g diazolină (Diazotirium). A
se recomanda câte l drajeu de 2 ori pe zi.
Rp.: Dragee Diazolini 0,05
D.t.d.N. 20
S. Câte l drajeu de 2 ori pe zi

În unele cazuri în scopul prelungirii acţiunii unor substanţe medicamentoase,

acestea se prepară sub formă de microdrajeuri, care sunt nişte granule mici acoperi-
FARMACOLOGIE 721
te cu o peliculă protectoare, obţinute prin drajefiere. Ca formă medicamentoasă de
sine stătătoare microdrajeurile nu se folosesc. Ele sunt utilizate în special la fabrica-
rea comprimatelor, spansulelor şi altor forme medicamentoase.

pulberile— pulveres
(Pulbere - nomin. sing. Pulvis, genit. sing. Pulveris)

Pulberile sunt o formă medicamentoasă pulverulentă solidă pentru uz intern şi

extern. Sub formă de pulbere pot fi prescrise diverse preparate sintetice, produsele
activităţii unor microorganisme (antibioticele), substanţele de provenienţă vegetală
şi animală.
Sub formă de pulberi nu se prescriu substanţele higroscopice (clorura de calciu,
bromura de sodiu, acetatul de potasiu etc.), substanţele, din interacţiunea cărora re-
zultă mase umede şi lichide (Antipirina şi chinina), ce uşor se descompun (nitratul
de argint în amestec cu substanţe organice) sau formează amestecuri explozive.
Deosebim: 1) pulberi simple (constituite dintr- o singură substanţă)— pulve-
res simplices, 2) pulbere compuse (constituite din două şi mai multe ingrediente)
— pulveres compositi; 3) pulberi divizate în doze separate — pulveres divisi; 4)
pulberi nedivizate — pulveres indivisi.
Pulberile pentru uz extern se prescriu nedivizate în doze separate. Se uti-
lizează sub formă de pulberi extrafine (pulveres subtilissimi) pentru aplicarea pe
suprafaţa rănilor şi mucoaselor. Gradul de triturare prezintă o anumită importanţă.
Astfel, pulberile extrafine aplicate local nu provoacă iritaţie mecanică şi au o mare
suprafaţă de adsorbţie.
Asemenea pulberi se prescriu în cantitate de la 5,0 până la 100,0 g şi mai mult.
În reţetă se indică denumirea preparatul medicamentos, cantitatea lui totală şi gra-
dul de triturare.

Exemple de reţetă
Prescripţia pulberii simple nedivizate
1. A se prescrie 20,0 g pulbere extrafină de streptocidă (Streptocidum). Pentru a
se aplica pe plagă.
Rp.: Streptocidi subtilissimi 20,0
D.S. Pentru aplicarea pe plagă.

Prescripţia pulberii compuse nedivizate.

2. A se prescrie pulbere extrafină care să conţină 125 000 UA de benzilpenici-
lină sodică (Benzylpenicillinum-natrium) şi 5,0 g etazol (Aethazolum). Pentru insu-
flaţii nazale.
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 125 000 U A
Aethazoli 5,0
M.f. pulvis subtilissimus
D.S. Pentru insuflaţii nazale.
722 D. A. HARCHEVICI
în cazul când remediul medicamentos este doar o componentă a pulberii compuse
folosite ca pudre (Aspersio), iar restul cantităţii de pulbere o constituie substanţele indi-
ferente, este posibilă prescripţia prescurtată a pudrei. Pudra de amicazol (2 şi 5%) este
oficinală.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 10,0 g pudră 2% de amicazol (Amycazolum). Pentru aplicarea pe por-
ţiunile lezate ale pielii.

Rp.: Aspersionis Amycazoli 2%-100,0

D.S. A se aplica pe porţiunile lezate ale pielii.

Pulberile pentru uz intern pot fi nedivizate şi divizate. Sub formă de pulberi ne-
divizate se prescriu substanţele, precizia dozei cărora nu are mare importantă (de pildă,
sulfatul de sodiu, oxidul de magneziu).

Exemplu de reţetă
A se prescrie 30,0 g oxid de magneziu (Magnesii oxydum). A se recomanda câte 1/4
de linguriţă de 2 ori pe zi.

Rp.: Magnesii oxydi 30,0

D.S. Câte 1/4 de linguriţă de 2 ori pe zi.

Pulberile pentru uz intern se prescriu, de regulă, divizate în doze separate. În acest

caz în reţetă se indică substanţa medicamentoasă şi doza ei unimomentană. Apoi se dă
indicaţie farmacistului despre numărul pulberilor: D.t.d.N... (Dentar tales doses numero
— Eliberează asemenea doze în număr...).
În cazul prescripţiei pulberilor compuse în reţetă se menţionează M.f.pulvis (Misce
ut fiat pulvis— Amestecă pentru a obţine pulbere).
Masa medie a pulberii divizate poate oscila între 0,3 şi 0,5 g. Masa pulberii trebuie
să fie nu mai mică de 0,1 g şi nu mai mare de 1,0 g.
Dacă se prescriu substanţe medicamentoase, doza cărora este mai mică de 0,1 g,
atunci pentru mărirea masei pulberii se adaugă substanţe indiferente, de cele mai multe
ori lactoză (zahăr de lapte, Saccharum lactis), în cantitate de 0,2-0,3 g pentru obţinerea
masei medii a pulberii.
La pulberile de provenienţă vegetală (din frunze, rădăcini şi alte organe ale plantei)
substanţele indiferente se adaugă în acel caz când masa pulberii e mai mică de 0,05. Pre-
scripţia pulberilor de provenienţă vegetală se începe cu cuvântul Pulveris, apoi se indică
organul plantei, denumirea plantei (de pildă, Pulveris radicis Rhei) şi doza.

Exemple de reţetă
Prescripţia pulberii simple divizate
1. A se prescrie 24 pulberi cu pancreatină (Pancreatinum) a câte 0,6 g. A se prescrie
câte l pulbere de 3 ori pe zi înainte de masă.
FARMACOLOGIE 723
Rp.: Pancreatini 0,6
D.t.d.N. 24
S. Câte l pulbere de 3 ori pe zi înainte de masă.

Prescripţia pulberii compuse divizate

2. A se prescrie 10 pulberi a câte 0,02 g dibazol (Dibazolum) şi papaverină clorhi-
drat (Papaverini hydrochloridum) şi 0,01 g fenobarbital (Phenobarbitalum). A se reco-
manda câte l pulbere de 3 ori pe zi.
Rp.: Dibazoli
Papaverini hydrochloridi 0,02
Phenobarbitali 0,01
Sacchari 0,3
M.f, pulvis
D.t.d.N. 10
S. Câte o pulbere de 3 ori pe zi.

Pulberile volatile şi higroscopice se eliberează împachetate în pergament, hârtie

cerată (Charta cerata) sau parafinată (Charta parafinată), despre ce se indică în reţetă.

granulele — granula
(Granula — nomin. sing. Granulam, genit. sing. Granuli,
genit. plural Granulorum)

Granulele sunt o formă medicamentoasă solidă cu aspect de părticele uniforme

(fărâmituri, grăuncioare) de formă rotundă, cilindrică sau neregulată, destinate uzului
intern. În conformitate cu F X,dimensiunile granulelor trebuie să fie de 0,2—3 mm.
Granulele sunt oficinale şi se livrează de întreprinderile industriei farmaceutice. În
calitate de vehicul în producţia granulelor se utilizează zahărul, acidul tartaric, hidro-
carbonatul de sodiu, amidonul, glucoza, talcul, siropul de zahăr, coloranţi alimentari şi
alte substanţe.
Sub formă de granule se prescriu, de obicei, substanţele medicamentoase cu miros
şi gust neplăcut, acţiune iritantă etc., însă cu toxicitate, de regulă, joasă.
În reţete granulele, ca şi alte forme medicamentoase oficinale, se prescriu după for-
ma prescurtată a prescripţiei, adică indicând denumirea formei medicamentoase, sub-
stanţei medicamentoase şi cantitatea ei.
Granulele sunt o forma medicamentoasă nedozată şi de aceea în reţetă se indică
doar cantitatea totală a granulelor (pentru întreaga cură).
De cele mai dese ori granulele se dozează cu lingura de ceai. Unele varietăţi de gra-
nule înainte de întrebuinţare se dizolvă în apă şi se consumă ca formele medicamentoase
lichide (cu linguri de masă sau de ceai).

Exemplu de reţetă
A se prescrie 100,0 g granule de paraaminosalicilat de sodiu (Natrii paraaminosali-
cylas). A se recomanda, câte l linguriţă de ceai de 3 ori pe zi la l oră după masă.
724 D. A. HARCHEVICI
Rp.: Granulorum Natrii paraaminosalicylatis 100,0
D.S. Câte l linguriţă de ceai de 3 ori pe zi la, cu o oră după masă.

pilulele — pilulae
(Pilula — nomin. sing. Pilula, genit. sing. Pilulae)

Pilulele sunt o formă medicamentoasă dozată solidă pentru uz intern, cu aspect de

sfere şi masa de 0,1—0,5 g, preparate dintr-o masă plastică omogenă.
În prezent pilulele se prescriu extrem de rar. Ele sunt substituite de comprimate şi
drajeuri ca forme mult mai convenabile. Pilulele sunt constituite din substanţe medi-
camentoase şi masă pilulară (Massa pilularum) ca constituens. Pentru obţinerea masei
pilulare, în calitate de substanţă adjuvantă se foloseşte extractul şi pulberea din rădăcină
de lemn-dulce, amidonul, zahărul, gumele, argila albă, apa, alcoolul, glicerina etc.
Se prescriu de obicei 25 sau 30 pilule sau cantităţi anumite, deoarece cuţitele pilu-
lare, cu ajutorul cărora se prepară pilulele, au anume atâtea diviziuni. În prescripţie se
indică cantitatea preparatului medicamentos pentru toate pilulele.
în prescripţia pilulelor se poate recurge la varianta simplă a prescripţiei fără indi-
caţia cantităţii masei pilulare. În reţetă de obicei se scrie: Massae pilularum quantum
satis ut f. pilulae N... (Massae pilularum quantum satis ut fiant pilulae numero... Masă
pilulară câtă trebuie pentru a obţine pilule în număr de...). Prescripţii oficinale de pilule
nu există.
Exemplu de reţetă
A se prescrie 50 pilule a câte 0,001 g stricnina nitrat (Strychnini nitras). A se reco-
manda câte l pilulă de 2 ori pe zi.
Rp.: Strychnini nitratis 0,05
Massae pilularum q.s.
ut f. pilulae N. 50
D.S. Câte l pilulă de 2 ori pe zi.
alte forme medicamentoase solide

Pe lângă comprimate, drajeuri, pulberi, granule şi pilule în terapeutica contempora-

nă se folosesc relativ mai rar şi alte tipuri de forme medicamentoase solide, de exemplu,
caramelele şi drajeurile.
Caramelele (Caramel) sunt forme medicamentoase solide, preparate prin ameste-
carea substanţelor medicamentoase cu zahăr şi melasă. Pentru ca caramelele să capete
culoare şi proprietăţi organoleptice necesare, în amestecul amintit se introduc substanţe
colorante, gustative şi aromatice.
Caramelele se utilizează preponderent în tratamentul afecţiunilor mucoaselor buca-
le şi faringiene. În acest scop caramelele se ţin în gură până la dizolvarea lor completă.
Ca exemplu pot servi caramelele cu decamină, preparat antifungic şi antibacterian, li-
vrate de industria farmaceutică.


Melasă se numeşte produsul hidrolizei parţiale a amidonului.
FARMACOLOGIE 725
Pastilele sau troşeurile (Trochiscius - nomin. sing ; Trochisci - genitiv sing.) sunt
forme medicamentoase solide cu aspect de mase dense aplatisate, obţinute prin ameste-
carea substanţelor medicamentoase cu zahăr şi mucilagii.
Sub formă de pastile se administrează substanţele medicamentoase folosite în tra-
tamentul bolilor mucoaselor cavităţii bucale. În acest scop pastilele se ţin în gură până
la absorbţia lor completă, în unele cazuri pastilele se administrează intern în tratamentul
unor boli digestive.
4. capsulele
capsulele— capsulae
(Capsula — nomin. sing. Capsula, abl. pi. Capsulis)
Capsulele sunt nişte învelişuri pentru substanţele medicamentoase dozate pulve-
rulente, pastiforme, granulate sau lichide, administrate intern. În capsule se eliberează
preparatele medicamentoase cu gust sau miros neplăcut sau acţiune iritantă. Se utilizea-
ză capsulele gelatinoase sau polimerice.
Capsulele galatinoase - Capsulae gelatinosae - pot fi: a) moi sau elastice - Cap-
sulae gelatinosae molles s. elasticae; b) tari - Capsulae gelatinosae durae; c) oper-
culatae sau gelule - Capsulae gelatinosae operculatae.
Capsulele gelatinoase moi şi tari au formă sferică, ovoidă sau oblongă şi conţin
0,1- 0,5 g substanţe medicamentoase.
Capsulele operculate reprezintă nişte cilindri deschişi la un capăt şi ovale la
capătul închis, care intră liber unul în altul.
În scopul obţinerii unor capsule rezistente la acţiunea sucului gastric, însă entero-
solubile, ele se prelucrează cu vapori de formaldehidă sau soluţie alcoolică de aldehidă
formică. Asemenea capsule se numesc glutoidale (Capsulae glutoidales).
La prescrierea substanţelor medicamentoase în capsule în reţetă se va indica: elibe-
rează în capsule gelatinoase (in capsulis gelatinosis).

Exemple de reţetă
1. A se prescrie 20 pulbere a câte 0,1 g bromcamfor (Bromcamphora) şi 0,05 g
chinidină sulfat (Chinidini sulfas) în capsule gelatinoase operculate. A se recomanda
câte o capsulă de 2 ori pe zi.
Rp.: Bromcamphorae 0,1
Chinidini sulfatis 0,05
M.f. pulvis
D.t.d.N. 20 in capsulis gelatinosis
S. Câte o capsulă de 2 ori pe zi.

2. A se prescrie 15 capsule gelatinoase elastice cu ulei de ricin (Oleum ricini) câte

1,0 g. A se ingera toate capsulele în 30 minute.
Rp.: Olei ricini 1,0
D.t.d.N. 15 in capsulis gelatinosis elasticis
S. A se ingera toate capsulele în 30 minute.
726 D. A. HARCHEVICI
Industria farmaceutică contemporană livrează un şir de substanţe medicamentoase
sub formă de microcapsule.
Microcapsulele sunt părticele microscopice de substanţe medicamentoase solide,
lichide sau gazoase, acoperite cu peliculă de materiale speciale (gelatină, materii grase,
polimeri).
Preparatele microcapsulate se obţin în diverse scopuri (de exemplu, pentru proteja-
rea substanţelor medicamentoase instabile de acţiunea factorilor mediului ambiant, pen-
tru mascarea gustului şi mirosului neplăcut al substanţelor, înlăturarea acţiunii iritante,
prelungirea efectului medicamentelor etc.).
În scopul utilizării practice microcapsulele unor substanţe se fabrică nu numai ca
forme medicamentoase de sine stătătoare, în unele cazuri substanţele medicamentoase
microcapsulate se livrează sub formă de comprimate, spansule şi alte forme medica-
mentoase.

5. FORMELE MEDICAMENTOASE INJECTABILE

Prin injecţii substanţele medicamentoase se introduc pe cale parenterală: subcuta-

nat, intramuscular, intravenos, intraarterial, subarahnoidal.
Pentru injectare se folosesc diverse forme medicamentoase: subcutanat- de cele
mai multe ori soluţiile apoase, intramuscular - soluţiile apoase şi uleioase, precum şi
suspensiile, intravenos - soluţiile apoase.
De multe ori soluţiile şi suspensiile injectabile se prepară ex tempore. În aceste
cazuri substanţele medicamentoase injectabile se prescriu şi se eliberează în fiole sau
flacoane în formă uscată (pulbere, masă liofilizată) şi se dizolvă sau se diluează înainte
de întrebuinţare.
În calitate de solvenţi pentru soluţii de cele mai multe ori se foloseşte apa injecta-
bilă, unele uleiuri vegetale, uneori alcoolul etilic (până la 33%).
Formele medicamentoase injectabile (pro injectionibus) trebuie să fie sterile, sta-
bile, apirogene (să nu crească temperatura); soluţiile trebuie să fie lipsite de impurităţi
mecanice şi izotonice în unele cazuri.
Sterilitatea formelor medicamentoase injectabile este atinsă fie prin sterilizare, fie
prin preparare în condiţii aseptice.
Dintre formele injectabile în practica medicală se folosesc preponderent formele
produse la uzine: fiole, flacoane.


Spansuletele (spansulae) sunt capsule gelatinoase tari, care conţin o oarecare cantitate de gra-
nule, microdrajeuri sau microcapsule cu substanţe medicamentoase.

Definiţia „pro Injectionibus”, adăugată de F X la denumirile latine ale formelor medi-camen-
toase injectabile (de pildă, Solutio Proserini 0,05% pro injectionibus), formulează cerinţele spe-
cialeale F X faţă de aceste forme medicamentoase. La prescripţia preparatelor de acest gen
folosirea lor ca injecţii devine clară după forma prezentării (fiole, flacoane) şi după signatură.
A scrie în reţete „Pro injectionibus” este de prisos.

Printre alte forme injectabile menţionăm seringile-tuburi sau autoinjectoarele (nomin. sing.
spritz-tubula, ablativ plural — spritz-tubulis). Ele sunt nişte seringi de polietilenă, unite cu
ace (acul este închis etanş). Seringile-tuburi sunt predestinate pentru o singură injecţie în
asistenţa de urgenţă, în condiţii de campanie etc.
FARMACOLOGIE 727
Mai rar formele medicamentoase injectabile se prepară la farmacii. De obicei aici
se pregătesc soluţii injectabile, eliberate în flacoane (sticluţe) închise ermetic, cu capa-
citatea de 5—1000 ml. Pe flacoane se lipeşte eticheta „Steril”.
Formele medicamentoase în f i o l e se prescriu după cum urmează. La prescrierea
în fiole a unei substanţe uscate (pulberi, mase liofilizate) se indică denumirea substanţei
şi cantitatea ei într-o fiolă.
Apoi urmează D.t.d.N... in ampullis (Eliberează asemenea doze în număr de... în
fiole), S. şi signatura, în signatură se indică ordinea dizolvării (diluării) substanţei, calea
de administrare a soluţiei (suspensiei), timpul injectărilor. Nici o indicaţie despre steri-
lizarea substanţei nu se dă.

Exemplu de reţetă
1. A se prescrie 6 fiole cu vincristină (Vincristinum) a câte 0,005 g de preparat. A se
administra intravenos câte 0,005 g o dată pe săptămână, dizolvând în prealabil conţinu-
tul fiolei în 5 ml soluţie izotonică sterilă de clorură sodică.
Rp.: Vincristini 0,005
D. t d. N. 6 in ampullis
S. A se dizolva conţinutul fiolei în 5 ml soluţie izotonică sterilă de clorură
sodică. A se administra intravenos o dată pe săptămână.

La prescrierea soluţiilor sau suspensiilor în fiole mai întâi indicăm forma medica-
mentoasă Solutionis... (Soluţie...), Suspensionis... (Suspensie...), apoi denumirea sub-
stanţei medicamentoase, genul soluţiei (dacă e nevoie), concentraţia soluţiei sau sus-
pensiei în procente (alte forme de exprimare în acest caz nu se folosesc) şi volumul.
După aceasta urmează D.t.d.N... In ampullis (Eliberează asemenea doze în număr de...
în fiole), S. şi signatura.

Exemple de reţetă
1. A se prescrie 10 fiole a câte 50 ml soluţie 40% glucoza (Glucosum). A se reco-
manda pentru administrarea intravenoasă câte 50 ml.
Rp.: Solutionis Glucosi 40%—50 ml
D.t.d.N. 10 in ampullis
S. Pentru administrarea intravenoasă câte 50 ml.

2. A se prescrie 6 fiole a câte l ml suspensie 2,5% de dezoxicorticosteron trimetil-

acetat (Desoxycorticosteroni trimethylacetas). A se introduce câte l ml intramuscular o
dată în 2 săptămâni.
Rp.: Suspensionis Desoxycorticosteroni trimethylacetatis 2,5% - l ml
D.t.d.N. 6 in ampullis
S. A se introduce intramuscular câte l ml o dată în 2 săptămâni.

Pe lângă formele medicamentoase menţionate în fiole se prescriu preparatele ne-

ogalenice (vezi exemplul l de mai jos) organo-preparatele lichide (vezi exemplul 2),
soluţiile oficinale ale substanţelor medicamentoase (vezi exemplul 3).
728 D. A. HARCHEVICI
În toate aceste cazuri după Rp.: se menţionează doar denumirea preparatului şi
cantitatea sa. Apoi urmează D.t.d. N... in ampullis, S. şi signatura.

Exemple de reţetă
1. A se prescrie 10 fiole a l ml digalen-neo (Digalen-neo). A se administra subcuta-
nat câte l ml o dată pe zi.
Rp.: Digalen-neo 1 ml
D.t.d.N. 10 in ampullis
S. A se administra subcutanat câte l ml o dată pe zi.

2. A se prescrie 12 fiole a câte l ml (5UA) de pituitrină (Pituitrinum). A se adminis-

tra subcutanat câte l ml o dată pe zi.
Rp: Pituitrini l ml (5 UA)
D.t.d.N. 12 in ampullis
S. A se administra subcutanat câte i ml o dată pe zi.

3. A se prescrie 10 fiole a câte l ml cordiamină (Cordiaminum — soluţie 25% de

dietilamidă a acidului nicotinic). A se administra subcutanat câte l ml de 2 ori pe zi.
Rp.: Cordiamini l ml
D.t.d.N. 10 in ampullis
S. A se administra subcutanat câte l ml de 2 ori pe zi.

Multe remedii medicamentoase pentru injecţii (pulberi, soluţii, suspensii etc.) se li-
vrează în flacoane. Flacoanele sunt comode prin faptul că dau posibilitatea de a dizolva
în mod aseptic remediile medicamentoase direct în ele ex tempore, adică imediat înainte
de utilizare. Conţinutul flaconului poate fi introdus în câteva prize, păstrând în acelaşi
timp sterilitatea preparatului.
La prescrierea flacoanelor în reţete se respectă aceleaşi reguli, ca şi la prescrierea
preparatelor în fiole. Deosebirea constă în aceea, că după D.t.d. N... nu se face nici o
menţiune (cuvântul „flacon” nu se menţionează nicăieri).

Exemple de reţetă
1. A se prescrie 12 flacoane a câte 200000 UA de benzilpenicilină sodică(Benzyl-
penicillinum-natrium). A se recomanda intramuscular câte 200 000 UA de 4 ori pe zi.
Conţinutul flaconului se va dizolva în prealabil în 2 ml soluţie 0,5% de novocaină.
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 200 000 U A
D.t.d.N. 12
S. Conţinutul flaconului a se dizolva în 2 ml soluţie 0,5% de novocaină.
A se introduce intramuscular câte 200 000 UA de 4 ori pe zi.

2. A se prescrie 6 flacoane a câte 5 ml suspensie de hidrocortizon acetat (Hydro-

cortisoni acetas) 2,5%. A se introduce în cavitatea articulaţiei lezate câte 1,5 ml o dată
pe săptămână.
FARMACOLOGIE 729
Rp.: Suspensionis Hydrocortisoni
acetatis 2,5%—5 ml
D.t.d.N. 6
S. A se introduce câte 1,5 ml în cavitatea articulaţiei lezate o dată
pe săptămână.

3. A se prescrie 6 flacoane a câte 5 ml (40 U A /ml) de insulină (Insulinum). A se

administra subcutanat câte 0,5 ml (20 UA) de 2 ori pe zi.

Rp.: Insulini 5 ml (a 40 (UA/ml)

D.t.d .N. 6
S. A se introduce subcutanat câte 0,5 ml de 2 ori pe zi.

La prescrierea în injecţii a formelor medicamentoase, care se prepară la farmacie

(de obicei, în soluţii), în reţete se va cere în mod obligatoriu sterilizarea medicamentu-
lui. Astfel în reţetă, după denumirea medicamentului, se scrie Sterilisetur! (Să se steri-
lizeze!). În cazul când preparatul constă din câteva ingrediente, după enumerarea lor se
scrie M. Sterilisetur! Apoi urmează D.S. şi signatura.

Exemple de reţetă

1. A se prescrie 500 ml soluţie sterilă izotonică de clorură de sodiu (Solutio Natrii

chloridi isotonica 0,9%) de 0,9%. A se perfuza subcutanat.

Rp.: Solutionis Natrii chloridi isotonicae 0.9% -500 ml Sterilisetur!

D.S. Pentru perfuzie subcutanată.

2. A se prescrie 200 ml soluţie sterilă de novocaină (Novocainum de 0,25% în solu-

ţie de clorură sodică (Natrii chloridutn) de 0,6%. Pentru anestezie prin infiltraţie.

Rp.: Novocaini 0,5

Solutionis Natrii chloridi 0,6% -200 ml
M. Sterilisetur!
D.S. Pentru anestezie prin infiltraţie.

Când în componenţa formei medicamentoase destinate introducerii parenterale in-

tră substanţe care se descompun uşor la încălzire, de exemplu soluţia de adrenalină,
atunci ele se adaugă în mod aseptic după sterilizarea soluţiei de bază. În asemenea caz
în reţetă se scrie Adde aseptice (Adaugă în mod aseptic).

Exemplu de reţetă
A se prescrie 500 ml soluţie de lidocaină (Lidocainum) de 0,25% în soluţie de clo-
rură de sodiu de 0,9% (Natrii chloridum) cu adaus de 30 picături soluţie de adrenalină
clorhidrat de 0,1% (Adrenalini hydrochloridum). Pentru anestezie prin infiltraţie.
730 D. A. HARCHEVICI
Rp.: Lidocaini 1,25
Solutionis Natrii chloridi isotonicae 0,9% ad 500 ml
M. Sterilisetur!
Adde asepticae
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1% gtts XXX
M.D.S. Pentru anestezie prin infiltraţie.

6. DIVERSE FORME MEDICAMENTOASE

Formele medicamentoase descrise în capitolul de faţă (membranele oftalmice şi

aerosolii) reprezintă forme medicamentoase relativ noi care, însă, se utilizează destul de
frecvent în terapeutica modernă.

Membranele oftalmice — Membranullae ophthalmicae

(Membranule oftalmice — nomin. plur. — Membranullae ophthal­micae, s.
Lamellae; acuz. plur. — Membranullas ophthalmicas, s. Lamellas)

Membranelele oftalmice sunt pelicule polimerice sterile cu dimensiunile de 9 x 4,5

x 0,35 mm, care conţin anumite doze de substanţe medicamentoase, solubile în lichidul
lacrimal. În flacoane închise ermetic asemenea pelicule îşi păstrează stabilitatea până
la un an.
Imediat după plasarea peliculei pe conjunctiva oculară ea se umectează cu lichid
lacrimal şi începe dizolvarea treptată a polimerului. Conjunctiva nu se irită. Vederea de
asemenea nu se dereglează, deoarece coeficientele de refracţie ale soluţiei polimerului
şi lichidului lacrimal coincid.
Concentraţia terapeutică a substanţelor medicamentoase din sacul conjunctival la
folosirea membranelelor oftalmice se poate păstra timp de 24 ore şi mai mult.
În comparaţie cu colirele, membranele au următoarele avantaje: permit dozarea
mai precisă a remediilor medicamentoase şi menţinerea mai îndelungată a concentraţiei
terapeutice a preparatului, păstrarea sterilităţii şi sunt mai stabile.
La ora actuală în terapeutică se utilizează membranele oftalmice (Membranul-
lae ophthalmicae) cu pilocarpină clorhidrat (cum Pilocarpini hydrochlorido), atropină
sulfat (cum Atropini sulfate), florenal (cum Florenalo), sulfapiridazină sodică (cum
Sulfapyridăzini-natrio), neomicină sulfat (cum Neomycini sulfate), dicaină (cum Di-
caino) etc.
Membranelele oftalmice se prescriu în formă prescurtată.

Exemplu de reţetă
A se prescrie 30 membranele oftalmice cu pilocarpină clorhidrat (Membranullae
ophthalmicae cum Pilocarpini hydrochlorido). A se introduce câte o membranelă după
pleoapa inferioară o dată pe zi.
Rp.: Membranullas ophthalmicas
cum Pilocarpini hydrochlorido N. 30
D.S. A introduce zilnic câte o membranelă după pleoapa inferioară.
FARMACOLOGIE 731
aerosolii — aerosola
(Aerosol — nomin. sing. — Aerosalum, acuz. sing. — Aerosolum,
nomin. plural — Aerosola, acuz. plural — Aerosola)

Aerosolii sunt sisteme aerodispersate, în care mediul de dispersie este aerul, sau
amestec de gaze, faza dispersă constând din particule de substanţe solide sau lichide cu
dimensiunea de la l până la câteva zeci de micrometri.
Aerosolii utilizaţi în terapeutică sunt vapori ale lichidelor volatile sau substanţe-
lor medicamentoase solide. Drept exemplu pot servi amestecurile de substanţe medica-
mentoase volatile, livrate în inhalatoare personale de buzunar, de exemplu, „Inhacamf”
(utilizate în rinite.)
În instituţiile curative, cu ajutorul unor inhalatoare speciale staţionare, substanţele
medicamentoase (de exemplu, antibioticele) se transformă în aerosoli prin dispersare cu
vapori de apă sau aer comprimat.
În ultimii ani au obţinut o largă răspândire flacoanele spray care reprezintă nişte ba-
lonaşe speciale cu supape dozatoare şi dispozitiv pulverizator. În balonaş se află prepa-
ratul (soluţie, emulsie, suspensie etc.) şi propelentul sau gazul evacuator (expulsator).
Amestecul amintit se află în balon sub presiune (de regulă 2-3 atm.) şi se elimină
sub formă de aerosol la apăsarea supapei. Avantajele flacoanelor spray constau în co-
moditatea folosirii, portabilitate, protejarea preparatului de evaporare, contaminare. În
afară de aceasta, deseori au elementre speciale ce permit dozarea preparatelor. Aerosolii
se folosesc în terapeutică fie pentru inhalaţii, fie pentru uz extern.
Pentru inhalaţii se utilizează aerosolii cu dimensiunea părticelelor dispersate de
0,5—10 µm. Primii aerosoli au fost folosiţi pentru tratamentul bolilor pulmonare şi ale
căilor respiratorii superioare (astmul bronşic, bronşitele etc.). Din asemenea preparate
fac parte „Efatinul”, „Camfomenul”, „Inhaliptul” etc.
Aerosolii se prescriu după forma prescurtată.

Exemplu de reţetă
A se prescrie un flacon spray „Efatin” (Aerosolum „Ephatinum”). A face inhalaţii
de 3 ori pe zi.
Rp.: Aerosolum „Ephatinum” N. l
D.S. Câte 3 inhalaţii pe zi.

Pentru uz extern se utilizează preparate aerosolice sub formă de soluţii, linimente,

spumă, peliculă plastică etc. Asemenea preparate se utilizează în dermatologie, chirur-
gie, ginecologie.


Aer (gr.) — aer, soluţia (lat.) — soluţie.
732 D. A. HARCHEVICI
A Acid ursodezoxicolic Alteplaza
4-aminopiridină Acid xenodezoxicolic Altiazem
Abacavir Aciloguanozină Alupent
Abciximab Acitretină Alveofact
Acarboză Acrichină Amantadină
ACC-100 Actilize Amarele
ACC-200 Actinomicină C Amben
ACC-long Actinomicină D Ambenoniu
Aceclidină Activator tisular al Ambrobene
Acetaminofen profibrinolizinei Ambroxol
Acetat de plumb Adalat Amestec polarizant
Acetilcisteină Adamantanamină hidroclorat Ametopterină
Acetilcolină Ademetionină Amfetamină
Aciclovir Adenină arabinozid Amfostatină
Acid acetilsalicilic Adenozină Amfotericină B
Acid aminocapronic Adiurecrin Amicacină
Acid ascorbic Adonizid Amilorid
Acid boric Adrenalină Aminazină
Acid carbonic Adriamicină Aminalon
Acid chenodezoxicolic Advantan Aminoacrichină
Acid clorhidric diluat Agrastat Aminochinol
Acid clavulanic Ajmalină Aminoclorură de mercur
Acid clorhidro-peroxidic diluat Alapinină Aminofilină
Acid crizofenic Alaun Aminoglutetimid
Acid epsilon-aminocapronic Albastru de metilen Aminolonă
Acid etacrinic Albendazol Amiodaronă
Acid flufenamic Alcool etilic Amitriptilină
Acid folic Alcopar Amixină
Acid fuzidic Aldactonă Amizil
Acid lipoic Aldomet Amicazol
Acid lizerginic Aldosteron Amlodipină
Acid mefenamic Alendronat Amodiachină
Acid nalidixic Alfa-calcidol Amoniu clorat
Acid nicotinic Alfa-metil-n-tirozină Amorolfină
Acid niflumic Alfa-metil-n-tirozină Amoxicilină
Acid pangamic Alfentanil Ampicilină
Acid pantotenic Alferon Ampiox
Acid para-aminobenzoic Alfimeprază Amrinonă
Acid pteroil-glutaminic Alfuzozină Anafranil
Acid retinoic Alinidină Analgină
Acid salicilic Almagel Anaprilină
Acid tioctic Alopurinol Anastrosol
Acid tranexamic Alprazolam Androcur
Acid undecilenic Altee, preparate din rădăcini Anestezină
FARMACOLOGIE 733
Anginin Azaleptină Berlipril
Angiotensinamidă Azametoniu Berodual H
Angiotensină Azatioprină Berotec
Angiotensină II Azidotimidină Berotec H
Anistreplază Azitromicină Betaferon
Antabus Azlocilină Betametazonă
Antelepsină Aztreonam Betanecol
Anteovin Beta-sitosterină
Antepsină B Bezafibrat
Antimonil sodic tartrat Bicilină-1
Anturan Bacampicilină Bicilină-5
Ape minerale carbogazoase Baclofen Bicuculină
Apomorfină Bactrim Biiochinol
Apresină Bactroban Biltricid
Apulein Barbital Biogastron
Arahiden Barvincan Bioparox
Arbidol Batirol Biseptol
Arduan Batrafen Bismoverol
Aredia BCG Bisoprolol
Arfonad Beclamidă Bitionol
Argilă albă Beclometazonă Blenoxan
Argint coloidal Befeniu hidroxifluorat Bleomicetină
Argint proteinat Beladonă Bleomicină
Arifon Bemegrid Bonefos
Aritmal Benacort Bretiliu
Arlef Benactizină Bricanil
Armină Benadril Brinaldix
Artan Benazepril Bromură de potasiu
Asparaginat de magneziu Benserazidă Bromhexină
Asparginat de potasiu Benzacilină Bromuri
Aspirină Benzobromaronă Bromocriptină
Atenolol Benzilpenicilină 41 Bromură de natriu
Ativan Benzilpenicilină natriu Bronhocod
Atracuriu clorhidrat Bronholizină
Atriopeptină Benzilpenicilină potasiu Brufen
Atropină clorhidrat Brulamicină
Atrovent Benzilpenicilină procainică Bruneomicină
Augmentină Benznidazol Budesonidă
Aur, preparate Benzoat sodic Buformină
Auriculină Benzoclidină Bupivacaină
Aurorix Benzohexoniu Buprenex
Avelox Benzotef Buprenorfină
Axeroftol Benztropină Burete hemostatic
Azafen Bepasc Buscopan
734 D. A. HARCHEVICI
Buspiron Carmustin Chenofalc
Butadionă Carvedilol Cherecid
Butamidă Catapresan Chetalar
Butazolidină Cavinton Chetamină
Butorfanol Cărbune activat Chetoconazol
Butoxamină Ceapă de mare, preparate Chetotifen
Cefaclor Chimotripsină cristalizată
C Cefadroxil Chingamină
Cefalexină Chinidină
Cafeină Cefaloridină Chinină
Cafeină benzoat-sodică Cefalotină Chiniofon
Calcifediol Cefamandol Chinoxidină
Calcipotriol Cefepimă Chitril
Calcitonină Cefapirină Ciancobalamină
Calcitrină Cefazolină Cibacalcin
Calcitriol Cefetamet-pivoxil Ciclocapron
Calipsol Cefiximă Ciclochină
Camforă Cefmetazol Ciclodol
Camochină Cefonicid Ciclofosfan
Canamicină Cefoperazonă Ciclometiazid
Capecitabină Ceforanid Ciclopentiazid
Capoten Cefotaximă Ciclopirox
Capreomicină Cefotetan Ciclopropan
Captopril Cefoxitină Cicloserină
Carbaciclină Cefpiromă Ciclosporină
Carbacolină Cefpodoximă-proxetil Cicvalon
Carbamazepină Cefprozil Cicloxin
Carbamid Cefradină Cilastatină
Carbidopă Ceftazidimă Cimetidină
Carbonat de calciu precipitat Ceftibuten Cimeven
Carbonat de litiu Ceftizoximă Cinamet
Carbenicilină Ceftriaxonă Cinarizină
Carbenicilină indanil sodic Ceftrizoximă Ciprobai
Carbenoxolonă Cefuroximă Ciprofibrat
Carbimasol Cefuroximă axetil Ciproteron acetat
Carbocisteină Celanid Cisplatină
Carbofos Celecoxib Citarabină
Carbogen Centedrină Cititon
Carboplatină Cerigel Citizină
Cardil Cerucal Citozar
Cardionatrin Cetilpiradiniu Citozină arabinozată
Cardura Cetirizină Citraţi
Carfecilină Chelfizină Cizaprid
Carminomicină Chenodiol Cînepă indiană
FARMACOLOGIE 735
Clacid Clozapin Cordan
Claritină Clozepin Cordaron
Claritromicină Coamidă Cordiamină
Clemastină Coajă de cruşin Cordigit
Climara Coajă de stejar Corglicon
Climodienă Cocaină Corinfar
Climonorm Cocarboxilază Coriogonină
Clindamicină Codeină Corticotropină
Clion Codeină fosfat Cortizon
Clodronat Cogentină Corvitol
Clofelină Colargol Copamin
Clofibrat Colcamină Cotarinin
Clofibreit Colchicină Cotiamină
Clomifen citrat Colecalciferol Co-trimoxazol
Clomipramină Colecistochinină Cozintropină
Clonazepam Colestipol Cretă precipitată
Clonidină Colestiramină Crisanol
Clopamidă Colexamină Cromoglicat disodic
Clopidogrel Colfosceril palmitat Curantil
Cloracon Colină Cvadropril
Cloralhidrat Colosas Cvamatel
Cloramfenicol Compactin Cvercetină
Cloramină B Complamină Cvifenadină
Clorbutin Complex streptomicină-
Clordiazepoxid clorură de calciu D
Clorhexină Comprimate „Aeron”
Clorhidrat de magneziu Comprimate „Asparcam” Dacarbazină
Clorhidrat de potasiu Comprimate „Citramon” Dactinomicină
Cloridină Comprimate „Codterpin” Dalman
Clorigen Comprimate „Cofetamin” Danasol
Clorochină Comprimate „Colenzim” Danol
Clorocid C Comprimate „Lobesil” Dapsonă
Cloroform Comprimate „Piramein” Darob
Clorofos Comprimate „Tabex” Daunomicină
Cloropiramină Comprimate din revent Daunorubicină
Clorpromazină Comtan Dazoxiben
Clorpropamidă Concor DDT
Clorprotixen Conteben Deca-durabolin
Clortalidon Continuin Decametoniu
Clorură de sodiu Contrical Decamină
Closapină Convalatoxin Decaris
Clostilbeghit Convan Decoct din rizomi cu
Clotrimazol Coramină rădăcini de valeriană
Cloxil Corazol Decoct din frunze de sena
736 D. A. HARCHEVICI
Decoct din ierburi de ruscuţă Diclofenac sodic Ditilină
primăvăratică Diclofos Ditirină
Decoct din ierburi de Dicitrat -bismutat dipotasic Ditofal
termopsis Diclorură de marcur Ditrzină
Decoct din pelin Diclotiazid Divigel
Decoct din talpa gâştii Dicloxacilină Divina
Decoct din valeriană Didanozină Divitren
(odolean) Dietilcarbamazină Dizocilină
Decoct din coajă de stejar Difenhidramină Dizopiramidă
Degeţel Difenilhidantoină DMSO
Delagil Difeniltropină Dobutamină
Delavirdină Difenină Dofetilidă
Demeclociclină Difenină sodică Domperidon
Demeclocin Diflucan Donalgină
Demoxitocină Digalen-neo Dopamină
De-nol Digestal Dopan
Depachină Digidergot Dopegit
Deprenil Digidergot, spray nazal Dopmin
Desclorbiomicină Digilanid C Dormicum
Desfluran Digitoxină Doxazosină
Desmopresină Digoxină Doxiciclină
Dexametazonă Dihidroergotamină Doxorubicină
Dexazonă Dihidroergotoxină Droperidol
Dextrotiroxină Diiodtirozină D-tiroxină
Dezaminooxitocină Dilantin Durabolin
Dezipramină Diltiazem Duracef
Dezoxicorticosteron acetat Dilatrend
Dezoxicorticosteron Diloxanid fluorat E
trimetilacetat Dimedrol
Dezoxicorton acetat Dimetilsulfoxid Edetat disodic
Dezoxiribonuclează Dimetisteron Ednit
Diabaril Dinoprost Edrofoniu
Diabeton Dinoproston Efavirenţ
Diacarb Dionină Efedrină
Diafenilsulfoniu Diovan Eferalgan
Diambutol Dioxidină Eflornitină
Dianabol Dioxoniu Egiloc
Diane-35 Dipină Elenium
Diazepam Dipiridamol Embichină
Diazolină Dipiroxim Emetină
Diazoxid Dipivefrină Emetron
Dibazol Diprazină Eminază
Dibrom-manit Diroton Emodin
Dicaină Disulfiram Enalapril
FARMACOLOGIE 737
Enalchiren Etinilestradiol Fenilefrină
Encefabol Etionamidă Fenilină
Enfluran Etiron Fenisan
Enoxacină Etisteron Fenitoină
Enoxaparină Etmozină Fenobarbital
Entacapon Etopozid Fenobarbiton
Enzaprost E Etosuximidă Fenobolin
Enzaprost F Etretinat Fenofibrat
Epinefrină Eudemină Fenol
Epoetină alfa Eufilină Fenolftaleină
Epogen Eulaxin Fenoterol
Epontol Eunoctin Fenoxibenzamină
Epoprostenol Evipan sodic Fenoximetilpenicilină
Eprex Exosurf pediatric Fentanil
Eptifibatid Extract din cruşin fluid Fentolamină
Ergocalciferol Extract din ipecă Fepranon
Ergometrină Extract din mătrăgună Feramidă
Ergotal Extract de valeriană (odolean) Fercoven
Ergotamină Extract din secară cornută Feroplex
Ergotoxină Ferro-gradumet
Erinit F Ferum Lec
Eritran Festal
Eritrocină Faclofen Fibrinogen
Eritromicină Factor granulocitaro- Filgrastim
Eritropoetină umană macrofagomielo- Filochinonă
recombinată blastostimulant uman Finasterid
Esenţiale recombinat Finlepsină
Esperal Falipamil Finoptină
Estradiol Famotidină Fitomenadionă
Estronă Fansidar Fizostigmină
Etacizină Fareston Flagil
Etacridină Fasigin Flecainidă
Etaden Felipresină Flixotid
Etambutol Felodipină Florimicină
Etamidă Femara Florinef
Etaminal sodic Femoden Flucinom
Etaperazină Fenacetină Fluconazol
Etazol Fenamină Fludara
Eter pentru narcoză Fenasal Fludarabină
Etidronat Fenazepam Flufenazină
Etilen tetraclorat Fencarol Flufenazină decanoat
Etilestrenol Fenibut Flumazenil
Etilmorfină Fenighidină Flumetazonă
Etimizol Fenilbutazonă Flunarizină
738 D. A. HARCHEVICI
Fluocinolonă G H
Fluorafur
Fluorfenazină Gabapeptin Halochină
Fluorfenazină decanoat Galantamină Halofen
Fluorhidrocortizon Galazolină Haloperidol
Fluorid de sodiu Gama-globulină Halotan
Fluorocortizon Gamalon Haşiş
Fluorotan Galohin Hemfibrozil
Fluorouracil Ganciclovir Hemicoliniu
Fluotan Ganevrin Hemifloxacină
Fluoxetină Garamicină Hemiton
Flurazepam Gastrină Heparină
Flutamidă Gastrozepin Herceptină
Fluticazonă Gatifloxacină Heroină
Fluvastină Gedonal Hexametilentetramină
Foliculină Gelatină Hexametoniu
Foradil Gentamicină Hexamidină
Formalină Gifotocină Hexenal
Formoterol Ginseng, preparate Hexobarbital sodic
Forscolin Gitoxină Hexoniu
Fortral Glaucină Hibicon
Fortum Glauvent Hibitan
Foscarnet Glibenclamidă Hidralazină
Foscarvir Glibomet Hidrocarbonat sodic
Fosfesterol Glibutid Hidrocitrat sodic
Fotemustin Glicerină Hidroclortiazidă
Fosinopril sodic Gliclazidă Hidrocortizon
Frangula, preparate din Glipizidă Hidrocortizon
scoarţă Glucagon hemisuccinat
Fraxiparină Gonadorelină Hidroxiclorochină
Ftalazol Gonadotropină corionică Hidroxid de aluminiu
Ftalilsulfotiazol Gonadotropină menopauzală Hidroxiprogesteron
Ftazină Gormofort capronat
Ftivazid Gosipol Higroniu
Fungison Gozerelin Higroton
Fungistatină Granisetron Hipertensin
Furacilină Grăsime de peşte Hiporiazidă
Furadonină Gricină Hirudină
Furagin Grifulvină Histamină
Furazolidon Grizeofulvină Histamină
Furosemid Guanetidină Histrelină
Fusafungin Guanfacin Hivid
Gudron de mesteacăn Homatropină
FARMACOLOGIE 739
Homopantotenat de potasiu Infuzie din frunze de senă Lamizil
Hopten Infuzie din rădăcini de Lamotrigină
Hormofort poligală Lanatozid C
Infuzie din rizomi şi rădăcini Lăcrimioară, preparate
I de odolean Lămîi chinezesc,
Iodură de potasiu preparate
Ibuprofen Iod Lanreotid
Idoxuridină Iod radioactiv Lansoprazol
Iduridină Iodochinol Lantozid
Imifos Iohimbin Lapis
Imigran Ipratropiu Largactil
Imipenem Iprazid Lazix
Imipramină Irbesartan L-asparaginaza
Imizină Ismelin L-hioscina
Imortelă, flori (Helichrysum Isradipină L-DOPA
arnarium) Ivadal Legalon
Imovan Ivermectină Lemn dulce
Imunofan Izadrină (Glycyrrhiza)
Imuran Izafenină Leonurus, preparate
Indacrinon Izobarin Leponex
Indapamidă Izofluran Leptină
Inderal Izolanid Lescol
Indinavir Izoniazidă Letrozol
Indivina Izonicid Leucogen
Indometacină Izonitrozină Leucomax
Inhibin Izoprenalină Leuprolid
Innovar Izoptin Leuprolid acetat
Inozitol-nicotinat Izosorbit dinitrat Leiprorelină
Instenon Izosorbit mononitrat Leuprorelină
Insulină Izotretionină Leupurină
Intal Izuprel Levamizol
Interferon Levarterenol
Interferon-alfa uman J Levobunolol
recombinat Levodopa
Interleucină 2 Janin Levofloxacină
Interloc Levomicetină
Intermedină L Levomicetină succinat
Intraconazol solubilă
Intron-A Labetalol Levonorgestrel
Inviraza Lacidipină Levorin
Infuzie de ipecă Lactină Lexir
Infuzie de termopsis Lactuloză L-hioscin
Infuzie din iarbă de ruscuţă Lamictal Libexină
primăvăratică Lamivudină Lidaprim
740 D. A. HARCHEVICI
Lidocaină Maxipim Metilprednizolon
Lincomicină Mătasă de popuşoi aceponat
Linetol Mătrăgună (Atropa Metilsalicilat
Linezolid belladonna) Metiltestosteron
Liniment balsamic Vişnevschi Mebendazol Metiltioniu
Liotironină Mebhidrolină Metiltiouracil
Lioton 1000 Medroxiprogesteronă Metiluracil
Lipanor Meflochină Metimazol
Lipostat Meghimid Metindol
Lipresină Meglumină antimoniat Metipred
Lizeril Melarsoprol Metirapon
Lizinopril Melatonină Metiron
Lobelină Melaxen Metisazon
Loceril Melipramină Metisergid
Logest Meloxicam Metoclorpropamidă
Lomefloxacină Menachinonă Metoprolol
Lomustină Menotropină Metotirină
Loperamidă Mentol Metotrexat
Loracarbef Mercaptopurină Metoxifluran
Lorelco Mercazolil Metronidazol
Loratadină Mercur alb precipitat Mevacor
Lorazepam Mercur galben precipitat Mevastatină
Lornoxicam Meridia Mexiletină
Loscuran Meridil Mezapam
Losec Meronem Mezaton
Lotenzin Meropenem Mezim forte
Lovastatină Mescalină Mezlocilină
Lozartan Mestinon Miacalcin
LSD-25 Mestranol Miambtol
L-tiroxină sodică Metaciclină Mibefradil
Luminal Metacină Micardis
Metandrostenolon Micogeptin
M Metanefrină Miconazol
Metapirină Micoseptin
Mabtera Metazid Micospor
Madopar Meterazină Micostatină
Madribon Metformină Microfolină
Madroxină Meticilină Microginon
Maninil Metildinoprost Microlut
Manit Metildopa Midantan
Manitol Metilergometrină Midazolam
Maprotilină Metilfenidat Midocalm
Marboran Metilmorfină Mielobromol
Marijuana Metilprednizolon Mielosan
FARMACOLOGIE 741
Mifepriston Nafcilină Nimodipină
Milrinonă Naftamon Niridazol
Milurit Naftizină Nistatină
Minisiston Nalbufin Nitazol
Minociclină Naloxonă Nitrat de argint
Minoxidil Naltrexonă Nitrat de potasiu
Mirena Nandrolonă decanoat Nitrazepam
Miscleron Nandrolonă Nitrofungin
Misoprostol fenil-propionat Nitrofural
Mitomicină Nandroparină calcică Nitrofurantoină
Mitotan Naprosin Nitrofurazonă
Mixtură Behterev Naproxen Nitroglicerină
Moclobemid Narcan Nitrong
Moclonidină Narcotin Nitropenton
Moditen Nateglinid Nitroprusiat sodic
Moditen-depo Natulan Nitrosometiluree
Molgramostim Nebilet Nitrosorbid
Monocinque Nebivolol Nitroxolină
Monofluorfosfat de sodiu Nedocromil Nivalin
Monomicină Negram Nizatidină
Monopril Nelfinavir Nizoral
Montelucast Nembutal Nolvadex
Moradol Neodicumarină Nootropil
Morfină Neomicină Noradrenalină
Motens Neostigmină Nordiazepam
Motilium Nerobol Norepinefrină
Movalis Nerobolil Noretindron
Moxalactam Neupogen Noretinodrel
Moxifloxacină Nevigramon Noretisteron
Moxonidin Niacină Norfluoxetină
Mucilagiu de amidon Nialamidă Norgestrel
Mucilagiu din seminţe de in Niamidă Normodipină
Mucodin Nicardipină Norplant
Mucosolvin Nicergolină Norfloxacină
Muscarină Nichetamidă No-şpa
Mustargen Niclosamidă Novembichină
Mustin Nicodin Novinet
Mustoforan Nicoşpan Novocaină
Nicotinamidă Novocainamidă
N Nicotină Nozepam
Nicoverin Nubain
Nabumeton Nifedipină Nucleinat sodic
Nacom Nifurtimox Nuredal
Nafarelină Nimesil
Nafazolină Nimesulid
742 D. A. HARCHEVICI
O Oxilidină Pentagastrină
Oxiprogesteron capronat Pentamină
Obzidan Oxitetraciclină Pentazocină
Octadină Oxitocină Pentamidină
Octreotid Oxolidină Penticum
Ofloxacină Oxolină Pentobarbital sodic
Oftan-IDU Oxprenolol Pentotal sodic
Oleandocin Pentoxifilină
Oleandomicină P Pentoxil
Olestra Pentrexil
Oletetrină Pahicarpină Pepsină
Olivomicină Pamba Pepticum
Omaină Pamidronat Perclorat de potasiu
Omapatrilat Panangin Percloretilen
Omeprazol Pancitrat Perfloxacină
Omepril Pancreatină Pergonal
Omnic Pancreozimină Permanganat de potasiu
Omnopon Pancuroniu Peroxid de hidrogen
Ondansetron Pangamat de potasiu Pevmecilinam
Opiu Pantocid Picamilon
Oradian Pantogam Picrotoxină
Orciprenalină Pantopon Pilocarpină
Ornid Pantoprazol Pilorid
Ornidazol Pantotenat de calciu Pimadină
Ortofen Pantotenat de potasiu Piopen
Orungal Panzinorm Pipecuroniu
Osalmid Papaverină Piperacilină
Osein-hidroxiapatită Para-aminosalicilat sodic Piperazină adipinat
Oseltamivir Paracetamol Pipofezinum
Osteogenon Paratiroidină Pipolfen
Oxacilină Parchemed Pipradol
Oxafenamidă Parlodel Piracetam
Oxandrolon Parmidină Pirantel
Oxazepam Parnat Pirazidol
Oxazil Paroxetină Pirazinamidă
Oxeladină Paromomicină Pirenzepină
Oxibutirat sodic Partusisten Piridilcarbinol
Oxid de fier lactat PASA Piridinolcarbamat
Oxid de fier sulfat Pavulon Piriditol
Oxid de magneziu Paxil Piridol
Oxid de zinc Pegasis Piridostigmină
Oxid galben de mercur Pendiomid Piridoxalfosfat
Oxid nitric Penicilamină Piridoxină
Oxiferiscobon sodic Pentaeritril tetranitrat Pirilen
FARMACOLOGIE 743
Pirimetamină Prodigiosan Reglan
Piritinol Progesteron Regulon
Piromecaină Proghinova-21 Relenţa
Piroxicam Proglumid Remantadină
Pirviniu pamoat Prograf Remichiren
Pituitrin M Prolan Renitec
Pituitrină Proleucină Reopro
Pizotifen Promedol Requip
Placvenil Prometazină Rescriptor
Platifilină Prontozil Restroil
Platinol Propafenonă Retabolil
Plavix Propanidid Retinol
Pleconaril Propiltiouracil Retrovir
Plendil Propofol Rezerpină
Podofilină Propranolol Rezochină
Polcortolon Prospidină Rezorcină
Polen de porumb Prostaciclină Ribamidil
Polimixină M Prostaglandin Ribavirin
Polioxidoniu Prostaglandină E2 Riboflavină
Poludan Protamină sulfat Ridogrel
Ponstan Protargol Rifadin
Postinor Protionamidă Rifamicină
Poteseptil Protirelin Rifampin
Prasiquantel Prozerină Rifatiroin
Pravastatin Psorcutan Rifocin
Prazosină Pterofen Rimactan
Prednizolon PTH 1-34 Ritmilen
Prednizolon hemisuccinat Pulmosim Ritmonorm
Preductal Purgen Ritonavir
Preductal MB Purinetol Rituximab
Pregniu Puromicină Rivanol
Prestonal Roaccutan
Primachină R Rocaltrol
Primaxin Roccal
Primidonă Racemelfolan Rocefin
Probantin Radedorm Rofecoxib
Probenecid Radoter Roferon-A
Probucol Ranitidină Romicil
Procainamidă Rastenon Rondomicină
Procaină Rădăcină de revent, preparate Ronicol
Procain-benzil penicilină Reaferon Ropinilol
Procarbazină Recofol Roxitromicină
Procilină Recormon Rozevin
Prodectin Regitin Roziglitazon
744 D. A. HARCHEVICI
Rubidomicină Selegilină Sombrevin
Rubimicină Sena, preparate din frunze Sopolcort
Rudotel Sentonil Sorbitol
Rufloxacină Septrin Sotalex
Rufocromicină Seretid multidisc Sotalol
Rulid Serevent Spiramicină
Ruscuţă primăvăratică, Sermion Spirapril
preparate Setralin Spironolactonă
Rutin Sevofluran Spofadasin
Sibazonă Sponge hemostatic
S Sibelium Stadol
Sibutramină Stafilochinază
Sacvinavir Sidnocarb Stajr, decoct din scoarţă
Salben Sigmamicină Stanosol
Salbutamol Silabolin Starlix
Salgim Silibinină Stavudină
Salimid Simmetrel Stazepină
Salmeterol Simvastatin Stelasin
Saltos Sinacten-depo Stibogluconat sodic
Saluzid solubil Sinaflan Streptază
Salvarsan Sinapisme Streptochinază
Sandimmun Sincumar Streptocid
Sandomigran Sinemet Streptocid alb
Sandopart Sinestrol Streptoliază
Sandostatin Singuler Streptomicină
Sandostatin LAP Sintomicină Streptonigrin
Sanorin Siofor Stricnină
Sanotensin Sirdalud Strofantină
Saralazină Sisomicină Stugeron
Sarcolizină Snadostatin LAR Subcitrat de bismut
Sare de argint sulfazinică Solcoseril Suc gastric artificial
Sare de litiu Solusurmină Suc gastric natural
Sare disodică a acidului Soluţie alcoolică de iod Sucralfat
etilendiaminotetra-acetic Soluţie de amoniac Sufentanil
(EDTA) Soluţie de apă oxigenată Sulbactam
Sare vinosurmeano-sodică Soluţie de formaldehidă Sulema
Sargramostim Soluţie de fosfat de natriu Sulfacarbamid
Săruri de brom marcat cu fosfor Sulfacil sodic
Săruri de litiu Soluţie Lugol Sulfadiasină
Scillaren Soluţie uleioasă de tocoferol Sulfadimesină
Scopolamină acetat Sulfadimetoxină
Secretină Somatostatină Sulfadoxină
Securinin Somatotropină Sulfaetiltiadiazol
Seduxen Somatrem Sulfaguanidină
FARMACOLOGIE 745
Sulfalen Tanalbin Ticlopidină
Sulfametazină Tanină Tienam
Sulfametoxazol Tarcocin Tietilpirazină
Sulfametoxipirazină Tarivid Tifluridin
Sulfametoxipiridazină Taveghil Tigazon
Sulfametrol Taxol Tigilciclin
Sulfamonometoxină Tazepam Timalină
Sulfanilamidă Tazobactam Timozină
Sulfapiridazină Tebain Tizanidină
Sulfargin Tegafur Tinidazol
Sulfat de cupru Tegretol Tinctură de leonurus
Sulfat de magneziu Tegratol CR Tinctură de odolean
Sulfat de natriu Teicoplanin Tinctură de pelin
Sulfat de zinc Telmisartan Tioacetazonă
Sulfaton Temazepam Tioconazol
Sulfazină Tenecteplaza Tioctacid-600
Sulfinpirazonă Tenipozid Tiofosfamidă
Sulgină Tenzilon Tioguanină
Sulotroban Teofilină Tionid
Sulperazonă Terazosin Tiopental sodic
Sulpirid Terbinafrină Tioridazină
Sultiam Terbutalină Tiosulfat de natriu
Sumamed Terfenadină Tiotep
Sumatriptan Teribentină Tiotropiu
Suprastin Teriparatid Tiramină
Suramin Termopsis, preparate Tireoidină
Sustac Terpinhidrat Tirocalcitonină
Sustiva Terramicin Tirofiban
Suxilep Testenat Tirotropină
Supozitoare cu glicerină Testosteron Tiroxină
Tetacin calcic TMB-4
T Tetracaină Tobramicină
Tetraciclină Tocoferol
Tacrolimus Tetracozactid Tofranil
T-activin Tetracozactrin Tolbutamidă
Tagamet Tetran Torecan
Tailenol Tetraolean Toremifen
Talamonal Teturam Tramadol
Talc Tiamină Tramal
Talinolol Tiaminpirofosfat Trandat
Talisulfazol Tiberal Trandolapril
Tamiflu Tibon Tranilcipromină
Tamoxifen Ticarcilină Transamină
Tamsulosin Ticlid Tratusumab
746 D. A. HARCHEVICI
Trazicor Ţ Vasopresină
Trecator Vecuroniu
Trental U Ventolină
Trentinoin Vepezid
Treventix Uabain Verapamil
Triamcinolon Ulei de ricin Veratridin
Triamteren Ulei de cătină Veratruma, preparate
Tricaliudicitrat obismutat Ulei de terebentină filtrat Verde de briliant
Triclorofen Ulei de vazelină Vermox
Tricomonacid Ulei eteric de muştar Veroşpiron
Tricopol Unazină Vesanoid
Tricvilar Unguent „Locacorten-H” Vibramicină
Tridion Unguent „Sinalar-H” Vicasol
Trifluorperazină Unguent „Ţincundan” Vidarabină
Trifluridin Unguent „Undecin” Videx
Triftazin Unguent „Vişnevschi” Viltraven
Trihexifenidil Unguent „Wilkinson” Vinblastin
Triiodtironină Unguent „Cincundan” Vincristină
Trilon B Unitiol Vinpocetină
Trimecaină Uree Viomicină
Trimeperidină Uregit Viramun
Trimetadionă Urochinază Virasept
Trimetafan Urodan Vitamină A
Trimetazidină Urosulfan Vitamină A, concentrat
Trimetin Urotropin Vitamină B1
Trimetoprim Ursodiol Vitamină B12
Trinitrolong Ursofalc Vitamină B2
Trioxazină Vitamină B5
Tripsină cristalizată V Vitamină Bc
Triptizol Vitamină C
Tri-regol Vagimid Vitamină D2
Trisilicat de magneziu Valaciclovir Vitamină D3
Trisiston Valcit Vitamină E
Trombină Valeriană, preparate Vitamină E, concentrat
Tropacin Valganciclovir Vitamină K
Tropafen Validol Vitamină K1
Tropicamidă Valium Vitamină K2
Tropisetron Valproat sodic Vitamină K3
Trosil Valsartan Vitamină P
Troventol Valtrex Vitamină PP
Truxal Vanchin Vitamină U
Tubazid Vancomicină Vitraven
Tubocurarină Vancvin Voltaren
Tusuprex Varfarină Vumon
FARMACOLOGIE 747
X Zantac
Zental
Xantinol nicotinat Zerit
Xefocam Zidovudină
Xeloda Zileuton
Xenical Zinacef
Xicaină Zinnat
Xilocaină Zirtec
Xilometazolină Zivox
Zocor
Z Zoledronat
Zolpidem
Zaditen Zometa
Zafirlucast Zopiclonă
Zalcitabină Zovirax
Zanamivir
748 D. A. HARCHEVICI

Com. 7657
Î.S. Firma editorial-poligrafică “Tipografia Centrală”
MD-2068, Chişinău, str. Florilor, 1
Tel. 43-03-60, 49-31-46