Formarea PROfesională a personalului din sistemul

medical din România în GENetica medicală

PROGEN - SMIS 107623

Epigenetica in practica geneticii medicale

Farmacogenetica – inceputul promitator al
unei noi specialitati medicale

Prof Dr. Natalia Cucu

       
PROGEN  –  Obiec-v  General
•  Proiectul   se   aliniază   cerințelor   actuale   ale   medicinei   de   precizie:  
introducerea   noilor   concepte   de   biologie   moleculară,   de   biomedicină  
sistemică.  
•  Obiec9vul   modern,   dar   dificil,   al   medicinei   de   precizie   impune   o  
specializare  a  medicilor  gene0cieni,  în  noi  domenii  ale  eredității.  
•  Specializarea  cadrelor  medicale:  serviciul  medical  să  îsi  a9ngă  dezideratul  
major   pentru   care   este   realizat:   acela   de   a   aborda   fiecare   persoană   într-­‐un  
mod   par9cular,   considerând   alături   de   evaluarea   echilibrului   său  
metabolic,   iden9tatea   sa   biologică   (gene9că)   moștenită   sau   dobândită   în  
decursul  vieții.  
•    Medicul   poate   da   asFel   un   diagnos)c   personalizat,   poate   elabora   o  
schemă   personalizată   de   tratament,   selectează   un   medicament   potrivit,  
în  doze  potrivite  pentru  persoana  diagnos)cată  cu  o  anumită  boală.    
•  Mai   mult,   este   posibil   azi   să   se   evalueze   riscul   de   îmbolnăvire   a   persoanei  
abordate   și   să   se   elaboreze   o   schemă   profilac)că   sau   să   se   prezinte   un  
prognos)c  al  stării  de  sănătate  pentru  descendenți.  
 
Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
•  Proiectul  pune  accent  pe  noțiunile  fundamentale  clasice  de  gene9că,  
citogene9că   și   gene9că   moleculară,   evidențiind   necesitatea  
introducerii   conceptelor   moderne   de   genomică   func)onala   și  
epigenomică,   farmacogenomică   si   chiar   nutrigenomică   în  
op9mizarea  actului  medical  complex.    
•  Medicina  de  precizie  impune  totodată  și  o  abordare  tehnologică  de  
vârf,   pe   măsura   complexității   feno9purilor   moleculare   și   celulare  
definitorii  pentru  stări  patologice  par9culare.  
•  Interpretarea   rezultatelor   trebuie   să   se   alinieze   cunoș9nțelor  
actuale  privind  mecanismul  molecular  al  patogeniei  bolilor.  
Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
•  Dacă   la   inceputul   anilor   2000,   în   plină   desfășurare   a   programului   de  
descifrare   a   genomului   uman,   medicina   avea   întrebări   privind   eficiența  
genomicii  în  explicarea  proceselor  de  patogenie  a  bolilor  și  în  op9mizarea  
serviciului   medical,   în   general,   după   aproape   două   decenii,   progresele  
tehnologice  și  ș0ințifice  realizate  în  genomică  medicală  sunt  uimitoare.    
•  Ele   au   generat   descoperiri   remarcabile   despre   structura   și   funcția  
genomului   uman,   dar   și   despre   mecanismele   moleculare   ale   patogeniei  
bolilor.  
•  S-­‐a   depășit   etapa   descifrarii   genomului   reprezentat   de   secvențele  
nucleo9dice   ale   genelor   codificatoare   de   proteine   și   s-­‐a   pășit   în   etapa  
genomicii  funcționale.  AsFel,  în  realizarea  feno9pului  normal  și  patologic  
sunt   evidențiate   astăzi   rețele   dis0ncte   de   control   al   funcției   genomului,  
implicând   diferite   categorii   de   elemente   funcționale   la   nivelul   nuclear   si  
citoplasma9c.  
Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica

•  Genomica   funcțională   consideră   nu   numai   relația   gena-­‐

proteină-­‐feno)p   celular,   ci   acordă   importanță   atât  
relațiilor  intergenice,  cât  și  relațiilor  dintre  gene  și  mediu  
•    Feno9pul   metabolic   este   descris   asFel   prin   rețele  
funcționale   ce   includ   căi   dis9ncte   metabolice,   de  
semnalizare   sau   reglatorii.   Cercetarea   acestora   poate   să  
conducă  la  înțelegerea  profundă  a  mecanismelor  bolii.  
Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
•  Prin   aceste   achiziții   noi   în   biologia   moleculară,   medicina   genomică   redefinește   concepția  
actuală  despre  boală:  aceasta  este  o  concepție  sistemică,  prin  care  boala  este  considerată  
ca  o  perturbare  a  unor  rețele  complexe,  integrate,  moleculare.  
•  Cunoașterea   acestor   rețele   moleculare   de   către   specialiș9i   în   medicină   contribuie   la  
creșterea  capacității  acestora  de  a  defini  mai  precis  feno)purile  moleculare  ale  pacienților,  
cât  și  la  creșterea  potențialului  lor  de  a  ameliora  radical  îngrijirile  medicale.  
•  Medicina   genomică   pune   bazele   medicinii   personalizate,   aceasta   având   pe   primul   plan:  
individul   bolnav"   si   nu   "boala".   AsFel,   medicina   personalizată   adaptează   și   op9mizează  
furnizarea   de   servicii   medicale   (teste   și   decizii)   la   profilul   gene9c   al   unui   pacient   și   le  
ajustează  la  necesitățile  sale.  
•  Medicina  genomică  va  permite  în  consecință  clinicianului  să  decidă  rapid,  eficace  și  precis  
cea   mai   adecvată   conduită   de   acțiune   pentru   un   anumit   pacient.   Serviciul   medical   va  
implica,  în  consecință:  (i)  detectarea  precoce  a  bolii  și  diagnos9cul  ei  specific;  (ii)  stabilirea  
mai  precisă  a  progresiei  și  severității  bolii,  precum  și  prognos9cul  pacientului;  (iii)  alegerea  
terapiei   op9me   (9p   de   agent   farmaceu9c   și   doză)   pentru   individ,   considerând   predicția  
farmacogenomică   și   prevenirea   unor   reacții   adverse   si   (iv)   monitorizarea   raspunsului   la  
tratament.  
Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
•  Tema9ca   generala   MODULUL   4:   EPIGENETICA   –   FARMACOGENETICA-­‐   NUTRIGENETICA/
NUTRIGENOMICA  
•  Organizarea  celulară  a  ADN:  accent  pe  structura  croma9nei  
•  Rela9a  dintre  structura  croma9nei  si  expresia  genei  
•  Controlul  expresiei  genelor  la  nivel  nuclear  si  citoplasmic  (factori  de  remodelare  a  
croma9nei/transcripte  ARN  necodificatoare)  
•  Codul  me9larii  ADN  si  Codul  histonic:  factori  de  remodelare  a  croma9nei  in  rela9a  cu  
expresia  genelor  
•  Sistemul  ARN  de  interferenta  
•  Tehnici  de  analiza  a  expresiei  genelor  la  nivel  ARN  si  proteine  
•  Tehnici  de  analiza  a  me9larii  ADN/Tehnici  de  analiza  a  modificarii  histonelor  (ChIP)  
•   Gene9ca  dezvoltarii  si  rolul  informa9ei  epigene9ce  
•  Epigene9ca  in  procesele  de  reproducere  
•  Markeri  epigene9ci  in  tehnicile  de  reproducere  asistata  
Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
•  Epigene9ca  in  medicina  regenera9va:  markeri  in  tehnologia  de  ob9nere  a  celulelor  stem  
•  Epigene9ca  in  procesele  de  imbatranire:  markeri  gene9ci  si  epigene9ci  de  evaluare  a  varstei  
biologice  
•  Factori  gene9ci  si  epigene9ci  in  bolile  cronice  metabolice  
•  Factori  gene9ci  si  epigene9ci  in  cancerogeneza.  
•  Factori  gene9ci  si  epigene9ci  in  dezvoltarea  neuronala/in  bolile  neurodegenera9ve  
•  Factori  gene9ci  si  epigene9ci  in  dezvoltarea  cancerului.    
•  No9uni  generale  privind  rela9a  dintre  gene  si  substantele  bioac9ve  din  medicamente:  
farmacogene9ca  
•  Proteinele  P  450  si  markeri  farmacogene9ci  asocia9  medicamentelor  
•  Teste  gene9ce  asociate  cu  tratamentul  9n9t  an9cancer:  receptori  kinazici  si  9nte  
terapeu9ce  an9cancer  nonreceptori  cu  domenii  kinazice  
•  No9uni  fundamentale  de  Nutrigene9ca  si  Nutrigenomica.  Rolul  epigene9cii  in  rela9a  gene-­‐
mediu  
•  Markeri  nutrigene9ci  si  nutrigenomici  in  evaluarea  necesarului  zilnic  personalizat  de  
nutrien9;  evaluarea  riscului  gene9c  pentru  dezechilibre  metabolice.  
Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
Complexitatea  structurii  si  dinamicii  materialului  gene3c  
 
ADN  /  Croma)na  (complex  nucleo-­‐histonic  cu  conforma9e  
dinamica)  
 Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
Informa9a  gene9ca  
 
Informa9a  epigene9ca  

De  la  Gene9ca  clasica  

La  
Genomica  si  Epigene9ca  
 
 
 Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
Noul  concept  de  “Gena”-­‐  informa9a  ereditara  epigene9ca-­‐  adi9onala  informa9ei  gene9ce;    
   rela9a  cu  mediul  
   considerarea  func9ei  variabile  a  genelor  
Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
Plas9citate  vs.  Stabilitate  
Reprogramarea  programului  func)onal  al  genelor  

Ac9varea  genelor  
Grupe  me9l  

Review: Epigenetic Signaling in Psychiatric Disorders 3391

modifications provides important insights into the
pathophysiology of depression [12].
Histone acetylation. The potential importance of
histone acetylation in depression was initially sug-
gested by observations that histone deacetylase
(HDAC) inhibition alone or in combination with
antidepressant treatment ameliorated depression-
like behavior in rodents [13–20]. In mice, chronic
social defeat stress induces a transient decrease
of H3K14 acetylation in nucleus accumbens (NAc;
see Figs. 1b and 2), a key brain reward region,
associated with a persistent reduction of HDAC2
[14]. Both findings are seen in the NAc of depressed
humans as well. The observation that intra-NAc

Silen9erea  genelor  
Repressed
Active
M A A
M P
HAT
HDAC

Transcription
factor

Procese  epigene9ce,  independente  de  informa9a  gene9ca  mostenita   M

M
HMT

M
A
pol Il

M P
P
Heterochromatin Euchromatin
Age of Specific genes
Residue Mark/Effect Region Stress induction Refs.
stress regulated
HPC Maternal separation Postnatal global 80
NAc Chronic mild stress in stress-sensitive mice, reversed by Adult global; 20, 30
General imipramine; human depression with medication CaMKIIa
M H3
Ac
PFC Social stress Adult global 28
M HPC Social stress, LR/HR rats Adult global 23, 25, 27
M 27 A
HPC Social stress Adult Bdnf 13
M NAc Broad changes with social stress, reversed by imipramine global 32
2Me Adult
HPC Social stress Bdnf 13
NAc Social stress Rac1 31
H3K27
PFC Human depression/suicide TRKB 40, 41
3Me Adult
HPC restraint stress global 33
PFC Human depression with medication BDNF 38
AMY Social stress global 25
H3K14 Ac HPC Temporally modulated by social stress; regulation in LR/HR rats Adult global 23, 25
A 14 NAc Temporally modulated by social stress global 14
Nr3c1, Grm1,
Ac HPC Low maternal care Postnatal 17, 81-83
Gad1
M 9 1Me HPC Restraint stress Adult global 33
M A NAc Social stress global 22
M H3K9 2Me
NAc Fluoxetine; human depression with medication
Adult
Camkiia 30
global;
MM 4 A 3Me HPC Restraint stress Adult transposable 33, 34
M elements
2Me HPC Social stress and imipramine Adult Bdnf 13
HPC Low maternal care Postnatal Grm1 81
H3K4
3Me NAc, HPC Social stress and chronic mild stress, reversed with imipramine Adult global 20, 33
PFC Human depression/suicide Adult SYN1, OAZ1 36, 37
General
Ac HPC Regulation in LR/HR rats Adult global 23
H2B
global, Arc,
General HPC Maternal separation Postnatal 80
Ac Egr1
H4
HPC Regulation in LR/HR rats Adult global 23
H4K12 Ac forebrain Maternal separation Postnatal global 79
 Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica
Celulele  neuronale  sunt  extrem  de  sensibile  la  cele  mai  schimbari  ambientale    
Plas9citatea  lor  le  permite  modificarea  permanenta  a  epigenomului,  iar  acesta  isi  exercita    
un  efect  permanent  asupra  metabolismului  celular  in  func9e  de  mediu  si  de  stres  

Dovezi  ale  influentei  mediului    

asupra  genelor  

Gemenii  univitelini  prezinta  acelasi  geno)p:    

 Genetica-Genomica Functionala-Epigenetica

Elementele  de  personalizare:  

 

 
Epigene)ca:  informa)a  adi)onala  celei  gene)ce,  cu  rol  de  control  al  func)ei  genelor  in  rela)e  cu  mediul  
 
 

Feno9puri  variate  
Acelasi  geno9p  
Farmacogenetica/Farmacogenomica/Nutrigenomica
•    Abordarea   medicinei   genomice   include   evaluarea   riscului   la   boli  
comune,   dar   și   elaborarea   schemelor   de   predicție   și   prevenție  
personalizate,   pe   baza   cunoș9nțelor   de   nutrigenomică   și  
toxicogenomică.  
•    Nu   în   ul9mul   rând,   medicina   genomică   se   poate   implica,   în  
prezent,   în   iden9ficarea   țintelor   moleculare   pentru   a   fi   u)lizate   în  
dezvoltarea   de   biomarkeri   de   diagnos)c   )mpuriu   și   de   proiectare   a  
unor  noi  medicamente.  
•    Cursurile   de   specializare   în   medicina   de   precizie   se   aliniază  
programelor   de   educație   din   întreaga   lume.   Au   fost   dezvoltate   asFel  
strategii   prioritare   pentru   înțelegerea   genomicii   în   clinică,   în   special  
pentru   aplicarea   acesteia   în   cancer   și   boli   comune.   Programele  
naționale  din  SUA,  Marea  Britanie  și  China  sunt  deja  în  desfășurare  din  
anii  2015,  2016.  
•    În  urma  abordării  farmacogenomicii  s-­‐au  constatat  deja  efectele  
benefice  în  creșterea  eficienței  terapeu)ce.  Domeniile  vizate  au  fost,  în  
primul   rând:   cardiologia,   oncologia,   unele   noli   monogenice   (precum  
fibroza   chis9că,   hipercolesterolemia   familială)   și   diverse   boli   comune  
ale  adultului.  
Farmacogenetica/Farmacogenomica/Nutrigenomica
Farmacogenetica/Farmacogenomica/Nutrigenomica
Teste genetice oncologice-Terapie tintita
Companion genetic tests
Beneficii/Perspective
•    Deși   există   o   apreciere   unanimă   a   beneficiilor   pe   care   medicina   de  
precizie   le   poate   aduce   în   viitor   prin   medicina   genomică,   durata   de  
implementare   și   de   aplicare   cu   succes   a   acesteia   depinde   de   factorii  
educaționali.  Handicapul  conceptual  din  domeniul  biomedicinei,  abordarea  
interdisciplinară  precară  și  ritmul  de  specializare  sunt  elemente  decisive  în  
acest  sens.    
•    Se   impun   deci   cursuri   de   informare   privind   noile   cunoș9nțe   în  
medicina  genomică.  Aceasta  implică  dezvoltarea  de  programe  de  educație  
adecvată,  con9nuă  și  actualizarea  permanentă  a  cunoș9nțelor.    Lucrătorii  
în   domeniul   biomedicinei   trebuie   să   fie   capabili   să   înțeleagă   și   să   aplice  
actul   medical,   serviciul   medical   prin   intermediul   medicinei   genomice.  
Pentru  ca  medicina  genomică  să  fie  folosită  cu  succes  se  cer  cunosținte,  
ap)tudini  și  a)tudini  noi.    
•    Ca  atare,  se  impune  schimbarea  concepției  de  a9tudinii  a  medicilor  si  
a  specialiș9lor  în  biomedicină.    Bariera  incer)tudinii,  pe  care  medicina  de  
precizie  si-­‐a  asumat  să  o  îndepărteze,  cere  depășirea  scep)cismului  față  
de   medicina   genomică   și   deci   capatarea   convingerii   că   medicina  
genomică   permite   o   îngrijire   mai   bună   a   pacienților,   dar   și   prevenția  
bolilor.  
Adresabilitate
•    Cursurile  au  o  ADRESABILITATE  si  o  UTILITATE  extrem  de  largă.  Ele  se  adresează  
specialiș9lor  din  domeniul  medicinei:  in  special  al  specialităților  cu  patologie  gene9că  
(pediatrie,   obstetrică,   neuro-­‐psihiatrie,   endocrinologie,   laborator),   dar   și   medicilor  
specialiș9  din  numeroase  alte  domenii  (spre  exemplu,  farmaceu9ca).    
•    Evident,   cursurile   PROGEN   se   vor   cons9tui   intr-­‐o   specializare,   un   upgrade  
pentru   cadrele   medicale   din   toate   domeniile.   Aceș9a   au   posibilitatea   de   a   dobândi  
cunoș9nțe,   ap9tudini   și   a9tudini   noi     necesare   folosirii   cu   succes   a   genomicii   medicale  
in  domeniul  lor  de  specializare.      
•  Adresabilitatea  include  un  cadru  mai  larg  de  specialiș9,  precum  a  celor  din  biologie  (în  
biologie  moleculară,  chimie,  biofizică,  și  biotehnologie,  chiar  bioinforma9ca)  interesați,  
pe  baza  colaborărilor  interdisciplinare,  de  gene9că  umană  aplicată  în  medicină.