Licenta Final

UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI
FACULTATEA DE INGINERIE CHIMICĂ ȘI BIOTEHNOLOGII

SPECIALIZAREA CISOPC
Instalație industrială de obținere a enalapril

maleatului.
COORDONATOR ȘTIINȚIFIC: ABSOLVENT:

Conf. Dr. Ing. Ștefan TOMAS Cătălin PREPELIȚA
Șl. Dr. Ing. Cristiana Luminița GÎJIU
ABSTRACT
Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) are a class of medications that
have been proven to be highly effective antihypertensive drugs, surpassing beta-blockers, especially
in the monotherapy of hypertension. These drugs inhibit the angiotensin-converting enzyme by
blocking the hydrolysis of angiotensin I into active angiotensin II, which is an endogenous
vasoconstrictor substance.
Enalapril is an oral, long-acting, non-sulfhydryl inhibitor of the angiotensin-converting
enzyme (ACE) with antihypertensive activity. It is hydrolyzed in vivo to enalaprilat, its active form.
Bioactivation occurs in the liver. Enalapril belongs to the class of ACE inhibitors and is structurally
a monoester of a dicarboxylic acid called ethyl 4-phenylbutanoate, where a hydrogen in the α-
position to the carboxylic group is replaced by the peptide residue L-alanyl-L-proline.
In this paper, the design of an industrial process for the production of enalapril maleate will
be pursued. The synthesis process is discontinuous and operated in batches. The main reaction
taking place in the hydrogenation reactor is called reductive amination. After the synthesis step, a
series of separation stages follow, which will ultimately yield a pure substance.
Cuprins
1
I. Studiu de literatură.......................................................................................................................5
1. Generalități...................................................................................................................................6
1.1 Prezentarea produsului și a clasei de substanțe din care face parte.......................................6
2. Date de istoric...............................................................................................................................6
3. Descrierea compusului.................................................................................................................7
3.1 Denumiri................................................................................................................................7
3.2 Structură și izomeri................................................................................................................7
3.3 Proprietăți fizico-chimice......................................................................................................8
3.3.1 Formula și masa moleculară...........................................................................................8
3.3.2 Aspect, culoare, miros....................................................................................................8
3.3.3 Stabilitatea termică.........................................................................................................8
3.3.4 Solubilitatea....................................................................................................................9
3.3.5 Constanta de aciditate.....................................................................................................9
3.3.6 Comportamentul de partiționare.....................................................................................9
4. Farmacologie..............................................................................................................................10
4.1 Farmacodinamică.................................................................................................................10
4.1.1 Mecanismul de acțiune.................................................................................................11
4.2 Farmacocinetică...................................................................................................................12
4.2.1 Absorbția......................................................................................................................12
4.2.2 Distribuția.....................................................................................................................13
4.2.3 Eliminarea....................................................................................................................13
4.3 Uz terapeutic........................................................................................................................14
4.3.1 Hipertensiune arterială esențială..................................................................................14
4.3.2 Hipertensiune arterială renovasculară..........................................................................14
4.3.3 Insuficiență cardiacă congestivă...................................................................................15
4.4 Formulație............................................................................................................................15
4.5 Administrare........................................................................................................................16
4.6 Reacții adverse.....................................................................................................................17
2
4.7 Contraindicații.....................................................................................................................18
4.7.1 Contraindicații absolute................................................................................................18
4.7.2 Contraindicații relative.................................................................................................18
4.7.3 Interacțiunea cu alte medicamente...............................................................................18
5. Metode și procedee de obținere..................................................................................................18
6. Date economice și de legislație..................................................................................................21
II. Dimensionarea tehnologică........................................................................................................23
7. Descrierea procesului tehnologic...............................................................................................24
8. Schema operațiilor principale.....................................................................................................28
9. Schema tehnologică....................................................................................................................29
10. Descrierea materiilor prime.....................................................................................................30
11. Bilanț de materiale...................................................................................................................31
11.1 Bilanț de materiale pentru etapa de aminare reductivă....................................................31
11.2 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare I....................................................................32
11.3 Bilanț de material pentru etapa de evaporare la vid I......................................................33
11.4 Bilanț de materiale pentru etapa de salifiere....................................................................33
11.5 Bilanț de materiale pentru etapa de alcalinizare..............................................................34
11.6 Bilanț de materiale pentru etapa de extracție I.................................................................34
11.7 Bilanț de materiale pentru etapa de acidifiere..................................................................35
11.8 Bilanț de materiale pentru etapa de extracție II...............................................................36
11.9 Bilanț de materiale pentru etapa de deshidratare.............................................................36
11.10 Bilanț de materiale pentru etapa de evaporare la vid II...................................................37
11.11 Bilanț de materiale pentru etapa de solubilizare..............................................................37
11.12 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare II..................................................................37
11.13 Bilanț de materiale pentru etapa de liofilizare.................................................................38
11.14 Bilanț de materiale pentru etapa de amestecare...............................................................38
11.15 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare III.................................................................38
11.16 Bilanț de materiale pentru etapa de cristalizare...............................................................39
3
11.17 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare IV.................................................................39
11.18 Bilanțul global de materiale.............................................................................................40
11.1 Bilanț de timp...................................................................................................................41
12. Descrierea utilajelor principale...............................................................................................42
13. Bilanț termic............................................................................................................................43
13.1 Bilanț termic pentru reactorul R1...........................................................................................43
13.2 Bilanț termic pentru S1...........................................................................................................46
13.3 Bilanț termic pentru S2...........................................................................................................46
14. Predimensionarea și dimensionarea principalelor utilaje........................................................47
14.1 Predimensionarea și dimensionarea schimbătorului de căldură S2.................................47
14.2 Predimensionarea reactorului R1...........................................................................................52
14.2 Predimensionarea vasului de reacție V1..........................................................................54
15. Aspecte economice..................................................................................................................55
15.1 Costul materiilor prime și auxiliare........................................................................................55
15.2 Cheltuieli de transport și aprovizionare (CTA)......................................................................56
15.3 Costul utilajelor......................................................................................................................56
15.4 Cheltuieli de personal.............................................................................................................57
15.5 Calcul cost de producție.........................................................................................................58
15.1 Impactul asupra mediului și norme de tehnica securității muncii........................................58
III. Bibliografie..............................................................................................................................60
4
I. Studiu de literatură
5
1. Generalități
1.1 Prezentarea produsului și a clasei de substanțe din care face parte
Enalapril este un inhibitor oral activ de lungă durată, nesulfhidric al enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA) cu activitate antihipertensivă. Acesta este hidrolizat in vivo până la
enalaprilat- forma sa activă. Bioactivarea are loc la nivelul ficatului [1]. Din punct de vedere
structural, enalaprilul este un monoester al unui acid dicarboxilic- etil 4-fenilbutanoat, în care un
hidrogen din poziția α față de gruparea carboxilică este înlocuit cu restul peptidic L-alanil-L-prolina
[2].
Figura 1Structura 2D a enalaprilului [3].
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei s-au dovedit a fi medicamente antihistensive

foarte eficiente, care au început să depășească β-adrenoblocantele, în special în monoterapia
hipertensiunii. Aceste medicamente inhibă enzima de conversie a angiotensinei prin blocarea
hidrolizei angiotensinei I în angiotensina II activă, care este o substanță activă endogenă
vasoconstrictoare [4].
Enalaprilul se regăsește în lista ”Top 200 medicamente prescrise în anul 2020, conform
FDA”. Există și alți compuși din clasa IECA, cu proprietăți asemănătoare enalaprilului: lisinopril,
quinapril, benazepril, ramipril.
2. Date de istoric
Enalaprilul a fost descoperit la Merck în anul 1970. Această moleculă a fost proiectată
pentru a renunța la elementul de legare a grupelor sulfhidrilice cu zincul, din analogul enalaprilului
- captopril. Necesitatea dezvoltării unei noi molecule este datorată faptului că captopril avea o
6
perioadă de înjumătățire prea scurtă și efecte secundare nedorite, cauzate anume de gruparea zinc-
sulfhidril. Captoprilul era mai frecvent asociat efecte secundare, ca gustul metalic în gură și erupții
cutanate. De asemenea, captoprilul trebuie administrat de 2-3 ori pe zi, în timp ce enalaprilul doar
odată pe zi și are o durată de acțiune mai lungă. Totuși, enalaprilul s-a dovedit a fi mai puțin potent
decât captoprilul și în acest sens s-au efectuat cercetări pentru îmbunătățirea activității biologice.
Anume, prin adiția unei grupări metilice mai lipofile la gruparea carboxil terminală, iar prin adiția
grupei fenetil se obținea enalaprilatul – forma activă a substanței. Cu toate că s-a reușit
îmbunătățirea bioactivității, enalaprilatul nu putea fi absorbit pe cale orală, de aceea s-a proiectat
sub formă de monoester, ca ulterior să fie hidrolizat la forma sa activă [5].
Ruta inițială de sinteză implica aminarea reductivă diastereoselectivă între etil-2-oxo-4-
fenilbutarat și alanil-prolină. Se generează un amestec de diastereomeri 1.6:1, în favoarea
enantiomerului (SSS) dorit. Pentru a purifica amestecul de ceilalți enantiomeri, s-a efectuat o
recristalizarea cu acid maleic, obținând enalaprilul sub formă de sare maleică. Deși, ruta sintetică
implică doar o etapă, diastereoselectivitatea procesului este mică, ceea ce reduce randamentul
global[5].
3. Descrierea compusului
3.1 Denumiri
Conform nomenclaturii sistematice IUPAC, enalaprilul are denumirea științifică de acid
(2S)-1-[(S)-2-[[(2S)-1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutan-2-il]amino]propanoil]pirolidin-2-carboxilic.
Conform clasificării ATC (acronim din engleză: Anatomical Therapeutic Chemical
Classification), enalaprilului ii este atribuit codul C09AA.
C-acționează asupra sistemului cardiovascular;
C09- acționează asupra sistemului renină-angiotensină;
C09A- inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei [6].
3.2 Structură și izomeri

Enalaprilul este substanța organică cu formula moleculară C20H28N2O5.
Din figura 1, se observă ca această substanță are 3 centri chirali, care determină activitatea
biologică a acesteia. Studiul efectuat de Merck, precizează faptul că, stereoizomerul SSS este de 700
de ori mai activ decât stereoizomerul SSR [7].
Totuși, în această lucrare se va obține enalaprilul sub forma sării sale de maleat
(C20H28N2O5·C4H4O4), a cărui structură chimică este reprezentată în figura 2.
7
Figura 2Structura 2D a enalapril maleatului.
3.3 Proprietăți fizico-chimice

3.3.1 Formula și masa moleculară
Formula moleculară - C20H28N2O5
Masa moleculară – 376.45
3.3.2 Aspect, culoare, miros
Enalapril maleatul este o substanță cristalină sub formă de pulbere, de culoare albă, fără
miros specific [8].
3.3.3 Stabilitatea termică
Prin metoda analizei termice diferențiale s-a determinat că enalapril maleatul prezintă doar o
singură curbă endotermă. Picul acestei curbe variază cu viteza de încălzire a compusului. Astfel, la
viteza de încălzire de 2°C/min s-a constatat punctul de topire de ~140°C, iar la 20°C/min de
~149°C. Prin determinarea capilară a punctului de topire (USP Class), valoarea acestuia a fost
stabilită în intervalul ~143-144°C [8].
8
3.3.4 Solubilitatea
Următoarele date ale solubilității au fost obținute în condiții normale.
Tabel 1Solubilitatea enalapril maelatului în diferiți solvenți[8].
Solvent Solubilitatea (mg/mL)

Apă 25
Metanol 200
Etanol 80
Izopropanol 1.4
Acetonă 9.1
Acetonitril 3.3
Dimetilformamidă >400
Cloroform 0.6
Dietileter <0.1
Hexan <0.1
Polietilen glicol 300 <0.1
3.3.5 Constanta de aciditate

Titrarea potențiometrică acido-bazică oferă valori ale pKa de 2.97 și 5.35 la 25 °C [8].
3.3.6 Comportamentul de partiționare
La temperatura camerei, enalapril maleatul nu se distribuie din mediul apos în ulei mineral
sau în n-octanol[8]. Pentru enalapril maleat s-au stabilit următoarele perechi de solvenți:
n-octanol/ pH 7 tampon
ulei mineral/ pH 3.5 tampon
În tabelul 2 se regăsește sumarul proprietăților fizico-chimice ale enalapril maleatului.
9
Tabel 2Proprietățile fizico chimice ale enalapril maleatului.
Proprietatea Valoarea
Formula moleculară C20H28N2O5·C4H4O4
Masă moleculară 492.53
Proprietăți organo-leptice Culoare albă, inodor, formă de pulbere
Punctul de topire 143-144 °C
Solubilitatea în apă 25 mg/ 110 mL (la 25 °C)
Densitate 1204 kg/m3
4. Farmacologie
4.1 Farmacodinamică
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron are un rol important în reglarea homeostaziei
cardiovasculare la indivizii normali sau hipertensivi, deși contribuția sa la sindromul clinic al
insuficienței cardiace congestive rămâne mai puțin clară [9].
Angiotensina I este un prohormon care se formează ca rezultat al acțiunii reninei asupra unui
substrat peptidic produs de ficat. Renina, la rândul ei, este o enzimă proteolitică produsă de rinichi
și controlează funcțiile fiziologice ale altor organe. Secreția reninei este controlată de sistemul
nervos și, posibil, de un hormon peptidic cardiac descoperit recent. Angiotensina I este relativ
inactivă și este activată prin conversia în angiotensina II de către enzima de conversie a
angiotensinei. Receptorii de membrană ai celulelor musculare netede ale arteriolelor și a cortexului
suprarenalei (secreția de aldosteron) sunt specific stimulați de angiotensina II. Ca rezultat, rezistența
periferică a vaselor crește, ritmul cardiac crește, debitul cardiac crește, iar retenția de apă și ioni de
sodiu are loc. La rândul său, creșterea indusă a presiunii prin legarea inversă determină o scădere a
secreției de renină [4].
Acțiunea principală a enalaprilului este inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei.
Maximul de inhibiție se observă de la 2 până la 4 ore de la administrare, iar efectul persistă mai
mult de 24 de ore. Consecința biologică a inhibării enzimei de conversie a angiotensinei este
reducerea în plasmă a nivelului de angiotensină II și aldosteron cu o creștere simultană a activității
reninei [1].
Enalaprilul reduce tensiunea arterială în toate gradele de hipertensiune esențială și
renovasculară, precum și rezistența vasculară periferică fără a crește ritmul cardiac. Populația
hipertensivă cu niveluri scăzute de renină răspunde în continuare la enalapril. Durata efectului
10
antihipertensiv asupra tensiunii arteriale sistolice și diastolice persistă cel puțin 24 de ore după
administrarea inițială a unei singure doze orale, iar administrarea zilnică repetată a enalaprilului
conferă o reducere suplimentară a tensiunii arteriale, iar un răspuns antihipertensiv la nivel de stare
stabilă poate dura câteva săptămâni. La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă și cu
răspuns clinic inadecvat la terapiile antihipertensive convenționale, tratamentul cu enalapril a
condus la îmbunătățiri ale performanței cardiace, observate prin reducerea preîncărcării și
postîncărcării, precum și prin îmbunătățirea stării clinice pe termen lung. În plus, enalaprilul a
demonstrat că crește debitul cardiac și volumul sistolic, în timp ce scade presiunea în capilarele
pulmonare la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă rezistentă la tratamentul convențional cu
digitalice și diuretice. În studiile clinice, enalaprilul a redus masa ventriculului stâng și nu a afectat
funcția cardiacă sau perfuzia miocardică în timpul exercițiului fizic. Enalaprilul nu este asociat în
mod semnificativ cu riscul de bradicardie, spre deosebire de majoritatea diureticelor și beta-
blocantelor, și nu produce hipertensiune reactivă la întreruperea terapiei [10].
4.1.1 Mecanismul de acțiune
Ipoteza principală care explică efectele hemodinamice benefice ale enalaprilului este legată
de inhibiția enzimei convertoare a angiotensinei și reducerea consecventă a angiotensinei II.
Scăderea concentrației de angiotensină II dilată vasele periferice direct sau indirect, ducând la o
reducere a rezistenței vasculare sistemice [9].
Figura 3Funcționarea sistemului renin-angiotension-aldosteron [11].
11
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron funcționează în sinergie cu sistemul simpatic pentru a
regla tensiunea arterială, homestazia fluidelor și electroliților. Activarea acestui sistem este cauzată
de diferiți factori, cum ar fi tensiunea arterială scăzută și are ca răspuns biologic, stimularea
eliberării de noradrenalină din terminațiile nervoase simpatico-adrenergice, și în consecință duce la
vasoconstricție și retenția de sare în rinichi [10]. IECA blochează conversia angiotensinei I în
angiotensină II. Consecința acestei blocării este scăderea concentrației plasmatice de angiotensină
II, vasodilatație periferică și scădere a rezistenței vasculare periferice, dar și reducerea sintezei de
aldosteron. De asemenea, prin inhibarea enzimei de conversie se reduce considerabil și cantitate de
angiotensină II, sintetizată local la nivelul miocardului și pereților vasculari. IECA induc creșterea
nivelului de renină plasmatică și , implicit creșterea nivelului de angiotensină I, datorată unui
mecanism de feed-back negativ exercitat de angiotensina II asupra reninei [11].
Cu alte cuvinte, nu se formează angiotensină de tip II care are rol de vasoconstrictor. Odată
cu blocarea vasoconstricției, rezistența vasculară scade, ceea ce permite sângelui să circule mai
ușor, iar dacă circulație nu este îngreunată de volumul mic ar vaselor sangvine, scade tensiunea
arterială.
4.2 Farmacocinetică
Enalaprilul, ca sare maleică, este foarte bine absorbit prin administrare orală și este
hidrolizat la enalaprilat – forma biologic activă [1]. Biodisponibilitatea sa nu este influențată
semnificativ de prezența mâncării în tractul gastrointestinal.
4.2.1 Absorbția
După administrarea orală a enalaprilului la persoanele sănătoase, acesta este absobit rapid.
Concentrația maximă de enalapril (forma inactivă) în serum se atinge după aproximativ o oră și
dispare din circulație după 4 ore. Concentrația maximă de enalaprilat (forma bioactivă) se atinge de
la 3 la 4 ore după administrare și rămâne detectabilă între 72 și 96 ore [9].
12
Figura 4Concentrație de enalapril (■) și enalaprilat (•) în serum [9].
4.2.2 Distribuția
Enalaprilatul este legat de proteinele plasmatice în proporție de 50%. Au fost identificate
două situri de legare proteică: unul cu afinitate scăzută și capacitate mare; și unul cu afinitate mare
și capacitate redusă. Cel din urmă probabil reprezintă legarea enalaprilatului la ACE circulant,
explicând faza terminală prelungită a profilului plasmatic al enalaprilatului. Nu există dovezi directe
privind distribuția enalaprilatului în țesuturi, cu toate că este probabil ca inhibiția ACE tisulară, mai
degrabă decât legarea la ACE circulant, să fie mai relevantă pentru efectul antihipertensiv al
enalaprilului.
Enalaprilatul penetrează majoritatea țesuturilor, în particulal, rinichii și sistemul
cardiovascular, totuși încă nu este cunoscut dacă enalaprilul sau enalaprilatul pătrunde în laptele
matern sau trece prin placentă [9].
4.2.3 Eliminarea
Metabolismul
Enalaprilul suferă o reacție de hidroliză, în urma căreia rezultă enalaprilatul, conform
reacției din figura 4. Această transformare are loc la nivelul ficatului.
13
Figura 5Reacția de hidroliză a enalaprilului la enalaprilat.
Excreția
La administrarea pe cale orală a enalaprilului (10 mg) la subiecții sănătoși, 33% a fost
recuperată din fecale, dintre care 6% ca enalapril și 27% ca enalaprilat. Aproximativ 61% este
recuperată din urină (18% - enalapril și 43% - enalaprilat). Procentul mare recuperat din urină
indică faptul că excreția are loc majoritar pe cale renală, fapt confirmat și de Clearance-ul renal de
18 L/h, ce corespunde unui grad de excreție tubulară activă [9].
4.3 Uz terapeutic
4.3.1 Hipertensiune arterială esențială
Hipertensiunea arterială esențială este o afecțiune medicală caracterizată prin creșterea
cronică a presiunii arteriale, în absența unei identificabile. Acest tip de hipertensiune reprezintă
aproximativ 90-95% din cazurile de hipertensiune arterială și poate fi cauzată de o combinație de
factori genetici și de mediu [12].
Enalaprilul administrat pe cale orală, în doze unice (de la 2.5 la 40 mg), reduce semnificativ
presiunea arterială a pacienților spitalizați cu hipertensiune arterială de grad mediu spre sever.
Tratamentul de lungă durată cu o doză zilnică fixă cauzează reducerea progresivă a presiunii
arteriale, care atinge maximul de eficiență după 3 săptămâni de administrare. Un studiu a arătat că
la întreruperea bruscă a administrării enalaprilului, la pacienții cu afecțiuni de grad moderat până la
sever, care au utilizat preparatul timp de o lună (doze de la 5 până la 80 mg/zi), nu se observă
creșterea bruscă a hipertensiunii esențiale [1].
4.3.2 Hipertensiune arterială renovasculară
Hipertensiunea arterială renovasculară este o afecțiune medicală caracterizată de creșterea
presiunii arteriale datorată unui flux sanguin redus la rinichi. Aceasta este cauzată de îngustarea
arterelor renale sau de o blocare a acestora, determinată de ateroscleroză sau o boală renală
polichistică [13].
14
Experiența acumulată până în prezent indică faptul că tratamentul pe termen lung cu
enalapril (între 10 și 40 mg/zi) produce o bună controlare a tensiunii arteriale. Valorile presiunii
arteriale se îmbunătățesc în timp (după câteva luni), astfel încât doza de enalapril poate fi redusă.
Majoritatea acestor pacienți nu au nevoie de adăugarea unui medicament suplimentar (spre exemplu
un diuretic). Pacienții cu afecțiune cronică, cărora le-au fost administrate doze zilnice unice de
enalapril, au niveluri reduse de angiotensină II și aldosteron circulante pe tot parcursul zilei [1].
4.3.3 Insuficiență cardiacă congestivă
Insuficiența cardiacă congestivă este o afecțiune medicală în care inima nu poate pompa
suficient sânge pentru a satisface necesitățile organismului. Aceasta poate fi cauzată de o varietate
de condiții care afectează capacitatea inimii de a funcționa eficient, cum ar fi boala coronariană,
hipertensiunea arterială, boli valvulare cardiace, cardiomiopatia și alte boli cardiovasculare.
Simptomele includ dificultăți de respirație, oboseală, edeme ale membrelor inferioare și/sau a altor
zone ale corpului, palpitații și pierdere în greutate inexplicabilă. Tratamentul poate include
medicamente, modificări ale stilului de viață și, în cazuri grave, intervenții chirurgicale [14].
Enalapril a fost administrat pacienților cu insuficiență cardiacă congestivă refractară la
tratamentul convențional cu digitalice și diuretice. Se observă creșteri semnificative ale debitului
cardiac și volumului sistolic. Scăderi ale presiunii capilare în arterele pulmonare, a presiunii
arteriale medii, a frecvenței cardiace și a rezistenței vasculare sistemice apar la pacienții tratați timp
de până la 4 luni cu enalapril [1].
4.4 Formulație
Enalapril maleatul s-a dovedit a fi susceptibil la descompunere și poate să sufere o reacție de
autociclizare cu formarea unei dicetopiperazine. În plus, acesta poate forma diacizi printr-o reacție
de hidroliză sau se poate oxida, ceea ce duce la decolorare atunci când este formulat [15]. Enalapril
maleateul sub formă de pulbere este stabil la valori moderate ale căldurii și umidității; 40°C și 75%
[16]. Cu toate acestea, în formulările sub formă de comprimate, enalaprilul maleat poate prezenta o
anumită instabilitate, care poate fi atribuită interacțiunii sale cu matricea medicamentului. În acest
sens, s-au efectuat studii pentru determinarea excipienților potriviți, care să inhibe aceste procese.
Componente principale care se găsesc în formulările de enalapril maleat sub formă de
capsule sunt:
1. Diluanții
- Lactoză anhidră sau monohidrat – se folosește pentru a completa volumul comprimatelor
sau capsulelor și pentru a le oferi un aspect uniform [17].
15
- Celuloză microcristalină – este utilizant frecvent datorită compatibilității sale cu majoritatea
substanțelor active [17].
2. Lubrifianți
- Stearat de magneziu și stearat de calciu – sunt utilizați pentru a preveni lipirea
comprimatelor de matricea de comprimare. Acestea reduc aderența și fricțiunea dintre
particulele de comprimate și matricea de comprimare [17]. În cazul enalapril maleatului, cel
mai indicat este folosirea acidului stearic, stearat de zinc sau monostearat de gliceril,
deoarece reduc foarte mult viteza de degradare a substanței active [15].
3. Agenți de încărcare
- Fosfatul de calciu dibazic și fosfatul de calciu tribazic – sunt utilizați pentru a mări volumul
comprimatelor și pentru a le oferi coeziune. Sunt insolubili în apă și pot contribui la
stabilitatea comprimatelor.
Pe lângă aceste componente, mai este necesară și prezența unor agenți de stabilizare,
cum ar fi: acidul citric, maleic sau fumaric, ascorbic, care se presupun a fi posibili inhibitori
de ciclizare si hidroliză [17]. De asemenea, s-a demonstrat că formulările de enalapril maleat
cu matrice acidă au stabilitate mai bună față de căldură și umiditate [16].
4.5 Administrare
Hipertensiune arterială
Doza inițială în cazul acestei afecțiuni este de la 5 până la 20 mg, în funcție de gradul de
hipertensiune și condiția pacientului și este administrat o dată pe zi. În cazurile de gravitate medie,
doza inițială recomandată este de 5-10 mg. Doza obișnuită de întreținere este de 20 mg pe zi. Doza
maximă de întreținere este de 40 mg pe zi. Persoanele cu sistemul RAA puternic activat pot
experimenta o scădere bruscă excesivă a tensiunii arteriale, din această cauză li se recomandă o
doză inițială mai mică de 5 mg [18].
Insuficiență cardiacă
În monitorizarea simptomaticii insuficienței cardiace, enalaprilul este utilizat complimentar
cu diureticile, digitalice și beta-blocatori. Doza inițială propusă este de 2.5 mg și trebuie
administrată sub supraveghere medicală. Dozarea sugerată în tratamentul insuficienței cardiace pe
săptămâni este indicată în tabelul 3.
16
Tabel 3Dozarea recomandată în insuficiența cardiacă [18].
Săptămâna Doza, mg/zi

Ziua 1-3: 2.5 mg/zi, o singură doză
Săptămâna 1
Ziua 4-7: 5 mg/zi, în două doze divizate
Săptămâna 2 10 mg/zi o singură sau două doze divizate
Săptămâna 3 și 4 20 mg/zi o singură sau două doze divizate
Insuficiență renală
Dozarea în cazul insuficienței renale, se realizează în strictă conformitate cu Clearance-ul de
creatinină (CrCL).
Tabel 4Dozarea recomandată în cazul insuficienței renale [18].
CrCL, mL/min Doza inițială, mg/zi

30<CrCL<80 mL/min 5-10 mg
10<CrCL≤30 mL/min 2.5 mg
CrCL≤10 mL/min 2.5 mg în perioada dializei
Utilizarea pedriatică a enalaprilului.

Nu există suficiente date pentru a demonstra eficiența și siguranța administrării enalaprilului
la copiii >6 ani. Pentru pacienții care pot înghiți de sine stătător, doza inițială recomandată este de
2.5 mg la 20-50 kg și 5 mg la pacienții ≥50 kg.
Enalaprilul nu este recomandat la nou-născuți și la pacienții pediatrici cu rata filtrării
glomerulară <30 mL/min/1.73 m2 [18].
4.6 Reacții adverse

Enalaprilul, ca și orice substanță medicamentoasă, are riscuri asociate care pot apărea în
timpul sau după finalizarea tratamentului. Cele mai comune reacții adverse care pot apărea ca
rezultat al administrării enalaprilului, afectează mai multe sisteme ale organismului uman.
 Tulburări ale vederii
Vedere încețoșată
 Tulburări cardio-vasculare
Amețeală, hipotensiune, dureri toracice, tahicardie.
 Tulburări respiratorii
Tuse, dispnee, rinoree.
 Tulburări gastrointestinale
Grețuri, diaree, durere abdominală, tulburări de gust [18].
17
4.7 Contraindicații
4.7.1 Contraindicații absolute
Utilizarea enalaprilului este contraindicată la pacienții cu:
 Angioedem idiopatic;
 Angioedem ereditar;
 Perioada de sarcină și alăptare;
 Hipersensivitate la IECA [19].
4.7.2 Contraindicații relative
La pacienții cu stenoză aortică, infarct miocardic, accident vascular cerebral, cardiomiopatie
hipertrofică, stenoză arterială renală și insuficiență renală, medicamentul trebuie administrat cu
mare precauție sau chiar de evitat [19].
4.7.3 Interacțiunea cu alte medicamente
Clasa de medicamente IECA interacționează cu numeroase substanțe medicamentoase și pot
cauza efecte adverse, eșecul tratamentului și chiar insuficiență renală. Din acest motiv, medicul este
nevoit să se asigure că pacientul nu a consumat următoarele substanțe:
1) Medicamente ce sporesc activitatea hipotensivă a IECA: alfuzosin, tiazide,
lormetazepam, barbiturice, etc.
2) Medicamente ce diminuează efectul antihipertensiv al IECA: amfetamine, aprotinin,
lantan, metilfenidat, etc.
3) Medicamente ce accentuează efectele adverse ale IECA: blocanți ai receptorilor
angiotensinei, everolimus, salicitați, etc.
4) Medicamente care pot crește riscul de hiperkaliemie (când sunt administrate concomitent
cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei): heparin, săruri de potasiu,
drospirenonă, tacrolimus, etc [19].
5. Metode și procedee de obținere

Metoda principală de sinteză a enalaprilului rămâne a fi aminarea reductivă a etil 2-oxo-4-
fenilbutaratului cu L-alanină-L-prolină. Aceasta se poate desfășura prin două procedee: reducere cu
cianoborohidrura de sodiu sau prin hidrogenare catalitică [20].
Metoda cianoborohidrurii de sodiu.
Procesul se desfășoară în 2 etape:
1) Formarea derivatului iminic prin adiția nucleofilă a restului carbonil la dipeptid în mediu
de etanol anhidru.
18
R1
2) Reducerea iminei la amină secundară în prezență de NaCNBH 3, care are rol de agent
reducător prin capacitatea de a produce ioni hidrură și hidroniu in situ.
R2
Aplicând această metodă de sinteza se poate obține un randament global de 90 %, însă
rezultă un amestec de diastereomeri în raport de 55:45 SSS/RSS [20]. Din această cauză, se
consideră ca metoda dată are o stereoselectivitate mică și nu avantajează formarea
diastereoizomerului SSS dorit. În plus, apar probleme de separare a produșilor secundari formați,
cum ar fi complecși de bor, care nu sunt utilizabili și nu respectă principiile chimiei verzi. Aceasta
implică mai multe etape de separare, care cresc costul de producție și pot afecta puritatea finală a
compusului. Pe lângă acest aspect, procesul este mai lent, deoarece necesită adăugarea agentului în
picătură, timp de 5 ore, ce afectează durata unei șarje. De asemenea, sinteza propriu-zisă se
realizează în mai multe vase, fapt ce crește costul de investiție al instalației.
Metoda hidrogenării
Prima etapa a acestei metode este aceeași ca și în cazul metodei prezentate anterior.
1) Formarea derivatului iminic în mediu de etanol anhidru.
R3
19
2) Reducerea iminei prin hidrogenare catalitică.
R4
Această metoda furnizează un randament de 77 %, mai mic decât în cazul metodei
anterioare, însă raportul diastereomeric este mai mare în favoarea diastereoizomerului SSS,
SSS/RSS=62:38 [20].
Stereoselectivitatea hidrogenării catalitice poate fi îmbunătățită prin modificarea
catalizatorului. S-au efectuat studii cu diferiți catalizatori pentru a sinteza enalaprilului prin această
metodă. Aceștea sunt prezentați în tabelul 5.
Tabel 5Catalizatorii studiați pentru optimizarea stereoselectivității procesului [21].
Catalizator SSS:RSS Randament, % (SSS+RSS)

Pt/Al2O3 2.8:1 14
Pd/C 1.4:1 50
Pd/Al2O3 1.6:1 70
Pd/CaCO3 1.9:1 42
Rh/C 1:1.2 13
Rh/Al2O3 1.6:1 4
Avantajele aplicării acestui proces pentru a sintetiza enalaprilul sunt:

 Stereoselectivitate mărită;
 Se folosesc mai puțini reactanți care nu se regăsesc în structura produsului final;
 Produși secundari ușor de separat;
 Reacția de aminare reductivă se desfășoara într-un singur vas de reacție (reactorul de
hidrogenare);
 Durată de reacție mai mică.
O etapă ulterioară, aplicabilă ambelor metode este cristalizarea fracționată cu acid maleic a
produsului obținut. Acest lucru se face pentru a izola diastereoizomerul SSS din amestec. Rezultatul
cristalizării este enalapril maleatul (SSS) de o puritate destul de mare, circa 97%. Prin recristalizarea
din acetonitril a enalapril maleatului, puritatea poate ajunge la valori >99%. Luând în considerare și
20
aceste procese, randamentul global al primei metode (NaCNBH3) este de 32%, iar prin metoda
hidrogenării se ajunge la 34%, ceea ce ar fi un argument suplimentar pentru aplicarea ulterioară a
acestei metode [20].
6. Date economice și de legislație

Dr. Reddy`s Laboratories, India, este cel mai mare producător și exportator de enalapril
maleat la nivel global. Compania dată este în parteneriat cu companiile farmaceutice din SUA,
Europa, Brazilia, Japonia, China, Coreea dar și multe alte companii de pe alte pieți de desfacere
[22].
Pe lângă compania menționată anterior, se numără și: Zhejiang Huahai Pharma (China),
Inke S.A. (Spania). În România cei mai mari producători sunt companiile: Labormed, Terapia S.A.,
Laropharm.
America de Nord
La sfârșitul anului 2022, piața de desfacere a enalapril maleatului în America de Nord a
experimentat fluctuații, datorită prețului de producție mare și a inflației. Prețul per tonă în această
regiune a ajuns la 80425 USD, mai mic comparativ cu alte regiuni [23].
Asia
Piața de enalapril maleat a fost afectată considerabil de politica anti-COVID și lockdown-
urile frecvente. Totuși prețul de comercializare este aproape dublu față de America de Nord și a
ajuns la 154640 USD/tonă [23].
Europa
În Europa prețul de enalapril maleat a atins nivelul de 173320 USD/tonă [23].
Enalapril maleat poate fi găsit sub următoarele denumiri comerciale, prezentate în tabelul 6.
Tabel 6Câteva denumiri comerciale ale enalaprilului [24].
Denumire Forma Concentrație Firma Țara

produs
EDNYT Comprimate 2.5, 5, 10, 20 GEDEON Ungaria
mg RICHTER Ltd.
ENALAP Comprimate 10 mg E.I.P.I.C.O Egipt
ENALAPRIL Comprimate 20 mg OZONE Marea Britanie
LABORATORIES Ltd.
ENALAPRIL1 Comprimate 10 mg LAROPHARM S.R.L România
0
ENALAPRIL1 Comprimate 10 mg MAGISTRA C & C România
21
0
EPHICORD Capsule 10 mg EUROPHARM S.A. România
RENITEC Comprimate 5, 10, 20 mg MERCK SHARP & Elveția
DOHME IDEEA AG
Tabel 7Prețuri de comercializare ale enalapril maleatului.
Produsul Prețul de comercializare, RON

Enalapril Laropharm 10 mg, 20 comprimate 6.61
Enalapril Terapia 5 mg, 20 comprimate 4.41
Enalapril LPH 10 mg, 30 comprimate 10.94
Prețurile prezentate în tabelul 7 sunt relative și pot varia în funcție de distribuitorul de unde
se poate achiziționa.
Figura 6Enalapril LPH [25].

Este foarte important de menționat faptul că acest medicament se eliberează doar cu
prescripția medicului și nu poate fi procurat din propria inițiativă. Acest lucru este legat de
multitudinea efectelor adverse ce pot apărea, din cauza folosirii necorespunzătoare dar și a
interacțiunii cu alte medicamente.
22
II. Dimensionarea
tehnologică
23
7. Descrierea procesului tehnologic
Procesul tehnologic abordat se bazează pe sinteza enalapril maleatului prin metoda aminării
reductive. Acesta poate fi delimitat în 3 etape principale:
1) Sinteza enalaprilului
Într-un reactor de hidrogenare se introduc reactanții: L-Ala-L-Pro, etil-2-oxo-4-
fenilbutanoat. Aceștea sunt solubilizați în etanol anhidru, la care se adaugă catalizatorul 10 % Pd/C
și zeoliți 4Å. În acest proces, zeoliții au rolul de a adsorbi apă formată în urma reacției și a deplasa
echilibrul chimic în sensul formării produsului de interes. Amestecul obținut se hidrogenează timp
de 15 ore, la temperatura de 20 °C și presiunea 2.75 atm. Reacția are efect exoterm și necesită
eliminarea continuă a căldurii [20].
Aminarea reductivă decurge prin formarea intermediarului iminic,conform reacției R1.
Derivatul iminic produs se hidrogenează catalitic pentru a obține amina de interes –

enalapril, conform reacției R4.
Totuși, în acest proces mai are loc și o reacție nedorită, anume reducerea etil 2-oxo-4-
fenilbutanoatul până la etil 2-hidroxi-4-fenilbutanoat, prin hidrogenare. Din această cauză, este
nevoie de un exces de α-ceto-ester pentru a evita epuizarea reactantului în reacția secundară,
conform R5 [20].
R5
24
2) Purificarea enalaprilului
Enalaprilul obținut în reactorul de hidrogenare se află în amestec cu materiile prime
nereacționate și produșii secundari de reacție, fapt pentru care este nevoie să se aplice o serie de
procedee de separare.
Filtrare pe filtru de diatomit.
Se îndepărtează catalizatorul și zeoliții, compusul de interes aflându-se în filtrat.
Evaporare la vid I
În această etapă se separă solventul (etanolul) de amestecul de reacție, datorită diferenței
mari a temperaturilor de fierbere față de celelalte componente, dar și a vidului din utilaj.
Salifiere
Soluție de clorură de sodiu este adaugată pentru a forma sarea de sodiu a enalaprilului, care
este solubilă în apă, conform R6.
R6
Celelalte substanțe: etil 2-oxo-4-fenilbutarat, etil 2-hidroxi-4-fenilbutarat și L-Ala-L-Pro nu
reacționează cu clorura de sodiu.
Alcalinizare
Aducerea pH-ului în domeniul bazic se face prin neutralizarea acidului clorhidric format în
urma etapei precedente, cu fosfat dipotasic. Acest lucru se face pentru a nu împiedica etapa
următoare de extracție prin hidroliza acetatului de etil.
Exctracție lichid-lichid I
Sarea de sodiu a enalaprilului este separată prin extracție cu acetat de etil. Substanțele
organice se vor afla în stratul organic, iar enalaprilul în stratul apos împreună cu substanțele solubile
în apă: sărurile de potasiu și de sodiu.
Acidifiere
Prin adăugare de acid ortofosforic, restul -COO-Na+ se protonează și se reface forma acidă a
enalaprilului. În consecință, acesta devine insolubil în faza apoasă și poate fi separat de
componentele anorganice.
25
Exctracție lichid-lichid II
Extracția repetată cu acetat de etil ne permite încă odată să separam 2 faze distincte. De data
aceasta, enalaprilul se va afla în stratul organic cu acetatul de etil.
Deshidratare
Stratul organic obținut anterior mai conține și urme de apă, din această cauza se adaugă
sulfat de sodiu anhidru, care va capta apa rămasă, formând un compus decahidratat.
Evaporare la vid II
În această etapă acetatul de etil va fi îndepărtat prin evaporare la presiune mică.
Solubilizare
Amestecul obținut se solubilizează în apă caldă.
Filtrare II
Sulfatul de sodiu decahidratat se va separa de enalapril prin filtrare, cel din urmă fiind în
faza filtrată.
Liofilizare
Materialul este înghețat la temperatură scăzută, suficientă pentru ca toata apa să se
solidifice. Ulterior, se aplică presiune scăzuta și temperatură ridicată pentru ca apa să sublimeze.
3) Separarea stereoizomerilor
Enalaprilul obținut este un amestec de stereoizomeri SSS+RSS. Aceasta necesită purificat de
enalapril RSS, deoarece nu are activitatea biologică dorită.
Amestecare
Enalaprilul obținu se amestecă cu acetonitril și se adaugă la o soluție de acetonitril și acid
maleic.
Filtrare III
Amestecul este filtrat pentru a îndepărta orice impuritate solidă ce ar fi putut rămâne de la
procesele anterioare.
Cristalizare
Enalaprilul SSS cristalizează împreună cu o moleculă de acid maleic și formează enalapril
maleatul. Enalaprilul RSS cristalizează în proporție de 3%, restul rămâne în soluție sub formă
necristalizată.
Filtrare IV
Cristalele de enalapril maleat se filtrează și se spală cu acetonitril și dietil eter pentru a
îndepărta acid maleic necristalizat.
Într-un final se obține enalapril maleat SSS de puritate 97%. Această valoare poate fi
îmbunătățită prin recristalizare repetată din acetonitril.
26
Capacitatea de producție
În anul 2016 a fost derulat studiul SEPHAR III, care a relevat o prevalență a hipertensiunii
arteriale de 45.1 % în rândul populației adulte. Raportat la populația României, aceasta ar însemna
în jur de 7.4 milione de persoane [26].
Presupunem că unei persoane i se administrează 10 mg de enalapril maleat pe zi, 300
mg/lună sau 3600 mg/an. Estimăm necesarul de enalapril maleat într-o perioadă de 6 luni pentru a
asigura 20% din populația afectată de hipertensiune arterială. În final, pentru condițiile stabilie se
estimează capacitatea de producție ca fiind 2.5 tone/an.
La finalul procesului se urmărește obținerea enalapril maleatului cu conținutul de
stereoizomer RSS < 3%.
27
8. Schema operațiilor principale
Figura 7Schema operațiilor principale.
28
9. Schema tehnologică
Figura 8Schema tehnologică de obținere a enalapril maleatului.

Legendă utilaje:
D1-D7 – rezervoare de stocare S1-S2 – separatoare de lichid
R1 – reactor de hidrogenare F1-F4 – filtre
V1-V6 – vase de reacție L - liofilizator
E1-E2 – evaporatoare la vid C – cristalizor 1-45 – fluxuri de materiale
29
H – rezervor de hidrogen S1-S2 – schimbătoare de căldură
E – recipient de stocare enalapril maleat
10. Descrierea materiilor prime

 Etil 2-oxo-4-fenilbutanoat
Etil 2-oxo-4-fenilbutanotul este un lichid de culoare galbenă cu densitatea 1.091 g/mL la 25
°C și masa molară egală cu 206 g/mol. Acesta aparține clasei de compuși organici, numită α-
cetoester alifatic. Acesta se folosește în sinteza etil (R)-2-hidroxi-4-fenilbutanoat – un important
precursor chiral pentru producerea altor tipuri de inhibitori ECA [27].
 L-Ala-L-Pro
Dipeptida alanil-prolina este un intermediar folositor în sinteza diferitor agenți farmaceutici,
deoarece are proprietăți inhibitoare. Anume, aceasta acționează asupra ECA, care este o dipeptidil-
exopeptidază cu carboxil terminal. Majoritatea medicamentelor IECA au în structura sa o dipeptidă
sau o tripeptidă, mai ales cele formate cu alanină [28].
 Catalizatorul Pd/C
Pd/C este catalizatorul folosit în acest proces. Metalul este depus pe cărbune activ pentru a
maximiza suprafața specifică și activitatea. Pd/C este folosit pentru reacțiile de hidrogenare
catalitică în sinteza organică. Cele mai comune reacții catalizate sunt: aminările reductive,
reducerea grupelor carbonil, reducerea nitro-derivaților, reducerea iminelor și bazelor Schiff. De
asemenea, Pd/C mai este utilizat și în reacțiile de cuplare de tipul Suzuki sau Stille [29]. În procesul
studiat, Pd/C favorizează formare stereoizomerului SSS în raport mai mare față de stereoizomerul
RSS (62:38).
 Etanol absolut
Etanolul, cunsoscut și sub denumirea de alcool etilic, este un lichid incolor, volatil și
inflamabil. Etanolul este o substanță polară, care este miscibilă cu apa și mulți solvenți organici
precum metanolul, izopropanolul, acetona și acetatul de etil. Acesta este produs prin procesul de
fermentație a materiilor vegetale. Se utlizează pe larg în industria farmaceutică atât ca reactant, cât
și ca solvent, deoarece are o toxicitate relativ scăzută, comparată cu alți alcooli, și este capabil să
solubilizeze substanțele nepolare. În reacția de obținere a enalaprilului ,etanolul este folosit cu rol
de solvent [30].
 Zeoliți
Zeoliții de tip 4Å sunt substanțe anorganice pe bază de Na și aluminosilicat care au o
porozitate foarte mare. Structura poroasă permite acestui material să adsoarbă moleculele volatile
30
cu mase moleculare mici. În interiorul zeoliților, se formează o structură tridimensională, în care
moleculele de apă sunt reținute în cavitățile rețelei. Capacitatea lor de adsorbție selectivă, îi face să
fie agenți valoroși în separare amestecurilor, fapt pentru care se folosește și în aminarea reductivă
[31]. Formarea iminelor din compușii carbonilici este o reacție reversibilă, în urma căreia se
formează cantități de apă, care necesită să fie eliminată continuu pentru a dirija echilibrul chimic în
sensul formării produșilor, iar zeoliții asigură cu succes această funcție [32].
11. Bilanț de materiale

Bilanțurile de materiale au fost calculate pentru fiecare etapă a procesului pe o șarjă.
11.1 Bilanț de materiale pentru etapa de aminare reductivă

Pentru această etapa se vor considera următoarele ipoteze de calcul:
- Randamentul reacției de aminare, η1 = 0.98.
- Randamentul reacției de hidrogenare, η2 = 1 (se consideră că derivatul iminic este

transformat complet în enalapril).
- Randamentul reacției secundare, η3 = 0.8.
- În urma reacției de aminare reductivă se obține enalapril, cu un raport al stereoizomerilor

SSS:RSS =62:38.
Pentru explicitarea modului de calcul, voi folosi ca exemplu reacția de hidrogenare a iminei.
mimină∗M enalapril (1)
m enalapril = ∗η 2
M imină
31
menalapril= masa de enalapril formată, kg
mimină= masa de imină supusă transformării, kg
Menalapril= masa molară a enalaprilului, kg/kmol
Mimină= masa molară a iminei, kg/kmol
η2= randamentul reacției
Tabel 8Bilanț de materiale pentru etapa de aminare reductivă.
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
Etil 2-oxo-fenilbutarat 10.80 Enalapril 8.86
L-Ala-L-Pro 4.43 Zeoliti+apă 38.50
Etanol 285.55 Etil 2-oxo-fenilbutarat 1.19
Zeoliți 38.07 L-Ala-L-Pro 0.05
Pd/C 10% 2.38 Etanol 285.55
H2 0.24 Pd/C 10% 2.38
H2 0.14
Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.81
Total 341.47 Total 341.47
11.2 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare I
Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.98 (pot fi pierderi de manipulare).
- Umiditate raportată la masa umedă = 0.1.
- În precipitat rămâne doar apă.
Tabel 9Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare I.

Enalapril 8.86 Precipitat
Zeoliti+apă 38.50 Zeoliti+apă 0.98
Etil 2-oxo-fenilbutarat 1.19 Pd/C 10% 2.38
L-Ala-L-Pro 0.05 Apă 0.37
Etanol 285.55 Total 3.73
Pd/C 10% 2.38 Filtrat
Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.81 Enalapril 8.68
Apa de spalare 23.80 Etil 2-oxo-fenilbutarat 1.17
L-Ala-L-Pro 0.04
Etanol 279.84
Apă 23.42
Total 317.86
32
Pierderi 43.53
11.3 Bilanț de material pentru etapa de evaporare la vid I

Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.99 (pot fi pierderi de manipulare).
- Se consideră că în faza de vapori trece etanolul și o mică cantitate de apă.
- Se consideră că în soluție mai rămân urme de etanol (5% din cantitatea totală).
Tabel 10Bilanț de materiale pentru etapa de evaporare la vid.
Enalapril 8.68 Etanol 265.85
Etil 2-oxo-fenilbutarat 1.17 Apă 2.34
L-Ala-L-Pro 0.04
Etanol 279.84 Enalapril 8.592
Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.71 Etil 2-oxo-fenilbutarat 1.166
Apă 23.42 Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.711
L-Ala-L-Pro 0.044
Etanol 13.992
Apă 21.08
Pierderi 0.32
11.4 Bilanț de materiale pentru etapa de salifiere
Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.99 ( pot apărea pierderi de manipulare).
- Enalaprilul se transformă complet în sarea sa de sodiu.
Tabel 11Bilanț de materiale pentru etapa de salifiere.

Enalapril 8.59 Enalapril(sare de sodiu) 9.09
Etil 2-oxo-fenilbutarat 1.17 Etil 2-oxo-fenilbutarat 1.17
Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.71 Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.71
L-Ala-L-Pro 0.04 L-Ala-L-Pro 0.04
Apă 475.91 Acid clorhidric 0.83
Clorură de sodiu 95.18 Clorură de sodiu 93.85
Etanol 13.99 Apă 475.91
33
Etanol 13.99
11.5 Bilanț de materiale pentru etapa de alcalinizare

Ipoteze de calcul:
- Randament = 1 (nu iese nimic din sistem, reacția desfășurându-se în același vas din etapa
precedentă).
- Acidul clorhidric format în etapă precendentă este neutralizat în totalitate.
HCl+ K ❑2 HPO ❑4=KCl+ K H 2 P O 4
Tabel 12Bilanț de materiale pentru etapa de alcalinizare.
Enalapril(sare de sodiu) 9.09 Enalapril(sare de sodiu) 9.09
Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.71 L-Ala-L-Pro 0.04
L-Ala-L-Pro 0.04 Clorură de sodiu 93.85
Acid clorhidric 0.83 Apă 475.91
Clorură de sodiu 93.85 Clorură de potasiu 1.70
Apă 475.91 Fosfat monopotasic 3.11
Fosfat dipotasic 4.76 Fosfat dipotasic 0.78
Etanol 13.99 Etanol 13.99
11.6 Bilanț de materiale pentru etapa de extracție I

Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.95 (pot apărea pierderi de manipulare sau pierderi provocate de solubilitatea
produșilor în solvent de extracție).
- Se consideră că sarea de sodiu a enalaprilului se solubilizează complet în acetatul de etil.
- Din cauză faptului că apa și acetatul de etil au proporția ceea mai mare în amestecul de
reacție, se va ține cont de solubilitatea acetatului de etil în apă (8.7 g/100 mL) și solubilitatea
apei în acetatul de etil (3.3 g/100 mL) [33].
34
Tabel 13Bilanț de materiale pentru faza de extracție I.
Enalapril(sare de sodiu) 9.09 Faza organică
Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.71 L-Ala-L-Pro 0.04
L-Ala-L-Pro 0.04 Acetat de etil 388.82
Clorură de sodiu 93.85 Urme apă 14.13
Apă 475.91 Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.62
Clorură de potasiu 1.70 Etanol 13.71
Fosfat monopotasic 3.11 Total 422.47
Fosfat dipotasic 0.78 Faza apoasă
Acetat de etil 428.32 Enalapril(sare de sodiu) 8.91
Etanol 13.99 Clorură de sodiu 93.85
Apă 461.78
Clorură de potasiu 1.70
Fosfat monopotasic 3.11
Fosfat dipotasic 0.78
Acetat de etil 39.50
Total 609.63
Pierderi 0.58
Total 1032.68 Total 1032.68
11.7 Bilanț de materiale pentru etapa de acidifiere

Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.99 (pot apăre pierderi de manipulare).
- Sarea de sodiu a enalaprilului se transformă complet în acid.
35
Tabel 14Bilanț de materiale pentru etapa de acidifiere.
Enalapril(sare de sodiu) 8.91 Enalapril 8.42
Clorură de sodiu 93.85 Clorură de sodiu 93.85
Apă 461.78 Apă 485.57
Clorură de potasiu 1.70 Clorură de potasiu 1.70
Fosfat monopotasic 3.11 Fosfat monopotasic 3.11
Fosfat dipotasic 0.78 Fosfat dipotasic 0.78
Acetat de etil 39.50 Acetat de etil 39.50
acid ortofosforic 1M 2.38 acid ortofosforic 1M 0.18
Apă 23.80 fosfat monosodic 2.69
11.8 Bilanț de materiale pentru etapa de extracție II

Pentru această etapă sunt valabile ipotezele de calcul de la extracție I.
Tabel 15Bilanț de materiale pentru etapa de extracție II.
Enalapril 8.42 Faza organică
Clorură de sodiu 93.85 Enalapril 8.00
Apă 485.57 Acetat de etil 855.84
Clorură de potasiu 1.70 Urme apă 29.57
Fosfat monopotasic 3.11 Total 893.41
Fosfat dipotasic 0.78 Faza apoasă
Acetat de etil 896.15 Clorură de sodiu 93.85
acid ortofosforic 1M 0.18 Apă 456.00
fosfat monosodic 2.69 Clorură de potasiu 1.70
Fosfat monopotasic 3.11
Fosfat dipotasic 0.78
acid ortofosforic 1M 0.18
fosfat monosodic 2.69
Total 598.62
Pierderi 0.42
Total 1492.45 Total 1492.45
11.9 Bilanț de materiale pentru etapa de deshidratare

Ipoteze de calcul:
- Randament = 1
- Se consideră că 1 mol de sulfat de sodiu anhidru captează 10 moli de apă.
N a2 S O 4 + H 2 O=10 H 2 O∗N a 2 S O4
Tabel 16Bilanț de materiale pentru etapa de deshidratare.
36
Enalapril 8.00 Enalapril 8.00
Acetat de etil 855.84 Acetat de etil 856
Urme apă 29.57 Sulfat de sodiu 52.90
decahidratat
Sulfat de sodiu anhidru 23.34 Sulfat de sodiu 0.014
11.10 Bilanț de materiale pentru etapa de evaporare la vid II

Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.99 (pot apărea pierderi de manipulare).
- Se consideră că întreaga cantitate de acetat de etil a fost vaporizată.
Tabel 17Bilanț de materiale pentru etapa de evaporare la vid II.
Enalapril 8.00 Acetat de etil 804.92
Sulfat de sodiu decahidratat 52.90 Enalapril 7.92
Sulfat de sodiu 0.01 Sulfat de sodiu decahidratat 52.37
Sulfat de sodiu 0.01
Pierderi 51.53
11.11 Bilanț de materiale pentru etapa de solubilizare
Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.99
Tabel 18Bilanț de materiale pentru etapa de solubilizare.
Enalapril 7.92 Enalapril 7.92
Sulfat de sodiu decahidratat 52.37 Apă 475.90
Apă 60°C 475.91 Sulfat de sodiu decahidratat 52.40
Sulfat de sodiu 0.01
11.12 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare II

Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.98 (pot apărea pierderi de manipulare).
- Umiditate raportată la masa umedă = 0.1
- În precipitat rămâne doar apă.
Tabel 19Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare II.
Enalapril 7.92 Precipitat
37
Apă 475.90 Sulfat de sodiu decahidratat 52.40
Sulfat de sodiu decahidratat 52.40 Apă 5.823
Apă de spălare 23.80
Total 58.23
Filtrat
Enalapril 7.76
Apă 493.87
Total 501.63
Pierderi 0.16
11.13 Bilanț de materiale pentru etapa de liofilizare

Ipoteze de calcul:
- Randament 0.1.
- Apa este îndepărtate complet.
Tabel 20Bilanț de materiale pentru etapa de liofilizare.
Enalapril 7.76 Enalapril brut (SSS+RSS) 7.76
Apă 493.87
Apă 493.87
11.14 Bilanț de materiale pentru etapa de amestecare

Ipoteze de calcul:
- Randament = 1.
Tabel 21Bilanț de material pentru etapa de amestecare.
Enalapril brut (SSS+RSS) 7.76 Enalapril brut (SSS+RSS) 7.76
Acetonitril 15.94 Acetonitril 15.94
Acid maleic 2.14 Acid maleic 2.14
Acetonitril 26.18 Acetonitril 26.18
11.15 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare III

- Randament = 0.98
- Se consideră că amestecul conține 0.05 % impurități solide care vor rămâne în precipitat.
Tabel 22Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare III.
Enalapril brut (SSS+RSS) 7.76 Precipitat
Acetonitril 42.12 Impurități solide 0.011
38
Acid maleic 2.14
Filtrat
Enalapril brut (SSS+RSS) 7.61
Acetonitril 41.28
Acid maleic 2.13
Pierderi 1.00
11.16 Bilanț de materiale pentru etapa de cristalizare

Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.97
- Enalapril SSS cristalizează în proporție de 97%, iar enalapril RSS <3%.
- O moleculă de enalapril cristalizează cu o moleculă de acid maleic.
- Pentru inițializarea procesului de cristalizare, se adaugă o cantitate foarte mică de enalapril
maleat SSS.
Tabel 23Bilanț de materiale pentru etapa de cristalizare.
Enalapril brut (SSS+RSS) 7.61 Enalapril maleat (SSS) 6.01
Enalapril SSS 4.72 Enalapril maleat (RSS) 0.11
Enalapril RSS 2.89 Enalapril SSS 0.14
Acetonitril 41.28 Enalapril RSS 2.80
Acid maleic 2.13 Acetonitril 41.28
Cristal enalapril maleat 0.02 Acid maleic 0.69
11.17 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare IV

Ipoteze de calcul:
- Randament = 0.98.
- Cantitatea de lichid (acetonitril+dietileter) rămasă în precipitat este de 0.5 % din masa totală
a fazei lichide.
Tabel 24Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare IV.

Enalapril maleat (SSS) 6.01 Precipitat
Enalapril maleat (RSS) 0.1135 Enalapril maleat (SSS) 5.89
Enalapril SSS 0.14 Enalapril maleat (RSS) 0.1112
Enalapril RSS 2.80 lichid 2.864
39
Acetonitril 41.28 Filtrat
Acid maleic 0.69 Enalapril SSS 0.13
Acetonitril de spălare 3.81 Enalapril RSS 2.66
Etileter 8.57 Acetonitril 42.83
Acid maleic 0.66
Etileter 8.14
Pierderi 0.12
11.18 Bilanțul global de materiale

Tabel 25Bilanțul global de materiale.
Etil 2-oxo-fenilbutarat 10.80 Zeoliti 38.07
L-Ala-L-Pro 4.43 Etil 2-oxo-fenilbutarat 1.14
Etanol 285.55 L-Ala-L-Pro 0.04
Zeoliți 38.07 Etanol 279.56
Pd/C 10% 2.38 Pd/C 10% 2.38
H2 0.24 H2 0.14
Apa 1064.25 Etil 2-hidroxi-fenilbutarat 4.62
Clorură de sodiu 95.18 Apă 1000.20
Fosfat dipotasic 4.76 Clorură de sodiu 93.85
Acetat de etil 1284.97 Clorură de potasiu 1.70
Acid ortofosforic 1M 2.38 Fosfat monopotasic 3.11
Sulfat de sodiu anhidru 23.34 Fosfat dipotasic 0.78
Acetonitril 45.93 Acetat de etil 1234.04
Acid maleic 2.14 fosfat monosodic 2.69
Cristal enalapril maleat 0.02 Acid ortofosforic 1M 0.18
Etileter 8.57 Sulfat de sodiu decahidratat 52.40
Acetonitril 42.83
Acid maleic 0.66
Impurități solide(ac. maleic) 0.01
Enalapril maleat (SSS) 5.89
Enalapril maleat (RSS) 0.11
Enalapril SSS 0.13
Enalapril RSS 2.66
Etileter 8.14
Pierderi 97.66
Total 2873.01 Total 2873.01
11.1 Bilanț de timp

Procesul de obținere a enalapril maleatului este operat în regim discontinuu, fapt pentru care
este necesar să se determine durata unei șarje. Pentru funcționarea avantajoasă a instalației de
obținere, se propune varianta de operare ”zero wait”(fără așteptare), care de altfel este și cea mai
40
utilizată în practică. Aceasta presupune că imediat ce activitatea dintr-un utilaj s-a încheiat,
amestecul de reacție este transferat la utilajul următor, iar în utilajul curent se încarcă altă șarjă.
Dacă s-ar utiliza varianta de operare cu stocare intermediară, durata unei șarje ar fi exagerat
de mare și nejustificată. După cum se observă în tabelul 26, un singur ciclu ar dura 76 ore.
Tabel 26Duratele operațiilor principale din proces.
Șarja 1
Activitate Moment Durată
început
Aminare 0 18
reductivă
Filtrare 18 4
Evaporare 22 3
Salifiere 25 3
Alcalinizare 28 1
Extracție 29 5
Acidifiere 34 4
Extracție 38 5
Deshidratare 43 4
Evaporare 47 4
Solubilizare 51 3
Filtrare 54 4
Liofilizare 58 4
Amestecare 62 4
Filtrare 66 3
Cristalizare 69 3
Filtrare 72 4
Durata unei șarje 76
În consecință, se propune realizare procesului cu suprapunerea a 3 șarje, astfel încât durata

totală a unei șarje (DTS) va fi dată de durata de ocupare cea mai mare a unui utilaj, în acest caz
concret – reactorul de hidrogenare, astfel încât DTS = 18 ore. După cum se observă în figura 9,
alegerea făcută este justificată.
41
Șarja I+II+III
Filtrare
Cristalizare
Filtrare
Amestecare
Liofilizare
Filtrare
Solubilizare
Evaporare
Deshidratare
Extracție
Acidifiere
Extracție
Alcalinizare
Salifiere
Evaporare
Filtrare
Aminare reductivă
0 20 40 60 80 100 120
Timp, ore
Figura 9Durata ocupării utilajelor.

Prin urmare, cunoscând durata unei șarje și având capacitatea de producție urmărită,
raportată la 8000 ore de operare, se poate calcula coeficientul α pentru a transpune bilanțul de
materiale preliminar la nivel de șarjă.
Durata de operare 8000
Nr . de șarje= = =444.4 ≈ 444 șarje/an
Durata unei șarje 18
Capacitatea de producție 2500
Producția pe șarjă= = =5.62 ≈ 6 kg /șarjă
Nr .de șarje 444
Producția pe șarjă 6
α= = =2.380
mEM 2.52
mEM= masa de enalapril maleat obținută conform bilanțului preliminar.
12. Descrierea utilajelor principale

 Reactorul de hidrogenare R1
Reactorul R1 este un utilaj a cărui scop este realizarea reacției chimice principale din acest
proces – aminarea reductivă. Catalizatorul de Pd/C este dispersat în faza lichid, formând un strat
fluidizat. Reactorul operează la presiunea de 2.75 atm și temperatura 20-25°C, fapt pentru care este
prevăzut cu manta prin care circulă agentul de termic necesar îndepărtării căldurii de reacție formată
și menținerea regimului izoterm. Amestecul de reacție este mereu agitat mecanic cu ajutorul unui
agitator cu elice, care este potrivit pentru dispersarea de gaze, amestecare de suspensii cu
42
vâscozitate mică și medie [34]. Reactoarele de acest tip sunt confecționate aproape în întregime din
materiale metalice: oțel nealiat, oțel inoxidabil, aliaje pe bază de nichel și titan, etc [35].
 Schimbătorul de căldură S2
Acest schimbător de căldură este utilizat pentru a încălzi o soluție de acid maleic-acetonitril
de la temperatură de 20°C până la 50°C, folosind apa ca agent termic. Utilajul este prevăzut cu 4
treceri, diametrul la manta de 150 cm și lungimea de 4 m. Schimbătorul este de tip tubular și are în
structura sa 12 țevi (dinterior=16 mm) ce asigură transferul termic. Prin manta circulă amestecul de
reacție, iar prin țevi agentul termic.
 Vas de reacție de tipul V1
Vasul de reacție V1 este prevăzut cu agitare mecanică. În acest vas au loc etapele de
salifiere cu NaCl și alcalinizare cu K2HPO4. Prin urmare este necesar să fie confecționat din
materiale rezistente la acțiunea corozivă a acestor săruri și a produșilor cu caracter acid formaț în
acest utilaj, spre exemplu: oțeluri sau fonte aliate cu Cr, Ni, Si [34].
13. Bilanț termic

13.1 Bilanț termic pentru reactorul R1.
Reacția de aminare reductivă are un efect termic slab exoterm [32]. Totuși, acumulare de
căldura duce creșterea temperaturii din reactorul și prin urmare la formarea de produși secundari
nedoriți. Acest lucru se face prin alimentare continuă a unei soluții de clorură de sodiu.
Pentru operația de răcire, bilanțul termic este descris de relația (2).
Qintrare + Q reacție=Qagent +Q ieșire (2)
Qintrare – cantitate de căldură intrată în proces cu reactanții, kJ

Qieșire – cantitate de căldură ieșită din proces cu produșii de reacție, kJ
Qreacție – cantitatea de căldură formată în timpul reacției, kJ
Qagent – cantitate de căldură preluată de agentul termic, kJ
Căldură de intrare Qintrare se explicitează conform relației (3).
s
(3)
Qintrare =∑ mi∗c pi∗T i
i=1
mi – cantitatea de reactant i, kg
cpi – căldura specifică a reactantului i, J/(mol•°C)
Ti – temperatura de intrare a reactantului i, °C
43
Căldura de ieșire se calculează cu ajutorul formulei (4).
s – numărul de specii chimice
s
(4)
Qieșire =∑ m j∗c pj∗T j
j =1
mj – cantitatea de produs j, kg
cpj – căldura specifică a produsului j, J/(mol•°C)
Ti – temperatura de ieșire a produsului j, °C
s – numărul de specii chimice
Căldura formată în urma reacției se poate exprima în funcție de variația entalpiei de reacție
din această etapă.
R
(5)
Qreacție =∑ ni∗Δ H Ri
i=1
ni – numărul de moli al speciei chimice din reacția i la care s-a raportat variația entalpiei de
reacției, moli.
ΔHRi – variația entalpiei de reacție din reacția i, kJ/mol, care este dată de relația (6).
s
(6)
Δ H Ri=∑ ν j∗Δ H fj
j=1
νj – coeficientul stoechiometric al speciei j

ΔHfj – variația entalpiei de formare a speciei j, kJ/mol.
Aplicând relațiile (3)-(4) pentru fiecare specie participantă la reacție, s-au obținut următoarele seturi
de date, reprezentate în tabelul 27 și 28.
Tabel 27 Valorile cantităților de căldură intrată din utilaj.
Masa Număr Cp, Tintrare, ΔHf,
Materiale intrate kg molară, moli (J/mol*grad) °C kJ/mol Qintrare, kJ
kg/kmol
Etil 2-oxo- 10.80 206 52.44 238.71 20 -484.34 250.37
fenilbutarat
L-Ala-L-Pro 4.43 186 23.80 217.01 20 -600.31 103.28
Etanol 285.5 46 6207.57 112.4 20 - 13954.62
5
Zeoliți 38.07 13637 2.79 12490 20 - 697.40
Pd/C 10% 2.38 106 22.45 25.44 20 - 11.42
H2 0.05 2 23.11 28.836 20 0 13.33
Cantitatea totală de căldură intrată în utilaj, kJ 15030.42
44
Tabel 28Valorile cantităților de căldură ieșită din utilaj.
Masa Număr Cp, Tieșire, ΔHf,
Materiale ieșite kg molară, moli (J/mol*grad) °C kJ/mol Qieșire, kJ
kg/kmol
Enalapril 8.86 276 32.09 445.35 20 -914.34 285.80
Zeoliti 38.07 13637 2.79 12490.0 20 - 697.40
Etil 2-oxo-fenilbutarat 1.19 206 5.78 238.71 20 -484.34 27.58
L-Ala-L-Pro 0.05 186 0.24 217.01 20 -600.31 1.05
Etanol 285.55 46 6207.57 112.4 20 - 13954.62
Pd/C 10% 2.38 106 22.45 25.44 20 - 11.42
H2 0.05 2 23.11 28.836 20 0 13.33
Etil 2-hidroxi- 4.81 208 23.11 251.12 20 -529.27 116.08
fenilbutarat
Apă 0.42 18 23.55 75.6 20 -285.82 35.61
Cantitatea totală de căldură ieșită din utilaj, kJ 15142.90
Ecuația generală care are loc în reactor, poate fi scrisă sub forma:
2 A + B+2C=D+ E+ F (7)
A – etil 2-oxo-4-fenilbutarat D – enalapril

B – L-Ala-L-Pro E – apă
C – hidrogen F – etil-2-hidroxi-4-fenilbutarat
Aplicând formula () și folosind datele din tabele 27 și 28, se obține următoarea valoarea a
variației entalpiei de reacție.
Δ H R= Δ H fD + Δ H fE + Δ H fF −2∗Δ H fA −Δ H fB −2∗Δ H fC
kJ
Δ H R=−914.34−285.82−529.27−2∗(−484.34 ) −(−600.31 )=−160.44
mol
Din relația (), rezultă că:
Qreacție =n D∗Δ H R=32.09∗(−160.44 ) =5148.06 kJ
Din bilanțul termic pentru procesul de răcire se calculează cantitatea de căldură preluată de
agent termic.
Qagent =Qintrare +Qreacție −Qieșire =15030.42+5148.06−15142.90=5300.62kJ
Prin împărțire la durata de reacție, se obține debitul de căldură preluat de agentul termic.
Qagent 5300.62 kJ
Debit de căldură= = =0.098
15∗3600 18∗3600 s
Dacă considerăm că agentul termic intră manta la temperatura de 0°C (T1) și iese la 10°C
(T2), se poate calcula debitul masic de agent termic necesar, prin formula (8).
45
Debit de căldură kg (8)
G a=
c p∗( T 2−T 1 ) s
Având în vedere intervalul de temperatură necear, este indicată folosirea unei sole de
concentrație 35g/L. Valoarea căldurii specifice este 3.990 kJ/(kg*°C).
Într-un final rezultă Ga = 0.00246 kg/s, o valoare foarte mică, datorată de exotermicitatea
scăzută a reacției.
13.2 Bilanț termic pentru S1

Pentru această etapă este nevoie de încălzirea unei cantități de apă de la T 1a=20 °C până la
T2a=60 °C.
Bilanțul termic în jurul schimbătorului de căldură pentru agentul termic utilizat – apa, se
scrie astfel:
Q=G a∗c pa∗( T 2 a−T 1 a )=GT ∗c pT ∗(T 2 T −T 1 T ) (9)
Ga – debitul de apă supus încălzirii, kg/s
GT – debitul de agent termic necesar, kg/s
cpa – căldura specifică medie a apei supuse încălzirii, 4.1796 kJ/(kg•°C)
cpT – căldura specifica medie a agentului termic, 4.1876 kJ/(kg•°C)
T1a – temperatura de intrare a apei supusă încălzirii, 20 °C
T2a – temperatura de ieșire a apei încălzite, 60 °C
T1T – temperatura de intrare a agentului termic, 80 °C
T2T – temperatura de ieșire a agentului termic, 50 °C
Debitul de apă care trebuie încălzite se obține prin împărțirea masei la durata de timp
necesară încălzirii.
ma 475.91
G a= = =1.586 kg /s
t 5∗60
Din relația (9) rezultă că, debitul de agent termic necesar operației de încălzire este:
Ga∗c pa∗( T 2 a−T 1 a ) 1,586∗4.1796∗( 60−20 )
G❑T = = =2.110 kg /s
c pT ∗( T 2 T −T 1T ) 4.1876∗( 80−50 )
13.3 Bilanț termic pentru S2

În schimbătorul de căldură S2 are loc încălzirea unui amestec de acid maleic și acetonitril de
la 20 °C până la 60°C.
46
Agentul de încălzire utilizat în această etapa este de asemenea apa caldă. Aceasta se va răci
de la 80 °C până la 70 °C.
Bilanțul termic în jurul S2 se scrie identic cu relația (9) și se urmează aceeași pași de la
bilanțul termic pentru S1.
ma 28.32
G a= = =0.236 kg /s
t 2∗60
Ga – debitul de amestec supus încălzirii, kg/s
GT – debitul de agent termic necesar, kg/s
cpa – căldura specifică medie a amestecului supus încălzirii, 2.236 kJ/(kg•°C)
cpT – căldura specifica medie a agentului termic, 4.184 kJ/(kg•°C)
T1a – temperatura de intrare a amestecului, 20 °C
T2a – temperatura de ieșire a amestecului încălzite, 50 °C
T1T – temperatura de intrare a agentului termic, 80 °C
T2T – temperatura de ieșire a agentului termic, 70 °C
Rezultă că debitul de agent termică este:
Ga∗c pa∗( T 2 a−T 1 a ) 0.236∗2.236∗( 50−20 )
G❑T = = =0.378 kg /s
c pT ∗( T 2 T −T 1T ) 4.1840∗( 80−70 )
14. Predimensionarea și dimensionarea principalelor utilaje

14.1 Predimensionarea și dimensionarea schimbătorului de căldură S2
În primă etapă este nevoie de stabilit tipul de curgere prin schimbător: echicurent sau
contracurent. Acest lucru se face prin calcularea diferenței medii logaritmice a temperaturii pentru
cele 2 regimuri, conform relației (10).
Pentru echicurent:
Δ T 1−Δ T 2 (10)
Δ T med =
ln
( )
ΔT1
ΔT2
Δ T 1=T 1 T −T 1 a (11)
Δ T 2=T 2 T −T 2 a (12)
Δ T med =27,9 ° C
Pentru contracurent:
Δ T 1=T 1 T −T 2 a (13)
Δ T 2=T 2 T −T 1 a (14)
Δ T med =39.2 ° C
47
Se obține o valoare mai mare a mediei logaritmice pentru circulația în contracurent, fapt ce
avantajează transferul termic. ΔTmed trebuie corect prin înmulțirea cu un factor de corecție F, care se
alege în funcție de rapoartele parametrilor P și R, din diagrama specifică din [34].
T 2 a−T 1 a
P=
T 1T −T 1 a (15)
T 1 T −T 2 T
R=
T 2 a−T 1 a (16)
Δ T med =Δ T med∗F
(17)
Cu valoarea obținută se calculează aria de transfer termic pentru o valoare propusă a
coeficientului total de transfer termic (K=170 W/(m2•°C)), conform relației (18).
Q (18)
A❑ propusă =
K propus∗Δ T med
Q se calculează din (9), care rezultă 15.832 kW, iar aria devine egală cu 2.38 m 2. În baza
acestei valori se alege din STAS o aria standardizată, împreună cu caracteristicile geometrice și se
scriu în tabelul 29 [36].
Tabel 29Caracteristicile geometrice preluate din STAS.
A, m2 Arii stas L, m D manta, δ, n, d, d int, N

găsite, m2 m mm buc mm mm
2.38 2.77 4 0.15 2 12 20 16 4
L – lungimea schimbătorului, m d – diametrul țevilor, mm

D – diametrul la manta, m dint – diametrul interior al țevilor, mm
δ – grosimea peretelui, mm N – numărul de treceri
n – numărul de țevi
În continuare, se verifică regimul de curgere prin țevi, care trebuie să fie în domeniul
turbulent. Se consideră că prin țevi cu curgere agentul termic (apa caldă), iar prin manta
amestecul.
w∗d∫ ¿∗ρ (19)
ℜ= ¿
T
ηT
w – viteza medie de curgere a amestecului a agentului termic prin țevi, m/s
dint – diametrul interior al țevilor, mm
ρT – densitatea agentului termic, kg/m3
ηT – vâscozitatea agentului, cP
Viteza medie de curgere a agentului termic se calculează cu relația (20).
48
4∗GT ∗N (20)
w=
n∗π∗d∫ ¿ ∗ ρ ¿
2
T
GT – debitul de agent termic, kg/s

Viteza agentului termic prin țevi ne dă 0.63 m/s, iar regimul de turbulență se verifică,
deoarece Re = 24542 > 10000.
Pentru a continua dimensionarea acestui schimbător de căldură, este nevoie să aplic o
ipoteză de calcul. Influența acidului maleic solubilizat în acetonitril are o influență neglijabilă
asupra proprietăților amestecului. Prin urmare, proprietățile amestecului se aproximează ca fiind
egale cu proprietățile solventului – acetonitril. Ipoteza are la bază valorile fracțiilor molare și
masice ale acidului maleic, care sunt foarte mici.
mAM 2.14
w AM = = =0.0756
m t 2.14+26.18
m AM
M AM
x AM = =0.0281
m AM m A
+
M AM M A
Modelul matematic pentru transferul termic prin țevi este compus din relațiile (19) și (20), la
care se adaugă:
Criteriul Prandtl
c pT∗ηT (21)
Pr=
λT
Criteriul Nusselt
Nu=0.023∗R e 0.8∗P r 0.4 (22)
Coeficientul parțial de transfer termic prin țevi
Nu∗λ T (23)
α=
d∫ ¿ ¿
Ținând cont de proprietățile fizice ale agentului termic, date în tabelul 30, se aplică modelul
matematic pentru a obține setul de date din tabelul 31.
Tabel 30Proprietățile fizice ale amestecului și agentului termic la temperaturile lor medii.
Amestec Agent termic
Proprietatea (Tmed= 35°C) (Tmed= 75°C)
Căldura specifică, kJ/Kg.K 2.236 4.186

Densitate, kg/m3 766.0 975.8
Viscozitate, Pa*s 0.00022 0.00031
Conductivitate, W/m.K 0.247 0.674
49
Tabel 31Valorile calculate ale modelului matematic pentru circulația prin țevi.
Agent termic prin țevi
wagent, m/s 0.63
Re 24542.8
Pr 1918.4
Nu 1537.6
αtevi, W/(m2*grd) 64784.4
Modelul matematic pentru curgerea amestecului prin manta este dat de relațiile (24)-(30).
Suprafața de curgere
2 2
π∗Dmanta −n∗d
Smin =
4 (24)
Diametrul echivalent
2 2
Dmanta−n∗d
d ech =
D manta + n∗d (25)
Viteza de curgere a amestecului
Ga
w amestec =
Smin (26)
Criteriul Reynolds
wamestec∗d ech∗ρ a
ℜ=
ηa (27)
Criteriul Prandtl
c pa∗ηa
Pr=
λa (28)
Criteriul Nusselt
( )
0.14
0.6 0.6 0.33 η
Nu=1.16∗d ech∗R e ∗Pr ∗
ηp (29)
Coeficientul parțial de transfer termic
Nu∗λ a
α manta=
d ech (30)
Raportul η/ηp nu poate fi neglijat, deoarece variația vâscozității pe intervalul de temperatură
considerat este semnificativă și se calculează prin rezolvarea egalităților (28).
( )
0.14
λ η ( t mf )
α țevi∗( t a ,mediu −t p 1 )= p ∗( t p 1 −t p 2 ) =¿ α manta∗ ∗( t p 2−t mf )
δp ηp(t p2 ) (31)
Coeficientul parțial de transfer termic prin manta corectat se calculează cu (29).

50
( )
0.14
η ( t mf )
α manta ,corectat =α manta∗
η p ( t p 2) (32)
Rezolvând modelul matematic, se obține următorul set de date:

Tabel 32Valorile obținute la rezolvarea modelului matematic pentru circulația prin manta.
Acetonitril în manta
Smin, m2 0.014
dech, m 0.045
wamestec, m/s 0.022
Re 1521.80
Pr 2.023
Nu 18.58
αmanta, W/(m2*grd) 229.16
αmanta corectat,
W/(m2*grd) 235.00
Pasul următor este calcularea coeficientului total de transfer termic.

1
K calculat =
1 δ δ δ c ,2 1
+ +
p c ,1
+ + (33)
α tevi λ p λc ,1 λc ,2 α manta
Cu valoarea coeficientului total calculat (Kcalculat= 198.26 W/(m2•grd)), se calculează și aria
de transfer termic necesară pe baza relației (18). Aria necesară obținută este de 2.241 m 2, ceea ce
reprezintă cu 19% mai puțin decât aria găsită în STAS. Deci, s-au obținut următoarele valori:
Kcalculat= 198.26 W/(m2•grd) Aria necesară = 2.241 m2
( A STAS − Anecesară )
A% = ∗100 %=19 %
A STAS
În continuare, se urmărește aflarea diametrelor racordurilor, care se calculează în funcție de
debit și de proprietățile fluidelor.
d racord =
√ 4∗Gm
ρ fluid∗π∗w fluid (34)
Caracteristicile obținute se găsesc în tabelul 33.

51
Tabel 33Diametrele racordurilor obținute.
Proprietăți Ameste Agent termic
c
Debit masic de amestec, Gm (kg/s) 0.24 0.38
Densitatea intrare, kg/m3 776 971
Densitatea iesire, kg/m3 748 977
viteza fluidului, m/s 1 1
d racord intrare, mm 20 22
d racord iesire, mm 20 22
14.2 Predimensionarea reactorului R1

Predimensionarea reactorului de hidrogenare constă în determina volumului de reacție
necesar pentru realizarea capacității de producție propusă. De asemenea, se vor determina și
caracteristicile geometrice ale reactorului (diametru, înălțime), precum și tipul sistemului de agitare.
Relația de calcul a volumului util al reactorului este explicitată în funcție de volumele
parțiale ale fiecărui component din sistem. În lipsa unor date concrete, referitoare la densitatea
medie a amestecului, volumul util este definit ca suma de volume parțiale, conform (35).
s
V util=∑ V i
i=1 (35)
Volumul parțial
mi
V i=
ρi (36)
mi – masa speciei i, kg
ρi – densitatea speciei i, kg/m3
Mai departe, se calculează volumul necesar de reacție, ținând cont de coeficientul de
umplere (ϕ) considerat.
V util
V necesar =
ϕ (37)
În baza volumului obținut, se alege dintr-un catalog o valoare standardizată a capacității
părții cilindrice, diametrul reactorului (D) și înălțimea (L) [34]. Se alege tipul constructiv al
fundului și capacului reactorului și se calculează volumul total al vasului, ca suma volumurilor
furnizate de fiecare element. Coeficientul de umplere se verifică cu volumul total rezultat și trebuie
să fie cât mai apropiată de valoarea propusă inițial. Caracteristicele geometrice determinate se
găsesc în tabelul 34.
52
Tabel 34Parametrii obținuți la predimensionarea R1.
fenilbutarat
L-Ala-L-Pro
Etil 2-oxo-
Pd/C 10%
Etanol
Zeoliți
H2
Materiale intrate
kg 10.80 4.43 285.55 38.07 2.38 0.24

Densitate, kg/m3 1091 1294 789 740 400 0.22
Volum parțial, m3 0.01 0.00 0.36 0.05 0.01 1.06
Volum util, L 1491
Coeficient de umplere φ 0.6
Volum necesar, L 2484
Capacitate parte cilindrică standardizată, L 2500
D, mm 1400
L, mm 1700
Tip fund și capac semi-elipsoidal
Capacitate fund/capac, L 148
Volum total, L 2796
Verificare coeficient de umplere 0.53
Alegerea corectă a sistemului de agitare depinde atât de geometria vasului, cât și de

proprietățile amestecului. Pentru activitatea reactorului R1, tipul potrivit de agitator este agitatorul
cu elice. Domeniul său de utilizare recomandat: dizolvări, preparări de suspensii cu densitate mică,
amestecare sări de lichide cu vâscozitate mică și medie, dispersări de gaze [34].
Caracteristicele constructive ale agitatorului sunt date de următorii parametri: d – diametrul
elicei, h1 – distanța de la elice până la fundul vasului, s – numărul de aripi, h 3 – înălțimea coloanei
de amestec, D – diametrul reactorului. În funcție de acești parametri, se estimează turațiile și viteza
maximă periferică.
d= ( 0.22. . . 0.42 )∗D (38)
h1= ( 0.7 … 1.6 )∗d (39)
h3 =( 1… 1.5 )∗D (40)
Caracteristicele agitatorului s-au introdus în tabelul 35.
53
Tabel 35Caracteristicile agitarului cu elice.
D, Dimensiuni Turație, Viteza

mm Tip sistem construcitve, mm rot/mi periferic
n ă max,
d z h1 h3
m/s
1400 Amestecăto 42 3 42 175 250 12.6
r cu elice 0 0 0
14.2 Predimensionarea vasului de reacție V1

Modul de determinare al caracteristicilor acestui vas este identic cu cel efectuat la
predimensionarea reactorului R. Rezultatele obținute se regăsesc în tabelul 36.
Tabel 36Parametrii obținuți la predimensionarea V1.
Etil 2-hidroxi-
fenilbutarat
fenilbutarat
L-Ala-L-Pro
Clorură de
Etil 2-oxo-
dipotasic
Enalapril
Etanol
Fosfat
sodiu
Apă
Materiale intrate
kg 8.59 1.17 4.71 0.04 475.9 95.18 13.99 4.76

1
Densitate, kg/m3 1204 1091 1075 1294 998 2160 789 2440
Volum parțial, m3 0.007 0.001 0.004 0.0000 0.476 0.044 0.017 0.002
1 1 4 3 8 1 7 0
Volum util, L 553
Coeficient de umplere φ 0.7
Volum necesar, L 790
Capacitate parte cilindrică standardizată, L 800
D, mm 900
L, mm 1300
Tip fund și capac semi-elipsoidal
Capacitate fund/capac, L 40
Volum total, L 880
Verificare coeficient de umplere 0.6
Pentru acest recipient, se propune utilizarea unui agitator cu brațe, deoarece se potrivește
pentru amestecare de lichide cu vâscozitate mică și medie și pentru dizolvări.
Puterea necesară rotirii acestui agitator este dată de relația (41) [36].
N=c∗d
5−2∗m
∗n
3−m
∗ρ
1−m
∗η
m
(41)
c, m – constante specifice fiecărui tip de agitator (6.8 și 0.2)
d – diametrul agitatorului, m (D/2=0.45 m)
n – turația agitatorului, 1/s (4)
ρ – densitatea amestecului, kg/m3 (1000 kg/m3)
54
η – vâscozitatea amestecului, kg/m•s (0.001 cP)
În lipsa datelor concrete despre densitatea și vâscozitatea amestecului, voi considera
proprietățile amestecului ca fiind egal cu proprietățile ape, deoarece se găsește în proporția cea mai
mare. Rezultă că puterea necesară rotirii agitatorului este N= 528 W. Puterea necesară pornirii
agitatorului este Np=4N= 2112 W=2.112. kW
15. Aspecte economice

15.1 Costul materiilor prime și auxiliare
Calculul se va face la nivel de șarjă în funcție de cantitățile utilizate pentru o șarjă și prețul
de materie per kg.
Tabel 37Costul materiilor prime și auxiliare.

Cantitate per Preț,
Substanța șarjă, kg €/kg Preț per șarjă, €
Etil 2-oxo-fenilbutarat 10.8 1051.0 11354.2
L-Ala-L-Pro 4.4 6.4 28.4
Etanol 285.5 2.9 828.1
Zeoliți 38.1 1.8 69.7
Pd/C 10% 2.4 1649.4 3924.9
H2 0.2 3.2 0.8
Apa 1064.3 2.3 2447.8
Clorură de sodiu 95.2 0.3 23.8
Fosfat dipotasic 4.8 16.5 78.5
Acetat de etil 1285.0 1.1 1413.5
Acid ortofosforic 1M 2.4 1.2 2.9
Sulfat de sodiu anhidru 23.3 85.0 1984.2
Acetonitril 45.9 1.8 84.0
Acid maleic 2.1 2.0 4.3
Etileter 8.6 2.1 18.0
Total șarjă 22262.9
În mod similar, se procedează și pentru utilitățile folosite.
55
Tabel 38Costul utilităților.
Utilitate Cantitate per Preț, € Preț per șarjă, €
șarjă
Solă (kg) 132.8 0.5 66.4
Apă (kg) 678.4 0.15 101.8
Electricitate (kWh) 65 0.066 4.3
Total 172.5
15.2 Cheltuieli de transport și aprovizionare (CTA)
CTA=10 %∗( MP + MA )
CTA = 2243.5 euro/kg
MP – costul materiilor prime, euro/kg

MA – costul materiilor auxiliare, euro/kg
CTA = 2243.5 euro/kg
15.3 Costul utilajelor

Tabel 39Costul utilajelor.
Echipament Capacitate, L Cost, €
Reactor de hidrogenare 2796 12000
Vase de reacție x6 880 6000
Extractor x2 1200 12000
Evaporator la vid x2 350 20000
Liofilizator 500 100000
Cristalizor 60 12000
Rezervoare x7 500 600
Apă caldă, kg/s
Preîncălzitoare x2 3 7000
Aria de filtrare
Filtru x4 1 14000
Total 183600
Costul total al utilajelor este suma costurilor tuturor utilajelor. Costul direct se calculează ca
fiind 2.93*(Costul total). Factorul 2.93 este preluat din literatură și se alege în funcție de fazele din
sistem. Amortizarea investiției pe an se presupune a fi 10% din costul direct, iar amortizarea
investiției pe șarjă este raportul dintre amortizarea investiției pe an și numărul de șarje dintr-un an.
Întreținerea și repararea reprezintă 15% din amortizarea anuală.
56
Tabel 40Costul total și direct, amortizarea, întreținerea și repararea.
Cost total, euro 183600
Cost direct, euro 537948
Amortizare investiție pe an, euro/an 53795
Amortizare investiție pe șarjă, euro/șarjă 121
Întreținere și reparare 8069
15.4 Cheltuieli de personal

Pentru instalația de obținere a enalapril maleatului, se propun următoarele chieltuieli de
personal.
Personal Functia Nr. Salariul lunar brut Total salarii
salariați (€/lună) (€/lună)
Angajați direct Subingineri 6 1200 7200
productivi Maiștri 3 1500 4500
Angajați indirect Munictori 3 1000 3000
productivi
Personal tehnic, Personal tehnic secții 3 1200 3600
economic, socio- Conducere departamente 2 1800 3600
administrativ Conducere societate 1 1800 1800
Total 18 - 23700
Mai departe, se calculează următorii indici:

( SDP 1+ SDP 2 )∗12
SD=
Nr . șarje (42)
SDP1, SDP2 – total salarii lunare ale angajaților direct productivi, euro/lună
SD – cheltuieli salarii angajați direct productivi, euro/șarjă
TSD=K ❑DS∗SD (43)

TSD – taxe salarii directe
KDS – 0.0225
SSP1+ SSP 2+ SSP 3+ SSP 4
SS= ∗12
Nr . șarje
(44)
SSP1-SSP4 – salarii indirect productivi, personal tehnic, economic, socio-administrativ,
euro/lună
TSS=K SS∗SS (45)

SS -cheltuieli salarii indiret productivi, euro/șarjă
Kss – 0.0225
57
Se consideră circa 7% din salariile directe pentru costurile cu protecția muncii.
Tabel 41Cheltuieli salarii directe și indirecte.

SD 316.2
TSD 7.1
SS 324.3
TSS 7.3
Cheltuieli protecția muncii 22.1
15.5 Calcul cost de producție

Costul de producție se calculează, conform relației (47).
Aa+ IR +CTMP+CTP
CP=
cantitatea produsă pe șarjă
(46)
Aa – amortizarea pe șarjă, euro/șarjă
CTMP – costuri totale materii prime și utilități, euro/șarjă
CTA – costuri de transport și aprovizionare, euro/șarjă
CTP – costuri totale de personal, euro/șarjă.
Într-un final, se obține CP = 5588.7 euro/kg.
15.1 Impactul asupra mediului și norme de tehnica securității

muncii
În timpul procesul de obținere al enalapril maleatului, se formează diferiți produși secundari
de reacție, intermediari și ape reziduale. Principalele deșeuri produse de acest proces sunt:
 Lichide produse în urma extracției lichid-lichid
Faza organică separată la etapa de extracție I, trebuie prelucrată pentru recuperarea
solventului de extracție și recircularea ulterioară. Acest lucru va permite minimizarea costului de
producție. Faza apoasă ce se obține la etapa de extracție II, conține cantități semnificative de acid
ortofosforic, care ar trebui, fie prelucrată pentru recuperarea acidului, fie neutralizată pentru a
minimiza impactul ecologic negativ.
 Sulfat de sodiu decahidratat
Sulfatul de sodiu decahidratat poate fi regenerat prin calcinare și recirculat ulterior.
 Acetonitril
Acetonitrilul separat în faza de filtrare IV, ar putea fi supus purificării pentru a-l separa și
recircula la etapa de amestecare cu acid maleic.
58
În timpul operării procesului, angajații ar trebuie să respecte normele de protecție a muncii
în funcție de substanțele la care sunt expuși.
Acetat de etil
- A se păstra departe de surse de căldură, suprafețe fierbinți, scântei, flăcări și alte surse de
aprindere. Fumatul interzis.
- Utilizați echipamente electrice/ de ventilare/ de iluminat antideflagrante.
- În cazul contactului cu ochii, se clătește cu atenție cu apă timp de mai multe minute. Se scot
lentilele de contact, dacă este cazul și dacă acest lucru se poate face cu ușurință.
- Se vor utiliza echipamente de protecție a ochilor, îmbrăcăminte de protecție antistatică și
ignifugă, filtru pentru vaporii compusului.
Acetonitril
- A se purta mănuși de protecție/ îmbrăcăminte de protecție/ echipament de protecție a
ochilor/ echipament de protecție a feței.
- A se evita producerea de vapori/aerosoli.
- Se va ţine departe de flăcări neprotejate, suprafeţe fierbinţi sau surse de aprindere.
59
III. Bibliografie
60
[1] H. J. Gomez, V. J. Cirillo, J. D. Irvin, “Enalapril: A Review of Human Pharmacology”,
Drugs, 1985, nr.1, pp. 13–24.
[2] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5388962, accesat la 16 martie 2023.
[3] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Enalapril#section=Structures, accesat la 16
martie 2023.
[4] A. N. Odili, B. Abdullahi, “Antihypertensive drugs”, Side Eff. Drugs Annu., 2014, nr.36,
pp. 279-287.
[5] D. S. Johnson, J. J. Li, ” The Art of Drug Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., New Jersey,
2006, pp.146-147.
[6] https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=c09aa02. accesat la 3 aprilie 2023.
[7] Aventis Pharma Deutschland GMBH și KING PHARMACEUTICALS, INC., împotriva
LUPIN PHARMACEUTIALS, INC., Curtea de Apel din SUA, 2006, pp.5.
[8] D. P. Ip și G. S. Brenner, “Enalapril Maleate”, Anal. Profiles Drug Subst. Excipients, 1987,
nr. 16, pp.207-243.
[9] P. A. Todd, R. C. Heel “Enalapril. A review o Its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic
Properties and Therapeutic Use in Hypertension and Congestive Heart Failure”, xPharm
Compr. Pharmacol. Ref., 1986, pp. 1–6.
[10] https://go.drugbank.com/drugs/DB00584, accesat la 5 aprilie 2023.
[11] I. Fulga, “Farmacologie”, Ed. 1-a, Editura Medicala, București, 2007 pp. 498–503.
[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539859/., accesat la 10 aprilie 2023.
[15] R. Kello, W. Abdelwahed, “Desighn and evaluation of a new formulations of enalapril
maleate 20 mg tablet in a time efficient and on a large industrial scale” Int. J. Pharm. Pharm.
Sci., 2014, nr.6, pp. 378–382.
[16] M. M. Al-Omari, M. K. Abdelah, A. A. Badwan, A. M. Y. Jaber, “Effect of the drug-matrix
on the stability of enalapril maleate in tablet formulations”, J. Pharm. Biomed. Anal., 2001,
nr.5-6, pp. 893–902.
[17] G. L. Mosher, US Patent 9808442B2, 2017.
[18] ”Summary of product characteristics”,EMEA, 2003, pp. 1–13.
[20] M. J. Mattew ș.a, ”Reductive amination of ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate with L-Alanyl-L-
proline. Synthesis of enalapril maleate.”, J. Org. Chem, 1984, nr.49, pp. 2816–2819.
[21] A. M. Huffman, Patent WO 00/17228, 2000.
[22] https://api.drreddys.com/product/enalapril-maleate., accesat la 20 aprilie 2023.
61
[23] https://www.chemanalyst.com/Pricing-data/enalapril-maleate-1498., accesat la 20 aprilie
2023
[24] https://lege5.ro/Gratuit/guytmnbw/lista-medicamentelor-denumiri-comerciale-
corespunzatoare-denumirilor-comune-internationale-dci-de-care-beneficiaza-asiguratii-in-
tratamentul-ambulatoriu-fara-contributie-personala?dp=gi3danbvg4zto., accesat la 20 aprilie
2023.
[25] https://www.alvogen.ro/portofoliu/medicamente-cu-prescriptie/detalii/enalapril-lph., accesat
la 20 aprilie 2023.
[26] http://insp.gov.ro/sites/cnepss/date-statistice-hipertensiunea-arteriala/, accesat la 3 iunie
2023.
[27] https://www.sigmaaldrich.com/RO/en/product/aldrich/375322., accesat la 4 iunie 2023.
[28] B. W. Burbaum, Patent WO 94/26771, 1994.
[29] https://www.nanochemia.ir/en/palladium-on-carbon-pdc-10., accesat la 4 iunie 2023.
[30] https://www.sigmaaldrich.com/RO/en/products/analytical-chemistry/analytical-
chromatography/solvents/ethanol., accesat la 6 iunie 2023.
[31] https://stppgroup.com/products/detergent-chemicals/sodium-aluminosilicate/., accesat la 6
iunie 2023.
[32] A. F. Abdel-Magid,” Reduction of C N to CH-NH by Metal Hydrides”, Comprehensive
Organic Synthesis, 2014, nr.8, pp.85-150.
[33] http://chemister.ru/Database/properties-en.php?dbid=1&id=864., accesat la 10 iunie 2023.
[34] R. P. A. Lupu, Îndrumar pentru elaborarea proiectelor tehnologice, Litografia IPB,
București, 1982.
[35] https://www.ekato.com/hydrogenation-plants-and-hydrogenation-reactors/., accesat la 20
iunie 2023.
[36] O. Floarea ș.a. , Operații și utilaje în industria chimică, Editura Didactică și pedagogică,
București, 1980.
62

Licenta Final

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Licenta Final

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE INGINERIE CHIMICĂ ȘI BIOTEHNOLOGII

Instalație industrială de obținere a enalapril

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC: ABSOLVENT:

1.1 Prezentarea produsului și a clasei de substanțe din care face parte.......................................6

3.2 Structură și izomeri................................................................................................................7

3.3 Proprietăți fizico-chimice......................................................................................................8

3.3.1 Formula și masa moleculară...........................................................................................8

3.3.2 Aspect, culoare, miros....................................................................................................8

3.3.3 Stabilitatea termică.........................................................................................................8

3.3.5 Constanta de aciditate.....................................................................................................9

3.3.6 Comportamentul de partiționare.....................................................................................9

4.1.1 Mecanismul de acțiune.................................................................................................11

4.3.1 Hipertensiune arterială esențială..................................................................................14

4.3.2 Hipertensiune arterială renovasculară..........................................................................14

4.3.3 Insuficiență cardiacă congestivă...................................................................................15

4.6 Reacții adverse.....................................................................................................................17

4.7.1 Contraindicații absolute................................................................................................18

4.7.2 Contraindicații relative.................................................................................................18

4.7.3 Interacțiunea cu alte medicamente...............................................................................18

5. Metode și procedee de obținere..................................................................................................18

6. Date economice și de legislație..................................................................................................21

II. Dimensionarea tehnologică........................................................................................................23

7. Descrierea procesului tehnologic...............................................................................................24

8. Schema operațiilor principale.....................................................................................................28

10. Descrierea materiilor prime.....................................................................................................30

11. Bilanț de materiale...................................................................................................................31

11.1 Bilanț de materiale pentru etapa de aminare reductivă....................................................31

11.2 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare I....................................................................32

11.3 Bilanț de material pentru etapa de evaporare la vid I......................................................33

11.4 Bilanț de materiale pentru etapa de salifiere....................................................................33

11.5 Bilanț de materiale pentru etapa de alcalinizare..............................................................34

11.6 Bilanț de materiale pentru etapa de extracție I.................................................................34

11.7 Bilanț de materiale pentru etapa de acidifiere..................................................................35

11.8 Bilanț de materiale pentru etapa de extracție II...............................................................36

11.9 Bilanț de materiale pentru etapa de deshidratare.............................................................36

11.10 Bilanț de materiale pentru etapa de evaporare la vid II...................................................37

11.11 Bilanț de materiale pentru etapa de solubilizare..............................................................37

11.12 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare II..................................................................37

11.13 Bilanț de materiale pentru etapa de liofilizare.................................................................38

11.14 Bilanț de materiale pentru etapa de amestecare...............................................................38

11.15 Bilanț de materiale pentru etapa de filtrare III.................................................................38

11.16 Bilanț de materiale pentru etapa de cristalizare...............................................................39

11.18 Bilanțul global de materiale.............................................................................................40

11.1 Bilanț de timp...................................................................................................................41

12. Descrierea utilajelor principale...............................................................................................42

13. Bilanț termic............................................................................................................................43

13.1 Bilanț termic pentru reactorul R1...........................................................................................43

13.2 Bilanț termic pentru S1...........................................................................................................46

13.3 Bilanț termic pentru S2...........................................................................................................46

14. Predimensionarea și dimensionarea principalelor utilaje........................................................47

14.1 Predimensionarea și dimensionarea schimbătorului de căldură S2.................................47

14.2 Predimensionarea reactorului R1...........................................................................................52

14.2 Predimensionarea vasului de reacție V1..........................................................................54

15. Aspecte economice..................................................................................................................55

15.1 Costul materiilor prime și auxiliare........................................................................................55

15.2 Cheltuieli de transport și aprovizionare (CTA)......................................................................56

15.3 Costul utilajelor......................................................................................................................56

15.4 Cheltuieli de personal.............................................................................................................57

15.5 Calcul cost de producție.........................................................................................................58

15.1 Impactul asupra mediului și norme de tehnica securității muncii........................................58

Figura 1Structura 2D a enalaprilului [3].

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei s-au dovedit a fi medicamente antihistensive

3.2 Structură și izomeri