Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Farmacologie Generala
Farmacologie Generala
SCOALA POSTLICEALA
DIMITRIE CANTEMIR
TG-MURES
IOAN RAD
FARMACOLOGIE GENERALA
S U P O R T D E C U R S
( t e o r i e s i l a b o r a t o r t e h n o l o g i c -
A M F I )
2008
1
- Farmacologie general
CAPITOLUL I
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE
1.1. Generaliti
1.1.1. Definiie
1.1.2. Istoric
2
- Farmacologie general
4
- Farmacologie general
5
- Farmacologie general
1.2.1. Definiie
6
- Farmacologie general
7
- Farmacologie general
a. Faza farmaceutic
Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde
urmtoarele etape:
- eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;
- i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul
administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.
n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este
disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi
absorbit pe o anumit cale de administrare.
8
- Farmacologie general
c. Faza farmacodinamic
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea
farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare
i producerea efectului farmacodinamic.
9
- Farmacologie general
C A P I T O L U L II
NOIUNI DE BIOFARMACIE
2.1. Generaliti
De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost
dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un
efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime.
Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme
care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cu
vitez rapid.
Dei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i
terapeutic, totui aceste aspecte au fost nelese deficitar pn la
nceputul celei de a doua jumti a secolului XX, perioad pn la care
obinerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunznd
exigenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare era
dezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o
problem de cercetare.
Dezvoltarea tiinelor farmaceutice, dezvoltarea cercetrii i
tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri n cadrul
farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia,
farmacoepidemiologia etc.
Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai
coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine noi n anul
1961, tiin numit Biofarmacia. Aceast tiin a fost fondat de J.G.
Wagner.
Biofarmacia studiaz:
- relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor
medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul
farmacodinamic rezultat, pe de alt parte;
10
- Farmacologie general
2.2.1. Definiie
12
- Farmacologie general
13
- Farmacologie general
C C1 t1 t 0 C C n1 t n1 t n
ASC 0 ... n
2 2
16
- Farmacologie general
- i.v. = intravenos;
- i.a. = intraarterial.
n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci
i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar,
formulele anterioare se pot corecta n urmtorul mod:
ASC p.o. D
F i.v. ; [9]
ASCi.v. D p .o.
n care D = doza
Valoarea lui F trebuie s fie ct mai aproape de 1.
Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1
Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte
mare (F>0,9). n continuare sunt prezentate substane medicamentoase
cu biodisponibilitate per os foarte mare i F>0,9 ca de exemplu:
amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar-
bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilin, acid valproic etc.
Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai
mic dect 75% (F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit
unor biotransformri, n cazul primului pasaj se impune s fie luate
urmtoarele msuri de ordin terapeutic:
- alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul:
nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual;
- administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea
concentraiei sanguine a medicamentelor n domeniul terapeutic,
ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.
Pentru substane medicamentoase cu F<0.75 se impune
determinarea detaliat a biodisponibilitii absolute.
Exist substane medicamentoase care sufer un prim pasaj
puternic la administrarea peroral, ca de exemplu: hormoni polipeptidici
(insulin, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc.
b. Biodisponibilitatea relativ
Pentru determinarea biodisponibilitii relative, se utilizeaz
urmtoarele relaii:
17
- Farmacologie general
ASCT
BDrel 100 , n care:
ASC R
18
- Farmacologie general
19
- Farmacologie general
20
- Farmacologie general
21
- Farmacologie general
22
- Farmacologie general
23
- Farmacologie general
24
- Farmacologie general
25
- Farmacologie general
26
- Farmacologie general
27
- Farmacologie general
28
- Farmacologie general
29
- Farmacologie general
30
- Farmacologie general
31
- Farmacologie general
32
- Farmacologie general
33
- Farmacologie general
C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL
3.1. Generaliti
35
- Farmacologie general
36
- Farmacologie general
- difuziunea simpl;
- i filtrarea.
a. Difuziunea simpl
Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic
i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor
dou fee ale membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de
concentraie. Acest transfer este dependent de mai muli factori, i
anume:
- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);
- liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor
cu ct coeficientul de partiie este n favoarea lipofiliei. Peste un anumit
grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor
biologice;
- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate,
dar nu pot fi traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate
i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice.
Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi
(acizi slabi i baze slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de
molecule neionizate i ionizate ntr-un anumit echilibru.
AH = A- + H+
AH = molecule neionizate;
A- = molecule ionizate;
Posibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanele
medicamentoase este dependent de pKa (care este propriu fiecrei
substane) i de pH-ul existent la locul absorbiei. Cu ajutorul ecuaiei
HENDERSON - HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizate
n funcie de pH, ca de exemplu:
a1. Pentru substane sub form de acizi slabi:
log
AH pKa pH
A
B
37
- Farmacologie general
[BH+]/[B] = 10(pKa-pH)
[BH+] = concentraia molar a formei ionizate;
[B] = concentraia molar a formei ionizate.
Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n
concentraii egal de 50%.
Din cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase
acide, un pH alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru
substanele medicamentoase bazice un pH acid crete procentul formei
ionizate.
Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin
membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n
care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se
absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe
sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac.
Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a
duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se
absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt
ionizai n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a
tractului digestiv.
b. Filtrarea
Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i
este valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic
dect 8A) hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul
porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realizndu-se
datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale
membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari
pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul
porilor este de 60-80 A.
3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat
La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu
se poate realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane
este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate
de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu
substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologic
odat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea
38
- Farmacologie general
39
- Farmacologie general
- molecule libere;
- i molecule legate de proteinele plasmatice.
Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct
i anumii compui endogeni sau compui provenii din alimente.
Principalele proteine plasmatice sunt:
- albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor
serice;
- alfa 1 acid glicoproteina;
- lipoproteinele etc.
Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd
situsuri pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substane
medicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la pH-ul plasmatic
de 7,4. Legarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz
prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele
neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fixarea acestora pe
proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai slabe, ca de exemplu:
legturi wan der Waals, legturi de hidrogen etc.
Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu
caracter bazic.
Formarea complexului substan medicamentoas-protein
plasmatic este un proces reversibil:
SM + P = SM-P
SM = substana medicamentoas;
P = proteina plasmatic;
SM-P = complexul format n urma interaciunii substanei
medicamentoase cu proteina plasmatic.
n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i
anume:
K1=constanta de asociere;
K2=constanta de disociere.
Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru
ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general,
legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar
exist cazuri mai rare, cnd substana medicamentoas se leag covalent.
41
- Farmacologie general
42
- Farmacologie general
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor
medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n
care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale
sau ci artificiale.
3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:
a. Factori care depind de medicament, i anume:
- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
- proprietile fizico-chimice ale substanei (pK a-ul etc.);
- coeficientul de partiie;
- gradul de dispersie;
- forma polimorf, alotopia;
- concentraia;
- forma farmaceutic;
b. Factori care depind de organism:
- calea de administrare;
43
- Farmacologie general
- suprafaa de absorbie;
- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);
- timpul de contact.
3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor
Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al
organismului utiliznd diferite ci de administrare.
Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:
- ci naturale;
- i ci artificiale.
Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i
anume:
- locul aciunii;
- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte
etc.);
- viteza de instalare a efectului;
- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor
medicamentoase.
3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase
administrate pe diferite ci
A. Ci naturale
A.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual)
Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care
influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de
aproximativ 0,02 m2, i timpul de contact cu medicamentele este relativ
scurt, factor care influeneaz negativ absorbia.
Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt
transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n
continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod
primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale
substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei
administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase,
ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.
n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic
liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina,
izoprenalina, hormonii estrogeni etc.
44
- Farmacologie general
45
- Farmacologie general
46
- Farmacologie general
47
- Farmacologie general
48
- Farmacologie general
49
- Farmacologie general
50
- Farmacologie general
51
- Farmacologie general
52
- Farmacologie general
53
- Farmacologie general
3.3.2.1. Definiie
Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase
sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente
periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de
exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc. Distribuia este
dependent de anumii factori, i anume: substana medicamentoas
(structur chimic, doz, metabolizare, coeficient de partiie, eliminare
etc.), ct i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare,
vascularizaie, coninut n lipide etc.).
3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele
compartimente hidrice:
- spaiul intravascular;
- spaiul interstiial;
- spaiul intracelular.
Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane
biologice semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de
membrane semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens,
ntre compartimente existnd un echilibru dinamic.
Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori
care, la rndul lor, determin volumul aparent de distribuie i care este
o constant specific fiecrei substane medicamentoase. Volumul de
distribuie este egal cu raportul ntre doza de substan medicamentoas
administrat pe kg.corp i concentraia plasmatic a substanei
medicamentoase exprimat n mg/l. Aceast afirmaie poate fi exprimat
prin urmtoarea relaie:
Vd%=[D/Co]x100, n care :
Vd=volum de distribuie;
D=doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg
corp;
C0=concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n
mg/litru.
n funcie de compartimentele n care este distribuit substana
medicamentoas, avem urmtoarele valori ale volumului de distribuie:
54
- Farmacologie general
55
- Farmacologie general
56
- Farmacologie general
57
- Farmacologie general
58
- Farmacologie general
59
- Farmacologie general
60
- Farmacologie general
61
- Farmacologie general
62
- Farmacologie general
63
- Farmacologie general
d. Starea fiziopatologic
Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care
au tulburri de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase. n
anumite stri fiziologice, ca: graviditatea, lactaia, datorit nivelurilor
crescute de hormoni estrogeni, poate fi influenat metabolizarea altor
medicamente prin conjugare, datorit competiiei pe acelai situs de
legare. n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac
rezult un flux sanguinic hepatic (principalul organ epurator) sczut, cu
consecine asupra metabolizrii diferitelor substane medicamentoase.
e. Vrsta
Persoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile la
efectul mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat n urma
supradozrii, datorit metabolizrii reduse a acestor substane.
Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate
avea diferite cauze, ca de exemplu:
- insuficien enzimatic la copii;
- reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc.
f. Perioada de nictemer
Metabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din
zi n care sunt administrate, fiind mai intens n anumite ore ale zilei.
g. Existena unor interaciuni medicamentoase
Anumite medicamente pot influena metabolizarea altor medica-
mente prin urmtoarele mecanisme:
g.1. Inducie enzimatic
Unele medicamente, ca de exemplu: fenobarbitalul, fenitoina etc.,
cresc metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de
enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane.
g.2. Inhibiie enzimatic
Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt:
josamicin etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu
teofilina, prin scderea procentului de enzime microzomiale care
metabolizeaz anumite substane.
g.3. Autoinducie enzimatic
Prin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor
metabolizare
64
- Farmacologie general
h. Reactivitatea individual
Pacieni diferii pot reaciona n mod specific la administrarea unor
medicamente. Datorit acestui motiv, este important ca tratamentul s fie
individualizat.
3.3.3.7. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura
microzomial
Enzimele microzomiale se gsesc mai ales n ficat, fiind localizate
n reticulul endoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n
mucoasa intestinal etc. Activitatea de substrat a acestor enzime este
nespecific, adaptndu-se cu mare plasticitate la metabolizarea diferitelor
structuri. Acest tip de enzime pot produce transformri att ale stadiului
I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformri ale stadiului II
(conjugri).
Reaciile de oxidare foarte frecvente se realizeaz prin
intermediului citocromului P450, care se gsete n principal la nivelul
hepatocitului.
Citocromul P450 este o hemoprotein care formeaz un complex
ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea
substanelor medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca surs de
electroni) i un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul
P450. Denumirea citocromului P450 deriv de la maximul de absorbie al
acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid de carbon (CO). Citocromul
P450 reprezint o familie de izoenzime capabile s metabolizeze foarte
multe substane medicamentoase.
Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii, care
difer prin anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor
enzime cuprinde 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic
(hemul). Conform conveniilor internaionale, pentru acest citocrom se
utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care este urmat de:
- o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel
puin 40 de aminoacizi n comun);
- o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde
izoenzime care au cel puin 55 de aminoacizi n comun);
- o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime.
Ca de exemplu: CYP2A6.
65
- Farmacologie general
SM = substan medicamentoas;
A. Reacii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime
microzomiale
A.1. Reacii de oxidare
Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare
ale stadiului I, i anume:
a. Hidroxilarea alifatic
n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice,
principala modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma
acestui proces rezult alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic
se desfoar dup urmtoarea schem general:
RH R OH
n continuare, aceti metabolii pot s fie transformai prin oxidare
n aldehide, respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezen-
tm biotransformarea hepatic a tolbutamidei:
[O]
CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH3 CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH
Tolbutamida Hidroxitolbutamida
b. Hidroxilarea aromatic
Acest tip de oxidare este frecvent ntlnit n cadrul
biotransformrilor biochimice. Hidroxilarea aromatic se desfoar dup
urmtoarea schem general:
Ar H Ar OH
Cnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc
majoritar n poziia para, ca exemplu prezentm metabolizarea
fenobarbitalului prin hidroxilare aromatic, n urma acestei oxidri
rezultnd para-hidroxifenobarbital.
66
- Farmacologie general
H O H O
N CH2 CH3 N CH2 CH3
O O
N N OH
H O H O
Fenobarbital para-hidroxi-fenobarbital
R CH(NH2) CH3
R C CH3
O
Amin primar oxidare i dezaminare ceton
(-NH3)
67
- Farmacologie general
acid
amfetamina fenilacetona fenilacetic
OC2H5 OH
deetilare
NH C CH3 NH C CH3
fenacetina paracetamol
O acetaminofen O
2 2
R R
1
R N 1
3 R N O
R 3
R
amin
tertiar oxidare
N-oxid
R1 S R2 R1 - S R 2
derivat
tiolic O
sulfoxid
n continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obinndu-se
sulfoxidul corespunztor:
CH3 CH3
CH2 CH2 CH2 N
CH2 CH2 CH2 N
Cl N CH3
Cl N CH3
S
S O
70
- Farmacologie general
CH2 OH CH2 OH
C O 47 C O
O H3C H3C
OH HO OH
11 13
H3C 11 13
H3C
1
2 1
2
3
3
O
O
cortizon hidrocortizon
71
- Farmacologie general
UDP-G-
+
UDP G + 2NAD UDP GA + 2NADH
Dehidrogenaz
UDP glucuronil-
UDP GA + Med OH Med O GA + UDP
transferaz
72
- Farmacologie general
COOH
COOH COOH HO H
H
OH H HO
O
OH
HO H
b. Oxidarea monoaminelor
Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina,
adrenalina sunt biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare
se va prezenta schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin
aceast modalitate:
73
- Farmacologie general
R-CH2-CH2-NH2 R-CH2-COOH
dezaminare oxidativ (MAO)
(-NH3)
HOOC-C6H4-OOC-CH3 HOOC-C6H4-OH
Acid acetilsalicilic hidroliz enzimatic Acid salicilic
74
- Farmacologie general
O O O
O
C NH NH2 C NH NH C CH2 C OH
N H3C C NH NH2
N N
izoniazida O
(hidrazida acidului acetil acid acetilhidrazida
izonicotinic) izoniazida izonicotinic
c. Reacii de decarboxilare
Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului,
fiind sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop
utilizndu-se L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene.
Prin decarboxilarea unor substane poate avea loc activarea lor n
organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizat ca medicament
antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera hematocefalic, activarea
producndu-se n sistemul nervos central, dup hidroliza acestei
substane n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic.
75
- Farmacologie general
O
H2N SO2 NH R H3C C NH SO2 NH R
O
H3C C
sulfonamid + S Co A derivat acetilat + Co A SH
76
- Farmacologie general
sulfo-conjugare
Ar OH Ar O SO 3 H
fenol PAPS sulfoconjugat
O
H3C H O
C H3C H O
OH OH C
CH3 H OH C
N
CH3 H H OH
H3C
O H3C
H H H2C C acid glicocolic
H (acid glicodezoxicolic)
HO H R NH2 OH H
e. Glutation conjugarea
Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din
stadiul II, rolul acestei biotransformri este de a realiza detoxifierea unor
epoxizi, dar i de a grbi eliminarea unor substane exogene. Un rol
important al acestui tip de metabolizare este n metabolizarea
paracetamolului, dei numai un procent de 5% din cantitatea de
medicament este supus glutation-conjugrii (cea mai mare parte fiind
glucuron-conjugat), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea
gruprilor SH libere ale glutationului, avnd urmri toxice hepatice, ca
77
- Farmacologie general
78
- Farmacologie general
- antibiotice (rifampicina);
- antimicotice (griseofulvina).
Cnd n schema terapeutic se administreaz medicamente cu
efect inductor enzimatic, trebuie ajustate dozele substanelor utilizate sau
este indicat chiar monitorizarea concentraiei plasmatice a substanelor
medicamentoase cu care se administreaz concomitent. n afar de
substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic, exist diferite
substane exogene care pot produce inducie enzimatic, ca de exemplu:
fumul de igar etc.
Exist situaii n care efectul inductor enzimatic este benefic, ca de
exemplu:
- n icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creterea
activitii UDP-glucuroniltransferazei, enzim care este implicat n
conjugarea bilirubinei. n alte situaii, ca de exemplu n porfiria hepatic,
inducia enzimatic este foarte duntoare.
b. Autoinducia enzimatic
Exist substane medicamentoase care dup administrare
stimuleaz producerea de enzime care produc propria lor metabolizare.
Aceste substane sunt numite autoinductoare enzimatice.
c. Inhibiia enzimatic
Este efectul prin care anumite substane inhib producerea de
enzime implicate n biotransformrile altor substane. n unele situaii,
fenomenul de inhibiie enzimatic are aplicaii terapeutice, ca de
exemplu:
- medicamente IMAO (inhibitoare ale monoaminooxidazei);
- inhibitoare a enzimei de conversie, a Angiotensinei I n
angiotensin II;
- inhibitori de -lactamaze.
Exist desigur situaii n care inhibiia metabolizrii unor
substane medicamentoase poate avea efecte duntoare prin creterea
concentraiei plasmatice. Pentru a preveni aceste efecte, este important
ca dozele s fie ajustate n aa mod nct concentraia plasmatic a
substanelor medicamentoase s rmn n domeniul terapeutic. Exist
multe substane cu efect inhibitor enzimatic.
n continuare se vor prezenta urmtoarele substane din aceast
categorie:
79
- Farmacologie general
3.3.4.1. Definiie-generaliti
Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie
a substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al
eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:
a. Calea de eliminare
Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de
exemplu: renal, biliar, salivar, piele etc.
b. Mecanismele implicate n eliminare
Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea
de administrare i de substana medicamentoas.
c. Viteza eliminrii
d. Efecte posibile la locul eliminrii
e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii
f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit)
3.3.4.2. Excreia renal
Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume:
- starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un
clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut);
- pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH
alcalin al urinei i invers);
- tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele
cu distribuie limitat se elimin mai rapid);
- legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent
ridicat de proteine se elimin mai lent).
Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:
- filtrarea glomerular;
80
- Farmacologie general
- reabsorbia tubular;
- secreia tubular.
a. Filtrarea glomerular
Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate
molecular relativ < dect 70.000, filtreaz glomerular. Trecerea
substanelor medicamentoase sau a metaboliilor n urina primar este
direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia
moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.
b. Reabsorbia tubular
Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate
glomerular trec din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul
interstiial sau intravascular. Transferul substanelor medicamentoase
din urina primar, n diferite spaii hidrice ale organismului, are loc prin
fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel, substanele reabsorbite
sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat. Substanele
ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate.
Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH.
Alcalinizarea urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat
va crete eliminarea.
Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va
crete eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din
punct de vedere toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic.
c. Secreia tubular
Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active.
La acest nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau
pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu structur
asemntoare pot intra n competiie cu diferite substane endogene sau
exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul scade
eliminarea penicilinei, crescnd concentraia plasmatic a acesteia.
Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare
notat cu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie:
Ke = Cl / Vd
Cl = clearance renal al substanei respective;
Vd = volum aparent de distribuie.
Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de
clearance-ul creatininei, care n condiii fiziologice are valori de 120-140
81
- Farmacologie general
82
- Farmacologie general
3.4.1. Biodisponibilitatea
84
- Farmacologie general
85
- Farmacologie general
86
- Farmacologie general
87
- Farmacologie general
Domeniul
Toxic
-----------------
Domeniul
Terapeutic
------------
Domeniul
Subterap.
Figura nr. 3.14. Concentraii plasmatice realizate dup administrarea unui
medicament n diferite doze.
88
- Farmacologie general
dQ
Dac n = 0 o cinetic de ordinul 0 i v K C 0 K 1 K
dt
89
- Farmacologie general
dQ
Dac n = 1 o cinetic de ordinul 1 i v K C1 K C1 K C
dt
n cazul cineticii de ordin 0, viteza este constant n unitatea de
timp i nu depinde de cantitatea de medicament existent la locul
absorbiei (cinetic neliniar).
De exemplu, absorbia cu o cinetic de ordinul 0 se poate realiza n
condiiile administrrii preparatelor retard sau prin administrarea
perfuziei i.v. cu ritm constant.
n cazul cineticii de ordinul I (liniar), viteza procesului (absorbie,
distribuie, metabolizare, eliminare) variaz liniar de concentraia
substanei respective.
Majoritatea substanelor medicamentoase se elimin dup o
cinetic de ordinul I.
Continund argumentarea, se ajunge la concluzia c atingerea C max
plasmatice se realizeaz dup 4 x T 1/2, iar epurarea se realizeaz tot dup
4 x T1/2.
Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:
ln 2 0,693
Ke
T1 / 2 T1 / 2
90
- Farmacologie general
Absorbie
Ka
Compartiment
central
Ke
Eliminare
91
- Farmacologie general
Absorbie
Ka
Compartiment K1;2 Compartiment
central Periferic
Ke K2;1
Eliminare
92
- Farmacologie general
CAPITOLUL IV
FARMACODINAMIE GENERAL
4.1. Generaliti
93
- Farmacologie general
4.1.1. Definiie
94
- Farmacologie general
95
- Farmacologie general
K2
Kd
K1
Minimul curbei doz/efect este dependent de sensibilitatea
receptorilor, iar maximul este dependent de numrul total de receptori.
n mod obinuit, graficul curbei doz/efect se exprim prin
reprezentarea efectului farmacodinamic n funcie de logaritmul dozei,
rezultnd o curb sigmoid. Deoarece se utilizeaz logaritmul n baza 2,
se numete curb semilogaritmic.
ntre diferite substane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai
populaie de receptori, pot exista diferene n privina potenei, adic a
dozei de substan care produce acelai efect farmacodinamic.
Diferena de poten ntre dou substane a i b poate fi
reprezentat grafic aa cum se poate vedea n figura nr. 4.3.
96
- Farmacologie general
97
- Farmacologie general
99
- Farmacologie general
colinergic;
histaminergic;
dopaminergic;
serotoninergic;
purinergic etc.
h) Dup mecanismul de aciune:
h1 mecanism fizic (adsorbante ale secreiei gastrice);
- h2 mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de
exemplu: NaHCO3);
h3 mecanism biochimic (interaciunea medicament-receptor);
h4 aciune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de
conversie Angiotensin I n Angiotensin II).
100
- Farmacologie general
101
- Farmacologie general
102
- Farmacologie general
a2 Agoniti pariali
Exist substanele medicamentoase care acioneaz ca agoniti,
dar care produc efecte submaximale.
La asocierea unei asemenea substane cu un agonist deplin apar
urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca
agonist, iar la doze mari se comport ca antagonist.
Reprezentnd grafic asocierea unui agonist deplin cu agonist
parial, se obin urmtoarele curbe:
104
- Farmacologie general
Figura nr. 4.6. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin (a) cu un
antagonist necompetitiv (b), comparativ cu un agonist deplin (a).
105
- Farmacologie general
106
- Farmacologie general
107
- Farmacologie general
108
- Farmacologie general
interioar.
Prin depolarizare se schimb polarizarea membranei, devenind
pozitiv n interior i negativ n partea exterioar.
Depolarizarea poate deschide canale de calciu, rezultnd o cretere
intracelular a acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracie,
hipersecreie etc.
Ca urmare a deschiderii canalelor ionice, apar ntotdeauna efecte
intracelulare. Ceea ce caracterizeaz canalele ionice este c efectul
produs de deschiderea acestora se produce foarte rapid (milisecunde
secunde). Dup depolarizarea produs de Na, canalele ionice rmn
blocate, o deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care este
provocat de efluxul extracelular al K+. Transmiterea semnalului prin
fibrele nervoase are loc prin depolarizarea unui canal Na nvecinat,
totdeauna impulsul se deplaseaz anterograd, nu retrograd.
Deschiderea canalelor de Cl- are proprieti inhibitoare.
Exemple de receptori cuplai cu canale ionice:
receptorii N-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii serotoninergici 5-HT3, cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.)
cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii GABAA cuplai cu canale ionice de Cl-;
receptorii glicinergici cuplai cu canale ionice de Cl -;
Exist i antagoniti ai receptorilor cuplai cu canale ionice,
substane prin care este blocat deschiderea acestor canale, ca de
exemplu:
- antagoniti nicotinici N2 (curarizante);
- antagoniti nicotinici N1 (ganglioplegice) etc.
Receptorii GABA sunt cuplai cu canale de clor (Cl -) au structur
foarte variat, avnd patru substructuri: , , , , care au mai multe
subtipuri. Dup legarea agonistului de receptor, acesta este activat, se
deschid canale Cl-, rezultnd hiperpolarizare i inhibiie.
n complexul receptorial GABA se gsesc situsuri specifice pentru
diferii agoniti GABA, ca de exemplu:
pentru fixarea barbituricelor;
pentru fixarea benzodiazepinelor etc.
111
- Farmacologie general
112
- Farmacologie general
113
- Farmacologie general
114
- Farmacologie general
116
- Farmacologie general
117
- Farmacologie general
118
- Farmacologie general
119
- Farmacologie general
120
- Farmacologie general
121
- Farmacologie general
122
- Farmacologie general
123
- Farmacologie general
CAPITOLUL V
MODALITI DE ACIUNE
FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE SAU A
SUBSTANELOR BIOGENE CU ACIUNE
ASUPRA SINAPSELOR
5.1. Generaliti
Sinapsa este o formaiune care cuprinde cteva componente
sinaptice prin care are loc conexiunea ntre dou celule i are rolul de
transmitere a impulsurilor nervoase intercelular, interneuronal sau ntre
un neuron i o celul a unui organ efector.
La nivelul S.N.C., fiecare neuron formeaz un numr mare de
sinapse cu ali neuroni, numrul mediu de astfel de sinapse pentru
fiecare neuron fiind egal cu 103. Sinapsele au rolul de a asigura
transmiterea informaiei i activitatea complex la nivelul S.N.C. i a
ntregului organism.
n funcie de natura substratului material care asigur
transmiterea diferitelor impulsuri nervoase i declanarea potenialului
de aciune trans-sinaptic, avem urmtoarele dou categorii de sinapse:
sinapse electrice;
sinapse chimice.
124
- Farmacologie general
125
- Farmacologie general
126
- Farmacologie general
127
- Farmacologie general
128
- Farmacologie general
- centrale (S.N.C.)
- periferice (ganglionare) S.N.V
a2 sinapse neuro-efectoare care se formeaz ntre un neuron i o
celul efectoare, i anume:
sinapse vegetative (simpatice i parasimpatice);
sinapse somatice.
b) Dup efectul asupra componentei postsinaptice
b1- Sinapse care produc stimulare n componenta postsinaptic, ca
de exemplu: sinapsele n neurotransmisia glutamatergic, nicotinergic la
care mecanismul neurotransmitor are loc prin deschiderea unor canale
ionice Na+, Ca2+, avnd ca rezultat depolarizare (stimulare).
b2 Sinapse care produc postsinaptic inhibiie
In urma deschiderii canalelor ionice de Cl - sau K+ crete influxul
de Cl- i crete efluxul de K+, avnd ca efect hiperpolarizarea (inhibiia).
Exemple de sinapse inhibitoare sunt: sinapsele GABA-ergice sau
glicinergice.
c) Dup modul de participare la sistemul transmisional sinaptic
Din acest punct de vedere sunt:
c1 Sinapse principale (autosinapse), care sunt situate pe cile
principale de transmitere ascendente sau descendente;
c2 Sinapse secundare (heterosinapse) Acest tip de sinapse sunt
nespecifice i sunt situate la nivelul unei sinapse principale, realiznd
legturi cu segmentul presinaptic sau postsinaptic, fiind de dou feluri:
heterosinapse presinaptice, care moduleaz eliberarea neuro-
transmitorului din componenta presinaptic principal;
heterosinapse postsinaptice, care moduleaz starea de polarizare a
segmentului postsinaptic principal.
129
- Farmacologie general
5.2.1. Generaliti
a. Neurotransmisiile aminergice
d. Neurotransmisia Purinergic
131
- Farmacologie general
e. Neurotransmisiile peptididergice:
132
- Farmacologie general
g. Transmisia Hormon-ergic
interleukine;
interferoni etc.
133
- Farmacologie general
i. Alte transmisii:
b. Biosinteza acetilcolinei
Este realizat la nivelul formaiunilor nervoase preganglionar.
Biosinteza mediatorului are loc prin reacia dintre colin i
acetilcoenzima A n prezena colinacetiltransferazei, reacie prezentat n
figura numrul 5.2.
134
- Farmacologie general
CH3
CH3
CH3 C O CH2 CH2 NH CH3
HO CH2 CH2 NH CH3
O O CH3
H3C C
colin CH3 S Co A Acetilcolin (Ach)
c. Depozitarea neurotransmitorului
Acetilcolina este stocat n veziculele presinaptice, mpreun cu
moleculele de ATP.
e. Metabolizarea mediatorului.
Acetilcolina este inactivat n fant, sub aciunea colinesterazei
rezultnd colin i acid acetic. Modalitatea de inactivare a mediatorului
este prezentat n urmtoarea reacie:
CH3 CH3
CH3 C O CH2 CH2 NH CH3
HO CH2 CH2 NH CH3
O CH3
colin CH3
Acetilcolin (Ach) + CH -COOH
3
135
- Farmacologie general
g. Receptori colinergici
Acetilcolina acioneaz pe receptorii postsinaptici, stimulnd
aceti receptori i mecanismele efectoare celulare de producere a
mesagerilor secunzi care amplific semnalul iniial. Receptorii colinergici
sunt mprii n dou grupe, i anume:
Receptori M muscarinosensibili, fa de care are afinitate i
muscarina, un alcaloid din ciuperca toxic Amanita muscaria i
se produc efecte parasimpatomimetice.
i N-nicotinosensibili care prin stimulare produc efecte
nicotinomimetice, efecte la nivelul plcii neuromusculare i la
nivelul ganglionilor vegetativi.
136
- Farmacologie general
137
- Farmacologie general
Tip de Localizare Component Enzim celular Mesageri secunzi Tipul de Sensul Efecte
receptori sinaptic influenat sinaps aciunii
activat influenat
Receptori - S.N.C. Proteina Gq Fosfolipaza C IP3 + DAG Interneuronal Stimulare Stimulare
membranari - Ganglioni (PLC) (stimulare)
M1 vegetativi -stimulare
Receptori Miocard Proteina Gi Adenilatciclaza Adenozin- Neuroefectoare Inhibare Inhibarea cordu
membranari Muchi neted (AC) monofosfat ciclic parasimpatic Inhibarea eliber
M2 (sfinctere) -inhibare (AMPc) mediatorului;
Autoreceptor Relaxarea
sfincterelor
Receptori Glande Proteina Gq Fosfolipaza C IP3 + DAG Neuroefectoare Stimulare Hipersecreie
membranari exocrine (PLC) (stimulare) parasimpatic Hipertonie
M3 Muchi neted -stimulare
138
- Farmacologie general
c. Depozitarea
Noradrenalina este stocat n form liber sau granular n
vezicule, sub influena ATP-azei i a ionului de magneziu.
d. Eliberarea
Noradrenalina este eliberat din vezicule la apariia impulsului
nervos i a potenialului de aciune prin exocitoz n urma ptrunderii n
celul a ionilor de Ca2+. Reglarea eliberrii catecolaminelor este realizat
de autoreceptori 2 presinaptici.
e. Factori care intervin n reglarea, eliberarea i recaptarea
noradrenalinei
n reglarea eliberrii neurotransmitorilor adrenergici intervin:
e1 Autoreceptori: - 2 stimuleaz eliberarea mediatorului din
veziculele presinaptice;
- 2 stimuleaz recaptarea din fant n
depozitele presinaptice;
e2 Heteroreceptori: - enkefalinergici, care inhib eliberarea din
depozitele presinaptice;
- GABA-ergici, care inhib eliberarea din
depozitele presinaptice.
e3 Medicamente cu efect pe receptori :
- clonidina stimuleaz recaptarea;
- morfinomimeticele inhib eliberarea;
- antidepresive triciclice inhib recaptarea;
- amfetaminice (anorexigene, cocaina etc.) stimuleaz eliberarea;
f. Recaptarea catecolaminelor
Procesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii 2
adrenergici presinaptici.
g. Biotransformarea mediatorului
Biotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele
enzime, i anume de:
- MAO (monoaminooxidaza A) mitocondrial n neuron;
- i COMT (catecol O metiltransferaz) n fanta sinaptic.
Metabolitul final principal este acidul vanilmandelic, care se
elimin renal.
g. Localizarea neurotransmisiei catecolaminergice
140
- Farmacologie general
141
- Farmacologie general
h. Aciunea pe receptori
n tabelul numrul 5.2. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic
142
- Farmacologie general
143
- Farmacologie general
b. Biosinteza
Dopamina nu trece prin bariera hematocefalic. Biosinteza este
realizat n citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozin.
c. Depozitarea
Dopamina este stocat n veziculele presinaptice prin intermediul
ATP-azei dependent de Mg2+. n vezicule se afl n form granular,
legat de o protein.
d. Eliberarea i recaptarea
Dopamina este eliberat sub influena potenialului de aciune i a
ionilor de Ca2+, iar modularea eliberrii este realizat de autoreceptori sau
heteroreceptori presinaptici.
Acidul glutamic stimuleaz eliberarea dopaminei din vezicule, iar
GABA inhib eliberarea dopaminei din vezicule.
Dup eliberarea mediatorului n fant acesta acioneaz pe receptori
specifici, este recaptat sau biotransformat etc.
Recaptarea dopaminei din fant are loc prin transport activ.
e. Biotransformarea
Dopamina este biotransformat de enzimele:
- MAO n 3-metoxi-tiramin i apoi n acid homovalinic;
- i COMT n acid dihidroxifenilacetic i n continuare n acid
homovalinic.
f. Receptorii dopaminergici
n tabelul numrul 5.3. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia dopaminergic.
144
- Farmacologie general
145
- Farmacologie general
146
- Farmacologie general
147
- Farmacologie general
148
- Farmacologie general
149
- Farmacologie general
N NH
Histamina
b. Biosinteza
Histamina este biosintetizat n citoplasma celular din L-histidin
prin decarboxilare sub aciunea enzimei corespunztoare. n S.N.C.
histamina este biosintetizat n neuroni, iar periferic n mastocite,
leucocite bazofile, celule enterocromafine. Diminuarea biosintezei este
realizat de autororeceptorii H3 i heteroreceptori 2 adrenergici
presinaptici. Stimularea biosintezei este realizat de heteroreceptori ca:
NMDA i . Histamina este biosintetizat din histidin n prezena
histidin decarboxilazei.
c. Depozitarea
n S.N.C., histamina este depozitat n veziculele presinaptice ale
neuronilor, iar periferic este depozitat sub form granular inactiv
legat de ATP i heparin n mastocite i granulocite bazofile etc.
d. Eliberarea histaminei
Histamina este eliberat la nivelul S.N.C. n urma depolarizrii, iar
inhibarea eliberrii este reglat de autoreceptorii presinaptici H 3.
Histamina este eliberat periferic este prin:
150
- Farmacologie general
151
- Farmacologie general
152
- Farmacologie general
153
- Farmacologie general
154
- Farmacologie general
155
- Farmacologie general
156
- Farmacologie general
f. Receptori GABA-ergici
n tabelul numrul 5.7. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate
de neurotransmisia gabaergic.
157
- Farmacologie general
158
- Farmacologie general
159
- Farmacologie general
160
- Farmacologie general
161
- Farmacologie general
162
- Farmacologie general
163
- Farmacologie general
164
- Farmacologie general
165
- Farmacologie general
166
- Farmacologie general
167
- Farmacologie general
168
- Farmacologie general
169
- Farmacologie general
170
- Farmacologie general
171
- Farmacologie general
172
- Farmacologie general
173
- Farmacologie general
BIBLIOGRAFIE
175
- Farmacologie general
176
- Farmacologie general
44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton &
Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998;
45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 1984;
46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medical, Editura Medical,
Bucureti,1986;
47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrie, A., Milica Enoiu,
Biotehnologii utilizate n prepararea medicamentelor, vol. I. Editura
Medical,2001;
48. Mooc, I., Structura moleculelor i activitatea biologic, Editura Facla,
Timioara, 1984;
49.Mungiu ,O.C., Algeziologie general, Editura Polirom, Iai, 1999;
50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare
farmacologic, Editura Polirom, Iai, 1999;
51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamental, Editura
U.M.F. Gr.T.Popa, Iai, 1995;
52. Murean Ana, Medicaia n boli cardiovasculare, Ed. Medical
Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2005;
53. Mycek H., Farmacologie ilustrat, Editura Callisto, 2000.
54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1978;
55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular, Edit.Univ. Carol Davila
Bucureti, 1996
56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom,
Iai, 2001;
57. Popovici, L., Hulic, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ,
Editura Medical, Bucureti, 1982;
58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton,
Timioara, 2006;
59. Popovici Marinela, Dumitracu,V., D. Ana, Ioana Ana, Cheverean
Adelina, uta,N., ipo Simona, Lengyel Dana, Malia Ioana, Barac
Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediia a III-a, Editura Mirton,
Timioara, 2004;
60. Raicu, P., Genetica general i uman, Editura Humanitas,
Bucureti, 1997 ;
61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2nd edition.Churchill
Livingstone,1991 ;
177
- Farmacologie general
178
- Farmacologie general
179
- Farmacologie general
Cuprins
CAPITOLUL I
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE...........................................................1
1.1. GENERALITI................................................................................................1
1.1.1. Definiie...............................................................................................1
1.1.2. Istoric...................................................................................................1
1.1.3. Ramurile farmacologiei........................................................................2
1.2. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT. SUBSTAN MEDICAMENTOAS.
FORM FARMACEUTIC.........................................................................................5
1.2.1. Definiie.................................................................................................5
1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor...............................................5
1.3. ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT DE LA ADMINISTRARE PN LA
ELIMINAREA DIN ORGANISM...................................................................................7
C A P I T O L U L II
NOIUNI DE BIOFARMACIE...........................................................................9
180
- Farmacologie general
2.1. GENERALITATI.................................................................................................9
2.2. BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR.....................................................10
2.2.1. Definiie...............................................................................................10
2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena
medicamentelor.............................................................................................10
2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct
de vedere farmacoterapic...............................................................................11
2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii..............13
2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate......................................18
2.3. FACTORI CARE INFLUENEAZ BIODISPONIBILITATEA....................................18
2.3.1. Factori dependeni de medicamente....................................................19
2.3.2. Factori dependeni de organism..........................................................22
2.3.3 Factori dependeni de alte condiii.......................................................30
C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL................................................................33
3.1. GENERALITI..............................................................................................33
3.2. PROCESELE DE BAZ PRIVIND CINETICA MEDICAMENTELOR N ORGANISM.....33
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice34
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice.......39
3.3. ETAPE FARMACOCINETICE.............................................................................41
3.3.1. Absorbia..............................................................................................42
3.3.2. Distribuia (Difuziunea)......................................................................53
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism.......................................59
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism...........................................79
3.4. PARAMETRI FARMACOCINETICI......................................................................82
3.4.1. Biodisponibilitatea...............................................................................82
3.4.2. Volumul aparent de distribuie.............................................................82
3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor............................................................84
3.4.4. Timpul de njumtire.........................................................................86
3.4.5. Concentraia
plasmatic ......................................................................86
3.5. TIPURI DE CINETIC.....................................................................................88
3.6. MODELE COMPARTIMENTALE........................................................................90
3.6.1. Modelul monocompartimental.............................................................90
3.6.2. Modelul bicompartimental..................................................................91
3.6.3. Modelul multicompartimental.............................................................91
CAPITOLUL IV
FARMACODINAMIE GENERAL.................................................................93
181
- Farmacologie general
4.1. GENERALITI..............................................................................................93
4.1.1. Definiie...............................................................................................93
4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele
medicamentoase.............................................................................................93
4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase n
organism........................................................................................................99
4.2. TIPURI DE RECEPTORI................................................................................106
4.2.1. Receptori membranari.......................................................................106
4.2.1.1. Receptori cuplai cu proteina G.....1096
4.2.1.2. Receptori enzimatici.......................................................................109
4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice.................................................109
4.2.1.4. Receptori cu structuri diverse..........................................................109
4.2.2. Receptori cu alt localizare...............................................................111
4.2.3. Mesageri secunzi...............................................................................113
4.2.4. Interaciuni medicamentoase.............................................................117
CAPITOLUL V
MODALITAI DE ACIUNE FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE SAU SUBSTANE BIOGENE CU ACIUNE
ASUPRA SINAPSELOR...................................................................................123
5.1. GENERALITI............................................................................................123
5.1.1. Sinapsa electric................................................................................123
5.1.2. Sinapsa chimic.................................................................................124
5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice.....................126
5.1.4. Clasificarea sinapselor chimice.........................................................127
5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic n cadrul sinapselor chimice..
.....................................................................................................................129
5.2. FIZIOLOGIA I FARMACODINAMIA NEUROTRANSMISIILOR.............................129
5.2.1. Generaliti........................................................................................129
5.2.2. Tipuri de neurotransmisii, mediatori i receptori specifici...............130
5.2.3. Neurotransmisia colinergic.............................................................133
5.2.4. Neurotransmisiile aminergice............................................................138
5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice.............................................................166
5.2.6. Neurotransmisia hormonergic.........................................................170
5.2.7. Alte transmisii....................................................................................172
CAPITOLUL VI
FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL....................................................173
6.1. EFECTE SECUNDARE...................................................................................174
6.2. EFECTE TOXICE..........................................................................................175
182
- Farmacologie general
183
- Farmacologie general
184