pg.

1 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II BFKT

FARMACOCINETICA SI BIODISPONIBILITATEA

Orice medicament în organism trece printr-o serie de etape care cuprind absorbția, distribuția, metabolismul
și excreția, procese care constituie farmacocinetica drogului.
Răspândirea unui medicament sau a metaboliților săi activi la nivelul organului receptor depinde de trei
factori principali:
1. Viteza și nivelul de eliberare al substanței active (absorbția consecutivă).
2. "Efectul primului pasaj" = în circulație ajunge numai o fracțiune intactă din medicamentul ce a fost absorbit la
nivelul gastro-intestinal și a trecut bariera hepatică.
3. Procesul complex de legare cu proteinele plasmatice, de fixare tisulară, de repartiție în diferitele lichide din
organism, de metabolizare și de eliminare digestivă, urinară sau pulmonară.
pg. 2 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II

I. PARAMETRII FARMACOCINETICI

Pentru stabilirea dozelor individuale se utilizează o serie de parametri.

Aceștia sunt: volumul de distribuție, clearence-ul, timpul de înjumătățire și biodisponibilitatea.
Volumul de distribuție (Vd) - stabilește relația între cantitatea de drog din organism cu concentrația drogului
în sânge sau plasmatic (C).
Volumul de distribuție nu reprezintă un volum real = acel volum ce ar fi necesar dacă drogul s -ar distribui în
mod egal în toate părțile corpului.
Clearence-ul (CL) unui drog = ritmul eliminării pe căile de eliminare în relație cu concentrația drogului în
lichidul biologic (C). Cunoașterea clearence-ului permite ajustarea dozelor pentru menținerea unui nivel terapeutic
stabil (steady-state) în care cantitatea de drog administrată este egală cu cea eliminată.
Timpul de înjumătățire (t1/2) = este timpul în care o jumătate din substanța administrată a dispărut din
organism (semiviața plasmatică = timpului în care concentrația plasmatică a unui drog diminuă cu 50%).
Semiviața de eliminare = timpului în care jumătate din cantitatea excretată printr-un emonctoriu a fost
eliminată efectiv. T1/2 este o caracteristică a substanței și nu depinde de doza administrată.
Pentru a defini proporția dintr-o doză de medicament care a pătruns în circulație și viteza de pătrundere, a
fost creat termenul de biodisponibilitate.

"Biodisponibilitatea absolută este cantitatea de principiu activ care ajunge în biofaza și/sau
viteza cu care medicamentul ajunge la locul de ac țiune" .

În practică se utilizează metoda de măsurare a cantității de substanță care ajunge în sânge = cantitatea de
principiu activ nemodificat care ajunge în circulația generală după administrarea medicamentului experimentat în
raport cu cea a unei forme farmaceutice standard.
Pentru numeroase medicamente se poate defini o zona terapeutică a nivelurilor sanguine; peste aceasta
doza medicamentul devine toxică, sub aceasta doza este ineficace (de exemplu din 3 forme medicamentoase A,B,C,
cantitatea absorbită este aceiași, cea care se va absorbi foarte repede va depăși doza terapeutică și va ajunge
nivelul toxic, iar cea care se va absorbi foarte lent nu va ajunge nivelul terapeutic).

II. MODELE FARMACOCINETICE

Transportul, eliminarea și metabolismul sunt procese limită în farmacocinetica medicamentului și

desfășurarea acestor procese depinde de natura barierei sau de cantitatea enzimatică a organismului considerat.

II.A. Modelul farmacocinetic unicompartimental

Se pleacă de la premisa că o cantitate Q de medicament administrată i.v. rapid la momentul t=0, se distribuie
practic instantaneu într-un volum de distribuție Vd. Concentrația realizată la momentul inițial va fi C(0) = Q/Vd.
În continuare, vom presupune (ceea ce este adevărat pentru majoritatea medicamentelor) că atât epurarea
prin metabolizare cât și epurarea prin excreție sunt direct proporționale cu concentrația de medicament.. Ca urmare:
fracția epurată prin metabolizare = CLmet * C ;
fracția epurată prin excreție = CLexc * C ;
fracția totală epurată= CLs * C = (CLmet + CLexc) * C .
CLmet = clearance-ul realizat prin metabolizare;
CLexc = clearance-ul realizat prin excreție;
CLs = clearance-ul sistemic.

II.B. Efectul administrărilor repetate

Dacă același medicament se administrează repetat la intervale regulate (de durată comparabilă cu timpul de
înjumătățire) sau în perfuzie continuă, concentrația plasmatică va crește până la un nivel de echilibru ("steady state")
când, într-un interval de timp dat, cantitatea de medicament administrată este egală cu cea eliminată.
Injecții repetate de medicament vor conduce la variații în timp ale concentrației plasmatice cu aspect mai
complicat, dar principiul este același: la atingerea nivelului plasmatic de echilibru, concentrația plasmatică C se
stabilește la o valoare la care media fracției eliminate este egală cu media fracției administrate. Dacă se
administrează doza Q la fiecare T ore, doza medie administrată va fi Q/T
Folosind doze mai mici, dar administrate la intervale mai scurte astfel încât Q/T să rămână constant se va
obține o diminuare a amplitudinii variațiilor de concentrație, dar nu vor fi afectate nici concentrația de echilibru și nici
timpul în care este atinsă această concentrație.
pg. 3 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II

Modelul unicompartimental prezintă dezavantajul major că nu ține cont de faptul că schimburile dintre
plasmă și celelalte compartimente ale organismului pot influența mult eliminarea, astfel încât timpul de înjumătățire
real poate fi semnificativ mai mare decât cel calculat teoretic. Acest tip de model farmacocinetic corespunde numai
parțial realității. Studiile efectuate la om arată că pentru o simulare realistă a fenomenelor este necesară includerea a
2-3 compartimente pentru majoritatea medicamentelor.

II.C. Distribu ția în țesutul adipos

Țesutul adipos reprezintă un compartiment de distribuție mare pentru substanțele liposolubile(15% din
greutatea organismului). Cantitatea de medicament administrată dizolvată în grăsime nu exercită acțiune
farmacologică, dar constituie un rezervor important de medicament. Un factor limitativ al distribuției medicamentelor
în țesutul adipos este perfuzia sangvină mai redusă a acestuia (sub 2% din debitul cardiac).
Medicamentele se pot acumula și în alte țesuturi, de exemplu mepacrina (o substanță antimalarică cu
afinitate mare pentru nuclei) se acumulează în hepatocite, tetraciclina se acumulează în os având afinitate mare
pentru calciu.

II.D. Efectul varia ției frac ției absorbite

Dacă un drog este absorbit lent din intestin sau de la locul injectării, concentrația plasmatică variază în mod
asemănător situației în care drogul ar fi injectat lent intravenos. Dacă absorbția medicamentului este mai lentă, vârful
concentrației plasmatice a medicamentului este mai mic și survine după un interval de timp mai îndelungat de la
momentul administrării, deși cantitatea totală absorbită este aceeași.

II.E. Modele farmacocinetice mai complicate

Modelul farmacocinetic unicompartimental permite ilustrarea unor principii farmacocinetice de bază, dar
realizează o suprasimplificare a fenomenelor. Caracteristicile unor componente ale organismului uman (țesutul
adipos, țesutul muscular, creierul) sunt destul de diferite de restul organismului în ceea ce prive ște irigația cu sânge,
permeabilitatea capilară pentru medicament, compoziția în lipide ș.a. Aceste diferențe, ignorate de modelul
unicompartimental, pot influența considerabil distribuția medicamentelor și, în consecință, concentrația lor plasmatică.

II.F. Cinetici saturabile

Pentru câteva medicamente (etanol, fenitoina, salicilați, hidralazina) concentrația plasmatică nu scade în
manieră exponențială, ci liniar.
Acest fenomen se explică prin faptul că astfel de substanțe sunt epurate în principal prin metabolizare, iar
capacitatea organismului de a le metaboliza este limitată de diverși factori. Pentru etanol, de exemplu, enzima de
metabolizare necesită NAD+ drept cofactor, acesta existând însă în organism în cantitate limitată. Ca urmare,
cantitatea de medicament epurată în unitatea de timp este constantă. Acest tip de cinetică este numită cinetică de
ordinul 0, pentru a o deosebi de cineticile exponențiale (de ordin 1) întâlnite la majoritatea medicamentelor.
Cinetica saturabilă are câteva consecințe importante pentru acțiunea medicamentelor:
pg. 4 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II

a) durata de acțiune este dependentă în măsură mai mare de doza decât în cazul medicamentelor cu cinetică
exponențială;
c) viteza de metabolizare va determina ritmul de administrare, depășirea acestuia conducând la creșterea
nelimitată a concentrației plasmatice (`n practică acest fapt nu se realizează niciodată deoarece intervin alte
mecanisme - căi metabolice alternative nesaturabile, excreție renală ș.a.)
d) asocierea unor substanțe care modifică activitatea enzimelor de metabolizare (inhibitori sau inductori
enzimatici) va conduce la modificări importante în timp ale concentrației plasmatice.

III. ABSORBTIA SI DISTRIBUTIA MEDICAMENTELOR

Trecerea prin membrana celulară
Prima componentă celulară cu care drogul ia contact este membrana.
Există următoarele posibilități de trecere a drogurilor prin membrană:
1. difuziunea printre substanțele membranei;
2. pătrunderea prin pori, regiuni polare sau discontinuități care se pare că există într -un procent de aproximativ 1%
din suprafața membranei;
3. transportul prin intermediul unui proces specific care implică o moleculă interpusă sau "transportor" (transport
mediat). Acest tip de transport este la rândul său de două categorii în funcție de necesitățile de energie și anume:
a) procese care nu consumă energie metabolică (difuzie "favorizată" sau difuzie "facilitată");
b) procese care au loc împotriva gradientului de concentrație, fie prin cuplare directă la consumul de
energie metabolică, fie prin intermediul altei molecule (transport activ).

Difuziunea drogurilor
Experimentele clasice ale lui Overton au relevat câteva caracteristici general valabile ale difuziunii drogurilor
prin membrane celulare:
- în compoziția membranei intră lipide;
- substanțele liposolubile pătrund prin membrane;
- substanțele insolubile în lipide, nu trec membranele.
În urma acestor observații s-a ajuns la coeficientul de partiție lipide/apă care este dat de raportul
concentrațiilor drogului în cele doua faze. Se consideră că un drog este solubil în lipide când coeficientul său de
partiție este mai mare ca 0.01.
Capacitatea acizilor sau bazelor slabe de a difuza prin membrană depinde de gradul de ionizare caracterizat
prin constanta de ionizare proprie moleculei - pKa. Atunci când pKa = pH, 0 = log 1 deci cele două forme (ionizată
și neionizată) sunt în concentrații egale.
Substanțele ionizate au o foarte joasa solubilitate în lipide, astfel că trecerea lor prin membrane este
neglijabilă (cu excepția situației în care intervine un sistem de transport mediat pentru acel drog).

Pătrunderea prin pori

Diametrul unui por este de aproximativ 4 Å - va permite pătrunderea moleculelor care nu depășesc 3 atomi
de carbon în lungime. Numai molecule mici ca apa și alcoolul pot trece prin pori. Există însă în organism, la nivelul
tubilor renali și ai glomerulilor, membrane a căror pori pot atinge aproximativ 40 Å în diametru. Prin astfel de pori pot
trece molecule mari, insolubile în lipide, unele droguri, dar nu și molecule de proteine (cea mai mica moleculă de
albumină plasmatică are greutatea moleculara de 69.000 fiind deci peste limita superioară de trecere prin acești pori).
De aici se desprinde și concluzia că dacă medicamentul este legat de proteine el nu se mai poate elimina prin rinichi.

Transportul mediat
Se sugerează că pe membrană ar exista molecule transportoare care ar forma un complex cu molecula
drogului. Acest complex ar traversa membrana și ar elibera molecula de partea cealaltă după care "transportorul" ar
reveni la suprafață reluând ciclul. Procesele de transport mediat au un număr de caracteristici de care ar trebui să se
țină seama și anume:
a) numărul de molecule transportoare este limitat, astfel că la o concentrație înaltă a drogului se obține o saturare a
acestor transportori;
b) fiecare specie de transportor este specifică pentru un tip de substanță;
c) în situația în care un transportor poate lega doua substanțe, una va inhiba competitiv transportul celeilalte;
d) drogul poate fi transportat chiar împotriva unui gradient de concentrație;
e) substanțele care inhibă metabolismul celular, furnizor de energie pentru acest transport activ vor inhiba indirect
și mișcarea ionilor sau moleculelor prin membrană.
Transportul mediat permite unor droguri cu molecula chimic asemănătoare cu produșii naturali să folosească
în mod competitiv aceste căi. De exemplu, unele medicamente anticanceroase - derivați pirimidinici - sunt transportate
pg. 5 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II

în celulele epiteliului intestinal prin transport activ de către aceiași transportori care transportă și pirimidinele naturale
timina și uracilul.

Absorb ția medicamentelor

Absorbția medicamentelor este variabilă în funcție de calea de administrare:
* Din tractul gastro-intestinal. Moleculele mici, neutre, solubile în apă cum sunt alcoolul și apa sunt absorbite
la nivel gastric. Restul drogurilor care sunt baze slabe sunt absorbite la nivel intestinal. Unele droguri nu se absorb
deloc și exercită un efect local la nivelul intestinului. Absorbția este și în funcție de alimentație (de momentul alimentar
și de interferențele alimentare).
* Prin piele și mucoasă. Absorbția prin piele este dificilă din cauza barierei de celule cheratinizate. Se
utilizează mai ales pentru acțiunea locală (antipruriginoasă, astringentă, cheratoplastică sau cheratolitică, antifungică,
antimicrobiană, antiinflamatoare). Recent au fost puse la punct sistemele transdermale astfel concepute încât să
faciliteze trecerea prin piele relativ constant pentru o perioadă mai lungă (minimum 24 ore) a unor substanțe active ce
acționează sistemic.
Multe droguri sunt însă bine absorbite la nivelul mucoaselor nazale (ex. pulberea de retrohipofiză), bucală
(ex. trinitroglicerina), rectală (are ca avantaj faptul că evită în mare măsură bariera hepatică, medicamentele
pătrunzând direct în teritoriul cav inferior), genitală (hormoni) și oculară (coliruri, unguente, ocusert).
* Pe cale pulmonară. Medicamentele se pot administra la acest nivel pentru acțiunea generală (gazele
anestezice) sau sub forma de aerosoli pentru acțiune locală.
* De la locul injectării. Viteza de absorbție de la locul de injectare (subcutanat sau intramuscular) este
proporțională cu solubilitatea în apă a substanței respective.

Transportul și distribu ția

Odată absorbit medicamentul poate circula fie liber în plasmă fie, fie fixat în mod reversibil pe albuminele
plasmatice.
Substanțele liposolubile, acide și cu greutate moleculară mică au tendința de a se fixa mai ușor.
Medicamentul fixat nu poate fi eliminat prin rinichi și nici nu trece bariera hematoencefalică sau placentară.
Distribuția în organism a medicamentelor poate fi uniformă sau selectivă pentru anumite compartimente.
În sistemul nervos central - medicamentele pătrund cu mai mare dificultate datorită așa -numitei bariere
hematoencefalice. Substanțele liposolubile difuzează mai ușor în SNC.
În țesutul adipos sau alte locuri de depozit. Drogurile liposolubile se acumulează în concentrații înalte în
țesutul adipos (ex.tiopentalul). Metalele grele se concentrează în oase, vitamina B12 în ficat etc.
La locurile de excreție și metabolism. Drogurile hidrosolubile se acumulează mai repede la locurile de
metabolizare și excreție: în ficat dacă acesta este locul de biotransformare, în conținutul intestinal dacă se secretă în
bilă, în rinichi dacă metaboliții se concentrează la nivelul tubilor renali.
Placenta prezintă o imensă suprafață de schimb constituind în același timp și o barieră (relativ permeabilă) în
calea unor medicamente. Analgezicele, hipnoticele, narcoticele, hormonii și antibioticele trec în circulația fetală, fapt de
care trebuie să se țină seama (influența asupra centrului respirator, acțiuni teratogene etc.) când se administrează
medicamente mamei.
Distribuția în lapte. Deoarece laptele este ceva mai acid decât plasma, medicamentele bazice se vor
concentra cu predilecție în lapte (ex. penicilina, streptomicina). În lapte pot trece și alte toxice cu molecula mică
precum alcoolul, nicotina, bromurile, heroina.

IV. PARTICULARITATI FARMACOCINETICE ÎN PERIOADA GRAVIDITATII

Absorbția medicamentelor în perioada gravidității are următoarele particularități:
* o evacuare mai lentă a stomacului care atinge maximul în timpul travaliului. Acest fenomen se accentuează
la administrarea de derivați opioizi. Concluzia practică ce se desprinde de aici este că, pentru a se obține un efect
rapid în timpul travaliului, medicamentele nu se vor da per os, ci parenteral;
* la nivelul intestinului absorbția nu pare a fi modificată decât dacă gravida utilizează antiacide care pot
interfera cu absorbția unor substanțe active administrate concomitent;
Distribuția medicamentelor suferă modificări ca urmare a alterării a doi parametri fiziologici în graviditate și
anume: creșterea volumului plasmatic (până la 30%) și o scădere a concentrației proteinelor plasmatice.
Toate aceste schimbări tind să crească volumul de lichid în care se realizează distribuția substan ței active -
crește timpul de înjumătățire al substanței administrate.
Majoritatea medicamentelor sunt transportate în sânge după legarea de proteinele plasmatice - deoarece în
prima jumătate a sarcinii concentrația albuminelor plasmatice înregistrează o diminuare semnificativă, scade și
capacitatea de legare a medicamentului ceea ce are drept consecință trecerea în circulație a unei mari cantități de
pg. 6 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II

substanță activă liberă care poate genera efecte adverse. Acest fapt este în mod deosebit valabil pentru
anticoagulante și benzodiazepine.
Excreția medicamentelor este dependentă de fluxul plasmatic și de rata filtrării glomerulare. ~n timpul
gravidității fluxul se dublează iar rata crește cu aproximativ 70% Ca urmare a acestor modificări se citează cre șterea
eliminării medicamentelor dependente de excreția renală cum ar fi de exemplu gentamicina și cefalexina. Există, de
asemenea, date care atestă o eliminare mai rapidă și a unor medicamente de tipul digoxinei și ampicilinei.

V. PARTICULARITATI ALE ABSORBTIEI SI DISTRIBUTIEI ÎN PEDIATRIE

Raportat la greutatea corpului, metabolismul apei este în primul an de viață de 3 -4 ori mai mare ca la adult;
copilul de 7 ani are încă un metabolism al apei de 2 ori mai mare ca la adult. Din acest punct de vedere apare evident
ca dozarea medicamentelor raportată numai la greutatea corpului prezinta deficiențe. ~n administrarea
medicamentelor în pediatrie trebuie să se țină seama de diferența de absorbție, distribuție, metabolizare și excreție
față de adult. Astfel:
 gradul de maturitate la naștere își pune evident amprenta la copiii sub 2.500g si mai ales la cei sub 2.000g;
 funcțiile sistemului nervos, plămânilor, ficatului și rinichilor sunt pe cale de maturare și sunt cu atât mai
"imature" cu cât copilul se naște mai devreme;
 vârsta nou-născutului are de asemenea importanță pentru multe medicamente; sunt deosebiri de la o zi la
alta în cursul primelor 5-6 zile de viață.
Unele tulburări grave apărute la prematuri în primele zile de viață, au fost atribuite cloramfenicolului
("sindromul cenușiu") la mai bine de 10 ani de utilizare terapeutică.
Eliminarea diferită a drogului la copil față de adult poate determina creșteri anormale ale nivelului sanguin. La
adulți se elimină prin urină 90% din doza ingerată, în primele 24 de ore, în timp ce la nou născut se înregistrează
valori în jur de 50% și mai puțin.

VI. BIOTRANSFORMARILE MEDICAMENTELOR

Biotransformarea poate modifica efectele unui medicament în unul din următoarele moduri:
1. Formând un metabolit inactiv dintr-un drog activ.
2. Formând un metabolit activ dintr-un drog inițial inactiv.
3. Formând un metabolit activ dintr-un drog inițial activ.
4. Formând un metabolit toxic dintr-un drog inițial netoxic (ex. transformarea unui procent de fenacetină în anilină care
dă methemoglobinemie).

Faza I a metabolismului implică un sistem enzimatic de oxidare cu funcții mixte care prin acțiunea sa măre ște
solubilitatea în apă a drogurilor, facilitând printre altele și eliminarea renală. Un rol important în oxidările microsomale
revine citocromului P450, o hemoproteină cu rol în obținerea de oxigen activ necesar oxidării multor droguri. Forma
oxidată a acestui citocrom este redusă de NADPH-citocrom P450-reductaza.
Biotransformările au loc la diferite nivele în organism dar majoritatea lor se petrec la nivelul microzomilor
celulelor hepatice. În microzomi se găsesc enzimele care metabolizează majoritatea medicamentelor ce pătrund în
celulă. La acest nivel au loc următoarele procese de metabolizare:
1. hidroxilări (de ex. trecerea anilinei în paraaminofenol);
2. dezaminări (trecerea amfetaminei în fenilacetonă);
3. dezalchilări (dezalchilarea morfinei la normorfină);
4. oxidări (oxidarea alcoolului etilic);
5. dehalogenări (dehalogenarea halotanului);
6. reduceri (reducerea cloramfenicolului);
7. conjugări (ex. de glucurono și sulfoconjugare);
8. metilări (cu ajutorul sistemului adenosil-metionină);
9. acetilări (ex. acetilarea sulfamidelor);
10. conjugare cu aminoacizii;
11. conjugare cu glutation (metabolizarea clorbenzenului).
Se cunosc astăzi mai mult de 200 substanțe (fenobarbitalul, rifampicina etc) care administrate la animale
cresc activitatea enzimelor microzomale și astfel scad durata și intensitatea acțiunii acestor substanțe și a altor
substanțe administrate concomitent. Procesul este cunoscut sub denumirea de induc ție enzimatică.

Metabolizarea drogurilor stereo-selective

Mulți compuși există în doua configurații opuse (droguri chiralice). Acești enantiomeri pot avea efecte
biologice diferite și pot fi de asemenea metabolizați diferit (ex. levoibuprofenul inhibă sinteza de prostaglandine pe
când dextroizomerul nu).
pg. 7 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II

Deoarece numeroase droguri sunt de fapt amestecuri racemice (proporții egale din fiecare stereoizomer)
apare posibilitatea ca numai jumătate din doza administrată să fie activă. De aceea există tendința de preparare a
drogurilor formate numai din stereoizomerul activ.

VII. EXCRETIA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Medicamentele, fie că au suferit sau nu procesul de biotransformare, sunt eliminate din organism pe mai
multe căi, cea mai importantă fiind calea renală. Pe această cale medicamentele se elimină prin filtrare glomerulară,
substanțele care circulă liber în plasmă având o eliminare mai rapidă față de cele care circulă legate. Medicamentele
care sunt baze slabe se elimină mai intens când urina este mai acidă. Alcalinizarea urinei grăbește însă eliminarea
substanțelor medicamentoase care sunt slab acide așa cum sunt de exemplu sulfamidele și acidul salicilic.
Unele medicamente se elimină și prin procese de transport activ la nivelul tubilor renali ca de exemplu
penicilina și PAS. Insuficiența renală inaparentă clinic ca și cea manifestă pot determina creșterea anormală a
nivelelor medicamentului în sânge prin întârzierea eliminării sale, ceea ce poate genera efecte adverse.
Calea digestivă constituie o cale de eliminare pentru unele medicamente. Astfel, prin salivă se pot elimina
medicamente ca bromurile, chinina, metalele grele și unii alcaloizi. La nivelul intestinului gros, care constituie calea de
eliminare a medicamentelor insolubile, se pot observa și unele medicamente care se elimină prin mucoasa intestinală.
De exemplu, morfina. Unele substanțe acumulate la nivel hepatic se elimină în bilă unde se concentrează, de aici trec
prin intestin de unde pot fi reabsorbite (ciclul enterohepatic) sau distruse. Pe cale pulmonară se elimină anestezicele
gazoase, alcoolul, eucaliptolul și altele. Există și posibilitatea eliminării unor medicamente la nivelul pielii prin
transpirație (ex.iodurile, uree) și la nivelul fanerelor (mercurul și arsenicul). Prin glanda mamară se elimină o serie de
medicamente care pot constitui toxice pentru sugari (ex. alcoolul, nicotina, chinina, mercurul etc).