Nr.

1. Apa inalt purificata. Caracteristici. Obtinere. Utilizare.

Pentru toate ramurile industriale apa are importanta deosebita, fiind utilizata in cele mai diverse
scopuri. In industria farmaceutica, apa poate servi ca fluid de racire sau incalzire, ca solvent
pentru purificarea unor substante, ca mediu de reactie, ca materie prima in realizarea diferitelor
forme farmaceutice.
De asemenea apa este folosita ca lichid de spalare a utilajelor.
Apa inalt purificata este preparata prin diferite tehnici, care includ: distilare,filtrare, osmoza
inversa dubla, schimb ionic, electrodeionizare, UV, ultrafiltrare,etc.
Caracteristicile apei ultra purificate includ:
-TOC (total organic carbon) – carbon total organic max. 0,5 mg/ml
-Conductivitate – max. 1,1 µS la 20°C
2. Optimizarea formularii unui medicament prin modularea proprietatilor bio-fizico-chimice
ale substantei active.
Modularea proprietatilor biofarmaceutice s-a axat pe variate modalitati, care au impus trei tipuri
de substante medicamentoase: derivati bioreversibili analogi; prodrog-uri; tipul intermediar
hibrid.
Prima grupa, de derivati bioreversibili analogi, se obtine prin modificari de schelet si/sau prin
introducerea sau eliminarea in molecula unei substante medicamentoase de substituenti (daca
relatiile structura-activitate permit aceasta modulare), fara modificarea efectului biologic.
Analogii prezinta acelasi tip specific de actiune ca si substantele de baza, dar avand un
comportament farmacocinetic diferit.
A doua grupa de derivati bioreversibili - prodrug-urlle, numiti si precursori medicamentosi - sunt
substante biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a substantelor de baza; la
aceste noi substante, activitatea biologica se manifesta numai “in vivo”, pe cale enzimatica sau
neenzimatica. Ei au fost propusi in scopul de a inlatura unele proprietati nedorite ale
substantelor medicamentoase: gust amar, iritabiliate, solubilitate redusa, absorbtia si/sau
stabilitatea redusa precum si pentru depasirea barierelor psihologice, famaceutice, biologice,
care se opun administrarii adecvate a unui medicament si a manifestarii depline a efectului
biologic.
A treia grupa, derivatii hibrizi, reprezinta un grup intemediar intre derivatii analogi si prodrug-
uri, cuprinzand substante medicamentoase mai putin active, a caror activitate este potentata
prin metabolizare “in vivo”. Sunt substante care apartin partial derivatilor analogi, deoarece isi
pastreaza actiunea specifica prin metabolizare, si partial prodrug-uri, intrucat potentarea
actiunii lor are loc “in vivo”, enzimatic sau neenzimatic.
3. Materii prime de origine vegetala.
Se utilizeaza trei tipuri de astfel de produse:
a)plante intregi sau parti de planta, la care se adauga unele produse exsudative ale plantelor ca
gume si rezine. Aceste produse sunt supuse unor operatii de maruntire si pulverizare si pot fi
prelucrate direct in forme farmaceutice (comprimate, pulberi etc.);
b)preparate pe baza de plante. Se obtin prin tratarea plantelor prin diferite metode in vederea
realizarii unui volum redus, dar care sa contina toti componentii activi; pe langa acestia, contin si
produse inactive (substante balast).
Ele se utilizeaza cand:
-plantele au o activitate slaba si trebuie sa fie administrate in cantitate mare, pentru a avea efect
terapeutic;
-principiile active sunt putin solubile in apa si utilizarea de ceaiuri este ineficace;
-evitarea accidentelor in cazul plantelor otravitoare; preparatele pot fi: solutii extractive (tincturi
si extracte), produse obtinute prin presare (uleiuri vegetale), uleiuri volatile, sucuri de fructe, la
care se adauga apele aromatice (hidrolate) si alcoolate.
c)substante chimice definite izolate din plante.
- principii active pure extrase din plante,
- obtinere prin sinteza chimica
Astazi se prepara prin sinteza: morfina, digitalina, chinina, camforul etc.
Se recurge la extractia constituentilor activi si puri dintr-o planta deoarece activitatea unei astfel
de substante este in general controlabila si crescuta. Dar se prefera uneori si utilizarea
extractelor vegetale in locul substantelor active, ex.: extractul de opiu, in locul morfinei etc.
4. Persoana calificata. Definitie si sarcini.
Stabilirea şi menţinerea unui sistem mulţumitor de asigurare a calităţii şi fabricaţia corectă a
medicamentelor se bazează pe personal. De aceea, trebuie să existe personal suficient, calificat
corespunzător, pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului.
Responsabilităţile individuale trebuie să fie clar descrise în fişa postului şi trebuie să fie înţelese
şi însuşite de fiecare persoană.
Sarcini: - pentru medicamentele fabricate în România sau Comunitatea Europeană, o persoană
calificată trebuie să asigure că fiecare serie a fost fabricată şi testată/verificată în acord cu
legislaţia naţională şi autorizaţia de punere pe piaţă;
- pentru medicamentele fabricate în afara României sau Comunităţii Europene, o persoană
calificată trebuie să asigure că fiecare serie importată a fost supusă, în ţara importatoare,
testării specificate în art. 760 alin. (1) lit. b) din Legea nr. 95/2006;
- o Persoană Calificată trebuie să certifice într-un registru sau document echivalent, pe măsură
ce operaţiile sunt efectuate şi înainte de orice eliberare, că fiecare serie de produs îndeplineşte
cerinţele prevăzute de lege.
Nr.2

1. Aerul de categorie D. Utilizare. Obtinere. Caracteristici.

Pentru toate ramurile industriale aerul are importanta deosebita, fiind utilizat in cele mai
diverse scopuri. In industria farmaceutica, dupa utilizare aerul se imparte in:
1. Aer pentru spatiile de productie ;
Se caracterizeaza prin:
- Temperatura – 20 - 25°C;
-Umiditatea relativa– 30- 60% (RH);
-Puritatea aerului;
- Numar de particule mecanice.
-Calitate microbiologica
Toate clasele de spatii de productie, sunt prevazute cu sisteme de filtrare a aerului – HEPA – filtru de
mare eficenta in retinerea particulelor de aer
Utilaje folosite pentru producerea aerul utilizat in industria farmaceutica:

1. centrale de tratare si ventilatie a aerului (AHU – air handling units) – sunt echipamente
prevazute cu motoare de introducere si evacuare a aerului, module de filtrare, dezumidificare
(cu apa rece) si incalzire (cu apa calda sau abur) – rolul lor este de a asigura calitatea aerului
conforma cu cerintele, si de a asigura balansul presiunilor in camerele de productie.
2. compresoare de uz farmaceutic – prevazute cu module de filtrare (particule mecanice si ulei), si
de dezumidificare (cu apa rece). – rolul lor este de a furniza aerul necesar pentru functionarea
utilajelor si aerul necesar pentru procesarea medicamentelor
Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puţin critice, în fabricaţia produselor sterile.
Clasa D: Zona de productie pentru formele farmaceutice, altele decat cele sterile

1. Aer utilizat (aer comprimat) pentru functionarea utilajelor

2. Aer comprimat folosit pentru procesarea medicamentelor (in contact cu produsul)

Se caracterizeaza prin:
- hidrocarburi ( ulei) – max. 0,1 mg/m3
- umiditate – max. 0,67g/m3
- corespunde microbiologic cu aerul din Clasa de productie.
2. Materii prime de natura microbiologica
Acestea se obtin din diferite microorganisme: ciuperci inferioare, bacterii, protozoare, virusuri.
Se utilizeaza:
1. microorganisme propriu-zise, cum sunt:
a. ciupercile: (ex.: levura de bere utilizata ca stimulent al nutritiei)
b.bacteriile (ex.: fermenti lactici utilizati in tulburarile digestive)
c.virusurile.
d.vaccinurile care sunt obtinute din bacterii sau virusuri omorate sau atenuate si care
confera imunitate contra infectiilor respective;
2.produse elaborate de microorganisme in medii lichide; acestea secreta diverse substante cu
proprietati terapeutice;
astfel sunt antibioticele, ex.: penicilina, streptomicina, cloramfenicolul, unele vitamine, ca
vitamina B12 si diverse enzime, care tin de progresele microbiologiei si chimia produselor de
fermentatie.
3. Dezvoltare clinica
Dupa finalizarea testelor preclinice, daca se permite, se trece la studiul activitatii farmacologice
pe om (studii clinice).
Etapele de studiu ale unui nou medicament sunt numite faze de dezvoltare clinica si sunt
urmatoarele:
•faza I: studiul pe voluntari sanatosi (farmacocinetica); pe 20 - 80 persoane;
•faza II: studii clinice pentru stabilirea eficacitatii noului medicament si a posologiei
(“doze finding”), pe voluntari bolnavi, uzual mai mult de 100 bolnavi;
•faza III: eficacitatea si acceptabilitatea noului medicament la un numar mare de bolnavi
(500 - 5.000 persoane);
•faza IV: continuarea studiilor clinice comparative; aceasta ultima faza urmeaza dupa
obtinerea avizului de fabricare si introducerea noului medicament in terapeutica (“post-
marketing”); se efectueaza pe un numar mare de bolnavi.
Primele loturi clinice se administreaza de regula la voluntari sanatosi. Scopul principal este de a
stabili toleranta umana fata de doze crescatoare, studierea factorilor farmacologici si obtinerea
primelor informatii privind repartitia si biotransformarile metabolice ale moleculei de substanta,
apoi eliminarea se, in vederea definirii locului si mecanismului de actiune, adica domeniul dintre
doza terapeutica si doza la care apar efecte secundare sau toxice. De asementea, trebuie sa se
cunoasca modul de penetrare a substantei in organism, pentru a-i evalua biodisponibilitatea.
A doua faza clinica stabileste daca noua substanta este activa in medicatia cercetata, defineste
marginea de securitate si cauta sa precizeze schema posologiei noului medicament. Aceste doua
faze sunt reunite sub numle de farmacologie clinica si conduc spre cererea de a largi studiile
clinice.
Fazele clinice III si IV au scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament testat,
daca este mai eficient decat un placebo si mai util decat produsele deja cunoscute,
comercializate. Tot in aceasta faza se studiaza cazurile de utilizare particulara, cum ar fi:
pacientii in varsta, copiii, persoanele cu insuficienta hepatica sau renala. De asemenea, va fi
investigata administrarea simultana cu alte medicamente, pentru a decela eventualele
interactiuni.
Studiile clinice reclama mii de pacienti si se intind pe mai multi ani. Protocolurile lor sunt supuse
aprobarii comisiilor stiintifice care se preocupa cu experimentarea, iar rezultatele sunt analizate
prin metode statistice cele mai critice.
Testele clinice permit in final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia medicamentului,
indicatiile, fenomenele secundare si contraindicatiile, care vor figura in prospectul viitorului
medicament.
Rezultatele testelor clinice sunt reunite in Dosarul clinic. Documentatia clinica trebuie sa
cuprinda efectele terapeutice, mecanismul de actiune, testele famacocinetice, efectele adverse
ale noului medicament. Toate aceste cercetari, la om, trebuie sa respecte principiile de etica a
medicinei umane.
Cele patru dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic si clinic) cuprind
datele esentiale ale cercetarilor anterioare efectuate asupra noului medicament, in timpul
perioadei de concepere si formulare privitoare la studiile tehnologice si analitice, de
farmacocinetica si biodisponibilitate, posologia stabilita in functie de limitele terapeutice,
considerente tehnologice si economice.
4. Seful controlului calitatii. Definitie. Atributii. Sarcini
 Stabilirea şi menţinerea unui sistem mulţumitor de asigurare a calităţii şi fabricaţia corectă a
medicamentelor se bazează pe personal. De aceea, trebuie să existe personal suficient, calificat
corespunzător, pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului.
Responsabilităţile individuale trebuie să fie clar descrise în fişa postului şi trebuie să fie înţelese
şi însuşite de fiecare persoană.
Atributii/ sarcini: Şeful controlului calităţii:
- să aprobe sau să respingă, aşa cum consideră necesar, materiile prime, materialele de ambalare,
produsele intermediare, vrac şi finite;
- să verifice înregistrările seriei;
- să se asigure că toate testările necesare au fost efectuate;
- să aprobe specificaţiile, instrucţiunile de prelevare a probelor, metodele de testare şi alte proceduri
ale controlului calităţii;
- să verifice întreţinerea departamentului său, a localurilor şi a echipamentului;
- să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare;
- să se asigure că instruirea necesară, iniţială şi continuă a personalului din departamentul său este
efectuată şi este adaptată necesităţilor.