Anul 1538 a fost fatal pentru domnia lui Petru Rareş.

Domnul Moldovei nu
lasă nepedepsită campania poloneză din Moldova din anul precedent şi, în luna
ianuarie, oastea moldoveană (circa 20 000 oşteni) intra în Polonia unde nimiceşte,
practic, toată armata apărării curente (circa 2 000 oşteni). Încercarea polonezilor de
a-l pedepsi pe Rareş suferă eşec: în februarie 1538, o nouă oaste poloneză este
zdrobită pe Siret. În aceste condiţii, regele Sigismund apelează la Poartă. Solul
polon Erasmus de Kretkow, sosit la Constantinopol în mai 1538, cerea ca sultanul
"să numească in locul lui (a lui Petru Rareş) un alt om din neamul său în fruntea
Valahiei, provincia sa tributară". Este prima solicitare de acest fel a regelui polon.
Prin ea, Sigismund revine la planul otoman propus polonilor în 1533, dar refuzat
atunci. Prin această cerere polonezii dau frîu liber acţiunilor otomanilor în
Moldova, acceptă ca sultanul să numească domn în Moldova, ceea ce a afectat
serios statutul politico-juridic al ţării.
În aşa fel, expediţia otomană asupra Moldovei din 1538 a fost direct
favorizată de Polonia. Campania otomană din Moldova a fost favorizată şi de
încercarea de coalizare a forţelor antiotomane, finalizată cu încheierea ligii de la
Nisa (februarie 1538. Veneţia, Papa de la Roma, Imperiul Romano-German al lui
Carol al V-lea). Înţelegerea de la Oradea (1538) dintre Ian Zapolia şi Ferdinand, de
asemenea, nu intra în planurile otomanilor.
Faptul că Petru Rareş a aderat la coaliţia creştină, semnînd tratate de alianţă
cu Habsburgii, a constituit o altă cauză a expediţiei din 1538. Nemulţumită de
conducerea autoritară şi de politică externă promovată de Rareş era şi marea
boierime, care s-a pronunţat pentru înlăturarea sa din domnie. Şi, în sfirşit, Petru
Rareş a refuzat să plătească turcilor haraci (1538). Pentru toate acestea,
"răzvrătitul" Rareş trebuia pedepsit. Iniţial, Soliman intenţiona să transforme
Moldova în paşalac, dar curînd a renunţat la acest plan, dîndu-şi seama că aceasta
ar putea provoca complicaţii serioase politicii otomane în Europa.
Oficial, campania otomană începe la 8 iulie, dar sultanul porneşte din
Adrianopol pe 26 iulie 1538. În Moldova năvălesc şi tătarii, dar Rareş reuşeşte să-i
zdrobească la Ştefăneşti.
Pornind de la faptul că sultanul, în drum spre Moldova, 1-a anunţat pe Rareş
că dacă acesta îşi va cere iertare, se va supune şi va depune omagiul de credinţă,
campania va fi abandonată, putem afirma că Soliman nu se grăbea să treacă
Dunărea. Petru Rareş a adunat boierii (probabil la Roman) pentru a le cere sfatul.
Logofătul Trotuşanu şi portarul Mihu s-au pronunţat pentru supunere benevolă,
urmărind scopul de a salva ţara de invazia otomană. Petru Rareş s-a pronunţat
pentru rezistenţă, dar nu a fost susţinut de către boieri.
În timp ce boierii negociau cu Soliman, la 17 august oastea poloneză trece
Nistrul şi asediază Hotinul. Zadarnice au fost încercările lui Ferdinand şi Ian
Zapolia de a-1 convinge pe rege să renunţe la atacul asupra Moldovei şi la
necesitatea rămînerii lui Rareş în scaunul Moldovei. Atacul polonez nu poate fi
interpretat altfel decat în sensul că polonii au mers împotriva Moldovei împreună
cu otomanii. La 27 august, oastea otomană (circa 200 000) trece Dunărea. În aceste
condiţii, a doua zi, pe 28 august Rareş începe negocierile cu Polonia, reuşind să
semneze tratatul de pace prin care domnul Moldovei renunţa la Pocuţia şi se obliga
să plătească polonezilor despăgubiri de război. Părţile se angajau să-şi restituie
reciproc prizonierii. Respectarea tratatului trebuia să fie urmărită de Ferdinand şi
Ian Zapolia.
 La 10 septembrie otomanii erau la Iaşi, iar la 15 septembrie, în faţa cetăţii
Suceava. Considerand inutilă orice rezistenţă, porţile cetăţii au fost deschise în faţa
lui Soliman.  
Această campanie "a dus la pierderea independenţei economice şi politice a
Moldovei", "a marcat supunerea efectivă a Moldovei faţă de Poarta Otomană".
Sultanul a atentat la dreptul boierilor de a alege domn în ţară şi pentru prima dată
otomanii au impus în scaunul Moldovei candidatul lor.
Otomanii au ocupat Tighina şi Bugeacul. La Tighina a fost construită o
cetate din piatră, iar numele oraşului a fost schimbat în Bender, formîndu-se şi o
raia otomană cu acelaşi nume. Bugeacul devine loc de popas al tătarilor.
Campania otomană a provocat o perioadă îndelungată de instabilitate
politică a ţării, scaunul domnesc trecînd, în perioada 1538-1572, din mînă în mînă
de 12 ori.