Machine Translated by Google

Jurnalul AAPS (2021) 23: 74 DOI:

10.1208/s12248-021-00593-x

Comentariu
Tema: Sărbătorirea femeilor în științe farmaceutice
Editori invitați: Diane Burgess, Marilyn Morris și Meena Subramanyam

Aplicarea învățării automate în medicina translațională: starea actuală și

oportunitățile viitoare

Nadia Terranova, 1 Karthik Venkatakrishnan, 2 și Lisa J. Benincosa2,3

Primit 28 decembrie 2020; acceptat 8 aprilie 2021; publicat online la 18 mai 2021

Abstract. Creșterea exponențială a capacității noastre de a valorifica datele biologice și clinice

multidimensionale de la setările experimentale în cele din lumea reală a transformat cercetarea și
dezvoltarea farmaceutică în ultimii ani, odată cu creșterea aplicațiilor inteligenței artificiale (AI) și
învățării automate (ML). Traducerea iterativă înainte și inversă centrată pe pacient se află în centrul
descoperirii și dezvoltării medicinei de precizie pe tot parcursul de la validarea țintei până la optimizarea
farmacoterapiei. Integrarea analizei avansate în practica medicinei translaționale este acum un factor
fundamental pentru a exploata pe deplin informațiile conținute în diverse surse de seturi de date mari,
cum ar fi datele „omice”, așa cum este ilustrat de caracterizările profunde ale genomului, transcriptomului,
proteomului, metabolomei, microbiom și exposome. În acest comentariu, oferim o privire de ansamblu
asupra aplicațiilor ML în descoperirea și dezvoltarea medicamentelor, aliniate cu cei trei piloni strategici
ai medicinei translaționale (țintă, pacient, doză) și oferim perspective asupra potențialului lor de a
transforma știința și practica disciplinei. Sunt discutate oportunități de integrare a abordărilor ML în
disciplina Farmacometriei și vor revoluționa practica descoperirii și dezvoltării de medicamente bazate
pe model. În cele din urmă, susținem că eforturile comune ale experților în farmacologie clinică,
bioinformatică și tehnologia biomarkerului sunt vitale în setările de echipe interfuncționale pentru a
realiza promisiunea medicinei translaționale și de precizie activate de AI/ML.

CUVINTE CHEIE: inovație digitală; învățare automată; descoperirea și dezvoltarea medicamentelor bazate pe model;
cercetare-dezvoltare farmaceutică; Medicina Translațională.

INTRODUCERE dovezi, dezvoltarea de medicamente cu participarea pacientului și

Big Data și inovația tehnologică au revoluționat medicina și
asistența medicală în ultimul deceniu (1). Astăzi, soluțiile tehnologice
avansate sunt capabile să genereze date de sănătate și medicale la
nivel individual în timp real și într-un mediu real. Ele sunt în centrul
unei astfel de perturbări digitale care sunt promițătoare pentru
îmbunătățirea practicii medicinei către o paradigmă mai țintită și
personalizată, activată de decizii bazate pe date bazate pe lumea
reală.
Editori invitați: Diane Burgess, Marilyn Morris și Meena
Subramanyam
Afiliațiile 1 și 2 au fost afiliate/afaceri ale Merck KGa, Darmstadt,
Germania
1
Medicină translațională, Institutul Merck de Farmacometrie, Merck
Serono SA, Lausanne, Elveția.
2
Medicină translațională, Institutul de Cercetare și Dezvoltare EMD
Serono, Inc., Billerica, Massachusetts, SUA.
3
Cui trebuie adresată corespondența. (e-mail:
lisa.benincosa@emdserono.com)
democratizarea asistenței medicale. În ultimii ani, cercetarea și
dezvoltarea farmaceutică (R&D) s-a transformat într-un proces
extrem de dinamic, activat de traducerea iterativă înainte și inversă
centrată pe pacient. Parcurgerea drumului de la idee la medicină a
devenit din ce în ce mai multidisciplinară și interconectată, așa cum
este exemplificat de Harta de descoperire, dezvoltare și implementare
a medicamentelor, ilustrând o vedere în rețea a procesului și a
ecosistemului intersectorial asociat, provocând chevronul tipic
( vedere liniară, secvențială, de la stânga la dreapta) a conductei de
cercetare și dezvoltare farmaceutică (2). O mentalitate de învățare
bayesiană care exploatează totalitatea dovezilor este deosebit de
importantă în livrarea la timp a soluțiilor inovatoare de asistență
medicală pentru a răspunde nevoilor medicale nesatisfăcute cu
simțul corect al urgenței (3–5).
În timp ce progresele în biologie, inginerie biomedicală și științe
computaționale au dus la o creștere explozivă a capacității noastre
de a genera și stoca date multidimensionale din diverse surse (de
exemplu, laborator, studii clinice, lumea reală, literatură), integrare
consecventă în timp real a acestor date pentru o decizie bazată pe
principii și în timp util

1550-7416/21/0400-0001/0 # 2021 Autor(i)

Machine Translated by Google
74 Pagina 2 din 10
producerea în cercetare-dezvoltare farmaceutică și asistență medicală
rămâne o aspirație (6). Recunoscând această importanță critică a
managementului optim al cunoștințelor, industria farmaceutică a început
să construiască capabilități digitale și să îmbrățișeze inovații în domeniul
științei datelor în cercetarea și
Organizații de dezvoltare (C&D) (7). Tehnicile de învățare automată (ML),
de învățare profundă (DL) și, în general, de inteligență artificială (AI) sunt
componente centrale ale acestei inovații. În timp ce AI se referă la ieșirea
unui computer generată prin imitarea unui comportament uman și nu
spune cum a fost rezolvată problema, ML este un subset al AI format
dintr-un set de algoritmi care analizează datele, învață din ele și apoi
aplică. învă ături pentru a lua decizii inteligente. O clasificare simplă și
utilizată pe scară largă a algoritmilor ML este în învățare supravegheată,
nesupravegheată, DL și apoi învățare prin întărire. Învățarea
supravegheată este bazată pe sarcini și este utilizată pentru sarcini de
clasificare și predicție pe date noi, pornind de la seturi de date cu etichete
sau rezultate cunoscute.
În mod diferit, metodele de învățare nesupravegheate sunt bazate pe
date și se concentrează pe găsirea de structuri și modele în interiorul
datelor în sine. Exemplele includ găsirea de grupuri și clustere (grupare),
înțelegerea relațiilor dintre elemente (exploatarea regulilor de asociere)
și găsirea unei reprezentări mai compacte a datelor (reducerea
dimensiunilor). Învățarea prin consolidare folosește algoritmi, învățând
interactiv să reacționeze la un mediu din greșeli, concentrându-se pe
luarea deciziilor și a politicilor. În cele din urmă, inspirat de rețeaua
neuronală biologică (NN) a creierului uman, DL folosește NN-uri cu mai
multe straturi (mai mult de un strat ascuns pentru a fi considerat adânc)
pentru a rezolva cele mai grele probleme (pentru computere). Un astfel
de proces de învățare este mult mai capabil decât cel al modelelor
standard ML. Într-adevăr, în timp ce atât ML, cât și DL se încadrează în
categoria largă a AI, DL este ceea ce alimentează cea mai umană
inteligență artificială.
Datorită capacității lor de a învăța modele ascunse și predictive în
cantități mari de seturi de date eterogene și de dimensiuni mari, tehnicile
IA au fost din ce în ce mai adoptate de-a lungul lanțului valoric al
descoperirii și dezvoltării medicamentelor (8). Inițial, metodele AI au fost
utilizate în cea mai mare parte în descoperirea medicamentelor pentru a
analiza seturi mari de date privind structura chimică, expresia genelor și
date genetice, precum și date in vitro de mare capacitate (9). Optimizarea
candidaților de medicamente către proprietăți mai bune ale
medicamentelor a fost un domeniu de focalizare susținută a cadrelor AI/
ML în descoperirea medicamentelor, permițând abordări iterative
eficiente ale optimizării multidimensionale bazate pe screening virtual și
predicția proprietăților fizico-chimice și a activității și toxicității biologice
(9) . Mai recent, o gamă largă de aplicații ML au apărut ca abordări
promițătoare pentru a genera noi cunoștințe în dezvoltarea de
medicamente translaționale și clinice (10). Împreună cu automatizarea
conductelor de proces și proiectarea operațională, integrarea și analiza
seturilor de date mari, multidimensionale și eterogene, cum ar fi datele
-omics, informațiile de la dispozitive purtabile, imagini și dosarele
electronice de sănătate, oferă o oportunitate fără precedent pentru
Aplicații AI/ML în dezvoltarea medicamentelor. Contextele asociate de
utilizare variază în mare măsură de la înțelegerea avansată a bolii și a
bazelor sale fiziologice și biologice subiacente, elucidarea mecanismului
de acțiune al medicamentului (MoA) și identificarea combinațiilor
promițătoare, caracterizarea surselor de variabilitate a populației în
răspunsul pacienților și îmbunătățire.
Jurnalul AAPS (2021) 23: 74
de proiectare a testelor și eficiență operațională, diagnosticare,
tratament individualizat și soluții de dozare de precizie (11–13).
Integrarea și utilizarea metodelor AI/ML în continuumul translațional
prin dezvoltarea clinică a medicamentelor au demonstrat deja un impact
clar asupra capacității noastre de a maximiza cu succes valoarea datelor.
În plus, aceste metode au îmbunătățit gestionarea cunoștințelor atât în
ceea ce privește medicamentul studiat, cât și populația de boală/pacienți,
permițând astfel optimizarea cercetării și dezvoltării în cei trei piloni
strategici interdependenți cheie care constituie practica medicinei
translaționale: țintă, pacient și doză. (14). Acești piloni reprezintă pivoții
fundamentali pentru generarea de ipoteze și, în cele din urmă, pentru
generarea de cunoștințe bazată pe date din evaluări preclinice, clinice și
de reglementare, menite să construiască un corp de dovezi științifice
pentru a obține dovada clinică a conceptului de terapii investigaționale
inovatoare. Optimizarea robustă și eficientă bazată pe date, alături de
acești trei piloni, este crucială pentru a maximiza probabilitatea de succes
în dezvoltarea clinică și, în cele din urmă, pentru a avea un impact cu
succes asupra înregistrării, etichetării și îndrumării produselor pentru
utilizare terapeutică la doza potrivită și în contextul strategiilor aplicabile
de medicină personalizată. împreună cu diagnosticarea însoțitoare, acolo
unde este relevant, pentru a maximiza beneficiul/riscul la nivelul
populațiilor și al contextelor clinice de utilizare. O mentalitate cantitativă
care sinergizează în mod colaborativ disciplinele științelor biomarkerilor,
farmacometriei, farmacologiei sistemelor și bioinformaticii este de o
importanță vitală pentru practica de succes a medicinei translaționale
(15). În consecință, analiza avansată reprezintă un factor cheie pentru
medicina translațională pentru a sprijini în mod inovator traducerea
înainte și inversă (Fig. 1).
În acest comentariu, oferim o privire de ansamblu asupra aplicațiilor
ML în descoperirea și dezvoltarea medicamentelor, aliniate cu cei trei
piloni strategici ai medicinei translaționale (țintă, pacient, doză) și oferim
perspective asupra potențialului lor de a transforma știința și practica
disciplinei.
INTĂ
Obiectivul pilonului strategic „țintă” este identificarea țintei biologice
potrivite pentru o boală selectată. Încrederea în ținta biologică și ipoteza
terapeutică trebuie construită pentru a iniția descoperirea medicamentelor
care modulează această țintă și, în consecință, boala. Acest proces,
cunoscut și sub denumirea de selecție și validare a țintei, este bazat pe
date. Utilizează o gamă largă de experimente și seturi de date
multidimensionale care pot informa identificarea și selecția de noi ținte
și pot oferi dovezi ale asocierii lor cu o boală. Au apărut diverse aplicații
ML care utilizează metode de predicție a drogabilității computaționale
pentru prioritizarea selecției țintei prin reducerea spațiului potențial al
țintelor medicamentabile și pentru elucidarea cauzalității bolii țintă (8).
Acestea includ predicția genelor medicamentabile la scara la scară a
genomului prin construirea, de exemplu, a unui metaclasificator bazat pe
arbore de decizie și antrenarea acestuia pe date, inclusiv caracteristicile
topologice ale rețelei, profilul expresiei tisulare și localizarea subcelulară
(16). Cazurile de utilizare găzduiesc predicții pentru tipuri specifice de
cancer bazate pe o varietate de seturi de date genomice și sistemice
introduse într-un clasificator de mașină vector suport (SVM) și apoi
validarea țintă prin inhibare cu anticorpi, peptide sintetice și molecule
mici (17). Clasificatori ML supravegheați care prezic dacă un medicament
cu molecule mici poate fi generat
Machine Translated by Google

Jurnalul AAPS (2021) 23: 74 Pagina 3 din 10 74

Fig. 1. Analiza avansată ca factor strategic al medicinei translaționale. Cu mai multe surse de date în centrul său,
Translational Medicine se bazează pe integrarea cantitativă alimentată de mai multe soluții analitice avansate pentru a
sprijini în mod inovator traducerea înainte și inversă, cu un accent strategic pe construirea încrederii în țintă, pacient și doză.

pentru orice țintă dată au fost, de asemenea, generate prin date moleculare la rezultatele clinice (24). QSP oferă un cadru
integrarea de date bogate, inclusiv atribute fizico-chimice, structurale cantitativ ideal pentru integrarea diverselor surse de date mari,
și geometrice (18). Modalitățile terapeutice emergente și noi (de inclusiv omică (de exemplu, genomică, transcriptomică, proteomică
exemplu, efectori ai interacțiunilor proteină-proteină, terapii cu acid și metabolomică) și imagistica, a căror dimensiune poate fi redusă
nucleic) vor necesita considerații unice (19). De relevanță pentru prin utilizarea metodelor ML. Permițând identificarea asocierii
stratificarea îmbunătățită a pacienților, Iorio și colab. au identificat relevante și a reprezentărilor de date, dezvoltarea platformelor QSP
cu granularitate mai mare și putere predictivă îmbunătățită poate
modificări oncogene în tumori și au găsit asocieri cu sensibilitatea/
fi îmbunătățită în continuare (25). De exemplu, Ramm et al. au
rezistența la medicamente, subliniind astfel importanța descendenței
folosit abordări de biologie a sistemelor combinate cu seturi de
tisulare în mediarea răspunsului la medicamente (20).
date multidimensionale și ML pentru a identifica biomarkeri care
S-a făcut o muncă semnificativă pentru proiectarea și screeningul
prezic compușii nefrotoxici și a caracteriza mai bine mecanismul lor
combinațiilor eficiente de medicamente care sunt utilizate în mod
de toxicitate in vitro (26). Mai exact, a fost utilizat un algoritm RF
obișnuit pentru a trata pacienții cu boli complexe care răspund slab
pentru identificarea sistematică a caracteristicilor imagistice și a
la terapiile cu un singur agent. De exemplu, a fost stabilită o nouă genelor care fac cel mai bine distincția între compușii toxici pentru
metodă bazată pe propagarea în rețea cu modele Random Forest rinichi și netoxici, iar gruparea ierarhică a permis identificarea
(RF) care prezic sinergia medicamentelor anticancer și exactitatea compușilor cu mecanism de acțiune similar. Având în vedere natura
replicărilor experimentale a fost stabilită prin integrarea informațiilor complexă, de obicei neliniară și intensivă din punct de vedere
între celule și medicamente încrucișate dintr-un set mare de date computațional a acestor modele, a fost avută în vedere și utilizarea
de screening a combinației de medicamente și asamblarea. metodelor ML pentru îmbunătățirea eficienței analizelor de
informația în monoterapia și datele moleculare simulate (21). sensibilitate a parametrilor și de identificare a modelului (27).
Progresele recente în procesarea limbajului natural (NLP) au
deblocat și mai mult informațiile și cunoștințele despre ținte și
asocierea țintă-boală prezente în datele din literatură, permițând După identificarea corectă a țintei de interes, următorul pas în
accesul eficient și eficient la sursele disponibile și nestructurate (22). descoperirea și dezvoltarea medicamentului este de a proiecta
Aceste metode pot fi utilizate în plus pentru elucidarea bazei compus(i) activ(i) care poate produce efectul(e) dorit(e) asupra genei
moleculare a toxicităților legate de medicamente rezultate din sau proteinei vizate. Exemple de abordări de screening a
medicamentelor care exploatează caracteristicile ML propun
interacțiunile în afara țintă, informând astfel generarea de ipoteze
utilizarea DL pentru a permite screening-ul virtual bazat pe liganzi
pentru proiectarea de medicamente de următoarea generație („cel
(28) sau pentru a proiecta compuși cu valori aproape optime pentru
mai bun din clasă”), care vizează maximizarea indicelui terapeutic
solubilitate, proprietăți PK, bioactivitate și alți parametri prin
(23).
învățare prin întărire (29, 30 ) ). NN-urile profunde (DNN) au fost, de
O componentă cheie în validarea țintei este construirea
asemenea, folosite pentru înțelegerea structurii moleculare (31)
încrederii în ipoteza terapeutică folosind modele de farmacologie a
prin analiza proteinelor bazate pe structură (32) și predicția
sistemelor cantitative (QSP). Astfel de modele mecaniciste integrează
interacțiunilor medicament-medicament (33). Recent, a existat o
informații despre farmacocinetica medicamentului (PK), legarea
tendință în creștere de a aplica metode similare cu relația cantitativă
țintei și procesele biologice de interes și mecanismele de acțiune,
structură-activitate (QSAR) în proiectarea proteinelor și inginerie
care rezultă din cunoștințele anterioare și datele preclinice și clinice
pentru dezvoltarea terapiei biologice (34).
disponibile, pentru a prezice cantitativ răspunsurile de eficacitate și
Identificarea oportunităților favorabile de repoziționare a
siguranță în timp și de a traduce
medicamentelor oferă un teren bogat de date pentru aplicarea statului
Machine Translated by Google

74 Pagina 4 din 10 Jurnalul AAPS (2021) 23: 74

metode de ML de ultimă generație, inclusiv DNN-uri, SVM-uri, regresie și traiectoria bolii care au confundat înțelegerea răspunsului la expunere
rețea elastică, RF și arbori cu gradient, valorificând o varietate de surse pentru această clasă de bioterapice (41).
de date, cum ar fi datele despre expresia genelor, căile moleculare, Este important, pe lângă faptul că permit astfel de asocieri între
afinitățile de legare a medicamentelor și datele din studiile clinice, pentru răspunsul pacienților sau obiectivul clinic tardiv și factorii de bază ai
a identifica datele existente medicamente aprobate care sunt adecvate pacienților (inclusiv datele demografice, clinice, genetice, de laborator și
pentru tratamentul unei indicații terapeutice niciodată luate în considerare. imagistice) sau biomarkerii timpurii, astfel de algoritmi oferă posibilitatea
Unele eforturi în această direcție s-au concentrat pe aplicații pentru de a integra și să evalueze puterea predictivă a unor seturi mari de factori
reutilizarea medicamentelor pentru schizofrenie, precum și depresie și longitudinali asupra rezultatului luat în considerare. Rezultatele din astfel
tulburări de anxietate (35). În acest context, valoarea potențială a de analize pot fi apoi utilizate pentru a îmbunătăți abordările de
modelelor de învățare profundă bazate pe inteligență artificială integrate descoperire și dezvoltare a medicamentelor bazate pe model (MID3) (42)
în platformele proprietare și de date mari a fost, de asemenea, discutată și modelarea avansată a bolii. De exemplu, radiomică extrage și extrage
recent pentru a prezice structurile de medicamente active împotriva SARS- un număr mare de caracteristici imagistice medicale care cuantifică
CoV-2 pentru a trata COVID-19 (36). caracteristicile fenotipice tumorale (43) și metode robuste de ML (de
exemplu, adoptarea RF) sunt construite pentru a identifica biomarkeri
radiomici cantitativi fiabili care predică răspunsul (44) și schimbările
RABDATOR
induse de tratament în caracteristici radiomice. Asemenea semnături se
bazează adesea pe caracteristici de bază sau pe modificări timpurii.
Pilonul „pacient” subliniază importanța selectării populației potrivite
de pacienți pentru medicamentul investigat și a identificării potențialei
Cu toate acestea, pe măsură ce tehnologia progresează și costurile scad,
utilizări a unui test de diagnostic însoțitor. Scopul este de a identifica
extragerile caracteristicilor radiomice din evaluările imagistice ale
grupul potrivit de pacienți în boala selectată. Deși selecția populației
pacienților vor deveni posibile dincolo de momentele timpurii ale
potrivite de pacienți pentru multe terapii de precizie de succes a fost
tratamentului, făcând astfel disponibile caracteristici de machiaj tumorală longitudinală.
informată de modificări ale unor gene specifice (de exemplu, mutații ale Acestea pot fi folosite pentru a informa modele farmacometrice mai
receptorului factorului de creștere epidermic în cancerul pulmonar cu
mecaniciste (PMX) ale dinamicii dimensiunii tumorii, ținând cont de
celule non-mici care dictează selecția unui inhibitor de kinază țintit
eterogenitatea inter- și intra-leziunii tumorale (45, 46) și apariția rezistenței
molecular adecvat), problemele actuale în medicina de precizie sunt mult
(47) după ce au fost testate cu metode ML sau prin investigarea directă a
mai complexe acolo unde este interogat impactul variației farmacogenomice
relației lor. se livrează cu parametrii modelului. În mod similar, datele
la scară largă asupra răspunsului la medicamente, posibil prin progresele
longitudinale la nivel de pacient cu privire la fiecare modificare genetică
în secvențierea de generație următoare și metodologiile bioinformatice.
specifică cuantificată prin biopsii lichide (LBx) (48) au un mare potențial
În plus, caracterizarea moleculară și clinică profundă a pacienților are ca
de a fi încorporate în cadrele de modelare a populației și de a îmbunătăți
rezultat un vector multidimensional al caracteristicilor pacientului (de
cunoștințele noastre despre traiectoria bolii moleculare și MoA
exemplu, genom, epigenom, transcriptom, proteome, metabolome,
medicamentului, precum și determinanții rezistenței la medicamente. ,
radiom și exposome), necesitând strategii analitice bazate pe ML pentru
permițând astfel generarea de ipoteze pentru terapiile combinate. Oferind
a identifica semnături semnificative clinic. a efectelor medicamentelor.
o alternativă mai rapidă și neinvazivă la testarea bazată pe țesuturi, datele
LBx pot fi colectate eficient de-a lungul cronologiei pacientului și utilizate
pentru a evita eterogenitatea tumorii. Acest lucru a fost deja demonstrat
prin luarea în considerare a datelor de referință agregate ADN circulant
Modelele bazate pe ML au fost folosite pentru a înțelege mai bine
(49). Privind în viitor, presupunem că capacitatea de a caracteriza
MoA unui medicament, precum și pentru a optimiza definirea
schimbările în dinamica tumorii moleculare de-a lungul timpului folosind
subgrupurilor de pacienți. În acest context, identificarea biomarkerilor
datele LBx și de a le integra în modelarea bolii poate avea, de asemenea,
care prezic cel mai bine eficacitatea și evenimentele adverse ale
un impact mare asupra înțelegerii noastre a evoluției clonale și a
medicamentelor de investigație se mândrește cu o serie de cazuri de
dezvoltării rezistenței. În al doilea rând, poate influența monitorizarea
utilizare de succes, de la evaluarea biomarkerilor predictivi translaționali
mutațiilor de evadare pentru a informa secvențierea tratamentului sau
(37) până la semnăturile biomarkerilor multi-omici (38, 39) prin metode
reprovocarea. În cele din urmă, proiectarea optimă a eșantionării LBx în
care cuprind de la regresie parțială a celor mai mici pătrate la clasificatori
timp poate fi, de asemenea, informată de astfel de abordări integrate de
RF. Identificarea și caracterizarea subgrupurilor de pacienți cu profiluri
modelare. De fapt, modelele de boală bazate pe ML pot fi utilizate ca
beneficiu-risc diferite (de exemplu, super-răspunzători, supraviețuitori pe
instrument de dezvoltare a medicamentelor pentru a îmbunătăți modelele
termen lung, non-respondenți cu reactivare precoce a bolii) este un
de studii, ajutoarele de randomizare, îmbogățirea pacienților și brațele
domeniu care poate beneficia în mod extensiv de pe urma integrării
de control virtuale (50).
aplicațiilor ML. De exemplu, determinanții complecși ai PK și eficacitatea
imunoterapiei pentru cancer au fost descriși pe larg pentru inhibitorii
Ca un exemplu, în studiul ACCORD, pădurile de supraviețuire aleatoare
punctelor de control în care clearance-ul de bază crescut al terapiei
(RSF) și o analiză de pădure în gradient au permis identificarea predictorilor
proteice, probabil explicat de factorii de stare a bolii specifici pacientului
mortalității de toate cauzele la pacienții diabetici din analiza unui număr
(de exemplu, cașexia legată de cancer), a fost asociat. cu rezultate clinice
mare de variabile (51, 52). Analizele covariabile asistate de ML în modelele
slabe (40). O analiză recentă bazată pe ML, folosind RF, a reușit să
de traiectorie longitudinale ale bolii pot ajuta la creșterea încrederii în
identifice o semnătură de citokină care era predictivă pentru clearance-ul
selecția pacienților sau în strategiile de stratificare. Ele pot oferi dovezi de
inițial ridicat al nivolumabului și a oferit o translație generalizabilă ca
susținere pentru biomarkerii predictivi și pot informa probabilitatea de
predictor al supraviețuirii globale, reprezentând un exemplu de traducere
succes pentru modelele de studii selectate versus neselectate prin simulări
inversă care a putut descoperi determinanții moleculari ai
ale studiilor clinice bayesiene. De notat, inovațiile recente în modelarea
traiectoriei bolii au permis structurarea acestora

asocieri importante între (pato)fiziologia de bază

Machine Translated by Google
Jurnalul AAPS (2021) 23: 74
modele longitudinale într-o manieră care permite analiza datelor
populației fragmentate temporal, așa cum a fost aplicat pentru a
descrie progresia bolii în boala Alzheimer pe o perioadă de timp de
20 de ani (53). În acest context, încorporarea ML reprezintă o
oportunitate neexploatată pentru analize covariate multidimensionale
pe seturi de date din lumea reală pentru elucidarea factorilor
determinanți ai istoriei naturale a progresiei bolii - un factor cheie
pentru dezvoltarea medicamentelor pentru boli rare. Într-o aplicație
la medicamentul antidiabetic metformin, Goswami și colab. a
combinat un model semi-mecanistic de progresie a bolii care descrie
dinamica pe termen lung a HbA1c după inițierea metforminei cu
metodologii genetice computaționale pentru elucidarea surselor
clinice și genomice de variabilitate în timpul controlului glicemic (54).
Prin utilizarea tehnicii hyperLASSO ML, primele 9 variante (din 12.000
de variante dintr-un set selectat de 267 de gene) au fost identificate
și au intrat în etapa 2 a analizei covariate care a folosit o abordare
farmacostatistică pentru a defini primele 3 variante genetice ale
căror contribuții la progresia bolii traiectoria au fost evaluate utilizând
simulări ale studiilor clinice. Inovațiile de această natură la intersecția
modelării farmacodinamice bazate pe mecanism, modelarea
progresiei bolii PMX și ML reprezintă cu adevărat exemple pentru
progresul continuu în călătoria noastră către maximizarea
cunoștințelor surselor de variabilitate a răspunsului la medicamente
la nivelul populațiilor globale de pacienți pentru a optimiza
farmacoterapia pentru toți. pacienți prin selectarea medicamentului/
combinației (combinațiilor) potrivite la doza și regimul de dozare
potrivite, care pot fi diferite pentru pacienții cu medii genetice
diferite, în funcție de mecanismul de acțiune al medicamentului.
Mai mult, așa cum s-a discutat în cadrul imunoterapiei pentru
cancer, modelele personalizate de traiectorie a bolii au potențialul
de a face o punte către terapie, deoarece pot permite decizii de
tratament adaptative la răspuns pentru pacienții individuali prin
dezvoltarea și validarea iterativă a modelelor specifice pacientului
folosind linia de bază și biomarker în timpul tratamentului și date de
răspuns colectate longitudinal în timpul tratamentului (55). Având în
vedere natura multidimensională a unor astfel de măsurători de
biomarkeri în oncologie, precum și în alte boli, vor fi necesare
convergența și sinergia între metodologii, de la modele bazate pe
mecanisme (de exemplu, QSP) până la modele agnostice din punct
de vedere biologic (de exemplu, ML) (56). .
Progresele tehnologice în procesarea imaginilor și volumul
crescut de date de sănătate generate de persoane (PGHD) generate
de senzori și dispozitive inteligente de urmărire a sănătății joacă un
rol cheie în îmbunătățirea diagnosticului și tratamentului, iar apoi în
medicina de precizie. Ca exemplu, Chen et al. au arătat cum
monitorizarea longitudinală a simptomelor cu mai multe dispozitive
inteligente poate fi extrasă pentru semnăturile fiziologice și
comportamentale ale deficienței cognitive (CI) prin utilizarea Extreme
Gradient Boosting explicată de SHapley Additive exPlanations (SHAP).
În special, ele pot oferi noi căi de detectare a CI în timp util și eficient
din punct de vedere al costurilor și de a accelera dezvoltarea și
testarea de noi terapii (57). Utilizarea DL a influențat foarte mult
viziunea modernă pe computer. Acest lucru a condus la progrese
semnificative în clasificările imaginilor și în detectarea obiectelor în
specialitățile imagistice medicale, cum ar fi dermatologie, radiologie,
oftalmologie și patologie (1). Utilizarea NN-urilor convoluționale
pentru detectarea și cuantificarea automată a biomarkerilor de boală
(58), a subtipului de cancer sau a mutațiilor genelor (59, 60) și a
fenotipurilor distinctive legate de sindromul facial (61), cu acuratețe
Pagina 5 din 10 74
comparabil cu medicii, își promite că îi va ajuta pe medici în generarea
unor diagnostice mai consistente. Aplicațiile de sprijin pentru decizii
au potențialul de a îmbunătăți reproductibilitatea și luarea deciziilor
de tratament. În prezent, cele mai convingătoare oportunități pentru
AI în medicina de precizie sunt oferite de marile date de patologie
digitale, în care metodele DL au demonstrat superioritate în
detectarea celulelor și țesuturilor și a caracteristicilor imaginii care
ar putea să nu fie vizibile de către un patolog (62). Combinarea
acestor date cu măsurile -omice poate sprijini în mod semnificativ o
mai bună modelare cantitativă a apariției și evoluției bolii și predicția
rezultatului pacientului.
DOZA
Pilonul „doză” al medicinei translaționale se concentrează pe
selecția dozei optime și a regimului de dozare pentru un medicament
printr-o cale adecvată de administrare și/sau un sistem de
administrare a medicamentelor în cadrul populațiilor de pacienți și a
contextelor clinice de utilizare. Acesta urmărește identificarea
moleculei potrivite care oferă expunerea corectă la locul țintă de
acțiune și provoacă modularea țintă dorită pe perioada de timp
menționată, fără a compromite siguranța pacientului. Acest lucru se
traduce prin construirea încrederii în fereastra terapeutică bazată pe
caracterizarea cantitativă a relațiilor dintre expunerea sistemică și
profilul de eficacitate și siguranță al medicamentului studiat, nu
numai pentru pacientul tipic, ci și în contextele clinice de utilizare în
subpopulații. În timp ce disciplina farmacologiei clinice s-a orientat
către acest scop principal de optimizare a dozei în contexte clinice de
utilizare în relație cu sursele intrinseci și extrinseci de variabilitate în
expunerea și răspunsul la medicamente, cu o complexitate crescândă
în mecanismele biologice de acțiune ale medicamentelor, precum și
în sursele dimensionale ale variabilității biologice în răspunsul la
medicamente, așa cum sa discutat mai devreme, există o oportunitate
majoră pentru îmbunătățirea bazată pe ML a strategiilor de
optimizare a dozei. Abordările bazate pe ML pot ajuta la unirea
perfectă a cunoștințelor în domeniul biologic bogat al farmacologiei
sistemelor cantitative și domeniul farmacometric orientat statistic,
oferind cadre analitice avansate pentru analiza translațională iterativă
înainte și inversă. Întrebarea finală pentru astfel de modele integrative
este de a defini doza optimă, programul de dozare, partenerul de
combinație și secvența de administrare condiționată de factori
specifici pacientului, inclusiv semnăturile biologice ale (pato)fiziologiei.
Există un interes substanțial în combinarea datelor preclinice și
clinice pentru o mai bună predicție a toxicității unui compus.
De exemplu, mai multe studii au raportat progrese relevante în
modelele bazate pe ML pentru predicția leziunilor hepatice induse
de medicamente (DILI). Aceste studii acoperă aspecte care variază
de la utilizarea pădurii de decizie a algoritmului de recunoaștere a
modelelor bazate pe date structurale și moleculare ale unui set mare
de medicamente aprobate de FDA (63) până la cadre bayesiene ML
care integrează mecanic testele relevante de siguranță hepatică și
variabilele fizico-chimice și de expunere. dintr-un set compus divers
din punct de vedere chimic (64). Permițând schimbul de date
confidențiale și neconfidențiale de proprietate în industria și
instituțiile farmaceutice, întreprinderea comună Inițiativa 2 pentru
medicamente inovatoare a Uniunii Europene (IMI 2)
Proiectul „Îmbunătățirea evaluării siguranței în traducere prin
managementul integrativ al cunoștințelor (eTRANSAFE)” (acord de
finanțare 777365) urmărește dezvoltarea unui
Machine Translated by Google

74 Pagina 6 din 10 Jurnalul AAPS (2021) 23: 74

Fig. 2. Exemple de aplicații de învățare automată în conducta de construire a modelelor de farmacometrie.

Aplicații ale învățării automate apar în domeniul farmacometriei. Exemplele sprijină pașii cheie de construire a modelului,
variind de la automatizarea și optimizarea selecției modelului până la optimizarea rapidă și eficientă a factorilor de
prognostic și predicție din seturi de date mari de dimensiuni mari și diverse.
Cu toate acestea, există încă câteva oportunități neexplorate prezente până în prezent pentru a valorifica întregul potențial
al acestor metode către farmacometria de generație următoare.

infrastructură de date integrativă și cadru ML flexibil care să dinamica, scalele stării bolii), precum și modelele de timp până la
permită exploatarea optimă a informațiilor chimice și biologice și eveniment ale obiectivelor clinice. Unul dintre rezultatele cheie ale
măsuri de translație pentru a deduce toxicitatea noilor compuși. unor astfel de analize este evaluarea variabilității răspunsului
pacientului la medicamentul candidat și apoi identificarea factorilor
Pentru a informa în mod corespunzător fereastra terapeutică, de prognostic și predictiv. Acest pas a fost întotdeauna limitat la
trebuie stabilite relații expunere-răspuns atât pentru eficacitate, seturi predefinite și limitate de variabile pentru a reduce
cât și pentru siguranță. Abordările MID3 joacă un rol cheie în complexitatea modelului și costurile de calcul. Cu toate acestea,
promovarea unei astfel de înțelegeri. Aceste abordări utilizează abordările ML, inclusiv RF, NN și SVM oferă acum un cadru puternic
modele PK-farmacodinamice ale populației (PK-PD) pentru pentru screening-ul rapid și eficient de seturi mari de covariabile
biomarkerii PD, implicarea țintei și toxicitatea medicamentului și și identificarea celor relevante pentru a fi explorate în continuare
într-un mod mai mecanic și mai solid din punct de vedere biologic.
modele longitudinale ale obiectivelor bolii (de exemplu, dimensiunea tumorii).
Machine Translated by Google
Jurnalul AAPS (2021) 23: 74
cadru de modelare a populației (65). Prin utilizarea metodei ML cu spline
de regresie adaptivă multivariată, Hall și colab. au fost capabili să identifice
influența greutății și/sau vârstei asupra PK a dapsonei, neidentificabilă cu
abordările standard de PK a populației ca având loc doar între anumite
game de covariate ale pacienților, delimitate de mai multe regiuni de
discontinuitate (66). Într-un alt exemplu, o analiză translațională inversă
folosind selecția de caracteristici supravegheate a identificat o semnătură
de 7 miARN circulantă ca un predictor al variabilității populației în activitatea
CYP2B6 pe baza screening-ului exprimării a 2510 miARN într-o covariabilă
multidimensională.
analiza efavirenz PK (67). Încorporarea datelor mari și ML în conducta PMX
pentru a îmbunătăți procesele de modelare structurală, populației și
covariate (Fig. 2) a fost, de asemenea, propusă recent. De exemplu, prin
valorificarea regresiei RF și a rețelei bayesiene pentru a identifica modelul
covariat și a valorifica informațiile din baza de date externă, o astfel de
paradigmă de modelare poate permite obținerea unei populații crescute
prin simulări și identificarea potențială a modelelor QSP informative și
parcimonioase (68). ). Valoarea automatizării și optimizării variabilelor și a
selecțiilor de modele cu ML a fost raportată în diferite studii (69, 70). De
exemplu, un studiu de caz de simulare evidențiază potențialul tehnicilor
bazate pe ML, cum ar fi NN și RSF, de a oferi o analiză mai precisă și mai
robustă a timpului până la eveniment în studiile clinice față de abordările
convenționale. În special, acest lucru este adevărat atunci când se
manipulează date cu dimensiuni mari și când variabilele predictoare
presupun relații neliniare în funcția hazard (71). Alte exemple de succes de
aplicații ML care depășesc modelele tradiționale de supraviețuire includ
integrarea înregistrărilor medicale electronice de la o cohortă mare de
pacienți pentru predicții îmbunătățite ale mortalității pacienților cu RF și
regresie netă elastică (72). Învățarea asociațiilor bazate pe date între datele
longitudinale disponibile în evidențele de îngrijire primară și diferitele
riscuri asociate prin utilizarea unei abordări DL a permis identificarea
covariatelor care sunt influente pentru diferite riscuri concurente (73).
Interesul pentru combinarea ML cu instrumente de inferență cauzală (de
exemplu, ponderare cu probabilitate inversă și model structural marginal)
a fost, de asemenea, raportat (74).
Estimarea dozei optime și a regimurilor de dozare recomandate
pentru o anumită subpopulație, planificate pentru utilizare în studiile
ulterioare și, în cele din urmă, în prescrierea îndrumărilor/etichetării este
informată de modelarea PK a populației. Această analiză este o metodă
cantitativă bine stabilită, care poate cuantifica și explica variabilitatea
concentrațiilor de droguri între indivizi prin descrierea mecanică a
proprietăților PK a medicamentului (42). Unele investigații au fost efectuate
pentru a compara performanța modelării convenționale a PK a populației
cu algoritmi NN, SVM și ML bazați pe arbore în prezicerea concentrațiilor
sanguine la diferite momente de timp (75) , precum și metrici relevante ale
expunerii (76). Cu toate acestea, având în vedere necesitatea unor modele
interpretabile și înțelegerea aprofundată a ipotezelor biologice-fiziologice
din spatele formulărilor tradiționale ale modelului PK pentru populație, se
așteaptă ca valoarea utilizării metodelor ML în acest context să fie limitată
la situațiile în care abordările tradiționale de modelare nu sunt potrivite.
De exemplu, metodele ML pot fi utile atunci când medicamentul prezintă
proprietăți PK neliniare care nu pot fi reprezentate cu ușurință prin ecuații
diferențiale, sau rezultatele pot informa modelele de studii și regimurile de
dozare îmbunătățite.
Pagina 7 din 10 74
Un exemplu pentru acesta din urmă este reprezentat de utilizarea unui
algoritm genetic bazat pe un model bazat pe mecanism pentru distrugerea
bacteriilor și modele PK populației pentru a defini strategiile optime de
dozare pentru terapia combinată cu antibiotice meropenem și polimixină
B (77).
Modelele ML pot oferi informații valoroase asupra importanței dozării
în utilizarea în lumea reală a medicamentelor în contextul unei multitudini
de factori demografici și clinici.
De exemplu, importanța critică a atingerii dozei țintă de metformină pentru
un control optim al glicemiei ar putea fi demonstrată într-o analiză ML cu
translație inversă mare a datelor privind reclamațiile administrative pentru
12.147 de adulți asigurați comercial și beneficiarii Medicare Advantage cu
prediabet sau diabet, în contextul a 58 de persoane demografice, de
laborator. și factorii specifici pacientului legați de comorbiditate (78).
Această analiză a folosit un model de ansamblu care a inclus diverse
metode (de exemplu, RF, creșterea gradientului, spline de regresie, analiză
discriminantă) pentru a permite predicția specifică pacientului a controlului
glicemic pe 1 an pentru pacienții adulți fie cu diabet zaharat, fie prediabet
cărora li sa prescris metformină recent. Majoritatea analizelor de această
natură au avut tendința de a fi de natură transversală sau au luat în
considerare rezultatele mediate în timp, indicând o oportunitate în mare
parte neexploatată de integrare a ML în modelele de traiectorie/progresie
a bolii pentru a crește estimarea cantitativă a predictorilor dozei optime în
mod real. setările lumii. În mod clar, un factor important pentru analizele
longitudinale pentru a interoga impactul dozei asupra rezultatelor este
disponibilitatea unor seturi de date clinicopatologice adnotate adecvat,
care includ o rezoluție temporală suficientă a dozării.
Pe măsură ce înțelegerea noastră a factorilor determinanți ai
metabolismului și a proceselor de transport ale medicamentelor și a
reglementării acestora între populațiile de pacienți devine din ce în ce mai
multidimensională, posibilă prin integrarea biomarkerilor endogeni și a
nanovesiculelor derivate din plasmă pentru LBx în dezvoltarea
medicamentelor (79) și cunoștințele tot mai mari despre contribuția. a
microbiomului (80) la variabilitatea dispoziției medicamentelor, abordările
ML vor deveni o parte indispensabilă a setului nostru de instrumente
emergente în caracterizarea surselor de variabilitate în expunerea și
răspunsul la medicamente.
PERSPECTIVĂ
Aplicarea AI și ML în descoperirea și dezvoltarea medicamentelor
este în creștere. Industria farmaceutică s-a angajat deja într-o călătorie de
transformare digitală prin realizarea de punte a silozurilor de date și
implementarea soluțiilor tehnologice pentru o utilizare mai eficientă a
datelor generate prin conductele de cercetare și dezvoltare.
Având în vedere baza strategică bazată pe date și întrebări, Translational
Medicine trebuie să fie pregătită să îmbrățișeze și să integreze astfel de
instrumente pentru a spori abordările convenționale și pentru a cultiva noi
colaborări interfuncționale care pot maximiza valoarea datelor. Ca atare,
în setările echipelor de cercetare și dezvoltare farmaceutică interfuncțională,
eforturile comune ale experților în farmacologie clinică, bioinformatică și
tehnologia biomarkerului sunt vitale pentru a realiza promisiunea medicinei
translaționale și de precizie activate de AI/ML. Adoptarea cu succes a
acestor metode necesită (i) o definiție clară a contextului de utilizare și (ii)
nevoile de date, inclusiv cerințele de cantitate și calitate; și (iii) un scop
adecvat
Machine Translated by Google

74 Pagina 8 din 10 Jurnalul AAPS (2021) 23: 74

abordare, asigurând astfel că aplicarea ML este ghidată de o rațiune solidă și Carieră. El prețuiește această oportunitate specială de a colabora cu un om
are ca scop abordarea întrebărilor care justifică beneficiul suplimentar al de știință energic la începutul carierei care împinge constant granițele
adoptării acestor noi abordări față de cele convenționale. În plus, inovației (NT) și un lider și mentor profund respectat și distins în farmacologia
considerentele de interoperabilitate și validarea, generalizarea și clinică și medicina translațională (LJB). Lisa Benincosa atribuie leadership-ul

interpretabilitatea modelelor sunt cruciale pentru scalabilitate și încredere în deschis și incluziv pe care a primit-o atât în timpul școlii postuniversitare, cât

rezultate pentru aplicațiile dorite. Pentru acestea din urmă, ar trebui acordată și experienței sale profesionale. Ea a avut noroc să aibă modele bune, inclusiv
modele feminine de succes pentru inspirație.
o atenție specială pentru a se asigura că modelele sunt interpretabile și
reproductibile, permițând extragerea directă a perspectivelor biologice sau
prin integrarea rezultatelor interpretabile în metode analitice bazate pe mai
multe mecanisme, care sunt utilizate mai convențional. De fapt, abordările
ML și în special DL au fost adesea criticate pentru dependența lor de cantități
mari de date de antrenament și pentru lipsa de intuiție asociată cu
DECLARAȚII
caracteristicile generate. Cu toate acestea, sunt dezvoltate metode pentru a
îmbunătăți interpretabilitatea și vizualizarea rezultatelor, depășind astfel
Conflict of Interest NT este angajat al Merck Serono SA, Lausanne, Elveția, o
natura cutiei negre a unor algoritmi. Printre acestea, adoptarea SHAP a
filială a Merck KGaA, Darmstadt, Germania. KV și LJB sunt angajați ai EMD
crescut foarte mult înțelegerea importanței caracteristicilor de la contribuția
Serono, Billerica, MA, SUA, o afacere a Merck KGaA, Darmstadt, Germania.
locală la globală la predicția modelului ML. Un alt aspect cheie de luat în
considerare este generalizarea modelului ML la date noi, nevăzute, încă
reprezentative pentru populația considerată mai largă. În acest sens, ca și în
cazul altor modele predictive bazate pe date, reinstruirea online a unui model
ML ar trebui să se bazeze pe cele mai recente surse de date. În plus, este
important să se evite prejudecățile de eșantionare prin asigurarea unui set
divers de date de instruire care să conducă la rezultate care pot fi generalizate
Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale
la întreaga populație studiată. De asemenea, este important să fim conștienți
Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea,
de co-segregarea între covariate, inclusiv de factorii cauzali „ascunși”
adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp
neobservați, care pot afecta interpretarea predictorilor identificați și cât acordați un credit adecvat autorului(i) original(i) și sursei. , furnizați un link
importanța lor relativă. Pe de altă parte, metodele ML s-au dovedit a oferi către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile
avantaje competitive față de metodele convenționale, în special atunci când sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative
integrarea și analiza seturilor de date mari, multidimensionale și eterogene Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie
sunt în domeniu. Fără a fi nevoie de a face ipoteze în mod explicit cu privire la de credit a materialului. Dacă material
datele de bază și relațiile dintre sisteme, astfel de metode pot oferi perspective
relevante care pot fi utilizate pentru generarea de ipoteze și pot fi completate nu este inclusă în licența Creative Commons a articolului și

cu evaluări ulterioare în cadre MID3 mai mecaniciste. Se preconizează o utilizarea dorită de dvs. nu este permisă de reglementările legale sau
interacțiune extrem de interdependentă și iterativă între disciplinele depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct
Farmacologiei Sistemelor Cantitative și Farmacometriei. Big Data și tehnologiile de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a
avansate, inclusiv, dar fără a se limita la, AI și ML, promit substanțial pentru a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
permite descoperirea translațională eficientă înainte și inversă a surselor de
variație a profilurilor beneficiu-risc pentru a aduce în cele din urmă soluția
terapeutică potrivită tuturor pacienților și a face din medicina de precizie un
realitate.
REFERINȚE

1. Esteva A, Robicquet A, Ramsundar B, Kuleshov V, DePristo M, Chou

Sectiunea pentru autori. Nadia Terranova își asociază curiozitatea
științifică și expertiza interdisciplinară atât cu cariera ei academică și
profesională, cât și cu numeroasele colaborări îmbogățitoare în care a avut
plăcerea de a fi implicată cu lideri de gândire feminin și bărbați din
comunitatea de Farmacologie Clinică și Farmacometrie, cum ar fi LJB și KV.
Energia naturală și spiritul de echipă pe care le-a demonstrat de-a lungul
carierei sale științifice provin și din experiențele ei anterioare ca jucătoare
profesionistă de volei. Karthik Venkatakrishnan este recunoscător pentru
multele experiențe împlinitoare din implicarea cu mai mulți mentori,
colaboratori și mentori, inclusiv femei de știință și lideri de-a lungul timpului
său.
K, et al. Un ghid pentru învățarea profundă în domeniul sănătății.
Nat Med. 2019;25(1):24–9.
2. Wagner J, Dahlem AM, Hudson LD, Terry SF, Altman RB, Gilliland CT
și colab. O hartă dinamică pentru învățare, comunicare, navigare
și îmbunătățire a dezvoltării terapeutice. Nat Rev Drug Discov.
2018;17(2):150–0.
3. Venkatakrishnan K, Cook J. Stimularea accesului la medicamente cu
o mentalitate totală de dovezi: o oportunitate pentru farmacologia
clinică. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(3):373–5. https://doi.org/
10.1002/cpt.926 Epub 2017 28 noiembrie.
4. Venkatakrishnan K, Yalkinoglu O, Dong JQ, Benincosa LJ.
Provocări în dezvoltarea medicamentelor impuse de pandemia
COVID-19: o oportunitate pentru farmacologia clinică. Clin
Pharmacol Ther. 2020;108(4):699–702. https://doi.org/10.1002/
cpt.1879 Epub 2020 28 mai.
5. MacKenzie R, Honig P, Sewards J, Goodwin R, Hellio MP.
COVID-19 trebuie să catalizeze schimbări în dezvoltarea clinică. Nat
Rev Drug Discov. 2020;19(10):653–4. https://doi.org/10.1038/
d41573-020-00149-2.
Machine Translated by Google
Jurnalul AAPS (2021) 23: 74
6. Wang F, Preininger A. AI în sănătate: stadiul tehnicii, provocări și direcții
viitoare. Anul Med Inform. 2019;28(1):16–26. https://doi.org/10.1055/
s-0039-1677908 Epub 2019 16 august.
7. Hird N, Ghosh S, Kitano H. Revoluția digitală a sănătății: furtuna perfectă sau
oportunitate perfectă pentru cercetare și dezvoltare în domeniul
farmaceutic? Drug Discov Astăzi. 2016;21(6):900–11.
8. Vamathevan J, Clark D, Czodrowski P, Dunham I, Ferran E, Lee G, et al. Aplicații
ale învățării automate în descoperirea și dezvoltarea medicamentelor. Nat
Rev Drug Discov. 2019;18(6):463–77.
9. Chan HCS, Shan H, Dahoun T, Vogel H, Yuan S. Avansarea descoperirii de
droguri prin intermediul inteligenței artificiale. Trends Pharmacol Sci.
2019;40(8):592–604. https://doi.org/10.1016/j.tips.2019.06.004 Epub 2019
Jul 15. Errata în: Trends Pharmacol Sci. 2019 oct;40(10):801.
10. Shah P, Kendall F, Khozin S, Goosen R, Hu J, Laramie J, et al.
Inteligența artificială și învățarea automată în dezvoltarea clinică: o
perspectivă translațională. NPJ Digit Med. 2019;2(1):1–5.
11. Finelli LA, Narasimhan V. Conducerea unei transformări digitale în industria
farmaceutică: reimaginarea modului în care lucrăm în dezvoltarea globală a
medicamentelor. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(4):756–61. https://doi.org/
10.1002/cpt.1850 Epub 2020 30 mai.
12. Inan OT, Tenaerts P, Prindiville SA, Reynolds HR, Dizon DS, Cooper-Arnold K, et
al. Digitalizarea studiilor clinice. NPJ Digit Med. 2020;31(3):101. https://
doi.org/10.1038/s41746-020-0302-y.
13. Bica I, Alaa AM, Lambert C, van der Schaar M. De la datele reale ale pacientului
la efectele individualizate ale tratamentului folosind învățarea automată:
metode actuale și viitoare pentru a aborda provocările de bază. Clin
Pharmacol Ther. 24 mai 2020. https://doi.org/10.1002/cpt.1907 Epub înainte
de tipărire.
14. Dolgos H, Trusheim M, Gross D, Halle JP, Ogden J, Osterwalder B și colab.
Ghidul de medicină translațională transformă procesele de dezvoltare a
medicamentelor: experiența recentă Merck.
Drug Discov Astăzi. 2016;21(3):517–26.
15. Venkatakrishnan K, Zheng S, Musante CJ, Jin JY, Riggs MM, Krishnaswami S și
colab. Spre progresul în medicina translațională cantitativă: un apel la
acțiune. Clin Pharmacol Ther. 2020;107(1):85–8. https://doi.org/10.1002/
cpt.1687 Epub 2019 21 noiembrie.
16. Costa PR, Acencio ML, Lemke N. O abordare de învățare automată pentru
predicția la nivel de genom a genelor umane morbide și drogabile pe baza
datelor la nivel de sisteme. BMC Genomics.
2010; 11: S9–9.
17. Jeon J, Nim S, Teyra J, Datti A, Wrana JL, Sidhu SS, et al. O abordare sistematică
pentru identificarea țintelor noi de medicamente pentru cancer utilizând
învățarea automată, proiectarea inhibitorilor și screening-ul cu randament
ridicat. Genomul Med. 2014;6:57.
18. Bakheet TM, Doig AJ. Proprietăți și identificarea țintelor medicamentelor
proteice umane. Bioinformatica. 2009;25(4):451–7.
19. Yang W, Gadgil P, Krishnamurthy VR, Landis M, Mallick P, Patel D și colab.
Spațiul evolutiv al drogabilității și dezvoltării: noi modalități modificate
chimic și molecule mici emergente. AAPS J. 2020;22(2):21. https://doi.org/
10.1208/ s12248-019-0402-2.
20. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ, Bignell GR, Menden MP, Schubert M, et al. Un
peisaj al interacțiunilor farmacogenomice în cancer. Celulă. 2016;166:740–
54.
21. Li H, Li T, Quang D, Guan Y. Propagarea rețelei prezice sinergia medicamentului
în cancere. Cancer Res. 2018;78(18):5446–57.
22. Lee J, Yoon W, Kim S, Kim D, Kim S, So CH și colab. BioBERT: un model de
reprezentare a limbajului biomedical pre-instruit pentru extragerea textului
biomedical. Bioinformatica. 2020;36(4):1234–40.
23. Zheng Y, Meng X, Zweigenbaum P, Chen L, Xia J. Metoda de extragere a
fenotipului hibrid pentru investigarea proteinelor în afara țintă și a efectelor
secundare subiacente ale imunoterapiei antitumorale. BMC Med Inform
Decis Making. 2020;20(3):1–11.
24. Chelliah V, Lazarou G, Bhatnagar S, Gibbs JP, Nijsen M, Ray A, ... și Yamada A.
Abordări de farmacologie a sistemelor cantitative pentru imuno-oncologie:
adăugarea pacienților virtuali la paradigma de dezvoltare. Clin Pharmacol
Ther. 2021;109(3):605–618.
25. Lazarou G, Chelliah V, Small BG, Walker M, van der Graaf PH, Kierzek AM.
Integrarea surselor de date omice pentru a informa modelarea mecanică a
terapiilor imuno-oncologice: un tutorial
Pagina 9 din 10 74
pentru farmacologi clinici. Clin Pharmacol Ther. 2020;107(4):858–70.
26. Ramm S, Todorov P, Chandrasekaran V, Dohlman A, Monteiro MB, Pavkovic M,
et al. O abordare de toxicologie sistemică pentru predicția toxicității renale
și a mecanismelor acesteia in vitro.
Toxicol Sci. 2019;169(1):54–69.
27. Hutchinson L, Steiert B, Soubret A, Wagg J, Phipps A, Peck R, et al. Modele și
mașini: cât de profundă va duce farmacologia clinică la nivelul următor. CPT
Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2019;8(3):131–4.
28. Ma J, Sheridan RP, Liaw A, Dahl GE, Svetnik V. Rețele neuronale profunde ca
metodă pentru relațiile cantitative structură-activitate. J Chem Inf Model.
2015;55:263–74.
29. Olivecrona M, Blaschke T, Engkvist O, Chen H. Molecular de novo design
through deep reinforcement learning. J Chimieinformatică. 2017;9:48.
30. Kadurin A, Nikolenko S, Khrabrov K, Aliper A, Zhavoronkov A. druGAN: un
model avansat generativ de autocoder adversar pentru generarea de novo
de noi molecule cu proprietăți moleculare dorite in silico. Mol Pharm.
2017;14:3098–104.
31. Haghighatlari M, Hachmann J. Advances of machine learning in molecular
modeling and simulation. Curr Opin Chim Ing. 2019;23:51–7.
32. Torng W, Altman RB. Rețele neuronale convoluționale profunde 3D pentru
analiza similarității mediului de aminoacizi. BMC Bioinforma. 2017;18(1):302.
33. Zitnik M, Agrawal M, Leskovec J. Modeling polypharmacy side effects with
graph convolutional networks. Bioinformatica. 2018;34(13):i457–66.
34. Jia L, Yarlagadda R, Reed CC. Modele de predicție a termostabilității bazate pe
structură pentru mutații de un singur punct de proteine cu instrumente de
învățare automată. Plus unu. 2015;10(9):e0138022.
35. Zhao K, So HC. Repoziționarea medicamentelor pentru schizofrenie și tulburări
de depresie/anxietate: o abordare de învățare automată care folosește
datele de exprimare. IEEE J Biomed Health Inform. 2018;23(3):1304–15.
36. Mohanty S, Rashid MHA, Mridul M, Mohanty C și Swayamsiddha S. Application
of artificial intelligence in COVID-19 drug repurposing. Diabetes Metab
Syndr Clin Res Rev. 2020;14(5):1027–1031. ISSN 1871-4021.
37. Li B, Shin H, Gulbekyan G, Pustovalova O, Nikolsky Y, Hope A și colab.
Dezvoltarea unui cadru de modelare a răspunsului la medicamente pentru
a identifica biomarkeri translaționali derivați de linii celulare care pot prezice
rezultatul tratamentului pentru erlotinib sau sorafenib. Plus unu.
2015;10:e0130700.
38. Tasaki S, Suzuki K, Kassai Y, Takeshita M, Murota A, Kondo Y, et al. Monitorizarea
multi-omică a răspunsului la medicamente în artrita reumatoidă în căutarea
remisiunii moleculare. Nat Commun. 2018;9:2755.
39. Reif DM, Motsinger-Reif AA, McKinney BA, Rock MT, Crowe JE, Moore JH. Analiza
integrată a datelor genetice și proteomice identifică biomarkerii asociați cu
evenimente adverse după vaccinarea împotriva variolei. Genes Immun.
2009;10(2):112– 9.
40. Dai HI, Vugmeyster Y, Mangal N. caracterizarea relației expunere-răspuns
pentru anticorpii monoclonali terapeutici în imuno-oncologie și nu numai:
provocări, perspective și perspective. Clin Pharmacol Ther. 2020;108:1156–
70.
41. Wang R, Shao X, Zheng J, Saci A, Qian X, Pak I, et al. O abordare de învățare
automată pentru a identifica o semnătură prognostică a citokinei care este
asociată cu clearance-ul nivolumabului la pacienții cu melanom avansat.
Clin Pharmacol Ther.
2020;107(4):978–87.
42. Marshall SF, Burghaus R, Cosson V, Cheung SYA, Chenel M, DellaPasqua O, et
al. Bune practici în descoperirea și dezvoltarea medicamentelor bazate pe
model: practică, aplicare și documentare. CPT Pharmacometrics Syst
Pharmacol. 2016;5(3):93–122.
43. Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: imaginile sunt mai mult decât
imagini, sunt date. Radiologie. 2016;278(2):563–77.
44. Dercle L, Lu L, Schwartz LH, Qian M, Tejpar S, Eggleton P, ...
& Piesevaux H. Semnătura răspunsului radiomics pentru identificarea
cancerului colorectal metastatic sensibil la terapiile care vizează calea EGFR.
JNCI J Natl Cancer Inst. 2020;112(9):902–912.
Machine Translated by Google
74 Pagina 10 din 10
45. Terranova N, Girard P, Ioannou K, Klinkhardt U, Munafo A.
Evaluarea similitudinii dintre dinamica leziunilor individuale cu
dimensiunea tumorii: metodologia CICIL. CPT Pharmacometrics Syst
Pharmacol. 2018;7(4):228–36.
46. Vera-Yunca D, Girard P, Parra-Guillen ZP, Munafo A, Trocóniz IF, Terranova
N. Analiza de învățare automată a leziunilor tumorale individuale în patru
studii clinice de cancer colorectal metastatic:
legând heterogenitatea tumorii de supraviețuirea globală. AAPS J.
2020;22(3):1–12.
47. Terranova N, Girard P, Klinkhardt U, Munafo A. Dezvoltarea rezistenței: o
piesă majoră în puzzle-ul modelării dimensiunii tumorii. CPT
Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2015;4(6):320–3.
48. Diaz LA Jr, Bardelli A. Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA. J
Clin Oncol. 2014;32(6):579–86.
49. Netterberg I, Karlsson MO, Terstappen LW, Koopman M, Punt CJ, Friberg LE.
Compararea numărului de celule tumorale circulante cu modificările
dinamice ale dimensiunii tumorii ca predictor al supraviețuirii generale -
un cadru de modelare cantitativă. Clin Cancer Res. 2020;26:4892–900.
50. Liu Q, Zhu H, Liu C, Jean D, Huang SM, ElZarrad MK și colab.
Aplicarea învățării automate în dezvoltarea și reglementarea
medicamentelor: starea actuală și potențialul viitor. Clin Pharmacol Ther.
2020;107(4):726–9.
51. Shamsuzzaman M, Patel T, Navarro Almario E, Wu C, Tesfaldet B, Fleg J și
colab. Identificarea predictorilor pentru mortalitatea de toate cauzele la
pacienții diabetici în studiul ACCORD folosind păduri de supraviețuire
aleatoare. Circula ie. 2017;136(suppl_1):A18043–3.
52. Basu S, Raghavan S, Wexler DJ, Berkowitz SA. Caracteristici asociate cu riscul
de mortalitate scăzut sau crescut din terapia glicemică în rândul
pacienților cu diabet zaharat de tip 2 și risc cardiovascular ridicat: analiza
învățării automate a studiului ACCORD. Îngrijirea diabetului.
2018;41(3):604–12.
53. Ishida T, Tokuda K, Hisaka A, Honma M, Kijima S, Takatoku H, et al. O
metodă nouă de a estima schimbările cronologice pe termen lung din
observațiile fragmentate în progresia bolii.
Clin Pharmacol Ther. 2019;105(2):436–47.
54. Goswami S, Yee SW, Xu F, Sridhar SB, Mosley JD, Takahashi A, et al. Un
model longitudinal de HbA1c elucidează genele legate de progresia bolii
pe metformină. Clin Pharmacol Ther. 2016;100(5):537–47.
55. Agur Z, Elishmereni M, Foryś U, Kogan Y. Accelerating the development of
personalized cancer immunotherapy by integrating molecular patients'
profiles with dynamic Mathematical models. Clin Pharmacol Ther.
56. Benzekry S. Inteligența artificială și modelarea mecanică pentru luarea
deciziilor clinice în oncologie. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(3):471–86.
57. Chen R, Jankovic F, Marinsek N, Foschini L, Kourtis L, Signorini A, ... & Sunga
M. (2019). Dezvoltarea de măsuri ale deficienței cognitive în lumea reală
din fluxuri de senzori multimodali de calitate pentru consumatori. În
Proceedings of the 25th ACM SIGKDD International Conference on
Knowledge Discovery & Data Mining (pp. 2145-2155).
58. De Zanet S, Mosinska A, Bergin C, Polito MS, Guidotti J, Apostolopoulos S, et
al. Detectarea și cuantificarea automată a lichidului patologic în
degenerescenta maculară neovasculară legată de vârstă, folosind o
abordare de învățare profundă. Investig Ophthalmol Vis Sci.
2020;61(7):1655–5.
59. Haenssle HA, Fink C, Schneiderbauer R, Toberer F, Buhl T, Blum A și colab.
Om împotriva mașinii: performanța de diagnosticare a unei rețele
neuronale convoluționale de deep learning pentru recunoașterea
melanomului dermatoscopic în comparație cu 58 de dermatologi. Ann
Oncol. 2018;29(8):1836–42.
60. Coudray N, Ocampo PS, Sakellaropoulos T, Narula N, Snuderl M, Fenyö D,
et al. Clasificarea și predicția mutațiilor din imaginile histopatologice ale
cancerului pulmonar cu celule non-mici folosind învățarea profundă. Nat
Med. 2018;24(10):1559–67.
61. Mishima H, Suzuki H, Doi M, Miyazaki M, Watanabe S, Matsumoto T, et al.
Evaluarea Face2Gene folosind imagini faciale ale pacienților cu sindroame
dismorfice congenitale recrutați în Japonia. J Hum Genet. 2019;64(8):789–
94.
62. Madabhushi A și Lee G. Analiza imaginii și învățarea automată în patologia
digitală: provocări și oportunități. Analiza imaginilor medicale 2016;33,
170–175.
Jurnalul AAPS (2021) 23: 74
63. Hong H, Thakkar S, Chen M, Tong W. Dezvoltarea modelelor forestiere de
decizie pentru predicția leziunilor hepatice induse de medicamente la
oameni folosind un set mare de medicamente aprobate de FDA. Sci Rep.
2017;7(1):1–15.
64. Williams DP, Lazic SE, Foster AJ, Semenova E, Morgan P.
Predicția leziunilor hepatice induse de medicamente cu învățarea
automată bayesiană. Chem Res Toxicol. 2019;33(1):239–48.
65. Sibieude E, Khandelwal A, Hesthaven JS, Girard P și Terranova N nd
Screening rapid al covariatelor în modelele de populație împuternicite
de învățarea automată. J Pharmacokinet Pharmacodyn (în presă).
66. Hall RG, Pasipanodya JG, Swancutt MA, Meek C, Leff R, Gumbo T. Învățarea
automată supravegheată dezvăluie că persoanele în vârstă și obeze ating
concentrații scăzute de dapsonă. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.
2017;6(8):552–9.
67. Ipe J, Li R, Metzger IF, Bo Li Lu J, Gufford BT, Desta Z, ... & Skaar TC. Circularea
miARN-urilor ca biomarkeri pentru activitatea enzimei CYP2B6. Clin
Pharmacol Ther 2021;109(2), 485–493.
68. McComb M, Ramanathan M. Modelare farmacometrică generalizată, o nouă
paradigmă pentru integrarea algoritmilor de învățare automată: un
studiu de caz al biomarkerilor metabolomici. Clin Pharmacol Ther.
2020;107(6):1343–51.
69. Sanchez-Pinto LN, Venable LR, Fahrenbach J, Churpek MM.
Compararea metodelor de selecție a variabilelor pentru modelarea
predictivă clinică. Int J Med Inform. 2018;116:10–7.
70. Sale M, Sherer EA. O strategie de căutare globală bazată pe un algoritm
genetic pentru selecția modelului farmacocinetic/farmacodinamic al
populației. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(1):28–39.
71. Gong X, Hu M, Zhao L. Seturi de instrumente de date mari la farmacometrie:
aplicarea învățării automate pentru analiza timpului până la eveniment.
Clin Transl Sci. 2018;11(3):305–11.
72. Steele AJ, Denaxas SC, Shah AD, Hemingway H, Luscombe NM. Modelele de
învățare automată din dosarele electronice de sănătate pot depăși
modelele convenționale de supraviețuire pentru a prezice mortalitatea
pacienților în boala coronariană. Plus unu. 2018;13(8):e0202344.
73. Lee C, Yoon J, Van Der Schaar M. Dynamic-deephit: O abordare de învățare
profundă pentru analiza dinamică a supraviețuirii cu riscuri concurente
bazate pe date longitudinale. IEEE Trans Biomed Ing. 2019;67(1):122–33.
74. Chaturvedula A, Calad-Thomson S, Liu C, Sale M, Gattu N, Goyal N. Artificial
intelligence and pharmacometrics: time to embrace, capitalize, and
advance? CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2019;8(7):440–3.
75. Poynton MR, Choi BM, Kim YM, Park IS, Noh GJ, Hong SO și colab. Metode
de învățare automată aplicate modelării farmacocinetice a remifentanilului
la voluntari sănătoși: o comparație cu mai multe metode. J Int Med Res.
2009;37(6):1680–91.
76. Hu P, Cheng TH și Wei CP (2005). Exploatarea datelor farmacocinetice pentru
gestionarea utilizării clinice a vancomicinei. PACIS 2005 Proceedings, 77.
77. Smith NM, Lenhard JR, Boissonneault KR, Landersdorfer CB, Bulitta JB,
Holden PN și colab. Utilizarea învățării automate pentru a optimiza
combinațiile de antibiotice: strategii de dozare pentru meropenem și
polimixină B împotriva Acinetobacter baumannii rezistent la carbapenem.
Clin Microbiol Infect. 2020;26:1207–13.
78. Murphree DH, Arabmakki E, Ngufor C, Storlie CB, McCoy RG. Clasificatoare
stivuite pentru predicția individualizată a controlului glicemic după
inițierea terapiei cu metformină în diabetul de tip 2. Comput Biol Med.
2018;103:109–15.
79. Rodrigues D, Rowland A. De la compușii endogeni ca biomarkeri la
nanovesiculele derivate din plasmă ca biopsie lichidă; a sosit în sfârșit
epoca de aur a farmacocineticii translaționale-absorbție, distribuție,
metabolism, excreție-medicament-interacțiune medicament-medicament?
Clin Pharmacol Ther. 2019;105(6):1407–20.
80. Javdan B, Lopez JG, Chankhamjon P, Lee YCJ, Hull R, Wu Q și colab. Maparea
personalizată a metabolismului medicamentelor de către microbiomul
intestinal uman. Celulă. 2020;181:1661–1679.e22.
Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește
revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile
instituționale.