CARDIOLOGIE 2022

Tromboembolismul venos –
de la factorii de risc clasici la abordări
terapeutice moderne
Coordonator științific:
Prof. dr. Elisabeta Bădilă

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2022

 CARDIOLOGIE 2022
Tromboembolismul venos –
de la factorii de risc clasici la
abordări terapeutice moderne

Coordonator științific:
Prof. dr. Elisabeta Bădilă

Coordonator editorial:
Dan Dumitru Mihalache

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2022

 Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a României
CARDIOLOGIE 2022 Tromboembolismul venos – de la factorii de risc
clasici la abordări terapeutice moderne / coord. șt.: prof. dr. Elisabeta
Bădilă; coord. ed.: Dan Dumitru Mihalache.
București: Viața Medicală: Medichub Media, 2022
Conţine bibliografie
ISBN 978-606-95339-9-4
ISBN 978-606-95565-0-4

I. Bădilă, Elisabeta (coord. șt.)

II. Mihalache, Dan Dumitru (ed.)

616

AUTORI: Oana Andrei, Mădălina‑Eugenia Badea, Ana-Maria Balahura, Mihaela‑Daniela Baltă, Minerva-Codruța
Bădescu, Elisabeta Bădilă, Adrian Bădilă, Șerban Bălănescu, Anca Bălinișteanu, Laura Cătălina Benchea, Ștefan
Bogdan, Crischentian Brînză, Alexandru Cristian Burlacu, Roxana Buzaș, Cătălin‑Adrian Buzea, Eliza Cinteză,
Paul-Gabriel Ciubotaru, Tudor Constantinescu, Andra Copaciu, Adrian Covic, Ioana‑Cristina Daha, Roxana‑Oana
Darabont, Caterina Delcea, Mihaela Dobranici, Andreea Galiță, Cosmin Gora, Raluca‑Ecaterina Haliga, Alexandru
Cristian Ion, Vlad-Sabin Ivan, Zsuzsanna Jeremias, Ruxandra Jurcuț, Daniel‑Florin Lighezan, Silvia Lupu, Paul
Miron, Horațiu Moldovan, Flavius Nicolae, Antoniu‑Octavian Petriș, Ovidiu‑Rusalim Petriș, Loredana Piloff, Raluca
Popescu, Diana Popescu, Ciprian Rezuș, Roxana‑Cristina Rimbaș, Radu A. Sascău, Alexandru Cristian Scafa,
Andra-Mădălina Sibișan, Crina‑Julieta Sinescu, Oana Sîrbu, Laura‑Adina Stănciulescu, Cristian Stătescu, Gabriel
Șica, Victorița Șorodoc, Laurențiu Șorodoc, Dan Ștefan, Ștefan Totolici, Bogdan Tudurachi, Robert Țigănașu,
Dragoș Vinereanu, Ana-Maria Vintilă, Ancuța Vîjan, Ana-Maria Vrabie, Emma Weiss, Alexandra Zăvoi

Redactor: dr. Diana Andronache

Coperta: Andrei Popescu
DTP: Radu Leonte
Publicitate: Nadine Dumitrescu, Mariana Minea
 CUPRINS

Cuvânt înainte�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������9
Prof. dr. Elisabeta Bădilă

Tromboembolismul venos – epidemiologie și factori de risc����������������������������������������������������������������������������10

Dr. Ancuța Vîjan, șef lucr. dr. Ioana‑Cristina Daha

Fiziopatologia tromboembolismului venos������������������������������������������������������������������������������������������������������16

Șef lucr. dr. Alexandru Cristian Ion, prof. dr. Crina‑Julieta Sinescu

Modalități de prezentare clinică ale pacientului cu tromboembolism venos�����������������������������������������������������20

Conf. dr. Cristian Stătescu, dr. Bogdan Tudurachi, prof. dr. Radu A. Sascău

Diagnosticul paraclinic în boala tromboembolică venoasă������������������������������������������������������������������������������26

Prof. dr. Șerban Bălănescu, dr. Andra Copaciu

Rolul ecocardiografiei în evaluarea pacientului cu embolie pulmonară������������������������������������������������������������34

Dr. Laura-Cătălina Benchea, dr. Alexandra Zăvoi, prof. dr. Radu A. Sascău

Tratamentul tromboembolismului venos în faza acută������������������������������������������������������������������������������������40

Prof. dr. Antoniu‑Octavian Petriș

Tromboembolismul venos. Tratamentul cronic și prevenția recurențelor����������������������������������������������������������45

Dr. Flavius Nicolae, conf. dr. Ștefan Bogdan

Factori de risc ai trombozei venoase la pacientul oncologic���������������������������������������������������������������������������53

Dr. Paul Miron, șef lucr. dr. Ana‑Maria Vintilă

Anticoagularea pacientului oncologic cu tromboembolism venos��������������������������������������������������������������������58

Dr. Paul-Gabriel Ciubotaru, șef lucr. dr. Roxana Buzas, asist. univ. dr. Vlad-Sabin Ivan, prof. dr. Daniel‑Florin Lighezan

Probleme speciale legate de anticoagularea pacientului neoplazic cu TEV�������������������������������������������������������63

Dr. Ana-Maria Vrabie, dr. Ștefan Totolici, prof. dr. Elisabeta Bădilă

Boala cronică de rinichi și tromboembolismul venos��������������������������������������������������������������������������������������68

Conf. dr. Alexandru Burlacu, dr. Crischentian Brînză, prof. dr. Adrian Covic

Tromboembolismul venos la pacienții cu obezitate și problemele terapiei anticoagulante��������������������������������75

Dr. Mădălina‑Eugenia Badea, șef lucr. dr. Ana-Maria Balahura

Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici������������������������������������������������������������������������������������������79

Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț

Tromboembolismul venos în sarcină��������������������������������������������������������������������������������������������������������������89

Conf. dr. Roxana‑Oana Darabont

Manifestări tromboembolice în amiloidoza sistemică�������������������������������������������������������������������������������������95

Dr. Anca Bălinișteanu, conf. dr. Roxana‑Cristina Rimbaș, prof. dr. Dragoș Vinereanu

|| 7
 CUPRINS

Tromboembolismul venos la pacientul chirurgical����������������������������������������������������������������������������������������100

Dr. Gabriel Șica, asist. univ. dr. Emma Weiss

Tromboprofilaxia în ortopedie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������105
Șef lucr. dr. Adrian Bădilă

Tromboza venoasă la copil��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������108

Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan

Hipercoagulabilitatea în infecția cu SARS-CoV-2������������������������������������������������������������������������������������������119

Dr. Caterina Delcea, șef lucr. dr. Cătălin‑Adrian Buzea

Anticoagularea pacientului cu risc hemoragic crescut���������������������������������������������������������������������������������124

Asist. univ. dr. Zsuzsanna Jeremias, șef lucr. dr. Silvia Lupu

Tromboembolismul venos – tratamentul dincolo de anticoagulare�����������������������������������������������������������������131

Dr. Andra-Mădălina Sibișan, dr. Robert Țigănașu, prof. dr. habil. Horațiu Moldovan

Hipertensiunea pulmonară cronică post‑tromboembolică�����������������������������������������������������������������������������134

Șef lucr. dr. Tudor Constantinescu

Tromboza venoasă superficială�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������141

Șef lucr. dr. Mihaela Dobranici

Embolia pulmonară descoperită accidental��������������������������������������������������������������������������������������������������146

Șef lucr. dr. Raluca Popescu

Tromboza venoasă profundă distală izolată��������������������������������������������������������������������������������������������������149

Șef lucr. dr. Raluca Popescu

Embolia pulmonară nontrombotică��������������������������������������������������������������������������������������������������������������153

Dr. Oana Sîrbu, conf. dr. Victorița Șorodoc, dr. Raluca‑Ecaterina Haliga, conf. dr. Ovidiu‑Rusalim Petriș, prof. dr. Laurențiu Șorodoc

Monitorizarea pacientului după embolia pulmonară acută����������������������������������������������������������������������������158

Prof. dr. Ciprian Rezuș, șef lucr. dr. Minerva-Codruța Bădescu, asist. univ. dr. Diana Popescu

Pacientul cu tromboembolism venos – punctul de vedere al medicului de familie –

de la suspiciunea diagnostică la monitorizarea pe termen lung��������������������������������������������������������������������164
Șef lucr. dr. Loredana Piloff, șef lucr. dr. Mihaela‑Daniela Baltă

Trombembolismul venos – o provocare continua pentru clinician �����������������������������������������������������������������169

Dr. Laura‑Adina Stănciulescu, șef lucr. dr. Alexandru Scafa

8 ||
 Cuvânt înainte
Prof. dr. Elisabeta Bădilă
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic Colentina, București

T
romboembolismul venos (TEV) reprezintă o condiție frecvent întâlnită în populația generală,
sub această denumire regăsindu-se practic două entități: tromboza venoasă profundă și embo-
lia pulmonară. TEV poate îmbrăca diverse forme clinice, de la stadiul asimptomatic până la
embolie pulmonară masivă, fatală. Din acest motiv, un diagnostic precoce și un tratament adecvat,
inițiat prompt sunt indispensabile pentru a putea evita complicațiile severe asociate aceastei patologii,
frecvent subestimate în practica medicală. În rândul patologiilor cardiovasculare, embolia pulmonară
reprezintă a treia cea mai frecventă cauză de mortalitate, fiind depășită de infarctul miocardic acut
și accidentul vascular cerebral.

Managementul tromboembolismului venos a cunoscut o evoluție impresionantă odată cu inte-

grarea rezultatelor studiilor clinice randomizate care au investigat eficiența anticoagulantelor orale
directe (DOAC) la acești pacienți (AMPLIFY pentru apixaban, EINSTEIN-DVT și EINSTEIN-PE
pentru rivaroxaban, Hokusai-VTE pentru edoxaban, RE-COVER și RE-COVER-II pentru dabi-
gatran). Este bine-cunoscut faptul că tratamentul cu DOAC asociază semnificativ mai puține reacții
adverse hemoragice, în contextul unei eficiențe cel puțin similare cu anticoagulantele parenterale/
anti-vitamină K. Totuși, în condiții clinice speciale, dovezile privind eficiența DOAC sunt discutabile,
iar alegerea tratamentului optim anticoagulant poate fi dificilă. În rândul pacienților neoplazici, TEV
asociază o incidență de până la șapte ori mai mare comparativ cu persoanele sănătoase, alegerea
tratamentului anticoagulant fiind condiționată de multiple aspecte, printre care: sediul tumorii, ris-
cul de hemoragie, asocierea trombocitopeniei sau a reacțiilor adverse digestive post-chimioterapie.

Prezența statusului trombofilic reprezintă o altă cauză de TEV, de altfel subestimată, fiind men-
ționat în cel mai recent ghid al Societății Europene de Cardiologie drept un factor de risc moderat
pentru TEV. Anticoagularea optimă a acestor pacienți este de asemenea un subiect dezbătut la ora
actuală. Deși rezultatele studiului TRAPS au fost în defavoarea folosirii rivaroxabanului la pacienții
cu sindrom anti-fosfolipidic (SAFL) triplu pozitiv, datele actuale sunt insuficiente pentru a susține
evitarea DOAC la toți pacienții trombofilici. Dimpotrivă, studii recente demonstrează eficiența DOAC
în cazurile de trombofilie ereditară cu risc scăzut. Alte situații particulare, precum TEV asociat
sarcinii sau intervențiilor chirurgicale, TEV la pacienții cu exces ponderal sau care asociază boală
cronică de rinichi, impun o atentă judecată clinică pentru alegerea tratamentului anticoagulant optim.

Nu în ultimul rând, nu trebuie neglijat faptul că infecția cu virusul SARS-CoV-2 poate evolua
pe fondul unui status hipercoagulant generalizat, rezultând în macro- și micro-tromboze vasculare,
ce necesită un management terapeutic particular. Alte situații speciale, precum tromboza venoasă
superficială sau cea distală, prezintă o prevalență înaltă și în general un risc embolic mai mic com-
parativ cu tromboza venoasă profundă, dar în situații rare tromboza se poate propaga către sistemul
venos profund, cu apariția emboliei pulmonare.

Așadar, cunoașterea mecanismelor, a modalităților de diagnostic paraclinic și a opțiunilor te-

rapeutice optime, medicamentoase sau chirurgicale, sunt esențiale pentru un management corect
al pacienților cu tromboembolism venos. Aceste probleme sunt discutate în amănunt în volumul
dedicat topicului de către colegi cu experiență, în încercarea de a cuprinde un spectru cât mai larg
al pacienților cu TEV, de la cei asimptomatici până la cei cu comorbidități frecvent întâlnite și cu
speranța că îl veți considera util în practica dumneavoastră curentă.

|| 9
Tromboembolismul venos –
epidemiologie și factori de risc
Dr. Ancuța Vîjan, șef lucr. dr. Ioana‑Cristina Daha
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic Colentina, București
T
romboembolismul venos este una dintre cele mai frec-
vente patologii întâlnite în practica curentă, fiind a treia
ca prevalență între bolile cardiovasculare cu caracter
acut (1). Afectând anual o populație de peste 10 milioane
de pacienți la nivel global, acesta contribuie semnificativ
la povara adusă sistemului sanitar (2). Prezentarea clinică
cuprinde două patologii interdependente, embolia pulmonară
și tromboza venoasă profundă.
Tromboembolismul venos este o patologie care, în cele
mai multe cazuri poate fi prevenită. Cu toate acestea însă,
incidența a crescut în ultimele decenii ca urmare a îmbătrâ-
nirii populației, dar și a unei speranțe de viață crescute. În
țările europene, incidența tromboembolismului venos vari-
ază între 104-184 din 100.000 persoane/an, cu o prevalență
mai mare în populația african -americană și mai scăzută la
asiatici (3). Se observă o tendință spre o incidență crescută
la femeile aflate la vârsta reproductivă, însă după vârsta de
45 de ani bărbații au o incidență semnificativ mai mare (4).
Prevalența evenimentelor tromboembolice crește exponențial
cu vârsta pentru ambele sexe, fiind de aproximativ patru ori
mai mare în țările dezvoltate comparativ cu țările în curs de
dezvoltare (5).
Factorii de risc
Tromboembolismul venos este o patologie plurifactorială,
fiind rezultatul interacțiunii a mai multor factori de risc.
Mecanismul patofiziologic al tromboembolismului venos a
fost descris pentru prima dată de către Virchow, cunoscut ca
triada lui Virchow, care include: hipercoagulabilitate, stază
venoasă și leziune endotelială (6) (Figura 1).
Proporția de pacienți la care se poate decela un factor deter-
minant al trombozei este peste 80%. Trebuie remarcat faptul că
de cele mai multe ori, în patogenia unui episod de tromboembo-
lism venos se regăsește o asociere a mai multor factori de risc
pentru tromboză. Într-o populație de pacienți cu trombofilie
genetică, aproximativ 50% dintre evenimentele trombotice au
fost însoțite de un factor suplimentar de risc, frecvent dobândit.
Mai mult, o altă analiză arată că 56% dintre pacienții investigați
au avut trei sau mai mulți factori de risc prezenți în momentul
debutului trombozei venoase (7) (Tabelul 1).
Factori de risc moșteniți
Trombofilia reprezintă o patologie asociată cu un risc cres-
cut de a dezvolta tromboembolism venos. Dintre mutațiile
studiate, la momentul actual, cel mai frecvent întâlnite în prac-
tica curentă sunt: rezistența la proteina C datorată factorului
V Leiden, mutația genei protrombinei, deficit de proteină S,
deficit de proteină C și deficit de antitrombină (Tabelul 2).
Rezistența la proteina C datorată factorului V Leiden este
cea mai frecventă trombofilie moștenită asociată cu riscul
de tromboză (8). Mutația factorului V Leiden este o patolo-
gie autozomală, majoritatea persoanelor afectate au varianta
10 ||
Figura 1. Triada lui Virchow
heterozigotă (99%). Forma homozigotă este foarte rară, însă
predispune la un risc mai mare de tromboză comparativ cu
varianta heterozigotă (9). Factorul V Leiden reprezintă o
mutație de tip „gain of function”, cu o prevalență de 5-10%
în populația caucaziană (10). Acesta este prezent la peste 50%
dintre pacienții cu trombofilie ereditară, în timp ce aproxi-
mativ 25-30% dintre pacienții cu tromboembolism considerat
idiopatic, asociază această mutație (11).
În ceea ce privește riscul de recurență după un prim
episod de tromboembolism, dovezile sunt contradictorii în
legătură cu implicarea factorului V Leiden. Mai multe cohorte
prospective obiectivează că riscul de recurență asociat muta-
ției V Leiden este cel mult moderat, majoritatea rezultatelor
nedemonstrând un risc crescut (12,13).
Mutația genei de protrombină este una tot de tipul „gain of
function”, fiind întâlnită aproape exclusiv în populația cauca-
ziană, cu o prevalență de aproximativ 2%. Purtătorii acestei
mutații au risc de 2-3 ori mai mare de a dezvolta trom­boză
venoasă (14). Similar cu factorul V Leiden, varianta homo-
zigotă este mai trombogenă comparativ cu cea heterozigotă.
Cu toate acestea, un număr foarte mare de pacienți care au
prezentă mutația protrombinei rămân asimptomatici pe par-
cursul vieții. Într-un studiu efectuat de Giorlami et al., 33%
dintre subiecții cu varianta homozigotă au dezvoltat tromboză
venoasă, majoritatea asociind un factor dobândit – sarcina
sau o intervenție chirurgicală (15).
Combinația dintre cele două mutații, factorul V Leiden și
mutația genei protrombinei crește riscul trombotic. O analiză
de tip caz-control, obiectivează un risc de 3,8% în prezența
genei protrombinei, 4,9% pentru factorul V Leiden și 20%
când cele două mutații sunt prezente la același pacient (16).
Deficitul inhibitorilor de coagulare, antitrombina, prote-
ina S și C, este asociat de asemenea cu un risc crescut pentru
tromboza venoasă. Prevalența acestor deficite în populația
generală este însă foarte scăzută (<1%) (17). Deficitul ereditar
 Tromboembolismul venos – epidemiologie și factori de risc
Dr. Ancuța Vîjan, șef lucr. dr. Ioana‑Cristina Daha

Tabelul 1. Factori de risc asociați cu tromboembolismul venos

§ Trombofilie ereditară § Terapia hormonală de substituție
§ Factor V Leiden § Terapia cancerului
§ Mutația protrombinei G20210A § Chimioterapia – cisplatin, talidomidă, lenalidomidă
§ Deficit de proteină S § Terapia hormonală – tamoxifen
§ Deficit de proteină S § Imunoterapia
§ Deficit de antitrombină § Vârsta peste 65 de ani
§ Alte condiții asociate cu un risc înalt § Comorbidități
§ Cancer § Insuficiența cardiacă
§ Prezența cateterului venos central § Bolile cardiace congenitale
§ Tumori maligne (pancreas, tumori cerebrale, adenocarcinoame) § Disfuncția hepatică severă
§ Chirurgie § Boala inflamatorie intestinală
§ Chirurgia oncologică § Sindromul antifosfolipidic
§ Neurochirurgie § Sindromul nefrotic
§ Intervenții ortopedice § Obezitate
§ Traumă § Boli mieloproliferative
§ Imobilizare § Policitemia vera
§ Sarcină § Trombocitemia esențială
§ Contraceptive orale § Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

Tabelul 2. Prevalența trombofiliilor moștenite și riscul de tromboembolism venos

Trombofilie Deficit de antitrombină Deficit de proteina S Deficit de proteina C Factorul V Leiden Protrombina G20210A
Populația generală 0,02-0,2% 0,2–0,5% Necunoscut 2-5% 2%
Prevalență (%) Pacienți cu
1–7% 2–5% 1% 12–18% 5–8%
tromboembolism venos
Riscul relativ al primului episod de tromboembolism
Crește de 16 ori Crește de 7 ori Crește de 5 ori Crește de 4-5 ori Crește de 3-4 ori
venos comparativ cu grupul de control

de proteină S este un determinant foarte rar al tromboembo-
lismului venos în afara unui istoric familial. De obicei acesta
se însoțește de alți factori ereditari sau dobândiți, fiind mai
frecvent întâlnit la tineri. Mutația antitrombinei conduce la
un risc de 10 ori mai mare pentru tromboembolism venos
comparativ cu restul populației (18).
Factori de risc dobândiți
Intervențiile chirurgicale sunt asociate cu un risc crescut
pentru tromboembolismul venos. Printre procedurile cu risc
înalt se numără chirurgia ortopedică, vasculară, oncologică și
neurochirurgicală. Pacienții supuși intervențiilor chirurgicale
majore, au un risc de peste 65% de a dezvolta tromboembo-
lism venos (19).
Evaluarea riscului tromboembolic postprocedural este esen-
țială înaintea oricărei intervenții chirurgicale. Pentru stratifica-
rea riscului de tromboză venoasă la pacienții care sunt supuși
intervențiilor chirurgicale se utilizează scorul Caprini. Acesta
evaluează riscul de tromboembolism venos în funcție de anumiți
parametrii, precum vârsta, tipul intervenției, durata intervenției,
prezența comorbidităților. În funcție de acest scor este astfel
stabilită necesitatea profilaxiei tromboembolice: scorul 0-1 re-
prezintă risc foarte scăzut, fără a necesita profilaxie; scorul 2
este echivalentul unui risc scăzut, pentru care se efectuează
profilaxie mecanică; scorul 3-4 este asociat unui risc moderat,
iar acești pacienți vor primi terapie farmacologică; scorul peste
5 predispune la un risc crescut, pentru care se vor utiliza atât
măsuri profilactice farmacologice cât și mecanice (19).
Riscul trombotic diferă în funcție de intervenția efectua-
tă, dar poate fi semnificativ crescut în prezența unor factori
specifici pacientului. Dintre factorii asociați intervenției
chirurgicale de amintit sunt: durata și extensia procedurii,
poziționarea intraoperatorie, tipul anesteziei și mobilizarea
precoce post intervenție. De asemenea, un alt factor impor-
tant este caracterul intervenției: electiv versus urgență (20).
Imobilizarea mai mare de 3 zile și infecțiile acute sunt prin-
tre cei mai frecvenți factori care cresc riscul evenimentelor
trombotice la pacienții chirurgicali (19).
Factorii asociați pacientului sunt: vârsta înaintată, epi-
soade de tromboembolism venos în antecedente, prezența
malignităților sau a bolilor cardiovasculare.
În funcție de tipul și localizarea intervențiilor chirurgicale,
riscul de evenimente tromboembolice variază de la scăzut
până la foarte înalt. Incidența tromboembolismului venos la
pacienții supuși intervențiilor colorectale este între 3-7%, cu
variații până la 18-24% pentru cei cu cancer gastrointestinal
sau operații abdominale complexe (21-23). Chirurgia baria-
trică este o procedură care se încadrează în grupul pentru
risc înalt de tromboză venoasă. În ciuda profilaxiei, incidența
tromboembolismului venos la 3 luni postprocedural a fost de
aproximativ 2,8% (24). Chirurgia plastică electivă predispune
la un risc scăzut.
Intervențiile ortopedice se corelează cu un risc foarte
mare de a dezvolta complicații tromboembolice. Dintre inter-
vențiile ortopedice, artroplastia de șold și de genunchi, sunt
procedurile care predispun la cel mai mare risc de tromboză.
În lipsa profilaxiei, incidența evenimentelor tromboembolice
variază între 40-60% la pacienții supuși protezării de șold și
genunchi, cu o rată a tromboembolismului pulmonar fatal de
aproximativ 2% (25,26).

|| 11
Tromboembolismul venos – epidemiologie și factori de risc
Dr. Ancuța Vîjan, șef lucr. dr. Ioana‑Cristina Daha
În ceea ce privește evenimentele traumatice soldate cu
fracturi, o analiză efectuată de către Geerts et al., decelează
o rată de peste 60% a trombozei venoase profunde la pacienții
cu fracturi ale membrelor inferioare și ale coloanei vertebrale
și mai mare de 50% în cazul traumatismului cranian (27).
De asemenea, traumatismul cranian este un factor de risc
major pentru tromboza de sinus cavernos, cu o incidență de
până la 41% (28).
Traumatismele majore se asociază, de asemenea,
cu un risc foarte mare de evenimente tromboembolice.
Tromboembolismul pulmonar reprezintă a treia cauză majoră
de mortalitate la pacienții cu traumă majoră care au supra-
viețuit primelor 24 de ore post traumatism (29).
Într-o analiză retrospectivă pe 204 pacienți, Yumoto et al.,
arată că unu din trei pacienți care au suferit un traumatism
major dezvoltă tromboembolism venos (30).
Cancerul se corelează cu un risc de a dezvolta evenimente
tromboembolice de 4-7 ori mai mare, comparativ cu populația
generală (31). Tromboembolismul venos asociat cancerului este
una dintre cele mai frecvente complicații întâlnite la pacien-
ții cu o patologie oncologică. Tromboza venoasă secundară
patologiei oncologice, reprezintă o cauză majoră de morbi-­
mortalitate, fiind a doua cauză de deces la acești pacienți (32).
Factorii determinanți pentru apariția trombozei venoase la
acești pacienți pot fi grupați în trei categorii: factori asociați
pacientului, factori legați de cancer și factori secundari terapiei.
Factorii de risc asociați pacientului oncologic
La nivel populațional, este bine cunoscut faptul că inci-
dența tromboembolismului venos crește exponențial cu vârsta
(33). Studiile anterioare au arătat că pacienții oncologici cu
vârsta peste 65 de ani au un risc mai mare de a dezvolta
trom­boză venoasă, comparativ cu pacienții mai tineri (34,35).
În ceea ce privește sexul pacientului și riscul de tromboză
venoasă la pacienții cu cancer, rezultatele actuale sunt
contradictorii. Anumite cohorte retrospective arată că femeile
au un risc mai mare pentru tromboză venoasă, în timp ce
bărbații sunt mai predispuși la tromboză arterială (34,36).
Contrar acestor rezultate, Chew et al., nu au identificat un
risc mai mare pentru tromboză asociat cu sexul pacientului
la populația oncologică (37).
Riscul de recurență a evenimentelor tromboembolice,
este de 6-7 ori mai mare la pacienții cu cancer și istoric de
tromboembolism venos, comparativ cu cei fără antecedente
(38,39). Obezitatea și imobilizarea influențează, de asemenea,
riscul de tromboză asociată cancerului (40).
Comorbiditățile cresc și ele riscul de tromboembolism
venos la pacienții cu cancer. Infecția este unul dintre factorii
puternic asociați cu tromboza venoasă în patologia oncolo-
gică, fiind urmați de bolile renale, respiratorii, cardiace și
asocierea unui defect genetic trombofilic (34).
Factorii de risc asociați cancerului
Riscul pentru evenimente tromboembolice poate varia
în funcție de localizarea cancerului, tipul histopatologic și
stadiul acestuia.
Localizarea cancerului. Prezența cancerului în sine a
fost asociată cu tromboza venoasă, aproximativ 20% dintre
cazurile totale de tromboembolism venos au fost atribuite
cancerului. În ceea ce privește localizarea cancerului, într-o
12 ||
meta‑analiză realizată de Hrsted et al., tumorile pancreatice
și cele cerebrale au fost asociate cu cel mai mare risc de
tromboză venoasă (41), în timp ce un alt studiu arată un risc
crescut asociat cancerelor producătoare de mucină – adeno-
carcinoamele pancreatice, gastrointestinale și pulmonare (42).
Alte tipuri de cancer cu risc crescut de evenimente trombo-
embolice sunt tumorile de stomac, rinichi, vezică urinară și
gonade (43,44). Localizarea cancerului are un rol important
și în tipul de prezentare al tromboembolismului: tromboza
venoasă profundă a avut o incidență crescută la pacienții cu
cancer pancreatic (12,6%), în timp ce embolismul pulmonar
era mai crescut la cei cu cancer pulmonar și gastric (3,3%,
respectiv 3,2%) (44).
În cancerul de sân riscul de tromboză dat de prezența
malignității este scăzut comparativ cu alte tipuri de cancer (45).
Patologiile hematologice au fost, de asemenea, incri-
minate în apariția tromboembolismului venos. Pacienții
cu leucemie acută promielocitară și limfomul de grad înalt
sunt predispuși la un risc crescut de tromboză venoasă
(43,46). Mecanismul incriminat în apariția trombozei la
acești pacienți este legat frecvent de compresia locală dată
de l­ imfoproliferare (40).
Tipul histopatologic. Adenocarcinoamele producătoare
de mucină sunt asociate cu cel mai mare risc de tromboem-
bolism spre deosebire de celelalte tipuri (42). În populația cu
cancer pulmonar, Chew et al. demonstrează un risc mai mare
pentru tromboză la cei cu carcinom scuamos, comparativ cu
pacienții cu cancer fără celule mici (37). Adițional, pacienții
cu tumori slab diferențiate au un risc de 2 ori mai mare pentru
tromboză, comparativ cu cei cu tumori bine diferențiate (47).
Stadiul cancerului. Stadiul avansat al tumorii și prezența
metastazelor cresc riscul pentru tromboembolism venos (48).
Riscul de a dezvolta tromboză venoasă crește proporțional
cu stadiul cancerului, fiind de 2,9 ori mai mare în stadiul I și
17,1 ori mai mare în stadiul IV (49). Diseminarea regională
și metastazele sunt asociate cu un risc de 1,5-4 ori mai mare,
respectiv 1,5-22 ori mai mare de a dezvolta tromboză, compa-
rativ cu formele localizate. Dintre pacienții care la momentul
diagnosticului tumorii maligne asociau și tromboembolism
venos, aproximativ 50% aveau metastaze (37). Riscul pentru
evenimente tromboembolice este foarte mare imediat după di-
agnosticul patologiei oncologice (50). Acest lucru este probabil
datorat faptului că atunci se efectuează cele mai multe interven-
ții terapeutice (chirurgie, inițierea medicației chimioterapice).
Studiile anterioare au demonstrat că riscul cel mai înalt este în
primele 3 până la 12 luni de la diagnostic (51).
Factorii de risc asociați tratamentului
Factorii de risc legați de tratament includ prezența unui
cateter venos central, nevoia de intervenție chirurgicală pre-
cum și durata acesteia și terapia sistemică.
Heit et al. arată un risc de 22 ori mai mare de evenimente
trombotice la pacienții care au necesitat intervenție chirur-
gicală, incidența acestora variind de la 1,8% până la 13,2%
pentru procedurile complexe (52). Majoritatea evenimentelor
tromboembolice au apărut la timp scurt după inițierea tra-
tamentului chimioterapic de la 18,1% în prima lună până la
72,5% în primele 6 luni (44).
Camera implantabilă pentru chimioterapie este esențială
la pacienții cu patologie oncologică. Utilizarea acesteia a fost

implicată în dezvoltarea trombozei venoase la nivelul membrelor
superioare, cu o incidență care variază de la 5% până la 30% (53).
Chimioterapia, inhibitorii de protein kinază, imunote-
rapia sunt incriminate în favorizarea tromboembolismului
venos. Pacienții cu patologie oncologică care efectuează chi-
mioterapie sunt expuși la un risc de 7-8 ori mai mare de a
dezvolta tromboembolism venos, comparativ cu cei care nu
urmează tratament chimioterapic. Scorurile predictive pentru
tromboza asociată chimioterapiei demonstrează evenimente
tromboembolice mai frecvent la cei cu cancer pancreatic și
gastric. De asemenea, riscul de tromboză diferă în funcție
de tipul de chimioterapie. Încă de la primele utilizări, după
aprobarea pentru tratarea cancerului, cisplatinul, derivat de
platinum, a fost corelat cu tromboembolismul venos și arterial
(54). Asocierea dintre cisplatin și alte chimioterapice, crește
riscul de evenimente tromboembolice de 2 ori, comparativ
cu cei care primesc combinații fără cisplatin (55). Alte me-
dicamente asociate cu un risc înalt de tromboză venoasă sunt
tamoxifen, talidomida și lenalidomida (56).
Sarcina este unul dintre factorii majori de risc pentru
tromboembolismul venos, cu o incidență de 0,6-1,3 cazuri
la 1.000 de nașteri. Riscul absolut de evenimente trombotice
la femeile însărcinate este de 5-10 ori mai mare compara-
tiv cu femeile non-gravide (57). În funcție de perioada de
sarcină, riscul tromboembolic variază, fiind de 2 ori mai
mare în primul și al doilea trimestru, de 9 ori mai mare în
trimestrul trei și de 80 de ori mare în primele 2-6 săptămâni
post‑partum (58,59).
Avortul provocat predispune, de asemenea, la un risc de 2 ori
mai mare comparativ cu femeile care nu sunt însărcinate (60).
Riscul de evenimente tromboembolice în sarcină este aug-
mentat de vârsta gestațională, istoricul de tromboză venoasă,
stimularea ovariană, trombofiliile ereditare sau nașterea prin
cezariană (61). pacienții cu patologie renală sunt legate de activarea cronică
Tromboembolismul venos este printre primele cauze de
mortalitate maternă, cu o frecvență semnificativ mai mare
față de alte complicații secundare sarcinii, precum hemoragia,
infecțiile perinatale sau eclampsia (61).
Medicamentele
Antidepresivele
Un studiu efectuat de Parkin et al., a demonstrat că pa-
cientele care se află sub medicație antidepresivă au un risc
crescut de a dezvolta tromboembolism venos. Riscul este
egal pentru antidepresivele triciclice, inhibitori ai recaptării
de serotonină sau medicație psihotropă (62).
Contraceptivele orale
Contraceptivele orale sunt cea mai utilizată formă de con-
tracepție, crescând riscul de tromboembolism venos de 3-3,5 ori
comparativ cu populația generală (63,64). Anticoncepționalele
predispun la un risc crescut în primele 6-12 luni de la inițierea
terapiei, risc care rămâne neschimbat pe durata terapiei. După
sistarea medicației riscul scade în aproximativ 3 luni. În ceea
ce privește diferențele între generații, anticoncepționalele de
generația a treia au un risc relativ de 1,3 ori mai mare compa-
rativ cu cele de generația a doua (63). Pacientele care se află
în perioada postmenopauză au un risc semnificativ mai mare
de a dezvolta evenimente tromboembolice, comparativ cu cele
aflate în perioada fertilă (65).
Tromboembolismul venos – epidemiologie și factori de risc
Dr. Ancuța Vîjan, șef lucr. dr. Ioana‑Cristina Daha
Terapia hormonală de substituție
Terapia hormonală de substituție este incriminată în apa-
riția tromboembolismului venos, pacienții sub acest tratament
având un risc de 2-4 ori mai mare. Similar cu utilizarea anti-
concepționalelor, riscul este mai mare în primele 12 luni de
utilizare și este precipitat de alți factori trombogeni, precum
vârsta înaintată, obezitatea, asocierea unor patologii maligne
sau trombofilii genetice (66).
Corticoterapia
Utilizarea sistemică a glucocorticoizilor este asociată
cu un risc pentru evenimente tromboembolice venoase de
2,3 ori, riscul cel mai mare, de 3,06 ori, fiind la inițierea
terapiei (67).
IMOBILIZAREA
Imobilizarea prelungită este un binecunoscut factor de risc
pentru tromboembolismul venos. Mecanismul principal incri-
minat este staza venoasă. Un studiu realizat pe pacienții gravi
din secțiile de terapie intensivă arată o incidență a evenimen-
telor tromboembolice venoase ce variază între 10 și 30% (68).
Călătoriile asociate cu imobilizarea prelungită predis-
pun la tromboză venoasă. Riscul crește în funcție de durata
imobilizării, variind de la 0,5/1 milion de pasageri la un zbor
peste 3 ore, până la 1,3/1 milion de pasageri la un zbor peste
12 ore (69).
PATOLOGIA RENALĂ
Pacienții cu disfuncție renală au un risc crescut atât pentru
tromboembolismul venos cât și pentru cel arterial. Riscul
crește exponențial cu scăderea ratei de filtrare, acesta fiind
de 12 ori mai mare la pacienții în stadiul de dializă (70).
Mecanismele incriminate în dezvoltarea trombozei venoase la
a cascadei coagulării, prin creșterea complexelor trombină–
antitrombină și scăderea nivelului seric al anticoagulantelor
endogene precum proteina C, S sau antitrombina (71).
Sindromul nefrotic predispune la complicații tromboem-
bolice prin creșterea producției factorilor protrombotici și pier-
derea prin urină a factorilor antitrombotici. Hipoalbuminemia
secundară sindromului nefrotic este corelată cu o incidență a
tromboembolismului venos de 40%, comparativ cu 3% la cei
cu hipoalbuminemie de cauză non-nefrotică (72). Adițional,
pacienții cu sindrom nefrotic au o incidență a trombozei ve-
noase renale de 25-30% (73).
PATOLOGIA DIGESTIVĂ
Bolile inflamatorii intestinale sunt asociate cu un risc
înalt de tromboembolism venos. În rândul pacienților cu un
episod de acutizare riscul este de 3,2 ori mai mare pentru cei
spitalizați și de 8,4 ori mai mare pentru cei nespitalizați (74).
CONCLUZIE
Tromboembolismul venos este o patologie frecvent întâl-
nită în practica medicală. Factorii de risc sunt atât înnăscuți,
cât și dobândiți, pacienții oncologici reprezentând o categorie
aparte, cu risc crescut de evenimente tromboembolice. În
patogenia unui episod de tromboză venoasă profundă sau
embolie pulmonară, frecvent se regăsesc doi sau mai mulți
factori de risc asociați. n
|| 13
Tromboembolismul venos – epidemiologie și factori de risc
Dr. Ancuța Vîjan, șef lucr. dr. Ioana‑Cristina Daha
Bibliografie
1. Dalen JE. Venous thromboembolism: Past, present, and future. Venous
Thromboembolism. 2016;1–10
2. Konstantinides S V, Mccumber M, Ozaki Y, Wendelboe A, Weitz JI. Thrombosis: A Major
Contributor to Global Disease Burden G.E. Raskob, P. Angchaisuksiri, A.N. Blanco, H.
Buller, A. Gallus, B.J. Hunt, E.M. Hylek, A. Kakkar, S.V. Konstantinides, M. McCumber,
Y. Ozaki, A. Wendelboe and J.I. Weitz Arterioscler Thromb Vasc . 2014
3. Heit JA, Spencer FA, White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. J
Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):3–14
4. Næss IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR,
Hammerstrøm J. Incidence and mortality of venous thrombosis: A population-based
study. J Thromb Haemost. 2007;5(4):692–9
5. Siegal DM, Eikelboom JW, Lee SF, Rangarajan S, Bosch J, Zhu J, et al. Variations in
incidence of venous thromboembolism in low-, middle-, and high-income countries.
Cardiovasc Res. 2021;117(2):576–84
6. Bagot CN, Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution. Br J Haematol.
2008 Oct;143(2):180-90. doi: 10.1111/j.1365-2141
7. Spencer FA, Emery C, Lessard D, Anderson F, Emani S, Aragam J, et al. The Worcester
Venous Thromboembolism study: A population-based study of the clinical
epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med. 2006;21(7):722–7
8. Kujovich JL. Factor v Leiden thrombophilia. Genet Med. 2011;13(1):1–16
9. Saemundsson Y, Sveinsdottir SV, Svantesson H, Svensson PJ. Homozygous factor V
Leiden and double heterozygosity for factor V Leiden and prothrombin mutation. J
Thromb Thrombolysis. 2013;36(3):324–31
10. Rosendaal FR, Reitsma PH. Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2009
Jul;7 Suppl 1:301-4. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03394.x. PMID: 19630821
11. Eppenberger D, Nilius H, Anagnostelis B, Huber CA, Nagler M. Current Knowledge on
Factor V Leiden Mutation as a Risk Factor for Recurrent Venous Thromboembolism: A
Systematic Review and Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9(April):1–13
12. Prandoni P, Anthonie WA, Lensing AW, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, et al. The long-
term clinical course of acute deep vein thrombosis. Ann Intern Med. 1996;125(1):1–7
13. Moneta GL. Thrombophilia, Clinical Factors, and Recurrent Venous Thrombotic
Events. Yearb Vasc Surg. 2007;2007(19):333–4
14. Mannucci PM, Franchini M. Classic thrombophilic gene variants. Thromb Haemost.
2015;114(5):885–9
15. Girolami A, Scarano L, Tormene D, Cella G. Homozygous patients with the 20210 G to
A prothrombin polymorphism remain often asymptomatic in spite of the presence of
associated risk factors. Vol. 7, Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2001.
p. 122–5
16. Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, Margaglione M, De Stefano V, Cumming T, et
al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous
thromboembolism--pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases
and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism.
Thromb Haemost. 2001 Sep;86(3):809–16
17. Zöller B, Svensson PJ, Dahlbäck B, Lind-Hallden C, Hallden C, Elf J. Genetic risk factors
for venous thromboembolism. Expert Rev Hematol [Internet]. 2020;13(9):971–81.
Available from: https://doi.org/10.1080/17474086.2020.1804354
18. Koster T, Rosendaal FR, Briët E, van der Meer FJ, Colly LP, Trienekens PH, Poort
SR, Reitsma PH, Vandenbroucke JP. Protein C deficiency in a controlled series of
unselected outpatients: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis
(Leiden Thrombophilia Study). Blood. 1995 May 15;85(10):2756-61
19. 2020 Venous Thromboembolism Risk and Thromboprophylaxis Assessment in
Surgical Patients Based on Caprini Risk Assessment Model.pdf
20. Rogers SO, Kilaru RK, Hosokawa P, Henderson WG, Zinner MJ, Khuri SF. Multivariable
Predictors of Postoperative Venous Thromboembolic Events after General and
Vascular Surgery: Results from the Patient Safety in Surgery Study. J Am Coll Surg.
2007;204(6):1211–21
21. Kimura Y, Oki E, Ando K, Saeki H, Kusumoto T, Maehara Y. Incidence of Venous
Thromboembolism Following Laparoscopic Surgery for Gastrointestinal Cancer: A
Single-Center, Prospective Cohort Study. World J Surg. 2016;40(2):309–14
22. Di Nisio M, van Es N, Büller HR. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism.
Lancet. 2016;388(10063):3060–73
23. Hata T, Yasui M, Ikeda M, Miyake M, Ide Y, Okuyama M, et al. Efficacy and safety of
anticoagulant prophylaxis for prevention of postoperative venous thromboembolism
in Japanese patients undergoing laparoscopic colorectal cancer surgery. Ann
Gastroenterol Surg. 2019;3(5):568–75
24. Froehling DA, Daniels PR, Mauck KF, Collazo-Clavell ML, Ashrani AA, Sarr MG,
Petterson TM, Heit JA. Incidence of venous thromboembolism after bariatric surgery:
a population-based cohort study. Obes Surg. 2013 Nov;23(11):1874-9. doi:
10.1007/s11695-013-1073-1
25. Westrich GH, Haas SB, Mosca P, Peterson M. Meta-analysis of thromboembolic
prophylaxis after total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Br. 2000 Aug;82(6):795-
800. doi: 10.1302/0301-620x.82b6.9869. PMID: 10990299
14 ||
26. Knesek D, Peterson TC, Markel DC. Thromboembolic Prophylaxis in Total Joint
Arthroplasty. Thrombosis. 2012;2012:1–8
27. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. Prevention
of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians evidence-based
clinical practice guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(6 SUPPL. 6):381S-453S
28. Giladi O, Steinberg DM, Peleg K, Tanne D, Givon A, Grossman E, et al. Head trauma
is the major risk factor for cerebral sinus-vein thrombosis. Thromb Res [Internet].
2016;137:26–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2015.11.035
29. Huisman M V., Barco S, Cannegieter SC, Le Gal G, Konstantinides S V., Reitsma PH, et
al. Pulmonary embolism. Nat Rev Dis Prim. 2018;4(May)
30. Yumoto T, Naito H, Yamakawa Y, Iida A, Tsukahara K, Nakao A. Venous thromboembolism
in major trauma patients: a single-center retrospective cohort study of the epidemiology
and utility of D-dimer for screening. Acute Med Surg. 2017;4(4):394–400
31. Farge D, Frere C, Connors JM, Ay C, Khorana AA, Munoz A, et al. 2019 International
Clinical Practice Guidelines for the Treatment and Prophylaxis of Venous
Thromboembolism in Patients With Cancer. Lancet Oncol. 2019;20(10):e566–81
32. Xiong W. Current status of treatment of cancer-associated venous thromboembolism.
Thromb J. 2021;19(1):1–12
33. Design S. The New England Journal Of Medicine PROGNOSIS OF CANCERS
ASSOCIATED WITH VENOUS THROMBOEMBOLISM. 2000
34. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Frequency, risk factors,
and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients.
Cancer. 2007;110(10):2339–46
35. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, Bohlke K, Lee AYY, Arcelus JI, et al. Venous
thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical
practice guideline update. J Clin Oncol. 2020;38(5):496–520
36. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Fisher RI, Kuderer NM, Lyman GH.
Thromboembolism in hospitalized neutropenic cancer patients. J Clin Oncol.
2006;24(3):484–90
37. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism
and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med.
2006;166(4):458–64
38. Cushman M. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Semin Hematol.
2007;44(2):62–9
39. Connolly GC, Khorana AA. Emerging risk stratification approaches to cancer-
associated thrombosis: risk factors, biomarkers and a risk score. Thromb Res
[Internet]. 2010;125:S1–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0049-
3848(10)00227-6
40. Streiff MB, Holmstrom B, Angelini D, Ashrani A, Elshoury A, Fanikos J, et al. Cancer-
associated venous thromboembolic disease, version 2.2021. JNCCN J Natl Compr
Cancer Netw. 2021;19(10):1181–201
41. Horsted F, West J, Grainge MJ. Risk of venous thromboembolism in patients with
cancer: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2012;9(7):1–19
42. Haddad TC, Greeno EW. Chemotherapy-induced thrombosis. Thromb Res.
2006;118(5):555–68
43. Mohren M, Markmann I, Jentsch-Ullrich K, Koenigsmann M, Lutze G, Franke A.
Increased risk of thromboembolism in patients with malignant lymphoma: A single-
centre analysis. Br J Cancer. 2005;92(8):1349–51
44. Khorana AA, Dalal M, Lin J, Connolly GC. Incidence and predictors of venous
thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing
chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119(3):648–55
45. Dickmann B, Ahlbrecht J, Ay C, Dunkler D, Thaler J, Scheithauer W, et al. Regional
lymph node metastases are a strong risk factor for venous thromboembolism: Results
from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Haematologica. 2013;98(8):1309–14
46. De Stefano V, Sorà F, Rossi E, et al. The risk of thrombosis in patients with acute
leukemia: occurrence of thrombosis at diagnosis and during treatment. J Thromb
Haemost. 2005 Sep;3(9):1985-92. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01467.x. PMID:
16102104
47. Ahlbrecht J, Dickmann B, Ay C, Dunkler D, Thaler J, Schmidinger M, et al. Tumor grade
is associated with venous thromboembolism in patients with cancer: Results from the
Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol. 2012;30(31):3870–5
48. Gade IL, Braekkan SK, Naess IA, et al. The impact of initial cancer stage on the
incidence of venous thromboembolism: the Scandinavian Thrombosis and Cancer
(STAC) Cohort. J Thromb Haemost. 2017 Aug;15(8):1567-1575. doi: 10.1111/
jth.13752. Epub 2017 Jul 11. PMID: 28585779
49. Cronin-Fenton DP, Søndergaard F, Pedersen LA, Fryzek JP, Cetin K, Acquavella J, et
al. Hospitalisation for venous thromboembolism in cancer patients and the general
population: A population-based cohort study in Denmark, 1997-2006. Br J Cancer.
2010;103(7):947–53
50. Connolly GC, Francis CW. Cancer-associated thrombosis. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2013;2013:684–91
51. Fuentes HE, Tafur AJ, Caprini JA. Cancer-associated thrombosis. Disease-a-Month
[Internet]. 2016;62(5):121–58. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.
disamonth.2016.03.003

52. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM et al. Relative impact of risk factors for deep vein
thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med.
2002 Jun 10;162(11):1245-8. doi: 10.1001/archinte.162.11.1245
53. Lee AYY, Levine MN, Butler G, Webb C, Costantini L, Gu C, et al. Incidence, risk factors,
and outcomes of catheter-related thrombosis in adult patients with cancer. J Clin
Oncol. 2006;24(9):1404–8
54. Czaykowski PM. High risk of vascular events in patients with urothelial transitional cell
carcinoma treated with cisplatin based chemotherapy. J Urol. 1998;160(6 I):2021–4
55. Numico G, Garrone O, Dongiovanni V, Silvestris N, Colantonio I, Di Costanzo G, et al.
Prospective evaluation of major vascular events in patients with nonsmall cell lung
carcinoma treated with cisplatin and gemcitabine. Cancer. 2005;103(5):994–9
56. Heit JA. Epidemiology of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol [Internet].
2015;12(8):464–74. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/nrcardio.2015.83
57. Dargaud Y, Rugeri L, et al. A risk score for the management of pregnant women with
increased risk of venous thromboembolism: a multicentre prospective study. Br J
Haematol. 2009 Jun;145(6):825-35. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07698.x
58. Parunov LA, Soshitova NP, Ovanesov M V., Panteleev MA, Serebriyskiy II.
Epidemiology of venous thromboembolism (VTE) associated with pregnancy. Birth
Defects Res Part C - Embryo Today Rev. 2015;105(3):167–84
59. Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJM. Pregnancy, the post‑partum
period and prothrombotic defects: Risk of venous thrombosis in the MEGA study. J
Thromb Haemost. 2008;6(4):632–7
60. Liu N, Vigod SN, Farrugia MM, Urquia ML, Ray JG. Venous thromboembolism after
induced abortion: a population-based, propensity-score-matched cohort study in
Canada. Lancet Haematol. 2018;5(7):e279–88
61. Nichols KM, Henkin S, Creager MA. Venous Thromboembolism Associated With
Pregnancy: JACC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2020;76(18):2128–41.
Available from: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.06.090
62. Parkin L, Balkwill A, Sweetland S, Reeves GK, Green J, Beral V, et al. Antidepressants,
depression, and venous thromboembolism risk: Large prospective study of UK
women. J Am Heart Assoc. 2017;6(5):1–8
63. de Bastos M, Stegeman BH, Rosendaal FR, Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst
FM, Stijnen T, et al. Combined oral contraceptives: Venous thrombosis. Cochrane
Database Syst Rev. 2013;2013(11)
Tromboembolismul venos – epidemiologie și factori de risc
Dr. Ancuța Vîjan, șef lucr. dr. Ioana‑Cristina Daha
64. Peragallo Urrutia R, Coeytaux RR, McBroom AJ, Gierisch JM, Havrilesky LJ, Moorman
PG, et al. Risk of Acute Thromboembolic Events With Oral Contraceptive Use. Obstet
Gynecol. 2013;122(2):380–9
65. Roach REJ, Lijfering WM, Helmerhorst FM, Cannegieter SC, Rosendaal FR, van
Hylckama Vlieg A. The risk of venous thrombosis in women over 50years old using
oral contraception or postmenopausal hormone therapy. J Thromb Haemost.
2013;11(1):124–31
66. Gialeraki A, Valsami S, Pittaras T, Panayiotakopoulos G, Politou M. Oral
Contraceptives and HRT Risk of Thrombosis. Clin Appl Thromb. 2018;24(2):217–25
67. Johannesdottir SA, Horváth-Puhó E, Dekkers OM, Cannegieter SC, Jørgensen JOL,
Ehrenstein V, et al. Use of glucocorticoids and risk of venous thromboembolism:
A nationwide population-based case-control study. JAMA Intern Med.
2013;173(9):743–52
68. Boonyawat K, Crowther MA. Controversias Profilaxis Tvp Y Pcte Critico.
2015;1(212):68–75
69. Watson HG, Baglin TP. Guidelines on travel-related venous thrombosis. Br J Haematol.
2011;152(1):31–4
70. Wattanakit K, Cushman M, et al. Chronic kidney disease increases risk for venous
thromboembolism. J Am Soc Nephrol. 2008 Jan;19(1):135-40. doi: 10.1681/
ASN.2007030308
71. Lo DS, Rabbat CG, Clase CM. Thromboembolism and anticoagulant management
in hemodialysis patients: A practical guide to clinical management. Thromb Res.
2006;118(3):385–95
72. Singhal R, Brimble KS. Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome:
Pathophysiology and clinical management. Thromb Res. 2006;118(3):397–407
73. Glassock RJ. Prophylactic anticoagulation in nephrotic syndrome: A clinical
conundrum. J Am Soc Nephrol. 2007;18(8):2221–5
74. Grainge MJ, West J, Card TR. Venous thromboembolism during active disease
and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet [Internet].
2010;375(9715):657–63. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-
6736(09)61963-2
Fiziopatologia
tromboembolismului venos
Șef lucr. dr. Alexandru Cristian Ion, prof. dr. Crina‑Julieta Sinescu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic de Urgență „Bagdasar Arseni”, București
T
romboembolismul venos (TEV) cuprinde tromboza
venoasă profundă (TVP) și embolia pulmonară (EP),
afecțiuni care reprezintă un continuum din punctul de
vedere al fiziopatologiei și al factorilor predispozanți. În spri-
jinul cunoștințelor actuale stau datele rezultate din registre
europene care susțin asocierea frecventă dintre cele două
patologii. Astfel, 60% dintre pacienții cu TVP dezvoltă EP
în cursul episodului acut, iar la 40% dintre pacienții cu EP
este demonstrată prezența concomitentă a TVP, ca punct de
plecare al materialului trombotic (1). În acest capitol vom trata
aspecte cu privire la etiopatogenia și fiziopatologia trombo­
embolismului venos, insistând asupra mecanismelor prin care
factorii predispozanți pot favoriza apariția TEV.
Factori predispozanți
Factorii predispozanți ai EP au la bază triada Virchow,
care favorizează TEV prin:
§ hipercoagulabilitate;
§ disfuncție endotelială venoasă;
§ stază venoasă.
Aceste trei componente reprezintă baza acțiunii tutu-
ror factorilor predispozanți pentru TEV, majoritatea acestor
factori acționând prin favorizarea mai multor elemente din
această triadă.
Factorii predispozanți pot fi împărțiți în două mari
categorii:
§ factori permanenți - legați de pacient;
§ factori temporari - care au o acțiune suprapusă peste
factorii permanenți și provoacă episodul de EP.
Episodul de EP este considerat a fi:
§ provocat de prezența unui factor predispozant temporar
(intervenții chirurgicale, fractură de șold sau genunchi,
proteză de șold sau genunchi, terapie contraceptivă orală)
în cazul în care acesta a acționat în ultimele 6 săptămâni
– 3 luni anterior diagnosticului acut (2);
§ neprovocat în cazul în care nu sunt identificați factori
predispozanți temporari. Este importantă identificarea
factorilor de risc temporari, pentru că în absența identi-
ficării lor indicația de anticoagulare este permanentă încă
de la primul episod de EP.
Riscul de recidivă
Riscul recidivei EP după întreruperea terapiei anticoagu-
lante este relaționat de elementele caracteristice ale episodu-
lui de EP inițial. Un studiu care a analizat evoluția pacienților
după primul episod de EP a identificat că rata recurenței EP a
fost de 2,5% pe an după un episod de EP asociat unor factori
de risc temporari, comparativ cu 4,5% pe an în cazul lipsei
asocierii patologiei neoplazice, trombofilice sau a altor factori
de risc temporari (3). Mai mult, studii efectuate în ultimii 15
ani, ce au avut ca scop prevenția secundară a EP, au clasificat
16 ||
pacienții în grupe distincte, în funcție de riscul de recidivă în
cazul întreruperii terapiei anticoagulante. Aceste grupe sunt:
§ pacienții la care un factor predispozant major temporar
sau reversibil este prezent la evenimentul inițial de EP
– cel mai adesea intervențiile chirurgicale majore sau
traumatismele majore;
§ pacienții la care evenimentul inițial de EP poate fi explicat
parțial prin prezența unui factor de risc minor reversibil
sau temporar sau prin prezența unui factor non-malign
persistent;
§ pacienții la care evenimentul acut a apărut în absența
identificării oricărui factor predispozant (EP neprovocată
sau idiopatică);
§ pacienții cu antecedente de EP, precum și cei cu factori
predispozanți majori persistenți;
§ pacienții cu neoplazie activă (4).
Factori predispozanți
Factorii predispozanți sunt clasificați în 3 categorii, în
funcție de riscul de dezvoltare al TEV. Factorii predispo-
zanți majori (OR >9) sunt reprezentați de intervențiile chi-
rurgicale majore recente – în ultimele 4 săptămâni, protezele
de șold sau genunchi recente, politraumatismele, leziunile
spinale recente, antecedentele recente de infarct miocardic
sau fibrilație atrială persistentă (în ultimele 3 luni) (5). În
categoria factorilor predispozanți intermediari, asociați cu
creșterea riscului de dezvoltare a TEV de 2-9 ori sunt incluse
neoplaziile, artroscopia de genunchi, terapia de substituție
estrogenică sau contraceptivă orală, terapia citostatică, trom-
bofiliile, perioada post‑partum etc. Cu privire la neoplazii
riscul diferă în funcție de tipul de neoplazie, sindroamele
mieloproliferative, neoplazia pulmonară, tumorile gastroin-
testinale și renale fiind asociate cu riscul cel mai crescut (6).
Mai mult, neoplaziile sunt un factor predispozant separat de
mortalitate în EP (7).
Preparatele contraceptive orale bazate pe hormoni estro-
genici sunt asociate cu risc crescut de EP, iar utilizarea con-
traceptivelor orale este principala cauză a EP la paciente în
perioada fertilă (8). Mai specific, preparatele contraceptive
orale combinate (conținând atât estrogen cât și progesteron)
sunt asociate cu o creștere de 2-6 ori a riscului de EP com-
parativ cu un grup control (8). Riscul pentru aceste paciente
crește semnificativ în cazul asocierii sindroamelor trombofi-
lice (9). Pe de altă parte, preparatele hormonale administrate
prin dispozitive intrauterine și unele anticoncepționale pur
progesteronice (utilizate în doze contraceptive) nu sunt aso-
ciate cu risc de EP (8).
Obezitatea este demonstrată a avea o asociere dependen-
tă de severitate cu incidența BTE. Odds ratio (OR) pentru
BTE a pacienților cu IMC crescut a fost 1,43 (95% CI, 1,35-
1,50) pentru BTE fatală și 1,37 (95% CI, 1,32-1,41) pentru

Tabelul 1. Factorii predispozanți pentru BTE, clasificați în funcție de nivelul de asociere (adaptat după 24)
Factori predispozanți majori
OR >9
§ Fracturi de șold sau genunchi
§ Proteză de șold sau genunchi recentă
§ Intervenții chirurgicale majore recente
§ Embolie pulmonară în antecedente
§ Politraumatisme
§ Leziuni spinale asociate cu imobilizare prelungită
§ Infarct miocardic acut în ultimele 3 luni
§ Episod de fibrilație atrială persistentă în ultimele 3 luni
toate categoriile de BTE (10). Studiul LITE (Longitudinal
Investigation of Thromboembolism Etiology) a raportat OR
identic cu privire la BTE provocată sau neprovocată, luând în
considerare IMC crescut, 1,3 (95% CI, 1,2-1,5) (11).
Obezitatea, definită drept IMC >29,9 kg/m 2, dublează
riscul de BTE (71). Cele mai probabile mecanisme directe
sunt staza venoasă și nivelul crescut al factorilor inflama-
tori și hemostatici (12), dar obezitatea poate crește riscul
de BTE și indirect, prin favorizarea unor afecțiuni cronice
severe (neoplazii). Deși nu există studii randomizate care
să demonstreze că scăderea ponderală poate reduce riscul
de BTE, studiile observaționale au demonstrat că prevenția
obezității poate fi un factor pozitiv pentru reducerea riscu-
lui de BTE. Spre exemplu, studiul Tromsø (n=17.802, ce a
evidențiat 302 evenimente tromboembolice într-un interval
mediu de 6 ani) a raportat ca subiecții care au avut o creștere
în greutate maximă (7,5-40,0 kg) au avut un risc de BTE de
1,92 ori mai mare decât cei cu creștere în greutate moderată
(0-7,4 kg) sau absentă (13).
Hipomobilitatea datorată parezelor, repausului la pat,
tratamentului fracturilor – este un factor de risc bine stabilit
pentru BTE, cu un risc relativ >5 (14). Sedentarismul pare
să crească de asemenea riscul de BTE. Călătoriile pe dis-
tanțe lungi pot constitui o cauză predispozantă pentru BTE,
fapt demonstrat de o meta-analiză din 2009 în care un risc
relativ de 2,8 (95% CI, 2,2-3,7) a fost identificat la cei cu
călătorii îndelungate, comparativ cu cei fără acest factor de
risc. În aceeași meta-analiză s-a identificat o creștere cu 18%
a riscului de BTE pentru fiecare creștere cu 2 ore a duratei
călătoriei (P 0,01) (15).
Cu privire la dietă au fost identificate 11 rapoarte epide-
miologice din 8 studii de cohortă și 1 studiu caz-control pri-
vind dieta și BTE (16), iar rezultatele nu au fost semnificative.
Alimentele cel mai frecvent asociate cu BTE au fost peștele
sau acizii grași polinesaturați (asociați negativ), consumul de
cafea (negativ), consumul de carne roșie și carne procesată
(pozitiv). Fructele și legumele au demonstrat asociere nega-
tivă cu BTE în jumătate dintre studiile menționate. Factorii
predispozanți sunt menționați în tabelul 1.
Fiziopatologia tromboembolismului venos
Șef lucr. dr. Alexandru Cristian Ion, prof. dr. Crina‑Julieta Sinescu
Factori de risc intermediari Factori predispozanți minori
OR 2-9 OR <2
§ Artroscopia de genunchi § Varicele hidrostatice
§ Trombofiliile § Obezitatea
§ Imobilizarea peste 72 de ore datorată călătoriilor
§ Catetere venoase centrale
îndelungate
§ Perioada post‑partum § Vârsta peste 80 de ani
§ Terapia citostatică § Intervențiile chirurgicale laparoscopice
§ Neoplaziile § Perioada prepartum
§ Terapia de substituție hormonală § Fumatul
§ Terapia contraceptivă orală
§ Fertilizarea in vitro
§ Infecțiile severe, asociate cu tablou de insuficiență
multiplă de organ
§ Boală pulmonară cronică obstructivă, insuficiență
cardiacă, accident vascular cerebral sechelar
Noțiuni de fiziopatologie
Fiziopatologic, EP acută interferă atât cu circulația, cât
și cu schimburile gazoase. Din acest punct de vedere, cauza
principală de deces în EP severă este disfuncția ventriculară
dreaptă (VD) datorată suprasolicitării de presiune. Presiunea
în artera pulmonară crește doar dacă mai mult de 30-50%
din aria secțională a patului arterial pulmonar este ocluzată
de trombi. Creșterea rezistenței vasculare pulmonare (RVP)
în acut, augmentată de eliberarea locală de tromboxan A2
și serotonină, reprezintă principala modificare apărută în
acut, putând fi compensată de vasodilatatoare (17). Odată
cu creșterea RVP apare o scădere a complianței arteriale.
Suprasolicitarea presională a VD determinată de creșterea
RVP va genera mobilizarea, ca mecanism adaptativ, a dilatării
ventriculare drepte. Conform legii Laplace, dilatarea VD va
duce la creșterea consumului miocardic de oxigen la nivelul
miocardului VD, rezultatul fiind un dezechilibru între cere-
rea de oxigen și oferta de oxigen de la acest nivel. Suferința
ischemică a miocardului ventricular drept este tradusă clinic
în posibilitatea apariției durerilor anginoase tipice, iar fizi-
opatologic determină afectarea funcției contractile a VD.
În sprijinul acestei afirmații vine corelația între nivelurile
crescute ale markerilor de necroză miocardică și severitatea
episodului de EP acută. De asemenea, dilatarea VD asociată
creșterii importante a presiunii telediastolice în VD vor deter-
mina mișcarea paradoxală a septului interventricular (SIV),
cu scăderea diametrului telediastolic al ventriculului stâng
(VS) și astfel, scăderea volumului bătaie VS, având ca rezultat
scăderea debitului cardiac. Asincronismul interventricular
poate fi accentuat suplimentar de instalarea blocului major
de ramură dreaptă și de prelungirea timpului de contracție a
VD în protodiastola ventriculară.
Stimularea neurohormonală excesivă în EP poate fi re-
zultatul șocului cardiogen, cât și a stresului parietal crescut
asupra VD. La pacienții decedați cu EP masivă la 48 de ore
de la debut s-a identificat infiltrat inflamator masiv miocar-
dic, justificat de nivelurile crescute de epinefrină, eliberate
ca rezultat al disfuncției miocardice generate de EP (18).
Acest răspuns inflamator excesiv poate explica deteriorarea
|| 17
Fiziopatologia tromboembolismului venos
Șef lucr. dr. Alexandru Cristian Ion, prof. dr. Crina‑Julieta Sinescu
hemodinamică secundară care poate apărea uneori la 24-48
de ore după EP acută, deși recurența precoce a EP poate fi
o explicație alternativă în unele cazuri. Creșterea bruscă a
RVP conduce la dilatarea VD, ceea ce alterează capacitatea
contractilă a peretelui liber VD, conform legii Frank-Starling.
Timpul de contracție al VD este prelungit, iar activarea neu-
rohormonală duce la stimulare inotropă și cronotropă. Asociat
vasoconstricției sistemice, aceste mecanisme compensatorii
cresc PAP îmbunătățind fluxul la nivelul patului vascular
pulmonar ocluzat, și astfel stabilizând temporar tensiunea
arterială (TA). Totuși, nivelul adaptării imediate este limitat,
deoarece un VD cu perete liber subțire, necondiționat, nu
poate genera PAP medie >40 mmHg.
Prelungirea timpului de contracție VD în diastola precoce
a VS duce la aplatizarea SIV și bombarea sa spre cavitățile
stângi (19). Asincronismul interventricular indus poate fi exa-
cerbat de dezvoltarea blocului de ramură dreaptă. Ca rezultat,
umplerea VS este alterată în diastola precoce, ceea ce poate
duce la o scădere a debitului cardiac (DC) și poate contribui
la hipotensiune sistemică și instabilitate hemodinamică (20).
Nu în cele din urmă, asocierea între nivelurile crescute
ale biomarkerilor de injurie miocardică și un prognostic prost
precoce indică faptul că ischemia VD este de o semnificație
fiziopatologică crescută în faza acută a EP (21,22). Deși in-
farctul VD este neobișnuit după EP, este foarte probabil ca
dezechilibrul între cererea și oferta de oxigen să poată induce
leziuni ale miocitelor, cu reducerea suplimentară a forței
contractile. Hipotensiunea sistemică este un element critic
în acest proces, ducând la alterarea umplerii coronariene.
Insuficiența respiratorie din EP este consecința tulburări-
lor hemodinamice. Scăderea DC duce la desaturarea sângelui
venos mixt. Zonele de reducere a fluxului corespunzătoare
zonelor de obstrucție arterială, combinate cu zonele de su-
praîncărcare volemică compensatorie, duc la dezechilibre
ventilație/perfuzie, ceea ce contribuie la hipoxemie. La apro-
ximativ 1/3 dintre pacienți, șuntul dreapta–stânga prin fora-
men ovale patent poate fi identificat ecocardiografic; acest
lucru este favorizat de inversarea gradientului presional din-
tre atriul drept (AD) și atriul stâng, putând duce la hipoxemie
severă și risc crescut de embolie pulmonară paradoxală sau
accident vascular cerebral (23). Trombii de mici dimensiuni,
distali, chiar dacă nu afectează hemodinamica circulatorie,
pot produce arii de hemoragie alveolară ducând la hemoptizii,
pleurită și revărsat pleural – de obicei de dimensiuni reduse.
Această prezentare clinică, sub formă de infarct pulmonar,
poate avea un efect de intensitate scăzută asupra schimburi-
lor gazoase, cu excepția pacienților cu afecțiuni pulmonare
preexistente.
Bibliografie
1. Klok FA et al. Quality of life in long-term survivors of acute pulmonary embolism.
Chest 2010;138(6):1432-1440
2. Condliffe R. et al. Prognostic and aetiological factors in chronic thromboembolic
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;33(2):332-338
3. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio M, Imberti D,
Poggio R, Ageno W, Pogliani E, Porro F, Zonzin P. Extended oral anticoagulant therapy
after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003;139:19–25
18 ||
4. Kearon C, Ageno W, Cannegieter SC, Cosmi B, Geersing GJ, Kyrle PA; Subcommittees
on Control of Anticoagulation, and Predictive and Diagnostic Variables in
Thrombotic Disease. Categorization of patients as having provoked or unprovoked
venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH. J Thromb Haemost
2016;14:1480–1483
5. Rogers MA, Levine DA, Blumberg N, Flanders SA, Chopra V, Langa KM. Triggers of
hospitalization for venous thromboembolism. Circulation 2012;125(17):2092-2099
6. Ku GH, White RH, Chew HK, Harvey DJ, Zhou H, Wun T. Venous thromboembolism in
patients with acute leukemia: incidence, risk factors, and effect on survival. Blood
2009;113:3911–3917
7. Gussoni G, Frasson S, La Regina M, Di Micco P, Monreal M; RIETE Investigators.
Three-month mortality rate and clinical predictors in patients with venous
thromboembolism and cancer. Findings from the RIETE registry. Thromb Res
2013;131:24–30
8. van Hylckama Vlieg A, Middeldorp S. Hormone therapies and venous
thromboembolism: where are we now? J Thromb Haemost 2011;9:257–266
9. van Vlijmen EF, Wiewel-Verschueren S, Monster TB, Meijer K. Combined oral
contraceptives, thrombophilia and the risk of venous thromboembolism: a systematic
review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2016;14:1393–1403
10. Gregson J, Kaptoge S, Bolton T, Pennells L, Willeit P, Burgess S, Bell S, Sweeting M,
Rimm EB, Kabrhel C, et al. Emerging Risk Factors Collaboration . Cardiovascular risk
factors associated with venous thromboembolism. JAMA Cardiol. 2019; 4:163–173
11. Cushman M, O’Meara ES, Heckbert SR, Zakai NA, Rosamond W, Folsom AR. Body
size measures, hemostatic and inflammatory markers and risk of venous thrombosis:
the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. Thromb Res. 2016;
144:127–132
12. Mahmoodi BK, Cushman M, Anne Næss I, Allison MA, Bos WJ, Brækkan SK,
Cannegieter SC, Gansevoort RT, Gona PN, Hammerstrøm J, et al. Association of
traditional cardiovascular risk factors with venous thromboembolism: an individual
participant data meta‐analysis of prospective studies. Circulation. 2017; 135:7–16
13. Horvei LD, Brækkan SK, Hansen JB. Weight change and risk of venous
thromboembolism: the Tromsø study. PLoS One. 2016; 11:e0168878
14. Engbers MJ, Blom JW, Cushman M, Rosendaal FR, van Hylckama VA. The contribution
of immobility risk factors to the incidence of venous thrombosis in an older
population. J Thromb Haemost. 2014; 12:290–296
15. Chandra D, Parisini E, Mozaffarian D. Meta‐analysis: travel and risk for venous
thromboembolism. Ann Intern Med. 2009; 151:180–190
16. Isaksen T, Evensen LH, Johnsen SH, Jacobsen BK, Hindberg K, Brækkan SK, Hansen
JB. Dietary intake of marine n‐3 polyunsaturated fatty acids and future risk of venous
thromboembolism. Res Pract Thromb Haemost. 2018; 3:59–69
17. Smulders YM. Pathophysiology and treatment of haemodynamic instability in acute
pulmonary embolism: the pivotal role of pulmonary vasoconstriction. Cardiovasc Res
2000;48:23–33
18. Begieneman MP, van de Goot FR, van der Bilt IA, Vonk Noordegraaf A, Spreeuwenberg
MD, Paulus WJ, van Hinsbergh VW, Visser FC, Niessen HW. Pulmonary embolism
causes endomyocarditis in the human heart. Heart 2008;94:450–456
19. Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, Boonstra A, Allaart CP, Gotte MJ, Vonk-
Noordegraaf A. Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary arterial
hypertension: left-to-right delay in peak shortening is related to right ventricular
overload and left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol 2008;51:750–757
20. Mauritz GJ, Marcus JT, Westerhof N, Postmus PE, Vonk-Noordegraaf A. Prolonged
right ventricular post-systolic isovolumic period in pulmonary arterial hypertension is
not a reflection of diastolic dysfunction. Heart 2011;97:473–478
21. Lankeit M, Jiménez D, Kostrubiec M, Dellas C, Hasenfuss G, Pruszczyk P,
Konstantinides S. Predictive value of the high-sensitivity troponin T assay and
the simplified Pulmonary Embolism Severity Index in hemodynamically stable
patients with acute pulmonary embolism: a prospective validation study. Circulation
2011;124:2716–2724
22. Lankeit M, Kempf T, Dellas C, Cuny M, Tapken H, Peter T, Olschewski M, Konstantinides
S, Wollert KC. Growth differentiation factor-15 for prognostic assessment of patients
with acute pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1018–1025
23. Konstantinides S, Geibel A, Kasper W, Olschewski M, Blumel L, Just H. Patent
foramen ovale is an important predictor of adverse outcome in patients with major
pulmonary embolism. Circulation 1998;97:1946–1951
24. Stavros V Konstantinides, Guy Meyer, Cecilia Becattini, Héctor Bueno, Geert-Jan
Geersing, Veli-Pekka Harjola et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and
management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with
the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and
management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology
(ESC). European Heart Journal, Volume 41, Issue 4, 21 January 2020, Pages
543–603
Modalități de prezentare clinică ale
pacientului cu tromboembolism venos
Conf. dr. Cristian Stătescu, dr. Bogdan Tudurachi, prof. dr. Radu A. Sascău
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa”, Iași
Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. George I.M. Georgescu”, Iași

T
romboembolismul venos (TEV) are ca și moduri de ma- principala sursă de emboli, care conduc mai departe la pro-
nifestare fie tromboza venoasă profundă (TVP), fie trom- ducerea unui TEP, provin de la nivelul membrelor inferioare
boembolismul pulmonar (TEP), frecvent regăsite actual- și de aceea, în fața oricărui pacient, trebuie să existe o atenție
mente în practica clinică de zi cu zi. Ocupă poziția a treia în deosebită și pentru această regiune în cadrul unui examen
rândul celor mai frecvente boli cardiovasculare, fiind în urma clinic adecvat (1).
infarctului miocardic și accidentului vascular cerebral (AVC), cu
un total de aproximativ 10 milioane de cazuri noi depistate anual. Prezentarea clinică a pacientului cu
Cele mai frecvente situații care conduc la episoade pro- tromboembolism venos
vocate sunt cele reprezentate din sfera chirurgicală sau neo- Factorii de risc
plazică activă, însă cele mai multe episoade se dovedesc a fi Triada lui Wirchow (hipercoagulabilitate, leziune endo-
neprovocate. În ceea ce privește prevalența, deși aceasta se telială și stază venoasă) reprezintă în continuare piatra de
regăsește pe toate palierele de vârstă, creșterea importantă temelie în ceea ce privește geneza unui TEV, iar în studiile
a incidenței se remarcă îndeosebi după vârsta de 60 de ani. recente s-a identificat și inflamația ca punct central în produ-
Un procent de 70% dintre pacienții care au prezentat cerea unui TEV (1,2). Factorii de risc pot fi împărțiți pe de
o formă de TEP simptomatic, vor asocia concomitent și o parte în cei dobândiți, iar pe de altă parte în cei moșteniți.
TEV (identificată adesea prin tehnici imagistice). De altfel, Acești factori pot fi superpozabili cu cei ai TEP (Tabelul 1).
Practic, în fața oricărui pacient la care se suspicionează
Tabelul 1. Factorii de risc pentru tromboembolismul acest diagnostic, factorii de risc trebuie obligatoriu cerce-
venos (adaptat după 4,5) tați și identificați, pentru o mai mare acuratețe în orientarea
Risc Factor predispozant clinică.
§ Spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau fibrilație/flutter S-a demonstrat faptul că există un grad ridicat de recuren-
atrial (în ultimele 3 luni) ță la cei cu istoric de TEV provocat sau neprovocat. Astfel,
§ Fractură de membru inferior regăsim un procent de recurență de până la 50% în 10 ani la
Risc înalt § Protezare de șold sau genunchi
cei cu un episod neprovocat și undeva la 25% în 10 ani la cei
(odds ratio >10) § Traumă majoră
§ Infarct miocardic (în ultimele 3 luni)
cu un eveniment provocat (1).
§ Leziuni medulare
§ Tromboembolism venos în antecedente Manifestări clinice – semne și simptome
§ Boală autoimună Plecând de la ideea generală că orice răspuns inflama-
§ Transfuzii de sânge tor se va asocia cu pentada clasică: rubor (roșeață), tumor
§ Chirurgia artroscopică a genunchiului (tumefacție), calor (căldură), dolor (durere) și funcțio lae-
§ Catetere venoase centrale sa (afectarea funcțională a țesutului respectiv), în cadrul
§ Chimioterapie TEV, principalul simptom pe care-l prezintă pacientul atât
§ Insuficiență cardiacă congestivă sau insuficiență respiratorie
în regim ambulatoriu, cât și în cadrul internărilor, este tu-
§ Agenți de stimulare a eritropoezei
§ Terapie de substituție hormonală
mefacția extremităților. De altfel, într-un registru amplu,
Risc moderat acest simptom a fost regăsit în cadrul a 82% dintre pre-
§ Fertilizare in vitro
(odds ratio 2-9) zentările de tip ambulatoriu și în 59% dintre cazurile ce au
§ Infecții (pneumonie, HIV)
§ Boală inflamatorie de tub digestiv necesitat spitalizare continuă. Totodată senzația de greutate
§ Neoplazii (risc mai mare în formele metastazate) și tensiune mai ales la nivelul coapsei, regiunii poplitee și
§ Contraceptive orale gambei reflectă alte simptome frecvente pe care le acuză
§ Accident vascular cerebral cu paralizie pacientul, asociate cu scăderea în intensitate a acestora la
§ Perioada post‑partum ridicarea piciorului (3). Tromboembolismul venos, așa cum
§ Trombofilie
s-a amintit la începutul acestui capitol, prezintă două direc-
§ Tromboză venoasă superficială
§ Repaus la pat >3 zile ții principale (TVP și TEP) și mai departe, acest lucru se
§ Diabet zaharat va răsfrânge și asupra posibilităților diferite de prezentare
§ Hipertensiune arterială clinică ale pacienților.
§ Imobilizare în poziție șezândă TVP ca și definiție înseamnă apariția unui tromb în cadrul
Risc scăzut
(odds ratio <2)
§ Vârsta avansată sistemului venos profund, ce va genera ulterior obstrucția fie
§ Intervenții laparoscopice parțială, fie completă a întoarcerii venoase, iar cauzele prin-
§ Obezitate cipale care pot conduce la această afecțiune sunt reprezentate
§ Sarcină pe larg la finele capitolului (Tabelul 3). Ca și forme clinice
§ Boală varicoasă
de TVP, trebuie să amintim următoarele situații:

20 ||
 Modalități de prezentare clinică ale pacientului cu tromboembolism venos
Conf. dr. Cristian Stătescu, dr. Bogdan Tudurachi, prof. dr. Radu A. Sascău

TVP ascendentă de membre inferioare – origine la ni- Manevrele active care se pot efectua la patul bolnavului,
velul venelor gambei, cu posibilitate de extensie proximală precum flexia dorsală a plantei (manevra Homans), compre-
datorită stimulului trombogenic care se menține și a persis- sia manuală a gambei, manevra Valsalva, pot conduce la o
tenței trombului per se. De altfel, semnele și simptomele tind creștere a gradului de durere la nivelul membrului afectat.
să fie mult mai severe pe măsură ce tromboza se extinde către Cu toate acestea, trebuie reținut faptul că manevra Homans
zona proximală, cu obstrucție semnificativă și perturbare he- nu prezintă nici specificitate, nici sensibilitate diagnostică
modinamică, iar TVP-ul produs la nivel ileo-femural rămâne crescută, mai puțin de o treime dintre pacienții cu acest diag­
cel mai sever ca și simptomatologie (4,10); nostic confirmat de TVP prezintă semnul pozitiv, iar acest
TVP descendentă de membre inferioare – formă mai procent crește și mai mult la cei care nu au deloc diagnosticul
puțin frecventă, cu origine la nivelul venelor iliace, 90% in- confirmat, undeva în peste 50% dintre cazuri.
teresează vena iliacă stângă. Obstrucția trombotică de regulă De cele mai multe ori, diagnosticarea acestor pacienți
se formează în câteva ore, cu apariția unui edem marcat, se întâmplă mai degrabă în condiții de ambulatoriu și mult
modificare de culoare a membrului respectiv și durere, cu mai puțin în context intra-spitalicesc, un procent de doar 2%
evoluție în final la phlegmatia alba dolens – colorație albă prezentând simptomele menționate anterior pe parcursul unei
de membru inferior (prin compromiterea fluxului arterial internări, comparativ cu 10%, regăsit în primul caz. De ase-
de către edem) (4); menea, în unele situații mai rare, dar severe, pacienții pot să
Tromboza transfascială – având origine la nivelul venei prezinte semne de afectare de perfuzie, în principal pe seama
safene interne sau externe, cu posibilitate de extensie la ni- unui episod de TVP masiv, iar într-un stadiu precoce, se poate
vel popliteu sau inghinal și cu transformare într-un TVP, cu identifica o colorație albă la nivelul membrului inferior, așa
potențial emboligen mult mai pronunțat (4); numitul „phlegmasia alba dolens” amintită și mai sus, dar
TVP la nivelul membrelor superioare - mult mai puțin care ulterior poate avansa dramatic către „phlegmasia cerulea
frecvent, cel mai adesea fie în contextul inserției unui cateter dolens” însemnând gangrenă.
venos central, al unui stimulator cardiac în cadrul unui circuit Ca și diagnostic diferențial există foarte multe posibilități,
venos obstruat, fie pe seama neoplaziilor și sindromului de astfel încât examenul fizic trebuie să fie făcut într-un mod cât
apertură toracică. Aceasta se soldează cu o simptomatologie mai exhaustiv, patologiile care pot fi luate în considerare fiind
asemănătoare TVP-ului de la nivelul membrelor inferioa- reprezentate de: ischemia acută periferică, artrită, celulită,
re, tumefacția și disconfortul asociat fiind adesea prezente limfangită, compresie extrinsecă (tumori, hematoame, abce-
(1-3,8). se), limfedem, tendinită ahileană, edeme asimetrice de altă
Examenul clinic al TVP aduce în față simptomele prin- cauză (insuficiență cardiacă, sindrom nefrotic, insuficiență
cipale ale pacientului (edem, cianoză, durere și impotență renală), traumatism muscular sau al țesuturilor moi, sindrom
funcțională), la inspecție regăsindu-se această mărire în di- post-trombotic, chistul Baker, vene varicoase (1,8,9).
mensiuni a membrelor inferioare, adesea unilateral, dar cu
posibilitate și de variantă bilaterală, la care se asociază eritem Tabelul 3. Potențiale situații favorizante pentru
și posibile cordoane venoase. Chiar și așa, simptomatologia în tromboza venoasă profundă (adaptat după 8)
general, dar și datele care sunt descoperite în urma efectuării § Fracturi (de șold sau membru inferior)
examenului clinic, prezintă din păcate, sensibilitate scăzută și Intervenții
§ Protezare de șold sau genunchi
de aceea, un diagnostic de TVP se pune în corelație cu datele § Intervenție majoră de chirurgie generală
chirurgicale
§ Intervenție artroscopică la nivelul genunchiului
obținute în urma examenelor paraclinice și imagistice, iar un § Intervenție chirurgicală laparoscopică
scor Wells crescut ar trebui să orienteze către această strategie § Traumatisme majore
de abordare a unui astfel de pacient (Tabelul 2) (1,8,9). Traumatisme
§ Leziuni ale măduvei spinării
§ Insuficiență cardiacă congestivă
§ Insuficiență respiratorie
Tabelul 2. Scorul Wells de probabilitate pentru TVP Afecțiuni medicale § Accident vascular cerebral cu paralizie
(adaptat după 4,8) §
§
Antecedente de TVP sau TEP
Repaus la pat >3 zile
Caracteristică Scor
§ Sindrom antifosfolipidic
§ Paralizie, pareză sau intervenție ortopedică recentă pentru membrul § Deficit sever de antitrombină
1
inferior § Deficit sever de proteină C, cu antecedente familiale
§ Imobilizare la pat recentă (>3 zile) sau intervenții chirurgicale majore în Trombofilii § Mutația 20210 a genei protrombinei
1
ultimele 4 săptămâni § Niveluri crescute de factor VIII și IX
§ Sensibilitate (durere, inflamație) localizată pe traiectul sistemului venos § Hiperhomocisteinemie
1 § Deficit de proteină S, cu antecedente familiale
profund
§ Edem al întregului picior 1 Alți factori § Cateter venos central
iatrogeni (în afara § Chimioterapie
§ Edem al gambei cu diametru >3 cm decât controlateral (măsurat la 10 cm
1 intervențiilor § Terapie cu anticoncepționale orale
sub tuberozitatea tibială)
chirurgicale) § Terapie cu substituție hormonală cu estrogeni
§ Edem ce lasă godeu mai mare la membrul inferior simptomatic 1
§ Sarcina/post‑partum, antepartum
§ Vene superficiale colaterale non-varicoase 1 § Vârsta avansată
§ Cancer activ sau cancer tratat în ultimele 6 luni 1 § Vene varicoase
§ Diagnostic alternativ mai probabil decât TVP (chist Baker, celulită, Alte condiții § Poziție șezândă prelungită (călătorii cu mașina sau cu
leziuni musculare, tromboză venoasă superficială, sindrom post-flebitic, -2 avionul)
limfadenopatie inghinală, compresie venoasă externă) § Malformații congenitale ale sistemului venos (agenezia
Scorul Wells ≥3 – risc înalt; Scorul Wells 1-2 – risc moderat; Scorul Wells ≤0 – risc scăzut venei cave inferioare)

|| 21
Modalități de prezentare clinică ale pacientului cu tromboembolism venos
Conf. dr. Cristian Stătescu, dr. Bogdan Tudurachi, prof. dr. Radu A. Sascău

Tabelul 4. Scoruri de predicție clinică pentru TEP (adaptat după 8,11)

Scorul WELLS Versiunea originală Versiunea simplificată
§ Antecedente de TEP sau TVP 1,5 1
§ Frecvență cardiacă ≥100 bpm 1,5 1
§ Intervenție chirurgicală sau imobilizare în ultimele 4 săptămâni 1,5 1
§ Hemoptizie 1 1
§ Neoplazie activă 1 1
§ Semne clinice de TVP 3 1
§ Diagnostic alternativ mai puțin probabil decât TEP 3 1
Probabilitate clinică
Scorul cu trei niveluri
§ Scăzută 0-1 (prevalență 4%) N/A
§ Intermediară 2-6 (prevalență 21%) N/A
§ Înaltă ≥7 (prevalență 67%) N/A
Scorul cu două niveluri
§ EP improbabilă 0-4 (prevalență 8%) 0-1 (prevalență 11%)
§ EP probabilă ≥5 (prevalență 41%) ≥2 (prevalență 36%)
SCORUL GENEVA REVIZUIT
§ Frecvență cardiacă:
§ 75-94 bpm 3 1
§ ≥95 bpm 5 2
§ Intervenție chirurgicală sau fractură în ultima lună 2 1
§ Hemoptizie 2 1
§ Neoplazie activă 2 1
§ Durere unilaterală a membrelor inferioare 3 1
§ Durere la palparea venelor membrelor inferioare și edem unilateral 4 1
§ Vârsta >65 ani 1 1
Probabilitate clinică
Scorul cu trei niveluri
§ Scăzută 0-3 (prevalență 9%) 0-1
§ Intermediară 4-10 (prevalență 28%) 2-4
§ Înaltă ≥11 (prevalență 72%) ≥5
Scorul cu două niveluri
§ EP improbabilă 0-5 0-2 (prevalență 13%)
§ EP probabilă ≥6 ≥3 (prevalență 46%)
Bpm – bătăi pe minut; EP – embolie pulmonară

Tot ca și diagnostic diferențial important, unde exame-
nul clinic joacă un rol definitoriu, este cel reprezentat de
tromboflebita superficială, unde frecvent, se identifică sem-
nele inflamatorii la nivelul venei interesate, cu imaginea
unui cordon ferm, dureros la palpare, cu edem perilezional,
tegumente calde, dar și cu eritem. Există șansa ca această
tromboflebită superficială să se dezvolte pe seama unui pa-
chet varicos preexistent, îndeosebi la nivelul safenelor, însă
trebuie atenție sporită mai ales la varianta migratorie, care
apare succesiv la diferite etaje ale unor vene din aceeași re-
giune (tromboflebita migratorie). Această formă, care mai
poartă denumirea de sindrom Trousseau, fiind descrisă ca
o variantă recurentă care circulă de la un membru inferior
la celălalt, poate să orienteze diagnosticul către o afecțiune
neoplazică, de regulă aici fiind vorba de adenocarcinom de
pancreas sau de plămân (4).
În ceea ce privește TEP, acesta comparativ cu TVP prezin-
tă o incidență mult mai mică, TVP fiind de trei ori mai frec-
ventă decât acesta, dar chiar și așa, rămâne una dintre prin-
cipalele forme amenințătoare de viață pentru pacient, dacă
nu este depistat la timp și tratat corect (la cei care prezintă
șoc încă de la debut, se înregistrează o rată de 3 până la 7 ori
mai mare de mortalitate, în prima oră de la prezentarea în
cadrul centrului de primiri urgențe, în acest interval de altfel
producându-se și marea parte a deceselor).
În cadrul unui TEP, cele mai regăsite simptome și semne
sunt cele reprezentate de dispnee, durere toracică, pre-sincopă
sau sincopă și nu în ultimul rând, de hemoptizii. Totuși, tre-
buie avut în vedere faptul că acest tablou clinic variază intens
atât cu dimensiunea și localizarea embolilor, precum și cu
constelația comorbidităților pe care le prezintă acel pacient,
la acel moment. De aceea un aspect important, este acela că
în primul rând, să fie realizată o suspiciune clinică, simplul
fapt că simptomatologia la prezentare poate varia foarte mult,
de la forme invalidante, cu instabilitate hemodinamică, până
la cele care sunt ușoare și potențial trecute cu vederea. Datele
arată că 25-50% dintre pacienți vor putea prezenta simptoma-
tologie concomitentă de TVP, iar existența acesteia va crește
și mai mult probabilitatea pre-test (1,4,5).
Dispneea apărută brusc, rămâne în continuare, una dintre
principalele forme de manifestare clinică în cadrul TEP, iar
concomitent tahipneea va veni din urmă ca fiind cel mai

22 ||

Tabelul 5. Criteriile YEARS pentru embolie
pulmonară
Criteriile YEARS
§ Semne clinice de tromboză venoasă profundă
§ Hemoptizie
§ Diagnosticul de EP este cel mai probabil
§ Probabilitate clinică pretest
§ Scăzut
§ Înalt
Tabelul 6. Scorul Bova utilizat în stratificarea avansată
a riscului asociat EP la pacienții care nu prezintă
șoc cardiogen sau instabilitate hemodinamică, în
momentul admisiei (adaptat după 8)
Variabilă
§ Creșterea nivelului troponinelor cardiace
§ Disfuncție a ventriculului drept (decelat ecocardiografic sau la
examen angio-CT pulmonar)
§ Frecvență cardiacă ≥110 bpm
§ Tensiunea arterială sistolică 90-100 mmHg
Clase de risc: risc redus = 0 puncte, risc intermediar-redus = 3-4 puncte, risc intermediar înalt >4 puncte
frecvent semn regăsit în momentul realizării examenului
clinic. Ca și gradare a intensității, dispneea sigur va putea
fi de mai multe tipuri, de la o variantă ușoară până la una
severă, cu hipoxemie importantă. Mai pot fi întâlnite: durerea
toracică, iritația pleurală secundară unor emboli distali cu
generarea unor infarcte pulmonare, aceasta fiind principala
cauză declanșatoare (4,5).
Totodată, această durere toracică, poate să apară în urma
unui proces ischemic produs la nivelul ventriculului drept (VD)
și de regulă, se produce mai ales în formele centrale de TEP. De
asemenea, se citează în literatură și sincopa ca posibilitate de
apariție, fiind asociată cu o prevalență crescută de alterare he-
modinamică, dar și cu disfuncție importantă de VD. La nivelul
arterelor bronșice și pulmonare există o serie de anastomoze.
În momentul producerii unui TEP, creșterea fluxului dinspre
circulația sistemică produce un blocaj la nivelul arterelor pul-
monare cu suprasolicitare consecutivă, ruptură și extravazare
sanguină în bronhii și alveole (hemoptizia).
Hipoxemia este la rândul ei frecventă, însă poate induce
în eroare judecata clinică, deoarece un procent semnificativ
de până la 40% pot asocia niveluri normale de saturație în
oxigen, iar în până la 20% dintre cazuri, se poate chiar ilus-
tra un gradient normal alveolar-arterial de oxigen, de aceea
elemente suplimentare trebuie să fie cercetate (1,4-7).
Ca și particularitate de prezentare clinică, la un pacient
cu TEP, este simptomatologia de insuficiență cardiacă acută
dreaptă. În acest context apar semne și simptome precum,
galopul ventricular drept, jugularele turgescente, accentuarea
componentei pulmonare a zgomotului 2, suflul sistolic de
regurgitare tricuspidiană, hepatomegalia, tahicardia, hipo-
tensiunea arterială și în final șocul cardiogen. Acestea vor fi
adesea întâlnite în practica medicală și vor necesita de fiecare
dată intervenții prompte (4).
Pacienții care se află la risc înalt, pot prezenta ca primă
manifestare clinică, moartea subită cardiacă (MSC), deloc
Modalități de prezentare clinică ale pacientului cu tromboembolism venos
Conf. dr. Cristian Stătescu, dr. Bogdan Tudurachi, prof. dr. Radu A. Sascău
Tabelul 7. Scorul FAST utilizat pentru stratificarea
avansată a riscului asociat EP la pacienții care
Scor nu prezintă șoc cardiogen sau instabilitate
1 hemodinamică, în momentul admisiei (adaptat după 8)
1 Variabilă Scor
1 § Creșterea nivelului H-FABP ≥6 ng/ml sau niveluri crescute ale
1,5
troponinelor cardiace
Scor total 0 (prevalență 3%) § Sincopă 1,5
Scor total ≥1 (prevalență 23%) § Frecvență cardiacă ≥100 bpm 2
Clase de risc: risc redus/intermediar redus <3 puncte, risc înalt ≥3 puncte
Tabelul 8. Criterii de excludere a emboliei pulmonare
Criterii de excludere a emboliei pulmonare
§ Vârsta <50 ani
§ Frecvența cardiacă <100 bpm
Scor
§ Saturația în oxigen >94% în aerul atmosferic
2
§ Fără edem unilateral de membru inferior
2 § Fără hemoptizie
1 § Fără episoade recente de traumatism sau intervenții chirurgicale
2 § Fără istoric de tromboembolism venos
§ Fără istoric de medicație hormonală
nesemnificativă având în vedere că în până la o treime dintre
cazuri debutul simptomatologiei se soldează cu deces, în con-
textul unui TEP. Infarctul pulmonar, de asemenea, se poate
regăsi în rândul acestor pacienți, clinic existând elemente de
ordinul dispneei, durerii toracice pleuritice, subfebrilității,
tusei, hemoptiziei și desigur, diaforeză sau frecătură pleu-
rală. În evoluție există o posibilitate de dezvoltare a unei
hipertensiuni pulmonare (HTP) tromboembolice cronice, pe
fondul unei anticoagulări incorecte, al unei mase trombotice
de dimensiuni mari, al unor trombi reziduali sau al recuren-
țelor embolice (4).
Nu în ultimul rând, în fața unui pacient cu TEP, trebuie să
luăm în considerare și următoarele afecțiuni în cadrul reali-
zării unui diagnostic diferențial complet și corect, și anume:
sindromul coronarian acut, disecția de aortă, exacerbări de
boală pulmonară cronică obstructivă, pneumonie, bronșită
acută, insuficiență cardiacă decompensată, pneumotorax,
pleurezie, pericardită, dureri musculoscheletale, patologie
hepatobiliară sau splenică, toate acestea putând mima foarte
bine simptomatologia centrală (1).
Evaluarea probabilității clinice pretest de TEV
Prezentarea cameleonică a pacienților cu TEV, acest po-
limorfism clinic al simptomatologiei, dar atenție, nespecifică,
a impus cu atât mai mult realizarea și integrarea în cadrul
algoritmului de diagnostic și tratament al scorurilor de pre-
dicție clinică, care au la bază simptomele și semnele de TVP
sau TEP, cele mai uzitate fiind scorul Wells, scorul Geneva
revizuit și criteriile YEARS, cu procentele de prevalență pe
care le prezintă fiecare în parte (Tabelele 4 și 5) (4,8).
Totodată, au mai fost concepute și validate scoruri pen-
tru stratificarea ceva mai avansată a riscului asociat EP la
acei pacienți care nu prezintă șoc cardiogen sau instabilitate
hemodinamică la admisie, și anume scorul Bova sau scorul
FAST (Tabelele 6 și 7) (8).
|| 23
Modalități de prezentare clinică ale pacientului cu tromboembolism venos
Conf. dr. Cristian Stătescu, dr. Bogdan Tudurachi, prof. dr. Radu A. Sascău
Criteriile de excludere ale unei embolii pulmonare in-
tegrate în cadrul imaginii de ansamblu al unui scor, a fost
conceput tocmai în ideea de a exclude această patologie fără
să fie necesare alte investigații suplimentare, astfel încât la
un scor de probabilitate mic și cu toate criteriile îndeplinite,
probabilitatea este una scăzută (Tabelul 8) (11).
Bibliografie
1. Brett JC, Piazza G., Clinica Evaluation of Venous Thromboembolism (chapter 51),
VASCULAR MEDICINE – A COMPANION TO BRAUNWALD’S HEART DISEASE, THIRD
EDITION, Ed. ELSEVIER, 2020:664-676
2. Piazza G, Ridker PM. Is venous thromboembolism a chronic inflammatory disease?
Clin Chem. 2015;61(2):313–316
3. Wolfgang C., Afecțiunile vasculare (capitolul 5), Ghid Clinic Medicină Internă, Editura
Medicală, București, 2016:207-216
4. Carmen G., Mic tratat de CARDIOLOGIE, ediția a 2-a, editura Academiei Române,
București, 2017:829-843
24 ||
5. Stavros V Konstantinides, Guy Meyer, Cecilia Becattini, Héctor Bueno, Geert-Jan
Geersing, Veli-Pekka Harjola et. al, 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and
management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the
European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management
of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC), European
Heart Journal, Volume 41, Issue 4, 21 January 2020, Pages 543–603
6. Rodger MA, Carrier M, Jones GN, Rasuli P, Raymond F, Djunaedi H, Wells PS.
Diagnostic value of arterial blood gas measurement in suspected pulmonary
embolism. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:21052108
7. Stein PD, Goldhaber SZ, Henry JW, Miller AC. Arterial blood gas analysis in the
assessment of suspected acute pulmonary embolism. Chest 1996;109:7881
8. Carmen G., Dragoș V., Bogdan AP., MANUAL DE CARDIOLOGIE AL SOCIETĂȚII ROMÂNE
DE CARDIOLOGIE, Ed. Medicală, București, 2020:727-744, 865-885
9. Anderson FA, Spencer FA, Risk factors for venous thromboembolism, Circulation
2003; 107 (Suppl 1):9-16
10. Stavros K. Kakkos, Manjit Gohel, Niels Baekgaard, Rupert Bauersachs et.al,
European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on
the Management of Venous Thrombosis, 2020 Published by Elsevier B.V. on behalf of
European Society for Vascular Surgery
11. Faizan K, Tobias T, Susan RK, Marc AR, Venous thromboembolism, Lancet 2021; 398:
64–77
Diagnosticul paraclinic în boala
tromboembolică venoasă
Prof. dr. Șerban Bălănescu, dr. Andra Copaciu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Universitar de Urgență Elias, București
B
oala tromboembolică venoasă (TEV) reprezintă o cauză
importantă de morbiditate și mortalitate prevenibilă
în medicina clinică și care încarcă marcat costurile
pentru îngrijire în aproape toate specialitățile medicale. Până
la 80% dintre pacienții cu tromboembolie pulmonară (TEP)
au tromboze venoase profunde (TVP). În același timp 50%
dintre pacienții cu TVP în segmentele proximale ale mem-
brelor inferioare dezvoltă TEP simptomatic sau nu. Au fost
imaginați algoritmi variați pentru diagnosticul TVP/TEP în
funcție de modalitatea de prezentare și de riscul vital apre-
ciat prin scoruri specifice, cum este PESI (1). Scopul acestui
capitol este de a prezenta indicațiile, modalitatea de efectuare
și utilitatea diagnostică a metodelor de diagnostic paraclinic
în TEV. În final este expusă o secvență de utilizare a acestor
metode diagnostice în funcție de modalitatea de prezentare a
pacientului stabil hemodinamic sau cu semne de insuficiență
cardiacă dreaptă sau șoc cardiogen.
Determinarea D-dimerilor
D-dimerii sunt markerii fibrinolizei endogene și reprezintă
produsul degradării lanțurilor polimerizate, cross-linkate de fi-
brină. Aceștia apar ca urmare a rezultatului acțiunii fibrinolitice
a plasminei. Evenimentele trombotice de la nivelul circulației
se acompaniază de creșterea activității fibrinolitice endogene,
ceea ce duce la creșterea nivelului plasmatic al D-dimerilor. Ca
urmare, apariția în sânge a acestora indică activarea coagulării,
formarea de tromb, urmată de degradarea acestuia de către plas-
mină. Cu cât este mai extins procesul trombotic cu atât nivelul
plasmatic al D-dimerilor va fi mai ridicat (2).
Dozarea D-dimerilor are valoare diagnostică pentru TEV,
având o specificitate redusă, deoarece cresc într-o multitudine
de afecțiuni (Tabelul 1). Valoarea predictivă negativă este mai
mare, un nivel normal excluzând un eveniment trombotic
acut. Totuși valoarea predictivă pozitivă a D-dimerilor este
mai scăzută, iar prin testarea acestora nu se poate confirma
diagnosticul de tromboembolism pulmonar sau de tromboză
venoasă profundă. Astfel, dozarea D-dimerilor trebuie fo-
losită la pacienții cu probabilitate clinică ridicată, în cadru
acut (1).
Există o varietate de teste pentru determinarea
D-dimerilor, de la teste calitative la teste cantitative. Una
din metodele de detecție a D-dimerilor este determinarea
cantitativă prin metoda ELISA, care are o sensibilitatea de
testare de ≥95% (1).
Electrocardiograma
Modificările electrocardiografice din tromboembolismul
pulmonar sunt nespecifice, electrocardiograma putând să
ajute la diagnosticul diferențial al prezentării clinice, exclu-
zând astfel alte afecțiuni cardiologice ca infarctul miocardic
acut, pericardita etc.
26 ||
Cele mai întâlnite semne electrocardiografice în tromboem-
bolismul pulmonar acut sunt date de suprasolicitarea de ventricul
drept care, de cele mai multe ori, apare la pacienții cu trombo-
embolism pulmonar cu risc înalt. Astfel, în cazurile însoțite de
hipertensiune pulmonară severă, putem observa electrocardio-
grafic aspectul S1Q3T3, descris ca undă S amplă în DI însoțită
de unda Q cu unda T negativă în derivația DIII (Figura 1a).
Alt element electrocardiografic care poate fi observat la acești
pacienți este inversarea undei T în derivațiile V1-V4 (Figurile 1a
și 1b) și aspect QR în V1. De asemenea, poate apărea devierea
axului electric al inimii la dreapta, asociat cu apariția blocului
de ramură dreaptă, complet sau incomplet (3).
În cazurile mai puțin severe, singura anomalie electrocar-
diografică poate fi tahicardia sinusală, care se poate întâlni la
40% dintre pacienții cu forme ușoare. De asemenea, trombo-
embolismul pulmonar se poate asocia cu aritmii atriale, cel
mai des fibrilația atrială (1).
De reținut că, aspectul electrocardiografic nu este spe-
cific, astfel elementele enumerate mai sus pot fi întâlnite la
pacienții cu hipertensiune pulmonară severă cauzată de alte
afecțiuni precum astm, bronhopneumopatie cronică obstruc-
tivă sau cauze idiopatice. Pe de altă parte, de asemenea de
reținut este faptul că există cazuri severe de tromboembolism
pulmonar acut cu traseu electrocardiografic normal.
Metodele imagistice
Angio-CT pulmonar
Tomografia computerizată pulmonară cu substanță de
contrast (angio-CT pulmonar) este considerată metoda de
elecție pentru diagnosticul de tromboembolism pulmonar
(TEP) (4). Aceasta se bazează pe administrarea de substanță
de contrast iodată într-o venă periferică și expunerea CT
sincronizată cu distribuția contrastului în cavitățile cardiace
drepte și în arterele pulmonare. Metoda CT a reprezentat un
avans important în diagnosticul de TEP cu vizualizarea di-
rectă a trombilor, spre deosebire de scintigramele pulmonare
de ventilație și perfuzie (Figura 3). Teoretic metoda permite
și scanarea venelor profunde ale membrelor inferioare pentru
diagnosticul trombozei venoase profunde, cu prețul crește-
rii dozei de iradiere (1). Nu există date concludente care să
permită recomandarea angio-CT venos pentru diagnosticul
trombozei venoase profunde.
Tehnica radiologică modernă cu surse multiple de iradiere
(64, 128 – cel mai frecvent utilizate azi – sau 256) permite
vizualizarea rapidă a întregului torace și a arterelor plămâ-
nului cu o rezoluție sub-milimetrică. Se pot identifica trombi
distribuiți până în a șasea segmentație a trunchiului arterei
pulmonare. Software-ul modern permite reconstrucțiile tri-
dimensionale și atribuirea unui cod de culoare în funcție de
nuanțele de gri care cresc semnificativ precizia de localizare
a trombusului.

a b
Figura 1. Electrocardiograma unor pacienți cu TEP central. Se observă semnul S1Q3T3, cu prezența undei S în DI, undei Q și undă T negativă
în DIII în TEP bilateral (săgețile negre în figura 1a) și undele T ample negative în V1-V4 asemănătoare ischemiei miocardice în teritoriul anterior
(săgețile negre în figura 1b)
Figura 2. Ecografie Doppler venoasă de membru inferior în incidență
transversală la care se observă tromboză de venă femurală, care este
dilatată și la nivelul căreia se poate observa material trombotic (săgeata
albă). AFC – artera femurală comună. VFC – vena femurală comună
Sensibilitatea metodei angio-CT pentru diagnosticul TEP
variază între 57 și 100%, cu o specificitate de 78-100%, în func-
ției de dimensiunea vaselor embolizate și a trombusului. În cazul
trunchiului arterei pulmonare și a ramurilor principale și lobare,
sensibilitatea și specificitatea depășesc 95%. Ambele scad în
cazul TEP segmentar și subsegmentar între 71 și 84% (Figura 4).
Până la 30% dintre pacienții care efectuează angio-CT
pulmonar au imagini de defecte de umplere luminală segmen-
tare și subsegmentare; semnificația clinică a acestora trebuie
susținută însă prin date suplimentare cât mai obiective, care
depind de pacientul investigat (ex imobilizare la pat, neoplazii,
intervenții chirurgicale etc.). Astfel, identificarea trombilor sau
a artefactelor în artere periferice pune probleme de interpretare
a semnificației clinice a acestora, în lipsa diagnosticului de
tromboză venoasă profundă și a simptomelor și semnelor de
TEP. În consecință, decizia de administrare a tratamentului
anticoagulant este dificilă și aparține în totalitate clinicianului.
Scanarea toracelui permite diagnosticul altor boli pul-
monare asociate sau independente de TEP: condensări
Diagnosticul paraclinic în boala tromboembolică venoasă
Prof. dr. Șerban Bălănescu, dr. Andra Copaciu
pneumonice sau tumorale, adenopatii mediastinele, atelec-
tazii, revărsate pleurale sau pneumotorax.
CT toracic poate identifica și consecințele cardiace ale
hipertensiunii pulmonare care însoțește TEP masiv sau
non-masiv cu risc înalt, putând fi utilizată în evaluarea
prognostică. Disfuncția ventriculului drept poate fi identi-
ficată și prin CT, nu numai ecocardiografic. Acești pacienți
pot demonstra creșterea volumului diastolic al ventriculu-
lui drept față de cel stâng, sept interventricular rectiliniu,
împins către ventriculul stâng, și ref lux sistolic în vena
cavă inferioară. Dilatația ventriculului drept se corelează
cu disfuncția acestuia prin hipertensiunea pulmonară acută
și este asociată cu evoluție intraspitalicească dificilă și
complicații.
Raportul dintre diametrul VD și cel al VS mai mare de
0,9 este considerat semnul CT cel mai fiabil pentru disfuncția
acută de ventricul drept.
Principale limite ale angio-CT în diagnosticul TEP în
boala tromboembolică venoasă sunt:
§ Administrarea de substanță de contrast iodată intravenos la
pacienții cu reacții alergice în antecedente și la cei cu eGFR
sub 45-60 ml/min. De subliniat faptul că valoarea izolată a
creatininei serice NU reprezintă o contraindicație a an-
gio-CT pulmonar, ci reducerea eGFR sub 30 ml/min (5). În
studiile PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary
Embolism Diagnosis) ale NHLB, 50% dintre pacienții cu
indicație de angio-CT au fost excluși din cauza afectării
renale, a istoricului de alergii sau a imaginilor neinterpreta-
bile (6% din cazuri!) (6).
§ Identificarea trombilor mici, multipli distribuiți în artere
subsegmentare, periferice. În unele studii acești pacienți
ar reprezenta cca 20-30% din totalul TEP.
§ Persistența uneori nedefinită a imaginilor de trombi în
unele vase pulmonare cu dificultatea de a diferenția între
trombii vechi și cei acuți. Până la 7% dintre pacienții cu
un episod de TEP au risc de recurență în primele 6 luni
de la evenimentul index și de 3% pe an în următorii 5 ani.
§ Iradierea semnificativă a toracelui, mai ales în cazul fe-
meilor tinere. Doze de iradiere între 4 și 6 cGy pot fi
administrate la nivelul țesutului mamar, mediastinului,
inimii și plămânilor cu riscurile inerente pe termen lung.
Iradierea este cu atât mai importantă cu cât este cumula-
tivă prin proceduri succesive, multiple în timp.
|| 27
Diagnosticul paraclinic în boala tromboembolică venoasă
Prof. dr. Șerban Bălănescu, dr. Andra Copaciu

Figura 3. Aspectul angio-CT al TEP central. Se evidențiază prezența unui defect de umplere în artera pulmonară stângă (săgeata albă în figura
3a) și în artera pulmonară dreaptă (săgeata albă în figura 3b), cu semnificația prezenței unor trombi voluminoși. Cavitățile cardiace drepte sunt
mult dilatate, iar septul interventricular bombează către ventriculul stâng (Figura 3c). ECG al aceluiași pacient demonstrează hiperdeviația axială
dreaptă, supraîncărcarea de presiune a VD în precordialele drepte și ale septului și unde „P pulmonare” (săgețile negre în figura 3d)

Angio-CT pulmonar trebuie efectuat de urgență în cazul
suspiciunii clinice înalte de TEP asociată cu afectare de ventri-
cul drept și/sau instabilitate hemodinamică. Pacienților stabili
hemodinamic li se vor efectua mai întâi D-dimerii și apoi vor fi
trimiși la explorarea radiologică, dacă aceștia sunt crescuți (1).
Angio-CT pulmonar are fiabilitate asemănătoare scinti-
gramelor ventilație/perfuzie pentru diagnosticul TEP clinic
semnificativ cu hipertensiune pulmonară și afectare de ven-
tricul drept.
Examenul Doppler venos
O mare parte a cazurilor de tromboembolism pulmonar
sunt cauzate de migrarea trombilor cu origine la nivelul mem-
brelor, de cele mai multe ori fiind vorba de tromboză venoasă
profundă a membrelor inferioare, iar rareori provenind de la
nivelul membrelor superioare, când se formează tromboză
venoasă post cateterism.
Ecografia Doppler venoasă de membre inferioare este
folosită atât pentru diagnosticul trombozei venoase profun-
de, dar și în cadrul protocolului de diagnostic la pacienții cu
suspiciune clinică de tromboembolism pulmonar.
Ecografia venoasă poate detecta tromboza prin mai mul-
te modalități precum: vizualizarea directă intravasculară a
trombului sau prin alterarea sau lipsa semnalului Doppler,
observate folosind Doppler color sau pulsat. Însă cea mai
simplă și utilizată metodă de detecție a trombozei este prin
semnul compresiei (Figura 2). În mod normal venele sunt
compresibile, acest lucru putând fi vizualizat ecografic prin
colabarea acestora la apăsarea cu sonda ecografică. Când
există un obstacol pe traiectul venos se observă lipsa sau
scăderea gradului de compresie.
Încă din 1980 ecografia venoasă a fost comparată cu veno-
grafia în numeroase studii care au folosit diverse protocoale
de analiză ecografică. În 1998 o meta-analiză a acestor studii

28 ||
 Diagnosticul paraclinic în boala tromboembolică venoasă
Prof. dr. Șerban Bălănescu, dr. Andra Copaciu

Figura 4. Aspectul angio-CT al TEP periferic. Defecte de umplere segmentare în ramurile lobarei inferioare drepte (săgeata albă în figura 4a).
Imagini de condensare subpleurală tipice pentru infarcte pulmonare hemoragice în TEP periferic („Hampton’s hump” – săgețile albe în figura 4b)

a demonstrat că sensibilitatea testării ecografice folosind pacienți pot avea TEP asociat, cum sunt neoplazicii sau pa-
semnul compresiei este suficient de înaltă pentru a putea ex- cienții cu insuficiență cardiacă imobilizați.
clude tromboza venoasă profundă proximală, însă cu rezultate Oligemia focală (semnul Westermark) se descrie ca o zonă
mai slabe în ceea ce privește excluderea trombozei venoase de transparență perihilară, fără desen arterial pulmonar și
distale (1). Astfel s-au dezvoltat noi protocoale de diagnostic este asociat cu embolie centrală masivă ocluzivă.
ecografic prin compresie venoasă, folosite în practica curentă, Opacitățile periferice cu aspect triunghiular cu baza la
care să analizeze sistematic complexul venos al membrelor pleură și vârful spre hil care apar în manta sunt de fapt infarc-
inferioare și care cuprinde: venele de la nivelul gambei, re- te pulmonare hemoragice cu distribuție segmentară. Opacități
giunea poplitee și venele din teritoriul coapsei. Această teh- triunghiulare similare distribuite în contact cu diafragma
nică are o sensibilitate ≥90% și specificitate de ~95% pentru sau cu peretele toracic constituie semnul Hampton în TEP și
tromboza proximală la pacienții simptomatici (1). au aceeași semnificație, de infarct pulmonar. Acestea sunt
În fața unei suspiciuni de tromboembolism pulmonar acut, asociate cu durere pleurală și hemoptizii. CT pulmonar iden-
ecografia venoasă are utilitate predictivă, folosindu-se un tifică mult mai fiabil aspectele de infarct pulmonar descrise.
protocol de examinare simplificat care include vizualizarea În cazul pacienților cu hipertensiune pulmonară severă
bilaterală a regiunii inghinale și poplitee. Compresia incom- reducerea desenului arterial pulmonar în segmentele de plă-
pletă sau lipsa de compresie a venei la unul din aceste niveluri mân dependente de vasul obstruat se asociază cu dilatația
ne arată prezența trombului pe traiectul acestora. Observarea compensatorie a arterelor pulmonare în teritoriile perfuzate
semnului compresiei la nivelul acestor regiuni are o valoare (Figura 5b).
predictivă înaltă pentru tromboembolismul pulmonar, spe-
cificitatea diagnostică fiind de 96%, iar sensibilitatea fiind RMN cu substanță de contrast
de 41%. Acesta se observă la aproximativ 30-50% dintre Angiografia prin rezonanță magnetică cu gadolinium este
cazuri. La pacienții cu suspiciune înaltă de tromboembolism o metodă de diagnostic mai puțin sensibilă decât tomografia
pulmonar, diagnosticul ecografic de tromboză venoasă înaltă computerizată în diagnosticul tromboembolismului pulmonar.
este considerat suficient pentru inițierea tratamentului anti- Această metodă are însă avantajul efectuării fără expunere la
coagulant. Astfel, ecografia venoasă poate fi un instrument radiații ionizante și fără necesitatea utilizării substanței de con-
util, mai ales la pacienții la care nu se poate efectua CT (2). trast iodate. De asemenea, prin această metodă imagistică se pot
vizualiza cavitățile cardiace drepte și se pot analiza dimensiunile
Radiografia toracică standard și funcția acestora. Imaginile obținute prin rezonanță magnetică
Deși valoarea diagnostică a radiografiei pulmonare poste- au o rezoluție înaltă pentru vizualizarea segmentelor arteriale
ro-anterioare sau de profil este redusă, aceasta este frecvent pulmonare de la nivelul arterei principale până la nivelul artere-
utilizată în cadrul protocoalelor de evaluare la camera de lor segmentare, dar specificitatea este limitată în ceea ce privește
gardă la pacienții cu dispnee paroxistică (7). detecția ocluziei la nivelul segmentelor distale.
Aspectul radiologic pulmonar normal sau aproape nor- Utilizarea rezonanței magnetice în tromboembolismul
mal la un pacient cu suferință respiratorie severă, dispneic pulmonar continuă să fie evaluată în cadrul a diferite studii
și desaturat este înalt sugestiv pentru TEP masiv sau non-­ clinice, însă rezultatele disponibile în momentul de față ne
masiv (Figura 5a). În cazul bolilor respiratorii sau cardiace indică faptul că, deși este promițătoare, această tehnică nu
preexistente pot fi identificate semne radiologice specifice (de atinge un nivel de sensibilitate diagnostică suficient pentru a
ex. pneumotorax, emfizem pulmonar, metastaze pulmonare putea fi folosită în context clinic. Astfel, la momentul de față,
multiple sau cardiomegalie cu elemente de stază pulmonară și RMN-ul cu substanță de contrast nu poate fi folosit pentru
hipertensiune veno-capilară). De subliniat faptul că și acești excluderea unui eveniment trombotic acut (2).

|| 29
Diagnosticul paraclinic în boala tromboembolică venoasă
Prof. dr. Șerban Bălănescu, dr. Andra Copaciu
Figura 5. Aspecte radiologice întâlnite în TEP. Radiografia toracică a cazului din figura 4 nu arată anomalii, în ciuda aspectului CT de TEP
segmentar și subsegmentar multiplu (Figura 5a). Radiografia cardio-pulmonară a cazului din figura 3. Se remarcă dilatația hilului drept (săgeata
albă în figura 5b) și a arterei pulmonare la nivelul arcului mijlociu (săgeata neagră în figura 3a). Hilul stâng este de aspect normal. Câmpul
pulmonar stâng este radiotransparent față de câmpul pulmonar drept, sugerând hipoperfuzia plămânului stâng față de hiperemia celui drept
Angiografia pulmonară
Studiile imagistice non-invazive, mai ales angio-CT și
scintigramele de ventilație și perfuzie sunt de obicei suficien-
te pentru diagnosticul pozitiv sau infirmarea diagnosticului
de TEP. Astfel opacizarea selectivă a arterelor pulmonare
prin injectarea de substanță de contrast în una dintre ramu-
rile principale sau lobare ale arterei pulmonare este rezer-
vată pacienților cu suspiciune înaltă de TEP la care toate
metodele diagnostice neinvazive au rezultat neconcludent.
Angiografia pulmonară a fost în trecut metoda diagnostică
de bază pentru TEP, dar este rareori efectuată azi, numai în
cazuri selecționate (8).
Evidențierea obstacolului arterial trombotic se prezintă
ca defect de umplere sau obstacol ocluziv concav în cazul
trombilor recenți în lumenul unui ram arterial pulmonar de
dimensiuni variate. Trombii mai vechi, parțial recanalizați, se
prezintă ca defecte de umplere liniare în axul lung al vasului
sau ca neregularități parietale sau ocluzii vasculare rectilinii.
Asemănător flebografiei cu substanță de contrast, angio-
grafia pulmonară este rezervată azi cazurilor în care echipa
medicală decide efectuarea trombectomiei sau a tratamentu-
lui farmaco-invaziv în care se combină aspirația trombului
cu fragmentarea acestuia, cu ultrasunete sau administrarea
directă de trombolitice pe cateter (9).
Principalele limite ale angiografiei pulmonare cu sub-
stanță de contrast sunt:
§ Procedura este invazivă. Injectarea bruscă a unor volume
variabile de contrast în circulația pulmonară în care pre-
siunea este deja crescută prin obstacolul trombotic, poate
decompensa acut sever VD cu intrarea în colaps, la un
pacient cu disfuncție preexistentă de VD la intrarea în
sală. Riscul anticipat al angiografiei nu trebuie însă să
împiedice efectuarea acesteia, dacă beneficiul diagnostic
30 ||
sau terapeutic este anticipat ca fiind semnificativ. O si-
tuație similară cum este infarctul miocardic acut atero-
trombotic presupune efectuarea urgentă a examenului
angiografic cu scop de revascularizare, iar riscul perceput
este inferior beneficiilor. Ținând cont că TEP acut masiv
și sub-masiv au mortalitate mai mare decât orice sindrom
coronarian acut, percepția riscului angiografiei pulmo-
nare trebuie redus și adaptat fiecărui caz.
§ Accesibilitatea este și mai redusă decât în cazul sindroa-
melor coronariene acute, care în prezent au prioritate la
revascularizare. Numărul centrelor de angiografie și al
operatorilor experimentați în această procedură este
redus.
§ Acuratețea imaginilor de angiografie. Pentru a obține
imagini diagnostice este necesară uneori încanularea se-
lectivă și injectarea fiecărei artere lobare. Artefactele la
injectarea de contrast sunt dificil de evaluat și pot sugera
defecte de umplere sugestive de tromb. Aspectele angio-
grafice clare de prezență a trombusului sunt defectele
centrale de umplere și obstacolul arterial complet cu mar-
gine concavă. Ele trebuie să fie reproductive la injectări
succesive, în același timp limitând cât mai mult cantitatea
de contrast administrată.
§ strânsă legătură cu limitarea precedentă este interpre-
În
tarea imaginilor. Aceasta depinde de localizarea emboliei
(acuratețe mai mare în ramurile arteriale proximale), ca-
litatea imaginilor angiografice (incidențe, cantitate de
contrast, ciclul respirator) și experiența operatorilor.
Flebografia cu substanță de contrast
Angiografia venoasă cu substanță de contrast sau flebo-
grafia presupune injectarea de substanță de contrast ioda-
tă într-una dintre venele de pe dorsul piciorului, cu scopul
 Diagnosticul paraclinic în boala tromboembolică venoasă
Prof. dr. Șerban Bălănescu, dr. Andra Copaciu

Tabelul 1. Cauze ale creșterii D-dimerilor (adaptat după 11)

Cauze Mecanism
Tromboembolism pulmonar
Tromboza venoasă profundă Tromboza și fibrinoliza intravasculară
Coagulare intravasculară diseminată
Infecții severe/sepsis Activarea răspunsului inflamator cu activarea cascadei coagulării
Postoperator/traumatisme Ischemie/necroză tisulară
Afectare hepatică Scăderea clearance-ului hepatic al produșilor degradării fibrinei
Afectare renală Multiple cauze - scăderea clearance-ului, tromboza renală, sindrom nefrotic
Malformații arteriale Tromboza si fibrinoliza intravasculară
Afecțiuni neoplazice Multiple – anomalii vasculare, stare procoagulantă, tromboza microvasculară
Terapii trombolitice Degradarea fibrinei
Sarcina/preeclampsia Modificări fiziologice ale sistemului coagulării, tromboza microvasculară, depozite de fibrină

Tabelul 2. Caracteristicile tipurilor de scintigrame de perfuzie/ventilație (adaptat după 1)

Beneficii Limitări
Accesibilitate redusă
Aproape fără contraindicații Rezultate cu interpretare variabilă
Scintigrama V/Q planară Cost relativ redus Rezultate raportate ca rată de probabilitate
Rezultate validate prin studii prospective Rezultate neconcludente în 50% din cazuri
Nu poate furniza alternativă diagnostică
Aproape fără contraindicații Variabilitate în tehnică
Cea mai scăzută rată de teste non-diagnostice (<3%) Variabilitate a criteriilor de diagnostic
V/Q SPECT
Acuratețe ridicată Nu poate furniza alternativă diagnostică
Rezultate binare (TEP vs. non-TEP) Rezultate nevalidate prin studii prospective

opacizării întregului sistem venos al unui membru inferior. particulele marcate, astfel observându-se pe scintigramă zone
Un defect de umplere aflat intraluminal în venele profunde „reci”, neperfuzate. Imaginile de perfuzie pot fi obținute
și care poate fi obiectivat în două incidențe este considerat prin metoda planară sau prin tomografie cu emisie de fotoni
diagnostic pentru tromboza venoasă profundă. individuali- SPECT (Tabelul 2), după ce în prealabil a fost
În trecut flebografia a fost considerată metoda de refe- efectuată o radiografie toracică. Metoda de înregistrare a ima-
rință pentru diagnosticul de tromboză venoasă profundă. ginilor folosită în practica clinică este cea planară, deoarece
Azi este rareori recomandată sau efectuată în scop dia- rezultatele acesteia au fost validate prin studii prospective,
gnostic, odată cu disponibilitatea largă a ecografiei Duplex iar criteriile de interpretare sunt mai bine definite.
cu compresie (10). Are aceleași limitări ca și angiografia Prin scanarea ventilației pulmonare se urmărește gradul
pulmonară invazivă prin administrare de contrast iodat cu de ventilație de la nivelul zonelor cu perfuzie scăzută, aceasta
potențial alergizant și de disfuncție renală, pe lângă cos- fiind normală în tromboembolismul pulmonar, producând
turi și necesarul logistic și de personal specializat. Metoda astfel zone de „mismatch” de ventilație/perfuzie: o zonă fără
este grevată și de dificultatea încanulării unei vene distale perfuzie fiind ventilată normal. De cele mai multe ori se
suficient de mari pentru a permite injectarea de contrast și efectuează în combinație cu scintigrafia de perfuzie pentru
de variabilitatea interobservator a interpretării imaginilor creșterea specificității testării. Această tehnică se efectuea-
suspecte de trombi. Prezența fluxului încetinit, a valvelor ză prin inhalarea unui amestec gazos radioactiv cum ar fi
venoase și a variațiilor anatomice marcate sunt surse de xenon-133, krypton-81 sau technețium-99m, și ulterior se
imagini artefactuale greu de interpretat. obțin imagini prin efectuarea unor scanări care arată circuitul
Flebografia invazivă este însă necesară pentru evaluarea aerului la nivel pulmonar.
pacienților cu tromboză venoasă proximală ilio-femurală care Rezultatele scintigrafiei planare sunt analizate conform
intră oricum în sala de cateterism pentru trombectomie di- criteriilor stabilite în studiul PIOPED, care ulterior au fost
rectă sau tratament farmaco-invaziv. discutate și revizuite (Tabelul 3). Rezultatele a mai multor
studii care au urmărit aplicabilitatea criteriilor PIOPED, arată
Scintigramele de perfuzie/ventilație că la pacienții cu rezultate normale tratamentul anticoagulant
Scintigrafia de ventilație/perfuzie (V/Q) este o metodă nu este necesar, însă valoarea predictivă pozitivă a testării la
de examinare cu radioizotopi, utilizată pentru diagnosticul pacienții cu probabilitate înaltă sau medie este încă discutată.
tromboembolismului pulmonar, care combină scanarea per- Cu toate acestea, scintigrafia ventilație/perfuzie este
fuziei și studii ventilatorii. utilă la anumite categorii de pacienți, fiind o procedură cu
Scintigrafia de perfuzie este folosită pentru a observa expunere scăzută la radiații și care necesită administrarea
distribuția sangvină arterială de la nivel pulmonar. Principiul unei cantități mici de substanță de contrast. Astfel, poate fi
metodei se bazează pe injectarea intravenoasă de macro-­ folosită pentru diagnosticul tromboembolismului pulmonar
agregate de albumină marcate cu technețium-99m. În trom- la pacienții cu afectare renală severă sau istoric de reacții
boembolismul pulmonar una sau mai multe artere sunt obstru­ alergice severe la administrarea substanței de contrast, cât
ate, iar țesutul pulmonar deservit de acestea nu va primi și în sarcină.

|| 31
Diagnosticul paraclinic în boala tromboembolică venoasă
Prof. dr. Șerban Bălănescu, dr. Andra Copaciu
Tabelul 3. Criteriile revizuite PIOPED de clasificare a rezultatelor scintigrafiei V/Q (adaptat după 12)
Scor
Probabilitate înaltă (≥80%)
Probabilitate borderline înaltă
Probabilitate intermediară (20-79%)
Probabilitate borderline scăzută
Probabilitate scăzută (≤19%)
Normal
Defect mare: afectarea ≥75% a unui segment pulmonar; Defect mediu: (subsegmentar): afectarea 25-75% a unui segment pulmonar; Defect mic: afectarea ≤25% a unui segment pulmonar
Algoritm de diagnostic integrat al TEV
Ghidul de diagnostic și tratament al TEV al Societății
Europene de Cardiologie stabilește strategia diagnostică a
TEP în funcție de stabilitatea hemodinamică a pacientului
suspect de TEP (1). Pacienții cu TEP masiv se pot prezenta în
șoc cardiogen în timp ce pacienții cu TEP sub- sau non-masiv
pot fi stabili hemodinamic atunci când se prezintă în urgență.
Algoritmul diagnostic stabilit de Societatea Europeană de
Cardiologie se bazează pe explorările imagistice, în principal
pe ecocardiografie și angio-CT pulmonar (Figura 6).
În cazul pacienților hipotensivi sau în șoc în urma iden-
tificării disfuncției de VD prin ecocardiografie transtoracică
(sau transesofagiană ), trebuie să se efectueze angio-CT pul-
monar de urgență. În lipsa disponibilității urgente a angio-CT
tratamentul anticoagulant și fibrinolitic nu trebuie întârziat.
Figura 6. Algoritmul de utilizare a metodelor de diagnostic paraclinic pentru evidențierea TEP și a consecințelor sale (modificat după 1)
32 ||
Criteriu
Mai mult de 2 defecte mari de mismatch
Suma echivalentă a 2 defecte mari
2 segmente mari de mismatch
1 defect mare sau 2 defecte medii de mismatch
Suma echivalentă a 2 defecte medii/1 defect mare
Pattern neîncadrabil în probabilitate înaltă sau scăzută
1 defect mismatch asociat unei radiografii normale
Defect de perfuzie nonsegmental
Orice defect de perfuzie asociat cu anomalii radiologice
Defecte mici de perfuzie asociat unei radiografii normale
Fără defecte de mismatch
Dacă pacientul în șoc cardiogen nu prezintă semne ecocar-
diografice de disfuncție de VD trebuie evaluat pentru alte
cauze decât TEP.
În situația pacienților care prezintă semne și simptome
suspecte de TEP, la cei la care probabilitatea clinică este
redusă, li se determină mai întâi D-dimerii. În cazul în care
aceștia sunt pozitivi, pacientul este trimis la angio-CT pul-
monar. În cazul în care probabilitatea clinică de TEP este
mare la un pacient stabil, acesta va efectua angio-CT pul-
monar de la început, fără a aștepta rezultatele D-dimerilor
plasmatici. Indiferent de probabilitatea clinică și de rezultatul
D-dimerilor, un rezultat normal al angio-CT, în lipsa sem-
nelor CT de TEP descrise, pacientul nu va primi tratament
anticoagulant și va fi investigat suplimentar pentru alte cauze
de disfuncție respiratorie. n

Bibliografie
1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis
and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the
European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41:543-603
2. Schellong S, Bounameaux H, Buller H. Venous thromboembolism. In: Camm A,
Luscher T, Serruys P, editors. The ESC textbook of cardiovascular medicine. Oxford:
Oxford University Press, 2009:1335-59
3. Goldhaber S. Pulmonary embolism. In: Zipes D, Libby P, Bonow R, Mann D, Tomaselli
G, editors. Braunwald’s Heart Disease. 11 ed. Philadelphia: Elsevier, 2019:1681-99
4. Moore AJE, Wachsmann J, Chamarthy MR, Panjikaran L, Tanabe Y, Rajiah P. Imaging of
acute pulmonary embolism: an update. Cardiovasc Diagn Ther 2018;8:225-243
5. Robert-Ebadi H, Glauser F, Planquette B, Moumneh T, Le Gal G, Righini M. Safety of
multidetector computed tomography pulmonary angiography to exclude pulmonary
embolism in patients with a likely pretest clinical probability. J Thromb Haemost
2017;15:1584-1590
6. Zhou C, Chan HP, Sahiner B et al. Computer-aided detection of pulmonary embolism
in computed tomographic pulmonary angiography (CTPA): performance evaluation
with independent data sets. Med Phys 2009;36:3385-96
Diagnosticul paraclinic în boala tromboembolică venoasă
Prof. dr. Șerban Bălănescu, dr. Andra Copaciu
7. Robin P, Le Roux PY, Tissot V et al. Interest of chest X-ray in tailoring the diagnostic
strategy in patients with suspected pulmonary embolism. Blood Coagul Fibrinolysis
2015;26:643-8
8. Palm V, Rengier F, Rajiah P, Heussel CP, Partovi S. Acute Pulmonary Embolism:
Imaging Techniques, Findings, Endovascular Treatment and Differential Diagnoses.
Rofo 2020;192:38-49
9. Loud PA, Katz DS, Bruce DA, Klippenstein DL, Grossman ZD. Deep venous thrombosis
with suspected pulmonary embolism: detection with combined CT venography and
pulmonary angiography. Radiology 2001;219:498-502
10. Gaitini D. Multimodality imaging of the peripheral venous system. Int J Biomed
Imaging 2007;2007:54616
11. Taylor Thompson B, Kabrhel C, Pena C. Clinical presentation, evaluation, and
diagnosis of the non-pregnant adult with suspected acute pulmonary embolism. Up-
To-Date 2022. Accessed on-line on June 26, 2022
12. Radswiki T, Zarei A. Revised PIOPED criteria for diagnosis of pulmonary embolus.
Reference article, Radiopaedia.org. (accessed on 20 Jun 2022) https://doi.
org/10.53347/rID-12440. Radiopaediaorg On-Line 2010
|| 33
Rolul ecocardiografiei în evaluarea
pacientului cu embolie pulmonară
Dr. Laura-Cătălina Benchea2, dr. Alexandra Zăvoi2, prof. dr. Radu A. Sascău1,2
1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa”, Iași
2. Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. George I.M. Georgescu”, Iași
T
romboembolismul venos (TEV) este a treia cea mai
frecventă boală cardiovasculară după infarctul miocar-
dic și accidentul vascular cerebral (1). Cu o incidență
de aproximativ 10 milioane de cazuri anual, TEV cuprinde
tromboembolismul pulmonar (TEP) și tromboza venoasă pro-
fundă (TVP) și asociază o morbi-mortalitate substanțială (2).
Tromboembolismul pulmonar prezintă o incidență anuală
cuprinsă între 39 și 115 cazuri la 100.000 de locuitori (3),
fiind responsabil de 5-10% dintre decesele intraspitalicești
(2). Disfuncția ventriculului drept (VD) apare frecvent la pa-
cienții cu TEP din cauza creșterii marcate a postsarcinii VD
și precede compromiterea hemodinamică sau decesul (4,5).
Cu toate acestea, diagnosticul prompt și managementul corect
pot îmbunătăți rezultatele și supraviețuirea (6).
Rolul imagisticii multimodale în diagnosticul
emboliei pulmonare
Diagnosticul prompt și corect al TEP este esențial în
managementul terapeutic al pacienților. Rolul imagisticii în
aceste situații este cu atât mai important cu cât disfuncția de
VD precede, de cele mai multe ori, degradarea hemodinamică
(5). Deși mult timp angiografia pulmonară a fost standardul
de aur în diagnosticul TEP, aceasta a fost, treptat, înlocuită
de alte tehnici mult mai utilizate în prezent, printre care: an-
giografia pulmonară prin tomografie computerizată (CTPA,
computed tomography pulmonary angiography), scintigrafia
de ventilație/perfuzie de tip V/Q, imagistica prin rezonanță
magnetică nucleară (IRM) și ecocardiografia transtoracică
(ETT). Acestea sunt utile atât în cadrul bilanțului diagnostic,
cât și în evaluarea impactului hemodinamic și urmărirea
tratamentului (3).
CTPA a devenit standardul de aur în diagnosticul TEP și
trebuie efectuată după evaluarea probabilității clinice, alături
de dozarea D-dimerilor în cazurile cu probabilitate interme-
diar-scăzută (3). Aceasta permite vizualizarea arterelor pul-
monare cel puțin până la nivel segmentar, după unii autori un
rezultat negativ fiind suficient pentru a infirma diagnosticul de
TEP (7). Studii recente pun în lumină și posibilitatea depistă-
rii disfuncției de VD, raportul ventricul drept/ventricul stâng
(VD:VS) având cea mai mare sensibilitate, iar deviația septului
interventricular (SIV) asociind cea mai mare specificitate (8).
Printre dezavantajele metodei se numără expunerea la radiații
ionizante și administrarea substanței de contrast, ce poate limita
investigația în cazul unor pacienți cu disfuncție renală (5).
Scintigrafia de ventilație/perfuzie de tip V/Q reprezin-
tă o tehnică de medicină nucleară, ce poate fi utilizată ca
alternativă în situațiile în care CTPA este contraindicată,
precum femeile însărcinate și pacienții cu disfuncție renală
(9). Defectele de perfuzie periferice, la nivel lobar, segmentar
sau subsegmentar, fără a fi însoțite de defecte de ventilație
(zone de „mismatch”) sunt sugestive pentru TEP (10).
34 ||
Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară permite
o caracterizare atât structurală, cât și funcțională, printre
modificările întâlnite în TEP numărându-se defecte de um-
plere, dilatarea arterei pulmonare și modificări de calibru, cu
apariția distensiei post-stenotice (11). Aceasta este o tehnică
lipsită de iradiere și reprezintă o opțiune în cazul pacienți-
lor tineri, cei cu alergie la substanța de contrast iodată sau
femeile însărcinate (12).
Dintre toate aceste tehnici, ecocardiografia transtoraci-
că este cea mai accesibilă și are avantajul de a fi lipsită de
riscul iradierii și de cel al nefropatiei de contrast. Deși rolul
său diagnostic este unul limitat, aceasta neputând obiectiva
localizarea sau gradul de extensie a embolilor arteriali, ETT
este esențială în stabilirea impactului hemodinamic al TEP
și evaluarea funcției VD (13,14). Totodată, aceasta este o me-
todă ce poate fi efectuată la pat, dovedindu-se utilă în cazul
pacienților critici și oferind, de multe ori, primele semne ce
ridică suspiciunea de TEP (15).
Rolul ecocardiografiei în diagnosticul emboliei
pulmonare
TEP poate duce la suprasolicitare de presiune și la dis-
funcție de VD, modificări ce pot fi detectate prin evaluarea
ecocardiografică. Însă, din cauza formei sale particulare,
nu există un parametru ecocardiografic individual care să
ofere informații fiabile despre dimensiunea și funcția VD.
Mai mult decât atât, având o valoare predictivă negativă de
40-50%, o ecocardiografie normală nu poate exclude TEP. Pe
de altă parte, există și alte afecțiuni cardiace sau pulmonare
care pot duce la suprasolicitare de cavități drepte, astfel încât
diagnosticul este de multe ori dificil (3).
Într-un review publicat recent, Alerhand și colab. au con-
cluzionat că există 10 modificări ecocardiografice la nivelul
VD care pot sugera diagnosticul de TEP: creșterea raportului
VD:VS, mișcarea anormală a SIV, semnul McConnell, regur-
gitarea tricuspidiană (RT), presiunea sistolică în artera pul-
monară crescută, reducerea valorii TAPSE (excursia sistolică
a planului inelului tricuspidian), reducerea valorii S’ (Doppler
tisular), semnul 60/60, prezența unui notch mezosistolic în
artera pulmonară și valoarea scăzută a deformării peretelui
liber VD (la evaluarea speckle tracking) (6).
Ecocardiografia bidimensională (2D)
Embolia pulmonară acută poate duce la suprasolicitare de
presiune a VD cu dilatarea acestuia, ce poate fi diagnosticată
prin ecocardiografie bidimensională (16). Dimensiunile VD
pot fi determinate din mai multe secțiuni: apical 4 came-
re (A4C), A4C modificat, parasternal ax lung (pentru mă-
surarea diametrului tractului de ejecție (RVOT) proximal,
parasternal ax scurt (RVOTproximal și RVOTdistal) (Figura 1F),
tract de intrare VD și subcostală. Diametrele VD sunt cel
 Rolul ecocardiografiei în evaluarea pacientului cu embolie pulmonară
Dr. Laura-Cătălina Benchea, dr. Alexandra Zăvoi, prof. dr. Radu A. Sascău

Figura 1. Ecocardiografie 2D. A. Secțiunea A4C, raport VD:VS >1. B. Secțiunea parasternal ax scurt, septul interventricular aplatizat, cu semnul
,,literei D’’. C. Secțiunea A4C, determinarea valorii TAPSE = 15 mm. D. Secțiunea parasternal ax scurt la nivelul vaselor mari, prezența unui tromb
în artera pulmonară. E. Secțiunea A4C, regurgitare tricuspidiană cu gradient maxim VD-AD = 33 mmHg.
(Imagini din colecția Clinicii de Cardiologie Medicală din cadrul Institutului de Boli Cardiovasculare ,,Prof. Dr. George I.M. Georgescu’’, Iași)

bine estimate telediastolic din secțiunea A4C focalizată pe
ventriculul drept. Tabelul 1 ilustrează valorile cut-off pentru
dilatarea VD (17).
Într-un studiu ce a cuprins 190 de pacienți cu embolie
pulmonară acută, prevalența dilatării VD a fost cea mai mare
la pacienții cu embolie a trunchiului principal (89%) sau em-
bolie pulmonară bilaterală (64%). De asemenea, prevalența
dilatării VD a fost mai mare la pacienții cu embolie pulmo-
nară (EP) lobară (40%) decât la cei cu EP segmentară (23%)
sau subsegmentară (17%) (16).
Există multiple cauze de dilatare a VD ce impun diagnos-
tic diferențial: cauze de suprasolicitare de volum – șunturi
atriale sau preatriale, regurgitare tricuspidiană, regurgitare
pulmonară, suprasolicitare de presiune – obstrucție severă
valvulară, subvalvulară sau supravalvulară în tractul de ejec-
ție VS, hipertensiune pulmonară, cardiomiopatia aritmogenă
de ventricul drept (ARVC) sau infarctul miocardic ce implică
și VD (18).
Un alt parametru care poate fi obiectivat prin ecocardi-
ografia 2D este raportul diametrelor VD/VS (Figura 1A).
Valoarea raportului peste 1 alături de TAPSE <16 mm sunt
asociate cel mai frecvent cu un prognostic nefavorabil (3).
Disfuncția regională a VD cunoscută sub numele de
semnul McConnell (akinezia porțiunii bazale și/sau mijlocii
a peretelui liber VD și hiperkinezia treimii apicale) este o
constatare ecocardiografică specifică pentru EP. Mai mult,
obiectivarea acestui semn se asociază cu o povară mare a
emboliei, sugerând mai degrabă prezența unui tromb în trun-
chiul arterei pulmonare, mult mai frecvent decât în arterele
lobare sau segmentare (19).
Tabelul 1. Valorile cut-off pentru dilatarea de
ventricul drept (adaptat după 17)
Parametru Valoare cut-off (mm)
RVOTproximal 33 mm
RVOTdistal 27 mm
A4Cbazal 42 mm
A4Cmijloc 35 mm
A4Clongitudinal 86 mm
Alte modificări ce pot fi observate la examinarea ecocar-
diografică bidimensională și care pot sugera prezența EP sunt:
sept interventricular aplatizat (semnul literei ,,D’’ la examina-
rea din parasternal ax scurt), cu mișcare paradoxală (Figura
1B), dilatarea venei cave inferioare sau prezența trombilor
în cavitățile drepte sau în artera pulmonară (Figura 2D) (3).
Prezența trombilor în cavitățile drepte este înalt specifică
pentru embolia pulmonară și se asociază cu un risc crescut
de mortalitate pe termen scurt, mai ales la pacienții instabili
hemodinamic sau cu disfuncție de VD (20).
TAPSE
Valoarea TAPSE este scăzută la o parte dintre pacienții
cu TEP (Figura 2C), fiind puternic și independent asociată
cu riscul de mortalitate și/sau de decompensare, cu toate că
nu există un consens în ceea ce privește valorile cut-off cu
rol prognostic (Tabelul 2) (6,20). TAPSE >18 mm exclude
mortalitatea legată de TEP, fiind un predictor mai bun decât
raportul VD/VS (20).

|| 35
Rolul ecocardiografiei în evaluarea pacientului cu embolie pulmonară
Dr. Laura-Cătălina Benchea, dr. Alexandra Zăvoi, prof. dr. Radu A. Sascău

Tabelul 2. Valorile cut-off ale TAPSE pentru disfuncția de VD la pacienții cu TEP

Definiția Disfuncția
Autor Designul studiului Pacienți incluși Obiective Rezultate
disfuncției de VD de VD (%)
Pacienții cu valoarea TAPSE <16 mm în
Mortalitatea de orice
Lobo J.L și colab. 792 pacienți normotensivi momentul diagnosticului au avut risc mai
Prospectiv TAPSE <16 mm 18,7% cauză și legată de
(2014) (39) cu TEP mare de mortalitate prin EP sau de orice
TEP la 30 de zile
cauză
La pacienții normotensivi cu TEP,
Prospectiv pentru stratificarea riscului se preferă
Pruszczyk P. și colab. Mortalitatea la 30
Studiu observațional 411 pacienți cu TEP TAPSE <15 mm 17% TAPSE în detrimentul raportului VD/VS.
(2014) (40) de zile
de cohortă TAPSE < 15 mm identifică pacienții cu risc
crescut de mortalitate la 30 de zile
Paczyńska M. și colab. Mortalitatea la 30 TAPSE ≤15 mm a fost un predictor important
Prospectiv 76 pacienți cu TEP TAPSE <15 mm 21%
(2015) (41) de zile al mortalității legate de TEP
Resuscitarea
TAPSE <18 mm este un predictor independent
Schmid E. și colab. 81 pacienți cu TEP la care cardio-pulmonară
Retrospectiv TAPSE <18 mm 61,72% al resuscitării cardio-pulmonare și al
(2015) (42) s-a practicat embolectomie și mortalitatea
mortalității intraoperatorii
intraprocedural
50 pacienți cu TEP
TAPSE are o importantă valoare prognostică
(20 instabili hemodinamic,
Samra S.R. și colab. Mortalitatea la pacienții spitalizați. TAPSE <14 mm poate
Prospectiv 15 stabili hemodinamic cu TAPSE <14 mm 6,5%
(2017) (43) intraspitalicească fi utilizat în luarea deciziei de tromboliză la
disfuncție de VD, 15 stabili
pacienții stabili hemodinamic cu EP acută
hemodinamic)

Scorul PESI-Echo este un instrument nou care combină
parametri ecocardiografici (TAPSE și presiunea sistolică în
artera pulmonară) cu un scor clinic validat, îmbunătățind,
astfel, predicția mortalității intraspitalicești (21).
Viteza sistolică a inelului tricuspidian evaluată prin Doppler
tisular (S’t), parametru modern de evaluare a funcției VD, pare
să fie inferioară TAPSE pentru prezicerea evenimentelor ad-
verse la 30 de zile, în rândul pacienților cu TEP (22).
Ciurzyński M. și colab. au analizat rolul prognostic al
unui alt parametru ecocardiografic. Printre pacienții normo-
tensivi cu TEP, cu TAPSE sub 20 mm, valoarea raportului
gradient maxim al regurgitării tricuspidiene/TAPSE >4,5 a
fost asociată cu un risc crescut de deces (23).
Timpul de accelerare în artera pulmonară
Timpul de accelerare în artera pulmonară (TAP, timpul
în milisecunde de la debutul ejecției până la atingerea vitezei
maxime) oferă o estimare a gradului de hipertensiune pul-
monară, astfel încât, cu cât valoarea acestuia este mai mică,
cu atât presiunea în artera pulmonară este mai mare (24).
În condiții normale, acest parametru depășește 140 ms
și are o relație invers proporțională cu presiunea sistolică,
diastolică și medie din artera pulmonară. Astfel, un TAP sub
100 ms este înalt sugestiv pentru hipertensiune pulmonară, iar
valorile mai mici de 70-90 mmHg se corelează cu o presiune
sistolică în artera pulmonară (PAPS) de peste 70 mmHg.
Un alt indicator al unei rezistențe pulmonare crescute este
prezența unui notch mezosistolic (25).
Cu toate acestea, în ultimul timp TAP este folosit din ce în
ce mai puțin, acesta rămânând o opțiune mai ales în cazurile
în care nu poate fi evaluată regurgitarea tricuspidiană (25).
Regurgitarea tricuspidiană
În contextul creșterii rezistenței vasculare pulmonare,
VD se dilată, cu „balonizarea” excentrică a peretelui liber,
antrenând, astfel, și dilatarea inelului tricupsidian. RT apare
astfel ca o consecință, prin deficit de coaptare a cuspelor (6).
Evaluarea prin metoda Doppler continuu a jetului de RT,
mai precis a velocității maxime a acestuia, se dovedește cea
mai sigură modalitate de estimare neinvazivă a presiuni-
lor din artera pulmonară (26). Conform Ghidului Societății
Americane de Ecocardiografie (ASE, American Society
of Echocardiography), o valoare a velocității maxime a
RT >2,8 2,9 m/s, ce corespunde unei presiuni sistolice în ar-
tera pulmonară de aproximativ 36 mmHg, sugerează presiuni
crescute în VD și artera pulmonară (Figura 2) (17).
Evaluarea RT este cu atât mai importantă cu cât aceasta
permite, alături de calcularea TAP, evidențierea semnului
60-60: asocierea dintre TAP <60 ms și un gradient maxim
al jetului de RT <60 mmHg, cu notch mezosistolic. În ciuda
sensibilității reduse, acest semn are o specificitate înaltă în
diagnosticul TEP (27).
Un alt parametru util, care poate ajuta la diferențierea
între TEP și hipertensiunea pulmonară (HTP) cronică este
măsurarea venei contracta a jetului de RT: o valoare <0,5 cm
orientează spre un fenomen acut, pe când valori >0,6 cm se
corelează cel mai frecvent cu creșteri cronice ale presiunii
în cavitățile drepte (20).
Imagistica prin Doppler tisular
Imagistica prin Doppler tisular în evaluarea pacienților
cu TEP se referă mai ales la unda S’ – velocitatea excursi-
ei sistolice a peretelui liber al VD, în contextul contracției
longitudinale, de la bază la apex. Această măsurătoare se
corelează bine cu funcția contractilă și cu fracția de ejec-
ție a VD (FEVD), fiind independentă de vârstă (6). Au fost
propuse mai multe valori normale pentru velocitatea undei
s’, fără a se ajunge, până în prezent, la un acord. Conform
Ghidului European de Diagnostic și Management al Emboliei
Pulmonare Acute, o valoare <9,5 cm/s ar trebui să ridice
suspiciunea de TEP (3).
Totodată, deși inferior TAPSE, acesta este un parametru
independent de predicție a riscului de complicații și de deces
în TEP (28,29).

36 ||
 Rolul ecocardiografiei în evaluarea pacientului cu embolie pulmonară
Dr. Laura-Cătălina Benchea, dr. Alexandra Zăvoi, prof. dr. Radu A. Sascău
Figura 2. Ecocardiografie 2D. Determinarea deformării peretelui liber
al ventriculului drept (RVFWS, right ventricular free wall strain) și
deformarea longitudinală globală (GLS – global longitudinal strain)
Imagistica prin speckle tracking
Dincolo de metodele clasice de evaluare a structurii și
funcției ventriculului drept, ultimii ani au adus în prim plan
parametri noi, precum deformarea peretelui liber al ventri-
culului drept (RVFWS, right ventricular free wall strain) sau
deformarea longitudinală globală (GLS, global longitudinal
strain), obținuți prin tehnica speckle tracking (Figura 2).
Într-un studiu retrospectiv ce a cuprins 84 de pacienți
diagnosticați cu TEP, la care evaluarea ecocardiografică a
cuprins și determinarea FWS, Trivedi S. și colab. au conclu-
zionat că FWS este cel mai bun discriminator pentru TEP,
oferind beneficii incrementale dincolo de măsurătorile tra-
diționale ale funcției VD. Utilizarea FWS alături de para-
metrii clasici pentru funcția VD îmbunătățește semnificativ
sensibilitatea și specificitatea diagnosticului de TEP (30). De
asemenea, RVFWS s-a dovedit a fi un bun indicator prog-
nostic al mortalității la 30 de zile, la pacienții cu TEP (31).
De-a lungul timpului a fost evaluat și rolul prognostic al
deformării longitudinale globale. Mustehsan M.H. și colab.
au condus un studiu cu 74 de pacienți diagnosticați cu TEP pe
care i-au împărțit în 3 grupuri în funcție de valoarea Endo-GLS
(Endocardial Global Longitudinal Strain): <-12,8, între -12,9
și -8,53 și >-8,53. Pacienții cu cea mai scăzută valoare a GLS
au avut un risc de 4 ori mai mare de mortalitate la un an (30).
Așadar, evaluarea prin tehnica speckle tracking a ven-
triculului drept are o serie de avantaje (nu este dependentă
de unghi, surprinde disfuncția regională), dar și dezavantaje
(necesită fereastră apicală de înaltă calitate cu o bună vizua-
lizare a endocardului, forma complexă a ventriculului drept,
existența unor diferențe între furnizorii de software), fiind
un predictor al apariției complicațiilor la pacienții stabili
hemodinamic (20).
Modificarea fracționată a ariei VD
Modificarea fracționată a ariei VD (FAC, fractional area
change), ce presupune trasarea manuală a endocardului VD
în telesistolă și telediastolă, este o altă măsurătoare utilă în
evaluarea funcției sistolice a VD, fiind bine corelată cu FEVD
(Figura 3). Valoarea normală a acestui parametru este >35%,
astfel încât rezultatele <35% se consideră patologice. Având
în vedere că ia în calcul atât componenta longitudinală, cât și
pe cea transversală a contracției, în cazul pacienților cu HTP,
FAC pare a estima mai bine FEVD comparativ cu TAPSE (32).
Scăderea acestui parametru se corelează bine și indepen-
dent cu riscul de complicații și de deces. Totodată, pe baza sa
se poate face distincția între un fenomen acut și unul cronic.
Astfel, valorile <20% sugerează diagnosticul de TEP acut,
pe când cele peste 35% sunt sugestive pentru o hipertensiune
pulmonară cronică (20).
Ecocardiografia tridimensională (3D)
Ecocardiografia 3D rămâne singura metodă imagistică
care nu se bazează pe ipoteze geometrice pentru a determina
volumele și fracția de ejecție a ventriculului drept. Deși în
2015 evaluarea FEVD prin ecocardiografie 3D a fost inclusă
printre parametrii recomandați pentru funcția VD, această
investigație prezintă o serie de dezavantaje, precum: metodă
consumatoare de timp, îngrijorare cu privire la fezabilitate,
calitatea imaginii și dependența de operator (33).
Vizualizarea ecocardiografică tridimensională oferă o
analiză mai detaliată a anomaliilor de cinetică regională a
VD, dar și anevrismele mici ce afectează peretele inferior al
VD, ce sunt adesea omise prin examinarea 2D (33).
Într-un studiu ce a cuprins 86 de pacienți cu TEP cu risc
intermediar-înalt sau înalt, a fost evaluată utilitatea unor
parametri precum FEVD 3D sau RVFWS comparativ cu
Figura 3. Ecocardiografie 2D.
Determinarea FAC (fractional
area change)
|| 37
Rolul ecocardiografiei în evaluarea pacientului cu embolie pulmonară
Dr. Laura-Cătălina Benchea, dr. Alexandra Zăvoi, prof. dr. Radu A. Sascău
Tabelul 3. Diagnosticul diferențial al EP acute cu HTP cronică (adaptat după 20)
Caracteristica ecocardiografică Răspuns sugestiv pentru EP acută
Strain-ul de perete liber VD Valori între -11% și -14%
FAC este de obicei sub 30%
FAC
Valorile sub 20% sugerează TEP
Nu se așteaptă să depășească 60-65 mmHg și aproape
PAPS estimată
niciodată nu depășește 80 mmHg
Severitatea regurgitării tricuspidiene Evaluată prin vena contracta, este de obicei sub 0,5 cm
parametri clasici ai funcției VD, în momentul diagnosticului
și pe termen lung, la 6-12 luni. Rezultatele au arătat că pe
termen lung, s-a obținut îmbunătățirea parametrilor clasici
(FAC, TAPSE), dar și a RVFWS, spre deosebire de FEVD
3D care a rămas modificată și la 6-12 luni (34). De asemenea,
evaluarea FEVD 3D are valoare prognostică incrementală
comparativ cu FAC sau TAPSE (33). Totodată, un studiu re-
cent ce s-a axat pe pacienții cu TEP acut cu risc intermediar
a demonstrat persistența modificărilor parametrilor strain
3D la 1 lună după episodul acut, în ciuda normalizării celor
evaluați în mod 2D (35).
Cum facem diagnosticul diferențial al EP cu HTP cronică drept
cauză a disfuncției de VD?
Anumite constatări ecocardiografice variază cu supra-
solicitarea de presiune acută versus cronică. Valoarea mai
scăzută a strain-ului longitudinal de perete liber VD, valoarea
mai redusă pentru FAC sau valori mai mari ale ariei teledias-
tolice a VD par a fi mai sugestive pentru EP decât pentru
HTP cronică. Alte potențiale caracteristici ecocardiografice
care sugerează EP includ valori scăzute ale TAPSE, TAP
sau regurgitare tricuspidiană mai puțin severă. Deși semnul
McConnell are specificitate înaltă pentru EP la pacienții cu
suspiciune crescută, acesta nu poate determina în mod fiabil
cronicitatea disfuncției VD. În tabelul 3 sunt explicate o parte
dintre caracteristicile ecocardiografice utile în diagnosticul
diferențial al suprasolicitării de presiune a VD (20).
Când este utilizată ecocardiografia transtoracică în
evaluarea TEP?
Conform Ghidului European, în cazul pacienților stabili
hemodinamic, ecocardiografia transtoracică nu reprezintă o
explorare obligatorie în suspiciunea de TEP. Cu toate acestea,
în cazurile cu degradare hemodinamică, absența semnelor de
suprasolicitare sau disfuncție de VD practic exclude acest
diagnostic și poate oferi date suplimentare în surprinderea
altor cauze de șoc, precum tamponada cardiacă, valvulopa-
tiile acute sau disecția de aortă (3,36).
De altfel, în situațiile în care imagistica CT nu este dis-
ponibilă, obiectivarea semnelor de suprasolicitare de presi-
une a VD, cu precădere a semnelor 60/60, McConnell sau a
trombilor la nivelul cavităților drepte, sunt suficiente pentru
a justifica reperfuzia în aceste situații (37,38).
Un alt rol important al ETT este cel prognostic, diverși
parametri fiind propuși în acest sens, dar fără a fi, până în
prezent, un consens legat de interpretarea propriu-zisă a aces-
tora (39,40). O meta-analiză din 2018, ce a urmărit pacienți
38 ||
Răspuns sugestiv pentru HTP cronică
Valori diferite pentru fiecare segment al peretelui liber de VD:
Bazal: -23%;
Treimea mijlocie: -20%;
Apical: -14%.
FAC poate avea valori sub 30%, dar atunci când este peste 35/5 sugerează
HTP cronică
PAPS peste 85 mmHg este posibilă și este regăsită la aproape 20% dintre
pacienții cu HTP cu evoluție îndelungată
Vena contracta peste 0,5 cm sugerează mai degrabă cronicitatea afecțiunii
cu TEP, încadrați în grupa de risc scăzut pe baza criteriilor
clinice, a demonstrat un risc crescut de complicații precoce,
inclusiv mortalitate de orice cauză, în situațiile ce asociau
ecocardiografic disfuncție de VD. Astfel, prezența indica-
torilor de suprasolicitare sau disfuncție de VD a avut un rol
prognostic similar cu valorile crescute ale troponinelor sau
peptidelor natriuretice cardiace, subliniind importanța ETT
în aceste situații (41).
Concluzii
Ecocardiografia transtoracică își dovedește utilitatea în
evaluarea pacienților cu TEP, atât în cadrul bilanțului dia-
gnostic, cât și în stabilirea severității și a tratamentului adec-
vat. Există diverși parametri ce trebuie urmăriți în aceste
situații, majoritatea axându-se pe funcția ventriculului drept,
ca oglindire a impactului TEP asupra cordului. ETT permite
completarea diagnosticului diferențial al diverselor cauze de
șoc, poate justifica tromboliza în unele cazuri și oferă date
importante referitoare la prognostic. n
Bibliografie
1. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, Buller H, Gallus A, Hunt BJ, et al. Thrombosis.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2014 Nov;34(11):2363–71
2. Turetz M, Sideris A, Friedman O, Triphathi N, Horowitz J. Epidemiology,
Pathophysiology, and Natural History of Pulmonary Embolism. Seminars in
Interventional Radiology. 2018 Jun 4;35(02):92–8
3. Konstantinides S v, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et
al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary
embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS).
European Heart Journal. 2020 Jan 21;41(4):543–603
4. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, Hamon M, Hamon M. The prognostic value of
markers of right ventricular dysfunction in pulmonary embolism: a meta-analysis.
Critical Care. 2011;15(2):R103
5. Kim HY, Kim KH, Kim J, Park JC. Multimodality cardiovascular imaging in pulmonary
embolism. Vol. 28, Cardiology Journal. Via Medica; 2021. p. 150–60
6. Alerhand S, Sundaram T, Gottlieb M. What are the echocardiographic findings of
acute right ventricular strain that suggest pulmonary embolism? Vol. 40, Anaesthesia
Critical Care and Pain Medicine. Elsevier Masson s.r.l.; 2021
7. Righini M, Robert-Ebadi H. Diagnosis of acute Pulmonary Embolism. Vol. 38,
Hamostaseologie. Georg Thieme Verlag; 2018. p. 11–21
8. Chornenki NLJ, Poorzargar K, Shanjer M, Mbuagbaw L, Delluc A, Crowther M, et al.
Detection of right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism by computed
tomography or echocardiography: A systematic review and meta-analysis. Journal of
Thrombosis and Haemostasis. 2021 Oct 1;19(10):2504–13
9. Toplis E, Mortimore G. The diagnosis and management of pulmonary embolism.
British Journal of Nursing. 2020 Jan 9;29(1):22–6
10. Moore AJE, Wachsmann J, Chamarthy MR, Panjikaran L, Tanabe Y, Rajiah P. Imaging of
acute pulmonary embolism: An update. Vol. 8, Cardiovascular Diagnosis and Therapy.
AME Publishing Company; 2018. p. 225–43
11. Huisman M v., Klok FA. Magnetic resonance imaging for diagnosis of acute pulmonary
embolism: Not yet a suitable alternative to CT-PA. Vol. 10, Journal of Thrombosis and
Haemostasis. 2012. p. 741–2
 Rolul ecocardiografiei în evaluarea pacientului cu embolie pulmonară
Dr. Laura-Cătălina Benchea, dr. Alexandra Zăvoi, prof. dr. Radu A. Sascău
12. Palm V, Rengier F, Rajiah P, Heussel CP, Partovi S. Acute Pulmonary Embolism:
Imaging Techniques, Findings, Endovascular Treatment and Differential Diagnoses.
RoFo Fortschritte auf dem Gebiet der Rontgenstrahlen und der Bildgebenden
Verfahren. 2020;192(1):38–49
13. Seo HS, Lee H. Assessment of right ventricular function in pulmonary hypertension
with multimodality imaging. Vol. 26, Journal of Cardiovascular Imaging. Korean
Society of Echocardiography; 2018. p. 189–200
14. Pruszczyk P, Goliszek S, Lichodziejewska B, Kostrubiec M, Ciurzy M, Kurnicka K,
et al. Prognostic Value of Echocardiography in Normotensive Patients With Acute
Pulmonary Embolism
15. Dutta T, Frishman WH, Aronow WS. Echocardiography in the Evaluation of Pulmonary
Embolism. Vol. 25, Cardiology in Review. Lippincott Williams and Wilkins; 2017. p.
309–14
16. Sukhija R, Aronow WS, Yalamanchili K, Lee J, McClung JA, Levy JA, et al. Association
of right ventricular dilatation with bilateral pulmonary embolism, pulmonary
embolism in a main pulmonary artery and lobar, segmental and subsegmental
pulmonary embolism in 190 patients with acute pulmonary embolism. Cardiology.
2005;103(3):156–7
17. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, Hua L, Handschumacher MD, Chandrasekaran K, et al.
Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: A
Report from the American Society of Echocardiography. Endorsed by the European
Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of
Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. Vol. 23, Journal of the
American Society of Echocardiography. 2010. p. 685–713
18. Partington SL, Kilner PJ. How to image the dilated right ventricle. Circulation:
Cardiovascular Imaging. 2017 May 1;10(5)
19. Oh SB, Bang SJ, Kim MJ. McConnell’s sign; a distinctive echocardiographic finding for
diagnosing acute pulmonary embolism in emergency department. Critical Ultrasound
Journal. 2015 Dec;7(S1)
20. Dabbouseh NM, Patel JJ, Bergl PA. Role of echocardiography in managing acute
pulmonary embolism. Vol. 105, Heart. BMJ Publishing Group; 2019. p. 1785–92
21. Burgos LM, Scatularo CE, Cigalini IM, Jauregui JC, Bernal MI, Bonorino JM, et al. The
addition of echocardiographic parameters to PESI risk score improves mortality
prediction in patients with acute pulmonary embolism: PESI-Echo score. European
Heart Journal Acute Cardiovascular Care. 2021 May 11;10(3):250–7
22. Kurnicka K, Lichodziejewska B, Ciurzyński M, Kostrubiec M, Goliszek S, Zdończyk O,
et al. Peak systolic velocity of tricuspid annulus is inferior to tricuspid annular plane
systolic excursion for 30 days prediction of adverse outcome in acute pulmonary
embolism. Cardiology Journal. 2020;27(5):558–6
23. Ciurzyński M, Kurnicka K, Lichodziejewska B, Kozłowska M, Pływaczewska M,
Sobieraj P, et al. Tricuspid regurgitation peak gradient (TRPG)/tricuspid annulus plane
systolic excursion (TAPSE): ― A novel parameter for stepwise echocardiographic risk
stratification in normotensive patients with acute pulmonary embolism ―. Circulation
Journal. 2018;82(4):1179–85
24. Armstrong WF, Ryan T. Feigenbaum’s Echocardiography. 8th Ed. Zinner S, Fischer A,
editors. Philadeplhia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2019
25. Parasuraman S, Walker S, Loudon BL, Gollop ND, Wilson AM, Lowery C, et al.
Assessment of pulmonary artery pressure by echocardiography-A comprehensive
review. Vol. 12, IJC Heart and Vasculature. Elsevier Ireland Ltd; 2016. p. 45–51
26. Otto CM. Textbook of Clinical Echocardiography. 6th Ed. Philadelphia: Elsevier; 2018
27. Shah BR, Velamakanni SM, Patel A, Khadkikar G, Patel TM, Shah SC. Analysis
of the 60/60 Sign and Other Right Ventricular Parameters by 2D Transthoracic
Echocardiography as Adjuncts to Diagnosis of Acute Pulmonary Embolism. Cureus.
2021 Mar 10
28. Kurnicka K, Lichodziejewska B, Ciurzyński M, Kostrubiec M, Goliszek S, Zdończyk O,
et al. Peak systolic velocity of tricuspid annulus is inferior to tricuspid annular plane
systolic excursion for 30 days prediction of adverse outcome in acute pulmonary
embolism. Cardiology Journal. 2020;27(5):558–6
29. Lee K, Kwon O, Lee EJ, Sin MJ, Lee JS, Lee S, et al. Prognostic value of
echocardiographic parameters for right ventricular function in patients with acute
non-massive pulmonary embolism. Heart and Vessels. 2019 Jul 12;34(7):1187–9
30. Trivedi SJ, Terluk AD, Kritharides L, Chow V, Chia EM, Byth K, et al. Right ventricular
speckle tracking strain echocardiography in patients with acute pulmonary embolism.
International Journal of Cardiovascular Imaging. 2020 May 1;36(5):865–72
31. Jain V, Quintero-Martinez J, Madera SC, Vlazny D, Wysokinski WE, Houghton D,
et al. Abstract 11274: All-Cause Mortality Association of Right Ventricular Free
Wall Longitudinal Strain and Strain Rate in Acute Pulmonary Embolism Patients.
Circulation. 2021 Nov 16;144(Suppl_1)
32. Hoette S, Creuzé N, Günther S, Montani D, Savale L, Jaïs X, et al. RV Fractional Area
Change and TAPSE as Predictors of Severe Right Ventricular Dysfunction in Pulmonary
Hypertension: A CMR Study. Lung. 2018 Apr 1;196(2):157–64
33. Muraru D. 22nd Annual Feigenbaum Lecture: Right Heart, Right Now: The Role
of Three-Dimensional Echocardiography. Journal of the American Society of
Echocardiography. 2022 May
34. Ramos Lopez N, Islas Ramirez FIR, Mahia Casado PMC, Enriquez Vazquez DEV,
Ferrera CFD, Viana Tejedor AVT, et al. Diagnostic performance of conventional right
ventricular function echocardiography parameters in acute pulmonary embolism.
Comparison with 3D ejection fraction and longitudinal strain. European Heart Journal.
2021 Oct 12;42(Supplement_1)
35. Moceri P, Duchateau N, Sartre B, Baudouy D, Squara F, Sermesant M, et al. Value
of 3D right ventricular function over 2D assessment in acute pulmonary embolism.
Echocardiography. 2021 Oct 21;38(10):1694–701
36. Hritani R, Alrifai A, Soud M, Pacha HM, Alraies MC. Which patients with pulmonary
embolism need echocardiography? Vol. 85, Cleveland Clinic Journal of Medicine.
Cleveland Clinic Educational Foundation; 2018. p. 826–8
37. Liteplo AS, Huang CK, Zheng H, Patel R, Ratanski D, Giordano NJ, et al. Left Ventricular
Dysfunction Correlates With Mortality in Pulmonary Embolism. Journal of Emergency
Medicine. 2021 Feb 1;60(2):135–43
38. Dresden S, Mitchell P, Rahimi L, Leo M, Rubin-Smith J, Bibi S, et al. Right ventricular
dilatation on bedside echocardiography performed by emergency Physicians aids in
the diagnosis of pulmonary embolism. In: Annals of Emergency Medicine. 2014. p.
16–24
39. Dahhan T, Siddiqui I, Tapson VF, Velazquez EJ, Sun S, Davenport CA, et al. Clinical
and echocardiographic predictors of mortality in acute pulmonary embolism.
Cardiovascular Ultrasound. 2016 Oct 28;14(1):1–9
40. Acar E, Kilicgedik A, Izci S, Inanir M, Yilmaz MF, Gokce M, et al. Time interval between
E and E′ waves can predict complicated clinical course in patients with acute
pulmonary embolism. Journal of Clinical Ultrasound. 2021 Jul 1;49(6):580–5
41. Torbicki A. Assessing the severity of acute pulmonary embolism: Back to the future?
Vol. 40, European Heart Journal. Oxford University Press; 2019. p. 911–3
|| 39
Tratamentul tromboembolismului
venos în faza acută
Prof. dr. Antoniu‑Octavian Petriș
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa”, Iași
Spitalul Clinic Județean de Urgență „Sf. Spiridon”, Iași

F
iind a treia afecțiune cardiovasculară, în ordinea ierar-
hică a mortalității, după infarctul miocardic acut și ac-
cidentul vascular cerebral, tromboembolismul venos
(embolia pulmonară – EP determinată de o tromboză venoasă
profundă – TVP) continuă să suscite interes. Care este soluția
terapeutică optimă? Când și cu ce rezultate se poate recurge
la soluții terapeutice mai agresive/costisitoare/potențial ris-
cante? Cum, cu ce și în ce măsură putem „stabiliza” un astfel
de pacient și pentru cât timp? Întrebările sunt numeroase,
iar răspunsurile, deși încep să vină, încă multe dintre ele
sunt... pe drum. Trecerea în revistă a ceea ce se cunoaște în
prezent (pornind de la recomandările Ghidului ESC 2019) (1)
este însă extrem de utilă: putem plonja eficient în necunos-
cut doar dacă pornim de pe o trambulină solidă. Evaluarea
inițială a pacientului cu embolie pulmonară este extrem de
importantă, aceasta permițând estimarea riscului atât în cazul
pacienților cu manifestări de șoc cardiogen și hipotensiune
arterială simptomatică la debut, cât și atunci când șocul sau
hipotensiunea arterială lipsesc: scorul Bova (Tabelul 1) și
scorul FAST (Tabelul 2). Alte scoruri, cum ar fi indicele de
severitate a emboliei pulmonare (PESI) sau PESI simplificat
(sPESI), combinate cu o evaluarea funcției VD au fost folosite
pentru a încadra pacienții în risc scăzut și risc înalt (sPESI)
pentru a ajuta la luarea deciziilor terapeutice (1).
Abordarea inițială a pacienților cu suspiciune de EP
trebuie să se concentreze pe stabilizarea acestora, timp în
care evaluarea clinică și efectuarea examenelor cu rol în
diagnosticul definitiv (angio CT pulmonar, ecocardiografie,
ultrasonografie cu compresie a venelor membrelor inferi-
oare) sunt în curs de desfășurare.

Figura 1. Tratamentul tromboembolismului venos în faza acută (opțiuni decizionale și terapeutice)

UPU – Unitate Primiri Urgențe; EP – embolie pulmonară; USTACC – Unitate de Supraveghere și Tratament Avansat al pacientului Cardiac Critic;
ATI – Anestezie și Terapie Intensivă; PERT – echipa de răspuns rapid în embolia pulmonară; T – tratament; VA-ECMO – oxigenarea extracorporală
arterio-venoasă cu membrană; HNF – heparină nefracționată; HGMM – heparină cu greutate moleculară mică; Fx – fondaparinux;
Rx – rivaroxaban; Ax – apixaban; TT – tratament trombolitic; CDF – catheter-directed fibrinolysis; US – ultrasunete; FOP – foramen ovale patent

Tabelul 1. Scorul Bova pentru stratificarea avansată a riscului asociat EP la pacienții fără șoc cardiogen
sau instabilitate hemodinamică la prezentare (adaptat după 2)
Variabilă
Creșterea nivelului troponinelor cardiace
Disfuncție a ventriculului drept (ecocardiografie sau angio CT pulmonar)
Frecvența cardiacă ≥ 110 bpm
Tensiunea arterială sistolică 90-100 mmHg
Clase de risc: Risc redus 0-2 puncte; Risc intermediar-redus 3-4 puncte; Risc intermediar-înalt >4 puncte. Dacă scorul Bova e dihotomizat: Risc redus/intermediar-redus <4 puncte; Risc înalt >4 puncte
Tabelul 2. Scorul FAST pentru stratificarea avansată a riscului asociat EP la pacienții fără șoc cardiogen
sau instabilitate hemodinamică la prezentare (adaptat după 3)
Variabilă
Creșterea nivelului H-FABP ≥ 6 ng/ml sau niveluri crescute ale troponinelor cardiace
Sincopă
Frecvența cardiacă ³100 bpm
Clase de risc: <3 puncte risc redus/intermediar-redus; ≥ 3 puncte risc înalt
Resuscitarea cardiopulmonară
EP acută face parte din diagnosticul diferențial al stopului
cardiac cu ritm neșocabil pe fondul activității electrice fără puls,
utilizarea examinării ecocardiografice în cursul resuscitării fiind
o resursă diagnostică importantă (4). În cazul stopului cardiac
presupus a fi cauzat de EP acută trebuie urmate ghidurile actu-
ale ERC de suport vital avansat (5). Decizia de a trata EP acută
trebuie luată în timp util, atunci când obținerea unui rezultat bun
este încă posibilă. Tratamentul trombolitic trebuie luat rapid în
considerare și, odată administrat medicamentul trombolitic, re-
suscitarea cardiopulmonară trebuie continuată cel puțin 60‑90 de
minute înainte de a se decide încetarea manevrelor de resuscitare
(se poate recurge și la utilizarea unui dispozitiv de compresie
toracică de tip Lucas, de exemplu) (5).
O mică proporție a pacienților cu EP prezintă instabilitate
hemodinamică sau șoc (aproximativ 8%, EP cu risc înalt), în
acest caz intervenția inițială trebuie să se concentreze pe resta-
bilirea reperfuziei arteriale la nivelul circulației pulmonare, cu
resuscitare intravenoasă cu lichide și suport vasopresor, precum
și pe oxigenare și, dacă este necesar, pe controlul funcției respi-
ratorii prin intubare și ventilație mecanică.
Administrarea de oxigen
Administrarea de oxigen este indicată la pacienții cu EP și
SaO2 sub 90% (1).
§ Atenție! O hipoxemie severă sau o insuficiență respiratorie
acută refractară la administrarea convențională de oxigen
ar putea fi consecința unui șunt dreapta-stânga datorat unui
foramen ovale patent sau unui defect septal atrial (6).
§ Atenție! Hipoxemia nu va putea fi corectată fără obținerea
simultană a unei reperfuzii pulmonare.
Pot fi utilizate diverse tehnici de oxigenoterapie în cazurile
de instabilitate hemodinamică severă:
§ oxigenoterapia cu flux înalt;
§ ventilația mecanică non-invazivă;
§ ventilația mecanică invazivă.
Intubația oro-traheală cu ventilație mecanică invazivă ar
trebui utilizată numai dacă pacientul este incapabil să tolere-
ze ventilația non-invazivă, deoarece pacienții cu disfuncție de
ventricul drept (VD) sunt frecvent hipotensivi și prezintă un
Tratamentul tromboembolismului venos în faza acută
Prof. dr. Antoniu‑Octavian Petriș
Punctaj
2
2
1
2
Punctaj
1,5
1,5
2
risc înalt de a dezvolta hipotensiune severă în timpul inducției
anesteziei, intubației oro-traheale și ventilației cu presiune pozi-
tivă la sfârșitul expirului (presiunea intratoracică pozitivă indusă
de ventilația mecanică poate reduce întoarcerea venoasă, cu
scăderea suplimentară a debitului cardiac, deja scăzut secundar
disfuncției de VD la pacienții cu EP cu risc înalt).
Tratament
Tratamentul insuficienței ventriculare drepte acute este
foarte important, insuficiența VD acută, cu scăderea aferentă
a debitului cardiac, fiind principala cauză de deces la pacienții
cu EP cu risc înalt.
Optimizare volemică
Dacă presiunea venoasă centrală este normală sau scă-
zută (de exemplu, la pacienții cu hipovolemie concomitentă),
utilizarea cu precauție a soluțiilor de repleție volemică (soluții
saline sau Ringer lactat ≤500 ml administrați în 15-30 minute)
poate crește indexul cardiac la pacienții cu EP acută (7).
§ Atenție! Încărcarea volemică agresivă nu aduce niciun bene-
ficiu, poate chiar determina dilatarea suplimentară a VD, is-
chemia miocardului VD și, ca o consecință a interdependenței
ventriculare, poate conduce la scăderea debitului cardiac (8).
Evaluarea presiunii venoase centrale prin ultrasonografia venei
cave inferioare (VCI) (calibrul redus și/sau prezența colapsului
VCI în cadrul EP cu risc înalt sugerează status hipovolemic)
sau, alternativ, prin monitorizarea presiunii venoase centrale,
poate ghida procesul de încărcare volemică.
§ Atenție! Având în vedere că pacienții cu insuficiență VD
sunt predispuși la hipotensiune arterială după intubare, în
cazul acestui grup, poate fi prudent să se consulte un expert
ATI și ar trebui evitate presiunile înalte de tip platou.
Agenții vasopresori și inotrop pozitivi
Utilizarea vasopresoarelor este deseori necesară, concomi-
tent cu (sau în timp ce se așteaptă) tratamentul de reperfuzie
farmacologic, intervențional sau chirurgical.
Adrenalina este utilizată în resuscitarea stopului cardiac:
§ noradrenalina (0,2-1,0 µg/kg/min), crește inotropismul VD
și tensiunea arterială, susține interacțiunile între sistola
|| 41
Tratamentul tromboembolismului venos în faza acută
Prof. dr. Antoniu‑Octavian Petriș
ventriculară și perfuzia coronariană (restabilește gradientul
de perfuzie coronariană), fără a modifica rezistența vascu-
lară pulmonară sau a determina tahicardie (9). Deși este
vasopresorul cel mai utilizat în cazul EP acute, administra-
rea sa ar trebui limitată numai la pacienții aflați în șoc car-
diogen, vasoconstricția excesivă putând agrava perfuzia
tisulară.
§ dobutamina (2-20 µg/kg/min) crește inotropismul VD, scade
presiunea de umplere ventriculară și, dacă se utilizează fără
asocierea unui agent vasopresor, poate agrava hipotensiunea
arterială. Dobutamina poate, de asemenea, declanșa sau agra-
va aritmii iar creșterea indexului cardiac poate agrava de-
zechilibrul ventilație/perfuzie prin redistribuirea fluxului
sanguin din vasele (parțial) obstruate către vasele neobstruate.
Pe măsură ce doza de dobutamină este crescută, efectele asu-
pra contractilității miocardice induse de către aceasta le de-
pășesc pe cele de tip vasodilatator, permițând potențial elimi-
narea treptată a administrării noradrenalinei (10).
§ levosimendanul a determinat obținerea unui profil hemo-
dinamic benefic în EP acută, prin vasodilatație la nivel pul-
monar, scăderea presiunii și volumului ventriculului drept
și creșterea contractilității VD, cu îmbunătățirea debitului
cardiac, fără a crește munca mecanică a VD, dar nu există
dovezi clare privind beneficiile sale clinice (11).
Isoproterenolul, amrinona și milrinona au fost investigate
pe modele animale, dar nu s-au dovedit utile pentru hipo-
tensiunea arterială din EP acută.
§ oxidul nitric administrat pe cale inhalatorie și actualmente
disponibil mai ales în secțiile ATI-pediatrie, poate îmbună-
tăți statusul hemodinamic și schimbul de gaze la pacienții
cu EP, dar nu există dovezi disponibile până în prezent cu
privire la eficacitatea sau siguranța sa clinică (12).
Suportul circulator mecanic
Utilizat temporar, în special cel prin oxigenarea extracor-
porală arterio-venoasă cu membrană (ECMO), poate fi util în
cazul pacienților cu EP cu risc înalt și colaps circulator sau stop
cardiac. În cazul utilizării prelungite (peste 5-10 zile) poate
determina apariția unor complicații hemoragice (risc crescut de
sângerare în contextul necesității abordului vascular, în special
la pacienții trombolizați) sau infecțioase, rezultatele depinzând
atât de experiența centrului cât și de selecția pacienților; aduce
beneficii clinice doar dacă se asociază cu embolectomia, iar
instituirea acestui suport necesită intervenția unei echipe speci-
alizate (13,14). Au fost raportate câteva cazuri de șoc determinat
de o EP acută la care s-au observat rezultate bune ca urmare a
utilizării unui suport circulator mecanic cu Impella® (15).
Anticoagularea
Anticoagularea inițială (numită și „empirică”), la pacienții
cu probabilitate clinică înaltă sau intermediară de EP ar trebui
inițiată încă din timpul așteptării rezultatelor testelor diagnosti-
ce, fără temporizări care pot fi potențial letale (IC) (1). Aceasta
presupune administrarea i.v. de heparină nefracționată (HNF),
ajustată în funcție de aPTT sau, de preferat, administrarea subcu-
tană de heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) ajustată
în funcție de greutatea corporală sau, mai rar, de fondaparină
(IA). Pe baza datelor de farmacocinetică, un efect anticoagulant
rapid poate fi obținut și prin administrarea unui anticoagulant
oral non-vitamină K/direct (NOAC/DOAC), dar nu în cazul unei
42 ||
instabilități hemodinamice, datele disponibile actual creditând
administrarea precoce de rivaroxaban și apixaban (1,16).
Heparina nefracționată (HNF) este utilizată actualmente
limitat, numai în cazul pacienților cu instabilitate hemodina-
mică instalată sau iminentă, la cei la care terapia de reperfuzie
primară prin tromboliză poate deveni necesară, la pacienții cu
afectare severă a funcției renale [clearance-ul creatininei (ClCr)
≤30 ml/min] sau la cei cu obezitate severă (1). Posologia HNF
va fi ajustată în funcție de timpul de tromboplastină parțial
activată (aPTT).
HGMM și fondaparina sunt preferate în general față de HNF
pentru anticoagularea inițială în EP, deoarece acestea prezintă un
risc mai redus de a induce hemoragii majore și trombocitopenie
heparin-indusă. Administrarea HGMM sau a fondaparinei nu
necesită monitorizarea de rutină a nivelurilor anti-factor Xa.
HGMM pot fi administrate pacienților cu EP stabilă hemodina-
mic care nu au insuficiență renală și la care trebuie asigurat un
debut rapid al anticoagulării (nivelurile terapeutice sunt atinse
în 4 ore). Dacă se utilizează HGMM la pacienți cu ClCr de
15-30 ml/min, trebuie folosită o schemă de tratament cu doze
adaptate (17). În caz de alergie sau reacții adverse la HGMM (ex.
trombocitopenia heparin-indusă) ar putea fi luată în considerare
administrarea de fondaparină (1).
A nt icoag ulante orale non-vit am i nă K /di recte
(NOAC=DOAC) sunt molecule ce inhibă direct un anumit
factor activat al coagulării – trombina (factorul IIa) în cazul
dabigatranului, factorul Xa în cazul apixabanului, edoxaba-
nului și ribaroxabanului. DOAC-urile pot fi administrate în
doze fixe, fără a necesita monitorizare de laborator de rutină
și comparativ cu antagoniștii de vitamină K (AVK), DOAC-
urile prezintă mai puține interacțiuni medicamentoase și au
demonstrat non-inferioritate față de combinația HGMM plus
AVK pentru prevenția recurenței unui TEV simptomatic sau
letal, și de asemenea, determină semnificativ mai puține hemo-
ragii majore (16,18). Administrarea de apixaban și rivaroxaban
se poate iniția din prima zi de internare, pentru dabigatran și
edoxaban administrarea fiind precedată de 5-10 zile de hepa-
rinoterapie, deși un studiu recent susține și pentru dabigatran
posibilitatea inițierii precoce (19). DOAC nu sunt recomandate
la pacienții cu disfuncție renală severă, în timpul sarcinii sau
alăptării sau la pacienții ce suferă de sindromul anticorpilor
antifosfolipidici. Dabigatranul nu este recomandat pacienților
cu ClCr sub 30 ml/‌min. Edoxabanul se administrează în doză
zilnică unică de 30 mg la pacienții cu ClCr 15-50 ml/min și
nu este recomandat la ClCr sub 15 ml/min. Rivaroxabanul și
apixabanul vor fi utilizate cu prudență la pacienții cu ClCr
15-29 ml/min și nu sunt recomandate la ClCr sub 15 ml/min.
Antagoniștii de vitamină K (AVK) au fost mult timp stan-
dardul de aur pentru anticoagularea orală însă Ghidul ESC 2019
a arătat că, actualmente, pe baza datelor disponibile, dacă se
decide să se inițieze tratamentul anticoagulant oral, se preferă
administrarea de DOAC în defavoarea AVK la pacienții cu EP
eligibili pentru tratamentul cu aceste anticoagulante. Când sunt
utilizate AVK, anticoagularea cu HNF, HGMM sau fondaparină
trebuie continuată în paralel cu anticoagularea orală pentru cel
puțin 5 zile până când valoarea international normalized ratio
(INR) ajunge la valori cuprinse între 2-3 timp de 2 zile consecu-
tive (1). Sunt studii care arată că testarea farmacogenetică poate
crește precizia dozării warfarinei, aceasta îmbunătățind controlul
anticoagulării și fiind asociată cu un risc hemoragic mai redus,

fără a reduce, însă, riscul evenimentelor tromboembolice sau
mortalitatea (20). Implementarea unui serviciu specializat în
terapia de anticoagulare și automonitorizarea terapiei cu AVK
pot determina o scădere a evenimentelor tromboembolice și o
creștere a perioadei de timp în care pacientul rămâne în cadrul
țintei terapeutice (21).
Echipe multidisciplinare pentru răspuns rapid în
embolia pulmonară (PERT)
Conceptul echipelor ce răspund rapid în EP (PERT), cu o
componență multidisciplinară care va aborda aspecte specifice
asociate cu managementul unei EP severe cu risc înalt și a unor
cazuri selectate cu risc intermediar, a apărut în SUA, având o
acceptare tot mai mare în cadrul comunităților medicale și fiind
actualmente implementat în diverse spitale din întreaga lume
(22). Constituirea PERT este încurajată deoarece corespunde
nevoilor sistemelor moderne de sănătate care stimulează colabo-
rarea interdisciplinară, o astfel de echipă cuprinzând specialiști
din diferite domenii precum cardiologie, pneumologie, hemato-
logie, chirurgie vasculară, anestezie și terapie intensivă, chirur-
gie cardiovasculară și radiologie (intervențională) (23). Echipa
poate comunica față în față sau prin videoconferință (abordarea
online fiind preferată și în timpul pandemiei COVID-19) pentru
a îmbunătăți deciziile terapeutice prin elaborarea unui plan de
tratament cât mai personalizat (în funcție de resursele și expe-
riența disponibile în fiecare spital – recomandare IIaC) și cât
mai rapid aplicabil. De exemplu, în cazul pacienților cu TEP cu
risc înalt (în funcție de resursele și experiența necesare) decizia
terapeutică poate include (1):
§ inițierea imediată, fără întârziere, a tratamentului cu HNF,
incluzând un bolus dozat în funcție de greutatea corporală
(IC);
§ noradrenalina și/sau dobutamina ar trebui luate în conside-
rare (IIaC);
§ oxigenarea extracorporală arterio-venoasă cu membrană
(ECMO) poate fi luată în considerare, combinată cu embo-
lectomia chirurgicală sau cu tratamentul direcționat pe ca-
teter, la pacienții cu EP și colaps circulator refractar sau cu
stop cardiac (IIbC);
§ tromboliza sistemică este recomandată în cazul pacienților
cu EP cu risc înalt (IB);
§ în cazul pacienților cu EP cu risc înalt la care tromboliza
este contraindicată sau a eșuat, ar putea fi luat în considerare
tratamentul direcționat pe cateter – IIaC (ex. CDT, Vortex®
Angiovac Aspiration System) (1);
§ embolectomia chirurgicală este recomandată la pacienții cu
EP cu risc înalt la care tromboliza este contraindicată sau a
eșuat (IC).
Tratamentul de reperfuzie
Constă în principal din tromboliza sistemică și, în cazuri
speciale, din tromboliza in situ pe cateter. În cazul eșecului/
contraindicațiilor trombolizei se poate recurge la tratamentul
intervențional sau chirurgical.
Tratamentul trombolitic
Conduce la îndepărtarea mai rapidă a obstrucției pulmonare,
cu ameliorarea presiunii în artera pulmonară (PAP) și a rezisten-
ței vasculare pulmonare (RVP) la pacienții cu EP, comparativ cu
utilizarea exclusivă a HNF, asociată cu o reducere a dilatării VD,
Tratamentul tromboembolismului venos în faza acută
Prof. dr. Antoniu‑Octavian Petriș
cele mai mari beneficii fiind observate atunci când terapia a fost
inițiată în primele 48 de ore de la instalarea simptomatologiei
(1). Tromboliza sistemică poate fi utilă și la pacienții ce prezintă
simptomatologie de 6-14 zile (24).
Tromboliza „de salvare” se recomandă la pacienții cu de-
gradare hemodinamică aflați sub tratament anticoagulant (IB).
Totuși, nu se recomandă utilizarea de rutină a trombolizei siste-
mice la pacienții cu EP cu risc intermediar sau scăzut.
Contraindicațiile trombolizei, acceptate acum, sunt
următoarele (1):
§ absolute
✓ antecedente de AVC hemoragic sau AVC de etiologie
necunoscută;
✓ AVC ischemic în ultimele 6 luni;
✓ neoplasm la nivelul sistemului nervos central;
✓ traumatism major, intervenții chirurgicale sau trauma-
tism cranio-cerebral în ultimele 3 săptămâni;
✓ diateză hemoragică;
✓ sângerare activă.
§ relative
✓ AVC ischemic tranzitoriu în ultimele 6 luni;
✓ anticoagulare orală;
✓ sarcină sau prima săptămână post‑partum;
✓ puncții în zone necompresibile;
✓ resuscitare cardiopulmonară traumatică;
✓ hipertensiune arterială refractară (TAS >180 mmHg);
✓ boală hepatică avansată;
✓ endocardită infecțioasă;
✓ ulcer peptic activ.
Atenție! Contraindicații ale trombolizei care sunt considera-
te absolute în infarctul miocardic acut pot deveni relative în cazul
unui pacient cu EP cu risc înalt care este amenințat vital (25).
Mod de administrare:
§ activatorul tisular uman recombinat al plasminogenului
(rtPA): 100 mg în decurs de 2 ore sau 0,6 mg/kg în decurs
de 15 min (maximum 50 mg), este preferat față de adminis-
trarea prelungită a agenților trombolitici de primă generație
(streptokinază și urokinază);
§ streptokinaza: 250.000 UI doză de încărcare în decurs de 30
min, urmat de 100.000 UI/h timp de 12-24 ore sau regim
accelerat 1,5 milioane UI în decurs de 2 ore;
§ urokinaza: 4.400 UI/kg doză de încărcare în decurs de 10
min, urmat de 4.400 UI/kg/h timp de 12-24 ore sau regim
accelerat 3 milioane UI în decurs de 2 ore;
§ reteplaza, desmoteplaza sau tenecteplaza au fost de aseme-
nea studiate dar, până în prezent, niciunul dintre acești agenți
nu este aprobat pentru tratamentul EP acute (1).
La pacienții normotensivi cu EP cu risc intermediar, definit
prin disfuncție de VD și creșterea nivelurilor troponinelor, im-
pactul tratamentului trombolitic a fost studiat în cadrul studiului
Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO) (26). Tratamentul
trombolitic cu tenecteplază a determinat o reducere semnificativă
a riscului de decompensare hemodinamică sau de colaps, dar cu
o creștere în paralel a riscului de hemoragie severă intra- și extra-
craniană, mai ales la pacienții peste 75 de ani. În cadrul trialului
PEITHO, mortalitatea la 30 de zile a fost scăzută în cadrul ambelor
loturi de pacienți, deși studiile meta-analitice sugerează o reducere
cu 50-60% a mortalității datorate EP sau de orice cauză după
administrarea trombolizei la pacienții cu risc intermediar (26).
|| 43
Tratamentul tromboembolismului venos în faza acută
Prof. dr. Antoniu‑Octavian Petriș
Atenție! HNF poate fi administrată în timpul perfuziei con-
tinue cu alteplaza, însă trebuie întreruptă în timpul administrării
de streptokinază sau urokinază.
Eșecul trombolizei, manifestat prin persistența instabilității
clinice și lipsa ameliorării disfuncției VD la evaluarea ecocar-
diografică la 36 de ore după administrare, a fost raportată la
8% dintre pacienții cu EP risc înalt (27). Rămâne neclar dacă
tromboliza precoce pentru EP acută (cu risc intermediar sau
înalt) are un impact pe termen lung asupra simptomatologiei,
limitării funcționale sau apariției hipertensiunii pulmonare cro-
nice tromboembolice.
Tratament intervențional
Tratamentul intervențional percutan pe cateter, ca alter-
nativă la tromboliza „de salvare”, trebuie luat în considerare,
alături de embolectomia chirurgicală, la pacienții cu degradare
hemodinamică aflați sub tratament anticoagulant (IIaC). Sunt
utilizate diverse tipuri de catetere pentru a realiza fragmenta-
rea mecanică, embolectomia rotațională sau reolitică, aspirația
trombului (sucțiune) sau, mai frecvent, este folosită o aborda-
re farmaco-mecanică, combinând fragmentarea mecanică sau
prin ultrasunete cu administrarea in situ a unei doze reduse de
trombolitic (catheter-directed fibrinolysis – CDF). Majoritatea
datelor legate de embolectomia pe cateter derivă din registre și
din rezultatele unor serii de cazuri, astfel încât ratele de succes
procedural (definite ca stabilizare hemodinamică, corecția hipo-
xemiei și supraviețuire până la data externării) ale tratamentului
intervențional raportate se ridică la valori de peste 85% (28).
Filtre de venă cavă
Filtrele de venă cavă au rolul de a împiedica în mod mecanic
deplasarea trombilor venoși către circulația pulmonară, majo-
ritatea dispozitivelor introduse percutan putând fi extrase după
câteva săptămâni sau luni, sau pot fi menținute pe termen lung
dacă este necesar. Actualmente nu este recomandată utilizarea
de rutină a filtrelor de venă cavă inferioară, acestea ar trebui
luate în considerare doar la pacienții cu EP și contraindicații
absolute pentru anticoagulare (IIaC) și în cazuri de EP recurente
în pofida anticoagulării terapeutice (IIaC) (1,29). Alte indicații
potențiale pentru implantarea filtrului, precum trombii flotanți,
nu au fost validate la pacienții fără contraindicații pentru trata-
mentul anticoagulant. Complicațiile asociate filtrelor de venă
cavă sunt frecvente și pot fi grave.
Pacienții atent selectați având EP cu risc scăzut (sPESI), ar
trebui luați în considerare pentru externare precoce și continu-
area tratamentului la domiciliu, dacă pot fi asigurate o îngrijire
și un tratament ambulatoriu adecvate (IIaA). Criteriile de exclu-
dere Hestia reprezintă o listă de parametri clinici sau întrebări
care pot fi obținuți/completați la patul pacientului (30), care
integrează aspecte legate de severitatea EP, comorbidități și
fezabilitatea tratamentului la domiciliu. Pe baza acestor criterii
pacientul poate fi tratat ambulatoriu cu recomandarea de a urma
tratamentul anticoagulant prescris. n
Bibliografie
1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis
and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the
European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020; 41(4): 543-603
2. Bova C, Sanchez O, Prandoni P, et al. Identification of intermediate-risk patients with
acute symptomatic pulmonary embolism. Eur Respir J 2014; 44: 694-703
44 ||
3. Lankeit M, Friesen D, Schafer K, et al. A simple score for rapid risk assessment of non-
high-risk pulmonary embolism. Clin Res Cardiol 2013; 102: 73-80
4. Petriș A, Tatu-Chițoiu G, Cimpoeșu D, et al. Thrombolysis for intra-hospital cardiac
arrest related to pulmonary embolism - study design. Biomedical Research 2017; 28
(1): 106-110
5. Perkins GD, Graesner J-T, Semeraro F, et al. European Resuscitation Council
Guidelines 2021: Executive summary. Resuscitation 2021; 161: 1-60
6. Schmidt MR, Søndergaard M. Patent Foramen Ovale: A Villain in Pulmonary
Embolism? Ann Intern Med 2019; 170(11): 805-806
7. Mercat A, Diehl JL, Meyer G, et al. Hemodynamic effects of fluid loading in acute
massive pulmonary embolism. Crit Care Med 1999; 27: 540-544
8. Green EM, Givertz MM. Management of acute right ventricular failure in the intensive
care unit. Curr Heart Fail Rep 2012; 9: 228-235
9. Ghignone M, Girling L, Prewitt RM. Volume expansion versus norepinephrine in
treatment of a low cardiac output complicating an acute increase in right ventricular
afterload in dogs. Anesthesiology 1984; 60: 132-135
10. Manier G, Castaing Y. Influence of cardiac output on oxygen exchange in acute
pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 130-136
11. Lyhne MD, Dragsbaek SJ, Hansen JV, et al. Levosimendan, milrinone, and
dobutamine in experimental acute pulmonary embolism. Pulm Circ 2021; 11(3):
20458940211022977
12. Bhat T, Neuman A, Tantary M, Bhat H, Glass D, Mannino W, Akhtar M, Bhat A, Teli S,
Lafferty J. Inhaled nitric oxide in acute pulmonary embolism: a systematic review. Rev
Cardiovasc Med 2015; 16: 1-8
13. Meneveau N, Guillon B, Planquette B, et al. Outcomes after extracorporeal membrane
oxygenation for the treatment of high-risk pulmonary embolism: a multicentre series
of 52 cases. Eur Heart J 2018; 39: 4196-4204
14. Dolmatova EV, Moazzami K, Cocke TP, et al. Extracorporeal membrane oxygenation in
massive pulmonary embolism. Heart Lung 2017; 46: 106-109
15. Zuin M,Rigatelli G, Daggubati R, et al. Impella RP in hemodynamically unstable
patients with acute pulmonary embolism. J Artif Organs 2020; 23(2): 105-112
16. Steffel J, Collins R, Antz M, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical
Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with
Atrial Fibrillation. Europace 2021; 23 (10): 1612-1676
17. Erkens PM, Prins MH. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus
adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane
Database Syst Rev 2010; 9: CD001100
18. Stevens SM, Woller SC, Baumann Kreuziger L, et al. Antithrombotic therapy for VTE
disease second update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST
2021; 160(6): e545-e608
19. Klok FA, Toenges G, Mavromanoli AC, et al, on behalf of the PEITHO-2 investigators
Early switch to oral anticoagulation in patients with acute intermediate-risk
pulmonary embolism (PEITHO-2): a multinational, multicentre, single-arm, phase 4
trial. Lancet Haematol 2021; 8(9): e627-e636
20. Kheiri B, Abdalla A, Haykal T, et al. Meta-analysis of genotype-guided versus standard
dosing of vitamin K antagonists. Am J Cardiol 2018; 121: 879-887
21. Sharma P, Scotland G, Cruickshank M, et al. Is self-monitoring an effective option for
people receiving long-term vitamin K antagonist therapy? A systematic review and
economic evaluation. BMJ Open 2015; 5: e007758
22. Petriș AO, Konstantinides S, Tint D, et al. Therapeutic Advances in Emergency
Cardiology: Acute Pulmonary Embolism. Am J Ther 2019; 26(2): e248-e256
23. Dudzinski DM, Piazza G. Multidisciplinary pulmonary embolism response teams.
Circulation 2016; 133: 98-103
24. Daniels LB, Parker JA, Patel SR, et al. Relation of duration of symptoms with response
to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997; 80: 184-188
25. British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline
Development Group. British Thoracic Society guidelines for the management of
suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003; 58: 470–83
26. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al; PEITHO Investigators. Fibrinolysis for patients with
intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med 2014; 370: 1402-1411
27. Meneveau N, Seronde MF, Blonde MC, et al. Management of unsuccessful
thrombolysis in acute massive pulmonary embolism. Chest 2006; 129: 1043-1050
28. Kaymaz C, Akbal OY, Tanboga IH, et al. Ultrasound-assisted catheter-directed
thrombolysis in high-risk and intermediate-high-risk pulmonary embolism: a meta-
analysis. Curr Vasc Pharmacol 2018; 16: 179-189
29. Bikdeli B, Chatterjee S, Desai NR, et al. Inferior vena cava filters to prevent pulmonary
embolism: systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 1587-
1597
30. Zondag W, Mos IC, Creemers-Schild D, et al; Hestia Study Investigators. Outpatient
treatment in patients with acute pulmonary embolism: the Hestia Study. J Thromb
Haemost 2011; 9: 1500-1507
Tromboembolismul venos. Tratamentul
cronic și prevenția recurențelor
Tratamentul cronic și de prevenție al recurențelor la paci-
enții cu tromboembolism venos (TEV) se bazează în principal
pe terapia anticoagulantă orală, iar la categorii selectate de
pacienți (post-embolie pulmonară, risc înalt de recidivă, risc
scăzut de complicații hemoragice) ameliorează prognosticul.
Deși terapia anticoagulantă este foarte eficientă pe termen
mediu și lung, pentru tratamentul și prevenția TEV, aceasta
este asociată cu un risc semnificativ de complicații hemo-
ragice, potențial letale; se estimează că rata de mortalitate a
cazurilor corespunzătoare este 6%. Pentru a ghida deciziile
de tratament în prevenția secundară a TEV, este important
să se discrimineze cei 25% din pacienții care vor recidiva la
5 ani, de cei 75% care nu vor avea recidivă (1).
Tratamentul pe termen lung al tromboembolismului venos
(TEV) se concentrează în principal pe durata terapiei anticoa-
gulante. După un episod de tromboembolism venos (TEV),
tratamentul trebuie continuat până când beneficiile terapiei
anticoagulante nu mai depășesc, în mod clar, riscurile. Prin
urmare, durata optimă a anticoagulării trebuie individualiza-
tă. În primul rând, această evaluare cântărește riscul de TEV
recurent dacă anticoagularea este oprită și riscul de sângerare
dacă tratamentul este continuat. Dacă se concluzionează că
beneficiul net al continuării terapiei anticoagulante este mic
sau incert, atunci preferința pacientului și costul terapiei
devin factori importanți, mai ales dacă se ia în considerare
terapia indefinită (2).
În acest articol vor fi abordate, respectând ghidul eu-
ropean și dovezile clinice disponibile, următoarele aspec-
te legate de managementul pe termen lung al TEV: durata
tratamentului anticoagulant, schema de tratament cronic,
prevenția și tratamentul sindromului posttrombotic.
Cât ar trebui să dureze perioada de anticoagulare
Durata inițială a tratamentului
Pentru a minimiza riscul de tromboembolism venos recu-
rent precoce, pacienții trebuie tratați cel puțin 3-6 luni. După
aceea, continuarea anticoagulării reduce semnificativ riscul
de tromboembolism venos recurent atâta timp cât pacienții
rămân sub tratament. Astfel, după 3-6 luni de tratament,
trebuie luată decizia de a întrerupe anticoagularea sau de a
o continua pe termen nedefinit. Această decizie se bazează
în principal pe evaluarea dacă riscul pe termen lung și con-
secințele tromboembolismului venos recurent dacă anticoa-
gularea este întreruptă, compensează riscul pe termen lung
și consecințele sângerării majore dacă anticoagularea este
continuată. Preferințele pacienților trebuie, de asemenea,
luate în considerare în special atunci când echilibrul dintre
riscurile și beneficiile anticoagulării prelungite sunt neclare.
De asemenea, echilibrul dintre riscuri, consecințe și prefe-
rințele pacientului ar trebui reevaluate periodic, deoarece
decizia s-ar putea schimba în timp.
Dr. Flavius Nicolae, conf. dr. Ștefan Bogdan
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Universitar de Urgență Elias, București
Continuarea tratamentului anticoagulant pe termen lung –
stratificarea riscului de recidivă după TEV neprovocat
Evenimentele hemoragice majore apar cu o rată anuală de
aproximativ 1-2% la pacienții cu tromboembolism venos care
primesc anticoagulare prelungită. Deoarece hemoragiile majore
provocate de anticoagulante au un risc de aproape 3 ori mai mare
de a fi fatale decât tromboembolismul venos recurent (11% față
de 4%), evaluarea riscului de sângerare majoră are prioritate
atunci când se decide durata anticoagulării. Deși scorurile de
predicție existente pentru sângerare majoră nu au fost încă vali-
date în studiile prospective de cohortă de management, următorii
factori de risc pot prezice în mod independent riscul pe termen
lung de sângerare majoră: vârsta înaintată (de exemplu >65 de
ani), terapia antiplachetară, boala renală cronică (ClCr <50 ml/
min), anemia și antecedentele de sângerare. Prezența a doi sau
mai mulți dintre acești factori de risc este probabil asociată cu
un risc ridicat (>2-3% anual) de sângerare majoră. Pacienții cu
risc crescut de sângerare majoră trebuie să întrerupă tratamentul
anticoagulant. La pacienții cu risc scăzut de sângerare majoră,
decizia de a continua anticoagularea pe termen nelimitat este
influențată în primul rând de riscul de tromboembolism venos
recurent după întreruperea tratamentului (3-5).
La pacienții cu tromboembolism venos provocat de un fac-
tor de risc major tranzitoriu sau de o tromboză venoasă pro-
fundă distală izolată neprovocată, riscul de tromboembolism
venos recurent este scăzut și anticoagularea poate fi întreruptă
după 3 luni de tratament. În schimb, la pacienții cu anticorpi
antifosfolipidici, neoplazie activă sau un al doilea tromboembo-
lism venos neprovocat, riscul de episoade recurente este mare
și se recomandă anticoagularea nedeterminată. Riscurile și
beneficiile anticoagulării prelungite sunt mai strâns echilibrate
la pacienții cu o primă tromboză venoasă profundă proximală
sau embolie pulmonară neprovocată sau slab provocată, al căror
risc de tromboembolism venos recurent este de 10% la 1 an și
36% la 10 ani după întreruperea anticoagulării. Riscul este mai
mare în rândul bărbaților și la pacienții cu tromboză venoasă
profundă proximală izolată. Astfel, deși anticoagularea nede-
terminată este în general indicată pentru un prim episod de
tromboză venoasă profundă proximală sau embolie pulmonară
neprovocată sau slab provocată, abordările de stratificare a
riscului pot ajuta la individualizarea duratei tratamentului la
acești pacienți (6,7).
Societatea Internațională pentru Tromboză și Hemostază
sugerează că este sigură întreruperea anticoagulării la pacienții
cu un risc de tromboembolism venos recurent de mai puțin de
5%, la 1 an de la terminarea tratamentului. Deși au fost propuse
mai multe scoruri de predicție pentru a atinge acest prag, scorul
HERDOO2 este singurul scor validat prospectiv care poate
identifica femeile cu tromboză venoasă profundă proximală
sau embolie pulmonară neprovocată sau slab provocată, care
pot întrerupe anticoagularea în siguranță (8).
|| 45
Tromboembolismul venos. Tratamentul cronic și prevenția recurențelor
Dr. Flavius Nicolae, conf. dr. Ștefan Bogdan
Reversibilitatea factorilor de risc pentru TEV
Poate cel mai important factor în evaluarea riscului de
TEV recurent este relația dintre episodul inițial de tromboză
și factorii de risc. Când un factor de risc reversibil major, cum
ar fi intervenția chirurgicală, poate fi identificat ca singură
explicație pentru TEV, atunci riscul de recidivă este relativ
scăzut (aproximativ 3% în primul an) (7,9). În schimb, ris-
cul este mare (aproximativ 10% în primul an) la pacienții
cu TEV neprovocat („idiopatic”) și la cei cu factori de risc
persistenți, ireversibili sau alții. Pacienții la care tromboza
a fost provocată de un factor de risc reversibil, cum ar fi
traumatisme ale membrului inferior, terapia cu estrogeni sau
călătorii prelungite (de exemplu un zbor cu durata >10 ore),
au un risc intermediar de TEV recurent după oprirea terapiei
anticoagulante (aproximativ 5% în primul an) (2,7).
Trombofiliile
Stările biochimice ereditare și dobândite asociate cu TEV
sunt heterogene, atât în ceea ce privește frecvența cu care
apar în populația generală, cât și gradul lor de asociere cu
tromboza.
§ Anticorpii antifosfolipidici (anticorp anticardiolipină sau
anticoagulant lupus) – sunt asociați cu un risc de 2 ori mai
mare de tromboză recurentă după întreruperea terapiei
anticoagulante. Prezența anticorpilor anticardiolipină a fost
asociată cu o mortalitate mai mare din cauza excesului de
evenimente trombotice venoase și arteriale (10).
§ Factorul V Leiden și mutația genei de protrombină
G20210A – pacienții heterozigoți pentru ambele mutații
sau homozigoți pentru mutația factor V Leiden par să aibă
un risc crescut de TEV recurent (2,10).
§ Deficiența de proteină C, proteină S sau antitrombină
– în rândul pacienților cu una dintre aceste anomalii sau
anticoagulant lupic, un studiu prospectiv a identificat un
raport de risc de 1,4 pentru TEV recurent (2,11).
§ Hiperhomocisteinemia – ereditară sau dobândită, a fost
asociată cu un risc de 2,7 ori mai mare de TEV recurent
într-un studiu efectuat pe pacienți cu TEV neprovocat (1,2).
§ Neoplazia - este asociată cu un risc de ~3 ori mai mare de
TEV recurent atât în timpul, cât și după tratamentul anti-
coagulant. În rândul pacienților cu cancer, riscul de recidivă
este de ~3 ori mai mare la cei cu boală metastatică decât
la cei cu tumori localizate. La pacienții cu cancer, riscul
de TEV recurent după întreruperea terapiei anticoagulante
este de până la 10-20% în primul an, în special în cazurile
de boală progresivă sau metastatică, la cei cu mobilitate
redusă sau la cei care sunt în curs de chimioterapie. Riscul
de recurență este incert, dar probabil mai mic atunci când
cancerul răspunde la terapie sau dacă TEV inițial a fost
provocat de alți factori de risc reversibili, cum ar fi inter-
venția chirurgicală sau chimioterapia (7,12).
Embolia pulmonară versus tromboza venoasă
profundă
Pacienții cu embolie pulmonară (TEP) par să aibă același
risc de tromboembolism venos recurent ca și cei cu tromboză
venoasă profundă (TVP) proximală. Cu toate acestea, după un
tromboembolism pulmonar, aproximativ 60% dintre episoa-
dele recurente de tromboembolism venos sunt, de asemenea,
reprezentate de tromboembolism pulmonar, în timp ce numai
46 ||
~20% dintre episoadele recurente de tromboembolism venos
se manifestă ca și tromboembolism pulmonar după o TVP
inițială. Acest model de recurență, cu un risc de aproape 3 ori
mai mare de a dezvolta tromboembolism pulmonar recurent
după un TEP inițial, decât după o TVP inițială, pare persis-
tent. Aproximativ 10% dintre pacienții cu tromboembolism
pulmonar simptomatic sunt rapid fatale, și încă 5% dintre cei
la care acesta este diagnosticat și tratat, decedează (11,13).
Astfel, după ≥3 luni de tratament pentru TVP sau TEP,
TEV recurent care se prezintă ca TEP are o rată a letalității
de aproximativ 15%. Riscul de deces din cauza TVP acută ur-
mată de dezvoltarea unui tromboembolism pulmonar precoce
sau a altor complicații (de exemplu, hemoragie, precipitarea
infarctului miocardic), este mai aproape de 2% sau mai pu-
țin. Pe baza acestor estimări, rata letalității asociată cu TEV
recurent tardiv precedată de embolism pulmonar este ~10%,
în timp ce după o TVP anterioară este ~5% (8).
Tromboza venoasă profundă reziduală
Este incert dacă TVP reziduală este un predictor indepen-
dent al TEV recurent. Tromboza venoasă profundă proximală
reziduală, decelată la ecografie după 3 luni de tratament, a
fost asociată cu o creștere de 3 ori mai mare a ratei trombo-
zei recurente, trei sferturi din TVP apărând la nivelul ace-
luiași membru. O creștere de peste 2 ori a frecvenței TEV
recurent a fost raportată atunci când persistența trombilor
a fost evidențiată la ecografia Doppler. În schimb, alte 2
studii pe pacienți cu TEV neprovocat, au constatat că TVP
proximală reziduală după mai mult de 3 luni de tratament,
nu a prezis TEV recurentă în timpul terapiei anticoagulante
sau după oprirea tratamentului. Dovezile actuale sugerează,
prin urmare, că TVP reziduală poate fi slab asociată cu TEV
recurent (creștere de <2 ori), dar obstrucția venoasă nu este
mecanismul de bază (2,14).
TEV recurent în antecedente
Intuitiv, ne-am aștepta ca pacienții cu mai mult de un epi-
sod de TEV să aibă un risc mai mare de recidivă, comparativ
cu cei cu un singur episod de TEV, mai ales dacă intervalul
dintre episoade este scurt (<5 ani). Schulman et al. au găsit un
risc similar de recidivă după 6 luni de tratament după primul
sau al doilea episod de TEV, pe parcursul a 2 ani de urmărire
(15). Date contradictorii au fost evidențiate într-un un studiu
epidemiologic amplu în care oprirea terapiei anticoagulante
după 6 luni a condus la rate semnificative statistic, cu 50%
și 75% mai mari de TEV recurent după un al doilea episod
decât după un episod inițial (1,16).
Regimul anticoagulant care ar trebui să fie utilizat
în cadrul tratamentului cronic și de prevenție a TEV
Continuarea anticoagulării după 3-6 luni de tratament are
ca rezultat o reducere cu 80% sau mai mult a tromboembolis-
mului venos recurent, comparativ cu placebo, și o creștere a
sângerării majore de 1-3 ori cu DOAC și de 4-5 ori cu anta-
goniștii vitaminei K. Deși diferite anticoagulante orale nu au
fost comparate direct pentru un tratament prelungit, datele
din comparații indirecte sugerează că nu există o diferență
concludentă în eficacitate, însă DOAC ar putea fi asociate
cu rate mai scăzute de sângerare majoră decât antagoniștii
vitaminei K. În consecință, tratamentul prelungit cu DOAC
 Tromboembolismul venos. Tratamentul cronic și prevenția recurențelor
ar putea fi preferat față de antagoniștii vitaminei K, deși
este practic să se continue același anticoagulant utilizat în
primele 3-6 luni de tratament. Spre deosebire de tratamentul
prelungit cu acenocumarol de intensitate scăzută (INR țintă
de 1,5-1,9), anticoagularea cu doze mai mici de rivaroxaban
(10 mg o dată pe zi) și apixaban (2,5 mg de două ori pe zi)
după primele 6 luni de tratament pare a fi la fel de eficient
ca dozele terapeutice, dar diferențele în riscul de sângerare
relevantă clinic rămân neclare. Aspirina nu este recomandată
pentru tratamentul prelungit al tromboembolismului venos,
având în vedere eficacitatea sa mai mică și profilul de sigu-
ranță similar în comparație cu DOAC (7,8).
Comparație între diferitele tipuri de anticoagulante
Se pot lua în considerare acenocumarolul cu obținerea
unui INR de 2,5, rivaroxaban în doză de 20 mg sau de 10 mg
o dată pe zi (OD), apixaban în doză de 5 mg sau de 2,5 mg de
două ori pe zi (BID), edoxaban în doză de 60 mg OD sau 30
mg OD dacă clearance-ul creatininei este de 30-50 ml/min
sau greutatea corporală 60 kg, dabigatran în doză de 150 mg
BID și heparina cu greutate moleculară mică (HGMM) în
doză terapeutică, ca opțiuni pentru terapia anticoagulantă ne-
definită (7,12). Cele mai multe evaluări ale acestor regimuri
anticoagulante au fost în timpul fazei acute a tratamentului
TEV (deseori în comparație cu acenocumarol sau HGMM la
pacienții cu tromboză asociată neoplaziei și, de obicei, pe
o perioadă de aproximativ 6 luni), cu un număr mai mic de
studii care se concentrează pe terapia extinsă. Multiple me-
ta-analize au fost realizate cu scopul de a evalua eficacitatea
și siguranța relativă a diferitelor regimuri de anticoagulare
pe termen lung. Constatările acestor studii și analize pot fi
rezumate după cum urmează:
§ toate regimurile reduc riscul de TEV recurent cu cel puțin
80%, fără nicio diferență convingătoare în eficacitatea
unui regim anticoagulant față de altul;
Figura 1. Fazele tratamentului tromboembolismului venos
Dr. Flavius Nicolae, conf. dr. Ștefan Bogdan
§ riscul de sângerare majoră cu rivaroxaban, apixaban,
edoxaban și dabigatran este cu aproximativ 33% mai mic
decât cu acenocumarol (aproximativ 50% mai scăzut pen-
tru hemoragie intracraniană; un risc crescut de hemoragie
gastrointestinală cu rivaroxaban și dabigatran);
§ HGMM este mai eficientă decât acenocumarolul în trom-
boza asociată neoplaziei;
§ riscul de sângerare al edoxabanului și rivaroxabanului
este mai crescut comparativ cu HGMM în tromboza aso-
ciată neoplaziei, cu sugestia că diferența maximă a fost
observată la pacienții cu leziuni gastrointestinale;
§ după 6 luni de anticoagulare cu doză completă, există o dife-
rență mică în eficacitatea sau siguranța regimurilor cu doză
mică și doză completă de rivaroxaban și apixaban (2,5,10).
Riscul de sângerare în timpul terapiei anticoagulante
După primele 3 până la 6 luni de tratament, anticoagula-
rea pe termen lung țintită către un INR de 2,0 până la 3,0 este
asociată cu o rată medie a sângerărilor majore de ~2% pe an
la pacienții cu TEV. Aproximativ 10% din sângerările majore
care apar în timpul terapiei anticoagulante pe termen lung
pentru TEV sunt fatale, producând o rată anuală de sângerare
fatală de 0,2% la astfel de pacienți (14).
Totuși, riscul de sângerare la pacienții individuali diferă în
funcție de caracteristicile individuale, cum ar fi vârsta, afecțiu-
nile comorbide (de exemplu, sângerare gastrointestinală anteri-
oară, accident vascular cerebral, boală renală cronică, neoplazie
metastatică, consum cronic de alcool sau diabet) și utilizarea
concomitentă a terapiei antiagregante plachetare. Riscul de sân-
gerare este cel mai mare imediat după începerea tratamentului
anticoagulant și este mai mare dacă anticoagularea este dificil
de controlat. După primele 6 luni de tratament, anticoagularea
pe termen lung a pacienților cu TEV neprovocată este asociată
cu un risc anual de sângerare majoră de ~1% la pacienții cu
vârsta sub 65 de ani, fără factori de risc pentru sângerare (2,14).
|| 47
Tromboembolismul venos. Tratamentul cronic și prevenția recurențelor
Dr. Flavius Nicolae, conf. dr. Ștefan Bogdan

Tabelul 1. Factori care pot influența alegerea regimului anticoagulant pe durată nedefinită
Factor de risc
Neoplazie activă
Risc mare de sângerare și risc mic de
recurență
Terapie orală cu administrare unică
Administrare concomitentă de inhibitor/
inductor puternic de CYP3A4
Afecțiune hepatică și coagulopatie
Clearance la creatinină < 15 mL/min
Coronaropatie aterosclerotică
Dispesie sau istoric de săngerare
gastrointestinală
Complianță scăzută
Risc crescut de sângerare
Prezența de anticorpi antifosfolipidici
Anticoagulant preferat
Edoxaban, rivaroxaban, apixaban
Doză scăzută de rivaroxaban sau
apixaban
Rivaroxaban; edoxaban, acenocumarol
Edoxaban, acenocumarol, HGMM
HGMM
Acenocumarol
Acenocumarol, rivaroxaban, apixaban,
edoxaban
Acenocumarol, apixaban
Apixaba, rivaroxaban, endoxaban
Apixaban
Acenocumarol
Observații
Pare să provoace mai multe sângerări decât HGMM la pacienții cu leziuni gastrointestinale.
Se presupune că regimul cu doze mai mici prezintă un risc oarecum mai scăzut de
sângerare și un risc mai mare de recidivă.
Acenocumarolul este dificil de controlat iar INR-ul poate să nu reflecte efectul
antitrombotic.
DOAC și HGMM sunt contraindicate în insuficiența renală severă.
Ajustarea dozelor de DOAC diferă în funcție de ClCr.
Dabigatranul, rivaroxabanul și edoxabanul pot fi asociate cu un risc crescut de sângerări
gastrointestinale față de warfarina.
Unii pacienți pot fi mai conformi cu un DOAC, deoarece schema este mai puțin complexă.
Pe baza comparațiilor indirecte între studiile randomizate și constatările studiilor
observaționale
Studiu mic care sugerează că acenocumarolul este superior rivaroxabanului.

Terapia de anticoagulare individualizată în funcție
de profilul pacientului
Bazat în mare parte pe analiza anterioară a factorilor de
risc pentru tromboză și sângerare recurentă, dar și pe studii
care compară durate și intensități diferite ale anticoagulării,
s-a conturat recent o abordare individuală a anticoagulării
pacienților cu TEV. Având în vedere că prezența unui factor
de risc reversibil pentru TEV, lipsa unui factor predispozant
sau a neoplaziei în momentul trombozei, are cea mai mare
influență prognostică asupra recidivei, această evaluare are
cea mai mare greutate.
Pentru pacienții cu TEV asociat cu un factor de risc tran-
zitoriu major, cum ar fi o intervenție chirurgicală recentă,
întreruperea terapiei anticoagulante după 3 luni de tratament
este asociată cu un risc ulterior de TEV recurent de ~3% în
primul an și ~10% după 5 ani. Această rată nu este suficient
de mare pentru a justifica tratamentul pentru mai mult de 3
luni (4,13).
Pentru pacienții cu TEV neprovocat, întreruperea tera-
piei anticoagulante după 6 sau mai multe luni de tratament
este asociată cu un risc ulterior de TEV recurent de ~10% în
primul an și ~30% după 5 ani, justificând anticoagularea pe
termen lung pentru majoritatea acestor pacienți (14).
Argumentul în favoarea terapiei pe termen lung este mai
puternic dacă:
§ episodul neprovocat a fost t romboembolismul
pulmonar;
§ apare un al doilea episod sau un episod ulterior de TEV
neprovocat;
§ sunt prezenți: anticorpi antifosfolipidici, o mutație homo-
zigotă a factorului V Leiden, deficiență de antitrombină,
proteină C sau S sau o stare heterozigotă combinată pentru
factorul V Leiden și mutația genei de protrombină.
Deoarece a existat o rată foarte mare de recidivă atunci
când tratamentul a fost întrerupt după 3 luni la pacienții cu
un prim TEV neprovocat, este de dorit evitarea întreruperii
tratamentului înainte de 6 luni în această situație. Pacienții
cu neoplazie activă trebuie, în general, să mențină terapia
anticoagulantă pe termen lung, deoarece riscul de TEV re-
curent este >10% în decurs de 1 an de la întreruperea trata-
mentului (2).
Atunci când terapia anticoagulantă orală este relativ con-
traindicată de un risc ridicat de sângerare din cauza factorilor
de risc sau a lipsei accesului la monitorizarea anticoagulan-
tă adecvată, durata anticoagulării pentru TEV neprovocată
poate fi scurtată la 3 până la 6 luni. Acest lucru nu se aplică
tratamentului prelungit cu HGMM la pacienții cu tumori
maligne. Se recomandă revizuirea anuală pentru pacienții
care utilizează terapie pe termen lung pentru a se asigura
că beneficiile continuă să depășească riscurile (10). Factorii
care favorizează utilizarea unui anumit anticoagulant sunt
rezumați în tabelul 1.
Filtrele de venă cavă
Filtrele de vena cavă inferioară au scopul de a preveni
embolia pulmonară potențial letală la pacienții cu trombo-
embolism venos acut recent. Deși continuă să fie utilizate pe
scară largă pentru multe indicații, filtrele de venă cavă sunt
cel mai bine rezervate pacienților cu tromboembolism venos
acut recent (<1 lună) confirmat, cu contraindicație absolută
pentru anticoagularea terapeutică. Cu toate acestea, datele
de eficacitate și siguranță privind utilizarea filtrelor la acești
pacienți sunt rare. Filtrele recuperabile sunt preferate în de-
trimentul filtrelor permanente și trebuie îndepărtate odată
ce pacientul poate fi anticoagulat. Într-un studiu randomizat
de plasare de rutină a filtrelor de venă cavă ca adjuvant al
terapiei anticoagulante la pacienții cu TVP proximală, filtrele
au redus frecvența embolism pulmonar în primele 12 zile, dar
aproape au dublat riscul de TVP recurentă peste 2 ani (17).
Intervenții care ar trebui utilizate pe termen lung
pentru a preveni sindromul posttrombotic (SPT)
Sindromul posttrombotic apare în 20% până la 50%
din cazuri și este sever în 5% până la 10% dintre acestea.
Având în vedere că acesta poate reduce substanțial calita-
tea vieții și este costisitor, prevenirea și tratamentul sindro-
mului posttrombotic sunt obiective importante ale terapiei

48 ||
 Tromboembolismul venos. Tratamentul cronic și prevenția recurențelor
pe termen lung. Scala Villalta SPT a fost adoptată de către
Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază (ISTH)
ca standard pentru a diagnostica și grada severitatea SPT în
studiile clinice. Componentele scalei (5 simptome și 6 semne)
sunt evaluate fiecare pe o scală de severitate de 4 puncte, iar
punctele sunt însumate pentru a produce un scor total. Un
scor >4 indică SPT. Scala Villalta SPT s-a dovedit a fi validă,
reproductibilă și receptivă la schimbările clinice și este ușor
de administrat (9).
Deși studii mai mici sugerează o reducere cu până la 50% a
sindromului posttrombotic, studiul mare, controlat cu placebo,
SOX, nu a arătat niciun beneficiu asociat cu ciorapii elastici com-
presivi purtați timp de 2 ani. Prin urmare, în prezent, ghidurile
de practică actuale nu sugerează utilizarea de rutină a acestora
pentru prevenirea sindromului posttrombotic la pacienții cu
tromboză venoasă profundă. Cu toate acestea, ciorapii com-
presivi pot fi utilizați pentru a ameliora edemul și disconfortul
membrelor inferioare și pentru a trata sindromul posttrombotic.
Se începe cu ciorapi de presiune de 30 până la 40 mmHg până
la nivelul genunchiului, purtați de obicei în ortostatism. Dacă
aceștia sunt prost tolerați, se reduce presiunea la 20 până la 30
mm Hg sau se întrerupe terapia (7,12).
Pacienții trebuie urmăriți pentru a evita riscul de recidivă,
precum și complicațiile legate de TVP și ale tratamentului
anticoagulant. De asemenea, este necesară monitorizarea
din punct de vedere biologic, ajustarea tratamentului în
Dr. Flavius Nicolae, conf. dr. Ștefan Bogdan
Figura 2. Schema centrală
legată de abordarea deciziei
duratei anticoagulării pentru
tromboembolismul venos
dinamică și revizuirea informațiilor despre pacient. În timpul
tratamentului anticoagulant este indicată o evaluare anuală.
Dezvoltarea stărilor care necesită ajustarea anticoagulării
trebuie monitorizată (insuficiență renală, sarcină, scădere
în greutate, hipertensiune arterială severă). Conformitatea
tratamentului, precum și raportul beneficiu/risc trebuie eva-
luate. Dezvoltarea SPT ar trebui evaluată. Evaluarea venoasă
ecografică, înainte de întreruperea tratamentului anticoagu-
lant, este utilă în determinarea trombozei venoase reziduale
inițiale, nu pentru a determina durata tratamentului anticoa-
gulant, ci pentru a diferenția între tromboza cronică și cea
nouă în cazul apariției simptomelor noi (12).
Mesaje cheie
§ Cea mai importantă decizie în tratamentul pe termen lung
al tromboembolismului venos (TEV) este durata terapiei
anticoagulante.
§ TEV provocată de un factor de risc reversibil sau o primă
tromboză venoasă profundă distală (TVP) izolată nepro-
vocată, în general, trebuie tratată timp de 3 luni. TEV
provocată de un factor de risc persistent sau progresiv (de
exemplu, neoplazie) sau o a doua TVP sau TEP proximală
neprovocată, este în general tratată pe termen nedefinit.
Primul episod de TVP proximală sau TEP neprovocat
poate fi tratat timp de 3 până la 6 luni sau pe termen
nedefinit.
|| 49
Tromboembolismul venos. Tratamentul cronic și prevenția recurențelor
Dr. Flavius Nicolae, conf. dr. Ștefan Bogdan
§ Sexul masculin, prezentarea ca TEP (în special cu TVP
proximală concomitentă), un test de D-dimeri pozitiv
după oprirea anticoagulării, prezența anticorpilor antifos­
folipidici sau riscul scăzut de sângerare, favorizează an-
ticoagularea pe perioadă indefinită.
§ Tipul de tratament anticoagulant are o importanță secun-
dară. Inhibitorii orali de factor Xa, în doze mici sunt
convenabili și au un profil de siguranță mai bun, dar sunt
mai puțin potriviți dacă există un risc mai mare de
recidivă.
§ Pentru TEV asociat neoplaziei, se preferă inhibitorii orali
de factor Xa în doză completă față de heparina cu greutate
moleculară mică, leziunile gastrointestinale fiind o con-
traindicație relativă.
§ Ciorapii compresivi nu sunt indicați în mod obișnuit după
TVP, dar sunt încurajați dacă există edem persistent la
nivelul membrelor inferioare. Medicamentele au un rol
limitat în tratamentul sindromului posttrombotic.
§ După TEP, pacienții trebuie să beneficieze de suprave-
ghere clinică pentru hipertensiunea pulmonară trombo-
embolică cronică (HTPCE), un test de evaluare al rapor-
tului ventilație-perfuzie și ecografie cardiacă, acestea
reprezentând elementele inițiale de diagnostic. Pacienții
cu HPTEC și alți pacienți simptomatici cu defecte rezi-
duale extinse de perfuzie trebuie evaluați pentru endar-
terectomie, angioplastie pulmonară cu balon sau terapii
vasodilatatoare. n
Bibliografie
1. Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Venous thromboembolism: Risk factors for recurrence.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009 Mar;29(3):298–310
2. Khan F, Rahman A, Carrier M, Kearon C, Weitz JI, Schulman S, et al. Long term
risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of
anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event:
Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019;366
50 ||
3. McRae SJ, Ginsberg JS. Initial Treatment of Venous Thromboembolism. Circulation.
2004 Aug 31;110(9 SUPPL.)
4. Goldhaber SZ. Prevention of recurrent idiopathic venous thromboembolism.
Circulation. 2004 Dec 14;110(24 SUPPL.)
5. Chang WT, Chang CL, Ho CH, Hong CS, Wang JJ, Chen ZC. Long-term effects of
unprovoked venous thromboembolism on mortality and major cardiovascular events.
J Am Heart Assoc. 2017 May 1;6(5)
6. Sena S, Bulent M, Derya K, Deniz K, Halil A, Okan E, et al. Real-life data of direct
anticoagulant use, bleeding risk and venous thromboembolism recurrence in chronic
thromboembolic pulmonary hypertension patients: an observational retrospective
study. Pulm Circ. 2020;10(1):1–22
7. Konstantinides S V., Meyer G, Bueno H, Galié N, Gibbs JSR, Ageno W, et al. 2019 ESC
Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur
Heart J. 2020;41(4):543–603
8. Khan F, Tritschler T, Kahn SR, Rodger MA. Venous thromboembolism. Lancet. 2021 Jul
3;398(10294):64–77
9. Fernandes TM, Kanwar M, White R. Management of patients with venous
thromboembolism after the initial treatment period. J Am Board Fam Med.
2021;34(2):409–19
10. Nagler M, Van Kuijk SMJ, Ten Cate H, Prins MH, Ten Cate-Hoek AJ. Predicting
Recurrent Venous Thromboembolism in Patients With Deep-Vein Thrombosis:
Development and Internal Validation of a Potential New Prediction Model (Continu-8).
Front Cardiovasc Med. 2021;8(April):1–8
11. Áinle FN, Kevane B. Which patients are at high risk of recurrent venous
thromboembolism? Blood Adv. 2020;4(21):5595–606
12. Mazzolai L, Ageno W, Alatri A, Bauersachs R, Becattini C, Brodmann M, et al. Second
consensus document on diagnosis and management of acute deep vein thrombosis:
updated document elaborated by the ESC Working Group
13. Kearon C. Long-Term Management of Patients After Venous Thromboembolism.
Circulation [Internet]. 2014 Aug 31 [cited 2022 Jun 14];110(9 SUPPL.)
14. Goldhaber SZ, Piazza G. Optimal duration of anticoagulation after venous
thromboembolism. Circulation. 2011 Feb 15;123(6):664–7
15. McRae S, Tran H, Schulman S, Ginsberg J, Kearon C. Effect of patient’s sex on risk of
recurrent venous thromboembolism: a meta-analysis. Lancet. 2016
16. Kearon C, Kahn SR. Long-term treatment of venous thromboembolism. Blood.
2020;135(5):317–25
17. Kelly J, Hunt BJ, Lewis RR, Rudd A. Anticoagulation or Inferior Vena Cava Filter
Placement for Patients with Primary Intracerebral Hemorrhage Developing Venous
Thromboembolism? Stroke. 2018 Dec;34(12)
 SORTIS®
PUTERE. EXPERIENŢĂ. ÎNCREDERE
1

PUTERE REDUCERE PUTERNICĂ A LDL-C 1,2

cu >50%*

EXPERIENŢĂ BENEFICII CV DOVEDITE

la o gamă largă de pacienți 1

ÎNCREDERE PROFIL BUN DE SIGURANȚĂ ş i o

EXPERIENȚĂ în care poți avea încredere 1,2

Peste
25 ANI experienţă clinică3

Peste
300 MILIOANE PACIENŢI ANI experienţă clinică4

Peste
400 STUDII CLINICE RANDOMIZATE ce au inclus o gamă
largă de pacienţi5
Referinţe:
1. Kevin A et al. Current Medical Research and Opinion .Vol. 24, No. 4, 2008, 1217–1229; 2. Sortis - Rezumatul caracteristicilor
®

produsului; 3. Owens GM. New FDA Drug Approvals Jit an 18-Year High in 2014; 4. Viatris - IMS Data Q4-2018; 5. Arca M Atorvastatin A
Safety and Tolerability Prole. Drugs 2007;67(Suppl.1):63-69

*atorvastatină 40 mg şi atorvastatină 80 mg LDL-C: lipoproteine cu densitate joasă (low-density lipoprotein); CV: cardiovascular

SORTIS® 10 mg, SORTIS® 20 mg, SORTIS® 40 mg, SORTIS® 80 mg comprimate filmate. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ: Un
comprimat filmat conţine atorvastatină 10, 20, 40 sau 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat). Indicaţii terapeutice:
Hipercolesterolemie. Sortis este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute ale
®

colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei-B şi trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau
peste, cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă
(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când regimul alimentar şi alte măsuri non-farmacologice nu au un
efect satisfăcător. De asemenea, Sortis® este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi LDL-C la adulţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste
tratamente nu sunt disponibile. Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare. Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc
estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc. Doze şi mod de administrare:
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza
maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi. Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată). Majoritatea pacienţilor
răspund bine la administrarea Sortis 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic maxim este atins în decurs de 4 săptămâni. Hipercolesterolemia
familială heterozigotă. Tratamentul trebuie iniţiat cu Sortis 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate până la doza zilnică de 40 mg
atorvastatină. Ulterior se poate creşte doza până la maximum 80 mg atorvastatină pe zi sau se administrează asocierea dintre doza de 40 mg
atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari. Hipercolesterolemia familială homozigotă. Doza este de 10 până la 80 mg pe zi.
Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare. În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi dar pot fi necesare si
doze mai mari. Insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatica. Sortis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă hepatică. Sortis este contraindicat la pacienţi cu afecţiuni hepatice active. Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către
medici de specialitate cu experienţă în tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se
aprecia progresul. Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de
10 mg pe zi. Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, în funcţie de răspuns şi tolerabiliate. Dozele trebuie individualizate în funcţie de
obiectivul recomandat al tratamentului. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Ajustarea dozei la 80 mg
pe zi este susţinută de datele de studiu la adulţi şi de datele clinice limitate obţinute în urma studiilor efectuate la copii cu hipercolesterolemie
familială homozigotă. Datele privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copiii cu hipercolesterolemie familială homozigotă cu vârsta între 6
şi 10 ani sunt limitate, fiind obţinute în urma studiilor în regim deschis. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10
ani. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa
alimentelor. La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C concomitent cu
atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţi. Afecţiuni hepatice active sau creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita
superioară a valorilor normale. În timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate.
Pacienţi trataţi cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Sortis®
trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în
antecedente. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi
beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în
considerare înainte de iniţierea tratamentului. Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de
rabdomioliză. Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte
concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitorii potenţi ai CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină,
telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol unele antivirale utilizate pentru
tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV). Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid
fusidic sub formă sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea
acidului fusidic sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic.
De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, antivirale pentru
tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicină, niacină, sau ezetimib. Sortis® conţine lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu
atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Administrarea concomitentă de Sortis şi contraceptive orale a determinat
®

creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol. La pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul
de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a
tratamentului. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Fertilitate, sarcină și alăptare: Sortis® este contraindicat în
timpul sarcinii şi alăptării. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: Sortis® are o influenţă neglijabilă asupra
SORT-2022-0023

capacităţii de a conduce maşini sau de a folosi utilaje. Reacţii adverse: cele mai frecvente sunt – nasofaringită, reacţii alergice, hiperglicemie,
cefalee, dureri faringo-laringiene, epistaxis, constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree, mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor,
spasme musculare, tumefieri articulare, durere lombară, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale
creatin kinazei. Supradozaj: Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Sortis®. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Excipienţi: Nucleu: Carbonat de calciu, celuloză
microcristalină, lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică, polisorbat 80, hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu; Film:
Hidroxipropilmetilceluloză, macrogol 8000, dioxid de titan (E 171), talc, simeticonă, emulgator stearat, agent de îngroşare, acid benzoic, acid
sorbic, acid sulfuric. Precauţii speciale pentru păstrare: Nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. Data primei autorizări sau a
reînnoirii autorizaţiei: autorizare - iunie 2003, reînnoire - octombrie 2015. Data revizuirii textului: octombrie 2021.
Acest medicament se eliberează numai cu prescripţie medicală (P6L). Pentru informaţii complete consultaţi Rezumatul
Caracteristicilor. Produsului disponibil pe https://nomenclator.anm.ro/medicamente

Acest material promoţional este destinat exclusiv profesioniştilor din domeniul medical.
Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizaţi următoarele date de
Contact: Tel.: 037 257 9004, Fax. 037 160 0328,
Email: ROU.AEReporting@pfizer.com

Viatris Romania/ BGP Products SRL

Clădirea Equilibrium 1, Str. Gara Herăstrău nr. 2, etaj 3
Sector 2, 020334 Bucuresti, Romania
Office: +40.372.579.000
 Factori de risc ai trombozei venoase
la pacientul oncologic
P
acienții oncologici au un risc crescut de a dezvolta eveni-
mente tromboembolice care nu numai că duc la scăderea
calității vieții, dar pot avea și un impact negativ asupra
supraviețuirii. Elementele ce stau la baza mecanismului fizio-
patologic de apariție a trombozei venoase au fost descrise clasic
de Virchow, prin triada: stază venoasă, injurie endotelială și
hipercoagulabilitate, iar în cazul pacientului oncologic, asupra
elementelor triadei acționează atât factori legați de procesul de
carcinogeneză în sine, cât și de terapiile antitumorale.
Astfel, staza venoasă și alterarea fluxului sanguin pot fi
induse de compresia extrinsecă a vaselor secundară creșterii
masei tumorale, imobilizarea prelungită sau creșterea vâsco-
zității sângelui întâlnită în policitemie, leucocitoză, tromboci-
toză și de concentrații înalte ale imunoglobulinelor circulante.
Injuria endotelială apare direct, prin invazie tumorală și indi-
rect prin efectul citokinelelor tumorale, dar și iatrogen prin
administrarea citostaticelor, a factorilor de creștere, a medica-
ției anti-angiogenetice sau prin montarea cateterelor venoase
centrale. Hipercoagulabilitatea este indusă prin mecanisme
complexe, celulare și moleculare, aflate încă în studiu, dar și
prin chimioterapie, terapie hormonală, factori de stimulare ai
eritropoiezei sau de inhibare ai angiogenezei.
Factori de risc
Factorii de risc pentru apariția trombozei venoase la
pacientul oncologic pot fi împărțiți în factori clinici, ca-
racteristici pacientului, precum vârsta avansată, sexul, et-
nia, prezența comorbidităților, imobilizarea prelungită (în
special pe parcursul spitalizărilor), istoricul de evenimente
tromboembolice, factori ce țin de caracteristicile tumorii
precum localizarea, stadiul, durata de timp de la momentul
diagnosticului, subtipul histologic și factori de risc iatro-
geni, determinați de tratamentul oncologic (1).
Factorii de risc legați de pacient
Riscul trombotic crește exponențial odată cu înaintarea în
vârstă (2), iar dintre pacienții oncologici, cei cu vârsta peste 65
de ani sunt cei mai predispuși la evenimente tromboembolice
(3). Vârstnicii sunt mai frecvent imobilizați, având o capacitate
mai scăzută de efort comparativ cu pacienții tineri (4), ceea
ce favorizează staza venoasă, cu atât mai mult crescând riscul
trombotic asociat intervențiilor chirurgicale și chimioterapiei.
În încercarea de a explica acest risc asociat vârstei au fost incri-
minate multiple mecanisme precum activarea cascadei coagu-
lării prin creșterea concentrațiilor serice de factori ai coagulării
(V, VII, VIII, IX, I – fibrinogen) și factor von Willebrand,
creșteri mai accentuate odată cu înaintarea în vârstă.
Genul pacienților pare a influența tipul și localizarea
trombozei. Două studii publicate în 2006, respectiv 2007, de
Khorana et al. efectuate pe cohorte de pacienți oncologici spi-
talizați, au arătat diferențe între rata de evenimente trombotice
Dr. Paul Miron, șef lucr. dr. Ana‑Maria Vintilă
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic Colțea, București
venoase și arteriale în funcție de genul pacienților. Astfel,
trombozele arteriale au fost raportate mai frecvent la bărbați,
în vreme ce trombozele venoase au apărut cu o frecvență mai
mare la femei (3,5).
Dintre comorbiditățile frecvent asociate, obezitatea,
insuficiența renală, patologia cardiacă și pulmonară, au fost
identificate ca factori de risc pentru evenimentele tromboti-
ce, iar în ceea ce privește evenimentele acute, infecțiile, cu
precădere cele pulmonare par a avea cel mai mare impact (6).
Cuantificarea comorbidităților se face cu ajutorul scorului
Charlson (Charlson Comorbidity Index) care estimează în plus
supraviețuirea la 10 ani. Acest scor atribuie puncte pentru
fiecare dintre următoarele patologii: infarct miocardic (în ante-
cedente sau dinamică, prin modificări ECG și/sau enzimatice),
insuficiență cardiacă congestivă, boală arterială periferică sau
anevrism aortic ≥6cm, accident vascular cerebral constituit
sau tranzitor, demență, bronhopneumopatie obstructivă cro-
nică, boală de țesut conjunctiv (patologie reumatologică/sin-
drom Marfan), ulcer peptic, disfuncție hepatică (de la hepatită
cronică la ciroză hepatică), diabet zaharat, hemiplegie, boală
cronică de rinichi moderată (creatinină serică ≥3mg/dl) sau
severă (dializă/stratus post-transplant renal), tumoră solidă,
leucemie/limfom sau SIDA.
Imobilizarea are rol predispozant prin favorizarea stazei
venoase. Capacitatea pacientului de a se mobiliza poate fi ex-
primată obiectiv folosind scala de performanță ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group) (7), care atribuie un scor de la 0
la 5, în funcție de capacitatea de autoîngrijire și de a îndeplini
activități fizice uzuale. Astfel, un scor 0 descrie un pacient
complet independent, cu activitate normală, ce poate îndeplini
toate activitățile anterioare diagnosticului, în timp ce un scor
de 4 caracterizează un pacient complet dependent, incapabil
de autoîngrijire, imobilizat permanent la pat. Astfel, riscul
trombotic este direct proporțional cu scorul ECOG (8). Mai
mult, pacienții oncologici ce necesită intervenții chirurgicale
majore, cu imobilizare de peste 72 de ore, au un risc trombo-
embolic crescut (9).
La pacienții cu istoric de evenimente trombotice, riscul este
de 6-7 ori mai mare (10). Armand Trousseau a descris pentru
prima oară, în 1865, tromboflebitele superficiale migratorii ca
unic semn clinic la pacienții cu neoplasme de tract digestiv di-
agnosticate post-mortem. Primul studiu de cohortă efectuat pe
pacienți cu boală tromboembolică a fost publicat încă din 1951
și a identificat neoplazii oculte la 9% dintre aceștia. Numeroase
studii ulterioare au confirmat legătura dintre boala tromboembo-
lică și neoplazie, impunându-se astfel screeningul pentru cancer
la pacienții evaluați pentru un eveniment tromboembolic. În mod
ironic, în 1867 Trousseau și-a diagnosticat propria tromboză
venoasă profundă și a ridicat suspiciunea asupra unei neoplazii
ascunse, pentru ca doar câteva luni mai târziu, decesul său să
survină pe seama unui neoplasm gastric (11).
|| 53
Factori de risc ai trombozei venoase la pacientul oncologic
Dr. Paul Miron, șef lucr. dr. Ana‑Maria Vintilă
Factori de risc legați de tumoră
Factorii de risc ce țin de caracteristicile tumorii sunt loca-
lizarea, stadiul tumoral, timpul de la momentul diagnosticului
și subtipul histopatologic al tumorii (10).
Există multiple studii care descriu asocierea mai frecventă
a trombozelor venoase cu tumorile ce au sediul primar la ni-
vel pancreatic, în particular, dar și gastric, pulmonar, uterin
sau cerebral (12). O meta-analiză publicată în 2012 a evaluat
riscul de apariție al evenimentelor tromboembolice la paci-
enții oncologici – în urma acesteia, neoplasmele pancreatic
și cerebral au cel mai mare risc de tromboză, indiferent de
riscul de bază al populației de studiu, în vreme ce neoplasmul
de prostată asociază cel mai mic risc indiferent de populație.
Cancerul de sân însă, deși este asociat unui risc scăzut în
populația cu risc de bază mediu (5 la 1.000 persoană-ani),
este asociat cu un risc înalt în populațiile cu risc mare de
evenimente trombotice (55 la 1.000 persoană-ani).
Totuși, rata crescută de apariție se corelează și cu inciden-
ța cancerelor la populația generală, fiind, spre exemplu, mai
mare la femeile cu cancer ovarian și mamar și la bărbații cu
cancer colorectal, de prostată sau pulmonar (13).
Riscul de tromboză crește cu diseminarea celulelor tu-
morale în stațiile ganglionare. Un studiu efectuat pe 832 de
pacienți cu cancere solide a urmărit apariția evenimentelor
tromboembolice timp de 527 de zile. S-a remarcat o creștere
a riscului de tromboză la 6 luni, proporțională cu gradul
de dezvoltare loco-legională: de la o probabilitate de 2,1%
la pacienții cu extensie locală, la 6,5% la cei cu extensie
regională și 6,0% la pacienții cu metastaze la distanță. Din
punct de vedere paraclinic, s-a constatat că pacienții cu ex-
tensie regională sau la distanță aveau niveluri mai crescute ale
D-dimerilor, trombocitelor și activității factorului XII (14).
Metastazele cresc și mai mult riscul de apariție al eveni-
mentelor tromboembolice. Astfel, dacă pentru pacienții cu
neoplasm localizat riscul estimat este de 4 ori mai mare față
de populația generală, pentru cei cu metastaze acesta ajunge
la valori de 58 de ori mai mari (15). Prezența metastazelor
este asociată cu hipercoagulabilitatea – o teorie legată de
mecanismele metastazării incriminează trombi formați din
celule tumorale acoperite în fibrină și trombocite, ce permit
eludarea răspunsului imun pe de-o parte și pe de altă parte,
facilitează aderența la endoteliul vascular.
În ceea ce privește subtipul histopatologic, există studii
care au comparat rata de incidență a evenimentelor trom-
botice la pacienți cu aceeași localizare primară a tumorii,
dar cu caracteristici histopatologice diferite (16). Un studiu
publicat în 2004 de Blom et al. efectuat pe 537 de pacienți
cu neoplasm pulmonar la diagnostic, a arătat o incidență mai
mare a evenimentelor tromboembolice la pacienții cu adeno-
carcinoame comparativ cu neoplasmele cu celule scuamoase
(17). Această observație a fost ulterior confirmată și de Chew
et al. la pacienți cu neoplasm pulmonar non-small cell, la care
rata de evenimente tromboembolice în primele 6 luni de la
diagnostic a fost de 9,9% pentru pacienții cu adenocarcinom,
față de 7,7% la cei cu neoplam cu celule scuamoase (10). Alt
studiu a arătat faptul că adenocarcinoamele de tip mucinos,
un grup de tumori maligne epiteliale caracterizat de secreția
crescută de mucus, care se dezvoltă mai ales la nivel pancre-
atic, gastrointestinal și pulmonar, ar avea cea mai mare rată
de apariție a evenimentelor trombotice (13).
54 ||
Gradul de diferențiere al celulelor tumorale este și el un
factor de risc pentru tromboze. Un studiu publicat în 2012 în
Journal of Clinical Oncology a evaluat legătura dintre gra-
dul de diferențiere tumorală și apariția evenimentelor trom-
boembolice la 747 de pacienți cu tumori solide. În funcție
de gradul de diferențiere, tumorile au fost considerate G1
(bine-diferențiate), G2 (moderat-diferențiate), G3 (slab di-
ferențiate) pentru neoplasmele de sân și prostată, la care s-a
adăugat și G4 (nediferențiate), pentru pacienții cu neopla-
zii pulmonare, colorectale, pancreatice, gastrice sau renale.
Pacienții cu grad scăzut de diferențiere (G3 și G4) au avut un
risc semnificativ mai mare de a dezvolta tromboze, chiar și
după ajustarea valorilor în funcție de prezența metastazelor
la distanță, localizare, vârstă, sex și subtip histologic. Astfel,
la 6 luni, riscul de evenimente tromboembolice a fost de 8,2%
pentru pacienții cu tumori G3 și G4, comparativ cu 4,0% la
cei cu G1 și G2 (18).
Riscul de evenimente tromboembolice pare a fi cel mai
mare în primele 3 luni după diagnosticarea cancerului, cu
scădere progresivă odată cu trecerea timpului. Astfel, un
studiu efectuat pe mai mult de 200.000 de pacienți oncologici
urmăriți timp de 3 ani, a arătat că incidența trombozelor a
fost cea mai mare în primul an de la diagnostic, indiferent
de localizarea cancerului (10).
Factori de risc legați de tratamentul specific
Riscul de tromboză este mai mare în primele luni de la
confirmarea diagnosticului pe seama intervențiilor tera-
peutice realizate cu precădere în această perioadă. Astfel,
administrarea chimioterapiei sau a altor substanțe cu efect
procoagulant determină apariția factorilor de risc legați de
tratament (19,20).
Chimioterapia este un factor de risc iatrogen important,
cu atât mai mult cu cât în ultimele decenii a devenit din ce
în ce mai frecvent utilizată, în paralel cu creșterea inciden-
ței trombozelor la pacientul oncologic (19). Khorana et al. a
publicat un studiu ce arăta că rata de apariție a trombozei în
primele 12 luni de la inițierea chimioterapiei este în medie
de 12,6% (19,2% în cazul cancerului pancreatic), comparativ
cu populația generală (1,4%).
Primul scor destinat evaluării riscului de tromboză venoasă
asociată chimioterapiei la pacienții oncologici fost stabilit de
profesorul Khorana. Scorul se aplică la pacienții cu tumori
solide sau limfoame, iar cel mai mare scor de risc corespunde
neoplasmelor pancreatice și gastrice. Din nefericire, nu poate
fi utilizat la pacienții cu tumori cerebrale sau mielom multiplu.
Alte puncte se acordă pentru trombocitoza (>350.000/mm3)
anterioară chimioterapiei, anemie (hemoglobina <10g/dL) sau
necesarul de utilizare a factorilor de creștere eritrocitari, hi-
perleucocitoză (>11.000/mm 3) și obezitate (IMC>35kg/m 2).
Un scor >3 puncte estimează un risc de ~7% de a dezvolta un
eveniment tromboembolic clinic semnificativ în primele 2,5
luni de la inițierea chimioterapiei, fiind deci, un instrument
util pentru detectarea pacienților aflați la risc înalt ce necesită
strategii de detecție precoce sau profilaxie antitrombotică (21).
Dintre chimioterapicele utilizate frecvent în tratamentul
diverselor tipuri de neoplazii, mai ales în combinație cu alte
medicamente, precum cisplatin, un compus derivat din plati-
nă, care a fost asociat cu un risc crescut de evenimente trom-
boembolice atât venoase cât și arteriale (22,23). Combinațiile

pe bază de cisplatin, comparativ cu oxaliplatin (alt derivat de
platină) par a avea un risc de 2 ori mai mare de tromboze,
cel puțin în ceea ce privește cancerul esofagian (24). Și alte
medicații citotoxice sau imunosupresoare, precum thalido-
mida și lenalidomida, utilizate în tratamentul sindroamelor
mielodisplazice, limfoame și mielom multiplu, dar și tamoxi-
fen, terapie hormonală implicată în tratamentul cancerului
de sân, pot crește riscul trombotic (25). Studiile au arătat că
pacientele cu neoplasm mamar care primesc tamoxifen ca
medicație adjuvantă au un risc de 3 ori mai mare de a dezvolta
evenimente trombotice, comparativ cu cele care primesc doar
chimioterapie (26).
Neoangiogeneza este un proces implicat în progresia tu-
morală fiind necesară creșterii tumorale, precum și proceselor
de invazie și metastazare. Tumorile stimulează neoangiogene-
za prin producția factorul de creștere vascular (VEGF) (27).
Inhibitorii de angiogeneză, anticorpi monoclonali îndreptați
împotriva VEGF, sunt utilizați cu precădere la pacienții cu
cancere în faze avansate și se asociază cu risc crescut de
evenimente tromboembolice arteriale, dar și venoase (28).
Un exemplu în acest sens este bevacizumab, utilizat în tra-
tamentul cancerului colorectal metastatic și care este asociat
cu creșterea riscului de tromboză venoasă (28).
Pacienții oncologici necesită frecvent terapie suporti-
vă, asociată la rândul său cu un risc tromboembolic crescut.
Eritropoietina, o glicoproteină cu rol în stimularea eritropoiezei
la nivelul măduvei osoase hematogene, este utilizată în tratamen-
tul anemiei de cauză neoplazică sau secundară chimioterapiei.
Deși tratamentul cu eritropoietină ameliorează calității vieții
și atrage după sine un necesar transfuzional mai redus, este
corelată și cu creșterea riscului tromboembolic (29).
Cateterele venoase centrale (CVC), indispensabile pentru
administrarea chimioterapiei, nutriției parenterale și recolta-
rea probelor de laborator, pot îmbunătăți substanțial calitatea
vieții pacienților prin reducerea necesarului de puncții venoa-
se periferice. Pe termen lung însă, sunt asociate cu compli-
cații trombotice și infecțioase (30). Complicațiile trombotice
asociate acestora pot implica ocluzia trombotică a cateterului,
tromboza murală la locul de montare a cateterului (cauzată
de malpoziția cateterului) sau tromboza venoasă profundă
clasică. Aceasta din urmă apare mai frecvent la nivelul mem-
brelor superioare, CVC fiind montate cu precădere la nivelul
venelor jugulare și subclavii, deoarece instrumentarea venelor
femurale este asociată cu un risc și mai mare de tromboză (31).
Factori moleculari ce stimulează trombozele
Pacientul oncologic asociază adesea o stare de hipercoa-
gulabilitate indusă prin mecanisme moleculare directe sau
indirecte, iar manifestările trombotice pot varia de la modi-
ficarea probelor de coagulare silențioase clinic, la trombo-
embolism pulmonar masiv (32).
Mecanismele directe implică prezența unor molecule cu
efect procoagulant și activare directă a factorilor de coagu-
lare. Dintre acestea, cel mai frecvent incriminat pare a fi
factorul tisular, o proteină exprimată la nivelul membranei
plasmatice a celulelor tumorale, ce acționează ca un cofactor
al factorului VII, ducând în final la activarea cascadei coa-
gulării pe cale extrinsecă. Acest mecanism a fost identificat
mai frecvent în cancerele pancreatice, colorectale, ovariene
și hemopatiile maligne (33-36). În plus, factorul tisular poate
Factori de risc ai trombozei venoase la pacientul oncologic
Dr. Paul Miron, șef lucr. dr. Ana‑Maria Vintilă
fi exprimat și de microparticule eliberate în circulație de
celulele tumorale sau de celulele apoptotice, efect studiat
pentru neoplasmul pancreatic, unde ar putea explica incidența
crescută a trombozei venoase (37).
Podoplanina este o glicoproteină transmembranară a cărei
expresie a fost identificată la nivelul celulelor tumorale din di-
ferite tipuri de neoplazii, cu rol presupus în progresia tumorală
(38). Aceasta a fost asociată cu creșterea incidenței trombozei
venoase prin inducerea activării și agregării plachetare la pa-
cienții cu tumori cerebrale primare (39). Microparticule circu-
lante care exprimă podoplanină au fost identificate la pacienții
cu cancer pancreatic și colorectal (40). Activarea și agregarea
plachetară pot fi induse și prin agoniști precum adenozindi-
fosfat (ADP) și trombina, secretați de celule tumorale (41),
mecanism descris pentru adenocarcinomul pancreatic (42).
Mecanismele indirecte presupun inducerea efectului
procoagulant prin stimularea celulelor sănătoase ale gazdei
secundar neoplaziei (43). Monocitele, lipsite în mod normal
de efect procoagulant, sunt activate direct (prin prezența
antigenelor sau a complexelor imune tumorale) sau indirect
(prin citokine produse secundar antigenelor tumorale). Din
activarea monocitelor derivă expresia factorului tisular la
nivel membranar sau producția altor factori activatori ai cas-
cadei coagulării prin intermediul factorului X (44).
Trombocitele hiperreactive, rezultate ale unor anomalii
clonale sau din interacțiuni cu celulele neoplazice, contribuie
la starea de hipercoagulabilitate prin injuria endotelială se-
cundară unor microtromboze apărute la nivel subendotelial
(45). Celulele endoteliale, sub influența unor citokine in-
flamatorii (IL-1, TNF), pot determina la rândul lor un efect
procoagulant (46).
Concluzie
Patologia neoplazică este din ce în ce mai frecvent întâl-
nită în practica clinică, iar una dintre complicațiile asociate,
indiferent de tipul de cancer, este boala tromboembolică.
Pacientul oncologic asociază o serie de factori de risc su-
plimentari comparativ cu populația generală, printre care se
numără atât caracteristici ale tumorii în sine, cât și ale demer­
sului terapeutic asociat. Este imperativ necesar ca indexul de
suspiciune pentru boala tromboembolică să fie cât mai înalt
la pacientul oncologic, astfel încât să se obțină profilaxia
eficientă a trombozelor și tratamentul lor prompt. n
Bibliografie
1. A. Khorana, Keith R. McCrae. Risk stratification strategies for cancer-associated
thrombosis: an update. Thrombosis Research 133 S2 (2014) S35–S38
2. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N., Petterson T.M., O’Fallon W., Melton Iii L.J.
Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A 25-year
population-based study. Arch. Intern. Med. 1998;158:585–593
3. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E., Kuderer N.M., Lyman G.H. Frequency,
risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer
patients. Cancer. 2007;110:2339–2346
4. Previtali E., Bucciarelli P., Passamonti S.M., Martinelli I. Risk factors for venous and
arterial thrombosis. Blood Transf. 2011;9:120–138
5. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E., Fisher R.I., Kuderer N.M., Lyman G.H.
Thromboembolism in hospitalized neutropenic cancer patients. J. Clin. Oncol.
2006;24:484. doi: 10.1200/JCO.2005.03.8877
6. Connolly G., Francis C.W. Cancer-associated thrombosis. Hematol. ASH Educ. Prog.
2013;2013:684–691
7. Cushman M. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Semin. Hematol.
2007;44:62–69
|| 55
Factori de risc ai trombozei venoase la pacientul oncologic
Dr. Paul Miron, șef lucr. dr. Ana‑Maria Vintilă
8. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E., Lyman G.H. Risk factors for chemotherapy-
associated venous thromboembolism in a prospective observational study. Cancer.
2005;104:2822–2829
9. Agnelli M.G., Bolis M.G., Capussotti M.L., Scarpa M.R., Tonelli M.F., Bonizzoni M.E.,
Moia M.M., Parazzini M.F., Rossi M.R., Sonaglia M.F., et al. A Clinical Outcome-Based
Prospective Study on Venous Thromboembolism After Cancer Surgery: The @RISTOS
Project. Ann. Surg. 2006;243:89–95
10. Connolly G., Khorana A.A. Emerging risk stratification approaches to cancer-
associated thrombosis: Risk factors, biomarkers and a risk score. Thromb. Res.
2010;125:S1–S7
11. Khorana AA. Malignancy, thrombosis and Trousseau: The case for an eponym. J
Thromb Haemost. 2003;1:2463–2465
12. Horsted F., West J., Grainge M.J. Risk of Venous Thromboembolism in Patients with
Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS Med. 2012;9:e1001275
13. Haddad T.C., Greeno E.W. Chemotherapy-induced thrombosis. Thrombo. Res.
2006;118:555–568
14. Dickmann B., Ahlbrecht J., Ay C., Dunkler D., Thaler J., Scheithauer W., Quehenberger
P., Zielinski C., Pabinger I. Regional lymph node metastases are a strong risk factor
for venous thromboembolism: Results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study.
Haematologica. 2013;98:1309–1314
15. Blom J.W., Doggen C.M., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignancies, prothrombotic
mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293:715–722
16. Chew H.K., Wun T., Harvey D., Zhou H., White R.H. Incidence of venous
thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers.
Arch. Intern. Med. 2006;166:458–464
17. Blom J.W., Osanto S., Rosendaal F.R. The risk of a venous thrombotic event in lung
cancer patients: Higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma.
J.Thrombo. Haemost. 2004;2:1760–1765
18. Ahlbrecht J., Dickmann B., Ay C., Dunkler D., Thaler J., Schmidinger M., Quehenberger
P., Haitel A., Zielinski C., Pabinger I. Tumor Grade Is Associated With Venous
Thromboembolism in Patients With Cancer: Results From the Vienna Cancer and
Thrombosis Study. J. Clin. Oncol. 2012;30:3870–3875
19. Khorana A.A., Dalal M., Lin J., Connolly G.C. Incidence and predictors of venous
thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing
chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119:648–655
20. Rogers M.A.M., Levine D.A., Blumberg N., Flanders S.A., Chopra V., Langa
K.M. Triggers of Hospitalization for Venous Thromboembolism. Circulation.
2012;125:2092–2099
21. Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E., Lyman G.H., Francis C.W. Development and
validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood.
2008;111:4902–4907
22. Numico G., Garrone O., Dongiovanni V., Silvestris N., Colantonio I., Costanzo G.D.,
Granetto C., Occelli M., Fea E., Heouaine A., et al. Prospective evaluation of major
vascular events in patients with nonsmall cell lung carcinoma treated with cisplatin
and gemcitabine. Cancer. 2005;103:994–999
23. Moore RA, Adel N, Riedel E, Bhutani M, Feldman DR, Tabbara NE, Soff G,
Parameswaran R, Hassoun H. High incidence of thromboembolic events in patients
treated with cisplatin-based chemotherapy: a large retrospective analysis. J Clin
Oncol. 2011;29(25):3466. Epub 2011 Aug 1
24. Cunningham D., Starling N., Rao S., Iveson T., Nicolson M., Coxon F., Middleton
G., Daniel F., Oates J., Norman A.R. Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced
Esophagogastric Cancer. N. Engl. J. Med. 2008;358:36–46
25. John A.H. Epidemiology of venous thromboembolism. Nat. Rev. Cardiol.
2015;12:464–474
26. Fogarty PF, Rick ME, Swain SM. Tamoxifen and thrombosis: Current clinical
observations and guidelines. Principles and Practice of Oncology Updates.
2002;16:1
56 ||
27. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Semin Oncol 2002;
29:15
28. Alahmari AK, Almalki ZS, Alahmari AK, Guo JJ. Thromboembolic Events Associated
with Bevacizumab plus Chemotherapy for Patients with Colorectal Cancer: A Meta-
Analysis of Randomized Controlled Trials. Am Health Drug Benefits. 2016;9(4):221-
232
29. Morgan Milano, Maurice Schneider. EPO in cancer anemia: Benefits and potential
risks. Critical Reviews in Oncology/Hematology 62 (2007) 119–125
30. Lee A.Y.Y., Levine M.N., Butler G., Webb C., Costantini L., Gu C., Julian J.A. Incidence,
risk factors, and outcomes of catheter-related thrombosis in adult patients with
cancer. J. Clin. Oncol. 2006;24:1404
31. Linnemann B. Management of complications related to central venous catheters in
cancer patients: an update. Semin Thromb Hemost. 2014 Apr;40(3):382-94
32. Abdol Razak, Norbaini Binti et al. “Cancer-Associated Thrombosis: An Overview of
Mechanisms, Risk Factors, and Treatment.” Cancers vol. 10,10 380. 11 Oct. 2018
33. Khorana A.A., Ahrendt S.A., Ryan C.K., Francis C.W., Hruban R.H., Hu Y.C., Hostetter
G., Harvey J., Taubman M.B. Tissue Factor Expression, Angiogenesis, and Thrombosis
in Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2007;13:2870–2875
34. Uno K., Homma S., Satoh T., Nakanishi K., Abe D., Matsumoto K., Oki A., Tsunoda H.,
Yamaguchi I., Nagasawa T., et al. Tissue factor expression as a possible determinant
of thromboembolism in ovarian cancer. Br. J. Cancer. 2007;96:290–295
35. Colombo R, Gallipoli P, Castelli R. Thrombosis and hemostatic abnormalities in
hematological malignancies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14(6):441
36. Nemerson Y. The tissue factor pathway of blood coagulation. Semin Hematol
1992;29:170 – 6
37. Geddings J.E., Mackman N. Tumor-derived tissue factor–positive microparticles and
venous thrombosis in cancer patients. Blood. 2013;122:1873–1880
38. Krishnan H, Rayes J, Miyashita T, et al. Podoplanin: An emerging cancer biomarker
and therapeutic target. Cancer Sci. 2018;109(5):1292-1299
39. Riedl J., Preusser M., Nazari P.M.S., Posch F., Panzer S., Marosi C., Birner P., Thaler
J., Brostjan C., Lötsch D., et al. Podoplanin expression in primary brain tumors
induces platelet aggregation and increases risk of venous thromboembolism. Blood.
2017;129:1831–1839
40. Mege D., Laurence P.D., Mehdi O., Stéphane R., Igor S., Bernard S., Françoise D.G.,
Christophe D. The origin and concentration of circulating microparticles differ
according to cancer type and evolution: A prospective single-center study. Int. J.
Cancer. 2016;138:939–948
41. Grignani G, Jamieson GA. Platelets in tumor metastasis: generation of adenosine
diphosphate by tumor cells is specific but unrelated to metastatic potential. Blood.
1988 Apr;71(4):844-9
42. Haas S.L., Jesnowski R., Steiner M., Hummel F., Ringel J., Burstein C., Nizze H., Liebe
S., Löhr J.M. Expression of tissue factor in pancreatic adenocarcinoma is associated
with activation of coagulation. WJG. 2006
43. Semeraro N, Colucci M. Tissue factor in health and disease. Thromb Haemost.
1997;78(1):759
44. Edwards RL, Rickles FR. The role of leukocytes in the activation of blood coagulation.
Semin Hematol. 1992;29(3):202
45. Nash GF, Turner LF, Scully MF, Kakkar AK . Platelets and cancer. Lancet Oncol.
2002;3(7):425
46. Bevilacqua MP, Pober JS, Majeau GR, Fiers W, Cotran RS, Gimbrone MA Jr.
Recombinant tumor necrosis factor induces procoagulant activity in cultured
human vascular endothelium: characterization and comparison with the actions of
interleukin 1. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(12):4533
Mai mult decât 3 vitamine B.
Compensează eficient
deficitul în afecțiunile
cardiovasculare și neurologice.

milgamma® N capsule - complex de

benfotiamină, vitamina B6 și
vitamina B12
Anticoagularea pacientului oncologic
cu tromboembolism venos
Dr. Paul-Gabriel Ciubotaru, șef lucr. dr. Roxana Buzas, asist. univ. dr. Vlad-Sabin Ivan,
prof. dr. Daniel‑Florin Lighezan
Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara
Spitalul Clinic Municipal de Urgență, Timișoara
N
umărul pacienților diagnosticați cu cancer este în-
tr-o continuă creștere. Complicațiile tromboembolice
agravează evoluția pacientului oncologic, afectează
calitatea vieții acestuia și reprezintă una dintre principalele
cauze de mortalitate.
Un procent de până la 20% dintre pacienții cu cancer pre-
zintă pe parcursul vieții un episod trombomebolic, iar la exami-
nările post-mortem s-a raportat o incidență de până la 50% (1).
Incidența trombozei asociată cancerului variază în princi-
pal în funcție de sediul neoplaziei, stadiul bolii, tratamentul
oncologic administrat, aceasta cunoscând o creștere în ulti-
mele decenii odată cu îmbunătățirea metodelor de diagnos-
tic, a creșterii supraviețuirii, dar și din cauza tratamentelor
intensive chimioterapice actuale.
Riscul unui eveniment tromboembolic la pacientul oncologic
este de 4 ori mai mare față de populația generală și de 7 ori mai
mare la pacienții cu tratament chimioterapic, mai ales în primele
luni după diagnostic și în prezența metastazelor la distanță (2).
O influență foarte mare în ceea ce privește riscul de apa-
riție al TEV la pacienții oncologici o are localizarea primară
a formațiunii tumorale. Neoplasmele pancreatice, uterine,
pulmonare, gastrice, renale, prostatice sau tumorile primare
cerebrale, au un risc foarte crescut de apariție a TEV (3). O
meta-analiză recentă a arătat că neoplasmul pancreatic prezintă
cea mai mare incidență a TEV, pe când un alt studiu a raportat
că incidența cea mai mare a TEV, pe lângă adenocarcinomul
pancreatic, o are adenocarcinomul pulmonar și gastrointestinal
(4). Terapia specifică antineoplazică crește riscul tromboembo-
lismului venos, inclusiv chirurgia, spitalizările și medicamen-
tele care pot fi considerate și ele factori de risc pentru TEV.
Chimioterapicele (doxorubicină, fluorouracil), cât și imunote-
rapia (interleukină-2, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab,
nilotinib), terapia hormonală, cresc riscul trombotic (5) și pot
distruge endoteliul, iar tratamentul chirurgical crește de două
ori mai mult riscul unui tromboembolism venos și de patru ori
riscul de tromboembolism pulmonar letal (6). Unele scheme de
tratament antineoplazic și terapia țintită pe anumite molecule,
pot cauza nu numai evenimente venoase, dar și arteriale care
însă sunt subestimate în practica clinică de zi cu zi.
Metode de profilaxie
În ceea ce privește profilaxia TEV la pacientul oncologic, la
ora actuală, putem vorbi despre un inhibitor al trombinei (dabi-
gatran) și 4 inhibitori de factori Xa (apixaban, edoxaban, rivaro-
xaban și betrixaban), care sunt aprobate pentru prevenția TEV în
mai multe țări. Momentan doar apixaban și rivaroxaban au fost
folosite în studii de fază III în ceea ce privește tromboprofilaxia
primară la pacienții neoplazici în ambulatoriu. Acest lucru se
va aplica pacienților cu un scor Khorana mai mare de 2, dacă
nu există riscul unor potențiale interacțiuni medicamentoase și
58 ||
un risc crescut de sângerare (cei cu neoplazii gastrointestinale).
În prezent apixaban și rivaroxaban sunt singurele DOAC cu
evidențe științifice din studii randomizate. Dacă se recurge la
folosirea DOAC, ca și profilaxie a TEV, aceasta trebuie să fie
administrată până la 6 luni după inițierea chimioterapiei și se
recomandă monitorizarea numărului de trombocite și riscul de
evenimente hemoragice. Pentru pacienții în ambulatoriu cu risc
înalt, unde profilaxia primară a TEV este luată în considerare,
dar sunt rețineri din cauza siguranței DOAC (la cei cu potențiale
interacțiuni medicamentoase sau risc crescut de sângerări gas-
trointestinale), este sugerată folosirea de HGMM (11).
Scoruri de risc
Tratamentul anticoagulant la pacientul cu patologie on-
cologică este un aspect extrem de important în practica clini-
că, având în vedere riscul tromboembolic crescut în această
patologie, determinat de statusul procoagulant, tratamentul
chimioterapic și necesitatea administrării repetate a acestuia
prin catetere venoase centrale sau periferice, afectarea endo-
teliului vascular, obstrucția fluxului sanguin de către mase
tumorale, stări comorbide, vârsta înaintată sau mobilitatea
redusă. De aceea este foarte importantă evaluarea riscului
tromboembolic la pacientul oncologic. Astfel, au fost ela-
borate diferite scoruri de risc cum sunt Khorana, Vienna,
PROTECHT sau CONKO.
Unul dintre cele mai frecvent utilizate scoruri este
Khorana (Tabelul 2), scor care prezice riscul de TEV la paci-
enții oncologici, folosit în cazul tumorilor solide și limfoame-
lor, dar nu și în cazul tumorilor cerebrale sau a mieloamelor.
Acest scor punctează localizarea neoplaziei, valoarea unor
parametrii ai hemoleucogramei anterior inițierii chimiotera-
piei (hemoglobina, numărul de leucocite, numărul de trom-
bocite), cât și indicele de masă corporală (IMC >35 kg/m 2).
Un punctaj cumulat de 0 puncte încadrează pacientul la risc
scăzut, în timp ce un scor de peste 3 puncte obținute arată
un risc crescut de eveniment tromboembolic.
Anticoagularea reprezintă principala măsură profilactică
cât și de tratament la pacientul cu TEV asociat cancerului,
cu mențiunea că pacientul oncologic care urmează tratament
anticoagulant are și un risc crescut de sângerare. Astfel, acest
lucru rămâne o provocare la pacientul oncologic din cauza
riscului hemoragic crescut, secundar multiplelor comorbi-
dități sau a mielotoxicității induse de terapiile direcționate
împotriva cancerului.
Tratament anticoagulant
Tratamentul tromboembolismului venos necesită de obi-
cei administrarea tratamentului anticoagulant injectabil în
doze terapeutice, în principal pe bază de heparină cu greutate
moleculară mică. Administrarea injectabilă, riscul cunoscut
 Anticoagularea pacientului oncologic cu tromboembolism venos
Dr. Paul-Gabriel Ciubotaru, șef lucr. dr. Roxana Buzas, asist. univ. dr. Vlad-Sabin Ivan, prof. dr. Daniel‑Florin Lighezan
Tabelul 1. Factori de risc pentru TEV în funcție
de tipul neoplaziei și a terapiei antineoplazice
Factori de risc în funcție de
Factori de risc în funcție de tipul de tratament
tipul neoplaziei
Non-farmacologice:
§ Chirurgie majoră
Metastaze/stadiu avansat
§ Spitalizare prelungită
al neoplaziei
§ Transfuzii
§ Cateter venos central
Farmacologic dependente:
§ Momentul diagnosticului
§ Chimioterapie pe bază de compuși de platină:
sau apariția primului
simptom
cisplatin, oxaliplatin
§ Citostatice: capecitabină, gemcitabină,
§ Neoplazii hematologice,
paclitaxel
în special mielom
§ Inhibitori de VEGF: bevacizumab, ramucirumab,
multiplu și limfom
sunitinib, sorafenib, pazopanib etc.
§ Adenocarcinom cu
tumoră primară localizată
§ Medicamente imunomodulatoare: thalidomide,
lenalidomidă
la nivelul pancreasului,
§ Inhibitori de protează: bortezomib, carfilzomib
colonului, plămânului,
§ Terapie endocrină pentru neoplasmul mamar:
prostatei, testiculului,
tamoxifen, inhibitori de aromataza
rinichiului și ovarului
§ Terapie de deprivare a hormonului androgen:
§ Tumori cerebrale
crizotinib, erlotinib, dasatinib, nivolumab
Tabelul 2. Scor de risc (adaptat după Khorana AA et
al. Blood, 2008;111:4902-4907)
Localizarea neoplaziei
Risc foarte înalt (neoplasm gastric/pancreatic)
Risc înalt (neoplasm pulmonar, ginecologic, vezică urinară, testicular, limfom)
Număr trombocite prechimioterapie >350.000/μL
Nivelul hemoglobinei <10 g/dl sau folosirea de agenți stimulatori ai
eritropoietinei
Număr leucocite prechimioterapie 11.000/mm3
Indice de masă corporală 35 kg/m2
de sângerare majoră și costul ridicat afectează însă negativ
aderența pacientului.
Recomandările inițiale ale ghidurilor în ce privește trata-
mentul anticoagulant la pacientul cu cancer au inclus hepari-
na cu greutate moleculară mică (dalteparina) ca gold standard
de tratament. Ghidul Societății Europene de Cardiologie din
2019 recomandă administrarea HGMM ca fiind preferabilă
antivitaminei K pentru primele 6 luni de tratament (dalteparin
100 IU/kg de două ori/zi sau 200 IU/kg/zi), cu reducerea dozei
cu 25% (150 IU/kg/zi) după 30 zile de tratament. Edoxaban
și rivaroxaban sunt de asemenea, recomandările ghidului
ca alternativă la HGMM la pacienții cu cancer, cu excepția
localizării gastrointestinale.
Subanalizele studiilor RE-COVER, EINSTEIN PE/DVT,
AMPLIFY și Hokusai-VTE au arătat de asemenea eficacitatea
dabigatran, rivaroxaban, apixaban, și edoxaban comparativ cu
warfarina. Pe baza acestor rezultate, apixaban, edoxaban, sau
rivaroxaban au fost incluse în recomandările ghidurilor actu-
ale de tratament (National Comprehensive Cancer Network)
ca opțiuni preferabile la pacienții oncologici, cu excepția celor
cu localizare gastrică sau gastroesofagiană.
Însă utilizarea DOAC la pacienții neoplazici poate fi li-
mitată de potențialele interacțiuni medicamentoase acestea
incluzând interacțiunea glycoproteinei-P (la toate DOAC) și a
CYP3A4 (cu impact mare asupra rivaroxabanului și apixaba-
nului). Afectarea renală și trombocitopenia sunt frecvente la
pacienții cu neoplazii active și ar putea avea un impact asupra
siguranței terapiei cu DOAC. Folosirea DOAC la un clearance
al creatininei scăzut poate fi preferat. Evitarea anticoagulării
este recomandată atunci când numărul trombocitelor este între
50.000-70.000/μL. Un studiu retrospectiv efectuat pe un lot de
pacienți cu metastaze cerebrale, unii tratați cu HGMM, alții
fără anticoagulare, nu a arătat o creștere a riscului hemoragic
intracranian și nu este clar dacă acest lucru poate fi generali-
zat pentru toți pacienții cu metastaze cerebrale. În orice caz,
terapia DOAC este asociată cu un risc mai mic de hemoragie
intracraniană, comparativ cu warfarina, iar disponibilitatea
agenților reversibili poate înclina balanța în favoarea trata-
mentului anticoagulant pentru numeroși pacienți
Majoritatea pacienților cu tromboză asociată cancerului
vor avea nevoie de tratament anticoagulant cât timp neoplazia
este activă (până la remisiune sau rezecție). Tratamentul în-
delungat poate fi considerat o opțiune pe baza raportului risc/
beneficiu. Pacienții spitalizați cu neoplazii active prezintă
un risc mai mare de a dezvolta tromboze și ar trebui să pri-
mească o trombofilaxie mai agresivă, atât timp cât nu există
un risc de sângerare care să determine încetarea acestuia,
iar pacienții neoplazici și cu fibrilație atrială ar trebui tratați
conform scorurilor de risc standardizate (CHA2DS2-VASc).
Anticoagulantele (DOAC) ocupă acum un loc bine stabilit
Scor în managementul TEV asociat cancerului. Ghidul ASH 2021
2 pentru managementul TEV, prevenția și tratamentul pacienților
1 cu neoplasm recomandă ca pacienții cu neoplasme active și
1 TEV să continue anticoagularea pe termen nedefinit pentru
profilaxia secundară. Această recomandare este susținută de
1
informații care sugerează că anticoagularea pe termen lung
1 poate scădea rata de apariție a TEV, embolie pulmonară și TVP.
1 Din păcate însă, sunt puține informații la pacienții cu malig-
nitate în acest sens, recomandarea fiind făcută în mare parte
pe baza unor date acumulate de la populația generală. Astfel,
durata anticoagularii și profilul de siguranță și eficacitate în
momentul scăderii dozei rămân controversate (8).
Aspecte speciale
Diagnosticarea emboliei pulmonare la pacienții cu neo-
plazie, este în multe cazuri incidentală, aceștia fiind asimp-
tomatici. Frecvent însă localizarea este subsegmentară și sunt
raportate incidențe de 2,6% până la 3,6% (12). De asemenea,
un studiu retrospectiv al lui Yan et al. (13) la pacienții cu neo-
plasme și embolii pulmonare subsegmentare a arătat că peste
50% dintre pacienți, la momentul diagnosticului TEV, aveau
metastaze, urmau ședințe de chimioterapie sau au avut un is-
toric de TEV anterior. Ceea ce este cu adevărat important este
că 70% dintre pacienți au fost asimptomatici, iar aproximativ
8% au dezvoltat TEV recurent în următoarele 12 luni (13).
Important de reținut este faptul că neoplaziile gastrointesti-
nale au un risc crescut de sângerare, față de celelalte neoplazii.
SSC al ISTH (Comitetul Standardizat Științific al Societății
Internaționale a Trombozei și Hemostazei) sugerează că la
pacienții neoplazici cu un diagnostic de TEV acut și cu un risc
crescut de sângerare, să se administreze HGMM. În această
categorie sunt incluși și cei care prezintă malignități gastroin-
testinale lumenale sau cu anomalii la nivelul mucoasei gas-
trointestinale, cum ar fi ulcerele duodenale, gastrita, esofagita
sau colita. DOAC (apixaban, edoxaban și rivaroxaban) sunt
alternative acceptate, dacă nu sunt interacțiuni medicamen-
toase cu terapia sistemică de fond.
|| 59
Anticoagularea pacientului oncologic cu tromboembolism venos
Dr. Paul-Gabriel Ciubotaru, șef lucr. dr. Roxana Buzas, asist. univ. dr. Vlad-Sabin Ivan, prof. dr. Daniel‑Florin Lighezan

Tabelul 3: Studii privind riscul de sângerare a DOAC în profilaxie și prezența TEV la pacienții oncologici
(adaptat după 10,11)
Scenariu clinic Studiu Doză Risc de eveniment hemoragic
§ 6,9% pentru edoxaban
HOKUSAI HGMM minimum 5 zile, apoi edoxaban 60 mg 1cp/zi
Profilaxie primară a TEV la pacienții § 4% pentru dalteparină
cu un scor Khorana >2 § 6% pentru rivaroxaban
SELECT D Rivaroxaban 15 mg 1cpx2/zi, apoi 20 mg 1cp/zi
§ 4% pentru dalteparină
§ 0% pentru apixaban
ADAM VTE Apixaban 10 mg 1cpx2/zi timp de 7 zile, apoi 5 mg 1cpx2/zi
Tratamentul TEV la pacienții § 1,4% pentru dalteparină
cu neoplazii active § 3,8% pentru apixaban
CARAVAGGIO Apixaban 10 mg 1cpx2/zi timp de 7 zile, apoi 5 mg 1cpx2/zi
§ 4% pentru dalteparină

7. The use of direct oral anticoagulants for primary thromboprophylaxis in ambulatory

O recomandare finală de tratament ar trebui făcută după
un consens alături de pacient în ceea ce privește reducerea
recurențelor, dar cu posibile rate de sângerare mai mari, însă
acest lucru trebuie să țină cont de preferințele pacientului (9).
Evaluarea riscului tromboembolic și tratamentul anti-
coagulant adecvat trebuie efectuat în funcție de profilul
pacientului, stadiul neoplaziei, riscul hemoragic asociat, și
nu în ultimul rând, preferințele pacientului, acestea fiind
elemente esențiale în reducerea acestor complicații la pa-
cientul cu cancer. n
Bibliografie:
cancer patients: Guidance from the SSC of the ISTH, Tzu-Fei Wang,Jeffrey I.
Zwicker,Cihan Ay,Ingrid Pabinger,Anna Falanga,Darko Antic,Simon Noble,Alok A.
Khorana,Marc Carrier,Guy Meyer, https://doi.org/10.1111/jth.14564, Journal of
Thrombosis and Haemostasis, Volume 17, Issue 10 p. 1772-1778
8. Anticoagulation Strategies in Patients With Cancer: JACC Review Topic of the Week. J
Am Coll Cardiol 2019;73:1336-1349
9. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous
thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH A A Khorana , S Noble , A
Y Y Lee , G Soff , G Meyer , C O’Connell , M Carrier ,J Thromb Haemost. 2018
Sep;16(9):1891-1894. doi: 10.1111/jth.14219. Epub 2018 Jul 19
10. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, Vadhan-Raj S, Riess H, Wun T, Streiff MB, Garcia
DA, Liebman HA, Belani CP, O’Reilly EM, Patel JN, Yimer HA, Wildgoose P, Burton
P, Vijapurkar U, Kaul S, Eikelboom J, McBane R, Bauer KA, Kuderer NM, Lyman GH;
CASSINI Investigators. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory
Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019;380:720-8

1. Cancer, 2011 “Venous thromboembolism in the patient with cancer: focus on burden 11. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, Tagalakis V, Shivakumar S, Schattner A, Kuruvilla
of disease and benefits of thromboprophylaxis “Gary H Lyman  P, Hill D, Spadafora S, Marquis K, Trinkaus M, Tomiak A, Lee AYY, Gross PL, Lazo-
Langner A, El-Maraghi R, Goss G, Le Gal G, Stewart D, Ramsay T, Rodger M, Witham
2. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic D, Wells PS; AVERT Investigators. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in
mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715–722. Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019;380:711-9
doi: 10.1001/jama.293.6.715
12. Klok FA, Huisman MV. Management of incidental pulmonary embolism. Eur Respir
3. Khorana A.A., Connolly G.C. Assessing Risk of Venous Thromboembolism in J. 2017 Jun 29;49(6):1700275. doi: 10.1183/13993003.00275-2017. PMID:
the Patient With Cancer. J. Clin. Oncol. 2009;27:4839–4847. doi: 10.1200/ 28663318
JCO.2009.22.3271
13. Yan M, Kieser R, Wu CC, Qiao W, Rojas-Hernandez CM. Clinical factors and outcomes
4. Horsted F., West J., Grainge M.J. Risk of Venous Thromboembolism in Patients with of subsegmental pulmonary embolism in cancer patients. Blood Adv. 2021 Feb
Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS Med. 2012;9:e1001275. 23;5(4):1050-1058. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003136. PMID: 33599740;
doi: 10.1371/journal.pmed.1001275 PMCID: PMC7903222
5. Moslehi JJ. Cardiovascular toxic effects of targeted cancer therapies. N Engl J Med.
2016;375:1457–67
6. (Mosarla RC, Vaduganathan M, Qamar A, Moslehi J, Piazza G, Giugliano RP.
Anticoagulation Strategies in Patients With Cancer: JACC Review Topic of the Week. J
Am Coll Cardiol. 2019 Mar 26;73(11):1336-1349

60 ||
 Probleme speciale legate de
anticoagularea pacientului
neoplazic cu TEV
Dr. Ana-Maria Vrabie, dr. Ștefan Totolici, prof. dr. Elisabeta Bădilă
C
u o rată de apariție de 4-7 ori mai mare comparativ cu
persoanele sănătoase, tromboembolismul venos (TEV)
este una dintre cele mai importante complicații în rândul
pacienților neoplazici (1). Odată cu creșterea ratei de supraviețu-
ire la această categorie de pacienți și cu dezvoltarea unor terapii
antineoplazice cu risc trombogenic mai înalt, rata de incidență
a TEV este în creștere, situându-se pe al doilea loc în rândul
cauzelor de deces la pacienții neoplazici (2).
Promptitudinea diagnostică și alegerea strategiei terapeutice
optime la pacienții cu TEV asociat cancerului joacă un rol esen-
țial în creșterea ratei de supraviețuire. Chiar și în condițiile unui
tratament anticoagulant corespunzător, pacienții neoplazici sunt
mai predispuși de a dezvolta complicații, precum TEV recurent
sau hemoragii masive, comparativ cu populația sănătoasă (3).
Ținând cont de rezultatele trialurilor clinice care au comparat
heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) cu antagoniștii
de vitamină K (AVK), HGMM au reprezentat alegerea standard
atât în tratamentul acut, cât și în cel pe termen lung, în ultimele
două decade (4). Însă, la momentul actual, anticoagulantele orale
directe (DOAC) reprezintă o nouă opțiune, datorită beneficiilor
aduse, și anume: administrarea orală, efect terapeutic rapid,
precum și predictibilitatea bună din punct de vedere al siguranței
și al eficacității (5).
Având în vedere datele recent publicate în literatura de
specialitate, scopul acestui articol este de a discuta indicațiile
terapeutice în cazul pacienților cu TEV asociat cancerului, la
categorii speciale: cei cu tumori cerebrale, cu risc crescut de
sângerare, trombocitopenie, tromboză de cateter, TEV recurent
sub tratament anticoagulant și cei cu greață și vărsături. Întrucât
aceste categorii de pacienți sunt frecvent excluse din studiile
clinice, conduita terapeutică este dificil de stabilit, fiind bazată
în principal pe judecata clinică a medicului.
Tumorile cerebrale
Tumorile cerebrale, alături de cancerele pancreatice și
cele din sfera ginecologică, sunt neoplaziile cu cea mai ri-
dicată incidență a TEV, fapt datorat inhibării plasminei de
către tumorile cerebrale, stimulării eliberării tromboplastinei
și creșterii activității procoagulante și a agregării placheta-
re. Incidența TEV în cazul glioamelor de grad înalt este de
20-30%, menținându-se crescută și la pacienții cu metastaze
cerebrale, aproximativ 20% (6).
Managementul TEV la această categorie de pacienți este
unul dificil, din cauza comorbidităților severe asociate, a statu-
sului de performanță scăzut, a interacțiunilor medicamentoase
și nu în ultimul rând, a riscului de hemoragie intracerebrală
(HIC). Având în vedere rata ridicată de HIC spontană în ca-
zul metastazelor cerebrale, tratamentul anticoagulant trebuie
­prescris cu precauție (7).
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic Colentina, București
Față de craniotomiile efectuate pentru patologii non-neopla-
zice, cele realizate pentru tumori cerebrale, în special glioame
de grad înalt, asociază o rată de două ori mai mare de apariție a
TEV postoperator, aproximativ 21% dintre pacienți dezvoltând
TEV în primele 3 luni (8,9). În urma unui studiu care a înrolat
1.985 de pacienți, s-a demonstrat faptul că rata de apariție a TEV
a fost mai crescută în rândul pacienților tratați chirurgical pentru
metastaze cerebrale în comparație cu tumorile intracraniene
primare (10). Ținând cont de prevalența crescută a TEV în acest
context clinic, profilaxia TEV este justificată, fiind necesară în
prealabil o evaluare riguroasă a riscului de HIC. Atât profilaxia
farmacologică, cât și cea mecanică sunt universal acceptate în
literatura de specialitate.
Din cauza riscului de hemoragie intracerebrală, pentru pa-
cienții cu tumori intracraniene și TEV asociat, metoda de tra-
tament preferată în trecut era implantarea unui filtru la nivelul
VCI. Cu toate acestea, conform unui studiu retrospectiv de tip
cohortă, care a inclus 293 de pacienți cu metastaze cerebrale,
nu au fost raportate diferențe semnificative din punct de vedere
statistic în incidența cumulată pe un an de zile a HIC la pacien-
ții care au primit enoxaparină în doză terapeutică comparativ
cu grupul control (11). Prin urmare, rezultatele acestui studiu
confirmă faptul că HGMM pot fi utilizate la pacienții cu metas-
taze cerebrale, fără a crește semnificativ riscul apariției HIC. În
ghidurile Societății Americane de Oncologie Clinică în vigoare,
leziunile intracraniene nu reprezintă o contraindicație absolută
pentru anticoagulare, cu mențiunea că fiecare caz trebuie anali-
zat minuțios pentru a alege strategia terapeutică optimă.
Utilizarea DOAC nu este susținută în momentul actual,
deoarece dovezile provin doar din studii de natură retrospecti-
vă, deși acestea par favorabile. Unul dintre ele desfășurat pe o
perioadă de 12 luni a comparat incidența cumulată a HIC după
utilizarea DOAC și a HGMM. În studiu au fost incluși 172 de
pacienți cu tumori cerebrale și TEV asociat, care au fost împărțiți
în două grupuri: primul grup a fost alcătuit din 67 de pacienți
diagnosticați cu tumoră cerebrală primară, iar cel de-al doilea
grup a fost format din 105 pacienți cu metastaze cerebrale. În
primul grup, incidența cumulată a HIC a celor care au utilizat
DOAC a fost de 0%, respectiv 36,8% la pacienții cărora le-au
fost prescrise HGMM. În cel de-al doilea grup al pacienților
cu metastaze cerebrale, incidența HIC majoră a fost de 11,1%
în cazul DOAC, respectiv 17,8% în cel al HGMM, diferențe
semnificative din punct de vedere statistic (12).
Coroborând datele din literatura de specialitate, putem con-
cluziona că la această categorie de pacienți, tratamentul optim
actual este reprezentat de HGMM. Este nevoie de mai multe
studii care să cerceteze siguranța utilizării DOAC la pacienții
cu tumori cerebrale. În cazul metastazelor cerebrale, asociate
cu un risc crescut de sângerare, putem lua în calcul o strategie
|| 63
Probleme speciale legate de anticoagularea pacientului neoplazic cu TEV
Dr. Ana-Maria Vrabie, dr. Ștefan Totolici, prof. dr. Elisabeta Bădilă
terapeutică de reducere a dozelor de HGMM, chiar cu 25-50%
față de dozele curative standard, așa cum recomandă Societatea
Spaniolă de Oncologie Medicală (13).
Pacienții cu risc crescut de sângerare
Pacienții oncologici prezintă frecvent episoade de sângerare,
ce pot varia de la episoade minore, autolimitate până la hemo-
ragii cataclismice, fatale. Riscul de sângerare este mai mare
la pacienții oncologici față de cel al populației generale și este
determinat de tipul tumorii, de invazia locală și de vascularizația
anormală a acesteia, dar și de tratamentul anti-neoplazic speci-
fic, incluzând curele de chimioterapie și radioterapie. Riscul de
sângerare poate fi accentuat de imunoterapie (ex. bevacizumab),
de antiinflamatoarele non-steroidiene, de tratamentul anticoagu-
lant. Ghidul Societății Europene de Cardiologie prezintă câteva
scoruri de risc validate pentru estimarea riscului de sângerare
la pacienții cu TEV, dintre care scorul RIETE, Kuijer și VTE-
BLEED, care includ cancerul ca și factor de risc major pentru
sângerare (14).
Riscul de sângerare trebuie estimat inițial, la momentul di-
agnosticului TEV, pentru a elimina potențiale contraindicații
absolute ale anticoagulării, cum ar fi: hemoragii masive ame-
nințătoare de viață, care nu pot fi oprite prin intervenție medi-
cală sau chirurgicală sau hemoragii active, cu localizări critice
(intracraniană, pericardică, retroperitoneală etc.); intervenții
chirurgicale majore recente; coagulopatii severe (insuficiență
hepatică); trombocitopenii severe (cancere hematologice); hiper-
tensiune arterială malignă. Alți factori de risc pentru sângerare
includ disfuncția renală, anemia, vârsta avansată, istoricul de
accident vascular cerebral hemoragic și tratamentul concomitent
cu antiagregante.
Perioada inițială de anticoagulare (primele săptămâni) este
critică, deoarece atunci se înregistrează majoritatea episoadelor
de sângerare. Acesta este momentul cheie în care trebuie să
aplicăm strategiile de prevenție a sângerărilor, prin identificarea
factorilor de risc modificabili, cum ar fi: tratamentul hiperten-
siunii arteriale, minimizarea duratei și intensității tratamentu-
lui antiagregant concomitent, întreruperea antiinflamatoarelor
non-steroidiene, modificarea cauzelor reversibile de disfuncție
hepatică sau renală. Deoarece tratamentul anticoagulant la paci-
enții neoplazici cu TEV este recomandat pe termen nedefinit (sau
până la vindecare), sunt necesare evaluări repetate și, în cazul în
care riscurile tratamentului anticoagulant depășesc beneficiile,
este indicată sistarea temporară a acestuia și corectarea, pe cât
posibil, a condiției care predispune la sângerare.
Trombocitopenia
Fiind o complicație des întâlnită la pacienții neoplazici din
cauza bolii în sine, a comorbidităților asociate sau ca efect se-
cundar al terapiei anticanceroase, trombocitopenia este defini-
tă drept scăderea numărului de trombocite <100.000/mm3. În
pofida riscului hemoragic crescut, pacienții trombocitopenici
nu asociază diminuarea riscului tromboembolic. Într-un studiu
retrospectiv, trombocitopenia prelungită peste 30 de zile a fost
corelată cu un risc de 4 ori mai mare de a dezvolta TEV (15).
Astfel, în strategia terapeutică este imperios necesară pune-
rea în balanță a riscului de sângerare și a riscului unei recurențe
de TEV. Pentru stratificarea riscului de recurență, trebuie luate
în considerare mai multe aspecte, precum dimensiunea și loca-
lizarea trombozei, intervalul de timp de la debut, istoricul de
64 ||
TEV și etiologia. Riscul de sângerare la pacienții cu valori ale
trombocitelor între 10.000-50.000/mm3, deși considerat crescut
per se, nu este clar stabilit (16).
Opțiunea terapeutică preferată în cazul TEV asociat cance-
rului la pacienții trombocitopenici o reprezintă heparinele cu
greutate moleculară mică. Conform recomandărilor Societății
Internaționale de Tromboză și Hemostază, în primele 30 de zile
de la debut – faza acută, se utilizează doza terapeutică, întrucât
riscul de recurență este ridicat în această perioadă (17). Însă,
de la valori ale trombocitelor sub 50.000/mm3, alte variante
terapeutice ar trebui luate în calcul, de exemplu utilizarea unor
doze reduse de HGMM.
Transfuzia de masă trombocitară (indicată la o valoare a
trombocitelor sub 40.000/mm3) în asociere cu HGMM în doză
terapeutică poate fi indicată în cazul pacienților simptomatici
cu tromboembolism pulmonar proximal sau segmentar, TVP
proximală sau istoric de recurență. La pacienții cu valori ale
trombocitelor între 25.000-50.000/mm3 și TVP distală, TEP
subsegmentar și tromboză de cateter, reducerea dozei de HGMM
cu 50% sau utilizarea unei doze profilactice poate reprezenta o
opțiune terapeutică. În general, trombocitopenia severă, cu valori
sub 25.000/mm3 impune sistarea temporară a medicației anti-
coagulante. Odată cu depășirea fazei acute, riscul de recurență
scade, astfel dozele de HGMM pot fi reduse pentru a diminua
riscul de sângerare și necesarul de transfuzii (16).
Un studiu recent multicentric prospectiv, care a evaluat riscul
hemoragiei și cel al recurenței TEV la această categorie de paci-
enți, a demonstrat că administrarea a 2,5 mg apixaban de două
ori pe zi sau a 10 mg rivaroxaban o dată pe zi poate reprezenta
o alternativă terapeutică sigură (18). Însă, la momentul actual
nu sunt suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea DOAC
la pacienții cu TEV asociat cancerului și trombocitopenie se-
veră (<50.000/mm3) (19). O altă opțiune terapeutică, și anume
implantarea unui filtru la nivelul venei cave inferioare, este
indicată doar în cazul pacienților cu contraindicații absolute
pentru anticoagulare (20).
Tromboza de cateter venos central
Obținerea accesului venos central este imperios necesară
la pacienții neoplazici pentru ca aceștia să poată beneficia de
administrarea mai facilă a unui tratament chimioterapic sau a
altor medicamente parenterale. Un cateter venos central poa-
te fi poziționat atât la nivelul sistemului venos profund (venă
jugulară, subclavie, brahiocefalică), cum este cazul camerei
implantabile și cateterului tunelizat, cât și la nivel periferic (vena
bazilică, brahială). Orice cateter determină lezarea endoteliului
și promovează inflamația, cu riscul apariției trombozei venoase
la acel nivel. Prezența statusului trombogen specific patologiei
maligne, la care asociem existența unui corp străin intravascular
cum este cateterul venos central, explică incidența crescută a
trombozei de cateter la acești pacienți. Aceasta este responsa-
bilă de 70-80% dintre cazurile de tromboze la nivelul venelor
membrelor superioare, fiind asociată cu complicații severe, in-
cluzând embolia pulmonară, sindromul de venă cavă superioară,
întreruperea temporară a tratamentului specific din cauza unui
cateter nefuncțional, infecții severe de cateter ce pot evolua până
la sepsis sau sindrom algic important pe termen lung, consecință
a sindromului post-trombotic (21,22).
Incidența trombozei de cateter depinde de mai mulți factori,
inclusiv de tipul de cateter folosit și de poziționarea acestuia.
 Probleme speciale legate de anticoagularea pacientului neoplazic cu TEV
Dr. Ana-Maria Vrabie, dr. Ștefan Totolici, prof. dr. Elisabeta Bădilă
Aparent, cateterele venoase inserate periferic asociază un risc
mai mare de tromboză comparativ cu cele inserate central, așa
cum ne demonstrează mai multe studii (23,24). Riscul de a dez-
volta tromboză de cateter este crescut la pacienții cu antecedente
de TVP, cu deficiențe genetice de factori de coagulare sau la cei
cu malpoziție a vârfului de cateter. Incidența trombozei asociate
camerei implantabile este în general mai mică, comparativ cu
celelalte catetere centrale (25).
Diagnosticul și managementul trombozei de cateter la pa-
cienții oncologici sunt esențiale, în special în contextul în care
majoritatea trombozelor de cateter sunt asimptomatice și necesită
un grad înalt de suspiciune din partea clinicianului (26).
Anticoagularea la pacienții cu tromboză de cateter este obli-
gatorie. În cazul în care pacientul este considerat la risc înalt de
sângerare datorită tratamentului anticoagulant, o alternativă ar
fi îndepărtarea cateterului venos central. Totuși, îndepărtarea
lui de rutină nu este recomandată atunci când acesta se menține
funcțional și pacientul necesită în continuare tratament. Atunci
când cateterul este non-funcțional, prezintă semne de infecție
sau este malpoziționat, îndepărtarea lui devine necesară, pre-
cedată de anticoagulare timp de 3-5 zile. Dintre anticoagulan-
te, majoritatea ghidurilor recomandă preparatele parenterale
– HGMM, fondaparină sau heparină nefracționată ca tratament
de primă linie, administrată în doză curativă (27,28). Puține
studii au evaluat tratamentul anticoagulant cu DOAC la pacienții
cu tromboză de cateter, ele nefiind în prezent recomandate de
primă intenție. Anticoagularea este recomandată cel puțin 3
luni, eventual ulterior continuată în doză profilactică cât timp
cateterul este păstrat. Atunci când acesta este înlăturat, se re-
comandă anticoagulare pentru o perioadă de 3 luni, în absența
contraindicațiilor majore (29).
Deși există studii care au atestat utilitatea trombolizei direc-
ționate pe cateter, aceasta nu este în general indicată și nu există
beneficii clare ale acestei strategii comparativ cu o strategie
conservatoare. Ar putea fi o alternativă bună la pacienții care nu
au răspuns la tratament anticoagulant, care asociază risc scăzut
de sângerare și la cei care au un prognostic relativ favorabil pe
termen lung în relație cu patologia subiacentă.
O alternativă la pacienții cu contraindicații absolute de anti-
coagulare ar fi reprezentată de filtrele de venă cavă superioară,
plasate la joncțiunea dintre cele două vene brahiocefalice. Ținând
cont însă de faptul că ele sunt asociate cu complicații majo-
re, incluzând perforații sau tromboze de venă cavă superioară,
tamponadă sau pneumotorax, utilizarea lor nu este în prezent
recomandată (30).
TEV recurent sub tratament anticoagulant
Pacienții neoplazici care suferă un episod de TEV prezintă
un risc înalt de recurență în comparație cu pacienții fără cancer,
chiar sub tratament anticoagulant. Cancerul este practic cel mai
puternic factor de risc pentru recurența TEV (31). Managementul
optim al pacienților cu TEV recurent sub tratament anticoagulant
este încă dezbătut, măsurile propuse bazându-se mai mult pe opi-
nia experților. Prioritar, trebuie verificată complianța pacienților
la tratamentul anticoagulant, prezența trombocitopeniei induse
de heparină (reacție mediată imunologic, dar care asociază și risc
trombotic), dar și apariția unei compresii mecanice determinate
de tumoră, ce ar putea favoriza tromboza. Filtrul de venă cavă
reprezintă o soluție terapeutică care trebuie privită cu precauție,
nefiind asociată cu beneficii pe supraviețuire (32).
În continuare, opțiunile sunt fie de schimbare a tratamen-
tului anticoagulant, fie de creștere a dozelor în cazul HGMM.
Schimbarea de la HGMM la DOAC, de la DOAC la HGMM sau
de la AVK la HGMM sau DOAC trebuie luată în considerare,
cu rezerva că nu există încă date suficiente pentru a recomanda
o atitudine sau alta. Atunci când dozele standard de HGMM
nu au fost eficiente, se recomandă creșterea dozelor cu până la
20-25%, dacă funcția renală și parametrii clinici permit (32).
Pentru prevenția TEV recurent, studiile recente arată că
HGMM sunt mai eficiente comparativ cu antagoniștii de vi-
tamină K pentru reducerea riscului de recurență la pacienții
neoplazici. Comparând DOAC cu HGMM, se pare că DOAC
sunt mai eficiente pentru prevenția riscului de recurență al TEV,
însă sunt asociate cu un risc semnificativ mai mare de hemoragii
majore (33,34).
Pacientul cu greață și vărsături
Pacienții neoplazici prezintă deseori dificultăți de alimenta-
ție datorită senzației de greață asociată cu patologia în sine sau
cu tratamentul specific, chimio- sau radioterapic. Acest lucru în-
greunează administrarea medicamentelor, în special a celor care
necesită administrare concomitentă cu alimentația, cum este ca-
zul rivaroxabanului în doză anticoagulantă. Biodisponibilitatea
acestuia este superioară atunci când este administrat în timpul
mesei, așadar în cazul unui aport alimentar necorespunzător,
pacientul va fi anticoagulat suboptimal și riscul trombotic crește.
În cazul celorlalte DOAC, nu există specificații în legătură cu
modul de administrare raportat la alimentația pacientului. Din
acest motiv, este posibilă schimbarea rivaroxabanului cu alt
DOAC în cazul în care pacientul nu își poate asigura un suport
nutritiv corespunzător per os (35,36).
Vărsăturile sunt frecvente la pacienții oncologici, mai ales
după administrarea unor clase particulare de chimioterapice,
cum sunt sărurile de platină. Managementul pacientului cu văr-
sături include administrarea de medicamente antiemetice, în
acest sens existând mai multe clase de substanțe. Antagoniștii
receptorilor de neurokinină-1, inhibitorii de 5-hidroxitripta-
mină tip 3, metoclopramid, proclorperazină sunt doar câteva
dintre opțiunile prezente pentru prevenția senzației de greață
și vărsăturilor.
Riscul emetogen trebuie luat în considerare pentru fiecare
chimioterapic, iar terapia anticoagulantă ajustată în funcție de
acesta. De exemplu, în cazul unei substanțe cu risc emetogen
scăzut, nu este necesară întreruperea DOAC la momentul curei
de chimioterapie. Pentru substanțele cu risc emetogen moderat
și crescut, este indicat ca pacienții să fie instruiți de posibilita-
tea apariției vărsăturilor și să aibă la dispoziție două doze de
HGMM, în cazul în care aceștia prezintă un episod emetic în
afara mediului spitalicesc. De asemenea, se poate lua în calcul
întreruperea DOAC înainte de cura cu potențial emetogen înalt
și administrarea temporară de HGMM (36).
În cazul pacienților pre-tratați cu DOAC și care prezintă
vărsături, trebuie ținut cont de intervalul de timp scurs de la
administrarea ultimei doze de anticoagulant. Farmacocinetica
DOAC este caracterizată de o absorbție relativ rapidă, cu un
efect maxim la 1-3 ore de la ingestie. Se poate lua în considerare
administrarea unui alt comprimat de DOAC dacă pacientul a
prezentat vărsături în mai puțin de o oră de la administrarea me-
dicației. În toate situațiile în care nu pot fi controlate vărsăturile
pacientului, este de preferat administrarea unei HGMM (35,36).
|| 65
Probleme speciale legate de anticoagularea pacientului neoplazic cu TEV
Dr. Ana-Maria Vrabie, dr. Ștefan Totolici, prof. dr. Elisabeta Bădilă
Concluzii
Tromboembolismul venos reprezintă o cauză frecventă de
mortalitate la pacienții neoplazici, ținând cont de dificultățile
stabilirii strategiei optime de anticoagulare, în contextul unui
risc hemoragic semnificativ mai mare față de populația generală,
uneori chiar prohibitiv. Anticoagularea la pacienții neoplazici
rămâne o mare provocare, iar decizia de tratament se va stabili
individualizat, în funcție de comorbiditățile fiecărui pacient.
Alegerea tipului de anticoagulant va ține cont de o serie de fac-
tori, precum eficiența acestuia, estimarea riscului hemoragic,
localizarea tumorii, prezența comorbidităților (insuficiență he-
patică, renală, medulară), interacțiunile medicamentoase mul-
tiple și, nu în ultimul rând, complianța pacientului la tratament
și preferințele acestuia.
Este nevoie de o echipă multidisciplinară pentru a gestiona
corespunzător această categorie specială de pacienți, incluzând
medicul oncolog, cardiolog, hematolog, chirurg și orice altă
specialitate. Participarea pacientului la deciziile terapeutice, mo-
tivația și dorințele acestuia sunt esențiale pentru a-i putea asigura
o calitate a vieții superioară și pentru a promova conceptul de
medicină bazată pe valori, nu doar pe dovezi. n
Bibliografie
1. Mukai M, Oka T. Mechanism and management of cancer-associated thrombosis. Vol.
72, Journal of Cardiology. Japanese College of Cardiology (Nippon-Sinzobyo-Gakkai);
2018. p. 89–93
2. Yhim HY. Challenging issues in the management of cancer-associated venous
thromboembolism. Blood Research. 2022 Apr 30;57(S1):S44–8
3. Horsted F, West J, Grainge MJ. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer:
A systematic review and meta-analysis. Vol. 9, PLoS Medicine. 2012
4. Lee AYY, Kamphuisen PW, Meyer G, Bauersachs R, Janas MS, Jarner MF, et al. Tinzaparin
vs warfarin for treatment of acute venous thromboembolism in patients with active
cancer: A randomized clinical trial. JAMA - Journal of the American Medical Association.
2015 Aug 18;314(7):677–86
5. Yhim HY, Choi W il, Kim SH, Nam SH, Kim KH, Mun YC, et al. Long-term rivaroxaban
for the treatment of acute venous thromboembolism in patients with active cancer
in a prospective multicenter trial. Korean Journal of Internal Medicine. 2019 Sep
1;34(5):1125–35
6. Kabashneh S, Alkassis S, Shanah L, Alkofahi AA. Venous Thromboembolism in Patients
With Brain Cancer: Focus on Prophylaxis and Management. Cureus. 2020 Jun 22
7. Srivastava G, Rana V, Wallace S, Taylor S, Debnam M, Feng L, et al. Risk of intracranial
hemorrhage and cerebrovascular accidents in non-small cell lung cancer brain
metastasis patients. Journal of Thoracic Oncology. 2009;4(3):333–7
8. Kimmell KT, Walter KA. Risk factors for venous thromboembolism in patients
undergoing craniotomy for neoplastic disease. Journal of Neuro-Oncology. 2014 Nov
18;120(3):567–73
9. Smith TR, Lall RR, Graham RB, McClendon J, Lall RR, Nanney AD, et al. Venous
thromboembolism in high grade glioma among surgical patients: results from a single
center over a 10 year period. Journal of Neuro-Oncology. 2014 Oct 22;120(2):347–52
10. Andrew Chan al T, Atiemo A, Diran LL, Licholai GP, McLaren Black P, Creager MA, et
al. Venous Thromboembolism Occurs Frequently in Patients Undergoing Brain Tumor
Surgery Despite Prophylaxis. Vol. 8, Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 1999
11. Donato J, Campigotto F, Uhlmann EJ, Coletti E, Neuberg D, Weber GM, et al. Intracranial
hemorrhage in patients with brain metastases treated with therapeutic enoxaparin: A
matched cohort study. Blood. 2015 Jul 23;126(4):494–9
12. Carney BJ, Uhlmann EJ, Puligandla M, Mantia C, Weber GM, Neuberg DS, et al.
Intracranial hemorrhage with direct oral anticoagulants in patients with brain tumors.
Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2019 Jan 1;17(1):72–6
13. Muñoz Martín AJ, Gallardo Díaz E, García Escobar I, Macías Montero R, Martínez-Marín
V, Pachón Olmos V, et al. SEOM clinical guideline of venous thromboembolism (VTE) and
cancer (2019). Clinical and Translational Oncology. 2020 Feb 1;22(2):171–86
14. Konstantinides S v., Meyer G, Bueno H, Galié N, Gibbs JSR, Ageno W, et al. 2019 ESC
Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed
in collaboration with the European respiratory society (ERS). Vol. 41, European Heart
Journal. Oxford University Press; 2020. p. 543–603
15. Kopolovic I, Lee AYY, Wu C. Management and outcomes of cancer-associated venous
thromboembolism in patients with concomitant thrombocytopenia: a retrospective
cohort study. Annals of Hematology. 2015 Jan 13;94(2):329–36
66 ||
16. Gervaso L, Dave H, Khorana AA. Venous and Arterial Thromboembolism in Patients With
Cancer JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncology [Internet].
2021;3:173–90. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2021.03.001
17. Samuelson Bannow BT, Lee A, Khorana AA, Zwicker JI, Noble S, Ay C, et al. Management
of cancer-associated thrombosis in patients with thrombocytopenia: guidance from the
SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2018 Jun 1;16(6):1246–9
18. Carney BJ, Wang TF, Ren S, George G, al Homssi A, Gaddh M, et al. Anticoagulation
in cancer-associated thromboembolism with thrombocytopenia: a prospective,
multicenter cohort study. Blood Advances. 2021 Dec 28;5(24):5546–53
19. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, et al. Antithrombotic
therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016 Feb
1;149(2):315–52
20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, Ennezat PV, Couturaud F, Elias A, et al. Effect of a
retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs anticoagulation alone on
risk of recurrent pulmonary embolism: A randomized clinical trial. JAMA - Journal of the
American Medical Association. 2015 Apr 28;313(16):1627–35
21. Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated with long-term use of
central venous catheters in cancer patients. Journal of Clinical Oncology. 2003 Oct
1;21(19):3665–75
22. Murray J, Precious E, Alikhan R. Catheter-related thrombosis in cancer patients.
Available from: http://www.bardaccess.com/
23. Bonizzoli M, Batacchi S, Cianchi G, Zagli G, Lapi F, Tucci V, et al. Peripherally inserted
central venous catheters and central venous catheters related thrombosis in post-
critical patients. Intensive Care Medicine. 2011 Feb;37(2):284–9
24. Chopra V, Anand S, Hickner A, Buist M, Rogers MAM, Saint S, et al. Risk of venous
thromboembolism associated with peripherally inserted central catheters: A systematic
review and meta-analysis. The Lancet. 2013;382(9889):311–25
25. Saber W, Moua T, Williams EC, Verso M, Agnelli G, Couban S, et al. Risk factors for
catheter-related thrombosis (CRT) in cancer patients: A patient-level data (IPD)
meta-analysis of clinical trials and prospective studies. Journal of Thrombosis and
Haemostasis. 2011 Feb;9(2):312–9
26. Luciani A, Clement O, Halimi P, Goudot D, Portier F, Bassot V, et al. Catheter-related
upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients: A prospective study based
on doppler US. Radiology. 2001;220(3):655–60
27. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, et al. Antithrombotic
therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016 Feb
1;149(2):315–52
28. Mazzolai L, Ageno W, Alatri A, Bauersachs R, Becattini C, Brodmann M, et al.
Second consensus document on diagnosis and management of acute deep vein
thrombosis: updated document elaborated by the ESC Working Group on aorta and
peripheral vascular diseases and the ESC Working Group on pulmonary circulation
and right ventricular function. Available from: https://academic.oup.com/eurjpc/
article/29/8/1248/6319853
29. Streiff MB, Ali S, Farge D, Murphy M, Connors JM, Piazza G. Update on Guidelines for the
Management of Cancer-Associated Thrombosis. 2020; Available from: http://dx.doi.
org/10.1002/onco.13596
30. Owens CA, Bui JT, Knuttinen MG, Gaba RC, Carrillo TC. Pulmonary Embolism from Upper
Extremity Deep Vein Thrombosis and the Role of Superior Vena Cava Filters: A Review
of the Literature. Vol. 21, Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2010. p.
779–87
31. Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA, Kuderer NM, Lee AY, Arcelus JI, et al. Venous
thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American
Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update 2014. Journal of Clinical
Oncology. 2015 Feb 20;33(6):654–6
32. Xiong W. Current status of treatment of cancer-associated venous thromboembolism.
Vol. 19, Thrombosis Journal. BioMed Central Ltd; 2021
33. Li A, Garcia DA, Lyman GH, Carrier M. Direct oral anticoagulant (DOAC) versus low-
molecular-weight heparin (LMWH) for treatment of cancer associated thrombosis (CAT):
A systematic review and meta-analysis. Thrombosis Research. 2019 Jan 1;173:158–63
34. Key NS, Chb MB, Khorana AA, Kuderer NM, Bohlke K, Lee AYY, et al. Venous
Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical
Practice Guideline Update. J Clin Oncol [Internet]. 2019;38:496–520. Available from:
https://doi
35. Duong A, Sing S, Taketa C, Miske A, Segal E, Garcia D. Practical considerations for the
use of direct oral anticoagulants in oncology patients. Vol. 26, Journal of Oncology
Pharmacy Practice. SAGE Publications Ltd; 2020. p. 692–702
36. Riess H, Ay C, Bauersachs R, Becattini C, Beyer-Westendorf J, Cajfinger F, et al. Use
of Direct Oral Anticoagulants in Patients with Cancer: Practical Considerations for
the Management of Patients with Nausea or Vomiting. Available from: http://dx.doi.
org/10.1634/theoncologist.2017-0473THEONCOLOGIST2018;23:822-839www.
TheOncologist.com
Boala cronică de rinichi și
tromboembolismul venos
Conf. dr. Alexandru Burlacu1,2, dr. Crischentian Brînză1,2, prof. dr. Adrian Covic1,3
1. Universitatea de Medicină și Farmacie ,,Grigore T Popa”, Iași
2. Institutul de Boli Cardiovasculare, Iași
3. Spitalul Clinic „Dr. C. I. Parhon”, Clinica de Nefrologie, Centrul de Dializă și Transplant Renal, Iași
D
intre pacienții admiși pentru tromboembolism venos
(TEV), 2/3 sunt diagnosticați cu tromboembolism pul-
monar (TEP) și doar 1/3 sunt diagnosticați cu tromboză
venoasă profundă (TVP) (1). Deși au fost identificați factorii
de risc și condițiile patologice asociate cu un risc crescut
de TEV, totuși în până la 50% dintre cazuri nu se remarcă
niciun factor de risc persistent ori tranzitoriu (1,2). Cu toate
că pacienții cu boală cronică de rinichi (BCR) dezvoltă TEV
mai frecvent decât populația generală, acest aspect nu a fost
abordat specific în ghidurile europene curente privind ma-
nagementul TEP (3).
BCR este definită drept alterarea structurală sau funcțio-
nală a rinichiului (markeri de afectare renală, rata de filtrare
glomerulară estimată (eGFR) <60 mL/min/1,73m 2) timp de
>3 luni (4). BCR prezintă o prevalență în continuă creștere,
fiind estimată la 13,4% la nivel global și la 15% în SUA, cu un
impact financiar și social major asupra pacienților și a siste-
melor de sănătate (5,6). Prevalența TEV în populația generală
este mai mică (0,5%) decât în cazul BCR, iar impactul asupra
mortalității este semnificativ, în special în cazul subgrupului
de pacienți cu BCR (mortalitate mai mare cu 44% pentru
pacienții cu BCR moderată și avansată) (1,7).
BCR și TEV au în comun unii factori de risc, precum hiper-
tensiunea arterială (HTA), diabetul zaharat (DZ), obezitatea și
vârsta avansată (3,8,9). Dintre toți factorii, se remarcă HTA și
DZ – puternic asociați cu BCR, contribuind astfel la morbidi-
tatea și mortalitatea induse de boală (10). Dată fiind prezența
acestor similitudini cu privire la riscul pacienților, o conexiune
între BCR și TEV este previzibilă și justificabilă (11).
Însă relația între BCR și TEV este mult mai complexă,
implicând diverse mecanisme fiziopatologice, care depășesc
simpla prezență a factorilor de risc. De asemenea, factorii de
risc non-tradiționali din BCR, precum statusul protrombotic
sau nivelurile crescute de homocisteină, pot contribui la injuria
vasculară, la riscul crescut de TEV precum și la prognosticul
negativ al pacienților (12). Managementul TEV prezintă unele
particularități în prezența disfuncției renale cronice. În prac-
tica clinică sunt întâmpinate dificultăți în alegerea strategiei
anticoagulante optime, precum și durata acesteia, mai ales în
cazul pacienților cu BCR în stadii avansate sau la pacienții
dializați. Astfel, scopul acestui capitol este de a prezenta și
analiza datele din literatură privind diagnosticul, stratificarea
riscului și tratamentul TEV în cazul pacienților cu BCR.
Date epidemiologice
O meta-analiză efectuată pe 5 studii, însumând 95.154 de
pacienți, a obiectivat că riscul de TEV în cazul pacienților cu
BCR crește odată cu degradarea funcției renale (13). Astfel,
prezența BCR s-a asociat cu un risc de TEV mai mare cu 54%
față de cei fără afectare renală. În plus, în ceea ce privește
68 ||
stratificarea riscului în funcție de gradul disfuncției renale,
pacienții cu eGFR de 30 mL/min/1,73m 2 au avut un risc de
2 ori mare de a dezvolta TEV, în comparație cu cei cu eGFR
de 100 mL/min/1,73m 2 (13).
Într-un alt studiu care a înrolat 19.073 de participanți,
autorii au raportat un risc de două ori mai mare de TEV în
cazul pacienților cu BCR în stadiul 3 sau 4 (RR 2,09, 95%
CI, 1,47-2,96) (14). În plus, față de pacienții aflați în stadii
avansate ale BCR, cei cu afectare renală ușoară au avut un
risc mai mare cu 28% pentru TEV. Din acest motiv, măsurile
profilactice în populația cu BCR sunt extrem de importante
chiar și în stadii incipiente ale bolii, în special când se aso-
ciază și alți factori de risc (14).
Rezultate similare au fost raportate într-un alt studiu cu o
perioadă lungă de urmărire (9,2 ani) (15). Pacienții cu BCR în
stadiile 1-3 au avut un risc semnificativ mai mare de a dezvol-
ta TEV, inclusiv după ajustarea multivariabilă (HR 1,8, 95%
CI, 1,2-2,9). Însă, în cazul pacienților cu BCR în stadiul 3,
riscul de TEV a fost mai mare doar în prezența albuminuriei
(HR 3,0, 95% CI, 1,4-6,5 versus HR 1,0, 95% CI, 0,4-2,4).
Prin urmare, în plus față de eGFR, gradul albuminuriei tre-
buie luat în considerare ca marker pentru stratificarea riscului
de TEV în subgrupul pacienților cu BCR (15).
Prevalența TEV poate fi diferită în funcție de substratul
fiziopatologic al BCR. În acest sens, un studiu clinic a înre-
gistrat o prevalență crescută a TVP în cazul pacienților cu
sindrom nefrotic (1,5%) comparativ cu pacienții fără sindrom
nefrotic (0,9%) (16). În particular, o prevalență semnificativ
mai mare a TVP s-a obiectivat în cazul pacienților cu sindrom
nefrotic și vârsta cuprinsă între 18 și 39 de ani (2,7% versus
0,4% în absența sindromului nefrotic) (16).
Pacienții cu BCR în stadiul terminal (end-stage kidney
disease – ESKD) reprezintă un grup aparte de pacienți cu
BCR, întrucât pot avea o incidență de peste 14 ori mai mare
a TVP (rată de incidență 20,94/10.000 persoane-ani versus
1,46/10.000 persoane-ani pentru cei fără ESKD) (17). În plus,
incidența TVP a fost și mai mare în contextul asocierii și a al-
tor comorbidități, precum vârsta ≥70 de ani, DZ, dislipidemie
și fracturi sau intervenții chirurgicale la nivelul membrelor
inferioare (17). Într-un studiu care a înrolat 13.315 pacienți
dializați, s-a înregistrat o incidență mult crescută a TEV în
comparație cu populația generală (37,1/1.000 persoane-an
versus 8,1/1.000 persoane-ani), având un risc de 4,5 (HR
4,5, 95% CI, 4,1-4,9) ori mai mare de a dezvolta TEV (18).
De asemenea, incidența a fost crescută pentru ambele for-
me de prezentare ale TEV, atât pentru TVP, cât și pentru TEP.
Pacienții dializați au avut o incidență a TVP de 32,5/1.000
persoane-ani și a TEP de 6,5/1.000 persoane-ani, semnificativ
mai mare decât în populația generală (respectiv, 7,3/1.000
persoane-ani și 1,3/1.000 persoane-ani) (18).

Conf. dr. Alexandru Burlacu, dr. Crischentian Brînză, prof. dr. Adrian Covic
Conexiuni fiziopatologice între TEV și BCR
Au fost sugerate și investigate mai multe mecanisme fizi-
opatologice ca posibile conexiuni între BCR și riscul crescut
de TEV atribuit acestor pacienți. Printre aceste mecanisme
se numără: a) activitatea crescută a markerilor inflamatori și
protrombotici, precum proteina C reactiva (CRP), D-dimerii,
fibrinogenul, factorul VIII și factorul von Willebrand (vWF);
b) proteinuria și pierderea prin urină a unor factori protec-
tori precum antitrombina III (AT III); c) activare plachetară
exagerată; d) anomalii în activitatea sistemului fibrinolitic
(19,20).
Dintre toți factorii de coagulare, factorii VIII și vWF
prezintă o asociere puternică cu riscul de TEV în populația
cu BCR. În studiul caz-control Multiple Environmental and
Genetic Assessment of Risk Factors for Venous Thrombosis
Study (MEGA) (cu 2.473 de pacienți cu TEV și 2.936 de
pacienți în grupul control) s-a observat că un nivel crescut al
factorului VIII a determinat o creștere a riscului de TEV de
8 ori (95% CI, 6,7-9,5). Interesant este faptul că ajustarea în
funcție de factorul VIII și vWF a anulat efectul eGFR asupra
riscului de TEV (21).
În plus față de statusul procoagulant, și componenta
vasculară este implicată în apariția trombozelor venoase,
adăugând astfel încă un factor din triada lui Virchow (22).
Endoteliul vascular este supus unui mediu uremic și unei pre-
siuni hidrostatice crescute ce contribuie la inflamația și dis-
trugerea integrității acestuia. Mai mult, BCR se asociază cu
distrugerea glicocalixului endotelial, crescând astfel trombo-
genicitatea vasculară. Drept consecință a acestor modificări
structurale și funcționale, în BCR are loc un viraj funcțional
al endoteliului vascular de la un status antitrombotic la unul
care favorizează apariția TEV (22).
Un concept relativ nou care ar putea explica riscul trombo-
embolic crescut la pacienții cu BCR este trombolomul (trom-
boză și metabolom) (23). Termenul de trombolom definește
un grup de toxine uremice produse de bacteriile intestinale
sub influența afectării renale cronice, a căror eliminare este
scăzută, ca urmare a declinului funcției renale. Toxinele ure-
mice intestinale se asociază cu amplificarea activării pla-
chetare, creșterea expresiei de factor tisular precum și afec-
tarea funcției endoteliale, contribuind astfel la accentuarea
riscului trombotic. O parte dintre toxinele produse la nivel
intestinal (e.g., indoxil sulfat, p-cresol sulfat) sunt excretate
prin secreție tubulară, însă dializa are un efect redus asupra
concentrației acestora (23).
TEV în BCR – particularități de diagnostic
Ca etape în procesul de diagnostic al TEV (în particular
al TEP) la pacienții cu BCR, parametrii biologici și metodele
imagistice care presupun administrarea de contrast (angio-
grafia pulmonară prin tomografie computerizată – CTPA),
trebuie utilizate și interpretate cu prudență (24). Utilitatea
și specificitatea D-dimerilor poate fi limitată ca urmare a
afectării funcției renale, astfel încât deseori se recurge la
CTPA ca metodă diagnostică de rutină (24). Însă CTPA crește
riscul acutizării/agravării disfuncției renale cronice, și este
contraindicată în BCR severă, conform ghidurilor europene
privind managementul TEP (3,24).
Date din mai multe studii clinice au arătat o performanță
mai scăzută a D-dimerilor în diagnosticul TEP la populația cu
Boala cronică de rinichi și tromboembolismul venos
BCR. Concentrația D-dimerilor crește odată cu degradarea
funcției renale. Autorii dintr-un studiu clinic au documentat
valori normale ale D-dimerilor în 54% din cazuri, cu un
scor Wells <4, proporția scăzând până la 28% în cazurile cu
eGFR 30-59 mL/min/1,73m 2 (25). De asemenea, specificitatea
D-dimerilor la pacienții cu eGFR de 30-59 mL/min/1,73m 2 a
fost doar de 33%, în comparație cu subgrupul cu eGFR ≥60
mL/min/1,73m 2, unde a fost de 60,7% (25).
Într-un alt studiu, 22,7% dintre pacienții cu eGFR 30-
59 mL/min/1,73m 2 au avut valori normale ale D-dimerilor,
ajustate în funcție de vârstă (26). Cu toate că cei mai mulți
pacienți cu BCR au la bază valori crescute ale D-dimerilor,
în 20-30% din cazuri poate fi exclus diagnosticul de TEP, în
prezența unei suspiciuni clinice joase, pentru a evita expu-
nerea la substanța de contrast (25).
Deși sensibilitatea D-dimerilor pentru excluderea unui
TEP este crescută la pacienții cu BCR (până la 100%), spe-
cificitatea este scăzută, fiind cuprinsă între 15% și 35%
(25,26). Din acest motiv, s-a investigat utilitatea valorilor
D-dimerilor ajustate în funcție de eGFR (27). Prin aplicarea
acestei valori ajustate în funcție de eGFR, rata rezultatelor
fals pozitive s-a redus cu 49,9% în subgrupul cu eGFR 30-
60 mL/min/1,73m 2 și cu 55,8% în subgrupul de pacienți cu
eGFR <30 mL/min/1,73m 2. În plus, ajustarea în funcție de
eGFR se poate utiliza și în cazurile de BCR acutizată, cu o
valoare predictivă negativă de 98%, sensibilitate de 98% și
specificitate de 48,5% (27). Validitatea D-dimerilor ajustați
în funcție de afectarea renală trebuie confirmată însă și în
alte trialuri clinice.
Alternativa imagistică în cazul pacienților cu BCR avansa-
tă, suspecți de TEP, poate fi considerată scintigrafia pulmonară
de ventilație-perfuzie (3). Într-un studiu clinic care a inclus
pacienți cu suspiciune de TEP, cea mai frecventă indicație
a scintigrafiei pulmonare a fost afectarea funcției renale, iar
apoi alergia la substanța de contrast (28). În ciuda avantajului
utilizării la pacienții cu BCR avansată, scintigrafia pulmo-
nară a avut o valoare predictivă pozitivă joasă – de 30% (28).
Ajustarea în funcție de concentrația D-dimerilor (≥1.000 ng/
mL) și de semnele ecografice sugestive pentru TVP a crescut
nesemnificativ valoarea predictivă – până la 33%. Pe de altă
parte, puterea predictivă a crescut la 72% în urma ajustării în
funcție de nivelul D-dimerilor (≥1.000 ng/mL) în asociere cu o
suspiciune clinică ridicată (scor Wells ≥7). Pentru pacienții cu
o probabilitate mică de TEP la rezultatul scintigrafic, puterea
negativă a fost de 100%, ajustată în funcție de concentrația
D-dimerilor (<500 ng/mL sau <1.000 ng/mL).
Aceste date susțin utilizarea scintigrafiei pulmonare doar
în cazurile înalt selectate și cu afectare renală severă, în ve-
derea excluderii diagnosticului de TEP – dată fiind valoarea
predictiv negativă ridicată. Totuși, în cazurile cu afectare
renală non-severă și cu probabilitate scintigrafică ridicată
sau moderată, trebuie considerată efectuarea CTPA, pentru
a evita supunerea unei populații fragile la un risc hemoragic
ridicat (dat de tratamentul anticoagulant inutil) (28).
Angiografia pulmonară prin rezonanță magnetică (MRPA)
este o opțiune de diagnostic pentru pacienții cu BCR severă
(situație când CTPA este contraindicată, în caz de alergie la
substanța de contrast, sau când scintigrafia de ventilație-per-
fuzie nu este disponibilă). În studiul Prospective Investigation
of Pulmonary Embolism Diagnosis III (PIOPED III), MRPA
|| 69
Boala cronică de rinichi și tromboembolismul venos
Conf. dr. Alexandru Burlacu, dr. Crischentian Brînză, prof. dr. Adrian Covic
a avut o sensibilitate de 78% și specificitate de 99% pentru
diagnosticul de TEP (29). În plus, când MRPA s-a asociat cu
venografia prin rezonanță magnetică, sensibilitatea a crescut
la 92%. Totuși, rezultatele sunt limitate de experiența centrului
în MRPA și de achiziția unor imagini inadecvate tehnic. Unele
centre care au participat la studiu au raportat o sensibilitate și
de 100%, iar altele de doar 45% (29).
Într-o meta-analiză care a inclus 10 studii, s-a observat că
sensibilitatea și specificitatea au fost mai mari pentru MRPA
decât pentru CTPA, respectiv 0,92 (95% CI, 0,89-0,94) versus
0,90 (95% CI, 0,85-0,93) și 0,91 (95% CI, 0,77-0,97) versus
0,88 (95% CI, 0,77-0,95) (30). Cu toate că MRPA și CTPA au
valoare diagnostică apropiată în ultimele studii, imagistica
prin rezonanță magnetică este adeseori evitată la pacienții
cu BCR din cauza riscului de fibroză sistemică nefrogenă,
atribuit utilizării substanțelor de contrast bazate pe gadoliniu.
Însă riscul de a dezvolta fibroză sistemică nefrogenă este
mic (0,07%), chiar și în cazul pacienților cu eGFR <30 mL/
min/1,73m 2 (31). Astfel, nu se justifică amânarea efectuării
MRPA la pacienții cu BCR în diagnosticarea unui posibil
TEP, când celelalte metode imagistice sunt contraindicate
sau nu sunt disponibile, mai ales în centrele cu expertiză.
Stratificarea severității și prognosticului TEP în
contextul BCR
Deși nu a fost inclusă în scorurile de risc recomandate de
ghidurile europene pentru estimarea severității și prognosti-
cului TEP, disfuncția renală poate contribui la îmbunătățirea
și creșterea puterii predictive a modelelor clinice existente (3).
Într-un studiu care a inclus 220 de pacienți cu TEP, cei cu
risc înalt au avut valori reduse ale eGFR, în comparație cu
alte grupuri de risc (risc înalt – 41 mL/min/1,73m 2, risc mo-
derat – 55 mL/min/1,73m 2 și risc scăzut – 71 mL/min/1,73m 2,
P<0,0001 ). De asemenea, s-au înregistrat valori semnificativ
mai joase ale eGFR la pacienții care până la urmă au decedat,
comparativ cu cei care au supraviețuit (35 mL/min/1,73m 2
versus 63 mL/min/1,73m2, P <0,0001). În plus, valoarea
eGFR ≤35 mL/min/1,73m 2 a avut o specificitate și o valoare
predictivă negativă bună pentru mortalitatea la 30 de zile
(90%, respectiv 94%), dar cu sensibilitate și valoare predictivă
pozitivă mai joasă (52%, respectiv 38%). Stratificarea riscu-
lui de deces la 30 de zile a fost îmbunătățită prin adăugarea
eGFR la valoarea troponinei cardiace. Astfel, 48% dintre
pacienții cu eGFR ≤35 mL/min/1,73m 2 și troponină pozitivă
au decedat, în comparație cu 11% din subgrupul cu eGFR >35
mL/min/1,73m 2 și troponină pozitivă (32).
Rezultate similare privind valoarea predictivă a combina-
ției între eGFR și troponinei cardiace au fost evidențiate și în
alte studii (33). Mortalitatea la 30 de zile a fost semnificativ
mai mare la pacienții cu troponină pozitivă și eGFR <60 mL/
min/1,73m 2, comparativ cu subgrupul cu troponină pozitivă
și eGFR ≥60 mL/min (36% versus 11%). Totuși, rezultatele
sunt limitate de numărul mic de pacienți înrolați (n=99), de
aceea trebuie confirmate în trialuri clinice mai mari (33).
Un studiu recent a evidențiat importanța adăugării eGFR
la modelul de risc recomandat de ghidul european pentru stra-
tificarea mortalității pacienților cu TEP (34). Într-o cohortă
de 1.943 de pacienți, asocierea eGFR <60 mL/min/1,73m 2 la
modelul de risc european a corectat predicția mortalității la
18% dintre pacienți (net reclassification index 46,9%, 95% CI,
70 ||
27,6-66,2, P<0,001). Prin aplicarea ajustării în funcție de
eGFR, 11,5% dintre pacienți au fost reclasificați de la un risc
intermediar redus la unul intermediar înalt. În plus, 2,8%
dintre pacienți au trecut la categoria de risc intermediar redus
de la intermediar înalt, iar alți 3,7% au fost reclasificați ca
având risc înalt, de la unul intermediar înalt. Rezultate au
fost validate extern într-o cohortă de 14.234 de pacienți, iar
adăugarea eGFR la modelul de risc european s-a asociat cu
creșterea puterii predictive (creșterea C-index la 0,667 de la
0,617, P=0,001) (34).
Astfel, datele din studii arată că stratificarea riscului
(și managementul) pacienților cu TEP ar trebui adaptate în
funcție de prezența BCR. Unii pacienții cu risc intermediar
scăzut, dar cu disfuncție renală, ar trebui admiși într-o unitate
de terapie intensivă în vederea monitorizării hemodinamice.
Pe de altă parte, prin ajustarea riscului în funcție de eGFR,
s-ar putea selecta o proporție de pacienți cu risc intermediar
înalt, dar cu funcție renală normală, caz în care se instituie
tratament anticoagulant oral, eventual anticoagulante ora-
le directe (DOAC), cu reducerea necesarului de spitalizare
(34). Mai mult, funcția renală fiind evaluată de rutină la toți
pacienții cu TEP, ar putea fi considerată o metodă ieftină,
ușoară și precisă de stratificare a riscului, alături de ceilalți
parametri clinici, imagistici și biologici.
Outcome-urile pacienților cu TEV și BCR
Pacienții cu BCR au un risc crescut de evenimente car-
diovasculare adverse; 40-50% dintre decesele înregistrate
în subgrupul pacienților cu BCR avansată sunt de cauză
cardiovasculară (35,36). Din acest motiv, este de așteptat
ca pacienții cu TEV și BCR să prezinte un risc crescut de
evenimente cardiovasculare adverse.
Un studiu care a înrolat 859.335 de pacienți cu TEP (9,3%
aveau BCR și 1% ESKD), a obiectivat că pacienții cu BCR
au fost la risc crescut de evenimente adverse pe parcursul
spitalizării (37). Durata spitalizării a fost semnificativ mai
lungă în cazul pacienților cu BCR sau ESKD în comparație
cu cei cu funcție renală normală (P <0,0001 pentru ambele).
Necesitatea ventilării invazive a fost mai crescută în prezența
BCR sau ESKD (7,7%, respectiv 8,8%), decât la pacienții
fără disfuncție renală (4%), P<0,0001. În ceea ce privește
mortalitatea, pacienții cu BCR au avut un risc de deces mai
mare cu 15% față de cei cu funcție renală normală (OR 1,15,
95% CI, 1,05-1,26, P=0,002). Riscul de deces a fost și mai
mare în subgrupul de pacienți cu ESKD (OR 4,22, 95% CI,
3,65-4,88, P<0,0001) (37).
Rezultate similare au fost menționate și pe termen mai
lung într-un studiu recent în care au fost analizați 6.924 de
pacienți cu BCR ușoară sau fără disfuncție renală și 2.055 de
pacienți cu BCR moderată și severă (38). Riscul de deces la
12 luni a fost semnificativ mai mare în cazul pacienților cu
BCR moderat-severă, în comparație cu cei cu funcție renală
normală sau cu BCR ușoară (HR 1,44, 95% CI, 1,21-1,73). De
asemenea, rata recurenței TEV și riscul de hemoragii majore
au fost crescute la pacienții cu BCR moderat-severă la 12 luni
de urmărire (respectiv, HR 1,40, 95% CI, 1,10-1,77 și HR
1,40, 95% CI, 1,03-1,90). O analiză de subgrup, a relevat că
localizarea TVP la nivelul membrelor inferioare (proximală
sau distală) este importantă pentru evaluarea riscului de eve-
nimente adverse. Pacienții cu BCR moderat-severă și TVP

Conf. dr. Alexandru Burlacu, dr. Crischentian Brînză, prof. dr. Adrian Covic
proximală au prezentat o incidență crescută a mortalității de
orice cauză, față de cei cu TVP distală (16,7 decese la 100
persoane-ani versus 10,2 decese la 100 persoane-ani) (38).
O rată crescută a mortalității a fost raportată în cazul pa-
cienților cu CKD, inclusiv ESKD și TEP și în alte studii (39).
Similar, perioada de spitalizare a fost mai lungă în cazul paci-
enților cu BCR și ESKD, comparativ cu participanții cu funcție
renală normală. Riscul de mortalitate a fost mai mare cu 57% la
pacienții cu BCR (OR 1,57, 95% CI, 1,27-1,93) și aproape de 2
ori mai mare la cei cu ESKD (OR 1,92, 95% CI, 1,17-3,15) (39).
Un studiu recent a urmărit 13.315 pacienți dializați; dintre
aceștia, 1.114 (8,4%) au fost diagnosticați cu TEV pe p­ arcursul
a 3 ani de urmărire (18). Rata de recurență după primul episod
de TEV a fost de 17,2%. Pacienții dializați care au suferit un
episod de TEV au avut un risc ajustat de 2,4 ori mai mare de
mortalitate de orice cauză în comparație cu cei dializați, dar
fără TEV (HR 2,4, 95% CI, 2,0-2,8, P<0,0001). De asemenea,
și riscul de hemoragie majoră a fost de 2 ori mai mare pentru
pacienții dializați cu istoric de TEV, față de cei fără TEV
(HR 2,0, 95% CI, 1,3-2,9, P <0,0006) (18). Pentru pacienții
dializați, mortalitatea la 30 de zile a fost crescută mai mult
în subgrupul celor cu hemodializă (OR 2,60, 95% CI, 1,34-
5,03) decât la cei cu dializă peritoneală (OR 1,04, 95% CI,
0,12-9,05) (40).
Pacienții cu BCR, în special cei în stadii avansate sau cu
ESKD au un risc semnificativ crescut de mortalitate și de alte
evenimente adverse în contextul TEV atât pe termen scurt,
cât și pe termen lung. Un risc particular mai mare de deces
a fost înregistrat în subgrupul cu hemodializă (față de cel cu
dializă peritoneală), motiv pentru care acești pacienți trebuie
urmăriți atent atât pe durata spitalizării cât și la distanță de
evenimentul acut.
Managementul TEV în BCR
Deși există o îngrijorare justificată în ceea ce privește
siguranța și eficiența tratamentului trombolitic la pacienții
cu BCR și TEP, disfuncția renală inclusiv în formele avansate
nu reprezintă o contraindicație absolută și nici relativă pentru
fibrinoliză (conform ghidurilor europene) (3). Până și trata-
mentul anticoagulant este administrat cu o oarecare reținere,
mai ales în stadiile avansate ale BCR (41). Subdozarea anti-
coagulantelor în BCR, în special a DOAC, este un fenomen
destul de frecvent și poate fi prezent în aproape 21% din
cazuri, cu un risc ischemic subsecvent crescut. Pe de altă
parte, și supradozarea anticoagulantelor poate fi observată
la 9% dintre pacienții cu BCR (caz în care, în mod evident,
riscul hemoragic crește) (41,42).
Rolul trombolizei la pacienții cu TEP și BCR
După cum am precizat într-un review anterior, datele
privind eficiența si siguranța tratamentului fibrinolitic la
pacienții cu TEP și BCR sunt limitate la un singur studiu
care a vizat în mod direct administrarea tratamentului trom-
bolitic la pacienții cu BCR (43). Autorii au evaluat riscul de
mortalitate și de evenimente hemoragice atribuit trombolizei
la pacienții cu BCR (n=1.180), inclusiv cei cu hemodiali-
ză, în comparație cu populația cu funcție renală normală
(n=1.173) (44). Incidența evenimentelor hemoragice nu a fost
diferită între cele două grupuri (1,9% în BCR versus 3,0%
în subgrupul fără BCR, P=0,27), inclusiv pentru sângerările
Boala cronică de rinichi și tromboembolismul venos
gastrointestinale (2,5% la pacienții cu BCR versus 2,1% la
cei fără BCR, P=0,51) și intracraniene (1,3% în BCR versus
1,4% fără BCR, P= 0,85). De asemenea, și rata mortalității a
fost similară în subgrupul pacienților cu BCR, față de cei cu
funcție renală normală (23,0% față de 21,8%, P=0,51) (44).
În analiza multivariată, BCR nu a fost identificată ca
predictor independent pentru evenimente hemoragice (OR
1,29, 95% CI, 0,82-2,02, P=0,27) și nici pentru mortalitate
(OR 1,07, 95% CI, 0,88-1,30, P=0,51) pe parcursul spitalizării
la pacienții trombolizați pentru TEP. Stratificat în funcție de
tipul sângerării, riscul pacienților cu BCR nu a fost semnifi-
cativ mai crescut în cazul hemoragiilor gastrointestinale (OR
1,20, 95% CI, 0,70-2,05, P=0,51) și nici în cele intracraniene
(OR 0,93, 95% CI, 0,46-1,90, P= 0,85) (44). Astfel, rezultatele
din acest studiu nu justifică amânarea tratamentului trom-
bolitic la pacienții cu BCR (fiind recomandat de ghidurile
europene la pacienții cu TEP și risc înalt) (3,44).
Riscul de sângerare la pacienții trombolizați cu BCR
poate fi extrapolat din studiile care au investigat acciden-
tul vascular ischemic (cu tromboliză subsecventă). Într-un
studiu efectuat pe 44.410 pacienți trombolizați cu activator
tisular al plasminogenului, mai mult de o treime (34%) au
avut BCR (45). Deși pacienții cu BCR au prezentat o rată
mai mare a mortalității, riscul ajustat de hemoragii severe
nu a fost semnificativ crescut (OR 0,97, 95% CI, 0,80-1,18),
nici în cazul hemoragiilor intracraniene (OR 1,0, 95% CI,
0,91-1,10). Important este faptul că riscul de sângerare nu a
fost crescut nici în subgrupul pacienților cu BCR avansată,
inclusiv stadiul 5 (OR 1,02, 95% CI, 0,45-2,30, P= 0,95) (45).
În concluzie, tratamentul trombolitic nu trebuie tempori-
zat în cazul pacienților cu BCR și TEP cu risc înalt, instabili
hemodinamic, întrucât riscul de mortalitate prin TEP în acest
context îl depășește pe cel de sângerare.
Tratamentul anticoagulant parenteral
Utilizarea și dozarea heparinei nefracționate (UFH) pre-
cum și a heparinelor cu greutate moleculară mică (LMWH)
au fost analizate în mai multe studii clinice. Ghidul european
privind tratamentul TEP, recomandă administrarea UFH în
caz de afectare renală severă (eGFR ≤30 mL/min/1,73m 2).
Totuși, în această situație se poate utiliza și o doză ajustată
de LMWH, datorită unui risc mai mic de trombocitopenie
indusă de heparină. De asemenea, UFH trebuie luată în con-
siderare la pacienții instabili hemodinamic, sau la cei cu risc
crescut de decompensare, caz în care se impune un tratament
de reperfuzie mai agresiv (3).
Într-un studiu recent, China Pulmonary Thromboembolism
Registry Study (CURES), au fost înrolați 5.870 de pacienți
cu TEP cu risc non-înalt; 22,3% dintre ei aveau asociată și
BCR, inclusiv cu eGFR <30 mL/min/1,73m 2 (9,2%) (46).
LMWH, ca strategie antitrombotică inițială la cei cu dis-
funcție renală, a fost administrată în peste 90% din cazuri,
urmată UFH (la aproape 5% din pacienți) și DOAC (în 3%
din cazuri). Administrarea unei doze ajustate de LMWH s-a
asociat cu un risc scăzut de evenimente hemoragice pe par-
cursul spitalizării (OR 0,62, 95% CI, 0,27-1,00, P=0,0496).
Mortalitatea legată de TEP a fost similară pentru doza ajustată
de LMWH în comparație cu cea convențională (1,8% față de
1,7%, P= 0,8787), însă cu prețul creșterii mortalității de orice
cauză (5,5% față de 2,9%, P=0,0434) (46).
|| 71
Boala cronică de rinichi și tromboembolismul venos
Conf. dr. Alexandru Burlacu, dr. Crischentian Brînză, prof. dr. Adrian Covic
Tabelul 1. Ajustarea dozării DOAC în funcție de BCR la pacienții cu TEV (adaptat după 53)
Stadiul BCR
Stadiul 1 sau 2 (eGFR >60 mL/min/1,732)
Stadiul 3 (eGFR 30-59 mL/min/1,732)
Stadiul 4 (eGFR 15-29 mL/min/1,732)
Stadiul 5 (eGFR <15 mL/min/1,732)
BCR – boală cronică de rinichi; DOAC – anticoagulante orale directe; eGFR – rata de filtrare glomerulară estimată; LMWH – heparine cu greutate moleculară mică; TEV – tromboembolism venos
La pacienții vârstnici cu TVP și BCR, tinzaparina s-a
asociat cu un risc de mortalitate de orice cauză semnificativ
mai mare, în comparație cu UFH (RR 1,82, 95% CI, 1,03-3,20,
P= 0,035) (47). Totuși, mortalitatea prin TEP la acești pacienți
a fost similară între cele două grupuri de tratament (0,4%
pentru ambele). Nu s-au înregistrat alte diferențe privind
riscul de sângerare și recurența TEV între pacienții tratați
cu UFH și cei cu tinzaparină (47).
În concluzie, UFH trebuie luată în considerare în trata-
mentul acut al episoadelor de TEV, mai ales la pacienții cu
BCR avansată, cu un risc crescut de decompensare hemodi-
namică când se impune tratamentul trombolitic. Deși LMWH
au un risc scăzut de sângerare, eficiența dozei ajustate în
funcție de eGFR trebuie confirmată în studii clinice largi.
Anticoagularea orală cu DOAC
Conform ghidurilor europene, un DOAC ar trebui ales
în fața unui antagonist de vitamina K (VKA) la pacienții
eligibili pentru tratamentul anticoagulant oral. Totuși, DOAC
nu sunt recomandate în formele avansate de BCR, cu eGFR
sub 15 mL/min/1,73m 2, iar dabigatran nu este recomandat
sub eGFR sub 30 mL/min/1,73 m 2 (3).
Într-o cohortă de pacienți cu CKD (inclusiv ESKD) și
TEV (n=29.790), s-a investigat eficiența și siguranța api-
xabanului față de warfarină (48). Apixabanul s-a asociat cu
un risc mai scăzut de recurență a TEV (HR 0,78, 95% CI,
0,66-0,92), precum și de sângerări majore (HR 0,76, 95%
CI, 0,65-0,88) și sângerări non-majore clinic relevante (HR
0,86, 95% CI, 0,80-0,93). La analiza de subgrup, riscul de
sângerări majore sub tratament cu apixaban a fost redus pre-
ponderent pe seama sângerărilor gastrointestinale. Riscul
de sângerare intracraniană a fost similar între apixaban și
warfarină. În cazul pacienților cu ESKD, nu s-au înregistrat
diferențe în ceea ce privește riscul de recurență a TEV și de
sângerări majore între cele două scheme de anticoagulare,
ci doar o reducere în rata sângerărilor non-majore relevante
clinic pentru apixaban. Astfel, chiar și în cazul pacienților
cu ESKD, eficiența apixabanului este cel puțin similară cu
cea a warfarinei, dar cu un profil de siguranță mai bun (48).
În alte studii care au investigat eficiența si siguranța api-
xabanului, riscul de recurență a TEV a fost similar cu cel al
72 ||
Doze ajustate DOAC
§ Dabigatranul și edoxabanul se pot administra după 5-7 zile de heparinoterapie (LMWH)
§ Dabigatran 150 mg x 2/zi
§ Edoxaban 60 mg/zi
§ Rivaroxaban 15 mg x 2/zi timp de 3 săptămâni, ulterior 20 mg/zi
§ Apixaban 10 mg x 2/zi timp de 7 zile, ulterior 5 mg x 2/zi
§ Reducerea dozei de dabigatran la 110 mg x 2/zi pentru pacienții cu un risc crescut de sângerare
§ Heparinoterapie (LMWH) timp de 5 zile, ulterior edoxaban 30 mg/zi
§ Rivaroxaban 15 mg x 2/zi timp de 3 săptămâni, ulterior 20 mg/zi
§ Apixaban 10 mg x 2/zi timp de 7 zile, ulterior 5 mg x 2/zi
§ Evitarea dabigatranului
§ Edoxaban 30 mg/zi
§ Rivaroxaban 15 mg/zi
§ Apixaban 5 mg x 2/zi
§ Evitarea dabigatranului, edoxabanului și rivaroxabanului
§ Administrarea cu prudență a apixabanului, inclusiv reducerea dozei la 2,5 mg x 2/zi la cei cu un risc hemoragic crescut
warfarinei, inclusiv la pacienții cu BCR avansată și ESKD. În
ceea ce privește siguranța, s-a raportat un beneficiu al apixaba-
nului – cu reducerea incidenței evenimentelor hemoragice la
pacienții cu ESKD (5,4% pentru apixaban față de 22,0% pentru
warfarină) (49). Însă într-un alt studiu, rata sângerărilor a fost
similară la pacienții cu eGFR ≤29 mL/min/1,73m 2 (50).
În cazul rivaroxabanului, autorii unui studiu au raportat
că riscul de recurență a TEV a fost similar atât pentru grupul
cu rivaroxaban, cât și pentru enoxaparină/VKA (HR 0,89,
95% CI, 0,66-1,19, P<0,001) (51). Afectarea renală ușoară și
moderată nu a avut un impact semnificativ asupra efectului.
Riscul hemoragic a fost semnificativ mai mic la pacienții
tratați cu rivaroxaban, inclusiv la cei cu BCR moderată (HR
0,23, 95% CI, 0,06-0,81) (51).
Datele privind utilizarea dabigatranului în populația cu
TEV și BCR provin dintr-o analiză a studiilor RE-COVER
și RE-COVER II (52). Astfel, la pacienții cu eGFR între 30-
50 mL/min/1,73m 2, riscul de recurență a TEV precum și a
mortalității prin TEV a fost similar pentru dabigatran și war-
farină (HR 0,75, 95% CI, 0,31-1,84). În aceeași categorie de
pacienți, incidența hemoragiilor majore a fost de 6,7% pentru
dabigatran și 6,5% pentru warfarină (52).
Luând în considerare mai multe date din studiile cu
DOAC în tratamentul TEV la pacienții cu BCR, autorii unui
review sistematic au emis o serie de recomandări (53): a)
pentru pacienții cu eGFR >60 mL/min/1,73m 2, se pot admi-
nistra toate DOAC-urile în doze recomandate de ghidurile
europene; b) la pacienții cu eGFR 15-29 mL/min/1,73m 2 ,
dabigatranul trebuie evitat, dar se poate folosi o doză redusă
de rivaroxaban, edoxaban sau apixaban; c) pentru pacienții cu
ESKD (inclusiv cei dializați), se poate considera administra-
rea apixabanului – dabigatranul, rivaroxabanul și edoxabanul
fiind formal contraindicați (Tabelul 1) (53).
TEV la pacienții cu transplant renal
Pacienții cu transplant renal (TR) prezintă, de asemenea,
un risc ridicat de TEV. Din 518 pacienți cu istoric de TR, 9,1%
au dezvoltat un prim episod de TEV pe o perioadă medie de
urmărire de 17 luni. Dintre cele două forme de TEV, pacien-
ții au fost diagnosticați preponderent cu TVP (TVP – 92%,
comparativ cu TEP – 8%). O mare proporție de pacienți au

Conf. dr. Alexandru Burlacu, dr. Crischentian Brînză, prof. dr. Adrian Covic
fost asimptomatici (39,5%), aceștia fiind diagnosticați în urma
examinării ecografice. În plus, autorii au raportat o rată de
recurență a TEV ridicată, de 46,8%, subliniind importanța
urmăririi pe termen lung a acestor pacienți (54).
Într-un alt studiu, 913 pacienți cu TR au fost urmăriți pe
o perioadă de 11 ani (55). Incidența TEV a fost semnifica-
tiv crescută după TR în comparație cu populația generală
(9,91/1.000 persoane-ani versus 1,06/1.000 persoane-ani). La
un risc particular de înalt s-au aflat pacienții aflați în primul
an după TR, cu o rată standardizată a incidenței de 26,41 față
de populația generală, cu toate că s-a menținut crescut și după
un an. La analiza multivariată s-au identificat o serie de fac-
tori asociați cu un risc crescut de TEV: concentrația scăzută
a hemoglobinei, administrarea de sirolimus și spitalizările.
Interesant însă este faptul că utilizarea inhibitorilor sistemu-
lui de renină-angiotensină-aldosteron a fost raportat drept
factor protector pentru TEV în cazul pacienților cu TR (55).
Date similare au fost observate într-un studiu care a in-
clus 4.343 de pacienți cu TR (56). În comparație cu populația
generală, pacienții transplantați au avut un risc de 7 ori mai
mare de a dezvolta TEV pe o perioadă medie de urmărire de
5,2 ani (HR 7,1, 95% CI, 6,0-8,4, P<0,0001). În plus față de
incidența crescută în TR, TEV s-a asociat cu un risc crescut
de evenimente adverse. Astfel, pacienții care au dezvoltat
un episod de TEV au prezentat un risc de 4 ori mai mare de
mortalitate (HR 4,1, 95% CI, 2,9-5,8, P<0,0001), precum și
un risc de 2 ori mai mare de disfuncție a graftului renal (HR
2,3, 95% CI, 1,4-3,6, P=0,0006) (56).
Din cauza unei posibile interacțiuni cu medicamentele imu-
nosupresoare din TR, există puține date în literatură privind
utilizarea DOAC la acești pacienți. Într-un studiu pe un număr
limitat de pacienți cu TR (n=31), inclusiv cu eGFR <30 mL/
min/1,73m2, nu s-a obiectivat niciun eveniment trombotic pe o
perioadă de urmărire de un an. Rata sângerărilor în acest con-
text a fost de 6,9/100 pacienți-ani, confirmând astfel (limitat)
eficiența și siguranța utilizării DOAC la pacienții cu TR (57).
Concluzii
Pacienții cu BCR (inclusiv cei cu TR), prezintă un risc
semnificativ mai mare de a dezvolta TEV, risc care crește
odată cu accentuarea disfuncției renale. Integrarea funcției
renale în viitoarele scoruri de risc pentru TEV este susținută
de date clinice. Pacienții cu TEV și BCR manifestă o inci-
dență crescută de evenimente adverse pe parcursul spitaliză-
rii, un risc și mai mare fiind înregistrat în cazul pacienților
dializați sau transplantați. Ca metode imagistice alternative
de diagnostic, la pacienții cu BCR severă (dar și în prezența
altor contraindicații pentru efectuarea CTPA), pot fi luate în
considerare scintigrafia de ventilație-perfuzie sau MRPA.
Au apărut tot mai multe date legate de utilizarea DOAC în
populația cu BCR, inclusiv în formele avansate și de TR,
având eficiență cel puțin comparabilă cu VKA, dar cu un
profil de siguranță potențial mai bun. n
Bibliografie
1. White RH. The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation.
2003;107(23_suppl_1):I-4-I-8
2. Kearon C, Ageno W, Cannegieter SC, Cosmi B, Geersing GJ, Kyrle PA. Categorization of
patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from
the SSC of ISTH. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2016;14(7):1480-3
Boala cronică de rinichi și tromboembolismul venos
3. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al. 2019
ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism
developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). European
heart journal. 2020;41(4):543-603
4. Levey AS, Eckardt KU, Dorman NM, Christiansen SL, Hoorn EJ, Ingelfinger JR, et al. Nomen­
clature for kidney function and disease: report of a Kidney Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO) Consensus Conference. Kidney international. 2020;97(6):1117-29
5. Cockwell P, Fisher L-A. The global burden of chronic kidney disease. The Lancet.
2020;395(10225):662-4
6. Elshahat S, Cockwell P, Maxwell AP, Griffin M, O’Brien T, O’Neill C. The impact of
chronic kidney disease on developed countries from a health economics perspective:
A systematic scoping review. PloS one. 2020;15(3):e0230512
7. Goto S, Haas S, Ageno W, Goldhaber SZ, Turpie AGG, Weitz JI, et al. Assessment of
Outcomes Among Patients With Venous Thromboembolism With and Without Chronic
Kidney Disease. JAMA network open. 2020;3(10):e2022886
8. Lin J-J, Morey F, Wu H-Y, Yang J-Y, Peng Y-S, Mendez D, et al. Prevalence and Risk
Factors for Chronic Kidney Disease in Belize: A Population-based Survey. The Lancet
Regional Health – Americas. 2021;1
9. Haroun MK, Jaar BG, Hoffman SC, Comstock GW, Klag MJ, Coresh J. Risk factors
for chronic kidney disease: a prospective study of 23,534 men and women in
Washington County, Maryland. Journal of the American Society of Nephrology : JASN.
2003;14(11):2934-41
10. Silva Junior GBD, Oliveira JGR, Oliveira MRB, Vieira L, Dias ER. Global costs attributed
to chronic kidney disease: a systematic review. Revista da Associacao Medica
Brasileira (1992). 2018;64(12):1108-16
11. Gigante A, Di Mario F, Pierucci A, Amoroso A, Pignataro FS, Napoleone L, et al. Kidney
disease and venous thromboembolism: Does being woman make the difference?
European journal of internal medicine. 2017;39:18-23
12. Kendrick J, Chonchol MB. Nontraditional risk factors for cardiovascular disease
in patients with chronic kidney disease. Nature clinical practice Nephrology.
2008;4(12):672-81
13. Mahmoodi BK, Gansevoort RT, Næss IA, Lutsey PL, Brækkan SK, Veeger NJ,
et al. Association of mild to moderate chronic kidney disease with venous
thromboembolism: pooled analysis of five prospective general population cohorts.
Circulation. 2012;126(16):1964-71
14. Wattanakit K, Cushman M, Stehman-Breen C, Heckbert SR, Folsom AR. Chronic
Kidney Disease Increases Risk for Venous Thromboembolism. Journal of the American
Society of Nephrology. 2008;19(1):135-40
15. Ocak G, Verduijn M, Vossen CY, Lijfering WM, Dekker FW, Rosendaal FR, et al.
Chronic kidney disease stages 1-3 increase the risk of venous thrombosis. Journal of
thrombosis and haemostasis : JTH. 2010;8(11):2428-35
16. Kayali F, Najjar R, Aswad F, Matta F, Stein PD. Venous thromboembolism in
patients hospitalized with nephrotic syndrome. The American journal of medicine.
2008;121(3):226-30
17. Lu HY, Liao KM. Increased risk of deep vein thrombosis in end-stage renal disease
patients. BMC nephrology. 2018;19(1):204
18. Molnar AO, Bota SE, McArthur E, Lam NN, Garg AX, Wald R, et al. Risk and
complications of venous thromboembolism in dialysis patients. Nephrology,
dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant
Association - European Renal Association. 2018;33(5):874-80
19. Wu T, Tang LV, Hu Y. Venous Thromboembolism in Kidney Diseases and Genetic
Predisposition. Kidney Diseases. 2022;8(3):181-9
20. Cheung KL, Bouchard BA, Cushman M. Venous thromboembolism, factor VIII and
chronic kidney disease. Thrombosis research. 2018;170:10-9
21. Ocak G, Vossen CY, Lijfering WM, Verduijn M, Dekker FW, Rosendaal FR, et al. Role of
hemostatic factors on the risk of venous thrombosis in people with impaired kidney
function. Circulation. 2014;129(6):683-91
22. Shashar M, Francis J, Chitalia V. Thrombosis in the Uremic Milieu—Emerging Role of
“Thrombolome”. Seminars in Dialysis. 2015;28(2):198-205
23. Fryc J, Naumnik B. Thrombolome and Its Emerging Role in Chronic Kidney Diseases.
Toxins. 2021;13(3)
24. Stals MAM, Klok FA, Huisman MV. Diagnostic management of acute pulmonary
embolism in special populations. Expert review of respiratory medicine.
2020;14(7):729-36
25. Karami-Djurabi R, Klok FA, Kooiman J, Velthuis SI, Nijkeuter M, Huisman MV. D-dimer
testing in patients with suspected pulmonary embolism and impaired renal function.
The American journal of medicine. 2009;122(11):1050-3
26. Robert-Ebadi H, Bertoletti L, Combescure C, Le Gal G, Bounameaux H, Righini
M. Effects of impaired renal function on levels and performance of D-dimer in
patients with suspected pulmonary embolism. Thrombosis and haemostasis.
2014;112(3):614-20
27. Schefold JC, Gerber JL, Angehrn MC, Müller M, Messmer AS, Leichtle AB, et al.
Renal Function-Adjusted D-Dimer Levels in Critically Ill Patients With Suspected
Thromboembolism. Critical care medicine. 2020;48(4):e270-e6
|| 73
Boala cronică de rinichi și tromboembolismul venos
Conf. dr. Alexandru Burlacu, dr. Crischentian Brînză, prof. dr. Adrian Covic
28. Habib G, Nashashibi M, Gips S. The predictive value of ventilation-perfusion scanning
for the diagnosis of pulmonary embolism in patients with impaired renal function. The
Israel Medical Association journal : IMAJ. 2014;16(4):239-43
29. Stein PD, Chenevert TL, Fowler SE, Goodman LR, Gottschalk A, Hales CA, et al.
Gadolinium-enhanced magnetic resonance angiography for pulmonary embolism:
a multicenter prospective study (PIOPED III). Annals of internal medicine.
2010;152(7):434-43, w142-3
30. Chen F, Shen YH, Zhu XQ, Zheng J, Wu FJ. Comparison between CT and MRI in the
assessment of pulmonary embolism: A meta-analysis. Medicine. 2017;96(52):e8935
31. Woolen SA, Shankar PR, Gagnier JJ, MacEachern MP, Singer L, Davenport MS. Risk of
Nephrogenic Systemic Fibrosis in Patients With Stage 4 or 5 Chronic Kidney Disease
Receiving a Group II Gadolinium-Based Contrast Agent: A Systematic Review and
Meta-analysis. JAMA Internal Medicine. 2020;180(2):223-30
32. Kostrubiec M, Łabyk A, Pedowska-Włoszek J, Pacho S, Wojciechowski A, Jankowski K,
et al. Assessment of renal dysfunction improves troponin-based short-term prognosis
in patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Journal of thrombosis and
haemostasis : JTH. 2010;8(4):651-8
33. Altınsoy B, Öz İ, Örnek T, Erboy F, Tanrıverdi H, Uygur F, et al. Prognostic Value of Renal
Dysfunction Indicators in Normotensive Patients With Acute Pulmonary Embolism.
Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International
Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2017;23(6):554-61
34. Chopard R, Jimenez D, Serzian G, Ecarnot F, Falvo N, Kalbacher E, et al. Renal
dysfunction improves risk stratification and may call for a change in the management
of intermediate- and high-risk acute pulmonary embolism: results from a multicenter
cohort study with external validation. Critical care (London, England). 2021;25(1):57
35. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Böhm M, Marx N. Cardiovascular Disease in Chronic
Kidney Disease. Circulation. 2021;143(11):1157-72
36. Shajahan S, Amin J, Phillips JK, Hildreth CM. Relationship between sex and
cardiovascular mortality in chronic kidney disease: A systematic review and meta-
analysis. PloS one. 2021;16(7):e0254554
37. Singh J, Khadka S, Solanki D, Kichloo A, Shah H, Vyas MJ, et al. Pulmonary embolism
in chronic kidney disease and end-stage renal disease hospitalizations: Trends,
outcomes, and predictors of mortality in the United States. SAGE Open Medicine.
2021;9:20503121211022996
38. Goto S, Haas S, Ageno W, Goldhaber SZ, Turpie AGG, Weitz JI, et al. Assessment of
Outcomes Among Patients With Venous Thromboembolism With and Without Chronic
Kidney Disease. JAMA network open. 2020;3(10):e2022886-e
39. Kumar G, Sakhuja A, Taneja A, Majumdar T, Patel J, Whittle J, et al. Pulmonary
Embolism in Patients with CKD and ESRD. Clinical Journal of the American Society of
Nephrology. 2012;7(10):1584-90
40. Wang IK, Shen TC, Muo CH, Yen TH, Sung FC. Risk of pulmonary embolism in patients
with end-stage renal disease receiving long-term dialysis. Nephrology, dialysis,
transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant
Association - European Renal Association. 2017;32(8):1386-93
41. Ting C, Rhoten M, Dempsey J, Nichols H, Fanikos J, Ruff CT. Evaluation of Direct
Oral Anticoagulant Prescribing in Patients With Moderate to Severe Renal
Impairment. Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of
the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis.
2021;27:1076029620987900
42. Smith BR, DiDomenico RJ. Renal Function Assessment and Direct-Acting Oral
Anticoagulants Dosing: Are We Entering a New Age? Circulation: Cardiovascular
Quality and Outcomes. 2021;14(6):e008064
74 ||
43. Burlacu A, Artene B, Covic A. A Narrative Review on Thrombolytics in Advanced
CKD: Is it an Evidence-Based Therapy? Cardiovascular drugs and therapy.
2018;32(5):463-75
44. Patel B, Sablani N, Shah M, Garg L, Agarwal M, Agrawal S, et al. Evaluating safety
of thrombolysis in chronic kidney disease patients presenting with pulmonary
embolism using propensity score matching. Journal of thrombosis and thrombolysis.
2017;44(3):324-9
45. Ovbiagele B, Smith EE, Schwamm LH, Grau-Sepulveda MV, Saver JL, Bhatt DL, et al.
Chronic kidney disease and bleeding complications after intravenous thrombolytic
therapy for acute ischemic stroke. Circulation Cardiovascular quality and outcomes.
2014;7(6):929-35
46. Wang D, Fan G, Lei J, Yang Y, Xu X, Ji Y, et al. LMWHs dosage and outcomes in acute
pulmonary embolism with renal insufficiency, an analysis from a large real-world
study. Thrombosis Journal. 2022;20(1):26
47. Leizorovicz A, Siguret V, Mottier D, Leizorovicz A, Siguret V, Mottier D, et al. Safety
profile of tinzaparin versus subcutaneous unfractionated heparin in elderly patients
with impaired renal function treated for acute deep vein thrombosis: the Innohep® in
Renal Insufficiency Study (IRIS). Thrombosis research. 2011;128(1):27-34
48. Cohen AT, Sah J, Dhamane AD, Lee T, Rosenblatt L, Hlavacek P, et al. Effectiveness
and Safety of Apixaban versus Warfarin in Venous Thromboembolism Patients with
Chronic Kidney Disease. Thrombosis and haemostasis. 2021
49. Reed D, Palkimas S, Hockman R, Abraham S, Le T, Maitland H. Safety and
effectiveness of apixaban compared to warfarin in dialysis patients. Research and
practice in thrombosis and haemostasis. 2018;2(2):291-8
50. Stanton BE, Barasch NS, Tellor KB. Comparison of the Safety and Effectiveness
of Apixaban versus Warfarin in Patients with Severe Renal Impairment.
Pharmacotherapy. 2017;37(4):412-9
51. Bauersachs RM, Lensing AW, Prins MH, Kubitza D, Pap Á F, Decousus H, et al.
Rivaroxaban versus enoxaparin/vitamin K antagonist therapy in patients with venous
thromboembolism and renal impairment. Thromb J. 2014;12:25
52. Goldhaber SZ, Schulman S, Eriksson H, Feuring M, Fraessdorf M, Kreuzer J, et al.
Dabigatran versus Warfarin for Acute Venous Thromboembolism in Elderly or Impaired
Renal Function Patients: Pooled Analysis of RE-COVER and RE-COVER II. Thrombosis
and haemostasis. 2017;117(11):2045-52
53. Cheung CYS, Parikh J, Farrell A, Lefebvre M, Summa-Sorgini C, Battistella M. Direct
Oral Anticoagulant Use in Chronic Kidney Disease and Dialysis Patients With Venous
Thromboembolism: A Systematic Review of Thrombosis and Bleeding Outcomes. The
Annals of pharmacotherapy. 2021;55(6):711-22
54. Poli D, Zanazzi M, Antonucci E, Bertoni E, Salvadori M, Abbate R, et al. Renal
transplant recipients are at high risk for both symptomatic and asymptomatic deep
vein thrombosis. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2006;4(5):988-92
55. Verhave JC, Tagalakis V, Suissa S, Madore F, Hébert MJ, Cardinal H. The risk of
thromboembolic events in kidney transplant patients. Kidney international.
2014;85(6):1454-60
56. Lam NN, Garg AX, Knoll GA, Kim SJ, Lentine KL, McArthur E, et al. Venous
Thromboembolism and the Risk of Death and Graft Loss in Kidney Transplant
Recipients. American journal of nephrology. 2017;46(4):343-54
57. Parker K, Chu J, Morton M, Bhutani S, Picton M, Mitra S, et al. Can direct oral
anticoagulants be used in kidney transplant recipients? Clinical transplantation.
2021;35(12):e14474
 Tromboembolismul venos la pacienții
cu obezitate și problemele terapiei
anticoagulante
Dr. Mădălina‑Eugenia Badea3, șef lucr. dr. Ana-Maria Balahura1,2
P
revalența în creștere a obezității, care la momentul ac-
tual afectează peste 650 de milioane de adulți la nivel
mondial, atrage după sine problema tot mai frecvent
întâlnită a eficienței și siguranței anticoagulării profilactice
sau curative în cazul pacienților cu tromboembolism venos
(TEV) (1). Totodată, obezitatea reprezintă un factor de risc
cunoscut pentru apariția și recurența TEV (2).
Deși fiecare studiu are criterii specifice de selecție privind
greutatea sau indicele de masă corporală (IMC) pentru paci-
enții incluși, de obicei dilema privind siguranța și eficiența
anticoagulării intervine la categoria de obezitate morbidă,
definită ca IMC >40 kg/m 2 sau greutate corporală >120 kg (1).
Datele provenite din Statele Unite ale Americii (SUA) arată
că peste jumatate de milion de pacienți cu obezitate morbidă
necesită tratament anticoagulant în contextul TEV sau fibrilației
atriale. Imaginând problema la nivel mondial, există un număr
foarte mare de pacienți pentru care selecția adecvată a trata-
mentului anticoagulant reprezintă o problemă importantă (3).
Dilema anticoagularii la pacienții cu obezitate derivă în
principal din utilizarea tot mai frecventă a anticoagulante-
lor orale directe (DOAC), care fiind mai recent introduse
în practică, nu au beneficiat încă de studii clinice ample pe
subpopulații, precum cea a pacienților obezi.
Tratamentul anticoagulant în TEV
1. Anticoagulantele orale directe
În conformitate cu recomandările Societății de Hemostază
și Tromboză (ISTH), emise încă din 2016, eficiența și sigu-
ranța DOAC a fost susținută prin dovezi solide din studii
clinice la pacienții cu greutate corporală <120 kg sau IMC
<40 kg/m 2. În cadrul acestui document, ISTH nu recomandă
utilizarea DOAC la pacienții cu obezitate morbidă dar, dacă
se optează pentru această clasă de anticoagulante, se indică
ghidarea terapiei după nivelul seric al acestora (1,3).
Figura 1. Anticoagularea terapeutică la pacienţii cu obezitate în funcţie de durata de la evenimentul tromboembolic venos
1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
2. Spitalul Clinic de Urgență, București
3. Spitalul Universitar de Urgență Elias, București
Următorii ani au adus câteva informații suplimentare
privind decizia de anticoagulare cu DOAC la pacienții cu
obezitate morbidă. Deși datele existente sunt în continuare
puține, la momentul actual se poate susține utilizarea dozelor
standard de apixaban și rivaroxaban (1-4).
Analiza post-hoc a studiului AMPLIFY, publicată în anul
2019, a arătat că apixaban, folosit la categoria cu greutate
corporală >120 kg, este non-inferior privind rata de recuren-
ță a TEV, respectiv mortalitatea generată de acesta, față de
combinația enoxaparină – warfarină. De asemenea, rata de
sângerare majoră și non-majoră a fost mai redusă în grupul
de pacienți tratați cu apixaban (4). Un alt studiu important
care susține folosirea apixaban a fost publicat în anul 2021 în
Journal of Clinical Medicine și a inclus un număr considerabil
de 43.095 de pacienți cu obezitate, inclusiv morbidă, selectați
din cinci baze de date americane. Rezultatele studiului au
arătat riscul mai scăzut de recurență a TEV, respectiv rata
mai mică de sângerări majore, în rândul populației tratate cu
apixaban față de warfarină, independent de gradul obezității.
Există, de asemenea, dovezi științifice care susțin non-infe-
rioritatea apixaban privind recurența evenimentelor trombo-
embolice și riscul de sângerare majoră sau non-majoră față de
alte clase de anticoagulante (în special warfarina) rezultate
din studii retrospective sau observaționale (2).
Pentru rivaroxaban, cea mai importantă dovadă rezultă
din analiza post-hoc a studiului EINSTEIN prin care s-a
aratăt non-inferioritatea acestuia, comparativ cu warfarina,
privind acțiunea anticoagulantă pe termen scurt (21 de zile)
și lung (12 luni), respectiv rata similară de sângerari majore,
indiferent de greutatea corporală. O limitare a acestui stu-
diu care merită menționată este faptul că nu a fost analizată
separat categoria de obezitate morbidă, ci au fost incluși toți
pacienții cu greutate corporală >100 kg sau IMC >35 kg/m 2,
ceea ce ar putea limita semnificația rezultatelor obținute (1,3).
|| 75
Tromboembolismul venos la pacienții cu obezitate și problemele terapiei anticoagulante
Dr. Mădălina‑Eugenia Badea, șef lucr. dr. Ana-Maria Balahura
O altă dovadă în sprijinul DOAC provine dintr-un studiu ce
a utilizat date dintr-un registru Mayo Clinic pentru TEV, care a
raportat o rată de recurență a evenimentelor embolice mai scă-
zută numeric la pacienții tratați cu DOAC (apixaban sau rivaro-
xaban) în comparație cu heparina cu greutate moleculară mică
sau warfarina, pentru pacienții cu greutate corporală >120 kg.
La aceeași categorie de pacienți, incidența sângerărilor majore
s-a dovedit inferioară numeric la pacienții tratați cu DOAC (2).
Cele mai multe date disponibile provin însă din studii care
au comparat clasele de anticoagulante (DOAC față de alte
clase, în special anti-vitamine K), ale căror rezultatele sunt
dificil de interpetat cand ne referim la siguranța și eficiența
fiecărui preparat individual (5,6).
Nu este recomandată utilizarea dabigatran, edoxaban sau
betrixaban la pacienții cu obezitate morbidă pentru trata-
mentul TEV, întrucât nu există dovezi convingătoare care să
susțină utilizarea acestor preparate (1,3).
Tratamentul TEV constă în trei faze, ȋn funcţie de tipul
anticoagulantului ales şi de durată, după cum urmează (8):
1. faza iniţială (primele 5-21 de zile) ȋn care pacienţii
primesc tratament anticoagulant parenteral cu trecere către
preparate orale sau direct tratament oral cu anumite DOAC;
2. faza de tratament pe termen lung (primele 3-6 luni)
ȋn care tratamentul este cu antiacoagulant oral (ACO) de tip
anti-vitamină K (AVK) sau DOAC;
3. faza de tratament extins/prelungit (după primele 3-6
luni) care nu este obligatorie, continuarea tratamentului ACO
fiind decisă ȋn funcţie de balanţa risc-beneficiu.
Nu există recomandări specifice privind ajustarea dozelor
de DOAC pentru pacienții cu obezitate morbidă, astfel că
dozele recomandate pentru această clasă, utilizate în studi-
ile menționate anterior, sunt în conformitate cu indicațiile
Societății Europene de Cardiologie (8):
§ apixaban – 10 mg p.o. la 12 h în primele 7 zile, ulterior 5
mg p.o. la 12 h*;
§ rivaroxaban – 15 mg p.o. la 12 h în primele 21 de zile,
ulterior 20 mg p.o. la 24 h**.
Reducerea suplimentară a dozelor de anticoagulant pentru
tratamentul de lungă durată, peste 3-6 luni de la producerea TEV,
reprezintă o altă dilemă întâlnită la pacienții cu obezitate mor-
bidă. Singurele date disponibile provin din analiza de subgrup
a studiilor EINSTEIN CHOICE cu rivaroxaban și AMPLIFY
EXTENSION cu apixaban, care au vizat însă categoriile cu IMC
>30 kg/m2, respectiv greutate corporală >60 kg, foarte diferite
de definiția obezității morbide prezentată la începutul acestui
capitol. Astfel, nu se consideră că datele disponibile pot aduce
indicații clare privind reducerea dozelor de anticoagulant pe
termen lung la această categorie de pacienți (1).
2. Alte tipuri de anticoagulante
Heparina nefracționată (HNF)
Efectul obezității asupra farmacocineticii și farmacodina-
micii heparinei nefracționate este puțin cunoscut, astfel se reco-
mandă utilizarea unor doze ajustate în funcție de greutatea cor-
porală, cu existența unor doze maxime care pot fi administrate.
* Doza de apixaban va fi redusă la 2,5 mg po la 12 h pentru pacienții care îndeplinesc
cel puțin două din cele trei criterii – vârstă ≥80 ani, creatinina serică ≥1,5 mg/dl și
greutate corporală ≤60 kg.
** Doza de rivaroxaban va fi redusă la 15 mg pe zi pentru pacienții cu rată de filtrare
glomerulară (CKD-EPI) în intervalul 30-49 mL/min/1,73 m2.
76 ||
Dozele recomandate în tratamentul TEV sunt de 80 U/kg
bolus i.v., urmat de infuzia continuă a 18 U/h, cu ajustarea
ulterioară în vederea obținerii unor aPTT-uri terapeutice (7,8).
Dozele maxime recomandate diferă în funcție de studiile
citate, în general fiind vorba de 5.000-10.000 U i.v. pentru
bolus, urmat de infuzia continuă a maxim 1.000-1.500 U/h
(9,10). Pentru tratamentul trombozei venoase profunde izolate
există și opțiunea de administrare a 15.000 U s.c. la fiecare
12 h, cu ajustarea dozei în funcție de aPTT. Recomandările
sunt valabile indiferent de statusul funcției renale (9).
Recomandarea unei doze maxime indiferent de greutatea
corporală are scopul de a reduce riscul de sângerare dar,
totodată, poate conduce la anticoagularea inadecvată sau la
prelungirea duratei până la obținerea anticoagulării eficiente,
cu creșterea morbidității și mortalității. În acest sens, există
studii în literatură care indică faptul că doza de întreține-
re optimă, raportată în unități pe oră, pentru persoanele cu
obezitate morbidă este peste cea maxim recomandată actual,
putând ajunge la valori de până la 3.000 U/h pentru persoanele
peste 150 kg (7), iar timpul necesar obținerii a cel puțin două
aPTT-uri terapeutice este uneori prelungit, chiar peste 48 h,
timp în care riscul de mortalitate este crescut, mai ales în fața
unei patologii precum embolia pulmonară (10).
Totodată, rata de infuzie pe kilogram (U/kg/h) este in-
vers proporțională cu greutatea corporală actuală, pacienții
cu obezitate morbidă necesitând doze mai reduse per kilo-
gram-corp decât cei cu greutate corporală inferioară lor (7,11).
Deși la momentul actual nu există o recomandare standard
privind doza maximă de HNF care poate fi infuzată pe oră
la pacienții cu TEV, studiile efectuate recomandă creșterea
dozelor maxime față de valorile de 1.000-1.500 U/h regăsite
actual în majoritatea protocoalelor sau chiar înlăturarea dozei
maxime recomandate. Se dorește a se ține cont și de faptul
că rata de infuzie necesară scade pe măsură ce greutatea
corporală crește, existând sugestii privind administrarea atât
raportat la greutatea corporală actuală (13), cât și la alți para-
metrii mai sensibili precum indicele de masă corporală sau
greutatea corporală modificată (media aritmetică a greutății
corporale actuale și greutății corporale ideale) (7,11,12), sco-
pul fiind obținerea unei anticoagulari eficiente cu un risc cât
mai mic de sângerare.
Heparinele de greutate moleculară mică (HGMM)
Pacienții obezi au un procent mai mic de masă musculară
din totalul masei corporale. HGMM sunt molecule hidrofile
care rămân în compartimentul intravascular în proporție ridi-
cată. De aceea, prin administrarea unui anticoagulant ajustat
în funcție de greutatea corporală, precum HGMM, există
îngrijorarea unei posibile supradozări. Strategia alternativă
de impunere a unei doze maxime, indiferent de greutatea
corporală, atrage după sine posibilitatea subdozării.
Studiul bazat pe registrul RIETE, publicat în anul 2020,
a fost primul studiu care a comparat prognosticul clinic al
pacienților în funcție de regimul de anticoagulare cu HGMM
selectat. Acesta a inclus pacienți cu greutate corporală >100 kg
tratați pentru TEV cu enoxaparină, dalteparină sau tinzaparină.
Aceștia au primit tratament anticoagulant ajustat în funcție de
greutatea corporală, o parte primind limita maximă de 18.000
U/zi, restul neavând o limită maximă a dozei zilnice adminis-
trate. Acești pacienți au fost tratați în medie 14 zile cu HGMM.
 Tromboembolismul venos la pacienții cu obezitate și problemele terapiei anticoagulante
Dr. Mădălina‑Eugenia Badea, șef lucr. dr. Ana-Maria Balahura
Rezultatele acestui studiu au arătat că limitarea dozei maxime
zilnice este alternativa preferată întrucât conduce la o rată
semnificativ mai mică a evenimentelor de tip recurență a TEV,
sângerare majoră și deces de orice cauză (14).
Un review ce a inclus 18 studii regăsite în bazele de
date Pubmed și Embase privind anticoagularea curativă cu
HGMM pentru pacienții cu IMC >40 kg/m 2 recomandă o
doză redusă, deci strategie de limitare a dozei maxime zilnice,
de enoxaparină de 0,8 mg/kg la 12 h (15).
Deși nu există un consens nici în ceea ce privește HGMM,
se pare că majoritatea experților recomandă utilizarea dozelor
ajustate la greutatea corporală, administrate la 12 h, cu sta-
bilirea unei doze maxime zilnice. Aceștia susțin urmărirea
acțiunii anticoagulante la anumiți pacienți obezi prin dozarea
activității anti-factor Xa Se pare că ținta tratamentului con-
stă în obținerea unor valori în intervalul 0,6-1 U/mL pentru
pacienții obezi care primesc administrare la 12 h și >1 U/‌m L
pentru cei cu doză unică zilnică. Monitorizarea se recomandă
începând cu a doua zi după debutul sau modificarea admi-
nistrării de anticoagulant și se efectuează la 3-5 ore după
administrarea dozei (în medie 4 ore) (16).
Fondaparina
Numărul limitat de date existente în literatură indică uti-
lizarea dozei de 10 mg de fondaparină pe zi pentru pacienții
cu greutate corporală >100 kg (15).
Anticoagulantele tip antivitamină K
Warfarina și acenocumarolul sunt două anticoagulante cu
acțiune influențată de multiple caracteristici ale pacienților,
printre care greutatea corporală. Deși există puține studii
care să analizeze impactul obezității asupra dozei necesa-
re în cazul AVK, datele existente sugerează un necesar cu
aproximativ 20% mai crescut față de pacienții cu greutate
corporală normală (17,18,20).
În ceea ce privește dozele de inițiere, un studiu retros-
pectiv a urmărit 211 pacienți spitalizați, cu IMC variabil,
tratați minim patru zile cu warfarină la momentul includerii.
Dintre aceștia doar 38% dintre cei cu obezitate morbidă și
42,3% dintre cei obezitate de gradul I sau II au obținut INR
terapeutic înainte de externare, față de 71,1% în categoria
celor normoponderali. Pacienții cu obezitate au necesitat doze
zilnice mai mari, doze medii la externare mai mari și timpul
necesar atingerii țintei terapeutice a fost mai lung față de cei
cu greutate corporală normală (17).
Un alt studiu care merită menționat este cel publicat de
Alshammari et al., un studiu retrospectiv care a inclus 301
pacienți tratați minim trei luni, cu cel puțin două INR-uri
consecutive în limita terapeutică. Acesta a indicat creșterea
dozei necesare de warfarină proporțional cu creșterea IMC
(cu aproximativ 20% mai mult pentru cei cu IMC >30 kg/m 2
față de pacienții cu IMC sub această valoare). De asemenea,
durata necesară atingerii INR-urilor terapeutice s-a dovedit
mai lungă în cazul pacienților obezi (18).
Un alt studiu retrospectiv, efectuat de Muller et al., a analizat
doza totală de warfarină necesară pe săptămână, prin studierea
unui lot de 831 de pacienți stabili, tratați conform unei scheme
bine stabilite minim 30 de zile. Acest studiu a arătat că doza
necesară este cu 20% mai mare în cazul pacienților cu obezitate
morbidă comparativ cu cei cu greutate corporală normală (20).
Aspectele prezentate anterior trebuie luate în considerare
la inițierea acestui tratament la pacienții obezi, și ulterior pen-
tru ajustarea schemei terapeutice, fiind necesară selectarea
unor doze mai crescute pentru obținerea efectului terapeutic
dorit ȋntr un timp cât mai scurt.
3. Profilaxia tromboembolismului venos
Anticoagulantele orale directe
ISTH recomandă utilizarea dozelor standard de apixaban
(2,5 mg la 12 h) și rivaroxaban (10 mg pe zi) pentru profila-
xia primară a evenimentelor tromboembolice venoase după
intervențiile elective de atroplastie de șold/genunchi și, în
unele țări, pentru extinderea profilaxiei după afecțiuni me-
dicale acute, indiferent de greutatea corporală. Studiile pe
care se bazează aceste recomandări sunt ADVANCE 2 și 3
pentru apixaban, respectiv RECORD pentru rivaroxaban. Nu
există în schimb date suficiente pentru a susține utilizarea
dabigatran, edoxaban sau betrixaban (1).
Heparina nefracționată
În general doza standard de heparină nefracționată reco-
mandată pentru profilaxia TEV la pacienții cu obezitate este de
5.000 U subcutanat la fiecare 8 h (9). Există studii, precum cel
publicat recent de Regis et al, care au studiat efectul unor doze
mai crescute (7.500 U la 8 h) comparativ cu dozele standard. În
cazul studiului menționat s-a observat creșterea semnificativă
a riscului de sângerare majoră, fără o diferență importantă
privind rata de evenimente tromboembolice venoase (19).
Heparina cu greutate moleculară mică
Datele existente privind tromboprofilaxia la pacienții
obezi sunt limitate deoarece aceasta este o categorie slab
reprezentată în studiile clinice.
Un punct central al dezbaterilor privitoare la administrarea de
HGMM pentru profilaxia TEV se centrează pe cele două abordări
existente, și anume administrarea unei doze fixe (precum cea
de 40 mg pe zi utilizată în Australia), respectiv administrarea
unei doze mai mari, ajustată în funcție de greutatea corporală.
Majoritatea informațiilor acumulate până în prezent derivă din
studii experimentale, cu măsurarea în laborator a activității an-
ti-factor Xa. Studiul publicat de Xe et al. a urmărit prognosticul
clinic a 601 pacienți, incluși în 11 studii extrase din principalele
baze de date medicale, tratați pe parcursul spitalizării cu unul din
cele două regimuri terapeutice prezentate anterior, fiind selectată
enoxaparina ca reprezentant al HGMM. Datele obținute au indicat
o rată semnificativ mai bună de prevenție a TEV prin administra-
rea dozei ajustată la greutatea corporală, alături de atingerea într-o
proporție mai mare a nivelurilor dorite ale activității anti-factor
Xa Datele obținute din acest studiu sunt orientative, întrucât nu a
existat o urmărire pe termen lung a acestor pacienți (21).
În Israel experții recomandă doze ajustate de HGMM, iar
în Canada s-a propus în unele centre ajustarea dozelor astfel:
§ doze reduse pentru pacienții sub 40 kg – de exemplu
enoxaparină 30 mg/zi;
§ doze crescute cu 50% pentru pacienții peste 100 kg – de exem-
plu enoxaparină 60 mg/zi sau dalteparină 7.500 U/zi (16).
Se pare că ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală
este alternativa de preferat în detrimentul ajustării la IMC. În
sprijinul acestei afirmații vine studiul publicat de Wang et al.
care a arătat că doze mai crescute de enoxaparină (40 mg la
|| 77
Tromboembolismul venos la pacienții cu obezitate și problemele terapiei anticoagulante
Dr. Mădălina‑Eugenia Badea, șef lucr. dr. Ana-Maria Balahura
Tabeull 1. Recomandări pentru profilaxia TEV cu HGMM la pacienții obezi (adaptat după 24, 25)
IMC 30-39 kg/m2
§ doză fixă (30 mg la 12 h sau 40 mg pe zi)
Enoxaparină § doză ajustată la greutatea corporală (0,5 mg/kg la 12 h sau 24 h, în funcție
de riscul de TEV)
Dalteparină § doză fixă (5.000 U pe zi)
§ chirurgie ortopedică – doză ajustată la greutatea corporală
(38 U/kg pe zi, cu creșterea dozei la 57 U/kg pe zi din ziua 4 post-operator)
Nadroparina
§ chirurgie generală – doză fixă (2.850 U pe zi)
§ afecțiuni medicale – doză fixă (5.700 U pe zi la cei cu greutate ≥70 kg)
§ chirurgie ortopedică – doză ajustată la greutatea corporală
(50 sau 75 U/kg pe zi)
Tinzaparina
§ chirurgie generală sau afecțiuni medicale – doză fixă
(3.500 sau 4.500 U/zi în funcție de riscul de TEV)
12 h) au fost mai eficiente în scăderea riscului de TEV față
de doze mai scăzute (40 mg pe zi) la pacienții spitalizați cu
greutate corporală peste 100 kg, fără creșterea semnificativă
a riscului de sângerare (22).
Datele prezentate demonstrează natura discordantă a
opiniilor privind anticoagularea profilaxtică cu HGMM la
pacienții obezi, din cauza numărului redus de studii existente.
O sinteză a datelor culese din diverse studii și registre (ame-
ricane, canadiene) este prezentată în tabelul 1. Sunt expuse
mai multe tipuri de recomandări utilizate, cu doză fixă sau
ajustată la greutatea corporală sau contextul medical.
Fondaparina
Eficiența dozei profilactice de 2,5 mg fondaparină pe zi
a fost demonstrată și pentru pacienții cu obezitate, inclusiv
forma morbidă (23).
Concluzii
Selectarea și ajustarea tratamentului anticoagulant cu-
rativ sau profilactic pentru TEV la pacienții obezi repre-
zintă un subiect controversat, care necesită studii ulterioare
pentru uniformizarea protocoalelor de tratament și dozelor
­recomandate. n
Bibliografie
1. Martin, K.A., Beyer-Westendorf, J., Davidson, B.L., Huisman, M.V., Sandset, P.M.
and Moll, S. (2021), Use of direct oral anticoagulants in patients with obesity for
treatment and prevention of venous thromboembolism: Updated communication
from the ISTH SSC Subcommittee on Control of Anticoagulation. J. Thromb. Haemost.,
19: 1874-1882
2. Cohen, A.; Sah, J.; Lee, T.; Rosenblatt, L.; Hlavacek, P.; Emir, B.; Keshishian, A.; Yuce, H.;
Luo, X. Effectiveness and Safety of Apixaban vs. Warfarin in Venous Thromboembolism
Patients with Obesity and Morbid Obesity. J. Clin. Med. 2021, 10, 200
3. Piran, S, Traquair, H, Chan, N, Bhagirath, V, Schulman, S. Peak plasma concentration
of direct oral anticoagulants in obese patients weighing over 120 kilograms: A
retrospective study. Res Pract Thromb Haemost. 2018; 2: 684– 688
4. Theodore Lee, Sharon Pan, Wonkyung Byon, Bushra S Ilyas; Safety and Efficacy of
Apixaban Versus Enoxaparin/Warfarin in Patients with Extremes of Body Weight:
Post-Hoc Analysis of the AMPLIFY Trial. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 1152
5. Di Minno MN, Lupoli R, Di Minno A, Ambrosino P, Scalera A, Dentali F. Effect of body
weight on efficacy and safety of direct oral anticoagulants in the treatment of patients
with acute venous thromboembolism: a meta-analysis of randomized controlled
trials. Ann Med. 2015;47(1):61- 68
6. Elshafei MN, Mohamed MFH, El-Bardissy A, et al. Comparative effectiveness and
safety of direct oral anticoagulants compared to warfarin in morbidly obese patients
with acute venous throm-boembolism: systematic review and a meta-analysis. J
Thromb Thrombolysis. 2020;51(2):388- 396
7. George, C., Barras, M., Coombes, J. et al. Unfractionated heparin dosing in obese
patients. Int J Clin Pharm 42, 462–473 (2020)
78 ||
IMC ≥40 kg/m2
§ creșterea dozei standard cu 30% (40 mg la 12 h)
§ doză ajustată la greutatea corporală
(0,5 mg/kg la 12 h sau 24 h, în funcție de riscul de TEV)
§ creșterea dozei standard cu 30% (6.500 U pe zi)
§ chirurgie ortopedică – doză ajustată la greutatea corporală
(38 U/kg pe zi, cu creșterea dozei la 57 U/kg pe zi din ziua 4 post-operator)
§ chirurgie generală – creșterea dozei standard cu 30% (3.800 U pe zi)
§ afecțiuni medicale – creșterea dozei standard cu 30%
(7.400 U pe zi la cei cu greutate ≥70 kg)
§ chirurgie ortopedică – doză ajustată la greutatea corporală
(50 sau 75 U/kg pe zi)
§ chirurgie generală sau afecțiuni medicale – creșterea dozei standard cu 30%
(4.500 sau 6.000 U/zi în funcție de riscul de TEV)
8. Konstantinides S.V, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis
and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the
European Respiratory Society (ERS). European Heart Jornal (2019) 00, 1-61
9. Sturtevant J; Senior renal pharmacist. The Renal Drug Handbook. 4th ed. Aust Prescr.
2015;38(2):48
10. Myzienski AE, Lutz MF, Smythe MA. Unfractionated heparin dosing for venous
thromboembolism in morbidly obese patients: case report and review of the
literature. Pharmacotherapy. 2010 Mar;30(3):324
11. Riney JN, Hollands JM, Smith JR, Deal EN. Identifying optimal initial infusion rates
for unfractionated heparin in morbidly obese patients. Ann Pharmacother. 2010
Jul-Aug;44(7-8):1141-51
12. Schwiesow SJ, Wessell AM, Steyer TE. Use of a modified dosing weight for heparin
therapy in a morbidly obese patient. Ann Pharmacother. 2005 Apr;39(4):753-6
13. Shlensky JA, Thurber KM, O’Meara JG, Ou NN, Osborn JL, Dierkhising RA, Mara KC,
Bierle DM, Daniels PR. Unfractionated heparin infusion for treatment of venous
thromboembolism based on actual body weight without dose capping. Vasc Med.
2020 Feb;25(1):47-54
14. Reza Mirza, Robby Nieuwlaat, Juan J. López-Núñez, Raquel Barba, Arnav Agarwal,
Carme Font, Maurizio Ciammaichella, Elvira Grandone, Rick Ikesaka, Mark Crowther,
Manuel Monreal, the RIETE Investigators; Comparing low-molecular-weight heparin
dosing for treatment of venous thromboembolism in patients with obesity (RIETE
registry). Blood Adv 2020; 4 (11): 2460–2467
15. Abildgaard A, Madsen SA, Hvas AM. Dosage of Anticoagulants in Obesity:
Recommendations Based on a Systematic Review. Semin Thromb Hemost. 2020
Nov;46(8):932-969
16. Brenner, B., Arya, R., Beyer-Westendorf, J. et al. Evaluation of unmet clinical needs
in prophylaxis and treatment of venous thromboembolism in at-risk patient groups:
pregnancy, elderly and obese patients. Thrombosis J 17, 24 (2019)
17. Comparison of initial warfarin response in obese patients versus non-obese patients.
Wallace JL, Reaves A, Tolley E, et al. J Thromb Thrombolysis. 2013;36:96–101
18. Alshammari A, Altuwayjiri A, Alshaharani Z, Bustami R, Almodaimegh HS. Warfarin
Dosing Requirement According to Body Mass Index. Cureus. 2020;12(10):e11047
19. Regis T, Goriacko P, Ferguson N. Safety of High-Dose Unfractionated Heparin for
Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Hospitalized Obese Patients. Ann
Pharmacother. 2021 Aug;55(8):963-969
20. Mueller JA, Patel T, Halawa A, Dumitrascu A, Dawson NL. Warfarin dosing and body
mass index. Ann Pharmacother. 2014 May;48(5):584-8
21. He Z, Morrissey H, Ball P. Review of current evidence available for guiding optimal
Enoxaparin prophylactic dosing strategies in obese patients-Actual Weight-based vs
Fixed. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 May;113:191-194
22. Wang TF, Milligan PE, Wong CA, Deal EN, Thoelke MS, Gage BF. Efficacy and safety
of high-dose thromboprophylaxis in morbidly obese inpatients. Thromb Haemost.
2014;111(1):88–93
23. Freeman AL, Pendleton RC, Rondina MT. Prevention of venous thromboembolism in
obesity. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010;8(12):1711-1721
24. Bianca Rocca, Keith A A Fox, Ramzi A Ajjan, Felicita Andreotti, Colin Baigent,
Jean-Philippe Collet, Erik L Grove, Sigrun Halvorsen, Kurt Huber, João Morais, Carlo
Patrono, Andrea Rubboli, Ingebjorg Seljeflot, Dirk Sibbing, Agneta Siegbahn, Jurrien
Ten Berg, Gemma Vilahur, Freek W A Verheugt, Lars Wallentin, Thomas W Weiss,
Johann Wojta, Robert F Storey, Antithrombotic therapy and body mass: an expert
position paper of the ESC Working Group on Thrombosis, European Heart Journal,
Volume 39, Issue 19, 14 May 2018, Pages 1672–1686f
25. Nutescu EA, Spinler SA, Wittkowsky A, Dager WE. Low-molecular-weight heparins
in renal impairment and obesity: Available evidence and clinical practice
recommendations across medical and surgical settings. Ann Pharmacother 2009;
43:1064
 Tromboembolismul venos la pacienții
trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț
Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu”, București
H
emostaza cuprinde totalitatea mecanismelor care au ca
scop menținerea integrității circulației sangvine, meca-
nisme remarcabil orchestrate și aflate în strânsă relație
de interdependență. Acest proces complex determină rapid
și precis atât formarea cheagului de sânge cu întreruperea
fluxului sangvin, oricând și oriunde integritatea circulației
este afectată, dar și restabilirea fluxului sangvin și a perfuziei
tisulare cu vindecarea leziunilor vasculare.
Sistemul hemostatic are trei componente ce funcționează
inseparabil: peretele vascular, elementele sangvine (în princi-
pal trombocitele, dar și hematiile și monocitele) și proteinele
plasmatice (factorii coagulării și ai fibrinolizei).
Noțiuni introductive
Triada Virchow (staza venoasă, leziunea peretelui venos
și hipercoagulabilitatea) descrie funcționarea anormală a
componentelor hemostazei și stau la baza producerii trom-
bozei venoase. Pentru a se dezvolta tromboza venoasă este
necesară prezența a cel puțin două componente ale triadei. În
circulația venoasă, staza venoasă este determinată de viteza
scăzută a fluxului sangvin, aceasta favorizează stagnarea și
marginația elementelor sangvine și a factorilor coagularii,
determinând formarea trombilor venoși, roșii (bogați în he-
matii), neaderenți la endoteliul venos, iar aceștia la rândul
lor, îi alterează metabolismul și funcția de spălare. Endoteliul
vascular în condiții normale reprezintă o suprafață cu pro-
prietăți antitrombotice, separând sângele de compartimentul
subendotelial protrombogen. Aceste proprietăți antitromboti-
ce sunt realizate prin secreția de prostaciclină și oxid nitric,
prin exprimarea la suprafața celulei a heparan sulfatului,
trombomodulinei și receptorului endotelial pentru proteina
C, receptori care promovează calea anticoagulantă a protei-
nei C și prin activitatea fibrinolitică. Lezarea mecanică sau
perturbarea funcției endoteliului venos determină formarea
trombilor aderenți de endovenă, bogați în trombocite (­ trombi
albi), declanșând la nivelul acestora o serie de procese, care
se desfășoară în lanț, constând în aderarea, activarea și agre-
garea trombocitelor (1).
Coagularea este un proces bine reglat și coordonat, „în
cascadă”, al reacțiilor enzimatice care implică activarea sec-
vențială a proenzimelor plasmatice (proteinele inactive ale
coagulării) în serin-proteaze active, ce are ca rezultat final
generarea de trombină care transformă fibrinogenul în fi-
brină. Acest proces este declanșat de alterarea proprietăților
tromborezistente ale sistemului vascular și se desfășoară prin
acțiunea a trei complexe enzimatice principale: calea extrin-
secă a coagulării (complexul tenazei extrinseci) inițiată de
expunerea la suprafața endoteliului lezat a factorului tisular,
ce declanșează activarea în lanț a reacțiilor enzimatice, care
implică activarea secvențială a proenzimelor plasmatice – fac-
torul VII (FVII), factorul IX (FIX) și a factorului X (FX) – în
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
serin-proteaze active (FVIIa, FIXa și FXa). Calea intrinsecă
a coagulării (complexul tenazei intrinseci) este inițiată de
autoactivarea FXII în FXIIa, prin expunerea suprafeței ce-
lulare încărcată negativ și în prezența altor două proteine de
contact activatoare, precalicreina și kininogenul, cu greutate
moleculară mare, declanșând activarea în lanț a reacțiilor
enzimatice care implică activarea secvențială a proenzimelor
plasmatice (FIX, cofactorul VIII, FX) în serinproteaze active
(FIXa, FVIIIa, FXa). Calea comună a coagulării (complexul
protrombinazei) este inițiată de FX activat fie pe calea extrin-
secă, fie pe cea intrinsecă, care în prezența FVa transformă
protrombina (FII) în trombină (FIIa).
Prevenirea coagulării în condiții normale se realizează
prin patru mecanisme fiziologice antitrombotice:
1. antitrombina – cea mai importantă protează plasmati-
că care inhibă trombina, dar și alți factori ai coagularii, a cărei
acțiune inhibitorie este accelerată prin legarea de heparină;
2. inhibitorii factorului tisular a căror eliberare este
mediată de heparină, iar anticorpii inhibitorilor factorului
tisular prezenți în sindromul antifosfolipidic și lipoproteina
(a) îi leagă și îi inactivează;
3. proteina C și proteina S – proteina C este activată
de trombină la nivelul trombomodulinei, un proteoglican
transmembranar al celulelor endoteliale, care servește ca un
antitrombotic atât prin legarea trombinei cât și prin activarea
proteinei C, care determină inactivarea factorilor coagularii
activați V și VIII, întrerupând calea coagulării și sinteza de
trombină. Această reacție este accelerată de proteina S, care
acționează ca un cofactor, crescând afinitatea legării proteinei
C activate de fosfolipidele membranare, pentru formarea com-
plexului legat de membrana celulară al proteinei C activate;
4. sistemul fibrinolitic (Figura 1) (1).
Producerea bolii tromboembolice venoase, având la bază
triada Virchow, implică mecanisme declanșate atât de factori
ce aparțin mediului (staza venoasă și lezarea endoteliului
venos), cât și de factori biologici (trombofilici), dobândiți
sau ereditari, care predispun la tromboembolismul venos
(creșterea coagulării prin inactivarea mecanismelor anticoa-
gulante: deficit de antitrombină, proteină C, proteină S sau
activarea celor procoagulante: factorul V Leiden, factorul II
– protrombina, creșterea nivelurilor plasmatice a factorilor
VIII, IX, XI, hiperhomocisteinemia, hipodisfibringenemia
și sindromul antifosfolipidic) (2,3).
Termenul de trombofilie a fost introdus de Organizația
Mondială a Sănătății și Societatea Internațională de Tromboză
și Hemostază (ISTH) în 1995, fiind o stare cu o predispozi-
ție neobișnuită de formare a trombozei, caracterizată prin
debutul la o vârstă tânără, prin prezența istoricului familial
și prin severitate disproporționată față de factorii de risc cu-
noscuți și evenimente trombotice recurente. WHO: Inherited
thrombophilia: report of a joint (4). În 2013, a fost publicată
|| 79
Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț

Figura 1. Schița sistemului de

coagulare ce pune în evidență
rolul inhibitorilor
(adaptat după 34)

Declarația de Consens Internațional, în care trombofilia este
definită ca o patologie moștenită sau dobândită, care înclină
balanța hemostazei spre starea de hipercoagulabilitate (5).
Incidență, prevalență și risc
Tromboembolismul venos (TEV) este pe locul al treilea
ca frecvență între sindroamele cardiovasculare acute, după
infarctul de miocard și accidentul vascular cerebral (6). TEV
este considerat o patologie multifactorială, în care sunt im-
plicați factori predispozanți atât ereditari, cât și dobândiți
(6). În 25-50% dintre trombozele venoase profunde nou di-
agnosticate, nu au fost identificați factori predispozanți (7).
În cele mai multe cazuri, pe fondul unui risc intrinsec de
tromboză, determinat de interacțiunea dintre factorii ereditari
și cei dobândiți, acționează un factor de risc declanșator al
acestui proces (Figura 2).
Factorii care predispun la tromboza venoasă profundă
(TVP) prezintă niveluri diferite de risc, ei fiind împărțiți în
diferite categorii. Conform ghidului ESC de management a
emboliei pulmonare (EP), trombofilia este considerată a fi
un factor de risc moderat ce predispune la evenimente de
TEV. (Tabelul 1).
Severitatea trombofiliei influențează prevalența și riscul
tromboembolic al unui prim episod de tromboză sau al recidivei
acestuia. Trombofiliile sunt împărțite în 2 grupuri de risc, așa
cum este detaliat în Tabelul 2. Trombofilia ereditară severă
include deficiențele rare de anticoagulante naturale (antitrom-
bină și proteine C și S) și variantele homozigote sau combinate
ale factorului V Leiden (FVL) și mutația genei factorului II
(FII c.*97G>A reprezentând G20210A în nomenclatura ante-
rioară). Acestea sunt asociate cu un risc ridicat de tromboză,
determinând în același timp durata nelimitată a terapiei anti-
coagulante la pacienții cu un eveniment de TEV (9).
Trombofiliile ereditare și dobândite
Trombofilia ereditară este o condiție în care o mutație
genetică afectează cantitatea sau funcția unei proteine en-
dogene ce aparține sistemului de coagulare. Trombofiliile
ereditare clasice cuprind defecte genetice care determină
scăderea funcției unor proteine anticoagulante endogene
(antitrombina, proteina C și proteina S) și mutații genetice
care determină creșterea funcției proteinelor procoagulante
(FV Leiden, protrombina – FII – G20210A). Trombofiliile
cuprind, de asemenea, și stările de hipercoagulabilitate

Tabelul 1. Factorii predispozanți pentru tromboembolismul venos (adaptat după 8)

Factori de risc importanți
(OR >10)
Factori de risc moderați (OR 2-9)
Factori de risc minori (OR <2)
Fractura de membru inferior, spitalizare pentru insuficiența cardiacă sau fibrilație/flutter atrial (în primele 3 luni), înlocuire de genunchi
sau șold, traumă majoră, infarct miocardic (primele 3 luni), TEV în antecedente, leziune la nivelul coloanei vertebrale
Artroscopia de genunchi; boli autoimune; transfuzii de sânge; cateter venos central; catetere și sonde intravasculare; chimioterapie;
insuficiență cardiacă congestivă sau insuficiență respiratorie; agenți stimulatori ai eritropoiezei; terapia de substituție hormonală;
fertilizarea în vitro; terapia cu contraceptive orale; perioada post-partum; infecția (în special pneumonia, infecția de tract urinar, HIV);
boala inflamatorie intestinală; cancerul (risc înalt în cazul stadiului metastatic); accidentul vascular cerebral paralitic; tromboza venoasă
superficială; trombofilia.
Repaus la pat >3 zile; diabet zaharat; hipertensiune arterială; imobilizare prelungită (călătorii cu mașina sau avionul); vârsta înaintată;
operațiile laparoscopice (ex. colecistectomia); obezitatea; sarcina; vene varicoase.

80 ||
 Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț

Tabelul 2. Prevalența și riscul asociat de TEV al pacienților cu trombofilie ereditară (adaptat după 9)
Trombofiliile cu risc crescut Prevalența în populația generală Riscul relativ pentru primul episod de TEV*
Deficiența de antitrombină 0,02-0,2% ~15
Factorul V Leiden (FVL) (homozigot) 0,02% ~10
Heterozigoți dubli (FVL și FII c.*97G>A) <0,1% ~10
Deficiența de proteina S 0,2-0,4% 4,0-6,0
Deficiența de proteina C 0,03-0,5% 1,0-10,0
Trombofiliile cu risc scăzut
Factorul V Leiden (heterozigot) 3,0-7,0% 3,0-5,0
Factorul II c.*97G>A (heterozigot) 0,7-4,0% 2,0-3,0
*În special, primul TEV poate apărea după 50 de ani, la pacienții cu trombofilie severă

mecanisme autoimune sau proinflamatorii precum și multe

alte condiții care alterează reglarea hemostazei prin pertur-
barea coagulării (10) (Tabelul 3).

a. Trombofiliile ereditare
Factorul V Leiden reprezintă cel mai frecvent defect ere-
ditar cunoscut care predispune la TEV. Riscul de tromboză
venoasă este de 3 până la 7 ori mai crescut la indivizii hetero-
zigoti și de 80 de ori mai crescut la pacienții homozigoți (11).
Este determinat de o mutație missense în gena factorului V cu
transmitere autozomal dominantă. Acest defect duce la sinteza
unei molecule de factor V cu reziduu de glutamină în loc de
arginină în poziția 506, acesta fiind unul dintre cele 3 situsuri
în care proteina C activată fragmentează factorul V pentru a-l
inactiva. În consecință, factorul V activat rezistă proteolizei
rapide și persistă mai mult în prezența proteinei C activate (12).
La femeile cu mutația factorului V Leiden, terapia hormonală
crește riscul de tromboză venoasă (contraceptivele orale de
20-50 de ori, terapia de substituție hormonală de 13-14 ori) (1).
Mutația genei protrombinei este cunoscută ca factor de risc
pentru tromboză încă din anul 1996 (13). Este a 2-a cea mai
Figura 2. Pragul trombozei (adaptat după 1). Interacțiunea dintre frecventă trombofilie ereditară, indivizii heterozigoți având
factorii de risc ereditari și dobândiți crează un risc intrinsec de un risc de 3 ori mai mare de dezvoltare a TEV. Există puține
tromboză la fiecare individ. Acest risc este crescut de factorii date în literatură despre prevalența exactă a TEV la pacienții
extrinseci trigger. Tromboza apare, când factorii intrinseci și extrinseci homozigoți, însă este sugerată prezența unui risc crescut de
ating pragul critic la care generarea trombinei depășește mecanismele complicații obstetricale, recurența TEV și manifestări neuro-
de protecție. TEV – thromboembolism venos. psihiatrice (14). Această mutație duce la tranziția guaninei în
locul adeninei, în poziția 20210, în a 3-a regiune netranslatată
Tabelul 3. Clasificarea stărilor de hipercoagulare a genei protrombinei. Acest defect duce la un semnal de clivaj
(tradus după 1) defectuos a acestei regiuni, rezultând în acumularea ARN-
Ereditare Dobândite ului și deci la sinteza crescută de protrombină care ulterior va
crește sinteza de trombină. La femeile heterozigote, utilizarea
Scăderea funcției Vârsta înaintată
contraceptivelor orale crește de 16 ori riscul trombotic, fiind
Deficit de antitrombină Tromboembolism venos în antecedente asociată și cu tromboza venoasă cerebrală (1).
Deficit de proteina C Intervenția chirurgicală Alte mutații ce determină creșterea funcției, mai puțin frec-
Deficit de proteina S Imobilizarea vente, sunt cele care cresc nivelul factorului VIII și factorului
Creșterea funcției Obezitatea IX. Nivelul crescut al activității coagulante a factorului VIII
este un factor de risc independent pentru apariția și recurența
Factorul V Leiden Cancerul
TEV. Poate fi consecința polimorfismului genetic ce implică
Mutația genei protrombinei Sarcina, perioada puerperală proteina 1 asociată receptorului lipoproteic cu densitate mică
Indusă de medicație: (LRP1), ce mediază captarea celulară și degradarea factorului
Nivelurile ridicate de factori VIII, IX și XI L-asparaginază VIII. Purtătorii acestei mutații pot avea un risc de 3 ori mai
Terapia hormonală
mare de dezvoltare a TEV, independent de alți factori procoa-
gulanți (15). De asemenea, în literatură a fost descris cazul
cauzate de alterarea dobândită a hemostazei. Acestea pot unui pacient de 23 de ani, cu TEV și trombofilie juvenilă, care
favoriza statusul procoagulant prin creșterea nivelului fac- asocia o mutație, cu transmisie X-linkată, ce implica substituția
torilor procoagulanți, scăderea factorilor anticoagulanți, leucinei cu arginina în poziția 338 în gena factorului IX sau

|| 81
Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț

Tabelul 4: Criteriile de diagnostic pentru sindromul antifosfolipidic (adaptat după 19)

Sindromul antifosfolipidic este prezent dacă avem cel puțin unul din cele două criterii clinice și cel puțin unul din criteriile de laborator
Criterii clinice
Tromboză vasculară: unul sau mai multe episoade clinice documentate de tromboză arterială sau venoasă la nivelul oricărui organ sau țesut (documentată fie imagistic, fie
histopatologic) în absența vasculitei
Complicații obstetricale
Deces neexplicat al unui fetus normal morfologic la sau înainte de 10 săptămâni de gestație
Naștere prematură a unui nou-născut normal morfologic înainte de 34 de săptămâni de gestație secundar a eclampsiei, preeclampsiei severe sau insuficienței placentare
Trei sau mai multe avorturi neexplicate, consecutive și spontane înainte de 10 săptămâni de gestație, nelegate de anomalii cromozomiale sau anatomice ale părinților
Criteriile de laborator*
Testarea anticoagulantului lupic
Testarea anticorpilor anticardiolipinici IgG sau IgM
Testarea anticorpilor anti beta 2 glicoproteina 1 IgG sau IgM
*Trebuie efectuate teste aprobate pentru fiecare dintre cele trei teste de laborator. Testarea inițială ar trebui să includă cel puțin una, dar în mod ideal două teste in vitro pe bază de cheag și teste ELISA pentru
anticorpi anticardiolipină și anti-beta-2 glicoproteină 1 IgG și IgM. Diagnosticul sindromului antifosfolipidic necesită prezența atât a evenimentelor clinice, cât și a rezultatelor pozitive ale testelor de laborator,
în conformitate cu criteriile Sapporo revizuite. Pacienții diagnosticați ar trebui să aibă un eveniment vascular trombotic sau complicații obstetricale așa cum sunt descrise în criteriile revizuite și cel puțin un
rezultat al testului de laborator care este pozitiv de două ori la interval de cel puțin 12 săptămâni. Pentru testele bazate pe ELISA, rezultatele ar trebui să fie de cel puțin 40 de unități sau în percentila 99. În
mod ideal, în plus față de testele bazate pe ELISA, ar trebui efectuate două teste in vitro pe bază de cheag pentru a determina prezența unui anticoagulantului lupic.

factorul IX Padua. Aceasta determină niveluri normale ale
factorului IX mutant, însă activitatea coagulantă este de 8 ori
mai mare, rezultând un factor IX hiperfuncțional (16).
Rezultatele studiilor au arătat că nivelurile crescute ale fac-
torilor procoagulanți pot fi aociate cu risc crescut de tromboză.
Cea mai puternică asociere este cu nivelul crescut al factorului
VIII. Este importantă determinarea factorului VIII la distan-
ță de un eveniment acut întrucât crește riscul de recurență a
evenimetului tromboembolic venos și chiar de dezvoltare a
hipertensiunii pulmonare tromboembolice cronice. În acest
context, tratamentul anticoagulant ar trebui continuat (1).
Din a doua categorie de trombofilii ereditare, cele care
determină scăderea funcției unor proteine anticoagulante, fac
parte deficiențele de antitrombină III, proteină C și proteină
S. Acestea sunt mai puțin frecvente, dar determină forme mai
severe de trombofilie. Având în vedere că sunt proteine endo-
gene produse în ficat, deficiențele de antitrombină, proteina
C și S pot fi și dobândite în patologii precum: insuficiența
hepatică severă prin scăderea sintezei sau boli consumatoare
de factori de coagulare, tromboza excesivă, coagulare in-
travasculară diseminată, malignitate diseminată, circulație
extracorporală prelungită, prin creșterea activării coagulării,
și nu în ultimul rând, sindromul nefrotic prin clearance-ul
accelerat proteic.
Deficitul de antitrombină a fost primul factor de risc
ereditar descris al trombozei venoase. Este o modificare
ereditară rară. Aceasta apare la aproximativ 1 din 2.000 de
oameni și este asociată cu cu un risc de 5 ori mai mare de
apariție a primului episod de TVP (10). Statusul homozigot
a fost rar raportat în literatură, întrucât este strâns corelată
cu letalitatea embrionară, fiind incompatibilă cu supravie-
țuirea. Antitrombina III inhibă câțiva factori de coagulare
importanți, precum trombina, factorul IX, X, XI și XII, prin
formarea de complexe covalente 1:1. Mutațiile în gena anti-
trombinei duc la două tipuri de defecte ale acesteia. Defect
cantitativ cu sinteză scăzută a unei proteine normale sau de-
fect calitativ cu producția unei proteine anormale cu funcție
alterată. Heparina potențează interacțiunea antitrombinei
cu proteazele țintă și reduce nivelul antitrombinei cu până la
20%, prin intensificarea clearance-ului acesteia. La pacienții
cu deficit de antitrombină, localizarea trombozelor venoase
este neobișnuită (vena portă, mezenterică), iar prezența unui
eveniment tromboembolic în rândul acestor pacienți indică
anticoagularea indefinită (1).
Deficiența de proteină C ereditară, forma heterozigotă
poate fi întâlnită la 1 din 200 de adulți și este transmisă într-o
manieră autozomal dominantă, însă majoritatea indivizilor nu
prezintă istoric de tromboză. În contrast, forma homozigotă
sau dublu heterozigotă este asociată cu letalitate embrionară.
De asemenea, în aceste condiții, nou-născuții pot dezvolta
purpură fulminantă caracterizată de tromboza extinsă (1).
Trombina activează proteina C, prin legarea la trombomo-
dulina de pe suprafața celulelor endoteliale, de 1.000 de ori
mai eficient față de trombina liberă. Forma activată a pro-
teinei C este un anticoagulant important, întrucât împreună
cu cofactorul său, proteina S, scade sinteza de trombină prin
inhibarea factorilor activați V și VIII. În consecință, defici-
ențele moștenite ale acestor două proteine determină creșterea
sintezei de trombină și predispun la tromboză.
Riscul de TEV în cazul deficienței proteinei S este incert,
raportat ca fiind prezent la aproximativ 0,1% dintre purtători,
având, probabil, un risc mai mic în comparație cu deficiența
proteinei C (17). Pe lângă rolul de cofactor al proteinei C ac-
tivate, proteina S poate inhiba direct activarea protrombinei
prin legarea la complexul protrombinazei, fără a se cunoaște
importanța acestei funcții. În circulație, 60% din proteina S
este legată de proteina C4b, componentă a complementului,
iar 40% este liberă și funcțional activă. Acest lucru duce
la scăderea concentrației de proteină S liberă în patologiile
care cresc nivelul proteinei C4b, precum sarcina și terapia
cu anticoncepționale orale (1).
b. Trombofiliile dobandite
Sindromul antifosfolipidic este o boală autoimună siste-
mică, cu o varietate largă de manifestări clinice, vasculare și
obstetricale, dezvoltate prin mecanisme trombotice și infla-
matorii, mediate de anticorpii antifosfolipidici. Manifestările
clinice frecvente includ TEV, accidentul vascular cerebral,
pierderea precoce și recurentă a sarcinilor și decesul fetal
după 10 săptămâni de gestație. Această boală este cauzată de
anticorpi ce au ca țintă, fie membrana fosfolipidică anionică
(anticorpii antifosfolipidici, predominant anticorpul anticar-
diolipină), fie proteinele plasmatice asociate lor (în principal
beta 2 glicoproteina I), sau prezența anticoagulantului lupic.

82 ||

Tabelul 5. Caracteristicile clinice sugestive
pentru trombofilia ereditară la pacienții cu
tromboembolism venos (adaptat după 19)
§ Tromboza precoce la o vârstă <50 ani, în special în asociere cu factori de risc
minori (chirurgie minoră, contraceptive orale, imobilizare) sau TEV neprovocată
§ Istoric familial de TEV (rude de gradul I afectate la o vârstă tânără)
§ TEV recurent, în special la o vârstă tânără*
§ Localizare TEV neobișnuită, precum venele splahnice (portale, hepatice, splenice,
mezenterice) sau cerebrale**
§ Progresia trombozelor în ciuda tratamentului anticoagulant adecvat
§ Necroze cutanate, în principal la inițierea tratamentului cu antivitamina K
§ Creșterea inexplicabilă a aPTT – sugestivă pentru lupus anticoagulant
§ Sarcini oprite în evoluție, purpură trombocitopenică autoimună, lupusul
eritematos sistemic
*Sindromul antifosfolipidic trebuie luat în considerare, fără a fi moștenit.
**Pacienții cu TEV la nivelul venelor splahnice ar trebui să fie evaluați pentru neoplasm
mieloproliferativ și hemoglobinurie paroxistică nocturnă.
Conform criteriilor de clasificare Sapporo revizuite, diagnos-
ticul cert de sindrom antifosfolipidic se face prin prezența a
cel puțin unei manifestări clinice, în asociere, cu identificarea
unuia sau a tuturor anticorpilor descriși, la două sau mai multe
determinări la interval de 12 săptămâni (Tabelul 4). În caz
contrar, este vorba doar despre pozitivitate pentru anticor-
pii anti-fosfolipidici, nu despre un sindrom antifosfolipidic
(18,19). Riscul de a dezvolta primul episod de TEV la pacienții
asimptomatici, dar triplu pozitivi, definiți ca pozitivi pentru
anticoagulantul lupic, anticorpii anticardiolipină și anti-be-
ta2 glicoproteina I, este de 5,3% pe an, dintre care 44% vor
dezvolta tromboză recurentă într-o perioadă de urmărire de
10 ani, în ciuda tratamentului anticoagulant (20).
Sarcina este o stare protrombotică atât prin staza venoasă
pe care o creează, cât și prin creșterea hipercoagulabilității
dată de nivelul ridicat al factorilor trombogeni VII, VIII și
X, factorul von Willebrand, fibrinogen și scăderea nivelului
proteinei S (21). Aceasta conferă un risc de până la 5 ori
mai mare de TEV pe perioada sarcinii și se menține ridicat
până la 12 săptămâni post‑partum, cel mai mare risc fiind
în primele 6 săptămâni post-partum (22). În cazul asocierii
trombofiliilor ereditare, riscul de TEV este de 4 ori mai mare
în cazul pacientelor cu mutație în factorul V Leiden și de 2
ori mai mare la pacientele cu mutație în gena protrombinei.
Datele din literatură au demonstrat că pacientele cu tera-
pie hormonală care asociază factori ereditari în combinație
cu cei dobândiți, au un risc cumulat de 11 ori mai mare de a
dezvolta TEV (23). Un review ce a cuprins 6 studii, a eviden-
țiat un risc de 30 ori mai mare de TEV la pacientele purtătoare
de mutație heterozigotă a factorului V Leiden și administrare
de terapie hormonală (24).
Hiperhomocisteinemia este prezentă la pacienții cu mo-
dificări semnificative ale enzimelor necesare pentru sinteza
și metabolizarea ei: metionin sintetaza, metiltetrahidrofolat
reductaza și cistationin beta sintetaza. Vitaminele B12 și
B6 sunt cofactori esențiali în aceste reacții, nivelurile lor
scăzute contribuind la scăderea degradării homocisteinei și
în consecință la hiperhomocisteinemie. Pacienții cu deficite
severe ereditare sau dobândite ale acestor enzime, dezvoltă
hiperhomocisteinemie, care este asociată cu ateroscleroză
prematură și cu prezența trombozelor venoase și arteriale
prin creșterea sintezei factorului tisular, scăderea expresiei
Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț
trombomodulinei la suprafața celulelor și creșterea expresiei
moleculelor de adeziune vasculară (1).
Pacienții cu cancer au un risc de 4 până la 7 ori mai mare
de a dezvolta TEV. Acesta asociindu-se cu un prognostic
general rezervat, fiind a doua cauză de mortalitate în rândul
acestor pacienți. Riscul de TEV diferă în funcție de forma de
cancer și de tipul de tratament necesar. Modelele de evaluare a
riscului pot ajuta la stratificarea riscului individual de eveni-
mente tromboembolice venoase și în stabilirea tratamentului
adecvat. TEV asociat cancerului se asociază cu un risc crescut
de recurență și sângerare în timpul tratamentului, riscul de
mortalitate crescând de 8 ori în contextul unui eveniment
acut, comparativ cu pacienții fără cancer (7).
Recomandări de testare a trombofiliei în
tromboembolismul venos
Nu toate cazurile cu TEV ar trebui să fie testate pentru
prezența trombofiliei. În identificarea trombofiliilor eredi-
tare, un rol important în diagnostic îl au istoricul personal
și familial de TEV. Există o serie de caracteristici clinice
asociate cu o probabilitate mare de prezență a trombofiliei
ereditare, enumerate în tabelul 5, în aceste situații testarea
pentru stratusul trombofilic ar trebui luată în considerare.
Întrucât datele din literatură nu arată o diferență semnifi-
cativă între rata recurenței TEV a pacienților cu sau fără tro-
mbofilii, rezultatele acestor teste pentru identificarea trom-
bofiliilor ar trebui să influențeze rar decizia privind durata
de tratament a TEV. Rezultatele acestor teste pozitive sau
negative sunt interpretate greșit în practica clinică. Pacienții
cu teste pozitive sunt în general «supratratați» recomandân-
du-li-se tratament anticoagulant nedefinit chiar și în cazul
celor care au TEV provocat deși au risc scăzut de recurență.
Aceasta din cauza percepției greșite că acești pacienți au risc
semnificativ crescut pentru recurență.
Pe de altă parte, testele actuale pentru detectarea trom-
bofiliilor ereditare sunt insuficiente pentru identificarea ris-
cului moștenit pentru a dezvolta TEV, un test negativ nu poate
să excludă trombofilia. Pacienții cu istoric familial pozitiv
la vârstă tânără pentru TEV și rezultate negative ale testelor
standard pentru identificarea trombofiliei ereditare, au risc
crescut pentru TEV. Testele sunt necesare pentru profilaxia
unor episoade viitoare de TEV la membrii familiei, mai ales
în cazul riscului asociat medicației anticoncepționale și peri-
oadei gestaționale în cazul membrilor de sex feminin.
De asemenea, aceste teste sunt necesare pentru a determina
cauza unor TEV severe, fatale în rândul rudelor sau a TEV cu
localizări neobișnuite. Decizia duratei și a tratamentului anti-
coagulant nu trebuie luată numai pe baza rezultatelor acestor
teste de trombofilie (19). Factorul cel mai important în manage-
mentul unui eveniment tromboembolic este diferențierea între
caracterul provocat și neprovocat al TEV (19). La pacienții cu
TEV provocat nu a fost identificată nicio dovadă a unui bene-
ficiu clinic al tratamentului anticoagulant prelungit dincolo
de perioada recomandată în funcție de severitatea acestuia, în
cazul purtătorilor heterozigoți ai mutației factorului V Leiden
sau mutației 20210A a protrombinei. Astfel, episoadele de TEV
neprovocat și TEV apărut la o vârstă tânără sunt factori de
predicție independenți de apariție a TEV la rudele de gradul
întâi, spre deosebire de prezența factorului V Leiden și mutația
genei 20210A a protrombinei (25).
|| 83
Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț

Tabelul 6. Rezumatul recomandărilor privind testarea trombofiliei (adaptat după 19)

Recomandări
Nu testați în momentul evenimentului TEV
Nu testați în timp ce pacientul primește
anticoagulant
Nu testați dacă TEV este provocată de
factori de risc puternici
Luați în considerare testarea
Identificați obiectivele testării
Explicații
§ Testare efectuată la terminarea terapiei anticoagulante pentru TEV provocat; pentru TEV neprovocat, testare după tratamentul
evenimentului acut dacă se preconizează întreruperea terapiei anticoagulante și dacă rezultatele testelor ar putea schimba
managementul
§ Testați când tratamentul a fost oprit pentru AVK timp de cel puțin 2 săptămâni, NOAC pentru cel puțin 2 zile de terapie (de
preferință mai mult) și HNF sau HGMM, pentru nivelurile de antitrombină, mai mult de 24 de ore
§ Factorii de risc puternici sunt: traumatismele majore, intervențiile chirurgicale majore, imobilizarea sau boli majore
§ Luați în considerare testarea la pacienții la care TEV apare la o vârstă tânără în asociere cu factori de risc minori sau cu un istoric
familial important de TEV sau la pacienții care au TEV recurent
§ Identificarea obiectivelor pentru a ajuta la luarea deciziilor privind viitoarea profilaxie a TEV, pentru a ghida testarea membrilor
familiei (în special în ceea ce privește riscul asociat cu combinarea contraceptivelor orale sau sarcina la membrii familiei de sex
feminin) și pentru a determina cauza (în special pentru TEV sever, TEV fatal la membrii familiei sau TEV într-o locație neobișnuită);
§ Numai rezultatele testelor nu trebuie utilizate pentru luarea deciziilor cu privire la durata terapiei anticoagulante

Tabelul 7. Definițiile titrului anticorpilor antifosfolipidici moderat-înalt și profilul de risc înalt și scăzut
(adaptat după 18)
Titrul aPL moderat-înalt
§ Prezența anticorpilor aCL izotipul IgG și/sau IgM în ser sau plasma în titru >40 unități de fosfolipid IgG sau >40 unități de fosfolipid IgM, sau >percentila 99, măsurați
standardizat prin ELISA. Anticorpii anti-beta 2 glicoproteinei I izotipul IgG și/sau IgM în ser sau plasma în titru >percentila 99, măsurați standardizat prin ELISA.
Profilul aPL de risc înalt
§ Prezența (în 2 sau mai multe ocazii la o distanță de cel puțin 12 săptămâni) a anticoagulantului lupic (măsurat conform ghidurilor ISTH) sau a dublei (orice combinație a
anticoagulantului lupic cu anticorpii aCL sau anti-beta 2 glicoproteinei I) sau a triplei (toate subtipurile) pozitivități aPL sau prezența persistentă de titruri aPL ridicate.
Profilul aPL de risc scăzut
§ Prezența titrurilor moderat scăzute ale anticorpilor aCL și anti-beta 2 glicoproteinei I izolați, în mod particular dacă sunt pozitivi tranzitoriu.

aCL= anticardiolipină, aPL= antifosfolipidici

Conform recomandărilor ghidului ESC de diagnostic și
management a EP acute, pacienții cu un prim TEV nepro-
vocat, care prezintă trombofilie ereditară (confirmați cu de-
ficit de antitrombină, proteina C sau proteina S și pacienții
homozigoți pentru mutația factorului V Leiden și G20210A a
protrombinei) sunt candidați pentru tratament anticoagulant
indefinit. Având în vedere aceste posibile implicații, testarea
pentru trombofilie ereditară incluzând anticorpii antifosfoli-
pidici și anticoagulantul lupic, poate fi luată în considerare la
pacienții la care TEV apare la o vârstă tânără (<50 de ani) și
în absența altor factori de risc identificabili, în special dacă
aceasta apare pe fondul unui istoric familial pozitiv pentru
TEV. În acest caz, testarea poate ajuta în alegerea și dozarea
agentului anticoagulant pe termen lung (8).
Testarea pentru trombofilie se face, dacă este indicată,
scopul acesteia fiind de a determina posibila etiologie, de a
ghida profilaxia viitoarelor episoade de TEV și de a ghida
screeningul familial (Tabelul 6) (19).
De asemenea, istoricul familial de TEV, la rudele de gra-
dul întâi, este un factor de risc important atât în prezența,
cât și în absența trombofiliilor ereditare. Doar 30% dintre
cazurile cu istoric familial de TEV sunt explicate de trom-
bofiliile ereditare (26). În cazul rudelor de gradul I ale paci-
enților cu trombofilii ereditare, care nu au avut niciodată un
TEV, indiferent dacă este prezentă sau nu o trombofilie cu
risc crescut, nu există o indicație clară de anticoagulare pe
termen lung, deoarece riscul de TEV la majoritatea acestor
membri ai familiei este scăzut, iar riscul de sângerarea majoră
și inconvenientele cauzate de anticoagularea pe termen lung
depășesc beneficiul potențial al prevenției primare. Conform
grupului de lucru „Evaluarea aplicațiilor genomice în prac-
tică și prevenire” (EGAPP) nu este recomandată testarea de
rutină pentru Factorul V Leiden și/sau mutația protrombinei
a rudelor de gradul I, asimptomatici, cu scopul anticoagulării
profilactice primare pe termen lung (27).
Cu toate acestea, autorii EGAPP recunosc lipsa până în
prezent a datelor cu privire la managementul de prevenție pe
termen lung sau termen scurt a TEV în cazul rudelor de gradul
I, care asociază trombofilie ereditară, în funcție de factorii de
risc asociați. În cazul lor, anticoagularea profilactică pe termen
scurt poate fi luată în discuție în prezența unor factori de risc
precum călătoriile pe distanțe lungi, intervențiile chirurgicale
cu risc mic (artroscopia la genunchi, imobilizarea la pat sau
perioada ante și/sau post‑partum). Anticoagularea profilactică
pe termen lung, timp de câteva săptămâni, ar putea fi indicată,
la acești membri ai familiei, după proceduri chirurgicale sau
internări în spital, unde de obicei se administrează numai pro-
filaxie pe termen scurt la pacienții fără trombofilii sau istoric
familial. Recomandarea fiind ca aceste decizii să fie luate de
clinician în comun acord cu pacientul (27).
Există unele trombofilii ereditare, precum deficitul de
antitrombină de tip I și sindromul antifosfolipidic, care sunt
asociate cu un risc crescut de tromboză recurentă și compli-
cații ale sarcinii. Astfel, este sugerat faptul că pentru femeile
selectate, precum cele cu antecedente personale sau familiale
de TEV confirmat sau cu istoric de pierderi recurente de
sarcină, să facă screening pentru aceste defecte pentru un
bun management al viitoarelor sarcini (28).
În cazul TEV neprovocat poate fi utilă testarea pentru pre-
zența sindromului antifosfolipidic. La indivizii pozitivi pentru
anticorpii antifosfolipidici este important să se efectueze strati-
ficarea riscului care include determinarea titrului și profilului
antifosfolipidic (Tabelul 7), istoricul de evenimente clinice
vasculare și obstetricale asociate cu sindromul antifosfolipidic,

84 ||

Tabelul 8. Fazele de tratament ale trombozei venoase profunde (adaptat după 7)
Tratamentul iniţial
(primele 5-21 zile)
Apixaban 10 mg bid – 7 zile
Dabigatran 150 mg bid, precedat de HGMM pentru 5-10 zile
Edoxaban 60 mg od (30 mg od dacă ClCr<50-30ml/min sau IPP), precedat de HGMM pentru 5-10 zile
Rivaroxaban 15 mg bid – 21 zile
VKA cu INR țintă 2-3, precedat de HGMM pentru 5-10 zile
ClCr: clearance-ul creatininei; HGMM: heparină cu greutate moleculară mică; IPP: inhibitori de pompă de protoni; VKA: antivitamină K.
coexistența altor boli autoimune, precum lupusul eritematos
sistemic și prezența factorilor de risc cardiovasculari tradițio-
nali. Toate aceste date ne ajută să stabilim tratamentul profi-
lactic sau curativ al pacienților la risc sau cu TEV (18).
Testarea pentru identificarea trombofiliilor ereditare (de-
ficitul de proteină C, proteină S, antitrombină și prezența
mutațiilor genetice pentru FVL si FII c.*97G>A), dacă este
indicată, nu se face în timpul unui episod acut de TEV, întru-
cât apar frecvent teste fals-pozitive, ci între a treia și a șasea
lună după evenimentul trombotic acut (9,19). În timpul trata-
mentului anticoagulant este indicat să se temporizeze testarea
la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului anticoagulant
oral cu antivitamină K, după 2-3 zile în cazul tratamentului
cu anticoagulante orale noi (NOAC), iar testarea deficitului
de antitrombină trebuie efectuată după mai mult de 24 de
ore de la întreruperea heparinei nefracționate sau a celei cu
greutate moleculară mică. Rezultatul testului de trombofilie
nu indică, singur, durata de tratament anticoagulant (19).
Tratamentul TEV la pacienții trombofilici
Indiferent de statusul trombofilic, pacientul diagnosticat
cu TVP are indicație de inițiere a tratamentului anticoagulant.
Odată diagnosticată TVP este important să excludem prezen-
ța tromboembolismului pulmonar, aceasta fiind o complicație
amenințătoare de viață.
Managementul tratamentului anticoagulant la pacienții cu
TVP, cu sau fără TEP și independent de prezența trombofiliei,
cuprinde trei faze descrise în tabelul 8. Este de preferat ca în
faza inițială să se administreze un anticoagulant parenteral,
heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) fiind anti-
coagulantul de alegere, față de heparina nefracționată (HNF).
Utilizarea HGMM este obligatorie înainte de antivitamine K
(AVK), dabigatran sau edoxaban, urmând să se facă tranziția
la tratamentul anticoagulant oral. În toate fazele de tratament,
NOAC și-au dovedit eficiența și siguranța în comparație cu
AVK, cu excepția cazurilor în care acestea sunt contraindicate
(la pacienții cu afectare renală severă, în timpul sarcinii și
lactației și la pacienții cu sindrom antifosfolipidic).
Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț
Tratamentul pe termen lung Tratamentul extins
(primele 3-6 luni) (după primele 3-6 luni)
Apixaban 5 mg bid; Apixaban 2,5 mg bid după 6 luni
Rivaroxaban 20 mg od; Rivaroxaban 10 mg sau 20 mg od după 6 luni
În ceea ce privește tratamentul cu anticoagulantele ora-
le noi, inhibitorii factorului Xa, rivaroxaban, apixaban și
edoxaban și inhibitorul direct al trombinei, dabigatran, datele
disponibile din studiile randomizate, controlate, privind efi-
cacitatea și siguranța acestora, nu au fost semnificativ diferite
față de tratamentul cu AVK, pentru tratamentul și prevenția
secundară a TEV acut la pacienții cu trombofilie.
Aceste date par să susțină utilizarea NOAC în trombofi-
liile cu risc scăzut, însă, au fost publicate câteva rapoarte
contradictorii cu privire la eficacitatea NOAC în prevenirea
TEV recurent la pacienții cu trombofilii cu risc înalt, precum
deficitul de proteină C și S. Astfel, se conturează o reticență
a clinicienilor în inițierea NOAC la pacienții cu TEV, care
asociază trombofilii ereditare cu risc înalt, întrucât exis-
tă puține date consistente, care să analizeze eficacitatea și
siguranța NOAC la acești pacienți. În consecință, decizia
alegerii tipului de anticoagulant oral trebuie să fie individua-
lizată, ținând cont de tipul trombofiliei, natura evenimentelor
tromboembolice anterioare (venoase sau arteriale, provocate
sau neprovocate), valorile țintă ale INR-ului, preferința pa-
cientului, costul și calitatea vieții pacientului. Acești factori
pot să prezică aderența pacientului, factor de care trebuie
să ținem cont când vine vorba de eficiența tratamentului
anticoagulant (3).
Decizia perioadei tratamentului anticoagulant este impor-
tantă și este stabilită, în special, de caracterul provocat sau
neprovocat al TEV (19). Pentru TEV provocat (stabilit prin
prezența factorilor de risc majori) nu se recomandă efectuarea
testelor pentru identificarea trombofiliilor, durata tratamen-
tului anticoagulant fiind stabilită în funcție de severitatea
evenimentului TEV (3 luni fără asocierea TEP și 6 luni sau
mai mult în prezența TEP, dacă factorul de risc este persistent
sau reversibil). În cazul TEV neprovocat durata tratamentului
este indefinită (19). Identificarea riscului crescut de recurență
la pacienții cu TEV neprovocată este importantă pentru că
ajută la individualizarea tratamentului, punând în balanță
riscul de sângerare și beneficiul tratamentului anticoagulant
pe termen lung (19).
|| 85
Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț
Riscul de recurență după un prim episod de TVP poate
fi apreciat de prezența unor factori de risc asociați sau poate
fi prezis de diferite scoruri de risc care au la bază nivelul
D-dimerilor, vârsta, sexul, statusul hormonal, obezitatea,
prezența sindromului posttrombotic (modelul de predicție
Vienna, scorul DASH și HERDOO-2). Tratamentul anticoa-
gulant oral este pe perioadă nedeterminată în cazul pacienți-
lor cu TEV recurent (TEP sau TVP). Tratament anticoagulant
oral indefinit cu antivitamine K este recomandat pacienților
cu sindrom antifosfolipidic (8).
Terapia anticoagulantă pe o perioadă nedefinită este su-
gerată în cazul pacienților cu istoric familial semnificativ,
trombofilie severă (cu deficit de antitrombină, proteină C,
proteină S și pacienții cu mutații homozigote ale factorului V
Leiden sau protrombinei G20210A), cu condiții medicale cu
risc trombotic înalt și la pacienții cu un prim episod de TEV
cu prezentare clinică severă. Filtrul de venă cavă poate fi luat
în considerare la pacienții cu contraindicație pentru tratamen-
tul anticoagulant sau cu progresia trombozei sub tratament
anticoagulant corect administrat. Utilizarea concomitentă cu
tratamentul anticoagulant poate fi recomandată (7).
Cele mai frecvente complicații pe termen scurt și termen
mediu sunt TEP și recurența TVP. Pe termen lung, frecvent
întâlnim sindromul post-trombotic ca principală complicație
a TVP, prezentă în 30-50% din cazuri în primii 2 ani după
TVP (29). Hipertensiunea pulmonară cronică tromboembo-
lică este o complicație tardivă, potențial letală a TEV. De
reținut este că trombofiliile, în particular sindromul antifosfo-
lipidic și nivelul ridicat de factor VIII, reprezintă condiții care
predispun la dezvoltarea hipertensiunii pulmonare cronice
tromboembolice (8).
În cazul sindromului antifosfolipidic s-au dezvoltat reco-
mandările EULAR de management atât profilactic cât și de
tratament curativ a TEV. La pacienții cu profil antifosfolipi-
dic de risc înalt, dar asimptomatici, fără documentarea unei
manifestări clinice vasculare sau obstetricale, cu sau fără
alți factori de risc tradiționali, se recomandă tratamentul
profilactic cu aspirină în doze mici (75-100 mg pe zi).
În cazul tromboprofilaxiei secundare a TEV la pacien-
tul cu sindrom antifosfolipidic s-au dezvoltat numeroase
recomandări de tratament. La pacienții cu un prim episod
de tromboză venoasă se recomandă tratamentul cu antivi-
tamină K cu menținerea unui INR țintă între 2 și 3, după
tratamentul inițial cu HNF sau HGMM. Rivaroxabanul nu
trebuie sa fie utilizat la pacienții cu triplă pozitivitate, din
cauza riscului înalt de recurență (30). NOAC pot fi luate în
considerare la pacienții care nu pot menține INR-ul țintă
sau prezintă contraindicație pentru antivitaminele K, dar
nu la pacienții cu sindrom antifosfolipidic. La pacienții cu
TEV neprovocat, anticoagularea ar trebui continuată pe
termen lung.
În cazul TEV provocat, durata tratamentului anticoa-
gulant este aceeași ca la pacienții fără sindrom antifosfoli-
pidic, însă se poate lua în considerare o perioadă mai lungă
la pacienții cu profil antifosfolipidic de risc înalt la repetate
măsurători sau alți factori de recurență. La pacienții cu TEV
recurent în ciuda tratamentului anticoagulant cu VKA cu INR
terapeutic se poate lua în considerare tratamentul adițional
cu aspirină în doză mică, menținerea unui INR țintă mai
mare, de 3-4, sau schimbarea tratamentului cu HGMM (18).
86 ||
Sarcina și trombofiliile
Un alt caz particular îl reprezintă managementul TVP în
sarcină. Sarcina este unul dintre cei mai frecvenți factori de
risc pentru TEV în populația generală. În sarcină se întâlnesc
toate cele 3 componente ale triadei Virchow, staza venoasă
determinată de prezența uterului gravid, leziunea vasculară
în timpul nașterii, mai ales prin folosirea dispozitivelor de
asistare și creșterea statusului protrombotic, determinat de
creșterea factorilor coagulării (factorii II, VII, VIII, IX, X,
XII, von Willebrand și fibrina); această stare de hipercoa-
gulabilitate fiind necesară pentru prevenirea sângerării din
momentul nașterii. De asemenea, există și riscuri specifice
sarcinii precum cei enumerați în Tabelul 9 (31),
Tabelul 9. Factori de risc pentru TEV în sarcină
(adaptat după 31)
§ Istoric personal de TEV § Operația de cezariană
§ Trombofilia § Hemoragia antepartum
§ Vârstă mai mare de 35 de ani § Infecție post‑partum
§ IMC >30 kg/m2 § Hipertensiune arterială
§ Imobilizare § Diabet zaharat
§ Nuliparitate § Fumatul
§ Sarcină multiplă § Siclemia
§ Diabet gestațional § Lupus eritematos sistemic
§ Pre (eclampsie)
Femeile gestante cu trombofilie ereditară au un risc de
15 ori mai mare de TEV asociat sarcinii și un risc de TVP
și EP de 146/10.000, respectiv 43/10.000 de sarcini, compa-
rativ cu femeile gestante ce nu asociază trombofilie. Riscul
crește odată cu vârsta gestațională, atingând un maxim în
timpul primelor 2 săptămâni post‑partum. În comparație cu
femeile nongestante, riscul este de mai mult de 2 ori mai
mare în primul și al doilea trimestru, de 9 ori mai mare în al
treilea trimestru și de 80 mai mare în primele 2-6 săptămâni
post‑partum.
În ciuda riscului crescut de TEV în timpul sarcinii, trom-
boprofilaxia nu este benefică pentru toate femeile gestante,
întrucât prezintă un risc de complicații hemoragice materne
de până la 2%, precum și osteoporoză și trombocitopenie
indusă heparinoterapie. La pacientele cu trombofilie cu istoric
de TEV, tromboprofilaxia este indicată atât antepartum cât
și post‑partum. La pacientele care asociază trombofilie fără
antecedente de TEV, recomandările pentru tromboprofilaxia
antepartum și post‑partum depind de tipul de trombofilie și
de antecedentele familiale de TEV. Terapia anticoagulantă în
doze profilactice a dovedit o reducere semnificativă a riscului
de TEV în special la pacientele homozigote pentru FVL sau
pentru mutația genei protrombinei (32).
Strategiile de tratament profilactic sau curativ recoman-
date în perioada sarcinii în funcție de prezența trombofiliei
cu risc crescut sau scăzut, a istoricului de TEV provocat sau
neprovocat sunt evidențiate în tabelul 10 și în tabelul 11.
Tratamentul anticoagulant de elecție se face cu HGMM,
la pacientele cu o rată de filtrare glomerulară >30 ml/min,
însă dacă rata de filtrare glomerulară <30 ml/min, trebuie
utilizată HNF. La pacienții cu HIT, ghidurile recomandă
danaparoid, deoarece nu s-a demonstrat că traversează pla-
centa, dar în lipsa acestuia, fondaparinux este o opțiune al-
ternativă, cu mențiunea că nu se cunosc dovezi ale trecerii
 Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț

Tabelul 10. Strategiile de tratament recomandate în perioada sarcinii (adaptat după 33)
Indicații Antepartum Post‑partum (6-12 săptămâni)
Trombofilia cu risc înalt*
Fără istoric de TEV § Doză profilactică § Doză profilactică
Istoric de TEV prezent § Doză intermediară sau terapeutică § Doză intermediară sau terapeutică
Trombofilia cu risc scăzut**
Fără istoric de TEV § Doar monitorizare sau doză profilactică dacă sunt § Doar monitorizare sau doză profilactică dacă sunt
prezenți factori adiționali prezenți factori adiționali
Istoric de TEV prezent § Doar monitorizare sau doză profilactică § Doză profilactică
Istoric de prim episod de TEV
În condiții de sarcină/ estrogen
Provocat § Doză profilactică § Doză profilactică
Neprovocat § Doar monitorizare § Doar monitorizare
§ Doză profilactică § Doză profilactică
Tromboembolism acut § Doză terapeutică § Doză terapeutică
Istoric de >2 episoade de TEV § Doză profilactică sau terapeutică § Doză profilactică sau terapeutică
*deficit de antitrombină, heterozigot dublu pentru FVL și mutația genei protrombinei, homozigot pentru FVL sau gena protrombinei. ** heterozigot pentru FVL sau mutația genei protrombinei.

Tabelul 11. Strategii profilactice și terapeutice de dozare a anticoagulantului

Anticoagulant Doza profilactică Doza intermediară Doza ajustată greutății Doza ajustată în funcție de greutate sau doza terapeutică
HGMM
§ Enoxaparină 40 mg SC qd 40 mg SC BID 0,5 mg/kg BID 1 mg/kg BID
§ Dalteparină 5.000 U SC qd 5.000 U SC BID sau 200 U/kg qd sau 100U/kg q12h
§ Tinzaparină 4.500 U SC qd 10.000 U zilnic 175 U/kg zilnic
§ Nadroparină 2.850 U SC qd 10.000 U zilnic 75 U/kg zilnic 86 U/kg BID sau 171U/kg qd
HNF 5.000-10.000 U SC BID 5.000-7.500 U SC TID 17.500 U BID pentru anti-Xa țintă 0,3-0,7 UI/ml
HNF intravenoasă 80 U/kg bolus, ulterior 18U/kg/h, titrat pentru anti-Xa de 0,3-0,7 UI/ml
Fondaparina 2,5 mg sc qd 5 mg SC zilnic (<50 kg), 7,5 mg (50-70 kg), 10 mg (>100 mg)
SC subcutanat; BID de 2 ori pe zi; TID de trei ori pe zi; qd în fiecare zi; q12h la 12 ore;

sale transplacentare și potențialul de afectare fetală. Este
indicată monitorizarea anti-factorului X activat și adaptarea
dozelor la pacientele cu indice de masă corporală extrem sau
cu disfuncție renală. Este de preferat administrarea HGMM
de 2 ori pe zi perinatal, pentru a evita nivelurile ridicate de
anti-factor X activat la naștere. Anticoagularea ar trebui con-
tinuată pentru cel puțin 6 săptămâni postnatal și pe o durată
de cel puțin 3 luni.
Concluzii
Boala tromboembolică venoasă are un determinism
multifactorial, trombofiliile reprezentând o componentă
importantă. În ultima perioadă, au fost îmbunătățite sem-
nificativ atât diagnosticul și caracterizarea trombofiliilor,
cât și riscul de a dezvolta evenimente TEV asociat lor. Este
importantă încadrarea trombofiliei ereditare în funcție de
categoria de risc trombotic asociat, întrucât influențează
durata și tipul terapiei anticoagulante. De asemenea, trebuie
bine cunoscute atât indicația testării pentru identificarea
trombofiliilor ereditare cât și alegerea optimă a momentului
efectuării acestor teste, știut fiind faptul că efectuarea aces-
tora sub tratament anticoagulant influențează semnificativ
rezultatele lor.
Alegerea tratamentului anticoagulant trebuie individua-
lizat, în acord cu opțiunea pacientului, în funcție de riscul
tromboembolic global (ereditar și dobândit) și cel de sân-
gerare. NOAC oferă anumite avantaje comparativ cu AVK,
totuși utilizarea lor pe scală largă în trombofiliile ereditare cu
risc crescut este în continuare controversată, fiind necesare
evidențe suplimentare care să susțină eficiența și siguranța
utilizării NOAC la această categorie de pacienți. n
Bibliografie
1. Mann, D. L., Zipes, D. P., Libby, P., Bonow, R. O., Braunwald, E. (2019). Braunwald’s
heart disease: A textbook of cardiovascular medicine (Elecenth edition)
2. Khider, L.; Gendron, N.; Mauge, L. Inherited Thrombophilia in the Era of Direct Oral
Anticoagulants. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23,1821
3. Elsebaie MAT, van Es N, Langston A, Bu€ller HR, Gaddh M. Direct oral anticoagulants
in patients with venous thromboem- bolism and thrombophilia: a systematic review
and meta-analysis. J Thromb Haemost 2019; 645–56., 17:
4. WHO/International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Meeting. Geneva,
World Health Organization. 1995
5. Balas P, Nicolaides A, editors. Thrombophilia. Prevention and treatment of venous
thromboembolism. International Consensus Statement (Guidelines according to
scientific evidence). Int Angiol. 2013; 32:188–200
6. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet (London, England).
1999; 353(9159):1167-1173
7. Lucia Mazzolai, Victor Aboyans, Walter Ageno,et al. Diagnosis and management
of acute deep vein thrombosis: a joint consensus document from the European
Society of Cardiology working groups of aorta and peripheral vascular diseases and
pulmonary. În circulation and right ventricular function. EHJ (2018) 39, 4208–4218
8. Stavros V Konstantinides, Guy Meyer, Cecilia Becattini, et al. 2019 ESC Guidelines
for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in
collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the
diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration
with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis. and
management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology
(ESC). EHJ, Volume 41 Issue 4, 21 January 2020, Pages 543–603
9. (Khider, L.; Gendron, N.; Mauge, L. Inherited Thrombophilia in the Era of Direct Oral
Anticoagulants. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23,1821
10. Elena Campello, Luca Spiezia, Angelo Adamo & Paolo Simioni. Thrombophilia,
risk factors and prevention, Expert Review of Hematology. (2019) DOI:
10.1080/17474086.2019.1583555

|| 87
Tromboembolismul venos la pacienții trombofilici
Dr. Oana Andrei, dr. Andreea Galiță, prof. dr. Ruxandra Jurcuț
11. Van Cott EM, Khor B, Zehnder JL. Factor V Leiden. Am J Hematol. 2016;91 Mann, D. L.,
Zipes, D. P., Libby, P., Bonow, R. O., Braunwald, E. (2019). Braunwald’s heart disease:
A textbook of cardiovascular medicine (Elecenth edition):46- 9
12. Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous
thrombosis. N Engl J Med. 1994;330:517-22
13. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, et al. A common genetic variation in the 3’-
untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma
prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88:3698-
3703
14. Shemesh A, Hoffman R, Nadir Y, et al. Clinical significance of prothrombin G20210A
mutation in homozygous patients. Am J Hematol. 2017;92(10):E618- E620
15. Vormittag R, Bencur P, Ay C, et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1
polymorphism 663 C > T affects clotting factor VIII activity and increases the risk of
venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2007;5(3):497-502
16. Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX
(factor IX Padua). N Engl J Med. 2009;361(17):1671-5
17. MacCallum P, Bowles L, Keeling D. Diagnosis and management of heritable
thrombophilias. BMJ. 2014;349:g4387
18. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in
adults. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1296–
1304
19. Jean M. Connors, M.D. Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis. N Engl J Med
2017;377:1177-1187
20. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed
with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2010;8(2):237-42
21. James AH. Pregnancy-associated thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program 2009:277–8
22. Tepper NK, Boulet SL, Whiteman MK, et al. Post‑partum venous thromboembolism:
incidence and risk factors. Obstet Gynecol 2014;123:987–96
23. Rosendaal FR, Vessey M, Rumley A, et al. Hormonal replacement therapy,
prothrombotic mutations and the risk of venous thrombosis. Br J Haematol.
2002;116:851–854
88 ||
24. Wu O, Robertson L, Langhorne P, et al. Oral contraceptives, hormone replacement
therapy thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review The
Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS)
Study. Thromb Haemost. 2005;94:17–25
25. Couturaud F, Leroyer C, Tromeur C, et al. Factors that predict thrombosis in relatives of
patients with venous throm- boembolism. Blood 2014;124:2124-30
26. Bezemer ID, van der Meer FJ, Eikenboom JC, et al. The value of family history as a risk
indicator for venous thrombosis. Arch Intern Med 2009; 169: 610-615
27. Moll, S. Who should be tested for thrombophilia?. Genet Med 13, 19–20 (2011)
28. Walker ID. Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol. 2000;53(8):573-580.
doi:10.1136/jcp.53.8.573
29. Prandoni P, Kahn SR. Post-thrombotic syndrome: prevalence, prognostication and
need for progress. Br J Haematol 2009;145:286–295
30. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients
with antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132:1365–71
31. Katherine M. Nichols, MD, Stanislav Henkin, MD, MPH, Mark A. Creager, MD. Venous
Thromboembolism Associated With Pregnancy. JACC FOCUS SEMINAR VOL. 76, NO.
18, 2020
32. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE,
thrombophilia, antithrombotic therapy, and preg- nancy: Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-
Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e691s–736s
33. Christina D. Yarrington, MD; Anne Marie Valente, MD; Katherine E. Economy,
MD, MPH. Cardiovascular Management in Pregnancy Antithrombotic Agents and
Antiplatelet Agents. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.003902
34. Peter MacCallum,Louise Bowles, David Keeling.Diagnosis and management of
heritable thrombophilias. BMJ 2014;349:g4387 doi: 10.1136/bmj.g4387
 Tromboembolismul venos în sarcină
I
mportanța tromboembolismului venos (TEV) în sarcină
rezidă în riscul relativ crescut de apariție în raport cu
­populația generală de femei și în implicațiile lui prognos-
tice nefavorabile. Mai concret, incidența maladiei trombo-
embolice venoase în sarcină și în perioada post‑partum este
de 10-30 ori mai mare comparativ cu femeile care nu sunt
însărcinate, cu o manifestare de 3 ori mai frecventă a trom-
bozelor venoase profunde (TVP) decât a tromboembolismului
pulmonar (TEP). În mod absolut, evenimentele TEV acute se
produc relativ rar la gravide și lăuze, într-un raport de 1 la
500-2.000 de sarcini (1-3), dar sunt grevate de o rată crescută
de fatalitate: tromboembolismul venos este responsabil de
9% dintre decesele de cauză maternă, situându-se pe locul 6,
printre cauzele principale de mortalitate în sarcină și lăuzie în
SUA și pe primul loc în Marea Britanie (4,5). Deși numărul de
cazuri este distribuit relativ egal între perioada de sarcină și
cea de lăuzie, riscul pe zi este mai mare în primele săptămâni
după ce a avut loc nașterea – risc relativ de 10 ori mai mare în
sarcină și de 25 de ori mai mare în perioada post‑partum (6,7).
Ghiduri clinice
În ultima decadă, societățile medicale au elaborat nume-
roase ghiduri de practică medicală referitoare la diagnosti-
cul și tratamentul maladiei tromboembolice venoase. Unele
au vizat TEV în general, dar au inclus și referiri specifice
pentru această patologie în cazul femeilor gravide: ghidul
Colegiului American de Medicină Toracică privind terapia
antitrombotică pentru TEV (8), al doilea document de con-
sens asupra diagnosticului și tratamentului trombozelor ve-
noase profunde acute actualizat de grupul de lucru pentru
Figura 1. Ghiduri de practică medicală ce cuprind recomandări referitoare la tromboembolismul venos în sarcină (adaptat după 6-14)
Legendă: ACOG – American College of Obstetricians and Gynecologists; ASH – American Society of Hematology; ESC – European Society of
Cardiology; ESVS – European Society of Vascular Surgery; NICE – National Institute for Excellence in Health and Care
Conf. dr. Roxana‑Oana Darabont
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Universitar de Urgență, București
bolile aortei și vaselor periferice și grupul de lucru pentru
circulația pulmonară și funcția ventriculului drept din ca-
drul Societății Europene de Cardiologie (9), ghidul Societății
Americane de Hematologie privind abordarea TEV (10), ghi-
durile Institutului Național pentru Excelență în Sănătate și
Îngrijire din Marea Britanie (NICE) adresate bolii venoase
tromboembolice (11) sau ghidurile de management al trom-
bozei venoase emise de Societatea Europeană de Chirurgie
Vasculară (12).
Au fost create însă și ghiduri care au vizat în mod spe-
cific complicațiile cardiovasculare la femeile gravide și
în perioada post‑partum și, în mod particular, tromboem-
bolismul venos, dintre care fac parte: ghidurile Societății
Europene de Cardiologie pentru abordarea bolilor cardio-
vasculare în sarcină (13,14), buletinul Colegiului American
al Obstetricienilor și Ginecologilor (15) și ghidul Societății
Americane de Hematologie referitoare la TEV în contextul
sarcinii (16) (Figura 1).
Factori de risc
În prezent, sarcina și lăuzia sunt considerate factori de
risc moderat pentru apariția TEV (9). Sarcina și perioada
post‑partum se caracterizează printr-un cumul de factori care
cresc riscul de tromboză prin amplificarea tuturor celor trei
verigi patogenice din triada Virchow (17). Staza în venele
profunde ale membrelor inferioare este favorizată, în primul
rând, de creșterea în volum a uterului gravid. Este, de regulă,
mai accentuată pe partea stângă unde se poate supra-adăuga
efectul compresiv al arterei iliace drepte asupra venei iliace
stângi. S-a observat că, din săptămâna a 29-a de gestație,
|| 89
Tromboembolismul venos în sarcină
Conf. dr. Roxana‑Oana Darabont

Figura 2. Factorii din triada Virchow care cresc riscul de tromboembolism venos în sarcină
Legendă: PAI – inhibitorul activatorului de plasminogen (plasminogen activator inhibitor); PC – proteina C; PS – proteina S;
rtPA – activator tisular recombinant al plasminogenului (recombinant tissue plasminogen activator)

Figura 3. Evaluarea riscului antenatal de tromboembolism venos și atitudinea terapeutică în raport cu acesta (adaptat după 18)
Legendă: BII – boală inflamatorie intestinală; DZ – diabet zaharat; HGMM – heparine cu greutate moleculară mică; IFx – istoric familial;
LES – lupus eritematos sistemic; TEV – tromboembolism venos

fluxul venos prin venele profunde proximale se reduce cu
aproximativ 50% (12). Lezarea vasculară directă poate sur-
veni în cursul nașterii pe cale vaginală, dar și în urma proce-
durilor de asistare a nașterii sau intervențiilor chirurgicale de
naștere prin operație cezariană. În fine, echilibrul coagulării
este sever afectat, cu creșterea activității factorilor procoa-
gulanți și reducerea activității factorilor anticoagulanți sau
fibrinolitici (Figura 2).
O serie de condiții fiziologice și patologice măresc riscul de
TEV în sarcină și lăuzie. Colegiul Regal al Obstetricienilor și
Ginecologilor din Marea Britanie a realizat o clasificare a aces-
tor factori și a emis recomandări în raport cu nivelul de risc. Se
consideră că sunt la risc înalt de TEV gravidele și lăuzele care
au prezentat în antecedente un episod de TEV neprovocat, cu
excepția unui eveniment unic după chirurgia majoră.
În categoria de risc mediu se regăsesc femeile aflate în
următoarele situații: spitalizare, TEV unic după chirurgie
majoră în antecedente, trombofilie cu risc înalt fără istoric
de TEV, comorbidități (cancer, insuficiență cardiacă, lupus
eritematos sistemic activ, boală intestinală inflamatorie sau
artropatie inflamatorie, sindrom nefrotic, diabet zaharat tip 1
cu nefropatie, siclemie, consum curent de droguri i.v., sindrom
de hiperstimulare ovariană – pentru primul trimestru).
Ultima grupă de factori este cea a gravidelor cu risc ușor
sau scăzut de TEV, în funcție de numărul de factori care se
regăsesc la pacienta respectivă. Se includ aici obezitatea (indice
de masă corporală >30 kg/m2), vârsta >35 ani, multiparitatea
≥3, tabagismul, varicele voluminoase, preeclampsia în evoluție,
imobilizarea prelungită, istoricul familial de TEV neprovocat
sau indus de estrogeni la rude de gradul întâi, trombofilia cu

90 ||
 Tromboembolismul venos în sarcină
Conf. dr. Roxana‑Oana Darabont

Figura 4. Evaluarea riscului postnatal de tromboembolism venos și atitudinea terapeutică în raport cu acesta (adaptat după 18)
Legendă: HGMM – heparine cu greutate moleculară mică; TEV – tromboembolism venos

Figura 5. Clasificarea trombofiliilor ereditare în funcție de riscul de tromboembolism venos în sarcină

Legendă: TEV – tromboembolism venos

risc scăzut, sarcina multiplă, fertilizarea in vitro sau tehnicile de
reproducere asistată. În cazul în care se regăsesc ≥4 factori dintre
cei enumerați, se consideră că riscul este ușor, iar la mai puțin de
3 factori riscul este scăzut (Figura 3). Riscul este mult amplificat
pentru fiecare categorie dacă intervin factori tranzitorii precum
deshidratarea – inclusiv cea secundară disgravidiei, infecțiile
acute sau călătoriile pe distanțe lungi (>4h) (18,19) (Figura 3).
În perioada post‑partum, la grupa de risc înalt, se adaugă
trombofiliile cu risc crescut și cele cu risc scăzut - în cazul
în care există istoric familial de TEV. În categoria de risc
mediu rămân comorbiditățile enunțate drept factori de risc
pentru perioada antenatală, dar mai intervin: obezitatea cu
indice de masă corporală ≥40 kg/m 2, nașterea prin operație
cezariană, reinternarea sau spitalizarea prelungită în perioada
de puerperium, precum și orice intervenție chirurgicală în
această etapă – cu excepția rezolvărilor rapide de perineu. În
fine, în ultimul grup de factori se regăsesc cei deja enumerați
în perioada prenatală, dar intervin și unii specifici, cum ar
fi: nașterea prin cezariană programată, nașterea prematură
(înainte de săptămâna a 37-a), oprirea sarcinii în evoluție,
travaliul prelungit (>24h), sângerarea post‑partum de peste
1 litru sau infecțiile sistemice (18,19) (Figura 4).
În raport cu TEV în sarcină și lăuzie este foarte util să
precizăm care sunt trombofiliile ereditare cu risc înalt și care
sunt cele cu risc intermediar sau scăzut (Figura 5). Profilaxia
TEV se va face în funcție de acest risc (20). Nu se indică
screeningul de trombofilie în etapa acută a TEV, deoarece
rezultatele pot fi influențate de modificările trombotice și
hemostatice induse de sarcină, iar tratamentul nu suportă
modificări în funcție de confirmarea sau infirmarea lor (21).

|| 91
Tromboembolismul venos în sarcină
Conf. dr. Roxana‑Oana Darabont
Particularități clinice și diagnostice
Trombozele venoase profunde au o serie de particularități
clinice. În primul rând, între 70 și 90% se produc la mem-
brul inferior stâng, pe fondul unei predispoziții anatomice de
compresie a venei iliace stângi de către artera iliacă dreaptă,
pe care o agravează uterul gravid (22,23). Peste 70% din
trombozele venoase profunde din sarcină sunt localizate la
nivel ilio-femural și nu la nivelul gambei. În absența sarcinii,
trombozele ilio-femurale izolate se regăsesc la mai puțin de
10% din cazuri (22-25).
Tabloul clinic al trombozelor venoase profunde are în
general o acuratețe de sub 50%, dar în sarcină ajunge la mai
puțin de 10% (3). Scorul de probabilitate Wells este validat
pentru trombozele venoase profunde în ansamblul lor și nu
la gravide sau lăuze în mod particular (26). De aceea, s-a
propus un scor de probabilitate diagnostică specific – scorul
LEFt: simptome la nivelul membrului inferior stâng (L-left,
adică pe partea stângă), diferența în circumferința gambei
≥2 cm (E de la edem), apariție în primul trimestru de sarcină
(Ft – first trimester presentation). Acest scor are o valoare
predictivă negativă mare, dar așteaptă încă validare prin stu-
dii prospective (27,28).
Un nivel redus (negativ) de D-dimeri, stabilit în funcție
de cut-off-ul laboratorului local, orientează către excluderea
92 ||
Figura 6. Tromboză venoasă acută la nivelul venei femurale
superficiale stângi, evidențiată prin lipsa de compresibilitate a
pereților venoși și prin prezența semnalului ecogen în interiorul
lumenului vascular, la o gravidă primigestă în vârstă de 30 de ani,
în săptămâna a 34-a, la 2 săptămâni de la debutul simptomelor
(arhiva personală)
Figura 7. Tromboză venoasă
acută la nivelul segmentelor
iliace stângi evidențiată
prin semnalul demodulat în
Doppler spectral (fără variație
fazică cu respirația) în vena
femurală comună stângă, la
o gravidă primigestă în vârstă
de 30 de ani, în săptămâna
a 34-a, la 2 săptămâni de la
debutul simptomelor
(arhiva personală)
diagnosticului de TEV la pacientele care au și probabilitate
clinică scăzută. Pozitivarea lor nu poate însă susține diagnos-
ticul de TEV întrucât nivelul lor crește în absența TEV odată
cu înaintarea sarcinii (19).
Investigația de elecție pentru verificarea diagnosticului de
tromboză venoasă profundă constă în ultrasonografia vasculară.
Aceasta are avantajul că, pe lângă o acuratețe foarte înaltă pentru
trombozele proximale, de aproximativ 95% (29), să poată fi efec-
tuată fără riscuri pentru mamă și făt în comparație cu angio-CT
care necesită substanță de contrast iodată și implică expunerea
la raze X. În raport cu evaluarea angio-RMN ultrasonografia
vasculară are o accesibilitate incomparabil mai mare și costuri
mult mai scăzute. Criteriile de diagnostic ultrasonografic sunt
reprezentate la examinarea în 2D, în primul rând, de lipsa de
compresibilitate a venelor în segmentele afectate de tromboza
acută, la care se poate adăuga prezența materialului ecogen în
lumenul vascular (Figura 6). În Doppler spectral, identificarea
unui semnal fără variație fazică cu respirația constituie un semn
indirect de obstacol supraiacent (Figura 7). Pentru segmentele
venoase pelvine diagnosticul de tromboză se bazează pe absența
semnalului Doppler color și spectral la o scală de viteze adecvată
pentru interogarea venelor.
Pe baza celor prezentate mai sus algoritmul de diagnos-
tic al trombozelor venoase profunde în sarcină pornește cu
 Tromboembolismul venos în sarcină
Conf. dr. Roxana‑Oana Darabont

Tabelul 1. Dozele de heparine cu greutate moleculară mică în regim profilactic și terapeutic pentru
tromboembolismul venos la gravide (adaptat după 19)
Profilaxie Tratament curativ
Sub 50 kg Sub 50 kg
Enoxaparina 20 mg x 1/zi 40 mg x 2/zi sau 60 mg x 1/zi
Dalteparina 2.500 UI x 1/zi 5.000 UI x 2/zi sau 10.000 UI x1/zi
Tinzaparina 3.500 UI x 1/zi 175 UI/kgc x 1/zi
50-90 kg 50-69 kg
Enoxaparina 40 mg x 1/zi 60 mg x 2/zi sau 90 mg x 1/zi
Dalteparina 5.000 UI x1/zi 6.000 UI x 2/zi sau 12.000 UI x 1/zi
Tinzaparina 4.500 UI x 1/zi 175 UI/kgc x 1/zi
91-130 kg 70-89 kg
Enoxaparina 60 mg x 1/zi* 80 mg x 2/zi sau 120 mg x 1/zi
Dalteparina 7.500 UI x 1/zi 8.000 UI x 2/zi sau 16.000 UI x 1/zi
Tinzaparina 7.000 UI x 1/zi* 175 UI/kgc x 1 /zi
131-170 kg 90-109 kg
Enoxaparina 80 mg x 1/zi* 100 mg x 2/zi sau 150 mg x 1/zi
Dalteparina 10.000 UI x 1/zi 10.000 UI x 2/zi sau 20.000 UI x 1/zi
Tinzaparina 9.000 UI x 1/zi* 175 UI/kgc x 1/zi
>170 kg 110-125 kg
Enoxaparina 0,6 mg/kgc x1/zi* 120 mg x 2/zi sau 180 mg x 1/zi
Dalteparina 75 UI/kgc/zi 12.000 UI x 2/zi sau 24.000 UI x 1/zi
Tinzaparina 75 UI/kgc/zi 175 UI/kgc x 1/zi
Peste 125 kg
Enoxaparina De consultat un medic hematolog
Dalteparina De consultat un medic hematolog
Tinzaparina 175 UI/kgc x 1/zi
*Poate fi împărțită în două doze

efectuarea unei ultrasonografii vasculare. În cazul în care
aceasta confirmă diagnosticul se trece de urgență la trata-
ment. Dacă aceasta nu decelează tromboză, dar suspiciunea
clinică este înaltă, se recurge la o investigație imagistică
alternativă, preferabil angio-RMN. Dacă suspiciunea clinică
este scăzută atunci se reexaminează pacienta după 3-7 zile și
se decide indicația de anticoagulare în funcție de rezultat (1).
Tratamentul anticoagulant
În sarcină, tratamentul anticoagulant nu se poate efec-
tua decât cu heparine, fiind singurele care nu trec bariera
­feto-placentară. Antivitaminele K pot avea efecte teratogene,
mai ales în primele 2 trimestre de sarcină. În stadiile mai
avansate de sarcină antivitaminele K pot induce sângerări la
făt, inclusiv hemoragie intracraniană. Anticoagulantele direc-
te nu au fost încă suficient studiate. În perioada alăptării se
poate recurge la heparină, dar și la acenocumarol deoarece nu
se elimină sau se elimină foarte puțin în laptele matern (18).
Dintre heparine au prioritate cele cu greutate moleculară
mică (HGMM) pentru avantajele administrării lor subcu-
tanate și spațiate în timp, pentru răspunsul anticoagulant
mai predictibil care nu necesită monitorizare de laborator și
pentru riscul mai redus de trombocitopenie trombopenică.
Heparina nefracționată va fi rezervată cazurilor cu disfuncție
renală severă și celor la care nașterea este iminentă pentru că
au durată scurtă de acțiune.
Pentru gravidele cu diferite grade de risc de TEV se
efectuează profilaxie conform recomandărilor din figurile
3 și 4. Gravidele și lăuzele care au suferit un episod de TEV
vor face tratament curativ. În ambele situații dozele trebuie
adaptate la greutatea pacientei, în mai multe etape în cursul
sarcinii (Tabelul 1).
Monitorizarea tratamentului anticoagulant se face con-
form recomandărilor generale: prin aPTT pentru heparina
nefracționată, prin INR pentru acenocumarol. În situații ex-
cepționale, cum ar fi pacienții cu greutăți extreme, cu deficit
de antitrombină sau cu disfuncție renală severă, și dacă per-
mite laboratorul, se poate recurge la urmărirea concentrațiilor
de factor anti-Xa.
Contraindicațiile tratamentului anticoagulant sunt: sân-
gerările active sau riscul foarte înalt de sângerare (placenta
praevia), accident vascular cerebral în ultimele 4 săptămâni,
boală hepatică severă cu PT prelungit, trombocitopenia la
valori sub 75.000/mm3, hipertensiunea arterială necontrolată,
cu valori sistolice mai mari de 200 mmHg (18). Desigur, și
acestea trebuie puse în echilibru cu riscul vital indus de TEV.
Anticoagularea ridică probleme particulare în sarcină și
față de anestezia nevraxială care se practică atât pentru naște-
rea pe cale vaginală, cât și pentru cea prin operație cezariană
(Figura 8). În măsura în care momentul nașterii poate fi esti-
mat, ca și modalitatea prin care se va realiza nașterea se pot
lua în considerare o serie de recomandări. Față de momentul
nașterii, indiferent pe ce cale se va realiza, heparinele ar trebui
oprite din săptămâna 36, cel mai târziu cu 24 h înainte pentru
heparinele cu greutate moleculară mică și cu 4-6 h înainte
pentru heparina nefracționată. După naștere, anticoagularea
se poate relua după 6 h, în cazul nașterii pe cale vaginală sau
după 12 h în cazul nașterii prin cezariană (1,30).

|| 93
Tromboembolismul venos în sarcină
Conf. dr. Roxana‑Oana Darabont
Figura 8. Intervalele de timp pentru oprirea și reluarea anticoagulării în raport cu anestezia nevraxială
Legendă: HGMM – heparine cu greutate moleculară mica; HNF – heparină nefracționată
Concluzii
Riscul relativ de TEV este mult crescut în sarcină și în
perioada post-partum în raport cu femeile care nu sunt gra-
vide și reprezintă una din cauzele majore de deces la mame.
Pentru a reduce acest impact trebuie identificate gravidele și
lăuzele la risc cu scopul de a le iniția tratament anticoagulant
profilactic conform recomandărilor în vigoare. Simptomele și
semnele de TEV sunt nespecifice în general, dar mai ales la
femeile gravide. În aceste condiții, orice suspiciune de TEV
trebuie verificată imagistic, în cazul trombozelor venoase
profunde prin ultrasonografie vasculară. Anticoagularea,
atât cea profilactică, cât și cea curativă, trebuie adaptată la
greutatea pacientelor și trebuie delimitată în timp pentru
evitarea complicațiilor hemoragipare care pot decurge din
naștere, dar și din anestezia nevraxială. n
Bibliografie
1. Malhotra A, Weinberger SE. UpToDate. Deep vein thrombosis in pregnancy:
Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis. Accessed July 8, 2022
2. Heit JA, Kobbervig CE, James AH și colab. Trends in the incidence of venous
thromboembolism during pregnancy or post‑partum: a 30-year population-based
study. Ann Intern Med. 2005 Nov 15; 143 (10): 697-706
3. Greer IA. Pregnancy Complicated by Venous Thrombosis. N Engl J Med. 2015 Aug 6;
373 (6): 540-547
4. Bowyer L. The Confidential Enquiry into Maternal and Child Health (CEMACH). Saving
Mothers’ Lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer 2003–2005.
The Seventh Report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the UK.
Obstet Med. 2008 Sep; 1 (1): 54
5. Kearsley R, Stocks G. Venous thromboembolism in pregnancy – diagnosis,
management, and treatment. BJA Education. 2021; 21 (3): 117-123
6. Galambosi PJ, Gissler M, Kaaja RJ, Ulander V. Incidence and risk factors of venous
thromboembolism during post‑partum period: a population-based cohort-study. Acta
Obstet Gynecol Scand 2017 Jul; 96: 852–61
7. Marik PE. Clin Chest Med. 2010 Dec; 31 (4): 731-740
8. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ și colab. Antithrombotic therapy for VTE disease:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College
of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012
Feb;141(2 Suppl): e419S-e496S
9. Mazzolai L, Ageno W, Alatri A și colab. Second consensus document on diagnosis and
management of acute deep vein thrombosis: updated document elaborated by the
ESC Working Group on aorta and peripheral vascular diseases and the ESC Working
Group on pulmonary circulation and right ventricular function. Eur Heart J. 2018 Dec
14; 39 (47): 4208-4218
10. Ortel TL, Neumann I, Ageno W și colab. ASH 2020 Guidelines for management
of thromboemebolism. American Society of Hematology 2020 guidelines for
management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and
pulmonary embolism. Blood Adv. 2020 Oct 13; 4(19): 4693–4738
94 ||
11. NICE Guideline Venous thromboembolic diseases: diagnosis, treatment and
thrombophilia testing. Published 26 March 2020. https://www.nice.org.uk/
guidance/ng158. Accessed July 8, 2022
12. Kakkos SK, Gohel M, Baekgaard N și colab. European Society for Vascular Surgery
(ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous Thrombosis.
Eur J Vasc Endovasc Surg. 2021 Jan;61(1):9-82
13. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J și colab. 2018 ESC Guidelines
for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J. 2018
Sep 7;39(34):3165-3241
14. Assenza GE , Dimopoulos K , Budts W și colab.  Management of acute cardiovascular
complications in pregnancy. Eur Heart J. 2021 Nov 1;42(41):4224-4240
15. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice
Bulletins—Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 196: Thromboembolism in
pregnancy. Obstet Gynecol. 2018 Jul;132(1): e1-e17
16. Bates SM, Rajasekhar A, Middeldorp S și colab. American Society of Hematology
2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous
thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Adv. 2018; 2 (22): 3317–3359
17. Bourjaily G, Paidas M, Khalil H și colab. Pulmonary embolism in pregnancy. Lancet.
2010 Feb 6; 375 (9713): 500-512
18. Kearsley R, Stocks G. BJA Educ. 2021 Mar; 221 (3): 117-23
19. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. Reduction of risk of venous
thromboembolism during pregnancy and the puerperium, vol 37a. Green-top
Guideline; 2015
20. Dragana Radović-Janošević, Jasmina Popović, Aleksandra Tubić-Pavlović și colab.
Thrombophilia in pregnancy – current issue of modern perinatology. Acta Medica
Medianae. 2015 Sep; 54(3): 54-58
21. Simcox LE, Ormesher L, Tower C și colab. Pulmonary thrombo-embolism in pregnancy:
diagnosis and management. Breathe (Sheff). 2015 Dec; 11 (4): 282-289
22. Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF si colab. Venous thrombosis during
pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost. 1992 May 4; 67 (5):
519-520
23. Chan W-S, Spencer FA, Ginsberg JS. Anatomic distribution of deep vein thrombosis in
pregnancy. CMAJ. 2010 Apr 20; 182 (7): 657-660
24. Ouriel K, Green RM, Greenberg RK și colab. The anatomy of deep venous thrombosis
of the lower extremity. J Vasc Surg. 2000 May; 31(5): 895-900
25. Sultan AA, Grainge MJ, West J și colab. Impact of risk factors on the timing of first
post‑partum venous thromboembolism: a population-based cohort study from
England
26. Blood. 2014 Oct 30; 124 (18): 2872-2880
27. Wells PS, Anderson DR, Ginsberg J. Assessment of deep vein thrombosis or
pulmonary embolism by the combined use of clinical model and non-invasive
diagnostic tests. Semin Thromb Hemost. 2000; 26 (6): 643-656
28. Chan W-S, Lee A, Spencer FA și colab. Predicting deep venous thrombosis in
pregnancy: out in „LEFt“ field? Ann Intern Med. 2009 Jul 21;151(2): 85-92
29. Righini M, Jobic C, Boehlen F și colab. Predicting deep venous thrombosis in
pregnancy: external validation of the LEFT clinical prediction rule. Haematologica.
2013 Apr; 98(4): 545-548
30. Polak JF, Wilkinson DL. Ultrasonographic diagnosis of symptomatic deep venous
thrombosis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1991 Sep; 165(3): 625-629
31. Bauer KA. UpToDate: Use of anticoagulants during pregnancy and post‑partum.
Accessed July 8, 2022
 Manifestări tromboembolice
în amiloidoza sistemică
Dr. Anca Bălinișteanu, conf. dr. Roxana‑Cristina Rimbaș, prof. dr. Dragoș Vinereanu
Spitalul Universitar de Urgență București, Departament Cardiologie și Chirurgie Cardiovasculară
A
miloidoza sistemică (AS) cuprinde un grup heterogen
de boli infiltrative rare, caracterizate prin depune-
rea extracelulară de fibrile de amiloid în diverse
organe precum: sistem nervos central și periferic, inimă,
ficat, tract digestiv, rinichi, plămâni și țesuturi moi, cu
prognostic extrem de rezervat în absența tratamentului
specific și individualizat (1,2). Fibrilele de amiloid derivă
din agregate formate prin plierea anormală a unor proteine
cu structură terțiară instabilă. Până în prezent, au fost de-
scrise mai mult de 30 de proteine precursoare, dar cele mai
frecvent întâlnite forme sunt amiloidoza cu imunoglobuline
cu lanț ușor (amiloidoza AL sau primară) și amiloidoza cu
transtiretină (ATTR), care poate fi familială (ereditară) sau
senilă (sălbatică) (3).
Asociat manifestărilor sistemice organ-dependente,
pacienții pot prezenta inclusiv tulburări de coagulare care
predispun cel mai adesea la sângerare și rareori la apariția
de evenimente tromboembolice (TE) arteriale sau venoase
(3). Manifestările tromboembolice la pacienții cu amiloido-
ză sistemică sunt grevate de morbi-mortalitate crescută,
agravând prognosticul și complicând managementul com-
plex al acestor pacienți (2).
Epidemiologie
Dovezile recente legate de complicațiile tromboembo-
lice în AS relatează o incidență de 5-10% a evenimentelor
tromboembolice, mai ales la pacienții cu afectare cardiacă,
având un impact nefast asupra supraviețuirii (3).
Prevalența trombilor intracardiaci la pacienții cu ami-
loidoză cardiacă a fost raportată în 33% dintre cazuri, mai
frecvent în tipul AL (3). Studiul celei mai mari cohorte de
pacienți (406) cu amiloidoză cardiacă AL și ATTR, urmă-
riți pe o perioadă medie de 19 luni, a raportat o incidență
de 7,6% (31 de pacienți) a tromboembolismului arterial,
manifestat cel mai frecvent prin evenimente cerebro-vas-
culare (4). La 10 dintre acești pacienți, tromboembolismul a
fost prima manifestare a afectării amiloidotice, demascând
afecțiunea (4).
În ceea ce privește impactul fibrilației atriale (FiA)
asupra apariției evenimentelor tromboembolice în lotul
studiat, dintre cei 199 de pacienți cu cel puțin un episod
de FiA documentat, 10,6% au prezentat un episod TE (4).
Interesant însă este faptul că dintre pacienții cu amiloidoză
cardiacă af lați în ritm sinusal, 4,9% au dezvoltat un eve-
niment TE, sugerând ideea unor factori de risc tromboem-
bolici independenți (4).
Fiziopatologie
Factori de risc hemoragic în amiloidoza sistemică
Evaluarea riscului hemoragic este o componentă im-
portantă în managementul pacienților cu AS, deși până
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
în prezent datele din literatură sunt puține. Anomaliile
hemostazei în amiloidoză se manifestă în principal prin
manifestări hemoragice, evenimentele TE fiind mai puține
(3,5). Riscul hemoragic crescut în AS se poate datora defi-
citului dobândit de factor X, sindromului von Willebrand
dobândit, insuficienței renale și a infiltrării cu amiloid la
nivelul tractului gastrointestinal și a membranelor mucoase
(3,6). Deficitul dobândit de factor X este cel mai comun
defect de coagulare la pacienții cu amiloidoză; valori sub
50 UI/dl predispun la un risc înalt de sângerare (7).
Dintre mecanismele implicate în predispoziția la sânge-
rare a pacienților cu amiloidoză, au fost descrise coagularea
intravasculară, fibrinoliza excesivă, infiltrarea capilarelor
cu amiloid (angiopatie amiloidă), cu fragilitate vasculară
și disfuncția ficatului prin afectare hepatică, cu scăderea
sintezei de factori procoagulanți (5). Cele mai frecvente
tipuri de sângerare la pacienții cu amiloidoză sistemică
sunt echimozele spontane, purpura și hemoragiile renale
și digestive (3). În plus, la pacienții cu AS, prin prezența
disfuncției autonome există predispoziție către hipoten-
siune ortostatică și cădere, cu posibilitatea de apariție a
hematoamelor și echimozelor posttraumatice (3).
Acestea sunt mai degrabă descrise în amiloidoza AL,
decât în cea ATTR. Există diferențe importante între cele
două tipuri principale de amiloidoză, AL și ATTR, în ceea
ce privește riscul hemoragic (3). Pacienții cu amiloidoză
AL sunt la un risc mai înalt de sângerare prin afectarea mai
frecventă a tractului gastrointestinal, asocierea cu mielomul
multiplu care conduce la pancitopenie, deficitul dobândit de
factor X și afectarea renală cu sindrom nefrotic secundar
(3). Factorii principali care predispun pacienții cu amilo-
idoză ATTR la sângerare sunt vârsta avansată, afectarea
renală și sincopele, ca urmare a disfuncției autonome sau
a tulburărilor de conducere (3).
Factori de risc cardiaci asociați cu manifestările
tromboembolice
Afectarea cardiacă în AS predispune la dezvoltarea
trombozei atriale și la embolizare sistemică (8). Ca meca-
nisme etiopatogenice care stau la baza apariției trombozei
în AS au fost propuse disfuncția căii trombină-antitrombină
și triada Virchow (9).
Alterarea sistemului trombină-antitrombină, cu scă-
derea activității biologice a antitrombinei III, cu forme
disfuncționale de antitrombină III, cu capacitate scăzută
de legare a heparinei și consecutiv cu creșterea nivelului
de complexe trombină-antitrombină circulante, conduce la
un status hipercoagulant (6). Pacienții cu AS sunt predis-
puși la tromboză intravasculară prin mecanismele triadei
Virchow: stază hemodinamică, hipercoagulabilitate și al-
terare endotelială (6).
|| 95
Manifestări tromboembolice în amiloidoza sistemică
Dr. Anca Bălinișteanu, conf. dr. Roxana‑Cristina Rimbaș, prof. dr. Dragoș Vinereanu
AS predispune la apariția aritmiilor supraventricula-
re, fibrilație atrială sau f lutter atrial, prin infiltrarea cu
depozite de amiloid și alterarea complianței atriale și ven-
triculare, cu creșterea presiunilor de umplere ventriculare
telediastolice, dilatație atrială și remodelare (3). Conform
celor mai recente date publicate, prevalența FiA la pacienții
cu amiloidoză este de 25-75% (3). Fibrilația atrială este un
factor de risc independent de tromboză intracardiacă, la
pacienții cu amiloidoză cardiacă.
Pacienții cu amiloidoză cardiacă sunt predispuși însă la
formarea de trombi intracardiaci, în absența FiA, cel mai
probabil ca urmare a stazei sanguine atriale consecutive
presiunilor ventriculare diastolice crescute, a hipervâsco-
zității sau a alterării barierei endoteliale (6).
În studiile recente care au evaluat complicațiile trombo-
embolice în amiloidoza cardiacă, au fost descriși ca predic-
tori independenți pentru tromboza intracardiacă: tipul de
amiloidoză AL, fibrilația atrială, alura ventriculară rapidă
și valorile tensionale sistolice scăzute, disfuncția ventricu-
lară stângă diastolică avansată, disfuncția mecanică atrială
stângă (evaluată prin velocități reduse de ieșire la nivelul
auriculului stâng prin ecografie transesofagiană), grosimea
peretelui liber al ventricului drept (evaluată prin ecocardi-
ografie transtoracică bidimensională) (6,10,11).
De menționat că la pacienții cu amiloidoză cardiacă
în ritm sinusal, care au dezvoltat complicații trombotice,
disfuncția ventriculară stângă sistolică și diastolică, di-
socierea atrială electro-mecanică, ca urmare a infiltrării
cronice cu amiloid și leziunile endocardice și endoteliale,
cu injurie parietală și secundar infiltrare de amiloid, au fost
incriminate ca posibile mecanisme etiopatogenice (6,11).
Disfuncția mecanică atrială sau miopatia atrială repre-
zintă alterararea contractilității atriale, care apare la paci-
enții cu amiloidoză inclusiv în ritm sinusal, prin infiltrare
cu amiloid, favorizând apariția de aritmii atriale, dar și
formarea de trombi, crescând astfel riscul tromboembolic
(3). Cu toate acestea, până în momentul de față, nu există
date clare care să demonstreze rolul predictiv al disfuncției
atriale în apariția evenimentelor TE și nici metoda optimă
de evaluare a acesteia (3).
Factori de risc non-cardiaci asociați cu manifestările
tromboembolice
Pe lângă afectarea cardiacă și apariția FiA, o serie de
alți factori favorizează riscul tromboembolic crescut la
pacienții cu amiloidoză: sindromul nefrotic, fumatul, mobi-
litatea scazută, tratamentul chimioterapic, cu contraceptive
estrogenice, talidomidă sau factori de creștere (3). Până la
acest moment, nu există date din literatură care să ateste
Tabelul 1. Factori de risc hemoragic și trombotic la pacienții cu amiloidoză sistemică
Risc trombotic
§ Istoric de embolie arterială sau venoasă
§ Fibrilație atrială
§ Miopatie atrială prin infiltrare cu amiloid
§ Disfuncție ventriculară stângă diastolică avansată
§ Sindrom nefrotic secundar (amiloidoza AL)
§ Terapie imunomodulatoare (amiloidoza AL)
§ Insuficiență cardiacă
96 ||
o corelație între factorii de risc protrombotici clasici și
evenimentele tromboembolice din AS.
Pacienții cu amiloidoză AL pot prezenta un status hi-
percoagulant secundar trombocitozei, prin hiposplenism,
secundar hipervâscozității, prin lanțurile ușoare monoclo-
nale circulante sau secundar sindromului nefrotic, în cazul
amiloidozei AL cu afectare renală (6).
Sindromul nefrotic este un factor protrombotic cunos-
cut, favorizând apariția evenimentelor trombotice prin de-
ficitul dobândit de anticoagulante naturale (antitrombina
III, proteina C, proteina S) și sinteza crescută de substanțe
procoagulante (factor V, VII, fibrinogen) (3). Dintre cauzele
dezvoltării sindromului nefrotic, câteva tipuri sunt asociate
cu un risc important crescut de tromboembolism: nefropatia
membranoasă, glomerulonefrita membrano-proliferativă și
amiloidoza renală (12).
De asemenea, în amiloidoza AL, pacienții prezintă
status trombofilic asociat neoplaziei, prin stimularea de
către moleculele proinf lamatorii a unor niveluri crescute
de factor VIII și factor von Willebrand (FvW), implicați
în patogeneza coagulopatiei (12). Riscul de boală trombo-
embolică este similar la pacienții cu amiloidoză de tip AL
și la cei cu mielom multiplu (7).
Alături de riscul tromboembolic al bolii per se, trata-
mentul chimioterapic cu agenți imunomodulatori crește
semnificativ riscul tromboembolic. La pacienții cu mielom
multiplu și amiloidoză AL, terapia cu talidomidă a crescut
substanțial riscul de evenimente TE (3). În schimb, trata-
mentul cu chimioterapice de tipul inhibitorilor de protea-
zomi: bortezomib, carfizomib, ixazomib și imunoterapia
cu anticorpi monoclonali de tipul daratumumab, la paci-
enții cu amiloidoză AL, a fost asociat cu risc scăzut de
fenomene tromboembolice, unele studii sugerând chiar un
rol protectiv al bortezomibului în regimurile terapeutice
care includ agenți imunomodulatori precum talidomida
sau ­lenalidomida (13-14).
În ceea ce privește noile terapii modificatoare de boa-
lă în amiloidoza ATTR, de la stabilizatorii tetramerului
transtiretină (tafamidis, dif lunisal), inhibitorii genei de
expresie a transtiretinei (inotersen, patisiran), inhibitorii
agregării oligomerului și degradării tetramerului (epigallo-
catechin-3-gallate) la tratamentul genetic (ARN non-co-
dant) și moleculele care afectează degradarea și reabsorbția
fibrilelor de amiloid (doxiciclina, acid tauroursodeoxicolic,
miridesap, dezamizumab), până în prezent nu sunt studii
care să evalueze corelația cu evenimentele tromboembolice
(15). În tabelul 1 se regăsesc principalii factori de risc he-
moragic și trombotic, la pacienții cu amiloidoză sistemică,
utili în decizia de tratament antitrombotic (3).
Risc hemoragic
§ Infiltrare amiloidă a tractului gastro-intestinal
§ Afectare hepatică
§ Insuficiență renală
§ Pancitopenie severă (mielom multiplu)
§ Deficit dobândit de factor X, în special <50%
§ Deficit dobândit de factor von Willebrand
§ Disfuncția autonomă, sincopa, traumatism secundar

Dr. Anca Bălinișteanu, conf. dr. Roxana‑Cristina Rimbaș, prof. dr. Dragoș Vinereanu
Biomarkeri de risc trombotic și hemoragic
Markerii biologici ar putea furniza o perspectivă nouă
asupra diferitelor căi fiziopatologice implicate în geneza
și progresia amiloidozei, oferind valoare incrementală di-
agnosticului, prognosticului și identificării pacienților la
risc înalt de complicații hemoragice și evenimente trom-
boembolice (16,17).
Date recente sugerează că inf lamația, stresul oxidativ,
biodisponibiltatea redusă a oxidului nitric, disfuncția en-
dotelială și remodelarea și fibroza miocardică ar putea juca
un rol important în patogeneza amiloidozei (16).
Observațiile noi asupra alterării răspunsului imun în
amiloidoza cu transtiretină sugerează un rol important al
inf lamației în progresia ATTR, oferind perspective noi de
înțelegere a acestei patologii fatale (17,18). Citokinele in-
flamatorii (TNF-α, IL-1β, IL-8, IL-6 IL-33, IFN-β și IL-10)
au fost descoperite ca fiind crescute la pacienții cu amilo-
idoză (14,15). Statusul de inf lamație sistemică determină
endoteliul coronarian microvascular să crească producția
de specii reactive de oxigen, care reduc biodisponibilitatea
NO, generând reduceri ale GMPc, cauzând remodelare,
relaxare întârziată și rigiditate miocardică (16-18). O serie
de biomarkeri din acest lanț, incluzând biomarkerii de stres
miocitar, inf lamație, disfuncție endotelială, risc trombo-
tic-hemoragic, remodelare a matricei extracelulare, par
să fie unelte de diagnostic și prognostic promițătoare la
pacienții cu amiloidoză ATTR cu afectare cardiacă (17).
IL-6 participă la promovarea coagulării, fără a afecta
fibrinoliza (19). Aceasta activează cascada coagulării prin
stimularea factorului tisular și creșterea transcripției facto-
rului de coagulare VIII și a fibrinogenului, creșterea nive-
lului factorului von Willebrand și scăderea proteinei S (19).
Amiloidoza sistemică este de asemenea asociată cu alte-
rarea funcției endoteliale și o structură vasculară anormală
(20). Studiile care au înrolat pacienți cu cardiomiopatie
amiloidotică AL și ATTR au raportat că proteinele ami-
logene determină disfuncție endotelială prin efect toxic
direct și stres oxidativ, înainte de formarea depozitelor de
amiloid (21,22). Stresul oxidativ crește expresia biomar-
kerilor endoteliali și a moleculelor de adeziune celulară,
precum E-selectina, molecula 1 de adeziune vasculară ce-
lulară (VCAM-1), disintegrina, metaloproteinaze ca trom-
bospondina tip 1 membru 13 (ADAMTS-13) și FvW, care
pot furniza informații asupra mecanismului biologic de
afectare vasculară în amiloidoza cardiacă (23-25).
Studiile noi sugerează necesitatea evaluării potenția-
lului FvW, timpului de protrombină, timpului de trombo-
plastină parțial activat, fibrinogenului și D-dimerilor, ca
biomarkeri de risc protrombotic în AS, pentru identificarea
pacienților la risc înalt de evenimente TE și ghidarea stra-
tegiilor terapeutice (3).
Tratamentul antitrombotic – indicații și riscuri
Indicațiile principale de anticoagulare terapeutică în
amiloidoza sistemică sunt: fibrilația atrială, independent
de valoarea scorului CHA 2DS2-VASc, tromboembolismul
venos, sindromul nefrotic cu hipoalbuminemie <20g/L și
tromboză intracardiacă descoperită imagistic (ecografie
cardiacă transtoracică, transesofagiană, tomografie com-
puterizată sau rezonanță magnetică cardiacă) (3).
Manifestări tromboembolice în amiloidoza sistemică
Decizia de anticoagulare profilactică în amiloidoză ia
în considerare tipul tratamentului chimioterapic (imuno-
modulatoare), spitalizările pentru insuficiență cardiacă,
istoricul de tromboze arteriale sau venoase (accident vas-
cular cerebral ischemic sau accident ischemic tranzitoriu
fără o cauză cunoscută, tromboză venoasă profundă, embo-
lia pulmonară) sau sindromul nefrotic cu hipoalbuminemie
<20g/L (3).
Tratamentul anticoagulant în profilaxia primară ar tre-
bui utilizat cu prudență, având în vedere riscul crescut
de sângerare, afectarea renală și hepatică, la pacienții cu
amiloidoză sistemică. De altfel, decizia de anticoagulare
trebuie să ia în considerare raportul risc-beneficiu, fiind
bine cunoscut că pacienții cu amiloidoză sunt predispuși
la complicații hemoragice. Contraindicațiile anticoagulă-
rii sunt reprezentate de sângerarea activă (adesea la nivel
gastrointestinal prin infiltrare amiloidă difuză digestivă)
și tulburările de coagulare (deficit de factor X) (3).
Au fost descrise diferențe între amiloidoza AL și ATTR
în ceea ce privește interacțiunile medicamentoase între
terapia anticoagulantă și tratamentul specific. În amiloido-
za AL, au fost raportate interacțiuni între anticoagulante,
corticosteroizi și chimioterapice (inhibitori de proteazomi,
daratumumab), în schimb în amiloidoza ATTR, singurul
aprobat pentru cardimiopatia ATTR (tafamidis) nu inter-
acționează cu citocromul CYP3A4 (3).
Tratamentul cu antagoniști de vitamină K (AVK) este
grevat de variabilitate intra- și inter-pacient, farmacocine-
tică imprevizibilă, prin multiple interacțiuni medicamen-
toase și alimentare și necesar de monitorizare prin inter-
national normalized ratio (INR). În schimb, este accesibil,
poate fi administrat în insuficiența renală avansată și are
antidot. La pacienții cu amiloidoză AL au fost raportate
cazuri de recurență tromboembolică în ciuda tratamen-
tului cu warfarină (10). Un studiu care a cuprins pacienți
cu cardiomiopatie ATTR, cu indicație de anticoagulare, a
raportat un procent de 87% de pacienți cu INR labil sub
tratament cu AVK (26).
În prezent, nu sunt recomandări de ghid în ceea ce pri-
vește utilizarea anticoagulantelor orale directe (DOAC),
inhibitori de trombină sau factor Xa, precum dabigatran,
apixaban, rivaroxaban, edoxaban în prevenția evenimente-
lor TE la pacienții cu amiloidoză sistemică (6). La pacienții
cu neoplazii au fost confirmate eficiența și siguranța trata-
mentului anticoagulant cu DOAC (27,28). La pacienții cu
amiloidoză AL sub tratament chimioterapic, sunt descrise
interacțiuni medicamentoase între DOAC și dexametazonă,
ultimul determinând scăderea nivelului de anticoagulare
(3). Astfel, în timpul administrării curelor de chimioterapie
care conțin dexametazonă, se preferă administrarea hepa-
rinelor cu greutate moleculară mică (HGMM) (3).
În cazul cardiomiopatiei ATTR, datele din literatură nu
arată diferențe între tratamentul cu DOAC sau AVK în ceea
ce privește evenimentele trombotice sau hemoragice (26).
Dovezi recente indică o legătură între colesterol, in-
f lamație și formarea de amiloid, sugerând că infiltrarea
intimală cu amiloid ar reprezenta un mecanism fiziopa-
tologic important în inf lamația vasculară și dezvoltarea
aterosclerozei (29). Fibrile de amiloid derivate din apoli-
popoteine, β-amiloid, α1-antitripsină și amiloid seric A au
|| 97
Manifestări tromboembolice în amiloidoza sistemică
Dr. Anca Bălinișteanu, conf. dr. Roxana‑Cristina Rimbaș, prof. dr. Dragoș Vinereanu
fost identificate în leziunile aterosclerotice, cu posibil rol în
scăderea elasticității peretelui vascular, alterarea metabo-
lismului lipidic și amplificarea inflamației cronice asociate
aterosclerozei (29). Mai mult decât atât, date din literatură
sugerează rolul plachetelor în generarea amiloidului de tip
β în plăcile de aterom (30). Granulele α plachetare conțin
proteine precursoare de amiloid; infiltrarea plachetară la
nivelul plăcilor aterosclerotice, urmată de activarea ma-
crofagelor, ar sta la baza generării de β-amiloid în placa
ateromatoasă (30).
În prezent, nu sunt studii clinice randomizate care să
ateste eficiența terapiei antiplachetare în prevenția primară
sau secundară a fenomenelor tromboembolice (6). Date
recente sugerează că aspirina reduce riscul de accident vas-
cular cerebral ischemic, fără a crește riscul de hemoragie
la pacienții cu angiopatie amiloidă cerebrală (31). Cu toate
acestea, ghidurile ACC/AHA nu recomandă administrarea
medicației antiplachetare în prevenția primară a evenimen-
telor cardiovasculare la această categorie de pacienți cu
afectare cerebrală (32).
Afectarea cardiacă în amiloidoza sistemică se poate ma-
nifesta inclusiv prin ischemie miocardică cu angină pectorală
sau infarct miocardic acut (33). În absența bolii coronariene
aterosclerotice care ar explica administrarea de medicație an-
tiplachetară la pacienții cu amiloidoză sistemică, aceștia pot
prezenta eveniment coronarian acut prin boală de vase mici cu
infiltrare coronariană intramurală obstructivă sau prin embo-
lie coronariană, o complicație rară și adesea subdiagnosticată
a trombozei intracardiace (33-34). Tratamentul evenimentului
coronarian acut urmează recomandările ghidurilor europene
în vigoare, integrate în contextul managementului bolii de
fond, amiloidoza sistemică (33).
Concluzii
Manifestările tromboembolice reprezintă o complicație
majoră în amiloidoza sistemică. Pacienții cu amiloidoză
sistemică sunt predispuși la tromboze intracardiace, posibil
urmate de evenimente embolice și deces, principalii fac-
tori de risc independenți asociați fiind tipul AL, fibrilația
atrială, disfuncția diastolică avansată de ventricul stâng și
disfuncția mecanică atrială. Identificarea determinanților
cardiaci și non-cardiaci care predispun la un risc înalt de
tromboembolism (insuficiența cardiacă, istoricul de fe-
nomene TE, miopatia atrială, aritmii supraventriculare,
sindrom nefrotic, tratament chimioterapic) este esențială
pentru managementul complex al acestei grupe de pacienți,
inclusiv pentru ghidarea deciziei de screening imagistic și
de administrare a medicației antitrombotice. Decizia de an-
ticoagulare se bazează pe evaluarea balanței risc-beneficiu,
fiind cunoscut faptul că pacienții cu amiloidoză sunt pre-
dispuși la un risc crescut de sângerare prin mecanisme fi-
ziopatologice multiple (afectare renală, hepatică, a tractului
gastrointestinal, trombopatie și tulburări de coagulare cu
deficit de factor X). Studii clinice prospective, randomizate
sunt necesare pentru a identifica pacienții cu amiloidoză cu
risc înalt de complicații tromboembolice și pentru a orienta
momentul și modul de instituire al măsurilor profilacti-
ce. Utilizarea biomarkerilor noi de inf lamație, tromboză,
stres oxidativ ar putea reprezenta o modalitate de selecție
adecvată în viitor a pacienților cu AS și risc trombotic. n
98 ||
Bibliografie
1. Wechelekar AD, Gillmore JD, Hawkins PN, Systemic amyloidosis. The Lancet.
2016;387: 2641-54
2. Maurer MS, Elliot P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C. Adressing common
questions encountered in the diagnosis and management of cardiac amyloidosis.
Circulation. 2017;135: 1357-77
3. Nicol M, Siguret V, Vergaro G, Aimo A, Emdin M, Dillinger JG, Baudet M, Cohen-Solal
A, Villesuzanne C, Harel S, Royer B, Arnulf B, Logeart D. Thromboembolism and
bleeding in systemic amyloidosis: a review. ESC Heart Failure. 2022;9: 11-20
4. Capelli F, Tini G, Russo D, Emdin M, Del Franco A, Vergaro G, Di Bella G, Mazzeo
A, Canepa M, Volpe M, Perfetto F. Arterial thrombo-embolic events in cardiac
amyloidosis: a look beyond atrial fibrillation. Amyloid Int J Exp Clin Investig Off J Int
Soc Amyloidosis. 2020;28: 1-7
5. Halligan CS, Lacy MQ, Rajkumar SV, Dispenzieri A, Witzig TE, Lust JA, Fonseca
R, Gertz MA, Kyle RA, Pruthi RK. Natural history of thromboembolism in AL
amyloidosis. Amyloid. 2006;13: 31-6
6. Freeman B, Sloan MJ, Seldin DC, Cowan AJ, Ruberg FL, Sanchorawala V. Multiple
arterial and venous thromboembolic complications in AL amyloidosis and cardiac
involvement: a case report and literature review. Amyloid. 2012;19: 156-60
7. Srkalovic G, Cameron MG, Deitcher SR, Kattke-Marchant K, Hussein MA. Incidence
and risk factors of venous thromboembolism (VTD) in patients with amyloidosis. Int
Semin Surg Oncol. 2005;2: 17
8. Browne RS, Schneiderman H, Kayani N, Radford MJ, Hager WD. Amyloid heart
disease manifested by systemic arterial thrombemboli. Chest. 1992;102: 304-7
9. Gamba G, Montani N, Anesi E, Palladini G, Lorenzutti F, Perfetti V, Merlini G.
Abnormalities in thrombin-antithrombin pathway in AL amyloidosis. Amyloid: Int J
Exp Clin Invest. 1999;6: 273-7
10. Feng D, Syed IS, Martinez M, Oh JK, Jaffe AS, Grogan M, Edwards WD, Gertz MA,
Klarich KW. Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac
amyloidosis. Circulation. 2009;119: 2490-7
11. Feng DF, Edwards WD, Oh JK, Chandrasekaran K, Grogan M, Martinez MW, Syed II,
Hughes DA, Lust JA, Jaffe AS, Gertz MA, Klarich KW. Intracardiac thrombosis and
embolism in patients with cardiac amyloidosis. Circulation. 2007;116: 2420-6
12. Adamu B. Amyloidosis and vascular thrombosis. Saudi J Kidney Dis Transpl.
2008;19: 137-41
13. Wang J, Kim Y. Risk of thromboembolism in patients with multiple myeloma
and treated with daratumumab: a systemic review and meta-analysis. Int J
Hematol.2020;112: 650-7
14. Zangari M, Fink L, Zhan F, Tricot G. Low venous thromboembolic risk with bortezomib
in multiple myeloma and potential protective effect with thalidomide/lenalidomide-
based therapy: review of data from phase 3 trials and studies of novel combination
regimens. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11: 228-36
15. Rimbas RC, Balinisteanu A, Chitroceanu A, Vinereanu D. Cardiac amyloidosis- un
underdiagnosed cause of heart failure with preserved ejection fraction- updated
diagnosis and treatment options. Romanian Journal of Cardiology. 2021;31: 283-
302
16. Garcia-Pavia, P.; Rapezzi, C.; Adler, Y.; Arad, M.; Basso, C.; Brucato, A.; Burazor,
I.; Caforio, A.L.P.; Damy, T.; Eriksson, U.; et al. Diagnosis and treatment of cardiac
amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working
Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur J Heart Fail. 2021;23: 512-26
17. Rimbas RC, Balinisteanu A, Magda LS, Visoiu SI, Ciobanu AO, Beganu E, Nicula AI,
Vinereanu D. New advanced imaging parameters and biomarkers- a step forward
in the diagnosis and prognosis of TTR cardiomyopathy. J Clin Med. 2022;11:
2360.Kastritis, E.; Papassotiriou, I.; Terpos, E.; Roussou, M.; Gavriatopoulou,
M.; Komitopoulou, A.; Skevaki, C.; Eleutherakis-Papaiakovou, E.; Pamboucas,
C.; Psimenou, E.; et al. Clinical and prognostic significance of serum levels of von
Willebrand factor and ADAMSTS-13 antigens in AL amyloidosis. Blood. 2016,
128,405-409
18. Azevedo, E.P.; Guimaraes-Costa, A.B.; Bandeira-Melo, C.; Chimelli, L.; Waddington-
Cruz, M.; Saraiva, EM, Palhano, F.L.; Foguel, D. Inflammatory profiling of patients
with familial amyloid polyneuropathy. BMC Neurol. 2019;19: 146
19. Kerr R. Interleukin6 and hemostasis. Br J Haematol. 2001;115: 3-12
20. Modesto, K.M.; Dispenzieri, A.; Gertz, M.; Cauduro, S.A.; Khandheria, B.K.; Seward,
J.B.; Kyl,e R.; Wood, C.M.; Bailey, K.R.; Tajik, A.J.; et al. Vascular abnormalities in
primary amyloidosis. Eur. Heart J. 2007, 28, 1019-1024
21. Migrino, R.Q.; Truran, S.; Gutterman, D.D.; Franco, D.A.; Bright, M.; Schlundt, B.;
Timmons, M.; Motta, A.; Phillips, S.A.; Hari, P. Human microvascular dysfunction
and apoptotic injury induced by AL amyloidosis light chain proteins. Am J Physiol
Heart Circ Physiol. 2011, 301, 305-312
22. Koike, H.; Katsuno, M. Transthyretin amyloidosis: update on the clinical spectrum,
pathogenesis, and disease-modifying therapies. Neurol Ther 2020, 9, 317-333
23. Goncharov, N.V.; Nadeev, A.D.; Jenkins, R.O.; Avdonin, P.V.; Markers and biomarkers
of endothelium; when something is rotten in the state. Oxid Med Cell Longev 2017,
2017, 9759735

Dr. Anca Bălinișteanu, conf. dr. Roxana‑Cristina Rimbaș, prof. dr. Dragoș Vinereanu
24. Kastritis, E.; Papassotiriou, I.; Terpos, E.; Roussou, M.; Gavriatopoulou, M.;
Komitopoulou, A.; Skevaki, C.; Eleutherakis-Papaiakovou, E.; Pamboucas, C.;
Psimenou, E.; et al. Clinical and prognostic significance of serum levels of von
Willebrand factor and ADAMSTS-13 antigens in AL amyloidosis. Blood. 2016,
128,405-409
25. Coelho, T.; Merlini, G.; Bulawa, C.E.; Fleming, J.A.; Judge, D.P.; Kelly, J.W.; Maurer,
M.S.; Plante´-Bordeneuve, V.; Labaudinière, R.; Mundayat, R.; et al. Mechanism
of Action and Clinical Application of Tafamidis in Hereditary Transthyretin
Amyloidosis. Neurol Ther 2016; 5: 1–25
26. Mitrani LR, De Los Santos J, Driggin E, Kogan R, Helmke S, Goldsmith J, Biviano AB,
Maurer MS. Anticoagulation with warfarin compared to novel oral anticoagulants
for atrial fibrillation in adults with transthyretin cardiac amyloidosis: comparison of
thromboembolic events and major bleeding. Amyloid Int J Exp Clin Investig Off J Int
Soc Amyloidosis. 2020;28: 30-4
27. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Munoz A, Huisman MV, Connors JM, Cohen A,
Bauersachs R, Brenner B, Torbicki A, Suerio MR, Lambert C, Gussoni G, Campanini
M, Fontanella A, Vescovo G, Verso M. Apixaban for the treatment of venous
thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med. 2020;382: 1599-1607
28. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, Vadhan-Raj S, Riess H, Wun T, Streiff MB, Garcia
DA, Liebman HA, Belani CP, O’Reilly EM, Patel JN, Yimer HA, Wildgoose P, Burton
P, Vijapurkar U, Kaul S, Eikelboom J, McBane R, Bauer KA, Kuderer NM, Lyman GH.
Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer. N
Engl J Med. 2019;380: 720-8
Manifestări tromboembolice în amiloidoza sistemică
29. Howlett GJ, Moore KJ. Untangling the role of amyloid in atherosclerosis. Curr Opin
Lipidol. 2006;17: 541-7
30. De Meyer GR, Cleen DM, Cooper S, Knapeen MWM, Jans DM, Martinet W, Herman
AG, Bult H, Kockx MM. Platelet phagocytosis and processing of beta-amyloid
precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis.
Circ Res. 2002;90: 1197-204
31. Jamali S, Lin M. Incident ischemic stroke and intracranial hemorrhage in patients
with cerebral amyloid angiopathy on aspirin versus none. Presented at 2021
American Academy of Neurology Annual Meeting; April 17-22. Abstract P5 219
32. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, Buroker AB, Goldberger ZD, Hahn EJ,
Himmelfarb CD, Khera A, Lloyd-Jones D, McEvoy JW, Michos ED, Miedema MD,
Munoz D, Smith Jr SC, Virani SS, Williams Sr KA, Yeboah J, Ziaeian B. 2019 ACC/
AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: a report of the
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical
practice guidelines.Circulation. 2019;140: e596–e646
33. Buja LM. Amyloidosis as a cause of ischemic heart disease of small vessel origin.
Am J Med. 2000;109: 249
34. Raphael CE, Heit JA, Reeder GS, Bois MC, Maleszewski JJ, Tilbury T, Holmes DR.
Coronary embolus: an underappreciated cause of acute coronary syndromes. JACC
Cardiovasc Interv. 2018;11: 172–80
Tromboembolismul venos
la pacientul chirurgical
Dr. Gabriel Șica, asist. univ. dr. Emma Weiss
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic de Urgență, București
B
oala venoasă tromboembolică se manifestă clinic sub
forma emboliei în sistemul venos profund (TVP) și a
emboliei pulmonare (EP). Tromboembolismul venos
(TEV) se regăsește printre cele mai frecvente cauze de mor-
talitate asociată spitalizării (1,2). Dintre acestea, el reprezintă
cea mai frecventă cauză de mortalitate care poate fi prevenită
(3,4). Atunci când complică o intervenție chirurgicală, TEV
este importantă clinic și se poate asocia cu morbiditate și
mortalitate semnificativă. În asociere cu patologia medicală
non-chirurgicală, poate lua mai multe forme clinice, precum
TVP la nivelul membrelor inferioare sau superioare, TVP
asociat cateterelor, tromboza mezenterică sau cerebrală. În
contextul unei intervenții chirurgicale, TEV se regăsește în
principal la nivelul membrelor inferioare, în asociere sau nu
cu EP, care la rândul ei poate surveni ca o complicație a TVP
sau ca entitate de sine stătătoare.
Boala tromboembolică în perioada postoperatorie a re-
prezentat o cauză majoră de morbi-mortalitate până când
importanța ei a fost recunoscută și a condus la practicile
curente de tromboprofilaxie (5). Așa încât, de la o estimare
inițială de 30% de complicații postoperatorii prin TEV, în
chirurgia cu risc înalt, măsurile actuale de prevenție au re-
dus prevalența TEV simptomatic la 1-3% dintre pacienții cu
artroplastie de șold sau genunchi, în chirurgia ortopedică a
membrului inferior (6,7).
Într-un studiu de cohortă care a realizat screeningul pen-
tru TVP la nivelul membrelor superioare și inferioare la fie-
care 2 zile de spitalizare, după protezare de umăr, din cei 100
de pacienți urmăriți, s-au obiectivat 13 evenimente trombotice
la 12 pacienți, jumătate din acestea fiind la nivelul mem-
brului superior ipsilateral intervenției chirurgicale (8). Într-
un studiu retrospectiv asupra 2.189 de pacienți chirurgicali,
s-au identificat 35 (1,6%) de evenimente tromboembolice.
Peste jumătate dintre acestea au avut ca factor determinant
cateterul venos central și au apărut pe durata spitalizării. În
literatură însă, datele despre TEV postoperator fac referire
în general la TVP de la nivelul membrelor inferioare și EP,
celelalte forme clinice de TEV fiind raportate foarte rar, deși
recunosc în general un profil de risc tromboembolic similar
celui asociat contextului chirugical. Este și cazul trombozei
mezenterice descrisă foarte rar postoperator, în literatură mai
degrabă fiind prezentă în raportări de caz și serii de cazuri (9).
Factori de risc pentru tev perioperator
Riscul de TEV ține atât de procedură cât și de pacient.
Ca factori de risc ce țin de procedura chirurgicală, o durată
de peste 45 de minute sau necesitatea spitalizării peste 48
de ore, încadrează o intervenție non-ortopedică la risc înalt
pentru TEV în primele 30 de zile (10). Pentru intervențiile
chirurgicale minore, care se pot practica de regulă în regim
ambulatoriu, riscul de TEV este minor.
100 ||
Factorii care sunt specifici pacienților supuși unei inter-
venții chirurgicale și contribuie la creșterea riscului de TEV,
sunt aceiași pe care îi regăsim drept factori de risc pentru
TEV în general, descriși în detaliu în ghidurile de mana-
gement medical al TEV (11), în funcție de probabilitatea de
asociere a TEV, indiferent de contextul clinic în care survine
(spontan, chirurgical, medical acut).
Printre cei cu risc minor în etiopatogenia TVP regăsim:
vârsta (preponderent pentru pacientul >40 de ani, cu augmen-
tarea riscului în fiecare decadă de vârstă), imobilizarea la pat
peste 3 zile sau chiar imobilizarea temporară în transport.
Factorii de risc cardiovascular intră și ei în această catego-
rie – obezitatea, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat.
Intervențiile chirurgicale laparoscopice, cum ar fi colecistec-
tomia, sunt încadrate drept factor de risc asociat TEV, dar cu
probabilitate redusă.
Sarcina asociază risc crescut de a dezvolta TEV, mai ales în
cazul în care gravida asociază trombofilie înnăscută, are un isto-
ric recent pentru TEV sau este fumătoare. Perioada peripartum
în sine, statusul post fertilizare in vitro și terapia de contracepție
orală se încadrează însă la risc moderat pentru TEV.
În rândul factorilor de risc moderat pe care îi regăsim
frecvent la pacientul chirurgical, se numără: transfuziile de
produse și derivate de sânge, prezența cateterelor venoase
centrale, patologia neoplazică activă și infecțiile (în special
respiratorie sau de tract urinar, dar și infecția HIV) (12).
Patologia neoplazică, în special metastatică sau asociată cu
chimioterapia, modulează semnificativ riscul tromboembolic
al unei intervenții chirurgicale.
Patologia inflamatorie de sistem (colitele inflamatorii,
spondilitele inf lamatorii) asociază risc moderat de TEV,
un risc care se suprapune însă celui chirurgical atunci când
statusul avansat al bolii necesită intervenție pentru contro-
lul avansului inflamator distructiv. La acești pacienți riscul
poate să ajungă până la 17% de a dezvolta TEV în absența
profilaxiei inițiată anterior intervenției chirurgicale (riscul
postoperator fiind mai mare chiar și față de cel al unui pacient
cu cancer colorectal tratat chirurgical) (13).
Riscul major de TEV este asociat în mod clasic cu frac-
turile de membru inferior, artroplastia de șold sau genunchi,
traumatismele majore, leziunea medulară, istoricul de TEV
anterior, istoricul în ultimele 3 luni de infarct miocardic sau
spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau fibrilație atrială.
Risc major de complicație tromboembolică asociază in-
tervențiile chirurgicale majore care necesită minimum 30
de minute de anestezie generală (14). Aici se încadrează și
intervențiile de bypass aorto-coronarian, urologice și gine-
cologice majore, chirurgia neoplazică, procedurile invazive
neurochirurgicale și procedurile vasculare majore. Chirurgia
ortopedică care include artroplastiile de șold și genunchi (dar
nu și microchirurgia) oferă un risc sporit pentru TEV, între

36-84% din cazuri, în absența profilaxiei (15). Spre exem-
plu, fractura de șold (traumatică) a fost prima formă la care
profilaxia TEV a scăzut incidența EP (16). În aceste situații,
factorii legați de procedură care contribuie la riscul de TEV
sunt amploarea și durata intervenției chirurgicale, tipul de
anestezie folosit și probabilitatea de imobilizare postoperator
cu sau fără imobilizare în aparat gipsat.
Deși nu necesită întotdeauna intervenție chirurgicală,
traumatismele majore recunosc același profil de risc trom-
boembolic major, similar cu o intervenție de mare amploare.
Fiziopatologia TEV perioperator
Pornind de la triada Virchow care descrie cei 3 factori
de risc major pentru tromboza venoasă (staza venoasă, acti-
varea căilor coagulării și leziunea vasculară), relația dintre
procedura chirurgicală și embolia venoasă devine intuiti-
vă. Leziunile vasculare și activarea coagulării sunt inerente
oricărei intervenții chirurgicale, iar staza venoasă vine în
asociere cu imobilizarea aferentă perioadei pre- și postope-
ratorii. În prezent avem însă o înțelegere mai aprofundată a
mecanismelor moleculare care mediază relația dintre proce-
dura chirurgicală și formarea trombilor venoși.
Perioada premergătoare și ulterioară unei intervenții chi-
rurgicale, se caracterizează prin repaus la pat sau imobilizare
pe o durată de timp variabilă, condiție favorabilă pentru staza
venoasă prelungită. În special la nivelul pocketului valvei,
ea scade presiunea oxigenului inducând stres oxidativ. Aici,
răspunsul endoteliului constă în declanșarea cascadei infla-
mației prin creșterea expresiei unor gene, precum factorul
inductibil al hipoxiei (HIF-1) care este esențial în adaptarea
celulelor la un nivel scăzut de oxigen, P-selectinei și a altor
molecule de adeziune celulară (17), menite să recruteze mai
departe monocite, granulocite, trombocite și microparticule
(MP), care induc expresia locală de factor tisular (TF).
Făcând legătura între inflamație și coagulare, TF este
inițiatorul căii extrinseci a coagulării, iar neutrofilele devin
inițiatoarele căii intrinseci prin eliberarea produșilor de de-
gradare (resturi ADN, ARN, capcane neutrofile extracelulare
– NETs) (18). Receptorii Toll-like (TLR) prezenți la nivel
transmembranar detectează liganzii patologici (histone, acizi
nucleici, ARN endogen), și transmit semnalul protrombotic.
Prin acest mecanism, activarea TLR3 favorizează antrenarea
cascadei inflamatorii cu recrutarea neutrofilelor și formarea
NETs, ceea ce mediază în final tromboza venoasă (19).
Dincolo de staza venoasă și de tulburările de flux induse
mecanic prin tehnica folosită, intervenția chirurgicală produce
leziune directă a vasului, care inițiază răspunsul inflamator. În
consecință, expresia monocitară de TF secundară inflamației
s-a dovedit a fi un mediator important în TEV postoperator,
dovezile venind din studii care au analizat acest aspect în prima
zi postoperator, după intervențiile de rezecție tumorală, bypass
aorto-coronarian și artroplastie totală a genunchiului (20). În
artroplastia genunchiului s-au înregistrat niveluri plasmatice
crescute ale TF, niveluri care ating acest vârf anterior diagnos-
ticării TEV postoperator, ceea ce susține în acest context rolul
important al TF în formarea trombului (21).
În literatura recentă s-a aprofundat relația dintre inflamație
și cascada coagulării prin investigarea unor precursori semni-
ficativi ai evenimentelor trombotice, în speță microparticulele
(MP) derivate din trombocite, leucocite și celule endoteliale
Tromboembolismul venos la pacientul chirurgical
Dr. Gabriel Șica, asist. univ. dr. Emma Weiss
(22). Ele sunt vezicule cu amprentă proteică și dimensiuni foar-
te mici (0,1-1 μm), care se desprind de pe suprafețele celulare
odată cu activarea sau degradarea acestora.
Din dovezile actuale, MP derivate din monocite sau en-
doteliu, fuzionează cu TF și alte MP derivate din trombocite,
formând complexe MP-TF cu activitate trombotică intensă.
Există dovezi care arată fie niveluri plasmatice crescute de
MP-TF, fie activitate intensificată a complexelor MP-TF în
corelație cu riscul de apariție și recurență a TEV (23). Relația
MP-TF cu TEV postoperator nu a fost extensiv investigată,
dar există un studiu care a identificat niveluri semnificativ
crescute ale activității MP-TF la pacienți care au suferit o
intervenție de bypass aorto-coronarian (24). În TEV asociat
patologiei neoplazice, rolul MP-TF a fost intens investigat și
s-a observat că nivelurile MP-TF au scăzut în urma interven-
ției chirurgicale de rezecție tumorală (25).
Substratul tuturor acestor mecanisme de activare a cas-
cadei inflamației, imunității înnăscute, coagulării și formării
trombusului, este endoteliul vascular, așa încât evenimentul
trombotic poate surveni și la distanță față de leziunea inițială
(26). Trauma majoră și intervenția chirurgicală, eliberează
multipli mediatori ai inflamației prin exprimarea TF și ini-
țierea mecanismelor descrise mai sus. La acestea se adaugă
fenomene de vasoconstricție locală sau ischemie în arii de
turbulență vasculară, post sutură sau imobilizare defectu-
oasă, care agravează inflamația și ischemia locală. În plus,
factorii de risc cardiovascular se suprapun cu factorii de risc
pentru TEV, așa încât statusul procoagulant și intensificarea
agregării celulare într-un mediu proinflamator în prezența
aterosclerozei anterioare, se poate solda și cu leziuni arteriale
ischemice care să agraveze injuria inițială (27).
În perioada perioperatorie, pe lângă coagulopatia indusă
de stază și cea mediată de inflamație, se descrie și coagulopa-
tia de traumă, cu cele două fațete ale sale – coagulopatia indu-
să de traumă în sine și coagulopatia asociată traumei, fiecare
recunoscând mecanisme diferite. Se descriu trei momente
distincte ale coagulopatiilor întâlnite în acest context clinic
(28). În prima etapă survine activarea imediată a hemostazei
și hiperfibrinoliza asociată distrucțiilor tisulare și hipoper-
fuziei – așa numita coagulopatie de traumă. Mecanismele ei
au fost descrise mai amplu în literatura ultimului deceniu,
aceasta fiind în fapt principala responsabilă de tulburările
majore de coagulare din primele ore ale șocului traumatic,
care asociază un risc de 4 ori mai mare de mortalitate.
Există în continuare controverse întrucât mecanismele sunt
incomplet caracterizate. În teoria actuală de lucru, în această
fază de coagulopatie acută de traumă-șoc, primum movens
este hipoperfuzia tisulară susținută (asociată cu hipoxemie,
vasoconstricție și expunerea TF), în paralel cu distrucția ti-
sulară (care eliberează modele moleculare asociate leziunilor
– DAMPS, și polifosfați) care activează endoteliul. Modelul
actual de coagulare de traumă centrat pe celule, subliniază rolul
fundamental al trombocitelor ca platformă pentru asamblarea
factorilor de coagulare și interacțiunea lor cu endoteliul, gene-
rarea trombinei și încorporarea fibrinei în scop hemostatic (29).
Un curent de opinie argumentează că hipoperfuzia tisulară
persistentă, asociată cu niveluri crescute de trombomodulină
solubilă rezultată din leziunea tisulară și endotelială extinsă,
conduce în fine la activare excesivă a proteinei C, care la rân-
dul ei degradează inhibitorul activatorului plasminogenului,
|| 101
Tromboembolismul venos la pacientul chirurgical
Dr. Gabriel Șica, asist. univ. dr. Emma Weiss
accelerând fibrinoliza. În aceste condiții predomină coagula-
rea vasculară diseminată cu fenotipul fibrinolitic, iar evoluția
și prognosticul sunt date de predominanța hemoragiei (28),
urmând ca ulterior să survină coagulopatia asociată traumei,
ca o consecință a terapiilor de resuscitare – acidoza metabo-
lică, hipotermia și diluția prin resuscitare cu volume mari de
soluții reci, consumului de factori de coagulare și transfuzii-
lor de masă eritrocitară sau de plasmă masive.
În fine, într-o ultimă etapă de răspuns de fază acută, pre-
domină răspunsul inflamator sistemic și moleculele proinfla-
matorii care predispun către TEV prin mecanismele detaliate
anterior. În modelul actual de coagulopatie de traumă, ambele
statusuri, hipocoagulant și procoagulant, au același substrat,
activarea endotelială și disfuncția plachetară, însă este incert
momentul și elementul declanșator al trecerii dintr-o extremă
în cealaltă (29).
În fine, un mecanism aparte posibil asociat sau declan-
șator al inflamației în fiziopatologia coagulopatiei perio-
peratorii este folosirea de ciment osos medical la pacientul
ortopedic. Folosirea produselor de ancorare a diverselor forme
de osteosinteză se poate însoți de o condiție clinică extrem
de gravă, sindromul de implantare a cimentului osos, asociat
cu hipoxemie și hipotensiune de severitate variabilă de la un
eveniment tranzitoriu autolimitat până la stop cardiorespira-
tor neresponsiv la manevrele de resuscitare.
Avertizările asupra acestei patologii apar în ghidurile de
practică începând cu 2009, dar până în prezent mecanismele
care să o explice nu sunt cunoscute (30). Sunt însă propuse mai
multe modele de înțelegere a fenomenului: 1) modelul centrat
pe vasodilatația pulmonară mediată de monomeri circulanți
de metil-metacrilat (mai puțin agreat în literatura recentă); 2)
modelul bazat pe formarea microembolilor de gaz, os, măduvă,
grăsime, ciment osos sau material trombotic plachetar de la
nivelul plăgii, care tranzitează torentul sangvin și sunt reținuți
în capilarele pulmonare generând tabloul de embolie pulmo-
nară cu hipotensiune și disfuncție de ventricul drept (modelul
cel mai agreat actual, dar fără dovezi definitive suficiente); 3)
modelul bazat de hipersensibilitate și reacție anafilactică cu
eliberarea de histamină prin sensibilizarea mediată de IgE la
metil-metacrilat, un model mai puțin documentat în prezent; 4)
modelul activării complementului, dar mai probabil secundar
unui alt factor declanșator din modelele descrise anterior; 5)
modelul multimodal care reunește toate mecanismele descrise
mai sus în componente diferite, în funcție de particularitățile
individuale ale pacientului (31).
Diagnostic
Suspiciunea clinică de tromboză venoasă profundă este
ridicată de orice edem eritematos (în special unilateral), cald
și dureros, de la nivelul membrului inferior, în special la pa-
cientul operat recent (32). Suspiciunea pentru EP survine în
special când pacientul devine dispneic, cu durere toracică sau
sincopă. Pentru mulți dintre pacienții supuși unei intervenții
chirurgicale, simptomatologia unei embolii pulmonare poate
să survină la distanță de zile sau săptămâni. Deși raportată
în procente variabile drept silențioasă, chiar în prezența TVP
confirmate (33), semnele cele mai frecvent întâlnite sunt:
dispneea, durerea toracică, tahicardia și mărirea unilaterală
a gambei. La auscultația pulmonară se pot identifica raluri
(crackles) difuze sau în aria de distribuție a arterei pulmonare
102 ||
afectate. De obicei, la pacienții cu crackles prezente, se de-
celează radiografic prezența unor revărsate pleurale sau cel
puțin modificări alveolare, uneori chiar de atelectazie (34).
Pe traseul ECG cel mai frecvent întâlnim tahicardie, mo-
dificări de tip S1Q3T3, deși cu specificitate și sensibilitate
reduse (35), sau elemente sugestive pentru suferința cordului
drept de tipul bloc de ram drept sau modificări ale repola-
rizării, de tipul unde T negative în derivațiile anterioare.
În continuare, acolo unde suspiciunea clinică este înaltă se
evaluează D-dimerii, produși de degradare ai fibrinei cu va-
loare predictivă negativă mare, care exclud deci evenimentul
tromboembolic cu o probabilitate mare când sunt sub pragul
de semnificație clinică (vârsta x 10pg/ml) (36).
Acolo unde se susține în continuare suspiciunea de TVP,
diagnosticul de certitudine se realizează prin ecografie duplex
Doppler venos. Imposibilitatea evaluării sistemului venos (ex.
iliac, femural proximal) prin ecografie Doppler (ex. pacient
cu obezitate abdominală, traumă, intervenție chirurgicală
majoră), impune venografie prin tomografie computerizată.
Suspiciunea clinică de EP necesită, respectând algoritmul de
diagnostic al Ghidului European de management în EP, inte-
grarea unui model de predicție a probabilității pentru TEV,
precum scorul Geneva revizuit sau scorul Wells, cu valoa-
rea D-dimerilor, indicând o evaluare computer tomografică
cu substanță de contrast, gold standard de diagnostic, când
probabilitatea este medie sau înaltă și valoarea D-dimerilor
depășește pragul mai sus menționat. Când aceasta este im-
practicabilă (indisponibilă în urgență, pacient cu instabilitate
hemodinamică, clearance renal <30 ml/min sau alergie la
substanța de contrast) sau în cazuri selecționate (gravide,
documentarea etiologiei unei hipertensiuni pulmonare posibil
post-tromboembolice), devine oportună în scop diagnostic
scintigrafia pulmonară de ventilație perfuzie (12).
Deși în studii a fost inclus uneori TEV perioperator asimp-
tomatic diagnosticat prin screening, ghidurile recomandă
împotriva acestei practici și rămâne o opțiune controversată,
mai degrabă utilă când tromboprofilaxia este contraindicată
sau în traumă, la pacienții cu risc foarte înalt (37).
Stratificarea riscului și tromboprofilaxia
Odată cu recunoașterea riscului de TEV la pacientul chi-
rurgical, tromboprofilaxia a devenit standard de îngrijire, iar
omiterea ei în cazurile cu indicație certă, în absența contrain-
dicațiilor, devine eroare medicală. Riscul de TEV postope-
rator se întinde dincolo de durata spitalizării. În consecință,
tromboprofilaxia se întinde și ea dincolo de această perioadă,
după cum se detaliază în continuare.
Pentru a identifica populațiile de pacienți care beneficiază
cel mai mult de tromboprofilaxie, s-au propus modele de
evaluare a riscului care să stabilească indicația de anticoa-
gulare. Dintre acestea, cele mai utilizate și validate extern,
în cohorte cu tipuri diferite de intervenții chirurgicale, au
fost scorul Caprini și scorul Rogers. În plus, cele mai re-
cente recomandări ale ghidurilor americane și europene de
tromboprofilaxie la pacientul chirurgical sunt modulate în
funcție de tipul de chirurgie (ortopedică, generală majoră,
laparoscopică, ginecologică, urologică, neurochirurgicală,
cardiovasculară, traumă majoră) sau de tipul de pacient (obez,
vârstnic, sub tratament antiagregant, istoric de tulburare se-
veră de coagulare).
 Tromboembolismul venos la pacientul chirurgical
Dr. Gabriel Șica, asist. univ. dr. Emma Weiss

Tabelul 1. Opțiuni farmacologice de tromboprofilaxie la pacientul chirurgical

Agent farmacologic Doza în tromboprofilaxie Agent farmacologic Doza în tromboprofilaxie
Normoponderali: 5.000 U la 8-12h 110 mg la 1-4 h postoperator, urmat de 110 mg x 2/zi timp de 28-35 zile
HNF Dabigatran
Obezi: 7.500 UI la 12h (protezare șold) sau 10 zile (protezare de genunchi)
Fondaparinux 2,5 mg la 24h Rivaroxaban 10 mg/zi, 12-35 zile
Enoxaparina 40 mg la 24h Apixaban 2,5 mg la 12 ore, 12-35 zile
Nadroparina 38 U/kg la 24h Aspirina 75-160 mg/zi, 12-35 zile
Tinzaparina 4.500 U la 24h Warfarina INR țintă = 2,5
Dalteparina 5.000 U la 24h

Scorul Caprini este cel mai folosit model de evaluare a
riscului pentru pacientul candidat la o intervenție chirur-
gicală, acesta cuantifică riscul estimat de bază (REB) pen-
tru a dezvolta TEV în absența profilaxiei trombotice (38).
Categoriile de risc se împart în risc foarte scăzut pentru un
scor 0 corespunzător unui REB <0,5%, scăzut pentru scor 1-2
puncte și REB 1,5%, risc moderat pentru scor 3-4 puncte și
REB ~3%, și risc înalt pentru scor de peste 5 puncte și REB
~6%. (38). Dacă la pacientul cu risc foarte redus este sufi-
cientă mobilizarea precoce, de la risc scăzut se recomandă
profilaxie non-farmacologică (ciorapi elastici cu compresie
progresivă, pompe de compresie pneumatică), alături de anti-
coagulare farmacologică fermă în grupurile de risc moderat,
crescut și foarte crescut.
În cazul chirurgiei ortopedice riscul se evaluează în func-
ție de tipul de procedură în risc scăzut (fracturi de picior
și gleznă; chirurgia cotului, umărului, tibiei; artroscopie)
sau risc înalt (artroplastie de șold sau genunchi, chirurgia
fracturilor de șold, de pelvis sau fracturilor multiple). Dacă
în primul caz nu se recomandă tromboprofilaxie în absența
altor factori de risc major, în al doilea caz ea este indicată
ferm. Așa încât, în toate situațiile clinice, factorii de risc
descriși în secțiunea 2 modulează riscul în funcție de profilul
individual al pacientului.
În chirurgia non-ortopedică, tromboprofilaxia mecanică
se începe preferabil preoperator. Anticoagularea profilactică
se inițiază în general postoperator de la 2 până 12 h sau chiar
72 h dacă riscul de sângerare este crescut. Se poate opta
pentru inițiere cu 12 h anterior intervenției. În mod obișnuit
se continuă până când pacientul își reia mobilitatea sau până
la externare. Se poate prelungi până la 4 săptămâni în cazul
celor cu risc foarte înalt de TEV, cum sunt pacienții neoplazici
cu intervenții majore de abdomen și pelvis (39).
În ortopedie, se preferă tromboprofilaxia farmacologică
inițiată la cel puțin 12 h pre- și postoperator, evitând ferm
riscul crescut de sângerare asociat cu anticoagularea la mai
puțin de 4 h de intervenția chirurgicală. În cazul chirurgiei
ortopedice cu risc crescut se recomandă cel puțin 10-14 zile
de tromboprofilaxie farmacologică, preferabil până la 35 de
zile în artroplastia șoldului sau intervenții mai ample sau până
la reluarea completă a mobilității. Opțiunile farmacologice și
dozele aferente în tromboprofilaxia pacientului chirurgical
sunt detaliate în tabelul 1.
Terapie, prognostic și complicații
Pentru pacientul chirurgical cu factor de risc determinat,
tranzitoriu, diagnosticarea TVP sau EP impune anticoagulare
în terapie acută inițial, urmată de prevenție secundară timp de 3
luni. Prelungirea acesteia se ia în discuție în prezența factorilor
de risc suplimentari (status neoplazic, repetarea evenimentului
embolic etc.). Tratamentul se inițiază de la diagnostic cu scopul
de a reduce mortalitatea și morbiditatea prin complicațiile TEV.
Pentru pacientul chirurgical, debutul terapiei cu o heparină
cu greutate moleculară mică sau fondaparinux este de elecție,
în defavoarea heparinei nefracționate, fiind non-inferioară
ca beneficii terapeutice, dar cu risc redus de sângerare sau
trombocitopenie la heparină. Pentru pacientul stabil postpro-
cedural, fără risc crescut de sângerare, debutul terapiei se poate
efectua și cu anticoagulant oral non-antivitamină K (dar cu
adaptarea dozelor în funcție de caracteristicile pacientului),
de tipul apixaban (10 mg la 12 h în primele 7 zile, ulterior 5
mg la 12 h) sau rivaroxaban (15 mg la 12 h în primele 21 de
zile, ulterior 20 mg zilnic). Edoxaban și dabigatran se adminis-
trează după 5-10 zile de HGMM în doză terapeutică (ajustată
la funcția renală). Edoxaban se inițiază cu 60 mg zilnic sau
30 mg zilnic pentru pacientul sub 60 kg, iar dabigatran 150
mg la 12 h (12,40). Pentru TEV asociat unei neoplazii, terapia
anticoagulantă rămâne heparina cu greutate moleculară mică în
doză terapeutică până la 6 luni sau anticoagulant oral non-anti-
vitamina K de tipul edoxaban, rivaroxaban sau apixaban încă
de la diagnostic (41-43).
Pe de altă parte, pentru pacientul cu EP instabil hemo-
dinamic, se impune tromboliză sistemică atunci când riscul
de sângerare nu îl depășește pe cel terapeutic. În cazul pa-
cientului cu TVP cu risc de ischemie de membru (risc de
severitate înalt), se poate opta pentru tromboliză in situ pe
cateter, cu atenție sporită asupra riscului de sângerare (40).
Embolectomia prin intervenție percutană sau chirurgicală
sunt opțiuni fezabile când tromboliza sistemică a eșuat sau
nu este posibilă din cauza riscului prea mare de sângerare.
Intervenția impune risc crescut procedural, și se efectuează
strict în centre medicale cu expertiză cardiovasculară extinsă.
Ulterior unei TVP proximale, complicația cea mai frec-
ventă este sindromul posttrombotic, cu o incidență ce poate
ajunge la 60% (44). Tabloul clinic este similar cu cel al TVP
(hiperpigmentare locală, edem persistent cu durere locală,
uneori leziuni trofice cu ulcerații), dar cu evoluție de lungă
durată, fără modificarea nivelurilor D-dimerilor în dinamică
și cu aspect ecografic de tromb vechi. Profilaxia mecanică
reprezintă unica terapie utilă. În cazul în care, obstrucția
venoasă sau refluxul venos sunt importante, se poate opta
pentru excizie chirurgicală, având dovezi încă limitate în
ceea ce privește abordarea intervențională.
În ceea ce privește embolia pulmonară, formarea unui
conglomerat trombotic la nivelul arterei pulmonare implică
augmentarea presiunilor la acest nivel, cu remodelarea patului
microvascular, noțiune definită ca hipertensiune pulmonară
cronică post-tromboembolică. Când este fezabil, tratamentul

|| 103
Tromboembolismul venos la pacientul chirurgical
Dr. Gabriel Șica, asist. univ. dr. Emma Weiss
este reprezentat de trombendarterectomie efectuată doar în
centre dedicate acestei patologii, cu menținerea anticoagulării
postprocedural pe perioadă nedefinită.
Prognosticul în ceea ce privește TVP rămâne controversat,
întrucât deși majoritatea pacienților au rezoluția completă a
materialului trombotic sub tratament, complicațiile survenite
sunt în continuare cu o incidență crescută. Mortalitatea preco-
ce în cazul emboliei pulmonare rămâne asociată potențialului
de recunoaștere clinică, a factorilor de risc asociați, dar mai
ales a înțelegerii patologiei cardiovasculare subiacente. n
Bibliografie
1. Anderson FA, Zayaruzny M, Heit JA, Fidan D, Cohen AT. Estimated annual numbers of
US acute-care hospital patients at risk for venous thromboembolism. Am J Hematol.
2007 Sep;82(9):777–82
2. White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembolism
after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost. 2003
Sep;90(3):446–55
3. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, et al. Venous
thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated
morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007 Oct;98(4):756–64
4. Ramanathan R, Lee N, Duane TM, Gu Z, Nguyen N, Potter T, et al. Correlation of venous
thromboembolism prophylaxis and electronic medical record alerts with incidence
among surgical patients. Surgery. 2016 Nov;160(5):1202–10
5. Anderson DR, Morgano GP, Bennett C, Dentali F, Francis CW, Garcia DA, et al.
American Society of Hematology 2019 guidelines for management of venous
thromboembolism: prevention of venous thromboembolism in surgical hospitalized
patients. Blood Adv. 2019 Dec 10;3(23):3898–944
6. Rosendaal FR. Venous Thrombosis: The Role of Genes, Environment, and Behavior.
Hematology. 2005 Jan 1;2005(1):1–12
7. Manly DA, Boles J, Mackman N. Role of Tissue Factor in Venous Thrombosis. Annu Rev
Physiol. 2011 Mar 17;73(1):515–25
8. Willis AA, Warren RF, Craig EV, Adler RS, Cordasco FA, Lyman S, et al. Deep vein
thrombosis after reconstructive shoulder arthroplasty: A prospective observational
study. J Shoulder Elbow Surg. 2009 Jan;18(1):100–6
9. Sucandy I, Gabrielsen JD, Petrick AT. Postoperative mesenteric venous thrombosis:
Potential complication related to minimal access surgery in a patient with
undiagnosed hypercoagulability. North Am J Med Sci. 2010 Jul;2(7):329–32
10. Bahl V, Hu HM, Henke PK, Wakefield TW, Campbell DA, Caprini JA. A Validation Study
of a Retrospective Venous Thromboembolism Risk Scoring Method. Ann Surg. 2010
Feb;251(2):344–50
11. Authors/Task Force Members, Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N,
Fitzmaurice D, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute
pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):3033–80
12. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al. 2019
ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism
developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J.
2020 Jan 21;41(4):543–603
13. Shimada N, Ohge H, Kitagawa H, Yoshimura K, Shigemoto N, Uegami S, et al. High
incidence of postoperative silent venous thromboembolism in ulcerative colitis: a
retrospective observational study. BMC Surg. 2021 Dec;21(1):247
14. Anderson FA, Spencer FA. Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation
[Internet]. 2003 Jun 17 [cited 2022 Jul 18];107(23_suppl_1). Available from: https://
www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.CIR.0000078469.07362.E6
15. Caprini JA, Arcelus JI, Reyna J. Effective risk stratification of surgical and nonsurgical
patients for venous thromboembolic disease. Semin Hematol. 2001 Apr;38:12–9
16. Sevitt S, Gallagher NG. PREVENTION OF VENOUS THROMBOSIS AND PULMONARY
EMBOLISM IN INJURED PATIENTS. The Lancet. 1959 Dec;274(7110):981–9
17. Acker T, Fandrey J, Acker H. The good, the bad and the ugly in oxygen-sensing: ROS,
cytochromes and prolyl-hydroxylases. Cardiovasc Res. 2006 Jul 15;71(2):195–207
18. Kannemeier C, Shibamiya A, Nakazawa F, Trusheim H, Ruppert C, Markart P, et al.
Extracellular RNA constitutes a natural procoagulant cofactor in blood coagulation.
Proc Natl Acad Sci. 2007 Apr 10;104(15):6388–93
19. Najem M, Rys R, Laurance S, Couturaud F, Blostein MD, Lemarié CA. TLR3
promotes venous thrombosis through neutrophil recruitment. Rev Mal Respir. 2021
Jun;38(6):580
20. Johnson GJ, Leis LA, Bach RR. Tissue factor activity of blood mononuclear cells is
increased after total knee arthroplasty. Thromb Haemost. 2009;102(10):728–34
104 ||
21. Bevilacqua MP, Pober JS, Majeau GR, Cotran RS, Gimbrone MA. Interleukin 1 (IL-1)
induces biosynthesis and cell surface expression of procoagulant activity in human
vascular endothelial cells. J Exp Med. 1984 Aug 1;160(2):618–23
22. Dignat-George F, Boulanger CM. The Many Faces of Endothelial Microparticles.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 Jan;31(1):27–33
23. Ye R, Ye C, Huang Y, Liu L, Wang S. Circulating tissue factor positive microparticles
in patients with acute recurrent deep venous thrombosis. Thromb Res. 2012
Aug;130(2):253–8
24. Nieuwland R, Berckmans RJ, Rotteveel-Eijkman RC, Maquelin KN, Roozendaal
KJ, Jansen PGM, et al. Cell-Derived Microparticles Generated in Patients During
Cardiopulmonary Bypass Are Highly Procoagulant. Circulation. 1997 Nov
18;96(10):3534–41
25. Tesselaar MET, Romijn FPHTM, Van Der Linden IK, Prins FA, Bertina RM, Osanto
S. Microparticle-associated tissue factor activity: a link between cancer and
thrombosis? J Thromb Haemost. 2007 Mar;5(3):520–7
26. Reitsma PH, Versteeg HH, Middeldorp S. Mechanistic View of Risk Factors for Venous
Thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012 Mar;32(3):563–8
27. Sellers D, Srinivas C, Djaiani G. Cardiovascular complications after non-cardiac
surgery. Anaesthesia. 2018 Jan;73:34–42
28. Kushimoto S, Kudo D, Kawazoe Y. Acute traumatic coagulopathy and trauma-induced
coagulopathy: an overview. J Intensive Care. 2017 Dec;5(1):6
29. Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ, Neal MD, Hoffman M, Mutch NJ, et al. Trauma-
induced coagulopathy. Nat Rev Dis Primer. 2021 Dec;7(1):30
30. Membership of the Working Party, Griffiths R, White SM, Moppett IK, Parker
MJ, Chesser TJS, et al. Safety guideline: reducing the risk from cemented
hemiarthroplasty for hip fracture 2015: Association of Anaesthetists of Great Britain
and Ireland British Orthopaedic Association British Geriatric Society. Anaesthesia.
2015 May;70(5):623–6
31. Hines CB. Understanding Bone Cement Implantation Syndrome. AANA J. 2018
Dec;86(6):433–41
32. Goodacre S, Sutton AJ, Sampson FC. Meta-Analysis: The Value of Clinical
Assessment in the Diagnosis of Deep Venous Thrombosis. Ann Intern Med. 2005 Jul
19;143(2):129
33. Stein PD, Matta F, Musani MH, Diaczok B. Silent Pulmonary Embolism in Patients with
Deep Venous Thrombosis: A Systematic Review. Am J Med. 2010 May;123(5):426–31
34. Stein PD, Terrin ML, Hales CA, Palevsky HI, Saltzman HA, Thompson BT, et al. Clinical,
Laboratory, Roentgenographic, and Electrocardiographic Findings in Patients with
Acute Pulmonary Embolism and No Pre-Existing Cardiac or Pulmonary Disease.
Chest. 1991 Sep;100(3):598–603
35. Shopp JD, Stewart LK, Emmett TW, Kline JA. Findings From 12-lead
Electrocardiography That Predict Circulatory Shock From Pulmonary Embolism:
Systematic Review and Meta-analysis. Acad Emerg Med Off J Soc Acad Emerg Med.
2015 Oct;22(10):1127–37
36. van der Hulle T, Cheung WY, Kooij S, Beenen LFM, van Bemmel T, van Es J, et
al. Simplified diagnostic management of suspected pulmonary embolism
(the YEARS study): a prospective, multicentre, cohort study. The Lancet. 2017
Jul;390(10091):289–97
37. Bandle J, Shackford SR, Kahl JE, Sise CB, Calvo RY, Shackford MC, et al. The value
of lower-extremity duplex surveillance to detect deep vein thrombosis in trauma
patients. J Trauma Acute Care Surg. 2013 Feb;74(2):575–80
38. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, Heit JA, et al. Prevention
of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e227S-e277S
39. Felder S, Rasmussen MS, King R, Sklow B, Kwaan M, Madoff R, et al. Prolonged
thromboprophylaxis with low molecular weight heparin for abdominal or pelvic
surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Mar 27;3:CD004318
40. Mazzolai L, Ageno W, Alatri A, Bauersachs R, Becattini C, Brodmann M, et al. Second
consensus document on diagnosis and management of acute deep vein thrombosis:
updated document elaborated by the ESC Working Group on aorta and peripheral
vascular diseases and the ESC Working Group on pulmonary circulation and right
ventricular function. Eur J Prev Cardiol. 2022 May 27;29(8):1248–63
41. The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of
Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Oct 10;369(15):1406–15
42. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Oral Apixaban
for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Aug
29;369(9):799–808
43. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2010
Dec 23;363(26):2499–510
44. Ashrani AA, Heit JA. Incidence and cost burden of post-thrombotic syndrome. J
Thromb Thrombolysis. 2009 Nov;28(4):465–76
 Tromboprofilaxia în ortopedie
T
romboza venoasă profundă și tromboembolismul
­pulmonar sunt complicații frecvente ale intervențiilor
chirurgicale ortopedice la nivelul membrului inferior, ale
fracturilor și traumatismelor de la acest nivel și ale imobiliză-
rilor membrelor inferioare (atele, aparate gipsate sau orteze).
Studiile angiografice au arătat că la pacienții ce au suferit  o in-
tervenție chirurgicală ortopedică localizată la nivelul membru-
lui inferior și nu au primit profilaxie antitrombotică, incidența
trombozei venoase profunde în primele 7-14 zile postoperatorii
este de 40‑60% (în funcție de studiu) (1). În majoritatea cazuri-
lor, tromboza este asimptomatică și se remite spontan. Între 1
și 4% dintre cazuri, tromboza este simptomatică (2,3). Riscul
de embolism pulmonar fatal este de 0,3-1% după intervenții
ortopedice elective la nivelul genunchiului (4), de 2-3% după
artroplastiile totale de șold (5) și între 4 și 7% după fracturi de
șold tratate chirurgical (5).
Acum mai mult de un secol, Rudolf Virchow, medic și om
de știință berlinez a descoperit factorii ce favorizează apariția
trombozei venoase profunde:
§ leziunile endoteliului;
§ staza;
§ hipercoagulabilitatea.
Acești factori formează triada ce-i poartă numele (6).
În ortopedie sunt activați toți acești factori:
§ există leziuni endoteliale determinate de traumatisme, de
intervenția chirurgicală, de mobilizarea fragmentelor
osoase sau de utilizarea benzii pneumatice hemostatice;
§ staza este datorată imobilizării membrului, repausului la
pat și/sau utilizarea benzii pneumatice hemostatice;
§ hipercoagulabilitatea este secundară activării posttrau-
matice a cascadei coagulării sau datorată utilizării cimen-
tului acrilic ortopedic în anumite tipuri de intervenții.
Într-o sistematizare a riscului de tromboză la pacienții
chirurgicali cu risc mic, moderat și înalt, pacienții din sfera
ortopediei cu fracturi sau artroplastii ale membrelor inferi-
oare se încadrează în categoria riscului înalt (5).
Stabilirea tromboprofilaxiei optime trebuie să ia în cal-
cul factorii de risc protrombotici și riscul de sângerare.
Factorii ce influențează riscul de tromboză sunt: amploarea
și durata intervenției chirurgicale, tipul de anestezie, mon-
tarea unui cateter venos central, lipsa de mobilizare pre- și
postoperatorie, imobilizarea în aparat ghipsat/orteză, vârsta
>75 de ani, obezitatea, bolile cardiovasculare, antecedentele
de tromboză, bolile hepatice severe, maladiile intestina-
le inf lamatorii, sindromul nefrotic, leziunile traumatice
multiple, neoplasmele, tratamentele oncologice, sarcina,
anticoncepționalele.
Din punct de vedere strict ortopedic sunt considerate cu
risc crescut de tromboză: artroplastiile totale de șold și ge-
nunchi, fracturile de pelvis, fracturile de șold atât tratate
chirurgical, cât și funcțional, prezența fracturilor multiple
prin traumatisme de energie înaltă. Fracturile situate sub
genunchi, fracturile membrului superior și artroscopiile se
consideră că asociază un risc mai scăzut de tromboză.
Șef lucr. dr. Adrian Bădilă
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Universitar de Urgență, București
Factorii ce ar putea contraindica profilaxia antitrom-
botică sunt: sângerarea activă, hemoragia intracraniană/
traumatismul cranio-cerebral important (neurochirurgul
trebuie consultat), tumori intracraniene sau spinale, trom-
bocitopenia severă (<50.000 trombocite/mm3), hipertensiune
grad 3 necontrolată, necesitatea unei anestezii neuro-axiale,
politraumă gravă.
Tromboprofilaxia prin mijloace mecanice
Acestea includ mobilizarea precoce cu sprijin parțial pe
membrul inferior operat/traumatizat (acolo unde este posibil),
ciorapii compresivi, dispozitivele de compresie pneumatică
intermitentă și pompele de picior.
Avantajele acestor metode sunt:
§ nu cresc riscul de sângerare;
§ nu necesită monitorizare;
§ nu există reacții adverse ca în cazul tromboprofilaxiei
medicamentoase.
Dezavantajele sunt:
§ greu de suportat de către un pacient cu un traumatism
recent sau o intervenție chirurgicală recentă, și consecutiv
asociază o complianță redusă;
§ nu permit pacientului să se odihnească;
§ nu există dovezi statistice clare că sunt suficiente;
§ ciorapii compresivi trebuie adaptați în privința măsurilor
și sunt dificil de îmbrăcat;
§ există o serie de contraindicații: leziunile cutanate, arterio-
patiile, insuficiența cardiacă congestivă, infecțiile membre-
lor inferioare, ulcerele varicoase, leziunile de decubit etc.
Metodele mecanice de tromboprofilaxie sunt aplicate din
momentul postoperator până la externarea pacientului sau
până la mobilizarea cu sprijin.
Mobilizarea precoce cu sprijin parțial este cea mai fi-
ziologică tromboprofilaxie mecanică, atunci când poate fi
aplicată: proteze totale cimentate de șold, genunchi sau glez-
nă, reduceri și osteosinteze stabile ale fracturilor membrelor
inferioare, artroscopii de șold, genunchi sau gleznă etc.
Tromboprofilaxia medicamentoasă
Constă în administrarea de:
§ heparine cu greutate moleculară mică (HGMM) – stan-
dardul de aur;
§ heparină nefracționată;
§ acid acetilsalicilic în doză antiagregantă;
§ antivitaminele K – anticoagulante dicumarinice sau
warfarinice;
§ anticoagulante orale directe de nouă generație (DOAC);
§ fondaparinux.
Heparinele cu greutate moleculară mică (greutatea me-
die a unei molecule este de aproximativ o treime din greutatea
heparinei nefracționate) inhibă factorul Xa. Se administrează
subcutan și nu necesită monitorizare. Eficacitatea lor este
bună, reacțiile adverse sunt reduse și majoritatea chirurgilor
ortopezi au experiență în administrarea lor.
|| 105
Tromboprofilaxia în ortopedie
Șef lucr. dr. Adrian Bădilă
Dozele uzuale sunt:
§ enoxaparina – 30 mg la 12 ore sau 40 mg/zi;
§ dalteparina – 5.000 UI/zi;
§ nadroparina – 38 UI/kgc/zi în primele 3 zile (maxim 3.800
UI), în ziua 4 se crește doza la 57 UI/kg/zi (maxim 5.700 UI);
§ tinzaparina – 4.500 UI/zi sau 50 UI/kgc.
La pacienții cu fracturi ale membrelor inferioare ce ur-
mează să fie tratați chirurgical, se administrează ultima doză
preoperatorie cu 12 ore înainte de operație, iar postoperator
profilaxia se reia la 12 ore de la intervenție. Pacienții cu
intervenții chirurgicale elective (artroplastii, osteotomii, re-
zecții-reconstrucții, artroscopii etc.), tromboprofilaxia este
inițiată la 12 ore postoperator.
Heparinele fracționate se elimină renal și de aceea tre-
buie adaptate în funcție de clearance-ul creatininei, aces-
tea fiind sunt contraindicate în insuficiența renală severă
(clearance-ul creatininei <20-30 ml/min). În această ulti-
mă situație se preferă heparina nefracționată sau eventual
­a ntivitaminele K.
Durata profilaxiei antitrombotice cu heparine fracționate
§ La pacienții cu artroplastie totală de șold sau genunchi și
osteosinteze ale membrelor inferioare, se administrează
profilaxia pentru minimum 10-14 zile postoperator și se
recomandă prelungirea acesteia până la 35 de zile, pentru
a acoperi un al doilea vârf de incidență al trombozelor
profunde, localizat temporal în jurul zilei 32. În practică
însă, majoritatea ortopezilor recomandă intervale situate
în registrul inferior (10-14 zile) pentru artroplastiile de
genunchi și în cel superior (30-35 de zile) pentru artroplas-
tiile de șold și osteosinteze. Profilaxia poate fi întreruptă
în momentul în care pacientul se mobilizează cu sprijin
complet, dar nu mai înainte de 10-14 zile postoperator (7).
§ Pacienții cu fracturi ale membrului inferior tratate ortope-
dic reprezintă un grup foarte eterogen, din cauza localiză-
rilor variate și a tipurilor diverse de fractură, variantelor
de imobilizare, mersul indicat cu sau fără sprijin, trauma-
tismelor părților moi etc. De exemplu, chirurgia genun-
chiului și leziunile tendonului ahilean se consideră că aso-
ciază un risc crescut de tromboză (7). Ca regulă generală,
este indicată profilaxia antitrombotică pe durata imobili-
zării membrului inferior.
§ Conduita tromboprofilactică față de pacienții cărora li s-a
practicat o artroscopie de membru inferior este neomogenă.
Anumiți autori, bazându-se pe caracterul minim-invaziv
al intervenției, pe mobilizarea precoce cu sprijin pe mem-
brul inferior și vârstei tinere a majorității pacienților, nu
indică tromboprofilaxie sau recomandă doar un antiagre-
gant (acid acetilsalicilic) timp de 7 zile. Alții, argumentând
că banda hemostatică determină și stază și posibile leziuni
ale endoteliului și că mulți dintre pacienți nu deambulează
conform indicațiilor, preferă să indice profilaxie antitrom-
botică cu o heparină fracționată timp de 7 zile (8,9).
§ Fracturile membrului superior tratate ortopedic sau chi-
rurgical nu au indicație de tromboprofilaxie.
§ Fracturile membrului inferior la copii nu au studii țintite
asupra tromboprofilaxiei și nu au ca atare indicație.
Atitudinea medicului ortoped trebuie nuanțată în funcție
de vârsta copilului, dezvoltarea somatică, greutate, tipul
de fractură.
106 ||
Heparina nefracționată a fost actualmente aproape total
înlocuită de heparinele cu greutate moleculară mică. Este
utilă atunci când insuficiența renală severă (clearance-ul
creatininei <20-30 ml/min) contraindică atât HGMM, cât și
DOAC. Doza uzuală este de 5.000 UI administrată s.c. la 12
ore. Durata administrării este similară HGMM.
O complicație notabilă este trombocitopenia indusă de
heparină (HIT), care poate apărea și după administrarea de
HGMM. Pentru a o diagnostica la timp se recomandă monito-
rizarea hemoleucogramei la 48 de ore. Dacă este identificată
această entitate clinică, se întrerupe administrarea heparinei
(nefracționată sau fracționată), se compensează deficitul de
trombocite cu unități de trombocite, dacă este necesar, și se
reia tromboprofilaxia cu antivitamine K sau fondaparinux,
atunci când numărul trombocitelor o permite.
Acidul acetilsalicilic este utilizat în tromboprofilaxia extin-
să după o scurtă perioadă de administrare a unui anticoagulant.
În studiul EPCAT II realizat pe un număr de 3.424 de pacienți cu
artroplastii totale de șold sau de genunchi, s-a administrat inițial
rivaroxaban timp de 5 zile la toți pacienții. Apoi, randomizat o
parte au primit acid acetilsalicilic de 81 mg, iar celorlalți paci-
enți li s-a administrat în continuare rivaroxaban timp de încă 9
zile, pentru protezele de genunchi, și respectiv încă 30 de zile
pentru protezele de șold. Incidențele trombozei venoase profunde
(<1%) și ale sângerărilor (<1%) au fost similare între cele 2 loturi
(10). Concluzia a fost că rezultatele tromboprofilaxiei extinse cu
acid acetilsalicilic nu au fost semnificativ diferite față de cele
ale rivaroxabanului în prevenția trombozei venoase profunde.
Antivitaminele K au indicații reduse la situațiile în care
administrarea subcutanată este irealizabilă sau nedorită sau
când pacientul lua deja acest tip de anticoagulant pentru altă
patologie. În cea din urmă situație, se întrerupe antivitamina
K și se monitorizează INR-ul. Când acesta scade sub 2, se
începe administrarea de HGMM – 2 fi/zi. În perioada preo-
peratorie, profilaxia se face cu HGMM, iar când se apropie
externarea, pacientul poate fi reconvertit la antivitamine K.
Pentru artroplastiile de șold și genunchi există anticoa-
gulantele orale directe (DOAC), care îngustează și mai mult
indicațiile antivitaminelor K. Problema acestora din urmă este
că efectul se instalează lent, în momentul în care dispar din
circulație factorii de coagulare vitamina-K-dependenți (factorii
II, VII, IX, X) deja existenți, iar efectul se remite la fel de lent
(48-72 de ore), pe măsură ce ficatul sintetizează noi factori de
coagulare. Necesită monitorizarea INR-ului în primele zile și
apoi cel puțin lunar. Studiile au arătat că heparinele cu greutate
moleculară mică reduc incidența trombozei venoase profunde
cu o treime, în comparație cu antivitaminele K (11). Toate
acestea limitează utilizarea antivitaminelor K în ortopedie.
Anticoagulantele orale directe sunt reprezentate de
inhibitori direcți ai factorului Xa (rivaroxaban, apixaban,
edoxaban) și de inhibitorul trombinei – dabigatran. Există
studii care recomandă aceste anticoagulante pentru trom-
boprofilaxia postartroplastie totală de șold sau de genunchi,
dar nu și pentru fracturi (12).
Posologia lor în tromboprofilaxia ortopedică este:
§ rivaroxaban – 10 mg/zi începând 6-12 ore postintervenție;
§ dabigatran – inițial 110 mg la 1-4 ore postoperator și ul-
terior 220 mg/zi;
§ apixaban – 2,5 mg de 2 ori/zi cu prima doză la 12 ore de
la intervenția chirurgicală.

Dacă pacientul internat în urgență pentru o fractură avea
deja în tratament profilaxie antitrombotică cu DOAC pentru
altă patologie (fibrilație atrială, patologie venoasă neurologi-
că etc.), acesta se convertește la HGMM, care sunt utilizate
preoperator. La aproximativ 72 de ore postoperator, se poate
reconverti profilaxia la DOAC.
Fondaparinux este o pentazaharidă sintetică ce inhibă
indirect factorul Xa. Este injectabil subcutan și nu necesită
monitorizare. Are studii pentru profilaxia antitrombotică atât
postartroplastie (13,14), cât și după fracturi de șold tratate
chirurgical (15). Acestea au arătat că fondaparinux este mai
eficace decât HGMM în profilaxia trombozei asimptomatice,
dar asociază un risc de sângerare mai mare decât acestea.
Dozajul este de 2,5 mg administrate subcutan 1 dată/zi,
prima doză fiind administrată la 8-12 ore postoperator.
Concluzii
§ Artroplastie totală de șold – HGMM sau DOAC – 30-35
de zile;
§ Artroplastie totală de genunchi – HGMM sau DOAC – 14
zile;
§ Fractură membru inferior operată – HGMM – 30-35 de
zile;
§ Fractură membru inferior imobilizată în aparat gipsat/
atelă gipsată/orteză – HGMM pe durata imobilizării;
§ Fractură membr u superior – nu are indicație de
tromboprofilaxie;
§ Factorii de risc pentru tromboză și cei pentru sângerare
trebuie evaluați pentru stabilirea tromboprofilaxiei op-
time. n
Bibliografie
1. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. Prevention
of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians evidence-based
clinical practice guidelines (8th Edition) Chest. 2008;133(6 Suppl):381S–453S. doi:
10.1378/chest.08-0656
2. Kim YH, Oh SH, Kim JS. Incidence and natural history of deep-vein thrombosis after
total hip arthroplasty. A prospective and randomised clinical study. J Bone Joint Surg
Br. 2003;85(5):661–665. [PubMed] [Google Scholar]
Tromboprofilaxia în ortopedie
Șef lucr. dr. Adrian Bădilă
3. Dahl OE, Gudmundsen TE, Haukeland L. Late occurring clinical deep vein thrombosis
in joint-operated patients. Acta Orthop Scand. 2000;71(1):47–50
4. Stringer MD, Steadman CA, Hedges AR, Thomas EM, Morley TR, Kakkar VV. Deep vein
thrombosis after elective knee surgery. An incidence study in 312 patients. J Bone
Joint Surg Br. 1989;71(3):492–497
5. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention
of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):338S–400S
6. Kushner A, West WP, Pillarisetty LS. Virchow Triad. [Updated 2021 Sep 14]. In:
StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539697/
7. Menaka Pai, James D Douketis. Prevention of venous thromboembolism in adult
orthopedic surgical patients. Literature review current through:May 2022. This topic
last updated: Jul 08, 2020. UptoDate
8. van Adrichem RA, Nemeth B, Algra A, le Cessie S, Rosendaal FR, Schipper
IB, Nelissen RGHH, Cannegieter SC, POT-KAST and POT-CAST Group.
Thromboprophylaxis after Knee Arthroscopy and Lower-Leg Casting. N Engl J Med.
2017;376(6):515. Epub 2016 Dec 3
9. Perrotta C, Chahla J, Badariotti G, Ramos J. Interventions for preventing venous
thromboembolism in adults undergoing knee arthroscopy.Cochrane Database Syst
Rev. 2020;5:CD005259. Epub 2020 May 6
10. David R. Anderson, M.D., Michael Dunbar, M.D., John Murnaghan, M.D., Susan R.
Kahn, M.D., Peter Gross, M.D., Michael Forsythe, M.D., Stephane Pelet, M.D., William
Fisher, M.D., Etienne Belzile, M.D., Sean Dolan, M.D., Mark Crowther, M.D., Eric Bohm,
M.D., et al. Aspirin or Rivaroxaban for VTE Prophylaxis after Hip or Knee Arthroplasty.
February 22, 2018 N Engl J Med 2018; 378:699-707 DOI: 10.1056/NEJMoa1712746
11. Mismetti P, Laporte S, Zufferey P, Epinat M, Decousus H, Cucherat M. Prevention of
venous thromboembolism in orthopedic surgery with vitamin K antagonists: a meta-
analysis. J Thromb Haemost. 2004;2(7):1058
12. Kapoor A, Ellis A, Shaffer N, Gurwitz J, Chandramohan A, Saulino J, Ishak A,
Okubanjo T, Michota F, Hylek E, Trikalinos TA. Comparative effectiveness of venous
thromboembolism prophylaxis options for the patient undergoing total hip and knee
replacement: a network meta-analysis. J Thromb Haemost. 2017;15(2):284. Epub
2017 Jan 19
13. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG. Fondaparinux compared with
enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee
surgery. N Engl J Med. 2001;345(18):1305–10
14. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Postoperative fondaparinux
versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism
after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet.
2002;359(9319):1721–1726
15. Eriksson BI, Lassen MR, PENTasaccharide in HIp-FRActure Surgery Plus Investigators.
Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip
fracture surgery: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study.
Arch Intern Med. 2003;163(11):1337
|| 107
Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic de Urgență pentru copii „M.S. Curie”, București
T § copii sunt mai puțin expuși la unii factori de risc (contra-
romboza venoasă profundă (TVP) este o patologie care
a devenit din ce în ce mai frecventă în populația pedia-
trică. Majoritatea cauzelor de tromboembolism venos
la copii au o cauză identificabilă, cateterele venoase centrale
fiind cel mai important factor de risc, însă de multe ori, există
suspiciunea unei trombofilii care poate crește riscul. Multe
dintre deciziile de tratament se bazează pe date preluate din
studii efectuate la adulți, însă aceste rezultate nu pot fi întot-
deauna extrapolate la copii, mai ales la nou-născuți, din cauza
particularităților hemostazei în raport cu vârstă.
Tromboza venoasă reprezintă generic formarea unui trom-
bus în interiorul unei vene. Sub această umbrelă se disting însă
câteva entități distincte din punct de vedere clinic și evolutiv.
Tromboza venelor superficiale, rară la copil, se asociază cu
inflamația peretelui vascular și este cunoscută sub numele
de tromboflebită. Tromboza venoasă profundă este mult mai
prezentă în literatură și este alăturată, în general, emboliei pul-
monare sub denumirea de tromboembolism venos (TEV). Deși
ambele condiții patologice pot exista separat, ele sunt tratate
de cei mai mulți autori împreună întrucât riscul de asociere al
celor două este major, cu implicații terapeutice și prognostice
importante. Tromboza venoasă cerebrală este o a treia situație
particulară, cu implicații clinice și evolutive distincte.
Epidemiologie
Se apreciază că incidența trombozei venoase la copil a
crescut semnificativ în ultima decadă ca urmare a unui cumul
de factori: evoluția metodelor diagnostice și a notorietății
patologiei, metodele terapeutice invazive, prelungirea duratei
de supraviețuire a pacienților cu afecțiuni grave, asocierea cu
anumiți factori de risc precum obezitatea (1). Diversele studii
recente apreciază rata de incidență în populația pediatrică va-
riind între 0,7 și 2,1/100.000, cu două vârfuri aflate în primii
ani de viață și în adolescență (1,2). Totuși incidența rămâne
de 50-100 ori mai mică decât în cazul adulților. O incidență
crescută se constată însă la copiii spitalizați, ea variind în
jurul a 1% în diverse statistici.
Fiziopatologie
Fără să cuprindă diferențe notabile față de adult, fizio-
patologia trombozei venoase are la bază ruperea echilibrului
dintre factorii procoagulanți și cei anticoagulanți care duce
în final la formarea trombusului intravascular. Toți facto-
rii capabili de tulburarea acestui echilibru acționează prin
unul dintre cele trei mecanisme clasice descrise de fiziologul
german Virchow: pierderea integrității peretelui vascular,
hipercoagulabilitatea sângelui și staza sau turbulența fluxului
sangvin.
Totuși, riscul mai mic de dezvoltare a trombozei venoase
la copil față de adult poate fi explicat prin câteva particula-
rități fiziologice (3):
§ în comparație cu adulții, copii au concentrații plasmatice
mai mici de factori de coagulare dependenți de vitamina
K și o capacitate mai redusă de a produce trombină;
108 ||
ceptive orale, terapie de substituție hormonală, fumat,
sarcină și lăuzie, neoplazii etc.);
§ riscul mai mic de a dezvolta boli cu afectare endotelială
(dislipidemii, diabet, hipertensiune etc.);
§ concentrația plasmatică crescută de alfa-2-macroglobu-
lină în copilărie exercită o acțiune inhibitorie asupra for-
mării trombinei.
Etiologie
La originea trombozei venoase la copil stă o serie de fac-
tori de risc cu componență și greutate diferite față de adult.
Din rațiuni didactice am grupat factorii de risc în trei mari
categorii:
Factori iatrogeni
De departe cel mai frecvent factor de risc al trombozei
venoase la copil îl constituie prezența unui cateter venos cen-
tral, însumând până la 2/3 din cazuri (4). Prezența unei linii
venoase centrale este de multe ori vitală la copii spitalizați
însă aceasta poate sta la baza dezvoltării unei tromboze prin
însăși prezența unei suprafețe străine. În plus, modificarea
fluxului sangvin sau eventuale leziuni ale peretelui vascular
pot contribui la formarea de trombi. Riscul crește și mai
mult însă în prezența unuia sau mai multor factori de risc
suplimentari dintre cei enumerați mai jos. De asemenea, co-
pii cu malformații cardiace congenitale supuși intervențiilor
corective sau paliative (implantarea de dispozitive de tip con-
duct sau proteze valvulare) au un risc crescut de tromboză.
Imobilizarea prelungită și necesitatea ventilației mecanice
de lungă durată sunt și ele situații favorizante pentru apariția
trombozei.
Factori ereditari și congenitali
În primul rând trebuie amintite mutațiile cu implicare
directă asupra hemostazei și anume din grupul trombofi-
liilor ereditare: deficitul de proteină C sau S deficitul de
antitrombină, mutația factorului V Leiden și mutația pro-
trombinei (G20210A). Malformațiile congenitale cardiace
necorectate cum ar fi cele cu fiziologie de ventricul unic pot
conduce la apariția trombilor intracavitari sau intravasculari
prin modificările circulatorii. Malformațiile vasculare izolate
sau asociate unor sindroame genetice precum atrezia venei
cave inferioare, sindromul May-Thurner, sindromul Klippel
– Trenaunay (Figura 1) constituie cauze rare de tromboză
venoasă.
Alți factori de risc
Infecțiile reprezintă un factor de risc, cel mai bine do-
cumentată fiind infecția meningococică; apoi neoplaziile,
iar aici tromboza venoasă apare cel mai frecvent la copii cu
leucemie limfocitară acută tratați cu asparaginază; sindro-
mul de deshidratare; traumatismele, mai ales cele majore
constituie un factor de risc însă cu pondere diminuată față
 Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan

Figura 1. Sindrom Klippel Trenaunay la o pacientă de 8 ani A. Imagine angioCT la nivelul gambelor. Se vizualizează ectazii venoase (săgeata albă
continuă) la gamba dreaptă, iar în interior imagine hiperecogenă corespunzătoare unui tromb (săgeata întreruptă). De asemenea, se notează
diametrul mult crescut al gambei drepte comparativ cu stânga. B. Control ecografic după 3 luni. Rezoluția completă a trombului la nivelul
dilatațiilor venoase după 3 luni de tratament anticoagulant oral

de adult; contraceptivele orale, sarcina, fumatul au un rol paradoxale asociate unei tromboze venoase profunde în pre-
similar cu cel de la adult; sindromul nefrotic este o condiție zența foramen ovale patent apar vărsături, cefalee, convulsii,
particulară predispozantă pentru apariția trombozei; bolile letargie, hemiplegie, hemianopsie.
autoimune precum lupusul eritematos sistemic și sindromul Paraclinic se efectuează investigațiile de rutină standard –
antifosfolipidic alături de sindromul colonului iritabil pot fi hemogramă, teste de inflamație (proteina C reactivă, fibrino-
enumerate între factorii de risc ai trombozei venoase. gen, viteza de sedimentare a hematiilor), evaluare biochimică
completă serică, funcție renală, funcție hepatică, ionogramă,
Diagnostic evaluarea coagulării (timp Quick, aPTT, INR, D-dimeri,
Anamneza poate sublinia existența riscului trombotic produși de degradare ai fibrinei) alături de evaluarea unei
prin relatarea unor episoade trombotice anterioare, prin cu- posibile trombofilii (dozare proteină C, dozare proteină S,
noașterea riscului familial de tromboză, prin existența unei antitrombina III, anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipi-
trombofilii ereditare sau suspicionarea acesteia atunci când nici, factor V Leiden, homocisteina serică, mutații MTHFR,
istoricul familial este încărcat cu accidente vasculare cere- mutația genei protrombinei 20210A etc).
brale sau infarct de miocard la vârstă tânără sau medie. Alți
factori de risc pentru apariția trombozei trebuie identificați
– imobilizare prelungită, traumatisme, chirurgie recentă,
neoplasme în tratament cu asparaginază, cateter venos cen-
tral, malformații congenitale cardiace, malformații venoase,
sindrom nefrotic. Sindromul de deshidratare și infecțiile pot
precipita fenomenele trombotice.
Examenul clinic include evaluarea membrului afectat care
apare edemațiat, eritematos-cianotic, dureros, cu temperatură
locală crescută. Intensitatea durerii locale depinde foarte mult
de intensitatea instalării obstrucției vasculare; cu cât este mai
rapidă, cu atât durerea este mai intensă. Palparea unui cordon
venos indurat este posibilă. Semnul Homans (durere în gambă
la efectuarea manevrei de dorsoflexie a labei piciorului cu
piciorul complet întins) este pozitiv de partea afectată.
Alte semne clinice care pot completa tabloul clinic sunt
asociate potențialelor complicații și trebuie excluse – dispnee
brusc instalată, durere toracică (sugestive pentru tromboem-
bolism pulmonar), cianoză (tromboembolism pulmonar), tran- Figura 2. Electrocardiogramă efectuată unei adolescente cu
spirații, tahicardie, tahipnee, hipotensiune arterială, colaps tromboembolism pulmonar, în timpul resuscitării
vascular, stop cardiac, durere lombară și hematurie (în cazul Se notează tahicardie sinusală, P – pulmonar, aspect de BRD
trombozei unei vene renale), hepatomegalie, ascită, circulație incomplet, T negativ DII, DIII, aVF, V1-V4, subdenivelare de segment ST
colaterală abdominală (în cazul sindromului Budd Chiari DII, DIII, aVF, supradenivelare de segment ST în V1-V3, pattern S1Q3T3
– tromboza venelor suprahepatice). În cazul unei embolii (prin amabilitatea dr. Simona Scoroja)

|| 109
Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan

Figura 3. Pacientă în vârstă

de 14 ani. Examen Doppler
Vascular la nivelul trombozei
venoase profunde – vena
femurala comună, extinsă la
nivelul venei iliace externe și
comune
A. Examen ecografic
bidimensional – vena apare
dilatată, necompresibilă,
cu vasele perforante
deschise către sistemul
venos superficial. Formațiuni
hiperecogene în interiorul
lumenului care ocupă lumenul
și obstrucționează fluxul
sanguin. B. Examen Doppler
color la nivelul aceluiași
segment – absența fluxului
venos, prezența fluxului
arterial în artera supraiacentă

Figura 4. Examen ecocardiografic într-un caz de tromboembolism pulmonar masiv secundar TVP, urmat de stop cardiorespirator resuscitat (prin
amabilitatea dr. Simona Scoroja) A. Formațiune hiperecogenă – tromb masiv la nivelul valvei tricuspide, extrem de mobilă. B. Semne indirecte de
hipertensiune pulmonară (bombarea septului interventricular către ventriculul stâng, dilatarea impresionantă a ventriculului drept).

Electrocardiograma poate fi utilă în suspiciunea unui
tromboembolism pulmonar. În această situație poate evi-
denția tahicardie sinusală (la aproape 50% dintre pacienți),
bloc de ram drept complet sau incomplet (la 20%), pattern de
suprasolicitare VD – T negativ în DII, DIII, aVF, V1-V4 (34%
dintre pacienți), modificări de segment ST (supra sau sub-
denivelare) care cresc sensibilitatea peste 90%, deviere a ax
QRS la dreapta (16%), undă R dominantă în V1, P pulmonar
(la 9%) , patternul S1Q3T3 (prezent la 20% dintre pacienți),
rotație orară a cordului cu modificarea zonei de tranziție
către derivațiile stângi, tahiaritmii atriale – fibrilație, flutter
atriale, tahicardie atrială (Figura 2) (5).
Ecografia Doppler vasculară este extrem de utilă în eva-
luarea trombozelor vasculare la nivelul venelor cu traiect
direct explorabil, în special la nivelul membrelor inferioare,
superioare și vaselor gâtului. Prin evaluarea bidimensională
se vizualizează direct vena dilatată sau cu lumenul ocupat de
formațiuni hiperecogene (trombi). Vasul nu este compresibil,
iar semnalul Doppler venos (adaptat la viteze reduse) nu poate
fi obținut sau este de intensitate foarte slabă (Figura 3A și B).
Ecocardiografia este obligatorie, în special, în cazul pa-
cienților care asociază semne de tromboembolism pulmonar
potențial și poate releva formațiune trombotică prezentă la
nivel atrial, ventricular sau la nivelul arterei pulmonare și a
ramurilor pulmonare (Figura 4). Evaluarea Doppler întregește
examinarea prin completarea cu măsurătorile de evaluare a
presiunii pulmonare. Prezența hipertensiunii pulmonare, în
absența vizualizării unor formațiuni trombotice intracardiac
sau intravascular impune efectuarea următoarei investigații
– computer tomografie cu substanță de contrast.

110 ||

Examenele radiologice toracice (radiografia și computer
tomografia cu substanță de contrast). Radiografia pulmonară
poate arăta semne de infarct pulmonar/embolie pulmonară,
însă mult mai sensibilă este evaluarea prin computer tomo-
graf cu substanță de contrast, atât a segmentului vascular
trombozat (Figura 5), cât și a segmentului anatomic unde
se presupune că a embolizat (Figura 6). Se evidențiază un
defect de umplere la nivelul unui vas pulmonar și modificări
pulmonare subiacente.
La copii nu se folosește de rutină scanarea ventilație/
perfuzie, iar recomandarea de efectuare a RMN-ului cerebral
este pusă în urma consultului neurologic.
Figura 5. Angio-CT la nivelul pelvisului și abdomenului pentru a
vizualiza extinderea trombozei la nivelul abdomenului, pacientul
în vârstă de 17 ani, sex masculin, acuzând dureri abdominale și
impotență funcțională membru inferior drept. Se vizualizează absența
opacifierii axului venos femuro-iliac drept (săgeată albă)
Complicații
Complicațiile TVP includ mai multe entități. Dintre aces-
tea trebuie menționate tromboza recurentă, tromboembolis-
mul pulmonar, sindromul posttrombotic și sângerarea.
Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan
Tromboza recurentă
Aceasta poate să apară în contextul persistenței unor
factori de risc (malformații congenitale cardiace, proteze
metalice, sindrom nefrotic, cateter venos central, trombofilie
ereditară) sau a anticoagulării ineficiente. Nivelul crescut al
D-dimerilor la 3-6 luni posttratament anticoagulant, precum
și existența substratului genetic procoagulant (un factor de
risc prezent crește riscul de la 4,8% la 17,8%, iar doi factori
genetici prezenți cresc riscul la 50%) sunt asociate cu risc
crescut de recurență a TVP (6,7).
Tromboembolismul pulmonar
Această patologie este subdiagnosticată, de multe ori
manifestările clinice putând să lipsească. Poate fi prezent
în până la 4-5% în studii necroptice. Debutul poate fi brusc,
fiind asociat cu riscul de moarte subită.
Sindromul posttrombotic
Acesta este un sindrom clinic manifestat prin tumefierea
dureroasă a membrului, ulcerații secundare stazei venoase
cronice. Riscul de apariție a acestui sindrom la copii este mai
mic decât la adulți (20-25% față de 20-65%) (8,9).
Sângerarea
Manifestările hemoragice apar în special atunci când este
asociat tratamentul anticoagulant, fibrinolitic etc.
Tratamentul în tromboza venoasă profundă la copil
Scopul tratamentului TVP are mai multe obiective: restabi-
lirea permeabilității venoase, prevenirea extinderii cheagurilor
și a emboliei, limitarea sechelelor pe termen lung și reducerea
riscului de recidivă. Aceste obiective sunt atinse prin reechili-
brarea sistemului hemostatic, în principal cu tratament anticoa-
gulant și, atunci când este posibil, inversarea factorilor cauzali.
Medicația anticoagulantă
Tratamentul anticoagulant reduce riscul de extindere a
trom­bului și de embolie, permițând în același timp mecanismu-
lui fibrinolitic natural să reducă treptat dimensiunea cheagului.
Medicația anticoagulantă se recomandă în toate situațiile de
TVP simptomatică, în timp ce în cazurile asimptomatice încă
nu s-a ajuns la un consens privind inițierea acesteia (10,11).
Durata terapiei anticoagulante se bazează în principal
pe studii la adulți. Se ține cont de mai multe aspecte. Dacă
factorul cauzal poate fi identificat și este reversibil, se poate
lua în considerare o durată mai scurtă. Dacă rezoluția tro-
mbului și normalizarea nivelurilor D-dimerilor și factorului
VIII au fost asociate cu un risc mai scăzut de recidivă, se
poate alege o durată mai scurtă a anticoagulării. O tromboză
venoasă profundă recurentă, mai ales în cazul în care cauza
este identificată, ar justifica anticoagulare pe termen lung.
Pentru primul eveniment tromboembolic, American College
of Chest Physicians (AACP) recomandă anticoagulare cu hepa-
rină nefracționată (HNF) sau heparină cu greutate moleculară
mică (HGMM), la care se asociază din prima zi un antagonist
al vitaminei K (AVK), timp de 5 zile, sau cât timp INR este
<2. Aceste recomandări sunt valabile inclusiv în prezența sau
absența trombofiliei sau a neoplasmelor. Durata anticoagulării
este timp de 3 luni, dacă factorul cauzal poate fi identificat și
îndepărtat și de 6-12 luni pentru un tromboembolism venos
|| 111
Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan
neprovocat (idiopatic). În cazul TEV asociat cu un factor de risc
cu potențial reversibil precum sindromul nefrotic sau în cazul
tratamentului cu asparaginază, anticoagularea se face minim 3
luni, până la îndepărtarea factorului de risc (10,11).
Pentru tromboembolismele venoase recurente, durata re-
comandată a anticoagulării este de minimum 3 luni pentru
TEV provocat, până la remiterea factorului cauzal și pe tot
parcursul vieții pentru TEV neprovocat (10).
Clasa de anticoagulante include heparina nefracționată,
heparina cu greutate moleculară mică, pentazaharidul fon-
daparinux, antivitaminele K, inhibitorii direcți de trombină
și anticoagulantele orale cu acțiune directă.
Heparina nefracționată
Acțiunea anticoagulantă a heparinei nefracționate (HNF)
este de tip fiziologic, imediată și de durată relativ scurtă.
Inhibarea coagulării este consecința cuplării heparinei cu
antitrombina III. Complexul heparină-antitrombină III in-
activează trombina și factorii activați IX, X, XI și XII. Se
poate administra subcutanat sau intravenos și are un timp de
înjumătățire relativ scurt, de 30-60 de minute.
Pacienții pediatrici reprezintă o provocare pentru trata-
mentul cu heparină din cauza hemostazei în curs de dezvol-
tare, cu modificări dependente de vârstă ale proteinelor țintă
pentru HNF. Aceștia necesită doze mai mari de heparină per
kilogram pentru a dobândi un anumit nivel de anticoagulare
datorită clearance-ului mai rapid al HNF secundar unui volum
plasmatic de distribuție mai mare și nivelurilor fiziologice
mai scăzute ale antitrombinei (1). Heparinarea sistemică se
face conform tabelului 1 (12).
Tabelul 1. Heparinarea sistemică în pediatrie
(adaptat după 12)
§ Doza de încărcare de 75 UI/kg în 10 minute,
Copii <1 an
apoi doza de întreținere de 28 U/kg/h
Copii >1 an
§ Doza de încărcare de 75 UI/kg în 10 minute,
apoi doza de întreținere de 20 U/kg/h
Beneficiile HNF includ un timp de înjumătățire scurt
și capacitatea de a inversa complet efectul anticoagulant.
Inversarea completă a heparinei se poate obține cu ajutorul
sulfatului de protamină. Aproximativ 1 mg de sulfat de pro-
tamină va neutraliza 100 U de UFH (12). În plus, HNF poate
fi utilizată în cazul insuficienței renale, în timp ce HGMM
este relativ contraindicată.
Principalul risc asociat utilizării heparinei este sânge-
rarea, estimările hemoragiilor majore variind foarte mult
între 1,5% și 24%. Riscul de a dezvolta trombocitopenie in-
dusă de heparină (HIT) este relativ scăzut, până la 1%-2,3%
. Complicațiile non-hemoragice asociate HNF includ trom-
bocitopenia indusă de heparină (HIT), reversibilă la oprirea
tratamentului și osteopenia. Heparina este contraindicată în
prezența hemoragiilor/sindroamelor hemoragipare, a ulceru-
lui gastric sau duodenal activ (13).
Tratamentul HIT include întreruperea tratamentului cu
heparină și evitarea HGMM. Un inhibitor direct de trombină
sau fondaparină este recomandat atunci când HIT este sus-
pectată și/sau confirmată.
Activitatea anticoagulantă a heparinei poate fi monitorizată
utilizând timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT) sau
112 ||
activitatea factorului anti-X activat (anti-Xa). Anti-Xa este
considerat un test mai fiabil pentru această grupă de vârstă.
Intervalul terapeutic general acceptat este de 0,35-0,7 U/mL (1).
Obiectivul tratamentului cu heparină este menținerea unei
valori a aPTT în intervalul 60-85 de secunde (presupunând
că acest lucru reflectă un nivel de anti-factor Xa de 0,35-0,7
U/ml). Doza maximă de heparină nu trebuie să depășească
valoarea de 1.000 U/oră (14). Dozarea aPTT și ajustarea dozei
de heparină se face din 4 în 4 ore. Doza se menține dacă aPTT
este 60-85 de secunde, se crește cu 10%, pentru aPTT <59
sec și se scade cu 10% pentru 30-60 de minute pentru aPTT
>95 sau >120 de secunde (15).
Heparina cu greutate moleculară mică
HGMM sunt fragmente de heparină produse prin depo-
limerizarea chimică sau enzimatică a acesteia. HGMM au o
acțiune marcată de inhibare a factorului Xa și aproape nulă
de inhibare a trombinei, astfel încât acestea nu modifică sem-
nificativ aPTT. Avantajele HGMM includ o biodisponibilitate
superioară, un timp de înjumătățire mai lung, lipsa interac-
țiunii cu alte medicamente sau cu dieta, un risc mai mic de
HIT și de osteoporoză, comparativ cu heparina nefracționată
(12). HGMM pot să fie parțial inversate (aproximativ 70%)
cu sulfat de protamină (16).
Ca și în cazul heparinei nefracționate, copiii mai mici
și nou-născuții necesită doze de HGMM mai mari secundar
creșterii volumului de distribuție, clearance-ului renal cres-
cut și hemostazei în dezvoltare. Activitatea anticoagulantă
a HGMM este măsurată prin activitatea anti-Xa. Intervalul
terapeutic este între 0,5 și 1 U/mL, măsurat la 3-5 ore după
administrarea subcutanată (16). Nou-născuții necesită doze
mai mari per kilogram. Odată atinse nivelurile terapeutice,
se recomandă monitorizarea periodică a activității anti-Xa,
în special la sugarii mici, care prezintă o creștere rapidă în
greutate și o schimbare a cerințelor de HGMM per kilogram
de greutate corporală.
Enoxaparina (Clexane) este cea mai frecvent utilizată
HGMM la copii. Aceasta are un timp de înjumătățire mai
mare decât heparina nefracționată, de aproximativ 12 ore, și
are o relație mai previzibilă doză-răspuns. Prezintă predomi-
nant excreție renală, de aceea trebuie utilizată cu prudență la
persoanele cu insuficiență renală, atunci când clearance-ul la
creatinină este <30 ml/min. Pentru enoxaparină, doza terape-
utică inițială este de 1,5 mg/kg la fiecare 12 ore subcutanat,
dacă pacientul este mai mic de 2 luni și de 1 mg/kg peste
această vârstă (15).
Riscul principal al terapiei cu HGMM este sângerarea, dife-
riți autori raportând rate de sângerare majoră între 2,9% și 5 (1).
În mai 2019, Food and Drug Administration (FDA) a apro-
bat dalteparina (Fragmin) în tratamentul tromboembolismu-
lui venos la copii, dozele fiind ajustate în funcție de vârsta
copiilor și de valoarea anti-Xa, prin măsurare la 4 ore (17).
Fondaparina
Fondaparina este un anticoagulant de sinteză, penta-
zaharidul implicat în efectul farmacologic al heparinelor.
Activitatea antitrombotică a fondaparinei este rezultatul inhi-
bării selective a factorului Xa mediată de antitrombină. Prin
legarea selectivă de antitrombină, fondaparina potențează
neutralizarea factorului Xa de către aceasta (18). Fondaparina

se administrează subcutanat. Ea nu inactivează trombina și nu
interacționează cu trombocitele, deci nu declanșează HIT (1).
Timpul de înjumătățire este mai lung decât al HGMM
(17h) și clearance-ul acesteia este exclusiv renal, astfel încât
nu trebuie utilizată la pacienții cu insuficiență renală cu un
clearance al creatininei <30 ml/minut.
Deși la adulți fondaparina nu necesită monitorizare, în
populația pediatrică aceasta se face prin determinarea va-
lorii factorului anti-Xa (19). Similar cu alte anticoagulante,
cel mai mare risc asociat anticoagulării cu fondaparină este
sângerarea. Din cauza timpului său lung de înjumătățire și
a lipsei unui antidot, acest medicament trebuie utilizat nu-
mai la pacienții care sunt stabili clinic și cu un risc scăzut
de sângerare. Doza de fondaparină este de 0,1 mg/kgc/zi în
priză unică (20).
Antagoniștii vitaminei K
Antagoniștii vitaminei K (AVK) sunt anticoagulante orale
utilizate în tratamentul sau în profilaxia trombozelor. Aceștia
acționează prin diminuarea progresivă a concentrației de
protrombină (factor II) și a factorilor VII, IX și X. Ei inhibă
sinteza hepatică a factorilor coagulării dependenți de vita-
mina K, acționând prin inhibarea epoxireductazei vitaminei
K care are rolul de a reduce forma de epoxid (inactivă) a
vitaminei K în cea redusă (activă). AVK sunt majoritatea
metabolizați în ficat. Sunt necesare 3-7 zile pentru micșora-
rea semnificativă a activității globale a factorilor coagulării.
Acțiunea anticoagulantelor cumarinice se instalează lent și
este de lungă durată. Durata efectului anticoagulant este de
2-10 zile după întreruperea tratamentului (13).
Controlul efectului anticoagulantelor cumarinice se face
prin măsurarea timpului de protrombină sau a timpului Quick.
Întrucât tromboplastinele necesare efectuării timpului de pro-
trombină au sensibilitate foarte diferită, în funcție de țesutul
de proveniență, este recomandată utilizarea raportului INR.
AVK folosite în practică sunt reprezentate de acenocuma-
rol, warfarină și fenorocumon. Global, warfarina este cel mai
frecvent utilizat AVK la copii, dar în România este utilizat ace-
nocumarolul. AVK au multe limitări. În general, nu sunt utilizate
la nou-născuți și sugarii mici din cauza dificultății de a menține
pacientul în intervalul terapeutic. Dintre limitări amintim nive-
lurile scăzute fiziologic de factori dependenți de vitamina K la
nou-născuți, aportul variabil de vitamina K (scăzut în laptele
matern, bogat în laptele praf și în perfuziile parenterale totale),
disponibilitatea comprimatelor ca formă de dozare unică în ma-
joritatea țărilor, interacțiunile medicamentoase și cu alimentele,
prelevarea dificilă de sânge pentru monitorizarea INR și absența
variantei de sirop pentru AVK (1).
La copii, interacţiunile cu alte medicamente sunt mai
ales cu antibioticele și cu anticonvulsivantele – valproatul,
fenitoina și fosfenitoina, crescând riscul de hemoragie (12).
Doza inițială de AVK este de 0,33 mg/kg la sugar și de
0,09 mg/kg la adolescenți pentru a menține un INR de 2-3,
cu excepția valvelor cardiace mecanice și în cazul episoade-
lor trombotice recurente, în care INR țintă este 2,5-3,5 (12).
Monitorizarea nivelurilor INR se efectuează de 1-4 ori/lună
în funcție de vârstă, modificarea dozei, administrarea altor
medicamente și de complianța pacientului.
Cele mai frecvente efecte adverse întâlnite în tratamen-
tul cu AVK sunt sângerările, necroza pielii și osteoporoza.
Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan
Hemoragiile provocate de anticoagulantele orale se tratează
cu fitomenadionă, care este un antidot specific. În cazul unei
sângerări care nu pune viața în pericol și fără risc de morbidi-
tate, se administrează vitamina K intravenos sau subcutanat,
doza fiind de 0,5-2 mg și plasmă proaspătă congelată (PPC)
20 ml/kg. În caz de sângerare care pune viața în pericol, se
administrează intravenos vitamina K 5 mg și PPC 20 ml/kg .
Inhibitorii parenterali direcți ai trombinei
Inhibitorii direcți ai trombinei (DTI) sunt o clasă de
anticoagulante care acționează prin inhibarea directă a
trombinei. Ei sunt, de obicei, utilizați în timpul trombo-
citopeniei induse de heparină și în sindromul coronari-
an acut. Monitorizarea efectului anticoagulant al DTI
se face prin dozarea aPTT la 2-4 ore cu țintirea unei va-
lori a aPTT de 1,5-2,5 ori mai mare decât normalul (16).
Inhibitorii direcți ai trombinei oferă mai multe avantaje față
de anticoagulantele standard. În primul rând, aceștia au un
risc scăzut de variabilitate interindividuală, deoarece se leagă
direct de trombină formând complexe inactive și nu necesită
prezența antitrombinei ale cărei niveluri nu sunt previzibile
în pediatrie, în special la nou-născuții critici. În al doilea
rând, DTI-urile au farmacocinetică mult mai previzibilă decât
heparina, deoarece nu sunt legate de proteinele plasmatice. În
al treilea rând, ei au demonstrat un risc de sângerare semnifi-
cativ mai mic decât heparina la adulți. În cele din urmă, DTI
nu provoacă HIT care este o limitare majoră pentru utilizarea
heparinei, astfel încât ei reprezintă o alternativă la HNF la
copiii cu trombocitopenie indusă de heparină (12).
Cea mai semnificativă limitare este lipsa unui antidot
disponibil, deși mai multe studii au demonstrat că factorul
VII de coagulare activat recombinat poate inversa DTI (12).
Altă constrângere include administrarea în perfuzie continuă,
care este limitată la copii de accesul venos.
Principalele DTI utilizate la copii sunt bivalirudina și
argatrobanul, în timp ce lepirudina nu este utilizată din cauza
riscului crescut de sângerare (12,21). Bivalirudina este un DTI
selectiv reversibil, un analog oligopeptidic sintetic al hirudi-
nei. Are o acțiune de anticoagulare previzibilă, deoarece nu
interacționează cu proteinele plasmatice nontrombinice. Este
medicamentul de elecție la pacienții cu insuficientă hepatică
sau renală, deoarece este metabolizat prin proteoliză intra-
vasculară. Bivalirudina necesită administrare intravenoasă
continuă, deoarece are un timp de înjumătățire relativ scurt,
de 25-34 de minute (12). Dozarea la copii nu a fost încă stabi-
lită, deși un studiu pilot a arătat că o doză eficientă și sigură
este de 0,125 mg/kg i.v. bolus urmată de perfuzie continuă
cu ritm de 0,125 mg/kg/h (20).
Argatrobanul este un DTI sintetic derivat din l-arginină
care se leagă reversibil de trombină. Este primul anticoa-
gulant omologat pentru populația pediatrică în SUA pentru
profilaxia și tratamentul trombozei în cazul pacienților cu
trombocitopenie indusă de heparină (1). Argatroban se ad-
ministrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, iar
activitatea sa anticoagulantă este monitorizată prin aPTT,
cu o valoare a aPTT de 1,5-3 ori mai mare decât normalul,
măsurat la 2 ore după o perfuzie intravenoasă. Doza de ar-
gatroban este de 0,75 mcg/kg/min (12). Argatrobanul are
clearance hepatic și, prin urmare, trebuie utilizat cu prudență
la pacienții critici cu disfuncție hepatică.
|| 113
Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan
Tabelul 2. Indicațiile și contraindicațiile trombolizei (adaptat după 10,25)
Indicații
§ Tromboză arterială cu ischemie tisulară
§ Tromboză venoasă extinsă cu ocluzie totală a fluxului venos cu presiuni
intracompartimentale crescute și compromiterea fluxului arterial
§ Embolism pulmonar cu hipotensiune sau șoc sau embolism pulmonar care determină
o suprasolicitare a cordului drept sau necroză miocardică
§ Sindrom de venă cavă superioară
§ Tromboză bilaterală de artere renale
§ Boli congenitale cardiace cu șunturi trombozate
§ Trombi mari (>2 cm) la nivelul atriului drept
§ Boala Kawasaki cu tromboză coronariană
§ Tromboză sinovenoasă cerebrală cu afectare neurologică care nu se remite sub
tratament anticoagulant
Lepirudina este o hirudină recombinată desulfatată utiliza-
tă la adulții cu HIT. Deoarece lepirudina este excretată în prin-
cipal prin rinichi, se recomandă reducerea dozelor la pacienții
cu disfuncție renală. Lepirudina este monitorizată la fiecare 4
ore, pe baza timpului său de înjumătățire, folosind timpul de
tromboplastină parțială activată (aPTT). Siguranța și eficaci-
tatea acesteia nu au fost stabilite în populația pediatrică (21).
Anticoagulantele orale cu acțiune directă
Există două mari categorii de anticoagulante orale cu
acțiune directă: inhibitorii direcți anti factor Xa (rivaro-
xaban, apixaban și edoxaban) și inhibitorii direcți ai trom-
binei (dabigatran).
Dabigatran etexilat este transformat în ficat în dabigatran.
Este un inhibitor competitiv direct al trombinei cu biodispo-
nibilitate scăzută care are eliminare renală. Concentrațiile
plasmatice maxime sunt atinse rapid în termen de 2 ore după
administrare, cu t½ mediu în jur de 13 ore. Datorită efectelor
anticoagulante previzibile și a lipsei de interacțiuni medica-
mentoase, monitorizarea coagulării nu este necesară (12). În
2021, U.S. Food and Drug Administration a aprobat utilizarea
dabigatranului în scop curativ la copiii >3 luni imediat după
ce au fost tratați cu un anticoagulant injectabil timp de cel
puțin cinci zile. De asemenea, a fost aprobat pentru prevenirea
trombozelor recurente la pacienții cu vârsta mai mare de 3
luni, care au finalizat tratamentul în cadrul primului trombo-
embolism venos (22). Doza se ajustează în funcție de vârstă și
de greutate. Nu există studii pentru utilizarea dabigatranului
la pacienții cu eRFG <50 mL/min/1,73 m2 (23).
Inhibitorii direcți anti factor Xa precum rivaroxabanul
și apixabanul sunt utilizați pe scară largă la adulți. Includ o
farmacocinetică mai previzibilă, o fereastră terapeutică largă
și mai puține interacțiuni intermedicamentoase, în comparație
cu AVK (16). Au o acțiune rapidă și un timp de înjumătățire
mai scurt decât AVK. Nu există date privind siguranța și
­eficacitatea acestora în populația pediatrică, în prezent exis-
tând mai multe studii clinice în derulare.
Medicația trombolitică
Scopul trombolizei este de a ameliora obstrucția vasculară
produsă de cheag într-o perioadă scurtă de timp prin activarea
sistemului fibrinolitic. Tromboliticele acționează prin trans-
formarea plasminogenului în plasmină. Tratamentul trombo-
litic poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă
114 ||
Contraindicații
§ Sângerarea activă
§ Diateză hemoragică: imposibilitatea menținerii trombocitelor la valori peste
100.000/μl și a fibrinogenului peste 100 mg/dl folosind transfuzii
§ Chirurgie sau traumă recentă, puncție a unui vas necompresibil sau biopsie de organ
în ultimele 10 zile
§ Infarct/hemoragie intracraniană sau chirurgie la nivelul măduvei
spinării/intracraniană în ultimele 2 luni
§ Șunturi intracardiace dreapta-stânga
§ Resuscitare cardiopulmonară sau asfixie în ultimele 7 zile
§ Prematuritate extremă (sub 32 de săptămâni)
§ Sepsis
§ Convulsii în ultimele 2 zile
sistemică sau dirijat pe cateter. Indiferent de administrare,
se recomandă utilizarea concomitentă a anticoagulării cu
doze mici de heparină nefracționată de 5–10 U/kg/h pentru
a preveni formarea de noi tromboze în timpul trombolizei.
Tromboliza este utilizată, în general, în trombozele cu
durată mai mică de 14 zile. Un studiu a demonstrat că efica-
citatea trombolizei scade de la 83% la 25% când este instituită
după 14 zile de la instalarea trombozei (24). Principalul risc
al trombolizei este sângerarea, astfel, în timpul tromboli-
zei este necesară o monitorizare atentă la fiecare 6-12 ore
a hemoglobinei/hematocritului, a numărului de tromboci-
te, a fibrinogenului, a produșilor de degradare a fibrinei, a
D-dimerilor, a aPTT, a timpului de protrombină și a nivelu-
rilor anti-Xa. (25). De asemenea, la nou-născuți, o ecografie
transfontanelară este necesară pentru a exclude o hemoragie
intracraniană preexistentă.
Tromboliza la copii ar trebui să fie restrânsă situațiilor
amenințătoare de viață, care pun în pericol membrele și orga-
nele, inclusiv tromboembolismul pulmonar cu impact hemo-
dinamic. Tratamentul trombolitic este indicat să se realizeze
în centrele cu acces la radiologie intervențională pediatri-
că sau expertiză în cardiologia intervențională. Societatea
Americană de Hematologie recomandă tratamentul anticoa-
gulant simplu, fără să urmeze tromboliza, în tromboembo-
lismul acut venos și tromboembolismul pulmonar care nu au
impact hemodinamic din cauza riscului major de sângerare
(26). Indicațiile și contraindicațiile trombolizei sunt prezen-
tate în tabelul 2 (10, 25).
Tromboliticele folosite în populația pediatrică sunt uroki-
naza, streptokinaza și activatorul tisular al plasminogenului
(t-PA). Agentul de elecție în populația pediatrică este activa-
torul tisular al inhibitorului plasminogenului.
Conform ghidurilor AACP, doza de alteplază (t-PA) pen-
tru tromboliza sistemică este de 0,1-0,6 mg/kg/oră timp de
2- 6 ore, timp în care se monitorizează posibilele sângerări
și fibrinogenul. Se începe tromboliza cu 0,1 mg/kg/h. Dacă
nu se obține răspunsul dorit, se poate crește rata infuziei
cu 0,1 mg/kg/oră la interval de 6 ore până la un maxim de
0,6 mg/kg/h cu menținerea fibrinogenului >100 mg/dl (15).
Regimuri alternative care implică doze mai mici și timpi
de expunere mai lungi (0,01–0,06 mg/kg/h cu un maxim de
2 mg/h timp de 6-72 de ore) au fost, de asemenea, propuse.
Tromboliza dirijată pe cateter utilizează doze mai mici de
agent trombolitic eliberat în apropierea cheagului pentru

diferite perioade de timp. Doza de alteplază pentru tromboliza
endovasculară este de 0,01-0,03 mg/kg, cu o doză maximă
de 1-2mg/h (26). Durata trombolizei este stabilită în funcție
de răspunsul clinic.
Medicația antiagregantă
Antiagregantele plachetare inhibă diferite funcții pla-
chetare împiedicând astfel formarea trombusului plachetar.
Aspirina inhibă ireversibil activitatea ciclooxigenazei (COX-1
și COX-2) în calea acidului arahidonic, inhibând formarea
de tromboxan (TXA2), determinând inhibarea activării și
agregării trombocitare. Aspirina este metabolizată pe cale
hepatică și excretată pe cale renală. Deși depinde de doză,
timpul de înjumătățire (t1/2) este de 15-20 min. Nu există
antidot pentru pacienții care primesc aspirină.
Funcția completă a trombocitelor revine, de obicei, după 4
zile de la întreruperea aspirinei. Din cauza inhibării ireversi-
bile a trombocitelor, se recomandă întreruperea aspirinei cu 7
zile înainte de o intervenție chirurgicală, pentru a permite re-
generarea și funcționarea completă a trombocitelor. Aspirina
în doză mică a devenit principala metodă de tromboprofilaxie
pentru șunturile Blalock–Taussig (10). Se recomandă să se
evite folosirea aspirinei la eRFG<10 mL/min/1,73 m 2 și la
pacienții cu dializă peritoneală. Contraindicațiile aspirinei
sunt reprezentate de prezența reacțiilor alergice severe, de
sângerările gastrointestinale importante și de ulcerul în evo-
luție. Doza uzuală este de 3-5 mg/kgc/zi.
Clopidogrelul inhibă exprimarea receptorilor GP IIb/IIIa
prin blocarea ireversibilă a componentei P2Y12 a recepto-
rilor ADP, inhibând astfel agregarea trombocitară. Nu are
antidot. Efectele sale antiplachetare durează până la 14 zile
după ultima doză. Clopidogrelul este utilizat în loc de aspiri-
nă în prezența alergiei sau intoleranței la aspirină. Reacțiile
adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de diaree și de
neutropenie (13). Este contraindicat în prezența sângerărilor
active. Doza uzuală la copiii sub 2 ani este de 0,2 mg/kg/zi în
priză unică, iar peste 2 ani de 1 mg/kg/zi în priză unică (27).
Alți agenți, cum ar fi ticagrelor și prasugrel care blochea-
ză P2Y12, nu au fost aprobați încă în populația pediatrică (16).
Dipiridamolul este puțin eficace. Acesta inhibă fosfodies-
teraza blocând absorbția adenozinei, crescând AMPc care
potențează PGI2 interferând astfel cu agregarea plachetară. În
prezent, principala utilizare a dipiridamolului este ca terapie
adjuvantă la alte medicamente anticoagulante sau anatiagre-
gante. Doza uzuală este de 1-5 mg/kgc/zi.
Ticlopidina împiedică expunerea receptorilor membra-
nari plachetari GP IIb/IIIa și/sau blocarea acestora. Doza
este de 10 mg/kg/zi. Nu este aprobată încă pentru populația
pediatrică (10).
Noile antiagregante plachetare, antagoniștii receptori-
lor glicoproteici IIb/IIIa, precum abciximab, eptifibatide
și tirofiban blochează ultimul pas în agregarea plachetară.
Abciximabul a demonstrat o regresie mai bună a anevrismelor
coronariene într-un studiu privind tratamentul copiilor cu
boala Kawasaki, când este adăugat la terapia standard (10).
Antiagregantele plachetare nu sunt recomandate în
prevenția trombozei venoase profunde, fiind net inferioa-
re ca eficacitate heparinei cu greutate moleculară mică și
anticoagulantelor orale (27). Ele sunt indicate în preven-
ția trombozelor în următoarele situații: șunturile arteriale
Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan
sistemico-pulmonare, boala Kawasaki, anastomoza Fontan,
în combinație cu anticoagulantele orale în cazul protezelor
valvulare la pacienții cu factori de risc, stenturi sau dispo-
zitive intracardiace, cardiomiopatia dilatativă sau în caz de
accident vascular ischemic (28).
Filtrele cave implantate
Rolul filtrelor amplasate la nivelul venei cave inferioare
este de a preveni un tromboembolism pulmonar. În prezent,
nu există ghiduri privind recomandările, dar amplasarea lor
este luată în considerare în următoarele situații (29):
§ pacienți cu contraindicații la medicația anticoagulantă;
§ tromboembolism venos progresiv sau recurent în ciuda
tratamentului anticoagulant;
§ tromb mobil la nivelul venei cave inferioare;
§ prevenirea emboliei pulmonare în timpul trombolizei;
§ profilactic, în situații cu risc crescut precum trauma
severă.
Filtrele sunt în general limitate la copiii cu greutatea mai
mare de 10 kg și trebuie să fie amplasate de un radiolog in-
tervențional specializat (1). Filtrele sunt amplasate prin abord
jugular sau femural și pot să fie temporare sau permanente.
Sunt preferate filtrele temporare, deoarece după remiterea ris-
cului de embolie pulmonară acestea se pot scoate evitând astfel
complicațiile pe termen lung. Principalele riscuri pe termen
lung includ migrarea/fractura filtrului, tromboza ulterioară a
venei cave inferioare sau injuria peretelui venei cave inferioare.
Trombectomia
Trombectomia este o procedură riscantă cu o rată ridicată de
complicații precum injuria vasculară și o rată crescută de recidi-
vă, astfel raportul risc-beneficiu trebuie evaluat atent. În prezent
nu există ghiduri care să cuprindă recomandări. Îndepărtarea
chirurgicală a trombilor este rezervată pentru tromboza venoasă
care pune viața în pericol, cum ar fi embolia pulmonară masivă
sau ocluzia șunturilor vasculare după chirurgia cardiacă (1).
Profilaxia tromboembolismului venos
Concomitent cu creșterea incidenței TVP în populația pe-
diatrică, problema profilaxiei TEV la copiii internați are o
importanță din ce în ce mai mare. Deși nu există un consens,
ghidurile instituționale sau regionale recomandă profilaxia
TEV la copiii care prezintă mai mulți factori de risc pentru
tromboză, de obicei imobilizarea în plus față de cel puțin un alt
factor de risc major. De asemenea, lipsa mobilizării și deshi-
dratarea reduc fluxul sanguin prin sistemul venos determi-
nând o creștere a vâscozității acestuia, astfel mobilizarea și
hidratarea sunt recomandate tuturor pacienților. Exercițiile
fizice și sfatul nutrițional fac parte din profilaxia TVP la toți
copiii și adolescenții care suferă de obezitate (29). Profilaxia
tromboembolismului venos combină metode mecanice și far-
macologice. Alegerea metodei optime de profilaxie se face la
toți copiii internați cu vârsta peste 6 luni, în urma stratificării
riscului pentru tromboembolism venos, în funcție de mobilitate
(bună sau afectată) și prezența factorilor de risc 0-1/2-3/>4.
Metodele fizice, cum ar fi dispozitivele de compresie sec-
vențială sau ciorapii de compresie, urmăresc să reducă venos-
taza asociată cu repausul la pat. Ghidurile ACCP recomandă
folosirea acestor metode în managementul acut sau cronic al
simptomatologiei produse de tromboza venoasă profundă sau
|| 115
Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan
de sindromul posttrombotic (29). Dispozitivele de compresie
secvențială sunt recomandate pacienților cu vârste între 10 și
17 ani la începutul unei proceduri chirurgicale cu durată mai
mare de 60 minute. Nu se recomandă, de rutină, în prevenția
sindromului posttrombotic. Nu există în prezent studii pentru
profilaxia pediatrică cu astfel de metode, astfel încât nu există
dimensiuni pediatrice, fiind limitate pentru copiii >40 kg.
Contraindicațiile profilaxiei mecanice sunt următoarele (30):
§ edem sever la nivelul membrelor inferioare sau edem pul-
monar secundar insuficienței cardiace;
§ vasculopatie/neuropatie periferică severă;
§ afectări locale ale tegumentului: dermatită, grefă de piele
recentă, viabilitate tisulară scăzută sau prezența infecți-
ilor secundare rănilor;
§ deformare extremă a picioarelor;
§ suspiciune/confirmare a trombozei venoase profunde sau
a tromboembolismului pulmonar.
Profilaxia farmacologică este rezervată copiilor cu mai
mulți factori de risc ( >4 factori de risc sau >2 factori de risc
în prezența unei imobilizări prelungite). Înainte de instituirea
acesteia, trebuie evaluat riscul de sângerare al pacientului și
evitată efectuarea profilaxiei trombozei în cazul raportării pre-
zenței tumorilor intracraniene, efectuării unei puncții lombare
recente, existenței unei coagulopatii ( INR >1,5; aPTT >44 sec;
fibrinogen <100 g/dl; trombocitopenie <50.000 ml) (31).
Anticoagulantele orale nu trebuie administrate în mod
profilactic pacienților cu risc crescut de TEV care refuză
anticoagularea cu HGMM, deoarece această alternativă nu
este încă aprobată (32).
Prevenția și managementul trombozelor în situații
speciale
Tromboza asociată cateterelor venoase centrale
În populația pediatrică, unul dintre cei mai importanți
factori de risc pentru tromboză este reprezentat de prezența
cateterelor venoase centrale (CVC). Tromboza de cateter se
poate manifesta ca un înveliș de fibrină în jurul cateterului
care duce la funcționarea defectuoasă a acestuia sau ca un
tromb mai mare care aderă atât la cateter, cât și la peretele ve-
nos, putând produce obstrucție vasculară, embolie pulmonară
sau chiar embolism și accident vascular cerebral paradoxal la
pacienții cu șunt dreapta-stânga sau bidirecţional.
Incidența TVP de cateter simptomatică este de 2,6-5%,
în timp ce TVP asimptomatică identificată imagistic este
de până la 39%. Factorii de risc pentru tromboza de cateter
sunt: inserția percutană, inserția la nivel femural, dimensi-
unea crescută a cateterului și prezența comorbidităților (1).
Conform American Society of Hematology (ASH) și AACP,
recomandările managementului trombozelor de cateter sunt:
§ pentru menținerea permeabilității CVC se recomandă
spălarea acestora cu soluție salină/ heparină sau urokinază
recombinată;
§ în cazul unui CVC blocat se administrează alteplază sau
urokinază recombinată. Dacă după 30 de minute CVC nu
s-a repermeabilizat, se recomandă o a doua doză de trom-
bolitic. Lipsa permeabilizării după o a doua doză de trom-
bolitic impune investigații imagistice pentru excluderea
trombozei de cateter;
§ se recomandă profilaxie de rutină în cazul CVC inse-
nu
rate pe termen scurt/mediu;
116 ||
§ nu se recomandă înlăturarea unui CVC funcțional la pa-
cienții care necesită acces venos. Se recomandă tratament
anticoagulant timp de 3 luni urmat de profilaxie cu
HGMM sau AVK până la înlăturarea cateterului;
§ se recomandă înlăturarea unui CVC care nu este neapărat
necesar. Durata anticoagulării este de 6-12 săptămâni;
§ recomandă amânarea până la inițierea tratamentului
se
anticoagulant (3-5 zile) a unui CVC care nu este neapărat
necesar sau nefuncțional. Durata anticoagulării este de
6-12 săptămâni;
§ recomandă înlăturarea cateterului venos central când
se
asociază tromboză la nivelul atriului drept. În cazul în
care trombul este >2 cm, se poate opta atât pentru trata-
ment anticoagulant, cât și fibrinolitic sau chirurgical,
decizia fiind luată în urma analizării atente a raportului
risc-beneficiu;
§ nu s-a ajuns la un consens privind înlăturarea sau nu a unui
CVC în cazul agravării sub tratament anticoagulant a simp-
tomatologiei la copiii care au nevoie de acces vascular (10,11).
Tromboza asociată malformațiilor congenitale cardiace și altor
afecțiuni cardiace dobândite
Prevalența malformațiilor congenitale cardiace (MCC)
este de 8 la 1.000 de nou-născuți (31). Concomitent cu îmbu-
nătățirea supraviețuirii în urma procedurilor chirurgicale, o
atenție mai mare este ațintită asupra prevenției morbidităților
și a tratamentului. Una dintre cele mai importante morbidi-
tăți este reprezentată de fenomenele tromboembolice. Copiii
cu MCC au risc crescut de a dezvolta tromboze secundar
perturbării fluxului sanguin, coagulopatiei asociată MCC,
inflamației și circulației extracorporale în timpul chirurgiei
cardiace. Principalele recomandări de profilaxie și tratament
sunt redate în tabelul 3 (10,31).
Managementul accidentului vascular ischemic (AVC)
Incidența accidentului vascular ischemic la copii este
între 2 și 13 la 100.000. Mortalitatea este între 3 și 5%, iar
afectarea permanentă cognitivă sau motorie atinge valori de
până la 80% (10). Tratamentul în AVC are rolul de a limita
extensia trombozei și de a preveni recurențele. Recomandările
de profilaxie și tratament în AVC sunt următoarele:
§ În toate situațiile de AVC cu sau fără factori de risc pentru
trombofilie se recomandă HNF/ HGMM/aspirină până se
exclude disecția arterială sau cauzele embolice. După
excluderea acestora, se recomandă aspirină timp de 2 ani.
În caz de recurență a AVC sub tratament cu aspirină, se
recomandă înlocuirea acesteia cu clopidogrel sau HGMM/
AVK. Nu se recomandă fibrinoliza/trombectomia.
§ În cazul unui AVC secundar cauzelor cardioembolice, se
recomandă anticoagulare cu HGMM/AVK timp de 3 luni.
§ cazul unui AVC secundar unui șunt dreapta-stânga,
În
precum foramen ovale patent (FOP), se recomandă închi-
derea acestuia.
§ În cazul unui AVC secundar disecției arteriale, se reco-
mandă anticoagulare cu HGMM/AVK cel puțin 6
săptămâni.
§ În cazul unui AVC secundar vasculopatiilor non-Moyamoya,
se recomandă UFN/HGMM/aspirină timp de 3 luni. Durata
tratamentului în vasculopatiile secundare bolii Moyamoya
este ghidată de imagistica cerebrală (10,11).
 Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan

Tabelul 3. Tromboprofilaxia recomandată pentru proceduri și afecțiuni cardiace subiacente la copii

(adaptat după 10,31)
Procedura/MCC subiacentă
Șunturi sistemico-pulmonare șianastomoză cavopulmonară
Ventricul unic
Proteze valvulare
Aritmii atriale
Dispozitive antiaritmice
Ablație/cateterism cardiac
Kawasaki
Cardiomiopatie dilatativă
Stenturi endovasculare
Device-uri de închidere DSA/DSV
Hipertensiune pulmonară
Tromboprofilaxia recomandată
§ Aspirină în doză mică pe termen lung
§ Risc crescut de tromboză: anticoagulant și aspirină
§ Aspirină pe termen lung după Fontan
§ Factori de risc anatomici/hemodinamici pentru tromboză după Fontan: anticoagulant
§ Proteză aortică mecanică bicuspă sau Medtronic Hall: warfarin - INR 2,0–3,0
§ Proteză aortică Starr-Edwards sau mecanică alta decât Medtronic Hall: warfarină - INR 2,5-3,5
§ Oricare tip de proteză mecanică mitrală: warfarin - INR 2,5-3,5
§ Valvă biologică aortică sau mitrală: aspirină
§ Valvă biologică aortică sau mitrală cu factori de risc pentru tromboză: warfarină – INR 2,0-3,0
§ Valvă biologică tricuspidiană: warfarină INR – 2,0-3,0 pentru 3-6 luni, urmată de aspirină
§ Valvă biologică tricuspidiană cu factori de risc pentru tromboză: warfarină – INR 2,0-3,0
§ Fibrilație atrială recurentă, dar convertibilă sau tahicardie intraatrială reintrantă fără factori de risc pentru
tromboză: medicația anticoagulantă nu este indicată
§ Contrast spontan ecografic sau trombi: warfarină
§ Tahicardie intraatrială reintrantă refractară la tratament: warfarină – INR 2,0-3,0
§ Fibrilație atrială recurentă și AVC sau insuficiență cardiacă: warfarină – INR 2,0-3,0. Dacă anticoagularea orală
nu este tolerată, se recomandă aspirina pe termen lung
§ Warfarină în prezența șunturilor intracardiace
§ Ablație cord stâng: heparină 50-100 UI/kg până la un maxim de 5.000 UI cu ACT >250s. Ablație cord drept:
heparina este acceptată să fie folosită
§ Aspirină timp de 6 luni când leziunile se află pe partea sistemică a inimii sau în prezența șunturilor
intracardiace semnificative
§ Cateterism cardiac: bolus heparină 100U/kg cu ACT >200s
§ Afectare coronariană persistentă: aspirină pe termen lung
§ Anevrisme gigantice (>8mm) cu sau fără stenoze: aspirină + warfarină (INR 2,0-3,0). În cazul nou-născuților și
al copiilor mici, unde anticoagularea orală este dificilă, se poate administra HGMM + aspirină
§ Anevrisme moderate: aspirină împreună cu al doilea antiagregant plachetar precum clopidogrel
§ Anevrism gigant cu tromboză: terapie triplă (anticoagulant + 2 antiagregante)
§ Anticoagulare în cazul pacienților cu aritmii, istoric de tromboze, fracție de scurtare <10% sau FEVS<25%
§ Anticoagulare pentru 3 luni în cazul pacienților cu fracție de scurtare <20% sau FEVS <45%
§ Stenturi noncoronariene: aspirină timp de 6 luni
§ Risc ridicat pentru tromboză (istoric de tromboză, trombofilie, flux anormal): anticoagulare cu HGMM sau
warfarină cu aspirină pentru 3-6 luni, apoi se continuă cu aspirină
§ Periprocedural: anticoagulare pentru cateterism cardiac
§ Aspirină timp de 6 luni
§ Anticoagulare în doză scăzută, în special în cazul pacienților cu CVC prezent

Recomandări de profilaxie și tratament al
evenimentelor tromboembolice în alte situații
speciale
În tromboza de venă renală se recomandă anticoagu-
lare simplă cu HNF sau HGMM timp de 6-12 săptămâni.
Tromboliza urmată de anticoagulare se recomandă numai
în cazul trombozelor care pun viața pacientului în pericol.
În tromboza de venă portă neocluzivă sau în prezența
hipertensiunii portale, tratamentul anticoagulant nu este reco-
mandat. Anticoagularea se recomandă în tromboza idiopatică,
după transplant hepatic sau în prezența unui tromb ocluziv.
În tromboza sinusurilor venoase cerebrale, în prezența
sau absența riscului hemoragic, se recomandă anticoagulare
simplă pentru minim 3 luni. În cazul persistenței trombozei
după 3 luni de tratament, se recomandă prelungirea anti-
plasmă proaspătă congelată 10-20 ml/kg la 12 ore, până la
remiterea clinică a leziunii. După stabilizare, se recomandă
pe termen lung anticoagulare cu HGMM/AVK, înlocuirea
deficitului de proteină C sau transplantul hepatic (10,11). n
Bibliografie
1. Radulescu VC. Management of venous thrombosis in the pediatric patient. Pediatric
Health Med Ther. 2015;6:111-119. Published 2015 Jul 21. doi:10.2147/PHMT.S65697
2. Chan, A.K., Deveber, G., Monagle, P., Brooker, L.A. and Massicotte, P.M. (2003),
Venous thrombosis in children. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 1: 1443-
1455. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00308.x
3. Jaffray J, Young G. Developmental hemostasis: clinical implications from the fetus to
the adolescent. Pediatr Clin North Am. 2013;60(6): 1407–1417
4. Albisetti M, MDAnthony KC Chan, MBBS, FRCPC, FRCPath, UpToDate, Venous
thrombosis and thromboembolism (VTE) in children: Risk factors, clinical
manifestations, and diagnosis, June 2002

coagulantului cu încă 3 luni. Tromboliza/trombectomia/de-
compresia chirurgicală sunt rezervate eșecului tratamentului
anticoagulant.
Se recomandă HGMM/HNF în timpul hemodializei pe
toată durata acesteia, indiferent de accesul vascular.
În cazul nou-născuților cu purpură fulminans secundară
deficitului homozigot de proteină C, se recomandă înlocui-
rea deficitului cu concentrat de proteină C (20-60U/kg) sau
5. Cinteză M, Cinteză E. Electrocardiograma în Pediatrie In Esențialul în Cardiologia
Pediatrică, Editura Amaltea, București, 2022
6. Nowak-Gottl U, Kosch A. Factor VIII, D-Dimer, and thromboembolism in children. N
Engl J Med. 2004 Sep 9. 351(11):1051-3
7. Goldenberg NA, Knapp-Clevenger R, Manco-Johnson MJ. Elevated plasma factor VIII
and D-dimer levels as predictors of poor outcomes of thrombosis in children. N Engl J
Med. 2004 Sep 9. 351(11):1081-8
8. Andrew M, David M, Adams M, et al. Venous thromboembolic complications (VTE)
in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood. 1994 Mar 1.
83(5):1251-7 

|| 117
Tromboza venoasă la copil
Conf. dr. Eliza Cinteză, dr. Cosmin Gora, dr. Dan Ștefan
9. Monagle P, Adams M, Mahoney M, et al. Outcome of pediatric thromboembolic
disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res.
2000 Jun. 47(6):763-6
10. Monagle P et al. Antithrombotic Therapy in Neonates and Children. Chest. 2012 Feb;
141(2 Suppl): e737S–e801S
11. Monagle P et al. Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment
of pediatric venous thromboembolism. Blood Adv. 2018 Nov 27; 2(22): 3292–3316
12. Dabbous MK, Fouad R. Sakr, Diana N. Malaeb: Anticoagulant therapy in pediatrics
Journal of Basic and Clinical Pharmacy Vol. 5 | Issue 2 | March-May 2014
13. Fulga I, Farmacologie, Editura medicala, Bucuresti 2012
14. https://www.cec.health.nsw.gov.au/__data/assets/pdf_file/0008/458999/
Amended-Intravenous-Unfractionated-Heparin-Recommended-Standard.pdf
15. Taketomo CK Pediatric & Neonatal Dosage Handbook – 21st edition. Lexicomp, 2014
16. Abdelghani E et al. Thrombosis Prevention and Anticoagulation Management in the
Pediatric Patient with Congenital Heart Disease. Cardiol Ther (2021) 10:325–348
17. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/020287s072lbl.pdf
18. https://www.medicines.org.uk/emc/product/3336/smpc#gref
19. Johnson PN, et al. Fondaparinux Monitoring: Need for a Local Fondaparinux-
Calibrated Anti–F actor Xa Assay. J Pediatr Pharmacol Ther. 2013 Oct-Dec; 18(4):
318–319 doi: 10.5863/1551-6776-18.4.318
20. Young G et al. Fondaparinux for the Treatment of Thrombosis in Children: A
Prospective, Dose-Finding, Pharmacodynamic and Safety Study.Blood (2009) 114
(22): 3130
21. Vakil NH, Kanaan AO, Donovan JL. Heparin-Induced Thrombocytopenia in the
Pediatric Population: A Review of Current Literature. J Pediatr Pharmacol Ther. 2012
Jan-Mar; 17(1): 12–30. doi: 10.5863/1551-6776-17.1.12
118 ||
22. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-
blood-thinning-medication-children
23. https://reference.medscape.com/drug/pradaxa-dabigatran-342135
24. Knöfler R, Dinger J, Kabus M, Müller D, Lauterbach I, Rupprecht E, et al. Thrombolytic
therapy in children – clinical experiences with recombinant tissue-plasminogen
activator. Semin Thromb Hemost (2001) 27(2):169–74. 10.1055/s-2001-14077
25. Tarango C, Manco-Johnson MJ. Pediatric Thrombolysis: A Practical Approach. Front
Pediatr. 2017; doi: 10.3389/fped.2017.00260
26. Woods GM,  Kim DW, Paden ML, Viamonte HK: Thrombolysis in Children: A Case
Report and Review of the Literature. Front Pediatr. 2021; 9: 814033. doi: 10.3389/
fped.2021.814033
27. https://www.msdmanuals.com/professional/cardiovascular-disorders/peripheral-
venous-disorders/deep-venous-thrombosis-dvt-prevention
28. Mohanty S, Vaidyanathan B. Anti-platelet agents in pediatric cardiac practice. Ann
Pediatr Cardiol. 2013 Jan-Jun; 6(1): 59–64 doi: 10.4103/0974-2069.107236
29. Betensky M et al. How We Manage Pediatric Deep Venous Thrombosis. Semin
Intervent Radiol. 2017 Mar; 34(1): 35–49. doi: 10.1055/s-0036-1597762Venous
Disease
30. Jinks S, Arana A. Venous thromboembolism in paediatrics. BJA Educ. 2019 Sep;
19(9): 305–312
31. Bosch A, Albisetti M : Management of Venous Thromboembolism in Children: Current
Recommendations and Therapeutic Options. Dove Press 28 July 2020 Volume
2020:16 Pages 673-679
32. Cheng Y et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis - Pediatric - Inpatient Clinical
Practice Guideline UW Health December 2018
 Hipercoagulabilitatea în infecția
cu SARS-CoV-2
Dr. Caterina Delcea, șef lucr. dr. Cătălin‑Adrian Buzea
I
nfecția cu coronavirus 2019 (COVID-19), ulterior denumi-
tă sindromul acut respirator coronaviral (SARS-CoV-2),
a fost declarată pandemie începând cu martie 2019 (1).
Agentul patogen este un virus ARN capsulat care face parte
din familia Coronavirusurilor, iar transmiterea la om se face
predominant pe cale respiratorie, prin intermediul aeroso-
lilor ce conțin picături de secreții respiratorii infectate (2).
Pătrunderea în celula gazdă are loc prin intermediul unui
domeniu specific al proteinei spike care recunoaște recep-
torul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ECA2) ce este
larg răspândit la suprafața membranelor celulare de la nive-
lul plămânilor, rinichilor, cordului, ficatului, intestinului și
testiculelor (3).
Pătrunderea este facilitată de activitatea unor proteaze
precum transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) sau ca-
tepsina (4). Intracelular este inițiat procesul de replicare virală
și totodată și răspunsul sistemului imun. În afara impactului
infecției asupra funcției respiratorii sau în cazurile severe
asupra afectării multiorgan, infecția COVID-19 asociază o
incidență crescută a evenimentelor trombotice, iar aceasta se
datorează unui profil hipercoagulant-hipofibrinolitic parti-
cular, determinat atât prin acțiunea directă a virusului, cât
și răspunsului hiperinflamator (5). În acest articol urmărim
expunerea principalelor mecanisme responsabile de statusul
procoagulant al pacienților cu SARS-CoV-2, dar și sumari-
zarea implicațiilor practice utile clinicanului.
Mecanismele hipercoagulabilității în infecția
COVID-19
Hipercoagulabilitatea legată de infecția COVID-19 are la
bază cele trei elemente ale triadei Virchow și anume:
§ disfuncția endotelială, determinată de invazia propriu-zi-
să a celulelor endoteliale de către virus, dar și de răspun-
sul inflamator sistemic;
§ statusul procoagulant, determinat de modificarea nivelu-
lui și activității factorilor procoagulanți;
§ staza, favorizată de imobilizarea prelungită a pacienților
cu afectare severă, dar probabil și de alterarea hemodi-
namicii intravasculare (6).
Disfuncția endotelială
În condiții normale endoteliul vascular are un rol complex
în homeostazia vasculară, participând la reglarea răspunsului
imun, inflamației, tonusului vascular și controlului sistemului
coagulării (7). Afectarea endotelială este bine documentată la
pacienții infectați cu SARS-CoV-2. Autopsia unei serii mici
de pacienți a relevat prezența leziunilor endoteliale severe
la nivelul plămânilor, însoțită de microangiopatii și micro-
tromboze larg răspândite (8). O altă analiză asemănătoare a
demonstrat prezența virusului la nivelul celulelor endoteliale
și inflamație endotelială difuză, nu doar la nivelul țesutului
pulmonar, dar și la nivelul endoteliului intestinal sau renal (9).
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic Colentina, București
Creșterea titrului factorului von Willebrandt (FvW), un
marker indirect al disfuncției endoteliale, la pacienții infectați
cu SARS-CoV-2 a fost raportată de mai mulți autori (10-12).
De asemenea, alți markeri, precum inhibitorul activatorului
plasminogenului 1 (PAI-1), inhibitorul căii factorului tisular
(TFPI) sau trombomodulina solubilă, au niveluri crescute la
pacienții COVID-19 (10). Mediatorii inflamatori precum inter-
leukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6), interleukina 8 (IL‑8),
factorul tumoral a (TNFa) sunt semnificativ crescuți la pa-
cienții COVID-19 și sunt responsabili de activarea celulelor
endoteliale, dar și de reglarea fenotipului funcțional al acestora
(1). Disfuncția endotelială reprezentată prin nivelul FvW, dar
și a altor markeri precum formele solubile ale moleculelor
de adeziune selectina-P și E sau angiopoetina-2, un factor
proangiogenic implicat în medierea inflamației, a fost asociată
cu severitatea și mortalitatea infecției COVID-19 (11,13,14).
Endoteliul disfuncțional participă la favorizarea trom-
bozelor nu doar prin eliberarea FvW și a trombomodulinei
solubile, dar și prin creșterea expresiei factorului tisular (FT)
cu activarea ulterioară a factorului VII (1,15). Mai mult decât
atât, procesul fibrinolitic este alterat la pacienții cu infecție
COVID-19 severă prin cel puțin două mecanisme: eliberarea
crescută a PAI-1 de către celulele endoteliale și afectarea
inhibitorului căii factorului tisular (TFPI) de către mediatorii
inflamatori (16,17). Într-un studiu pe un lot de 55 de pacienți
cu COVID-19 în stare critică, nivelurile FvW și PAI-1 s-au
asociat cu evenimente trombotice majore (18). Eliberarea
masivă a FvW în cazul infecțiilor severe se asociază cu de-
pleția ADAMTS-13, o protează responsabilă de clivarea FvW,
favorizând în consecință apariția microtrombozelor (19,20).
La pacienții cu SARS-CoV-2 nivelul redus al ADAMTS-13
și creșterea raportului FvW/ADAMTS-13 s-a asociat atât
cu incidența trombozelor (21), cât și cu severitatea bolii și
prognosticul negativ (22–24).
Există date privind persistența disfuncției endoteliale și la
pacienții convalescenți după infecția COVID-19. Chioh și co-
lab. au demonstrat un nivel mai ridicat al celulelor endoteliale
circulante în lotul pacienților post-COVID în comparație cu
un lot de pacienți non-COVID, mai ales la cei cu comorbidități
precum hipertensiune arterială sau diabet zaharat (25). Într-un
studiu observațional prospectiv pe un lot de 39 de pacienți,
nivelul D-dimerilor și a factorului VIII, dar și a FvW au fost
semnificativ statistic crescuți la un an, față de lotul control
(26). Alte studii au demonstrat aceeași persistență a activării
endoteliale și a statusului hipercoagulant-hipofibrinolitic pe
termen scurt la pacienții post-­COVID (27,28). Totuși, rele-
vanța clinică a acestor modificări ale homeostaziei la distanță
de evenimentul acut rămâne de stabilit.
Disfuncția endotelială se poate manifesta și prin pierderea
funcției de barieră, iar prin creșterea permeabilității să favo-
rizeze microtrombozele. Spre exemplu, creșterea permeabili-
tății pentru fibrinogen a fost evidențiată la nivelul sistemului
|| 119
Hipercoagulabilitatea în infecția cu SARS-CoV-2
Dr. Caterina Delcea, șef lucr. dr. Cătălin‑Adrian Buzea
nervos central (29,30). Se pare că această pierdere a funcției
de barieră persistă chiar și după reducerea inflamației (5,31).
Nu în ultimul rând, disfuncția endotelială se caracterizea-
ză și prin alterarea producției de oxid nitric (NO), moleculă cu
multiple proprietăți, printre care de vasodilatație și antitrom-
botică (32). În infecția cu SARS-CoV-2 biodisponiblitatea NO
este scăzută prin mecanisme multiple printre care afectarea
directă a endoteliului, reducerea expresiei enzimei de con-
versie 2 și consecutiv scăderea metabolizării angiotensinei 2,
creșterea producției de radicali de oxigen (ROS) și imbalanța
NO/ROS secundară inflamației (33).
Imunotromboza
Nu doar disfuncția endotelială ci și alți numeroși factori,
precum inf lamația, activarea plachetară sau hipervâsco-
zitatea, contribuie la alterarea homeostaziei sangvine și
hipercoagulabilitate.
Inflamația, prin intermediul citokinelor, chemokinelor,
moleculelor de adeziune, expresia FT, activarea trombocite-
lor și a celulelor endoteliale, are un rol major în promovarea
coagulării, iar aceasta la rândul ei amplifică răspunsul infla-
mator creându-se un cerc vicios (34). Analiza histopatologică
a țesuturilor prelevate de la 45 de pacienți cu COVID-19
decedați, a demonstrat o puternică legătură între inflamație
și tromboză, asociată cu afectare alveolară difuză (35).
Infecția cu SARS-CoV-2 se caracterizează prin producție
crescută de citokine proinflamatorii, printre care IL-1, IL-6,
IL-18 și granulocyte–macrophage colony-stimulating factor
(GM–CSF), dar și de alterări hematologice cum ar fi numărul
crescut de macrofage și neutrofile și de scăderea numărului de
limfocite (36). IL-6 promovează megacariocitoza și formarea
plachetelor (37), iar nivelurile crescute ale acestui mediator
pot persista până la un an după infecția acută (26).
Neutrofilele, cu rol major în apărarea înnăscută, participă
la formarea așa-numitelor capcanele extracelulare neutrofile
(NETs) care au rolul de a împiedica diseminarea microbiană
(36,38). Aceste NETs, al căror nivel crescut a fost demonstrat
la pacienții cu COVID-19 (39), interferă prin mai multe me-
canisme cu sistemul coagulării: participă direct în activarea
complementului și inhibarea fibrinolizei (5,36), prin inter-
acțiunea cu trombocitele (40,41), prin activarea factorului
XII (41). Acesta din urmă are rol în activarea complementului
și a căii intrinseci a coagulării, luând naștere un triunghi
interactiv NETS-complement-coagulare (42,43). În plus, este
alterată funcția de down-regulation a NETs în prezența hi-
perinflamației (38).
La pacienții infectați cu SARS-CoV-2 s-a demonstrat că
FT este bogat exprimat la suprafața monocitelor, iar nivelul
agregatelor monocit-trombocitare sunt crescute, amplificând
trombo-inflamația (37,44).
În prezența virusului, sistemul complement este activat
atât pe calea clasică și cea alternativă, cât și pe calea lectinei
(42). Activarea complementului are ca rezultat pe de o parte
afectarea endotelială (45), dar și influențarea coagulării prin
creșterea activității FT, creșterea producției NETs și inhibarea
fibrinolizei (42).
Rolul trombocitelor și a sistemului fibrinolitic
Infecția cu SARS-CoV-2 se caracterizează și prin hi-
peractivitate plachetară și niveluri crescute de agregate
120 ||
trombocit-monocit și trombocit-neutrofil (44,46,47). Adeziunea
plachetară este crescută atât prin expresia ridicată la nivelul
membranei unor molecule precum P-selectina sau ligandul
CD40 (47), cât și prin intermediul FvW (1). Trombocitele ac-
tivate participă la amplificarea răspunsului imun prin interme-
diul complementului C3 și citokinelor, precum CCL2, IL-1b,
IL-7, și IL-8 (48), dar și la creșterea activității FT și producția
de NETs (36,47). Mai mult, eliberarea de factor plachetar 4
(FP4) și legarea acestuia de agenți patogeni amplifică agre-
garea plachetară și fenomenul trombotic (49). Un rol potențial
în tromboza asociată COVID-19 și în agregarea plachetară îl
poate juca fibronectina (50), dar și legarea virusului de recep-
torul ECA2 exprimat la suprafața plachetară (51).
COVID-19 asociază și un profil hipofibrinolitic. Nivelul
PAI-1 este crescut la pacienții infectați cu SARS-CoV-2
(16,17) atât ca urmare a disfuncției endoteliale, dar și ca o
consecință a legării virusului de receptorul ECA2 și redu-
cerea degradării angiotensinei 2 și reducerea nivelului an-
giotensină 1,7 (Ang1,7), favorizând expresia PAI-1 și a FT
(52). Niveluri reduse ale Ang1,7 au fost găsite la pacienții cu
forme severe de infecție COVID-19 (53). Fibrinoliza poate
fi afectată și prin blocarea annexinei A2, un receptor cu rol
în accelerarea formării plasminei, de către anticorpii induși
de SARS-CoV-2 (5).
Rolul altor factori procoagulanți
Sindromul antifosfolipidic, caracterizat de prezența anti-
corpilor anticardiolipină, anti–β2-glicoproteină (aβ2GPI) și
lupus anticoagulant (LA) se asociază cu tromboze arteriale și
venoase și ar putea juca un rol în tromboza legată de SARS-
CoV-2 (54,55). În plus, prezența anticorpilor antifosfolipidici,
mai ales aβ2GPI, poate contribui la disfuncția endotelială (1).
Un alt factor contributor poate fi reprezentat de hiper-
vâscozitate. Un studiu efectuat pe 15 pacienți cu COVID-19
în stare critică a arătat o creștere a vâscozității plasmatice cu
peste 95% din normal, iar patru pacienți au dezvoltat com-
plicații trombotice (56).
Complicațiile trombotice în infecția SARS-CoV-2
Pacienții spitalizați cu COVID-19, în special cei cu for-
me critice internați în secțiile de terapie intensivă (ATI),
au dezvoltat mai frecvent decât cei cu alte tipuri de infecții
complicații trombotice, atât venoase cât și arteriale, asociate
cu severitatea bolii și implicit cu prognosticul negativ. Într-o
meta-analiză ce a cuprins 12 articole cu un total de 1.083
de pacienți, prevalența trombozelor la pacienții infectați cu
SARS-CoV-2 a fost 22% (95% CI 8-40%) și a crescut până
la 43% (95% CI 29-65%) după admisia în secția de terapie
intensivă (57).
Incidența a fost variabilă în diversele cohorte de pa-
cienți evaluați prospectiv sau retrospectiv, raportate în
literatură. Cele mai frecvente evenimente au fost emboliile
venoase, respectiv tromboza venoasă profundă (TVP) sau
embolia pulmonară (EP), a căror incidență cumulată medie
a fost de 30% (95% CI 19-42%) în secțiile ATI, respectiv
13% (95% CI 6-26%) în secțiile fără profil intensiv (58).
Cazurile de EP au fost de asemenea mai frecvente în sec-
țiile ATI, atingând o incidență medie de 15% (95% CI
9-25%) comparativ cu 5,6% (95% CI 2,4-12%) în secțiile
fără profil intensiv (58).

Cazurile de tromboză arterială raportate au fost mai rare
comparativ cu cele venoase. Într-un studiu retrospectiv, in-
cidența infarctului miocardic a fost de 13,9% în secțiile ATI,
respectiv 7,3% în secțiile fără profil intensiv, iar a acciden-
tului ischemic cerebral de 3,7%, respectiv 0,9% (59). În alte
cohorte, incidența infarctului miocardic a fost de până la 2,1%
în ATI și 1% în secțiile fără profil intensiv, iar a ischemiei
acute de membru de până la 0,7% în ATI, iar a ischemiei
mezenterice de până la 0,7% în ATI (58).
Alte localizări ale trombozelor arteriale, mult mai rare,
publicate ca raportări de cazuri, au inclus artera centrală a
retinei, oftalmică, aortă, carotide, renale, axilare, brahiale,
radiale, ulnare (60). Totuși, deși incidența crescută a trom-
bozelor și statusul hipercoagulant la pacienții cu infecție cu
SARS-CoV-2 sunt dovedite, profilul pacienților cu cel mai
înalt risc este încă incomplet caracterizat.
Tabloul clinic
Complicațiile trombotice pot cuprinde semnale de alarmă
pentru diagnostic, precum: simptomele tipice pentru TVP,
simptomele tipice pentru ischemia periferică sau centrală,
creșterea necesarului de oxigenoterapie sau instabilitatea
hemodinamică, în lipsa unor modificări imagistice sugestive
pentru progresia afectării pulmonare și în contextul obiec-
tivării disfuncției ventriculare drepte și/sau a hipertensiunii
pulmonare neexplicate (48).
Principalii factori de risc pentru dezvoltarea trombozelor
identificați la pacienții cu COVID-19 spitalizați au fost: sexul
masculin, vârsta ≥75 de ani, tahipneea >22 respirații/min,
D-dimeri >10.000 ng/mL, boala coronariană ischemică și
istoricul de infarct miocardic, TAPSE și presiunea sistolică
estimată în artera pulmonară (59,61,62).
Scorurile de probabilitate pentru EP la pacienții cu infec-
ție SARS-CoV-2 au dovedit o utilitate variabilă.
Scorurile CHADS2, CHA2DS2-VASc și M-CHA2DS2-VASc
(unde M reprezintă sexul masculin) au avut o utilitate limitată
la pacienții cu COVID-19 (63). Scorul Wells a avut o putere de
predicție de 54%, mai mică pentru pacienții COVID-19 decât
în populația generală, însă sensibilitatea și specificitatea au
crescut în cazul unui scor ≥2 asociat cu o valoare a D-dimerilor
≥1.000 ng/ (63). Padua Predictive Score ≥4 puncte a fost asociat
cu prezența EP (63), în timp ce algoritmul YEARS poate fi
util mai ales prin puterea predictivă negativă pentru EP (64).
Scorul CHOD a fost dezvoltat specific pentru suspiciunea
de EP la populația cu COVID-19 și cuprinde valoarea prote-
inei C reactive, frecvența cardiacă, saturația O2 și valoarea
D-dimerilor și a demonstrat o putere predictivă de 0,86, 95%
CI 0,80-0,93 în analiza C-statistică (63).
Pentru pacienții externați, un scor IMPROVE-DD ≥4 s-a
asociat cu creșterea riscului de a dezvolta tromboză venoasă
sau arterială (65). De asemenea, în registrul CORE-19 au fost
identificați factorii asociați în mod independent cu TVP sau
tromboza arterială, după externarea pacienților COVID-19:
vârsta ≥75 ani, istoricul de TVP, boala coronariană ischemică,
boala arterială periferică, ateromatoza carotidiană ocluzivă,
boala cronică de rinichi, spitalizarea în ATI (65).
Tabloul biologic
D-dimerii reprezintă principala modificare a parame-
trilor de hemostază prezentă la pacienții cu infecție cu
Hipercoagulabilitatea în infecția cu SARS-CoV-2
Dr. Caterina Delcea, șef lucr. dr. Cătălin‑Adrian Buzea
SARS-CoV-2. Valori crescute au fost observate la majorita-
tea pacienților cu COVID-19, nivelul fiind proporțional cu
inflamația sistemică, severitatea bolii și prognosticul negativ
(48). Creșterea disproporționată a valorilor D-dimerilor față
de parametrii de inflamație, în special PCR, sau în absența
prezenței sau progresiei extensiei afectării pulmonare ima-
gistice, a fost înalt sugestivă pentru complicațiile trombotice
(48,66). O valoare a D-dimerilor >2.500 ng/mL la internare
a fost strâns corelată cu complicațiile trombotice pe durata
spitalizării, iar o valoare >10.000 ng/mL a asociată cu un
risc proporțional mai mare, relația fiind incrementală (58).
Creșterea D-dimerilor, mai ales în prezența trombocitopeniei,
poate fi asociată și cu risc crescut de sângerare la pacienții cu
COVID-19, așadar interpretarea acestui parametru biologic
trebuie integrată mereu în contextul clinic al pacientului (58).
Prelungirea timpului de protrombină (PT), a INR-ului și a
timpului de trombină sunt modificări asociate cu severitatea
infecției cu SARS-CoV-2 și riscul de deces în spital. PT și
timpul parțial de tromboplastină activat (aPTT) pot fi crescute
la pacienții cu COVID-19 comparativ cu populația generală,
iar un aPTT prelungit a fost asociat cu incidența crescută a
trombozelor venoase (58).
După cum am menționat anterior, anticorpii antifosfo-
lipidici în titruri crescute au fost identificați la pacienții cu
COVID-19, prezența lor fiind asociată cu riscul crescut de
tromboză atât arterială cât și venoasă (48). Pacienții cu po-
zitivitate multiplă a acestor anticorpi au asociat o incidență
mult mai mare a accidentului vascular cerebral, comparativ
cu cei cu profil antifos­folipidic negativ (54). Prezența sindro-
mului antifosfolipidic a fost asociată și cu incidența crescută a
evenimentelor trombotice în primele 6 luni de la diagnosticul
infecției cu SARS-CoV-2 (54).
Există posibilitatea ca acești anticorpi să fie fals pozitivi
în contextul inflamației intens crescute, sau prin prisma vâr-
stei înaintate a pacienților incluși în studiile care au urmărit
aceste modificări, așadar dozarea lor nu este recomandată
de rutină (54).
Profilul coagulopatiei asociate COVID-19 este diferit de
cel al coagulopatiilor consumptive asociate sepsisului sau
coagulării intravasculare diseminate atât prin dezvoltarea
mult mai frecventă a trombozei decât a hemoragiei, cât și
prin modificările biologice asociate (Tabelul 1). În dinamică,
CAC poate evolua spre CID, în paralel cu agravarea generală
a afectării multiorgan în infecția cu SARS-CoV-2 (66).
Implicațiile terapeutice ale hipercoagulabilității
în COVID-19
În contextul hipercoagulabilității asociate infecției cu
SARS-COV-2, indicația tratamentului anticoagulant, în afara
indicațiilor terapeutice preexistente (de ex. fibrilația atrială)
sau a unei tromboze dovedite, diferă în funcție de severitatea
afectării COVID-19, tipul de internare și profilul pacientului.
Principalele recomandări întâlnite în ghidurile actuale se
regăsesc în tabelul 2.
Concluzii
Infecția COVID-19 se caracterizează printr-un profil hi-
percoagulant particular ce expune pacienții unui risc crescut
de evenimente trombotice venoase și arteriale. Activarea și
disfuncția endotelială, precum și răspunsul imunoinflamator
|| 121
Hipercoagulabilitatea în infecția cu SARS-CoV-2
Dr. Caterina Delcea, șef lucr. dr. Cătălin‑Adrian Buzea
Tabelul 1. Criterii de diagnostic propuse pentru diagnosticul coagulopatiilor (adaptat după 66)
Criterii CAC propuse (≥2 factori) Criterii ISTH pentru CSI (≥4 puncte)
<150 dar ≥100
Trombocite (x109/L) <150
<100
D-dimeri >2 x LSN
PT >1 sec sau INR >1,2 INR >1,2 dar ≤1.4
PT/ INR
INR >1,4
Fibrinogen
Prezența micro/macro trombozelor
1 1p
Scor SOFA
≥2
CAC – coagulopatia asociată COVID-19, CSI – coagulopatia indusă de sepsis, CID – coagulopatie intravasculară diseminată, INR – International Normalized Ratio, ISTH - International Society on Thrombosis
and Haemostasis, LSN – limita superioară a normalului, PT – timpul de protrombină, SOFA - sequential organ failure assessment
joacă un rol major în fiziopatologia hipercoagulabilității
COVID-19. Recunoașterea unui profil de risc și diagnosti-
cul precoce al complicațiilor trombotice sunt de importanță
majoră, cu atât mai mult cu cât apariția lor se asociază cu
mortalitate crescută, în special la pacienții critici. n
Bibliografie
1. Chen AT, Wang CY, Zhu WL, Chen W. Coagulation Disorders and Thrombosis in
COVID-19 Patients and a Possible Mechanism Involving Endothelial Cells: A Review.
Aging Dis. 2022;13(1):144–56
2. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity,
inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020 Jun 28;20(6):363–74
3. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak
associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar
12;579(7798):270–3
4. Dessie G, Malik T. Role of Serine Proteases and Host Cell Receptors Involved in
Proteolytic Activation, Entry of SARS-CoV-2 and Its Current Therapeutic Options.
Infect Drug Resist. 2021 May;Volume 14:1883–92
5. Alnima T, Mulder MMG, van Bussel BCT, ten Cate H. COVID-19 Coagulopathy: From
Pathogenesis to Treatment. Acta Haematol. 2022;145(3):282–96
6. Sastry S, Cuomo F, Muthusamy J. COVID-19 and thrombosis: The role of
hemodynamics. Vol. 212, Thrombosis Research. 2022. p. 51–7
7. Neubauer K, Zieger B. Endothelial cells and coagulation. Cell Tissue Res. 2022 Mar
20;387(3):391–8
8. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al.
Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N
Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):120–8
9. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS,
et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020
May;395(10234):1417–8
10. Dupont A, Rauch A, Staessens S, Moussa M, Rosa M, Corseaux D, et al. Vascular
Endothelial Damage in the Pathogenesis of Organ Injury in Severe COVID-19.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021 May 5;41(5):1760–73
11. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, Chang C-H, Zhang H, Bahel P, et al.
Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-
centre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020 Aug;7(8):e575–82
12. Escher R, Breakey N, Lämmle B. Severe COVID-19 infection associated with
endothelial activation. Thromb Res. 2020 Jun;190:62
13. Oliva A, Rando E, Al Ismail D, De Angelis M, Cancelli F, Miele MC, et al. Role of
Serum E-Selectin as a Biomarker of Infection Severity in Coronavirus Disease 2019.
J Clin Med. 2021 Sep 6;10(17):4018
14. Martínez-Salazar B, Holwerda M, Stüdle C, Piragyte I, Mercader N, Engelhardt B, et
al. COVID-19 and the Vasculature: Current Aspects and Long-Term Consequences.
Front Cell Dev Biol. 2022 Feb 15;10(February):2–5
15. Levy JH, Iba T, Gardiner EE. Endothelial Injury in COVID-19 and Acute Infections.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021 May 5;41(5):1774–6
16. Pons S, Arnaud M, Loiselle M, Arrii E, Azoulay E, Zafrani L. Immune Consequences
of Endothelial Cells’ Activation and Dysfunction During Sepsis. Crit Care Clin. 2020
Apr;36(2):401–13
122 ||
Criterii ISTH pentru CID (≥5 puncte)
1p <100 1p
2p <50 2p
<5 x LSN 2p
≥5 xLSN 3p
1p PT ≥3s dar <6s 1p
2p PT ≥6s 2p
≤1 g/L 1p
2p
17. Norooznezhad AH, Mansouri K. Endothelial cell dysfunction, coagulation, and
angiogenesis in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Microvasc Res. 2021
Sep;137:104188
18. Corey KM, Olson LB, Naqvi IA, Morrison SA, Davis C, Nimjee SM, et al.
Suppression of Fibrinolysis and Hypercoagulability, Severity of Hypoxemia, and
Mortality in COVID-19 Patients: A Retrospective Cohort Study. Anesthesiology.
2022;137(1):67–78
19. Levi M, Scully M, Singer M. The role of ADAMTS ‐13 in the coagulopathy of sepsis. J
Thromb Haemost. 2018 Apr 2;16(4):646–51
20. Chowdary P. COVID‐19 coagulopathy – what should we treat? Exp Physiol. 2022
Jun 22
21. Delrue M, Siguret V, Neuwirth M, Joly B, Beranger N, Sène D, et al. von Willebrand
factor/ADAMTS13 axis and venous thromboembolism in moderate‐to‐severe
COVID‐19 patients. Br J Haematol. 2021 Mar 24;192(6):1097–100
22. Bazzan M, Montaruli B, Sciascia S, Cosseddu D, Norbiato C, Roccatello D. Low
ADAMTS 13 plasma levels are predictors of mortality in COVID-19 patients. Intern
Emerg Med. 2020 Aug 18;15(5):861–3
23. Rodríguez Rodríguez M, Castro Quismondo N, Zafra Torres D, Gil Alos D, Ayala R,
Martinez‐Lopez J. Increased von Willebrand factor antigen and low ADAMTS13
activity are related to poor prognosis in covid‐19 patients. Int J Lab Hematol. 2021
Aug 27;43(4)
24. Sweeney JM, Barouqa M, Krause GJ, Gonzalez-Lugo JD, Rahman S, Gil MR. Low
ADAMTS13 Activity Correlates with Increased Mortality in COVID-19 Patients. TH
Open. 2021 Jan 9;05(01):e89–103
25. Chioh FW, Fong S-W, Young BE, Wu K-X, Siau A, Krishnan S, et al. Convalescent
COVID-19 patients are susceptible to endothelial dysfunction due to persistent
immune activation. Elife. 2021 Mar 23;10
26. Fan BE, Wong SW, Sum CLL, Lim GH, Leung BP, Tan CW, et al. Hypercoagulability,
endotheliopathy, and inflammation approximating 1 year after recovery: Assessing
the long‐term outcomes in COVID ‐19 patients . Am J Hematol. 2022;(March):1–9
27. von Meijenfeldt FA, Havervall S, Adelmeijer J, Lundström A, Magnusson M,
Mackman N, et al. Sustained prothrombotic changes in COVID-19 patients 4
months after hospital discharge. Blood Adv. 2021 Feb 9;5(3):756–9
28. Gerotziafas GT, Van Dreden P, Sergentanis TN, Politou M, Rousseau A, Grusse M,
et al. Persisting Endothelial Cell Activation and Hypercoagulability after COVID-19
Recovery—The Prospective Observational ROADMAP-Post COVID-19 Study.
Hemato. 2022 Jan 26;3(1):111–21
29. Bocci M, Oudenaarden C, Sàenz-Sardà X, Simrén J, Edén A, Sjölund J, et al.
Infection of Brain Pericytes Underlying Neuropathology of COVID-19 Patients. Int J
Mol Sci. 2021 Oct 27;22(21):11622
30. Lee M-H, Perl DP, Nair G, Li W, Maric D, Murray H, et al. Microvascular Injury in the
Brains of Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Feb 4;384(5):481–3
31. Thacker V V, Sharma K, Dhar N, Mancini G, Sordet‐Dessimoz J, McKinney JD. Rapid
endotheliitis and vascular damage characterize SARS‐CoV‐2 infection in a human
lung‐on‐chip model. EMBO Rep. 2021 Jun 4;22(6)
32. Gustavo R, Stefania M, Paolo G. Nitric Oxide and its Antithrombotic Action in the
Cardiovascular System. Curr Drug Target -Cardiovascular Hematol Disord. 2005
Feb 1;5(1):65–74
33. Fang W, Jiang J, Su L, Shu T, Liu H, Lai S, et al. The role of NO in COVID-19 and
potential therapeutic strategies. Free Radic Biol Med. 2021 Feb;163:153–62
34. Ali E, Ibrahim I. Multi-factorial Mechanism Behind COVID-19 Related Thrombosis.
Med Arch. 2022;76(1):62

35. Khismatullin RR, Ponomareva AA, Nagaswami C, Ivaeva RA, Montone KT, Weisel
JW, et al. Pathology of lung-specific thrombosis and inflammation in COVID-19. J
Thromb Haemost. 2021;19(12):3062–72
36. Bonaventura A, Vecchié A, Dagna L, Martinod K, Dixon DL, Van Tassell BW, et al.
Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in
COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021 May 6;21(5):319–29
37. D’Ardes D, Boccatonda A, Cocco G, Fabiani S, Rossi I, Bucci M, et al. Impaired
coagulation, liver dysfunction and COVID-19: Discovering an intriguing relationship.
World J Gastroenterol. 2022;28(11):1102–12
38. Gillot C, Favresse J, Mullier F, Lecompte T, Dogné J-M, Douxfils J. NETosis and
the Immune System in COVID-19: Mechanisms and Potential Treatments. Front
Pharmacol. 2021 Aug 5;12
39. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, Gockman K, Zuo M, Madison JA, et al. Neutrophil
extracellular traps (NETs) as markers of disease severity in COVID-19. medRxiv.
2020 Apr 14
40. Becker RC. COVID-19 update: Covid-19-associated coagulopathy. J Thromb
Thrombolysis. 2020 Jul 15;50(1):54–67
41. Gould TJ, Vu TT, Swystun LL, Dwivedi DJ, Mai SHC, Weitz JI, et al. Neutrophil
Extracellular Traps Promote Thrombin Generation Through Platelet-Dependent
and Platelet-Independent Mechanisms. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014
Sep;34(9):1977–84
42. Santiesteban-Lores LE, Amamura TA, da Silva TF, Midon LM, Carneiro MC, Isaac
L, et al. A double edged-sword - The Complement System during SARS-CoV-2
infection. Life Sci. 2021 May;272:119245
43. Busch MH, Timmermans SAMEG, Nagy M, Visser M, Huckriede J, Aendekerk JP,
et al. Neutrophils and Contact Activation of Coagulation as Potential Drivers of
COVID-19. Circulation. 2020 Nov 3;142(18):1787–90
44. Hottz ED, Martins-Gonçalves R, Palhinha L, Azevedo-Quintanilha IG, de
Campos MM, Sacramento CQ, et al. Platelet-monocyte interaction amplifies
thromboinflammation through tissue factor signaling in COVID-19. Blood Adv. 2022
Apr 14;(January)
45. Stenmark KR, Frid MG, Gerasimovskaya E, Zhang H, McCarthy MK, Thurman JM, et
al. Mechanisms of SARS‐CoV‐2‐induced lung vascular disease: potential role of
complement. Pulm Circ. 2021 Apr;11(2):1–14
46. 46.Hottz ED, Bozza PT. Platelet‐leukocyte interactions in COVID‐19: Contributions
to hypercoagulability, inflammation, and disease severity. Res Pract Thromb
Haemost. 2022;6(3):1–8
47. Manne BK, Denorme F, Middleton EA, Portier I, Rowley JW, Stubben C, et al.
Platelet gene expression and function in patients with COVID-19. Blood. 2020 Sep
10;136(11):1317–29
48. Massaro G, Lecis D, Martuscelli E, Chiricolo G, Sangiorgi GM. Clinical Features
and Management of COVID-19–Associated Hypercoagulability. Vol. 14, Cardiac
Electrophysiology Clinics. 2022. p. 41–52
49. Colling ME, Tourdot BE, Kanthi Y. Inflammation, Infection and Venous
Thromboembolism. Circ Res. 2021 Jun 11;128(12):2017–36
50. Lemańska-Perek A, Krzyżanowska-Gołąb D, Dragan B, Tyszko M, Adamik B.
Fibronectin as a Marker of Disease Severity in Critically Ill COVID-19 Patients. Cells.
2022 May 6;11(9):1566
51. Zhang S, Liu Y, Wang X, Yang L, Li H, Wang Y, et al. SARS-CoV-2 binds platelet ACE2
to enhance thrombosis in COVID-19. J Hematol Oncol. 2020 Dec 4;13(1):120
52. Henry BM, Vikse J, Benoit S, Favaloro EJ, Lippi G. Hyperinflammation and
derangement of renin-angiotensin-aldosterone system in COVID-19: A novel
hypothesis for clinically suspected hypercoagulopathy and microvascular
immunothrombosis. Clin Chim Acta. 2020 Aug;507:167–73
Hipercoagulabilitatea în infecția cu SARS-CoV-2
Dr. Caterina Delcea, șef lucr. dr. Cătălin‑Adrian Buzea
53. Henry BM, Benoit JL, Berger BA, Pulvino C, Lavie CJ, Lippi G, et al. Coronavirus
disease 2019 is associated with low circulating plasma levels of angiotensin 1 and
angiotensin 1,7. J Med Virol. 2021 Feb;93(2):678–80
54. Serrano M, Espinosa G, Serrano A, Cervera R. Antigens and Antibodies of the
Antiphospholipid Syndrome as New Allies in the Pathogenesis of COVID-19
Coagulopathy. Int J Mol Sci. 2022 Apr 29;23(9):4946
55. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W, et al. Coagulopathy and
Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr
23;382(17):e38
56. Maier CL, Truong AD, Auld SC, Polly DM, Tanksley C-L, Duncan A. COVID-19-
associated hyperviscosity: a link between inflammation and thrombophilia?
Lancet. 2020 Jun;395(10239):1758–9
57. Xiong X, Chi J, Gao Q. Prevalence and risk factors of thrombotic events on patients
with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Thromb J. 2021 Dec;19(1)
58. Duhailib Z Al, Oczkowski S, Polok K, Fronczek J, Szczeklik W, Piticaru J, et al. Venous
and arterial thrombosis in COVID-19: An updated narrative review. J Infect Public
Health. 2022 Jun;15(6):689–702
59. Bilaloglu S, Aphinyanaphongs Y, Jones S, Iturrate E, Hochman J, Berger JS.
Thrombosis in Hospitalized Patients With COVID-19 in a New York City Health
System. JAMA. 2020 Aug;324(8):799–801
60. Goudarzi E, Yousefimoghaddam F, Ramandi A, Khaheshi I. COVID-19 and Peripheral
Artery Thrombosis: A Mini Review. Curr Probl Cardiol. 2021
61. Scudiero F, Silverio A, Di Maio M, Russo V, Citro R, Personeni D, et al. Pulmonary
embolism in COVID-19 patients: prevalence, predictors and clinical outcome.
Thromb Res. 2021 Feb;198:34–9
62. Gil Mosquera M, Fernández-Ruiz M, Sanz Rodríguez E, Mata Martínez A, Ibáñez Sanz
L, Muñoz Martín D, et al. Prediction of pulmonary embolism in patients with SARS-
CoV-2 infection. Med Clin (Barc). 2022 Mar;158(5):206–10
63. Rindi LV, Al Moghazi S, Donno DR, Cataldo MA, Petrosillo N. Predictive scores for
the diagnosis of Pulmonary Embolism in COVID-19: A systematic review. Int J Infect
Dis. 2022 Feb;115:93–100
64. Martens ESL, Huisman M V., Klok FA. Diagnostic Management of Acute Pulmonary
Embolism in COVID-19 and Other Special Patient Populations. Diagnostics (Basel,
Switzerland). 2022 May;12(6):1350
65. Giannis D, Allen SL, Tsang J, Flint S, Pinhasov T, Williams S, et al. Postdischarge
thromboembolic outcomes and mortality of hospitalized patients with COVID-19:
the CORE-19 registry. Blood. 2021 May;137(20):2838–47
66. Gerber GF, Chaturvedi S. How to recognize and manage COVID-19-associated
coagulopathy. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2021 Dec;2021(1):614–20
67. WHO. Living Guidance for clinical management of COVID-19. World Heal Organ.
2021;(November):63
68. National Institute of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment
Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.
covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Accessed [30/06/2022]
69. Brigham and Women’s Hospital/Partners In Health/UCSF Institute for Global
Health Sciences. COVIDprotocols v2.0. https://www.covidprotocols.org. License:
CC BY-NC-SA 4.0
70. Cuker A, Tseng EK, Schünemann HJ, Angchaisuksiri P, Blair C, Dane K, et al.
American Society of Hematology living guidelines on the use of anticoagulation for
thromboprophylaxis in patients with.. Blood Adv. 2022 Jun
|| 123
Anticoagularea pacientului cu risc
hemoragic crescut
Asist. univ. dr. Zsuzsanna Jeremias, șef lucr. dr. Silvia Lupu
Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie „G.E. Palade”, Târgu Mureș
Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare și Transplant, Târgu Mureș
Întrucât tratamentul pacientului cu tromboembolism venos
(TEV) implică administrarea terapiei antitrombotice, în par-
ticular a terapiei anticoagulante și, uneori, a tromboliticelor,
se pune problema riscului hemoragic asociat, care poate fi
variabil în funcție de comorbiditățile pacientului (1). Aspectul
este important, cu atât mai mult cu cât întreruperea prematură
a tratamentului anticoagulant, în special în primele trei luni,
se poate asocia cu recidiva evenimentelor tromboembolice,
uneori fatale (2,3).
Pe de altă parte, riscul hemoragic nu este neglijabil și
poate duce, de asemenea, la deces. Într-o meta-analiză pu-
blicată în 2003, s-a raportat că 7,22 din 100 de pacienți pe
an prezintă un eveniment hemoragic, cu o rată de fatalitate
determinată de sângerare de 13,7% (4). Desigur, aceste date
au fost obținute din studii în care anticoagularea pacientului
la domiciliu se baza aproape exclusiv pe administrarea de
antivitamine K, iar paradigma s-a schimbat odată cu utili-
zarea de rutină a anticoagulantelor orale directe (DOAC).
Deși rata de hemoragii majore s-a diminuat cu aproximativ
40% în urma utilizării pe scară largă a DOAC în primele
3-12 luni după TEV acut (5), identificarea factorilor de risc
și evaluarea riscului hemoragic rămân o prioritate pentru
clinician.
Astfel, riscul hemoragic trebuie cuantificat și pus în ba-
lanță față de riscul de recidivă a TEV atât în etapa acută,
cât și pe termen mediu și lung, mai ales la pacienții cu TEV
recidivat sau neprovocat, la care se pune problema anticoagu-
lării pe perioadă nedefinită. O evaluare completă trebuie să
identifice factorii de risc hemoragic, măsurile care pot fi luate
pentru a-i corecta sau elimina, riscul de hemoragii fatale,
dar și să faciliteze decizia de continuare versus de sistare a
anticoagulării, mai ales după 3-6 luni, alegerea unui anumit
agent terapeutic ori decizia de a anticoagula profilactic pa-
cienții cu risc crescut.
În acest capitol vom aborda principalii factori de risc
pentru hemoragie la pacienții cu TEV, precum și scorurile
de risc propuse și strategiile de gestionare a pacienților care
se încadrează în categoria de risc hemoragic crescut.
Factori de risc hemoragic
Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază defi-
nește hemoragiile majore ca fiind hemoragii care sunt fatale,
au originea în zone/organe critice (intracraniene, intraspinale,
intraoculare, retroperitoneal, intraarticulare sau pericardice,
intramusculare cu sindrom de compartiment) și/sau hemoragii
care determină o reducere cu ≥2 g/dl a hemoglobinei și/sau
necesită administrarea a cel puțin două unități de masă eritro-
citară sau sânge integral (6). Sunt considerate non-majore, dar
clinic relevante, hemoragiile care necesită acordarea de asis-
tență medicală, întreruperea tratamentului anticoagulant sau
provoacă disconfort ori afectează activitatea de zi cu zi (6).
124 ||
În cazul pacienților cu TEV, riscul de hemoragii majore
este maxim în prima lună de tratament anticoagulant, iar ul-
terior scade și rămâne relativ constant (1). Principalii factori
de risc includ vârsta avansată (≥75 de ani), antecedentele
hemoragice (dacă nu sunt datorate unei cauze reversibile/
tratabile), anemia, trombocitopenia, neoplaziile active, ante-
cedentele de accident vascular cerebral ischemic sau hemo-
ragic, boala renală sau hepatică cronică, consumul asociat de
antiagregante plachetare sau antiinflamatoare nesteroidiene,
alte afecțiuni severe acute sau cronice și controlul insuficient
al anticoagulării (1,7). Ultimul aspect a fost parțial rezolvat
de utilizarea DOAC în tratamentul cronic, dar efectele admi-
nistrării acestora pot fi influențate de deteriorarea funcției
renale sau hepatice, ori de alte comorbidități.
Situații specifice asociate cu un risc hemoragic
crescut
Vârsta avansată și fragilitatea
Tratamentul anticoagulant în cazul pacienților cu vârsta
>65 de ani care au suferit un eveniment tromboembolic venos
reprezintă o provocare din mai multe motive. Incidența TEV
crește abrupt odată cu înaintarea în vârstă, prevalența anuală
fiind 0,1%/an la adulți și 1%/an la vârstnici (8). Procesele
fiziopatologice care contribuie la creșterea incidenței sunt
creșterea nivelurilor serice de factor V, VII, VIII, IX, XI, de
fibrinogen plasmatic și factor von Willebrand, care duc la
injurie endotelială, expunerea factorului tisular, a colagenului
și activarea plachetară (9).
Dincolo de vârsta în sine, comorbiditățile asociate îmbă-
trânirii pot constitui, de asemenea, factori de risc. Astfel, la
pacienții geriatrici, multe cazuri de TEV survin pe fondul
unor boli preexistente (neoplazii, imobilizare, spitalizări pen-
tru boli acute, intervenții chirurgicale). De asemenea, chiar
și la indivizii vârstnici sănătoși, există un declin natural al
funcției renale și hepatice care afectează metabolizarea anti-
coagulantelor, predispune la sângerare și poate impune ajus-
tarea dozelor. Tratamentul anticoagulant al acestor pacienți se
asociază frecvent medicației pentru alte comorbidități și con-
tribuie la creșterea riscului de sângerare – terapia antitrom-
botică în urma evenimentelor coronariene, antiinflamatoarele
nesteroidiene pentru patologii degenerative osteoarticulare
etc. De altfel, polipragmazia (utilizarea a >4 medicamente)
este un factor de risc documentat pentru hemoragie, la fel ca
și scăderea activității fizice (10).
Deși populația foarte vârstnică a fost slab reprezentată
în studiile cu DOAC, în absența contraindicațiilor, acestea
reprezintă prima opțiune la pacienții geriatrici, întrucât puți-
nele date existente sugerează un risc mai redus de sângerare
(11,12). Totuși, în stabilirea indicației, a tipului și duratei
de anticoagulant este necesară evaluarea atentă a riscului
hemoragic și a riscului de recurență a TEV.

Tabelul 1. Opinia experților privind anticoagularea la pacienții cu hemopatii maligne și trombocitopenie
(adaptat după 31)
TEV acut (<1 lună)
Număr de trombocite Recomandare
50.000-100.000/μl § Doza terapeutică
30.000-50.000/μl § 50% din doza terapeutică
§ Stop HGMM
<30.000/μl § Filtru venă cavă inferioară + doza profilactică de HGMM
§ Administrarea de masă trombocitară
TEV non-acut (>1 lună)
50.000-100.000/μl § Doza terapeutică
30.000-50.000/μl § 50% din doza terapeutică
§ Stop HGMM
<30.000/μl
§ NU se recomandă filtru venă cavă inferioară + doza profilactică de HGMM sau administrarea de masă trombocitară
TEV – tromboembolism venos; HGMM – heparină cu greutate moleculară mică
**Doza terapeutică este considerată doza uzuală de HGMM în prima lună de tratament și 75% din aceasta ulterior.
***Strategiile menționate în tabel NU se aplică în cazul TEV mediate de prezența cateterului venos central (31).
Din punctul de vedere al riscului de hemoragie, la pacien-
ții geriatrici, în mod specific, trebuie evaluat riscul de cădere.
Într-un studiu efectuat de Kämpfen și colaboratorii, 46% dintre
pacienți erau predispuși la căderi și aveau un risc semnificativ
mai mare pentru sângerări majore și non-majore comparativ cu
restul pacienților. Din acest motiv, în luarea deciziei de conti-
nuare a tratamentului anticoagulant după 3 luni de la episodul
acut trebuie să se ia în considerare și acest aspect (13).
În plus, fragilitatea la vârstnici (definită ca prezența a
cel puțin 3 dintre următoarele criterii: scădere ponderală
involuntară, scăderea forței de prehensiune digitopalmară,
fatigabilitate, viteza de mers în pas obișnuit scăzută și nivel
scăzut de activități fizice, poate contribui la creșterea riscului
de TEV prin creșterea concentrației de factor VIII (14).
Neoplaziile
Tromboza asociată cancerului este extrem de frecventă,
putând să apară în până la 19% dintre cazuri (15,16). În plus,
pacienții cu neoplazii au un risc de 4-7 ori mai mare de a
dezvolta TEV recidivant comparativ cu populația generală și
un risc de două ori mai mare de a avea hemoragii majore pe
parcursul tratamentului anticoagulant (17,18). Date din studiul
DALTECAN (19) și registrul RIETE (20) sugerează că riscul
de evenimente tromboembolice, dar și hemoragice, este maxim
în prima lună de tratament, apoi scade progresiv. Astfel, ghidul
Societății Europene de Cardiologie, recomandă continuarea
terapiei anticoagulante dincolo de 6 luni la pacienții cu neo-
plazii active, cu indicație de clasă IIa (1). Totuși, îndeosebi la
această categorie de pacienți, se impune evaluarea periodică
a riscului de hemoragie și identificarea și tratarea factorilor
de risc potențiali.
Riscul de apariție a evenimentelor trombotice este influențat
de tipul de cancer, gradul de activitate al bolii, terapia antineo-
plazică, intervențiile chirurgicale, prezența cateterelor venoase
centrale sau imobilizarea prelungită. Pe de altă parte însă, riscul
hemoragic este crescut de aceiași factori, respectiv formațiunile
tumorale în sine (risc mai mare pentru tumorile care interesează
mucoasele – digestivă, genitală/urotelială – și tumorile primare
sau metastatice cerebrale) (20,21), boala avansată (invazivă local)
sau prezența metastazelor (22), chimioterapia (bevacizumab
inițiată anterior cu mai puțin de 6 săptămâni) și radioterapia, in-
tervențiile chirugicale (mai ales cele mai recente de 2 săptămâni),
Anticoagularea pacientului cu risc hemoragic crescut
Asist. univ. dr. Zsuzsanna Jeremias, șef lucr. dr. Silvia Lupu
utilizarea concomitentă de antiagregante plachetare (23,24).
Greutatea sub 60 kg este, de asemenea, un predictor independent
pentru hemoragii fatale (18).
Localizarea tumorii primare pare să fie unul dintre cei
mai importanți determinanți ai riscului hemoragic și poate
influența inclusiv alegerea agentului terapeutic folosit.
Conform ghidului actual de tromboembolism pulmonar
al Societății Europene de Cardiologie, terapia anticoagulantă
la pacienții cu neoplazii nu se mai limitează doar la HGMM,
cu utilitate dovedită din studiile CLOT (25) și CATCH (26).
Ca alternativă, se pot utiliza DOAC (indicație de clasă IIa)
(1). Conform unei meta-analize a 14 studii publicate în 2020,
riscul de TEV sau hemoragie nu pare influențat de tipul de
anticoagulare folosit sau de designul de studiu (17). Totuși,
studiile care au comparat HGMM cu DOAC au demonstrat o
incidență mai mare a hemoragiilor asociate cancerelor digesti-
ve (în special gastrice și esofagiene) consecutiv administrării
de rivaroxaban (18) și edoxaban (23). Ca atare, acestea nu
sunt recomandate pacienților cu neoplazii gastrointestinale
(1). Apixabanul nu este, în prezent, indicat la pacienții cu
neoplazii, deși datele curente (de la un număr relativ mic
de pacienți) sugerează un risc hemoragic redus, inclusiv la
bolnavii cu neoplazii digestive (24).
O problemă adițională asociată cu creșterea riscului he-
moragic este reprezentată de scăderea numărului de trombo-
cite care poate apărea la unii pacienți cu neoplazii. De altfel,
trombocitopenia este unul dintre cei mai importanți factori de
risc hemoragic la bolnavii critici, cu patologii medicale sau
chirurgicale (28).
Trombocitopenia apare cu predilecție la pacienții cu he-
mopatii maligne, fie secundar infiltrării neoplazice a măduvei
hematoformatoare, fie secundar agenților terapeutici speci-
fici (29,30). Atât studiile cu DOAC (8,24,27), cât și studiile
cu heparine cu greutate moleculară mică (HGMM) au exclus
pacienții cu reducere severă a numărului de trombocite (25),
ceea ce face ca modalitatea de reducere a riscului trombotic
la această categorie să rămână controversată. În studiile cu
DOAC, administrarea acestora a fost întreruptă când numărul
de trombocite a scăzut <50.000/μl (18,24,27).
Napolitano și colab. au propus o strategie de gestionare a
pacienților cu hemopatii maligne și care au un număr de trom­
bocite <100.000/μl de sânge, abordarea fiind diferențiată în
|| 125
Anticoagularea pacientului cu risc hemoragic crescut
Asist. univ. dr. Zsuzsanna Jeremias, șef lucr. dr. Silvia Lupu

Tabel 2. Anticoagulante orale și parenterale pentru tratamentul TEV la pacienții cu disfuncție renală
Medicament Doza uzuală Recomandări de reducere a dozei Nerecomandat
10 mg x 2/zi, 7 zile Cl creat <25 ml/min
APIXABAN (46) —
5 mg x 2/zi, ulterior Creatinină >2,5 mg/dl
EDOXABAN (47) 60 mg/zi 30 mg/zi, dacă Cl creat = 30-50 ml Cl creat <30 ml/min
15 mg x 2/zi, 21 de zile,
RIVAROXABAN (48) — Cl creat <30 ml/min
20 mg/zi, ulterior
Creatinină >2,03 mg/dl
1 mg/kg x 2/zi sau
ENOXAPARINA (49) — Cl creat <15 ml/min
1,5 mg/kgc x 1/zi*
Cl creat <30 ml/min: monitorizare activitate factor anti Xa (50)
Date limitate pentru Cl creat <20 ml/min; se recomandă
TINZAPARINA (51) 175 U/kgc/zi Administrare cu prudență la Cl creat <30 ml/min
monitorizare activitate factor anti Xa (50)
200 UI/kgc/zi sau Fără dovezi de bioacumulare în doză tromboprofilactică la Cl
DALTEPARINA (52) Reducerea dozei la Cl creat <30 ml/min
100 UI/kgc x 2/zi creat <30 ml/min (52)
Reducerea dozei cu 25-33% la pacienții cu
NADROPARINA (53) 86 UI/kgc x 2/zi —
Cl creat <30 ml/min (52)
5 mg: <50 kg
Creatinina >2 mg/dl
FONDAPARINUX (54) 7,5 mg: 75-100 kg —
Cl creat <30 ml/min
10 mg: >100 kg
80 UI/kgc doză de încărcare,
Cl creat <15 ml/min; reducerea dozei de încărcare
HEPARINA 18 UI/Kgc doză de întreținere ; —
la 60 UI/kgc, apoi 12 UI/kgc, urmărire aPTT (50)
urmărire aPTT — 50-70 sec
Cl creat 30-59 ml/min/1,73 m2: reducere cu 10% a dozei
ACENOCUMAROL/ de întreținere
— —
WARFARINA Cl creat <30 ml/min/1,73 m2: reducere cu 20% a dozei de
întreținere (55)
*mod de administrare recomandat doar pacienților cu risc scăzut și probabilitate redusă de recurență a TEP.

Tabelul 3. Particularitățile tratamentului anticoagulant la pacienții cu boli hepatice avansate (adaptat după 59)
Anticoagulant Beneficii/avantaje Riscuri/dezavantaje
§ mod de administrare inconvenient și risc de complianță scăzută;
§ profil bun de siguranță la pacienți cu TVP; § dificultatea ajustării dozelor în caz de asociere a disfuncției renale;
HGMM § efect anticoagulant rapid reversibil în caz de complicații § efect asupra antitrombinei;
hemoragice § trombocitopenia indusă de heparină;
§ nu se poate utiliza de rutină anti-Xa pentru monitorizarea efectului terapeutic.
§ opțiune în caz de disfuncție renală concomitentă; § nerecomandat pentru utilizare pe termen lung;
HNF
§ efect rapid reversibil în caz de complicații hemoragice. § trombocitopenie indusă de heparină.
§ necesită monitorizare atentă;
§ nu se poate diferenția între valorile INR crescute datorită efectului medicamentului sau a cirozei;
§ administrare pe cale orală
Antivitamine K § metabolism alterat datorită disfuncției hepatice;
§ supradozaj reversibil
§ interacțiuni medicamentoase;
§ interacțiuni alimentare.
§ nu necesită monitorizare
DOAC § contraindicate în ciroza hepatică datorită absenței datelor de siguranță a utilizării
§ administrare pe cale orală

funcție de intervalul de timp trecut de la evenimentul acut și
de prezența sau absența cateterului venos central (31). Autorii
consideră că doza terapeutică de HGMM reprezintă doza uzu-
ală pentru tratamentul TEV în prima lună după evenimentul
acut și 75% din aceasta ulterior. Recomandările grupului de
experți sunt sumarizate în tabelul 1 (31).
Trombocitopenia de alte etiologii
Trombocitopenia poate fi asociată și altor patologii,
precum boala hepatică cronică, bolile autoimune (inclusiv
sindromul antifosfolipidic), terapia prelungită cu heparină,
antiagregante plachetare sau alte medicamente. Date din
registrul RIETE sugerează o distribuție în U a riscului de
hemoragii fatale, acesta fiind crescut la pacienții cu trom-
bocite <80.000/μl (5,8%), dar și ≥450.000/μl (4,6%) (32).
Pe de altă parte, Baelum JK și colab. au pus în evidență
reducerea incidenței TEV la pacienții cu <50.000 trombo-
cite/μl, dar și o scădere cu 10% a riscului embolic la cei cu
50.000-100.000 de trombocite/μl pentru fiecare reducere
cu 10.000 de trombocite/μl (33).
În mod aparent paradoxal, la pacienții cu sindromul
anticorpilor antifosfolipidici, riscul de TEV este mai mare
comparativ cu riscul hemoragic (34), acești bolnavi având
indicație de anticoagulare pe termen nedefinit, cu antivita-
mine K. DOAC sunt prohibite din cauza riscului crescut de
recidivă a TEV (1).
Trombocitopenia indusă de heparină poate complica evo-
luția pacienților tratați cu heparină, mai ales nefracționată
(34). Aceasta apare, în mod obișnuit, în zilele 5-14 de la admi-
nistrarea heparinei nefracționate și crește atât riscul hemora-
gic, cât și riscul trombotic (35). Tratamentul formelor severe
presupune sistarea imediată a heparinei și administrarea de
inhibitori direcți ai trombinei (bivalirudină, argatroban) sau
inhibitori de factor Xa (fondaparinux), urmate de tratament
cu antivitamine K (34,35). Fondaparinux nu a fost aprobat de
FDA pentru acest scop.

126 ||

Anemia
Boala renală cronică, cancerele, insuficiența cardiacă, pa-
tologiile medicale acute, intervențiile chirurgicale sunt stări
patologice care predispun atât la anemie, cât și la TEV, iar
inițierea tratamentului anticoagulant, curativ sau profilactic,
crește riscul hemoragic. De altfel, anemia preexistentă este un
factor de risc independent pentru evenimentele hemoragice
în primele 3 luni de tratament anticoagulant la pacienții cu
TEV (36,37).
În plus, la pacienții cu TEV și anemie, crește mortalitatea
de orice cauză, cu mai puține sângerări majore în grupul cu
DOAC (față de tratamentul cu antivitamine K sau cel injecta-
bil) pentru o incidență similară a recurenței TEV (38). Riscul
de sângerare fatală este mai mare pentru anemia moderată
sau severă, fiind evidentă asocierea neoplaziei drept cauză
principală a decesului (39).
Boala renală cronică
Boala renală cronică se asociază cu creșterea riscului de
TEV, care crește proporțional cu deteriorarea funcției renale
(40), dar și cu un risc important de hemoragie (41). Atât ris-
cul tromboembolic, cât și cel hemoragic sunt cele mai mari
la pacienții cu clearance de creatinină sub 30 ml/min (42),
dar riscul de mortalitate prin tromboembolism pulmonar
predomină asupra celui hemoragic în toate categoriile de
pacienți cu boală renală cronică non-dializați (42). Pentru
pacienții care au doar tromboză venoasă profundă, nu și em-
bolie pulmonară, riscul de hemoragie fatală este mai mare
decât cel de deces prin TEV (43). La pacienții dializați, riscul
de mortalitate cauzată de TEV este de cel puțin 12 ori mai
mare comparativ cu populația generală (44). Mecanismul
incriminat pentru creșterea riscului hemoragic la pacienții
cu boală renală cronică este disfuncția plachetară asociată
uremiei (45).
Nu în ultimul rând, disfuncția renală influențează alege-
rea agenților terapeutici pentru tratamentul TEV și a dozelor
adecvate. Recomandările de tratament anticoagulant la paci-
enții cu diverse grade de severitate a disfuncției renale sunt
menționate în tabelul 2.
Bolile hepatice
Majoritatea patologiilor hepatice (hepatitele cronice,
ciroza hepatică, hepatocarcinomul și determinările secun-
dare hepatice) determină creșterea riscului hemoragic prin
scăderea producției factorilor de coagulare II, V, VII, IX,
X și XI. Pe de altă parte, reducerea concomitentă a nivelu-
rilor de antitrombină, proteină S și C și creșterea cantității
de factor VIII și factor von Willebrand, se asociază cu risc
crescut de TEV la pacienții cu patologie hepatică avansată
(56). Potrivit datelor din literatură, riscul relativ al pacien-
ților spitalizați cu boli hepatice cronice de a dezvolta TEV
este de două ori mai mare decât al pacienților spitalizați
fără patologie hepatică (57), chiar dacă mulți dintre acești
pacienți au INR >1,6 (58).
Factorii principali care cresc riscul hemoragic al paci-
enților cu boli hepatice sunt: coagulopatia, trombocitope-
nia secundară supresiei medulare, hipertensiunea portală,
splenomegalia, varicele esofagiene. Factorii care contribuie
la riscul trombotic crescut al acestor pacienți sunt: imobi-
lizarea dată de encefalopatie și alte complicații ale cirozei,
Anticoagularea pacientului cu risc hemoragic crescut
Asist. univ. dr. Zsuzsanna Jeremias, șef lucr. dr. Silvia Lupu
vârsta avansată, ascita, edemele, riscul crescut de infecții/
inflamații, trombofiliile dobândite, staza venoasă (portală)
(59). Particularitățile tratamentului la această categorie de
pacienți sunt detaliate în tabelul 3.
Pentru DOAC, datele sunt limitate la pacienții cu ciroză
hepatică clasa Child Pugh B și C. Pentru ciroza hepatică
clasa Child-Pugh A, administrarea este permisă, fără ajus-
tare de doză. Pentru clasa Child-Pugh B, administrarea
rivaroxaban nu este permisă, iar pentru celelalte anticoagu-
lante trebuie luată în considerare reducerea dozei. În ciroza
hepatică clasa Child-Pugh C, administrarea DOAC este
contraindicată (60,61). Pe de altă parte, trebuie ținut cont
de faptul că s-au raportat incidențe mai crescute ale sânge-
rărilor gastrointestinale la cei care au utilizat rivaroxaban
sau dabigatran (60).
Accidentele vasculare cerebrale. Hemoragiile intracraniene
În rare cazuri, accidentul vascular cerebral ischemic și
embolia pulmonară pot surveni simultan, atunci când există
un foramen ovale patent. Mai frecvent însă, embolia pulmo-
nară apare secundar imobilizării prelungite la pacienți care au
avut un accident vascular cerebral cu deficit motor important
(1-10% din cazuri) (62). De altfel, embolia pulmonară este
cea mai frecventă cauză de deces în primele 2-4 săptămâni
după un astfel de eveniment (62).
Pentru pacienții cu embolie pulmonară cu risc crescut,
accidentul vascular cerebral ischemic în ultimele 6 luni re-
prezintă o contraindicație absolută pentru tromboliză (1),
iar pentru pacienții cu risc redus sau intermediar, decizia de
anticoagulare poate fi dificilă, dat fiind riscul de transformare
hemoragică (63). Din păcate, spre deosebire de fibrilația atri-
ală în care există recomandări de ghid pentru anticoagularea
acestor pacienți, datele pentru TEV sunt extrem de limitate,
astfel încât deciziile vor fi luate individualizat. Similar, con-
duita terapeutică în privința anticoagulării pacienților care
au hemoragii intracraniene nu este susținută de dovezi clare.
Tromboliza pentru TEP este prohibită dacă pacientul a avut
un AVC hemoragic oricând pe parcursul vieții (1).
Consumul asociat de antiagregante plachetare
Administrarea de antiagregante plachetare (dublă terapie),
de regulă recomandată pacienților cu sindroame coronariene
acute sau cronice postangioplastie, crește riscul de hemoragie
de 2-3 ori la pacienții care sunt anticoagulați cronic (64). O
dată cu progresele înregistrate în cardiologia intervențională,
riscul hemoragic poate fi diminuat considerabil prin redu-
cerea intervalului de timp în care pacienții necesită triplă
terapie antitrombotică, ținând cont și de riscul de tromboză
intrastent (64,65).
De asemenea, nu se administrează niciodată ticagrelor
sau prasugrel în triplă terapie, fiind dovedit riscul major de
hemoragie, iar DOAC sunt preferate față de antivitaminele K
și trebuie administrate în doza minimă eficace. Administrarea
concomitentă de inhibitori de pompă de protoni este indicată
pentru a reduce riscul de hemoragie digestivă (64,65).
Dovezile provin mai ales din studiile efectuate la pacienți
cu fibrilație atrială. În studiile cu DOAC pentru tratamentul
TEV, înrolarea pacienților cu dublă terapie antitrombotică
a fost descurajată (46-48), astfel că dovezile pentru această
categorie de pacienți sunt limitate.
|| 127
Anticoagularea pacientului cu risc hemoragic crescut
Asist. univ. dr. Zsuzsanna Jeremias, șef lucr. dr. Silvia Lupu

Tabelul 4. Scoruri pentru evaluarea riscului hemoragic (adaptat după 1)

Scor Parametri Puncte Categorii de risc hemoragic
Vârsta ≥65 de ani 1
0: risc redus
Istoric de AVC 1
OBRI 1-2: risc intermediar
Istoric de hemoragii gastrointestinale 1
3-4: risc înalt
Infarct miocardic recent, diabet zaharat sau anemie 1
Vârsta ≥75 de ani 1
Anemie în antecedente, hemoglobină <13 mg/dl la bărbați și <12 mg/dl la femei, hematocrit <40% la bărbați și <36% la femei 2 0-2: risc redus
ORBIT (72) Hemoragii în antecedente 2 3: risc moderat
Disfuncție renală (RFG <60 mg/dL/1,73 m2) 1 4-7: risc înalt
Tratament cu antiagregante plachetare 1
Vârsta ≥60 de ani 1,6 0: risc redus
Kuijer et al. Sex feminin 1,3 1-3: risc intermediar
Neoplazie 2,2 3-4: risc înalt
Hemoragie recentă 2
Creatinină ≥1,2 mg/dl 1,5
0: risc redus
Anemie 1,5
RIETE 1-4: risc intermediar
Neoplazie 1
>4: risc înalt
Vârsta >75 de ani 1
TEP (vs. TVP) 1
HTA necontrolată 1
Funcție renală/hepatică anormală 1
AVC în antecedente 1
0-2: risc redus
HAS-BLED Istoric de hemoragie sau predispoziție pentru sângerare 1
≥3: risc înalt
INR labil (TTR <60%) 1
Vârsta >65 de ani 1
Alcool/droguri 1

Neoplazie activă 2
Pacient de sex masculin cu HTA necontrolată 1
VTE-BLEED Anemie 1,5 0-1: risc redus
(71) Istoric de sângerare 1,5 ≥2: risc înalt
Vârstă ≥60 de ani 1,5
Disfuncție renală (Cl creat 30-60 ml/min) 1,5
AVC – accident vascular cerebral; TEP – tromboembolism pulmonar; TVP – tromboză venoasă profundă; HTA – hipertensiune arterială; INR – International Normalized Ratio; TTR – Time in Therapeutic Range
(timpul în intervalul terapeutic); Cl creat – clearance creatinină

Scoruri de risc hemoragic la pacienții cu Bibliografie

tromboembolism pulmonar
În încercarea de a stratifica mai bine riscul hemoragic al
pacienților care au indicație de terapie anticoagulantă, s-au
dezvoltat, până în prezent, 10 scoruri valabile la pacienții cu
TEV și alte 7 la pacienți cu fibrilație atrială (66). Aceste sco-
ruri includ, fiecare, câte o parte din factorii de risc discutați
anterior, dar dovezile în favoarea utilizării lor sunt conflictuale.
Deși pentru majoritatea dintre ele s-au raportat valori predic-
tive rezonabile pentru riscul hemoragic (c-statistic >0,70 în
majoritatea studiilor) (67) și valori predictive negative mari,
valorile predictive pozitive raportate sunt sub 3% (68).
Mai mult, pentru scorul VTE-BLEED, unul dintre cele
mai extensiv studiate, datele din viața reală arată sensibi-
litate și specificitate modeste (83%, respectiv 42%) pentru
identificarea pacienților cu risc înalt de hemoragie majoră
(69). Analiza comparativă a mai multor scoruri a arătat că nu
există diferențe semnificative statistic între acestea (70,71).
Principalele scoruri pentru evaluarea riscului hemoragic sunt
detaliate în tabelul 4.
Din păcate, cu toate resursele investite în dezvoltarea unor
scoruri specifice de evaluare, gestionarea pacienților cu TEV
și risc hemoragic crescut rămâne o provocare continuă, multe
decizii fiind individualizate. n
1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al; ESC
Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management
of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European
Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020 Jan 21;41(4):543-603
2. Boutitie F, Pinede L, Schulman S, Agnelli G, Raskob G, Julian J,  et al. Influence of
preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous
thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of
individual participants’ data from seven trials. BMJ. 2011 May 24;342:d3036. doi:
10.1136/bmj.d3036
3. Klok FA, Huisman MV. How I assess and manage the risk of bleeding in patients
treated for venous thromboembolism. Blood. 2020 Mar 5;135(10):724-734. doi:
10.1182/blood.2019001605
4. Linkins LA, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking
oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann
Intern Med. 2003 Dec 2;139(11):893-900. doi: 10.7326/0003-4819-139-11-
200312020-00007
5. Kakkos SK, Kirkilesis GI, Tsolakis IA. Editor’s Choice - efficacy and safety of the
new oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban in the
treatment and secondary prevention of venous thromboembolism: a systematic
review and meta-analysis of phase III trials. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2014
Nov;48(5):565-75. doi: 10.1016/j.ejvs.2014.05.001
6. Schulman S, Kearon C; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific
and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and
Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic
medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost. 2005 Apr;3(4):692-
4. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x
7. Monreal M. Fatal pulmonary embolism or bleeding in patients with venous
thromboembolism: implications of real-life data. Thromb Res. 2019 Sep;181 Suppl
1:S6-S9. doi: 10.1016/S0049-3848(19)30358-5

128 ||

8. Engbers MJ, van Hylckama Vlieg A, Rosendaal FR. Venous thrombosis in the elderly:
incidence, risk factors and risk groups. J Thromb Haemost. 2010 Oct;8(10):2105-12.
doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03986.x
9. Johnson SA, Eleazer GP, Rondina MT. Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment of
Venous Thromboembolism in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2016 Sep;64(9):1869-
78. doi: 10.1111/jgs.14279
10. Tritschler T, Aujesky D. Venous thromboembolism in the elderly: A narrative review.
Thromb Res. 2017 Jul;155:140-147. doi: 10.1016/j.thromres.2017.05.015
11. Tritschler T, Castellucci LA, Van Es N, Aujesky D, Le Gal G. Treatment of venous
thromboembolism in elderly patients in the era of direct oral anticoagulants. Pol Arch
Intern Med. 2020 Jun 6;130(6):529-538. doi: 10.20452/pamw.15225
12. Tritschler T, Aujesky D. Venous thromboembolism in the elderly: A narrative review.
Thromb Res. 2017 Jul;155:140-147. doi: 10.1016/j.thromres.2017.05.015
13. Kämpfen P, Méan M, Limacher A, Righini M, Jaeger K, Beer HJ, et al. Risk of falls and
bleeding in elderly patients with acute venous thromboembolism. J Intern Med. 2014
Oct;276(4):378-86. doi: 10.1111/joim.12236
14. Folsom AR, Boland LL, Cushman M, Heckbert SR, Rosamond WD, Walston JD. Frailty
and risk of venous thromboembolism in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.
2007 Jan;62(1):79-82. doi: 10.1093/gerona/62.1.79
15. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, Clarke-Pearson D, Flowers C, Jahanzeb M, et
al; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology
guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment
in patients with cancer. J Clin Oncol. 2007 Dec 1;25(34):5490-505. doi: 10.1200/
JCO.2007.14.1283
16. Khorana AA, Dalal M, Lin J, Connolly GC. Incidence and predictors of venous
thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing
chemotherapy in the United States. Cancer. 2013 Feb 1;119(3):648-55. doi:
10.1002/cncr.27772
17. Abdulla A, Davis WM, Ratnaweera N, Szefer E, Ballantyne Scott B, Lee AYY. A Meta-
Analysis of Case Fatality Rates of Recurrent Venous Thromboembolism and Major
Bleeding in Patients with Cancer. Thromb Haemost. 2020 Apr;120(4):702-713. doi:
10.1055/s-0040-1708481
18. Monreal M, Falgá C, Valdés M, Suárez C, Gabriel F, Tolosa C, et al.; Riete
Investigators.  Fatal pulmonary embolism and fatal bleeding in cancer patients with
venous thromboembolism: findings from the RIETE registry. J J Thromb Haemost.
2006;4(9):1950-1956
19. Francis CW, Kessler CM, Goldhaber SZ, Kovacs MJ, Monreal M, Huisman MV, et
al. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients with dalteparin for up to
12 months: the DALTECAN Study. J Thromb Haemost. 2015;13(6):1028-1035
20. Mahé I, Chidiac J, Bertoletti L, Font C, Trujillo-Santos J, Peris M, et al; RIETE
investigators. The Clinical Course of Venous Thromboembolism May Differ
According to Cancer Site. Am J Med. 2017 Mar;130(3):337-347. doi: 10.1016/j.
amjmed.2016.10.017
21. Al-Samkari H, Connors JM. Managing the competing risks of thrombosis,
bleeding, and anticoagulation in patients with malignancy. Blood Adv. 2019 Nov
26;3(22):3770-3779. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000369
22. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic
mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005 Feb 9;293(6):715-22. doi:
10.1001/jama.293.6.715
23. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D, et al; Hokusai
VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous
Thromboembolism. N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):615-624. doi: 10.1056/
NEJMoa1711948
24. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman MV, Connors JM, et al; Caravaggio
Investigators. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated
with Cancer. N Engl J Med. 2020 Apr 23;382(17):1599-1607. doi: 10.1056/
NEJMoa1915103
25. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al; Randomized
Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for
the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT)
Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of
recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003 Jul
10;349(2):146-53. doi: 10.1056/NEJMoa025313
26. Lee AYY, Kamphuisen PW, Meyer G, Bauersachs R, Janas MS, Jarner MF, et al;
CATCH Investigators. Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous
Thromboembolism in Patients With Active Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA.
2015 Aug 18;314(7):677-686. doi: 10.1001/jama.2015.9243
27. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C, et al. Comparison of an
Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer
With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin
Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2017-2023. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034
28. Lauzier F, Arnold DM, Rabbat C, Heels-Ansdell D, Zarychanski R, Dodek P, et al.
Risk factors and impact of major bleeding in critically ill patients receiving heparin
thromboprophylaxis. Intensive Care Med. 2013 Dec;39(12):2135-43. doi: 10.1007/
s00134-013-3044-3
Anticoagularea pacientului cu risc hemoragic crescut
Asist. univ. dr. Zsuzsanna Jeremias, șef lucr. dr. Silvia Lupu
29. Kopolovic I, Lee AY, Wu C. Management and outcomes of cancer-associated venous
thromboembolism in patients with concomitant thrombocytopenia: a retrospective
cohort study. Ann Hematol. 2015 Feb;94(2):329-36. doi: 10.1007/s00277-014-
2198-6
30. Ibrahim RB, Skewes MD, Kuriakose P. ‘Sailing in troubled waters’: a review of the use
of anticoagulation in adult cancer patients with thrombocytopenia. Blood Coagul
Fibrinolysis. 2016 Sep;27(6):615-30. doi: 10.1097/MBC.0000000000000539
31. Napolitano M, Saccullo G, Marietta M, Carpenedo M, Castaman G, Cerchiara E, et al.
Platelet cut-off for anticoagulant therapy in thrombocytopenic patients with blood
cancer and venous thromboembolism: an expert consensus. Blood Transfus. 2019
May;17(3):171-180. doi: 10.2450/2018.0143-18
32. Di Micco P, Monreal M. Platelet Count and Bleeding in Patients Receiving Anticoagulant
Therapy for Venous Thromboembolism: Lesson from the RIETE Registry. J Blood Med.
2019;10:453-456. Published 2019 Dec 31. doi:10.2147/JBM.S234053
33. Baelum JK, Moe EE, Nybo M, Vinholt PJ. Venous Thromboembolism in Patients With
Thrombocytopenia: Risk Factors, Treatment, and Outcome. Clin Appl Thromb Hemost.
2017 May;23(4):345-350. doi: 10.1177/1076029615613158
34. Baroletti SA, Goldhaber SZ. Heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2006
Aug 22;114(8):e355-6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.632653
35. Patriarcheas V, Pikoulas A, Kostis M, Charpidou A, Dimakakos E. Heparin-induced
Thrombocytopenia: Pathophysiology, Diagnosis and Management. Cureus.
2020;12(3):e7385. Published 2020 Mar 24. doi:10.7759/cureus.7385
36. Ruiz-Gimenez N, Suarez C, Gonzalez R, Nieto JA, Todoli JA, Samperiz AL, et al. RIETE
Investigators. Predictive variables for major bleeding events in patients presenting
with documented acute venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry.
Thromb Haemost. 2008 Jul;100(1):26-31. doi: 10.1160/TH08-03-0193
37. Nieto JA, Solano R, Ruiz-Ribo MD, Ruiz-Gimenez N, Prandoni P, Kearon C, et al. Fatal
bleeding in patients receiving anticoagulant therapy for venous thromboembolism:
findings from the RIETE registry. J Thromb Haemost. 2010 Jun;8(6):1216-22. doi:
10.1111/j.1538-7836.2010.03852.x
38. Goto S, Turpie AGG, Farjat AE, Weitz JI, Haas S, Ageno W, et al; GARFIELD-
VTE investigators. The influence of anemia on clinical outcomes in venous
thromboembolism: Results from GARFIELD-VTE. Thromb Res. 2021 Jul;203:155-162.
doi: 10.1016/j.thromres.2021.05.007
39. Yamashita Y, Morimoto T, Amano H, Takase T, Hiramori S, Kim K, et al; COMMAND VTE
Registry Investigators. Influence of baseline anemia on long-term clinical outcomes
in patients with venous thromboembolism: from the COMMAND VTE registry. J Thromb
Thrombolysis. 2019 Apr;47(3):444-453. doi: 10.1007/s11239-018-1791-2
40. Wattanakit K, Cushman M, Stehman-Breen C, Heckbert SR, Folsom AR. Chronic
kidney disease increases risk for venous thromboembolism. J Am Soc Nephrol.
2008;19(1):135-140. doi:10.1681/ASN.2007030308
41. Goto S, Haas S, Ageno W, Goldhaber SZ, Turpie AGG, Weitz JI, et al; GARFIELD-
VTE Investigators. Assessment of Outcomes Among Patients With Venous
Thromboembolism With and Without Chronic Kidney Disease. JAMA Netw Open. 2020
Oct 1;3(10):e2022886. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.22886
42. Monreal M, Falgá C, Valle R, Barba R, Bosco J, Beato JL, et al; RIETE Investigators.
Venous thromboembolism in patients with renal insufficiency: findings from
the RIETE Registry. Am J Med. 2006 Dec;119(12):1073-9. doi: 10.1016/j.
amjmed.2006.04.028
43. Falgá C, Capdevila JA, Soler S, Rabuñal R, Sánchez Muñoz-Torrero JF, Gallego P, et
al; RIETE Investigators. Clinical outcome of patients with venous thromboembolism
and renal insufficiency. Findings from the RIETE registry. Thromb Haemost. 2007
Oct;98(4):771-6
44. Ocak G, van Stralen KJ, Rosendaal FR, Verduijn M, Ravani P, Palsson R, et al.
Mortality due to pulmonary embolism, myocardial infarction, and stroke among
incident dialysis patients. J Thromb Haemost. 2012 Dec;10(12):2484-93. doi:
10.1111/j.1538-7836.2012.04921.x
45. Carvalho AC. Bleeding in a uremia--a clinical challenge. N Engl J Med. 1983 Jan
6;308(1):38-9. doi: 10.1056/NEJM198301063080109
46. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al; AMPLIFY
Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N
Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa1302507
47. Hokusai-VTE Investigators, Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp
S, Prins MH, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Oct 10;369(15):1406-15. doi: 10.1056/
NEJMoa1306638
48. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson
BF, Minar E, Chlumsky J, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic
pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97. doi: 10.1056/
NEJMoa1113572
49. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, Abildgaard U, Davidson BL, Eldor A, et al; Enoxaparin
Clinical Trial Group. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with
intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease.
Ann Intern Med. 2001 Feb 6;134(3):191-202. doi: 10.7326/0003-4819-134-3-
200102060-00009
|| 129
Anticoagularea pacientului cu risc hemoragic crescut
Asist. univ. dr. Zsuzsanna Jeremias, șef lucr. dr. Silvia Lupu
50. Aursulesei V, Costache II. Anticoagulation in chronic kidney disease: from guidelines
to clinical practice. Clin Cardiol. 2019 Aug;42(8):774-782. doi: 10.1002/clc.23196
51. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, Page Y, Laaban JP, Azarian R, et al. A
comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute
pulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine ou Heparine Standard:
Evaluations dans l’Embolie Pulmonaire. N Engl J Med. 1997 Sep 4;337(10):663-9.
doi: 10.1056/NEJM199709043371002
52. Douketis J, Cook D, Meade M, Guyatt G, Geerts W, Skrobik Y, et al; Canadian Critical
Care Trials Group. Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients
with severe renal insufficiency with the low-molecular-weight heparin dalteparin: an
assessment of safety and pharmacodynamics: the DIRECT study. Arch Intern Med.
2008 Sep 8;168(16):1805-12. doi: 10.1001/archinte.168.16.1805
53. Prandoni P, Carnovali M, Marchiori A; Galilei Investigators. Subcutaneous
adjusted-dose unfractionated heparin vs fixed-dose low-molecular-weight heparin
in the initial treatment of venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2004 May
24;164(10):1077-83. doi: 10.1001/archinte.164.10.1077
54. Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al; Matisse
Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated
heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med. 2003 Oct
30;349(18):1695-702. doi: 10.1056/NEJMoa035451
55. Limdi NA, Limdi MA, Cavallari L, Anderson AM, Crowley MR, Baird MF, et al.
Warfarin dosing in patients with impaired kidney function. Am J Kidney Dis. 2010
Nov;56(5):823-31. doi: 10.1053/j.ajkd.2010.05.023
56. Villa E, Cammà C, Marietta M, Luongo M, Critelli R, Colopi S, et al. Enoxaparin
prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced
cirrhosis. Gastroenterology. 2012 Nov;143(5):1253-1260.e4. doi: 10.1053/j.
gastro.2012.07.018
57. Subhani M, Sheth A, Ahmed J, Wijayasiri P, Gardezi SA, Enki D, et al. Incidence
and prevalence of venous thromboembolism in chronic liver disease: A systematic
review and meta-analysis. Thromb Res. 2022 May 17;215:19-29. doi: 10.1016/j.
thromres.2022.05.004
58. Dabbagh O, Oza A, Prakash S, Sunna R, Saettele TM. Coagulopathy does not protect
against venous thromboembolism in hospitalized patients with chronic liver disease.
Chest.2010;137:1145-1149
59. Ha NB, Regal RE. Anticoagulation in Patients With Cirrhosis: Caught Between a
Rock-Liver and a Hard Place. Ann Pharmacother. 2016 May;50(5):402-9. doi:
10.1177/1060028016631760
60. Abraham N.S., Noseworthy P.A., Yao X., Sangaralingham L.R., Shah N.D.
Gastrointestinal safety of direct oral anticoagulants: a large population-based study.
Gastroenterology. 2017; 152: 1014-10122 e1
61. Prisco D., Ageno W., Becattini C., D’Angelo A., Davi G., De Cristofaro R. et al. Italian
intersociety consensus on DOAC use in internal medicine. Intern Emerg Med. 2017;
12: 387-406
130 ||
62. Kelly J, Rudd A, Lewis R, Hunt BJ. Venous thromboembolism after acute stroke.
Stroke. 2001 Jan;32(1):262-7. doi: 10.1161/01.str.32.1.262
63. Paciaroni M, Agnelli G, Micheli S, Caso V. Efficacy and safety of anticoagulant
treatment in acute cardioembolic stroke: a meta-analysis of randomized controlled
trials. Stroke. 2007 Feb;38(2):423-30. doi: 10.1161/01.STR.0000254600.92975.1f
64. Kumbhani DJ, Cannon CP, Beavers CJ, Bhatt DL, Cuker A, Gluckman TJ, et al. 2020
ACC Expert Consensus Decision Pathway for Anticoagulant and Antiplatelet
Therapy in Patients With Atrial Fibrillation or Venous Thromboembolism Undergoing
Percutaneous Coronary Intervention or With Atherosclerotic Cardiovascular Disease:
A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J
Am Coll Cardiol. 2021 Feb 9;77(5):629-658. doi: 10.1016/j.jacc.2020.09.011
65. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al; ESC
Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management
of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for
Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management
of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the
special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC.
Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612
66. den Exter PL, Woller SC, Robert-Ebadi H, Masias C, Morange PE, Castelli D, et al.
Management of bleeding risk in patients who receive anticoagulant therapy for
venous thromboembolism: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on
Predictive and Diagnostic Variables in Thrombotic Disease. J Thromb Haemost. 2022
Jun 4. doi: 10.1111/jth.15776
67. Klok FA, Hösel V, Clemens A, Yollo WD, Tilke C, Schulman S, et al. Prediction
of bleeding events in patients with venous thromboembolism on stable
anticoagulation treatment. Eur Respir J. 2016 Nov;48(5):1369-1376. doi:
10.1183/13993003.00280-2016
68. Lecumberri R, Jiménez L, Ruiz-Artacho P, Nieto JA, Ruiz-Giménez N, Visonà A, et al;
RIETE investigators. Prediction of Major Bleeding in Anticoagulated Patients for
Venous Thromboembolism: Comparison of the RIETE and the VTE-BLEED Scores. TH
Open. 2021 Aug 9;5(3):e319-e328. doi: 10.1055/s-0041-1729171
69. Kresoja KP, Ebner M, Rogge NIJ, Sentler C, Keller K, Hobohm L, et al. Prediction and
prognostic importance of in-hospital major bleeding in a real-world cohort of patients
with pulmonary embolism. Int J Cardiol. 2019 Sep 1;290:144-149. doi: 10.1016/j.
ijcard.2019.03.017
70. Senoo K, Proietti M, Lane DA, Lip GY. Evaluation of the HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT
Bleeding Risk Scores in Patients with Atrial Fibrillation Taking Warfarin. Am J Med.
2016 Jun;129(6):600-7. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.10.001
71. Senoo K, Proietti M, Lane DA, Lip GY. Evaluation of the HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT
Bleeding Risk Scores in Patients with Atrial Fibrillation Taking Warfarin. Am J Med.
2016 Jun;129(6):600-7. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.10.001
72. O’Brien EC, Simon DN, Thomas LE, Hylek EM, Gersh BJ, Ansell JE, et al. The ORBIT
bleeding score: a simple bedside score to assess bleeding risk in atrial fibrillation. Eur
Heart J. 2015 Dec 7;36(46):3258-64. doi: 10.1093/eurheartj/ehv476
 Tromboembolismul venos –
tratamentul dincolo de anticoagulare
Dr. Andra-Mădălina Sibișan, dr. Robert Țigănașu, prof. dr. habil. Horațiu Moldovan
C
oagularea necorespunzătoare a sângelui duce la trom-
boembolism venos (TEV), ce prezintă o rată semnifi-
cativă de morbiditate și mortalitate. Tromboza venoasă
profundă (TVP), definită prin formarea de cheaguri la nivelul
venelor profunde ale organismului și embolia pulmonară (EP),
situație în care un cheag format în sistemul venos profund
este mobilizat și ajunge la nivelul circulației pulmonare, sunt
incluse în cadrul afecțiunilor denumite TEV.
TEV afectează persoanele din toate mediile rasiale și
etnice, precum și persoanele de toate vârstele și genurile.
Este o problemă semnificativă de sănătate publică, deoarece
o majoritate a factorilor de risc stabiliți, precum vârsta îna-
intată, imobilizarea, intervențiile chirurgicale și obezitatea,
sunt în creștere în societate. Având în vedere că evenimentele
tromboembolice pot fi adesea prevenite, studiul și prevenirea
afecțiunii sunt cruciale. Cu toate acestea, atunci când preven-
ția nu este eficientă, tratamentul este necesar, fiind esențial
în toate cele trei faze ale TEV: acută (inițială 5-10 zile), pe
termen lung (după ce tratamentul acut este complet, și are o
durată de 3-6 luni) și prelungită (dincolo de 3-6 luni).
Anticoagulantele
Cele mai multe cazuri de TVP în faza acută pot fi acum
gestionate fără internarea pacientului, datorită heparinelor cu
greutate moleculară mică (HGMM), a antagoniștilor vitami-
nei K și ale avantajelor acestora. Noile anticoagulante orale
dezvoltate simplifică și mai mult tratamentul în faza acută, iar
utilizarea a două medicamente orale în monoterapie, adminis-
trarea de HGMM nu este necesară. În funcție de prognosticul
și severitatea EP, unii pacienți pot primi tratament acut în
regim ambulatoriu. Pacienții cu TVP și EP trebuie, de obicei,
să urmeze tratament anticoagulant timp de trei luni cu HGMM,
antagoniști ai vitaminei K sau antagoniști ai factorului direct
Xa. După acest punct, deciziile pentru terapia ulterioară se iau
prin cântărirea riscurilor și beneficiilor asociate unui tratament
de lungă durată cu medicamente anticoagulante, cel mai mare
risc fiind cel al unei hemoragii semnificative.
Decizia va fi luată în funcție de riscul de recurență al
TEV, având în vedere factorii de risc pe care pacientul îi
asociază. Sunt necesare metode mai bune de predicție a hemo-
ragiei masive. În ciuda experienței reduse în utilizarea noilor
anticoagulante orale, drept opțiuni terapeutice în afecțiunile
acute sau pe termen lung, ele par totuși sigure și eficiente
pentru toate etapele tratamentului.
Trombolizarea
Beneficiul trombolizei poate fi observat atunci când tra-
tamentul este inițiat în termen de 48 de ore de la debutul
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic de Urgență București
simptomatologiei, dar poate fi încă util și la pacienții care
au avut simptome timp de 6-14 zile. Tromboliza nereușită, în
cadrul instabilității clinice persistente, evoluează totuși spre
o ameliorare mai rapidă a obstrucției pulmonare, a presiu-
nii arteriale pulmonare și a rezistenței venoase pulmonare în
cadrul pacienților afectați de EP, comparativ cu heparina în
monoterapie. O meta-analiză a studiilor asupra trombolizei a
constatat o reducere semnificativă a ratei de deces și a inciden-
ței EP recurente la pacienții cu risc înalt, definit în primul rând
prin prezența șocului cardiogen. Acest lucru a fost realizat cu
o rată de sângerare gravă de 9,9% și o rată de hemoragie intra-
craniană de 1,7%. Studiul de tromboliză a emboliei pulmonare
(PEITHO) a analizat efectele terapiei trombolitice la pacienții
normotensivi cu EP cu risc intermediar, care a fost definit prin
prezența disfuncției ventriculare drepte și a nivelurilor ridicate
de troponină. Terapia trombolitică a fost asociată cu o reduce-
re semnificativă a riscului de decompensare sau instabilitate
hemodinamică, totodată fiind asociată cu un risc crescut de
sângerare extra- și intracraniană severă.
Terapia fibrinolitică prezintă contraindicații absolute, pre-
cum: antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau
accident vascular cerebral de origine necunoscută, accident vas-
cular cerebral ischemic în ultimele 6 luni, neoplasm al sistemului
nervos central, traumatisme majore, intervenții chirurgicale sau
traumatisme craniocerebrale în ultimele 3 săptămâni, diateză
hemoragică și sângerări active, dar și contraindicații relative:
atac ischemic tranzitoriu în ultimele 6 luni, anticoagularea orală,
sarcină sau prima săptămână post-partum, locuri de puncție
necompresibile, resuscitare traumatică, hipertensiune arterială
refractară (tensiune arterială sistolică >180 mmHg), insuficiență
hepatică avansată, endocardită infecțioasă și ulcer peptic activ.
Tratament intervențional
În ceea ce privește tratamentul intervențional, doar TEV
acut trebuie luat în considerare, în decurs de până la 4 săp-
tămâni, în prezența unei contraindicații pentru anticoagulare
(sângerare activă sau prezența factorilor de risc pentru sânge-
rări majore, cum ar fi o sângerare majoră recentă, intervenție
chirurgicală majoră sau traumatisme majore) și prezența unui
filtru de venă cavă inferioară. Toate celelalte indicații sunt
discutabile, fiindcă nu a fost dovedit un beneficiu clinic în
utilizarea lor sau sunt de-a dreptul dăunătoare. Ca în cazul
oricărui tratament, este esențial să se evalueze fiecare caz
individual pentru a determina dacă beneficiile depășesc ris-
curile unui filtru de venă cavă.
Filtrele de venă cavă nu sunt, în general, recomandate pen-
tru TVP la nivelul extremităților superioare, tromboflebita
venoasă superficială sau TVP distală a membrelor inferioare.
|| 131
Tromboembolismul venos – tratamentul dincolo de anticoagulare
Dr. Andra-Mădălina Sibișan, dr. Robert Țigănașu, prof. dr. habil. Horațiu Moldovan
Riscurile de EP simptomatice și letale sunt minime în cazurile
cu TVP la nivelul extremităților superioare, iar pericolele
de tromboză la nivelul filtrului de venă cavă superioară sau
penetrarea structurilor vasculare toracice prin componente
ale filtrului său în timpul operației de inserție sunt mai grave
și mai dăunătoare decât potențialele avantaje.
Un cateter este introdus prin abord venos femural până la
nivelul arterelor pulmonare pentru a efectua reperfuzie mecani-
că. Pentru fragmentarea mecanică, aspirația trombilor sau mai
frecvent, o metodă farmaco-mecanică, care combină fragmen-
tarea mecanică sau ultrasonică a trombului prin tromboliza cu
doză redusă in situ, sunt utilizate mai multe de tipuri de catetere.
Ratele de succes procedural ale terapiilor percutanate prezentate
în mai multe studii au ajuns la 87%, dar aceste rezultate ar putea
fi afectate de absența imparțialității publicațiilor.
Datele din două studii prospective de cohortă și un re-
gistru, cu un total de 352 de pacienți, susțin îmbunătățirea
funcției ventriculare drepte, a perfuziei pulmonare și PAPm la
pacienții cu EP cu risc intermediar sau înalt care beneficiază
de această metodă terapeutică. În acest studiu, tromboliza
asistată cu ultrasunete a fost asociată cu o scădere mai mare
a raportului diametrului VD/VS la 24 h, fără o augmentare
a riscului hemoragic.
Hemoragia intracraniană a fost mai puțin frecventă, deși
unul dintre aceste grupuri a prezentat o prevalență de 10% a
consecințelor hemoragice severe și moderate în cadrul studiu-
lui GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue
Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries).
Având în vedere numărul foarte limitat de pacienți tratați,
lipsa studiilor care compară direct terapia transcateter cu
terapia trombolitică sistemică, și lipsa de informații provenite
din studii randomizate cu privire la rezultatele eficacității
clinice, aceste rezultate trebuie privite cu prudență.
Complicații
Complicațiile filtrului de venă cavă pot fi: tromboză la
locul de acces, tromboză venoasă profundă, migrarea/em-
bolizarea filtrului, amplasarea greșită a filtrului (în afara
zonei țintă), ruptura de element filtrant, blocarea ghidului,
tromboza la nivelul VCI, penetrarea VCI, embolia pulmonară
și incapacitatea de a extrage filtrul recuperabil.
Prin urmare, având în vedere că majoritatea pacienților
prezintă contraindicații tranzitorii la anticoagulare, se re-
comandă ca filtrele recuperabile să fie indicate. Odată ce
anticoagularea poate fi administrată, filtrele necesită înde-
părtarea, în mod ideal în termen de șase luni de la implanta-
re. Într-un program organizat, pacienții cu filtre implantate
trebuie urmăriți în mod regulat pentru a facilita recupe-
rarea acestora și pentru a evita pierderea lor din evidența
post-implantare.
Pentru a reduce incidența TVP recurente ale extremităților
superioare, este esențial să se identifice și să se elimine factorii
declanșatori oricând există posibilitatea. Se recomandă anti-
coagularea fără îndepărtarea CVC drept, metodă preferată de
tratament pentru TVP determinat de CVC. Îndepărtarea CVC
poate fi o opțiune dacă simptomele nu dispar. Se recomandă
continuarea anticoagulării timp de cel puțin 3 luni sau pe în-
treaga durată de viață a CVC (dacă aceasta este mai lungă de
3 luni). Pentru TEV la nivelul sondei de stimulare cardiacă, se
recomandă anticoagularea timp de cel puțin trei luni.
132 ||
Tratament chirurgical
Embolectomia chirurgicală în EP acută se efectuează de
obicei cu bypass cardiopulmonar, fără clampare aortică și
oprire cardiacă prin administrarea de soluție cardioplegică,
ulterior cele două artere pulmonare principale sunt incizate
iar cheagurile proaspete sunt îndepărtate prin aspirație sau
prin îndepărtare. Ratele de supraviețuire și recurență ale EP
pentru 174.322 de pacienți, spitalizați între 1999 și 2013 cu un
diagnostic de EP în statul New York, au fost comparate între
pacienții care au beneficiat de tromboliză (n=1.854) sau de
embolectomie chirurgicală (n=257) ca terapie de primă linie.
Rapoartele recente au arătat rezultate chirurgicale favorabile
în EP cu risc înalt, cu sau fără oprire cardiacă, și în cazuri
selectate de EP cu risc intermediar.
În general, nu a existat nicio diferență semnificativă în
mortalitatea la 30 de zile între cele două forme de terapie
reperfuzională (15%, respectiv 13%). Cu toate acestea, trom-
boliza a fost legată de un risc mai mare de accident vascular
cerebral și reintervenție la 30 de zile. Rata de supraviețuire
reală la 5 ani a tratamentului trombolitic a fost aceeași cu cea
chirurgicală, deși tratamentul trombolitic a fost corelat cu o
probabilitate mai mare de EP recurentă, care necesită inter-
nare (7,9% față de 2,8%). Este posibil ca pacienții care au fost
trimiși pentru operație să fi fost aleși, iar cele două metode
terapeutice din această analiză retrospectivă observațională
să nu fi fost distribuite în mod aleatoriu.
Pacienții care au prezentat stop cardiac preoperator au
avut cel mai grav prognostic (32%), potrivit unei examinări
a bazei de date a Societății de Chirurgie Toracică, cu colec-
tare de date multicentrică, care a inclus 214 pacienți propuși
pentru embolectomie chirurgicală pentru EP cu risc înalt
(n=38) sau risc intermediar (n=176). Dovezile recente par să
favorizeze combinația dintre embolectomia chirurgicală și
ECMO, în special la pacienții cu EP cu risc înalt care necesită
resuscitare cardiopulmonară. Ratele de supraviețuire în spital
și la un an au fost de 93% și, respectiv, 91% în rândul pacien-
ților care au prezentat EP cu risc intermediar (n=28), EP cu
risc înalt fără stop cardiac (n=18) și PE cu stop cardiac (n=9).
Anterior au fost luate în considerare o serie de terapii care
vizează scăderea efectelor hemodinamice ale cheagurilor
și minimizarea supraîncărcării ventriculare drepte care ar
putea duce în cele din urmă la colaps cardiac, embolectomia
chirurgicală fiind considerată o opțiune de ultimă intenție.
Potrivit datelor din literatură, rezultatele embolectomiei chi-
rurgicale prezintă o îmbunătățire în ultimii 30 de ani. Având
în vedere progresele înregistrate în bypassul cardiopulmonar
contemporan și în tehnica chirurgicală de îndepărtare a EP,
embolectomia chirurgicală poate fi considerată o opțiune de
primă linie față de tromboliza sistemică și anticoagularea.
De asemenea, poate fi efectuată atunci când tromboliza nu
reușește. Potrivit unui studiu efectuat de Meneveau et al., rata
de mortalitate pentru tromboliza repetată poate depăși 38%,
în timp ce mortalitatea pentru embolectomia chirurgicală de
salvare este mai mică, la un nivel de 7%.
Embolectomia chirurgicală oferă un tratament definitiv
prin scăderea șanselor de reapariție a cheagurilor sau de în-
depărtare incompletă a cheagurilor, în ciuda faptului că este
o procedură semnificativă care implică sternotomie mediană.
Îndepărtarea completă a cheagurilor determină îmbunătăți-
rea rapidă a sPAP și elimină colapsul circulator care poate
 Tromboembolismul venos – tratamentul dincolo de anticoagulare
Dr. Andra-Mădălina Sibișan, dr. Robert Țigănașu, prof. dr. habil. Horațiu Moldovan
surveni din liza sau îndepărtarea incompletă a cheagurilor.
Deoarece embolectomia chirurgicală elimină cu succes post-
sarcina ventriculului drept, aceasta scade semnificativ riscul
de colaps cardiac prin scăderea sPAP. Acest lucru încetinește
dezvoltarea apariției cor pulmonale, principala cauză de deces
în rândul acestor pacienți.
Rata mortalității în spital după embolectomia chirurgicală
a ajuns la 27,2% din 1999 până în 2008, potrivit unui studiu
de registru al eșantionului de spitalizare la nivel național
publicat de Kilic et al. Un studiu comparabil a descoperit că
rata mortalității pentru procedurile de embolectomie chirur-
gicală timpurie, care au fost definite ca fiind cele efectuate
între 2003 și 2009 în studiul lor, a fost de 23,1%, compara-
tiv cu rata mortalității pentru procedurile ulterioare, care
au fost definite ca fiind cele efectuate între 2009 și 2014.
Mortalitatea intraspitalicească a fost raportată la 16%, potrivit
unei meta-analize.
Strategii terapeutice
Datele disponibile în prezent indică faptul că procedurile
mai noi produc rezultate îmbunătățite în ceea ce privește
mortalitatea la pacienți. Aceste progrese aparente ar putea fi
rezultatul unor revizuiri fundamentale ale definiției EP, dar
ar putea fi, de asemenea, rezultatul unor strategii terapeutice
mai agresive utilizate în ultimii ani.
Având în vedere varietatea de opțiuni pentru tratarea EP,
incluzând atât terapii transcateter, cât și tratamente chirurgi-
cale, analiza noastră și-a îndreptat atenția asupra embolecto-
miilor chirurgicale din următoarele motive: studiile bazate
pe terapii transcateter se concentrează de obicei mai mult pe
rezultatele pe termen scurt, comparativ cu tratamentele chi-
rurgicale, iar pacienții cu embolectomie chirurgicală prezintă
de obicei afecțiuni preintervenționale semnificativ diferite.
Unele studii comparative au evaluat tratamentul chirurgi-
cal cu cel nonchirurgical pentru a obține o evaluare adecvată
în timpul investigațiilor preintervenționale ale patologiei.
Aymard și asociații au examinat distincțiile dintre interven-
țiile chirurgicale și medicamentele trombolitice în 2013, însă
nu au luat în considerare terapia transcateter. Atunci când au
comparat embolectomia chirurgicală cu tratamentul tromboli-
tic, au descoperit rate de mortalitate comparabile și mult mai
puține complicații hemoragice. De asemenea, au descoperit
că pacienții care au primit tromboliză ineficientă au avut
rezultate mai proaste pe termen scurt, ceea ce sugerează că
embolectomia chirurgicală efectuată precoce în managemen-
tul patologiei, în pofida optării pentru amânarea intervenției
chirurgicale ar putea avea rezultate mai bune.
Alte studii, cum ar fi cel raportat de Lehnert et al., suge-
rează că embolectomia chirurgicală prezintă o rată de mor-
talitate similară cu terapia trombolitică, dar cu îmbunătățirea
funcției pulmonare și a rezultatelor testelor de mers timp de
6 minute. Aceste studii nu au inclus intervenții transcateter,
însă indică faptul că, deși rezultatele pe termen scurt pot fi
similare între terapia trombolitică și embolectomia chirurgi-
cală, rezultatele pe termen lung diferă și indică de ce studiile
pe termen lung sunt importante în acest domeniu. Astfel, ca
și în cazul multor abordări conservative, fie că este vorba de
terapia transcateter sau de utilizarea agenților trombolitici,
aceste tehnici prezintă un risc mai mic pe termen scurt în
detrimentul rezultatelor pe termen lung.
Pe măsură ce pericolele hipertensiunii pulmonare trombo-
embolice cronice devin din ce în ce mai evidente prin agra-
varea rezultatelor testelor de mers de 6 minute și din cauza
trombilor reziduali, este necesară o evaluare suplimentară a
rezultatelor pe termen lung ale tuturor strategiilor de reducere
a încărcăturii cheagurilor pentru acești pacienți.
Investigațiile actuale au descoperit diferite probleme le-
gate de embolectomia chirurgicală în ceea ce privește com-
plicațiile. Cele mai semnificative dintre aceste probleme sunt
complicațiile respiratorii: deși 47% dintre pacienți erau ven-
tilați preoperator, 22% dintre pacienții supuși tratamentului
chirurgical pentru EP au necesitat ventilație prelungită și au
prezentat infecții ale tractului respirator inferior, probabil
secundare ventilației mecanice prelungite. Cel mai adesea,
insuficiența cardiacă congestivă, instabilitatea hemodinamică
sau cor pulmonale, au fost cauza decesului acestor pacienți.
Deși datele actuale nu confirmă în mod explicit acest
lucru, există posibilitatea ca aceste decese să fie cauzate
de o întârziere în efectuarea embolectomiei chirurgicale.
Problemele chirurgicale rămase legate de embolectomia chi-
rurgicală arată că tratamentul nu este benign, ci mai degrabă
are un rol în general benefic.
Majoritatea cercetărilor indică faptul că embolectomia
chirurgicală contemporană oferă o rată favorabilă de supra-
viețuire, cu un profil de complicații gestionabil. Pe măsură ce
metodele chirurgicale avansează, rata mortalității intraope-
ratorii continuă să scadă, iar mortalitatea intraspitalicească
prezintă o îmbunătățire semnificativă față de anii 1990, când
ratele mortalității operative au variat de la 23% la 36%, spre de-
osebire de rata de mortalitate operativă, raportată actual la 4%.
Aceste rezultate de supraviețuire sunt neașteptate, având
în vedere cohorta de pacienți cu EP masive și submasive
și faptul că 36% dintre aceștia prezintă preoperator nece-
sar de suport cardiopulmonar percutan (PCPS), în special
atunci când sunt comparate cu ratele de mortalitate pe ter-
men scurt ale tuturor pacienților cu EP care se prezintă în
spital. Deoarece embolectomia chirurgicală are o rată mare
de supraviețuire și o rată de complicații gestionabilă, aceasta
poate, și trebuie, utilizată mai devreme în tratamentul EP
masive și submasive. n
|| 133
Hipertensiunea pulmonară cronică
post‑tromboembolică
Șef lucr. dr. Tudor Constantinescu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Institutul de Pneumoftiziologie „Marius Nasta”, București
H
ipertensiunea pulmonară cronică posttromboembolică
(HTPE) apare din cauza obstrucțiilor cronice din arterele
pulmonare, ca urmare a rezoluției incomplete a materia-
lului trombotic rezultat în urma unor evenimente tromboembo-
lice anterioare. Deși evoluția naturală este severă și determină
insuficiență cardiacă dreaptă, având o mortalitate de 80% la 2
ani la pacienții cu presiunea medie în artera pulmonară (PAPm)
>50mmHg și în altă serie, o mortalitate de 90% la 3 ani la pa-
cienții cu PAPm >30 mmHg (1,2), este printre puținele forme
de hipertensiune pulmonară (HTP) potențial vindecabile prin
intervenție chirurgicală de trombendarterectomie pulmonară.
Definiția actuală
Definiția actuală ia în considerare următoarele criterii (4,7):
§ Prezența HTP, confirmată prin cateterism cardiac drept,
modificată recent după Congresul Mondial Nisa 2018 și
ghidurile europene ESC/ERS 2022 (3,4) astfel: PAPm >20
mmHg; presiunea în artera pulmonară blocată numită și
presiunea capilară pulmonară <15mmHg și rezistența
vasculară pulmonară (RVP) >2 unități Wood.
§ Confirmarea obstrucțiilor arteriale pulmonare prin scin-
tigrafie de ventilație/perfuzie, tehnici imagistice secțio-
nale (CT, RMN) sau angiografie convențională.
§ Cel puțin 3 luni de terapie anticoagulantă eficientă, ne-
cesară resorbției materialului trombotic acut.
În ultimii ani a fost identificat un număr din ce în ce mai
mare de pacienți cu limitare clinică și funcțională, cu obstruc-
ții trombotice cronice confirmate în circulația pulmonară, dar
fără confirmarea hipertensiunii pulmonare în repaus. În acest
context, pacienții diagnosticați cu boală tromboembolică cro-
nică pulmonară, pot necesita evaluare funcțională respiratorie
sau hemodinamică la efort (test de efort cardiopulmonar,
cateterism cardiac drept la efort), pentru identificarea unei
posibile HTP de efort. Decizia terapeutică se ia individual,
în unele cazuri fiind luată în considerare indicația de dezob-
strucție chirurgicală prin trombendarterectomie.
Istoricul HTPE începe în anii ’50 când s-au făcut primele
observații privind evoluția severă a unor pacienți cu HTP
ce asociau prezența de obstrucții în arterele pulmonare de
calibru mare, iar în 1970, la Centrul din San Diego, K. Moser
și N. Braunwald au efectuat prima trombendarterectomie cu
succes (5). În 1973 a avut loc primul simpozion mondial de
hipertensiune pulmonară la Geneva, ce a pus bazele primei
clasificări și implicit dezvoltării acestui domeniu de boli
rare (6). În anii care au urmat au fost rafinate criteriile de
diagnostic ale HTPE, pe de o parte pentru a face deosebirea
de celelalte forme de HTP, idiopatică sau asociate, iar pe de
altă parte pentru a stabili indicația de trombendarterectomie.
În ceea ce privește clasificarea clinică a HTP, din anul
1998 HTPE a fost încadrată în grupul al patrulea, fiind re-
confirmată și în ultimul ghid european ESC/ERS 2022 (4).
134 ||
Evoluția patologiei a fost marcată de dezvoltarea metode-
lor diagnostice imagistice moderne, de dezvoltarea tehnicii
chirurgicale și ulterior a metodelor intervenționale vasculare
pulmonare și, nu în ultimul rând, de dezvoltarea metodelor
farmacologice prin utilizarea vasodilatatoarelor pulmonare
pentru hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP, grupul I
al clasificării clinice a HTP).
Epidemiologie
În trecut, HTPE era considerată o afecțiune deosebit de rară,
în 1985 fiind comunicate 85 de cazuri în toată literatura, iar în
1990, Moser identifica 250 de cazuri, cu o apreciere a incidenței
de 0,1% raportată la supraviețuitorii unui prim episod de TEP
(8,9). Odată cu creșterea ratei de diagnostic a TEP, prin îmbună-
tățirea mijloacelor de diagnostic (estimarea actuală fiind de 0,05-
0,01% în populația generală) (11), însă în 2001 Jamieson aprecia
o incidență 0,1-0,5% raportată la incidența TEP, corespunzător
unui număr de 500-2.500 de cazuri estimate pentru SUA (10).
Ulterior, două studii au urmărit prospectiv, prin ecocardiografie,
populații de pacienți cu TEP clinic manifest și au identificat o
rată de incidență net superioară, 5,1% (Ribeiro, 78 de pacienți)
și 3,8% (Pengo, 223 de pacienți) (12,13).
Definiția HTPE considerată în aceste studii a fost obiec-
tivarea unei HTP (PAPS >40 mmHg și PAPm >25mmHg,
confirmate prin cateterism), la un pacient cu prim episod de
TEP și prezența de dispnee de efort recent apărută, fără a fi
identificată altă cauză. Aceste estimări nu includ și pacienții
ce dezvoltă HTPE în absența unui episod de TEP clinic mani-
fest (7,15), indicând astfel o prevalență a bolii net superioară
celei considerate anterior.
Cu toate acestea, HTPE rămâne o entitate clinică mult
subdiagnosticată, fapt dovedit de studiul populațional britanic
ce sumează datele celor cinci centre experte de hipertensiune
pulmonară și un centru dedicat trombendarterectomiei, în pe-
rioada 2001-2006. Astfel, deși incidența considerată conform
studiilor prospective indica 1.000 de posibile noi cazuri de
HTPE/an în UK (13), diagnosticul a fost confirmat la doar
100 de noi pacienți/an cu o incidență de 1,75/milioane de
locuitori/an și o prevalență de 5,83/milioane locuitori. (14).
Fiziopatologie
Apariția HTPE se bazează pe două mari mecanisme: pe
de-o parte, obstrucția cronică din vasele mari și medii ca
urmare a eșecului de rezoluție a trombilor și, pe de altă parte,
remodelarea vaselor mici, distale, din teritoriile neobstruate.
Obstrucția tromboembolică și eșecul de rezoluție al trombilor
Tromboembolismul pulmonar (TEP) este considerat eveni-
mentul declanșator al HTPE. În mod normal, în urma fibrino-
lizei fiziologice, materialul trombotic din arterele pulmonare
este complet eliminat în 1-3 luni de la evenimentul acut.

Mecanismele eșecului de rezoluție a trombilor sunt in-
complet înțelese. Nu s-a constatat o modificare a factorilor
fibrinolitici în plămânii cu HTPE față de plămânii sănătoși,
de donator. În plus, trombofiliile clasice (mutații de proteină
S, proteină C, antitrombină, factor V) nu sunt mai frecvente la
pacienții cu HTPE. Factorul VIII al coagulării și anticorpii an-
ticardiolipină sunt mai frecvent crescuți la pacienții cu HTPE,
comparativ cu subiecții sănătoși, dar frecvența este similară
cu a pacienților cu alte forme de HTP (16). Pe modele animale
s-au descoperit variante de fibrinogen rezistente la fibrinoliză
care ar putea fi implicate în HTPE, dar încă nu există dovezi
semnificative în acest sens la subiecți umani. Modificarea
fosfolipidelor circulante ca urmare a inflamației cronice sau
a splenectomiei ar putea juca, de asemenea, un rol și ar putea
explica asocierea splenectomiei cu dezvoltarea HTPE (17).
Remodelarea vaselor mici
După primele endarterectomii pulmonare din anii ’70,
s-au constatat diferențe macroscopice între sectoarele vas-
culare pulmonare retrostenotice și cele neobstruate. Aceste
diferențe au fost ulterior confirmate și histopatologic: terito-
riile neobstruate prezintă remodelare similară cu cea din hi-
pertensiunea arterială pulmonară idiopatică (HTAP), inclusiv
leziuni plexiforme (16). Rolul acestei patologii de vase mici
în HTPE este sugerat de o serie de observații:
§ la unii pacienți cu HTPE hemodinamica pulmonară se
agravează progresiv, însă fără progresia modificărilor
imagistice;
§ la 10-15% dintre pacienți, HTP persistă după trombo‑
endarterectomie;
§ pacienții inoperabili sau la cei cu HTP persistentă
la
post-tromboendarterectomie, există un beneficiu al vaso-
dilatatoarelor pulmonare (18).
Rolul circulației bronșice
Arterele bronșice suferă modificări hipertrofice în HTPE.
Scăderea presiunii în teritoriile vasculare pulmonare re-
tro-stenotice creează un gradient de presiune dinspre circu-
lația bronșică și, în consecință, deschiderea unor anastomoze
între circulația bronșică și cea pulmonară, atât pe versantul
arterial, cât și pe cel venos (17). Se creează astfel șunturi
între circulația sistemică și cea pulmonară care servesc la
reducerea presiunii vasculare pulmonare. Gradul de șunt este
proporțional cu severitatea hemodinamică (19) și prezența
dilatației de artere bronșice. Imagistic se corelează cu o mai
bună supraviețuire post-tromboendarterectomie (20).
Dilatația arterelor bronșice este un semn radiologic ne-
specific, prezent în HTPE, dar și în alte patologii precum
pneumopatiile interstițiale difuze fibrozante, bronșiectaziile,
infecțiile pulmonare cronice. În context de HTP, prezența
dilatației de artere bronșice este mai frecventă în HTPE,
comparativ cu HTAP idiopatică (73% față de 14%) (20).
Diagnostic
În practica clinică sunt două scenarii prin care se poate
stabili diagnosticul de HTPE. Pe de-o parte este vorba de
agravarea clinică a pacienților cu istoric confirmat de TEP,
de obicei prin dispnee, dar uneori cu evoluție severă până
la insuficiență cardiacă, la care se confirmă hipertensiu-
nea pulmonară. Pe de altă parte este vorba despre pacienții
Hipertensiunea pulmonară cronică post‑tromboembolică
Șef lucr. dr. Tudor Constantinescu
identificați cu HTP, fără un istoric de TEP confirmat, la
care în urma bilanțului complex imagistic sunt identificate
obstrucțiile vasculare pulmonare trombotice cronice, fiind
astfel stabilit diagnosticul de HTPE.
Investigațiile care privesc HTP sunt similare cu cele efec-
tuate la pacienții cu HTAP. Acestea pornesc de la evaluarea
inițială prin ECG, radiografie, explorare funcțională respi-
ratorie care ridică suspiciunea de HTP și indicația de eco-
cardiografie transtoracică care poate estima direct (gradient
presional tricuspidian sistolic) sau indirect probabilitatea de
HTP. Ulterior, pacienții necesită confirmare hemodinamică
invazivă prin cateterism cardiac drept, pentru confirmarea
HTP precapilare. În etapa următoare pacienții necesită eva-
luarea selectivă a circulației arteriale pulmonare.
Scintigrafia pulmonară de ventilație/perfuzie
Este o metodă clasică, încă folosită de rutină în centrele
experte internaționale, deși indisponibilă în România. Permite
decelarea de defecte perfuzionale pulmonare cu ventilație con-
servată, are o sensibilitate de 90-100% și specificitate de 94-
100%, având astfel o valoare predictivă negativă de 100% (4). În
România este disponibilă în câteva centre scintigrafia de perfu-
zie pulmonară, dar aceasta poate fi validată doar la pacienții cu
radiografie toracică normală (surogat pentru ventilație normală).
Tomografia computerizată cu contrast
Această investigație este la ora actuală cea mai folosită
metodă radiologică folosită pentru decelarea obstrucțiilor
vasculare pulmonare acute sau cronice. Apariția în 1992 a CT
spiral și în 2000 a CT multidetector, a permis evaluarea cu
acuratețe a arterelor pulmonare, rezultatele fiind comparabile
cu angiografia convențională cu contrast. Sensibilitatea și
specificitatea sunt de asemenea foarte înalte, iar valoarea pre-
dictivă negativă este de 99%. Recent, noi avansuri tehnologi-
ce precum CT dual energy și CT cu 320 detectori pot permite
evaluări extrem de precise ale arterelor pulmonare de calibru
redus. Tomografia computerizată are și avantajul evaluării
parenchimului pulmonar în vederea efectuării diagnosticului
diferențial sau diagnosticarea unei patologii asociate.
Modificările identificate pot fi (Figura 1) (26):
1. Modificări la nivelul arterelor pulmonare, până la
nivel subsegmentar:
§ modificări de calibru – îngroșări parietale ale arterelor
pulmonare, dilatații post-stenotice;
§ absența liniarității intimei la nivelul arterelor pulmonare;
§ prezența de trombi intraluminali;
§ prezența unei rețele de material trombotic în lumenul
vascular (webs);
§ absența completă a unui ram arterial prin obstrucție
proximală.
2. Alte modificări specifice:
§ aspectul mozaicat al parenchimului pulmonar secundar
hipoperfuziei zonelor obstruate și hiperperfuziei com-
pensatorii a celor neobstruate;
§ dilatarea circulației bronșice colaterale;
§ prezența leziunilor sechelare subpleurale post TEP.
3. Modificări nespecifice de hipertensiune pulmonară:
§ dilatarea cordului drept și poziția rectilinie a septului
interventricular;
§ dilatarea arterelor pulmonare (diametru raportat la aortă >1).
|| 135
Hipertensiunea pulmonară cronică post‑tromboembolică
Șef lucr. dr. Tudor Constantinescu

Figura 1. CT la o pacientă în vârstă de 27 de ani cu HTPE. A. Aspect de perfuzie în „mozaic”, teritorii hipervascularizate (lobi superiori bilateral)
cu aspect de „geam mat” ce includ vase pulmonare de calibru crescut, contrastând cu restul teritoriilor, hipovascularizate. B. Dilatarea cordului
drept cu compresia cavităților stângi. C. Dilatare mare a trunchiului pulmonar cu prezența de material trombotic parietal, bine delimitate, la nivelul
arterelor primitive pulmonare bilateral. D. Reconstrucție coronală cu reconfirmarea materialului trombotic parietal în arterele pulmonare, prezența
de teritorii hipovascularizate din cauza ocluziilor arteriale proximale; suplimentar, artere bronșice hipertrofiate. Trombendarterectomie cu succes.

Rezonanța magnetică nucleară cu HTPE, are un rol prognostic, estimând o mortalitate

Deși este mai costisitoare, mai consumatoare de timp și
mai puțin disponibilă, poate oferi pe lângă o bună evaluare a
circulației pulmonare prin angio-RM, cea mai bună evaluare
a ventriculului drept (volume, masă, funcție).
Angiografia convențională cu substracție digitală
Este metoda de evaluare standard a circulației pulmonare,
fiind astfel recomandată tuturor pacienților cu indicație de
dezobstrucție, fie chirurgicală, fie intervențională. Rezervată
centrelor experte, este o procedură invazivă, dar cu risc redus
și se asociază cu măsurătorile hemodinamice invazive prin
cateterism cardiac drept (Figura 2).
Cateterismul cardiac drept
Este investigația ce permite confirmarea prin evaluarea
în repaus a HTP la pacienții cu HTPE și prin evaluarea la
efort a pacienților cu boală cronică tromboembolică pulmo-
nară. Permite evaluarea severității prin măsurarea debitului
cardiac și aprecierea indexului cardiac și a rezistențelor
vasculare pulmonare. Suplimentar față de HTAP, la pacienții
preoperatorie prin trombendarterectomie de sub 4%, pen-
tru valori ale RPT <900 dyne s cm-5 față de peste 20% la
valori RPT >1200 dyne s cm-5 (21,22), putând fi astfel o
posibilă indicație de terapie vasodilatatoare preoperatorie
(bridge therapy).
Algoritmul diagnostic
Algoritmul propus actual presupune următoarele etape (4):
§ stabilirea suspiciunii de HTPE, pacient simptomatic cu
istoric TEP sau pacient cu HTP nou descoperit, în cursul
primului bilanț;
§ investigații imagistice pozitive (scintigrafie V/Q, CT,
RMN) și evaluare ecocardiografică cu probabilitate mo-
derată/înaltă de HTP;
§ adresarea către centru specializat de HTP/HTPE, cu ex-
periență în diagnostic și cu posibilități terapeutice (echipă
chirurgicală, echipă intervențională); efectuarea unei
angiografii cu contrast și cateterism cardiac drept;
§ discuție în echipă multidisciplinară pentru stabilirea in-
dicației terapeutice.

136 ||
 Hipertensiunea pulmonară cronică post‑tromboembolică
Șef lucr. dr. Tudor Constantinescu

Figura 2. Angiografie pulmonară la un pacient în vârstă de 73 de ani cu HTPE. Săgeata groasă – îngroșare parietală cu diminuarea lumenului
arterei pulmonare primitive drepte; Săgeți subțiri – stenoze multiple artere pulmonare segmentare bilateral. Trombendarterectomie cu succes

Tabelul 1.. Medicamente vasodilatatoare ulterior indicația de proceduri intervenționale de dilatare

pulmonare din arsenalul tratamentului HTAP, arterială pulmonară cu balon pentru pacienții ce nu pot be-
folosite în tratamentul HTPE. neficia de procedura chirurgicală; în ultimul rând, pacienții
Mecanism de Beneficiu HTPE în pot beneficia de tratament vasodilatator pulmonar cu medi-
Molecule Cale administrare
acțiune studii clinice controlate camente utilizate pentru HTAP, de obicei la pacienții fără
Epoprostenol i.v. Nu posibilitate de intervenție chirurgicală sau cu HTPE persis-
s.c. Da tentă post operator (Tabelul 1).
oral Nu
Treprostinil
inhalator Nu Anticoagularea
Calea
prostaciclinei
i.v. Nu Pacienții necesită anticoagulare orală pe toată durata
inhalator Nu vieții, indiferent de opțiunile terapeutice alese. Deși lipsesc
Iloprost
i.v. Nu studiile controlate, experții recomandă anticoagulare cu an-
Beraprost oral Nu tivitamine K ca standard terapeutic. Recent, au început să
Selexipag oral Nu fie folosite și anticoagulantele noi (NOAC), aparent cu risc
Bosentan oral Nu similar de sângerare, dar ușoară creștere a ratei de recidivă
Calea endotelinei Ambrisentan oral Nu a evenimentelor tromboembolice, în special la pacienții cu
Macitentan oral Nu sindrom antifosfolipidic (27).
Sildenafil oral Nu
Calea NO Tadalafil oral Nu Trombendarterectomia
Riociguat oral Da Procedura a cunoscut o dezvoltare continuă în ultimii
Terapie combinată
Nu
50 de ani, ducând la reducerea majoră a mortalității cât și
(dublă/triplă) la creșterea adresabilității (forme distale). Având în vedere
numărul relativ redus de pacienți la nivel mondial, se reco-
Tratament mandă o grupare a acestora în centre experte, în unele țări
Pacienții cu HTPE pot beneficia de recomandările de trata- fiind disponibil un unic centru (Franța, UK, Austria etc.).
ment nonfarmacologic ale pacienților cu HTAP precum, regim Protocolul intervenției a fost stabilit la Universitatea San
hiposodat, reabilitare, evitarea sarcinii, vaccinări și altele. Diego (USA) și presupune sternotomie mediană, montarea
Principiile terapeutice pornesc de la stabilirea indica- circulației extracorporale și incizia secvențială a arterelor
ției de trombendarterectomie, singura cu potențial curativ, pulmonare primitive la nivel intrapericardic. Din cauza

|| 137
Hipertensiunea pulmonară cronică post‑tromboembolică
Șef lucr. dr. Tudor Constantinescu
multiplelor șunturi sistemico-pulmonare formate prin angi-
ogeneză (transdiafragmatice, intercostale și circulația bron-
șică), pregătirea specială a pacientului presupune condiții de
hipotermie 18-20°C și oprire cardiacă completă (perioade
limitate de 10-20 de minute) pe durata dezobstrucției arterelor
pulmonare. Îndepărtarea materialului trombotic se realizea-
ză prin obținerea unui plan de disecție (endarterectomie) la
nivelul mediei arterei pulmonare, plan ce se continuă până la
nivel subsegmentar cu ajutorul unor proceduri video-asistate,
eliminându-se astfel materialul trombotic organizat înglobat
în structura peretelui vascular (Figura 3) (23-25).
Figura 3. Material rezultat din trombedarterectomie, pacientă în
vârstă de 47 de ani cu HTPE. Material predominant distal prelevat
din circulația dreaptă; material central, subocluziv la nivelul lobarei
inferioare prelevat din circulația stângă. Normalizare completă și
persistentă a hemodinamicii pulmonare postprocedural
Indicația se stabilește în echipă multidisciplinară (cardi-
olog/pneumolog, chirurg toracic, radiolog, intervenționist,
ATI) și pornește de la următoarele criterii:
§ pacient simptomatic;
§ HTP confirmată (excepție în cazuri izolate de boală cro-
nică tromboembolică pulmonară);
§ obstrucții vizibile și accesibile chirurgical;
§ absența contraindicațiilor chirurgicale, în special BPOC
și disfuncția cardiacă stângă;
§ absența bolii microvasculare pulmonare semnificative
(RPT >18 u.W/1200 dyne).
Astfel, mortalitatea preoperatorie a scăzut semnifica-
tiv ajungând în centrele experte la sub 2,5%, în Registrul
International (2007-2009) fiind de 4,7% pentru cei 384 de
pacienți operați (7). Beneficiul este major în rândul paci-
enților operați, comparativ cu cei cu HTPE proximală, dar
neoperați, cu supraviețuire la 5 ani de 83% față de 53%, în
pofida tratamentului medical vasodilatator.
Dilatarea arterială pulmonară cu balon
Necesitatea dezobstrucției vasculare la pacienții care nu pot
suporta intervenția chirurgicală a dus la dezvoltarea tehnicii
de dilatare cu balon a leziunilor din arterele pulmonare. Având
în vedere numărul mare de leziuni prezente la pacienți, sunt
necesare multiple dilatări care sunt grupate în sesiuni separate.
138 ||
Prima încercare a fost notată în 1988 (28), iar prima
serie de pacienți, în număr de 18, a fost publicată în 2001.
Beneficiul hemodinamic a fost redus, scăderea PAPm cu 9
mmHg, grevat de complicații severe printre care 1 deces și
3 cazuri de edem de reperfuzie care au necesitat ventilație
mecanică. Media de sesiuni a fost de 2,7/pacient și 6 dilatări/
sesiune (29). Ulterior, tehnica a fost modificată în Japonia,
astfel că primele rezultate favorabile (beneficiu/risc) au venit
în 2012 (30). În anii următori, toate centrele experte (Europa,
SUA) au preluat metoda și procedura a început să fie aplicată
multor pacienți.
Preprocedural, pacienții sunt evaluați imagistic multimo-
dal, majoritatea centrelor experte folosind scintigrafie V/Q,
angio-CT și angiografie convențională, pentru a identifica și
descrie detaliat posibilele leziuni țintă. Intraprocedural, un
beneficiu suplimentar este adus de ecografia endovasculară
(IVUS) sau tomografie în coerență optică (OCT) pentru vi-
zualizarea directă a leziunii înainte și post-dilatare.
Indicația o reprezintă în general pacienții ce nu pot be-
neficia de intervenția chirurgicală, deși procedura se poate
uneori adresa complementar intervenției chirurgicale dato-
rită accesului mai bun la leziunile distale. Ținta o reprezintă
leziunile ce pornesc de la nivelul vaselor cu calibru de 1 mm
și rar, depășind vase cu calibru de 10 mm, leziuni de tip web,
stenoze, ocluzii totale sau subtotale.
Beneficiul hemodinamic este semnificativ, apropiat de
cel al trombendarterectomiei și superior terapiei medica-
mentoase, cu normalizarea PAPm la o proporție semnifica-
tivă de pacienți. Evaluările comparative cu terapia medicală
reprezentată de riociguat (31,32), au confirmat o scădere
a RVP cu 60% la pacienții dilatați, comparativ cu 32% la
pacienții tratați medicamentos. Beneficiul hemodinamic
s-a fost dovedit a fi de durată, persistând mai mulți ani post
procedural (33).
Complicațiile sunt relativ frecvente. Deși inițial se con-
sideră că apar din cauza edemului de reperfuzie, actual se
consideră că sunt mai probabil secundare traumei vasculare
(perforare din cauza cateterului ghid). În seriile prezentate,
reacțiile adverse au fost notate la 10-33% dintre pacienți, cu
o mortalitate medie de aproximativ 2%, comparabilă cu cea
întâlnită la pacienții operați în centrele cu experiență. Dincolo
de progresul tehnologic remarcabil ce a făcut posibilă această
procedură, fiecare centru înregistrează o curbă de învățare
proporțională cu creșterea experienței. De asemenea, compli-
cațiile sunt mai frecvente la pacienții cu RVP crescute, astfel
că identificarea rezistențelor crescute necesită premedicație
vasodilatatoare, iar leziunile cu risc sunt abordate doar după
ce PAPm scade sub 35 mmHg (34).
Terapia medicamentoasă vasodilatatorie
Tratamentul medicamentos utilizat în rândul pacienților
cu HTPE presupune administrarea vasodilatatoarelor pulmo-
nare, folosite și la pacienții cu HTAP, datorită similaritățiilor
morfologice și fiziopatologice între boala microvasculară din
HTPE și HTAP, în particular forma idiopatică.
Prima moleculă cu beneficiu dovedit clinic a fost pros-
taciclina (PGI2). A fost descoperită în 1976 (John Vane), și
folosită prima dată la un pacient cu HTAP în 1990, ulterior
a fost aprobată, după confirmarea beneficiilor într-un studiu
clinic randomizat, în 1996 fiind rebotezată epoprostenol.

Ulterior, au fost introduși în terapia pacienților cu HTAP
mai mulți derivați de prostaciclină (prostanoizi) precum, tre-
prostinil, iloprost și beraprost. Au fost identificate alte căi te-
rapeutice, precum calea endotelinei cu antagoniști de receptori
de endotelină (bosentan, ambrisentan, macitentan) și calea
oxidului nitric cu inhibitorii de fosfodiesterază 5 (sildenafil
și tadalafil). În ultimul deceniu au fost introduse două noi
molecule, pe de o parte riociguat, activând tot pe calea oxidu-
lui nitric, fiind un activator solubil de guanilatciclază, pe de
altă parte selexipag, activând pe calea prostaciclinei, fiind un
agonist de receptor IP non-prostanoidic. Strategia terapeutică
în HTAP a început pe principiul monoterapiei și pe măsură ce
au apărut noi dovezi, s-a dezvoltat conceptul de terapie com-
binată, inițială sau secvențială, astăzi majoritatea pacienților
primind biterapie sau triplă terapie, în funcție de clasa de risc.
Pe rând, toate aceste medicamente au fost încercate în
practica clinică la pacienții cu HTPE fie fără indicație/to-
leranță la trombendarterectomie, fie cu HTPE persistentă
postoperator. Deși în studiile deschise, necontrolate, toate
moleculele au arătat un beneficiu (38,39) permițând astfel
folosirea acestora off-label, doar două molecule au dovedit
beneficii în studii clinice randomizate, placebo controlate, de
fază 3: riociguat (35) și treprostinil subcutanat (36). Pentru
macitentan există un studiu de fază 2 pozitiv (37), fiind în
derulare un studiu de fază 3 cu o doză crescută (4).
Având în vedere prezența obstrucțiilor mecanice din ar-
terele pulmonare, tratamentul bolii microvasculare nu poate
aduce un beneficiu major, fapt confirmat prin rezultatele
Registrului internațional (trombendarterectomie versus me-
dicație vasodilatatoare pulmonară off-label în populație ne-
controlată) (7) cât și datele recente comparative între riociguat
și angioplastia cu balon (31,32).
Indicațiile tratamentului medicamentos:
§ pacienți cu HTPE, obstrucții proximale, abordabile, dar im-
posibilitatea dezobstrucției din cauza în special contraindi-
cațiilor chirurgicale sau indisponibilității procedurilor;
§ pacienți cu HTPE cu obstrucții distale, inabordabile;
§ pacienți cu HTPE persistentă postoperator;
§ pacienți cu HTPE cu obstrucții proximale, abordabile, fără
contraindicații semnificative, dar cu rezistențe crescute
având astfel risc crescut pentru proceduri (chirurgicală sau
intervențională) – terapie medicală inițială (bridge therapy),
cu posibilitate de oprire dacă intervenția de dezobstrucție se
dovedește a fi curativă, cu normalizare hemodinamică.
Algoritm de tratament
Managementul pacienților cu HTPE necesită centre cu
experiență pe un număr mare de pacienți, cu acces la echipă
chirurgicală pentru trombendarterectomie, echipă interven-
țională pentru dilatare cu balon și terapii medicamentoase
aprobate, fiind necesare următoarele etape după confirmare:
§ anticoagulare permanentă, preferabil cu antivitamină K;
§ evaluare în echipă multidisciplinară (pneumolog/cardio-
log, chirurg, intervenționist, ATI)
§ evaluare operabilitate – clasa I de indicație;
§ evaluare posibilității de dilatare cu balon;
§ tratament medicamentos în funcție de indicație;
§ urmărire specifică, identificare HTPE persistentă/recu-
rentă post operator. n
Hipertensiunea pulmonară cronică post‑tromboembolică
Șef lucr. dr. Tudor Constantinescu
Bibliografie
1. Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Long-term follow-up of patients with
pulmonary thromboembolism: Late prognosis and evolution of hemodynamic and
respiratory data. Chest 1982; 81:151-158
2. Lewczuk J, Piszko P, Jagas J et al. Prognostic factors in medically treated patients with
chronic pulmonary embolism. Chest 2001; 119:818-823
3. Nazzareno Galiè, Vallerie V. McLaughlin, Lewis J. Rubin, Gerald Simonneau et al:
State of the art summary on diagnosis, prognosis, therapy and future perspectives
of pulmonary hypertension / Proceedings of the World Symposium of pulmonary
hypertension, Nice 2018; Eur Respir J 2019; 53: 18021
4. Marc Humbert, Gabor Kovacs, Marius M. Hoeper et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for
the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension;  European Heart Journal
2022, 00, 1–114
5. Newman JH Pulmonary Hypertension, AJRCCM 2005; 172:1072-1077
6. Hatano S, Strasser R. editors. Primary pulmonary hypertension. World Health
Organization, Geneva, 1975
7. Pepke-Zaba I, Delcroix M, Lang I et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary
Hypertension: Results From an Internațional Prospective Registry. Circulațion 2011;
124:1973-1981
8. Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis.
1975; 17:259
9. Moser KM, Auger WR and Fedullo PF. Chronic major-vessel thromboembolic
pulmonary hypertension. Circulațion. 1990; 81:1735-1743
10. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KR. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N
Engl J Med 2001; 345:1465-1472
11. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Incidence and mortality of venous
thrombosis: A population-based study. J Thromb Haemost. 2007; 5:692-699
12. Ribeiro A, Lindmarker P, Johnsson H. Pulmonary Embolism: One-Year Follow-Up
With Echocardiography Doppler and Five-Year Survival Analysis. Circulation.
1999;99:1325-1330
13. Pengo V, Lensing A, Prins M. Incidence of CTEPH after Pulmonary Embolism. NEJM
2004; 350:2257–2264
14. Condliffe R, Kiely DJ, Gibbs S. Improved Outcomes in Medically and Surgically Treated
CTEPH. AJRCCM 2008; 177:1122-1127
15. Lang I. CTEPH — Not So Rare after All. N Engl J Med 2004; 350:2236-2238
16. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic Thromboembolic Pulmonary
Hypertension. Circulation 2006; : 2011–2020
17. Lang IM, Dorfmuller P, Noordegraaf AV. The Pathobiology of Chronic Thromboembolic
Pulmonary Hypertension. : Annals ATS 2016, 13, sup 3
18. Bonderman D, Lang IM. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. In: Yuan J, Garcia JGN, Hales CA, Rich S, Archer SL, West JB, editors.
Textb. Pulm. Vacular Dis. 2011. p. 1253–1259
19. Sun W, Ota H, Sato H, Yamamoto S, Tatebe S, Aoki T. Systemic-pulmonary collateral
supply associated with clinical severity of chronic thromboembolic pulmonary
hypertension : a study using intra-aortic computed tomography angiography.
European Radiology; 2022
20. Renapurkar RD, Shrikanthan S, Heresi GA, Lau CT, Gopalan D. Imaging in Chronic
Thromboembolic Pulmonary. J Thorac. Imaging 2017; 32: 71–88
21. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Eur Respir J 2004; 23:637–648
22. Azarian R; Wartski M; Collignon MA. Lung perfusion scans and hemodynamics in
acute and chronic pulmonary embolism. The Journal of nuclear medicine, 1997;
38:980-983
23. Mayer E, Klepetko W. Techniques and Outcomes of Pulmonary Endarterectomy for
CTEPH Proc Am Thorac Soc 2006; Vol 3: 589–593
24. Moser KM, Auger WR and Fedullo PF. Chronic major-vessel thromboembolic
pulmonary hypertension. Circulațion. 1990; 81:1735-1743
25. Mayer E. Surgical and post-operative treatment of CTEPH. Eur Respir Rev 2010; 19:64–67
26. Constantinescu T, Bogdan MA. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension,
present update and future directions; Romanian Journal of Cardiology, 23, 2, 2013
27. Humbert MS, Simonneau G, Pittrow D, Delcroix M, Pepke-Zaba J, Langleben D, et
al. Oral anticoagulants (NOAC and VKA) in chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. J Heart Lung Transplant 2022;41:716–721
28. Voorburg JA, Cats VM, Buis B, Bruschke AV. Balloon angioplasty in the treatment of
pulmonary hypertension caused by pulmonary embolism. Chest. 1988;94:1249–1253
29. Feinstein JA, Goldhaber SZ, Lock JE, Ferndandes SM, Landzberg MJ. Balloon
pulmonary angioplasty for treatment of chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Circulation. 2001;103:10–13
30. Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, Mikouchi H, Ito H, Matsubara H. Refined
balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic
pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:748–755
|| 139
Hipertensiunea pulmonară cronică post‑tromboembolică
Șef lucr. dr. Tudor Constantinescu
31. Wang W, Wen L, Song Z, et al. Balloon pulmonary angioplasty vs riociguat in patients
with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a systematic
review and meta-analysis. Clin Cardiol 2019;42:741–52
32. Bosworth T. Balloon pulmonary angioplasty beats riociguat in randomized CTEPH
trial. MDedge News 18 October 2019.https://www.mdedge.com/chestphysician/
article/210403/cardiology/balloon-pulmonary-angioplasty-beats-riociguat-
randomized
33. Inami T, Kataoka M, Yanagisawa R, et al. Long-term outcomes after percutaneous
transluminal pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Circulation 2016;134:2030–2
34. John G Coghlan, Alexander MK Rothman, Stephen P Hoole, Balloon Pulmonary
Angioplasty: State of the Art, Interventional Cardiology Review 2021;16:e02
35. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, et al. Riociguat
for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med
2013;369:319–329
140 ||
36. Sadushi-Kolici R, Jansa P, Kopec G, Torbicki A, Skoro-Sajer N, Campean IA, et
al. Subcutaneous treprostinil for the treatment of severe non-operable chronic
thromboembolic pulmonary hypertension (CTREPH): a double-blind, phase 3,
randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2019;7:239–248
37. Ghofrani HA, Simonneau G, D’Armini AM, Fedullo P, Howard LS, Jais X, et al.
Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary
hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-
blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 2017;5:785–794
38. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. Bosentan
for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic
pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol
2008;52:2127–2134
39. Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M, El Fechtali E, Schmehl T, et al. Long-
term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Eur Respir J 2007;30:922–927
 Tromboza venoasă superficială
T
ermenul de flebită superficială denotă prezența durerii
și a inflamației la nivelul sistemului vascular venos, în
absența trombului (1). De obicei, flebita superficială
este inițial un diagnostic clinic, care se referă semne și simp-
tome precum durere, sensibilitate, indurație și eritem de-a
lungul unei vene superficiale. Apare din cauza inflamației,
care poate fi însoțită de tromboză și, mai rar, infecției venei.
Dacă trombul este documentat ca un cordon îngroșat sau
identificat ulterior prin studii imagistice, este recomandată
utilizarea termenilor: tromboflebită superficială sau trombo-
ză venoasă superficială (SVT).
Deși tromboflebita superficială apare de obicei la extre-
mitățile inferioare, ea a fost descrisă și la penis și sân (boala
Mondor). Tromboflebita superficială se poate dezvolta oriun-
de au loc intervenții medicale, cum ar fi la nivelul brațului sau
gâtului (vena jugulară externă), când sunt utilizate catetere
intravenoase (IV).
Când este afectată vena safenă mare, tromboflebita poate
progresa uneori în sistemul venos profund. Deteriorarea val-
velor venoase profunde duce la insuficiență venoasă profun-
dă cronică (denumită adesea sindrom postflebitic), embolie
pulmonară recurentă (EP) și la un risc crescut de deces (2).
Această patologie a primit o atenție sporită pe măsură ce
a fost recunoscută potențiala morbiditate a bolii netratate.
Terapiile tradiționale care vizează controlul simptomelor și
acțiunile asupra joncțiunii safenofemorale (SFJ) sunt puse în
discuție. Incidența trombozei venoase profunde (TVP) este
cuprinsă între 6-40%, cu embolie pulmonară simptomatică
care apare la 2–13% dintre pacienți, și embolie pulmonară
asimptomatică care apare în până la o treime dintre pacien-
ții cu SVT, pe baza evaluărilor scintigrafice pulmonare (3).
Astfel, recunoașterea și înțelegerea promptă a fiziopatologiei
și sechelelor sunt de mare importanță pentru clinicienii care
tratează pacienții cu această boală. În plus, este necesară
o revizuire a strategiilor actuale care implică abordări de
tratament mai noi și în curs de dezvoltare.
Flebita și tromboza venelor superficiale de la nivelul
membrelor inferioare sunt relativ frecvente și pot fi mult mai
frecvente decât se credea anterior. Dacă în trecut această pato-
logie era diagnosticată mai mult cu ajutorul criteriilor clinice,
odată cu utilizarea mai frecventă a imagisticii (Doppler ve-
nos), tromboza venoasă este mai ușor de identificat. Tromboza
venelor axiale, adică tromboza venoasă superficială, pare a fi
mai răspândită decât tromboza venoasă profundă (TVP) (4,5).
SVT implică mai frecvent vena safenă mare în comparație
cu vena safenă mică (6).
Factori de risc
Flebita și tromboza venelor superficiale de la nivelul extre-
mităților inferioare sunt asociate cu afecțiuni care cresc riscul
de coagulare, inclusiv cele care duc la scăderea fluxului venos,
anomalii de coagulare sau fibrinoliză și disfuncție endotelială.
Hipertensiunea venoasă poate fi cauzată de boli venoase acute
Șef lucr. dr. Mihaela Dobranici
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic Colentina, București
(tromboză venoasă profundă – TVP, leziuni venoase), boli ve-
noase cronice (varice, insuficiență venoasă cronică), proceduri
venoase (scleroterapie, ablație chirurgicală, puncție venoasă),
imobilizare (postoperator, traumatism), sarcină, obezitate, in-
fecție, terapie intravenoasă sau abuz de droguri (7,8).
Vene varicoase
SVT apare cel mai frecvent la nivelul venelor varicoase (9),
acestea fiind responsabile de aproape 90% dintre cazuri (10).
Factorii de risc pentru tromboflebita superficială, în rândul
pacienților cu vene varicoase, includ traumatisme ale venelor
anormale și lipsa de activitate fizică.
Excizia/ablația venoasă
Tromboza și inflamația venelor superficiale ale extremității
inferioare, se pot dezvolta în urma ablației chirurgicale deschise,
chimice sau endovenoase a venelor incompetente. După excizia
unei vene deschise, capătul rezidual al unui segment de venă
avulsat suferă spasm și tromboză. Trombul se poate extinde re-
trograd într-o venă patentă adiacentă. După tratamentul de abla-
ție endovenoasă (ablație cu radiofrecvență, ablație endovenoasă
cu laser, ablație endovenoasă cu adeziv chimic, scleroterapie
etc.), la nivelul segmentului venos apare inflamație, tromboză
și fibroză. Pentru unii pacienți, SVT poate apărea în segmentul
tratat dacă cantitatea de energie furnizată nu a fost adecvată
sau deasupra segmentului tratat atunci când există stază. Apar
grade diferite de durere și inflamație în funcție de dispozitivul
utilizat pentru închidere.
Sarcina și terapia cu estrogeni
Incidența flebitei și trombozei venelor superficiale ale ex-
tremităților inferioare în prima lună post‑partum este semni-
ficativ crescută (11). Utilizarea contraceptivelor estrogen-pro-
gestative și a terapiei cu estrogeni crește, de asemenea, riscul
de tromboflebită, SVT și tromboembolism venos.
Malignități și stări de hipercoagulare
Un studiu a arătat că printre factorii de risc identificați
la 62% dintre pacienții cu tromboflebită superficială în vene
nonvaricoase, se numără trombofilia (20 din 42 de pacienți),
malignitatea (2 din 42 de pacienți) și alte boli sistemice
non-maligne (4 din 42 de pacienți) (9). Sindromul Trousseau,
flebita migratoare recurentă, este asociat cu adenocarcinoa-
me, în special cu cancerul pancreatic.
Unele stări de trombofile moștenite (de exemplu, Factorul
V Leiden, mutația genei protrombinei) sau dobândite sunt, de
asemenea, asociate cu un risc crescut de flebită și tromboză a
venelor superficiale ale extremităților inferioare (1).
Tratament intravenos
Tromboflebita apare frecvent la locul unei perfuzii IV și
este rezultatul unor medicamente iritante, al soluțiilor hiper-
tonice sau al cateterului intraluminal sau al canulei în sine.
|| 141
Tromboza venoasă superficială
Șef lucr. dr. Mihaela Dobranici
Acesta este de departe cel mai frecvent tip de tromboflebită
întâlnit. De obicei, roșeața și durerea semnalează prezența
acesteia în timpul administrării perfuziei, dar tromboza se
poate manifesta ca un mic nodul la câteva zile sau săptămâni
după ce aparatul de perfuzie a fost îndepărtat. Poate dura luni
de zile pentru a se rezolva complet (12).
Infecții
Tromboflebita apărută în context infecțios este asociată
cu mai multe tipuri de afecțiuni, inclusiv o complicație gravă
a canulării intravasculare și poate fi luată în considerare la
pacienții care au bacteriemie persistentă în pofida terapiei
antibiotice adecvate (13). Se caracterizează prin inflamație
perivasculară cu sau fără semne de purulență în lumenul ve-
nos. De asemenea, este frecvent asociată cu infecția sângelui.
În 1932, DeTakats a sugerat că infecția latentă a vene-
lor varicoase a fost un factor ce a contribuit la dezvoltarea
tromboflebitei documentată în urma operațiilor sau după
tratamente injectabile, traume sau expunere la radioterapie
(14). Altemeier și colab. au sugerat însă că prezența formelor
L și a altor forme bacteriene atipice în sânge poate juca un rol
etiologic important în boală și au recomandat administrarea
de tetraciclină (15).
Prezentarea clinică
Majoritatea manifestărilor clinice sunt de SVT necom-
plicată, cu constatări tipice de sensibilitate, indurare, durere
și/sau eritem de-a lungul cursului unei vene superficiale, de
obicei o varicozitate tributară. Gradul de inflamație (adi-
că flebită) variază în funcție de lungimea venei afectate. În
plus, există adesea un cordon palpabil, uneori nodular, din
cauza trombului în vena afectată. Persistența acestui cordon
atunci când extremitatea este ridicată sugerează prezența unui
­t romb. Febra de grad scăzut poate fi prezentă în tromboflebita
superficială necomplicată, dar febra mare ar trebui să crească
suspiciunea de tromboflebită superficială supurată.
Tromboflebita supurativă – febra mare, fluctuația și/sau
drenajul purulent sugerează o infecție în vene (adică trom-
boflebita supurativă sau septică). Tromboflebita supurativă
trebuie suspectată atunci când eritemul se extinde semnifi-
cativ dincolo de marginea venei. Tromboflebita septică este
mai puțin frecventă în absența antecedentelor de canulare
venoasă (adică, puncție venoasă sau cateterizare).
Trombof lebita recurentă sau migratoare – f lebita și
trom­boza venelor superficiale ale extremităților inferioare,
pot apărea ca un eveniment izolat, dar pot fi recidivante în
aceeași venă. La unii pacienți, segmente venoase distinct
diferite pot fi afectate în timp. Când aceasta apare fără o
cauză identificabilă, se numește tromboflebită migratorie.
Hiperpigmentarea pielii poate fi observată deasupra cursu-
lui venelor afectate anterior și poate apărea după un singur
episod. Se datorează descompunerii trombului și depunerii
hemosiderinei în țesuturi.
Tromboembolism concomitent – semnele și simptomele
tromboembolismului venos (VTE) pot însoți caracteristicile
clinice tipice ale SVT. Un studiu a evaluat ratele de VTE
la pacienții cu un diagnostic primar de SVT cu cele dintr-o
cohortă de comparație (15). Riscul a fost semnificativ cres-
cut, cel mai ridicat fiind în primele trei luni (raportul de
risc [HR] 71,4, 95% CI 60,2-84,7). Deși ulterior a scăzut, a
142 ||
rămas totuși semnificativ mai mare după cinci ani (HR 5,1,
95% CI 4,6-5,5). SVT și TVP pot coexista fie ca prelungiri
contigue ale trombului prin joncțiunea safenofemurală, jonc-
țiunea safenopoplitee sau vene perforante, fie ca descoperire
necontiguă (5,7,17,18).
O revizuire sistematică a 37 de studii a identificat o inci-
dență a TVP coexistentă la pacienții cu SVT, care a variat între
6-53% (5). Variabilitatea observată s-a datorat diversității largi
de pacienți studiați și metodelor utilizate în rapoartele publicate.
Incidențe mai scăzute sunt raportate în instituțiile de îngriji-
re primară în comparație cu populațiile de laborator. Cea mai
mare incidență a TVP a fost observată atunci când a fost im-
plicată vena safenă mare, de deasupra genunchiului, din cauza
incidenței crescute a propagării trombului (19-20). Semnele și
simptomele clinice ale emboliei pulmonare, sunt mult mai puțin
frecvent întâlnite în tromboza venoasă superficială, comparativ
cu tromboza venoasă profundă (5,18). În revizuirea sistematică
descrisă mai sus, incidența emboliei pulmonare a fost raportată
în opt studii și a variat între 1-33% (5).
Diagnostic
Întrebările cheie în cazurile de tromboflebită superficială
se referă la localizarea și extinderea trombozei, precum și lo-
calizarea acesteia față de sistemul venos profund, joncțiunea
safenofemurală sau safenopoplitee. Pacienții care prezintă
tromboflebită spontană fără un cateter intravenos anterior
montat sau fără altă cauză precipitantă, trebuie luați în con-
siderare pentru evaluarea unei stări de hipercoagulabilitate.
Cu siguranță, toți pacienții cu antecedente de alt eveniment
tromboembolic ar trebui să fie supuși unui control.
Ultrasonografia (US)
Evaluarea duplex US este studiul de diagnostic de elec-
ție pentru tromboza venoasă. Venele trombozate pot apărea
îngroșate sau inflamate, dar cea mai precisă constatare a di-
agnosticului este lipsa de compresibilitate a venei. Un medic
cu experiență în ecografie ar trebui să fie capabil să stabi-
lească un diagnostic de tromboflebită superficială (21). Toți
pacienții cu tromboflebită superficială, localizată deasupra
genunchiului ar trebui să fie supuși ecografiei duplex, pentru
a exclude TVP. Când pacientul are tromboflebită superficială
localizată sub genunchi, ecografia duplex este indicată doar
dacă sunt identificate semne și simptome compatibile cu TVP
(tumefacție asimetrică, eritem, durere).
După stabilirea unui diagnostic inițial de tromboflebită
superficială, în special în regiunea coapsei, trebuie efectuată o
examinare ecografică duplex de urmărire în 48-72 de ore, pen-
tru a evalua progresia bolii după inițierea tratamentului. Lipsa
prelungirii cheagului indică o terapie de succes. Extinderea
trombului sau invadarea către sistemul venos profund ar trebui
să determine un tratament mai agresiv. Dacă sunt identificate
colecții de lichid perivenos sau de aer în țesuturi, acestea su-
gerează prezența unui proces infecțios.
Alte evaluări
Necesitatea efectuării unor investigații suplimentare de-
pinde de scenariul clinic. Majoritatea pacienților cu flebită
necomplicată nu vor necesita evaluări sau analize de laborator
suplimentare. Pentru pacienții care necesită anticoagulare, sunt
investigați parametrii de coagulare și nivelul D-dimerilor la

inițierea tratamentului și din nou după 45 de zile. Dacă nivelul
D-dimerilor este în continuare crescut, acesta este un indiciu
că trombul nu s-a rezolvat complet. În cazul pacienților cu
semne clinice compatibile cu flebita supurativă se va efectua
o hemoleucogramă completă și se vor recolta hemoculturi.
Au fost identificate anomalii de coagulare la pacienții
cu flebită și tromboză la nivelul venelor superficiale ale ex-
tremităților inferioare. Cu toate acestea, ca și în cazul TVP,
screening-ul pacienților pentru stări de hipercoagulabilitate
în urma unui episod izolat, are un randament scăzut și nu
este rentabil. Deși nu există un consens, screeningul pentru
hipercoagulabilitate ar trebui luat în considerare la pacienții
cu SVT care nu sunt asociate cu vene varicoase sau SVT
recurentă. De asemenea, este necesară evaluarea atentă a
antecedentelor personale patologice și a antecedentelor here-
docolaterale, precum și efectuarea unui examen clinic corect,
pentru a evalua simptomele și semnele în concordanță cu
malignitatea sau alte afecțiuni asociate cu trombofilie. Mai
multe stări de hipercoagulabilitate pot fi identificate prin
studii de laborator:
§ rezistența la proteina C activată (cel mai adesea din cauza
factorului V Leiden);
§ deficitul de proteină C;
§ deficit de proteină S;
§ deficit de antitrombină III;
§ anticorpi antifosfolipidici;
§ mutația genei protrombinei 2010-a (mutația factorului II).
Venografia este rareori necesară pentru a diagnostica
tromboflebita superficială. De asemenea, nu este necesară
pentru a exclude diagnosticul de TVP.
Venografia invazivă cu contrast, cândva considerată stan-
dardul criteriului de evaluare al sistemului venos, e acum de-
favorizat din cauza invazivității sale, precum și a utilizării
radiațiilor ionizante și a contrastului IV. În plus, poate duce la
cicatrici venoase și tromboflebită. Dacă sunt necesare infor-
mații despre venele pelvine sau tractul de ieșire venoasă iliacă,
venografia CT, dacă este disponibilă, este de obicei de preferat.
Venografia prin rezonanță magnetică (MRV) este un test
neinvaziv care este probabil mai sensibil și mai specific decât
ultrasonografia, în depistarea tromboflebitei venoase profun-
de. Cu toate acestea, această investigație nu este disponibilă
în majoritatea instituțiilor.
Diagnostic diferențial
Afecțiunile care trebuie luate în considerare în diagnosti-
cul diferențial al tromboflebitei superficiale sunt (8):
§ celulita;
§ tromboza venoasă profundă (TVP);
§ limfangita;
§ ruptura capului medial al mușchiului gastrocnemian;
§ tendinita;
§ chistul Baker;
§ insuficiența venoasă cronică;
§ hematomul;
§ lipodermatoscleroza;
§ limfedemul;
§ sindromul postflebitic;
§ tromboflebita septică;
§ varicozitățile.
Tromboza venoasă superficială
Șef lucr. dr. Mihaela Dobranici
Tratament
Principii generale
Tratamentul trombozei venoase superficiale depinde de
etiologia, amploarea și simptomele bolii. Ultrasonografia du-
plex oferă o evaluare precisă a extinderii bolii și permite astfel
administrarea unei terapii raționale. Managementul inițial al
trombozei venoase superficiale este de susținere și are ca scop
în primul rând atenuarea simptomelor, scăderea inflamației și
prevenirea propagării trombului. Tratamentul, în prima etapă,
constă în ridicarea extremităților, aplicarea de comprese calde
sau reci, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
și terapie de compresie, așa cum este tolerată (23). Pacientul
trebuie încurajat să rămână ambulatoriu dacă este posibil.
Tratamentul cu antibiotice nu este indicat decât dacă există
semne de infecție (febră mare, drenaj purulent) (24).
Anticoagularea este indicată pentru pacienții cu risc cres-
cut de tromboembolism venos (TEV). Doza profilactică sau
terapeutică depinde de localizarea și amploarea trombozei, care
determină riscul de TEV, și de istoricul medical al pacientului.
Pacienții care necesită tratament anticoagulant, dar la
care acesta este contraindicat, pot fi candidați pentru ligatura
venei (de exemplu, ligatura înaltă la joncțiunea safenofemu-
rală) pentru a preveni propagarea. Rareori pacienții cu SVT
la nivelul venelor varicoase pot beneficia de excizia venelor,
pentru a ameliora simptomele locale, dacă nu există un răs-
puns adecvat la îngrijirea simptomatică sau pentru a preveni
reapariția flebitei.
Tratament simptomatic
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
Acestea sunt eficiente în ameliorarea durerii asociate cu
inflamația venoasă, iar un studiu randomizat a demonstrat că
acestea reduc semnificativ extensia și/sau recurența, comparativ
cu placebo (30% față de 16%) (25). Cu toate acestea, niciun
AINS nu s-a dovedit a fi mai eficient decât altul în tratamen-
tul flebitei și trombozei venelor superficiale (3,26). Cele mai
utilizate AINS sunt ibuprofenul, diclofenacul și ketoprofenul.
Agenți topici
Date limitate sugerează că agenții topici pot atenua simpto-
mele și pot grăbi rezolvarea flebitei și trombozei venelor super-
ficiale (3,27). Gelul cu diclofenac topic pare a fi la fel de eficient
ca și diclofenacul administrat per os în atenuarea durerii, dar
poate fi asociat cu hepatotoxicitate (26,28-30). S-a constatat că
gelul cu piroxicam nu are niciun beneficiu comparativ cu placebo
(31). Într-un studiu randomizat, heparina topică aplicată de trei
ori pe zi, timp de până la șapte zile, a fost mai eficientă decât
placebo (32,33). Cu toate acestea, un alt studiu nu a găsit niciun
beneficiu pentru heparina topică (31).
Ciorapi compresivi
Aceștia pot fi oferiți pacienților cu flebită și tromboză la
nivelul venelor superficiale, dacă nu sunt contraindicații. În
studiul Comparison of ARIXTRA (fondaparinux) in lower
Limb Superficial Thrombophlebitis (CALISTO), care a com-
parat fondaparinux cu placebo, 83% dintre pacienți au folosit
ciorapi compresivi (34). Deși tratamentul cu ciorapi compre-
sivi singur nu este la fel de eficient ca tratamentul cu ciorapi
compresivi combinați cu AINS sau cu tratament anticoagulant,
ciorapii compresivi pot oferi un beneficiu suplimentar (35,36).
|| 143
Tromboza venoasă superficială
Șef lucr. dr. Mihaela Dobranici
Tratament anticoagulant
Risc scăzut pentru TEV: fără anticoagulare
Nu toți pacienții cu flebită și tromboză a venelor super-
ficiale trebuie tratați cu terapie anticoagulantă (3,23,37,38).
Pacienții cu flebită izolată, necomplicată, au un risc scăzut
de tromboembolism. Boala izolată, necomplicată, se rezolvă
adesea doar cu îngrijire simptomatică. Folosim inițial AINS
ca medicament preferat pentru a controla durerea și pentru a
reduce extensia trombului. De asemenea, sugerăm repetarea
ecografiei duplex de rutină pentru a identifica pacienții care
dezvoltă extensia trombului, în acest caz fiind necesară ini-
țierea terapiei anticoagulante.
Risc intermediar pentru TEV: anticoagulare profilactic.
Având în vedere rezultatele studiului CALISTO (34), este
sugerată anticoagularea profilactică în cazul pacienților cu
tromboză venoasă axială necomplicată, cu risc intermediar
de tromboembolism. Aceștia sunt cei cu SVT în apropiere
de sistemul venos profund (3 până la 5 cm), în special dacă
este implicată vena safenă mare sau venă safenă mică, SVT
mai degrabă în zona de deasupra genunchiului decât în vena
safenă mare de sub genunchi, SVT care este mai extinsă cu
segmentul venos afectat ≥5 cm, mai degrabă decât implicarea
focală, SVT care se propagă cu management conservator.
În timp ce pacienții selecționați cu SVT pot beneficia
de anticoagularea profilactică (39), agentul, doza și durata
optimă rămân în dezbatere (3,40). În funcție de preferința
medicului și a pacientului, se poate opta pentru fondaparinux
doza profilactică, administrat subcutanat în doză de 2,5 mg pe
zi, o doză subcutanată intermediară de heparină cu greutate
moleculară mică (de exemplu, dalteparină 5.000 de unități
la fiecare 12 ore, enoxaparină 40 mg pe zi) sau rivaroxaban
în doză profilactică administrat per os (10 mg pe zi) pe o
durată de 45 de zile. Perioadele mai scurte de anticoagulare
nu sunt eficiente în prevenirea reapariției unui eveniment
tromboembolic pe termen lung (25).
Risc înalt pentru TEV: anticoagulare terapeutică
Pacienții cu risc crescut sunt cei cu SVT identificată ini-
țial în sistemul venos profund sau care se propagă ulterior la
3 cm de sistemul venos profund, în special dacă implică vena
safenă mare sau vena safenă mică, SVT care se propagă în po-
fida anticoagulării profilactice, SVT recurentă după încetarea
anticoagulării. De asemenea, în această categorie este SVT
identificată la un pacient cu factori de risc medical pentru TEV.
Nu este clar dacă SVT localizată într-o venă perforatoare
este considerată ca fiind cu un risc intermediar sau crescut
pentru TVP. n
Bibliografie
1. Milio G, Siragusa S, Mina C, Amato C, Corrado E, Grimaudo S et al. Superficial venous
thrombosis: prevalence of common genetic risk factors and their role on spreading to
deep veins. Thromb Res 2008;123:194
2. Verlato F, Zucchetta P, Prandoni P, Camporese G, Marzola MC, Salmistraro G, et
al. An unexpectedly high rate of pulmonary embolism in patients with superficial
thrombophlebitis of the thigh. J Vasc Surg. 1999 Dec. 30 (6):1113-5
3. Di Nisio M, Wichers IM, Middeldorp S. Treatment for superficial thrombophlebitis of
the leg. Cochrane Database Syst Rev. 2007;2: CD004982
4. Meissner MH, Wakefield TW, Ascher E, Caprini JA, Comerota AJ, Eklof B et al.
Acute venous disease: venous thrombosis and venous trauma. J Vasc Surg. 2007;46
Suppl S:25S
144 ||
5. Leon L, Giannoukas AD, Dodd D, Chan P, Labropoulos N. Clinical significance of
superficial vein thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005;29(1):10
6. Decousus H, Leizorovicz A. Superficial thrombophlebitis of the legs: still a lot to learn.
J Thromb Haemost. 2005;3(6):1149
7. Guex JJ. Thrombotic complications of varicose veins. A literature review of the role of
superficial venous thrombosis. Dermatol Surg. 1996;22(4):378
8. Samlaska CP, James WD. Superficial thrombophlebitis. II. Secondary
hypercoagulable states. J Am Acad Dermatol. 1990;23(1):1
9. Gillet JL, Allaert FA, Perrin M. [Superficial thrombophlebitis in non varicose veins of
the lower limbs. A prospective analysis in 42 patients]. J Mal Vasc. 2004;29(5):263. 
10. De Maeseneer MG, Thrombosis Guidelines Group of the Belgian on, Thrombosis and
Haemostasis, Belgian Working Group on Angiology. Superficial thrombophlebitis of
the lower limb: practical recommendations for diagnosis and treatment. Acta Chir
Belg. 2005 Apr;105(2):145-7
11. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA et al. Risk factors for
pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997;78(4):1183
12. Cortelezzi A, Moia M, Falanga A, Pogliani EM, Agnelli G, Bonizzoni E et al. Incidence
of thrombotic complications in patients with haematological malignancies with central
venous catheters: a prospective multicentre study. Br J Haematol. 2005;129(6):811
13. Mermel LA, Allon M, Bouza E, Craven DE, Flynn P, O’Grady NP, et al. Clinical practice
guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related
infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis.
2009 Jul 1. 49 (1):1-45
14. DeTakats G. “Resting Infection” in varicose veins, its diagnosis and treatment. Am J
Med Sci. 1932. 184:57
15. Altemeier WA, Hill EO, Fullen WD. Acute and recurrent thromboembolic disease: a new
concept of etiology. Ann Surg. 1969 Oct. 170 (4):547-58
16. Cannegieter SC, Horváth-PuhóE, Schmidt M, Dekkers OM, Pedersen L,
Vandenbroucke JP et al. Risk of venous and arterial thrombotic events in patients
diagnosed with superficial vein thrombosis: a nationwide cohort study. Blood.
2015;125(2):229
17. Decousus H, QuéréI, Presles E, Becker F, Barrellier MT, Chanut M et al. Superficial
venous thrombosis and venous thromboembolism: a large, prospective epidemiologic
study. Ann Intern Med. 2010;152(4):218
18. Kesteven P, Robinson B Superficial thrombophlebitis followed by pulmonary
embolism. J R Soc Med. 2001;94(4):186
19. Lohr JM, McDevitt DT, Lutter KS, Roedersheimer LR, Sampson MG .Operative
management of greater saphenous thrombophlebitis involving the saphenofemoral
junction. Am J Surg. 1992;164(3):269
20. Wichers IM, Di Nisio M, Büller HR, Middeldorp S Treatment of superficial vein
thrombosis to prevent deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a systematic
review. Treatment of superficial vein thrombosis to prevent deep vein thrombosis and
pulmonary embolism: a systematic review
21. Lutter KS, Kerr TM, Roedersheimer LR, Lohr JM, Sampson MG, Cranley JJ. Superficial
thrombophlebitis diagnosed by duplex scanning. Surgery. 1991 Jul. 110 (1):42-6
22. Bergqvist D, Jaroszewski H. Deep vein thrombosis in patients with superficial
thrombophlebitis of the leg. Br Med J (Clin Res Ed). 1986 Mar 8. 292 (6521):658-9
23. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H et al. Antithrombotic
Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest.
2016;149(2):315. Epub 2016 Jan 7
24. Skillman, JJ. Superficial phlebitis: Inflammatory, infectious associated with deep vein
thrombosis. In: Decision Making in Vascular Surgery, Cronenwett, JL, Rutherford, RB
(Eds), WB Saunders, New York 2001
25. Superficial Thrombophlebitis Treated By Enoxaparin Study Group. A pilot randomized
double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nonsteroidal anti-
inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch
Intern Med 2003; 163:1657
26. Ferrari E, Pratesi C, Scaricabarozzi I. A comparison of nimesulide and diclofenac in
the treatment of acute superficial thrombophlebitis. Drugs 1993; 46 Suppl 1:197
27. Belcaro G, Cesarone MR, Dugall M, et al. Topical formulation of heparin is effective in
reducing the symptoms of superficial venous thrombosis: a monocenter, observer-
blind, placebo-controlled randomized study. Panminerva Med 2011; 53:3
28. Becherucci A, Bagilet D, Marenghini J, Diab M, Biancardi H Effect of topical and oral
diclofenac on superficial thrombophlebitis caused by intravenous infusion.
Med Clin (Barc). 2000;114(10):371
29. Agus GB, de Angelis R, Mondani P, Moia R. Double-blind comparison of
nimesulide and diclofenac in the treatment of superficial thrombophlebitis with
telethermographic assessment. Drugs 1993; 46 Suppl 1:200
30. www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsfor
HumanMedicalProducts/UCM193101.pdf (Accessed on March 12, 2009)
31. Bergqvist D, Brunkwall J, Jensen N, Persson NH. Treatment of superficial
thrombophlebitis. A comparative trial between placebo, Hirudoid cream and
piroxicam gel. Ann Chir Gynaecol 1990; 79:92

32. Vilardell M, Sabat D, Arnaiz JA, Bleda MJ, Castel JM, Laporte JR et al. Topical heparin
for the treatment of acute superficial phlebitis secondary to indwelling intravenous
catheter. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Eur J Clin Pharmacol.
1999;54(12):917
33. Nocker W, Diebschlag W, Lehmacher W . The efficacy of a diclofenac gel compared
with placebo and heparin gel in the local treatment of superficial thrombophlebitis.
Zeitschrift fur Allegemein-Medizin 1991; 67:2214
34. Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, Bauersachs RM, Boda Z, Brenner B, et al.
Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J
Med. 2010;363(13):1222
35. Belcaro G. Evolution of superficial vein thrombosis treated with defibrotide:
comparison with low dose subcutaneous heparin. Int J Tissue React 1990; 12:319
36. Belcaro G, Nicolaides AN, Errichi BM, Cesarone MR, De Sanctis MT, Incandela L,et al.
Superficial thrombophlebitis of the legs: a randomized, controlled, follow-up study.
Angiology. 1999;50(7):523
Tromboza venoasă superficială
Șef lucr. dr. Mihaela Dobranici
37. Lozano FS, Almazan A. Low-molecular-weight heparin versus saphenofemoral
disconnection for the treatment of above-knee greater saphenous thrombophlebitis:
a prospective study. Vasc Endovascular Surg 2003; 37:415
38. Galanaud JP, Bosson JL, Genty C, Presles E, Cucherat M, Sevestre MA,et al
Superficial vein thrombosis and recurrent venous thromboembolism: a pooled
analysis of two observational studies. J Thromb Haemost. 2012 Jun;10(6):1004-11
39. Uncu H. A comparison of low-molecular-weight heparin and combined therapy of
low-molecular-weight heparin with an anti-inflammatory agent in the treatment of
superficial vein thrombosis. Phlebology 2009; 24:56
40. Duffett L, Kearon C, Rodger M, Carrier M. Treatment of Superficial Vein Thrombosis: A
Systematic Review and Meta-Analysis. Thromb Haemost 2019; 119:479
|| 145
Embolia pulmonară descoperită
accidental
Șef lucr. dr. Raluca Popescu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic Colentina, București
E
mbolia pulmonară (EP) înseamnă un embol, cel mai
frecvent un tromb, blocat la nivelul unei ramuri arteriale
pulmonare sau chiar la bifurcația arterelor pulmonare
în cazul trombilor de dimensiuni mai mari. EP descoperi-
tă accidental (EPDA) este o parte integrantă a tromboem-
bolismului venos (TEV), o entitate care include tromboza
venoasă profundă (TVP) și EP, cu particularitatea că em-
bolii sunt detectați pe tomografii computerizate toracice,
efectuate pentru alte motive decât o suspiciune de EP (1).
Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază (ISTH,
International Society on Thrombosis and Haemostasis) fa-
vorizează termenul de „accidentală” și nu „asimptomatică”
întrucât deseori pacienții cu EPDA prezintă simptome atri-
buite unor alte cauze (2).
Rata anuală a EP este raportată între 39-115 la 100.000 de
locuitori, însă puține studii au abordat problema EPDA, astfel
încât prevalența acesteia variază între 0,5 și 5,7% în populații
neselecționate, mai ridicată în cazul pacienților internați și cu
neoplazii, la aceștia din urmă aproximativ 50% din EP fiind
descoperite accidental (3,4).
Fiziopatologie și etiologie
EP face parte dintr-un sindrom cardiovascular care in-
clude afectarea coronariană, cerebrală și arterială periferică.
Formarea unui tromb pornește de la cei 3 factori din triada
Virchow: stază, hipercoagulabilitate și leziunea endoteliului
vascular, însă inflamația joacă și ea un rol important (5). TEV
recurent dovedește că episoadele embolice sunt manifestări
ale unui continuum inflamator subclinic, întrucât reducerea
markerilor de inflamație la o cohortă de pacienți cu proteina
C reactivă înalt sensibilă ridicată la includere, a condus la
o scădere cu 43% a incidenței TEV simptomatic după ad-
ministrarea de rosuvastatină (6). Localizările predilecte ale
trombilor venoși sunt la nivelul sistemului venos profund al
membrelor inferioare, dar și al pelvisului, membrului superior
și cavităților cardiace drepte.
Factorii favorizanți ai EP sunt multipli și uneori greu de
obiectivat: stări de hipercoagulabilitate, imobilizare, neo-
plazii, stază venoasă, sarcină, contraceptive orale, estrogeni,
intervenții chirurgicale și condiții genetice (7). TEV este de
4-7 ori mai comun la pacienții cu neoplazii, aceștia având
factori de risc cumulativi suplimentari (intervenții chirurgi-
cale, spitalizări, chimioterapie, terapie hormonală etc.) (8).
Consecințele EP sunt respiratorii (creșterea spațiului mort
alveolar, hipoxemie, hiperventilație, pierderea surfactantului,
mai rar infarct pulmonar) și hemodinamice (creșterea rezis-
tenței vasculare a patului pulmonar, accentuarea postsarcinii
ventriculului drept, eventual insuficiență cardiacă dreaptă), atât
prin obstrucție, cât și prin mecanisme neuroumorale (1,5,7).
Hipertensiunea pulmonară cronică se poate instala dacă EP
sunt recurente sau prin persistența embolului inițial (5,7).
146 ||
Tablou clinic
Deși EP este potențial letală, întârzieri în diagnostic pot
să apară din cauză că pacienții cu EP pot fi asimptomatici sau
se pot prezenta cu simptome nespecifice, EP fiind supranu-
mită „the great pretender” (din engleză, în traducere „marele
prefăcut”). Semnele și simptomele de EP includ dispnee (cel
mai des), durere toracică, tahicardie (cel mai comun semn),
hipotensiune, semne clinice de TVP, dar pot fi prezente și
sincopa, durerea pleuritică (EP mic, periferic), moartea su-
bită cardiacă (1,5). În cazul EPDA, prin excelență lipsește
suspiciunea clinică de EP.
Diagnostic
Odată cu progresul calității evaluărilor imagistice, în
special la pacienții neoplazici, EPDA a devenit tot mai frec-
ventă (4). Nu se recomandă investigarea pentru EP a oricărui
pacient cu dispnee sau durere toracică, deși un index de suspi-
ciune trebuie să existe (1). Atunci când se ridică o suspiciune
clinică de EP, ghidurile actuale recomandă un algoritm dife-
rențiat în funcție de stabilitatea hemodinamică documentată
după evaluarea clinică. Scorul Geneva de predicție clinică
se va folosi pentru a stabili probabilitatea clinică, apoi eva-
luarea imagistică (ecocardiografie, angiografie pulmonară
prin tomografie computerizată, tomografie computerizată
cu substanță de contrast intravenos, scintigrafie de ventilație/
perfuzie, angiografie pulmonară etc.) și prin D-dimeri (kit
cu sensibilitate înaltă) (1). Ghidul Societății Europene de
Cardiologie sugerează teste imagistice suplimentare atunci
când defecte de umplere cu contrast izolate subsegmentare
sunt găsite la tomografia computerizată, pentru a se confirma
EP (1). În cazul EDPA, algoritmul diagnostic de EP nu se
aplică, întrucât evaluarea imagistică, de obicei tomografie
computerizată, este efectuată cu o altă indicație decât suspi-
ciunea de EP, iar diagnosticul este stabilit accidental.
Evaluarea severității EP se va face odată ce EPDA a fost
diagnosticată, conform indexului PESI (Pulmonary Embolism
Severity Index, în forma originală sau simplificată) care es-
timează riscul de mortalitate, așa cum recomandă Ghidul
European, acesta fiind prezentat în tabelul 1 (1).
În contextul ischemiei ventriculare drepte consecutive,
valorile troponinei înalt sensibile pot fi crescute, ca și valorile
peptidelor natriuretice. Ecografia venoasă se poate indica
pentru a găsi eventuale surse de trombi, iar electrocardiogra-
ma poate evidenția patternul S1Q3T3, însă nespecific în lipsa
suspiciunii de EP. Tahicardia și semnele de supraîncărcare
dreaptă, P pulmonar, deviația axială dreaptă, blocul de ram
drept nou apărut, pot fi și ele prezente.
Se poate efectua și o evaluare pentru hipercoagulabilitate/
trombofilie, incluzând teste pentru antitrombina III, prote-
inele C și S, anticoagulant lupic, neoplasme oculte, boli de
colagen (7).
 Embolia pulmonară descoperită accidental
Șef lucr. dr. Raluca Popescu

Tabelul 1. PESI (Pulmonary Embolism Severity Index) în varianta originală și cea simplificată (adaptat după 1)
Parametru PESI – versiune originală PESI – versiunea simplificată
Vârsta >80 de ani Vârsta în ani 1 punct dacă vârsta > 80 de ani
Sex masculin +10 puncte –
Cancer +30 puncte 1 punct
Insuficiență cardiacă +10 puncte 1 punct
Boli pulmonare cronice +10 puncte
Frecvența cardiacă ≥100/min +20 puncte 1 punct
TA sistolică <100 mmHg +30 puncte 1 punct
Frecvența respiratorie >30/min +20 puncte –
Temperatura <36oC +20 puncte –
Status mental alterat +60 puncte –
Saturație arterială oxigen <90% +20 puncte 1 punct
Stratificarea riscului (după însumarea punctelor)
Clasa I ≤65 puncte: risc foarte redus de mortalitate la 30 zile (0-1,6%)
Clasa II – 66-85 puncte: risc redus de mortalitate (1,7-3,5%) 0 puncte: risc de mortalitate la 30 de zile 1,0%
Clasa III – 86-105 puncte: risc moderat de mortalitate (3,2-7,1%)
Clasa IV – 106-125 puncte: risc înalt de mortalitate (4-11,4%) ≥1 punct: risc de mortalitate la 30 de zile 10,9%
Clasa V- >125 puncte: risc foarte înalt de mortalitate (10-24,5%)
TA – tensiune arterială

Evoluția naturală apoi 20 mg/zi; edoxaban și dabigatran – 5 zile anticoagulant

Deși încărcătura embolică pare mai redusă în cazul EPDA
decât la EP simptomatice, studiile observaționale ilustrează
un risc similar de TEV și mortalitate (9). La pacienții onco-
logici, unde studiile recente sunt mai numeroase, evoluția
clinică este paralelă cu cea din EP simptomatică, meta-ana-
lizele subliniind necesitatea unei conduite terapeutice în
consecință (10).
Tratament
Raționament clinic
Însăși abordarea terapeutică a EP simptomatică subseg-
mentară este grevată de controverse, astfel încât pentru EPDA
subsegmentară datele disponibile sunt și mai puține. Ghidul
Societății Europene de Cardiologie menționează că tratamen-
tul EPDA asimptomatică la pacienții fără cancer reprezintă
un important punct în care dovezile sunt insuficiente. Pentru
pacienții neoplazici, EPDA se va gestiona similar cu EP simp-
tomatică dacă sunt implicate ramuri segmentare sau mai pro-
ximale, ramuri subsegmentare multiple sau doar una singură
în combinație cu o TVP documentată (1). Ghidul American
(CHEST) și cel al Societății Americane de Oncologie Clinică
sugerează măsuri similare de anticoagulare ca pentru EP
simptomatică, dar dovezile sunt considerate insuficiente, deși
notează că studiile observaționale indică o evoluție similară
pentru EP simptomatică și EPDA (11,12).
Managementul EPDA implică 3 etape: confirmarea EP
eventual prin angiografie pulmonară prin tomografie compu-
terizată, evaluarea riscului de sângerare și stabilirea strategiei
terapeutice (3). De notat că pacienții neoplazici au uneori un
risc de sângerare crescut (trombocitopenie, afectare hepatică
în urma tratamentului, fragilitate vasculară, invazia tumorală
a unor vase de sânge).
Opțiuni și regimuri terapeutice
La pacienții cu risc scăzut de sângerare se vor folosi
anticoagulantele directe, la cei cu clearance al creatininei
peste 30 mL/min (apixaban – 10 mg x/2 zi, timp de 7 zile,
apoi 5 mg x 2/zi; rivaroxaban – 15 mg x 2/zi, timp de 21 zile,
parenteral tip heparinic, apoi 60 mg/zi sau respectiv 150
mg x 2/zi) (1,3). La cei cu cancer activ și risc de sângerare
crescut se poate opta pentru heparină cu greutate molecu-
lară mică (de exemplu, enoxaparină 1 mg/kg x 2/zi) timp
de 3-6 luni, cu reevaluare individualizată; la unii pacienți
(se exclud pacienții cu neoplazii în sfera digestivă) se pot
folosi anticoagulantele directe, rivaroxaban și edoxaban.
Durata tratamentului va fi de minimum 3 luni pentru toți
pacienții, cu posibilitate de prelungire peste 6 luni în situații
cu cancer activ până la vindecarea acestuia sau la cei cu
factori de risc persistenți (1).
Studiile din practica de zi cu zi demonstrează că peste
90% dintre pacienții cu EPDA primesc anticoagulant, dar o
meta-analiză pe 926 de pacienți cu cancer și EPDA netratat
(din motive individuale) au avut recurența TEV la 6 luni de
12%, dublă față de cei tratați (4,13).
Embolia pulmonară nontrombotică descoperită
accidental
EP nontrombotică este o entitate clinică extrem de rară, în
care embolii sunt reprezentați de celule adipoase, tumorale,
trofoblastice, hematopoetice, lichid amniotic, bacterii, fungi,
gaz, material străin, foarte greu de diagnosticat și există pu-
ține date despre astfel de pacienți (1). Managementul este
specific cauzei subiacente. În cazul particular al EP cu celule
tumorale, microembolii sunt de obicei detectați la autopsie,
în vreme ce macroembolii sunt dificil de distins de trombi,
astfel încât la acești pacienți se recomandă anticoagulare, pe
lângă tratamentul neoplaziei (1).
Concluzii
EPDA, o varietate relativ rară de EP și insuficient abordată
în trialuri de anvergură, tot mai des întâlnită în lumina progre-
selor dispozitivelor imagistice, rămâne un subiect controversat
în ce privește recomandările de tratament la pacienții fără
neoplazii. În cazul pacienților neoplazici această patologie va
fi abordată similar cu EP simptomatică, ținând cont însă și de
un posibil risc de sângerare mai accentuat. n

|| 147
Embolia pulmonară descoperită accidental
Șef lucr. dr. Raluca Popescu
Bibliografie
1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, Huisman
MV, Humbert M, Jennings CS, Jiménez D, Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Lorusso R,
Mazzolai L, Meneveau N, Ní Áinle F, Prandoni P, Pruszczyk P, Righini M, Torbicki A, Van
Belle E, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the
diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration
with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020 Jan 21;41(4):543-
603. doi: 10.1093/eurheartj/ehz405
2. Khorana AA, O’Connell C, Agnelli G, Liebman HA, Lee AY; Subcommittee
on Hemostasis and Malignancy of the SSC of the ISTH. Incidental venous
thromboembolism in oncology patients. J Thromb Haemost. 2012 Dec;10(12):2602-
4. doi: 10.1111/jth.12023
3. Delluc A, Wang TF. How to treat incidental pulmonary embolism in cancer patients?
Recent advances. Kardiol Pol. 2021;79(12):1305-1310. doi: 10.33963/
KP.a2021.0164
4. Caiano L, Carrier M, Marshall A, Young AM, Ageno W, Delluc A, Wang TF.
Outcomes among patients with cancer and incidental or symptomatic venous
thromboembolism: A systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2021
Oct;19(10):2468-2479. doi: 10.1111/jth.15435
5. Goldhaber SZ. Pulmonary Embolism. In: Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of
Cardiovascular Medicine, Single Volume, 11th Edition by Zipes DP, Libby P, Bonow RO,
Mann DL, Tomaselli GF. Elsevier. 2018; 1681:1698. ISBN: 978-0-323-46299-0
6. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W,
Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson
JT, Ridker PM. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2009 Apr 30;360(18):1851-61. doi: 10.1056/
NEJMoa0900241
148 ||
7. https://emedicine.medscape.com/article/300901 - accesat online pe 10.03.2022
8. Frere C, Farge D. Clinical practice guidelines for prophylaxis of venous
thomboembolism in cancer patients. Thromb Haemost. 2016 Sep 27;116(4):618-25.
doi: 10.1160/TH16-04-0302
9. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary
embolism. A controlled trial. Lancet. 1960;1: 1309–1312. doi: 10.1016/s0140-
6736(60)92299-6
10. Liebman HA, O’Connell C. Incidental venous thromboembolic events in cancer
patients: what we know in 2016. Thromb Res. 2016 Apr.;140 Suppl 1:S18-20. doi:
10.1016/S0049-3848(16)30093-7
11. Stevens SM, Woller SC, Baumann Kreuziger L, Bounameaux H, Doerschug K, Geersing
GJ, Huisman MV, Kearon C, King CS, Knighton AJ, Lake E, Murin S, Vintch JRE, Wells
PS, Moores LK. Executive Summary: Antithrombotic Therapy for VTE Disease:
Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2021
Dec;160(6):2247-2259. doi: 10.1016/j.chest.2021.07.056
12. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, Bohlke K, Lee AYY, Arcelus JI, Wong SL, Balaban
EP, Flowers CR, Francis CW, Gates LE, Kakkar AK, Levine MN, Liebman HA, Tempero
MA, Lyman GH, Falanga A. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in
Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2020
Feb 10;38(5):496-520. doi: 10.1200/JCO.19.01461
13. van der Hulle T, den Exter PL, Planquette B, Meyer G, Soler S, Monreal M, Jiménez D,
Portillo AK, O’Connell C, Liebman HA, Shteinberg M, Adir Y, Tiseo M, Bersanelli M,
Abdel-Razeq HN, Mansour AH, Donnelly OG, Radhakrishna G, Ramasamy S, Bozas
G, Maraveyas A, Shinagare AB, Hatabu H, Nishino M, Huisman MV, Klok FA. Risk of
recurrent venous thromboembolism and major hemorrhage in cancer-associated
incidental pulmonary embolism among treated and untreated patients: a pooled
analysis of 926 patients. J Thromb Haemost. 2016 Jan;14(1):105-13. doi: 10.1111/
jth.13172
 Tromboza venoasă profundă
distală izolată
T
romboza venoasă profundă distală izolată (TVPDI) este
un fenomen patologic în care un tromb se formează la
nivelul sistemului venos profund exclusiv la nivelul unor
vene distale, fiind o manifestare a tromboembolismului venos
(TEV), o entitate care include TVP și embolia pulmonară
(EP) (1). Două treimi din TEV sunt cu TVP izolate, iar dintre
acestea 20% sunt distale (2). Localizarea TVP este cel mai
frecvent la nivelul venelor profunde ale membrelor inferioa-
re, însă o mică proporție a TVP apar la nivelul membrelor
superioare, raportul între prevalența celor două localizări
fiind de aproximativ 10:1 (3). Ghidul american din 2021,
care vizează recomandările pentru TEV, definește TVPDI
ca o TVP a extremităților inferioare ce nu depășește vena
poplitee ca extensie proximală (4).
La nivel global, TEV este considerat a treia cauză de
sindrom cardiovascular (CV) acut, pe primele locuri fiind
infarctul miocardic acut și accidentul vascular cerebral (5).
Incidența TVP este de aproximativ 80:100.000 pe an, mai
crescută la bolnavii spitalizați (20-70%), cu un raport băr-
bați:femei de 1,2:1 (6). TVPDI este un subiect controversat și
nu există un consens clar reglementat de recomandări, fiind
necesare studii randomizate de anvergură (7).
Fiziopatologie. Etiologie
Dezvoltarea unei tromboze pornește de la 3 factori critici,
identificați de Virchow în triada omonimă: stază, hipercoa-
gulabilitate și leziune locală a endoteliului vascular. Trombul
venos, spre deosebire de cel arterial care conține mai multe
trombocite, are în principal fibrină, deci se pretează la trata-
ment cu anticoagulante. Localizările predilecte ale trombilor
venoși sunt în spatele valvelor venelor sau la bifurcații, staza
venoasă prin lipsa contracțiilor musculare nefiind suficientă
și asociindu-se de obicei cu expunerea endoteliului venos sau
cu tulburări de coagulare. După câteva luni, majoritatea TVP
se recanalizează parțial sau complet și apar colaterale (8).
Factorii favorizanți ai TVP pot fi grupați în afecțiuni
tranzitorii care au provocat tromboza (imobilizarea, sarcina
antepartum, obezitatea, vârsta) și condiții cronice sau cu risc
mai crescut (fracturi de membru inferior, intervenții chirurgi-
cale sau traume majore, neoplazii, terapie hormonală, sarcina
post‑partum, TEV în antecedente etc.), o împărțire care poate
ajuta și la stabilirea duratei tratamentului (9). TEV este de
4-7 ori mai probabil la pacienții cu neoplazii, aceștia având
factori specifici de risc (intervenții chirurgicale, spitalizări,
chimioterapie, terapie hormonală, tratament cu eritropoietină
sau transfuzii etc.) (10).
Venele gambei includ axul tibio-peronier (unde variabi-
litatea anatomică este regula) și 2 grupe de vene musculare
(venele soleare care drenează în venele tibiale posterioare sau
în venele peroniere și venele gastrocnemiene care sunt conec-
tate cu venele poplitee) (11). Unii autori consideră trombozele
Șef lucr. dr. Raluca Popescu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic Colentina, București
apărute la nivelul venelor musculare ca fiind diferite de cele
din axul tibio-peronier (12-14).
Tablou clinic
TVP clasică determină durere și edem local la nivelul
membrului afectat, dar simptomele pot fi prezente doar parțial
sau pot lipsi, iar diagnosticul diferențial al edemului unilate-
ral/bilateral de membru poate fi uneori dificil (insuficiență
cardiacă, renală sau hepatică etc.). Uneori, la inspecție pot
fi identificate căldură locală, modificări de culoare precum
eritem local și peteșii, însă formele extreme tip phlegmasia
cerulea dolens și phlegmasia alba dolens sunt prezente la
TVP proximale și extinse. Chiar dacă sunt adăugate manevre
clinice cu specificitate moderată sau scăzută (semn Homans
cu durere la dorsiflexia piciorului sau durere la balotarea
moletului), diagnosticul de TVPDI nu poate fi confirmat sau
exclus doar pe baza examenului clinic (6).
Complicațiile TVP includ EP (uneori este și motivul
de prezentare al pacientului), TVP recurentă și sindromul
posttrombotic.
Diagnostic
În studii de asistență primară, mai puțin de 30% dintre
pacienții cu tablou clinic de TVP au o confirmare Doppler
(15). Dacă se ridică suspiciunea clinică de TVPDI, ecografia
venoasă are o sensibilitate de 63,5% (față de aproape 95%
pentru TVP proximală), cu o specificitate globală de aproape
94% (2). Rezultatele ecografice fals pozitive pentru o TVPDI
sunt mult mai comune decât pentru TVP proximală (16).
Ghidul american de diagnostic al TVP descurajează ecografia
întregului membru, având în vedere riscul mic de complicații
al unor TVPDI care pot sau nu să existe (17).
Recomandările europene dedicate TVP propun un algo-
ritm de diagnostic care include scoruri de predicție clinică,
analize de laborator și imagistică (2). Acesta este prezentat în
figura 1. Scorul Wells este validat și reproductibil, combinând
factori clinici pentru a genera 2 (TVP probabilă sau improba-
bilă) sau 3 (probabilitate scăzută/intermediară/înaltă de TVP)
niveluri de probabilitate (Tabelul 1) (2,9). Pe lângă ecografia
venoasă cu compresie, alte opțiuni imagistice pentru TVP in-
clud tomografia computerizată, rezonanța magnetică nucleară
(sensibilitate mică pentru TVPDI) și flebografia (potrivită
pentru TVPDI) (9). D-dimerii, produși de degradare ai fibri-
nei și fibrinogenului, pot fi crescuți în multe alte afecțiuni (de
pildă, traumă, sepsis, accident vascular cerebral, sarcină, ne-
oplazii, vârsta înaintată) și pot fi mai puțin sensibili în cazul
TVPDI sau al pacienților deja anticoagulați sau cu tromboze
mai vechi (9). Pentru a depista pacienții cu trombofilie, se
pot efectua teste specifice (antitrombina III, proteina C, S
etc.), ideal înaintea începerii tratamentului anticoagulant,
dacă acesta este indicat.
|| 149
Tromboza venoasă profundă distală izolată
Șef lucr. dr. Raluca Popescu

Tabelul 1. Scorul Wells modificat pentru probabilitatea clinică de tromboză venoasă profundă (adaptat după 2)
Variabila clinică Număr puncte
Cancer activ (în tratament sau în ultimele 6 luni) +1
Paralizie, pareză sau imobilizare recentă a membrelor inferioare +1
Repaus la pat >3 zile sau intervenție chirurgicală majoră în ultimele 12 săptămâni, cu anestezie generală sau regională +1
Sensibilitate localizată pe traiectul sistemului venos profund +1
Edem al întregului membru inferior +1
Edem al gambei >3 cm față de gamba contralaterală (la 10 cm sub tuberozitatea tibială) +1
Edem cu godeu al membrului simptomatic +1
Vene superficiale colaterale (non varicoase) +1
Antecedente documentate de tromboză venoasă profundă +1
Diagnostic alternativ cel puțin la fel de probabil ca tromboza venoasă profundă -2
Scor pe 2 niveluri
Tromboză venoasă profundă probabilă ≥2
Tromboză venoasă profundă improbabilă <2
Scor pe 3 niveluri
Probabilitate scăzută de tromboză venoasă profundă <1
Probabilitate intermediară de tromboză venoasă profundă 1-2
Probabilitate înaltă de tromboză venoasă profundă >2

Figura 1. Diagnosticul
trombozei venoase profunde
fără semne de embolie
pulmonară (adaptat după 2)
TVP – tromboza venoasă
profundă

EVOLUȚIA NATURALĂ TRATAMENT

Istoria naturală a TVPDI la nivelul gambei nu este încă
deplin cunoscută, însă este necesară selecția pacienților simp-
tomatici care ar trebui investigați și tratați. Studii prospective
au identificat o recurență similară a TEV față de TVP pro-
ximală, cu un risc mai mare de complicații asociat cu sexul
masculin și cancerul activ. Riscul de propagare proximală
este cunoscut a fi redus (18-20).
Un studiu efectuat pe 431 de pacienți simptomatici cu sus-
piciune de TVP, din care 15,3% aveau TVPDI, a demonstrat
o rată nesemnificativă de EP la 3 luni de 1,2%, cu extensie
proximală la 3,1%. Dintre cei 65 de bolnavi cu TVPDI a
gambei, 59 (90,7%) au evoluat fără evenimente, deși au primit
doar antiinflamatoare la nevoie și ciorapi elastici de compre-
sie (21). În ceea ce privește sindromul posttrombotic, între
20% și 80% din TVPDI au fost urmate de acesta în studii
prospective (22).
Raționament clinic
În managementul TVPDI, decizia crucială se referă la
recomandarea de tratament anticoagulant versus ecografii
Doppler seriate, iar ghidurile actuale oferă detalii despre
factorii care influențează această decizie. Sensul acestei
estimări risc/beneficiu este dat de faptul că multe TVPDI
se rezolvă spontan, iar un trial care a comparat heparina cu
greutate moleculară mică versus placebo, timp de 42 de zile
la acești bolnavi, nu a documentat o diferență între TVP
proximală sau EP (23).
Recomandările actuale, inclusiv cele ale Societății
Europene de Cardiologie cuprind tratament anticoagulant
timp de 3 luni în cazurile cu risc înalt de recurență, extensie
sau complicații și tratament (4-6 săptămâni de anticoagulare
cu doza completă sau mai mică) sau supraveghere (săptă-
mânal sau în caz de propagare proximală a trombozei) în

150 ||
 Tromboza venoasă profundă distală izolată
Șef lucr. dr. Raluca Popescu

Tabelul 2. Sinopsis comparativ al factorilor de risc pentru complicații ulterioare după un prim episod de
TVPDI și al factorilor care favorizează anticoagularea comparativ cu urmărirea ecografică (adaptat după 2,4)
Antecedente personale de TEV
Sex masculin
Vârsta peste 50 de ani
Cancer
TVPDI fără agenți de provocare
Afecțiuni și factori cu risc
TVPDI secundară cu tulburări cronice de mobilitate
crescut (Ghid European)
TVPDI care implică trifurcația poplitee
TVPDI în mai mult de o venă a gambei
TVPDI bilaterală
TVPDI axială versus izolată musculară
Trombofilie cunoscută sau alte boli predispozante, precum bolile inflamatorii intestinale
Intervenții chirurgicale
Afecțiuni și factori cu risc scăzut
Factori de risc temporari (imobilizare, traumă, călătorii lungi etc.)
(Ghid European)
Tratament cu anticoncepționale sau de substituție hormonală, după oprirea tratamentului
D-dimeri pozitivi, mai ales cu valori mari și fără altă explicație
Tromboză extinsă >5 cm, >7 mm diametru, în vene multiple sau aproape de vene proximale
TVPDI fără factor de provocare
Factori pro anticoagulare (Ghid
Antecedente de TEV
American)
Cancer activ, COVID-19
Pacient spitalizat sau intens simptomatic
Pacient care preferă să evite ecografiile seriate
Tromboza limitată la venele musculare ale gambei (soleare, gastrocnemiane etc.)
Factori pro ecografii seriate
Risc înalt sau moderat de sângerare
(Ghid American)
Pacient care preferă să evite anticoagularea

TEV – tromboembolism venos, TVPDI – tromboză venoasă profundă distală izolată

cazurile cu risc scăzut de recurență, fără diferență între ve-
nele musculare și axul tibio-peronier (2,11). Ghidul american
rafinează recomandările, menționând că în urma ecografiilor
seriate se va recomanda tratament anticoagulant celor la care
trombul se extinde, în special când este o extensie în venele
proximale, oferind simultan o sistematizare a factorilor care
favorizează o anumită opțiune terapeutică, inclusiv preferin-
țele pacientului (16). Acești factori sunt redați în tabelul 2.
Riscul de recurență și/sau complicații se poate estima
conform prezenței unor factori detaliați de recomandările eu-
ropene curente și reunite în tabelul 2, parțial superpozabili cu
factorii enumerați în ghidul american (2). Ca regulă generală,
factorii care survin temporar și TVPDI provocată au un risc
scăzut față de afecțiunile cronice sau TEV în antecedente.
Riscul real de EP al TVPDI este însă departe de o estimare
clară, întrucât rezultatele studiilor par discordante, însă studi-
ile de istorie naturală a bolii indică o rară propagare a TVPDI
cu dimensiuni <5 cm (20,24). Alte ghiduri recent publicate nu
oferă recomandări specifice pentru TVPD (25,26).
Opțiuni și regimuri terapeutice
Toți pacienții cu TVPDI vor primi recomandarea de a
purta ciorapi elastici de contenție și de a se mobiliza (2). Cei
mai mulți vor putea fi tratați în regim ambulatoriu.
În ceea ce privește regimul de anticoagulare, ghidurile
actuale oferă variante diferite în funcție de riscul individual:
același regim ca pentru TVP proximală în cazul unui risc cres-
cut versus posibilitatea unor doze mai reduse în cazurile cu
risc scăzut (2,16). Dozajul de anticoagulante tip antivitamine
K (acenocumarol, warfarină) se va face cu o țintă a INR între 2
și 3, precedat de heparina cu greutate moleculară mică timp de
5-10 zile (2). Ecografia de monitorizare se va efectua indiferent
dacă pacientul a primit sau nu tratament anticoagulant (2).
Durata anticoagulării după un TEV va ține seama de faptul că
riscul de recurență a TEV, după oprirea tratamentului, este de
aproximativ 30%, existând scoruri de predicție clinică în acest
sens (Vienna, DASH, HERDOO-2), însă doar TVP proximală
este un factor de risc pentru TVP recurență (2). Consensul
European din 2018 nu include date despre anticoagulantele
orale directe (DOAC), însă studii mai recente consemnează
o proporție în creștere a prescrierii acestora în tratamentul
TVPDI, uneori mai mult decât pentru TVP proximală (25%
față de 16%, p <0,001 în registrul RIETE), cu influență pozitivă
asupra evoluției (recurență, sângerare, mortalitate) în ambele
localizări ale TVP (2,27-29). Protocolul trialului TOP-IDDVT
(NCT04967573) referitor la anticoagularea terapeutică sau pro-
filactică în TVPDI a fost publicat în 2022 și va urmări timp de
6 luni pacienți cu TVPDI tratați cu rivaroxaban (30).
În practica de zi cu zi, registrul GARFIELD-VTE (iden-
tificator ClinicalTrials.gov: NCT02155491) a demonstrat
analizând 2.145 de bolnavi cu TVPDI comparativ cu 3.846
de bolnavi cu TVP proximală și 4.097 cu EP, că majoritatea
pacienților din cele 3 categorii au primit tratament anticoa-
gulant timp de minimum 12 luni (31).
Concluzii
TVPDI, o cauză relativ rară de EP și cu posibilitate de
rezolvare spontană sau extensie proximală, rămâne un subiect
controversat în ce privește managementul specific, însă există
factori care ajută la o decizie individualizată. n

|| 151
Tromboza venoasă profundă distală izolată
Șef lucr. dr. Raluca Popescu
Bibliografie
1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, Huisman
MV, Humbert M, Jennings CS, Jiménez D, Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Lorusso R,
Mazzolai L, Meneveau N, Ní Áinle F, Prandoni P, Pruszczyk P, Righini M, Torbicki A, Van
Belle E, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the
diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed în collaboration
with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020 Jan 21;41(4):543-
603. doi: 10.1093/eurheartj/ehz405
2. Mazzolai L, Aboyans V, Ageno W, Agnelli G, Alatri A, Bauersachs R, Brekelmans
MPA, Büller HR, Elias A, Farge D, Konstantinides S, Palareti G, Prandoni P, Righini
M, Torbicki A, Vlachopoulos C, Brodmann M. Diagnosis and management of acute
deep veîn thrombosis: a joint consensus document from the European Society of
Cardiology working groups of aorta and peripheral vascular diseases and pulmonary
circulation and right ventricular function. Eur Heart J. 2018 Dec 14;39(47):4208-
4218. doi: 10.1093/eurheartj/ehx003
3. Goldhaber SZ. Pulmonary Embolism. In: Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of
Cardiovascular Medicine, Single Volume, 11th Edition by Zipes DP, Libby P, Bonow RO,
Mann DL, Tomaselli GF. Elsevier. 2018; 1681:1698. ISBN: 978-0-323-46299-0
4. Stevens SM, Woller SC, Baumann Kreuziger L, Bounameaux H, Doerschug K, Geersing
GJ, Huisman MV, Kearon C, King CS, Knighton AJ, Lake E, Murîn S, Vintch JRE, Wells
PS, Moores LK. Executive Summary: Antithrombotic Therapy for VTE Disease:
Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2021
Dec;160(6):2247-2259. doi: 10.1016/j.chest.2021.07.056
5. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, Buller H, Gallus A, Hunt BJ, Hylek EM, Kakkar
A, Konstantinides SV, McCumber M, Ozaki Y, Wendelboe A, Weitz JI; ISTH Steering
Committee for World Thrombosis Day. Thrombosis: a major contributor to global
disease burden. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Nov;34(11):2363-71. doi:
10.1161/ATVBAHA.114.304488
6. https://emedicine.medscape.com/article/1911303-overview#a6 – accesat online
pe 07.03.2022
7. Kirkilesis G, Kakkos SK, Bicknell C, Salim S, Kakavia K. Treatment of distal deep
veîn thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Apr 9;4(4):CD013422. doi:
10.1002/14651858.CD013422.pub2
8. Meissner MH, Caps MT, Zierler BK, Bergelîn RO, Manzo RA, Strandness DE Jr. Deep
venous thrombosis and superficial venous reflux. J Vasc Surg. 2000 Jul;32(1):48-56.
doi: 10.1067/mva.2000.107309
9. Diaconu C, Bartos D. Diagnosis of deep veîn thrombosis of lower limbs. Practica
Medicala. 2012;VOL. VII, No 2(26):103-106. https://rjmp.com.ro/articles/2012.2/
PM_Nr-2_2012_Art-2.pdf
10. Frere C, Farge D. Clinical practice guidelines for prophylaxis of venous
thomboembolism în cancer patients. Thromb Haemost. 2016 Sep 27;116(4):618-25.
doi: 10.1160/TH16-04-0302
11. Palareti G. How I treat isolated distal deep veîn thrombosis (IDDVT). Blood.
2014;123(12):1802–1809. DOI 10.1182/blood-2013-10-512616
12. Macdonald PS, Kahn SR, Miller N, Obrand D. Short-term natural history of isolated
gastrocnemius and soleal veîn thrombosis. J Vasc Surg. 2003;37(3):523-527
13. Sales CM, Haq F, Bustami R, Sun F. Management of isolated soleal and gastrocnemius
veîn thrombosis. J Vasc Surg. 2010;52(5):1251-1254
14. Schwarz T, Buschmann L, Beyer J, Halbritter K, Rastan A, Schellong S. Therapy of
isolated calf
15. muscle veîn thrombosis: a randomized, controlled study. J Vasc Surg.
2010;52(5):1246-1250
16. Oudega R, Moons KG, Hoes AW. Limited value of patient history and physical
examination în diagnosing deep veîn thrombosis în primary care. Fam Pract. 2005
Feb;22(1):86-91. doi: 10.1093/fampra/cmh718
17. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, Bounameaux H, Doerschug K, Geersing GJ,
Huisman MV, Kearon C, King CS, Knighton AJ, Lake E, Murîn S, Vintch JRE, Wells
PS, Moores LK. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the
CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2021 Dec;160(6):e545-e608.
doi: 10.1016/j.chest.2021.07.055. https://journal.chestnet.org/article/S0012-
3692(21)01506-3/fulltext - accesat online pe 09.03.2022
152 ||
18. Bates SM, Jaeschke R, Stevens SM, Goodacre S, Wells PS, Stevenson MD, Kearon C,
Schunemann HJ, Crowther M, Pauker SG, Makdisși R, Guyatt GH. Diagnosis of DVT:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College
of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012
Feb;141(2 Suppl):e351S-e418S. doi: 10.1378/chest.11-2299
19. Sartori M, Migliaccio L, Favaretto E, Palareti G, Cosmi B. Two years outcome of
isolated distal deep veîn thrombosis. Thromb Res. 2014;134:36–40. doi: 10.1016/j.
thromres.2014.03.033
20. Galanaud JP, Sevestre MA, Genty C, Kahn SR, Pernod G, Rolland C, Diard A, Dupas
S, Jurus C, Diamand JM, Quere I, Bosson JL. Incidence and predictors of venous
thromboembolism recurrence after a first isolated distal deep veîn thrombosis. J
Thromb Haemost. 2014;12:436–443. doi: 10.1111/jth.12512
21. Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep-
veîn thrombosis. Lancet. 1969 Aug 2;2(7614):230-2. doi: 10.1016/s0140-
6736(69)90002-6
22. Palareti G, Cosmi B, Lessiani G, Rodorigo G, Guazzaloca G, Bruși C, Valdre L, Conti
E, Sartori M, Legnani C. Evolution of untreated calf deep-veîn thrombosis în high risk
symptomatic outpatients: the blind, prospective CALTHRO study. Thromb Haemost.
2010;104:1063–1070. doi: 10.1160/TH10-06-0351
23. Kahn SR, Ginsberg JS. The post-thrombotic syndrome: current knowledge,
controversies, and directions for future research. Blood Rev. 2002;16:155–165. doi:
10.1016/s0268-960x(02)00008-5
24. Righini M, Galanaud JP, Guenneguez H, Brisot D, Diard A, Faisse P, Barrelier MT,
Desnos CH, Jurus C, Pichot O, Martîn M, Mazzolai L, Choquenet C, Accassat S, Carrier
M, Gal GL, Mermillod B, Laroche JP, Bounameaux H, Perrier A, Kahn S, Que´re´ I.
Anticoagulant therapy for symptomatic distal deep veîn thrombosis: The cactus
randomized placebocontrolled trial. J Thromb Haemost 2015;13:50
25. Palareti G, Schellong S. Isolated distal deep veîn thrombosis: what we know and
what we are doing. J Thromb Haemost. 2012 Jan;10(1):11-9. doi: 10.1111/j.1538-
7836.2011.04564.x
26. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark NP, Ansell J, Holbrook A, Skov J, Shehab N, Mock J, Myers
T, Dentali F, Crowther MA, Agarwal A, Bhatt M, Khatib R, Riva JJ, Zhang Y, Guyatt
G. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous
thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy. Blood Adv.
2018 Nov 27;2(22):3257-3291. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024893
27. National Institute for Health and Care Excellence. Venous Thromboembolic Diseases:
Diagnosis, Management and Thrombophilia Testing. NICE Guideline No. 158, March
26, 2020. London: NICE; 2020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556698/ .
ISBN-13: 978-1-4731-3735-6 – accesat online în 09.03.2022
28. NBK556698/. Accessed August 29, 2021.
29. Vlazny DT, Pasha AK, Kuczmik W, Wysokinski WE, Bartlett M, Houghton D, Casanegra
AI, Daniels P, Froehling DA, White LJ, Hodge DO, McBane RD 2nd. Thromb Haemost.
2021 Sep;19(9):2206-2215. doi: 10.1111/jth.15416. Epub 2021 Jul 21
30. Galanaud JP, Trujillo-Santos J, Bikdeli B, Di Micco P, Bortoluzzi C, Bertoletti L,
Pedrajas JM, Ballaz A, Alfonso J, Monreal M, RIETE Investigators. Management of
isolated distal deep–vein thrombosis with direct oral anticoagulants in the RIETE
registry. J Thromb Thrombolysis. 2021 Aug;52(2):532-541. doi: 10.1007/s11239-
020-02347-6
31. Palareti G, Legnani C, Antonucci E, Testa S, Mastroiacovo D, Cosmi B, Poli D,
Bucherini E, Dentali F, Fontanella A, Mumoli N, Imberti D, Falanga A, Ageno W,
Pomero F. Management and Outcomes of Isolated Distal Deep Vein Thromboses: A
Questionable Trend toward Long-Lasting Anticoagulation Treatment. Results from
the START-Register. TH Open. 2021 Jul 8;5(3):e239-e250. doi: 10.1055/s-0041-
1730038
32. Zhou M, Zhang W, Zhang Y, Xie T, Mao J, Shi Z. BMJ Open. 2022;12:e056826.
doi:10.1136/bmjopen-2021-056826
33. Schellong SM, Goldhaber SZ, Weitz JI, Ageno W, Bounameaux H, Turpie AGG,
Angchaisuksiri P, Haas S, Goto S, Zaghdoun A, Farjat A, Nielsen JD, Kayani G,
Mantovani LG, Prandoni P, Kakkar AK. Isolated Distal Deep Veîn Thrombosis:
Perspectives from the GARFIELD-VTE Registry. Thromb Haemost. 2019
Oct;119(10):1675-1685. doi: 10.1055/s-0039-1693461. Epub 2019 Aug 1. Erratum
in: Thromb Haemost. 2019 Oct;119(10):e1
 Embolia pulmonară nontrombotică
Dr. Oana Sîrbu, conf. dr. Victorița Șorodoc, dr. Raluca‑Ecaterina Haliga,
conf. dr. Ovidiu‑Rusalim Petriș, prof. dr. Laurențiu Șorodoc
O
cluzia parțială sau totală a circulației pulmonare de
către o varietate de agenți nontrombotici este definită
ca embolie pulmonară nontrombotică (EPNT). EPNT
reprezintă embolizarea arterelor pulmonare prin fragmente
microscopice de țesut, organisme, materiale străine, agenți
chimici sau gaze și exclude embolizarea cu trombi sau forma-
rea in situ a acestora (1). Agenții care cauzează EPNT includ
celule (cum ar fi adipocitele, celule hematopoietice, amniotice,
trofoblastice sau tumorale), bacterii, fungi, paraziți, material
străin și gaz. EPNT este mult mai puțin frecvent decât trom­
boembolismul pulmonar. Din punct de vedere patologic, EPNT
este de obicei caracterizată prin leziuni endoteliale și paren-
chimoase, rezultând o reacție inflamatorie în plămân (2).
Lipsa factorilor de risc predictibili (de exemplu tromboza
venoasă profundă) poate întârzia diagnosticul. Deși acesta este
stabilit în majoritatea cazurilor pe baza istoricului pacientului
și a investigațiilor imagistice, totuși diagnosticul este dificil de
stabilit din cauza frecvenței reduse a acestei entități clinice și a
dificultății dată de lipsa semnelor specifice de boală (3).
Semnele și simptomele EPNT sunt adesea nespecifice
(dispnee, durere toracică, palpitații, saturație scăzută în oxi-
gen, cianoză, tahipnee și tahicardie). În consecință, un istoric
clinic detaliat și cunoștințe despre rezultatele imagistice tipi-
ce, sunt cele mai puternice instrumente care ajută la stabilirea
acestui diagnostic. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor,
Figura 1. Etiologia emboliei pulmonare nontrombotice
Spitalul Clinic de Urgențe Sfântul Spiridon, Iași
Universitatea de Medicină și Farmacie „Gr. T. Popa”, Iași
biopsia pulmonară deschisă sau examenul anatomo-patologic
al plămânului la autopsie este necesar pentru a confirma
diagnosticul (3). În ciuda frecvenței reduse a EPNT, istoricul
clinic ar trebui să sugereze că pacientul aparține uneia dintre
categoriile descrise mai jos, ceea ce va oferi indicii cu privire
la natura potențialelor embolii nontrombotice (4).
În literatura medicală sunt întâlnite diverse etiologii ale
EPNT (Figura 1), dar cele mai frecvente sunt reprezentate
de embolia pulmonară grăsoasă, gazoasă, cu lichid amniotic,
septică și tumorală.
Embolia pulmonară grăsoasă
Existența globulelor de grăsime în circulația sanguină care
determină ocluzia capilarelor pulmonare, definește termenul
de embolie grăsoasă pulmonară (5). Prima descriere clinică a
emboliei grăsoase a apărut în 1873. Acest tip de embolie este o
complicație a fracturii oaselor lungi, care apare în 1-20% dintre
cazurile cu traumatisme. Cel mai tipic, intervalul de timp până
la prima manifestare a emboliei grăsoase este de 12 până la 72
de ore după un traumatism, deși în literatura de specialitate
sunt descrise cazurile unor pacienți care au dezvoltat simpto-
me în decurs de o săptămână. Această întârziere a expresiei
clinice este probabil legată de embolizarea continuă de la locul
fracturii și timpul necesar pentru a transforma globulele de
grăsime în acizi grași liberi (6).
|| 153
Embolia pulmonară nontrombotică
Dr. Oana Sîrbu, conf. dr. Victorița Șorodoc, dr. Raluca‑Ecaterina Haliga, conf. dr. Ovidiu‑Rusalim Petriș, prof. dr. Laurențiu Șorodoc
Un număr mic de pacienți fără traumatisme osoase au
prezentat embolie grăsoasă. Etiologia bolii la acești pacienți
include hemoglobinopatie, arsuri severe, leziuni ale țesuturilor
moi, diabet, pancreatită, infecții severe, neoplasme, osteomie-
lită, transfuzii de sânge, bypass cardiopulmonar, decompresie
rapidă, lipectomie cu aspirație și transplant renal (7).
Mai mulți factori de risc sunt asociați cu dezvoltarea
sindromului de embolie grăsoasă: vârsta fragedă, fracturi-
le închise, fracturile multiple și managementul conservator
prelungit al fracturii osoase lungi (8).
Au fost raportate date variabile cu privire la incidența em-
boliei grăsoase. La autopsie, embolia grăsoasă pulmonară a
fost găsită în 68% până la 82% dintre pacienții cu traumatisme
contondente (9). Diagnosticul clinic al emboliei adipoase mici
sau a cazurilor ușoare manifestate clinic poate trece neob-
servat. Un studiu arată că aproximativ 67% dintre pacienții
cu traumatisme ortopedice au globule de grăsime în sânge.
Dacă proba de sânge a fost prelevată dintr-un loc apropiat de
zona fracturii, incidența este de până la 95% (10). Expresia
clinică a emboliei grăsoase este mult mai puțin comună decât
simpla prezență a globulelor de grăsime în torentul sangu-
in. În literatură, aceasta a fost raportată în până 30% dintre
cazurile cu traumatisme ortopedice; în orice caz, studiile
recente arată o incidență mult mai mică (11).
Apariția emboliei pulmonare grăsoase se explică prin
două mecanisme. Teoria mecanică a lui Gauss susține că, prin
zdrobirea țesutului adipos, ruperea venelor și leziunile de la
nivelul măduvei osoase, picăturile de grăsime intră în torentul
sanguin având acces spre inima dreaptă, și prin urmare către
circulația pulmonară. Câteva cicluri cardiace pot fi suficiente
pentru a provoca embolie pulmonară grăsoasă fatală imediat
sau foarte curând după un incident traumatic (12). În al doilea
rând, teoria biochimică a lui Lehman și Moore susține că
inflamația generată de traumatism proliferează hidroliza țe-
sutului adipos generând acizi grași liberi și chilomicroni care
provoacă embolie grăsoasă, ceea ce poate explica un debut
mai întârziat al emboliei pulmonare grăsoase (5).
O clasificare histologică larg utilizată (introdusă de Falzi și
modificată de Janssen) oferă un sistem de notare în patru grade
a emboliei grăsoase pulmonare în funcție de forma emboliei
și frecvența apariției acestora (Tabelul 1). Embolia pulmonară
masivă poate să fie declarată drept cauză directă de deces fără
prezența altor comorbidități; cu toate acestea, se acceptă și faptul
că gradele mai ușoare de embolie pot duce la insuficiență cardi-
acă dreaptă acută la pacienții cu boli cardiace preexistente (13).
Tabelul 1. Clasificarea histologică a emboliei
pulmonare grăsoase (adaptat după 13)
Gradul Forma embolilor Frecvența emboliilor
I – Embolie pulmonară
picătură Embolii sunt vizualizați sporadic
ușoară
II – Embolie pulmonară
cilindrică Embolii sunt multipli, diseminați
moderată
III – Embolie pulmonară
corn Numeroși, prezenți peste tot
masivă
0 – Fără embolie pulmonară Foarte rar
Clinic, embolia grăsoasă apare ca o combinație de simpto-
me pulmonare, cerebrale și cutanate care pot apărea imediat
sau se pot dezvolta ulterior, pe o durată de până la 3 zile
154 ||
după traumatism. Manifestările pulmonare includ dispnee,
tahipnee și hemoptizie (14).
Simptomele neurologice apar în până la 85% dintre cazuri
și includ confuzie, neliniște, stupoare și comă. Acestea pot fi
prima manifestare de embolie grăsoasă, dar sunt în general
reversibile. Simptomele dermatologice apar în 20-50% dintre
cazuri și includ peteșii pe tegumente și mucoase, în special
la nivelul toracelui anterior, pliurilor axilare anterioare, ex-
tremității cefalice și gâtului. Modificările cutanate coincid
cu debutul simptomelor neurologice și în general se rezolvă
în 5-7 zile. Distribuția anterioară a peteșiilor (nu a fost nicio­
dată raportată distribuția posterioară) este probabil cauzată
de curgerea diferențiată a globulelor de grăsime către aorta
superioară și ramurile sale mai ventrale (7). Deși s-au dovedit
a fi nespecifice, alte semne şi simptome semnalate frecvent
includ tahicardie, hipotensiune arterială, disfuncția inimii
drepte, febră, durere toracică, cianoză, retinopatie, modificări
renale și coagulopatie. Mortalitatea globală este de 5% până
la 20%, de obicei din cauza insuficienței respiratorii sau a
disfuncției cardiace drepte (11).
Nu există teste de laborator specifice pentru diagnosti-
cul emboliei grăsoase. Paraclinic s-au evidențiat: anemie,
trom­bocitopenie, markeri inflamatori crescuți, hipocalcemie,
scădere a albuminei libere (14).
Informațiile oferite de Computer Tomografie (CT) sunt de
obicei negative sau nespecifice. Embolii grăsoși evaluați prin
imagistică sunt împărțiți în două categorii, macroscopici și
microscopici. Emboliile macroscopice sunt vizibile ca defecte
obstructive în vascularizația pulmonară, o constatare rară pen-
tru embolia grăsoasă; în orice caz, acest lucru face diagnosticul
mai simplu. Emboliile microscopice prezintă semne indirecte
pulmonare parenchimatoase, cele mai frecvente fiind opaci-
tățile sub formă de geam mat și consolidările pulmonare (5).
Acestea sunt observate predominant în lobii superiori, în timp
ce opacitățile dependente de gravitație se observă predominant
în ariile pulmonare inferioare. Nodulii pot fi reprezentați de
noduli limfatici intrapulmonari inflamați. Defectele de um-
plere intravasculară sunt mai rar descrise (15).
Rezonanța magnetică nucleară (RMN) cu imagini T2
sensibile și ponderate, arată de obicei un „câmp model stelar”
cu multiple leziuni hiperdense, mici, neconfluente. Aceste
leziuni sunt, de asemenea, luminoase în imagistica ponderată
cu difuzie și par întunecate pe secvențe cu susceptibilitate
ponderată. RMN rămâne investigația cu cea mai mare spe-
cificitate și sensibilitate pentru detecția emboliei pulmonare
grăsoase (16).
Tratamentul este în mare măsură de susținere. Acesta
implică repleție volemică, oxigenoterapie sau ventilație me-
canică. Simptomele sunt adesea tranzitorii cu prognostic bun
(mortalitate <1,2%). Se așteaptă o recuperare completă sub
terapie suportivă adecvată (17).
Embolia pulmonară gazoasă
Embolia pulmonară gazoasă este o complicație bine cu-
noscută după traumatismele toracice, intervențiile chirur-
gicale și o varietate de proceduri diagnostice şi terapeutice
(toracocenteză, leziuni pulmonare penetrante cauzate de
barotraumă, prin ventilație cu presiune pozitivă și hemodi-
aliză, la pacienții cu astm bronșic, nou-născuții cu detresă
respiratorie și scafandri) (7).

Dr. Oana Sîrbu, conf. dr. Victorița Șorodoc, dr. Raluca‑Ecaterina Haliga, conf. dr. Ovidiu‑Rusalim Petriș, prof. dr. Laurențiu Șorodoc
Cantități mici de aer pot fi identificate în venele intrato-
racice mari la 23% dintre pacienții cărora li se administrează
intravenos substanță de contrast pentru CT și la 1/47-1/3.000
dintre pacienți după inserarea de catetere venoase subclavicu-
lare sau centrale. Cantitatea și viteza de introducere a aerului,
poziția corpului și comorbiditățile pacientului influențează
riscul de deces din embolia venoasă gazoasă. La om, volumul
de aer letal este de obicei între 300 și 500 ml, injectat cu o vi-
teză de 100 ml/sec. Volume mari de aer infuzate rapid cel mai
probabil pot provoca compromitere hemodinamică majoră (18).
Cu toate acestea, chiar și injectarea de aer în cantități mai mici
de 100 ml pot fi letale (19). Efectul major determinat de embolia
gazoasă este obstrucția tractului de ieșire a ventriculului drept
sau obstrucția arteriolelor pulmonare printr-un amestec de bule
de aer și cheaguri de fibrină formate la nivelul cordului (7).
Emboliile venoase gazoase minore sunt destul de frecvente
și clar diagnosticate pe imagistica CT cu contrast. Un studiu pe
100 de pacienți după injectarea manuală de contrast a demon-
strat embolii minime la 20 de pacienți și moderate (niveluri de
aer în vasele majore) la alți trei pacienți. Într-o serie mai mare
de cazuri, dintre cei 677 de pacienți care au efectuat CT cu
fascicul de electroni cu contrast îmbunătățit, emboliile gazoase
minore au fost observate la 79 de pacienți (12%), cele mai frec-
vente locuri fiind artera pulmonară principală (8%), vena cavă
superioară (1,8%), ventriculul drept (1,5%) vena subclaviculară
sau brahiocefalică (0,9%) și atriul drept (0,7%) (20).
Acumularea de aer în ventriculul drept (VD) are ca re-
zultat contracția și golirea ineficientă a inimii drepte, ceea
ce duce la șoc obstructiv, insuficiență acută a VD sau asis-
tolă. Trecerea aerului în circulația pulmonară este asociată
cu hipoxie, tulburare de ventilație/perfuzie și hipertensiune
pulmonară acută cu/fără insuficiență cardiacă dreaptă, de-
terminată de obstrucția vasculară directă de către bulele de
aer, vasoconstricție reflexă sau formarea de embolii de fibrină
în ventriculi. Frecvent apare edem pulmonar, deși nu toate
etapele patogenice sunt clare (20).
Bulele mici de aer pot fi eliminate prin difuzia moleculară
a gazului prin peretele arterial în spațiile alveolare, fără nicio
manifestare clinică. Severitatea clinică a emboliei gazoase
depinde fie de locația, fie de cantitatea bulelor. Dispneea,
tahipneea, respirația șuierătoare, durerea toracică, distensia
venoasă centrală, hipotensiunea arterială, insuficiența respira-
torie și aspectul asemănător șocului ar putea apărea atunci când
cantități mari de aer intră în circulația pulmonară. Simptome
cardiovasculare, respiratorii și/sau neurologice apărute brusc
după procedurile invazive cu risc ridicat de embolie gazoasă ar
trebui să provoace suspiciuni de embolie pulmonară gazoasă.
La CT-ul toracic, prezența aerului în artera pulmonară princi-
pală este constatarea patognomonică (21).
De îndată ce se suspectează embolia gazoasă, trebuie in-
stituit imediat oxigenoterapia cu oxigen 100% cu debit mare,
iar pacientul trebuie plasat în decubit lateral stâng, poziție
care captează aerul în porțiunea superioară al ventriculului
stâng, departe de zona inferioară situată mai aproape de trac-
tul de ieșire al ventriculului stâng. Căile respiratorii trebuie
menținute deschise și tensiunea arterială trebuie susținută
prin mijloacele clasice (22).
Oxigenoterapia hiperbară este o variantă de preferat în
tratamentul emboliei gazoase, atunci când este disponibilă.
Terapia cu oxigen hiperbar expune pacienții la oxigen 100% cu
Embolia pulmonară nontrombotică
o presiune atmosferică de 2-3 ori peste nivelul mării (>2.000
mmHg), într-o cameră presurizată. Scopul terapiei cu oxigen
hiperbar este de a scădea dimensiunea emboliilor aeriene prin
facilitarea reabsorbției gazelor, îmbunătățind totodată oxige-
narea țesuturilor și reducând leziunile ischemice de reperfuzie
(22). În plus, hiperoxia indusă de respirarea oxigenului 100%
la presiune mare are ca rezultat un gradient de difuziune între
azotul din embolii gazoși și azotul plasmatic. Pe măsură ce
gradientul azotului plasmatic scade, povara emboliei gazoase
descrește. Hiperoxia are în plus beneficiul creșterii transpor-
tului de oxigen din plasmă, capacitate care are ca rezultat o
oxigenare îmbunătățită a țesuturilor, atenuând astfel efectele
ischemice induse de embolie. Studii recente au arătat că oxige-
nul hiperbar scade permeabilitatea barierei hematoencefalice
și reduce leziunile de reperfuzie ischemică (22).
Alternativ, compresia cardiacă externă poate facilita
fragmentarea și dispersarea unui embol aerian mare de la
nivelul ventriculului drept. Terapia de susținere include re-
pleție volemică, vasopresoare sau agenți inotropi, în funcție
de statusul clinic (20).
Embolia pulmonară cu lichid amniotic
Embolia cu lichid amniotic este o complicație rară și po-
tențial letală asociată sarcinii, cu o frecvență de 1,9 până la
6,1 la 100.000 de nașteri (23). Se pare că există câțiva fac-
tori de risc asociați cu embolia pulmonară amniotică: vârsta
maternă de 35 de ani sau mai mult, rasa neagră, prezența
placentei praevia, preeclampsie, naștere prin cezariană și
utilizarea forcepsului sau nașterea în vid. Vârsta mai mică de
20 de ani pare să aibă un efect protector. Din păcate, embolia
pulmonară amniotică rămâne un eveniment imprevizibil;
ca atare, nicio intervenție profilactică nu a fost eficientă în
prevenirea acesteia (24).
Mecanismul de apariției al acestei complicații nu este
pe deplin elucidat. Deși explicațiile propuse pentru apariția
emboliei pulmonare amniotice au avut în vedere un proces pur
mecanic prin obstrucția vaselor pulmonare de către compo-
nentele lichidul amniotic, astăzi sunt considerați responsabili
și factorii umorali și imunologici. Pe lângă componentele
fetale insolubile (de ex. scuame), lichidul amniotic conține
și numeroase substanțe vasoactive (bradikinină, histamină
și altele) precum și substanțe procoagulante, care pot duce
la activare endotelială și o reacție inflamatorie masivă (25).
Diagnosticul emboliei pulmonare amniotice este clinic
și de excludere. Simptomele sunt reprezentate de frisoane,
transpirații, anxietate, tuse, semne de detresă respiratorie,
șoc, colaps cardiovascular și convulsii, comă. Dificultatea
respiratorie, evidențiată de cianoză, tahipnee și bronhospasm,
culminează frecvent în edem pulmonar acut. Apare hipo-
xemia, tahipneea, scăderea saturației arteriale de oxigen,
hipotensiunea arterială, tahicardia și aritmiile, simptome care
pot culmina cu stop cardiac (26).
Embolia pulmonară cu lichid amniotic trebuie suspectată
în timpul sarcinii sau până la 48 de ore post‑partum, la feme-
ile care dezvoltă hipotensiune arterială, colaps respirator sau
cardiovascular, coagulare intravasculară diseminată, comă
și/sau convulsii în absența altor cauze identificabile (24).
Până în prezent, nu există teste de laborator specifice
pentru diagnosticul emboliei pulmonare amniotice, iar mor-
talitatea a variat de la 13% la 35% (27).
|| 155
Embolia pulmonară nontrombotică
Dr. Oana Sîrbu, conf. dr. Victorița Șorodoc, dr. Raluca‑Ecaterina Haliga, conf. dr. Ovidiu‑Rusalim Petriș, prof. dr. Laurențiu Șorodoc
Managementul este suportiv. Nu există terapii dovedite pen-
tru a crește supraviețuirea. Dacă apare înainte de naștere, livra-
rea fătului și a placentei ar trebui să fie accelerată. Resuscitarea
imediată trebuie efectuată prin plasarea de linii intravenoase,
monitorizarea cardiacă continuă și determinări seriate ale facto-
rilor de coagulare (28). Post‑partum, uterotonicele ar trebui să fie
administrate imediat pentru a preveni atonia uterină; histerecto-
mia trebuie efectuată prompt în caz de atonie uterină refractară
la tratament sau sângerare persistentă (25).
Anomaliile de coagulare și hemoragiile apar frecvent și
trebuie gestionate din timp. Activarea unui protocol pentru
hemoragiile obstetricale masive și transfuzia de produse san-
guine ar trebui inițiată imediat la pacientele cu sângerare.
Hipofibrinogenemia este o constatare comună și necesită
management cu concentrate de fibrinogen sau crioprecipi-
tat. Agenții antifibrinolitici, cum ar fi acidul tranexamic, au
demonstrat recent că reduc mortalitatea în perioada post‑par-
tum. De asemenea, s-a raportat că factorul VIIa recombinant
reduce pierderea de sânge, dar ocazional este asociată cu
tromboză intravasculară masivă (29).
Embolia pulmonară septică
Embolia septică este definită ca dislocarea unui tromb care
conține microorganisme (bacterii, fungi sau paraziți) și care
ajunge în arterele pulmonare. Emboliile pulmonare septice sunt
frecvent asociate cu endocardită la nivelul valvei tricuspidiene
(de exemplu la consumatorii de droguri), dar sunt detectate și la
pacienții cu infecții ce au ca punct de plecare cateterele perma-
nente sau la pacienții cu cardiostimulare electrică permanentă,
tromboflebită septică periferică și transplant de organ (7).
Un tromb care conține microorganisme înglobate în fibri-
nă mobilizat dintr-un site infecțios, poate migra în arterele
pulmonare, ducând la infarct pulmonar cu posibilitate de
evoluție spre un abces metastatic. Nodulii parenchimatoși
cavitari pot fi cauzați de ocluzia septică a ramurilor periferice
mici ale arterei pulmonare (30).
Manifestările caracteristice sunt reprezentate de stare
febrilă, tuse, hemoptizie și infiltrate pulmonare, asociate cu
un focar activ de infecție extrapulmonară (31).
Radiografic, pacientul poate prezenta noduli pulmonari
bilaterali imprecis delimitați (1). Caracteristicile computer
tomografice ale emboliei septice sunt reprezentate de noduli,
infiltrate pulmonare, abcese și revărsat pleural. Majoritatea
cazurilor au mai mult de două manifestări imagistice simul-
tan, în mod obișnuit noduli multipli sau infiltrate neregulate
ale ambilor plămâni, cu distribuție subpleurală, cu sau fără
abces și revărsat pleural (32). Ecocardiografia a arătat că
86,54% dintre vegetațiile din embolia pulmonară septică au
fost vegetații pe valva tricuspidă (31).
Diferențierea dintre embolia pulmonară trombotică și cea
septică este importantă ca urmare a diferențelor în tratament
și prognostic. Cunoașterea semnelor imagistice și a simpto-
melor clinice ajută la stabilirea diagnosticului adecvat (1).
Embolia pulmonară septică are o mortalitate ridicată.
Decesul poate fi cauzat cel mai frecvent de şoc septic însoțit
de insuficiență multiplă de organ. Prin urmare, pentru această
categorie de pacienți, trebuie acordată atenție nu numai evolu-
ției infecției la punctul de plecare, dar și funcției pulmonare.
Corectarea dezechilibrelor electrolitice trebuie efectuată cât
mai rapid pentru a îmbunătăți prognosticul (32).
156 ||
Embolia pulmonară tumorală
Embolia tumorală se dezvoltă atunci când celulele tu-
morale migrează și ajung în lumenul arterelor pulmonare,
invadând însă rar parenchimul pulmonar. Se observă cel mai
frecvent în următoarele afecțiuni maligne extrapulmonare:
mamar, gastric, renal, prostată, hepatocelular și coriocarci-
nom. La pacienții cu tumori solide, incidența raportată la
autopsiile seriate variază de la 3% la 26% (2).
În cele mai multe cazuri, embolia tumorală este clinic și
radiologic imposibil de distins de tromboembolismul pulmo-
nar acut sau cronic. Este un diagnostic rar și dificil de stabilit,
deoarece necesită o suspiciune clinică și radiologică înaltă
și, în cele mai multe cazuri, un diagnostic definitiv necesită
biopsie pulmonară deschisă. În multe cazuri, afecțiunea este
diagnosticată la autopsie (33).
Prezența ambelor etiologii, trombotică și tumorală, ar
trebui luată în considerare la toți pacienții cu cancer din ca-
uza asemănărilor multiple dintre cele două condiții. Cu toate
acestea, una dintre situațiile în care embolia tumorală ar
trebui suspicionată este reprezentată de persistența defec-
telor de umplere arterială pulmonară vizualizate la CT în
ciuda unui tratament anticoagulant de lungă durată, corect
administrat (30).
Prognosticul este nesatisfăcător și supraviețuirea medie
de la diagnostic este de câteva săptămâni. Având în vede-
re prognosticul nefavorabil al acestor pacienți, intervențiile
pentru vindecarea sau încetinirea deteriorării progresive sunt
rar efectuate. Intervenția principală în majoritatea cazurilor
a fost rezecția chirurgicală a neoplasmului primar, dacă este
posibil. Chimioterapia este rar indicată, deși au fost raportate
rezultate favorabile la pacienți cu coriocarcinom și cancer
mamar (34).
Embolia pulmonară prin corpi străini
Vom include în această secțiune embolia pulmonară aso-
ciată cu prezența în arterele pulmonare a corpilor străini,
cel mai frecvent din cauza diverselor proceduri medicale
efectuate (1). Acestea sunt reprezentate de:
§ fragmente de cateter, stenturi, fire ghid;
§ ciment polimetilmetacrilat provenit din vertebroplastie
sau cifoplastie;
§ talc, celuloză sau amidon injectat intravenos de consu-
matorii de droguri;
§ mercurul utilizat foarte rar în tentativele de suicid;
§ embolizarea uleiului iodat – pacienții care au fost supuși
limfangiografiei sau chemoembolizării transcateter cu
ulei iodat (tratament alter nativ al carcinomului
hepatocelular);
§ silicon lichid utilizat la procedurile cosmetice;
§ pilule radioactive utilizate în tratamentul cancerului de
prostată.
Concluzii
Deși embolia pulmonară este o complicație rară, riscul
de a pune viața în pericol face ca prevenirea și detectarea
promptă a acestei condiții să fie foarte importantă. Clinicienii
ar trebui să suspicioneze această entitate clinică în cazurile în
care pacienții prezintă detresă respiratorie cu debut brusc și/
sau durere toracică (21). De asemenea, EPNT acută și cronică
poate fi o cauză subestimată de hipertensiune pulmonară.

Dr. Oana Sîrbu, conf. dr. Victorița Șorodoc, dr. Raluca‑Ecaterina Haliga, conf. dr. Ovidiu‑Rusalim Petriș, prof. dr. Laurențiu Șorodoc
EPNT reprezintă o provocare de diagnostic, deoarece
adesea prezintă semne clinice care pot fi trecute cu vederea.
Acestea variază de la prezentări hiperacute, dramatice, cum
ar fi sindromul de detresă respiratorie al adultului în embolia
grăsoasă și gazoasă sau semne observate tardiv în cursul
evoluției bolii, cum ar fi în emboliile tumorale (30). În ciuda
descrierilor detaliate ale mai multor forme de EPNT, nu au
fost efectuate trialuri clinice mari care să evalueze terapia
în diferite subgrupuri ale acestor pacienți, posibilitățile de
tratament fiind astfel limitate. n
Bibliografie
1. Khashper A, Discepola F, Kosiuk J, Qanadli SD, Mesurolle B. Nonthrombotic
pulmonary embolism. AJR Am J Roentgenol. 2012; 198(2):W152-9
2. Pena E, Dennie C, Franquet T, Milroy C. Nonthrombotic pulmonary embolism: a
radiological perspective. Semin Ultrasound CT MR. 2012; 33(6) :522-534
3. Unal E, Balci S, Atceken Z, Akpinar E, Ariyurek OM. Nonthrombotic Pulmonary Artery
Embolism: Imaging Findings and Review of the Literature. AJR Am J Roentgenol. 2017;
208(3): 505-516
4. McCabe BE, Veselis CA, Goykhman I, Hochhold J, Eisenberg D, Son H. Beyond
Pulmonary Embolism; Nonthrombotic Pulmonary Embolism as Diagnostic Challenges.
Curr Probl Diagn Radiol. 2019; 48(4): 387-392
5. Chatzaraki V, Heimer J, Thali MJ, Ampanozi G, Schweitzer W. Approaching pulmonary
fat embolism on postmortem computed tomography. Int J Legal Med. 2019; 133(6):
1879-1887
6. Fukumoto LE, Fukumoto KD. Fat Embolism Syndrome. Nurs Clin North Am. 2018; 53:
335-347
7. Rossi SE, Goodman PC, Franquet T. Nonthrombotic pulmonary emboli. AJR Am J
Roentgenol. 2000; 174(6): 1499-1508
8. Adeyinka A, Pierre L. Fat Embolism. 2022 May 2. In: StatPearls [Internet]. Treasure
Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 29763060
9. Eriksson EA, Pellegrini DC, Vanderkolk WE, Minshall CT, Fakhry SM, Cohle SD:
Incidence of pulmonary fat embolism at autopsy: An undiagnosed epidemic. J Trauma
2011; 71: 312-315
10. Shaikh N, Mahmood Z, Ghuori SI, Chanda A, Ganaw A, Zeeshan Q, et al. Correlation
of clinical parameters with imaging findings to confirm the diagnosis of fat embolism
syndrome. Int J Burns Trauma. 2018; 8(5): 135-144
11. Rothberg DL, Makarewich CA. Fat Embolism and Fat Embolism Syndrome. J Am Acad
Orthop Surg. 2019; 27(8):e346-e355
12. Gauss H. The pathology of fat embolism. Arch Surg 1924; 9: 592– 605
13. Lever V, Erdini F, Ghimenton C, Novelli L, Brunelli M, Barbareschi M, et al. Pulmonary
Fat Embolism and Coronary Amyloidosis. Am J Case Rep. 2018;1 9: 744-747
Embolia pulmonară nontrombotică
14. Luff D, Hewson DW. Fat embolism syndrome. BJA Educ. 2021; 21(9): 322-328
15. Ong SCL, Balasingam V. Characteristic imaging findings in pulmonary fat embolism
syndrome (FES). BMJ Case Rep. 2017; 2017:bcr2017223007
16. Timon C, Keady C, Murphy CG. Fat Embolism Syndrome - A Qualitative Review of its
Incidence, Presentation, Pathogenesis and Management. Malays Orthop J. 2021;
15(1): 1-11
17. Li S, Zou D, Qin Z, Liu N, Zhang J, Li Z, et al. Nonfracture-associated pulmonary fat
embolism after blunt force fatality: case report and review of the literature. Am J
Forensic Med Pathol. 2015; 36(2): 61-65
18. Orebaugh SL. Venous air embolism: clinical and experimental considerations. Crit
Care Med 1992; 20: 1169–1177
19. Price DB, Nardi P, Teitcher J. Venous air embolization as a complication of pressure
injection of contrast media: CT findings. J Comput Assist Tomogr 1987; 11: 294–295
20. Lanfranco J, Romero Legro I, Freire AX, Nearing K, Ratnakant S. Pulmonary Air
Embolism: An Infrequent Complication in the Radiology Suite. Am J Case Rep. 2017;
18: 80-84
21. Uysal E, Alkan N, Cam B. A life-threatening condition: The pulmonary artery air
embolism. Turk J Emerg Med. 2019; 19(4): 157-159
22. Malik N, Claus PL, Illman JE, Kligerman SJ, Moynagh MR, Levin DL, Woodrum DA,
Arani A, Arunachalam SP, Araoz PA. Air embolism: diagnosis and management. Future
Cardiol. 2017; 13(4): 365-378
23. Pacheco LD, Clark SL, Klassen M, Hankins GDV. Amniotic fluid embolism: principles of
early clinical management. Am J Obstet Gynecol. 2020; 222(1): 48-52
24. Brennan MC, Moore LE. Pulmonary embolism and amniotic fluid embolism in
pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am. 2013; 40(1): 27-35
25. Rath WH, Hoferr S, Sinicina I. Amniotic fluid embolism: an interdisciplinary challenge:
epidemiology, diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2014; 111(8): 126-132
26. Rudra A, Chatterjee S, Sengupta S, Nandi B, Mitra J. Amniotic fluid embolism. Indian J
Crit Care Med. 2009; 13(3): 129-135
27. Benson MD. Amniotic fluid embolism: the known and not known. Obstet Med. 2014;
7(1): 17-22
28. Stafford I, Sheffield J. Amniotic fluid embolism. Obstet Gynecol Clin North Am. 2007;
34(3): 545-53
29. Metodiev Y, Ramasamy P, Tuffnell D. Amniotic fluid embolism. BJA Educ. 2018; 18(8):
234-238
30. Jorens PG, Van Marck E, Snoeckx A, Parizel PM. Nonthrombotic pulmonary embolism.
Eur Respir J. 2009; 34(2): 452-474
31. Cook RJ, Ashton RW, Aughenbaugh GL, et al. Septic pulmonary embolism: presenting
features and clinical course of 14 patients. Chest 2005; 128: 162–166
32. Ye R, Zhao L, Wang C, Wu X, Yan H. Clinical characteristics of septic pulmonary
embolism in adults: a systematic review. Respir Med. 2014; 108(1): 1-8
33. Brock SJ, Fuller C, Iveson TJ: Pulmonary tumour emboli: A difficult ante-mortem
diagnosis [case reports]. Clin Oncol 2000; 12: 56-57
34. Chan CK, Hutcheon MA, Hyland RH, et al. Pulmonary tumor embolism: a critical review
of clinical, imaging, and hemodynamic features. J Thorac Imaging 1987; 2: 4–14
|| 157
Monitorizarea pacientului după
embolia pulmonară acută
Prof. dr. Ciprian Rezuș, șef lucr. dr. Minerva-Codruța Bădescu, asist. univ. dr. Diana Popescu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa”, Iași
Spitalul Clinic Județean de Urgență „Sf. Spiridon”, Iași
E
mbolia pulmonară (EP) este o patologie cu risc vital,
consecință a migrării de material trombotic de la nive-
lul sistemului venos profund al membrelor inferioare
la nivelul circulației pulmonare, determinând obstrucția
acesteia la diferite niveluri. Simptomatologia este variabilă,
dependentă de multipli factori: calibrul vasului obstruat,
dimensiunea trombului, starea preexistentă a circulației
pulmonare și afecțiunile respiratorii preexistente. Formele
de prezentare clinică variază de la embolii asimptomatice,
descoperite întâmplător la examene imagistice, la tablouri
clinice tipice, dominate de dispnee cu debut brusc, durere
toracică sau sincopă. Formele severe sunt dominate de in-
stabilitate hemodinamică, generată de emboliile masive, cu
evoluție rapidă spre deces în lipsa intervenției terapeutice
în urgență (1,2,3).
În cazul în care ocluzia se instalează brutal la nivelul
trunchiului arterei pulmonare sau a ramurilor sale sau cu-
prinde mai mult de 50% din aria vaselor pulmonare, apare o
creștere bruscă de presiune în artera pulmonară pe care ven-
triculul drept fie nu o poate contracara (obstrucția acută),
fie încearcă să o compenseze prin dilatație și remodelare
secundară creșterii presiunilor intracavitare. Ventriculul
drept reușește să compenseze creșterea presiunii arteriale
pulmonare medii până la 40 mmHg. Creșterea presiunii pes-
te această valoare are drept rezultat apariția insuficienței
acute de ventricul drept, cu alterarea umplerii și scăderea
dramatică a debitului ventriculului drept, cu repercusiuni
imediate asupra debitului cardiac sistemic. Prăbușirea debi-
tului cardiac duce la instalarea șocului cardiogen și poartă
un risc crescut de mortalitate precoce, atât pe perioada
spitalizării, cât și la 30 de zile de la debut (4,5).
Noțiuni introductive
Aproximativ o treime dintre pacienții care se prezintă
cu EP decedează în primele ore de la instalarea evenimen-
tului acut, înainte ca orice terapie să poată fi inițiată sau să
își facă efectul. Doar 7% dintre pacienții care decedează
prematur sunt diagnosticați corect, iar la 59% diagnosticul
este stabilit după efectuarea autopsiei (2,6).
Pacienții care supraviețuiesc EP acute se confruntă cu
un risc crescut de a dezvolta limitări funcționale cronice,
tromboembolism venos (TEV) recurent, boli cardiovascu-
lare sau hemoragii majore secundare tratamentului anticoa-
gulant (7). Datele din studiile clinice relevă că pacienții tra-
tați pentru EP au un risc de deces secundar TEV recurent de
aproape 4 ori mai mare în primul an de la evenimentul index
față de pacienții tratați pentru tromboză venoasă profundă
(TVP) (rata de deces de 1,5% față de 0,4%) (8). Astfel, pe
lângă optimizarea tratamentului EP în faza acută, studiile
și ghidurile și-au concentrat atenția și asupra tratamentului
cronic pentru prevenția și/sau tratarea complicațiilor pe
158 ||
termen lung (sindrom posttrombotic, hipertensiune arte-
rială pulmonară cronică tromboembolică), cât și pentru
prevenția recurenței. Majoritatea studiilor efectuate până
în prezent au inclus pacienți cu TVP cu sau fără EP și doar
două trialuri clinice randomizate au inclus în mod specific
pacienții cu EP (9,10). S-a arătat că incidența TEV recu-
rent nu pare să depindă de forma de manifestare clinică
a primului eveniment acut. Cu toate acestea, la pacienții
care au suferit o EP, recurența episoadelor tromboembolice
precum și rata de mortalitate este mai mare față de cei care
se prezintă pentru TVP (11,12).
Tratamentul medical curativ și profilaxia secundară
sunt reprezentate de tratamentul anticoagulant, tratament
vital la pacienții cu TEV. Acesta trebuie inițiat precoce la
toți pacienții cu probabilitate clinică mare sau intermediară
de EP și are drept scop prevenirea extensiei trombului sau
formării de noi trombi, prevenirea EP fatale, non-fatale
sau recurente, prevenirea complicațiilor cronice și, nu în
ultimul rând, prevenirea morții subite. Utilizarea anticoa-
gulantelor parenterale versus orale se face în funcție de
riscul de deces precoce și de forma de prezentare, iar ale-
gerea unui anumit anticoagulant ține de profilul fiecărui
pacient. Durata inițială a tratamentului este între 5 și 21
de zile, urmând ca stabilirea schemei pe termen lung (3-6
luni) sau indefinit să fie adaptată în funcție de comor-
biditățile pacientului (2). Introducerea anticoagulantelor
orale directe (DOAC) a făcut ca prognosticul pacienților
care supraviețuiesc unei EP acute să fie mult îmbunătățit
prin reducerea riscului de sângerare, toate cele patru anti-
coagulante studiate în marile trialuri clinice randomizate
randomizate [apixaban (13), rivaroxaban (14), edoxaban (15)
și dabigatran (16)] demonstrându-și non-inferioritatea față
de terapia cu enoxaparină și antivitamină K (AVK) în ceea
ce privește eficiența.
Instabilitatea hemodinamică (sincopă, șoc cardiogen)
impune inițierea terapiei fibrinolitice, întrucât aceasta duce
la o îmbunătățire rapidă a simptomelor prin îndepărta-
rea promptă a obstrucției, scăderea presiunii arteriale și a
rezistenței vasculare pulmonare. Tratamentul fibrinolitic
sistemic trebuie inițiat tuturor pacienților ce prezintă un
risc înalt de deces precoce, studiile demonstrând reducerea
mortalității și recurenței EP, cu o rată de 9,9% a hemoragi-
ilor severe (2,17). Beneficiul maxim este dobândit atunci
când tratamentul este instituit în primele 48 h de la debu-
tul simptomelor, însă trom­b oliza poate fi utilă și în cazul
pacienților cu simptome de peste 6-14 zile, mai ales la cei
fără ameliorare clinică în urma tratamentului anticoagu-
lant inițial (2,18). La pacienții cu EP cu risc crescut la care
tromboliza este contraindicată sau a eșuat, trebuie luată
în considerare embolectomia pe cateter, ca o alternativă a
tratamentului chirurgical (2).

Prof. dr. Ciprian Rezuș, șef lucr. dr. Minerva-Codruța Bădescu, asist. univ. dr. Diana Popescu
Evaluarea riscului de recurență a TEV
Ghidurile în vigoare recomandă stratificarea riscului pa-
cienților cu EP la momentul diagnosticului în vederea sta-
bilirii terapiei în faza acută. S-a demonstrat că, deși TEV
prezintă risc de recurență pe termen lung, terapia anticoagu-
lantă ar putea diminua acest risc. Decizia de a prelungi sau
nu tratamentul anticoagulant dincolo de 3-6 luni se bazează
în principal pe prezența și tipul factorilor de risc (2). Astfel,
în cazul în care EP survine ca urmare a unui factor de risc
tranzitoriu (reversibil) major (exemple: imobilizare la pat pe
perioada spitalizării ≥3 zile din cauza unei patologii acute sau
decompensarea unei patologii cronice, traumatisme soldate
cu fracturi, intervenții chirurgicale cu anestezie generală >30
minute), riscul de recurență este redus (<3%/an) și terapia an-
ticoagulantă poate fi întreruptă (2,19,20). Dimpotrivă, la polul
opus, dacă EP este provocată de un factor de risc persistent
major, cum ar fi cancerul activ sau statusul protrombotic per-
sistent din sindromul anticorpilor antifosfolipidici, riscul de
recurență este crescut (>8%/an) și tratamentul anticoagulant
este adesea continuat indefinit (2,19,20).
De asemenea, pacienții cu diverse forme de trombofilii
ereditare confirmate (deficitul de proteină C sau S, factorul V
Leiden sau mutația G20210A) sunt candidați pentru anticoa-
gulare indefinită după un prim episod de EP acută în absența
unui factor major reversibil. În cele din urmă, atunci când
EP este provocată de factori de risc tranzitorii sau reversibili
minori (exemple: sarcina, zborul prelungit, terapia contra-
ceptivă sau estrogenică, intervențiile chirurgicale minore cu
anestezie generală <30 minute, imobilizarea la pat ≥3 zile fără
indicație de spitalizare, traumatismul de membru inferior fără
fractură dar cu reducerea mobilității ≥3 zile) sau de factori
persistenți ce nu implică malignitatea (bolile inflamatorii
autoimune) sau atunci când nu este identificat nici un factor
de risc, riscul de recurență este intermediar (3-8%/an), iar
ghidurile recomandă prelungirea tratamentului anticoagulant,
în unele situații indefinit, dacă riscul de sângerare este scăzut
sau moderat (2,19,20,23).
Cu toate acestea, prelungirea anticoagulării pe termen
nelimitat la toți pacienții cu EP la care nu s-a identificat nici
un factor de risc va expune la un risc ridicat, nejustificat, de
sângerare două treimi din pacienții care nu vor avea TEV
recurent după întreruperea tratamentului (2,24,25). Există o
serie de scoruri de predicție (exemple: HERDOO2, DASH,
Vienna, Ottawa) ce pot fi utilizate pentru estimarea riscului
de recurență a TEV, deși utilitatea clinică și terapeutică a
acestora nu este clar stabilită (2).
Pentru stabilirea duratei optime a tratamentului anticoa-
gulant la pacienții cu TEV au fost elaborate și validate mai
multe scoruri pentru practica clinică. Aceste scoruri au fost
derivate din populații mixte de pacienți, incluzând atât cazuri
de EP cât și de TVP, fiind astfel incert dacă aceste modele
ar demonstra o putere discriminantă ridicată în favoarea pa-
cienților cu EP.
Așa cum am menționat anterior, riscul unui eveniment
recurent fatal este mai mare la pacienții cu EP decât la cei cu
TVP izolată (2,25). Atenția a fost astfel orientată din ce în ce
mai mult asupra descoperirii de noi predictori ai recurenței
TEV la pacienții cu EP.
Două studii recente au demonstrat rolul obstrucției vas-
culare pulmonare ca factor de predicție al recurenței TEV, în
Monitorizarea pacientului după embolia pulmonară acută
special atunci când este cuantificată cu ajutorul scintigrafiei
pulmonare de perfuzie. Astfel, prezența zonelor multiple fără
perfuzie (cu ventilație normală) la nivelul ambelor arii pul-
monare crește riscul de EP recurentă (26,27).
În cazul primului studiu (26) a fost demonstrat faptul că
obstrucția pulmonară reziduală este un predictor al recurenței
TEV după un prim episod acut de EP, în special atunci când
este evaluat prin scintigrafie pulmonară și nu prin angiografie
sau prin tomografie computerizată. Cel de al doilea studiu
(27) a arătat că din 418 pacienți incluși, după o perioadă de
urmărire de 3,6 ani, 109 au prezentat recurențe ale TEV, con-
cluzionând că indicele de obstrucție vasculară pulmonară de
≥40% în momentul diagnosticului EP este un factor de risc
independent pentru recurența acesteia.
Complicațiile pe termen lung
Hipertensiunea pulmonară (HTP) cronică tromboemboli-
că reprezintă cea mai severă formă de manifestare a sindro-
mului post-EP, incidența sa situându-se între 2-4% (28,29).
Această complicație este de cele mai multe ori rezultatul
persistenței trombilor la nivelul vaselor pulmonare în po-
fida tratamentului anticoagulant. Fiziopatologic, rezoluția
incompletă a trombului este explicată parțial prin mecanisme
complexe ce includ statusul proinflamator local, modificări
în angiogeneză, activarea celulelor mezenchimale. Persistența
obstrucției la nivelul arterelor pulmonare este secundară pro-
cesului de fibroză și remodelării microvasculare. În plus,
devierea perfuziei către zonele pulmonare neobstruate com-
binată cu dezvoltarea anastomozelor în circulația sistemică
bronșică din zone obstruate, contribuie la creșterea rezistenței
arteriale pulmonare prin inducerea microvasculopatiei.
Alt mecanism al apariției HTP cronice tromboembolice
implică tromboemboliile recurente. Ca o consecință a acestor
mecanisme, atât microvasculopatia, cât și obstrucția proxi-
mală cronică a arterelor pulmonare determină creșterea rezis-
tenței vasculare pulmonare, cu supraîncărcarea de presiune
a ventriculului drept (VD). Această supraîncărcare de rezis-
tență generează hipertrofia VD, ca mecanism compensator
însoțit de remodelarea adaptativă a acestuia. După o perioadă
limitată de timp, în mod inevitabil, are loc dilatarea VD înso-
țită de depășirea mecanismelor compensatorii, cu instalarea
manifestărilor clinice de decompensare cardiacă dreaptă.
Diagnosticul de HTP este confirmat prin înregistrarea
unei presiuni medii în artera pulmonară de peste 25 mmHg
în repaus (30-32). Un scor ce conține 6 variabile clinice și
paraclinice a fost derivat pentru predicția HTP (Tabelul 1).
O valoare ≥6 puncte denotă un risc crescut, în timp ce scorul
≤6 puncte se asociază cu un risc redus (33,34).
Tabelul 1. Scorul de predicție a HTP cronice
tromboembolice (evaluat la 3-6 luni de la EP acută)
(adaptat după 31,32)
Caracteristică Punctaj
EP neprovocată +6 puncte
Diagnostic cunoscut de hipotiroidism +3 puncte
Debutul simptomelor >2 săptămâni anterior diagnosticării EP +3 puncte
Disfuncție VD la angio-CT sau la ecocardiografie +2 puncte
Diagnostic cunoscut de diabet zaharat -3 puncte
Terapie trombolitică -3 puncte
|| 159
Monitorizarea pacientului după embolia pulmonară acută
Prof. dr. Ciprian Rezuș, șef lucr. dr. Minerva-Codruța Bădescu, asist. univ. dr. Diana Popescu
Mai multe studii de cohortă au demonstrat că, după un
episod acut de EP, aproximativ jumătate dintre pacienți rapor-
tează dispnee persistentă sau agravarea acesteia, 10-20% fiind
încadrați în clasa funcțională III sau IV a New York Heart
Association (NYHA) (32). Agravarea sau persistența durerii,
limitările funcționale, scăderea toleranței la efort, funcția
cardiacă suboptimală sau scăderea calității vieții pacienților
apărute în evoluție după un episod acut de EP, fără explicații
alternative, sunt printre modificările clinice încadrate recent
în definiția sindromului post-EP (35).
Abilitatea de a prezice ce pacienți vor dezvolta HTP după
un episod acut de EP ar îmbunătăți prognosticul acestora,
permițând medicilor să utilizeze în mod corect resursele, evi-
tând în aceeași măsură efectuarea de teste imagistice inutile
la pacienții cu un risc redus. Factorii de risc pentru dezvol-
tarea HTP includ întârzierea în stabilirea diagnosticului, EP
recurentă simptomatică, disfuncția VD dinaintea instalării
EP acute, obstruarea mai multor vase pulmonare, în special
de calibru mic și eșecul în rezoluția trombilor (32).
Un studiu observațional publicat recent a urmărit deter-
minarea frecvenței și predictorii limitării efortului fizic după
un episod acut de EP, precum și evaluarea asocierii acestora
Figura 1. Strategia de evaluare și diagnostic a complicațiilor cronice post-EP acută (adaptată după 2). TE – test de efort
160 ||
cu dispneea și calitatea vieții. Un lot de 100 pacienți a efec-
tuat testare de efort la 1 și 12 luni după o EP. Calitatea vieții,
dispneea, testul de mers de 6 minute, încărcătura trombotică
reziduală, funcția cardiacă și testele funcționale pulmonare au
fost evaluate pe perioada urmăririi. În concordanță cu simp-
tomele auto-raportate la un an, aproximativ jumătate dintre
pacienți aveau dovezi de reducere a capacității de efort, care
s-au corelat bine cu scăderea calității vieții și testul de mers
de 6 minute. Predictori în limitarea efortului fizic au fost
vârsta, indicele de masă corporală și istoricul de fumător (37).
Monitorizarea pacienților după un episod acut de
embolie pulmonară
Deși nu există recomandări/ghiduri privind urmărirea
pacienților după un episod acut de EP, Rivera-Lebron et al.
au publicat în 2019 un ghid practic de diagnostic, tratament
și urmărire a EP (38). Aceștia subliniază faptul că una din
componentele principale în urmărirea pacienților post-EP
este formarea unei echipe multidisciplinare, care să asigu-
re o îngrijire adecvată. Monitorizarea pacienților ar trebui
să urmărească evaluarea pentru simptome persistente sau
recurente, stabilirea tipului, dozei și duratei tratamentului

Prof. dr. Ciprian Rezuș, șef lucr. dr. Minerva-Codruța Bădescu, asist. univ. dr. Diana Popescu
anticoagulant, respectarea și toleranța pacientului la medi-
cația indicată, să evalueze bolile de fond care ar putea sta la
baza etiopatogenică a episodului de EP (trombofilie, neopla-
zii), să identifice sechelele și complicațiile EP și ulterior să
stabilească conduita terapeutică adecvată tratării acestora.
Calendarul de urmărire se bazează pe gravitatea bolii la
admisie, evoluția pe perioada spitalizării și starea clinică la
externare. Momentul ideal pentru vizita inițială este indivi-
dualizat și în general variază între 2 săptămâni și 3 luni, în
funcție de caracteristicile pacientului și de resursele locale.
Pacienții pot fi reevaluați mai devreme de 2 săptămâni dacă
starea clinică o impune (2,34,38). Recomandarea de ghid este
ca la 3 luni de la episodul acut de EP la toți pacienții trebuie
reevaluat beneficiul net al continuării terapiei anticoagulante
ca și prevenție secundară, ținând cont de riscul de sângerare.
Această vizită de rutină de la 3 luni este ideală pentru
evaluarea factorilor de risc pentru sindromul post-EP și în
special pentru HTP cronică tromboembolică (2,29). Printre
factorii de risc se numără caracteristicile clinice și imagistice
ale episodului de EP, persistența disfuncției de VD la exter-
nare, modificările pulmonare funcționale clare sau scorul de
predicție pentru HTP ridicat. Deoarece există situații când
HTP poate să își facă apariția după mai mult de 3 luni de la
episodul acut de EP, pacienții ar trebui educați și consiliați
pentru a fi conștienți de această complicație pe termen lung și
încurajați, ca la orice semn și simptom nou apărut/persistent
de tip dispnee, fatigabilitate, angină sau sincopă de efort să
se adreseze medicului curant. De asemenea, HTP cronică
tromboembolică trebuie luată în considerare ca diagnostic
diferențial la toți pacienții care dezvoltă dispnee cronică sau
afectare funcțională în cursul urmăririi pe termen lung după
un episod acut de EP, indiferent de prezența altor comorbidi-
tăți cardiopulmonare (2,29,38).
Astfel, la pacienții care acuză dispnee persistentă sau
scăderea toleranței la efort, examinarea ecocardiografică
transtoracică permite identificarea elementelor imagistice
specifice de HTP și excluderea acesteia. Pacienții cu suspi-
ciune ecocardiografică înaltă de HTP sau cu suspiciune in-
termediară la care se adaugă o valoare crescută a NT-proBNP
sau factori de risc/condiții predispozante pentru HTP trebuie
luați în considerare pentru efectuarea unei scintigrafii de
ventilație/perfuzie (Figura 1).
În cazul în care sunt identificate defecte de perfuzie, pa-
cienții trebuie direcționați către secții și specialități potrivite
în vederea continuării investigațiilor suplimentare. Dacă nu
se constată modificări la scintigrafia de ventilație/perfuzie,
dar simptomatologia pacientului rămâne inexplicabilă, ghi-
dul ESC de diagnostic și management al EP acute recoman-
dă efectuarea unei angiografii pulmonare prin tomografie
computerizată. Pacienții care nu declară dispnee sau limitări
funcționale la reevaluările de la 3, respectiv 6 luni, dar care
prezintă totuși factori de risc/condiții predispozante pentru
dezvoltarea HTP, necesită reevaluări periodice elective (2).
Terapia anticoagulantă este indispensabilă pacienților ce
se confruntă cu TEV. Cu toate acestea, prelungirea terapiei
peste 3 luni necesită o abordare obiectivă și amănunțită a
riscului de recurență versus riscul hemoragic. Prelungirea
terapiei anticoagulante orale reduce semnificativ riscul de
recurență, însă în aceeași măsură crește riscul de evenimente
hemoragice. În schimb, întreruperea terapiei anticoagulante
Monitorizarea pacientului după embolia pulmonară acută
după perioada de 3-6 luni poartă aproximativ același risc ca
întreruperea acesteia după 1-2 ani (2). Cel mai mare impact
privind riscul de sângerare al terapiei anticoagulante este
în prima lună de la inițierea acesteia, apoi scade și rămâne
stabil în timp, însă cu fiecare reevaluare trebuie recalculate
scorurile de risc pentru aprecierea riscului trombotic versus
hemoragic.
În această direcție au fost propuse mai multe scoruri de
risc hemoragic printre care HAS-BLED, RIETE alături de cel
mai validat și utilizat VTE-BLEED (Tabelul 2). În funcție de
riscul scăzut sau crescut de sângerare, pacienții vor fi reeva-
luați la 1 an și respectiv la 3-6 luni. De asemenea, aprecierea
riscului hemoragic trebuie să țină cont și de multipli factori
de risc care depind fie de profilul pacientului (comorbidități
precum neoplazii sau afectări cronice hepatice sau renale,
sângerări anterioare, anemia, vârsta înaintată >75 de ani
etc.), fie de terapia concomitentă utilizată (antiinflamatoare
nonsteroidiene, antiagregante plachetare), fie chiar de tipul
anticoagulantului ales (2,41).
Tabelul 2. Scorul de risc hemoragic VTE-BLEED
(adaptat după 37)
Criteriu Punctaj Interpretare
Cancer activ 2 puncte
Hipertensiune arterială necontrolată la sexul masculin 1 punct Risc înalt:
Anemie 1,5 puncte ≥2 puncte
Istoric de sângerare 1,5 puncte Risc scăzut:
Vârsta ≥60 ani 1,5 puncte 0-1,5 puncte
Afectare renală (Cl creat 30-60 ml/min/1,73m²) 1,5 puncte
Cl creat – clearance creatinină
Conform studiilor de cohortă efectuate, a fost estimată
o incidență anuală de ~3% a sângerărilor majore la pacienții
tratați cu preparate dicumarinice (2,42). Meta-analize ale
studiilor de fază III axate pe primele 3-12 luni de tratament
anticoagulant, au arătat o reducere cu ~40% a riscului de
sângerare la pacienții tratați cu DOAC în comparație cu AVK
(2,43,44). Studiile ulterioare cu fiecare DOAC în parte au
demonstrat beneficiile utilizării acestora față de AVK în ceea
ce privește riscul de sângerare.
De asemenea, DOAC sunt cel puțin la fel de eficiente sau
chiar mai eficiente decât AVK în prevenția recurenței TEV.
Superioritatea în prevenție este netă față de placebo sau față
de tratamentul antiagregant plachetar (13,43-45). Pe baza
acestor rezultate, ghidul ESC de diagnostic și management
al EP acute recomandă utilizarea DOAC în favoarea AVK ca
tratament anticoagulant inițial la pacienții la care se poate
începe cu tratament per os și continuarea cu apixaban sau
rivaroxaban pentru tratamentul extins (de la 3-6 luni la peri-
oadă indefinită) ca indicație de clasă IIa, nivel de evidență A
(2). Pentru pacienții care nu tolerează terapia anticoagulantă
sau refuză inițierea acesteia, poate fi indicat tratamentul cu
sulodexide (46) sau cu aspirină, ca indicație de clasă IIb,
nivel de evidență B (2).
În ceea ce privește prognosticul și evoluția pe termen lung
a pacienților trombolizați, rămâne neclar dacă instituirea
precoce în EP acută cu risc intermediar (Tabelul 3) are im-
pact asupra simptomelor, limitării funcționale sau dezvoltării
HTP cronice (2). Nu există suficiente studii care să susțină
rolul trombolizei în prevenția complicațiilor pe termen lung
|| 161
Monitorizarea pacientului după embolia pulmonară acută
Prof. dr. Ciprian Rezuș, șef lucr. dr. Minerva-Codruța Bădescu, asist. univ. dr. Diana Popescu
Tabelul 3. Severitatea EP și riscul de deces precoce (adaptat după 2)
Risc de mortalitate
precoce (intraspitalicesc Instabilitate Parametri clinici de EP severă și/sau
sau la 30 de zile) hemodinamică comorbidități: PESI clasă III-IV sau sPESI ≥1
Înalt + (+)
Înalt – +
Intermediar
Redus – +
Redus – –
la acești pacienți, cu toate că unele datele arată că aproxima-
tiv 85% dintre pacienții tratați prin tromboliză sistemică au
o probabilitate redusă sau intermediară de a dezvolta HTP
(2,47). Mai mult decât atât, există dovezi că tromboliza ar
putea îmbunătăți capacitatea funcțională la 3 luni de la eveni-
mentul acut în comparație cu tratamentul anticoagulant (48).
Concluzii
Studiile efectuate până în prezent au demonstrat că, după
un episod de EP acută, mai mult de jumătate dintre pacienți
raportează simptome persistente și o mică parte dintre aceștia
dezvoltă pe termen lung HTP, astfel că prevenirea complicații-
lor este o măsură necesară în managementul sindromului post-
EP. Reevaluările periodice, monitorizarea clinică amănunțită și
efectuarea de teste paraclinice biologice și imagistice de rutină,
facilitează depistarea timpurie și ulterior, tratarea, cu ajutorul
unei echipe multidisciplinare, a complicațiilor survenite în
evoluția pe termen lung a sindromului post-EP. n
Bibliografie
1. Tapson VF. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2008;358:1037-52
2. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al. 2018
ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism
developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J.
2020;41:543-603
3. Hepburn-Brown M, Darvall J, Hammerschlag G. Acute pulmonary embolism: a concise
review of diagnosis and management. Intern Med J. 2018;49:15-27
4. Vieillard-Baron A, Naeije R, Haddad F, Bogaard HJ, Bull TM, Fletcher N, et al.
Diagnostic workup, etiologies and management of acute right ventricle failure.
Intensive Care Med. 2018;44:774-790
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo A, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur
Heart J. 2021;42:3599-3726
6. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, et al. VTE Impact
Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe.
The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost.
2007;98:756-764
7. Sista AK, Klok FA. Late outcomes of pulmonary embolism: The post-PE syndrome.
Thromb Res.2018;164:157-162
8. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary
embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA.
1998;279(6):458-462
9. Couturaud F, Sanchez O, Pernod G, Mismetti P, Jego P, Duhamel E, et al. Six months
vs extended oral anticoagulation after a first episode of pulmonary embolism: the
PADIS-PE randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:31-40
10. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio M, et al. Extended
oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern
Med. 2003;139:19-25
11. Carrier M, Le GG, Wells PS, Rodger MA. Systematic review: case-fatality rates of
recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients
treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med. 2010;152:578-589
12. Douketis JD, Gu CS, Schulman S, Ghirarduzzi A, Pengo V, Prandoni P. The risk for
fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for venous
thromboembolism. Ann Intern Med. 2007;147:766-774
162 ||
Parametri risc
Disfuncție VD Valori crescute
(ecocardio-grafic sau angio-CT) ale troponinei
+ (+)
+ +
Una sau niciuna
–
–
(investigație opțională)
13. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Apixaban for
extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:699-708
14. Buller HR, Prins MH, Lensing AWA, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, et al. Oral
Rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med.
2012;366:1287-1297
15. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D, et al. Edoxaban
for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med.
2018;378:615-624
16. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al.
Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N
Engl J Med. 2009;361:2342-2352
17. Marti C, John G, Konstantinides S, Combescure C, Sanchez O, Lankeit M, et al.
Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review
and meta-analysis. Eur Heart J. 2015;36:605-614
18. Wang C, Zhai Z, Yang Y, Wu Q, Cheng Z, Liang L, et al. Efficacy and safety of low dose
recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary
thromboembolism: a randomized, multicenter, controlled trial. Chest. 2010;137:254-262
19. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, et al.
Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST Guideline and Exper Panel Report.
Chest. 2016;149(2):315-352
20. Sanchez O, Benhamoi Y, Bertoletti L, Constant J, Couturaud F, Delluc A, et al.
Recommandations de bonne pratique pour la prise en charge de la maladie vieneuse
thromboembolique chez l’adulte. Version courte. Rev Mal Respir. 2019;36(02):249-283
21. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Buller HR. Incidence of
recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous
thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international
normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol. 2000;18:3078-3083
22. Devreese KMJ, Ortel TL, Pengo V, de Laat B. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/
Antiphospholipid Antibodies. Laboratory criteria for antiphospholipid syndrome:
communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;16:809-813
23. Khan F, Rahman A, Carrier M, Kearon C, Weitz JI, Schulman S, et al. Long term
risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of
anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event:
systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019;366:l4363
24. Kearon C, Ageno W, Cannegieter SC, Cosmi B, Geersing GJ, Kyrle PA. Subcommittees
on Control of Anticoagulation, and Predictive and Diagnostic Variables in
Thrombotic Disease. Categorization of patients as having provoked or unprovoked
venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH. J Thromb Haemost.
2016;14:1480-1483
25. Linkins L-A, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral
anticoagulant therapy for venousthromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern
Med. 2003;139(11):893-900
26. Becattini C, Giustozzi M, Gerda P, Cimini LA, Riera-Mestre A, Agnelli G. Risk of
recurrent venous thromboembolism after acute pulmonary embolism: role of residual
pulmonary obstruction and persistent righ ventricular dysfunction: a meta-analysis. J
Thromb Haemost. 2019;00:1-12
27. Orione C, Tromeur C, Le Mao R, Le Floch PY, Robin P, Hoffmann C, et al. The impact of
pulmonary vascular obstruction on the risk of recurrence of pulmonary embolism: a
french prospective cohort. Thromb Haemost. 2021;01-14
28. Ende-Verhaar YM, Cannegieter SC, Vonk NA, Delcroix M, Pruszczyk P, Mairuhu AT, et al.
Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary
embolism: a contemporary view of the published literature. Eur Respir J. 2017;49
29. KloK FA, Barco S. Follow-up after acute pulmonar embolism. Hamostaseologie.
2018;38(1):22-32
30. Sista AK, Klok FA. Late outcomes of pulmonary embolism: the post-PE syndrome.
Thromb Res . 2019;164:157-162
31. Tavoly M, Wik HS, Sirnes PA, Jelsness-Jorgensen LP, Ghanima JP, Klok FA, et al.
The impact of post-pulmonary embolism syndrome and its possible determinants.
Thromb Res. 2019;171:84-91
32. Duffett L, Castellucci LA, Forgie MA. Pulmonary embolism: update on management
and controversies. BMJ. 2020;370:m2177

Prof. dr. Ciprian Rezuș, șef lucr. dr. Minerva-Codruța Bădescu, asist. univ. dr. Diana Popescu
33. Klok FA, Dzikowska-Diduch O, Kostrubiec M, Vliegen HW, Pruszczyk P, Hasenfuß G,
et al. Derivation of a clinical prediction score for chronic thromboembolic pulmonary
hypertension after acute pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2016;14(1):121–8
34. Boon GJAM, Bogaard HJ, Klok FA. Essential aspects of the follow-up after acute
pulomary embolism: An illustrated review. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4:958-
968.
35. Sista AK, Miller LE, Kahn SR, Kline JA. Persistent right ventricular dysfunction,
functional capacity limitation, exercise intolerance, and quality of life impairment
following pulmonary embolism: Systematic review with meta-analysis. Vasc Med.
2017;22: 37–43
36. Klok FA, Couturaud F, Delcroix M, Humbert M. Diagnosis of chronic thromboembolism
pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism. Eur Respir J.
2020;55:2000189
37. Kahn SR, Hirsch AM, Akaberi A, Hernandez P, Anderson DR, Wells PS, et al. Functional
and exercise limitations after a first episode of pulmonary embolism: Results of the
ELOPE Prospective Cohort Study. Chest. 2017;151:1058-68
38. Rivera-Lebron B, McDaniel M, Ahrar K, Alrifai A, Dudzinski DM, Fanola C, et al.
Diagnosis, treatment and follow-up of acute pulmonary embolism: Consensus
Practice from the PERT Consortium. Clin Appl Thromb Hemost. 2019;25:1-6
39. Klok FA, Huisman MV. How I assess and manage the risk of bleeding in patients
treated for venous thromboembolism. Blood. 2020;135(10):724-734
40. Linkins LA, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral
anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern
Med. 2003;139:893-900
41. Kakkos SK, Kirkilesis GI, Tsolakis IA. Editor’s Choice - efficacy and safety of the new
oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban in the treatment
Monitorizarea pacientului după embolia pulmonară acută
and secondary prevention of venous thromboembolism: a systematic review and meta-
analysis of phase III trials. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2014;48:565-575
42. Wang KL, van Es N, Cameron C, Castellucci LA, Buller HR, Carrier M. Extended
treatment of venous thromboembolism: a systematic review and netword meta-
analysis. Heart. 2019;105(7):545-552
43. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, et al.
Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolis. N Engl J
Med. 2013;368:709-718
44. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J, Bounameaux H,
et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N
Engl J Med. 2017;376:1211-1222
45. Buller HR, Decousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH,
et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415
46. Andreozzi GM, Bignamini AA, Davi G, Palareti G, Matuska J, Holy M, et al. Sulodexide
for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the sulodexide in secondary
prevention of recurrent deep vein thrombosis (SURVET) study: a multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation. 2015;132(20):1891-
1897
47. Konstantinides SV, Vicaut E, Danays T, Becattini C, Bertoletti L, BeyerWestendorf
J, Bouvaist H, et al. Impact of thrombolytic therapy on the long-term outcome of
intermediate-risk pulmonary embolism. J Am Coll Cardiol. 2017;69:1536-1544
48. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, Kabrhel C, Jones AE, Rondina MT, et al.
Treatment of submassive pulmonary embolism with tenecteplase or placebo:
cardiopulmonary outcomes at 3 months: multicenter double-blind, placebo-
controlled randomized trial. J Thromb Haemost. 2014;12:459-468
|| 163
Pacientul cu tromboembolism venos –
punctul de vedere al medicului de
familie – de la suspiciunea diagnostică
la monitorizarea pe termen lung
Șef lucr. dr. Loredana Piloff1, șef lucr. dr. Mihaela‑Daniela Baltă2
1. Facultatea de Medicină, Sibiu
2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București

B
oala tromboembolică venoasă (TEV) este considerată a
treia patologie cardiovasculară întâlnită ca frecvență în
cabinetele medicilor de familie, incidența în literatură
fiind estimată între 1-2/100.000 de persoane pe an (1). Mai
relevant este faptul că o persoană din 20 poate dezvolta un epi-
sod de tromboză venoasă profundă în decursul vieții, incidența
crescând cu vârsta. Riscul de recidivă după un prim episod
de asemenea este crescut (aproximativ 33% dintre pacienți
prezintă risc de recidivă în următorii 10 ani). Procentul ridicat
de pacienți care pot asocia embolie pulmonară (30%) (2) și
complicațiile posttrombotice, constituie un argument în plus
pentru a sublinia importanța ridicării suspiciunii de diagnostic
la nivelul asistenței medicale primare.
Un sondaj efectuat în anul 2009 în Statele Unite arăta fap-
tul că boala tromboembolică venoasă ocupă primul loc între
diagnosticele greșite sau întârziate la nivelul asistenței medi-
cale primare (3). Importanța cunoașterii și aplicării corecte a
criteriilor clinice de predicție este subliniată și în alte studii,
iar trimiterea promptă către asistența medicală secundară în
vederea confirmării diagnosticului și inițierii terapiei anticoa-
gulante este esențială (4).
Boala tromboembolică venoasă este o afecțiune multifac-
torială ce presupune interacțiune între factori predispozanți
genetici sau dobândiți și expunerea la diferite condiții favo-
rizante. Cu toate acestea 25-50% dintre pacienți pot prezenta
manifestări tromboembolice idiopatice fără a putea fi iden-
tificat un factor de risc(2,5), ceea ce subliniază încă o dată
importanța scorurilor de predicție clinică.
Identificarea factorilor de risc este importantă, deoarece
permite realizarea profilaxiei evenimentelor tromboembolice
în cazul persoanelor aflate la risc. Riscul de tromboembolie
crește cu înaintarea în vârstă, fiind rar diagnosticat înainte de
adolescență. Incidența bolii crește cu vârsta, riscul dublându-se
la fiecare decadă după vârsta de 40 de ani (2), atât în cazul femei-
lor, cât și al bărbaților, iar rata de incidență ajustată cu vârsta este
ușor mai ridicată peste vârsta de 45 de ani în cazul bărbaților, cu
un raport sex ratio B:F de 1,2:1 (1). Incidența este ușor crescută în
cazul femeilor în timpul perioadei reproductive, sarcina fiind un
factor de risc important (1). Etnia este considerată factor de risc,
TEV fiind mai frecvent întâlnită la caucazieni și afro-americani
și mai puțin frecvent la populația hispanică sau asiatică (1,2).
În cadrul anamnezei, identificarea în istoricul medical a
factorilor care favorizează tromboembolia venoasă este foar-
te importantă. Factorii de risc pentru tromboembolie au fost
ierarhizați în factori de risc majori, intermediari sau minori
(Tabelul 1), în funcție de puterea de asociere cu evenimentele
embolice. Evaluarea acestor factori de risc este importantă
pentru diagnostic, management al pacientului (extinderea te-
rapiei anticoagulante) și determinarea riscului de recurență. În
ultimii 2 ani, în contextul pandemiei COVID-19, incidența bolii
tromboembolice a crescut, persoanele infectate și spitalizate
cu SARS-CoV-2 fiind considerate la risc crescut de trombo-
embolie, necesitând profilaxie sau terapie cu anticoagulante
după caz (6). Neidentificarea nici unuia dintre factorii de risc
enumerați mai jos nu permite însă excluderea suspiciunii de
tromboză venoasă, deoarece în aproape jumătate dintre cazuri
primul episod este idiopatic (5).
Pacienții cu trombofilii ereditare sau dobândite prezintă în
mod particular risc crescut de evenimente tromboembolice, iar
identificarea acestei patologii la un pacient impune profilaxia
trombozelor în situații în care apar factori de risc suplimentari
(sarcină, post‑partum, postoperator, imobilizare prelungită).
Dintre trombofiliile ereditare cu risc înalt menționăm: facto-
rul V Leiden, mutația protrombinică G20210A, starea de dublu
heterozigot (factor V Leiden + mutația protrombinică), defi-
citul de antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de

Tabelul 1. Factori de risc pentru tromboza venoasă profundă (adaptat după 5,7)
Factori de risc majori
§ Chirurgie majoră (ortopedică și neurologică)
§ Traumatisme majore
§ Internare recentă (<3 luni) pentru boală cardiacă acută
§ Tromboembolism venos anterior
§ Sindromul antifosfolipidic
§ Cancer activ (tip și stadiu, chimioterapia)
Factori de risc intermediari Factori de risc minori
§ Chirurgie artroscopică a genunchiului § Repaus la pat (>3 zile)/imobilitate
§ Catetere venoase (poziție prelungită șezând, călătorie)
§ Contracepție orală/terapie de substituție hormonală/fertilizare in vitro § Vârsta
(depinde de doză și tip de hormon) § Obezitatea
§ Sarcina sau perioada post‑partum § Tromboza venoasă superficială
§ Boli inflamatorii și autoimune § Varice/insuficiență venoasă cronică
§ Infecții § Chirurgie laparoscopică
§ Cancer activ
§ Insuficiență cardiacă congestivă
§ Trombofilie genetică
§ Tromboză venoasă superficială
§ AVC

164 ||
 Pacientul cu tromboembolism venos – de la suspiciunea diagnostică la monitorizarea pe termen lung
Șef lucr. dr. Loredana Piloff, șef lucr. dr. Mihaela‑Daniela Baltă
proteină S, iar dintre trombofiliile dobândite cele mai întâlnite
situații sunt: sarcina și lăuzia, neoplaziile, prezența metasta-
zelor, boli mieloproliferative (policitemia vera, trombocitemia
esențială), boli inflamatorii/infecțioase/stări septice, sindrom
antifosfolipidic, hiperhomocisteinemia, expunere la toxice (chi-
mioterapie, contraceptive), sindrom nefrotic, diabet zaharat tip 1.
Testarea pentru trombofilie se efectuează la distanța de
evenimentul trombotic, de cel puțin 6 săptămâni, sau înaintea
sarcinii dacă există suspiciune, deoarece aceste teste pot fi
modificate prin terapia anticoagulantă sau prin starea protrom­
botică însăși (8,9).
Tromboembolia venoasă reprezintă o complicație frecvent
întâlnită la pacienții cu neoplazii, reprezentând o cauză impor-
tantă de morbiditate și a doua cauză de mortalitate la pacienții
cu cancer activ, după cum a reieșit din registrul GARFIELD-
VTE (10). Pacienții cu cancer activ au avut o incidență mai
mare a trombozei venoase, inclusiv la nivelul membrelor su-
perioare și venei cave, comparativ cu pacienții fără cancer
(9,0% față de 4,8% și, respectiv, 5,1% față de 1,4%) și au primit
mai degrabă anticoagulare parenterală (57,8% față de 12,1%)
și mai puțin probabil au primit DOAC față de pacienții fără
cancer activ (14,2% față de 50,6%) (10). De asemenea, riscul
de recidivă și de deces au fost crescute, iar riscul de sângerare
majoră de asemenea a fost superior (10).
Dintre neoplaziile care se însoțesc de un risc crescut de trom­
boză menționăm pe primele locuri: cancerul de pancreas, neopla-
zii sau metastaze cerebrale, cancer ovarian, gastric, pulmonar,
colon (11). Este de subliniat faptul că, 20% dintre pacienții cu
tromboză venoasă profundă prezintă o neoplazie nediagnosti-
cată încă (12), fiind un semnal de alarmă pentru medic, care va
trebui să investigheze pacientul pentru depistarea neoplaziei. La
pacienții cu neoplazii se poate estima riscul de tromboembolie
venoasă utilizând scorul Khorana sau alte scoruri de risc.
Diagnostic
Suspiciunea de diagnostic pentru tromboza venoasă pro-
fundă a membrelor inferioare se ridică pe baza simptomelor
și semnelor pe care pacientul le poate prezenta în cabinet:
durere spontană, senzație de tensiune la nivelul unui membru
(poate lipsi în 50% din cazuri), impotență funcțională, durerea
provocată la nivelul membrului afectat (semn Homans, semn
Pratt, durere la compresia axelor venoase în fosa poplitee),
edem unilateral și mărirea circumferinței membrului afec-
tat, circulație colaterală superficială venoasă uneori prezentă,
trom­boflebită superficială (rareori ca semn de însoțire), subfe-
brilitate. Localizarea edemului și a simptomatologiei poate
oferi uneori indicații asupra localizării obstrucției venoase;
edemul bilateral la nivelul membrelor inferioare poate sugera
obstrucție înaltă la nivelul micului bazin sau venei cave inferi-
oare (16). De menționat este faptul că uneori debutul poate avea
loc cu un episod de embolie pulmonară (dispnee, hemoptizie,
durere toracică, semne de suprasolicitare a cordului drept) sau
alteori pacientul poate fi total asimptomatic.
Pentru ridicarea suspiciunii de tromboză venoasă la nivelul
membrelor inferioare toate ghidurile actuale recomandă efec-
tuarea scorului Wells (Tabelul 2), iar apoi în funcție de scorul
probabilității clinice obținut, se trece la etapa următoare de
trimitere a pacientului către investigația imagistică (Doppler
venos cu compresie) sau se dozează D-dimerii la pacienții
selectați. Rezultate bune au fost obținute în numeroase studii
efectuate la nivelul asistenței medicale primare, în care uti-
lizarea scorului Wells și dozarea D-dimerilor au avut o rată
crescută de diagnosticare a trombozei venoase profunde (17).
Se subliniază însă rolul primordial al utilizării scorului de pre-
dicție clinică, ce poate orienta rapid suspiciunea de tromboză
profundă către asistența medicală secundară pentru investigații
imagistice de confirmare a diagnosticului (18).
Tabelul 2. Scorul Wells de estimare a probabilității
unei tromboze venoase profunde la nivelul
membrelor inferioare (adaptat după 8,2)
Caracteristici clinice Scor
Cancer activ (cu tratament în curs, tratament în ultimele de 6 luni,
1
tratament paleativ)
Paralizie, pareză sau imobilizare recentă a membrelor inferioare 1
Repaus la pat >3 zile sau chirurgie majoră în ultimele 12 săptămâni, care
1
a necesitat anestezie regională sau generală
Sensibilitate localizată pe traseul membrului inferior 1
Edem al întregului membru inferior 1
Edem al gambei >3 cm față de gamba contralaterală (măsurat la 10 cm
1
sub tuberozitatea tibială)
Vene superficiale colaterale (nonvaricoase) 1
Antecedente documentate de TVP
Diagnostic alternativ cel puțin la fel de probabil ca TVP -2
Se recomandă utilizarea scorului Wells pe 2 niveluri pentru
a stratifica pacienții cu suspiciune de tromboză profundă de
membre inferioare (5): scor ≥2 semnifică tromboză venoasă
posibilă și necesită evaluare imagistică suplimentară pentru
confirmare în următoarele 4 ore (19). Un scor <2 semnifică trom­
boză venoasă improbabilă și indicația este de a efectua dozare
D-dimeri cu obținerea rezultatelor în următoarele 4 ore (8). În
ultima situație, dacă D-dimerii sunt pozitivi, cu mențiunea că
pentru persoanele >50 ani se recomandă utilizarea unor valori
de cut-off ajustate în funcție de vârstă: vârsta x 10 μg/L (8,7),
se va efectua examenul Doppler în primele 24 ore și se va iniția
terapia anticoagulantă. Dacă probabilitatea clinică este mică
(scor Wells <2) și D-dimerii sunt negativi ar trebui căutată mai
degrabă o altă cauză a simptomatologiei pacientului.
Diagnosticul diferențial al trombozei venoase profunde tre-
buie făcut cu: tromboflebita superficială (cordon venos, infla-
mație, durere), sindrom posttrombotic și boala venoasă cronică,
insuficiență cardiacă (edem decliv bilateral, variabil cu poziția),
limfedem (edem dur, progresiv dinspre proximal spre distal),
chist Baker rupt, hematom intramuscular sau ruptură musculară
(traumatism recent), celulită (febră, frison, cordon limfangitic).
Alte explorări paraclinice (tomografia computerizată venoa-
să, RMN, scintigrama cu fibrinogen marcat cu I-125 sau Tc99,
flebografia sau pletismograma cu impedanță) nu sunt utilizate de
rutină în diagnosticul trombozei venoase profunde a membrelor
inferioare, fiind rezervate unor cazuri selectate sau în tromboza
venoasă proximală la nivelul venelor pelvine sau venelor cave.
Tromboza venoasă profundă la nivelul membrelor superi-
oare este mult mai rar întâlnită (aproximativ 4-10% din totalul
trombozelor venoase profunde) (20), cu o incidență de 0,4-
1/100.000 de persoane pe an; incidența este însă în creștere
odată cu utilizarea tot mai frecventă a cateterelor venoase
centrale și a procedurilor endovenoase. Se descrie tromboză
venoasă de cauză primară, care poate apărea ca și consecință
a unei anomalii anatomice ale aperturii toracice sau compresie
|| 165
Pacientul cu tromboembolism venos – de la suspiciunea diagnostică la monitorizarea pe termen lung
Șef lucr. dr. Loredana Piloff, șef lucr. dr. Mihaela‑Daniela Baltă
axilosubclaviculară ce apare secundar unui efort fizic prelun-
git. Apare în general la persoane tinere sănătoase care prezintă
apariția bruscă a unei dureri severe și edem la nivelul mem-
brului superior după un efort fizic intens (21).
Există și forma de tromboză venoasă la nivelul membrelor
superioare care apare ca și complicație a cateterelor venoase,
în traumatisme ale umărului sau chirurgie a umărului sau în
stări protrombotice (trombofilie, neoplazii) (21). Factori de risc
pentru tromboza de membre superioare sunt considerați: vârsta
tânără (inclusiv copii), conformație atletică, sex masculin, ac-
tivitate intensă la nivelul membrelor superioare, hiperabducții
repetitive a brațului, anomalii anatomice ale aperturii toracice,
trombofilie (21).
Ca simptomatologie, pacientul poate descrie durere și im-
potență funcțională la nivelul membrului afectat, edeme și
mărire de volum a segmentului afectat. În prezența simptome-
lor și semnelor sugestive de tromboză profundă a membrelor
superioare suspiciunea de diagnostic se calculează utilizând
un alt scor – scorul Constans (Tabelul 3).
Tabelul 3. Scor Constans pentru estimarea
probabilității trombozei venoase profunde la nivelul
membrelor superioare (adaptat după 5)
Caracteristici clinice
Prezența unui cateter venos central sau intervenție pentru pacemaker
recentă
Durere localizată
Edem unilateral
Alte diagnostice cel puțin la fel de plauzibile
Scor ≤1 – tromboză venoasă profundă a membrelor superioare improbabilă;
Scor ≥2 – tromboză venoasă profundă a membrelor superioare probabilă.
Algoritmul de diagnostic al trombozei venoase de membre
superioare este asemănător cu cel al membrelor inferioare,
o suspiciune înaltă de tromboză va fi urmată de efectuarea
ecografiei venoase Doppler cu compresiune, considerată ca
alternativă cu sensibilitate acceptabilă pentru diagnostic (20).
În cazul pacienților cu probabilitate mică de tromboză, dozarea
D-dimerilor (cu aceleași valori de cut-off ca în cazul pacienților
cu tromboză profundă de membre inferioare) ajută la orientarea
suspiciunii diagnostice.
Venografia standard oferă cea mai bună descriere a anato-
miei venoase, cu toate acestea ea nu se practică de rutină din
cauza naturii invazive, fiind rezervată situațiilor în care stu-
diile neinvazive sunt echivoce, dar suspiciunea clinică rămâne
ridicată pentru o cauză principală a obstrucției venoase (22).
Tratamentul profilactic și curativ al
tromboembolismului venos
Profilaxia este o problemă centrală în abordarea medi-
cului de familie. Structurarea procedurilor de profilaxie se
face în concordanță cu datele patologiei pacientului, precum
și a profilului de risc prezentat de acesta. Se aplică metode de
profilaxie primară și secundară. Obiectivele profilaxiei vizea-
ză: tromboembolismul pulmonar, hipertensiunea pulmonară
cronică posttrombotică, sindromul posttrombotic, recurențe.
Aplicarea adecvată a profilaxiei are un important impact re-
ducând riscul relativ de tromboembolism pulmonar fatal cu
58%, tromboembolism pulmonar simptomatic cu 53% și cel
de tromboză venoasă profundă cu 43% (23).
166 ||
Metodele de profilaxie sunt non-farmacologice și farmaco-
logice. Ca intervenții non-farmacologice apelăm la recoman-
dări generale precum: hidratare optimă, exerciții fizice adap-
tate insuficienței circulatorii venoase a membrelor inferioare,
mobilizare precoce, activă și pasivă a membrelor inferioare,
evitarea medicațiilor care cresc riscul trombotic (anticoncep-
ționale, terapii hormonale).
Un alt tip de tratament profilactic este reprezentat de meto-
de mecanice precum: ciorapul elastic, dispozitive de compresie
pneumatică intermitentă, pompe venoase de picior. Conform
datelor actuale ciorapul compresiv nu este recomandat de ru-
tină pentru prevenirea sindromului posttrombotic la pacientul
cu tromboză venoasă profundă, dar poate avea beneficii simp-
tomatice (24). Metodele mecanice, având eficiență limitată
necesită asociere cu mijloacele farmacologice specifice.
Metodele farmacologice includ: heparine – heparina nefr-
acționată; heparine cu greutate moleculară mică (HGMM) –
(enoxaparina, dalteparina, nadroparina etc.); pentazaharide
(fondaparina); anticoagulante orale (anticoagulante orale
­directe, DOAC) sau antivitamine K (AVK).
Tratamentul tromboembolismului venos descris de ghiduri
(25) parcurge trei faze: faza de inițiere, faza de tratament și faza
extinsă. Faza de inițiere constă în tratament anticoagulant oral
Scor sau parenteral (particularizat cazului) pe o perioadă de 5-21
zile. Faza de tratament constă în continuarea anticoagulării
1
pentru încă 12 săptămâni. Faza extinsă este adresată profilaxiei
1 secundare vizând recurențele și poate fi pe o perioadă de 2-4
1 ani sau mai mult, necesitând reevaluări periodice.
-1 Tratamentul profilactic al tromboembolismului venos tre-
buie structurat în raport cu diferitele contexte clinice: afecțiuni
medicale, chirurgicale, ortopedice, oncologice, politrauma-
tisme, sarcină. Pentru toate aceste entități există reglementări
standardizate în diverse ghiduri (26,27).
Numeroase afecțiuni medicale (trombofilii, sindrom anti-
fosfolipidic, colagenoze, infarct miocardic acut, insuficiență
cardiacă, sindrom nefrotic, boli inflamatorii intestinale, boli
neurologice (accident vascular cerebral, patologie cu deficit
motor a membrelor inferioare, neoplazii, sepsis etc.) consti-
tuie un risc înalt de TEV atât prin boala de bază, dar și prin
cumularea de factori de risc. La acest grup situat la risc trom-
boembolic, profilaxia este încă subutilizată. La acești pacienți
este necesară încadrarea într-un grad de risc (mic, moderat,
mare) pentru o intervenție individualizată. Schemele terape-
utice recomandate cuprind: HGMM (enoxaparină 40 mg/zi,
dalteparină 5.000 UI/zi), fondaparină (2,5 mg/zi) sau heparină
nefracționată (26). Tromboprofilaxia scade cu 50% riscul de
TEV față de absența acesteia (26).
La pacientul oncologic, unde există un risc înalt, profilaxia
TEV trebuie atent considerată atât preoperator cât și postope-
rator, dar și la unele cazuri cu chimioterapie și va fi indicată
în mod individualizat în ceea ce privește preparatul și durata
tratamentului.
În cazul pacienților care necesită intervenții chirurgicale,
pe lângă riscul tromboembolic al intervenției, este necesar să
se identifice și factori adiționali de risc. În funcție de gradul
de risc tromboembolic se va aplica tratament profilactic atât
farmacologic cât și non-farmacologic. La cel mai înalt risc sunt
intervențiile ortopedice (artroplastie de șold, fracturi, politrau-
matisme), urmate de chirurgia ginecologică, urologică, gene-
rală, bariatrică, vasculară, cardiacă, toracică, neurochirurgie.
 Pacientul cu tromboembolism venos – de la suspiciunea diagnostică la monitorizarea pe termen lung
Șef lucr. dr. Loredana Piloff, șef lucr. dr. Mihaela‑Daniela Baltă
La pacientul cu necesar de intervenție chirurgicală tratamentul
tromboprofilactic trebuie atent condus, având în vedere riscul
mare de sângerare.
Incidența evenimentelor tromboembolice venoase în sar-
cină și post‑partum nu este foarte ridicată, estimându-se la
0,71/1.000 de nașteri, dar este importantă prin procentul ridicat
de cauză de deces matern, respectiv 9% dintre cauzele de deces
în sarcină (15). Sarcina crește de 10 ori riscul tromboembolic,
iar nașterea și starea post‑partum sunt situații cu risc crescut
pentru TEV.
În cazul gravidelor se descriu condiții favorizante pentru
tromboză preexistente sarcinii (vârsta peste 35 de ani, obezi-
tatea, operația cezariană, istoricul personal de TVP sau em-
bolie pulmonară, trombofilia) (26), cauze obstetricale și alte
cauze din cursul nașterii și lăuziei. În funcție de prezența în
antecedente a unui TEV, identificarea unei trombofilii, co-
morbidități medicale, vârsta peste 35 de ani, paritate (peste 3
nașteri), fumat, varice, imobilizare prelungită, preeclampsie,
disgravidie precoce, alte patologii obstetricale se stabilește
încadrarea gravidei într-o grupă de risc, în funcție de care va
primi profilaxie cu anticoagulante (HGMM) o anumită peri-
oadă din sarcină și 6 săptămâni post‑partum (9).
Tratamentul recomandat este: enoxaparină (40 mg/zi sau 20
mg/zi la greutate sub 50 kg și 40 mg la 12 ore la greutate peste
90 kg), dalteparină (5.000 UI/ zi sau 2.500 UI/zi la sub 50 kg
și 5.000 UI la 12 ore la peste 90 kg). Gravidele cu trombofilie
necesită tromboprofilaxie pe toată perioada sarcinii cu HGMM
și 6-12 săptămâni post‑partum (5).
Călătoriile lungi, peste 8-10 ore, în special cele cu avio-
nul, constituie un risc tromboembolic, dar având în vedere
gradul redus de risc se consideră suficiente măsurile profilac-
tice non-farmacologice, respectiv hidratare corectă și exerciții
fizice. Nu se recomandă ciorap elastic. Doar în cazul când
pacientul are risc înalt de TEV se poate administra înainte de
călătorie o doză de HGMM.
Tromboembolismul venos, fie că este tromboembolism pul-
monar sau tromboză venoasă profundă necesită un tratament
aplicat cât mai precoce (24 ore de la diagnostic) și este repre-
zentat de anticoagulante. Alături de anticoagulante, în cazuri
specifice se poate apela la: tromboliză sistemică, intervenție
chirurgicală sau aplicarea de filtre pe vena cavă inferioară.
Tratamentul pentru TEV trebuie inițiat pentru: TVP pro-
ximală a membrelor inferioare, TVP distală simptomatică a
membrelor inferioare, TVP simptomatică a venelor axilară și
subclaviculară, tromboembolism pulmonar. Se poate apela la
HGMM urmat de AVK (după 5 zile cu HGMM, se asociază
AVK, 2 zile sau până la atingerea unui INR (international
normalised ratio) ≥2, continuând apoi cu AVK. În cazul unei
afectări severe a funcției renale se va folosi heparina nefracți-
onată. DOAC (apixaban, rivaroxaban, edoxaban, dabigatran)
s-au impus prin date de eficiență, siguranță, cost-eficiență,
ca fiind terapie de elecție în această sferă de indicație (5).
În formularea schemei terapeutice vom considera: indi-
cația, contraindicații, efecte secundare, interacțiuni medica-
mentoase sau alte tipuri de interacțiuni, durata tratamentului,
monitorizarea tratamentului. Desigur formula terapeutică
aplicată va fi individualizată la profilul pacientului și va fi
realizată cu implicarea pacientului în planul terapeutic. Având
în vedere specificul asistenței medicale de medicina familiei
vom descrie coordonatele terapiei vizând tromboza venoasă
profundă, fără a aborda în mod specific problematica tro-
mboembolismului pulmonar. Structurarea recomandărilor
terapeutice sunt regăsite în ghidurile vizând tromboembo-
lismul venos (5,19,27).
Într-un update al ghidului NICE privind tromboembolismul
venos (19) și în documentul de consens al ESC (European
Society of Cardiology) asupra diagnosticului și managemen-
tului trombozei venoase profunde (5) publicate în 2021, sunt
evidențiate recomandări pentru tratament, dintre care am
selecționat, mai jos, punctele cheie:
A. Tratamentul anticoagulant se inițiază cât mai precoce și se
face cel puțin 3 luni, ținând cont de contraindicații, comor-
bidități și opțiunea pacientului.
B. E
 ste recomandată utilizarea, din considerente clinice și de
cost eficiență, a DOAC, în favoarea heparinelor cu greutate
moleculară mică în combinație cu antivitamine K. Se men-
ționează indicația de elecție a apixabanului și a rivaroxaba-
nului atât în tratamentul episodului acut, cât și a profilaxiei
secundare, cu un mai bun profil de siguranță pentru api-
xaban. Dacă se optează pentru tratament parenteral, HGMM
sunt de preferat heparinei nefracționate.
Indicații specifice sunt făcute pentru situații particulare,
respectiv: boală cronică renală, cancer , sindrom antifosfo-
lipidic și greutate extremă. În cazul deficitului funcțional
renal, până la un clearance creatinină de 15 ml/min de elec-
ție sunt apixaban sau rivaroxaban, sau dacă acestea nu sunt
disponibile, HGMM minim 5 zile, urmat de edoxaban, sau
HGMM sau heparină nefracționată 5 zile urmat de 2 zile
asociat cu antivitamine K și continuat cu antivitamine K.
La pacienții cu cancer activ se indică anticoagulare 3-6 luni
cu HGMM sau HGMM 5 zile și AVK în continuare. Noi
date (care necesită încă suplimentarea dovezilor prin studii
mai extinse) recomandă DOAC (rivaroxaban, edoxaban,
apixaban) care s-au dovedit a oferi protecție mai bună privind
recurențele, dar o mai mare rată de sângerări. Pentru sindro-
mul antifosfolipidic se indică HGMM 5 zile, urmat de AVK.
La pacienții cu greutăți extreme (sub 50 kg sau peste 120 kg)
este necesară monitorizarea atentă a nivelului de eficiență
a anticoagulării.
C. C ontinuarea anticoagulării pe termen lung (peste 3 luni sau
3-6 luni la cei cu cancer) se consideră la cei cu TEV fără
cauză identificată, se face individualizat în fiecare caz și
se realizează preferabil cu un DOAC care oferă un profil de
siguranță mai bun. Decizia continuării tratamentului anticoa-
gulant va considera și încadrarea pacientului într-o anumită
clasă de risc. Pentru pacienții la risc scăzut se poate propu-
ne sistarea, iar la risc intermediar sau înalt anticoagularea
trebuie continuată, punând în balans riscul de sângerare. În
absența contraindicațiilor, DOAC ar trebui preferate ca primă
linie terapeutică pentru tratamentul pe termen lung pentru
orice pacient fără cancer. Excepție se face la cei cu sindrom
antifosfolipidic, unde se vor folosi AVK.
Este necesară o reevaluare, cel puțin anual, care va con-
sidera raportul risc/beneficiu, dar și opțiunea pacientului.
D. Întreruperea anticoagulării după 3 sau 6 luni este indicată
la cazurile cu TEV neprovocat și cu un scor HAS-BLED
mai mare de 4, nemodificabil.
E. Pacienților care refuză tratamentul anticoagulant pe pe-
rioadă lungă de timp și au un profil cu beneficiu superior
riscului se poate recomanda aspirină 75-150 mg pe zi (19).
|| 167
Pacientul cu tromboembolism venos – de la suspiciunea diagnostică la monitorizarea pe termen lung
Șef lucr. dr. Loredana Piloff, șef lucr. dr. Mihaela‑Daniela Baltă
E. Pentru pacienții cu contraindicație de anticoagulare se pot
folosi filtre pe vena cavă inferioară (19).
F. În caz de eșec terapeutic se va verifica aderența la tratament,
prezența unor factor de risc, și se va opta pentru mărirea
dozei de anticoagulant sau schimbarea acestuia.
Aspectele discutate mai sus au o importantă valoare practi-
că pentru activitatea medicului de familie, având în vedere ne-
cesitatea de intervenție a acestuia atât în episodul acut, dar și în
monitorizare și tratamentul de profilaxie primară și secundară.
Monitorizarea pacienților
Monitorizarea pacienților după un eveniment tromboem-
bolic venos este la fel de importantă ca și ridicarea suspiciunii
diagnostice. Pacienții vor fi urmăriți clinic și paraclinic pe toată
durata anticoagulării, atât pentru riscul de recidivă al unei
tromboze, cât și pentru riscul de hemoragii secundar medica-
ției anticoagulante. Există factori de risc pentru recidiva unei
tromboze venoase distale (aparat gipsat, imobilizare prelungită,
călătorii cu durată lungă, terapie hormonală sau contraceptive
orale, cancere active, istoric de TEV sau TVP la nivelul mai
multor vase), modele de predicție clinică (care utilizează varia-
bile ca sexul, vârsta, obezitatea, trombofilia, prezența varicelor,
terapie hormonală, nivel crescut al D-dimerilor), precum și
posibilitatea de evaluare a riscului de recurență a trombozei
după întreruperea medicației anticoagulante (5).
În cazul pacienților cu risc crescut de recurență, pe lângă
monitorizarea clinică după întreruperea terapiei anticoagulante,
este necesară și efectuarea unor examene Doppler venoase de
control pentru a surprinde recidiva. De asemenea, în funcție de
încadrarea în risc de recurență mare sau intermediar, se poate
decide extinderea terapiei anticoagulante peste de 3-6 luni.
O altă complicație care poate apărea în timp la pacientul
cu episod de tromboembolie venoasă este sindromul post­
trombotic. Pentru a evalua acest risc s-a descris scorul Villalta,
care clasifică riscul de a dezvolta sindrom posttrombotic în
risc redus (5-9), intermediar (10-14) și sever (≥15 sau prezența
ulcerului venos) în funcție de prezența simptomelor (durere,
crampe musculare, senzație de greutate în membre, parestezii,
prurit) și a semnelor (edem pretibial, indurarea tegumentului,
hiperpigmentare, eritem, ectazii venoase, durere la compresi-
unea gambei, ulcer varicos) (5).
Concluzie
Boala tromboembolică venoasă este o patologie pe care
medicul de familie trebuie să o recunoască, să poată ridica
suspiciunea de TEV pe baza identificării factorilor de risc, a
simptomelor și prin utilizarea scorurilor de predicție clinică,
să trimită pacientul cât mai rapid spre investigații imagistice
(Doppler)/dozare D-dimeri. După confirmarea diagnosticului
de către medicul specialist, pacientul va primi medicație anti-
coagulantă corespunzătoare fiecărei situații, fiind monitorizat
ulterior atât pentru riscul unui alt eveniment embolic, riscul
de sângerare sau de apariție a unor complicații, cum ar fi sin-
dromul posttrombotic. n
Bibliografie
1. Heit JA, Spencer FA, White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. J Thromb
Thrombolysis. 2016;41(1):3–14
2. Coordinators G, Cristina A, Albricker L, Maria C, Freire V, Nascimento S, et al. Guidelines
Joint Guideline on Venous Thromboembolism – 2022. 2022;118(4):797–857
168 ||
3. Berner ES. Diagnostic error in medicine: Introduction. Adv Heal Sci Educ. 2009;14(1
SUPPL):1–5
4. Van Maanen R, Kingma AEC, Oudega R, Rutten FH, Moons K, Geersing GJ. Real-life
impact of clinical prediction rules for venous thromboembolism in primary care: A cross-
sectional cohort study. BMJ Open. 2020;10(12):1–9
5. Mazzolai L, Ageno W, Alatri A, Bauersachs R, Becattini C, Brodmann M, et al. Second
consensus document on diagnosis and management of acute deep vein thrombosis:
updated document elaborated by the ESC Working Group on aorta and peripheral
vascular diseases and the ESC Working Group on pulmonary circulation and right
ventricular fu. Eur J Prev Cardiol. 2021
6. Kollias A, Kyriakoulis KG, Lagou S, Kontopantelis E, Stergiou GS, Syrigos K. Venous
thromboembolism in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Vasc Med
(United Kingdom). 2021;26(4):415–25
7. Konstantinides S V., Meyer G, Bueno H, Galié N, Gibbs JSR, Ageno W, et al. 2019
ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism
developed in collaboration with the European respiratory society (ERS). Eur Heart J.
2020;41(4):543–603
8. National Institute for Health and Care Excellence. Venous thromboembolic
diseases : diagnosis , management and thrombophilia testing. NICE Guidel.
2015;(November):12–5
9. Goecke T, Voigt F, Rath W. Thromboprophylaxis following cesarean section–a nation-
wide survey from Germany. J Matern Neonatal Med. 2020;33(14):2359–65
10. Jeffrey I. Weitz, Sylvia Haas, Walter Ageno, Samuel Z. Goldhaber, Alexander G. G. Turpie,
Shinya Goto, Pantep Angchaisuksiri, Jørn Dalsgaard Nielsen, Gloria Kayani, Alfredo E.
Farjat, Sebastian Schellong, Henri Bounameaux, Lorenzo G. Mantovani, Paolo Pran AKK
on behalf of the G-V investigator. Cancer associated thrombosis in everyday practice:
perspectives from GARFIELD-VTE. J Thromb Thrombolysis. 2020;50(267–277)
11. Alexander T. Cohen , Anja Katholing , Stephan Rietbrock , Luke Bamber CM.
Epidemiology of first and recurrent venous thromboembolism in patients with active
cancer. Thromb Haemost. 2017;117((01)):57–65
12. Kenneth A Bauer, MDGregory YH Lip, MD, FRCPE, FESC F. Overview of the causes of
venous thrombosis. UpToDateate. 2022
13. Snyder PB, Groebner RJ, Leonard AW, Osborne TH, Wilson HR. Development
and validation of a predictive model for the pedestal height. Phys Plasmas.
2009;16(5):4902–7
14. Kenneth A Bauer M. Risk and prevention of venous thromboembolism in adults with
cancer Author:Kenneth A Bauer, MD. UpToDate. 2022
15. Atul Malhotra, MDSteven E Weinberger M. Deep vein thrombosis in pregnancy:
Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis. UpToDate. 2022
16. Kenneth A Bauer, MDMenno V Huisman, MD P. Clinical presentation and diagnosis of
the nonpregnant adult with suspected deep vein thrombosis of the lower extremity.
UpToDate. 2022
17. Hendriksen JMT, Lucassen WAM, Erkens PMG, Stoffers HEJH, van Weert HCPM, Büller
HR, et al. Ruling out pulmonary embolism in primary care: Comparison of the diagnostic
performance of “gestalt” and the wells rule. Ann Fam Med. 2016;14(3):227–34
18. Schols AMR, Meijs E, Dinant GJ, Stoffers HEJH, Krekels MME, Cals JWL. General
practitioner use of D-dimer in suspected venous thromboembolism: Historical cohort
study in one geographical region in the Netherlands. BMJ Open. 2019;9(5)
19. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing.
NICE Guidel 158. 2020;www.nice.org.uk/ng158
20. M. DI NISIO, G. L. VAN SLUIS, P. M. M. BOSSUYT, H. R. BÜLLER EP andA. WSR. Accuracy
of diagnostic tests for clinically suspected upperextremity deep vein thrombosis: a
systematic review. J Thromb Haemost. 2010;8:684–92
21. Primary (spontaneous) upper extremity deep vein thrombosis. UpToDate. 2022
22. Illig KA, Doyle AJ. A comprehensive review of Paget-Schroetter syndrome. J Vasc
Surg [Internet]. 2010;51(6):1538–47. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.
jvs.2009.12.022
23. Dentali F, Douketis JD, Gianni M, Lim W CM. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to
prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann
Intern Med. 2007;146:278–88
24. Kearon C, Akl EA, Ornelas J et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST
guideline and expert panel report. Chest. 2016;149:315–52
25. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark NP et al. American Society of Hematology 2018 guidelines
for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation
therapy. Blood Adv. 2018;2(22):3257–91
26. Leonida Gherasim1 , Dinu Antonescu1 DT. Ghid de prevenţie a tromboembolismului
venos. 2009. 29–56 p
27. Scott M. Stevens, MD, Scott C. Woller, MD , Lisa Baumann Kreuziger, MD, Janine R.E.
Vintch, MD, Philip S. Wells, MD, Lisa K. Moores M. Antithrombotic Therapy for VTE
Disease, Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest.
2021;160(6):e545–608
 Trombembolismul venos –
o provocare continua
pentru clinician
Dr. Laura‑Adina Stănciulescu, șef lucr. dr. Alexandru Scafa
T
romboembolismul venos (TEV), manifestat ca trom-
boză venoasă profundă (TVP) sau ca embolie pul-
monară (EP) reprezintă o cauză importantă de mor-
bi-mortalitate, în special (dar cu siguranță nu limitat) la
pacienții spitalizați, și a treia cauză de deces de natură
cardiovasculară la nivel global (1).
Tromboembolismul venos este o patologie multifac-
torială, cu potențiale consecințe grave pe termen lung și
cu o epidemiologie greu de investigat, având în vedere că
pacientul poate rămâne asimptomatic, poate fi diagnosticat
accidental sau poate chiar deceda în faza acută.
Tromboza venoasă profundă se definește ca existența
unui tromb la nivelul sistemului venos profund. Când acest
fenomen apare la nivelul sistemului venos superficial, el se
însoțește de prezența inf lamației locale pe traseul vasului
afectat (2). TVP, alături de complicația sa cea mai redutabi-
lă, tromboembolismul pulmonar (TEP), constituie împreună
cu infarctul miocardic acut (IMA) și accidentul vascular
cerebral (AVC), cele „trei mari boli cardiovasculare” ale
societății contemporane.
Incidența TVP (deși probabil subestimată) este de apro-
ximativ 80 la 100.000 locuitori pe an, 1 din 20 de persoa-
ne suferind în cursul vieții cel puțin un episod de TVP.
Incidența TVP este, bineînțeles, mult mai mare la pacienții
spitalizați, ajungând între 20-70%, cu o ușoară predispoziție
către afectarea sexului masculin (raport B:F = 1,2:1).
Noțiunea de TEP definește condiția clinică rezultată
din obstrucția trombotică a arterelor pulmonare. Embolii
provin, în cele mai multe dintre cazuri, din sistemul venos
profund al membrelor inferioare, dar pot proveni și din
trombi localizați la nivelul venei cave inferioare (VCI),
venelor abdomino-pelvine, sistemului venos din jumătatea
superioară a corpului sau din cordul drept. În unele cazuri,
trombii se pot forma in situ, direct la nivelul arterelor
pulmonare (2).
La ora actuală, se estimează că, în fiecare an, aproxima-
tiv 900.000 de pacienți suferă de tromboembolism venos, cu
o rată a mortalității de aproximativ 60.000-100.000 per an,
în condițiile în care, la 25% dintre pacienții cu TEV, moar-
tea subită cardiacă este primul simptom (evaluare efectuată
pe populația din Statele Unite ale Americii de către CDC
– Centre for Disease Control and Prevention, în anul 2021).
Etiologie
Cea mai frecventă cauză pentru TEP este reprezentată
de TVP la nivelul membrelor inferioare, pacienții prezen-
tându-se de 3 ori mai frecvent cu semne de TVP, decât cu
simptomatologie sugestivă pentru TEP. În plus, tromboza
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București
Spitalul Clinic de Urgență București
venoasă profundă este de aproximativ 10 ori mai frecventă
la nivelul membrelor inferioare, față de membrele superi-
oare. Riscul global de embolizare este cu atât mai mare cu
cât locul TVP este mai proximal (cele mai frecvente surse
de embolie fiind descrise la nivelul axului ilio-femural,
în special vena femurală comună și vena iliacă externă).
Tromboza venoasă profundă de la nivelul extremităților
superioare a crescut ca frecvență în ultimii ani ca urmare
a creșterii numărului de dispozitive cardiace implantabile
(cardiostimulatoare permanente, loop recorders, defibri-
latoare implantabile, terapie de resincronizare cardiacă),
precum și a numărului de catetere venoase long life cu
diverse scopuri (chimioterapie sau nutriție parenterală).
Riscul de TVP este direct proporțional cu dimensiunea
cateterului venos central implantat.
Pentru aproximativ 4% dintre pacienți, originea trom-
bozei poate fi reprezentată de cordul drept, asociind o rată
mare de mortalitate. Tehnicile moderne de ecocardiografie
permit diagnosticarea acestor cazuri mult mai precoce și
mai eficient în zilele noastre și pot diferenția între trombii
cauzați de tulburări de ritm supraventriculare, precum
fibrilația atrială, și cei proveniți din sistemul venos pro-
fund (3).
În ultimii ani, a apărut tot mai frecvent ipoteza formă-
rii unor trombi in situ, și anume direct la nivelul arterelor
pulmonare, fără obiectivarea unei surse emboligene pentru
TEP. Un studiu retrospectiv condus de Benns et al. în 2014
pe pacienți cu TEP incipient (în primele 72 h de la admisie)
și status post-traumatic arată că 84,2% dintre aceștia nu au
prezentat tromboză venoasă profundă. Van Gent et al. (2014)
a evaluat într-un alt studiu aproximativ 11.330 de pacienți cu
TEP (inclusiv prin ecografie Doppler venos membre inferioa-
re), arătând că cei mai mulți nu prezentau TVP la momentul
emboliei pulmonare. Acest lucru poate fi explicat pe de o
parte prin posibilitatea trombului de a fi dislocat complet în
momentul embolizării, deși cei mai mulți pacienți cu TEP și
TVP prezintă un oarecare grad de tromboză reziduală persis-
tentă. S-a definit astfel termenul de tromboză in situ pentru
cazurile în care trombul se formează de novo la nivelul arte-
relor pulmonare proximale (principale, lobare, segmentare),
distale (segmentare, midsegmentare și subsegmentare ) sau
la nivelul microcirculației pulmonare (4).
La risc pentru dezvoltarea TEP in situ sunt în principal
pacienții cu hipertensiune pulmonară (idiopatică sau se-
cundară), bronhopneumonie obstructivă cronică sau astm,
leziuni traumatice pulmonare, anomalii genetice cu afecta-
re pulmonară, precum și cei cu diverse patologii sistemice
(Boala Behcet, Sindrom Eisenmenger, siclemie etc.) (4).
|| 169
Trombembolismul venos – o provocare continua pentru clinician
Dr. Laura‑Adina Stănciulescu, șef lucr. dr. Alexandru Scafa
Tabelul 1 . Factorii de risc pentru TEV
Factori de risc cu valoare predictivă înaltă
§ Fractură de membru inferior
§ Spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau fibrilație
atrială/flutter atrial în ultimele 3 luni
§ Protezare de șold/genunchi
§ Traumă majoră
§ Infarct miocardic în ultimele 3 luni
§ TEV în antecedente
§ Leziune de coloană vertebrală
Tabelul 2. Clasificarea severității TEP și a riscului de deces precoce (intraspitalicesc sau în primele 30 de
zile de la diagnostic)
Risc de mortalitate
precoce Instabilitate hemodinamică
Înalt
Intermediar-înalt
Intermediar
Intermediar-scăzut
Scăzut
Factori de risc
Factorii predispozanți pentru TEP sunt în mare parte su-
perpozabili cu cei pentru TVP și au fost descriși de Virchow
în triada care îi poartă numele: stază venoasă, hipercoagula-
bilitate sanguină și leziune endotelială venoasă. TEV apare
astfel în urma interacțiunii dintre factorii de risc perma-
nenți (respectiv cei care țin de pacient) și cei conjuncturali.
Tromboembolismul pulmonar poate fi considerat „provocat”
în momentul în care apare într-un anume context tranzitoriu,
cu durată de 6 săptămâni până la 3 luni înainte de producerea
TEP, și „neprovocat” în restul cazurilor.
Actualul Ghid al Societății Europene de Cardiologie cu
privire la Diagnosticul și Managementul Emboliei Pulmonare
(apărut în 2019) clasifică factorii de risc pentru TEV în 3 mari
clase de risc (scăzut, moderat și înalt) (Tabelul 1).
Stratificarea riscului în TEP
Stratificarea riscului în tromboembolismul pulmonar
acut începe de la suspiciunea clinică coroborată cu pre-
zența factorilor de risc (sau pe baza unor diverse scoruri
de predicție – scorul Geneva revizuit, ce îmbină elemente
clinice și de factori de risc care au fost asociați semnifica-
tiv cu prezența evenimentelor tromboembolice) și inițierea
algoritmului de diagnostic. Este absolut esențial ca pacienții
cu potențial de a fi la risc înalt să fie identificați precoce și
gestionați corespunzător. În paralel cu scorurile de proba-
bilitate pre-test, se face în caz de confirmare diagnostică, și
170 ||
Factori de risc cu valoare predictivă moderată Factori de risc cu valoare predictivă scăzută
§ Chirurgie artroscopică a genunchiului § Repaus la pat peste 3 zile
§ Patologie autoimună § Diabet zaharat
§ Transfuzii sanguine § Hipertensiune arterială
§ Catetere venoase centrale § Imobilizare (călătorii lungi cu mașina/avionul)
§ Catetere sau sonde intravenoase § Vârsta înaintată
§ Chimioterapie § Chirurgie laparoscopică
§ Insuficiență cardiacă congestivă/Insuficiență respiratorie § Obezitate
§ Terapie cu agenți stimulatori ai eritropoiezei § Sarcină
§ Terapie hormonală § Varice
§ Fertilizare in vitro
§ Contraceptive orale
§ Perioada post-partum
§ Infecții (pneumonii, infecție tract urinar, HIV)
§ Boli inflamatorii intestinale
§ Cancer
§ Accident vascular cerebral cu plegie secundară
§ Tromboză venoasă superficială
§ Trombofilii
Indicatori de risc
Parametri clinici de severitate Disfuncție VD la
TEP și/sau comorbidități: ecocardiografie/CT cu Troponină crescută
PESI clasa III-V sau sPESI ≥1 substanță de contrast
+ + + +
– + + +
– + Una sau mai multe pozitive
Nu necesită neapărat dozare/
– – –
negativă
clasificarea TEP după severitate și riscul de moarte precoce
(pe parcursul spitalizării sau în primele 30 de zile de la
diagnostic) (Tabelul 2) (5).
Chiar și în lipsa instabilității hemodinamice de la pre-
zentare, evaluarea gradului de risc este recomandată pentru
a stabili momentul oportun pentru externarea pacientului,
precum și frecvența monitorizării ulterioare.
Scorul PESI (sau versiunea sa mai scurtă – sPESI) re-
prezintă cea mai folosită și validată strategie clinică pentru
a aprecia severitatea TEP la momentul actual, integrând in-
dicatorii de bază pentru severitatea unui TEP acut alături de
condiții agravante și de comorbiditățile pacientului. Un scor
PESI clasa I sau II sau un sPESI de 0 puncte reprezintă un
predictor de mare acuratețe pentru un TEP la risc scăzut.
Importanța determinării D-dimerilor este oferită de va-
loarea predictivă negativă înaltă a acestora, un nivel normal
al acestora făcând puțin probabilă prezența TEP sau TVP.
Actualele recomandări de ghid sugerează folosirea unui nivel
de discriminare (cut-off) al D-dimerilor ajustat în funcție
de vârstă.
Pe lângă parametrii clinici, pacienții la risc intermediar
care asociază atât disfuncție sistolică de ventricul drept (VD)
obiectivată ecografic sau cu ajutorul tomografiei compute-
rizate cu substanță de contrast, precum și enzime cardiace
pozitive (în special troponină) sunt considerați a prezenta
un risc intermediar-înalt. În aceste cazuri se recomandă o
monitorizare atentă pentru a identifica precoce semnele de

instabilitate hemodinamică sau colaps și respectiv pentru a
lua decizia de inițiere a terapiei de reperfuzie. Viceversa,
pacienții cu funcție VD păstrată și cu enzime cardiace în
limite normale prezintă un risc intermediar-scăzut.
O meta-analiză axată pe studii ce au cuprins pacienți cu
TEP cu localizare centrală (nivelul arterelor pulmonare primi-
tive) a cuprins un total de 5.251 de pacienți din 194 de studii.
Dispneea (57%) a fost cel mai răspândit simptom la prezen-
tare. TEP masiv și submasiv a cuprins 9,7% și, respectiv,
45,8% din cazuri. Terapia trombolitică a fost administrată în
18,1% din cazuri, iar trombectomia a fost efectuată în 16% din
cazuri. Sexul feminin, hipoxemia, documentarea TEP masiv,
boala renală cronică asociată și necesarul de ventilație me-
canică au fost asociate semnificativ cu creșterea mortalității.
TEP central a reprezentat aproximativ 10% din toate cazurile
de TEP. În ciuda aspectului său imagistic infaust, rezultatele
clinice, hemodinamice și rata mortalității par comparabile cu
cele ale altor tipuri de PE în general. Prezența caracteristicilor
de TEP masiv reprezintă principalul predictor al mortalității
și la pacienții cu trombi cu localizare centrală. Tromboliza,
trombectomia percutană sau trombectomia chirurgicală sunt
asociate cu scăderea ratei de deces (6).
Ca variantă alternativă, poate fi luată în considerare uti-
lizarea unor scoruri de prognostic complexe, care să ia în
calcul atât parametri clinici, cât și imagistici și biologici,
în vederea diferențierii între riscul intermediar-înalt și cel
intermediar-scăzut.
La momentul actual, există multiple scoruri (cele mai
frecvent studiate fiind scorurile Bova și FAST) dezvoltate
în acest sens, însă niciunul dintre ele nu a fost încă evaluat
în cadrul unor studii clinice randomizate multicentrice (7).
Tratamentul tromboembolismului venos
Tratamentul tromboembolismului venos cuprinde, pe de-o
parte, controlul progresiei trombozei în faza acută și, pe de
altă parte, profilaxia recurențelor pe termen mediu și lung.
Tratamentul fazei acute
Tratamentul fazei acute este, în general, ajustat la cate-
goria de risc în care se încadrează pacientul după evaluarea
inițială. La pacienții la risc înalt, tratamentul constă, în primă
fază, în asigurarea suportului hemodinamic și respirator și
terapie de reperfuzie (tromboliză, embolectomie chirurgicală
sau intervenții transcateter).
Suportul ventilator în faza acută
Hipoxemia este una dintre caracteristicile tromboembo-
lismului pulmonar acut sever și se datorează, în mare parte,
unei discrepanțe de ventilație-perfuzie. Administrarea supli-
mentară de oxigen este recomandată la pacienții cu TEP acut
și o SpO2 <90%. Hipoxemia severă/insuficiența respiratorie
refractară la oxigenoterapia clasică poate fi explicată de exis-
tența unui șunt dreapta-stânga printr-un foramen ovale patent
sau defect septal atrial. La astfel de pacienți, alte tehnici
de oxigenare pot fi luate în calcul, precum oxigenoterapia
high-flow (canulă nazală high-flow) sau ventilația mecani-
că (invazivă sau non-invazivă), în cazurile de instabilitate
extremă (stop cardiac) se va lua totuși în considerare faptul
că o corecție eficientă a hipoxemiei nu poate fi posibilă fără
tratamentul simultan de reperfuzie.
Trombembolismul venos – o provocare continua pentru clinician
Dr. Laura‑Adina Stănciulescu, șef lucr. dr. Alexandru Scafa
Pacienții cu disfuncție sistolică de VD se prezintă frecvent
cu hipotensiune sau sunt susceptibili să dezvolte hipotensi-
une severă la inducția anesteziei, la intubare sau în timpul
ventilației cu presiune pozitivă. Intubarea pacientului ar tre-
bui rezervată pacienților care nu tolerează/nu cooperează cu
metodele de ventilație non-invazivă, luând în considerare
faptul că presiunea pozitivă intratoracică, secundar indusă,
poate reduce întoarcerea venoasă și debitul cardiac din cauza
insuficienței cardiace drepte la pacienții cu TEP high-risk.
Tratamentul farmacologic în faza acută
Disfuncția acută de VD care generează un debit cardiac
sistemic redus este principala cauză de deces la pacienții
cu TEP high-risk. Dacă presiunea venoasă centrală este
scăzută, reechilibrarea volemică ușoară (<500 mL) poate fi
tentată. Cu toate acestea, administrarea unui volum crescut
de fluide poate duce la supradistensia VD și reducerea se-
cundară a debitului cardiac sistemic (8). În plus, mai multe
studii experimentale au arătat că expansionarea volemică
agresivă nu aduce niciun beneficiu și poate chiar înrăutăți
funcția VD (9).
Utilizarea medicației vasopresoare este de obicei ne-
cesară, în paralel sau anterior tratamentului de reperfuzie
farmacologic, intervențional sau chirurgical. Norepinefrina
poate îmbunătăți hemodinamica sistemică prin ameliorarea
funcției sistolice a VD și a perfuziei coronariene, fără a cauza
modificări ale rezistenței vasculare pulmonare, însă utilizarea
sa ar trebui rezervată pacienților în șoc cardiogen.
Dobutamina poate fi luată în considerare la pacienții cu
TEP acut, index cardiac redus și valori tensionale normale.
Totuși, creșterea indexului cardiac poate agrava tulburarea
de ventilație-perfuzie prin redistribuirea fluxului din patul
vascular obstruat către cel neobstruat (10).
Date experimentale arată că levosimendanul poate restabili
cuplarea VD-circulație arterială pulmonară în TEP acut, prin
vasodilatație pulmonară și creșterea contractilității VD, fără
obiectivarea, în schimb, a unui beneficiu clinic dovedit (11).
Medicamentele vasodilatatoare reduc presiunea din ar-
terele pulmonare și rezistența vasculară pulmonară, dar pot
agrava hipotensiunea și hipoperfuzia sistemică din cauza
nespecificității lor pentru vascularizația pulmonară (după
administrarea intravenoasă sistemică).
Câteva studii au sugerat că inhalarea de oxid nitric poate
îmbunătăți statusul hemodinamic și schimbul gazos la pa-
cienții cu TEP, însă nu există date suficiente care să susțină
eficacitatea și siguranța acestei alternative terapeutice (12,13).
Suportul circulator mecanic și oxigenarea
Utilizarea temporară a suportului mecanic cardiopulmo-
nar prin oxigenare membranară veno-arterială extracorporală
(ECMO) poate fi utilă la pacienții cu TEP la risc înalt și colaps
circulator sau stop cardiac. Sunt raportate în literatură câteva
cazuri de acest fel, însă nu există studii clinice randomizate
care să ateste eficacitatea și siguranța acestor dispozitive la
această categorie de pacienți (14,15). Dispozitivele tip ECMO
se asociază cu o incidență crescută a complicațiilor, chiar
și atunci când sunt folosite pentru perioade de timp scurte,
iar rezultatul depinde foarte mult de experiența centrului și
de selecția pacienților care beneficiază de această terapie.
Riscul crescut de sângerare datorat în mare parte abordului
|| 171
Trombembolismul venos – o provocare continua pentru clinician
Dr. Laura‑Adina Stănciulescu, șef lucr. dr. Alexandru Scafa
vascular trebuie luată în considerare mai ales la pacienții
care urmează o terapie de reperfuzie. La momentul actual,
utilizarea ECMO ca tehnică de sine stătătoare la pacienții
anticoagulați este controversată.
O alternativă poate fi reprezentată de cateterul Impella
VR, care a arătat rezultate promițătoare la pacienții cu TEP
acut și șoc cardiogen (16).
Tratamentul anticoagulant în faza acută
Tratamentul anticoagulant în faza acută poate fi atât sub
formă parenterală (heparină cu greutate moleculară mică –
HGMM, fondaparină sau heparină nefracționată – HNF), cât
și sub formă de comprimate cu administrare orală (antagoniști
de vitamină K și non-vitamină K – NOAC), cu eficacitate și
profiluri de siguranță similare.
HGMM și fondaparina sunt de preferat în faza acută ca
anticoagulante inițiale pentru că au un risc mai mic de sân-
gerare și de trombocitopenie indusă de heparină, comparativ
cu heparina nefracționată, fără a necesita monitorizarea ni-
velurilor de factor anti Xa.
Heparina nefracționată rămâne astfel indicată doar în
cazurile de instabilitate hemodinamică sau decompensare
hemodinamică iminentă la care terapia de reperfuzie primară
este necesară. De asemenea, HNF este recomandată la pacien-
ții cu disfuncție renală severă [clearance creatinină (CrCl) ≤30
mL/min] și la cei cu obezitate marcată. Anticoagularea pa-
renterală cu HNF presupune monitorizarea timpului de trom-
boplastină parțial activată și ajustarea periodică a dozelor.
Anticoagulantele orale non-vitamină K (NOAC) sunt mo-
lecule de dimensiuni mici care inhibă un singur factor activat
al coagulării, respectiv trombina pentru dabigatran și factorul
Xa pentru apixaban, edoxaban și rivaroxaban. Datorită bio-
disponibilității și farmacocineticii lor, au avantajul de a putea
fi administrate în doze fixe, fără a necesita monitorizare în
funcție de diverși parametri de laborator. Anticoagulantele
tip NOAC s-au dovedit a avea eficacitate similară cu ACO
antagoniști de vitamină K și cu HGMM, pentru prevenția și
recurența tromboembolismului venos simptomatic sau letal,
prezentând în schimb un risc mai mic de sângerare față de
ACO clasice.
Antagoniștii de vitamină K (VKA – acenocumarol, war-
farină) au fost tratamentul de elecție în terapia anticoagulantă
orală pentru mai mult de 50 de ani. Când VKA sunt folosiți,
anticoagularea simultană cu heparină nefracționată, HGMM
sau fondaparină este recomandată timp de cel puțin 5 zile sau
până când valorile INR (raport internațional normalizat) sunt
între 2 și 3 timp de 2 zile consecutiv. Pe termen lung, trata-
mentul cu VKA necesită monitorizare periodică și ajustarea
constantă a dozelor în funcție de valorile INR.
Alegerea tratamentului anticoagulant optimal
La pacientul cu TEP dispunem de o largă varietate de
terapii anticoagulante din care putem alege (acenocumarol,
warfarină, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, HGMM), sus-
ținute de studii clinice multicentrice, randomizate și validate
în decursul timpului.
Ultimul ghid ESC de gestionare a pacienților cu TEP
recomandă utilizarea NOAC în defavoarea VKA la pacienții
eligibili. Meta-analizele pe această temă arată următoarele
aspecte:
172 ||
§ Toate anticoagulantele anterior menționate scad riscul de
recurență al TEV fără o diferență semnificativă în ceea
ce privește eficacitatea și profilul de siguranță la catego-
riile de pacienți la care au fost studiate;
§ Anticoagulantele tip NOAC prezintă un risc de sângerare
mai mic decât VKA (risc semnificativ mai scăzut pentru
hemoragie intracraniană, în schimb rivaroxaban și dabi-
gatran prezintă un risc ușor mai crescut pentru sângerările
de tip gastrointestinal);
§ HGMM sunt mai eficiente și prezintă un risc de sânge-
rare mai scăzut decât acenocumarolul în trombozele
paraneoplazice (17).
Terapia de reperfuzie
Tromboliza sistemică
Tromboliza sistemică ajută la îmbunătățirea obstrucției
pulmonare, a presiunii în arterele pulmonare și a rezistenței
vasculare pulmonare la pacienții cu TEP acut, prin compara-
ție cu heparinoterapia de sine stătătoare, asociind o reducere
a dilatării de VD obiectivată ecocardiografic. Cel mai mare
beneficiu este observat atunci când tratamentul este inițiat în
primele 48 de ore de la debutul simptomatologiei, însă efecte
benefice au fost observate și la pacienții cu simptomatologie
debutată cu până la 14 zile anterior (18).
Tromboliza nereușită, obiectivată prin persistența insta-
bilității clinice și a disfuncției ventriculare drepte la 36 de
ore a fost raportată la aproximativ 8% dintre pacienții cu
TEP acut high-risk. O meta-analiză a studiilor clinice cen-
trate pe terapia de tromboliză la pacienții cu TEP high-risk
(definit în mare parte ca TEP acut cu șoc cardiogen) a arătat
o reducere semnificativă a mortalității și recurențelor, cu
o rată de 9,9% de hemoragii severe și 1,7% de hemoragie
intracerebrală.
La pacienții normotensivi cu TEP la risc intermediar-­
înalt, tromboliza sistemică a asociat o reducere semnificativă
a riscului de decompensare hemodinamică sau colaps, cu o
incidență mai crescută, în schimb, a evenimentelor hemora-
gice secundare (19).
Regimurile și dozele aprobate pentru tromboliza sistemică
la pacienții cu TEP acut, precum și contraindicațiile pentru
acest tratament sunt prezentate în tabelul 3.
Regimul de administrare accelerat al activatorului de
plasminogen tisular recombinant (rtPA – 100 mg în 2 ore) este
de preferat administrărilor prelungite de agenți trombolitici
de primă generație (streptokinază și urokinază). Heparina ne-
fracționată poate fi administrată în timpul perfuziei continue
de alteplază, dar trebuie întreruptă atunci când se optează
pentru streptokinază sau urokinază. Alți agenți trombolitici
studiați cuprind reteplaza, desmoteplaza și tenecteplaza, însă
niciunul dintre aceștia nu este aprobat la momentul actual
pentru pacienții cu TEP.
Este încă neclar dacă utilizarea trombolizei sistemice
pentru pacienții cu risc intermediar sau crescut cu TEP are
vreun impact asupra simptomatologiei clinice, a limitării
funcționale sau a hipertensiunii pulmonare tromboembolice
cronice pe termen lung.
Putem afirma însă, că tromboliza nu are efect pe potenți-
alele sechele pe termen lung, inițierea acestui tratament strict
pentru profilaxia complicațiilor la distanță nefiind susținută
de studiile efectuate până la acest moment.

Tratamentul percutanat direcționat pe cateter
Reperfuzia mecanică se bazează pe inserția unui cate-
ter în arterele pulmonare printr-un abord femural. Există o
gamă variată de catetere care se pot folosi în astfel de situații
pentru fragmentarea mecanică a trombului, tromboaspirație
sau pentru abordarea farmaco-mecanică, ce presupune frag-
mentarea mecanică sau cu ajutorul ultrasunetelor, urmată de
o tromboliză low-dose in situ.
Rata de succes raportată în cazul unor astfel de proceduri
(obiectivată prin stabilizare hemodinamică, corecția hipoxiei
și supraviețuire după externare) este de aproximativ 87%, deși
trebuie menționat că cele mai multe date despre terapiile care
utilizează catetere în TEP acut provin din registre și serii de
cazuri din literatură (20).
Un studiu clinic randomizat a comparat heparinoterapia
de sine stătătoare cu fragmentarea trombotică cu ultrasunete
combinată cu tromboliza in situ low-dose, la o serie de pa-
cienți cu TEP acut la risc intermediar. Deși pacienții tratați
prin terapia farmaco-mecanică au prezentat o scăderea mai
mare a raportului dintre diametrul VD și diametrul VS la 24
de ore post-procedural, aceștia au asociat un risc de sângerare
mai mare față de pacienții tratați prin metode clasice (21).
Două alte studii prospective arată că pacienții tratați farma-
co-mecanic prezintă ameliorarea funcției ventriculului drept,
a perfuziei pulmonare și a presiunii în arterele pulmonare.
Deși rezultatele par promițătoare, abordarea farmaco-me-
canică la această categorie de pacienți rămâne rezervată unor
cazuri selecționate, dată fiind lipsa unor studii clinice ran-
domizate multicentrice care să investigheze eficacitatea și
profilul de siguranță pentru această terapie.
Embolectomia chirurgicală
Embolectomia chirurgicală la pacienții cu TEP acut este
recomandată atunci când toate celelalte terapii eșuează (clasă
de indicație IIa) și se efectuează de obicei cu bypass car-
diopulmonar, fără clamparea crosei aortice și stop cardiac
cardioplegic, urmată de incizia uneia sau a ambelor arte-
re pulmonare cu extracția/aspirația materialului trombotic
proaspăt. Studiile recente au arătat rezultate favorabile pentru
această formă de tratament la pacienții cu TEP la risc înalt,
cu sau fără stop cardiac, și în cazuri selectate de pacienți cu
TEP la risc intermediar (22).
Un studiu efectuat în Statele Unite ale Americii (statul
New York) pe aproximativ 170.000 de pacienți spitalizați în
perioada 1999-2013 pentru TEP acut a comparat ratele de
supraviețuire și recurențe la pacienții tratați prin tromboliză,
comparativ cu cei tratați prin embolectomie chirurgicală.
Per total, nu au existat diferențe între cele două terapii de
reperfuzie în ceea ce privește mortalitatea la 30 de zile, însă
pacienții tratați prin tromboliză au prezentat un risc mai mare
de accident vascular cerebral și reintervenții în primele 30
de zile. Supraviețuirea la 5 ani a fost similară între cele două
brațe ale studiului, cu o rată mai mare a recurențelor în grupul
celor trombolizați. Studiul prezintă totuși o limitare impor-
tantă, având în vedere selecția foarte amănunțită a cazurilor
referite către terapia chirurgicală (23).
Asocierea embolectomiei chirurgicale cu ECMO la pacienții
cu TEP high risk cu sau fără necesar de resuscitare cardiopulmo-
nară are rezultate promițătoare, arătând o rată de supraviețuire
la 1 an de peste 90%, la pacienți atent selectați (24).
Trombembolismul venos – o provocare continua pentru clinician
Dr. Laura‑Adina Stănciulescu, șef lucr. dr. Alexandru Scafa
Filtrele de venă cavă inferioară
Scopul terapiei de întrerupere a circulației de la nivelul
venei cave inferioare (VCI) este acela de a realiza profilaxia
mecanică a emboliei venoase de la nivelul extremităților in-
ferioare. Cele mai multe dispozitive folosite la ora actuală se
inseră percutanat și pot fi retrase/înlocuite după săptămâni/
luni sau pot fi folosite pe termen lung fără a fi necesare re-
intervenții periodice.
Indicațiile principale pentru acest fel de tratament includ
tromboembolismul venos la pacienții cu contraindicații abso-
lute pentru anticoagulare, TEP recurent în ciuda anticoagulă-
rii optime și profilaxia primară la pacienții cu risc foarte mare
de a dezvolta TEV. Alte potențiale indicații (existența unor
trombi flotanți în circulația venoasă) nu au fost validate la pa-
cienții fără contraindicații pentru tratamentul anticoagulant.
Studiul PREPIC (axat pe prevenția recurențelor tromboe-
mbolismului pulmonar prin întreruperea circulației la nivelul
venei cave inferioare) a arătat că inserția unor filtre la nivelul
VCI a fost asociată o reducere semnificativă a riscului de
recurență pentru TEP, dar cu o creștere marcată a riscului de
a dezvolta TVP, fără o diferență semnificativă statistic pe ris-
cul de TEV recurent sau pe mortalitatea de orice cauză (25).
PREPIC-2 a randomizat aproximativ 400 de pacienți cu
TEP și TVP pentru a primi tratament anticoagulant optimal
cu sau fără filtre de VCI, obiectivând o rată de recurență a
TEV scăzută și similară în ambele grupuri (26).
O meta-analiză recentă a evaluat eficacitatea și profilul
de siguranță pentru filtrele de la nivelul VCI, comparând pa-
cienții care au primit un astfel de dispozitiv cu cei tratați prin
metode clasice. S-a observat că montarea unor filtre de VCI
a fost asociată cu o scădere de aproximativ 50% a incidenței
TEP și o creștere de aproximativ 70% a riscului de a dezvolta
TVP pe termen mediu și lung. Mortalitatea (atât cea datorată
TEP, cât și cea globală) a fost similară în ambele brațe.
În principiu, filtrele de VCI sunt recomandate pacienților
cu TVP proximal recent (în ultima lună) și contraindicații
absolute pentru tratamentul anticoagulant, cu risc crescut de
recurențe și la care nu dispunem de alte opțiuni terapeutice.
Complicațiile filtrelor venoase sunt relativ frecvente și in-
clud: perforarea peretelui venos, fractura/embolizarea filtrului,
TVP uneori și cu extensie la nivelul VCI și, foarte rar, complicații
letale (doar 2 cazuri descrise până la momentul actual) (27,28).
Profesionalizarea managementului terapeutic la
categorii populaționale speciale
Pacienți cu patologie oncologică asociată
Pacienții cu TEP acut care asociază o patologie oncolo-
gică reprezintă o categorie populațională particulară, pe de o
parte din cauza complexității patologiei concomitente, pe de
altă parte din cauza statusului protrombotic crescut pe care
aceștia îl asociază.
Pentru această categorie, standardul terapiei anticoagu-
lante este reprezentat de HGMM (dalteparină), cu o rată a
recurențelor mult mai mică decât VKA și cu risc de sânge-
rare similar. Cu toate acestea, la pacienții oncologici, rata
recurențelor pentru TEV este mare, comparativ cu pacienții
non-oncologici.
Câteva studii clinice randomizate au comparat HGMM
cu NOAC (edoxaban și rivaroxaban) cu rezultate similare pe
profilaxia recurențelor și profilul de sângerare.
|| 173
Trombembolismul venos – o provocare continua pentru clinician
Dr. Laura‑Adina Stănciulescu, șef lucr. dr. Alexandru Scafa
Pacienții cu patologie oncologică gastrointestinală sau cei
care prezintă diverse tulburări de deglutiție sunt încurajați
totuși să continue tratamentul cu HGMM pentru cel puțin
3-6 luni. Decizia de a continua tratamentul sau de a schimba
HGMM cu VKA sau NOAC variază de la un caz la altul și
necesită personalizare în funcție de succesul terapiei onco-
logice, riscul de recurență pentru TEV, riscul de sângerare
și preferințele pacientului.
Femei gravide/perioada post-partum
Femeile însărcinate sunt cunoscute a fi un subgrup cu risc
deosebit de mare de management diagnostic inadecvat al bolii
tromboembolice, astfel încât implementarea unor strategii de
diagnostic și tratament validate în practica clinică reprezintă
un obiectiv prioritar.
Deși rar întâlnit, TEP rămâne una dintre cele mai frecvente
cauze de morbiditate și mortalitate maternă severă în timpul
sarcinii. Două studii prospective au evaluat recent doi algoritmi
de diagnostic diferiți bazați pe evaluarea probabilității clinice,
dozarea D-dimerilor, ultrasonografia cu compresie venoasă a
membrelor inferioare și angiografia pulmonară computerizată
(29). Ambele au demonstrat siguranța unor astfel de strategii
pentru a exclude un TEP, cu o rată de eșec foarte scăzută.
Aceste studii au fost, de asemenea, primele care au demonstrat
prospectiv siguranța folosirii dozării D-dimerilor, asociată cu
o regulă de predicție clinică pentru a exclude TEP fără nicio
imagistică toracică (valoare predictivă negativă).
Pacienți care asociază infecție SARS-CoV-2 concomitentă
Odată cu începutul pandemiei evenimentele tromboem-
bolice pulmonare au fost legate de COVID-19, dar incidența
lor și sechelele pe termen lung rămân neclare. O meta-analiză
recentă ce a cuprins peste 1.430 de pacienți din 41 de studii a
indicat o incidență a TEP extrem de variabilă, 0-1,1% dintre
pacienții ambulatorii, 0,9-8,2% dintre pacienții internați și
1,8-18,9% dintre pacienții aflați în terapie intensivă. În ge-
neral, studiile incluse s-au concentrat în principal pe TEP în
timpul fazei acute a COVID-19. Rezultatele demonstrează
provocările diagnostice la această categorie de pacienți și
necesitatea optimizării tratamentului și pentru a diminua
incidența sechelelor pe termen lung după COVID-19 (30).
Concluzii
§ Tromboembolismul venos este o patologie multifactorială,
cu o incidență în continuă creștere și cu potențiale con-
secințe grave pe termen lung, care beneficiază la momen-
tul actual de o gamă largă de metode diagnostice și abor-
dări terapeutice.
§ Identificarea și evaluarea factorilor predispozanți clasici
rămâne în continuare un aspect foarte important în stra-
tificarea și gestionarea cazurilor de TEP/TVP.
§ În cazul pacienților cu TEP la risc intermediar și scăzut
se recomandă o evaluare stratificată, începând cu calcu-
larea probabilității pre-test (pe baza scorurilor de predic-
ție validate) și dozarea D-dimerilor, care prezintă o va-
loare predictivă negativă înaltă.
§ La pacienții cu TEP la risc înalt, se recomandă evaluarea
inițială direct prin diverse metode de imagistică (ecocar-
diografie/CT cu substanță de contrast) pentru confirma-
rea/infirmarea diagnosticului.
174 ||
§ La pacienții cu indicație de anticoagulare orală, se preferă
NOAC în detrimentul VKA.
§ Tromboliza sistemică „de salvare” este recomandată la
pacienții cu TEP acut cu degradare hemodinamică aflați
sub tratament anticoagulant, cu beneficiu maxim în pri-
mele 48 de ore de la diagnostic.
§ Pentru pacienții cu TEP la risc înalt cu degradare hemo-
dinamică la care tromboliza nu este posibilă se pot lua în
discuție embolectomia chirurgicală sau tratamentul di-
recționat pe cateter.
§ Embolectomia chirurgicală este recomandată la pacienții
cu TEP la risc înalt cu instabilitate hemodinamică, la care
celelalte abordări terapeutice eșuează.
§ La pacienții oncologici se recomandă tratamentul anti-
coagulant cu HGMM (dalteparină) și, în cazurile cu in-
dicație de anticoagulare orală, utilizarea NOAC (de pre-
ferat rivaroxaban sau edoxaban conform recomandărilor
ghidului ESC) la categorii selectate. Durata menținerii
terapiei anticoagulante depinde de statusul oncologic, de
rata de succes a terapiei folosite, de comorbiditățile și
preferințele pacientului.
§ TEP rămâne una dintre cele mai frecvente cauze de mor-
biditate și mortalitate maternă severă în timpul sarcinii.
Pentru această categorie populațională se recomandă uti-
lizarea algoritmilor de calculare a probabilității clinice,
dozarea D-dimerilor, ultrasonografia prin compresie ve-
noasă a membrelor inferioare și angiografia pulmonară
computerizată.
§ Infecția virală SARS-CoV-2 asociază un status protrom-
botic deja bine-cunoscut, cu o rată crescută a evenimen-
telor tromboembolice și necesită monitorizare atentă și
optimizarea schemei terapeutice. n
Bibliografie
1. „Ghid de prevenție a tromboembolismului venos Ediția a II-a”, L. Gherasim, D.
Antonescu, D. Tulbure
2. „Mic tratat de Cardiologie – Ediția a II-a” – C. Ginghina, Editura Academiei Române,
București, 2017, ISBN 978-973-27-2828-4
3. Otoupalova, E., Dalal, B. & Renard, B. Right heart thrombus in transit: a series of two
cases. Crit Ultrasound J 9, 14 (2017). https://doi.org/10.1186/s13089-017-0069-9
4. Cao Y, Geng C, Li Y and Zhang Y (2021) In situ Pulmonary Artery Thrombosis: A
Previously Overlooked Disease. Front. Pharmacol. 12:671589. doi: 10.3389/fphar.
2021.671589
5. Stavros V Konstantinides et al., ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines
for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in
collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the
diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society
of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 41, Issue 4, 21 January 2020,
Pages 543–603, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405
6. Fateen Ata, Wanis H Ibrahim, Hassan Choudry, Abdullah Shams, Abdullah Arshad,
Hafiz Waqas Younas, Ammara Bint I Bilal, Muhammad Qaiser Ikram, Shuja Tahir,
Waqar W Mogassabi, Nada Mehdi Errayes Optimal management, prevalence, and
clinical behavior of saddle pulmonary embolism: A systematic review and meta-
analysis Thromb Res 2022 Sep;217:86-95
7. Stavros V Konstantinides et al., ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines
for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism – Supplementary
Data, European Heart Journal, Volume 41, Issue 4, 21 January 2020, doi:10.1093/
eurheartj/ehz405
8. Green EM, Givertz MM. Management of acute right ventricular failure in the intensive
care unit. Curr Heart Fail Rep 2012;9:228-235
9. Ghignone M, Girling L, Prewitt RM. Volume expansion versus norepinephrine in
treatment of a low cardiac output complicating an acute increase in right ventricular
afterload in dogs. Anesthesiology 1984;60:132-135
10. Manier G, Castaing Y. Influence of cardiac output on oxygen exchange in acute
pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 1992;145:130-136

11. Kerbaul F, Gariboldi V, Giorgi R, Mekkaoui C, Guieu R, Fesler P, Gouin F, Brimioulle
S, Collart F. Effects of levosimendan on acute pulmonary embolism induced right
ventricular failure. Crit Care Med 2007;35:1948-1954
12. Capellier G, Jacques T, Balvay P, Blasco G, Belle E, Barale F. Inhaled nitric oxide in
patients with pulmonary embolism. Intensive Care Med 1997;23:1089-1092
13. Summerfield DT, Desai H, Levitov A, Grooms DA, Marik PE. Inhaled nitric oxide
as salvage therapy in massive pulmonary embolism: a case series. Respir Care
2012;57:444-448
14. Corsi F, Lebreton G, Brechot N, Hekimian G, Nieszkowska A, Trouillet JL, Luyt CE,
Leprince P, Chastre J, Combes A, Schmidt M. Life-threatening massive pulmonary
embolism rescued by venoarterial-extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care
2017;21:76
15. Meneveau N, Guillon B, Planquette B, Piton G, Kimmoun A, Gaide-Chevronnay L,
Aissaoui N, Neuschwander A, Zogheib E, Dupont H, Pili-Floury S, Ecarnot F, Schiele
F, Deye N, de Prost N, Favory R, Girard P, Cristinar M, Ferre A, Meyer G, Capellier G,
Sanchez O. Outcomes after extracorporeal membrane oxygenation for the treatment
of high-risk pulmonary embolism: a multicentre series of 52 cases. Eur Heart J
2018;39:4196-4204
16. Shokr M, Rashed A, Mostafa A, Mohamad T, Schreiber T, Elder M, Kaki A. Impella RP
support and catheter-directed thrombolysis to treat right ventricular failure caused by
pulmonary embolism in 2 patients. Tex Heart Inst J 2018;45:182-185
17. Khan F, Rahman A, Carrier M, Kearon C, Weitz JI, Schulman S, et al. Long term
risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of
anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event:
Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019;366
18. Daniels LB, Parker JA, Patel SR, Grodstein F, Goldhaber SZ. Relation of duration
of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J
Cardiol 1997;80:184-188
19. Becattini C, Agnelli G, Salvi A, Grifoni S, Pancaldi LG, Enea I, Balsemin F, Campanini
M, Ghirarduzzi A, Casazza F. Bolus tenecteplase for right ventricle dysfunction
in hemodynamically stable patients with pulmonary embolism. Thromb Res
2010;125:e82-e86
20. Bajaj NS, Kalra R, Arora P, Ather S, Guichard JL, Lancaster WJ, Patel N, Raman F, Arora
G, Al Solaiman F, Clark DT III, Dell’Italia LJ, Leesar MA, Davies JE, McGiffin DC, Ahmed
MI. Catheter-directed treatment for acute pulmonary embolism: systematic review
and single-arm meta-analyses. Int J Cardiol 2016;225:128-139
21. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ, Kupatt C, Beyer-Westendorf J, Heitzer T, Tebbe U,
Horstkotte J, Muller R, Blessing E, Greif M, Lange P, Hoffmann RT, Werth S, Barmeyer
Trombembolismul venos – o provocare continua pentru clinician
Dr. Laura‑Adina Stănciulescu, șef lucr. dr. Alexandru Scafa
A, Hartel D, Grunwald H, Empen K, Baumgartner I. Randomized, controlled trial of
ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk
pulmonary embolism. Circulation 2014;129:479-486
22. Lee T, Itagaki S, Chiang YP, Egorova NN, Adams DH, Chikwe J. Survival and
recurrence after acute pulmonary embolism treated with pulmonary embolectomy
or thrombolysis in New York State, 1999 to 2013. J Thorac Cardiovasc Surg
018;155:1084-1090.e12
23. Keeling WB, Sundt T, Leacche M, Okita Y, Binongo J, Lasajanak Y, Aklog L, Lattouf OM.
Outcomes after surgical pulmonary embolectomy for acute pulmonary embolus: a
multi-institutional study. Ann Thorac Surg 2016;102:1498-1502
24. Pasrija C, Kronfli A, Rouse M, Raithel M, Bittle GJ, Pousatis S, Ghoreishi M, Gammie
JS, Griffith BP, Sanchez PG, Kon ZN. Outcomes after surgical pulmonary embolectomy
for acute submassive and massive pulmonary embolism: a single-center experience.
J Thorac Cardiovasc Surg 2018;155:1095-1106.e2
25. PREPIC Study Group. Eight-year follow-up of patients with permanent vena ncava
filters in the prevention of pulmonary embolism: the PREPIC (Prevention du Risque
d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave) randomized study. Circulation
2005;112:416-422
26. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, Ennezat PV, Couturaud F, Elias A, Falvo N, Meneveau
N, Quere I, Roy PM, Sanchez O, Schmidt J, Seinturier C, Sevestre MA, Beregi JP, Tardy
B, Lacroix P, Presles E, Leizorovicz A, Decousus H, Barral FG, Meyer G; PREPIC2
Study Group. Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs
anticoagulation alone on risk of recurrent pulmonary embolism: a randomized clinical
trial. JAMA 2015;313:1627-1635
27. Durack JC, Westphalen AC, Kekulawela S, Bhanu SB, Avrin DE, Gordon RL, Kerlan
RK. Perforation of the IVC: rule rather than exception after longer indwelling times
for the Gunther Tulip and Celect retrievable filters. Cardiovasc Intervent Radiol
2012;35:299-308
28. Angel LF, Tapson V, Galgon RE, Restrepo MI, Kaufman J. Systematic review of the use
of retrievable inferior vena cava filters. J Vasc Interv Radiol 2011;22:1522-1530.e3
29. Helia Robert-Ebadi, Thomas Moumneh, Grégoire Le Gal , Marc Righini Diagnosis of
Pulmonary Embolism during Pregnancy Diagnostics (Basel) 2022 Aug 3;12(8):1875
30. Paul M Overton , Mark Toshner , Claire Mulligan, Pareen Vora, Sylvia Nikkho, Jan de
Backer, Ben R Lavon , Frederikus A Klok, PVRI Innovative Drug Development Initiative
Pulmonary thromboembolic events in COVID-19 - a systematic literature review Pulm
Circ 2022 Jul 13;10.1002/pul2.12113
|| 175
ADVERTORIAL
Rolul vitaminelor B1 și B6
în patologia cardiovasculară
Conf. dr. habil. Camelia Diaconu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”,
Spitalul Clinic de Urgență București
B
olile cardiovasculare reprezintă la ora actuală o cau-
ză principală de mortalitate la nivel mondial. Datorită
rolului lor reglator în diverse procese metabolice și de
biosinteză, atât vitaminele hidrosolubile, cât și cele liposolu-
bile sunt implicate în menținerea funcțiilor cardiovasculare
normale. Deficitul unor vitamine, ca vitamina A, B6, acid
folic, C, D și E, se poate asocia cu anomalii cardiovasculare,
în timp ce suplimentarea cu aceste vitamine ar putea reduce
riscul cardiovascular și riscul unor boli ca hipertensiunea ar-
terială, ateroscleroza, ischemia miocardică, tulburările de ritm
cardiac și insuficiența cardiacă (1,2). Cu toate acestea, datele
din studiile experimentale și clinice referitoare la patogeneza
bolilor cardiovasculare induse de deficitul de vitamine, ca și
la tratamentul cu vitamine, sunt limitate.  verifica această ipoteză au fost derulate mai multe studii, cum
Malnutriția pe o perioadă îndelungată de timp este un factor
important de risc cardiovascular, de aceea o dietă echilibrată în
proteine, carbohidrați și lipide este esențială pentru sănătatea
și funcționalitatea normală a sistemului cardiovascular (3).
Proteinele, lipidele și carbohidrații sunt metabolizate pe căi
diferite, dar interrelaționate, pentru menținerea integrității și
structurii tuturor componentelor sistemului cardiovascular, ca
și pentru furnizarea de energie necesară funcționarii lor. Deși
nivelurile plasmatice ale majorității vitaminelor se mențin în
intervalul normal la indivizii sănătoși, la pacienții cu diferite
boli cardiovasculare s-au observat deficite atât ale vitaminelor
liposolubile, cât și ale celor hidrosolubile. De aceea, suplimen-
tarea cu diverse vitamine este recomandată frecvent pentru
menținerea sănătății cardiovasculare.
Efectele clinice ale deficitului de tiamină (vitamina B1) nu
sunt încă în totalitate cunoscute. Asocierea etiologică dintre
deficitul de vitamina B1, beri-beri și encefalopatia Wernicke-
Korsakoff este larg recunoscută. Nu există niciun dubiu că ti-
amina, în toate formele sale, are un rol esențial în metabolismul
energetic. Unul dintre primele studii în legătură cu consecințele
deficitului de tiamină a fost efectuat în anul 1943 (4). Deficitul
sever de tiamină a condus la depresie severă, fatigabilitate
generalizată, dureri musculare, insomnie, anorexie, greață,
vărsături, scădere ponderală, hipotonie musculară, scăderea
tensiunii arteriale și bradicardie în repaus (4). În timpul efor-
tului fizic, pacienții au prezentat palpitații și disconfort toracic
(pseudoangină), tahicardie, aritmie sinusală. În plus, investiga-
torii acestui studiu au raportat modificări electrocardiografice
și tulburări ale motilității gastrointestinale. Deficitul moderat
îndelungat al tiaminei a condus la apariția instabilității emo-
ționale, manifestată prin iritabilitate, tulburarea dispoziției,
temeri, stare vagă de agitație, depresie, limitarea activității
și numeroase acuze somatice (4). De cele mai multe ori, o
anamneză minuțioasă poate să atragă atenția asupra unor de-
ficite nutriționale, inclusiv de vitamina B1, mai ales în rândul
persoanelor care consumă predominant carbohidrați simpli, în
special sucroză și fructoză. Există date limitate în fiziologia
176 ||
umană despre relația dintre necesarul de tiamină și aportul de
carbohidrați simpli. Creșterea aportului de carbohidrați în dietă
determină scăderea nivelului plasmatic și urinar al tiaminei,
fără a afecta activitățile enzimatice (5). 
În anul 1969, un studiu a sugerat pentru prima dată că
homocisteina ar putea fi implicată în fiziopatologia aterosclero-
zei (6). Cercetările ulterioare au confirmat legătura dintre un
nivel crescut al homocisteinei serice și riscul cardiovascular (7-
11). Acidul folic și vitaminele B6 și B12 sunt cofactori impor-
tanți în metabolismul homocisteinei și reduc nivelul acesteia
(12-14). De aceea, „ipoteza homocisteinei” a sugerat că supli-
mentarea cu acid folic, vitamina B6 și vitamina B12 ar putea
reduce semnificativ mortalitatea cardiovasculară (15). Pentru a
sunt Second Cambridge AntiOxidant Heart Study (CHAOS-2),
Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP), Norwegian
Vitamin (NORVIT), Heart Outcome Prevention Evaluation-2
(HOPE-2), Homocysteinemia în Kidney and End-Stage
Renal Disease (HOST), Women’s Antioxidant and Folic
Acid Cardiovascular Study (WAFACS) și Western Norway
B-vitamin Intervention Trial (WENBIT). 
Homocisteina este un aminoacid esențial derivat din con-
versia metioninei în cisteină. Există două căi de metabolizare a
homocisteinei: remetilarea (prin care homocisteina este recon-
vertită în metionină) și transulfurarea (prin care este convertită
în cisteină). Vitamina B12 este un cofactor important în procesul
de remetilare și intervine astfel în metabolizarea homocisteinei
în metionină. Vitamina B6 acționează ca o coenzimă în proce-
sul de transulfurare. Nivelul seric normal al homocisteinei este
cuprins între 5 și 15 mmol/L. Printre cauzele hiperhomociste-
inemiei se regăsesc insuficiența renală, deficitul de acid folic,
deficitul de vitamina B6 și B12, vârsta înaintată, aportul excesiv
de proteine, un aport redus de fructe și legume, consumul de
alcool, tratamentul cu ciclosporină, cu methotrexat, metformin,
levo-dopa etc. O metaanaliză a concluzionat că o creștere cu 5
mmol/L a homocisteinei serice se asociază cu un risc relativ
de 1,5 (interval de confidență 1,3-1,9) pentru accident vascular
cerebral ischemic și de 1,6 (interval de confidență 1,4-1,7) și de
1,8 (interval de confidență 1,3-1,9) pentru boală coronariană
ischemică la bărbați și, respectiv la femei (16). Metaanaliza
Homocysteine Studies Collaboration a demonstrat că o scădere
cu 3 mmol/L a homocisteinei serice a condus la o reducere cu
24% a incidenței accidentului vascular cerebral ischemic și cu
16% a incidenței bolii coronariene, în timp ce o reducere cu 25%
a homocisteinei serice a scăzut acest risc cu 19% și, respectiv
cu 11% (17). Toate aceste studii au oferit dovezi importante că
homocisteina trebuie privită ca factor de risc independent pentru
boala cardiovasculară aterosclerotică.
Luând în considerare aceste dovezi, au fost cercetate mo-
dalitățile cele mai eficiente de a reduce homocisteina serică.
În acest sens, numeroase studii intervenționale au investigat

rolul vitaminelor B6, B12 și acidului folic (18-20). În anul 2005
a fost publicată o metaanaliză a 25 de studii randomizate care
au inclus 2.596 de pacienți pentru a testa eficiența vitaminelor
B (21); aceasta a demonstrat că tratamentul cu acid folic 0,2
mg s-a asociat cu o scădere cu 13% a homocisteinei serice pe
o perioadă medie de 8 luni, iar tratamentul cu acid folic 5 mg
cu o scădere cu 25%. Tratamentul cu vitamina B12 a oferit o
reducere suplimentară cu 5% a nivelului homocisteinei, în timp
ce vitamina B6 nu a demonstrat un efect semnificativ. În SUA,
după implementarea fortificării obligatorii a cerealelor cu acid
folic în 1998, s-a observat că prevalența hiperhomocisteinemiei
a scăzut de la 18,7% la 9,8% (22).  1992;268:877-81
O serie de studii au relevat că un aport crescut de vitamina
B6, B12, acid folic și riboflavină a scăzut riscul de hipertensiu-
ne arterială și a redus valorile tensiunii arteriale la pacienții hi-
pertensivi (23,24). Riboflavina, tiamina, acidul folic, vitamina
B6 și B12 au fost studiate și în trialurile clinice ale pacienților
cu insuficiență cardiacă (25). Complexele de vitamina B care
conțin vitamina B1, B2, B6, ca și B12 și acid folic se pare că
reduc procesul de ateroscleroză și de apariție a bolii cardiace
ischemice prin efectele lor antiinflamatoare (26). Vitamina B1
(tiamină), un element esențial în metabolismul glucozei, are o
acțiune protectoare împotriva procesului de aterogeneză, prin
contracararea efectului glucozei serice crescute asupra pere-
telui vascular, care induce inflamație cronică prin peroxidare
lipidică, injurie sau infecție (27). La pacienții cu hiperglicemie,
administrarea de tiamină ameliorează vasodilatația dependentă
de endoteliu, fiind recomandată pentru a încetini procesul de
ateroscleroză și pentru ameliorarea funcției endoteliale (28).
Un studiu a relevat că suplimentarea cu vitamina B1 a redus
substanțial inflamația vasculară, existând o corelație negativă
între nivelurile serice crescute de tiamină și de LDL-colesterol
și trigliceride (29).   supplements in elderly people with normal serum vitamin concentrations. Lancet
În studiul VISP au fost urmăriți 3.680 de pacienți cu infarct
cerebral din 56 centre din SUA, Canada și Scoția, între 1997 și
2001. Acești pacienți au fost randomizați pentru a primi o doză
zilnică de acid folic de 2,5 mg, vitamina B12 0,4 mg, vitamina
B6 25 mg (brațul cu doză mică) sau 20 mg, 6 mg și respectiv
200 mg (brațul cu doză mare), pentru o perioadă medie de 2 ani.
Acest studiu a relevat că suplimentarea cu vitamine B nu a avut
efect asupra riscului cardiovascular, o posibilă explicație fiind
că diferența în nivelul homocisteinei între cele două grupuri la
sfârșitul studiului a fost de numai 15% (2 mmol/L), mai mică
decât valoarea prezisă, fiind atribuită fortificării obligatorii a
cerealelor cu acid folic după inițierea trialului. Altă posibilă
explicație este durata relativ scurtă a studiului (2 ani) (30).  
În concluzie, în literatura științifică de specialitate există
încă date contradictorii referitoare la efectele tratamentului cu
vitamine B în prevenția bolilor cardiovasculare. O serie de stu-
dii se află în desfășurare, ale căror rezultate se speră să aducă
dovezi referitoare la efectele cardiovasculare ale vitaminelor
B, în special reducerea homocisteinei serice. n
Bibliografie
1. Stanhewicz AE, Kenney WL. Role of folic acid in nitric oxide bioavailability and
vascular endothelial function. Nutr Rev. 2017;75:61–70
2. Bilagi U. Vitamin D and heart disease. J Assoc Physicians India 2018;66:78–83
3. National Research Council (US) Committee on Diet and Health. Diet and Health:
implications for Reducing Chronic Disease Risk. Washington: National Academies
Press, 1989
ADVERTORIAL
4. Williams RD, Mason HL, Marschelle HP, Russell MW. Induced thiamine (vitamin B1)
deficiency in man. Arch Int Med 1943; 71:38–53
5. Elmadfa I, Majchrzak D, Rust P, Genser D. The thiamine status of adult humans
depend on carbohydrate intake. Int J Vitam Nutr Res 2001; 71:217–221
6. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the
pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969;56:111—28
7. Chambers JC, Obeid OA, Refsum H, et al. Plasma homocysteine concentrations
and risk of coronary heart disease in UK Indian Asian and European men. Lancet
2000;355:523-7
8. Malinow MR, Ducimetiere P, Luc G, et al. Plasma homocyst(e)ine levels and graded
risk for myocardial infarction: findings in two populations at contrasting risk for
coronary heart disease. Atherosclerosis 1996;126:27-34
9. Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, et al. A prospective study of plasma
homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA
10. Genest Jr JJ, McNamara JR, Salem DN, et al. Plasma homocyst(e)ine levels in men with
premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1990;16:1114-9
11. Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for
vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997;277:1775-81
12. den Heijer M, Brouwer IA, Bos GM, et al. Vitamin supplemen- tation reduces blood
homocysteine levels: a controlled trial in patients with venous thrombosis and healthy
volunteers. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:356-61
13. MacMahon M, Kirkpatrick C, Cummings CE, et al. A pilot study with simvastatin and
folic acid/vitamin B12 in preparation for the study of the effectiveness of additional
reductions in cholesterol and homocysteine (Search). Nutr Metab Cardiovasc Dis
2000;10:195—203
14. Ntaios GC, Savopoulos CG, Chatzinikolaou AC, et al. Vitamins and stroke: the
homocysteine hypothesis still in doubt. Neurologist 2008;14:2-4
15. Clarke R, Armitage J. Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of the
randomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplements. Semin Thromb
Hemost 2000;26: 341-8
16. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma
homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing
folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049-57
17. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine. and risk of ischemic heart
disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002;288:2015-22
18. Malinow MR, Duell PB, Hess DL, et al. Reduction of plasma homocyst(e)ine levels by
breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. N
Engl J Med 1998;338:1009-15
19. Naurath HJ, Joosten E, Riezler R, et al. Effects of vitamin B12, folate, and vitamin B6
1995;346: 85-9
20.  Thambyrajah J, Landray MJ, Jones HJ, et al. A randomized double-blind placebo-
controlled trial of the effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid on
endothelial function in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol
2001;37:1858-63
21. Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid
on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials.
Am J Clin Nutr 2005; 82:806-12
22. Jacques PF, Bostom AG, Wilson PW, et al. Determinants of plasma total homocysteine
concentration in the Framingham Offspring cohort. Am J Clin Nutr 2001;73:613—21
23. Liu R, Mi B, Zhao Y, Li Q, Yan H, Dang S. Effect of B vitamins from diet on hypertension.
Arch Med Res. 2017;48:187–194
24. Psara E, Pentieva K, Ward M, McNulty H. Critical review of nutrition, blood pressure
and risk of hypertension through the lifecycle: do B vitamins play a role? Biochimie
2020; 173:76–90
25. van der Pol A, van Gilst WH, Voors AA, van der Meer P. Treating oxidative stress in heart
failure: past, present and future. Eur J Heart Fail. 2019;21:425–435
26. Hodzic E. Potential anti-inflammatory treatment of ischemic heart disease. Med Arch.
2018;72:94–98
27. Avena R, Arora S, Carmody BJ, Cosby K, Sidawy AN. Thiamine (vitamin B1) protects
against glucose- and insulin-mediated proliferation of human infragenicular arterial
smooth muscle cells. Ann Vasc Surg. 2000;14:37–43
28. Arora S, Lidor A, Abularrage CJ, Weiswasser JM, Nylen E, Kellicut D. Thiamine
(vitamin B1) improves endothelium-dependent vasodilatation in the presence of
hyperglycemia. Ann Vasc Surg. 2006;20:653–658
29. Al-Attas O, Al-Daghri N, Alokail M, Abd-Alrahman S, Vinodson B, Sabico S. Metabolic
benefits of six-month thiamine supplementation in patients with and without diabetes
mellitus type 2. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 2014;7:1–6
30. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, et al. Lowering homo- cysteine in patients with
ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the
Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA
2004;291:565—7
|| 177
ADVERTORIAL
Efectele magneziului în
hipertensiunea arterială
și în tulburările de ritm cardiac
Conf. dr. habil. Camelia Diaconu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”,
Spitalul Clinic de Urgență București
M
agneziul este un oligoelement esențial cu roluri foarte
importante în funcționarea sistemului cardiovascular.
La nivel celular, magneziul reglează activitatea prote-
inelor contractile, intervine în transportul transmembranar al
ionilor de calciu, sodiu și potasiu, este un cofactor important în
activarea ATP-azei, influențează sinteza ADN-ului și a proteine-
lor (1,2). Modificări mici ale nivelului magneziului extracelular
sau intracelular au efecte semnificative asupra excitabilității
cardiace și tonusului vascular (3,4). Astfel, magneziul, prin efec-
tele cardiovasculare pe care le exercită, are un rol important în
reglarea tensiunii arteriale, în timp ce modificările ionului de
magneziu pot contribui la fiziopatologia hipertensiunii arteriale.
Hipertensiunea arterială primară este cea mai frecventă
formă de hipertensiune arterială, în a cărei etiologie este
implicat sistemul renină-angiotensină-aldosteron și hiper-
activarea sistemului nervos simpatic. În plus, modificările
ionilor intracelulari ca sodiu, calciu, potasiu și magneziu au
fost incriminate în apariția hipertensiunii arteriale.
Magneziul și hipertensiunea arterială
Studii observaționale au arătat că o dietă bogată în potasiu și
magneziu, prezente în principal în fructe și legume, se asociază
cu incidență mai mică a bolilor cardiovasculare și cu mortalitate
mai redusă. În special efectele magneziului au fost cercetate în
mai multe studii, găsindu-se o corelație inversă semnificativă între
nivelul magneziului seric și incidența bolilor cardiovasculare (3).
Rezultatele multor studii susțin rolul deficitului de magneziu în
instalarea hipertensiunii arteriale, probabil în urma efectelor mag-
neziului asupra tonusului și reactivității vasculare (5,6). Efectele
vasculare ale magneziului au fost aduse în atenția lumii medicale
la începutul anilor 1900, când unele studii clinice au observat că
perfuziile cu magneziu scad tensiunea arterială prin reducerea
rezistenței vasculare periferice, în ciuda unei creșteri ușoare a con-
tractilității miocardice (7,8). Mecanismele moleculare exacte ale
efectelor vasculare ale magneziului sunt încă incomplet elucidate,
se presupune că magneziul influențează concentrația calciului liber
intracelular, care este esențial pentru reglarea miocardică, funcția
endocrină și renală și contracția musculaturii netede. La nivelul
celulelor musculaturii netede vasculare, magneziul antagonizează
calciul, prin inhibarea transportului transmembranar al calciului.
De asemenea, magneziul acționează intracelular ca un antagonist
al calciului, modulând acțiunea vasoconstrictoare a acestuia (9,10).
Un nivel scăzut al magneziului conduce la creșterea nivelului cal-
ciului intracelular, cu apariția vasoconstricției și creșterea tonusului
vascular. Acțiunea magneziului ca un blocant al canalelor de calciu
poate contribui, de asemenea, la scăderea eliberării calciului și la
reducerea rezistenței vasculare. În plus, magneziul activează pom-
pa Na/K ATP-aza, care controlează echilibrul acestor minerale,
contribuind la homeostazia electroliților intracelular (11).
178 ||
Magneziul influențează tonusul vascular, în parte prin modula-
rea funcției endoteliale (12). Endoteliul vascular joacă un rol impor-
tant în reglarea tonusului vasomotor, prin eliberarea de oxid nitric,
endotelină-1 și prostaciclină. Magneziul stimulează producerea de
prostaciclină și oxid nitric și modulează vasodilatația dependentă
sau independentă de endoteliu (13). O scădere acută a magneziului
extracelular conduce la vasorelaxare tranzitorie, urmată de vasocon-
stricție susținută. În prezența unui endoteliu vascular lezat, deficitul
de magneziu induce o vasoconstricție susținută, fără faza de vasodi-
latație tranzitorie (14,15), ceea ce sugerează faptul că magneziul ar
putea avea un efect diferit asupra reactivității vasculare, în funcție
de integritatea endoteliului. Endoteliul vascular indemn previne
efectele hipomagneziemiei acute, pe când în cazul unui endoteliu
lezat (ca în majoritatea bolilor cardiovasculare), efectul vasodilatator
compensator dispare și apare vasoconstricția (16).
Modelele experimentale de hipertensiune arterială au de-
monstrat reducerea nivelului seric și tisular al magneziului la
șoarecii cu hipertensiune arterială spontană (17). Suplimentarea
cu magneziu a avut un efect antihipertensiv slab la șoarecii adulți
spontan hipertensivi, efectul manifestându-se numai la șoarecii
tineri, dacă s-a inițiat în stadii precoce, de prehipertensiune; în
aceste cazuri a prevenit sau a atenuat dezvoltarea hipertensiunii
(18). Acest lucru demonstrează un efect mai puternic protector
al suplimentării cu magneziu în fazele precoce de hipertensiune
arterială. Studiile experimentale, clinice și epidemiologice au
observat o relație inversă strânsă între aportul din dietă sau
suplimentarea cu magneziu și valoarea tensiunii arteriale, re-
levând potențialul rol al deficitului de magneziu în patogeneza
hipertensiunii primare, deși mecanismul este neclar (19).
S-a raportat existența unei relații între sistemul renină-angio-
tensină-aldosteron, magneziu și tensiunea arterială. Pacienții hi-
pertensivi cu o activitate crescută a reninei au niveluri semnificativ
mai mici ale magneziului seric comparativ cu normotensivii, iar
activitatea reninei plasmatice este invers asociată cu magneziul
seric (20). Pacienții hipertensivi cu valori necontrolate ale tensiunii
arteriale pot avea hipomagneziemie. Un studiu a arătat că supli-
mentarea cu magneziu s-a asociat cu o reducere ușoară a valorilor
tensiunii arteriale pe 24 ore la pacienții cu hipertensiune ușoară,
evaluată prin monitorizare ambulatorie automată (21).
Hipertensiunea arterială se asociază cu modificarea propri-
etăților elastice ale pereților arteriali. Unele studii au arătat rolul
prognostic al stiffness-ului arterial la pacienții cu hipertensiune
arterială, evaluat prin pulse wave velocity (PWV) (22,23). Alt
studiu a raportat că hipomagneziemia serică asociată cu hiperten-
siune arterială, disfuncție endotelială, dislipidemie și inflamație
influențează stiffness-ul arterial la pacienții transplantați renal
(24). Studii experimentale au sugerat că deficitul de magneziu ar
putea fi implicat în patogeneza aterosclerozei și altor boli cardio-
vasculare (25). Alte mecanisme posibile constau în proprietățile

antiinflamatorii și antioxidante ale magneziului. Se cunoaște
faptul că producerea speciilor reactive de oxigen este crescută
în sistemul vascular al pacienților hipertensivi și că magneziul
ar putea reduce inflamația și stresul oxidativ (26). Magneziul
are proprietăți antioxidante care ar putea contribui la atenuarea
efectelor stresului oxidativ asupra pereților vasculari, prevenind
creșterea tonusului vascular. Un studiu care a inclus peste 90.000
femei aflate în perioada de postmenopauză a demonstrat că apor-
tul alimentar de magneziu a fost invers proporțional cu nivelul
plasmatic al markerilor inflamatori ca interleukina-6, proteina C
reactivă și TNF-alfa (27). Același studiu a evidențiat că aportul
de magneziu poate ameliora funcția endotelială și inflamația și ar
putea contribui la profilaxia sindromului metabolic.
O metaanaliză a 44 de studii referitoare la administrarea ora-
lă de magneziu la pacienții cu hipertensiune arterială a arătat că
magneziul (243 mg/zi) poate amplifica efectul medicației antihi-
pertensive (diuretice, betablocante, antagoniști de canale de calciu,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei) la pacienții cu
stadiul 1 de hipertensiune arterială tratați continuu timp de 6 luni
(28). Pacienții cu beneficiile cele mai mari sunt cei tratați cu diure-
tice (în special tiazidice), la care se previne depleția de magneziu.
Unele dintre cele mai bune dovezi epidemiologice despre im-
portanța magneziului în hipertensiunea arterială au fost oferite
de Honolulu Heart Study, care a investigat legătura dintre dietă
și tensiunea arterială (29). Dintre toți nutrienții, magneziul din
alimentație a demonstrat cea mai puternică legătură cu tensiunea
arterială. Bărbații cu aportul cel mai mare de magneziu au avut
valori semnificativ mai mici ale tensiunii sistolice și diastolice
comparativ cu bărbații cu aport de magneziu redus (29).
Preparatele eficiente de magneziu sunt cele în care magneziul
este legat organic (acetat, citrat, metionat, ascorbat, gluconat, pro-
pionat sau orotat de magneziu). Sărurile minerale de magneziu
(clorură, sulfat) nu se pot absorbi, au de cele mai multe ori efect
laxativ și eficiență terapeutică redusă. Orotatul de magneziu este
o sare de magneziu a acidului orotic cu absorbție foarte bună, care
conține o cantitate moderată de magneziu, dar penetrează membra-
na celulară, ajungând intracelular și având efecte cardioprotectoare.
În concluzie, anomalia hemodinamică majoră în hipertensi-
unea arterială este creșterea rezistenței vasculare periferice, din
cauza modificării structurii și funcției vasculare. Aceste modi-
ficări includ îngroșarea peretelui vascular, alterarea tonusului
vascular, disfuncție endotelială și sunt influențate de multipli
factori, inclusiv de nivelul magneziului. Magneziul poate avea
un rol esențial în aceste procese, întrucât reglează proteinele
contractile, modulează transportul transmembranar al ionilor,
acționează ca un cofactor esențial al activării ATP-azei, influ-
ențează sinteza ADN-ului și a proteinelor. Majoritatea studiilor
epidemiologice și experimentale susțin existența unei relații
invers proporționale între magneziu și tensiunea arterială și rolul
magneziului în patogeneza hipertensiunii arteriale.
Magneziul și tulburările de ritm cardiac
Magneziul joacă un rol esențial în funcționarea canalelor
ionice, inclusiv a canalelor de potasiu cardiace dependente
de magneziu, favorizând mai mult influxul decât efluxul de
potasiu la nivel celular. Deoarece magneziul reglează efluxul
de potasiu, în lipsa acestuia potasiul este transportat în mod
egal în ambele direcții. De aceea, deficitul de magneziu poate
conduce la reducerea nivelului de potasiu intracelular, având
ca efect apariția tulburărilor de ritm cardiac.
ADVERTORIAL
Mecanismele prin care magneziul exercită efecte antiarit-
mice sunt doar parțial cunoscute. Întrucât magneziul este un
cofactor al pompei membranare Na-K, deficitul de magneziu
poate reduce activitatea acestei pompe, conducând la o depola-
rizare parțială (30). Magneziul extracelular poate de asemenea
să penetreze alt canal ionic, reducând mișcarea ionilor prin acel
canal; această acțiune a magneziului explică efectul său de anta-
gonist al calciului (31). Perfuzia intravenoasă cu magneziu crește
semnificativ timpul de repolarizare al nodului sinusal, nodului
atrio-ventricular și timpul de conducere, ca și perioada refractară
(32). Magneziul administrat intravenos are un efect inotrop nega-
tiv minim și a fost utilizat mult timp pentru tratamentul și profi-
laxia aritmiilor cardiace. Se consideră de mult timp că deficitul
de magneziu este un factor patogenetic important, responsabil
pentru apariția tahiaritmiilor supraventriculare și ventriculare.
Această interrelație este complexă, întrucât magneziul este un
electrolit intracelular, iar un deficit sistemic al acestuia se poate
asocia cu un nivel seric normal.
Unele studii au raportat că perfuzia intravenoasă cu mag-
neziu la pacienții cu tahicardie supraventriculară prelungește
intervalul RR și încetinește conducerea atrio-ventriculară (33).
Cercetările au arătat că administrarea de magneziu intravenos
poate întrerupe un episod de tahicardie supraventriculară recu-
rentă, în timp ce episoadele de tahicardie atrioventriculară recu-
rentă nu răspund la acest tratament (33). În practică, magneziul
este utilizat frecvent în tahicardiile supraventriculare. Cu toate
acestea, tratamentul cu adenozină sau cu verapamil este mai
eficient decât magneziul în cazul tahicardiei supraventriculare.
Fibrilația atrială, una dintre cele mai frecvente tulburări de
ritm cardiac, în special la pacienții vârstnici, se asociază cu risc
tromboembolic și mortalitate crescute. Între 20% și 50% dintre
pacienții cu fibrilație atrială paroxistică prezintă hipomagnezie-
mie, suplimentarea cu magneziu fiind frecvent folosită pentru
tratamentul și profilaxia acestei aritmii (34). O metaanaliză a
12 studii clinice randomizate care au comparat magneziul in-
travenos cu placebo sau cu antiaritmice la pacienții cu fibrilație
atrială cu alură ventriculară rapidă a relevat că magneziul este
eficient pentru controlul ritmului sau al frecvenței, sugerând că
magneziul intravenos este eficient și sigur pentru tratamentul
acut al fibrilației atriale cu alură ventriculară rapidă (35). Totuși,
magneziul nu este superior blocantelor de calciu, betablocante-
lor sau amiodaronei la acești pacienți (36), fiind doar superior
placebo, mai ales în combinație cu digoxin (36). Magneziul
poate fi util în fibrilația atrială postoperatorie, cea mai frecventă
complicație a by-pass-ului aorto-coronarian. Ghidurile Societății
Europene de Cardiologie pentru managementul fibrilației atriale
subliniază importanța hipomagneziemiei ca factor de risc pen-
tru fibrilația atrială (37). O meta-analiză a 7 studii dublu-orb,
randomizate, placebo-controlate, care au inclus 1.028 pacienți
a arătat că magneziul administrat intravenos a redus inciden-
ța fibrilației atriale postoperatorii cu 36%, concluzionând că
magneziul intravenos poate fi o alternativă pentru profilaxia
fibrilației atriale postoperatorii după by-pass (38). Un studiu pe
170 de pacienți cu fibrilație atrială nu a găsit însă niciun efect
al magneziului administrat per os asupra recurenței fibrilației
atriale după cardioversia electivă (39).
Deși efectul magneziului în aritmiile ventriculare a fost mai
puțin studiat, în comparație cu aritmiile supraventriculare, unele
studii au arătat că magneziul crește pragul atât pentru tahicardia,
cât și pentru fibrilația ventriculară (40). Atât ghidul european, cât
|| 179
ADVERTORIAL
și cel nord-american recomandă utilizarea intravenoasă de magne-
ziu și potasiu numai în cazurile severe, iar suplimentarea cronică
orală numai pentru pacienții cu aritmii ventriculare, pentru pre-
venția morții subite, întrucât o astfel de terapie are efecte benefice
asupra substratului electrofiziologic al aritmiilor ventriculare (41).
În orice caz, această terapie se ia în discuție mai ales la pacienții
cu deficit de potasiu și/sau magneziu și poate fi considerată com-
plementară la cei cu valori serice normale ale acestora.
Torsada vârfurilor este o tahicardie ventriculară particulară,
cu sau fără prelungirea intervalului QT. În cazurile cu interval
QT normal, în special induse de ischemia miocardică, se reco-
mandă betablocante sau amiodaronă. În cazurile cu interval QT
lung, prelungirea acestuia poate fi determinată de medicamente-
le antiaritmice folosite pentru fibrilația atrială paroxistică sau de
diselectrolitemii. În această situație, administrarea de magneziu
intravenos în bolus este extrem de eficientă (41).
În concluzie, administrarea intravenoasă sau orală de mag-
neziu poate fi eficientă pentru profilaxia și tratamentul aritmiilor
cardiace, fiind în mod special utilă pentru torsada vârfurilor.
Terapia cu magneziu este bine tolerată, doar în cazuri sporadice
determinând scăderea tensiunii arteriale, senzație de căldură,
de intensitate ușoară. Magneziul nu este înregistrat totuși ca
medicație antiaritmică și se consideră adjuvant al terapiei an-
tiaritmice. n
Bibliografie
1. Hoenderop JG, Bindels RJ. Epithelial Ca2+ and Mg 2+ channels in health and disease. J
Am Soc Nephrol. 2005;16(1):15–26.
2. Laurant P, Touyz RM. Physiological and pathophysiological role of magnesium in the
cardiovascular system: implications in hypertension. J Hypertens. 2000;18(9):1177–1191.
3. Tammaro P, Smith AL, Crowley BL, Smirnov SV. Modulation of the voltage-dependent
K current by intracelullar Mg in rat aortic smooth muscle cells. Cardiovasc Res.
2005;65(2):387–396.
4. Touyz RM, Yao G. Modulation of vascular smooth muscle cell growth by magnesium-role
of mitogen-activated protein kinases. J Cell Physiol. 2003;197(3):326–335.
5. Touyz RM, Milne FJ, Seftel HC, Reinach SG. Magnesium, calcium, sodium and potassium
status in normotensive and hypertensive Johannesburg residents. S Afr Med J.
1987;72:377–381.
6. Resnick LM, Bardicef O, Altura BT, Alderman MH, Altura BM. Serum ionized magnesium:
relation to blood pressure and racial factors. Am J Hypertens. 1997;10:1420–1424.
7. Blackfan KD, Hamilton B. Uremia in acute glomerular nephritis: the cause and treatment
in children. Boston Med Surg J. 1925;193:617–621.
8. Vigorito C, Giordano A, Ferraro P, Supino P, De Pasquale M, Giordano B, Lionetti F,
Rengo F. Hemodynamic effects of magnesium sulfate on the normal human heart.
Am J Cardiol. 1991;67:1435–1437.
9. Runyan AL, Sun Y, Bhattacharya SK, Ahokas RA, Chhokar VS, Gerling IC. Responses in
extracelullar and intracelullar calcium and magnesium in aldosteronism. J Lab Clin Med.
2005;146(2):76–84.
10. Gilbert D’Angelo EK, Singer HA, Rembold CM. Magnesium relaxes arterial smooth
muscle by decreasing intracelullar Ca without changing intracelullar Mg. J Clin Invest.
1992;89:1988–1994.
11. Sontia B, Touyz RM. Role of magnesium in hypertension. Archives of Biochemistry and
Biophysics. 2007;458(1):33–39.
12. Maier JA, Bernardini D, Rayssiguier Y, Mazur A. High concentrations of magnesium
modulate vascular endothelial cell behaviour in vitro. Biochim Biophys Acta.
2004;1689(1):6–12.
13. Satake K, Lee JD, Shimizu H, Uzui H, Mitsuke Y, Yue H, Ueda T. Effects of magnesium on
prostacyclin synthesis and intracelullar free calcium concentration in vascular cells.
Magnes Res. 2004;17(1):20–27.
14. Northcott CA, Watts SW. Low Mg enhances arterial spontaneous tone via
phosphatidylinositol 3-kinase in DOCA-salt hypertension. Hypertension. 2004;43
(1):125–129.
15. Gold ME, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chadhuri G, Ignarro LJ. Antagonistic modulatory
roles of magnesium and calcium on release of endothelium-derived relaxing factor and
smooth muscle tone. Circ Res. 1990;66:355–366.
16. Das R, Kravtsov GM, Ballard HJ, Kwan CY. L-NAME inhibits Mg-induced rat aortic
180 ||
relaxation in the absence of endothelium. Br J Pharmacol. 1999;128(2): 493–499.
17. Junior RF, da Silva VJD, Salgado HC. Modelos de hipertensao arterial. Revista Brasileira
de Hipertensao. 2001;8:19–29.
18. Touyz RM, Milne FJ. Magnesium supplementation attenuates, but does not prevent,
development of hypertension in spontaneously hypertensive rats. American Journal of
Hypertension. 1999;12(8):757–765.
19. Touyz RM, Pu Q, He G, et al. Effects of low dietary magnesium intake on development of
hypertension in stroke- prone spontaneously hypertensive rats: role of reactive oxygen
species. Journal of Hypertension. 2002;20(11):2221– 2232.
20. Resnick LM, Laragh JH, Sealey JE, Alderman MH. Divalent cations in essential
hypertension: relations between serum ionized calcium, magnesium, and plasma renin
activity. The New England Journal of Medicine. 1983;309(15):888–891.
21. Hatzistavri LS, Sarafidis PA, Georgianos PI, et al. Oral magnesium supplementation
reduces ambulatory blood pres- sure in patients with mild hypertension. American
Journal of Hypertension. 2009;22(10):1070–1075.
22. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor
of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension.
2001;37(5):1236–1241.
23. Adji A, O’Rourke MF, Namasivayam M. Arterial stiffness, its assessment, prognostic
value, and implications for treatment. American Journal of Hypertension. 2011;24(1):5–
17.
24. van Laecke S, Marechal C, Verbeke F, et al. The relation between hypomagnesaemia and
vascular stiffness in renal transplant recipients. Nephrology Dialysis Transplantation.
2011;26(7):2362–2369.
25. Laurant P, Hayoz D, Brunner H, Berthelot A. Dietary magnesium intake can
affect mechanical properties of rat carotid artery. British Journal of Nutrition.
2000;84(5):757–764.
26. Touyz RM, Schiffrin EL. Reactive oxygen species in vascular biology: implications in
hypertension. Histochemistry and Cell Biology. 2004;122(4): 339–352.
27. Chacko SA, Song Y, Nathan L, et al. Relations of dietary magnesium intake to
biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in an ethnically diverse cohort
of postmenopausal women. Diabetes Care. 2010;33(2):304–310.
28. Rosanoff A. Magnesium supplements may enhance the effect of antihypertensive
medications in stage 1 hypertensive subjects. Magnesium Research. 2010;23(1):27-40.
29. Joffres MR, Reed DM, Yano K. Relation of magnesium intake and other dietary factors to
blood pressure the Honolulu Heart Study. Am J Clin Nutr. 1987;45, 469–475.
30. Angus M, Angus Z. Cardiovascular actions of magnesium. Crit Care Clin. 2001;53:299-
307.
31. Wu JY, Lipsius SL. Effects of extracellular Mg 2+ on T- and L-type Ca2+ currents in single
atrial myocytes. Am J Physiol. 1990;259:1842-1850.
32. DiCarlo Jr LA, Morady F, de Buitleir M, Krol RB, Schurig L, Annesley TM. Effects of
magnesium sulfate on cardiac conduction and refractoriness in humans. J Am Coll
Cardiol. 1986;7:1356-1362.
33. Stiles MK, Danders P, Disney P, Brooks A, John B, Lau DH, Shashidhar, Wilson
L, Mackenzie L, Young GD. Differential effects of intravenous magnesium on
atrio-ventricular node conduction in supraventricular tachycardia. Am J Cardiol.
2007;100:1249-1253.
34. Reinhart R, Marx J, Brose S, Haas R. Myocardial magnesium: relation to laboratory and
clinical variables in patients undergoing cardiac surgery. JACC. 19911:17:651-656.
35. Onalan O, Ctystal E, Daoulah A, Lau C, Crystal A, Lashevsky I. Meta-analysis of
magnesium therapy for the acute management of rapid atrial fibrillation. Am J Cardiol.
2007;99:1726-1732.
36. Nair G, Morillo C. Use of magnesium in acute treatment of atrial fibrillation – sounds or
music. Pol Ach Med Wew. 2007;117:446-447.
37. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial
fibrillation developed in colboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962.
38. Gu WJ, Wu ZJ, Wang PF, Aung LH, Yin RX. Intravenous magnesium prevents atrial
fibrillation after coronary artery bypass grafting: a meta-analysis of 7 double-blind,
placebo-controlled, randomized clinical trials. Trials. 2012;13:41.
39. Frick M, Darpo B, Ostergren J, Rosenqvist M. The effect of oral magnesium, alone or as
an adjuvant to sotalol, after cardioversion in patients with persistent atrial fibrillation.
Eur Heart J. 2000;21(14):1177-1185.
40. Gani M, Rabah M. Effect of magnesium chloride on electrical instability of the heart. Am
Heart J. 1977;94:600-602.
41. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al. American College of Cardiology/American
Heart Asso- ciation Task Force; European Society of Cardiology Committee for Practice
Guidelines; European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. ACC/
AHA/ ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and
the prevention of sudden cardiac death–executive summary: A report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European
Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop
Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention
of Sudden Cardiac Death) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm
Association and the Heart Rhythm Society. Eur Heart J.2006;27(17):2099-2140.
CENTRU REZIDENȚIAL
PENTRU SENIORI
Grija pentru părinți
vine din suflet

SUNĂ ACUM
021 9362
2022
 PRADAXA ESTE SINGURUL ACO
CU AGENT SPECIFIC DE NEUTRALIZARE
DISPONIBIL ÎN ROMÂNIA - PRAXBIND

Pentru RCP complet Pradaxa, vă rugăm să accesați linkul:

Pradaxa, INN-dabigatran etexilate (europa.eu)

Pentru RCP complet Praxbind, vă rugăm să accesați linkul:

Praxbind, INN-idarcizumab (europa.eu)

Material promoțional destinat profesioniștilor din domeniul sănătății

PC-RO-100717

1. Praxbind® Rezumatul Caracteristicilor Produsului 2020. 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151. 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2010;363(19):1875-
1876. 4. Connolly SJ et al. Circulation. 2013;128(3):237-243. 5. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin. 2016;32(3):573-582. 6. Graham DJ et al. Circulation. 2015;131(2):157-
164. 7. Larsen TB et al. Am J Med. 2014;127(7):650-656. 8. Larsen TB et al. Am J Med. 2014;127(4):329-336. 9. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc. 2015;4(4):e001798.
10. Lin I et al. Poster presented at: European Society of Cardiology Congress; August 29-September 2, 2015; London, UK. 11. Seeger JD et al. Thromb Haemost. 2016;Oct
8:1-13. [Epub ahead of print]. 12. Tepper P et al. Presented at: European Society of Cardiology Congress; August 30, 2015; London, UK. 13. Villines TC et al. Thromb Haemost.
2016;Oct 8:1-9. [Epub ahead of print].