2.

Rolul dioxiduui de titan

2.1 Proprietati

Dioxidul de titan, cunoscut și sub denumirea de oxid de titan (IV) sau titan, cunoscut și sub numele de
Titania, aparține familiei de oxizi ai metalelor de tranziție, este oxidul natural de titan, cu formula chimică
TiO2 [1].

TiO2 este o culoare albă care se găsește în toate tipurile de vopsele, cerneală de imprimare, materiale
plastice, hârtie, fibre sintetice, cauciuc, condensatoare, vopsit culori și creioane colorate, ceramică,
componente electronice împreună cu alimente și produse cosmetice [2]. Când este folosit ca a pigment,
se numește alb de titan, Pigment White 6 sau CI 77891. TiO2 există în mod natural în trei forme
cristaline; anatază, rutil și brookit [3]. Eforturile mari depuse cercetării asupra materialului TiO2 au
produs multe promițătoare utilizări în domenii care variază de la fotovoltaic și fotocataliză până la
fotoelectrocromatică și senzori[4]. Aceste utilizări pot fi clasificate în general în tipuri „energetice” și „de
mediu”, multe dintre tipuri se bazează nu numai pe proprietățile materialul TiO2 în sine, dar și asupra
modificărilor din materialul gazdă TiO2 (de exemplu, cu coloranți anorganici și organici) ca prezentat în
(Fig. 1).

Creșterea exponențială a activităților de cercetare a fost observată în nanoștiință și nanotehnologie în

ultimele decenii [5, 6]. Noi proprietăți fizice și chimice apar atunci când dimensiunea materialului devine
mai mică până la scară nanometrică. Proprietățile diferă, de asemenea, în ceea ce privește formele
schimbării nanomaterialelor care se micșorează printre cele unice proprietățile nanomaterialelor,
mișcarea electronilor și a găurilor în nanomaterialele semiconductoare este controlată în primul rând
prin limitarea cuantică comună și proprietățile de transport legate de fononi și fotoni sunt în mare
măsură influențată de dimensiunea și geometria cutei într-o cantitate considerabilă cu scăderea
dimensiunii materialului [7]. The suprafața de dimensiuni mici a particulelor este utilă pentru multe
dispozitive care se bazează pe TiO2, făcând interacțiunea ușoară între dispozitivele și mediile interactive,
care se întâmplă în principal la suprafață sau la interfețe și depind de o cantitate considerabilă pe
suprafața materialului [8]. Prin urmare, TiO2 este unul dintre cele mai populare disponibile comercial
materiale de dimensiuni nanometrice care și-au găsit aplicații într-o varietate de domenii datorită
disponibilității sale largi, biocompatibilității, scăzute cost și nontoxicitate și stabilitate chimică ridicată[9].

2.2 Utilizare

Nanoparticulele de dioxid de titan au utilități și aplicații diverse (Fig. 4). Aceste nanoparticule joacă un rol
vital în ambalarea alimentelor și prepararea altor produse alimentare, industria cosmetică și produse de
îngrijire personală și celulele fotovoltaice pentru transformarea energiei solare în energie electrică.

2.2.1. Celule fotovoltaice

Energia verde disponibilă în prezent este energia solară, deoarece soarele este o formă durabilă de
energie. Dintre toate sursele disponibile de celule solare, celulele solare sensibilizate la colorant sunt
cele mai utilizate. În aceste tipuri de celule, TiO2 NP sunt folosite pentru conversia energiei solare în
energie electrică datorită comportamentului semiconductorului. Nanofilmele de TiO2 sunt atașate la
placa de sticlă conductivă a celulelor solare cu diferiți coloranți.

Se știe că ZnO și TiO2 prezintă o activitate fotocatalitică bună sub lumina UV. Printre alți oxizi de metal,
TiO2 este utilizat datorită benzii interzise mari a semiconductorilor și eficienței ridicate a foto-conversiei.
Acest lucru face din TiO2 un material utilizat în fotocatalizatorii fotovoltaici. Probele de TiO2 NP au fost
analizate sub radiație UV-A cu o lungime de undă de 365 nm. Coloranții utilizați în proces sunt portocaliu
de metilen și albastru de metilen, iar suspensia formată este agitată magnetic timp de 150 min până la
efectul fotocatalitic. De asemenea, diferite tipuri de fotoanozi sunt preparate folosind celule solare
sensibilizate cu colorant. Eficiența fotodegradării TiO2 NP a fost observată sub lumină UV atât pentru
coloranții albastru de metilen, cât și pentru portocaliu de metilen [88].

2.2.2. Produse alimentare

TiO2 este folosit pentru albul sosurilor, brânzeturilor și cremelor și sunt, de asemenea, utilizate pe scară
largă în guma de mestecat și alte băuturi. Dimensiunea TiO2 de calitate alimentară a fost redusă, iar
raportul dintre nanoparticule este crescut. Aceste nanoparticule acționează ca fotocatalizatori în
ambalajele alimentare și pot fi utilizate cu activitate antibacteriană bună [89,90]. Nanoparticulele de
TiO2 sunt utilizate ca material de acoperire în filmul de ambalare a alimentelor. E. coli prezente la
suprafață au fost inactivate și au fost observate UV, lumină fluorescentă și efectul antimicrobian. Filmul
acoperit cu nanoparticule a avut mai puțină creștere a E. coli, ceea ce demonstrează că acest film poate
fi folosit ca antibacterian pentru ambalarea materialului alimentar.

2.2.3. În cosmetică

TiO2 este un pigment alb folosit în multe produse de îngrijire a consumatorilor, cum ar fi pasta de dinți,
creme și unguente. Datorita gustului lor alunecos sunt folosite in diverse produse cosmetice. TiO2 este
folosit ca absorbant anorganic de UV în produsele de protecție solară aplicate pe piele, care previne
iritația pielii. Produsele conțin diferite dimensiuni, forme și cristale de TiO2 NP. Mai exact,
nanoparticulele de formă sferică sunt utilizate în produsele de protecție solară. În unele cazuri, TiO2 NP
acoperite cu silice sunt utilizate în produsele de protecție solară pentru a crește eficacitatea (Ozioma și
colab., 2020).

2.2.4. Purificarea aerului mediului

Poluanții atmosferici precum nitrații și alți compuși amenință sănătatea oamenilor și a animalelor. TiO2
NP sunt utilizate pentru îmbunătățirea epurării aerului. Filtrele cu plasă de titan sunt folosite pentru a
îndepărta fumul generat de fumatul de țigară. TiO2, atunci când este declanșat de razele soarelui, ajută
la transformarea poluanților din aer în dioxid de carbon cel mai puțin toxic.

2.2.5. În sericultură

NP-urile de TiO2, atunci când sunt hrănite cu Bombyx mori, au ca rezultat dezvoltarea organelor
reproductive și a genelor. Eficiența viermilor de mătase poate fi crescută, iar astfel reproducerea ar putea
fi realizată subtil [91].

2.2.6. Stații de tratare a apelor uzate

TiO2 NP extrage metalele grele din apă printr-un mecanism de extracție în fază solidă. Există diferiți
coloranți precum Rhodamine R prezenți în apele de suprafață sau subterane. Acești coloranți sunt
degradați folosind un amestec de radiații ultraviolete cu TiO2 NP. Aceste particule ajută, de asemenea, la
eliminarea pesticidelor din apele uzate și a altor compuși toxici [92].

2.2.7. În tratamentul cancerului

NP-urile TiO2 ajută la inducerea citotoxicității celulelor tumorale, ceea ce va ajuta la minimizarea
activităților canceroase în rândul tuturor pacienților de toate grupele de vârstă [93].

2.2.8. Sistem eficient de livrare a medicamentelor

TiO2 NPs sunt utilizate pe scară largă în sistemele de administrare a medicamentelor. Particulele iau
forma diferitelor capsule, tablete și alte forme. Nanoparticulele și medicamentul combinate efectuează
activitatea de eliberare controlată a medicamentului. Acidul valproic și daunorubicina sunt medicamente
care folosesc TiO2 NP ca purtători. Avantajul utilizării acestor medicamente combinate este că prezintă
expunere prelungită la medicamente, măresc eficiența terapeutică și ajută la reducerea toxicității.

2.2.9. Observarea celulelor și imagistica

Metodele de imagistică celulară ajută la diagnosticarea precoce a bolii cu ajutorul biomarkerilor

moleculari. Imagistica celulară este, de asemenea, utilizată pentru a cunoaște eficiența tratamentului
bolii. TiO2 NP-urile sunt utilizate în combinație cu coloranți fluorescenți și markeri marcați în cadrul
procesului de analiză fluorescentă.
2.2.10. Biosenzori electrochimici

TiO2 NPs au o conductivitate ridicată și mai multă stabilitate. Senzorii care utilizează aceste
nanoparticule sunt dezvoltați cu ajutorul matricelor sol-gel nano-foi. Aceste matrici ajută la asamblarea
diverșilor anticorpi și proteine. Acești biosenzori ajută la analiza moleculelor biologice, cum ar fi
tumorile. Dimensiunea și forma acestor nanoparticule ajută la determinarea eficacității biosenzorilor.
Metodele electrochimice fac în general biodetecția pe bază de TiO2 a analiților țintă. Biosenzorii
electrochimici se bazează de obicei pe recunoașterea amperometrică și potențiometrică. Când biological
Componentele precum anticorpii, catalizatorii, aptamerii sau celulele se leagă de particulele țintă sau
răspund cu acestea, proprietățile conductoare ale unui mediu între terminale se modifică, aducând un
semn de curent perceptibil, un potențial perceptibil sau o acumulare de sarcină.

2.2.11. În aplicațiile de inginerie genetică

Există câteva metode tradiționale de diagnosticare a ADN-ului mutant și a altor gene, dar acestea nu sunt
la fel de eficiente. Ingineria genetică folosește recombinarea ADN-ului în cazul în care au loc inserția,
ștergerea și alte modificări ale genelor. Nano-compozitele TiO2-ADN ajută la capacitatea fotocatalitică a
TiO2. Legătura markerilor moleculari cu TiO2 se face prin dopamină [94].

2.2.12. Aplicare antibacteriană în implanturi ortopedice

Osteomielita este un tip de infecție osoasă cauzată de bacterii și ciuperci. NP-urile de TiO2 dopate cu Ag
ajută la furnizarea de proprietăți antibacteriene. În fracturile ortopedice, știfturile metalice sunt atașate,
iar acești știfturi metalici sunt susceptibili la diferite tipuri de bacterii. Deci, acoperirea cu TiO2 NP se face
astfel încât aceste bacterii să nu crească. Ca și alte substituții de organe, progresul prelungit al
înglobărilor dentare, în mare măsură, se bazează pe recuperarea rapidă cu îmbinare în osul și suprafața
maxilarului. Printre câteva caracteristici care definesc un cadru de încorporare dentară, tratamentul
suprafeței, topografia și încorporarea principală sunt limitele principale pentru durabilitatea atât pe
distanță scurtă, cât și pe distanță lungă a implanturilor dentare. Acoperirile cu TiO2 NP pe suprafețele
încorporate nu numai că furnizează medicamente către țintă, ci și diminuează otrăvirea organelor. TiO2
are o capacitate mare de a fi aplicat pe inserțiile de Ti, deoarece cresc biocompatibilitatea și regiunea de
suprafață a implantului [95].

2.2.13. Bioactivitati: nanoparticule de TiO2

6.13.1. Activitate antibacteriană

În diverse sectoare precum farmaceutice, ambalaje alimentare și alimente și dezinfecția apei, atacul
diferitelor microorganisme duce la fabricarea de substanțe antimicrobiene. Datorită activităților
antibacteriene vaste ale multor metale și compuși de oxizi metalici, au loc substanțe antibacteriene. Cel
mai comun tip utilizat este TiO2 NP datorită materialului lor semiconductor, suprafeței mari, costurilor
reduse, naturii netoxice și controlului ușor. Proprietatea antimicrobiană a NP-urilor TiO2 este utilizată
datorită activității lor fotocatalitice excelente și stabilității chimice mai mari (Pina și colab., 2016).

Îndepărtarea diferitelor microorganisme de pe suprafețele apei ar putea fi realizată eficient cu ajutorul

nanoparticulelor Ag/TiO2. Cele două tulpini de microorganisme utilizate sunt - Escherichia coli C600
(bacteria Gram-negativă) și Saccharomyces cerevisiae W303a (drojdie unicelulară fungică). Ambele
tulpini au fost cultivate în dextroză de cartofi și mediu de agar Luria-Bertani (Pina și colab., 2016).

TiO2 NPs, atunci când sunt expuse la radiații ultraviolete, devin activate împotriva bacteriilor patogene.
Există activități antimicrobiene semnificative atunci când nanoparticulele de oxid de metal se atașează la
ADN-ul și proteinele microbiene. Efectul fotocatalitic al TiO2 NP antibacteriene este că fotonii cu energie
egală cu banda interzisă excită electronii atunci când sunt expuși la lumină. Acești electroni excitați
reacționează cu oxigenul, iar oxigenul sparge peretele celular al microorganismelor (Naggar et al., 2016).

6.13.2. Activitate anticanceroasă

Un medicament anticancer numit doxorubicină este eficient în tratarea diferitelor tipuri de cancer. În
nanoparticulele de TiO2, doxorubicină a fost încărcată în interior, formând un nanocompozit de dioxid de
titan încărcat cu doxorubicină (DOX-TiO2). Acest nanocompozit este utilizat ca sistem de livrare a
medicamentelor (Fig. 5). TiO2 NPs acționează ca un purtător de medicament pentru încărcarea unui
medicament anticancer numit doxorubicină. Se observă o schimbare de culoare de la roșu la roz în
timpul procesului de încărcare, iar această schimbare de culoare se datorează legăturii doxorubicinei și
TiO2 NPs pentru a forma un complex de DOX-TiO2. Pe lângă schimbarea culorii, potențialul zeta este, de
asemenea, utilizat pentru a găsi legarea doxorubicinei și a NP-urilor TiO2. Valoarea potențialului zeta a
scăzut la încărcarea medicamentului în interiorul TiO2 NP, ceea ce dă un semnal de legare eficientă [96].

6.13.3. Activitate antidiabetică

Diabetul este o afecțiune în care nivelul glicemiei crește. Sunt folosite diverse plante medicinale datorită
fitochimicelor lor care au proprietăți antidiabetice. Aceste substanțe fitochimice au diferite
funcționalități, care duc la medicamente antidiabetice pe bază de plante. Nanoparticulele sunt utilizate
datorită eliberării lor rapide la medicamentele țintă și particulele de dimensiuni nanometrice [97].

6.13.4. Pansament antimicrobian pentru plăgi

Nanoparticulele au multiple utilizări în terapie. Efectul bactericid al nanoparticulelor poate fi observat cu
eliberarea de specii reactive de oxigen (ROS) datorită contactului direct al nanoparticulelor cu peretele
celular bacterian. Pe suprafața bacteriană, lipopolizaharidele sunt prezente în peretele celular bacterian
Gram-negativ și peptidoglicanul pe peretele celular Gram-pozitiv. Din cauza interacțiunile hidrofobe,
nanoparticulele încărcate pozitiv legate de suprafața celulei duc la formarea de pori. Nanoparticulele se
leagă în interiorul celulei bacteriene, afectează căile metabolice și induc formarea ROS. Nanoparticulele
utilizate în principal sunt Ag, TiO2 și ZnO. Nanoparticulele inhibă creșterea bacteriilor și sunt utilizate în
pansamentele pentru răni [98].

Materialul chitosan este utilizat cu nanoparticule de TiO2 pentru un pansament eficient. În timp ce
adăugarea de chitosan, TiO2 NP scad dimensiunea schelei produse. Un alt avantaj este că adăugarea
acestor nanoparticule duce la o scădere a umflăturii. Utilizarea unui amestec de chitosan-pectină cu TiO2
NP a condus la creșterea rezistenței la tracțiune a materialului de pansament utilizat pentru rană (Tabelul
3). Vindecarea rănii este mai rapidă decât alte materiale de pansament utilizate. În testele
antimicrobiene, a existat și o scădere a numărului de bacterii [100].

2.3 Probleme

2.3.1. Stresul oxidativ

O serie de studii sugerează că TiO2-NP-urile induc toxicitate prin stres oxidativ datorită suprafeței lor
relativ mari și activității reactive mai mari decât particulele de TiO2 în vrac. Jugan și colab. [24] au
descoperit că TiO2-NP-urile au provocat o acumulare intracelulară timpurie a speciilor reactive de oxigen
(ROS) și că adăugarea de glutation a redus semnificativ ROS, sugerând că acest antioxidant molecular a
detoxificat supraproducția de ROS cauzată de TiO2-NP. Dovezi pentru inducerea daunelor oxidative la
ADN au fost obținute și din măsurarea nivelului de 8-oxo-7,8-dihidro-2′-deoxiguanozină [24]. TiO2-NP-
urile au indus o reducere semnificativă a activității dehidrogenazei mitocondriale în limfocitele umane,
ducând la generarea de ROS și o alterare a potențialului membranei mitocondriale [21]. Bhattacharya și
colab. [32] au arătat că TiO2-NP-urile au fost capabile să genereze radicali liberi și să inducă
genotoxicitate indirectă, în principal prin formarea aductului ADN.

Cu toate acestea, Jugan și colab. [24] au raportat că, dacă experimentele au fost procesate în întuneric
pentru a evita orice efecte fotocatalitice asupra TiO2-NPs, acumularea de ROS a scăzut, sugerând că
TiO2-NP-urile au generat ROS în celule prin fotocataliză.

2.3.2. Dimensiunea, structura și efectele de aglomerare

TiO2-NP-urile mai mici au fost mai genotoxice decât TiO2-NP-urile mai mari, indiferent de fazele lor
cristaline. Este probabil ca, cu cât NP-urile sunt mai mici, cu atât mai ușor pentru ei să intre în celule și să
se acumuleze în interiorul celulelor, atât în citoplasmă, cât și în nucleu [47]. Unele studii arată că NP-urile
anatazei induc efecte mai dăunătoare decât NP-urile rutil din cauza proprietăților fotocatalitice ale
anatazei TiO2. TiO2-NP-urile care formează aglomerate mari au indus leziuni ale ADN-ului în diferite linii
celulare, în timp ce NP-urile care au format aglomerate mai mici (200 nm) nu au avut niciun efect asupra
genotoxicității [48].

2.3.3. Efecte asupra reparării, proliferării și apoptozei ADN-ului

Dovezile indică faptul că TiO2-NP-urile pot afecta repararea ADN-ului celular, prin inactivarea atât a căilor
NER, cât și a BER. Inactivarea ar putea rezulta din modificarea structurală a proteinelor NER și BER prin
oxidarea cauzată de acumularea de ROS indusă de TiO2-NPs. Oxidarea/reducerea proteinelor a fost
privită ca un mecanism critic pentru modularea căii de reparare. Botelho et al [18] au raportat că TiO2-
NP de 21 nm au crescut stresul oxidativ și proliferarea celulară și au scăzut apoptoza în linia de celule
epiteliale gastrice umane AGS. Huang et al [49] au arătat că expunerea pe termen scurt la TiO2-NP a
îmbunătățit proliferarea celulară, supraviețuirea, activarea semnalizării ERK și producția de ROS în
fibroblastele cultivate, în timp ce expunerea pe termen lung la TiO2-NP-uri nu numai că a crescut
supraviețuirea și creșterea celulelor, ci și a crescut numărul de celule multinucleate și micronuclei.
Rezultatele lor sugerează că expunerea pe termen lung la TiO2-NP perturbă progresia ciclului celular și
segregarea genomului, ceea ce duce la instabilitate cromozomială și transformare celulară.

References

[1] Zainab N. Jameel, Adawiya J. Haider, Samar Y. Taha, Shubhra Gangopadhyay, and Sangho Bok,
“Evaluation of hybrid sol-gel incorporated with nanoparticles as nano paint” AIP Conference Proceedings
1758, 020001 (2016); doi: 10.1063/1.4959377.

[2] Zainab N. Jameel "Synthesis of TiO2 Nanoparticles by Sol-Gel Method using Laser Ablation for nano
paint Application" PhD thesis, University of Baghdad, , Physics Department, (2015).
 [3] W. Blvd "Technology Characterization: Steam Turbines " M.sc thesis University Arlington, Virginia
(2002).

[4] M. C. Park, W. H. Yoon, D. H. Lee, J. M. Myoung, S. H. Bae, S. Y. Lee and I. Yun, “Effect of Misfit Strain
on Properties of TiO2 Films Grown by Pulsed Laser Deposition”, Mat. Res. Soc. Symp. Proc. 696. (2002): P.
25.

[5] E. M. Kaidashev, M. Lorenz, H. Von Wenckstern, A. Rahm, H. C. Semmelhack, “High Electron Mobility
of Epitaxial TiO2 Thin Films on cPlane Sapphire Grown by Multistep Pulsed – Laser Deposition”, Appl.
Phys. Lett. 82 (2003): P. 3901.

[6] S. O. Kasap , “ Principles of Electronic Materials and Devices “ , second edition , McGrow Hill , (2002) ,
557 .

[7] T. Seiyama, A. Kato, K. Fujisishi and M. Nagatoni, "A new detector for gaseous components using
semiconductive thin films", Analytical Chemistry, 34, (1992): p. 1052.

[8] A. Cirera," New technologies and their characterization for nanostructured TiO2 gas sensor devices",
PhD. Thesis, Universitat de Barcelona, Barcelona (2000).

[9] K.I.Gnanasekar and B.Rambabu "nanostructure semiconductor oxide powders and thin films for gas
sensor ", Surface Science 200 (2002): p.780.

[88] V.M. Ramakrishnan, M. Natarajan, A. Santhanam, V. Asokan, D. Velauthapillai,

Size controlled synthesis of TiO2 nanoparticles by modified solvothermal method

towards effective photo catalytic and photovoltaic applications, Mater. Res. Bull.

97 (2018) 351–360.

[89] Meghmala S. Waghmode, Aparna B. Gunjal, Javed A. Mulla, Neha N. Patil, Neelu

N. Nawani, Studies on the titanium dioxide nanoparticles: biosynthesis,

applications and remediation, SN Appl. Sci. 1 (4) (2019) 1–9.

[90] N. Chausali, J. Saxena, R. Prasad, Recent trends in nanotechnology applications

of bio-based packaging, J. Agric. Food Res. (2022), https://doi.org/10.1016/j.

jafr.2021.100257.

[91] Yucheng Lan, Yalin Lu, Zhifeng Ren, Mini review on photocatalysis of titanium

dioxide nanoparticles and their solar applications, Nano Energy 2 (5) (2013)

1031–1045.
[92] Adawiyah J. Haider, Zainab N. Jameel, Imad H.M. Al-Hussaini, Review on:

titanium dioxide applications, Energy Proc. 157 (2019) 17–29.

[93] Zhangjian Chen, Shuo Han, Shupei Zhou, Huimin Feng, Ying Liu, Guang Jia,

Review of health safety aspects of titanium dioxide nanoparticles in food

application, NanoImpact 18 (2020), 100224.

[94] Fei Yin Zi, Long Wu, Hua Gui Yang, Yong Hua Su, Recent progress in biomedical

applications of titanium dioxide, Phys. Chem. Chem. Phys. 15 (14) (2013)

4844–4858.

[95] Sevda Jafari, Baharak Mahyad, Hadi Hashemzadeh, Sajjad Janfaza,

Tooba Gholikhani, Lobat Tayebi, Biomedical applications of TiO2 nanostructures:

recent advances, Int. J. Nanomed. (2020) 3447–3470.

[96] Yan Chen, Ying Wan, Y. Wang, Haijun Zhang, Zhijun Jiao, Anticancer efficacy

enhancement and attenuation of side effects of doxorubicin with titanium dioxide nanoparticles, Int. J.
Nanomed. 6 (2011) 2321–2326.

[97] D. Ashwini, Gayathri Mahalingam, Green synthesized metal nanoparticles, characterization and its
antidiabetic activities-a review, Res. J. Pharm. Technol. 13 (1) (2020) 468–474.

[98] D´eborah Simoes, ˜ Sonia ´ P. Miguel, Maximiano P. Ribeiro, Paula Coutinho, Antonio ´

G. Mendonça, Ilídio J. Correia, Recent advances on antimicrobial wound dressing: a review, Eur. J. Pharm.
Biopharm. 127 (2018) 130–141.

[99] Chang Hee Woo, Chan Choi Young, Ji Suk Choi, Young Lee Hee, Yong Woo Cho,

A bilayer composite composed of TiO2-incorporated electrospun chitosan membrane and human

extracellular matrix sheet as a wound dressing, J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 26 (13) (2015) 841–854.

[100] Vu Khac Hoang Bui, Duckshin Park, Chul Lee Young, Chitosan combined with ZnO, TiO2 and Ag
nanoparticles for antimicrobial wound healing applications: a mini review of the research trends,
Polymers 9 (1) (2017).