UNIVERSITATEA MEDICINĂ ȘI FARMACIE, ȘTIINȚE ȘI

TEHNOLOGIE „GEORGE EMIL PALADE” DIN TÂRGU MUREȘ

FACULTATEA DE FARMACIE
SPECIALIZAREA FARMACIE

Lucrare de licență

Coordonator științific: șef lucr. Dr. Rédai Emőke Margit

Studentă: Molnár Zsófia

TÂRGU MUREȘ
2023
 UNIVERSITATEA MEDICINĂ ȘI FARMACIE, ȘTIINȚE ȘI
TEHNOLOGIE „GEORGE EMIL PALADE” DIN TÂRGU MUREȘ
FACULTATEA DE FARMACIE
SPECIALIZAREA FARMACIE

Alternative pentru dioxidul de titan în acoperirea tabletelor

Coordonator științific: șef lucr. Dr. Rédai Emőke Margit

Studentă: Molnár Zsófia

TÂRGU MUREȘ
2023

2
 Cuprins
1. Introducere..................................................................................................................4
2. Rolul dioxidului de titan................................................................................................6
2.1 Proprietăți...............................................................................................................6
2.2 Utilizare................................................................................................................11
2.3 Probleme legate de utilizarea dioxidului de titan..................................................18
3. Alternative în locul dioxidului de titan........................................................................27
3.1. Carbonat de calciu..............................................................................................27
3.1.1 Proprietăți......................................................................................................27
3.1.2 Utilizare.........................................................................................................28
3.2 Hidrogenofosfat de calciu....................................................................................29
3.2.1 Proprietăți......................................................................................................29
3.2.2 Utilizare.........................................................................................................30
3.3 Oxid de zinc.........................................................................................................32
3.3.1 Proprietăți......................................................................................................32
3.3.2 Utilizare.........................................................................................................33
4. Concluzii....................................................................................................................47
5. Bibliografie.................................................................................................................48

3
1. Introducere

Dioxidul de titan (TiO2) este reprezentat în patru modificări diferite în

natura: anatază, rutil, brookit și riesit, dintre care numai anataza și rutilul sunt
des utilizate în produsele farmaceutice [1]. Mai mult este folosit ca pigment alb
în formulările de acoperire farmaceutice și îndeplinește diverse funcții. Pe de o
parte, servește ca un cosmetic albitor și sporește intensitatea straturilor
colorate. Pe pe de altă parte, prezența TiO 2 în stratul de acoperire asigură
protecție pentru ingredientele farmaceutice active fotosensibile (API) în nucleul
tabletei. În industria alimentară, TiO2 este utilizat sub eticheta E171 ca aditiv
alimentar, de ex. ca o înfrumusețare vizuală în glazură, gume de mestecat și,
de asemenea, tablete filmate (titan Asociația Producătorilor de Dioxid n.d.).
Pigmentul alb este de asemenea găsit în produsele cosmetice sub denumirea
CI 7789 și ca filtru/absorbant UV în cremele de protecție solară (dioxid de titan
Asociația producătorilor n.d.). TiO2 prezintă cel mai mare potențial de acoperire
dintre toate pigmente și are în plus o capacitate de strălucire foarte mare
(Asociația producătorilor de dioxid de titan n.d.). Acest lucru este motivat în
indicele sale ridicate de refracție și caracterul birefringent. TiO 2 in modificarea
anatazei are un indice de refracție mediu de 2,561 iar în modificarea rutilului de
2.900 (la k 1⁄4 589 nm [1]). TiO 2 prezintă, de asemenea, o activitate Raman
ridicată. Presarea sa frecventă în formulările farmaceutice de acoperire
simplifică inline controlul procesului al acestor acoperiri prin spectroscopie
Raman. Aici, masa de acoperire aplicată în timpul procesului poate fi
monitorizată folosind intensitatea crescândă a vârfurilor caracteristice de TiO 2
[1]. Modificarea anatazei prezintă caracteristici Raman atinge vârfuri la numere
de undă de 640,515 și 398 cm-1,cel modificare rutil la 612 si 448 cm-1.
TiO2 a arătat un efect cancerogen în mai multe studii și în consecință,
utilizarea sa largă este un subiect din ce în ce mai mult de critică cu grad ridicat
de conștientizare a publicului. Aportul de TiO 2 poate avea loc în principiu oral,
cutanat sau prin inhalare. Inhalarea de particule foarte fine, în special
nanoparticulele, sunt în general considerate critice [1]. Studiile pe animale au
arătat că nanoparticulele pătrund adânc în plămâni și pot duce la inflamație
cronică [1]. Sa observat, de asemenea, că inhalarea extrem de mare de

4
concentrații de TiO2 pe o perioadă foarte lungă de timp au condus la o
creșterea formării tumorilor pulmonare la șobolani [1]. De exemplu, șobolanii au
fost expuși la un aerosol care conține 5 mg TiO2 pe m3 timp de 24 de luni, 5 zile
pe săptămână, 6 ore pe săptămână zi [1]. Acestea și alte studii formează baza
pentru o procedură de clasificare europeană în curs de desfășurare pentru TiO 2
conform la „Regulamentul privind clasificarea, etichetarea și ambalarea (CLP)
de substanțe chimice cu proprietăți deosebit de periculoase” [1]. În acest timp,
TiO2 a fost clasificat de către Comitetul de evaluare a riscurilor al Agenției
Europene pentru Produse Chimice (ECHA) ca „cancerigen prin inhalare” în
iunie 2017. [1]

5
 2. Rolul dioxidului de titan
2.1 Proprietăți

Dioxidul de titan, cunoscut și sub denumirea de oxid de titan (IV) sau

titan, cunoscut și sub numele de Titania, aparține familiei de oxizi ai metalelor
de tranziție, este oxidul natural de titan, cu formula chimică TiO2 [2].
TiO2 este o culoare albă care se găsește în toate tipurile de vopsele,
cerneală de imprimare, materiale plastice, hârtie, fibre sintetice, cauciuc,
condensatoare, vopsit culori și creioane colorate, ceramică, componente
electronice împreună cu alimente și produse cosmetice [2]. Când este folosit ca
a pigment, se numește alb de titan, Pigment White 6 sau CI 77891. TiO 2 există
în mod natural în trei forme cristaline; anatază, rutil și brookit [3]. Eforturile mari
depuse cercetării asupra materialului TiO 2 au produs multe promițătoare utilizări
în domenii care variază de la fotovoltaic și fotocataliză până la
fotoelectrocromatică și senzori [4]. Aceste utilizări pot fi clasificate în general în
tipuri „energetice” și „de mediu”, multe dintre tipuri se bazează nu numai pe
proprietățile materialul TiO2 în sine, dar și asupra modificărilor din materialul
gazdă TiO2 (de exemplu, cu coloranți anorganici și organici) ca prezentat în
(Fig. 2).
Creșterea exponențială a activităților de cercetare a fost observată în
nanoștiință și nanotehnologie în ultimele decenii [3]. Noi proprietăți fizice și
chimice apar atunci când dimensiunea materialului devine mai mică până la
scară nanometrică. Proprietățile diferă, de asemenea, în ceea ce privește
formele schimbării nanomaterialelor care se micșorează printre cele unice
proprietățile nanomaterialelor, mișcarea electronilor și a găurilor în
nanomaterialele semiconductoare este controlată în primul rând prin limitarea
cuantică comună și proprietățile de transport legate de fononi și fotoni sunt în
mare măsură influențată de dimensiunea și geometria cutei într-o cantitate
considerabilă cu scăderea dimensiunii materialului [5]. Suprafața de dimensiuni
mici a particulelor este utilă pentru multe dispozitive care se bazează pe TiO 2,
făcând interacțiunea ușoară între dispozitivele și mediile interactive, care se
întâmplă în principal la suprafață sau la interfețe și depind de o cantitate
considerabilă pe suprafața materialului [6]. Prin urmare, TiO 2 este unul dintre

6
cele mai populare disponibile materiale comerciale de dimensiuni nanometrice
care și-au găsit aplicații într-o varietate de domenii datorită disponibilității sale
largi, biocompatibilității, cost scăzute și nontoxicitate și stabilitate chimică
ridicată [9].
Rutil: Rutil TiO2 are o structură tetragonală și conține 6 atomi pe unitate
de celulă (Figura 1). Octaedrul TiO6 este ușor distorsionată [4]. Faza rutilă este
stabilă la majoritatea temperaturilor și presiunilor până la 60 kbar, unde TiO 2 (II)
devine faza favorabilă termodinamic [4]. Zhang şi colab. [3] au descoperit că
structurile anatază și brookite transformat în faza rutil după atingerea unui
anumit para-dimensiunea ticulului, cu faza rutilă devenind mai stabilă decât
anataza pentru dimensiunile particulelor mai mari de 14 nm. Odată rutil fază
formată, a crescut mult mai repede decât anataza.
Activitatea fazei rutil ca fotocatalizator este în general foarte sarac. Cu
toate acestea, Sclafani et al [3]. a concluzionat că faza rutilă poate fi activă sau
inactivă, în funcție de condiții de pregătire.
Anatase: Anatase TiO2 are, de asemenea, o structură tetragonală dar
distorsiunea octaedrului TiO6 este ceva mai mare pt faza anatazei [3], așa cum
este prezentat în Figura 1. Muscat et al. [3] au descoperit că faza anatazei este
mai stabilă decât rutilul la 0 K, dar diferența de energie dintre acestea două faze
este mică (~2 până la 10 kJ/mol). Structura anatazei este preferată față de alte
polimorfe pentru aplicarea celulelor solare datorită mobilității sale mai mari a
electronilor, dielectricului scăzut densitate constantă și mai mică [3].
Fotoreactivitate crescută se datorează nivelului Fermi ceva mai ridicat, mai
scăzut capacitatea de a adsorbi oxigen și un grad mai mare de hidroxilare faza
anatazei [3]. Selloni [3] a raportat că reactivitatea fațetelor (001) este mai mare
decât a fațetelor (101). într-un cristal de anatază. Yang şi colab. [4] uniformă
sintetizată cristale de anatază care conțin 47% (001) fațete folosind hidro-acid
fluoric ca agent de control al morfologiei.
Brookita: Brookita TiO2 aparține ortorombicului sistem cristalin. Celula sa
unitară este compusă din 8 unități de formulă de TiO 2 și este format din
octaedre de TiO6 cu muchii partajate (Figura 1). Este mai complicat, are un
volum celular mai mare și este, de asemenea, cea mai puțin densă dintre cele 3
forme și nu este des utilizat pentru investigații experimentale [2].

7
Figură 1 Forme ale dioxidului de titan

TiO2 este un semiconductor de bandă mare, cu bandă interzisă de 3,2,

3,02 și 2,96 eV pentru anatază, rutil și brookit faze, respectiv [4]. Banda de
valență a TiO2 este compus din orbitalii 2p ai oxigenului hibridizat cu 3d orbitali
de titan, în timp ce banda de conducere este numai orbitalii 3d ai titanului [4].
Când TiO2 este expus la lumina aproape UV, electronii din banda de valență
sunt excitați banda de conducere lăsând în urmă găuri (h+). Electronii excitați
(e–) în banda de conducere sunt acum într-o stare pur 3d și din cauza unor
păreri diferite.
Probabilitatea de tranziție a lui e– la banda de valență de-cute, ducând la
o reducere a probabilității de e–/h+ recombinare [4]. Anatase TiO 2 este
considerată a fi componentă fotocatalitică activă pe bază de purtător de sarcină
dinamica, proprietățile chimice și activitatea foto-degradarea catalitică a
compuşilor organici. Are inerent îndoirea benzii de suprafață care se formează
spontan într-o adâncime regiune cu un potenţial mai abrupt în comparaţie cu
rutilul fază [4] astfel domină captarea găurilor de suprafață deoarece separarea
sarcinilor spaţiale se realizează prin transfer de găuri fotogenerate către
suprafața particulei prin îndoirea puternică a benzii în sus. Totuşi, în rutil faza,
are loc recombinarea în vrac a electronilor și a găurilor, deci numai găurile
foarte apropiate de suprafaţă sunt prinse şi transferat la suprafata.

Tratamentul termic al dioxidului de titan

Tratamentul termic are un rol vital în sinteza particulelor, care afectează

morfologia, cristalinitatea și porozitatea și cauzele în cazul unei scăderi a
suprafeței, pierderea hidroxilului de suprafață grupuri și inducerea transformării
de fază. La temperatură înaltă- (400°C și peste) are loc eliminarea materialelor.

8
Suprafața TiO2 scade cu timpul de calcinare și viteza de încălzire din cauza
prăbușirii porii din pulberea de TiO2 cauzate de transformarea TiO2 amorf la
faza anatazei. Rate lente de încălzire oferă condiții relativ blânde pentru
transformarea de fază [4]. Hu şi colab. [4] au raportat că TiO 2 în mod normal nu
are loc o transformare de fază de anatază în rutil în interval de 600-700°C.
Transformarea a fost de asemenea afectate de factori precum condițiile de
pregătire, precurse, impurități, locuri libere de oxigen și particule primare
dimensiunea fazei anatazei.
Wang şi colab. [4] a investigat relația dintre transformarea de fază și
activitatea fotocatalitică a pulbere de anatază nanozată și a constatat că cea
mai mare activitate fotocatalitică pentru degradarea acidului roșu B sub iradiere
cu lumină vizibilă a apărut când rutilul faza era pe punctul de a apărea. TiO 2
conţinând ambele fazele rutil și anatază au sporit efectul ab-lumina vizibilă
absorbită decât oricare dintre fazele pure. Odata ce faza rutilă TiO 2 s-a format
separat, actiunea fotocatalitică a început să scadă rapid. Ohtani și colab. [4]
propus că TiO2 cu mare fotocatalitic activitate ar putea fi realizat prin
îndeplinirea a două cerințe și anume, una mare suprafata de absorbtie a
substraturilor si cristalinitate ridicata pentru a reduce rata recombinării e–/h+
fotoexcitată.
Cristalinitatea crește și aria suprafeței scade odată cu temperatura de
calcinare. Cele două cerințe sunt parțial satisfăcute la o temperatură moderată
de calcinare. Activitatea fotocatalitică pe unitatea de masă de TiO 2 în vrac a
atins o amplă maxim la o temperatură de calcinare de aproximativ 400°C. Yu et
al. [4] a arătat că și durata tratamentului termic a afectat activitatea fotocatalitică
a filmelor de TiO2. Când filmele de TiO2 au fost tratate termic la 500°C, mai întâi
viteza constantă a crescut pe măsură ce timpul de tratament termic s-a
prelungit, a ajuns la a maxim după 60 de minute și apoi a scăzut la încălzirea
suplimentară tratament.

Nanoparticule de oxid de titan

Diverse investigații au stabilit că TiO2 este mult mai eficient ca

fotocatalizator sub formă de nanoparticule decât în pulbere vrac [5]. Când

9
diametrul cristalitele unei particule semiconductoare scad sub valoarea critică
rază de aproximativ 10 nm, fiecare purtător de sarcină pare să fie au mecanic
cuantic [3] ca o simplă particulă în a caseta. Ca urmare a acestei închideri,
band gap-ul crește și marginile benzii se deplasează pentru a produce o putere
redox mai mare [5]. Cu toate acestea, reorganizarea solventului liber energia
pentru transferul de sarcină pe un substrat rămâne neschimbată.
Din cauza forței motrice crescute și neschimbate solventul reorganizează
energia liberă, constanta de rată a transferul de sarcină în regiunea normală
Marcus crește [5].
Utilizarea particulelor semiconductoare cuantificate în funcție de
dimensiune crește fotoeficienţa sistemelor în care etapa de limitare a vitezei
este transfer de taxe. Mill și Le Hunte [5] au raportat că cauza ca marginea de
absorbție să se schimbe cu albastru odată cu scăderea mărimii, potențialele
redox ale electronilor fotogenerați iar găurile în particulele semiconductoare
cuantificate au crescut, cu alte cuvinte, particulele cuantificate prezintă o
fotoactivitate mai mare decât particulele semiconductoare macrocristaline.
Recent, TiO2 a fost preparat sub formă de pulbere, cristale, pelicule
subțiri, nanotuburi și nanorods. Lichid procesarea fază este una dintre cele mai
convenabile și mai com-metode frecvent utilizate în sinteza chimică. Aceasta
metoda oferă avantajele controlului stoichiometriei, produse omogene și care
permit formarea de complex şi pregătirea materialelor compozite. Cum-
vreodată, există unele dezavantaje, inclusiv precursoare surse scumpe, timpi
lungi de procesare și prezența carbonului ca o impuritate. Dawson şi colab. [6]
TiO2 fază mixtă supus pulberi cu diferite compoziții și dimensiuni ale particulelor
la reacție hidrotermală cu NaOH. Faza de anatază componenta materiei prime
a fost ușor transformată în nanotuburi la 140°C. La 170°C, faza rutilă se
reacţionat pentru a forma plăci şi curele de trititanat. Când reacția timpul a fost
crescut la 7 zile, tot TiO2 a fost convertit în trititanat și morfologia produsului
rezultat a fost exclusiv nanoplăci și curele, fără nanotuburi. Yana și colab. [5] a
sintetizat nanotuburi de rutil pur de către a hidrotermal proces în NaOH apă-
etanol soluţie pornind de la particulele de rutil-anatase TiO 2. Nanotuburile aveau
până la câțiva micrometri lungime și aveau diametre mai mică de 20 nm. Tipul
de alcool și raportul la apa a avut un mare impact asupra morfologiei și structurii
produsele finale. Nanotuburile de rutil au prezentat diferite proprietăți

10
optoelectronice față de cele ale TiO2 brut. Mozia et al. [6] au preparat
nanotuburi de titanat modificat (TNT) prin a metoda hidrotermală și axată pe
aplicarea lor pentru descompunerea Acid Red 18 (AR18) în apă.
Calcinarea post-tratament a TNT-urilor a fost efectuată la temperaturi de
400–700°C. Experimentele fotocatalitice a dezvăluit că eșantionul cel mai activ
față de descompunere poziția AR18 a fost TNTs calcinat la 600°C. Însă
activitatea fotocatalitică a nanotuburilor de titanat calcinat, a fost mai mică decât
cea a lui P25, indiferent de temperatura de recoacere. Printre produsele și
subprodusele AR18 fotodegradare, acizi organici (formic, acetic și oxalic) și ioni
anorganici (nitriți, nitrat, amoniac și sulfat) au fost depistate.
Pradhan și colab. [7] au crescut nanorodurile de TiO 2 pe un tungsten
substrat de carbură-cobalt (WC-Co) prin chimie metalo-organică depuneri de
vapori cal. Diametrul și lungimea nano- tijele aveau aproximativ 50–100 nm și,
respectiv, 0,5–2 mm.
Creșterea nanorodului a fost observată la 500°C, în timp ce majoritatea
clele au fost depuse la 600°C și s-a format o acoperire subțire la 400°C. Limmer
et al. [8] a folosit soluția electroforetică pentru creșterea pe bază de șablon a
nanorodurilor de TiO2. Uniformă nanorods de aproximativ 45–200 nm în
diametru și 10–60 μm lungime au fost cultivate pe suprafețe mari cu al- cea mai
mare aliniere unidirecţională. Attar şi colab. [9] fabricat nanotuburi și nanotuburi
TiO2 aliniate anataza și rutil cu diametre de aproximativ 80–130 nm.

2.2 Utilizare

Nanoparticulele de dioxid de titan au utilități și aplicații diverse (Fig. 2).

Aceste nanoparticule joacă un rol vital în ambalarea alimentelor și prepararea
altor produse alimentare, industria cosmetică și produse de îngrijire personală și
celulele fotovoltaice pentru transformarea energiei solare în energie
electrică. [10]

11
Figură 2 Utilizarea dioxidului de titan

Celule fotovoltaice

Energia verde disponibilă în prezent este energia solară, deoarece

soarele este o formă durabilă de energie. Dintre toate sursele disponibile de
celule solare, celulele solare sensibilizate la colorant sunt cele mai utilizate. În
aceste tipuri de celule, TiO2 NP sunt folosite pentru conversia energiei solare în
energie electrică datorită comportamentului semiconductorului. Nanofilmele de
TiO2 sunt atașate la placa de sticlă conductivă a celulelor solare cu diferiți
coloranți.
Se știe că ZnO și TiO2 prezintă o activitate fotocatalitică bună sub lumina
UV. Printre alți oxizi de metal, TiO2 este utilizat datorită benzii interzise mari a
semiconductorilor și eficienței ridicate a foto-conversiei. Acest lucru face din
TiO2 un material utilizat în fotocatalizatorii fotovoltaici. Probele de TiO 2 NP au
fost analizate sub radiație UV-A cu o lungime de undă de 365 nm. Coloranții
utilizați în proces sunt portocaliu de metilen și albastru de metilen, iar suspensia
formată este agitată magnetic timp de 150 min până la efectul fotocatalitic. De
asemenea, diferite tipuri de fotoanozi sunt preparate folosind celule solare
sensibilizate cu colorant. Eficiența fotodegradării TiO 2 NP a fost observată sub

12
lumină UV atât pentru coloranții albastru de metilen, cât și pentru portocaliu de
metilen [10].

Produse alimentare

TiO2 este folosit pentru albul sosurilor, brânzeturilor și cremelor și sunt,

de asemenea, utilizate pe scară largă în guma de mestecat și alte băuturi.
Dimensiunea TiO2 de calitate alimentară a fost redusă, iar raportul dintre
nanoparticule este crescut. Aceste nanoparticule acționează ca fotocatalizatori
în ambalajele alimentare și pot fi utilizate cu activitate antibacteriană bună [8].
Nanoparticulele de TiO2 sunt utilizate ca material de acoperire în filmul de
ambalare a alimentelor. E. coli prezente la suprafață au fost inactivate și au fost
observate UV, lumină fluorescentă și efectul antimicrobian. Filmul acoperit cu
nanoparticule a avut mai puțină creștere a E. coli, ceea ce demonstrează că
acest film poate fi folosit ca antibacterian pentru ambalarea materialului
alimentar.

În cosmetică

TiO2 este un pigment alb folosit în multe produse de îngrijire a

consumatorilor, cum ar fi pasta de dinți, creme și unguente. Datorita gustului lor
alunecos sunt folosite in diverse produse cosmetice. TiO 2 este folosit ca
absorbant anorganic de UV în produsele de protecție solară aplicate pe piele,
care previne iritația pielii. Produsele conțin diferite dimensiuni, forme și cristale
de TiO2 NP. Mai exact, nanoparticulele de formă sferică sunt utilizate în
produsele de protecție solară. În unele cazuri, TiO 2 NP acoperite cu silice sunt
utilizate în produsele de protecție solară pentru a crește eficacitatea [10].

Purificarea aerului mediului

Poluanții atmosferici precum nitrații și alți compuși amenință sănătatea

oamenilor și a animalelor. TiO2 NP sunt utilizate pentru îmbunătățirea epurării
aerului. Filtrele cu plasă de titan sunt folosite pentru a îndepărta fumul generat

13
de fumatul de țigară. TiO2, atunci când este declanșat de razele soarelui, ajută
la transformarea poluanților din aer în dioxid de carbon cel mai puțin
toxic. [11,12]

În sericultură

NP-urile de TiO2, atunci când sunt hrănite cu Bombyx mori, au ca rezultat

dezvoltarea organelor reproductive și a genelor. Eficiența viermilor de mătase
poate fi crescută, iar astfel reproducerea ar putea fi realizată subtil [13].

Stații de tratare a apelor uzate

TiO2 NP extrage metalele grele din apă printr-un mecanism de extracție

în fază solidă. Există diferiți coloranți precum Rhodamine R prezenți în apele de
suprafață sau subterane. Acești coloranți sunt degradați folosind un amestec de
radiații ultraviolete cu TiO2 NP. Aceste particule ajută, de asemenea, la
eliminarea pesticidelor din apele uzate și a altor compuși toxici [10].

Sistem eficient de livrare a medicamentelor

TiO2 NPs sunt utilizate pe scară largă în sistemele de administrare a

medicamentelor. Particulele iau forma diferitelor capsule, tablete și alte forme.
Nanoparticulele și medicamentul combinate efectuează activitatea de eliberare
controlată a medicamentului. Acidul valproic și daunorubicina sunt
medicamente care folosesc TiO2 NP ca purtători. Avantajul utilizării acestor
medicamente combinate este că prezintă expunere prelungită la medicamente,
măresc eficiența terapeutică și ajută la reducerea toxicității. [11]

Observarea celulelor și imagistica

14
 Metodele de imagistică celulară ajută la diagnosticarea precoce a bolii cu
ajutorul biomarkerilor moleculari. Imagistica celulară este, de asemenea,
utilizată pentru a cunoaște eficiența tratamentului bolii. TiO 2 NP-urile sunt
utilizate în combinație cu coloranți fluorescenți și markeri marcați în cadrul
procesului de analiză fluorescentă. [11]

Biosenzori electrochimici

TiO2 NPs au o conductivitate ridicată și mai multă stabilitate. Senzorii

care utilizează aceste nanoparticule sunt dezvoltați cu ajutorul matricelor sol-gel
nano-foi. Aceste matrici ajută la asamblarea diverșilor anticorpi și proteine.
Acești biosenzori ajută la analiza moleculelor biologice, cum ar fi tumorile.
Dimensiunea și forma acestor nanoparticule ajută la determinarea eficacității
biosenzorilor. Metodele electrochimice fac în general biodetecția pe bază de
TiO2 a analiților țintă. Biosenzorii electrochimici se bazează de obicei pe
recunoașterea amperometrică și potențiometrică. Când componentele biologice
precum anticorpii, catalizatorii, aptamerii sau celulele se leagă de particulele
țintă sau răspund cu acestea, proprietățile conductoare ale unui mediu între
terminale se modifică, aducând un semn de curent perceptibil, un potențial
perceptibil sau o acumulare de sarcină. [11]

În aplicațiile de inginerie genetică

Există câteva metode tradiționale de diagnosticare a ADN-ului mutant și

a altor gene, dar acestea nu sunt la fel de eficiente. Ingineria genetică folosește
recombinarea ADN-ului în cazul în care au loc inserția, ștergerea și alte
modificări ale genelor. Nano-compozitele TiO 2-ADN ajută la capacitatea
fotocatalitică a TiO2. Legătura markerilor moleculari cu TiO2 se face prin
dopamină [11].

Aplicare antibacteriană în implanturi ortopedice

15
 Osteomielita este un tip de infecție osoasă cauzată de bacterii și
ciuperci. NP-urile de TiO2 dopate cu Ag ajută la furnizarea de proprietăți
antibacteriene. În fracturile ortopedice, știfturile metalice sunt atașate, iar acești
știfturi metalici sunt susceptibili la diferite tipuri de bacterii. Deci, acoperirea cu
TiO2 NP se face astfel încât aceste bacterii să nu crească. Ca și alte substituții
de organe, progresul prelungit al înglobărilor dentare, în mare măsură, se
bazează pe recuperarea rapidă cu îmbinare în osul și suprafața maxilarului.
Printre câteva caracteristici care definesc un cadru de încorporare dentară,
tratamentul suprafeței, topografia și încorporarea principală sunt limitele
principale pentru durabilitatea atât pe distanță scurtă, cât și pe distanță lungă a
implanturilor dentare. Acoperirile cu TiO2 NP pe suprafețele încorporate nu
numai că furnizează medicamente către țintă, ci și diminuează otrăvirea
organelor. TiO2 are o capacitate mare de a fi aplicat pe inserțiile de Ti,
deoarece cresc biocompatibilitatea și regiunea de suprafață a implantului [11].

Bioactivități: nanoparticule de oxid de titan

Activitate antibacteriană

În diverse sectoare precum farmaceutice, ambalaje alimentare și

alimente și dezinfecția apei, atacul diferitelor microorganisme duce la fabricarea
de substanțe antimicrobiene. Datorită activităților antibacteriene vaste ale
multor metale și compuși de oxizi metalici, au loc substanțe antibacteriene. Cel
mai comun tip utilizat este TiO2 NP datorită materialului lor semiconductor,
suprafeței mari, costurilor reduse, naturii netoxice și controlului ușor.
Proprietatea antimicrobiană a NP-urilor TiO2 este utilizată datorită activității lor
fotocatalitice excelente și stabilității chimice mai mari [10].
Îndepărtarea diferitelor microorganisme de pe suprafețele apei ar putea
fi realizată eficient cu ajutorul nanoparticulelor Ag/TiO 2. Cele două tulpini de
microorganisme utilizate sunt - Escherichia coli C600 (bacteria Gram-negativă)
și Saccharomyces cerevisiae W303a (drojdie unicelulară fungică). Ambele
tulpini au fost cultivate în dextroză de cartofi și mediu de agar Luria-Bertani
[10].

16
 TiO2 NPs, atunci când sunt expuse la radiații ultraviolete, devin activate
împotriva bacteriilor patogene. Există activități antimicrobiene semnificative
atunci când nanoparticulele de oxid de metal se atașează la ADN-ul și
proteinele microbiene. Efectul fotocatalitic al TiO 2 NP antibacteriene este că
fotonii cu energie egală cu banda interzisă excită electronii atunci când sunt
expuși la lumină. Acești electroni excitați reacționează cu oxigenul, iar oxigenul
sparge peretele celular al microorganismelor [10].

Activitate antidiabetică

Diabetul este o afecțiune în care nivelul glicemiei crește. Sunt folosite

diverse plante medicinale datorită fitochimicelor lor care au proprietăți
antidiabetice. Aceste substanțe fitochimice au diferite funcționalități, care duc la
medicamente antidiabetice pe bază de plante. Nanoparticulele sunt utilizate
datorită eliberării lor rapide la medicamentele țintă și particulele de dimensiuni
nanometrice [11].

Pansament antimicrobian pentru plăgi

Nanoparticulele au multiple utilizări în terapie. Efectul bactericid al

nanoparticulelor poate fi observat cu eliberarea de specii reactive de oxigen
(ROS) datorită contactului direct al nanoparticulelor cu peretele celular
bacterian. Pe suprafața bacteriană, lipopolizaharidele sunt prezente în peretele
celular bacterian Gram-negativ și peptidoglicanul pe peretele celular Gram-
pozitiv. Din cauza interacțiunile hidrofobe, nanoparticulele încărcate pozitiv
legate de suprafața celulei duc la formarea de pori. Nanoparticulele se leagă în
interiorul celulei bacteriene, afectează căile metabolice și induc formarea ROS.
Nanoparticulele utilizate în principal sunt Ag, TiO2 și ZnO. Nanoparticulele
inhibă creșterea bacteriilor și sunt utilizate în pansamentele pentru răni [11].
Materialul chitosan este utilizat cu nanoparticule de TiO 2 pentru un
pansament eficient. În timp ce adăugarea de chitosan, TiO 2 NP scad
dimensiunea schelei produse. Un alt avantaj este că adăugarea acestor

17
nanoparticule duce la o scădere a umflăturii. Utilizarea unui amestec de
chitosan-pectină cu TiO2 NP a condus la creșterea rezistenței la tracțiune a
materialului de pansament utilizat pentru rană. Vindecarea rănii este mai rapidă
decât alte materiale de pansament utilizate. În testele antimicrobiene, a existat
și o scădere a numărului de bacterii [11,12].

2.3 Probleme legate de utilizarea dioxidului de titan

Dezavantajul nanoreactivității este descris aici, prin revizuirea

metodologiilor utilizat în studiile de toxicitate referitoare la dioxidul de titan.
Acesta din urmă este dăunător potențialul după absorbție și distribuție în
organism, precum și controverse în jurul toxicitatea mineralelor, este nucleul
acestei secțiuni.
Motivul probabil pentru acest efect cancerogen este că particurile pot
induce o inflamație cronică în plămâni. Această reacție imună duce cel mai
probabil la o creștere riscul de cancer bazat pe inflamație. În anexa publicată de
ECHA, această nouă clasificare a TiO 2 este justificată de apariţia inflamație
crescută la șobolanii care au inhalat cantități mari de TiO 2. Un studiu a arătat,
de asemenea, o creștere a carcinoame cu celule scuamoase și adenoame
bronhoalveolare.
Cu toate acestea, în ceea ce privește administrarea orală, Evaluarea
riscului Comitetul a concluzionat că nu există dovezi de efectul cancerigen al
TiO2 după administrarea orală. De asemenea Autoritatea Europeană pentru
Siguranța Alimentară (EFSA) a concluzionat în 2016 că nu au existat indicii de
riscuri pentru sănătate pentru consumatori pe baza date disponibile până în
prezent (Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară [EFSA] 2016).
Absorbția și biodisponibilitatea scăzute a TiO2 (< 0,1% din cantitatea ingerată
pe cale orală) sunt subliniate. Acest factum este însă nu unanim, deoarece
datele sugerează o absorbție orală parțială a TiO 2 sunt cunoscute în literatură
de mult timp. După publicarea a patru noi studii care afirmă un potenţial

18
toxicitate după administrarea orală a cerut Comisia UE o reevaluare a acestei
concluzii în 2018.
Mai presus de toate, studiul lui Bettini et al. din 2017 ar trebui să fie
menționat aici. TiO2 a fost administrat la șobolani prin o sondă prin gavaj timp
de șapte zile sau peste 100 de zile prin băutură apă. TiO 2 folosit a fost un
produs comercializat ca E 171 cu 44,7% dintre particule fiind mai mici de 100
nm (fracție de masă). Printre observațiile făcute la șobolani s-au numărat
efectele asupra sistemul imunitar, modificări ale mucoasei intestinale și
creșterea parametrii inflamatori. Un posibil efect de promovare a tumorii a fost
derivat din aceasta a concluzionat EFSA, chiar și după o reevaluare, că
evaluarea din 2016 nu ar trebui revizuită.
Cu toate acestea, lipsurile de date privind posibilele efecte asupra
reproducerii sunt declarate și sunt recomandate studii suplimentare. În plus,
EFSA a înființat un grup de lucru pentru a defini în continuare specificațiile
aditivilor alimentari, de ex. în ceea ce privește dimensiunea particulelor
distributie.
În ciuda evaluărilor de mai sus, în aprilie 2019, guvernul francez
Guvernul a emis un regulament care interzicea plasarea pe piața fraceza
produselor alimentare care contin aditivul alimentar E 171 pe o perioada de un
an începând cu 1 ianuarie 2020 (Le ministre d’Etat, ministre de la tranziție-
ecologic et solidaire, et le ministre de l’-economie et des finances 2019).
Decizia se bazează pe opinia unui expert al Agenției Franceze pentru Siguranța
Alimentară, Mediu și Sănătate la Munca (ANSES). La 21 decembrie 2020,
interdicția a fost extinsă pentru încă un an (Le ministre d’Etat, ministre de la
transition ecologic et solidaire, et le ministre de l’-economie și finances 2020).
Acest aviz de expert subliniază lipsa datelor științifice care nu este
compatibil cu clasificarea TiO2 ca sigur pentru sănătate (Aditif alimentar E 171
2019). Solicită colectarea de blănuri există date pentru a caracteriza diferitele
forme fizico-chimice ale TiO2 și date toxicologice suplimentare privind posibilele
efecte ale preluarea lor. În iunie 2019, EFSA a răspuns printr-o declarație con-
inclusiv că avizul ANSES nu conţine noi semnificative dovezi care ar justifica o
reevaluare a TiO2 (EFSA 2019).
Încă din 2017, Comisia Europeană a publicat un „Apel pentru Datele care
solicită ESFA recomandă studii privind reproducerea toxicitatea care trebuie

19
efectuată și pentru o caracterizare mai precisă până în august 2019. O evaluare
finală a EFSA era așteptată de către sfârşitul anului 2020, dar nu a fost publicat
până în prezent.
Datorită amplorii dezbaterii și a primelor măsuri de precauție de către
autorități, nu mai poate fi luat de la sine înțeles că TiO 2 va fi continuă să fie
disponibilă universal pentru produsele medicamentoase. Găsind alternativele
adecvate are, prin urmare, o relevanță deosebită.
În ciuda acestei relevanțe, doar puține lucrări pe această întrebare au
fost publicată până acum. Un studiu al producătorului de vopsea Akzo Nobel a
studiat sulfura de zinc, dioxidul de zirconiu, carbonatul de calciu (CaCO 3) și
sulfat de bariu ca alternative la TiO 2 în vopsea. Studiul a concluzionat că
niciunul dintre pigmenții studiați ar putea atinge opacitatea unui conținut de TiO 2
in formulare. Pentru aplicațiile farmaceutice, nu a fost efectuat niciun studiu
publicat până acum după cunoștințele autorului.
Prin urmare, scopul acestui studiu a fost testarea alternativului de
pigmenți albi, cu un accent special pe gata de-a fi introduse recent utilizați
amestecuri care sunt anunțate în mod special drept alb fără TiO 2 pigmenți.
Trebuie investigată adecvarea pigmenților cu privire la trei funcții importante ale
TiO2 în produsele medicamentoase: asigurând o suprafață albă limpede, cu un
potențial ridicat de acoperire, protejarea prinde API-uri fotosensibile de la
lumină și servește drept marker pentru spectroscopie Raman de linie ca
instrument PAT în timpul acoperirii. [14,15,16,17]

Toxicitate post-inhalare

Publicațiile de la sfârșitul secolului al XX-lea despre toxicitatea dioxidului

de titan au expus o corelație între inhalarea particulelor fine ale acestui mineral
și apariția bolilor pleurale, în special la lucrătorii expuși la acesta în fabricile de
producție [1,2]. În prezent, titan dioxidul este clasificat de Agenția Internațională
pentru Cercetare a Cancerului (IARC) ca 2B- tip cancerigen, echivalent cu
„posibil cancerigen pentru oameni” [1]. Această clasificare implică, de
asemenea, că sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili pe deplin
citotoxicitatea și genotoxicitatea acestuia potențial [12].

20
 Conform cercetărilor clinice, multe experimente au fost efectuate pe
rozătoare pentru a consolida legătura dintre inhalarea de TiO 2 și dezvoltarea
tumorilor pulmonare [7], inflamație pulmonară [7], distrugerea membranelor
alveolare ca urmare a răspunsul imun al organismului [7], precum și cicatrizarea
țesutului pulmonar [7]. Cu toate acestea, există multe studii care
implementează protocoale îndoielnice [12]. Warheit a publicat un revizuire
amplă a discrepanțelor de protocol [12]. Principalele constatări susțin faptul că
carcinogeneza în plămânii murini este influențată de mărimea particulelor,
cristalinitatea și cristalinitatea oxidului de metal supraîncărcare în plămâni, deci
nu este direct sau exclusiv legată de reactivitatea acestuia față de celule
pulmonare [12].
În testele de toxicitate, metodologiile relevante trebuie să fie capabile să
simuleze condiții realiste în loc să se introducă parametri extremi care sunt
obligați să dezvăluie un detriment impact. De exemplu, în protocolul conceput
de Chen și colab. [7], suspensii nano-TiO2 au fost instilate în inciziile traheale
ale rozătoarelor până când au apărut modificări pulmonare dăunătoare
înregistrate [7]. Acest lucru diferă semnificativ de condițiile de expunere umană.
Într-o calitate-laborator industrial acreditat, se efectuează teste pe pulberea de
oxid de metal sub reglementări riguroase de sănătate și siguranță. Acestea sunt
în vigoare pentru a proteja producătorii sau oameni de știință analitici, care sunt
instruiți să respecte procedurile de testare. Pentru a ajuta acest lucru, cel mai
mare studiu asupra expunerii pulmonare umane la TiO 2 concluzionează că nici
cea profesională istoricul producătorilor și nici expunerea acestora la TiO 2 în
timpul angajării este legat de dezvoltarea carcinomului pulmonar [7].
Până în prezent, există date insuficiente cu privire la durata expunerii
pulmonare umane la nano-TiO2 și efectele rezultate pentru a face o corelație
științifică relevantă [7]. Prin urmare, extrapolarea rezultatelor din studiile la
rozătoare [7], cu puțin control asupra parametrului rigoare, nu reprezintă o
evaluare precisă a toxicității nano-TiO2 la om la sistemul respirator.

Toxicitate după ingestie

21
 Timp de aproape un deceniu, ingestia orală de nano-titania a reprezentat
o problema îngrijorătoare asupra sănătății pentru populație [7]. Studiile asupra
rozătoarelor și voluntarilor umani indică faptul că odată ce titanul trece de
bariera intestinală, ajunge în fluxul sanguin și este apoi transportat la organele
vitale [7]. Dacă consumul oral al nanoformei oxidului depășește limita
recomandată, se poate acumula în țesuturi și poate induce leziuni ireversibile
[7].
Efectele nocive observate la rozătoare includ inflamația stomacului și a
intestinului [7], necroza celulelor hepatice [7], leziuni ale țesutului cardiovascular
[7], creșterea tulburărilor de anxietate [7], progresia tumorilor de colon [7] și
nefrotoxicitate la rinichi [7]. Acolo sunt multe variabile experimentale care pot
influența rezultatul testelor de toxicitate prin ingestie, dar principalele de luat în
considerare sunt concentrația și reactivitatea nanoparticulelor de TiO2.

Discrepanțele de concentrare

Parametrul de concentrație este crucial pentru rezultatul testelor de

toxicitate și, prin urmare trebuie alese cu grijă pentru experimentele in vivo.
Studiul in vivo realizat de Wang et al. rozătoarele expuse la o doză mare,
fixă de 5 g/kgbw de TiO2 pe zi pe parcursul a paisprezece zile, arătând efecte
dăunătoare asupra hepatocite, nefroni și pe țesutul miocardic [4]. Cu toate
acestea, inconsecvențe în viața reală sunt notabile atunci când se compară
protocolul experimental [4] cu reglementările europene [4].
În mod realist, aportul zilnic oral uman de nanoforme de titană rezultă din
ingerarea E171 și a fost estimat de EFSA a fi între 0,5 și 14,8 mg/kgbw [4].
Această estimare este de aproximativ 1000 de ori mai mică decât cantitatea
folosită de Wang și colab. în rozătoare pentru studiu. Un alt parametru care
influențează experimentul este metoda de administrare, care a înregistrat
defecte accidentale. Rozătoarele au fost expuse la suspensii de dioxid de titan
prin hrănirea forțată cu o singură doză zilnică, ceea ce a dus la mortalitate din
greșeală la unele dintre subiecți [12]. Aceste variabile nedorite, deși în principal
ținute sub control, fac ca studiu slab fiabil pentru evaluările riscurilor umane ale

22
expunerii orale la nano-TiO2, având în vedere că digestia umană este un proces
mai complex, treptat și mai oportun [12].
În contrast, experimentul de toxicitate in vivo realizat de Medina-Reyes și
colab. Expuse rozătoarelor la 5 mg/kgbw de nano-TiO2, care poate simula
aportul oral uman al acestui min-general pentru diferite grupe de vârstă [12].
Nivelul de sănătate al rozătoarelor a fost monitorizat cu atenție peste
șaisprezece săptămâni în loc de două [12]. Un alt factor important luat în
considerare în acest sens studiul este comportamentul dietei al rozătoarelor
[12]. Acestea din urmă au fost organizate în grupe bogate în grăsimi și categorii
obișnuite de grăsimi, care au permis cercetătorilor să compare efectele ingestia
de nano-TiO2 pe ambele categorii, prin analiza leziunilor la nivelul tractului
gastro-intestinal, ficat și sistemul reproducător [7]. Calea de administrare diferă,
de asemenea, de cea studiu realizat de Wang et al. [4]. În loc să hrănești cu
forță rozătoarele cu o doză mare fixă de suspensie de oxid de metal [4], E171 a
fost introdus în băutura șobolanilor (apă), alături de dieta lor [4]. Această
expunere graduală a permis o simulare realistă a pașii digestiei umane și a
îmbunătățit substanțial fiabilitatea rezultatelor testelor.

Modele de toxicitate umană în diferite concentrații

Tehnici noi in vitro în domeniul evaluărilor de toxicitate se concentrează

pe simulare expunerea umană la E171 cu o precizie mai bună decât modelele
murine [7]. În special, Dorier şi colab. a expus un model de celule intestinale
umane la dioxid de titan alimentar și nanoparticule pure într-un mediu relevant
pentru fiziologia umană [7]. Studiile au investigat legătura dintre reactivitatea
nanoparticulelor și formarea reactivului speciile de oxigen (ROS) și stresul
oxidativ intracelular, care poate afecta dezoxiribonucleic catenele de acid (ADN)
și induc carcinogeneza [7]. Rezultatele au arătat că, indiferent de concentrația
de nano-TiO2, celulele intestinale umane sunt protejate de reactivitatea
nanoparticulelor chiar și atunci când celulele sunt în faza lor cea mai sensibilă
de dezvoltare, adică înainte de diferențiere pentru a îndeplini funcții specifice în
organism [7]. E171 astfel a prezentat doar genotoxicitate moderată datorită
formării ROS [7]. Tehnica de expunere continuă a demonstrat o mai bună

23
acuratețe în comparație cu una acută, limitată în timp expunerea 7] pentru a
corela studiile in vitro și in vivo [7].

Toxicitate după expunerea cutanată

Celulele stratului cornos se află în stratul superior al pielii, acoperind

întregul corpul uman [12]. Aceste celule reprezintă o cale semnificativă pentru
absorbția nano- TiO2 [12], care este încorporat în machiajul medical
fotoprotector [12] și formulări de cremă solară [12]. În acest context, atât studiile
in vitro, cât și in vivo nocivitatea produselor cosmetice care conțin dioxid de titan
[12]. Descoperirile sunt îngrijorătoare în comunitatea științifică, deoarece
cremele de protecție solară sunt concepute în acest scop pentru a proteja
pielea de carcinom [12] și să nu fie cauza mutagenezei.
În primul rând, au apărut controverse cu privire la capacitatea de dioxid
de titan nanodimensionat să pătrundă atât în epidermă, cât și în derma
vascularizată, la aplicarea cremelor solare local [12]. După cum sa indicat
anterior, atunci când este dispersat în circuit sistem lator [12], nanomaterialul se
poate acumula în țesuturile organelor, ducând la efecte secundare nocive [12].
În al doilea rând, atunci când este aplicat pe piele, dioxidul de titan
iluminat cu UV poate intra cu ușurință CB și h+ umiditatea din atmosferă [12].
Ca urmare, e− VB [2] catalizează formarea a speciilor reactive de oxigen din
apă și oxigen [12,18,28,123]. Acestea includ hidroxil radicali [2] și anioni
hidroxil. După cum sa văzut înainte, formarea lor este semnificativă în
decontaminarea mediului și a alimentelor [10]
Cu toate acestea, aceleași ROS au fost expuse ca mutagen pentru
celulele dermice [12], provocând ruperea firelor de ADN și stresul oxidativ [12].
Deși acoperirea materialului cu învelișuri inerte poate întârzia catalitica
dioxidului de titan activitate, o inhibare ireversibilă a reactivității sale este dificil
de realizat [2]. Mai departe, cristalinitatea nanoparticulelor de TiO 2 din cremele
solare poate influența, de asemenea, efect catalitic [2]. În timp ce rutilul
împrăștie lumina cel mai eficient [1], anataza absoarbe fotonii mai puternic [2].
O mai bună reglare a polimorfilor încorporați în soare formulările de cremă pare
necesare pentru a inhiba puterea catalitică a oxidului metalic.

24
 Stresul oxidativ

O serie de studii sugerează că TiO 2-NP-urile induc toxicitate prin stres

oxidativ datorită suprafeței lor relativ mari și activității reactive mai mari decât
particulele de TiO2 în vrac. Jugan și colab. [12] au descoperit că TiO2-NP-urile
au provocat o acumulare intracelulară timpurie a speciilor reactive de oxigen
(ROS) și că adăugarea de glutation a redus semnificativ ROS, sugerând că
acest antioxidant molecular a detoxificat supraproducția de ROS cauzată de
TiO2-NP. Dovezi pentru inducerea daunelor oxidative la ADN au fost obținute și
din măsurarea nivelului de 8-oxo-7,8-dihidro-2′-deoxiguanozină [12]. TiO 2-NP-
urile au indus o reducere semnificativă a activității dehidrogenazei mitocondriale
în limfocitele umane, ducând la generarea de ROS și o alterare a potențialului
membranei mitocondriale [12]. Bhattacharya și colab. [12] au arătat că TiO 2-NP-
urile au fost capabile să genereze radicali liberi și să inducă genotoxicitate
indirectă, în principal prin formarea aductului ADN.
Cu toate acestea, Jugan și colab. [12] au raportat că, dacă
experimentele au fost procesate în întuneric pentru a evita orice efecte
fotocatalitice asupra TiO2-NPs, acumularea de ROS a scăzut, sugerând că
TiO2-NP-urile au generat ROS în celule prin fotocataliză.

Dimensiunea, structura și efectele de aglomerare

TiO2-NP-urile mai mici au fost mai genotoxice decât TiO 2-NP-urile mai
mari, indiferent de fazele lor cristaline. Este probabil ca, cu cât NP-urile sunt
mai mici, cu atât mai ușor pentru ei să intre în celule și să se acumuleze în
interiorul celulelor, atât în citoplasmă, cât și în nucleu [12]. Unele studii arată că
NP-urile anatazei induc efecte mai dăunătoare decât NP-urile rutil din cauza
proprietăților fotocatalitice ale anatazei TiO 2. TiO2-NP-urile care formează
aglomerate mari au indus leziuni ale ADN-ului în diferite linii celulare, în timp ce
NP-urile care au format aglomerate mai mici (200 nm) nu au avut niciun efect
asupra genotoxicității [12].

25
 Efecte asupra reparării, proliferării și apoptozei ADN-ului

Dovezile indică faptul că TiO2-NP-urile pot afecta repararea ADN-ului

celular, prin inactivarea atât a căilor NER, cât și a BER. Inactivarea ar putea
rezulta din modificarea structurală a proteinelor NER și BER prin oxidarea
cauzată de acumularea de ROS indusă de TiO 2-NPs. Oxidarea/reducerea
proteinelor a fost privită ca un mecanism critic pentru modularea căii de
reparare. Botelho et al [28] au raportat că TiO2-NP de 21 nm au crescut stresul
oxidativ și proliferarea celulară și au scăzut apoptoza în linia de celule epiteliale
gastrice umane AGS. Huang et al [12] au arătat că expunerea pe termen scurt
la TiO2-NP a îmbunătățit proliferarea celulară, supraviețuirea, activarea
semnalizării ERK și producția de ROS în fibroblastele cultivate, în timp ce
expunerea pe termen lung la TiO2-NP-uri nu numai că a crescut supraviețuirea
și creșterea celulelor, ci și a crescut numărul de celule multinucleate și
micronuclei. Rezultatele lor sugerează că expunerea pe termen lung la TiO 2-NP
perturbă progresia ciclului celular și segregarea genomului, ceea ce duce la
instabilitate cromozomială și transformare celulară.

26
 3. Alternative în locul dioxidului de titan
3.1. Carbonat de calciu

Figură 3 Structura carbonatului de calciu

3.1.1 Proprietăți

CaCO3 este un material mineral anorganic important (E 170). În special,

materialul sub formă de pulbere de CaCO 3 preparat cu diverse minerale
nemetalice, cum ar fi aragonit, calcit și unele roci cu calcit ca component
principal, are multe avantaje, cum ar fi puritate ridicată, alb ridicat,
compatibilitate bună cu matricele organice și anorganice , și costuri reduse [18].
Prin urmare, CaCO3 a devenit cel mai utilizat material de umplutură în multe
produse industriale, cum ar fi plasticul, vopseaua și hârtia, datorită avantajului
său evident de cost în comparație cu majoritatea mineralelor nemetalice [19].
Pentru a crește și mai mult valoarea de utilizare a CaCO 3 și a obține o utilizare
eficientă a resurselor minerale, este necesar să se dezvolte compozite pe bază
de CaCO3 cu oxizi, cum ar fi TiO2 [18]. Recent, pigmentul compozit preparat prin
acoperirea particulelor de TiO2 pe suprafața particulelor de CaCO3 a primit o
atenție largă [19]. Pigmentul compozit nu numai că poate crește eficiența de
utilizare a pigmentului TiO2, ci și poate reduce consumul de pigment TiO 2.

27
Prepararea pigmentului compozit va îmbunătăți utilizarea cuprinzătoare a
resursei de titan [18,19].

3.1.2 Utilizare

Carbonatul de calciu, din punct de vedere chimic CaCO 3, este o sare

anorganică stabilizată prin rezonanță utilizată terapeutic ca aditiv alimentar,
supliment alimentar, antiacid și liant de fosfat. Carbonatul de calciu este printre
cei mai abundenți compuși găsiți în scoarța terestră și se găsește în mod
obișnuit în substanțele organice, cum ar fi coji de ouă și stridii, exoscheletele
crustaceelor și verdeața închisă cu frunze, cum ar fi broccoli și varza kale.[20]
Utilizările carbonatului de calciu se extind dincolo de medicamente. Carbonatul
de calciu are utilizări industriale ca umplutură în vopsea, hârtie, stingătoare de
incendiu și adezivi, o componentă a prafului agricol și minier, un ingredient în
detergenții de uz casnic, ca colorant alimentar și ca ingredient în produse
cosmetice.[20] În produse farmaceutice, carbonatul de calciu este un aditiv
alimentar utilizat pentru beneficii nutriționale, este un supliment de calciu utilizat
pentru a trata condițiile scăzute de calciu seric, este un antiacid pentru
afecțiunile gastrointestinale, este un liant de fosfat pentru boala cronică de
rinichi și este un excipient de tabletare utilizat în fabricarea altor agenți
farmaceutici și a produselor alimentare.[20]

28
 3.2 Hidrogenofosfat de calciu

Figură 4 Structura hidrogenofosfatului de calciu

3.2.1 Proprietăți

Fosfatul dicalcic este fosfatul de calciu cu formula CaHPO 4 și dihidratul

său. Prefixul „di” din denumirea comună apare deoarece formarea anionului
HPO4– implică îndepărtarea a doi protoni din acidul fosforic, H 3PO4. Este, de
asemenea, cunoscut sub numele de fosfat dibazic de calciu sau
monohidrogenofosfat de calciu. Fosfatul dicalcic este folosit ca aditiv alimentar,
se găsește în unele paste de dinți ca agent de lustruire și este un biomaterial.
[21]
Fosfatul de calciu apare ca o pulbere albă amorfă sau cristalină, inodoră
și fără gust. Este insolubil în etanol și acid acetic, dar solubil în acid azotic diluat
și acid clorhidric. Se dizolvă ușor în apă. Se găsește în oase, lapte, dinți și
pământ.
În industria farmaceutică se folosesc diverși fosfați de calciu ca diluanți.
Se adaugă diluanți la tabletele sau capsulele farmaceutice pentru a face
produsul suficient de mare pentru a fi înghițit și manipulat și mai stabil.[22]
Unele săruri de fosfat de calciu pot fi anhidre, ceea ce înseamnă că apa
a fost îndepărtată din forma de sare. Alți fosfați de calciu sunt numiți dibazici,
adică au doi atomi de hidrogen înlocuibili.

29
 Fosfatul de calciu dihidrat dibazic se află pe Lista FDA în general
considerată sigură (GRAS). Nu există dovezi în informațiile disponibile despre
fosfatul de calciu care să demonstreze sau să sugereze motive rezonabile
pentru a suspecta un pericol pentru public atunci când sunt utilizate la niveluri
care sunt acum actuale sau care ar putea fi de așteptat în mod rezonabil în
viitor.[22]

3.2.2 Utilizare

Fosfatul dibazic de calciu este utilizat în principal ca supliment alimentar

în cerealele preparate pentru micul dejun, tratările pentru câini, făina îmbogățită
și produsele cu tăiței. De asemenea, este folosit ca agent de tabletare în unele
preparate farmaceutice, inclusiv în unele produse menite să elimine mirosul
corporal. Fosfatul dibazic de calciu se găsește și în unele suplimente alimentare
de calciu (de exemplu, Bonexcin). Este folosit în hrana păsărilor. De asemenea,
este folosit în unele paste de dinți ca agent de control al tartrului.[23]
Încălzirea fosfatului dicalcic dă difosfat dicalcic, un agent de lustruire util:
2 CaHPO4 → Ca2P2O7 + H2O
Sub formă de dihidrat (brusite) se găsește în unele pietre la rinichi și în
calculii dentari.[9][3]
Ionii de fosfat din fosfatul de calciu reacţionează probabil cu acidul
clorhidric din stomac pentru a neutraliza pH-ul. În pasta de dinți și în circulația
sistemică, fosfatul de calciu oferă o sursă de ioni de calciu și fosfat pentru a
sprijini remineralizarea dinților și, respectiv, homeostazia osoasă. Creșterea
calciului plasmatic reduce fluxul de calciu din activitatea osteocitelor prin
reducerea secreției de hormon paratiroidian (PTH) . Calciul face acest lucru prin
stimularea unui receptor de calciu cuplat cu proteina G de pe suprafața celulelor
paratiroidiene. Reducerea fluxului de calciu crește cantitatea de calciu depusă
în os, rezultând o creștere a densității minerale osoase. Reducerea secreției de
PTH reduce, de asemenea, cantitatea de vitamina D metabolizată la forma sa
activă, calcidiol. Deoarece calcidiolul crește expresia ATPazelor dependente de
calciu și subfamilia V membru 6 al canalului cationic potențial receptorului
tranzitoriu (TRPV6), ambele fiind implicate în absorbția calciului din intestin, o

30
reducere a calcidiolului are ca rezultat o absorbție mai mică de calciu. În plus,
TRPV5, canalul responsabil pentru reabsorbția calciului în rinichi, este reglat în
jos atunci când secreția de PTH este redusă, crescând astfel excreția de calciu
prin rinichi. Un alt hormon, calcitonina, este probabil implicat în reducerea
resorbției osoase în perioadele de calciu plasmatic ridicat. [24]

31
 3.3 Oxid de zinc

Figură 5 Structura oxidului de zinc

3.3.1 Proprietăți

Oxidul de zinc, cu proprietățile sale fizice și chimice unice, cum ar fi

stabilitate chimică ridicată, coeficientul de cuplare electrochimic ridicat, gamă
largă de absorbție a radiațiilor și fotostabilitate ridicată este un material
multifuncțional [25]. În știința materialelor, oxidul de zinc este clasificat ca
semiconductor în grupa II-VI, a cărei covalență se află la limita dintre
semiconductori ionici și covalenți. In strainatate bandă de energie (3,37 eV),
energie mare de legătură (60 meV) și stabilitate termică și mecanică ridicată în
cameră temperatura îl face atractiv pentru utilizarea potențială în electronică,
optoelectronică și tehnologia laser [26].

Proprietățile piezo- și piroelectrice ale ZnO înseamnă că poate fi folosit

ca senzor, convertor, generator de energie și fotocatalizator în producția de
hidrogen [27]. Datorită durității, rigidității și constanta piezoelectrică este un
material important în industria ceramicii, în timp ce toxicitatea sa scăzută,
biocompatibilitatea și biodegradabilitatea îl fac un material de interes pentru
biomedicină și în sisteme pro-ecologice [28].

32
 Varietatea structurilor oxidului de zinc nanometric înseamnă că ZnO
poate fi clasificat printre noi materiale cu aplicații potențiale în multe domenii ale
nanotehnologiei. Oxidul de zinc poate apărea într-un singur (1D), structuri
bidimensionale (2D) și tridimensionale (3D). Structurile unidimensionale
alcătuiesc cele mai mari grup, inclusiv nanorods , -ace , -helix, -arcuri și -inele ,
-panglici, -tuburi -curele , -sârme și -piepteni [25]. Oxidul de zinc poate fi
obținut în 2D structuri, cum ar fi nanoplate/nanofoie și nanopelleți [25,26].
Exemple de structuri 3D de zinc oxidul include floare, păpădie, fulgi de zăpadă,
conifere asemănătoare aricilor etc. [26–29]. ZnO oferă unul dintre cele mai mari
sortimente de structuri de particule variate dintre toate materialele cunoscute

3.3.2 Utilizare

Datorită proprietăților sale diverse, atât chimice cât și fizice, oxidul de

zinc este utilizat pe scară largă în multe zone. Joacă un rol important într-o
gamă foarte largă de aplicații, de la anvelope la ceramică, de la produse
farmaceutice la agricultură și de la vopsele la produse chimice. [30,31]

Industriile farmaceutice și cosmetice

Datorită proprietăților sale antibacteriene, dezinfectante și de uscare

[27,28], oxidul de zinc este utilizat pe scară largă în producerea diferitelor tipuri
de medicamente. A fost folosit anterior ca medicament administrat oral pentru
epilepsie, iar mai târziu pentru diaree. În prezent se aplică local, de obicei sub
formă de unguente și creme, și mai rar sub formă de pulberi de praf și pulberi
lichide. ZnO are proprietăți care accelerează vindecarea rănilor, de aceea este
utilizat în substanțe dermatologice împotriva inflamație și mâncărime. În
concentrații mai mari are efect de peeling. Se mai folosește în supozitoare. În
plus, este folosit în stomatologie, în principal ca componentă a pastelor dentare,
și, de asemenea, pentru obturații temporare. ZnO este, de asemenea, utilizat în
diferite tipuri de produse nutritive și suplimente alimentare, unde servește la
furnizarea de zinc alimentar esențial [29].

33
 Timp de mulți ani, înainte ca cremele solare să înceapă să conțină
nanoparticule de ZnO sau TiO2, acestea conțineau preparate groase care nu se
frecau ușor în piele și care nu erau atractive din punct de vedere cosmetic.
Datorită capacității lor de a absorbi radiațiile UVA și UVB, aceste
produse au început să fie folosite în creme. O nouă formulă de cremă, care
conține o combinație de ZnO și TiO2, a rezolvat problema unui stratul insuficient
alb și a produs un mediu nou care este mai transparent, mai puțin adeziv și mult
mai ușor de frecat în piele [30]. O serie de studii au arătat că titanul și zincul
oxizii sunt medii extrem de bune în cremele solare, deoarece absorb radiațiile
UV, nu irită piele și sunt ușor absorbite în piele [31-33].

Industria cauciucului

Producția globală de oxid de zinc se ridică la aproximativ 105 tone pe an,

iar o mare parte este consumat de industria cauciucului pentru fabricarea
diferitelor produse din cauciuc reticulat [25].
Conductivitatea termică a cauciucului siliconic pur tipic este relativ
scăzută; cu toate acestea, poate fi îmbunătățit prin adăugarea anumitor
materiale de umplutură cu conductivitate termică, inclusiv pulberi metalice, oxizi
metalici și particule anorganici. Unele tipuri de pulbere de conductivitate
termică, cum ar fi Al2O3, MgO, Al2N3, SiO2, ZnO etc., poate îmbunătăți
conductivitatea termică a cauciucului siliconic, păstrând în același timp
rezistența electrică ridicată, și sunt astfel candidați promițători ca materiale de
inginerie de înaltă performanță. Încorporarea a umpluturile la scară nanometrică
pot atinge o conductivitate termică ridicată chiar și la un conținut de umplutură
relativ scăzut.
Cu toate acestea, nanoparticulele de ZnO au tendința de a se agrega
împreună pentru a forma particule de dimensiuni mari în matricea polimerică,
datorită interacțiunii slabe dintre suprafața nanoparticulelor și polimer.

34
 Industria textilă

Industria textilă oferă un potențial vast pentru comercializarea produselor

nanotehnologice.
În special, textilele hidrofuge și cu autocurățare sunt foarte promițătoare
pentru aplicațiile militare, unde lipsește timp pentru spălare în condiții severe.
De asemenea, în lumea afacerilor, autocurățării și materialele textile hidrofuge
sunt de mare ajutor pentru prevenirea petelor nedorite de pe haine. Protecția
corpul de porțiunea UV dăunătoare a razelor solare este un alt domeniu
important. Mulți oameni de știință au fost lucrează la textile auto-curățate,
hidrofuge și blocante UV [25].

Industriile electronice și electrotehnologice

Oxidul de zinc este un semiconductor nou și important, care are o gamă

largă de aplicații în electronică și electrotehnologie [25]. Banda sa largă de
energie (3,37 eV) și energia mare de legătură (60 meV) [25] la temperatura
camerei înseamnă că oxidul de zinc poate fi utilizat în fotoelectronică [25] și
echipamente electronice [25], în dispozitive care emit o undă acustică de
suprafață [25], în emițătoare de câmp [25], în senzori [25–27], în lasere UV [25]
și în celule solare [27].

Fotocataliza

Lucrări științifice intensive au avut loc în ultimii ani pe fotocataliză. În

acest proces, un perechea electron-gaură este produsă sub intensitatea luminii
prin intermediul reacțiilor de oxidare sau de reducere având loc pe suprafața
catalizatorului. În prezența unui fotocatalizator, un poluant organic poate fi
oxidat direct prin intermediul unei găuri fotogenerate sau indirect printr-o reacție
cu caracteristică grupări reactive (ROS), de exemplu radicalul hidroxil OH·,
produs în soluție [26].

35
 Catalizatorii cei mai des utilizați sunt TiO 2 și ZnO. TiO2 prezintă activitate
fotocatalitică sub intensitatea luminii UV [26]. ZnO oferă o activitate similară sau
superioară cu cea a TiO2, dar este mai mică stabil și mai puțin sensibil la
fotocoroziune [25]. Cu toate acestea, o stabilitate mai bună este asigurată de
oxidul de zinc de dimensiuni nanometrice, care oferă o cristalinitate mai bună și
defecte mai mici [26]. Fotocataliticul activitatea ZnO poate fi îmbunătățită în
continuare, iar intervalul spectrului vizibil pentru oxidul de zinc poate fi extins,
prin adăugarea altor componente [27].

Capacitate de acoperire
Inspecție vizuală

Dioxidul de titan (TiO2) este unul dintre cei mai des utilizați excipienți
farmaceutici. Este utilizat pe scară largă ca pigment alb în straturile de tablete și
pelete. Cu toate acestea, recent a fost supusă unor critici masive, deoarece o
serie de studii sugerează un potențial cancerogen. Prin urmare, nu mai poate fi
considerat de la sine înțeles că TiO2 va continua să fie disponibil universal
pentru produsele medicamentoase. Găsirea alternativelor potrivite are, prin
urmare, o importanță deosebită. În acest studiu, un număr de pigmenți diferiți
au fost acoperiți pe tablete și a fost analizat potențialul lor de acoperire. Niciunul
dintre pigmenții alternativi nu a arătat eficacitate și eficiență comparabilă cu
TiO2, deși acoperirea pe bază de CaCO3/CaHPO4 a arătat cele mai bune
rezultate. În ceea ce privește capacitatea de a proteja ingredientele active
fotosensibile, ZnO a arătat un potențial comparabil cu TiO 2, în timp ce toți
ceilalți pigmenți au eșuat. Utilizarea pigmenților alternativi ca markeri pentru
spectroscopia Raman în linie ca tehnologie analitică a procesului a fost o
provocare și a condus la erori de predicție crescute. Din nou, acoperirea pe
bază de CaCO3/CaHPO4 a fost singura dintre alternativele testate cu rezultate
satisfăcătoare, în timp ce toți ceilalți pigmenți au condus la erori de predicție
inacceptabil de mari.

36
 Film Pigment Indice de refracție
TiO2 TiO2 2.49
ZnO ZnO 2.0
APP117 CaCO3 1.66
CaHPO4 1.55
APP123 Cabonat de magnesiu 1.54
Celuloză microcristalină 1.46
CaHPO4 1.55

Tabel 1 Pigmenți investigați cu indici de refracție.

În funcție de formula de acoperire, un câștig de masă de 7% corespuns

la o grosime diferită a stratului. Stratul care conține TiO 2- a arătat o grosime
maximă a stratului de aproximativ 90 mm, ZnO- care conține un strat de 86 mm,
APP117 de 77 mm și APP 123 de 86 mm. Straturile de acoperire care conţin
TiO2 şi ZnO au avut ambele a continut de pigment de 20%. Deoarece APP117
și APP123 sunt amestecuri gata de folosit, conținutul de pigment nu este
cunoscut aici. Figura 3 prezintă tablete, care au fost acoperite cu diferite
acoperiri cu un câștig de masă între 1 și 7%. Prin inspecția vizuală, ea devine
clar că acoperirile au arătat diferite acoperiri-capacități de ing.

Chiar și la câștiguri de masă mai mici, acoperirile care conțin TiO 2 a

arătat o opacitate ridicată. Astfel, tabletele par aproape albe chiar și cu un
câștig de masă de 3%, cu aplicarea masei mai mari câștiguri doar mici
modificări au putut fi realizate. Acest lucru explică, de asemenea faptul că
acoperirile nefuncționale care conțin TiO2 sunt de obicei aplicat cu un câștig de
masă țintă între 3 și 4%. Un comparabil opacitatea este obținută numai cu
APP117 la câștiguri de masă > 5%.
APP117 a arătat a doua cea mai mare opacitate, în ciuda faptului că este
ușor grosime mai mică a stratului. Diferențele optice dintre ZnO- acoperirea
care conținea și APP123 erau cu greu vizibile, prin care opacitatea acoperirii
care conține ZnO a apărut ușor mai mare.

37
 Ambele acoperiri au prezentat o opacitate insuficientă la creșteri de
masă < 7% și nu au reușit să acopere complet culoarea roșie a tabletei miezuri.
Chiar și la câștiguri de masă de 7% culoarea roșie a miezurilor este încă
vizibile.
Rezultatele, se bazează numai pe considerații optice, aceste observații
ar trebui să fie suplimentată cu rezultate cuantificabile folosind un scaner de
computer.
Imagini ale mostrelor, care au fost luate în timpul procesului de acoperire
esses și la sfârșitul procesului, au fost obținute folosind aceasta scaner. Pentru
fiecare punct de timp eșantion, aproximativ 50 de tablete au fost scanate și
examinate prin analiză de imagine. Valorile lui Spațiul de culoare de laborator și
HSV au fost determinate folosind produsul obținut imaginile și calculele s-au
bazat pe o zonă circulară la mijlocul dle capacului tabletei. Au fost luate în
considerare valorile v-, S- și L evaluare. În plus, distanța de culoare față de alb
(Delta E) a fost calculat. Figura 3 prezintă rezultatele, care au fost obținute de
analiza imaginii.

Figură 4 Schimbarea măsurilor de culoare cu masa de acoperire crescută

Radtke, J., Wiedey, R., & Kleinebudde, P - Alternatives to titanium dioxide in tablet
coating, Pharmaceutical Development and Technology, 2021, 26(9): 989-999

38
 Deoarece straturile albe ar trebui să acopere miezul roșu al tabletei, a
scăderea saturației era de așteptat în timpul procesului de acoperire si cu o
crestere in greutate. Saturația a scăzut cu aplicarea tuturor celor patru formulări
de acoperire (Figura 4). La o câștig de masă de 1% stratul care conține TiO 2 ar
putea reduce saturație sub 0,1. În comparație, a fost atinsă o valoare de 0,23
folosind APP117, 0,27 folosind APP12 și 0,31 cu conținut de ZnO acoperire.
Saturația inițială a miezurilor tabletelor neacoperite a fost 0,48. La un câștig de
masă de 3%, tablete, care au fost acoperite cu acoperirea care conține TiO 2 a
prezentat o saturație de 0,035 și chiar și aplicarea unor câștiguri de masă mai
mari a rezultat doar puțin scăderea saturației. Cu un câștig de masă final de 7%
o saturație de 0,031 a fost atins. Aceste rezultate au confirmat observația
vizuală în care stratul care conține TiO 2 a prezentat o acoperire ridicată.
capacitatea de ing, chiar și la câștiguri de masă mai mici. De asemenea,
aplicarea de APP117 a redus saturația la 0,03 la un câștig de masă de 7%.
Cu toate acestea, a fost necesar pentru a obține un câștig de masă mai
mare de 5%. rezultate comparabile ca acoperirea care conține TiO 2. ZnO-con-
stratul de acoperire și APP123 au condus la o scădere mai mică a saturației, la
un câștig de masă de 7% ambele au prezentat o saturație de aproximativ 0,06.
Cu acoperirea care conține TiO2 a fost deja atinsă această valoare un câștig de
masă de 2% și cu APP117 cu un câștig de masă de 4%. La fel de „v” descrie
luminozitatea în spațiul de culoare HSV, este de așteptat pentru a crește în timp
ce acoperiți miezurile colorate cu formă de acoperire albă O astfel de creștere a
fost observată în timpul aplicării toate cele patru formulări de acoperire (Figura
4). Cu toate acestea, TiO2 con- stratul de acoperire a arătat din nou o
superioritate clară cu o luminozitate valoare de 0,87 la finalul procesului. Printre
straturile fără TiO2- , APP117 a arătat cea mai mare valoare a luminozității
(0,79).
Cu acoperire care conține ZnO și APP123 o luminozitate maximă de
0,72 a fost atins la sfârșitul procesului. Aceste rezultate sunt în concordanță cu
observațiile vizuale, care au fost descrise în 3.1.1. Învelișul care conține TiO 2 a
apărut cel mai alb, urmat de APP117. Celelalte două acoperiri nu au prezentat
o acoperire suficientă abilitate de creștere chiar și pentru câștiguri de masă mai
mari. „L” indică luminiscențe și descrie albul din spațiul de culoare Lab. La fel de
așteptat, progresia lui L a fost foarte asemănătoare cu progresia din v. Deci,

39
observațiile, care s-au bazat pe v, pot fi trans-referit la L. De asemenea, luând
în considerare Delta E, acoperirea care conține TiO2 a fost cea mai eficientă și
eficientă acoperire în ceea ce privește acoperirea capacitate. Delta E a fost
calculată ca distanța de culoare față de pur alb cu o valoare L de 100. La un
câștig de masă de 7%, tabletele, care au fost acoperite folosind acoperirea care
conține TiO2, au prezentat a Valoarea Delta E de 13,4. Aceasta a fost cea mai
scăzută valoare Delta E atinsă, cu toate acestea, o diferență vizuală față de alb
ar putea fi încă recunoscută în fața unui fundal alb.
Rezultatele sunt în bună concordanță cu rezultatele lui Rowe, care a
studiat opacitatea diferiților pigmenți folosind un colorimetru (Rowe 1984).
Pigmenții albi CaCO3, sulfat de calciu, talc și TiO2, ca precum și o serie de
pigmenți non-albi au fost cuprinși în straturile de acoperire și comparate în ceea
ce privește opacitatea. Opacitatea a fost determinată ca raportul de contrast al
măsurătorilor în fața a fundal alb și negru. Fără adăugarea de pigment, raportul
de contrast a fost de 33,3%, cu TiO 2 ca pigment 91,6%, cu CaCO3 46,7%, iar cu
talc 46,4%. De asemenea, în studiul lui Rowe, TiO2 prezintă o opacitate
semnificativ mai mare în comparație cu celelalte pigmenti care este în acord cu
rezultatele acestui studiu [1].

Dimensiunea particulelor pigmenților

Opacitatea pigmenților albi se datorează în mare măsură capacității lor

de a împrăștie lumina incidentă. Pe lângă proprietățile incidentului lumină,
împrăștierea depinde de proprietățile optice ale particul și dimensiunea
particulelor sale, forma, textura suprafeței, orientarea spațială aranjarea
particulelor etc. [1]
Până la un anumit nivel împrăștierea luminii și deci opacitatea a
particulele pot fi mărite prin reducerea dimensiunii particulelor. Mai jos cu toate
acestea, anumite dimensiuni ale particulelor, eficiența împrăștierii luminii scade
din nou, de exemplu particulele de TiO 2 cu dimensiuni < 0,1 mm arată o
scădere a împrăștierii luminii și, astfel, a opacității rezultate [1]. Deoarece ochiul
uman prezintă cea mai înaltă sensibilitate la lumina galben-verde (lungime de
undă în jur de 0,55 mm), cel diametrul optim al pigmenților albi comerciali este
în medie 0,2–0,3 mm [1]. Dimensiunile particulelor pigmenților de cele patru

40
acoperiri albe utilizate au fost determinate prin difracție laser folosind dispersie
umedă în apă. TiO2 a prezentat cea mai mică particulă dimensiune cu o valoare
x50 de 0,403 mm și o valoare x10 de aproximativ 0,007 mm (Figura 5).

Figură 5 50% și 10% cuantile ale distribuțiilor mărimii particulelor determinate prin
difracție laser
Radtke, J., Wiedey, R., & Kleinebudde, P - Alternatives to titanium dioxide in tablet
coating, Pharmaceutical Development and Technology, 2021, 26(9): 989-999

Aici, valoarea x50 a fost cea mai apropiată de o dimensiune a particulei

de 0,2-0,3 mm descris ca fiind optim. Opacitatea ridicată a conținutului de TiO 2
prin urmare, acoperirea poate fi explicată nu numai prin indicele de refracție
ridicată și caracterul birefringență al TiO2, dar și de către dimensiuni mici ale
particulelor. Toți ceilalți pigmenți utilizați au avut în mod semnificativ dimensiuni
mai mari ale particulelor. ZnO și APP117 au prezentat x10 comparabile și valori
x50, în timp ce ZnO pur cu o valoare x50 de 3,5 mm și o valoare x10 de 1,2 mm
a arătat particule puțin mai mici decât APP117 (x50: 4,1 mm, x10: 1,9 mm). În
ciuda dimensiunii mici a particulelor și un indice de refracție destul de ridicat de
2,0 (Haynes 2014), ZnO- acoperirea care conținea a prezentat o opacitate
insuficientă, așa cum se vede în figura 4. Acest lucru poate fi explicat prin
intervalul mare de bandă de energie a ZnO. De exemplu, 3,3 eV (Srikant și
Clarke 1998). Determină o lumină crescută transmisie la lungimi de undă în
domeniul vizibil (peste 400 nm) [1]. Deoarece opacitatea este reciproca
transmisiei, aceasta are ca rezultat o reducere a opacității. APP117 a arătat o
semnificație opacitate mult mai mare în comparație cu APP123. Aceasta
corespunde rezultatul măsurării dimensiunii particulelor. Cu o valoare x50 de
16,3 mm și o valoare x10 de 6,2 mm, APP123 a avut de departe cea mai mare

41
particule. APP117 conține CaCO3 cu un indice de refracție de 1,66 [1] și fosfat
dibazic de calciu cu o refracție indice de 1,55 [1] ca componente insolubile.
Indicii refractive ai componentelor insolubile ale APP123 sunt 1,54 pentru
carbonat de magneziu [1] și 1,46 pentru microcristalin celuloză [1], și prin
aceasta doar puțin mai jos valorile pentru APP117. Prin urmare, dimensiunea
mai mare a particulei poate fi considerat unul dintre motivele opacității inferioare
a APP123.
Compoziția cantitativă a APP123 și APP117 nu este cunoscut, deci nu
sunt posibile concluzii mai precise. Datorită dependenței în general cunoscute a
opacității de particule dimensiune, datele prezentate au putut fi explicate doar
parțial. în plus la dimensiunea particulelor, alți factori, cum ar fi indicele de
refracție, suprafața proprietăți, distanța dintre particule și caracteristici speciale,
cum ar fi banda decalajul ZnO descris mai sus trebuie de asemenea luat în
considerare.
De asemenea, trebuie remarcat faptul că conținutul de pigment din
acoperiri investigat nu putea fi întotdeauna menținut constant. Mai presus de
toate, cel opacitatea ridicată a TiO 2 și opacitatea scăzută a APP123 pot fi
explicată prin diferențele mari în dimensiunea particulelor.

Efect asupra fotostabilităţii

Multe API-uri arată o sensibilitate la lumină datorită reactivității lor foto

[1]. Farmacopeea Europeană cere protecție la lumină pentru mai mult de 250
de API. Această sensibilitate la lumină reprezintă o provocare atât pentru
dezvoltarea formulării, cât și pentru procesul de fabricație a produselor
farmaceutice. Daca este o tableta, protecția poate fi asigurata printr-un strat
opac. Dacă o astfel de protecție nu se aplică, protecția la lumină este garantată
doar de ambalaj. Aici nu poate fi garantată nicio protecție permanentă împotriva
luminii, în special în timpul manipulării formei de dozare de către pacient.
Protecția la lumină oferită de cele patru straturi diferite utilizate în acest articol
au fost investigate folosind modelul medicamentul nifedipină.
Tabletele de nifedipină au fost acoperite cu un câștig de masă de 7%.
Tabletele acoperite au fost apoi depozitate sub lumină UV (315-400 nm).

42
Conținutul de produse de degradare a fost determinat după 2 și 4 săptămâni
(Figura 6).
În timp ce Farmacopeea Europeană impune concentrarea Produsele de
degradare sunt limitate la conținut 0,1% din nifedipina, tablete de referință fără
niciun strat de acoperire concentrații de 0,16% (impuritate A) și 3,33%
(impuritate B) după 2 săptămâni (Figura 6). După 4 săptămâni, nivelurile au
crescut la 0,24 și 4,02%. Tabletele păstrate la întuneric au prezentat
concentrații de 0,01 și 0,00% după 4 săptămâni.

Figură 6 Concentrarea produselor de degradare după 2 și 4 săptămâni de depozitare

sub lumină UV
Radtke, J., Wiedey, R., & Kleinebudde, P - Alternatives to titanium dioxide in tablet
coating, Pharmaceutical Development and Technology, 2021, 26(9): 989-999

În ceea ce privește impuritatea A, conținutul de ZnO a prezentat cea mai

scăzută concentrare după 2 cât și după 4 saptamani. Pentru ambele puncte în
timp, concentrațiile au fost sub 0,1% și cerințele a Farmacopeei Europene, prin
urmare, îndeplinită. TiO2 a arătat rezultate similare cu ZnO pentru impuritatea B
și concentrații puțin mai mari cu variabilitate mai mare pentru impuritatea A.
Tabletele acoperite cu APP117 și APP123 au depășit valoarea limitei
specificate atât după 2 cât și după 4 săptămâni. Comparativ cu alte două
acoperiri, mai multă nifedipină a fost transformată în impuritatea A, prin care
conţinutul tabletelor acoperite cu APP117 după 2 săptămâni a fost la niveluri
comparabile ca referință neacoperită.
Conversia nifedipinei în impuritatea B atât în TiO 2- iar învelișul care
conține ZnO a fost complet împiedicat în timpul primele 2 săptămâni, deoarece

43
concentrațiile au fost sub limita de detectare. După 4 săptămâni sub iradiere cu
lumină, totuși, valorile aproape sau puțin peste 0,1% au fost atinse și aici. Asta
face depășesc limita Farmacopeei, dar trebuie luat în considerare faptul că aici
au fost alese condiții extreme. În plus, comparație față de celelalte acoperiri
arată clar diferențe semnificative. APP117 și APP123 nu a putut proteja
suficient substanța activă împotriva conversiei foto-induse. Aici, mai mult de 2%
din nifedipina a fost transformată în impuritatea B, astfel încât conversia în nu
putea fi decât puțin redusă în comparație cu tabletele care nu au fost acoperite.
Nu a existat nicio diferență în con- corturi de impuritate B după 2 și după 4
săptămâni.

Cea mai bună protecție împotriva luminii a fost obținută prin conținutul
strat de ZnO. În plus, această acoperire a fost singura care ar putea preveni
eficient conversia nifedipinei în impuritatea A. Aceasta poate fi explicată prin
proprietatea fotoprotectivă pronunțată a ZnO, care este deosebit de pronunțat
în intervalul de lungimi de undă de radiația UVA (320–400 nm) [1]. Acest
interval de lungime corespunde intervalului de lungimi de undă a 315–400 nm
utilizate pentru experimentele prezentate. TiO2 are, de asemenea, un caracter
protector, care se observă în principal în radiațiile UVB, intervalul de acțiune
(290–320 nm) [1]. TiO2 și ZnO se găsesc adesea în cremele de protecție solară.
În acest context o protecție mai mare de ZnO în comparație cu TiO 2 în domeniul
UV a fost deja descrise în literatură [1].
Protecția API-urilor sensibile la lumină prin un conținut de TiO2
acoperirea a fost deja investigată într-un studiu realizat de Bechard și colab.,
care a examinat protecția la lumină printr-o acoperire pe bază de HPMC
(conținut de TiO2: 29,5% g/g) cu câștiguri de masă diferite [1]. Miezurile
acoperite au conținut 12% (m/m) nifedipină. Ei au fost acoperite cu aplicații de
masă de 2, 4, 6, 10 și 15% și apoi iradiat cu lumină fluorescentă albă (12 15 W)
într-o lumină cabinet. Un strat transparent fără adaos de pigment nu a arătat
nicio protecție împotriva luminii, nu a existat nicio diferență în conversiunea de
nifedipină în comparație cu miezurile neacoperite. În studiul lor, nifedipina a
arătat o rată inițial mare de descompunere în primele 2-3 d. Acest lucru este în
acord cu rezultatele acestui studiu, în care cea mai mare parte a degradării a
avut loc înaintea primei punct de prelevare. Chiar și cu concentrații de TiO 2 de

44
până la 29,5%, un film grosimea între 24 și 68 mm nu a fost suficientă pentru a
proteja nifedipină din degradarea luminii. Grosimea filmului a fost determinată
minat ca o variabilă cheie pentru protecția împotriva luminii a nifedipinei.
O bună protecție împotriva luminii a fost asigurată cu o grosime de
peliculă de 145 mm. În acest studiu, o bună protecție la lumină a nifedipinei a
fost realizat cu concentrații mai mici de TiO2 (16,2% g/g) și o concentrație mai
mică grosimea peliculei (90 mm).

Monitorizare inline folosind spectroscopie Raman

Pentru a testa aplicabilitatea monitorizării inline folosind specificațiile

Raman spetroscopie pentru acoperirile alternative fără TiO 2, modelele PLSR au
fost construit folosind datele celor patru seturi de date de calibrare. Pentru
fiecare formularea acoperirii a fost construit un model de predicție care a fost
utilizat pentru a prezice masa de acoperire aplicată a testului corespunzător set
de date. Construirea modelului și parametrii de predicție sunt dați în Tabelul 2.
S-au folosit un număr de două sau trei componente pentru construirea
modelului.

Film Range/cm-1 Componenți R2 RMSEC/% RMSEP/%

TiO2 340-800 3 0.9998 0.37 0.97
ZnO 700-1600 3 0.9982 1.22 6.97
APP117 800-1550 3 0.9986 1.09 2.06
APP123 900-1500 2 0.9935 2.34 3.82
Tabel 2 Construirea modelului PLSR și parametrii de predicție.

Modelul PLSR pentru predicția stratului care conține TiO 2 ing a arătat
cea mai mică eroare de calibrare (0,37%) și cea mai mare R2 (0,9998). Acest
model a dus la cea mai mică eroare de predicție sub 1%. După cum se arată în
graficul observat vs. prezis, masa de acoperire aplicată a fost prezisă foarte
precis (Figura 6). Cu valorează între 1,09 și 2,34% modelele PLSR ale
alternative.

45
 Formulările de acoperire active au prezentat erori de calibrare mai mari.
In plus- iție, valorile R2 au fost mai mici. Aici, predicția APP117 modelul a arătat
cei mai promițători parametri de calibrare cu a RMSEC de 1,09% și un R2 de
0,9986. Acest model a fost capabil să predicta aplicarea APP117 cu un RMSEP
acceptabil de 2,06%. Cu toate acestea, masa de acoperire prezisă a arătat o
deviație mai mare acțiunile din masa de acoperire observată în comparație cu
conținutul de TiO2 strat de acoperire (Figura 7).
Cu un RMSEP de 6,97%, nu a fost posibil să se construiască un de
încredere Model PLSR pentru acoperirea care conține ZnO. Așa cum se arată
în figura 7, masa de acoperire aplicată a fost supraestimată pe tot parcursul. [1]

Figură 7 Masa de acoperire prezisă de PLSR reprezentată grafic în raport cu masa de

acoperire observată
Radtke, J., Wiedey, R., & Kleinebudde, P - Alternatives to titanium dioxide in tablet
coating, Pharmaceutical Development and Technology, 2021, 26(9): 989-999

46
4. Concluzii

Straturile albe fără TiO2 găsite în acest studiu sunt inferioare straturilor
albe care conțin TiO2 în unele dintre zonele adecvate investigate. În special în
ceea ce privește opacitatea și aspectul, nu există acoperirea albă activă care ar
putea fi un rezultat similar cu TiO 2. TiO2 a fost superior și în ceea ce privește
eficiența ca eficacitate, adică opacitatea obținută a fost cea mai mare și a fost
atins folosind câștigul minim de masă. CaCO 3 și acoperirea pe bază de
CaHPO4 a fost a doua cea mai bună în ceea ce privește ambele criterii. În ceea
ce privește protecția unui API fotosensibil, ZnO părea să fie o alternativă
adecvată la TiO2 în timp ce CaCO3-, MgO- și acoperirile pe bază de CaHPO4 nu
au putut proteja un API fotosensibil tableta acoperită la expunere crescută la
lumină, ceea ce a dus la degradare crescută.

Controlul procesului în linie al proceselor de acoperire pentru toate cele

patru straturi, metodele utilizate prin spectroscopie Raman au arătat că
înlocuirea TiO2 ar fi o provocare majoră. Erori de predicție acceptabile ar putea
fi atins doar pentru una dintre alternativele fără TiO2 (APP117). Dar și aici
erorile de predicție au fost într-un mod semnificativ interval mult mai mare în
comparație cu acoperirea care conține TiO 2 datorată la activitatea Raman
redusă a pigmentului. Spectre de diferență iar implementarea unei medii mobile
ar putea crește capacitatea de predicție a modelelor PLSR. Cu toate acestea,
acesta a fost doar caz, în cazul în care stratul aplicat a prezentat modificări
suficiente în Spectrele Raman în timpul procesului.

În concluzie, datele prezentate demonstrează că unele

modificări pigmenți nativi – în special combinația de CaCO 3 și CaHPO4 – arată
rezultate promițătoare, dar niciunul nu posedă toate cele atribuții dorite. Se
dorește să lucreze în continuare la această întrebare mai mare, luând în
considerare mai mulți pigmenți potențiali, în mod ideal, toți în cel dorit interval
de dimensiuni sub-micron.

47
5. Bibliografie
1. Radtke, J., Wiedey, R., & Kleinebudde, P - Alternatives to titanium diox-
ide in tablet coating, Pharmaceutical Development and Technology,
2021, 26(9): 989-999.

2. Racovita, A. D. - Titanium Dioxide: Structure, Impact, and Toxicity, Inter-

national Journal of Environmental Research and Public Health, 2022,
19(9): 5681.

3. Gupta, S. M., & Tripathi, M. - A review of TiO2 nanoparticles, Chinese

Science Bulletin, 2011, 56(16): 1639-1657.

4. Anantha Prabhu, C., Silambarasan, D., Sarika, R., & Selvam, V. - Syn-
thesis and characterization of TiO2, Materials Today: Proceedings, 2022,
64(15).

5. Dai, W., Bao, C., Wang, Z., Liu, Y., Yang, P., & Liu, J. - Study on coated
titanium dioxide pigment and its performance test, Molecular Crystals
and Liquid Crystals, 2022, 746(1).

6. Pfaff, G. - Titanium dioxide pigments, Physical Sciences Reviews, 2021,

6(11).

7. Sitia, G., Fiordaliso, F., Violatto, M. B., Alarcon, J. F., Talamini, L., Cor-
belli, A., Ferreira, L. M., Tran, N. L., Chakraborty, I., Salmona, M., Parak,
W. J., Diomede, L., & Bigini, P. - Food-Grade Titanium Dioxide Induces
Toxicity in the Nematode Caenorhabditis elegans and Acute Hepatic and
Pulmonary Responses in Mice, Nanomaterials, 2022, 12(10): 1669.

8. Chen, Z., Han, S., Zhou, S., Feng, H., Liu, Y., & Jia, G. - Review of
health safety aspects of titanium dioxide nanoparticles in food applica-
tion. NanoImpact, 2020, 18.

9. Ono, Y., & Iwahashi, H. - Titanium dioxide nanoparticles impart protec-

tion from ultraviolet irradiation to fermenting yeast cells, Biochemistry and
Biophysics Reports, 2022, 30: 101221.

10. Arun, J., Nachiappan, S., Rangarajan, G., Alagappan, R. P., Gopinath, K.
P., & Lichtfouse, E. - Synthesis and application of titanium dioxide photo-
catalysis for energy, decontamination and viral disinfection: a review, En-
vironmental Chemistry Letters, 2023, 21(1): 339-362.

11. Ziental, D., Czarczynska-Goslinska, B., Mlynarczyk, D. T., Glowacka-

Sobotta, A., Stanisz, B., Goslinski, T., & Sobotta, L. - Titanium dioxide
nanoparticles: Prospects and applications in medicine, Nanomaterials,
2020, 10(2): 387.

12. Pourghorbani dinachali, K., Fadavieslam, M. R., & Zavareh, S. - A study

of the effect of the synthesis conditions of titanium dioxide on its mor-

48
 phology and cell toxicity properties, Arabian Journal of Chemistry, 2022,
15(9): 104022.

13. Singh Jassal, P., Kaur, D., Prasad, R., & Singh, J. - Green synthesis of
titanium dioxide nanoparticles: Development and applications, Journal of
Agriculture and Food Research, 2022, 10: 100361.

14. Palugan, L., Spoldi, M., Rizzuto, F., Guerra, N., Uboldi, M., Cerea, M.,
Moutaharrik, S., Melocchi, A., Gazzaniga, A., & Zema, L. - What’s next in
the use of opacifiers for cosmetic coatings of solid dosage forms? In-
sights on current titanium dioxide alternatives, International Journal of
Pharmaceutics, 2022, 616: 121550.

15. Akhtar Nehal Ahmed, S., Ravindra Patil, S., Sadique Khan, M. K., & Sha-
ban Khan, M. - Tablet Coating Techniques: Concept and Recent Trends,
International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research,
2021, 66(1): 43-53.

16. Ganguly, D., Ghosh, S., Chakraborty, P., Mitra, S., Chatterjee, S., Panja,
S., & Choudhury, A. - A brief review on recent advancement of tablet
coating technology, Journal of Applied Pharmaceutical Research, 2022,
10(1): 7-14.

17. Seo, K. S., Bajracharya, R., Lee, S. H., & Han, H. K. - Pharmaceutical
application of tablet film coating, Pharmaceutics, 2020, 12(9): 853.

18. al Omari, M. M. H., Rashid, I. S., Qinna, N. A., Jaber, A. M., & Badwan,
A. A. - Calcium Carbonate, Profiles of Drug Substances, Excipients and
Related Methodology, 2016, 41: 31-132.

19. Jeon, T., Na, Y. E., Jang, D., & Kim, I. W. - Stabilized amorphous cal-
cium carbonate as a precursor of microcoating on calcite, Materials,
2020, 13(17): 3762.

20. Guo, X., Li, X., Chan, L., Huang, W., & Chen, T. - Edible CaCO3
nanoparticles stabilized Pickering emulsion as calcium‐fortified formula-
tion, Journal of Nanobiotechnology, 2021, 19(1).

21. Sokolova, V., & Epple, M. (2021). Biological and Medical Applications of
Calcium Phosphate Nanoparticles. In Chemistry - A European Journal,
27(27): 7471-7488.

22. Canillas, M., Pena, P., de Aza, A. H., & Rodríguez, M. A. - Calcium
phosphates for biomedical applications, Boletin de la Sociedad Espanola
de Ceramica y Vidrio, 2017, 56(3): 91-112.

23. Ham, D., & Kang, H. C. - Characterization of Dicalcium Phosphate Anhy-

drous Crystals Synthesized by Using a Hydrothermal Process, Journal of
the Korean Physical Society, 2020, 76(11): 971-975.

49
24. Ali, A., Iqbal, F., Ahmad, A., Ikram, F., Nawaz, A., Chaudhry, A. A., Sid-
diqi, S. A., & Rehman, I. - Hydrothermal deposition of high strength cal-
cium phosphate coatings on magnesium alloy for biomedical applica-
tions. Surface and Coatings Technology, 2019, 357: 716-727.

25. Keerthana, S., & Kumar, A. - Potential risks and benefits of zinc oxide
nanoparticles: a systematic review, Critical Reviews in Toxicology, 2020,
50(1): 47-71.

26. Bandeira, M., Giovanela, M., Roesch-Ely, M., Devine, D. M., & da Silva
Crespo, J. - Green synthesis of zinc oxide nanoparticles: A review of the
synthesis methodology and mechanism of formation, Sustainable Chem-
istry and Pharmacy, 2020, 15: 100223.

27. Ginzburg, A. L., Blackburn, R. S., Santillan, C., Truong, L., Tanguay, R.
L., & Hutchison, J. E. - Zinc oxide-induced changes to sunscreen ingredi-
ent efficacy and toxicity under UV irradiation, Photochemical and Photo-
biological Sciences, 2021, 20(10): 1273-1285.

28. Zsirka, B., Vágvölgyi, V., Horváth, E., Juzsakova, T., Fónagy, O., Szabó‐
bárdos, E., & Kristóf, J. - Halloysite‐Zinc Oxide Nanocomposites as Po-
tential Photocatalysts, Minerals, 2022, 12(4): 476.

29. Mao, T., Liu, M., Lin, L., Cheng, Y., & Fang, C. - A Study on Doping and
Compound of Zinc Oxide Photocatalysts, Polymers, 2022, 14(21): 4484.

30. Zeidan, N. K., Enany, N. M., Mohamed, G. G., & Marzouk, E. S. - The
antibacterial effect of silver, zinc-oxide and combination of silver/ zinc ox-
ide nanoparticles coating of orthodontic brackets (an in vitro study), BMC
Oral Health, 2022, 22(1).

31. Czyżowska, A., & Barbasz, A. - A review: zinc oxide nanoparticles–

friends or enemies?, International Journal of Environmental Health Re-
search, 2022, 32(4): 885-901.

32. Ashwini, D., & Mahalingam, G. - Green synthesized metal nanoparticles,

characterization and its antidiabetic activities-a review, Research Jour-
nal of Pharmacy and Technology, 2020, 13(1): 468-474.

33. Farooq, A., Patoary, M. K., Zhang, M., Mussana, H., Li, M., Naeem, M.
A., Mushtaq, M., Farooq, A., & Liu, L. - Cellulose from sources to
nanocellulose and an overview of synthesis and properties of nanocellu-
lose/zinc oxide nanocomposite materials, International Journal of Biologi-
cal Macromolecules, 2020, 154: 1050-1073.

50