PRINCIPIILE ŞI METODOLOGIA STUDIILOR

CLINICE ÎN ONCOLOGIE

STAGIU: STUDIUL CLINIC AL MEDICAMENTULUI-BIOETICĂ ȘI METODOLOGIE

ÎNDRUMĂTOR: Conf. univ. dr. farmacist primar MOISA CORINA

Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a mii de studii clinice

întreprinse în ultimele decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate.
Caracterul pluridisciplinar al îngrijirii pacienților cu cancer, determină ca cea mai mare parte a
protocoalelor terapeutice să apeleze la mai multe specialități medicale. Aceasta conduce la
caracterul multinaţional, multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe.
Un trial clinic (de la cuvântul englez trial = încercare, probă, experiență) este definit
ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat şi elaborat metodologic cu scopul de a răspunde
la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor
tratamente. Studiile clinice necesita o planificare laborioasă.
Există mai multe tipuri de studii clinice în oncologie:
-studii ce au ca scop tratamentul–testează noi tratamente (inclusiv
vaccinuri) sau noi modalități de asociere a tratamentelor cunoscute.
-studii ce au ca scop prevenția -se desfășoară pe populația sănătoasă cu
risc de a dezvolta boala. Aceste studii cercetează riscul de apariție a cancerului și
metode de a scădea acest risc.
-studii de screening – scopul acestor studii este de a descoperi noi
metode de diagnostic precoce al cancerului.
-studii ce au ca scop paliația sau creșterea calității vieții – caută
metode de a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer, mai ales a acelora care
sunt afectați de efectele adverse ale bolii sau ale tratamentului acesteia.

Primul pas în procesului de planificare al studiului clinic este un protocol scris.

Protocolul de studiu reprezintă cel mai important document al trialului clinic.
Capitolele obligatorii ale unui protocol de trial clinic: introducerea si motivația
științifică; obiectivele; criteriile de includere (selecție) a pacienților; criteriile de excludere ale
pacienților; designul studiului (incluzând o diagrama schematică) ; planul de tratament;
informațiile cu privire la medicamentele utilizate; toxicitățile ce trebuie urmărite si
modificările dozelor; criterii de evaluare ale efectelor tratamentelor si definițiile răspunsurilor
terapeutice; considerații si metodologie statistică; consimțământul pacientului informat si
informațiile destinate pacienților; datele uzuale(tabele, formule); referințele bibliografice;
investigatorii, colaboratorii, participanții, adresele, numerele de telefon si e-mail-ul acestora.

1
În cazul studiilor care au ca scop descoperirea unor noi tratamente, în general, sunt
cunoscute trei categorii de trial-uri: studiile de fază I, de fază II şi de fază III în timp ce
studiile de fază IV sunt întreprinse numai de industria farmaceutică şi constă din studii de
supraveghere postmarketing a unor medicamente.
Introducerea oricărei medicaţii antineoplazice necesită testarea prin studii (trialuri)
clinice prospective, în următoarele etape:

1.Studii de fază I, în care se urmăreşte determinarea dozei optime, schema de administrare

şi efectele secundare ale unei noi terapii.

● Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt:

-stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament (DMT), într-o anumită
schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propunând o doză uzuală
pentru studiile de fază II
-identificarea unei doză-limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt
afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) a toxicităţii unui
medicament
-determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic al unui medicament
-demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substanțe la pacienții cu cancer.

●Studiile de fază I pot prezenta următoarele criterii generale de eligibilitate :

a. toți pacienții trebuie sa prezinte boala malignă avansată confirmată histologic
b. speranța de viață a pacienților sa fie de minim 8 săptămâni
c. să nu fi primit anterior tratament chimio-, imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4
săptămâni înaintea intrării în studiu
d. să prezinte o funcție a măduvei hematogene normale si fără alte perturbări majore:
hepatice, renale, cardiace
e. toti pacienții trebuie să-şi dea consimţământul scris, după o informare completă
prealabilă.

Există mai multe tipuri de studii de fază I. Cele mai frecvente sunt cele care testează noi
substanțe citostatice. Se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letală mediană
(DL10) exprimate în mg/m2, doză demonstrată că nu este toxică pe animale.

Metoda clasică pentru creșterea dozelor, in studiile de faza I utilizează schema lui Fibonacci:
prima cohortă de pacienți este tratată cu doza recomandată de plecare pentru trialul de fază I
iar cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit peste
nivelul precedent. În general, în studiile de fază I ce utilizează schema Fibonacci sunt
necesare in medie 5-6 creşteri ale dozei. Se definește doza la care se obține “toxicitatea
semnificativă” dar curabilă şi încă reversibilă.

2
2.Studii de fază II -determină ce tip de cancer răspunde la un tip de tratament particular,
activitatea biologică a tratamentului în diferite localizări şi tipuri tumorale.
 Scopul trialurilor de fază II este:
-de a determina dacă o nouă terapie (verificată in studiile de fază I) prezintă
suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi cercetată în studii
comparative randomizate.
-de a observa profilul toxicității la DMT
-de a obține informații despre farmacologia medicației respective.
Sub termenul de studii de fază II se ascund două tipuri de trialuri distincte:
-studiile cu un singur agent (monoterapie)- urmăresc să determine toxicitatea si
profilul toxic asupra unui anumit tip de tumoră
-cele ce asociază mai multe medicamente (politerapie)-urmăresc să stabiliească
activitatea unui medicament in asociație cu alte modalități terapeutice (numite şi studii
de fezabilitate).

3.Studii de fază III compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca eficace în studiile
de fază II cu un tratamentul considerat „standard”, cu eficacitate demonstrată.
Obiectivele trialurilor de fază III sunt :
-a determina dacă eficacitatea unui tratament este capabilă sa influențeze istoria
naturală a bolii
-a stabili eficacitatea unui tratament in comparație cu cea mai buna terapie standard
existentă
-a stabili dacă un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este
asociat cu o toxicitatea mai puţin severă (studiu de echivalenţă).
Așa cum se observă, obiectivele majore in trialurile de faza III vizează valoarea eficacităţii
unei terapii în termenii “stării de bine “ a unui pacient. Supraviețuirea generală si diminuarea
(controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor.
Studiile de fază III sunt destinate sa identifice diferențele terapeutice subtile (mici și
moderate) și nu pe cele evidente sau majore.

4. Studiile de faza IV urmăresc să studieze efectele tardive ale tratamentului, după

înregistrarea medicamentului, să studieze un nou protocol terapeutic la un număr mare de
pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într -un
studiu de tip cost –eficacitate la populaţia generală. În general, studiile de fază IV sunt
considerate partea de marketing (piaţă) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea şi
dezvoltarea propriu-zisă.

3
Metanaliza este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor randomizate multiple
sunt cumulate şi analizate.
Obiectivul primar al metanalizei este creşterea puterii de analiză statistică şi
ameliorarea evaluării efectului observat.
Metanaliza este în general iniţiată când există controverse asupra efectului terapeutic
real al unui tratament, în general când studiile clinice diverse raportează rezultate în parte sau
aparent contradictorii.

Interpretarea rezultatelor terapeutice- analiza statistică

Majoritatea studiilor clinice indică rezultatele arătând curbele de supraviețuire sau
supraviețuire fără boală ( disease free survival-DFS). Calcularea curbelor de supraviețuire se
poate face prin:
- metoda Kaplan-Maier este o variantă de calcul a supraviețuirii în care aceasta este calculată
la momentul fiecărui deces şi nu numai la intervale lungi de timp;
- compararea a două curbe de supraviețuire se efectuează cu ajutorul testului longrank
(Mantel-Haenszel).

Raportarea rezultatelor
Toți pacienții intrați într-un trial trebuie evaluați pentru raportarea rezultatelor. Fiecare
grup de tratament dintr-un studiu multicentric trebuie să prezinte datele:
-numărul de pacienți recrutați de fiecare centru
-numărul de pacienți eligibili pe fiecare braț de tratament; motivele de ineligibilitate trebuie
prezentate separat
-caracteristicile pacienților în fiecare braț de tratament la momentul randomizării
-datele legate de caracteristicile tratamentului pentru pacienții eligibili ce au început
tratamentul.
-eficacitatea rezultatelor ce include in general date despre: durata supraviețuirii, cauzele de
deces, timpul de progresie.
Pentru chimioterapie se va specifica numărul de cicluri administrate, intensitatea dozei,
reducerea dozelor, “motivele” de amânare a curei, motivele întreruperii premature a
tratamentului, toxicitatea si efectele secundare. Efectele adverse sunt comunicate detaliat în
rubrici separate din dosarul de protocol.
Atât timp cat trialul este încă deschis pentru recrutarea pacienților nu se vor prezenta
datele despre eficacitatea tratamentelor pentru a nu determina concluzii premature.