Sunteți pe pagina 1din 21

8. BOALA RENAL DIABETIC Conf. dr.

Cristian Serafinceanu

Boala renal diabetic (BDR), cunoscuta in practica medicala si ca nefropatie diabetic, este denumirea bolii cronice de rinichi (NKF-KDOQI, !! ) dia"nosticata la un pacient cu diabet #aharat (D$)% Inciden&a 'i e(olu&ia BDR sunt dependente )n bun masura de pre#en a *mediului diabetic+, care este caracteri#at de hiper"licemie 'i concentra&ii ridicate ale unor molecule bioacti(e, cito-ine, .actori de cre'tere, substane carbonilice, specii reacti(e de o/i"en, etc% 0iper"licemia per se determin i a"ra(ea#a e(olu&ia complica&iilor *micro(asculare+ ale diabetului #aharat ()ntre care este inclus clasic i le#iunea renal) prin mecanisme multiple, "lico#ilarea non-en#imatic, acti(area cilor alternati(e de metaboli#are a "luco#ei, stimularea sistemului protein--ina#ei 1 etc% Din acest moti(, aceste complicaii sunt considerate dependente de hiper"licemie, deci de.initorii pentru D$% 8.1. DEFINIIA SCREENIN!"#L $I DIA!NOSTIC#L BDR 1on.orm "hidului de practic NKF2DOQI ( !!3) boala cronic de rinichi (chronic -idne4 disease, 1KD) la un pacient cu diabet #aharat se definete ca boal renal diabetic (BDR)% 5ermenul de nefropatie diabetic (a .i re#er(at pentru ca#urile con.irmate prin punc&ie biopsie renal% Dia"nosticul de BDR poate .i asumat prin, a) descoperirea unei rate crescute de eliminare urinar a albuminei (R67) depistat .ie prin teste rapide tip 7lbusti/R (mai mare de !,8"2 9h), .ie printr-un raport urinar albumin2creatinina mai mare de :!! m"2", indi.erent de (aloarea estimata a ratei de .iltrare "lomerular (eRF;)< b) depistarea unei (alori estimate a RF; (eRF;) mai mic de =! ml2min2>,3:m (1KD stadiul :), indi.erent de (aloarea R67%

8.1.1. %icroa&'u(inuria) se(nifica*ie dia+nostic, ?icroalbuminuria (?7) este de.init ca R67 persistent crescut (la minimum din : teste e.ectuate )n decurs de ma/imum = luni), cu (alori )ntre :! 'i :!! m"2 9h sau de !- !! "2min% ?7 se poate determina din colec&ia de urin din 9 de ore, din colec&ie nocturn sau dintr-o emisie oarecare de urin, ca# )n care se calculea# raportul urinar albumina2creatinin (R71), e/primat .ie )n m"2" .ie )n m"2mmol (Ta'.1)% 6(aluarea ?7 prin intermediul R71 este pre.erabil 'i recomandat de ma@oritatea "hidurilor actuale deoarece se poate e.ectua )n ambulator, elimin sursele multiple de eroare le"ate de colectarea urinei din 9 de ore, iar sensibilitatea metodei este e"al cu colec&ia pe 9 de ore% MA este definit la valori ale RAC de 30 - 2 clinice& Aimitele in.erioare actuale ale ?7 (:! m"2 9h), indi.erent de metoda de determinare, au .ost stabilite arbitrar pentru dia"nosticul BDR< e/ist studii prospecti(e care atest c la popula&ii nondiabetice selectate e/cesul de risc cardio(ascular este demonstrabil de la (alori mult mai reduse ale R67 (de apro/imati( 8 "2min)% Bre(alen&a ?7 la pacien&ii cu 5>D$ este de 3C, iar la cei cu 5 D$ de = - 9!C ( 8-:!C dup >8 ani de e(olu&ie, pentru ambele tipuri de D$), iar inciden&a sa anual este de >- C% Bre#ena ?7 la un pacient cu D$, )n special pentru 5 D$, este asociat cu risc crescut de morbiditate2mortalitate cardio(ascular< )n schimb, riscul e(olutiei catre boal renal )n stadiu .inal (6DRD, end sta"e renal disease) este mai mare pentru pacien&ii cu 5>D$% 7cest risc, pentru pacien&ii cu ambele tipuri de D$ este considerabil ampli.icat )n ca#ul pro"resiei de la ?7 la proteinurie clinic (:-8C pe an)% De'i ?7 corespunde criteriilor O?D pentru screenin" populaional, acesta nu se e.ectuea# de rutin )n pre#ent deoarece nu e/ist do(e#i de ni(el 7 cu pri(ire la rela&ia cau#al dintre ?7 'i 6DRD sau mortalitatea cardio(ascular% 1u toate acestea, screenin"ul anual pentru ?7 a .ost recomandat pacientilor cu D$, )ncepEnd cu anul !!F (7D7)% 8.1.-. BDR) criterii de dia+nostic .o/iti0 1i diferen*ia& Bentru dia"nosticul po#iti( si stadial al BDR sunt necesare atEt determinarea R67 cEt 'i estimarea RF; deoarece sunt relati( .rec(ente ca#urile )n care proteinuria clinic este asociat cu eRF; )n limite normale iar pe de alt parte apro/imati( :!C dintre pacien&ii cu D$ 'i BDR, chiar )n stadii a(ansate, inclusi( insu.icien& renal pre#int normoalbuminurie sau ?7% 'creenin"-%l pentr% BDR se efect%ea( pentr% pacien)ii c% *+D, d%p - ani de la dia"nostic iar pentr% cei c% *2D, din !o!ent%l dia"nostic%l%i& Bentru e(aluarea R67 se recomand determinarea R71 dintr-o emisie spontan de urin 'i repetarea testului de dou ori )n !"#"$ valorile !ai !ari fiind in do!eni%l protein%riei

decurs de :-= luni (de pre.erat din prima urin de diminea&)% Dia"nosticul po#iti( de BDR este (alidat dac un pacient cu D$ pre#int, - macroalbuminurie (proteinurie clinic, mai mare de :!! m"2") la cel pu&in dou din trei determinri< - microalbuminurie (:!- FF m"2") la cel pu&in dou din trei determinri, asociat cu dia"nostic po#iti( de retinopatie diabetic% Bro"resia R67 are (aloare pro"nostic pentru BDR )n special la pacien&ii cu 5>D$< ast.el, proteinuria clinic la un pacient cu 5>D$ este predicti( pentru e(olu&ia bolii ctre insu.icien renal (e(olutie *autonom+), moti( pentru care trecerea )n aceasta etapa este denumit i *point o. no return+% 6/ist anumite situa&ii clinice )n care RAC poate fi fals cresc%t. insu.icien&a cardiac con"esti(, in.ec&iile urinare, ortostatismul prelun"it 'i e/erci&iul .i#ic intens% 7u .ost de asemenea descrise di.eren&e rasiale 'i etnice pri(itoare la inciden&a 'i pre(alen&a R67 crescute, proteinuria clinic pare s .ie mai .rec(ent la pacien&ii la pacien&ii cu D$ de ras nea"r, iar ?7 este mai pre(alent la pacien&ii de ori"ine asiatic, comparati( cu pacien&ii cu D$ de ras cauca#ian, chiar dup corec&ia pentru (alorile 57% Gn aspect semni.icati( al dia"nosticului BDR, )n special pentru pacien&ii cu 5 D$ este posibila coe/isten a unei alte boli renale (non diabetic), mani.estat clinic prin cre'terea R71 'i2sau reducerea pro"resi( a RF;% O ast.el de suspiciune dia"nostic poate s apar la pacienii cu 5>D$ de scurt durat (sub 8 ani) deoarece este descris o rela&ie important )ntre incidena BDR 'i durata lun" a 5>D$% Gn criteriu de di.ereniere este i c BDR este )nso&it de obicei de alte complica&ii micro(asculare ale D$ (retinopatia proli.erati( i2sau neuropatia diabetic)< absen&a unei retinopatii diabetice semni.icati(e la un pacient cu 5>D$ 'i proteinurie clinic este un ar"ument puternic pentru o etiolo"ie non diabetic a bolii renale% Aa pacien&ii cu 5 D$ rela&ia cu retinopatia diabetic este mai pu&in clar< e/ist studii recente care arat c apro/imati( :!-9!C dintre pacien&ii cu 5 D$ 'i BDR do(edit bioptic nu au o .orm clinic semni.icati( de retinopatie diabetic% In schimb, pre#enta retinopatiei proli.erati(e este un ar"ument important in .a(oarea etiolo"iei diabetice a 1KD la aceti pacieni% 7lte criterii clinice care pledea# pentru o boal renal non-diabetic la pacien&ii cu D$ sunt, - rata de declin a RF; prea mare (peste >!-> ml2min2an) sau prea mic (sub :-9 ml2min2an)< - cre'terea rapid a proteinuriei, mai ales )n #ona ne.rotic (peste :"2#i), - apari&ia proteinuriei clinice )n primii 8 ani (5>D$) sau de la debutul clinic al D$(5 D$)< - hipertensiune arterial se(er 'i2sau re#istent la schemele u#uale de terapie< - pre#en&a )n sedimentul urinar a cilindrilor sau a hematiilor (microhematurie)<

- semne sau simptome ale unei a.ec&iuni sistemice (e/%, lupus eritematos, mielom multiplu, etc%)< -reducerea e/cesi( (cu peste :!C) a RF; estimat dup ini&ierea terapiei cu inhibitori ai en#imei de con(ersie sau blocan&i ai receptorilor pentru an"iotensin% 8.-. ETIOLO!IA E2IDE%IOLO!IA $I ISTORIA NAT#RAL A BDR BDR este o boal cronic de rinichi care e(oluea# )n mediul diabetic% No&iunea de mediu diabetic semni.ic cre'terea concentra&iei e/tracelulare a "luco#ei 'i a moleculelor bioacti(e, .actori de cre'tere, hormoni, cito-ine proin.lamatorii, molecule de ade#iune, adipo-ine, etc% 7ceast no&iune este important, deoarece e/plic e(olu&ia di.erit (de obicei mai se(er) a BDR comparati( cu alte etiolo"ii ale 1KD% 8.-.1. Factori de risc .entru BDR Dusceptibilitatea "enetic pare sa .ie un determinant important atEt pentru inciden&a cEt si pentru se(eritatea e(olu&iei BDR% Bosibilitatea e/isten&ei unei le"turi )ntre #estrea "enetic 'i BDR a .ost su"erat de constatarea c riscul apari&iei BDR este mult crescut la pacien ii care au un istoric .amilial (rude de "radul I) cu D$ si boal renal diabetic, obser(a&ie care este (alabil atEt pentru pacien&ii cu 5>D$ cEt 'i pentru cei cu 5 D$% 7st.el, )ntr-un studiu clasic e.ectuat pe indieni Bima cu 5 D$ pre#ent )n "enera&ii succesi(e ale acelora'i .amilii s-a demonstrat c riscul de apari&ie al proteinuriei este de >9C dac niciunul dintre prin&i nu are proteinurie, de :C dac unul dintre prin&i are dia"nostic po#iti( 'i de 9=C dac ambii prin&i au proteinurie% 5ehnicile moderne au permis )n ultimii ani scanarea par)ial sa% inte"ral a "eno!%l%i pentru depistarea modi.icrilor asociate cu BDR% Gn studiu important )n acest sens, e.ectuat de asemenea pe pacien&i indieni Bima cu 5 D$ a rele(at c e/ist patru locusuri "enetice semni.icati( asociate cu riscul pentru BDR< dou dintre acestea, a.late pe cromo#omul 3 (D3D8!! ' D3D>H!9) respecti( pe cromo#omul ! (D !D>>8) sunt asociate cu risc crescut pentru BDR, dar nu 'i pentru retinopatie diabetic, pe cEnd celelalte dou, a.late pe cromo#omul : (D:D:!8:) 'i pe cromo#omul F (DFDF>!) par s .ie asociate cu risc crescut pentru ambele complica&ii micro(asculare% 7lte locusuri "enetice identi.icate )n ultimii ani ca .iind asociate cu susceptibilitatea pentru BDR sunt, 3I >%:, >!p>8%:, >9I :%> 'i >HI %:% Dt%di%l "enelor candidate este o alt modalitate de e/aminare a susceptibilitatii "enetice pentru BDR% Gnul dintre cele mai bine studiate polimor.isme "enetice din acest punct de (edere este cel produs de inser&ie2dele&ie (I2D) a "enei care codi.ic en#ima de con(ersie a an"iotensinei I (617), pacien&ii cu 5 D$ a(End en#ima de tip DD pre#int un risc crescut de apari&ie a BDR,

proteinurie mai se(er, rata de reducere a .unc&iei renale mai mare 'i mortalitate mai mare dup )nceperea diali#ei% Gn alt e/emplu este polimor.ismul "enei receptorului de tip au RF; semni.icati( mai redus decEt subiec&ii dibetici cu haplotipul ;5% 1ontrolul "licemic are un rol important )n apariia i e(oluia BDR )n special la pacien&ii cu 5>D$% In trialuri clasice, cum este D115, (alori de apro/imati( 3C ale 0b7>c, ob&inute la pacien&ii tratati cu insulinoterapie intensi(, sunt asociate cu reducerea cu peste 8!C a pre(alen&ei BDR comparati( cu pacien&ii tratai con(enional i a(End 0b7>c de apro/imati( FC% 8.-.-. Istoria natura&, a BDR De'i ma@oritatea pacien&ilor cu D$ de#(olt microalbuminurie 'i hipertensiune arterial )n decursul (ie&ii lor, numai apro/imati( o treime dintre ei e(oluea# spre BDR (macroproteinurie, scderea eRF;)% 6ste e(ident de asemenea c )n ultimele decenii pro"nosticul pacientilor cu BDR s-a ameliorat prin noile achi#i&ii )n domeniul mana"ementului BDR, controlul intensi( "licemic 'i al tensiunii arteriale, asi"urarea renoprotec&iei cu inhibitori ai 617 'i blocanti ai receptorilor 75R>, etc% Bacien&ii cu 5>D$ de#(olt microalbuminurie )n propor&ie de 8-:8C dup >8 ani de e(olutie a bolii, apro/imati( 8!C dintre ace'tia .iind dia"nostica&i cu BDR% Gn studiu recent a artat c pre(alen&a insu.icien&ei renale (RF;K>8 ml2min) la ace'ti pacien&i este de , C la ! de ani 'i 3,HC dup :! de ani de e(olu&ie a D$% Aa pacien&ii cu 5 D$ datele sunt mai di.icil de interpretat, datorit atEt hetero"enit&ii acestui tip de D$ cEt i a incertitudinii asupra momentului su de debut (care este distan&at )n timp de debutul clinic)% O medie a estimrilor epidemiolo"ice din ultimele trialuri arat o pre(alen& de apro/imati( 8C a BDR (macroproteinuria) 'i de >C a stadiului a(ansat al bolii renale (eRF;K=! ml2min) dup >! ani de la debutul clinic al 5 D$% 8.3. 2ATO!ENE4A BOLII RENALE DIABETICE 7(End )n (edere c de.ini&ia BDR este de boal cronic de rinichi care e(oluea# )n mediul diabetic, pentru stadiali#area sa e(oluti( (or .unc&iona concomitent dou criterii, atEt criteriul R67 (utili#at )n stadiali#area Lclasic+ ?o"ensen), cEt 'i criteriul eRF; recomandat de "hidurile K2DOQI ( !! ) pentru stadiali#area bolii cronice de rinichi (chronic -idne4 disease, 1KD)< (e#i Ta'e& -. 7'a cum am mai artat )ntr-un capitol anterior, aceste dou criterii pot .i reconciliate, deoarece ele se completea# 'i ast.el acoper c(asi-totalitatea situa&iilor clinice% 7st.el, dac un pentru an"iotensina II (75R ), pacien&ii cu 5>D$ si haplotip 77 al "enei 75R (a.lat )n cromo#omul J)

pacient pre#int eRF; mai mare de F! ml2min2>,3:m (normal) dar R67 este )n domeniul proteinuriei clinice, dia"nosticul po#iti( de BDR este cert, iar reducerea eRF; sub =! ml2min are aceeasi semni.icatie dia"nostica, indi.erent de (aloarea R67% Mn primii ani dup debutul 5>D$ apro/imati( 8!C dintre pacien&i pre#int cre'terea eRF; peste (alorile normale, de > 8 ml2min (hiper.iltrare), ceea ce semni.ic mrirea presiunii intra"lomerulare< de'i dup clasi.icarea stadial ?o"ensen (>FFF) ace'tia erau )ncadrabili )n stadiul > al Lne.ropatiei diabetice+, )n pre#ent aceast situa&ie este considerat doar ca o stare de risc crescut pentru de#(oltarea BDR% Aa ace'ti pacien&i apari&ia ?7 este semni.icati( mai .rec(ent comparati( cu cei .r hiper.iltrare, )ns s-a demonstrat )n pre#ent c dintre pacien&ii cu ?7 'i hiper.iltrare )n antecedente numai apro/imati( 8!C (or de#(olta )n continuare BDR (proteinurie clinic 'i2sau scderea eRF;)% Brincipalul .actor predictor pentru e(olu&ia acestor pacien&i ctre BDR sunt tulburrile tensiunii arteriale, istoricul .amilial de 057 esen&ial, absen&a scderilor .i#iolo"ice nocturne ale 57 (caracterul Lnon-dipper+), etc% 8.3.1. 5i.er+&ice(ia 1i .rocesu& de +&ico/i&are a0ansat, 0iper"licemia cronic, stare care determin e/punerea e/cesi( la "luco# a parenchimului renal, produce e.ecte )n toate elementele structurale ale "lomerulilor, endoteliu, membrana ba#al2me#an"iu "lomerular 'i podocite% 6/punerea celulelor endoteliale la hiper"licemie de durat produce dis.unc&ie endotelial 'i sinte# e/cesi( a unor molecule bioacti(e% Dis.unc&ia endotelial alterea# capacitatea de adaptare a (olumului microcircula&iei la necesit&ile circulatorii ((asodilata&ia mediat de .lu/) 'i, )n acela'i timp cre'te permeabilitatea capilar, inclusi( pentru albumine% ?oleculele bioacti(e sunt .actori de cre'tere, molecule de ade#iune 'i chiar cito-ine, re#ultatul acestui proces .iind acti(area macro.a"elor 'i a A5h, cu secre&ie de cito-ine pro-in.lamatorii, chemotactism al polimor.onuclearelor (B?N, cu secre&ie de .actori citoto/ici-mielopero/ida#e) 'i un sindrom de in.lama&ie "lomerular nespeci.ic% Gn alt e.ect al hiper"licemiei asupra endoteliilor este secre&ia e/cesi( de NO, care ac&ionea# asodilatator )n special asupra aretriolelor a.erente, crescEnd ast.el .lu/ul plasmatic "lomerular 'i presiunea intra"lomerular% 1re'terea presiunii intra"lomerulare este o etap decisi( )n pato"ene#a BDR, deoarece aceasta declan&ea# )n continuare mai multe mecanisme compensatorii care se trans.orm )n mecanisme pato"enice, e/pansiunea me#an"ial, hiper.iltrarea "lomerular, etc% Gn rol determinant )n de#(oltarea acestor Lbucle de ampli.icare+ )l @oac hiperacti(area sistemului renin-an"iotensin-aldosteron (R77D)< aceast acti(are e/cesi( men&ine un tonus mai ridicat al arteriolelor e.erente, comparati( cu cele a.erente, )ntre&inEnd ast.el presiunea "lomerular ridicat%

6/punerea

la

hiper"licemie,

mediatorii

in.lama&iei

'i

)n

special

hipertensiunea

intra"lomerular acti(ea# celulele me#an"iale, care sunt de ori"ine me#enchimal (ca 'i endoteliile)< reac&ia acestora const )n cre'terea ratei de sinte# a matri/ului (substan&a .undamental) me#an"ial, proces care este denumit e/pansiune me#an"ial 'i se e(iden&ia# )n microscopie optic prin cre'terea raportului (olumetric me#an"io-"lomerular% De asemenea, celulele me#an"iale sinteti#ea# cito-ine pro-in.lamatorii cum sunt 5;F-N 'i metaloproteina#ele, care ampli.ic reac&ia in.lamatorie% 6/pansiunea me#an"ial are rolul de a prote@a )ntr-o anumit msur "hemul capilar "lomerular de in@uria presional, men&inEnd arhitectura tridimensional e/trem de comple/ a acestuia% O alt modi.icare secundar e/pansiunii me#an"iale, care este (i#ibil )n microscopia optic este )n"ro'area membranei ba#ale "lomerulare (care este o structur speciali#at a me#an"iului)% 1ea de-a treia structur a Lunit&ii .iltrante+ "lomerulare sunt podocitele, celule )nalt speciali#ate de ori"ine epitelial, care delimitea# (ersantul urinar al capsulei BoOman% 7ceste celule pre#int prelun"iri citoplasmatice di"iti.orme, numite procese podocitare (Lpedicele+), care se .i/ea# pa membrana ba#al "lomerular si .ormea# o re&ea tridimensional care este cea mai important barier "lomerular antiproteinuric% Bodocitele nu se di(id )n cursul (ie&ii% Reac&ia podocitar la in@uria metabolic (hiper"licemia) si presional (hipertensiunea intra"lomerular) este comple/, )nsa )n .inal se traduce prin apopto#< reducerea numrului de celule obli" podocitele rmase s acopere o supra.a& de .iltrare mai )ntins% Be de alt parte, cre'terea presiunii intra"lomerulare contribuie 'i ea la cre'terea supra.e&ei de .iltrare per unitate podocitar, proces care induce treptat de#or"ani#area .antelor de .iltrare podocitare 'i cre'terea eliminrii urinare de albumine (apoi 'i de "lobuline-proteinuria clinic)% ;lico#ilarea proteinelor tisulare are o contribuie semni.icati( la pato"ene#a BDR% Brocesul de "lico#ilare conduce la .ormarea de produi .inali, numii 7;6 (ad(anced "l4cos4lation end products), care sunt Lmolecule medii+, cu "reutate molecular de ->! -Da% 7;6 au receptori speci.ici pe membrana ma@oritii celulelor , numii R7;6< cuplarea 7;6-R7;6 induce un rspuns intracelular comple/, care const )n esen )n creterea e/presiei unor "ene care codi.ic molecule pro-in.lamatorii i2sau declanea# apopto#a% 7;6 sunt .iltrate "lomerular, recaptate de ctre celulele tubulare pro/imale (prin al i receptori speci.ici, R>, R si R:) i cataboli#ate (clearance tubular)% 7cumularea 7;6 )n boala cronic de rinichi este un mecanism important de producere2)ntreinere a procesului pato"enic renal% Aa pacienii cu D$ intensitatea procesului de "lico#ilare este mult crescut comparati( cu pacien&ii non diabetici, deoarece aceast reac&ie este direct propor&ional cu "licemia medie< acumularea unei cantit&i mai mari de 7;6 la pacien&ii cu BDR comparati( cu pacien&ii non diabetici ar putea e/plica )n bun msur se(eritatea mai mare a tabloului clinic la pacien&ii cu D$ la acela'i "rad de

deteriorare a .unctiei renale% 7u .ost descrise 'i alte ci metabolice prin care hiper"licemia poate produce a"ra(area le#iunilor speci.ice BDR, acti(area cii poliolilor (sorbitol-.ructo#), cresterea e/presiei heparana#ei (cu modi.icarea structurii membranei ba#ale "lomerulare 'i cre'terea permeabilit&ii acesteia pentru proteine), etc% 8.3.-. Ro&u& .roreninei 1resterea ni(elurilor proreninei plasmatice a .ost descris la apacien&ii cu D$ din stadiile precoce ale BDR% 6/ist receptori speci.ici pentru prorenin )n me#an"iu 'i podocite, iar le"area acestora induce un semnal intracelular de acti(are a ?7BKs (mito"en acti(ated protein -inases)< rolul acestor receptori este probabil de a modula e.ectele celulare ale an"iotensinei II (proin.lamatorii, etc%)% 8.3.3. Ro&u& inf&a(a*iei6cito7ine&or 1ito-inele, alturi de celelalte molecule bioacti(e (.actori de cre'tere, molecule de ade#iune, etc%) contribuie atEt la sindromul in.lamator cEt i la modi.icrile mor.olo"ice si .unc ionale ale structurilor "lomerulare% P6;F ((ascular endothelial "roOth .actor) est un .actor de cre tere de ori"ine endotelial, a crui sinte#a este indus de hiper"licemie i care actionea# asupra microcirculaiei (crete permeabilitatea micro(ascular) i asupra celulelor me#an"iale (induce sinte#a de matri/ i proli.erare me#an"ial)% 5;F-N este o cito-in produs de endoteliile acti(ate dar si de celulele me#an"iale, cu aciuni comle/e, )n stadiile incipiente ale BDR acionea# ca mediator al in.lama iei (chemotactism pentru ?. i B?N, stimulea# sinte#a de IA-= la ni(elul .icatului, etc%)< )n stadiile a(ansate ale BDR 5;F-N acionea# ca a"ent pro-.ibrotic, a(End o contribuie important la trans-di.eren ierea unor celule me#an"iale )n .ibroblaste secretante de cola"en%

8.8. %ANA!E%ENT#L TERA2E#TIC AL 2ACIENILOR C# BDR Obiecti(ele terapeutice pentru pacien&ii cu BDR sunt, identi.icarea celor cu risc prin screenin"-ul pentru ?7 'i pro.ila/ia pro"resiei la BDR (macroproteinurie)< reducerea ratei de declin a .unc&iei renale< monitori#area 'i optimi#area strii de nutri&ie< mana"ementul optim al .actorilor de risc cardio(ascular< (transplant renal sau diali#)% instituirea terapiei celei mai potri(ite de substitu&ie renal

8.8.1.Screenin+"u& %A 1i .rofi&a9ia .ro+resiei &a BDR Deoarece )n pre#ent este acceptat .aptul c ?7 precede apari&ia 057 'i a BDR la pacien&ii cu D$ 'i este )n acela'i timp un .actor independent puternic predicti( pentru boala cardio(ascular (B1P) screenin"-ul pentru detectarea ?7 la pacien&ii cu D$ (popula&ie cu risc crescut), care este indicat )n "hidurile KDOQI, este destinat pentru detectarea pacien&ilor cu risc pentru ambele a.ec&iuni, acest risc .iind mai mare pentru BDR la pacien&ii cu 5>D$ si respecti( pentru B1P la pacien&ii cu 5 D$% ?etoda de determinare a ?7 acceptat ca standard interna&ional este )n pre#ent 0BA1 (hi"h per.ormance liIuid cromato"raph4), al crei principal a(anta@ este sensibilitatea< acest aspect este important, deoarece s-a constatat prin studii prospecti(e c ni(eluri .oarte reduse ale ?7 (de apro/imati( 8Q"2min) sunt predicti(e pentru B1P )n anumite popula&ii (pacien&i cu 057)% 6ste pre.erabil ca pentru screenin" s .ie utili#at colec&ia nocturn a urinei sau raportul urinar albumin2creatinin (R71) din prima mic&iune matinal% Mn ca#ul utili#rii pentru screenin" a R71 este necesar corec&ia pentru se/ul pacien&ilor, deoarece pentru pacien&ii de se/ .eminin (alorile normale ale R71 sunt cu apro/imati( 8!C mai mari% Mn pre#ent "hidurile KDOQI (National Kidne4 Foundation, GD7) recomand screenin"-ul anual al R67 la to&i pacien&ii cu risc crescut pentru boala cronic de rinichi, pacien&i cu D$, 057, istoric .amilial de boal renal, (Erst peste =! de ani, anumite minorit&i etnice% 7D7 (7merican Diabetes 7ssociation) recomand )n documentele sale screenin"-ul anual pentru ?7 la to&i pacien&ii cu 5>D$ cu durata mai mare de 8 ani, iar pentru pacien&ii cu 5 D$ de la debutul clinic al acestuia% Rata anual de pro"resie a pacien&ilor cu 5>D$ 'i ?7 trata&i cu I617 la proteinurie clinic (BDR) este de =-3C, iar principalii .actorri de risc pentru aceast' prro"resie sunt controlul "licemic precar 'i dislipidemia (hipercolesterolemia)% Mn pre#ent se consider c la pacien&ii cu 5 D$ predic&ia riscului cardio(ascular prin ?7 este comparabil cu a unui e/amen ecocardio"ra.ic, iar asocierea celor dou metode (?7 'i ecocardio"ra.ie) cre'te de >! ori acurate&ea acestei predic&ii% Recomandrile actuale pentru pro.ila/ia pro"resiei ?7 la BDR (proteinurie) pot .i sinteti#ate ast.el, -introducerea terapiei de renoprotec&ie cu I617, BR7 sau asociat< -controlul cEt mai strict al 57, cu (alori &int de >:!-H! mm0"< -control "licemic intensi(, &intind o 0b7>c K 3C< -reducerea (alorilor ADA-colesterolului la (alori K>!!m"2dl (K3! m"2dl la pacien&ii cu B1P documentat )n antecedente)< -mana"ementul adec(at al Ldislipidemiei diabetice+ (controlul 0DA-colesterolului 'i al

tri"liceridemiei)< -abandonarea .umatului< -restric&ia dietetic de sare sub :"2#i 'i a aportului de lipide animale (saturate), -terapie antiplachetar% 8.8.-.Reducerea ratei de dec&in a func*iei rena&e Reducerea ratei de declin a .unctiei renale (eRF;) este principalul obiecti( terapeutic la pacien&ii cu BDR, )n acest sens e/istEnd dou direc&ii de ac&iune, reducerea presiunii intra"lomerulare 'i men&inerea unui mediu metabolic cEt mai .i#iolo"ic% 7mbele strate"ii au ca &int Lcru&area+ ne.ronilor restan&i de stressul e/cesi(, hemodinamic, osmotic si metabolic :Ta'e& 3) 8.8.-.1. Reducerea .resiunii intra+&o(eru&are are scopul de a elimina principala surs de stress la ni(elul ne.ronilor restan&i% 0ipertensiunea intra"lomerular este produs ini&ial prin e.ectul combinat a dou mecanisme (care au la ori"ine hiper"licemia persistent 'i cre'terea ni(elurilor cito-inelor), dis.unc&ia endotelial (cu produc&ie inadec(at mrit de NO) si hiperacti(area R77D (cu e/ces tisular de an"iotensin II (75II)% Glterior inter(in mecanisme multiple, care se intercondi&ionea# "enerEnd a'a-numite Lbucle de ampli.icare+ pato"enice% 6/cesul de NO a@uns la ni(elul circula&iei "lomerulare induce (asodilata&ia arteriolelor "lomerulare, (asodilata&ie care rmEne )ns Lasimetric+, deoarece arteriolele e.erente sunt mai re#istente la ac&iunea NO comparati( cu cele a.erente (datorit densit&ii mai mari de receptori 75R>)% Mn aceste condi&ii, msurile terapeutice se (or .ocusa pe reducerea .lu/ului san"uin "lomerular .ie prin reducerea Linputului+ arteriolei a.erente (reducerea 57 sistemice, scderea (asodilata&iei a.erente e/cesi(e), .ie prin cre'terea Loutputului+ arteriolei e.erente prin anta"oni#area R77D (reducerea produc&iei de 75 II, respecti( blocarea receptorilor 75R>)% 7nta"oni#area2blocarea R77D reduce atEt 57 sistemic cEt si tonusul arteriolelor e.erente, sc#End ast.el rapid presiunea intra"lomerular< din acest moti(, este posibil ca la )nceputul tratamentului sa se )nre"istre#e reducerea RF; (hipertensiunea intra"lomerular .unc&ionea#a la un moment dat, )n stadiile a(ansate ale BDR, ca un mecanism compensator pentru men&inerea RF;) 'i cre'terea produ'ilor de reten&ie a#otat% 7cest .enomen nu constituie un moti( pentru )ntreruperea tratamentului sau reducerea do#elor, iar RF; (a re(eni la ni(elul ini&ial (sau apropiat) dup stabilirea unui nou Lset point+% 5ratamentul antihipertensi( are ca &int (alori de >:!2H! mm0", care sunt tot mai di.icil de obtinut pe msur ce BDR pro"resea# ctre insu.icien&a renal% Bentru a concepe o terapie de succes trebuie a(ut )n (edere .aptul c marea ma@oritate a pacien&ilor pre#intun "rad mai mare sau mai mic de e/pansiune (olemic, pEn la anasarc< )n stadiile mai pu&in a(ansate, acest semn nu este e(ident, )ns rmEne principalul mecanism pato"enic al 057 la pacien&ii cu BDR%

Din acest moti(, terapia diuretic )n (ederea restabilirii (olemiei normale este .oarte important )n toate stadiile BDR< )n stadiile a(ansate se utili#ea# asocieri de diuretice de ans (.urosemid) cu diuretice saluretice (hidroclorotia#id, metola#on), aceste combina&ii a(End a(anta@ul de a putea declan'a o diure# semni.icati( chiar la (alori ale RF; mai mici de >8 ml2min2>,3:m % Mn stadiile a(ansate ale BDR di.eren&a dintre starea de deshidratare 'i cea de hiperhidratare se L)n"ustea#+ datorita scderii re#er(ei .unc&ionale cardiace 'i renale, ambele tulburri .iind la .el de periculoase< )n consecin&, terapia diuretica se (a .ace cu pruden& (.r a .i eliminat), cu monitori#area #ilnic a diure#ei 'i a "reut&ii% Gn alt aspect care (a trebui tratat cu aten&ie este cel al posibilelor tulburri metabolice secundare induse de diureticele saluretice, hiper"licemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipopotasemia% Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) au rolul de a reduce producia de 75 II atEt )n plasm cEt i la ni(el tisular, reducEnd ast.el 57 sistemic i intra"lomerular% Gn e.ect important, alturi de e.ectul antihipertensi( este i cel antiproteinuric, care se constituie ca o reducere a riscului cardio(ascular (proteinuria .iind per se o int terapeutic) i permite )n acelai timp monitori#area cantitati( a e.ectelor renale ale I617 (renoprotecia)% 1on.orm "hidurilor de bun practic actuale I617 sunt terapia de prim ale"ere pentru pacienii cu 5>D$ din momentul depistrii ?7 si pEn )n .a#a terminal a BDR< pentru pacien ii cu 5 D$ )ns, I617 i-au probat e.iciena ()n trialuri prospecti(e randomi#ate) numai )n stadiile precoce ale BDR ()nainte de apariia proteinuriei ne.rotice i2sau a reteniei a#otate)% 6.ectele bene.ice ale I617 sunt limitate de e.ectele lor secundare, cele mai .rec(ente .iind tusea seac, hiper-aliemia i hipotensiunea ortostatic% Dintre acestea, apariia ultimelor dou este .a(ori#at net de hipo(olemie, care trebuie atent e(itat la pacienii cu D$ ()n conte/tul necesit ii de a reduce e/cesul de .luid)% Blocanii receptorilor de angiotensin ATR1 (BRA sartani) sunt o clas relati( nou de medicamente antihipertensi(e, care blochea# receptorii de tip > ai 75; II, responsabili pentru e.ectele pro in.lamatorii, (asoconstrictoare 'i pro apopto# ale 75; II (tisular 'i circulant)% BR7 'i-au do(edit e.icien&a )n studii prospecti(e randomi#ate e.ectuate la pacien&i cu 5 D$ (R6N77A, ID5N, IR?7> 'i IR?7 , etc%)% In urma acestor studii recomandarea actual din "hidurile interna&ionale (ni(el 7) este ca BR7 s .ie utili#a&i ca terapie antihipertensi( 'i renoprotectoare de prima linie la pacien&ii cu 5 D$ (asociate sau nu cu diuretic, )n .unc&ie de starea (olemiei)% Dac &inta de 57 (>:2H! mm0") nu este atins prin monoterapie, ceea ce se petrece la ma@oritatea ca#urilor, pentru asocierea unei a doua medica&ii antihipertensi(e se (or lua )n considerare )n ordine, )n .unc&ie de contraindica&ii si particularit&ile clinice ale pacientului, I617, blocantele canalelor de 1a (non dihidropiridinice),

beta blocantele selecti(e, al.a blocanteele centrale 'i peri.erice, etc% 7socierea I617 cu BR7 (dubla blocada a R77D) are a(anta@e importante care sunt asociate inhibrii pro.unde a e.ectelor tisulare ale 75 II, )ns acest tip de terapie se (a .ace cu aten&ie pentru e(itarea e.ectelor secundare ()n special hiperpotasemia)% Gn ni(el 'i mai a(ansat de blocare a R77D se poate ob&ine prin utili#area2asocierea unei noi clase de medicamente, inhibitorii reninei (alis-iren)% 8.8.-.-. %en*inerea unui (ediu (eta'o&ic fi/io&o+ic este un obiecti( care se re.er la monitori#area 'i corectarea tulburrilor metabolice comple/e care )nso&esc e(olu&ia de lun" durat a D$, )n special dup asocierea acestuia cu boala cronic de rinichi% !anagement"l dislipidemiei este una dintre direc&iile importante pentru pro.ila/ia e(enimentelor cardio(asculare la pacienii cu BDR< e/ist de asemenea studii, dei pEna )n pre#ent e(idenele sunt numai de ni(elurile B i 1, c terapia e.icient a tulburrilor metabolismului lipidic este corelat cu scderea ratei de declin a eRF; la pacienii cu BDR% 5rebuie preci#at aici c hipercolesterolemia ADA nu .ace parte )n mod speci.ic din tabloul biolo"ic al sindromului metabolic, nici al 5 D$ sau BR1% 1u toate acestea, atunci cEnd este pre#ent, hipercolesterolemia ADA adau" un procent semni.icati( la riscul cardio(ascular al pacienilor cu 5 D$< din acest moti( reducerea sa repre#int un obiecti( terapeutic esen ial la ace ti pacieni% Paloarea int recomandat pentru ADA-colesterol este sub >!! m"2dl la pacien ii cu D$ i chiar sub 3! m"2dl la pacienii cu D$ i e(enimente cardio(asculare )n antecedente% Aa aceast recomandare trebuie )ns .cut un amendament, i anume c )n ca#ul pacien ilor cu BDR a(ansat reducerea La"resi(+ a colesterolemiei totale poate .i contraindicat deoarece e/ist studii care arat c ni(elurile reduse ale colesterolemiei totale sunt asociate cu un risc crescut de mortalitate dup iniierea diali#ei% Mn aceste condiii, tili#area statinelor, care este )n principiu indicat pacientilor cu BDR, trebuie .cuta cu monitori#area ni(elurilor colesterolemiei totale si nu se (a insista pentru (alori sub >!!m"2dl (ale ADA-colesterolemiei) la pacienii cu eRF; sub :! ml2min% De alt.el, sin"urul studiu prospecti( randomi#at care a a(ut ca end point e.ectele terapiei cu statine asupra mortalit ii la pacienii diali#ai nu a reusit sa demonstre#e un bene.iciu al acestei terapii% Dislipidemia caracteristic sindromului metabolic, 5 D$ i BDR este aa numita .orm Latero"en+, mani.estat prin hipertri"liceridemie, scderea 0DA-colesterolemiei, creterea concentraiei apoB>!!, la care se adau" preponderena i#o.ormelor mici i dense ale ADA (bo"ate )n apoB)% Raportul dintre 0DA colesterol i colesterolemia total este crescut, ceea ce e/prim un e/ces de risc coronarian% !anagement"l metabolism"l"i #os#o$calcic de(ine important dup scderea eRF; sub :! ml2min, cEnd acti(area (itaminei D prin hidro/ilarea sa renal )n po#iia > de(ine insu.icient, ca

i eliminarea renal a .os.ailor% 0ipocalcemia, hiper.os.atemia i scderea concentraiei plasmatice a calcitriolului ((it D: acti() pro"resi(e induc hiperparatiroidismul secundar care, la rEndul su antrenea# modi.icrile osoase destinate coreciei, creterea acti(itii osteoclastice deminerali#area substanei osoase% Reducerea )n continuare a eRF; i i persistena

hiperparatiroidismului produc boala osoasa renal )n .orma sa cea mai comun, numit osteita .ibrochistica sau boala osoas cu turn-o(er crescut (hi"h turn-o(er bone disease)% Gn alt e.ect secundar al tulburrilor metabolismului .os.o-calcic )l repre#int creterea riscului cardio(ascular, direct proporional cu produsul 1a (m"2dl) J B (m"2dl)< limita superioar .i#iolo"ica a acestui produs este de 88 m" 2dl % ?ecanismul prin care se produce creterea riscului cardio(ascular la aceti pacieni este ri"idi#area peretilor (asculari ()n special ai arteriolelor) prin depunerea ectopica de cristale de .os.at de 1a la ni(elul tunicii medii a (aselor% Brocesul, numit arteriosclero# sau mediocalco# (?onc-eber") este caracteristic D$ i B1R, deci este cu atEt mai important la pacienii cu BDR (care au mabele a.eciuni)% Factorul pato"enetic care modulea#a acest proces este hiper.os.atemia, care induce un .enomen de trans-di.ereniere a miocitelor netede din pereii (asculari, care secret osteina, proteina care constituie suportul pentru minerali#are% Bro.ila/ia riscului cardio(ascular la aceti pacieni se .ace prin limitarea aportului dietetic de .os.at, administrarea de chelatori intestinali ai .os.ailor i tratament cu (itamina D : acti(at (calcitriol)% 7portul dietetic de .os.at se poate limita prin eliminarea din alimenta ie a buturilor rcoritoare, scderea lactatelor (inclusi( brEn#a proaspt) si controlul aportului de proteine% 1helatoarele intestinale de .os.ai sunt sruri de 1a, ?" sau 7l, )n "eneral carbonat, hidro/id sau acetat, care .ormea# )n intestin combinaii insolubile cu .os.aii alimentari, )mpiedicEnd ast.el absorbia acestora% In pre#ent nu mai sunt utili#ate srurile de 7l, din cau#a riscului de into/ica ie (mani.estat )n trecut prin anemie, rahitism (itamino D-re#istent i ence.alopatie)< cele mai u#uale chelatoare sunt ast#i acetatul de 1a i unele rini schimbtoare de ioni (se(elamer, lanthanum carbonat, etc%)% 5erapia cu calcitriol este necesar din stadiul 9 al B1R (eRF; K :! ml2min), do#ele .iind (ariabile )ntre !, 8->"2#i, urmrindu-se ni(elurile calcemiei, .os.atemiei, (itaminei D : plasmatice i parathormonului (iB50)% Duprado#area calcitriolului poate produce hipercalcemie, cu creterea consecuti( a produsului 1aJB (risc cardio(ascular) sau supra- inhibarea secretiei de B50, care se mani.est printr-o alt .orm a bolii osoase, asemntoare osteomalaciei si denumit boala osoas adinamic sau cu turn-o(er redus (loO turn-o(er bone disease)< aceasta este .orma cea mai comun la pacienii cu D$% !etabolism"l sodi"l"i i al potasi"l"i sunt )n "eneral se(er a.ectate )ncepEnd cu stadiul 8 al BR1% O minoritate a pacienilor cu D$ si BR1 stadiul 8 (cei care asocia# i ne.ropatie tubulointerstiial cronic) pot pre#enta pierederi urinare importante de Na, asemntoare cu cele din

boala 7ddison< aceti pacieni sunt e/pui la riscul de hiponatremii recurente si posibil se(ere, )n special dac sunt iniiai pe diali# peritoneal% 6/ist de asemenea pacien i care pre#int hiporeninemie de la debutul clinic al D$, iar aceast tulburare se poate asocia cu hipoaldosteronism (acido#a tubular tip IP), mani.estate prin hiponatremie i hiperpotasemie% ?a@oritatea pacienilor pre#int )n stadiul a(ansat al BDR retenie de sare i ap, mar-er de le#iune predominent "lomerular% 7ceasta poate impune restricie de Na (sub diuretic (.urosemid 9!-> ! m"2#i ca do#e iniiale)% Gtili#area I617 ()n special la pacienii hipo(olemici) poate induce hiperpotasemie, care (a putea .i iniial corectat dietetic (prin erducerea .ructelor i le"umelor din diet), iar ulterior este posibil s .ie necesar adu"area unor rini schimbtoare de ioni (polistiren sul.onat de Na)% !anagement"l anemiei este una dintre cele mai importante probleme care marchea# e(olu&ia unui pacient cu BR1, atEt din punct de (edere medical cEt si socio-economic%7nemia caracteristic BR1 este produs prin de.icitul pro"resi( de eritropoietin (6BO), hormon polipeptidic produs de ctre celulele intersti&iale de tip > din medulara renal% 6BO ac&ionea# decisi( la ni(elul mdu(ei hematopoietice determinEnd di.eren&ierea eritrocitelor% 6ste de remarcat c la pacien&ii cu D$ de.icitul de 6BO se instalea# mai precoce 'i este mai se(er comparati( cu pacien&ii non-diabetici<mecanismele care stau la ba#a acestei tulburri nu sunt complet cunoscute dar un rol cert )l @oac neuropatie autonom 'i hipoaldosteronismul hiporeninemic, caracteristice pacien&ilor cu D$% Gn alt .actor pato"enetic important pentru anemia pacien&ilor cu D$ 'i BR1 este de.icitul cronicombinat de Fe, acid .olic 'i (itamina B > , datorat )n mare masur tulburrilor de nutri&ie asociate cu D$ de lun" durat% Bre(alen&a anemiei cre'te odat cu pro"resia BR1, =!-3!C dintre pacien&ii cu BR1 st III (eRF; )ntre :!-8F ml2min) a(End 0b mai mic decEt > "2dl% ?ana"ementul acestui stadiu e(oluti( const )n suplimentarea aportului dietetic cu (itamine (1, B > , acid .olic) 'i administrarea de Fe (oral sau intra(enos) pEn la reconstituirea depo#itelor .i#iolo"ice de Fe (monitori#ate prin .eritinemie, a crei (aloare trebuie s .ie mai mare decEt >!! g/dl)% Dac (alorile 0b continua s .ie mai mici decEt >!,8 "2dl dupa optimi#area metabolismului Fe, se ini&ia# terapia cu 6BO uman recombinat (6pre/R, NeorecormonR), analo"i de 6BO cu ac&iune prelun"it (7ranespR) sau o clas nou de medicamente numit a"en&i stimulatori ai eritropoie#ei (7D6)% Palorile &int ale 0b pentrui ace'ti pacien&i sunt de > -> ,8 "2dl% 8.8.3.%onitori/area 1i o.ti(i/area st,rii de nutri*ie BDR este o a doua boal cronic, care apare 'i e(oluea# la un pacient care are de@a o boal cronic (diabetul #aharat) cu e(olu&ie de obicei )ndelun"at% Din punct de (edere nutri&ional, pacien&ii cu boli cronice pre#int risc crescut de denutri&ie, risc care este cu atEt mai mare pentru "2#i) i terapie

pacien&ii cu D$ care de#(olt boal cronic de rinichi, deoarece ambele boli sunt puternic asociate cu denutri&ia proteic (sindromul LOastin"+)% ?ai mult decEt atEt, )n pre#ent este recunoscut .aptul c denutri&ia proteic, )n special .orma asociat cu hipoalbuminemie pre#ent )n momentul ini&ierii diali#ei este cel mai important .actor predicti( pentru mortalitate la pacien&ii diabetici% Re#ult deci c monitori#area statusului nutri&ional al pacientilor cu BDR si pro.ila/ia denutri&iei proteice este esen&ial pentru pro"nosticul acestor pacien&i% Recomandrile nutri&ionale "enerale pentru pacien&ii cu D$ 'i BDR .cute de 7D7 (7merican Diabetes 7ssociation, !!8) sunt urmtoarele, - reducerea aportului proteic din momentul dia"nosticului po#iti( al BDR (macroproteinuria) la !,3-!,H "2-"c2#i< odat cu reducerea eRF; sub =! ml2min (stadiul :) aportul proteic (a .i redus la un minimum de !,= "2-"c2#i (limita de Lsecuritate proteic+)< - sursele de "lucide (or .i cerealele inte"rale, le"umele, .ructele 'i lactatele semide"resate< cu pri(ire la e.ectele "lucidelor din alimenta&ie asupra "licemiei, la acesti pacien&i este mai important aportul cantitati( (ra&ia caloric) decEt sursele de "lucide sau tipul acestora< - se recomand un aport total de .ibre alimentare (solubile 'i insolubile) de apro/imati( :! "2#i< - aportul de sare de buctrie (a .i de apro/imati( =,8"2#i pentru pacien&ii .r hipertensiune arterial sau cu hipertensiune u'oar2moderat< acesta aport (a .i redus la pacien&ii hipertensi(i< - consumul moderat de alcool este permis (ma/imum dou Lbuturi+2#i la brba&i 'i una la .emei), dar numai odat cu alimentele (pentru pro.ila/ia hipo"licemiilor)< - )n "eneral (dac nu e/ist indica&ii speci.ice) nu sunt necesare suplimentele alimentare ((itamine, minerale, aci#i "rasi, etc%)% Mn ce pri(e'te e(aluarea2inter(en&ia nutri&ional, locul acesteia )n mana"ementul pacien&ilor cu BDR este dat de rspunsul la dou chestiuni, - )n ce msur contribuie .actorii nutri&ionali la determinarea ratei de pro"resie a BDR< - )n ce msur este necesar inter(en&ia medical nutri&ional la un pacient cu BDR a(ansat% 8.8.3.1.Re&a*ia dintre nutri*ia .acien*i&or 1i rata de .ro+resie a BDR este delimitat de e(olu&ia mai multor .actori pato"enetici (care s-a do(edit c au o contribu&ie la aceast pro"resie), - hipertensiunea arterial< - proteinuria< - .umatul< - controlul metabolic ("licemic)< - dislipidemia< -aportul dietetic de proteine%

Dintre .actorii de mai sus, cea mai semni.icati( relatie o au hipertensiunea arterial, proteinuria, aportul dietetic de proteine 'i controlul metabolic ("licemic)% %ipertensi"nea arterial (%TA) este cel mai important .actor independent implicat )n pato"ene#a pro"resiei BDR la stadiul su .inal (end sta"e renal disease, 6DRD, necesitatea diali#ei sau transplantului renal)% Reducerea aportului dietetic de sare sub =,8"2#i este indicat 'i necesar deoarece pe de o parte .acilitea# e.ectul terapiei diuretice si pre(ine e.ectele ad(erse ale acesteia (hipo-aliemia) iar pe de alt parte au"mentea# e.ectul antiproteinuric al terapiei antihipertensi(e indicate (I617 'i2sau BR7)% Rinta terapeutica de 57 indicat )n pre#ent pentru pacien&ii cu BDR este de >:!2H! mm0"% D-a demonstrat )n ultimii ani c atEt (alorile mai mari de >9!2H8 mm0" cEt 'i cele mai mici de > 8238 mm0" sunt asociate cu risc de mortalitate la ace'ti pacien&i% &rotein"ria este considerat )n pre#ent ca .iind per se to/ic renal (Lne.roto/in+), repre#entEnd )n consecin& o &int terapeutic (I617, BR7) 'i .iind monitori#at ca atare% D-a constatat c e.ectul antiproteinuric al medica&iei este .acilitat de reducerea aportului dietetic de proteine% Aport"l dietetic de proteine este o problem contro(ersat, deoarece un studiu randomi#at important (?odi.ications o. Diet in Renal Diseases, ?DRD), e.ectuat pe pacien&i non diabetici, a artat c reducerea aportului dietetic de proteine la !,= "2-"c2#i (limita de Lsecuritate proteic+) a a(ut e.ecte ne"li@abile )n ce pri(e'te )ntEr#ierea Lmor&ii renale+ (ini&ierea diali#ei), respecti( scderea ratei de declin a eRF;% 5otu'i, mai multe studii mai mici, e.ectuate pe subiec&i cu D$, au artat scderi ale declinului RF;, precum 'i e.ecte antiproteinurice semni.icati(e ale scderii aportului dietetic de proteine )n @urul (alorii de !,= "2-"c2#i% ?a@oritatea autorilor consider ca reducerea aportului dietetic de proteine la !,3-!,H "2-"c2#i la pacien&ii cu BDR este util, cu condi&ia e(itrii denutri&iei proteice (LOastin"+)% Control"l metabolic (glicemic) e(aluat prin 0b7>c, este corelat cu rata de pro"resie a BDR pentru toate ni(elurile 57% De asemenea, un control "licemic optim este important 'i din alte moti(e< ast.el, hiper"licemia este )nso&it de translocarea potasiului din lichidul intra- ctre cel e/tracelular (mecanism care tinde s compense#e ie'irea apei din celul )n urma hiperosmolarit&ii e/tracelulare induse de hiper"licemie), iar hiperpotasemia poate de(eni periculoas )n condi&iile unei rate renale de.icitare de eliminare a potasiului% Gn alt mecanism alterat la pacien&ii cu BDR este eliminarea urinar a e/cesului "luco# din sEn"e ("luco#uria)<capacitatea rinichiului de a elimina aceast "luco# este diminuat datorit numrului sc#ut de ne.roni .unc&ionali 'i din acest moti( decompensarea hiper"licemic se poate solda cu stri hiperosmolare cu "ra(itate (ariabil, pEn la coma hiperosmolar%

'islipidemia repre#int un .actor de risc poten&ial2ipotetic pentru pacien&ii cu BDR, .iind asociat )n studii prospecti(e cu rata accelerat de declin a .unc&iei renale% De asemenea, de'i s-a demonstrat c dietele bo"ate )n lipide ()n special saturate) sunt corelate cu cre'terea ratei de pro"resie a BDR, reciproca (demonstrarea bene.iciului renal datorat dietelor hipolipidice) nu a .ost )nc demonstrat con(in"tor% 8.8.3.-. Inter0en*ia (edica&, nutri*iona&, &a .acien*ii cu BDR este un moment decisi( care are urmtoarele componente2obiecti(e de mana"ement, - men&inerea unui control metabolic2"licemic optim< - controlul tensiunii arteriale< - pre(enirea malnutri&iei% !eninerea control"l"i glicemic optim este o problem complicat dac masa ne.ronic este semni.icati( redus, deoarece clearance-ul insulinei, atEt renal cEt 'i e/trarenal sunt corespun#tor diminuate< acest proces, care cre'te riscul de hipo"licemii, are loc atEt la pacien&ii cu 5>D$ (pentru insulina e/o"en administrat terapeutic) cEt 'i la pacien&ii cu 5 D$ (pentru insulina endo"en)% 7l&i .actori care in.luen&ea# e.ortul de ob&inere a echilibrului metabolic la ace'ti pacien&i sunt, inapeten&a pro"resi( pEn la anore/ie (caracteristic sindromului uremic dar 'i "astropatiei neuropatice diabetice, hiperleptinenemiei, etc%)< tulburrile neuropatice de di"estie2absorb&ie< depresie, spitali#rile repetate, etc% ?a@oritatea antidiabeticelor orale din clasa sul.onilureicelor, cu e/cep&ia "liIuidonei (;lurenormR) sunt eliminate prin urin, deci se acumulea# )n ca# de boal renal a(ansat producEnd hipo"licemii uneori "ra(e, a'a cum se )ntEmpl )n ca#ul "libenclamidei% Be de alt parte, la pacientii cu BDR a(ansat a .ost descris 'i a"ra(area insulinore#isten&ei peri.erice, aspect datorat probabil acumulrii unor molecule diali#abile cu "reutate molecular de !!!->!!!! Da, care au .ost denumite Lmolecule medii+ 'i .ac parte din .amilia Lto/inelor uremice+% Gn e/emplu de ast.el de molecule sunt 7;6 (produ'ii .inali ai "lico#ilrii a(ansate), apru&i din o/idarea lent a compu'ilor 7madori (care re#ult la rEndul lor din reac&ia non en#imatic dintre "luco# si "ruprile amino ale proteinelor)% 1ele dou tendin&e opuse, insulinore#isten&a a"ra(at 'i scderea clearance-ului insulinei (cu prelun"irea acti(it&ii acesteia) e(oluea# Lasimetric+, ast.el )nct la un pacient indi(idual este di.icil de a.irmat care dintre aceste dou .enomene este pre(alent la un moment dat% Din acest moti(, obtinerea echilibrului "licemic la ace'ti pacien&i este posibil numai prin monitori#area LstrEns+ a "licemiilor% 7curate&ea e(alurii echilibrului "licemic prin intermediul 0b7>c (hemo"lobina "lico#ilat) la pacien&ii cu BDR a(ansat poate .i a.ectat de )n"lobarea )n procentul .inal alturi de

0b "lico#ilat 'i a 0b carbamilate< un alt poten&ial .actor de eroare este anemia, deoarece la ni(eluri ale 0b sub F->! "2dl (alorile 0b7>c sunt arte.actual modi.icate% Control"l tensi"nii arteriale se reali#ea# )n ma@oritatea ca#urilor prin restric&ia dietetic de Na, care se .ace pro"resi( )n .unc&ie de (alorile tensiunii arteriale, a'a cum am artat mai sus% Restric&ia e/cesi( de sare, mai ales )n asociere cu terapia diuretic se poate solda cu hipo(olemie%Dindromul hipo(olemiei cuprinde hipo-aliemie, alcalo# metabolic (cre'terea bicarbonatului seric actual 'i scderea presiunii 1O ), cre'terea acidului uric 'i tendin&a de cre'tere a produ'ilor de reten&ie a#otat% 0ipo(olemia este )n mod particular periculoas la pacien&ii cu D$ de lun" durata 'i BDR, care pre#int cu mare probabilitate hipertro.ie (entricular stEn" 'i neuropatie diabetic autonom se(er% 7st.el, deoarece un (entricul )n"ro'at este mai pu&in compliant, acesta necesit o presiune de umplere mai mare iar hipo(olemia se poate meni.esta prin .enomene de insu.icien& (entricular< de asemenea, neuropatia autonom cardio(ascular se(er poate a"ra(a aceste mani.estri la trecerea )n ortostatism prin hipotensiune ortostatica 'i )mpiedicarea reac&iei re.le/e de cre'tere a .rec(en&ei cardiace% 7lt e.ect secundar al restric&iei dietetice e/cesi(e de sare )n conte/tul terapiei diuretice 'i a unor pierderi crescute de Na prin urin (Lne.rita+ cu pierdere de sare, descris la apro/imati( 8!=!C dintre pacien&ii cu BDR a(ansat) este hiponatremia< aceasta este o complica&ie poten&ial se(er 'i di.icil de tratat, care poate conduce la le#iuni cerebrale ire(ersibile (demielini#are me#ence.alo-pontin)% &revenirea maln"triiei, )n special a pierderii de mas muscular (LOastin" s4ndrome+) poate .i considerat principala pro(ocare )n cadrul mana"ementului comple/ al unui pacient cu BDR a(ansat, deoarece ambele a.ec&iuni cronice pre#ente la ace'ti pacien&i (D$ si boala cronic de rinichi) aduc un risc de denutritie proteic% Denutri&ia proteic asociat D$ de lun" durat, care se a"ra(ea# semni.icati( )ncepEnd cu asocierea BDR clinice (macroproteinuria), se produce prin mecanisme pato"enetice concurente2siner"ice care au .ost bine documentate )n literatura de specialitate din ultimii ani% >% De.icitul de acti(itate insulinic, absolut sau relati(, este asociat cu cre'terea ratei de de"radare (catabolism) a proteinelor musculare 'i cre'terea ratei de o/idare a aminoaci#ilor< din acest punct de (edere se poate considera c D$ ()n special cel de tip >) este o boal hipercatabolic% Odat cu de#(oltarea BDR a(ansate, men&inerea unui echilibru metabolic optim de(ine mult mai di.icil, a'a cum am artat mai sus, ceea ce a"ra(ea# starea de hipercatabolism proteic% % De.icitul de aport proteic 'i caloric, care are cau#e multiple, neuropatia autonom di"esti( ("astropare#a e(oluea# cu inapeten& pEn la anore/ie), tulburrile de mastica&ie (datorate parodontopatiei cronice, cu edenta&ie pro"resi(), tulburrile de de"luti&ie (neuropatia

autonom, boala de re.lu/c "astro-eso.a"ian), starea socio-economic precar (pacien&i (Erstnici, de#inser&ie .amilial, pauperitate), depresia psihic, etc% BDR adau" la aceste mecanisme pirderile urinare de proteine, "astropatia uremic 'i pierderea .unc&iilor metabolice ale rinichiului (neo"luco"ene#a, sinte#a de aminoaci#i, etc%)% :% Dindromul in.lamator subclinic este anterior chiar debutului D$ 'i este caracteri#at prin cre'terea ni(elurilor cito-inelor pro-in.lamatorii, dintre care cele mai importante sunt interleu-inele (IA->S 'i IA-=) 'i .actorul de cre'tere 'i trans.ormare N (5;F-N)% 7ceste molecule bioacti(e au numeroase e.ecte asupra metabolismului, dintre care cele mai importante sunt, anore/ia, scderea sinte#ei hepatice de albumine 'i cre'terea ratei de catabolism proteic% In anul !!: a .ost adoptat un consens international prin care au .ost de.inite dou tipuri de malnutri&ie asociate cu boala cronic de rinichi, malnutri&ia de tip > (Luremic-indus+) 'i malnutri&ia de tip (Lcito-in-dependent+)% 1aracteristicile celor dou tipuri sunt di.erite ( ta'e&), ca 'i nu este in.luen&at de aport decEt )n mic atitudinea terapeutic2pro.ilactic, ast.el, )n ca#ul tipului > denutri&ia poate .i e(itat2corectat prin monitori#are 'i suport nutri&ional corecte, pe cEnd tipul msur, )n ca#ul su .iind necesar eliminarea .ocarului sau a Ltri""er+-ului in.lamator% Mn acest conte/t trebuie discutat oportunitatea instituirii dietelor hipoproteice la pacien&ii cu BDR% 7ceste diete nu sunt si"ure decEt )n ca#ul men&inerii unui aport caloric adec(at (ridicat, de peste :! -cal2-"c2#i)< s-a constatat )ns c acest lucru este di.icil de men&inut )n practic deoarece pacien&ii au tendin&a de a-'i reduce 'i aportul caloric odat cu cel proteic% 7cest .enomen duce la ne"ati(area balan&ei a#otate prin utili#area proteinelor endo"ene )n scop ener"etic, deci la pierderea de mas muscular (Oastin" s4ndrome)< dia"nosticul se stabile'te prin monitori#area concentra&iilor san"uine 'i urinare ale ureei% 7lti mar-eri biochimici ai strii de nutritie, cum este albuminemia, trebuie interpreta&i )n conte/tul sindromului in.lamator, hipoalbuminemia este un .actor de pro"nostic ne.a(orabil, )n special dup ini&ierea terapiei de substitu&ie renal% Dac scderea albuminemiei este )nso&it de cresterea mar-erilor de in.lama&ie (proteina 1-reacti(, .ibrino"enul, etc%), a'a cum se )ntEmpl de obicei, atunci este (orba cu mare probabilitate despre malnutri&ia de tip (in.lamatorie), )n care cre'terea aportului caloric 'i proteic au e.ecte minime sau absente% Dac )ns mar-erii de in.lama&ie sunt )n limite normale (sau apropiate) atunci dia"nosticul pato"enetic este de malnutri&ie de tip >, iar inter(en&ia medical nutri&ional corectoare este indicat 'i d de re"ul re#ultate bune% Instituirea terapiei de substitu&ie renal prin diali# peritoneal sau hemodiali# poate a(ea de asemenea un e.ect de pre(enire a denutri&iei )n conte/t non-in.lamator% 8.8.8. Instituirea tera.iei de su'stitu*ie rena&, 6ste recomandabil ca pacien&ii cu D$ sa .ie trimi'i pentru consult ne.rolo"ic de specialitate

cEnd se depistea# pentru prima dat macroproteinuria (T !,8 "2 9h), moment socotit Lthe point o. no return+ )n e(olu&ia bolii renale diabetice% Obiecti(ele primei e(aluri ne.rolo"ice (or .i de estimare a .unctiei renale (eRF;) si de a elimina, )n msura )n care este posibil, e/isten&a unei alte cau#e de BR1 )n a.ara D$% Dac in(esti"a&iile de rutin biolo"ice 'i ima"istice nu pot tran'a acest dia"nostic, )n special )n ca#ul unei simptomatolo"ii atipice (hematurie, piurie, absen&a retinopatiei diabetice) atunci se indic punc&ia biopsie renal )n scop dia"nostic% Grmtoarele consulta&ii ne.rolo"ice (de re"ula pro"ramate anual) au rolul de a monitori#a rata de declin a .unc&iei renale 'i de a institui msurile terapeutice pentru reducerea la minimum a acesteia (5abel)% Odat cu de#(oltarea sindromului de reten&ie a#otat (creatininemia seric mai mare de >,8 m"2dl), ritmul consulturilor ne.rolo"ice (a cre'te (trimestrial, apoi lunar), urmEnd ca la (alori mai mari de 8 m"2dl ale creatininemiei s se instituie terapia de substitu&ie renal cronic% %emodializa cronic (0D) este cea mai .rec(ent utili#ata dintre metodele de substitu ie renal (38-F!C dintre pacienii pre(aleni) i const )n epurarea e/tracorporeal a sEn"elui prin intermediul unei membrane semipermeabile i a unui lichid cu compo#iia cunoscut (diali#ant)% 0D necesit e.ectuarea unui acces (ascular de tip .istul arterio-(enoas i este o metod discontinu (de re"ula const )n trei edine sptmEnale a cEte 9-= ore)% 'ializa peritoneal ('&) este o metod care utili#ea# pentru diali# membrana peritoneal a pacientului i ca diali#ant un lichid care se introduce prin intermediul unui cateter inserat chirur"ical )n ca(itatea peritoneal% Do#a standard pentru DB este de H->! l2#i, de obicei introdus )n patru schimburi a cEte - ,8 l (diali# peritoneal continu ambulatorie-DB17)% Transplant"l renal (T(R) este cea mai .i#iolo"ic metod de subsituie a .unciilor renale, re#ultatele .iind sensibil e"ale )n materie de supra(ieuire )ntre pacienii cu i cei .r D$ (spre deosebire de terapiile dialitice, unde pro"nosticul pacienilor cu D# este net mai ne.a(orabil)% 7(anta@ele i de#a(anta@ele .iecreia dintre metodele de substituie renal sunt redate )n Ta'e&u& 8 BIBLIO!RAFIE SELECTI;A >% ?o"ensen 16, 1hristensen 1K, Pittin"hus 6, 5he sta"es in diabetic renal disease% Uith emphasis on the sta"e o. incipient diabetic nephropath4, Diabetes, >FH:/ : , =9-3H % Friedman 67, 1hronic Kidne4 Disease, in, AeboOit# 06 (ed%), 5herap4 .or Diabetes ?ellitus and Related Disorders, 8!>-8>8, 7D7 Inc%, !!F :% ?atchar DB, ?c1ror4 D1, Orlando R7, et al%, D4stematic re(ieO, comparati(e e..ecti(eness o. an"iotensin-con(ertin" en#4me inhibitors and an"iotensin II receptor bloc-ers .or treatin" essential h4pertension, 7nn% Int% ?ed%, !!H, >9H, >=- F 9% Da(is 7, Du-a I, Ba-ris ;, Diabetic nephropath4, in, AeboOit# 06 (ed%), 5herap4 .or Diabetes ?ellitus and Related Disorders, 939-8!!, 7D7 Inc%, !!F

8% 7dler 7I, Dte(ens RV, ?anle4 D6 et al%, De(elopment and pro"ression o. nephropath4 in t4pe diabetes, the GK Brospecti(e Diabetes Dtud4 (GKBDD =9), Kidne4 Int%, !!:, =:, 8- : =% ?olitch ?6, DeFron#o R7, Fran# ?V, Nephropath4 in diabetes, Diabetes 1are, !!9, 3 (Duppl% >), D3F-DH: 3% ?o"ensen 16, Brediction o. clinical diabetic nephropath4 in IDD? patients, alternati(es to microalbuminuria W, Diabetes, >FF!, :F, 3=>-3=3 H% Fioretto B, DtehouOer 1D, ?auer ? et al%, 0etero"enous nature o. microalbuminuria in NIDD?, studies o. endothelial .unction and renal structure, Diabetolo"ia, >FFH, 9>, ::- := F% ;aede B, Pedel B, Aarsen N, et al%, ?ulti.actorial inter(ention and cardio(ascular disease in patients Oith t4pe diabetes, N% 6n"l% V% ?ed%, !!:, :9H, :H:-:F: >!% De $eeuO D, Remu##i ;, Bar(in" 0-0, et al%, 7lbuminuria, a therapeutic tar"et .or cardio(ascular protection in t4pe diabetic patients Oith nephropath4, 1irculation, !!9, F >-F 3 >>% Ba-ris ;A, Ueir ?R, Decic ?, et al%, 7 di..erential e..ect o. calcium anta"onists subclasses on mar-ers o. nephropath4 pro"ression, Kidne4 Int%, !!9, >FF>- !! > % Kun# R, Friedrich 1, Uolbers ?, et al%, ?eta-anal4sis, e..ect o. monotherap4 and combination therap4 Oith inhibitors o. the renin-an"iotensin s4stem on proteinuria in renal disease, 7nn Int% ?ed%, !!H, >9H, :!-9H >:% 5homas ?1, Rosen"ard -Barlund ?, ?ills P, et al%, Derum lipids and the pro"ression o. nephropath4 in 54pe > diabetes, Diabetes 1are, !!=, F, :>3-: >9% Remu##i ;, Dchiepatti 7, Ru""enenti B, 1linical practice, nephropath4 in patients Oith t4pe diabetes, N% 6n"l% V% ?ed%, !! , :9=, >>98->>8>