8. BOALA RENAL DIABETIC Conf. dr.

Cristian Serafinceanu

Boala renal diabetic (BDR), cunoscuta in practica medicala si ca nefropatie diabetic, este denumirea bolii cronice de rinichi (NKF-KDOQI, !! ) dia"nosticata la un pacient cu diabet #aharat (D$)% Inciden&a 'i e(olu&ia BDR sunt dependente )n bun masura de pre#en a *mediului diabetic+, care este caracteri#at de hiper"licemie 'i concentra&ii ridicate ale unor molecule bioacti(e, cito-ine, .actori de cre'tere, substane carbonilice, specii reacti(e de o/i"en, etc% 0iper"licemia per se determin i a"ra(ea#a e(olu&ia complica&iilor *micro(asculare+ ale diabetului #aharat ()ntre care este inclus clasic i le#iunea renal) prin mecanisme multiple, "lico#ilarea non-en#imatic, acti(area cilor alternati(e de metaboli#are a "luco#ei, stimularea sistemului protein--ina#ei 1 etc% Din acest moti(, aceste complicaii sunt considerate dependente de hiper"licemie, deci de.initorii pentru D$% 8.1. DEFINIIA SCREENIN!"#L $I DIA!NOSTIC#L BDR 1on.orm "hidului de practic NKF2DOQI ( !!3) boala cronic de rinichi (chronic -idne4 disease, 1KD) la un pacient cu diabet #aharat se definete ca boal renal diabetic (BDR)% 5ermenul de nefropatie diabetic (a .i re#er(at pentru ca#urile con.irmate prin punc&ie biopsie renal% Dia"nosticul de BDR poate .i asumat prin, a) descoperirea unei rate crescute de eliminare urinar a albuminei (R67) depistat .ie prin teste rapide tip 7lbusti/R (mai mare de !,8"2 9h), .ie printr-un raport urinar albumin2creatinina mai mare de :!! m"2", indi.erent de (aloarea estimata a ratei de .iltrare "lomerular (eRF;)< b) depistarea unei (alori estimate a RF; (eRF;) mai mic de =! ml2min2>,3:m (1KD stadiul :), indi.erent de (aloarea R67%

8.1.1. %icroa&'u(inuria) se(nifica*ie dia+nostic, ?icroalbuminuria (?7) este de.init ca R67 persistent crescut (la minimum din : teste e.ectuate )n decurs de ma/imum = luni), cu (alori )ntre :! 'i :!! m"2 9h sau de !- !! "2min% ?7 se poate determina din colec&ia de urin din 9 de ore, din colec&ie nocturn sau dintr-o emisie oarecare de urin, ca# )n care se calculea# raportul urinar albumina2creatinin (R71), e/primat .ie )n m"2" .ie )n m"2mmol (Ta'.1)% 6(aluarea ?7 prin intermediul R71 este pre.erabil 'i recomandat de ma@oritatea "hidurilor actuale deoarece se poate e.ectua )n ambulator, elimin sursele multiple de eroare le"ate de colectarea urinei din 9 de ore, iar sensibilitatea metodei este e"al cu colec&ia pe 9 de ore% MA este definit la valori ale RAC de 30 - 2 clinice& Aimitele in.erioare actuale ale ?7 (:! m"2 9h), indi.erent de metoda de determinare, au .ost stabilite arbitrar pentru dia"nosticul BDR< e/ist studii prospecti(e care atest c la popula&ii nondiabetice selectate e/cesul de risc cardio(ascular este demonstrabil de la (alori mult mai reduse ale R67 (de apro/imati( 8 "2min)% Bre(alen&a ?7 la pacien&ii cu 5>D$ este de 3C, iar la cei cu 5 D$ de = - 9!C ( 8-:!C dup >8 ani de e(olu&ie, pentru ambele tipuri de D$), iar inciden&a sa anual este de >- C% Bre#ena ?7 la un pacient cu D$, )n special pentru 5 D$, este asociat cu risc crescut de morbiditate2mortalitate cardio(ascular< )n schimb, riscul e(olutiei catre boal renal )n stadiu .inal (6DRD, end sta"e renal disease) este mai mare pentru pacien&ii cu 5>D$% 7cest risc, pentru pacien&ii cu ambele tipuri de D$ este considerabil ampli.icat )n ca#ul pro"resiei de la ?7 la proteinurie clinic (:-8C pe an)% De'i ?7 corespunde criteriilor O?D pentru screenin" populaional, acesta nu se e.ectuea# de rutin )n pre#ent deoarece nu e/ist do(e#i de ni(el 7 cu pri(ire la rela&ia cau#al dintre ?7 'i 6DRD sau mortalitatea cardio(ascular% 1u toate acestea, screenin"ul anual pentru ?7 a .ost recomandat pacientilor cu D$, )ncepEnd cu anul !!F (7D7)% 8.1.-. BDR) criterii de dia+nostic .o/iti0 1i diferen*ia& Bentru dia"nosticul po#iti( si stadial al BDR sunt necesare atEt determinarea R67 cEt 'i estimarea RF; deoarece sunt relati( .rec(ente ca#urile )n care proteinuria clinic este asociat cu eRF; )n limite normale iar pe de alt parte apro/imati( :!C dintre pacien&ii cu D$ 'i BDR, chiar )n stadii a(ansate, inclusi( insu.icien& renal pre#int normoalbuminurie sau ?7% 'creenin"-%l pentr% BDR se efect%ea( pentr% pacien)ii c% *+D, d%p - ani de la dia"nostic iar pentr% cei c% *2D, din !o!ent%l dia"nostic%l%i& Bentru e(aluarea R67 se recomand determinarea R71 dintr-o emisie spontan de urin 'i repetarea testului de dou ori )n !"#"$ valorile !ai !ari fiind in do!eni%l protein%riei

decurs de :-= luni (de pre.erat din prima urin de diminea&)% Dia"nosticul po#iti( de BDR este (alidat dac un pacient cu D$ pre#int, - macroalbuminurie (proteinurie clinic, mai mare de :!! m"2") la cel pu&in dou din trei determinri< - microalbuminurie (:!- FF m"2") la cel pu&in dou din trei determinri, asociat cu dia"nostic po#iti( de retinopatie diabetic% Bro"resia R67 are (aloare pro"nostic pentru BDR )n special la pacien&ii cu 5>D$< ast.el, proteinuria clinic la un pacient cu 5>D$ este predicti( pentru e(olu&ia bolii ctre insu.icien renal (e(olutie *autonom+), moti( pentru care trecerea )n aceasta etapa este denumit i *point o. no return+% 6/ist anumite situa&ii clinice )n care RAC poate fi fals cresc%t. insu.icien&a cardiac con"esti(, in.ec&iile urinare, ortostatismul prelun"it 'i e/erci&iul .i#ic intens% 7u .ost de asemenea descrise di.eren&e rasiale 'i etnice pri(itoare la inciden&a 'i pre(alen&a R67 crescute, proteinuria clinic pare s .ie mai .rec(ent la pacien&ii la pacien&ii cu D$ de ras nea"r, iar ?7 este mai pre(alent la pacien&ii de ori"ine asiatic, comparati( cu pacien&ii cu D$ de ras cauca#ian, chiar dup corec&ia pentru (alorile 57% Gn aspect semni.icati( al dia"nosticului BDR, )n special pentru pacien&ii cu 5 D$ este posibila coe/isten a unei alte boli renale (non diabetic), mani.estat clinic prin cre'terea R71 'i2sau reducerea pro"resi( a RF;% O ast.el de suspiciune dia"nostic poate s apar la pacienii cu 5>D$ de scurt durat (sub 8 ani) deoarece este descris o rela&ie important )ntre incidena BDR 'i durata lun" a 5>D$% Gn criteriu de di.ereniere este i c BDR este )nso&it de obicei de alte complica&ii micro(asculare ale D$ (retinopatia proli.erati( i2sau neuropatia diabetic)< absen&a unei retinopatii diabetice semni.icati(e la un pacient cu 5>D$ 'i proteinurie clinic este un ar"ument puternic pentru o etiolo"ie non diabetic a bolii renale% Aa pacien&ii cu 5 D$ rela&ia cu retinopatia diabetic este mai pu&in clar< e/ist studii recente care arat c apro/imati( :!-9!C dintre pacien&ii cu 5 D$ 'i BDR do(edit bioptic nu au o .orm clinic semni.icati( de retinopatie diabetic% In schimb, pre#enta retinopatiei proli.erati(e este un ar"ument important in .a(oarea etiolo"iei diabetice a 1KD la aceti pacieni% 7lte criterii clinice care pledea# pentru o boal renal non-diabetic la pacien&ii cu D$ sunt, - rata de declin a RF; prea mare (peste >!-> ml2min2an) sau prea mic (sub :-9 ml2min2an)< - cre'terea rapid a proteinuriei, mai ales )n #ona ne.rotic (peste :"2#i), - apari&ia proteinuriei clinice )n primii 8 ani (5>D$) sau de la debutul clinic al D$(5 D$)< - hipertensiune arterial se(er 'i2sau re#istent la schemele u#uale de terapie< - pre#en&a )n sedimentul urinar a cilindrilor sau a hematiilor (microhematurie)<

- semne sau simptome ale unei a.ec&iuni sistemice (e/%, lupus eritematos, mielom multiplu, etc%)< -reducerea e/cesi( (cu peste :!C) a RF; estimat dup ini&ierea terapiei cu inhibitori ai en#imei de con(ersie sau blocan&i ai receptorilor pentru an"iotensin% 8.-. ETIOLO!IA E2IDE%IOLO!IA $I ISTORIA NAT#RAL A BDR BDR este o boal cronic de rinichi care e(oluea# )n mediul diabetic% No&iunea de mediu diabetic semni.ic cre'terea concentra&iei e/tracelulare a "luco#ei 'i a moleculelor bioacti(e, .actori de cre'tere, hormoni, cito-ine proin.lamatorii, molecule de ade#iune, adipo-ine, etc% 7ceast no&iune este important, deoarece e/plic e(olu&ia di.erit (de obicei mai se(er) a BDR comparati( cu alte etiolo"ii ale 1KD% 8.-.1. Factori de risc .entru BDR Dusceptibilitatea "enetic pare sa .ie un determinant important atEt pentru inciden&a cEt si pentru se(eritatea e(olu&iei BDR% Bosibilitatea e/isten&ei unei le"turi )ntre #estrea "enetic 'i BDR a .ost su"erat de constatarea c riscul apari&iei BDR este mult crescut la pacien ii care au un istoric .amilial (rude de "radul I) cu D$ si boal renal diabetic, obser(a&ie care este (alabil atEt pentru pacien&ii cu 5>D$ cEt 'i pentru cei cu 5 D$% 7st.el, )ntr-un studiu clasic e.ectuat pe indieni Bima cu 5 D$ pre#ent )n "enera&ii succesi(e ale acelora'i .amilii s-a demonstrat c riscul de apari&ie al proteinuriei este de >9C dac niciunul dintre prin&i nu are proteinurie, de :C dac unul dintre prin&i are dia"nostic po#iti( 'i de 9=C dac ambii prin&i au proteinurie% 5ehnicile moderne au permis )n ultimii ani scanarea par)ial sa% inte"ral a "eno!%l%i pentru depistarea modi.icrilor asociate cu BDR% Gn studiu important )n acest sens, e.ectuat de asemenea pe pacien&i indieni Bima cu 5 D$ a rele(at c e/ist patru locusuri "enetice semni.icati( asociate cu riscul pentru BDR< dou dintre acestea, a.late pe cromo#omul 3 (D3D8!! ' D3D>H!9) respecti( pe cromo#omul ! (D !D>>8) sunt asociate cu risc crescut pentru BDR, dar nu 'i pentru retinopatie diabetic, pe cEnd celelalte dou, a.late pe cromo#omul : (D:D:!8:) 'i pe cromo#omul F (DFDF>!) par s .ie asociate cu risc crescut pentru ambele complica&ii micro(asculare% 7lte locusuri "enetice identi.icate )n ultimii ani ca .iind asociate cu susceptibilitatea pentru BDR sunt, 3I >%:, >!p>8%:, >9I :%> 'i >HI %:% Dt%di%l "enelor candidate este o alt modalitate de e/aminare a susceptibilitatii "enetice pentru BDR% Gnul dintre cele mai bine studiate polimor.isme "enetice din acest punct de (edere este cel produs de inser&ie2dele&ie (I2D) a "enei care codi.ic en#ima de con(ersie a an"iotensinei I (617), pacien&ii cu 5 D$ a(End en#ima de tip DD pre#int un risc crescut de apari&ie a BDR,

proteinurie mai se(er, rata de reducere a .unc&iei renale mai mare 'i mortalitate mai mare dup )nceperea diali#ei% Gn alt e/emplu este polimor.ismul "enei receptorului de tip au RF; semni.icati( mai redus decEt subiec&ii dibetici cu haplotipul ;5% 1ontrolul "licemic are un rol important )n apariia i e(oluia BDR )n special la pacien&ii cu 5>D$% In trialuri clasice, cum este D115, (alori de apro/imati( 3C ale 0b7>c, ob&inute la pacien&ii tratati cu insulinoterapie intensi(, sunt asociate cu reducerea cu peste 8!C a pre(alen&ei BDR comparati( cu pacien&ii tratai con(enional i a(End 0b7>c de apro/imati( FC% 8.-.-. Istoria natura&, a BDR De'i ma@oritatea pacien&ilor cu D$ de#(olt microalbuminurie 'i hipertensiune arterial )n decursul (ie&ii lor, numai apro/imati( o treime dintre ei e(oluea# spre BDR (macroproteinurie, scderea eRF;)% 6ste e(ident de asemenea c )n ultimele decenii pro"nosticul pacientilor cu BDR s-a ameliorat prin noile achi#i&ii )n domeniul mana"ementului BDR, controlul intensi( "licemic 'i al tensiunii arteriale, asi"urarea renoprotec&iei cu inhibitori ai 617 'i blocanti ai receptorilor 75R>, etc% Bacien&ii cu 5>D$ de#(olt microalbuminurie )n propor&ie de 8-:8C dup >8 ani de e(olutie a bolii, apro/imati( 8!C dintre ace'tia .iind dia"nostica&i cu BDR% Gn studiu recent a artat c pre(alen&a insu.icien&ei renale (RF;K>8 ml2min) la ace'ti pacien&i este de , C la ! de ani 'i 3,HC dup :! de ani de e(olu&ie a D$% Aa pacien&ii cu 5 D$ datele sunt mai di.icil de interpretat, datorit atEt hetero"enit&ii acestui tip de D$ cEt i a incertitudinii asupra momentului su de debut (care este distan&at )n timp de debutul clinic)% O medie a estimrilor epidemiolo"ice din ultimele trialuri arat o pre(alen& de apro/imati( 8C a BDR (macroproteinuria) 'i de >C a stadiului a(ansat al bolii renale (eRF;K=! ml2min) dup >! ani de la debutul clinic al 5 D$% 8.3. 2ATO!ENE4A BOLII RENALE DIABETICE 7(End )n (edere c de.ini&ia BDR este de boal cronic de rinichi care e(oluea# )n mediul diabetic, pentru stadiali#area sa e(oluti( (or .unc&iona concomitent dou criterii, atEt criteriul R67 (utili#at )n stadiali#area Lclasic+ ?o"ensen), cEt 'i criteriul eRF; recomandat de "hidurile K2DOQI ( !! ) pentru stadiali#area bolii cronice de rinichi (chronic -idne4 disease, 1KD)< (e#i Ta'e& -. 7'a cum am mai artat )ntr-un capitol anterior, aceste dou criterii pot .i reconciliate, deoarece ele se completea# 'i ast.el acoper c(asi-totalitatea situa&iilor clinice% 7st.el, dac un pentru an"iotensina II (75R ), pacien&ii cu 5>D$ si haplotip 77 al "enei 75R (a.lat )n cromo#omul J)

pacient pre#int eRF; mai mare de F! ml2min2>,3:m (normal) dar R67 este )n domeniul proteinuriei clinice, dia"nosticul po#iti( de BDR este cert, iar reducerea eRF; sub =! ml2min are aceeasi semni.icatie dia"nostica, indi.erent de (aloarea R67% Mn primii ani dup debutul 5>D$ apro/imati( 8!C dintre pacien&i pre#int cre'terea eRF; peste (alorile normale, de > 8 ml2min (hiper.iltrare), ceea ce semni.ic mrirea presiunii intra"lomerulare< de'i dup clasi.icarea stadial ?o"ensen (>FFF) ace'tia erau )ncadrabili )n stadiul > al Lne.ropatiei diabetice+, )n pre#ent aceast situa&ie este considerat doar ca o stare de risc crescut pentru de#(oltarea BDR% Aa ace'ti pacien&i apari&ia ?7 este semni.icati( mai .rec(ent comparati( cu cei .r hiper.iltrare, )ns s-a demonstrat )n pre#ent c dintre pacien&ii cu ?7 'i hiper.iltrare )n antecedente numai apro/imati( 8!C (or de#(olta )n continuare BDR (proteinurie clinic 'i2sau scderea eRF;)% Brincipalul .actor predictor pentru e(olu&ia acestor pacien&i ctre BDR sunt tulburrile tensiunii arteriale, istoricul .amilial de 057 esen&ial, absen&a scderilor .i#iolo"ice nocturne ale 57 (caracterul Lnon-dipper+), etc% 8.3.1. 5i.er+&ice(ia 1i .rocesu& de +&ico/i&are a0ansat, 0iper"licemia cronic, stare care determin e/punerea e/cesi( la "luco# a parenchimului renal, produce e.ecte )n toate elementele structurale ale "lomerulilor, endoteliu, membrana ba#al2me#an"iu "lomerular 'i podocite% 6/punerea celulelor endoteliale la hiper"licemie de durat produce dis.unc&ie endotelial 'i sinte# e/cesi( a unor molecule bioacti(e% Dis.unc&ia endotelial alterea# capacitatea de adaptare a (olumului microcircula&iei la necesit&ile circulatorii ((asodilata&ia mediat de .lu/) 'i, )n acela'i timp cre'te permeabilitatea capilar, inclusi( pentru albumine% ?oleculele bioacti(e sunt .actori de cre'tere, molecule de ade#iune 'i chiar cito-ine, re#ultatul acestui proces .iind acti(area macro.a"elor 'i a A5h, cu secre&ie de cito-ine pro-in.lamatorii, chemotactism al polimor.onuclearelor (B?N, cu secre&ie de .actori citoto/ici-mielopero/ida#e) 'i un sindrom de in.lama&ie "lomerular nespeci.ic% Gn alt e.ect al hiper"licemiei asupra endoteliilor este secre&ia e/cesi( de NO, care ac&ionea# asodilatator )n special asupra aretriolelor a.erente, crescEnd ast.el .lu/ul plasmatic "lomerular 'i presiunea intra"lomerular% 1re'terea presiunii intra"lomerulare este o etap decisi( )n pato"ene#a BDR, deoarece aceasta declan&ea# )n continuare mai multe mecanisme compensatorii care se trans.orm )n mecanisme pato"enice, e/pansiunea me#an"ial, hiper.iltrarea "lomerular, etc% Gn rol determinant )n de#(oltarea acestor Lbucle de ampli.icare+ )l @oac hiperacti(area sistemului renin-an"iotensin-aldosteron (R77D)< aceast acti(are e/cesi( men&ine un tonus mai ridicat al arteriolelor e.erente, comparati( cu cele a.erente, )ntre&inEnd ast.el presiunea "lomerular ridicat%

6/punerea

la

hiper"licemie,

mediatorii

in.lama&iei

'i

)n

special

hipertensiunea

intra"lomerular acti(ea# celulele me#an"iale, care sunt de ori"ine me#enchimal (ca 'i endoteliile)< reac&ia acestora const )n cre'terea ratei de sinte# a matri/ului (substan&a .undamental) me#an"ial, proces care este denumit e/pansiune me#an"ial 'i se e(iden&ia# )n microscopie optic prin cre'terea raportului (olumetric me#an"io-"lomerular% De asemenea, celulele me#an"iale sinteti#ea# cito-ine pro-in.lamatorii cum sunt 5;F-N 'i metaloproteina#ele, care ampli.ic reac&ia in.lamatorie% 6/pansiunea me#an"ial are rolul de a prote@a )ntr-o anumit msur "hemul capilar "lomerular de in@uria presional, men&inEnd arhitectura tridimensional e/trem de comple/ a acestuia% O alt modi.icare secundar e/pansiunii me#an"iale, care este (i#ibil )n microscopia optic este )n"ro'area membranei ba#ale "lomerulare (care este o structur speciali#at a me#an"iului)% 1ea de-a treia structur a Lunit&ii .iltrante+ "lomerulare sunt podocitele, celule )nalt speciali#ate de ori"ine epitelial, care delimitea# (ersantul urinar al capsulei BoOman% 7ceste celule pre#int prelun"iri citoplasmatice di"iti.orme, numite procese podocitare (Lpedicele+), care se .i/ea# pa membrana ba#al "lomerular si .ormea# o re&ea tridimensional care este cea mai important barier "lomerular antiproteinuric% Bodocitele nu se di(id )n cursul (ie&ii% Reac&ia podocitar la in@uria metabolic (hiper"licemia) si presional (hipertensiunea intra"lomerular) este comple/, )nsa )n .inal se traduce prin apopto#< reducerea numrului de celule obli" podocitele rmase s acopere o supra.a& de .iltrare mai )ntins% Be de alt parte, cre'terea presiunii intra"lomerulare contribuie 'i ea la cre'terea supra.e&ei de .iltrare per unitate podocitar, proces care induce treptat de#or"ani#area .antelor de .iltrare podocitare 'i cre'terea eliminrii urinare de albumine (apoi 'i de "lobuline-proteinuria clinic)% ;lico#ilarea proteinelor tisulare are o contribuie semni.icati( la pato"ene#a BDR% Brocesul de "lico#ilare conduce la .ormarea de produi .inali, numii 7;6 (ad(anced "l4cos4lation end products), care sunt Lmolecule medii+, cu "reutate molecular de ->! -Da% 7;6 au receptori speci.ici pe membrana ma@oritii celulelor , numii R7;6< cuplarea 7;6-R7;6 induce un rspuns intracelular comple/, care const )n esen )n creterea e/presiei unor "ene care codi.ic molecule pro-in.lamatorii i2sau declanea# apopto#a% 7;6 sunt .iltrate "lomerular, recaptate de ctre celulele tubulare pro/imale (prin al i receptori speci.ici, R>, R si R:) i cataboli#ate (clearance tubular)% 7cumularea 7;6 )n boala cronic de rinichi este un mecanism important de producere2)ntreinere a procesului pato"enic renal% Aa pacienii cu D$ intensitatea procesului de "lico#ilare este mult crescut comparati( cu pacien&ii non diabetici, deoarece aceast reac&ie este direct propor&ional cu "licemia medie< acumularea unei cantit&i mai mari de 7;6 la pacien&ii cu BDR comparati( cu pacien&ii non diabetici ar putea e/plica )n bun msur se(eritatea mai mare a tabloului clinic la pacien&ii cu D$ la acela'i "rad de

deteriorare a .unctiei renale% 7u .ost descrise 'i alte ci metabolice prin care hiper"licemia poate produce a"ra(area le#iunilor speci.ice BDR, acti(area cii poliolilor (sorbitol-.ructo#), cresterea e/presiei heparana#ei (cu modi.icarea structurii membranei ba#ale "lomerulare 'i cre'terea permeabilit&ii acesteia pentru proteine), etc% 8.3.-. Ro&u& .roreninei 1resterea ni(elurilor proreninei plasmatice a .ost descris la apacien&ii cu D$ din stadiile precoce ale BDR% 6/ist receptori speci.ici pentru prorenin )n me#an"iu 'i podocite, iar le"area acestora induce un semnal intracelular de acti(are a ?7BKs (mito"en acti(ated protein -inases)< rolul acestor receptori este probabil de a modula e.ectele celulare ale an"iotensinei II (proin.lamatorii, etc%)% 8.3.3. Ro&u& inf&a(a*iei6cito7ine&or 1ito-inele, alturi de celelalte molecule bioacti(e (.actori de cre'tere, molecule de ade#iune, etc%) contribuie atEt la sindromul in.lamator cEt i la modi.icrile mor.olo"ice si .unc ionale ale structurilor "lomerulare% P6;F ((ascular endothelial "roOth .actor) est un .actor de cre tere de ori"ine endotelial, a crui sinte#a este indus de hiper"licemie i care actionea# asupra microcirculaiei (crete permeabilitatea micro(ascular) i asupra celulelor me#an"iale (induce sinte#a de matri/ i proli.erare me#an"ial)% 5;F-N este o cito-in produs de endoteliile acti(ate dar si de celulele me#an"iale, cu aciuni comle/e, )n stadiile incipiente ale BDR acionea# ca mediator al in.lama iei (chemotactism pentru ?. i B?N, stimulea# sinte#a de IA-= la ni(elul .icatului, etc%)< )n stadiile a(ansate ale BDR 5;F-N acionea# ca a"ent pro-.ibrotic, a(End o contribuie important la trans-di.eren ierea unor celule me#an"iale )n .ibroblaste secretante de cola"en%

8.8. %ANA!E%ENT#L TERA2E#TIC AL 2ACIENILOR C# BDR Obiecti(ele terapeutice pentru pacien&ii cu BDR sunt, identi.icarea celor cu risc prin screenin"-ul pentru ?7 'i pro.ila/ia pro"resiei la BDR (macroproteinurie)< reducerea ratei de declin a .unc&iei renale< monitori#area 'i optimi#area strii de nutri&ie< mana"ementul optim al .actorilor de risc cardio(ascular< (transplant renal sau diali#)% instituirea terapiei celei mai potri(ite de substitu&ie renal

8.8.1.Screenin+"u& %A 1i .rofi&a9ia .ro+resiei &a BDR Deoarece )n pre#ent este acceptat .aptul c ?7 precede apari&ia 057 'i a BDR la pacien&ii cu D$ 'i este )n acela'i timp un .actor independent puternic predicti( pentru boala cardio(ascular (B1P) screenin"-ul pentru detectarea ?7 la pacien&ii cu D$ (popula&ie cu risc crescut), care este indicat )n "hidurile KDOQI, este destinat pentru detectarea pacien&ilor cu risc pentru ambele a.ec&iuni, acest risc .iind mai mare pentru BDR la pacien&ii cu 5>D$ si respecti( pentru B1P la pacien&ii cu 5 D$% ?etoda de determinare a ?7 acceptat ca standard interna&ional este )n pre#ent 0BA1 (hi"h per.ormance liIuid cromato"raph4), al crei principal a(anta@ este sensibilitatea< acest aspect este important, deoarece s-a constatat prin studii prospecti(e c ni(eluri .oarte reduse ale ?7 (de apro/imati( 8Q"2min) sunt predicti(e pentru B1P )n anumite popula&ii (pacien&i cu 057)% 6ste pre.erabil ca pentru screenin" s .ie utili#at colec&ia nocturn a urinei sau raportul urinar albumin2creatinin (R71) din prima mic&iune matinal% Mn ca#ul utili#rii pentru screenin" a R71 este necesar corec&ia pentru se/ul pacien&ilor, deoarece pentru pacien&ii de se/ .eminin (alorile normale ale R71 sunt cu apro/imati( 8!C mai mari% Mn pre#ent "hidurile KDOQI (National Kidne4 Foundation, GD7) recomand screenin"-ul anual al R67 la to&i pacien&ii cu risc crescut pentru boala cronic de rinichi, pacien&i cu D$, 057, istoric .amilial de boal renal, (Erst peste =! de ani, anumite minorit&i etnice% 7D7 (7merican Diabetes 7ssociation) recomand )n documentele sale screenin"-ul anual pentru ?7 la to&i pacien&ii cu 5>D$ cu durata mai mare de 8 ani, iar pentru pacien&ii cu 5 D$ de la debutul clinic al acestuia% Rata anual de pro"resie a pacien&ilor cu 5>D$ 'i ?7 trata&i cu I617 la proteinurie clinic (BDR) este de =-3C, iar principalii .actorri de risc pentru aceast' prro"resie sunt controlul "licemic precar 'i dislipidemia (hipercolesterolemia)% Mn pre#ent se consider c la pacien&ii cu 5 D$ predic&ia riscului cardio(ascular prin ?7 este comparabil cu a unui e/amen ecocardio"ra.ic, iar asocierea celor dou metode (?7 'i ecocardio"ra.ie) cre'te de >! ori acurate&ea acestei predic&ii% Recomandrile actuale pentru pro.ila/ia pro"resiei ?7 la BDR (proteinurie) pot .i sinteti#ate ast.el, -introducerea terapiei de renoprotec&ie cu I617, BR7 sau asociat< -controlul cEt mai strict al 57, cu (alori &int de >:!-H! mm0"< -control "licemic intensi(, &intind o 0b7>c K 3C< -reducerea (alorilor ADA-colesterolului la (alori K>!!m"2dl (K3! m"2dl la pacien&ii cu B1P documentat )n antecedente)< -mana"ementul adec(at al Ldislipidemiei diabetice+ (controlul 0DA-colesterolului 'i al

tri"liceridemiei)< -abandonarea .umatului< -restric&ia dietetic de sare sub :"2#i 'i a aportului de lipide animale (saturate), -terapie antiplachetar% 8.8.-.Reducerea ratei de dec&in a func*iei rena&e Reducerea ratei de declin a .unctiei renale (eRF;) este principalul obiecti( terapeutic la pacien&ii cu BDR, )n acest sens e/istEnd dou direc&ii de ac&iune, reducerea presiunii intra"lomerulare 'i men&inerea unui mediu metabolic cEt mai .i#iolo"ic% 7mbele strate"ii au ca &int Lcru&area+ ne.ronilor restan&i de stressul e/cesi(, hemodinamic, osmotic si metabolic :Ta'e& 3) 8.8.-.1. Reducerea .resiunii intra+&o(eru&are are scopul de a elimina principala surs de stress la ni(elul ne.ronilor restan&i% 0ipertensiunea intra"lomerular este produs ini&ial prin e.ectul combinat a dou mecanisme (care au la ori"ine hiper"licemia persistent 'i cre'terea ni(elurilor cito-inelor), dis.unc&ia endotelial (cu produc&ie inadec(at mrit de NO) si hiperacti(area R77D (cu e/ces tisular de an"iotensin II (75II)% Glterior inter(in mecanisme multiple, care se intercondi&ionea# "enerEnd a'a-numite Lbucle de ampli.icare+ pato"enice% 6/cesul de NO a@uns la ni(elul circula&iei "lomerulare induce (asodilata&ia arteriolelor "lomerulare, (asodilata&ie care rmEne )ns Lasimetric+, deoarece arteriolele e.erente sunt mai re#istente la ac&iunea NO comparati( cu cele a.erente (datorit densit&ii mai mari de receptori 75R>)% Mn aceste condi&ii, msurile terapeutice se (or .ocusa pe reducerea .lu/ului san"uin "lomerular .ie prin reducerea Linputului+ arteriolei a.erente (reducerea 57 sistemice, scderea (asodilata&iei a.erente e/cesi(e), .ie prin cre'terea Loutputului+ arteriolei e.erente prin anta"oni#area R77D (reducerea produc&iei de 75 II, respecti( blocarea receptorilor 75R>)% 7nta"oni#area2blocarea R77D reduce atEt 57 sistemic cEt si tonusul arteriolelor e.erente, sc#End ast.el rapid presiunea intra"lomerular< din acest moti(, este posibil ca la )nceputul tratamentului sa se )nre"istre#e reducerea RF; (hipertensiunea intra"lomerular .unc&ionea#a la un moment dat, )n stadiile a(ansate ale BDR, ca un mecanism compensator pentru men&inerea RF;) 'i cre'terea produ'ilor de reten&ie a#otat% 7cest .enomen nu constituie un moti( pentru )ntreruperea tratamentului sau reducerea do#elor, iar RF; (a re(eni la ni(elul ini&ial (sau apropiat) dup stabilirea unui nou Lset point+% 5ratamentul antihipertensi( are ca &int (alori de >:!2H! mm0", care sunt tot mai di.icil de obtinut pe msur ce BDR pro"resea# ctre insu.icien&a renal% Bentru a concepe o terapie de succes trebuie a(ut )n (edere .aptul c marea ma@oritate a pacien&ilor pre#intun "rad mai mare sau mai mic de e/pansiune (olemic, pEn la anasarc< )n stadiile mai pu&in a(ansate, acest semn nu este e(ident, )ns rmEne principalul mecanism pato"enic al 057 la pacien&ii cu BDR%

Din acest moti(, terapia diuretic )n (ederea restabilirii (olemiei normale este .oarte important )n toate stadiile BDR< )n stadiile a(ansate se utili#ea# asocieri de diuretice de ans (.urosemid) cu diuretice saluretice (hidroclorotia#id, metola#on), aceste combina&ii a(End a(anta@ul de a putea declan'a o diure# semni.icati( chiar la (alori ale RF; mai mici de >8 ml2min2>,3:m % Mn stadiile a(ansate ale BDR di.eren&a dintre starea de deshidratare 'i cea de hiperhidratare se L)n"ustea#+ datorita scderii re#er(ei .unc&ionale cardiace 'i renale, ambele tulburri .iind la .el de periculoase< )n consecin&, terapia diuretica se (a .ace cu pruden& (.r a .i eliminat), cu monitori#area #ilnic a diure#ei 'i a "reut&ii% Gn alt aspect care (a trebui tratat cu aten&ie este cel al posibilelor tulburri metabolice secundare induse de diureticele saluretice, hiper"licemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipopotasemia% Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) au rolul de a reduce producia de 75 II atEt )n plasm cEt i la ni(el tisular, reducEnd ast.el 57 sistemic i intra"lomerular% Gn e.ect important, alturi de e.ectul antihipertensi( este i cel antiproteinuric, care se constituie ca o reducere a riscului cardio(ascular (proteinuria .iind per se o int terapeutic) i permite )n acelai timp monitori#area cantitati( a e.ectelor renale ale I617 (renoprotecia)% 1on.orm "hidurilor de bun practic actuale I617 sunt terapia de prim ale"ere pentru pacienii cu 5>D$ din momentul depistrii ?7 si pEn )n .a#a terminal a BDR< pentru pacien ii cu 5 D$ )ns, I617 i-au probat e.iciena ()n trialuri prospecti(e randomi#ate) numai )n stadiile precoce ale BDR ()nainte de apariia proteinuriei ne.rotice i2sau a reteniei a#otate)% 6.ectele bene.ice ale I617 sunt limitate de e.ectele lor secundare, cele mai .rec(ente .iind tusea seac, hiper-aliemia i hipotensiunea ortostatic% Dintre acestea, apariia ultimelor dou este .a(ori#at net de hipo(olemie, care trebuie atent e(itat la pacienii cu D$ ()n conte/tul necesit ii de a reduce e/cesul de .luid)% Blocanii receptorilor de angiotensin ATR1 (BRA sartani) sunt o clas relati( nou de medicamente antihipertensi(e, care blochea# receptorii de tip > ai 75; II, responsabili pentru e.ectele pro in.lamatorii, (asoconstrictoare 'i pro apopto# ale 75; II (tisular 'i circulant)% BR7 'i-au do(edit e.icien&a )n studii prospecti(e randomi#ate e.ectuate la pacien&i cu 5 D$ (R6N77A, ID5N, IR?7> 'i IR?7 , etc%)% In urma acestor studii recomandarea actual din "hidurile interna&ionale (ni(el 7) este ca BR7 s .ie utili#a&i ca terapie antihipertensi( 'i renoprotectoare de prima linie la pacien&ii cu 5 D$ (asociate sau nu cu diuretic, )n .unc&ie de starea (olemiei)% Dac &inta de 57 (>:2H! mm0") nu este atins prin monoterapie, ceea ce se petrece la ma@oritatea ca#urilor, pentru asocierea unei a doua medica&ii antihipertensi(e se (or lua )n considerare )n ordine, )n .unc&ie de contraindica&ii si particularit&ile clinice ale pacientului, I617, blocantele canalelor de 1a (non dihidropiridinice),

beta blocantele selecti(e, al.a blocanteele centrale 'i peri.erice, etc% 7socierea I617 cu BR7 (dubla blocada a R77D) are a(anta@e importante care sunt asociate inhibrii pro.unde a e.ectelor tisulare ale 75 II, )ns acest tip de terapie se (a .ace cu aten&ie pentru e(itarea e.ectelor secundare ()n special hiperpotasemia)% Gn ni(el 'i mai a(ansat de blocare a R77D se poate ob&ine prin utili#area2asocierea unei noi clase de medicamente, inhibitorii reninei (alis-iren)% 8.8.-.-. %en*inerea unui (ediu (eta'o&ic fi/io&o+ic este un obiecti( care se re.er la monitori#area 'i corectarea tulburrilor metabolice comple/e care )nso&esc e(olu&ia de lun" durat a D$, )n special dup asocierea acestuia cu boala cronic de rinichi% !anagement"l dislipidemiei este una dintre direc&iile importante pentru pro.ila/ia e(enimentelor cardio(asculare la pacienii cu BDR< e/ist de asemenea studii, dei pEna )n pre#ent e(idenele sunt numai de ni(elurile B i 1, c terapia e.icient a tulburrilor metabolismului lipidic este corelat cu scderea ratei de declin a eRF; la pacienii cu BDR% 5rebuie preci#at aici c hipercolesterolemia ADA nu .ace parte )n mod speci.ic din tabloul biolo"ic al sindromului metabolic, nici al 5 D$ sau BR1% 1u toate acestea, atunci cEnd este pre#ent, hipercolesterolemia ADA adau" un procent semni.icati( la riscul cardio(ascular al pacienilor cu 5 D$< din acest moti( reducerea sa repre#int un obiecti( terapeutic esen ial la ace ti pacieni% Paloarea int recomandat pentru ADA-colesterol este sub >!! m"2dl la pacien ii cu D$ i chiar sub 3! m"2dl la pacienii cu D$ i e(enimente cardio(asculare )n antecedente% Aa aceast recomandare trebuie )ns .cut un amendament, i anume c )n ca#ul pacien ilor cu BDR a(ansat reducerea La"resi(+ a colesterolemiei totale poate .i contraindicat deoarece e/ist studii care arat c ni(elurile reduse ale colesterolemiei totale sunt asociate cu un risc crescut de mortalitate dup iniierea diali#ei% Mn aceste condiii, tili#area statinelor, care este )n principiu indicat pacientilor cu BDR, trebuie .cuta cu monitori#area ni(elurilor colesterolemiei totale si nu se (a insista pentru (alori sub >!!m"2dl (ale ADA-colesterolemiei) la pacienii cu eRF; sub :! ml2min% De alt.el, sin"urul studiu prospecti( randomi#at care a a(ut ca end point e.ectele terapiei cu statine asupra mortalit ii la pacienii diali#ai nu a reusit sa demonstre#e un bene.iciu al acestei terapii% Dislipidemia caracteristic sindromului metabolic, 5 D$ i BDR este aa numita .orm Latero"en+, mani.estat prin hipertri"liceridemie, scderea 0DA-colesterolemiei, creterea concentraiei apoB>!!, la care se adau" preponderena i#o.ormelor mici i dense ale ADA (bo"ate )n apoB)% Raportul dintre 0DA colesterol i colesterolemia total este crescut, ceea ce e/prim un e/ces de risc coronarian% !anagement"l metabolism"l"i #os#o$calcic de(ine important dup scderea eRF; sub :! ml2min, cEnd acti(area (itaminei D prin hidro/ilarea sa renal )n po#iia > de(ine insu.icient, ca

i eliminarea renal a .os.ailor% 0ipocalcemia, hiper.os.atemia i scderea concentraiei plasmatice a calcitriolului ((it D: acti() pro"resi(e induc hiperparatiroidismul secundar care, la rEndul su antrenea# modi.icrile osoase destinate coreciei, creterea acti(itii osteoclastice deminerali#area substanei osoase% Reducerea )n continuare a eRF; i i persistena

hiperparatiroidismului produc boala osoasa renal )n .orma sa cea mai comun, numit osteita .ibrochistica sau boala osoas cu turn-o(er crescut (hi"h turn-o(er bone disease)% Gn alt e.ect secundar al tulburrilor metabolismului .os.o-calcic )l repre#int creterea riscului cardio(ascular, direct proporional cu produsul 1a (m"2dl) J B (m"2dl)< limita superioar .i#iolo"ica a acestui produs este de 88 m" 2dl % ?ecanismul prin care se produce creterea riscului cardio(ascular la aceti pacieni este ri"idi#area peretilor (asculari ()n special ai arteriolelor) prin depunerea ectopica de cristale de .os.at de 1a la ni(elul tunicii medii a (aselor% Brocesul, numit arteriosclero# sau mediocalco# (?onc-eber") este caracteristic D$ i B1R, deci este cu atEt mai important la pacienii cu BDR (care au mabele a.eciuni)% Factorul pato"enetic care modulea#a acest proces este hiper.os.atemia, care induce un .enomen de trans-di.ereniere a miocitelor netede din pereii (asculari, care secret osteina, proteina care constituie suportul pentru minerali#are% Bro.ila/ia riscului cardio(ascular la aceti pacieni se .ace prin limitarea aportului dietetic de .os.at, administrarea de chelatori intestinali ai .os.ailor i tratament cu (itamina D : acti(at (calcitriol)% 7portul dietetic de .os.at se poate limita prin eliminarea din alimenta ie a buturilor rcoritoare, scderea lactatelor (inclusi( brEn#a proaspt) si controlul aportului de proteine% 1helatoarele intestinale de .os.ai sunt sruri de 1a, ?" sau 7l, )n "eneral carbonat, hidro/id sau acetat, care .ormea# )n intestin combinaii insolubile cu .os.aii alimentari, )mpiedicEnd ast.el absorbia acestora% In pre#ent nu mai sunt utili#ate srurile de 7l, din cau#a riscului de into/ica ie (mani.estat )n trecut prin anemie, rahitism (itamino D-re#istent i ence.alopatie)< cele mai u#uale chelatoare sunt ast#i acetatul de 1a i unele rini schimbtoare de ioni (se(elamer, lanthanum carbonat, etc%)% 5erapia cu calcitriol este necesar din stadiul 9 al B1R (eRF; K :! ml2min), do#ele .iind (ariabile )ntre !, 8->"2#i, urmrindu-se ni(elurile calcemiei, .os.atemiei, (itaminei D : plasmatice i parathormonului (iB50)% Duprado#area calcitriolului poate produce hipercalcemie, cu creterea consecuti( a produsului 1aJB (risc cardio(ascular) sau supra- inhibarea secretiei de B50, care se mani.est printr-o alt .orm a bolii osoase, asemntoare osteomalaciei si denumit boala osoas adinamic sau cu turn-o(er redus (loO turn-o(er bone disease)< aceasta este .orma cea mai comun la pacienii cu D$% !etabolism"l sodi"l"i i al potasi"l"i sunt )n "eneral se(er a.ectate )ncepEnd cu stadiul 8 al BR1% O minoritate a pacienilor cu D$ si BR1 stadiul 8 (cei care asocia# i ne.ropatie tubulointerstiial cronic) pot pre#enta pierederi urinare importante de Na, asemntoare cu cele din

boala 7ddison< aceti pacieni sunt e/pui la riscul de hiponatremii recurente si posibil se(ere, )n special dac sunt iniiai pe diali# peritoneal% 6/ist de asemenea pacien i care pre#int hiporeninemie de la debutul clinic al D$, iar aceast tulburare se poate asocia cu hipoaldosteronism (acido#a tubular tip IP), mani.estate prin hiponatremie i hiperpotasemie% ?a@oritatea pacienilor pre#int )n stadiul a(ansat al BDR retenie de sare i ap, mar-er de le#iune predominent "lomerular% 7ceasta poate impune restricie de Na (sub diuretic (.urosemid 9!-> ! m"2#i ca do#e iniiale)% Gtili#area I617 ()n special la pacienii hipo(olemici) poate induce hiperpotasemie, care (a putea .i iniial corectat dietetic (prin erducerea .ructelor i le"umelor din diet), iar ulterior este posibil s .ie necesar adu"area unor rini schimbtoare de ioni (polistiren sul.onat de Na)% !anagement"l anemiei este una dintre cele mai importante probleme care marchea# e(olu&ia unui pacient cu BR1, atEt din punct de (edere medical cEt si socio-economic%7nemia caracteristic BR1 este produs prin de.icitul pro"resi( de eritropoietin (6BO), hormon polipeptidic produs de ctre celulele intersti&iale de tip > din medulara renal% 6BO ac&ionea# decisi( la ni(elul mdu(ei hematopoietice determinEnd di.eren&ierea eritrocitelor% 6ste de remarcat c la pacien&ii cu D$ de.icitul de 6BO se instalea# mai precoce 'i este mai se(er comparati( cu pacien&ii non-diabetici<mecanismele care stau la ba#a acestei tulburri nu sunt complet cunoscute dar un rol cert )l @oac neuropatie autonom 'i hipoaldosteronismul hiporeninemic, caracteristice pacien&ilor cu D$% Gn alt .actor pato"enetic important pentru anemia pacien&ilor cu D$ 'i BR1 este de.icitul cronicombinat de Fe, acid .olic 'i (itamina B > , datorat )n mare masur tulburrilor de nutri&ie asociate cu D$ de lun" durat% Bre(alen&a anemiei cre'te odat cu pro"resia BR1, =!-3!C dintre pacien&ii cu BR1 st III (eRF; )ntre :!-8F ml2min) a(End 0b mai mic decEt > "2dl% ?ana"ementul acestui stadiu e(oluti( const )n suplimentarea aportului dietetic cu (itamine (1, B > , acid .olic) 'i administrarea de Fe (oral sau intra(enos) pEn la reconstituirea depo#itelor .i#iolo"ice de Fe (monitori#ate prin .eritinemie, a crei (aloare trebuie s .ie mai mare decEt >!! g/dl)% Dac (alorile 0b continua s .ie mai mici decEt >!,8 "2dl dupa optimi#area metabolismului Fe, se ini&ia# terapia cu 6BO uman recombinat (6pre/R, NeorecormonR), analo"i de 6BO cu ac&iune prelun"it (7ranespR) sau o clas nou de medicamente numit a"en&i stimulatori ai eritropoie#ei (7D6)% Palorile &int ale 0b pentrui ace'ti pacien&i sunt de > -> ,8 "2dl% 8.8.3.%onitori/area 1i o.ti(i/area st,rii de nutri*ie BDR este o a doua boal cronic, care apare 'i e(oluea# la un pacient care are de@a o boal cronic (diabetul #aharat) cu e(olu&ie de obicei )ndelun"at% Din punct de (edere nutri&ional, pacien&ii cu boli cronice pre#int risc crescut de denutri&ie, risc care este cu atEt mai mare pentru "2#i) i terapie

pacien&ii cu D$ care de#(olt boal cronic de rinichi, deoarece ambele boli sunt puternic asociate cu denutri&ia proteic (sindromul LOastin"+)% ?ai mult decEt atEt, )n pre#ent este recunoscut .aptul c denutri&ia proteic, )n special .orma asociat cu hipoalbuminemie pre#ent )n momentul ini&ierii diali#ei este cel mai important .actor predicti( pentru mortalitate la pacien&ii diabetici% Re#ult deci c monitori#area statusului nutri&ional al pacientilor cu BDR si pro.ila/ia denutri&iei proteice este esen&ial pentru pro"nosticul acestor pacien&i% Recomandrile nutri&ionale "enerale pentru pacien&ii cu D$ 'i BDR .cute de 7D7 (7merican Diabetes 7ssociation, !!8) sunt urmtoarele, - reducerea aportului proteic din momentul dia"nosticului po#iti( al BDR (macroproteinuria) la !,3-!,H "2-"c2#i< odat cu reducerea eRF; sub =! ml2min (stadiul :) aportul proteic (a .i redus la un minimum de !,= "2-"c2#i (limita de Lsecuritate proteic+)< - sursele de "lucide (or .i cerealele inte"rale, le"umele, .ructele 'i lactatele semide"resate< cu pri(ire la e.ectele "lucidelor din alimenta&ie asupra "licemiei, la acesti pacien&i este mai important aportul cantitati( (ra&ia caloric) decEt sursele de "lucide sau tipul acestora< - se recomand un aport total de .ibre alimentare (solubile 'i insolubile) de apro/imati( :! "2#i< - aportul de sare de buctrie (a .i de apro/imati( =,8"2#i pentru pacien&ii .r hipertensiune arterial sau cu hipertensiune u'oar2moderat< acesta aport (a .i redus la pacien&ii hipertensi(i< - consumul moderat de alcool este permis (ma/imum dou Lbuturi+2#i la brba&i 'i una la .emei), dar numai odat cu alimentele (pentru pro.ila/ia hipo"licemiilor)< - )n "eneral (dac nu e/ist indica&ii speci.ice) nu sunt necesare suplimentele alimentare ((itamine, minerale, aci#i "rasi, etc%)% Mn ce pri(e'te e(aluarea2inter(en&ia nutri&ional, locul acesteia )n mana"ementul pacien&ilor cu BDR este dat de rspunsul la dou chestiuni, - )n ce msur contribuie .actorii nutri&ionali la determinarea ratei de pro"resie a BDR< - )n ce msur este necesar inter(en&ia medical nutri&ional la un pacient cu BDR a(ansat% 8.8.3.1.Re&a*ia dintre nutri*ia .acien*i&or 1i rata de .ro+resie a BDR este delimitat de e(olu&ia mai multor .actori pato"enetici (care s-a do(edit c au o contribu&ie la aceast pro"resie), - hipertensiunea arterial< - proteinuria< - .umatul< - controlul metabolic ("licemic)< - dislipidemia< -aportul dietetic de proteine%

Dintre .actorii de mai sus, cea mai semni.icati( relatie o au hipertensiunea arterial, proteinuria, aportul dietetic de proteine 'i controlul metabolic ("licemic)% %ipertensi"nea arterial (%TA) este cel mai important .actor independent implicat )n pato"ene#a pro"resiei BDR la stadiul su .inal (end sta"e renal disease, 6DRD, necesitatea diali#ei sau transplantului renal)% Reducerea aportului dietetic de sare sub =,8"2#i este indicat 'i necesar deoarece pe de o parte .acilitea# e.ectul terapiei diuretice si pre(ine e.ectele ad(erse ale acesteia (hipo-aliemia) iar pe de alt parte au"mentea# e.ectul antiproteinuric al terapiei antihipertensi(e indicate (I617 'i2sau BR7)% Rinta terapeutica de 57 indicat )n pre#ent pentru pacien&ii cu BDR este de >:!2H! mm0"% D-a demonstrat )n ultimii ani c atEt (alorile mai mari de >9!2H8 mm0" cEt 'i cele mai mici de > 8238 mm0" sunt asociate cu risc de mortalitate la ace'ti pacien&i% &rotein"ria este considerat )n pre#ent ca .iind per se to/ic renal (Lne.roto/in+), repre#entEnd )n consecin& o &int terapeutic (I617, BR7) 'i .iind monitori#at ca atare% D-a constatat c e.ectul antiproteinuric al medica&iei este .acilitat de reducerea aportului dietetic de proteine% Aport"l dietetic de proteine este o problem contro(ersat, deoarece un studiu randomi#at important (?odi.ications o. Diet in Renal Diseases, ?DRD), e.ectuat pe pacien&i non diabetici, a artat c reducerea aportului dietetic de proteine la !,= "2-"c2#i (limita de Lsecuritate proteic+) a a(ut e.ecte ne"li@abile )n ce pri(e'te )ntEr#ierea Lmor&ii renale+ (ini&ierea diali#ei), respecti( scderea ratei de declin a eRF;% 5otu'i, mai multe studii mai mici, e.ectuate pe subiec&i cu D$, au artat scderi ale declinului RF;, precum 'i e.ecte antiproteinurice semni.icati(e ale scderii aportului dietetic de proteine )n @urul (alorii de !,= "2-"c2#i% ?a@oritatea autorilor consider ca reducerea aportului dietetic de proteine la !,3-!,H "2-"c2#i la pacien&ii cu BDR este util, cu condi&ia e(itrii denutri&iei proteice (LOastin"+)% Control"l metabolic (glicemic) e(aluat prin 0b7>c, este corelat cu rata de pro"resie a BDR pentru toate ni(elurile 57% De asemenea, un control "licemic optim este important 'i din alte moti(e< ast.el, hiper"licemia este )nso&it de translocarea potasiului din lichidul intra- ctre cel e/tracelular (mecanism care tinde s compense#e ie'irea apei din celul )n urma hiperosmolarit&ii e/tracelulare induse de hiper"licemie), iar hiperpotasemia poate de(eni periculoas )n condi&iile unei rate renale de.icitare de eliminare a potasiului% Gn alt mecanism alterat la pacien&ii cu BDR este eliminarea urinar a e/cesului "luco# din sEn"e ("luco#uria)<capacitatea rinichiului de a elimina aceast "luco# este diminuat datorit numrului sc#ut de ne.roni .unc&ionali 'i din acest moti( decompensarea hiper"licemic se poate solda cu stri hiperosmolare cu "ra(itate (ariabil, pEn la coma hiperosmolar%

'islipidemia repre#int un .actor de risc poten&ial2ipotetic pentru pacien&ii cu BDR, .iind asociat )n studii prospecti(e cu rata accelerat de declin a .unc&iei renale% De asemenea, de'i s-a demonstrat c dietele bo"ate )n lipide ()n special saturate) sunt corelate cu cre'terea ratei de pro"resie a BDR, reciproca (demonstrarea bene.iciului renal datorat dietelor hipolipidice) nu a .ost )nc demonstrat con(in"tor% 8.8.3.-. Inter0en*ia (edica&, nutri*iona&, &a .acien*ii cu BDR este un moment decisi( care are urmtoarele componente2obiecti(e de mana"ement, - men&inerea unui control metabolic2"licemic optim< - controlul tensiunii arteriale< - pre(enirea malnutri&iei% !eninerea control"l"i glicemic optim este o problem complicat dac masa ne.ronic este semni.icati( redus, deoarece clearance-ul insulinei, atEt renal cEt 'i e/trarenal sunt corespun#tor diminuate< acest proces, care cre'te riscul de hipo"licemii, are loc atEt la pacien&ii cu 5>D$ (pentru insulina e/o"en administrat terapeutic) cEt 'i la pacien&ii cu 5 D$ (pentru insulina endo"en)% 7l&i .actori care in.luen&ea# e.ortul de ob&inere a echilibrului metabolic la ace'ti pacien&i sunt, inapeten&a pro"resi( pEn la anore/ie (caracteristic sindromului uremic dar 'i "astropatiei neuropatice diabetice, hiperleptinenemiei, etc%)< tulburrile neuropatice de di"estie2absorb&ie< depresie, spitali#rile repetate, etc% ?a@oritatea antidiabeticelor orale din clasa sul.onilureicelor, cu e/cep&ia "liIuidonei (;lurenormR) sunt eliminate prin urin, deci se acumulea# )n ca# de boal renal a(ansat producEnd hipo"licemii uneori "ra(e, a'a cum se )ntEmpl )n ca#ul "libenclamidei% Be de alt parte, la pacientii cu BDR a(ansat a .ost descris 'i a"ra(area insulinore#isten&ei peri.erice, aspect datorat probabil acumulrii unor molecule diali#abile cu "reutate molecular de !!!->!!!! Da, care au .ost denumite Lmolecule medii+ 'i .ac parte din .amilia Lto/inelor uremice+% Gn e/emplu de ast.el de molecule sunt 7;6 (produ'ii .inali ai "lico#ilrii a(ansate), apru&i din o/idarea lent a compu'ilor 7madori (care re#ult la rEndul lor din reac&ia non en#imatic dintre "luco# si "ruprile amino ale proteinelor)% 1ele dou tendin&e opuse, insulinore#isten&a a"ra(at 'i scderea clearance-ului insulinei (cu prelun"irea acti(it&ii acesteia) e(oluea# Lasimetric+, ast.el )nct la un pacient indi(idual este di.icil de a.irmat care dintre aceste dou .enomene este pre(alent la un moment dat% Din acest moti(, obtinerea echilibrului "licemic la ace'ti pacien&i este posibil numai prin monitori#area LstrEns+ a "licemiilor% 7curate&ea e(alurii echilibrului "licemic prin intermediul 0b7>c (hemo"lobina "lico#ilat) la pacien&ii cu BDR a(ansat poate .i a.ectat de )n"lobarea )n procentul .inal alturi de

0b "lico#ilat 'i a 0b carbamilate< un alt poten&ial .actor de eroare este anemia, deoarece la ni(eluri ale 0b sub F->! "2dl (alorile 0b7>c sunt arte.actual modi.icate% Control"l tensi"nii arteriale se reali#ea# )n ma@oritatea ca#urilor prin restric&ia dietetic de Na, care se .ace pro"resi( )n .unc&ie de (alorile tensiunii arteriale, a'a cum am artat mai sus% Restric&ia e/cesi( de sare, mai ales )n asociere cu terapia diuretic se poate solda cu hipo(olemie%Dindromul hipo(olemiei cuprinde hipo-aliemie, alcalo# metabolic (cre'terea bicarbonatului seric actual 'i scderea presiunii 1O ), cre'terea acidului uric 'i tendin&a de cre'tere a produ'ilor de reten&ie a#otat% 0ipo(olemia este )n mod particular periculoas la pacien&ii cu D$ de lun" durata 'i BDR, care pre#int cu mare probabilitate hipertro.ie (entricular stEn" 'i neuropatie diabetic autonom se(er% 7st.el, deoarece un (entricul )n"ro'at este mai pu&in compliant, acesta necesit o presiune de umplere mai mare iar hipo(olemia se poate meni.esta prin .enomene de insu.icien& (entricular< de asemenea, neuropatia autonom cardio(ascular se(er poate a"ra(a aceste mani.estri la trecerea )n ortostatism prin hipotensiune ortostatica 'i )mpiedicarea reac&iei re.le/e de cre'tere a .rec(en&ei cardiace% 7lt e.ect secundar al restric&iei dietetice e/cesi(e de sare )n conte/tul terapiei diuretice 'i a unor pierderi crescute de Na prin urin (Lne.rita+ cu pierdere de sare, descris la apro/imati( 8!=!C dintre pacien&ii cu BDR a(ansat) este hiponatremia< aceasta este o complica&ie poten&ial se(er 'i di.icil de tratat, care poate conduce la le#iuni cerebrale ire(ersibile (demielini#are me#ence.alo-pontin)% &revenirea maln"triiei, )n special a pierderii de mas muscular (LOastin" s4ndrome+) poate .i considerat principala pro(ocare )n cadrul mana"ementului comple/ al unui pacient cu BDR a(ansat, deoarece ambele a.ec&iuni cronice pre#ente la ace'ti pacien&i (D$ si boala cronic de rinichi) aduc un risc de denutritie proteic% Denutri&ia proteic asociat D$ de lun" durat, care se a"ra(ea# semni.icati( )ncepEnd cu asocierea BDR clinice (macroproteinuria), se produce prin mecanisme pato"enetice concurente2siner"ice care au .ost bine documentate )n literatura de specialitate din ultimii ani% >% De.icitul de acti(itate insulinic, absolut sau relati(, este asociat cu cre'terea ratei de de"radare (catabolism) a proteinelor musculare 'i cre'terea ratei de o/idare a aminoaci#ilor< din acest punct de (edere se poate considera c D$ ()n special cel de tip >) este o boal hipercatabolic% Odat cu de#(oltarea BDR a(ansate, men&inerea unui echilibru metabolic optim de(ine mult mai di.icil, a'a cum am artat mai sus, ceea ce a"ra(ea# starea de hipercatabolism proteic% % De.icitul de aport proteic 'i caloric, care are cau#e multiple, neuropatia autonom di"esti( ("astropare#a e(oluea# cu inapeten& pEn la anore/ie), tulburrile de mastica&ie (datorate parodontopatiei cronice, cu edenta&ie pro"resi(), tulburrile de de"luti&ie (neuropatia

autonom, boala de re.lu/c "astro-eso.a"ian), starea socio-economic precar (pacien&i (Erstnici, de#inser&ie .amilial, pauperitate), depresia psihic, etc% BDR adau" la aceste mecanisme pirderile urinare de proteine, "astropatia uremic 'i pierderea .unc&iilor metabolice ale rinichiului (neo"luco"ene#a, sinte#a de aminoaci#i, etc%)% :% Dindromul in.lamator subclinic este anterior chiar debutului D$ 'i este caracteri#at prin cre'terea ni(elurilor cito-inelor pro-in.lamatorii, dintre care cele mai importante sunt interleu-inele (IA->S 'i IA-=) 'i .actorul de cre'tere 'i trans.ormare N (5;F-N)% 7ceste molecule bioacti(e au numeroase e.ecte asupra metabolismului, dintre care cele mai importante sunt, anore/ia, scderea sinte#ei hepatice de albumine 'i cre'terea ratei de catabolism proteic% In anul !!: a .ost adoptat un consens international prin care au .ost de.inite dou tipuri de malnutri&ie asociate cu boala cronic de rinichi, malnutri&ia de tip > (Luremic-indus+) 'i malnutri&ia de tip (Lcito-in-dependent+)% 1aracteristicile celor dou tipuri sunt di.erite ( ta'e&), ca 'i nu este in.luen&at de aport decEt )n mic atitudinea terapeutic2pro.ilactic, ast.el, )n ca#ul tipului > denutri&ia poate .i e(itat2corectat prin monitori#are 'i suport nutri&ional corecte, pe cEnd tipul msur, )n ca#ul su .iind necesar eliminarea .ocarului sau a Ltri""er+-ului in.lamator% Mn acest conte/t trebuie discutat oportunitatea instituirii dietelor hipoproteice la pacien&ii cu BDR% 7ceste diete nu sunt si"ure decEt )n ca#ul men&inerii unui aport caloric adec(at (ridicat, de peste :! -cal2-"c2#i)< s-a constatat )ns c acest lucru este di.icil de men&inut )n practic deoarece pacien&ii au tendin&a de a-'i reduce 'i aportul caloric odat cu cel proteic% 7cest .enomen duce la ne"ati(area balan&ei a#otate prin utili#area proteinelor endo"ene )n scop ener"etic, deci la pierderea de mas muscular (Oastin" s4ndrome)< dia"nosticul se stabile'te prin monitori#area concentra&iilor san"uine 'i urinare ale ureei% 7lti mar-eri biochimici ai strii de nutritie, cum este albuminemia, trebuie interpreta&i )n conte/tul sindromului in.lamator, hipoalbuminemia este un .actor de pro"nostic ne.a(orabil, )n special dup ini&ierea terapiei de substitu&ie renal% Dac scderea albuminemiei este )nso&it de cresterea mar-erilor de in.lama&ie (proteina 1-reacti(, .ibrino"enul, etc%), a'a cum se )ntEmpl de obicei, atunci este (orba cu mare probabilitate despre malnutri&ia de tip (in.lamatorie), )n care cre'terea aportului caloric 'i proteic au e.ecte minime sau absente% Dac )ns mar-erii de in.lama&ie sunt )n limite normale (sau apropiate) atunci dia"nosticul pato"enetic este de malnutri&ie de tip >, iar inter(en&ia medical nutri&ional corectoare este indicat 'i d de re"ul re#ultate bune% Instituirea terapiei de substitu&ie renal prin diali# peritoneal sau hemodiali# poate a(ea de asemenea un e.ect de pre(enire a denutri&iei )n conte/t non-in.lamator% 8.8.8. Instituirea tera.iei de su'stitu*ie rena&, 6ste recomandabil ca pacien&ii cu D$ sa .ie trimi'i pentru consult ne.rolo"ic de specialitate

cEnd se depistea# pentru prima dat macroproteinuria (T !,8 "2 9h), moment socotit Lthe point o. no return+ )n e(olu&ia bolii renale diabetice% Obiecti(ele primei e(aluri ne.rolo"ice (or .i de estimare a .unctiei renale (eRF;) si de a elimina, )n msura )n care este posibil, e/isten&a unei alte cau#e de BR1 )n a.ara D$% Dac in(esti"a&iile de rutin biolo"ice 'i ima"istice nu pot tran'a acest dia"nostic, )n special )n ca#ul unei simptomatolo"ii atipice (hematurie, piurie, absen&a retinopatiei diabetice) atunci se indic punc&ia biopsie renal )n scop dia"nostic% Grmtoarele consulta&ii ne.rolo"ice (de re"ula pro"ramate anual) au rolul de a monitori#a rata de declin a .unc&iei renale 'i de a institui msurile terapeutice pentru reducerea la minimum a acesteia (5abel)% Odat cu de#(oltarea sindromului de reten&ie a#otat (creatininemia seric mai mare de >,8 m"2dl), ritmul consulturilor ne.rolo"ice (a cre'te (trimestrial, apoi lunar), urmEnd ca la (alori mai mari de 8 m"2dl ale creatininemiei s se instituie terapia de substitu&ie renal cronic% %emodializa cronic (0D) este cea mai .rec(ent utili#ata dintre metodele de substitu ie renal (38-F!C dintre pacienii pre(aleni) i const )n epurarea e/tracorporeal a sEn"elui prin intermediul unei membrane semipermeabile i a unui lichid cu compo#iia cunoscut (diali#ant)% 0D necesit e.ectuarea unui acces (ascular de tip .istul arterio-(enoas i este o metod discontinu (de re"ula const )n trei edine sptmEnale a cEte 9-= ore)% 'ializa peritoneal ('&) este o metod care utili#ea# pentru diali# membrana peritoneal a pacientului i ca diali#ant un lichid care se introduce prin intermediul unui cateter inserat chirur"ical )n ca(itatea peritoneal% Do#a standard pentru DB este de H->! l2#i, de obicei introdus )n patru schimburi a cEte - ,8 l (diali# peritoneal continu ambulatorie-DB17)% Transplant"l renal (T(R) este cea mai .i#iolo"ic metod de subsituie a .unciilor renale, re#ultatele .iind sensibil e"ale )n materie de supra(ieuire )ntre pacienii cu i cei .r D$ (spre deosebire de terapiile dialitice, unde pro"nosticul pacienilor cu D# este net mai ne.a(orabil)% 7(anta@ele i de#a(anta@ele .iecreia dintre metodele de substituie renal sunt redate )n Ta'e&u& 8 BIBLIO!RAFIE SELECTI;A >% ?o"ensen 16, 1hristensen 1K, Pittin"hus 6, 5he sta"es in diabetic renal disease% Uith emphasis on the sta"e o. incipient diabetic nephropath4, Diabetes, >FH:/ : , =9-3H % Friedman 67, 1hronic Kidne4 Disease, in, AeboOit# 06 (ed%), 5herap4 .or Diabetes ?ellitus and Related Disorders, 8!>-8>8, 7D7 Inc%, !!F :% ?atchar DB, ?c1ror4 D1, Orlando R7, et al%, D4stematic re(ieO, comparati(e e..ecti(eness o. an"iotensin-con(ertin" en#4me inhibitors and an"iotensin II receptor bloc-ers .or treatin" essential h4pertension, 7nn% Int% ?ed%, !!H, >9H, >=- F 9% Da(is 7, Du-a I, Ba-ris ;, Diabetic nephropath4, in, AeboOit# 06 (ed%), 5herap4 .or Diabetes ?ellitus and Related Disorders, 939-8!!, 7D7 Inc%, !!F

8% 7dler 7I, Dte(ens RV, ?anle4 D6 et al%, De(elopment and pro"ression o. nephropath4 in t4pe diabetes, the GK Brospecti(e Diabetes Dtud4 (GKBDD =9), Kidne4 Int%, !!:, =:, 8- : =% ?olitch ?6, DeFron#o R7, Fran# ?V, Nephropath4 in diabetes, Diabetes 1are, !!9, 3 (Duppl% >), D3F-DH: 3% ?o"ensen 16, Brediction o. clinical diabetic nephropath4 in IDD? patients, alternati(es to microalbuminuria W, Diabetes, >FF!, :F, 3=>-3=3 H% Fioretto B, DtehouOer 1D, ?auer ? et al%, 0etero"enous nature o. microalbuminuria in NIDD?, studies o. endothelial .unction and renal structure, Diabetolo"ia, >FFH, 9>, ::- := F% ;aede B, Pedel B, Aarsen N, et al%, ?ulti.actorial inter(ention and cardio(ascular disease in patients Oith t4pe diabetes, N% 6n"l% V% ?ed%, !!:, :9H, :H:-:F: >!% De $eeuO D, Remu##i ;, Bar(in" 0-0, et al%, 7lbuminuria, a therapeutic tar"et .or cardio(ascular protection in t4pe diabetic patients Oith nephropath4, 1irculation, !!9, F >-F 3 >>% Ba-ris ;A, Ueir ?R, Decic ?, et al%, 7 di..erential e..ect o. calcium anta"onists subclasses on mar-ers o. nephropath4 pro"ression, Kidne4 Int%, !!9, >FF>- !! > % Kun# R, Friedrich 1, Uolbers ?, et al%, ?eta-anal4sis, e..ect o. monotherap4 and combination therap4 Oith inhibitors o. the renin-an"iotensin s4stem on proteinuria in renal disease, 7nn Int% ?ed%, !!H, >9H, :!-9H >:% 5homas ?1, Rosen"ard -Barlund ?, ?ills P, et al%, Derum lipids and the pro"ression o. nephropath4 in 54pe > diabetes, Diabetes 1are, !!=, F, :>3-: >9% Remu##i ;, Dchiepatti 7, Ru""enenti B, 1linical practice, nephropath4 in patients Oith t4pe diabetes, N% 6n"l% V% ?ed%, !! , :9=, >>98->>8>