Actualiti n tratamentul

tocolitic
PROF.UNIV.DR. MIRCEA ONOFRIESCU
UNIVERSITATEA DE MEDICIN IAI

NP - 70% din mortalitatea nou-nscuilor
NP - 50% din copii rmn cu afeciuni
neurologice pe termen lung.
NP 20% iatrogen
prematuritate = greutate
2,500 g or less
OMS 1950
OMS 1961
prematuritate = vrst
gestaional sub 37 spt.
TOCOLIZ

Termenul de tocoliz acut se refer la
utilizarea unor medicamente care s produc
relaxarea miometrului i s aboleasc
contraciile uterine n beneficiul mamei i a
ftului.

Folosit s opreasc contraciile uterine n caz
de natere prematur pentru a se putea
administra corticoizi i pentru a se asigura
transferul in-utero ntr-un centru teriar.

OBIECTIVELE TOCOLIZEI
Reducerea mortalitii i morbiditii
neonatale
Reducerea sechelelor pe termen lung
neurologice sau pulmonare
Reducerea costurilor ngrijirilor medicale
Klam SL, Leduc L. Management options for preterm labour in Canada. J
Obstet Gynaecol Can 2004; 26:339345.
32 de studii randomizate.
Fiecare zi de ntrziere a naterii
crete rata de supravieuire cu 3%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
23 24 25 26
Finnstrom O et al, Acta Paediatr. 1997
R
a
t
a

s
u
p
r
a
v
i
e
t
u
i
r
i
i

l
a

1
a
n

(
%
)

Saptamani complete de gestatie
Repaus la pat: eficien discutabil; risc de
tromboz !!!
Hidratarea i sedarea: eficien discutabil
dac decizia de a ntrzia naterea este luat
i pacienta nu are contraindicaii se
recomand tratament tocolitic.
agenii tocolitici au eficien maxim nainte
de 32 sptmni i n absena infeciei.
eficiena depinde de maturarea i dilatarea
colului. Dac dilataia este > 4 cm, atunci
tocoliza este mai puin eficient (dar poate fi
benefic dac este necesar transportul ntr-o
unitate teriar).
Terapia tocolitic

moartea fetal

malformaiile fetale incompatibile cu viaa

infeciile intraamniotice

complicaiile fetale sau materne, care
necesit terminarea de urgen a sarcinii.
Contraindicaiile absolute
ale tocolizei sunt:

ICIU
suferina fetal
preeclampsia
sngerarea genital
dilatarea colului peste 4 cm
diabetul matern i bolile cardiace pot afecta
alegerea tocoliticului (2-agonitii pot
exacerba aceste boli)
glaucom (beta mimeticele provoac midriaz
ce agraveaz glaucomul)
Contraindicaiile relative
Alegerea tocoliticului
relaxin
isoxsuprine
orciprenaline
mesuprine
ritodrine
fenoterol
salbutamol
indomethacin
buphenine
terbutaline
nifedipine
flufenamic acid
diazoxide
atosiban
glyceryl trinitrate
salicylate
magnesium sulphate
sulindac
naproxen
Ageni farmacologici tocolitici
Agent tocolitic Mod aciune
Beta-Agoniti
(ritodrina, salbutamol,
terbutalina, hexaprenalina,
fenoterol)
Agonist 2-adrenoceptori din uter inhibnd
contraciile uterine
Blocani canale calciu
(nifedipina, nicardipina)
Inhib influxul de calciu prin blocarea
canalelor de la nivelul membranei
celulare
NSAID (indometacin) Inhib sinteza de PGE2 si PGF2
Sulfat de magneziu
Inhibarea influxului de Ca prin competiie la
nivelul canalelor de calciu
Donori NO (trinitrat de
glicerol)
?
Antagoniti de oxitocin
Inhibiie competitiv a receptorilor de
oxitocin i medierea influxului de calciu
necesar contraciei.
nregistrate pentru naterea prematur?
Administrare n sarcin?
Ritodrine
inregistrat ES serioase
Magnesium
Fr nregistrare ES serioase
Nifedipine
Fr nregistrare ES serioase
Rel. Contraindicatie
Nicardipine
Fr nregistrare ES serioase
Rel. Contraindicatie
Indomethacin
Fr nregistrare ES serioase
Rel. Contraindicatie
Atosiban
inregistrat ES similare
placebo

Beta-2 agoniti
Terbutalina 1cp = 2,5 mg sau 5 mg
Doze oral: 2,5 - 5 mg la 4-6 ore (dac frecvena
cardiac matern este mai mare de 120 b/minut, se
schimb tocoliticul). Dozele orale se iau n timpul
mesei sau dup mese.
Subcutanat: 0,25 mg iniial, se repet o or mai
trziu; doz de ntreinere 5 mg la 6 ore, maxim 15 mg/zi.
Hexaprenalina - Protocol de administrare:
n 500 cc NaCl 0,9% introducem 75 micrograme,
adic 3 ampule de 5 ml Gynipral.
Diminum progresiv doza din or n or, n funcie
de contraciile uterine dureroase, pn la 40cc/or.
Beta-2 agoniti
(Ritodrine, Terbutalina, Fenoterol,
Hexaprenalin, Salbutamol)
Dezavantaje
Precauii
efecte adverse cardiace precum i
hipocalcemie n administrare ndelungat
trebuie administrat cu pruden n
hipertiroidism, diabet, afeciuni cardiace
(insuficien coronarian, aritmii,
insuficien cardiac, hipertensiune)
Beta-2 agoniti
Dezavantaje
Monitorizare
Pulsul i TA la 15 minute
Ascultaia pulmonar la fiecare 4 ore
Aportul i eliminrile hidrice atent masurate
i notate
Ureea, electroliii i hematocritul la fiecare 24
de ore
Glicemia matern trebuie determinat la
fiecare 4 ore
RCOG Guidelines
Doz Efect tocolitic Efecte adverse

Redus Redus Puine
Terapeutic Bun Frecvente

Tahicardie
Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P et al.
Betamimetics for inhibiting preterm labour (Review).
Cochrane Database Syst Rev 2004
11 studii randomizate - 1332 gravide (beta-
agoniti vs. placebo).
scdere semnificativ a naterilor premature
peste 48 de ore
dar nu o reducere a naterilor peste 37 de
spt. i nici o scdere a NP peste 7 zile
Creterea numrului de efecte adverse:
ntreruperea trat., dureri toracice, dispnee,
tahicardie, palpitaii, tremurturi, cefalee,
hipopotasemie, hipoglicemie,
grea/vrsturi.
MgSO4
Crowther et. al. (2002) a analizat 23
trialuri cu > 2000 femei dar doar 9 au fost
considerate de calitate.

TOATE TRIALURILE AU ARTAT LIPSA
DE EFECT ASUPRA NP < 48 h dup
administrarea de MgSO4 vs.placebo sau lipsa
terapiei sau fa de alte tocolitice

Nu s-au constatat ameliorrii ale
morbiditii i mortalitii neonatale.
MgSO4
Giles W, Bisits A. Preterm labour. The
present and future of tocolysis. Best Pract
Res Clin Obstet Gynaecol. 2007 Oct; 21(5):
857-68. Epub 2007 Apr 25. Review.
Nifedipina
blocant de canale de calciu; inhib intrarea ionilor
de calciu n celule producnd relaxarea fibrelor
musculare netede
Doze i administrare
oral: 10 mg doz de ncrcare, repetat la 20 minute
dac mai persist contraciile; administrare apoi 10
- 20 mg la fiecare 4 - 6 ore

se administreaz cu pruden n afectrile hepatice

Scade perfuzia utero-placentar efecte adverse
fetale necunoscute

n asociere cu MgSO4 i crete toxicitatea !!!

Duckitt i Thornton 2002 au analizat cinci trialuri (466
women).
REDUCE riscul de NP sub 37 spt. (RR 0.69, 95% CI
0.530.88) dar nu are efect pentru NP sub 32 sau 34
spt., nu reduce morbiditatea neonatal comparativ
cu placebo, lipsa tratamentului sau alte tocolitice

Numrul efectelor secundare este mic

Lipsesc nc studii randomizate care s dovedeasc
eficiena
Donorii de oxid nitric

antiinflamator nesteroidian, inhib sinteza
prostaglandinelor prin inhibiia ciclo-oxigenazei

Doze i cale de administrare
- 100 mg iniial, 25 mg apoi la fiecare 6 ore, maxim
200 mg pe zi
Precauii
- afectare hepatic moderat, afectarea renal
Risc/Beneficii
Riscul de oligurie fetal prin nchiderea prematur
a ductului arterial, de enterocolit necrotic este mare,
la utilizarea peste 48 ore. Retenia lichidian matern
este mare atunci cnd se mai folosesc i alte
tocolitice
Contraindicaii
- hipersensibilitate la indometacin
Indometacin





Atosiban - primul
antagonist al
receptorilor de oxitocin



ATOSIBAN
primul antagonist de ocitocin cu
specificitate uterin nalt

reduce contraciile uterine i amn
naterea

Administrat n iminena de natere
prematur, este sigur att pentru mam
ct i pentru ft.

Mecanism inhibiie competitiv
Mesager secund intracelular = inozitoltrifosfat
ATOSIBAN - farmacodinamic
Inhibarea contraciilor uterine la femei
sntoase, negravide i la cele cu
dismenoree

Inhibarea contraciilor uterine premature

Fr efect asupra metabolismelor lipidic i
glucidic

NU d tahifilaxie
ATOSIBAN - farmacocinetic
T1/2 plasmatic = 12-13 min

Transfer materno/fetal sczut, fr
acumulare n circulaia fetal

Toate dozele bine tolerate

Profil farmacocinetic similar la gravid
i negravid
Forme de prezentare

Tractocile

7,5 mg/ml
soluie injectabil, 0,9
ml/flacon coninnd 6,75 mg
atosiban (pachet albastru)

Tractocile

7,5 mg/ml
concentrat pentru soluie
perfuzabil, 5 ml/flacon
coninnd 37,5 mg atosiban
(pachet violet)
Schem de administrare
1. Bolus i.v. - Tractocile

7,5 mg/ml soluie injectabil,

0,9 ml/flacon coninnd 6,75 mg atosiban (pachet
albastru)
2. Perfuzia de ncrcare durat 3 ore.
2 flacoane x 5 ml concentrat, diluat n 100 ml. (7,5
mg atosiban/ml) (pachet violet)
rat de perfuzie de 24 ml/or = 300 g atosiban/min
3. Perfuzia de ntreinere pn la 48 ore
2 flacoane x 5 ml concentrat, diluat n 100 ml. (7,5
mg atosiban/ml)
rat de perfuzie de 8 ml/or = 100 g atosiban/min
(pachet violet)
Eficacitate i siguran
clinic
Concluzii studii Atosiban vs.
placebo
Profil de tolerabilitate matern i fetal similar
placebo.

Dezvoltarea sugarului i a copilului pn la 2
ani similar cu lotul placebo.
Romero et al, Am J Obstet Gynecol 2000;182:11731183 ;Valenzuela et al, Am J Obstet Gynecol
2000;182:11841190;Goodwin et al. COGI 2003
Sigurana ATOSIBAN
Tractocile

nu este asociat cu efecte

adverse materne serioase, n special
cardiovasculare (tahicardie), frecvent asociate -
agonitilor.

Tractocile

nu este asociat cu creterea

incidenei complicaiilor postnatale (atonie sau
hemoragie uterin).
Tolerabilitatea Tractocile

Tractocile

este n general bine tolerat.

Cele mai frecvente efecte adverse materne
sunt: greaa (13.9%); cefalee (9.3%); ameeli
(2.6%).

Incidena acestor efecte adverse a fost
similar cu lotul placebo.

Tractocile este asociat cu inciden
semnificativ mai mic a tahicardiei fetale -
0.9% vs. 26.3% la -agoniti.
Tractocile
:
CAP Study - The largest multinational trial
comparative study ever undertaken which compared the
efficacy and safety of Tractocile

and -agonists.
Worldwide Atosiban vs. Beta-
agonists Study Group (CAP Study)
Cel mai larg studiu clinic privind terapia
tocolitic
Criterii includere/excludere stricte
Comparativ Tractocile vs. beta-agoniti
Ritodrina
Salbutamol
Terbutalina

Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001;
108: 133142.
Worldwide Atosiban vs. Beta-
agonists Study Group (CAP Study)
Criterii de includere
- Contracii uterine regulate cu durat
30 sec i frecvena 4 / 30 min,
confirmate tocografic
- Scurtarea colului uterin 50%
- 18 ani
- Vrsta sarcinii 23-33 sptmni

742 paciente
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133142.
Regim de administrare
Atosiban
6,75 mg n 0,9 ml
bolus.
300 g/min, 3 ore
100 g/min, pn la
terminarea perfuziei
beta-agonistului.
Beta-agonisti
placebo 0,9 ml bolus
ritodrin 100-350
g/min, max. 18 ore
terbutalin 5-20
g/min, max. 18 ore
salbutamol 2,5-45
g/min, max. 48 ore
Tocoliza alternativ
Reevaluare la 6/12 h de la iniierea trat.

Progresia travaliului
Frecvena contraciilor 4/h
Creterea dilataiei cervicale 1 cm
Creterea aplatizrii colului 25%
Efecte adverse

Alt tocolitic (decizia investigatorului) dar nu
Tractocile
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133142.
Eficacitate
Eficacitate = nr. gravide care nu au nscut la
48 h i 7 zile.
Include pacientele care au primit terapie
tocolitic alternativ


Eficacitate i Tolerabilitate
Parametru combinat eficacitate &
tolerabilitate = nr. gravide care nu au nascut
si nu au necesitat terapie tocolitic
alternativ, la 48 h i 7 zile.
Compara valoarea atosiban i a -agonitilor
ca tratament de prima linie.
Eficacitate similar cu a
beta-agonitilor
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133142
0
20
40
60
80
la 48 de ore la 7 zile
88,1%
88,9%
79,7%
77,6%
Tractocile (n=361)
-agonisti (n=372)
GRAVIDE CARE NU AU NSCUT (+ TERAPIE TOCOLITIC
ALTERNATIV) (%)
100
Performana superioar la 7 zile
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133142
0
20
40
60
80
la 48 de ore la 7 zile
P = 0.08
74.4%
70.1%
59.7%
47.4%
Tractocile (n=361)
-agonisti (n=372)
P = 0.0003
GRAVIDE CARE NU AU NSCUT I NU AU NECESITAT TERAPIE
TOCOLITIC ALTERNATIV (%)
Siguran matern superioar
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133142
0
20
40
60
80
Edem
pulmonar
74.4%
0,3
59.7%
47.4%
Tractocile (n=361)
-agonisti (n=372)
EFECTE ADVERSE CARDIOVASCULARE (%)
Durere
toracica
Dispnee Tahicardie Ischemie
cardiaca
Palpitatii Hipotensiune
Sincopa
75,5
0,5
5,7
15,6
4,8
7,3
0,3 0,5 1,1
0,3
5,5
0
2,2 0,6 3,3
Siguran matern superioar
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133142
0
20
40
60
80
Greata
74.4%
11,9
59.7%
47.4%
Tractocile (n=361)
-agonisti (n=372)
EFECTE ADVERSE CONSTITUIONALE (%)
Tremor Anxietate Cefalee Varsaturi Hiperglicemie
Hipokaliemie
18,6
6,5
12,4
15,9
3
21,8 15,9
1,4 1,1
9,7
6,9
6,4
0,8
Siguran fetal superioar
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133142
0
20
40
60
80
74.4%
59.7%
47.4%
Tractocile (n=361)
-agonisti (n=372)
EFECTE ADVERSE FETALE (%)
Asfixie
Bradicardie
Tahicardie Moarte fetala
0,5
1,3
3,8
27,7
6,4
3,3
0,3
0,3
Incidena evenimentelor
cardiovasculare materne similar
cu placebo
Efecte adverse
materne
Placebo
(n=251)
ATOSIBAN
(n=261)
Durere toracic <1% <1%
Tahicardie <1% <1%
Valenzuela et al, Am J Obstet Gynecol 2000;182:11841190
Incidena efectelor adverse
fetale similar cu placebo
Placebo ATOSIBAN
Studiul 1 (n=512)
<1%

<1%
Studiul 2
(n=501)

3%

4%
Valenzuela et al, Am J Obstet Gynecol 2000;182:11841190
Romero et al, Am J Obstet Gynecol 2000;182:11731183
Follow-up pn la 2 ani
Dezvoltarea sugarului i a copilului mic
comparabil cu lotul care a primit placebo

Evaluare mental i motorie

Examinare neurologic

Circumferina capului, lungime i greutate

mbolnviri i accidente
Goodwin et al. COGI 2003
ATOSIBAN
Mod specific de aciune

A dovedit eficacitate i tolerabilitate

Profil de siguran foarte bun

Absena tahifilaxiei

Intr rapid n aciune

Protocol de administrare stabilit
Indicaii
Tractocile

este indicat n iminena de natere

prematur cu:
o Vrsta sarcinii 24-33 sptmni complete
o Contracii uterine regulate cu durat de > 30 sec i
frecven 4 n 30 minute
o Dilataie cervical de 13 cm (03 cm la nulipare) i
tergerea colului uterin 50%
o Frecvena cardiac fetal normal
o Vrsta mamei 18 ani
Indicaii
Tractocile

este indicaie de elecie n iminena

de natere prematur n cazul sarcinii gemelare.

RISCUL COMPLICAIILOR I EFECTELOR
SECUNDARE ESTE DEOSEBIT DE CRESCUT N
CAZUL UTILIZRII ALTOR TOCOLITICE
Menthonnex E, Menthonnex P. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris).
2003 Apr;32(2):157-68.
INDICAIILE TOCOLIZEI ACUTE N
PERIOADA ANTENATAL SAU POSTPARTUM
1. Efectuarea versiunii externe.
2. Chirurgie fetal intrauterin.
3. Cerclajul colului uterin.
4. Sarcina multipl.
5. Retenia de placent.
6. Inversiunea uterin.


Cost of neonatal care by birthweight
UK 1998 prices
Population 95% CI
No. of
studies
Mean
cost per
case
Low High
< 1000 g 21 39,483 30,466 48,500
10001500 g 15 22,541 14,780 30,302
> 1500 g 4 9,207 4,295 14,119
Stavros Petrou
The cost of prematurity: quantification by gestational age and
birth weight. Gilbert WM, Nesbitt TS, Danielsen B.
Obstet Gynecol. 2003 Sep;102(3):488-92.
CONCLUSION: Prematurity, whether examined by
gestational age or birth weight, is associated with
significant neonatal hospital costs, all of which
decrease exponentially with advancing gestational
age. Because total costs for each gestational age
group from 25 to 36 weeks were roughly the same
($38,000,000), opportunity for intervention to prevent
preterm delivery and decrease costs is potentially
available at all preterm gestational ages. (Obstet
Gynecol 2003;102:488 92. 2003 by The American
College of Obstetricians and Gynecologists.)
The cost of prematurity: quantification by gestational age and
birth weight. Gilbert WM, Nesbitt TS, Danielsen B.
Obstet Gynecol. 2003 Sep;102(3):488-92.
The cost of prematurity: quantification by gestational age and
birth weight. Gilbert WM, Nesbitt TS, Danielsen B.
Obstet Gynecol. 2003 Sep;102(3):488-92.
VISAN - sex masculin, G=1000g
Apgar 4 la 1, nascut la 28 spt.,
oper. cezariana (prez. transvers,
placent previa marginal). Doz
complet dexametazon la mam,
1 f surfactant la natere.
FLOREA - sex feminin, la 10
luni de via, nscut natural la
28 spt. MRS, prezentaie
pelvin, G=1000g, Apgar 8 la
1. Doz complet
dexametazon la mam, 1 f
surfactant la natere.
V MULUMESC