FARMACOLOGIE

CURS 4 Medicamentele influeneaz n special sistemele de reglare . Exist 3 mari sisteme de reglare : 1. Sistemul nervos 2. Sistemul endocrin 3. Sistemul substanelor tisular active Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos Sistemul nervos este format din : - Sistem nervos central - Sistem nervos periferic Somatic Vegetativ

Simpatic Parasimpatic Modificarea funciei sistemului nervos vegetativ se datoreaz, de regul, influenrii procesului de transmisie sinaptic a impulsului nervos . Din punct de vedere farmacologic, sistemul nervos cuprinde 3 sisteme : 1. Sistemul colinergic utiliznd ca neurotransmitor acetilcolina 2. Sistemul adrenergic - utiliznd ca neurotransmitori adrenalina i noradrenalina 3. Sistemul nervos non-adrenergic, non-colinergic . Sistemul nervos colinergic Sinapsele colinergice folosesc ca mediator chimic acetilcolina ; se gsesc n: SNC , ganglioni vegetativi, sistem nervos somatic, n medulosuprarenal ( MSR ) , n sinapse parasimpatice terminale . Acetilcolina este sintetizat n citoplasma neuronilor colinergici din colin ( captat din mediul extracelular ) i din acetil coenzima A, sub influena colinacetil transferazei . (CH3)3N+-CH2CH2OH + CoASCOCH3 (CH3)3N+-CH2CH2OCOCH3 colin acetil Co A acetilcolina Acetilcolina ste inactivat de colinesteraz ce se gsete n eritrocite i n esutul nervos. Acetilcolina mai este inactivat de butiril colinesteraza ( pseudocolinesteraza ) din plasm. Acetil colina este depozitat sub form inactiv n vezicule sinaptice, la nivelul membranei presinaptice . Potenialul de aciune, ajuns la captul axonului colinergic, provoac depolarizare, cu influx de ioni de Ca2+ , ceea ce determin eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic .
1

O sinaps colinergic este format din : - membran presinaptic reprezentat de o terminaie nervoas butonat - fanta sinaptic - membran postsinaptic

Legend: - = noradrenalin - = acetilcolin - M = receptor muscarinic - N = receptor nicotinic - 1 = sinaps terminal - 2 , 3 = sinapseganglionare - 4 = sinaps neuro- MSR - 5 = sinaps neuromuscular - 6 = sinaps terminal simpatic Cnd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i se fixeaz pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic . Activarea receptorilor este urmat de modificarea permeabilitii membranare . Aciunea este terminat prin inactivarea rapid a acetilcolinei prin hidroliz enzimatic , catalizat de acetil colinesteraza . Receptorii colinergici au situs receptor care se potrivete perfect cu acetilcolina . Molecula ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i o grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil . Populaia de receptori colinergici nu este omogen . Exist 2 alcaloizi

( alcaloid = substan de origine vegetal, cu pH alcalin , care are efect biologic ), care arat c receptorii nu sunt omogeni . Aceti alcaloizi sun muscarina i nicotina . Exist, astfel, 2 tipuri de receptori colinergici : muscarinici ( M ) i nicotinici ( N ) . Date experimentale arat c nicotina se fixeaz numai de anumii receptori colinergici de la nivelul MSR , creierului , sinapsei somatice , ganglionilor vegetativi simpatici i parasimpatici. Aceti receptori se numesc receptori nicotinici. Muscarina se leag la nivelul sinapselor parasimpatice efectoare i nu se fixeaz pe ceilali receptori . Acetia se numesc receptori muscarinici . Receptorii nicotinici sunt cuplai cu canalele de Na ; sunt formai din 5 subuniti : 2 subuniti , i 3 subuniti , , . Subunitile formeaz spre exterior o rozet ; aici se fixeaz acetilcolina la nivelul unor situsuri de legare specific, aparinnd subunitilor . Fixarea a 2 molecule de acetilcolin deschide canalele de Na+ , iar Na intr n celul i depolarizeaz membrana . Receptorii nicotinici nu sunt omogeni : exist 2 substane care se fixeaz numai de anumii receptori nicotinici . Aceste substane sunt : Hexametoniu (CH3)3N+ - (CH2)6 N+(CH3)3 se fixeaz pe receptorii din ganglionii vegetativi, MSR i SNC. Decametoniu (CH3)3N+ - (CH2)10 N+(CH3)3 se leag pe receptorii somatici . Aceste substane se leag pe receptori cu radicalul (CH3)3N+ - . Receptorii nicotinici sunt mprii n 2 subtipuri : NM sau musculari situai n placa motorie i NN sau neuronali situai n ganglionii vegetativi, MSR i SNC. Diferena dintre cele 2 subtipuri de receptori este dat de distana dintre cele 2 subuniti : de 6 atomi de C , n cazul NN i de 10 atomi de C, n cazul NM . Receptorii muscarinici exist 5 subpopulaii de receptori muscarinici : M1.....M5. Receptorii M1 sunt situai la nivelul unor neuroni din SNC , n ggl. vegetativi i la nivelul unor terminaii presinaptice ; M2 se gsesc n miocard i probabil la nivelul unor muchi netezi ; M3 n celule glandulare, muchi netezi i n endoteliul vascular ; localizarea M4 i M5 n sistemul nervos ganglionar i SNC . Receptorii M1, M3 i M5 sunt cuplai cu proteine Gq ; se activeaz fosfolipaza C formndu-se inozitol trifosfat ( ITP ) i diacilglicerol ( DAG ), cu creterea consecutiv a disponibilului de Ca2+ n celulele respective . M2 i M4 se cupleaz cu proteinele Gi cu scderea cantitii de AMPc
3

intracelular . Acetilcolina provoac aciuni de tip muscarinic i nicotinic . Pentru dozele terapeutice predomin efectele muscarinice adic cele datorate stimulrii receptorilor colinergici de la nivelul celulelor efectoare inervate de parasimpatic . Acetilcolina exogen poate produce i aciuni nicotinice : stimularea ganglionilor vegetativi, stimularea plcii terminale motorii, stimularea unor structuri receptoare senzitive ( de ex. chemoreceptorii glomusului carotidian ) . Efecte digestive: - crete secreia salivar - crete secreia gastric de HCl i pepsin - crete peristaltismul stomacului , relaxeaz pilorul , grbind evacuarea coninutului gastric . - crete secreia glandelor intestinale . - crete motilitatea i scade tonusul sfincterelor grbind evacuarea intestinal . Efecte cardiovasculare: - asupra cordului are efecte deprimante : scade frecvena , scade viteza de conducere atrio-ventricular , scade excitabilitatea i contractilitatea ; efectele sunt mai intense la nivelul atriilor, dect la nivelul ventriculelor . - provoac vasodilataie prin mecanism indirect : acioneaz asupra celulelor endoteliale care elibereaz factorul relaxant endotelial ( monoxid de azot=NO), prin GMPc. Efecte pe musculatura organelor cavitare: - contract musculatura vezicii biliare i relaxeaz sfincterele - contract vezica urinar , ureterele , uterul i relaxeaz sfincterele Efecte pe ochi: - crete secreia lacrimal - contract musculatura circular a irisului producnd mioz - contract musculatura ciliar , bombnd cristalinul , adaptnd ochiul pentru privirea de aproape . - favorizeaz absorbia umorii apoase , scznd presiunea intraociular. Efecte pe glandele exocrine : - crete activitatea secretorie . Efecte la nivelul sinapselor: La aciunea unui impuls electric, se deschid canalele ionice de Na +, i rmn deschise o anumit perioad de timp ; timpul ct rmn deschise se numete constanta de timp a canalului , i este de ordinul milisecundelor . Acest fapt are drept urmarea ptrunderea ionilor de Na n celul i depolarizarea celulei . Depolarizarea deschide la rndul ei canalele de K+. La nivelul membranei presinaptice exist i canale de Ca2+ . Impulsul nervos face ca acestea s se deschid , i apare un influx masiv de
4

Ca2+ ; intrarea Ca2+ n celul are drept urmare creterea concentraiei intracelulare de Ca ; acest fapt determin veziculele cu acetilcolin s se apropie de membrana presinaptic , s se sparg i s elibereze n fanta sinaptic acetilcolina. Apoi, acetilcolina liber este hidrolizat rapid sub influena colinesterazei . Procesul decurge n 3 etape : fixarea acetilcolinei de enzim , hidroliza cu eliberarea de colin i desfacerea acetatului de pe enzim . Colinesteraza are o specificitate mare pentru acetil colin i este responsabil de inactivarea mediatorului la nivelul sinapselor colinergice . Pseudocolinesteraza este mai puin specific i inactiveaz probabil acetilcolina difuzat n afara sinapselor. Substanele medicamentoase pot interveni n diversele etape ale formrii i aciunii acetilcolinei . 1. Se poate mpiedica captarea colinei prin Hemicolinium i trietilcolin ; aceti analogi ai colinei mpiedic competitiv transportul colinei la locul de formare al acetil colinei . Se produce un bloc presinaptic cu paralizia structurilor colinergice . 2. mpiedicarea captrii acetilcolinei n vezicule se folosete Vezamicolul . 3. Blocarea canalelor de Na cu tetradotoxin . 4. mpiedicarea eliberrii acetil colinei n fanta sinaptic cu toxin botulinic . 5. Grbirea eliberrii acetilcolinei n fanta sinaptic toxina produs de un pianjen numit vduva neagr duce la descrcare de cantiti crescute de acetilcolin n fant . 6. Blocarea colinesterazei se face cu anticolinesterazice care blocheaz colinesteraza determinnd acumularea acetil colinei n sinapse i efecte colinergice . 7. Aciunea asupra receptorilor colinergici se folosesc substane agoniste, cu acelai efect , sau antagoniste care produc efecte inverse . Aceste substane pot aciona selectiv asupra unor structuri : - medicamentele parasimpatomimetice ( vagomimetice ) stimuleaz receptorii muscarinici i provoac consecutiv efecte asemntoare celor ale excitrii nervilor parasimpatici . - medicamente parasimpatolitice ( vagolitice ) blocheaz receptorii cu scoaterea din funcie a parasimpaticului . 8. Influenarea receptorilor nicotinici : - substane nicotinice stimuleaz ganglionii vegetativi - substane ganglioplegice paralizeaz ganglionii vegetativi 9. Influenarea receptorilor nicotinici de la nivelul plcii motorii : - substane curarizante depolarizante , care acioneaz stimulator asupra plcii motorii .
5

substane curarizante antidepolarizante , care blocheaz placa motorie .

Receptorii nicotinici sunt mai puin sensibili dect cei muscarinici ; deci sunt necesare doze mai mari de medicamente pentru stimularea receptorilor nicotinici . Acetilcolina nu poate fi folosit ca medicament datorit mai multor factori : - rspndirea larg a receptorilor colinergici n organism. - aciune prea intens , neselectiv i de scurt durat - este metabolizat rapid de ctre colinesteraz . Exist analogi ai acetilcolinei care se utilizeaz n terapie : metacolina i carbacolina. Alte substane utilizate sunt pilocarpina i muscarina . Pilocarpina alcaloid din Pilocarpus Jaborandi . Are aciuni muscarinice puternice i aciuni nicotinice slabe . Deoarece are toxicitate mare , nu se folosete pe cale sistemic . Se utilizeaz n oftalmologie , n tratamentul glaucomului . La nivelul ochiului provoac mioz , spasm de acomodare cu creterea convergenei cristalinului i fixarea vederii pentru aproape , i scade presiunea intraocular prin grbirea absorbiei umorii apoase . Aciunile oculare se menin pn la 24 de ore pentru c nu este hidrolizat de colinesteraz . Medicamente parasimpatolitice Acioneaz antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale mpiedicnd efectele excitrii nervilor parasimpatici, ca i efectele muscarinice ale acetilcolinei , ale substanelor parasimpatomimetice i ale anticolinesterazicelor . Aciunea parasimpatolitic se datoreaz blocrii specifice a receptorilor colinergici muscarinici, competitiv cu acetilcolina . 1. Atropina este un alcaloid coninut n cteva plante : Atropa belladonna ( mtrgun ) , mselari , laur . Efectele farmacologice ale atropinei se datoreaz diminurii sau suprimrii controlului parasimpatic al diferitelor structuri . Atropina are aciune antispastic . Alcaloidul antagonizeaz specific aciunea spastic a acetilcolinei . Pe tubul digestiv : - provoac uscciunea gurii ; adic scade secreia salivar . - scade secreia clorhidro-peptic ; la ulceroi aciunea antisecretorie gastric este relativ slab . Efectul antisecretor i efectul antispastic care apar n urma administrrii pe cale sistemic dureaz 3-4 ore . - scade secreia glandelor intestinale , scade peristaltismul producnd constipaie . Poate fi eficace n diferite afeciuni spastice digestive . Aparatul cardiovascular :
6

provoac tahicardie , crete frecvena cordului , viteza de conducere atrioventricular , crete excitabilitatea . Se folosete n caz de bradicardie excesiv , bloc atrioventricular sau n intoxicaiile cu digital . - suprim reflexele vagale cardioinhibitorii - n doze mari dilat vasele Pe organele cavitare : - relaxeaz muscularura neted a organelor cavitare - relaxeaz moderat musculatura cilor biliare - scade motilitatea ureterelor , diminueaz tonusul vezicii urinare , crete tonusul sfincterului vezical favoriznd retenia de urin . Pe aparatul respirator : - bronhodilatator ; scade secreiile nazal, faringian, bronic La nivelul ochiului : - provoac midriaz , cicloplegie i crete presiunea intraocular . Midriaza se datoreaz paraliziei muchiului circular al irisului . Cicloplegia ( paralizia muchiului ciliar ) are drept consecin aplatizarea cristalinului cu mpiedicarea vederii de aproape . Atropina este folosit i n profilaxia sinecriilor n inflamaii ale irirsului , apar puni ntre iris i cristalin . Aciunea midriatic folosete pentru examenul fundului de ochi. Este antidot n intoxicaia cu parasimpatomimetice i anticolinesterazice . Ca efecte nedorite pot aprea uscciunea gurii , fotofobie i cefalee, dificultatea n vederea de aproape , constipaie i retenie de urin . Se folosete ca atare sau sub form de preparate de belladonn . Sulfatul de atropin se administreaz de obicei n injecii subcutanate , cte 0,25 1 mg o dat . Durata efectului este de aproximativ 6 ore pe cale sistemic i aproximativ o sptmn pe cale ocular . 2. Scopolamina are aceleai efecte ca i atropina , cu diferene la nivel de SNC. Atropina este excitator SNC , iar Scopolamina este un sedativ psihomotor cu aciune marcat. Se folosete ca sedativ n strile de agitaie motorie marcat . Toxicitatea Scopolaminei este relativ mare. Substituenii semisintetici i sintetici de atropin Substituenii de atropin cu aciune antispastic i antisecretorie gastric au avantajul unei frecvene i intensiti mai mici a efectelor adverse i au durat mai lung de aciune. Butilscopolamina ( Scobutil ) are aciuni parasimpatolitice intense la nivelul musculaturii netede digestive ; are aciune antisecretorie
7

gastric. Spre deosebire de Atropin nu se absoarbe deci , nu se administreaz n colic renal , biliar pentru c nu se obin efecte sistemice. Compuii cuaternari de amoniu trec cu greutate prin membrane , au o disponibilitate redus pentru absorbia n intestin i nu provoac efecte nervos-centrale. Propantelina , Metantelina sunt compui cuaternari de amoniu , utilizai n tratamentul ulcerului pentru aciunea antispastic , antisecretorie. Ca reacie advers , produc constipaie. Pirenzepina (Gastrozepin) blocheaz selectiv receptorii muscarinici M1 de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului.Este indicat n ulcer. La dozele terapeutice inhib secreia gastric , fr a avea alte efecte anticolinergice. Ali substitueni de Atropin , aplicai la nivelul ochiului , au efecte de durat mai scurt i provoac mai puine reacii adverse. Homatropina are aceleai efecte oculare , dar cu efect scurt de 24 de ore. Se utilizeaz n examenul oftalmoscopic.