Farmacologia clinic a remediilor colinergice.

Ac-colina se produce deasemenea de unele esuturi ce nu au comun cu terminaiunile nervoase, de exemplu placent i celulele epiteliului ciliat n care ea ndeplinete funcia de hormon local i acioneaz asupra receptorilor din teritoriul dat. Efectele Ac-colinei sunt bine cunoscute. Putem constata unele detalii: 1) influenele asupra sistemului simpatic sunt nivelate de aciunea asupra celui parasinaptic i se pot manifesta numai la administrarea atropinei. 2) SNC deobicei are loc mai nti stimularea funciilor cu inhibarea lor ulterioar. E caracteristic excitarea, confuzie mintal, nelinite, insomnie (somnul dac survine este cu vise neplcute), tremor, dizartrie, iar uneori convulsii i com. 3) Vasele sanguine stimularea receptorilor colinergici postsinaptici duce la dilatarea vaselor. n plus la aceasta, mai esenial, este vasodilatarea fiziologic a arteriolelor i capilarelor, prin mecanisme ionice i de sintez a oxidului nitric, nereglate de SNV. Remediile anticolinesterazice poteniaz efectele Ac-colinei, indiferent de inervaie. 4) Efectele cauzate de excitarea ganglionilor simpatici i sinapselor neuromusculare (deci receptorii din regiunile ce i au nceputul din SNC) - sunt nicotinice, iar cele de excitare a receptorilor postsinaptici ai SNV i ganglionilor parasimpatici, glandele sodoripare i special din vase sunt muscarinice. M-colinomimeticile Muscarina nu prezint interes terapeutic, ci doar farmacologic. n cantiti mici se conine n ciupercile Amanita muscaria (bureii pestrii). Ele au primit aceast denumire deoarece provocau moartea mutilor domestice (Musca domestic), iar muscarina provine de la substana insecticid din ciuperci. ns cu timpul s-a constatat c muscarina comparativ nu este toxic pentru mute. Ciupercile n afar de aceasta mai conine substane cu proprieti colinolitice i GABA-ergice, deareea i manifest efecte psihoactivitoare asupra omului. Intoxicaiile cu ciuperci se manifest prin simptome colinolitice, colinomimetice i GABA ergice, toate de origine central. Pentru determinarea strii pacientului e necesar de al examina minuios. O cantitate mai mare de muscarina se conine n ciupercile din familia . Locuitorii Siberiei de Est folosesc ciupercile (burei) ca stimulatori ai SNC. Vikinghii strbuni se foloseau de ele pentru majorarea voinei de lupt. Neurtransmisia colinergic este destul de distribuit n organism, formnd domeniul colinergic subdivizat convenional n cel central i periferic. Acetilcolina este neuromediatorul prin care se realizeaz transmisia impulsului nervos. Ea este eliberat din vezicule prin exocitoz permanent n cantiti mici pentru meninerea tonusului funcional, precum i cantiti mari sub influena influxului nervos i potenialului de aciune. Reglarea eliberrii se face prin intermediul auto- i heteroreceptorilor (alfa-, serotonin- i histaminergiic) presinaptici, liganzilor endogeni i preparatelor colinergice, precum i a unor ioni. Astfel, la excitarea autoreceptorii presinaptici i utilizarea preparatelor cu aciune Mcolinomimetic se constat micorarea eliberrii Acetilcolinei din membrana presinaptic. Efect similar se denot i la administrarea antagonitilor de calciu, analgezicelor opioide precum i la excitarea alfa-adrenoreceptorilor presinaptici i prezena ionilor de magneziu. n acelai timp la stimularea heteroreceptorilor presinaptici serotoninici sau la aplicarea ionilor de calciu eliberarea acetilcolinei crete. n loc deosebit n domeniul colinergic l ocup receptorii postsinaptici, subdivizaia n M i N -, iar fiecare din ei n subtisurile M1-M4 i N1 i N2. Acetea sunt situai pe membrana postsinaptic, iar prin intermediul proteinelor G meduleaz activitatea canalelor ionice i enzimele membranare. Astfel, la stimularea M-colinoreceptorilor sunt influenate dou sisteme efectoare fosfolipaza C (prin intermediul proteinei Gq) i adenilatciclaza (prin intermediul proteinei Gi). Fosfolipaca C activat metabolizeaz fosfatidilinozitol difosfatul cu formarea mesagerilor secundari intracelulari inazitaltrifosfai (IP3) i diacilglicerol (D A G). Primul din acetea (IP3) elibereaz calciul din reticului endoplasmatic care formeaz un complex cu calmadulina i activeaz calciu calmodulin Kinaza ce asigur fosforilarea proteinelor intracitoplasmatice. DAG prin stimularea protinkinaza c, intensific de asemenea fosforilarea acestora. Inhibarea adenilatciclazei este responsabil de diminuarea biosintezei i concentraiei AMPc, mesager secundar, ce activeaz proteinkinaza A. Receptorii M- i N- colinergici sunt distribuii att n SNC, ct i la periferie. Astfel, n SNC ei au o rspndire larg, dar predomin densitatea M1 i M4. N1-colinoreceptorii sunt concentrai n nucleul interpeduncular i habemel, precum i terminaiunile presinaptice ale neuronilor corticali i meza-striatile. La nivelul mduvei spinrii N 1-receptorii sunt responsabili de stimularea, celulelor Renshaw. n sistemul limbic se afl exclusiv M 1 i M4 colinoreceptorii, iar n cortex, corpii strici, hipocamp- M1, cerebral M2. Colinoreceptorii nicotinici sunt situai n ganglionii vegetativi simpatici i medulosuprorenale (N 1), plcile neuromusculare (N2). n acelai timp cei muscarinici au o distribuire exclus n organele interne la terminaiunile pre- i postganglionare parasimpatice dup cum urmeaz: M1-ganglionii parasimpatici; M2-miocard, musculatura neted (vascular); M 3-glandele exocrine, musculatura neted (organele interne). Att N1, ct i N2-colinoreceptorii sunt cuplai cu canalele ionice, ndeosebi Na - i mai puin K-, Ca++, cu deschiderea lor i influxul ionilor n celule i respectiv apariia unor efecte stimulatoare.

M-colinoreceptorii sunt legai preponderent cu sistemele enzimatice dup cum urmeaz. M 1 i M4 cu adenilatciclaza cu micorarea coninutului AMPc i apariia efectelor deprimante. Concomitent M 2 i M3 le nchid, relevnd respectiv aciune de deprimare i stimulare. Domeniul colinergic regleaz multiple funcii fiziologice (nervoas superioar, vegetativ i somatic), dar are i implicaii fiziologice complexe att nivel central, ct i periferic. Hipofuncia sistemului colinergic n SNC este responsabil de tulburri de nvgare i memorie spaial, demenia tip ezheimer, iar hiperfuncia de boala Parkinson (tremor, rigiditate, bradichinezei). La nivel periferic att hipofuncia, ct i hiperfuncia pot fi cauza a diferitor maladii i stri patologice (bradicardie, bloc atrio-ventricular, hipotensiune arterial, branhospasm, colici viscerole, ulcer gastro-duodenal, hipersecreia glandelor, miastenia etc). Arecolina Alcaloid din nucile Areca catechu (betelea) pe care le utilizeaz populaia din regiunile estice. Ea provoac o dependen uoar deoarece stimuleaz SNC. Cu scop terapeutic nu se folosete. Pilocarpina alcaloid din Pilocarpus jaborandi. a) f.l.colir 1 i 2% 10-15ml ; pelicule oftalmice cu 0,0027 pilocarpin. 1. Se folosete n tratamentul diferitor forme de glaucom. Mioza i spasmul acomodaiei sunt mai puin durabile ca micorarea presiunii intraoculare. Mioza dureaz de la 3 la 24 ore Spasmul acomodaiei dispare peste 2 ore Efectul de micorare a presiunii intraoculare ncepe peste 10-15 min, max 30 min, durata 4-8 ore. 2. Regimul de dozare: a) Se aplic cte 1-2 pic sol. 1% 2-6 ori pe zi. n cazuri mai grave sau neeficitate se utilizeaz n concentraii mai mari (pn la 6%) sau sub form de unguent; b) Unguentul se aplic 1-2 ori cte 1cm sau pe vrful beiorului de sticl dup pleoapa de jos; c) n cazuri grave se recomand membranele oftalmice 1-2 ori n zi sau ocusert (preparat ce exercit un efect durabil pn la 7 zile); d) E posibil utilizarea cu simpatomimeticele, beta-adrenoblocante, inhibitorii carboanhidrazei etc; e) n glaucomul acutse utilizeaz sol. 4% la fiecare 5-15 min de 5-6 ori, n continuare la 30 min 3 ori, apoi n funcie de necesitate. 3. Reaciile adverse: a) rar-cefalee; b) la utilizarea ndelungat conjunctivit folicular, dezvoltarea toleranei; c) n caracat incipient poate provoca dereglri de vedere. 4. Contraindicaii: a) irit; b) iridociclit; c) maladii oftalmice n care mioza nu e dorit Aceclidina f.l. colir 2,3,5%, ung 3 i 5%. Efectul de micorare a presiunii intracelulare se dezvolt peste 10 min, max. 30 min, durata 6 ore i mai mult. Duc aceste considerente se indic preponderent n glaucomul cronic cte 3-4 instilaii pe zi n sacul conjunctival n atonia intestinal se indic sol. 0,2% 1-2 ml s/c, iar n caz de necesitate se repet de 2-3 ori la interval 20-30 min. Cu scop de cercetare radiologic a tubului digestiv se administreaz 0,5 1 ml sol.0,2% s/c cu 15 min nainte de procedeu. Carbachol - fl.colir 3% - 10 ml. Reprezint un M-N-colinomimetic ce const din: carbamoil colina i hidroxietilceluloz. Spre deosebire de Ac-colin nu se hidrolizeaz de colinesteraz i excit efect mai pronunat i mai ndelungat. Mioza se dezvolt peste 15-20 min i dureaz 4-8 ore. Micoreaz presiunea intraocular efectul ncepe peste 20-30 min, max 2 ore. Hidroxietilceluloza contribuie la penetrarea n iris. Indicaii glaucomul acut i cronic. Regimul de dozare 1-2 pic. Sol. 3% 2-4 ori pe zi. Reaciile adverse. 1) cefalee 2) hiperemie uoar a conjunctivitei 3) senzaie de nisip, usturime n ochi 4) la persoanele dup 40 ani sunt posibile modificri n cristalin Contraindicaii sensibilitate la componeni Precauii la bolnavii cu defecte ale irisului. Preparatele anticolinesterazice Se subdivizeaz dup: I. Timpul aciunii. 1) uor reversibile (10-20 min) edrofoniul; 2) moderat reversilile (1-8 ore) neostigmina, fizostigmina, piridostigmina, galantamina, distigmina, ambenoniul, amipiridina;

3) ireversibile - compuii organofosforici: a) ca medicamente - paraoxon, arniun, ecotiopat; b) ca insuficiente carbofos, diclofos etc; c) ca arme chimice zorin, zoman, etc. II dup aciunea preponderent asupra organelor: A. Cu insuficien asupra tubul digestiv, vezicii urinale: neostigmin - distigmin fizostigmin - galantamin piridostigmin - amipiridin B. Cu insuficiena asupra ochiul: fizostigmin - armin ecotiopat - neostigmin paraoxon - demecoriul C. Cu insuficien asupra musculaturi striate: galantamin - piridostigmin ambenoniu - neostigmin edrofoniut - distigmin D. Cu insuficien asupra SNC - galantamina - fizostigmina Farmacocinetica preparatelor anticolinesterazice Modul de administrare depinde de grup dup apartenena de grup dup structur chimic. Din acest punct de vedere destingem: 1) anume teriare galantamina, firostigmina 2) anume biscuaternare neostigmina, piridostigmina, ambenonial, edrofoniul, demecariul, distigmina Aminele teriare se absorb bine i mai uor traverseaz barierele i membranele biologice, inclusiv i cea hematoencefalic. Aminele biscuaternare posed o absorbie slab i inegal la administrarea peroral, practic nu penetreaz bariera hematoencefalic. Se administreaz de obicei parenteral (s/c; i/m; i/v). Dozele pentru administrarea peroral sunt de 2030 ori mai mari dect pentru cele parenterale. Dup durata efectului la administrare per os constituie: neostigmina 2-3 ore; piridostigmina 3-6 ore, pentru formele prolongate (retard) 4-10 ore; ambenomul 5-10 ore; distigmina pn la 24 ore. Tabelul 1. Durata efectelor oftalmice (micorarea presiunii intraoculare) ale anticolinesterazicelor. Preparatul nceputul max durata Not Neostigmina 10 min 30 min 2-3 ore Slab penetreaz n mediile ochiului Fisostigmina 10 min 30 min De la 4-8 la 24-48 Nu este avantajor n cura prelungit. ore Demecariul 20 min 4-24 ore 4-5 zile Potena mare i durabil Ecotiopatul 15 min 1-2 spt. Efectul este intens i durabil. La administrarea i/v. durata efectului constituie la: edrofoniu circa 10-20 min (survine) peste 15-30 sec; neostigmin circa 20 min (survine) peste 1 min; fizostigmin circa 10-20 min Dup injectarea s/c sau i/m la neostigmin efectul survine peste 10 min, cu o durat de 3-4 ore; la fizostigmin peste 10-20 min cu o durat de 2-4 ore; la galantamin efectul evolueaz mai lent dar mai durabil ca la neostigmin. Indicaiile i elecia anticolinesterazicelor 1. Glaucom fiziostigmin, demecariu, ecotiopat, neostigmin, armin; 2. Atonia intestinal postoperatorie neostigmin, piridostigmin, distigmin, galantamin, amipiridin; 3. Examenul radiologic al organelor tubului digestiv neostigmin, fizostigmin, distigmin; 4. Atonia vezicii urinare neostigmina, piridostigmina, galantamina, distigmina 5. Intoxicaii cu atropin antidepresive triciclice, fenotiazine fizostimnin, neostigmin, galantamin, amipiridin; 6. Miastenia ambenoniu, galantamin, neostigmin, piridostigmin, distigmin; 7. Criza miastenic, diagnosticul miasteniei edrofoniu, neostigmin; 8. Sechelele poliomelitei, traumele nervilor periferici neostigmin, amlenoniu, galantamin, piridostigmin, distigmin; 9. Nervite, polinervite, radiculit galantamin, neostigmin, piridostigmin; 10.Sechelele traumei SNC, ictusului, meningitelor, meningoencefalitei galantamin; 11.Decurarizarea miorelaxantelor antidepolarizante neostigmin, galantamin, piridostigmin; 12.Tahicardie paroxistic supraventricular neostigmin. Contraindicaiile i precauiile remediilor anticolinesterazice. - astm bronic - parkinsonism - obstricie mecanic a intestinului i vezicii urinare

peritonit bradicardie epilepsie hipotensiune arterial I trimestru al graviditii boala ulceroas maladii cardiovasculare

Particularitile farmacologice ale unor preparate: 1) Neostigmina f.l.-compr.0,15, fiole 0,005%-1ml i 5ml. Aspecte farmacocinetice: 1) compus cuaternar de azot; 2) se absoarbe insuficient i variat din tubul digestiv; se indic cu 30 min nainte de mas; 3) traverseaz greu membranele biologice inclusiv cea hematoencefalic; 4) se inactiveaz parial la prima trecere prin ficat; 5) este n parte hidrolizat de colinesteraz; 6) parial se elimin prin urin. Efectele farmacologice sunt cauzate de insuficiena asupra M i N-colinorecep-torilor i determinate de dozele utilizate. Aciunea preponderent, n ordine descrescnd, asupra sistemelor i organelor poate fi reprezentat astfel: tubul digestiv, vezica urinar = sinapsele neuromusculare > SCV > ochiul. Particularitile regimului de dozare n dependen de sistemul cardiovascular. 1) atonia intestinal postoperatorie, constipaie aton, pregtirea pentru urografie, retroneumoperitoneum - oral 1-2 compr./zi sau s/c, i/m cte 0,5-1 ml sol.0,05%), cu repetare la necesitate; 2) retenia urinar postoperatorie - 0,5 ml i/m sau s/c, cu repetare la nevoie n dependen de situaia clinic; 3) miastenie - oral 75-300 mg/zi n 3-4 prize sau 1-4 ml s/c; i/m, concomitent cu atropin. 4) antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante - i/v 1-2,5 mg sau 2-5 ml la nevoie se repet pn la 5 mg (10 ml). Concomitent sau anterior se indic atropina 0,6-1,2 mg parenteral; 5) tahicardie paroxistic supraventricular dac alte metode eueaz; 6) glaucom primar i secundar. 4) Piridostigmina (Kalymin, mstinon) f.l. compr.0,01; dragee 0,06; fiole 1 ml sol. 0,1%. Este similar dup proprieti cu neostigmina i se caracterizeaz prin: 1) se absoarbe mai bine din tubul digestiv; 2) efectul se dezvolt mai lent (este 2 ore) i dureaz 3-6 ore iar din comprimatele retard se elibereaz lent cu o durat de la 4 la 10 ore; 3) acioneaz preponderent asupra muchilor scheletici, cordului, tubului digestiv; Particularitile regimului de dozare n dependen de indicaii: 1) miastenie -1-3 dragee 2-4 ori pe zi sau 120-200 mg/zi n 3-4 prize parenterale se indic s/c; i/m; i/v cte 0,0005 de 5 ori/zi sau 1-5 mg/zi; 2) ca antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante se administreaz i/v lent 0,005 cu 0,5 mg atropin; 3) atonie intestinal, constipaie atona - cte un comprimat dimineaa i seara, sau 1 drageu fiecare 4 ore); Utilizarea piridostigminei necesit precauie primele 3 luni de sarcin; precum i la asocierea cu morfin, barbiturice. Fizostigmina (eserina) alcaloid din seminele mature de Phisostigma venenosum. F.l. fiole 2ml cu 2 mg fizostigmina salicilat; colir 0,1-1%. Particularitile farmacologice in de: 1) efectul este mai manifest asupra ochiului, intestinului i SNC; 2) penetreaz bariera hematoencefalic i nltur efectele colinomimeticelor, fenotiazinelor i antidepresivelor triciclice; 3) interacioneaz cu ambele colinesteraze de care este hidrolizat; 4) se elimin prin urin sub form de metabolii; 5) colirul nu este stabil i se coloreaz n roz la aciunea luminii, cu formarea de metabolii ce exercit aciune iritant asupra conjunctivei. Particularitile regimului de dozare: a) glaucom colir 0,1-1% -1-2 pic 4-6 ori/zi (efectul apare peste 5-10 min i dureaz 4-5 ore ); b) keratite, ulcere trofice ale corneei (alternd cu atropina pentru a mpiedica aderena irisului) c) s/c sau i/v n intoxicaii cu colinolitice, fenotiazine, antidepresive triciclice -2 ml lent la nevoie cte 2-4 ml (2-4 mg) la fiecare 2-4 ore. Distigmina (ubretid). F.l. compr.0,005 N20; fiole 1 ml 0,05 sau 0,1% (0,5 sau 1 mg): Distigmina se caracterizeaz prin : 1) efect anticolinesterazic de lung durat (pn la 24 ore); 2) predomin efectele M-colinomimetice;

Indicaii: a) atonia intestinal postoperatorie b) constipaii hipo-sau atonie, megacolon c) atonia vezicii urinare i ureterelor d) paralizii periferice a musculaturii striate e) miastenia. Regimul de dozare: f) i/m 0,5 mg; urmtoarea injecie peste 24 ore. n caz de tratament individual se prevede ntrerupere 2-3 zile. g) Intern n doza iniial 5 mg pe zi. n dependen de reacia pacientului doza se poate mri la 2 comprmate/zi sau micorarea la un comprimat n 2-3 zile. Galantamina (nivalin) F.l.- fiole 1 ml-1%; 2,5; 5 i 10%; 1%-5 ml/i/v; compr 0,001; 0,005 N20 i 50. Particularitile farmacologice: 1) insuficien preponderent asupra musculaturii striate i tubului digestiv; 2) aciune iritant asupra conjunctivei din care cauz nu se folosete n oftalmologie; 3) penetreaz bariera hematoencefalic; 4) este mai puin toxic ca fizostigmina; 5) Indicaiile de preferin sunt: sechelele polimielitei, nervit, polinervit, radiculit, radiculonervit, paralizii spastice, scheleledup accidente vasculare, procesele inflamatorii, afeciuni toxice, traumatice (ictus, meningit, mielit, meningoencefalit etc.), antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante. Regimul de dozare. La aduli s/c de la 2,5-25 mg/zi. Tratamentul se ncepe cu doze minime, care treptat se majoreaz. Dozele mari se subdivizeaz n 3 prize. Cura pn la 50 zile. Se poate repeta peste 1-1,5 luni de 2-3 ori. Preparatul se recomand de utilizat concomitent cu procedurile de fizioterapie masaj, gimnastic curativ etc, care trebuie ncepute peste 1-2 ore dup adminstrarea preparatului. Ca decurarizant i/v 10-20 mg la aduli. Edrofoniul F.l. flacoane a 10 ml (10 mg ntr-un ml) Proprietile farmacologice: 1) aciune intens asupra musculaturii striate prin mecanism direct, musculotrop i indirect; 2) efectele asupra musculaturii striate se atinge la doze care nu influeneaz M-colinoreceptorii; 3) spre deosebire de neostigmin efectul are laten i durat scurt de aciune. 4) Indicaiile specifice sunt: a) antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante. b) diagnosticul miasteniei; c) criza miastenic. Regimul de dozare 10 mg i/v, efectul dureaz 10 min. Interaciunile anticolinesterazicelor 1) Anticolinesterazicele poteneaz efectele: suxametoniului; colinomimeticelor; -adrenoblocantelor; simpatoliticelor. Combinaii periculoase se constat la asocierea cu ultimele 2 grupe; 2) Efectele anticolinesterazice se sumeaz la asocierea cu: antidiabeticele orale, anesterazicele generale, analgezicele opioide, psihostimulantele SNC (excitantele SNC), glicozidele cardiace, hipnoticele, vasodilatatoarele; 3) Efectele anticolinesterazicelor se micoreaz la asocierea cu: , - adrenomimeticele, - adrenomimeticele, anestezicele locale; 4) Anticolinesterazicele micoreaz efectul: miorelaxantelor antidepolarizante, anticolinergicelor (M-colinoblocantelor, ganglioplegicelor), miorelaxant al aminoglicozidelor; 5) Anticolinesterazicele manifest antagonism cu: - adrenomimeticele, antiaritmicele, antidepresivele triciclice, antiparkinsonienele, anticonvulsivantele, neurolepticele. M-colinoblocantele Clasificarea: I dup structura chimic. Amine teriare: atropina, scopolamina, platifilina, homatropina. Compui biscuaternare : metociniul, pirenzepina, telenzepina, ipratropiul, oxitropiul, butlscopolamina, metilscopolamina, propantelina. II. dup provenien. a) Naturale (alcaloizi) - atropina, hiosciamina, scopolamina, platifilina; b) Sintetice: butilscopolamina, metilscopolamina, metociniul, ipratropiul oxitropiul, propantelina. III. dup utilizarea clinic. a) midriatice homatropin, atropin, tropicamid, scopolamin; b) antispastice platifilin, metociniul, metilscopolamina, butilscopolamin, propantelin; c) antiasmatice ipratropiu, oxitropiu, metociniu;

d) antisecretorii pirenzepin, telenzepin. IV. dup influena asupra receptorilor. a) Neselective atropin, homotropin, scopolamin, platifilin, metociniu, butilscopolamin, tropicamid, ipratropiul, metilscopolamin, propantelin, oxitropiu. b) Selective - M1-CB pirenzepin, telenzepin, M2-CB himbacin, galantamin, M3-CB-hexahidrozildifendiol. Atropina Alcaloid din frunze i rdcinile plantelor solanacea Atropa belladona (mtrguma) i Datura Stramoniun (ciumfaia). Reprezint un racemat din pri egale de L i D-hiosciamin. n plantele proaspete se gsete ndeosebi L-hiosciamina are care este activ farmacodinamic. Atropina se formeaz n timpul uscrii plantei i al extragerii alcaloidului. Intensitatea aciunii sale este cu jumtate din cea a hiosciaminei Farmacocinetica se absoarbe rapid dup administrarea parenteral sau oral cu o biodisponibilitate mare; a) este o amin teriar ce uor penetreaz membranele i barierele biologice; b) difuzeaz n toate organele i esuturile organismului n cantiti mici trec n laptele matern i n sngele fetal; c) dup administrarea intern i i/m sub form de soluie efectul maxim se dezvolt peste o or, iar cea i/v 0,32 mg peste 15-20 min; d) dup utilizarea inhalatorie a 0,5-1,5 mg efectul maxim survine peste 30-90 min; e) 40-50 % se cupleaz cu proteinele plasmatice; f) parial se metabolizeaz n ficat n metabolii inactivi prin hidroliz enzimatic; g) se elimin 75-95% prin urin 30-50% sub form neschimbat. dup injectarea i/v cantitatea de substan neschimbat eliminat prin urin crete; h) T0,5 dup administrarea intern i parenteral constituie 13-16 ore, care crete pn la 38 ore la utilizarea repetat, iar dup folosirea inhalatorie de la 4-5 ore la 24 ore. Farmacodinamia depinde de doze i cile de administrare. Atropina uor traverseaz BHE excit centrul respirator, inhib pe cel vomitiv, micoreaz tremorul i ncordarea muscular. Preparatul micoreaz vdit intensitatea proceselor anabolice. Efectul bronhodilatator se manifest la nivelul bronhiilor de diametru mare i mediu. Concomitent inhib activitatea motorie a cililor epiteliului bronhiilor, cu diminuarea transportului mucociliar. Provoac hiposecreia glandelor bronice ce deseori constituie un dezavantaj la pacienii cu astm bronic. Atropina inhib eliberarea mediatorilor din macrofagi ce constituie la efectul antiasmatic. La tratamentul sistematic cu M-colinoblocante se prentmpin hipertrofia musculaturii netede a bronhiilor i hiperplazia glandelor bronice. Efectul bronholitic survine peste 20-40 min, max 1-2 ore durata 4-5 ore. n doze mici (0,2-0,8 mg) poate micora frecvena contraciilor cardiace (FCC) datorit stimularea centrului nervului vag, iar n doze mari (2 mg s/c) crete conductibilitatea, nensemnat presiunea arterial i micoreaz presiunea n artera pulmonar. La doze foarte mari scade PA datorit inhibiiei centrului vasomotor i aciunii N-colinoblocante. Reduce preponderent secreia bazal i nocturn, aciditatea volumul i activitatea, activitatea enzimatic a sucului gastric. Din partea ochiului provoac midriaza cu un efect maxim peste 30-40 min i restabilirea funciei peste 7-10 zile. Sensibilitatea M-colinoreceptorilor din esuturi i organe poate fi preconizat astfel (n ordine descrescnd): glandele salivare = glandele bronice > m.sphincter pupilae = m.ciliaris = cordul > musculatura neted a organelor interne > glandele gastrice i motilitatea stomacului (consecutiv se cresc i dozele atropinei). Asupra SNC atropina (n doze mari) provoac excitaie motorie i verbal, (la copii pn la 3-6 luni ea lipsete n intoxicaii). La copii mici controlul vagusului e nedesvrit deaceea i efectul atropinei poate fi nensemnat sau chiar paradoxal. Preparatul n doze insuficiente la copii mici, i mai ales nou-nscui, poate s induc sau s mreasc bradicardia (datorit inhibrii M-colinoreceptorilor presinaptici i creterii eliberrii acetilcolinei). Deaceea atropina trebuie indicat n doze terapeutice depline - la nou-nscui i sugari 0,018 ml/kg; 1-5 ani 0,014 ml/kg; 11-14 ani 0,012 ml/kg. Dup 3 ani aciunea atropinei este similar cu cea declanat la adult. Contraindicaii le atropinei sunt: - ateroscleroz i insuficien cardiac avansat; - glaucoma; - ileus paralitic (atonie intestinal); - hipertrofia, adenom de prostat, retenia urinar; - psihoze, tahicardie, graviditate, maladii respiratorii sputa vascoas, lactaie cu precauiela nou-nscui i copii mici. Regimul de dozare s/c la aduli 0,25-1 mg (0,25-1 ml) 1-2 ori/zi; n urgene se poate introduce i i/v. La copii 1-7 ani- 0,2-0,4 ml 1-2ori/zi, 7-15 ani 0,5-1 ml 1-2 ori/zi (sau reieind din doza la kg/corp i vrsta copilului. n premedicaie la aduli-0,02 mg/kg (cel mult 0,5 ml) i/m cu 30-60 min naintea induciei sau nemijlocit naintea acestea i/v, iar la copii 0,002 mg/kg i/m cu 30-60 min sau oral cu 2 ore nainte de inducie. n oftalmologie se indic atropina sub form de colir (picturi oftalmice) 1% cte 1-2 picturi cu scop de tratament sau de diagnostic. Edrofoniul F.l. flacoane a 10 ml (10 mg ntr-un ml).

1) aciune intens asupra musculaturii striate prin mecanism direct, musculotrop i idirect; 2) efectele asupra musculaturii striate se atinge la doza care nu influeneaz M-colinoreceptorii; 3) spre deosebire de prozerin efectul are laten i durat scurt de aciune, 4) indicaii: a) antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante; b) diagnosticul miasteniei i criza miastenic; 5) doza 10 mg i/v, efectul dureaz 10 min. 6) preparatul se recomand de utilizat concomitent cu procedurile masaj, gimnastic curativ etc, care trebuie nceput peste 1-2 ore dup administrarea preparatului. Scopolamina are proprieti asemntoare atropinei dar se deosebete de ea prin: - nu mai puternic influenat asupra ochilui i secreiei unor glande; midriaza survine peste 20-30 min i dureaz 2-5 zile; - acioneaz timp mai scurt ca atropina; - n doze terapeutice exercit efect sedativ cu somnolen i somn; - sub form, aeron se utilizeaz n cimetoze (rul de micare); - acioneaz deprimant asupra sistemului extrapiramidal i transmiterii excitaiei de la cile extrapiramidale spre motoneuronii creierului; - practic totalmente se metabolizeaz n organism; - butilscopolamina (Bucospan, Spanil, Hioscin H), derivat al scopolaminei se livreaz n compimate 0,01; supozitoare rectale 0,01 i 0,0075 pentru copii, suspensie a 0,005g-5 ml); fiole 1 ml-0,02g. Exercit un efect spasmolitic, M-colinoblocant i ganglioplegic util n colicole renale, biliare, intestinale. Micoreaz secreia glandelor gastrice efect benefic n acutizarea ulcerului gastric i duodenal. La aduli i copii peste 6 ani 1-2 comprimate sau o lingur suspensie sau 1-2 supozitoare de 3-5 ori/zi. n cazurile acute s/c; i/m sau i/v 1-2 ml (pn la 5 ml). La copii 1-6 ani 1-2 lingurie de ceai sau un supozitor 3 ori/zi; s/c; i/m; i/v 0,25-0,5 ml 3 ori/zi. Homatropina se deosebete de atropin prin: - efectul midriabic este maxim peste 40-60 min i dureaz 15-20 ore. Se utilizeaz preponderent n oftalmologie cu scop diagnostic i mai rar de tratament sistamatic. Tropicamida (midriacil, midrium) reprezint un M-colinoblocant ce induce midriaza peste 5-10 min, max 20-45 min i o durat 1-2 ore cu restabilirea la iniial dup 6 ore. Se livreaz sub form de colir 0,5 i 1% - 10-15 ml. Platifilina, un alcaloid teriar, este mai puin activ ca atropina. Midriaza i paralizia acomodaie survine peste 20-40 min cu o durat 3-6 ore. Se deosebete de atropin prin aciune ganglioplegic moderat i spasmolitic miotrop direct, inhibiia centrul vasomotor. Acestea fac s fie un preparat de elecie n colicele renale, biliare intestinale utilizarea ei se poate constata o hipotensiune arterial. Metociniul, un M-colinoblocant sintetic, compus cuaternar de amoniu cu un efect bronholitic mai puternic. Ipratropiul, i oxitropiul sunt M-colinoblocante cu aciune bronholitic mai selectiv i se utilizeaz inhalator n astmul bronic. Spre deosebire de atropin manifest o afinitate fa de M-colinoreceptorii bronhiilor. n mecanismul de aciune se presupune c preparatele micoreaz eliberarea tromboxanului A 2 cel mai puternic agent bronhospastic, implicat n patogenia bronhospasmului de diferit origine efectul bronholitic survine peste 5-10 min, max. 30-120 min i o durata 6-8 ore. Se indic (cte 1-2 doze 2-3 ori pe zi cu scop de profilaxia acceselor de bronhospasm, de regul, de origine vagal. Pirenzepina (gastrozepina) este livrat sub form de comprimate a 25 i 50 mg i flacoane sau fiole ce in 10 mg pulbere liofilizat. Este un preparat selectiv ce blocheaz M 1-colinoreceptorii din ganglionii parasimpatici intramurali ai stomacului i celulelor enterocromafinice asemntoare. Acestea din urm contribuie la diminuarea secreiei gastrice bazale i induse de agenii specifici. Concoitent se micoreaz i secreia de pepsinogen, precum i gastrin ca rspuns la aciunea alimentelro. Sunt date precum c pirenzepina exercit efect gastroprotector, indiferent de hiposecretor, i ce nu este realizat, probabil, prin intermediul prostaglandinelor. Efectele sistemice, tipice M-colinoblocantelor, neselective, ndeosebi atropinei nu sunt manifestate. Pirenzepina este un compus triciclic, derivat de benzodiazepine ce manifest numai aciuni periferice. Dup administrarea intern se absoarbe circa 30-50%. Concnetraia maxim n ser peste 3-4 ore. Nu penetreaz prin bariera hematoencefalic i placent. Circa 10% se cupleaz cu proteinele. n organism practic nu se supune metabolismului i se elimin prin rinichi sub form neschimbat. n ulcerul activ se indic se regul, cte 50 mg de 3 ori pe zi primele 2-3 zile cu 30 minute naintea mesei, apoi cte 50 mg de 2 ori pe zi. Pentru profilaxia recidivelor se administreaz cte 25 mg de 2 ori pe zi. n situaiile mai grave (dureri, erozii, sngerri) se recurge la introducerea i/v sau i/m a 5 mg la fiecare 12 ore timp de 2-3 zile, apoi se trece la ingerarea intern. n sindromul Zollinger-Ellis sau dozele recomandate obinuit sunt de 150-200 mg/zi, iar n cazurile rebele 10 mg de 3 ori pe zi i/v sau i/m. Tropicamida (midriacie) se livreaz sub form de colir n flacoane a 10-15 ml soluie de 0,5 i 1%. Este un Mcolinoblocant utilizat preponderent n oftalmologie. Se caracterizeaz printr-un efect rapid i de scurt durat (vezi tabelul 2).tendina de cretere a presiunii intraoculare e mai slab pronunat ca la atropin. Cu scop diagnostic se folosete pentru cercetarea retinei (1-2 picturi soluie 0,5% cu 15-20 min (1-2 picturi soluie 1% de 2 ori la interval de 5 min cu repetare la necesitatea prolongrii efectului peste 20-30 min). cu scop curativ

se utilizeaz soluia 0,5%-1-2 picturi picturi pn la 6 prize pe zi. De regul, se suport bine. Reaciile adverse (accese de glaucom, dereglrile acomodaiei, fotofobia i cele sistemice) apar doar la dozele mari. Tabelul 2 Efectele oftalmice ale M-colinoblocantelor. Midriaza Cicloplegia Preparatele Max (min) Durata Max (min) Durata Atropina 30-40 7-10 zile 40-60 8-12 zile Scopolamina 20-30 3-5 zile 30-60 5-7 zile Homatropina 40-60 24 ore 40-60 24-36 ore Platifilina 20-40 3-5 ore 30-60 5-6 ore Tropicamida 20-45 1-2 ore 20-45 6 ore Interaciuni medicamentoase 1) M-colinoblocantele manifest antagonism cu: - -adrenoblocantele; -adrenoblocantele, simpatoliticele; - inhibitorii colinesterazei; M-colinomimeticele; - vasodilatatoarele; - anestezicele generale (micoreaz durata i profunzimea anesteziei). 2) Efectele se sumeaz la asocierea cu: - Adrenomimeticele; - neurolepticele; - antiaritmicele (chinidina); - hipnoticele; - antiparkinsonienele; - corticoizii; - ganglioplezicele; - anestezicele locale. 3) Combinaii periculoase pot fi la asociere cu: - opioidele (micoreaz analgezia); - digitalicele (poate provoca extrasistolii); - clonidin (induce dereglri ale conductibilitii); - fluorotan (tahicardie supraventricular). 4) Atropina este incompatibil n soluii cu: - heparin, strofantin, bicarbonat de sodiu, cefalotin, hidrocortizon hemisuccinat, soluii alcaline, tiopental sodic, aminofilin. Interaciunile medicamentoase ale miorelaxantelor. Efectele miorelaxantelor sunt accentuate de: - aminoglicozide, amfotericin B, clindamicin, lincomicin, polimexine (parenteral), colistin (parenteral), acidul etacrinic, furosemid, tiazide diuretice, propranolol, chinidina, MgSO 4, tranchilizantele, neuroleptice. Anestezicele generale accentuiaz deprimarea respiratorie a miorelaxantelor. Micorarea efectelorse constat la asocierea cu: - anestezicele generale i/v, - opioidele, - hipnoticele. Efectele miorelaxantelor antidepolarizante sunt antagonizate de remediile anticolinesterazice. Se consider combinaie periculoas asocierea cu IMAO. Clasificarea adrenomimeticelor dup utilizarea farmacoterapeutic I. Vasoconstrictoare sistemice (ca hipertensive sau antihipotensive). - epinefrin - fenilefrin - norepinefrin - metoxamin - efedrin - metaraminol - dopamin - midodrin II. Vasoconstrictoare locale. - nafazolin - efedrin - xilometazolin - pseudoefedrin - indanazolin - adrianol - oximetazolin - fenilefrin - tetrahdrazolin III.Cardiostimulatoare. - izoprenalin - epinefrin - dobutamin - orciprenalin - dopamin - efedrin IV. Bronhodilatatoare. - izoprenalin - orciprenalin

- efedrin - clenbuterol - epinefrin - formoterol - salbutamol - salmeterol - fenoterol - terbutalin - hexoprenalin - izoxuprin V. Tocolitice. - fenoterol - hexoprenalin - salbutamol - ritodrin - terbutalin VI. Vasodilatatoarele periferice - izoxuprin bametan, bufenin VII. Antihipertensive - clonidin - moxonidin - guanfacin. Adrenomimeticele, adrenoblocantele i simpatoliticele Adrenomimeticele utilizate ca vasoconstrictoarele sistemice. Se caracterizeaz prin: - datorit efectului -adrenomimetic are loc constricia vaselor periferice ale pielii i mucoaselor, mezenteriale i renale. Acest efect este mai puin caracteristic pentru vasele musculaturii striate, cerebrale, coronariene. Ca rezultat crete rezistena periferic general cu majorarea PA. Vasoconstricia este cu att mai puternic, cu ct diametrul vasului este mai mic (sf.precapilare metarteriolele arteriolele arterele). Ea interacioneaz att arterele, ct i venele. n rezultatul vasoconstriciei se deschid anasmozele arterio-venoase cu untarea sau centralizarea hemodinamicii i asgurarea cu snge a organelor vitale n cadrul hipotensiunii arteriale de tip hipoton. - adrenomimeticele ca hipertensive sunt folosite, de regul, pentru majorarea presiunei arteriale (cea sistolic pn la 80-100 mm/Hg) i mai puin pentru meninerea ei datorit faptului c reduce semnificativ microcirculaia cu consecinele respective (hipoxie, acidoze, necroz). Micorarea diurezei prin reducerea fluxului renal poate fi un criteriu adecvat al efectului vasoconstrictor. dup dura efectului hipertensiv la administrarea i/v ele se subdivizeaz n: a) de scurt durat 5-15 min - epinefrina (2-5) min - norepinefrina (2-5) min - dopamina (10-15) min b) de durat medie 20-40 min - fenilefrina - matoxamina - metaraminolul - etilferina - izoprenalina c) de lung durat - peste 60 min - efedrina - midodrina - epinefrina stimuleaz i - receptorii ce poate fi efectiv n hipotensiune cu inhibiia sau insuficiena cardiac, deoarece mai nti se manifest efectul cardiostimulator cronotrop i cronotrop pozitiv i apoi -adrenomimetic. tahicardia de rnd cu vasoconstricia i crete presarcinii poate duce la majorarea presiunii n circuitul mic, chiar pn la edem pulmonar. - norepinefrina i 1-adrenomimeticele pure vor provoca vasoconstricie cu creterea presarcinii i respectiv a volumului sistolic i presiunii de ejecie n aort. Ca rezultat sever excitar baroreceptorii cu creterea tonusului vagusului i bradicardie reflectorie. Acest efect nu se va manifesta n cazul reducerii sngelui circulant (hemoragii, deshidratri). - efectele dopaminei sunt n dependen de doza preparatului: a) 0,5-2 g/kg/min se excit dopaminoreceptorii periferici cu dilatarea a vaselor renale, coronariene i, posibil, mezenteriale, iar din partea cordului se constat aciunea inotrop pozitiv fr semne de tahcardie; c) 2-10 g/kg/min se excit 1-receptorii cu efecte pozitive din partea cordului (inotrop, cronotrop, dronotrop i chiar batmotrop); b) peste 10 (15-20) g/kg/min se excit -receptorii cu efect vasoconstrictor tipic i consecinele acestuia. Variaia efectelor n dependen de doze face ca acest preparat s fie de elecie n diferite forme de insuficien cardiovascular de genez necunoscut, nsoit ndeosebi de hipotensune arterial.

Adrenomimeticele ca bronhodilatatoare Excitarea 2-receptorilor din bronhii (prin activarea adenilatciclazei i creterea coninutului de AMPc) cu relaxarea muculaturii netede a bronhiilor de toate nivelurile. Are loc totodat i creterea secreiei glandelor bronice, preponderent a ionilor de Cl - i fluidificarea sputei cu accelerarea transportului mucociliar i drenajului bronhiilor. Dup durata efectului bronhiolitic adrenomimeticele ( 1 i ) se subdivizeaz n: a) de scurt durat - 20-90 min - izoprenalin - epinefrin b) de durat medie - 3-6 ore - orciprenalin - efedrin - salbutamol - terbutalin - fenoterol - hexoprenalin izoxuprin c) de durat lung - 10-12 ore clenbuterol farmoterol salmeterol Adrenomimeticele ca tocolitice Efectul tocolitic este cauzat de excitarea 2-receptorilor din uter cu relaxarea miometrului. Indicaiile iminena avortului spontan i a naterii premature. Tactica utilizrii este n dependent de situaia clinic: a) n cazurile de urgen se recurge la perfuzii i/v timp de 24-48 ore, apoi se administreaz parenteral (s/c; i/m), i ulterior peroral. b) n situaiile mai puin critice se poate administra i/m; s/c sau per os i chiar rectal. La administrarea ndelungat pot fi importante efectele sisitemice i metabolice cu consecine nedorite asupra ftului. Adrenomimeticele ca vasodilatatoare periferice Izoxuprina, butefenina i bametanul prin excitarea 2-receptorilor din vasele musculaturii striate duc la vasodilatare i ameliorarea microcirculaiei i oxigenrii esuturilor n membran. Preparatele au o aciune mai mult sau mai puin selectiv asupra acestor 2-receptori i sunt utilizate n tulburrile circulaiei periferice (angiopatia diabetic, entarterita obliterant, claudiraia intermitent, boala Raynaud, ulcere trofice i spasme vasculare de diferit origine). De rnd cu aceasta sunt date despre eficacitatea lor dei modest, n afeciunile vaselor retiniene i insuficiena cerebral cronic de genez aterosclerotic. Din cauza reaciilor adverse (tahicardie, aritmii, hipotensiune, ameeli, buferi de cldur, dureri originale, nelinite, tremor etc), preparatele respective vor fi contraindicate n maladiile cardiovasculare (aritmii, hipotensiune arterial, angina pectoral), hipertiroidism, hemoragii recente. Cu precauie pot fi recomandate la gravide i numai atunci cnd efectul pozitiv ateptat va depi riscul posibil la mam i ft. Izoxuprina ca vasodilatator se va prescrie oral cte 20 mg 3-4 ori pe zi timp de 2-3 luni, iar n cazuri mai grave i/m cte 10 mg 3 ori/zi chiar perfuzii i/v a cte 20 mg n 100 ml glucoz 2 ori/zi. Bufenina se va administra per oral cte 15 mg 2-6 ori pe zi, iarbometanul 10 mg 3-6 ori pe zi.

Interaciunea adrenomimeticelor (simpatomimeticelor) 1) Adrenomimeticele + antidepresantele triciclice i IMAO-crize hipertensive. Interaciunea se manifest i cteva zile dup ntreruperea administrrii antidepresivelor triciclice i 14 zile dup IMAO. 2) Adrenomimeticele sunt antagoniste ale insulinei i antidiabeticelor orale. 3) Adrenomimeticele scad efectul remediilor antihipertensive ca -AM, clofelinei, octadinei, rezerpinei. 4) Adrenomimeticele la asociere cu ciclopropanul, anestezicele halogenate, teofilina, digitalice determin aritmii cardiace. 5) Adrenomimeticele la asociere cu derivaii xantinici fac posibil apariia unor efecte intense stimulatoare a SNC i cardiace. 6) Cocaina crete aciunea hipertensiv a adrenomimeticelor. Clasificarea adrenoblocantelor - adrenoblocante 1+ 2- adrenoblocante 1 adrenoblocante 2 adrenoblocante - fentolamin - prazosin - iohimbin - argotamin - terazosin

- ergometin - doxazosin - clorampomazin - levomepromazin - droperidol - nicergolin - adrenoblocante 1 + 2 adrenoblocante (neselectiv) 1- adrenoblocante (selective) - propranololu - talinolol - oxprenolol - metoprolol - pindolol - atenolol - alprenolol - acebutolol - sotolol - timolol - nadolol 2 adrenoblocante - butoxamin - adrenoblocante cu aciune membranar nestabilizatoare: - propranolol - alprenolol - oxprenolol - acebutolol - adrenoblocante cu aciune vasodilatatoare: - celiprolol, bevantolol. - adrenoblocante cu activitate simpatomimetic intrinsec: pindolol alprenolol oxprenolol practolol - - adrenoblocante labetalol proxodolol carvedilol Dopaminoliticele Simpatoliticele - clorpramazin - rezerpin - levomeprazin - guanetidin - haloperidol - metildop - droperidol - bretiliu - metoclopramid Farmacocinetica - adrenoblocante Dup gradul de absorbie preparatele se repartizeaz: - mare - 70-100% - acebutalol, alprenolol, pindolol, labetalol, metoprolol, propranolol, timolol, oxprenolol. - mic 15-60% - atenolol, nadolol. Biodisponibilitatea - adrenoblocantelor difer dup cum urmeaz: - 90% - pindolol; - 40-70% - timolol, talinolol, atenolol, metoprolol - 25-60% - oxprenolol, acebutalol, propranolol, labetalol. - 10-15% - nadololu, alprenolol. Dup cuplarea cu proteinele plasmatice - adrenoblocante pot fi: a) 80-90% - propranolol, alprenolol, acebutolol; b) 40-50% - labetalol, pindolol; c) 25-30% - nadolol; d) 1,5-10% - timolol, atenolol. Inactivarea la primul pasaj hepatic constituie una din particularitile farmacocinetice ale - adrenoblocantelor. Acest fenomen este caracterizat pentru: - propranolol, acebutolol, alprenolol, labetalol, metoprolol, oxprenolol, pindolol. Tot odat n urma metabolismului se pot forma metabolii activi. Acest procedeu este mai tipic i important pentru: - propranolol, acebutolol, alprenolol, labetalol, Excreia prin urin sub form neschimbat este invers proporional cu procesele metabolice i constituie la atenolol 90100%, nadolol 70-80%, talinolol 50-60%, acetutolol, pindolol 40%, propranolol, alprenolol, metoprolol 1-5%.