Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Fluorochinolone PDF
Fluorochinolone PDF
FLUROCHINOLONELE
2.1 DESCRIERE
Chinolonele sunt un grup relativ numeros şi în continuă creştere de compuşi sintetici bazaţi
pe nucleul 4-chinolonic. Termenul “chinolone” se referă la compuşi chimioterapici
antibacterieni sintetici extrem de potenţi , fiind numele primei generaţii a acestor compuşi ,
generaţie care a apărut dintr-o incercare de a crea o formă sintetică de clorochină. Aceasta a
fost descoperită în 1934 de Hans Andersag în Germania la Laboratoarele Bayer I.G. fiind
folosită pentru tratamentul malariei în al doilea război mondial.
Prima chinolonă a fost acidul nalidixic , descoperit în 1962 de către George Lesher şi
colaboratorii săi , într-un distilat , încercând să sintetizeze , de asemenea , clorochină. Prima
generaţie conţine şi acidul pipemidic , acidul oxolinic şi cinoxacinul , introduse în terapia
clinică în anii ’70. ( 1 ) Folosirea acestora a cunoscut un regres major datorită dezvoltării
rapide a rezistenţei bacteriene şi a efectelor adverse pe sistemul nervos central relativ
frecvente şi severe. Eforturi intense au fost făcute pentru producerea de compuşi cu proprietăţi
asemenătoare şi acest fapt a cunoscut un avânt considerabil odată cu introducerea fluorului (F)
în poziţia 6 a moleculei , ceea ce a adăugat potenţă mai mare şi spectru de acţiune mai larg.
Ca rezultat grupul conţine acum două familii de compuşi : 4-chinolonele ( numite şi
chinolone “ vechi ”) şi fluorochinolone ( cele “noi” sau “moderne”) , deşi toţi compuşii sunt
denumiţi , cel puţin în literatura anglo-saxonă , chinolone. (15)
Fluorochinolonele pot la rândul lor să fie împărţite în patru grupe :
monofluorinate : din care cei mai studiaţi sunt compuşii 6-fluorinaţi , de tipul
flumechinului ; acest compus diferă de predecesori prin activitatea împotriva
P.aeruginosa
6-fluoro-7-piperazil : este cea mai largă grupă , cele mai cunoscute fiind
ciprofloxacin , norfloxacin , ofloxacin , pefloxacin , levofloxacin (izomerul L al
ofloxacinului)
polifluorinaţi: compusul cel mai studiat din această grupă fiind fleroxacin
derivaţi nafteridinici: aceştia contin un substituent pirolidinil- în poziţia 7 ,
reprezentanţi fiind clinafloxacin şi tosufloxacin.
2.4 FARMACOCINETICĂ
Fluorchinolonele diferă foarte mult în privinţa comportamentului farmacocinetic ,
existând variaţii individuale.
2.4.1 Absorbţia
Fluorochinolonele se absorb la nivel gastric după administrarea orală , variabil , absorbţia
fiind eficientă la unii compuşi ( ofloxacin ) şi mai degrabă slabă la alţii (norfloxacin). Aceasta
este diminuată de asocierea cu majoritatea antacidelor care conţin metale divalente , de tipul
Mg2+ , cu care formează compuşi chelaţi insolubili. De asemenea fierul administrat
concomitent poate avea acelaşi efect. Anumiţi compuşi sunt disponibili şi pentru
administrarea intravenoasă (i.v.) , deşi comportamentul lor este asemănător cu cel din
administrarea orală (p.o.) ( 15 ) .
Nivelele serice maxime se ating între 1 şi 3 ore , de asemenea cu variaţii individuale.
Timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice ( T1/2 ) este între 3 şi 5 ore pentru
norfloxacin şi ciprofloxacin şi 10-11 ore în cazul pefloxacinului.
Biodisponibilitatea generală este de aproximativ 50 % , unii compuşi ajungând până la un
procent de 95%.
2.4.2 Distribuţia
Legarea de proteine este în general slabă , necesitând un volum de dispersie mare.
Penetranţa în ţesuturi este relativ bună , inclusiv la nivel osos şi prostatic. În fluidele tisulare
se ating concentraţii aproximativ asemănătoare cu cele plasmatice , iar concentraţiile din
mucoasa bronşică şi din lichidul interstiţial al epiteliului alveolar sunt chiar mai mari decât
cele serice , în multe cazuri la valori considerabile. Concentraţiile la nivelul macrofagelor
pulmonare sunt de asemenea mari şi fluorochinolonele tind să fie active împotriva
microorganismelor susceptibile când sunt încorporate în neutrofile şi macrofage.
În lipsa inflamaţiei meningelor , concentraţiile în lichidul cefalo-rahidian ( LCR ) sunt mai
scăzute , aproximativ o treime până la o jumătate din cele plasmatice şi , pe baza datelor
existente până acum , acestea nu par să se amplifice semnificativ în caz de prezenţă a condiţiei
mai sus menţionate.
2.4.3 Eliminarea
Chinolonele “vechi” sunt metabolizate în cea mai mare parte , dar complexitatea
produşilor şi gradul în care pastrează activitatea microbiologică diferă.
Fluorochinolonele sunt în principal eliminate renal , producând concentraţii crescute în
urină , parte nemodificate , parte metabolizate şi conjugate. Consecutiv , va apărea acumulare
în insuficienţa renală , dar ca rezultat al metabolismului continuu şi posibil crescut , există
modificări minime în eliminarea medicamentului ca atare. (1 ; 15 )
Concentraţii semnificative pot fi găsite în fecale , parte datorită absorbţiei incomplete ,
parte ca rezultat al excreţiei biliare ; acest fenomen poate reduce dramatic numărul de
Enterobacteriaceae fecale ( acest fenomen fiind observat mai ales la ciprofloxacin şi
ofloxacin) ( 9 ; 12 ; 13 ) . De menţionat că nu există substituire cu tulpini rezistente şi flora
revine la normal după o săptămână sau două ( 9 ) .
Există modificări minime ale florei comensale oro-faringiene , numai Neisseria spp. fiind
afectate notabil ( 9 ) .
Diferenţe marcante există şi între gradul în care fluorochinolonele sunt eliminate prin
transformare metabolică , respectiv prin excreţie renală. Ofloxacinul este eliminat în urină
aproape în întregime nemodificat . În contrast pefloxacinul este convertit aproape total în
metaboliţi pentru a-i reduce activitatea antibacteriană . Ciprofloxacinul şi norfloxacinul sunt
eliminate parţial prin fiecare din cele două procese. Totuşi , există o diferenţă între cei doi
compuşi la administrarea cimetidinei ( deşi nu şi al antihistaminicele H2 mai noi ) . Prin
efectul acesteia pe metabolismul hepatic , afectează concentraţiile plasmatice ale
pefloxacinului , dar nu şi pe cele ale ciprofloxacinului. La pacienţii cu reducerea funcţiei
hepatice uşoară spre moderată , farmacocinetica ofloxacinului este nemodificată , în timp ce
cea a ciprofloxacinului este uşor modificată ; farmacocinetica pefloxacinului suferă
modificări semnificative cu creşterea T1/2 plasmatic şi a timpului de excreţie ( 15 ).
Excreţia se face în principal prin secreţie tubulară si poate fi modificată prin administrare
de probenecid ( agent uricozuric ) . Aproximativ 90% dintr-o doză de ofloxacin apare
nemodificată în urină , comparativ cu doar 10 % dintr-o doză de pefloxacin. Ca urmare în caz
de insuficienţă renală , ofloxacinul se va acumula nemodificat , în timp ce majoritatea
celorlalţi compuşi se vor elimina prin metaboliţi.
La pacienţii vârstnici modificările farmacocinetice sunt variabile şi de obicei de mică
importanţă , de aceea ajustarea dozelor nu este de obicei necesară (1 ; 15 ).
Tabel nr.III Parametrii farmacocinetici ai fluorochinolonelor uzuale ( 15 )
Preparat Doză Cmax Biodisp. T1/2 Vdistrb Lprot Eurina Efecale Curina
(mg) (mg/L) ( h) ( L/70 ( % ) ( % ) (%) ( mg/L )
kg)
Ac. nalidixic 1000 25 1.5 93 2-3 4 2-400
nemodifcat
13 OH
metabolit
>80 conjugat
Ciprofloxacin 500 1,5-2,5 60-80 3-4 300 20- 30-40 15 100-200
p.o. 40
Ciprofloxacin 200 3,5 3-4 200- 75
i.v. 300
Norfloxacin 400 1,5 70 3-4 100 14 30 nemodificat 30 100-400
10 metaboliti
Ofloxacin p.o. 400 3-5 85-95 5-7 170 25 80-90 150-250
Per total , frecvenţa reacţiilor adverse la pacienţii care primesc fluorochinolone este
comparabilă cu cea a celorlalte antibiotice uzuale. Au fost raportate rate de 6-10 % , cu o
frecvenţă de sub 1 % a reacţiilor adverse severe. Deşi frecvenţa şi gravitatea diverselor tipuri
de efecte adverse variază între diferitele tipuri de compuşi , natura evenimetelor este similară
pentru toţi compuşii înrudiţi. Reacţiile adverse legate de tractul gastro-intestinal sunt , de
departe , cele mai comune ( apx.5% ) , în timp ce cele ale sistemului nervos central ( 1-2 % )
ocupă locul al doilea ca frecvenţă , urmate de reacţiile adverse ale pielii ( 0,5-1,5 % ). Marea
majoritate a acestor evenimente se rezolvă fără sechele la oprirea tratamentului ( 15 ).
3.1 DESCRIERE
Ciprofloxacin este denumirea comună internaţională a celui mai folosit preparat din
familia fluorochinolonelor , denumirea IUPAC ( sistematică ) a acestuia fiind acid 1-
ciclopropil – 6-fluoro – 4-oxo – 7-piperazin – 1-il – chinolin – 3-carboxilic. Formula sa
C17H18FN3O3 îl include în grupa a doua de fluorochinolone şi anume aceea a compuşilor 6-
fluorinaţi – 7-piperazilici. ( 29 )
Există o referinţă pentru patent în Europa din 1982 şi încă una din Germania din ianuarie
1986. Bayer Germania a introdus prima dată ciprofloxacin pe piaţă în 1987 , fiind apoi
aprobat de către Food and Drug Administration ( FDA ) şi în SUA . În 1991 a fost introdusă
pe piaţă şi formula pentru administrare i.v. Bayer deţine în prezent patentul în SUA.
3.2 FARMACOCINETICĂ
Ciprofloxacin este un chimioterapic cu spectru larg de acţiune. Este cel mai potent dintre
fluorochinolonele disponibile împotriva bacteriilor Gram negative. Este în special activ
împotriva Enterobacteriaceaelor , inclusiv a celor rezistente la alte clase de antibiotice şi
împotriva P.aeruginosa şi Acinetobacter spp. ; alţi bacili Gram negativ aerobi non-
fermentativi sunt mai puţin susceptibili. H.influenzae , M.catarrhalis şi Neisseria spp. inclusiv
tulpini producătoare de β-lactamaze de N.gonorrhoeae sunt de asemenea foarte sensibile.
Susceptibili sunt atât S.aureus meticilino-sensibil cât şi tulpinile meticilino-rezistente ,
Staphilococcus coagulazo-negativ şi S.pyogenes , în timp ce S.pneumoniae şi enterococii sunt
mai puţin susceptibili. Ciprofloxacin are activitate minimă împotriva M.tuberculosis şi a altor
mycobacterii. Microorganismele intracelulare cum sunt Clamydia , Listeria şi Mycoplasma
sunt de asemenea sensibile (11 ; 12 ; 22 ).