Universitatea de Medicină și Farmacie”Grigore T.

Popa”

Specializarea: Farmacie Generală, Anul I

Modulul de Farmacoterapie și Interacțiuni medicamentoase

TEMA NR. 12

ANTIVIRALE INDICATE ÎN INFECȚIILE HERPETICE

Coordonator rezidențiat: Prof. Dr. Univ. Lenuța Profire

Îndrumător modul: Conf. Univ. Dr. Roxana – Georgiana Taușer

Farmaciști rezidenți: Beraru Roxana- Elena

Bradu Cezara

Maloș Flavia

Mutrescu Ancuța

Năstacă Simona

Nicuță (Plop) Ramona

Usturoi (Platon) Maria

 CUPRINS

I. INTRODUCERE......................................................................................................................2

II. FARMACOTERAPIE..............................................................................................................2

III. INTERACȚIUNI ÎNTRE ACICLOVIR/VALACICLOVIR ȘI ALTE MEDICAMENTE. 3

IV. CONCLUZIE........................................................................................................................5

V. BIBLIOGRAFIE......................................................................................................................5

1
 I. INTRODUCERE

Virusurile herpes simplex VHS-1 şi VHS-2 sunt virusuri ADN anvelopate, larg
răspândite şi care se transmit de la persoană la persoană prin intermediul secreţiilor infectate.
Infecţia debutează la nivelul pielii lezate sau al mucoaselor. Replicarea are loc iniţial la
nivelul celulelor epiteliale, apoi are loc infecţia terminaţiilor nervoase senzitive şi vegetative,
urmată de migrarea virusului la nivelul ganglionilor nervoşi, unde VHS rămâne în stare latentă în
interiorul corpului celular neuronal. Reactivarea VHS poate avea loc la frig, căldură sau sub
influenţa stresului şi este urmată de răspândirea virusului de către persoane care pot sau nu să
prezinte simptome.
Ambele virusuri herpes simplex sunt rapid inactivate în mediu, astfel încât contagiunea
necesită contact apropiat între două persoane. VHS-1 determină infecţii la nivelul buzelor şi
mucoasei bucale; afecţiunile oculare care pot duce la orbire prin afectarea corneei şi encefalita
virală acută sunt frecvent provocate de VHS-1. Infecţia cu VHS-2 se produce de cele mai multe
ori mai târziu în viaţă comparativ cu cea determinată de VHS-1, de regulă odată cu începerea
vieţii sexuale. Frecvent, infecţia cu VHS-2 se manifestă cu ulceraţii genitale dureroase.[4]

II. FARMACOTERAPIE
Tratamentul infecţiilor herpetice localizate la nivelul pielii şi mucoaselor sau al formelor
diseminate se face cu aciclovir, valaciclovir sau famciclovir. Formele rezistente la aciclovir se
tratează cu foscarnet sau cidofovir. Encefalita herpetică se tratează cu aciclovir. Infecţiile
herpetice rezistente la aciclovir se tratează cu foscarnet, doza uzuală fiind de 40 mg/kg la 8
ore (acest medicament nu este disponibil în prezent pe piaţa farmaceutică din România).
Aciclovirul este un analog nucleozidic care, după fosforilări succesive intracelulare
realizate de kinazele virale, inhibă competitiv ADN-polimerazele virale, cu inhibarea sintezei de
ADN viral, fără a inhiba procesele celulare normale ale organismului-gazdă. Valaciclovirul este
prodrog al aciclovirului (este esterul L-valină al aciclovirului), având o biodisponibilitate orală
mai mare decât aciclovirul. Penciclovirul şi ganciclovirul acţionează antiviral asemănător
aciclovirului şi valaciclovirului.[5]

III. INTERACȚIUNI ÎNTRE ACICLOVIR/VALACICLOVIR ȘI ALTE

MEDICAMENTE
Aciclovirul este eliminat în principal sub formă nemodificată în urină prin secreţie
tubulară renală activă. Orice medicament administrat concomitent, care se elimină prin acest
mecanism, poate creşte concentraţia plasmatică a aciclovirului.

2
 1. Probenecidul şi cimetidina

Au fost investigate efectele probenecidului și cimetidinei asupra farmacocineticii

valaciclovirului și a metabolitului său aciclovir.

S-a realizat un studiu randomizat, în doză unică, pe 12 voluntari sănătoși de sex masculin,
aceștia fiind împărțiți în 4 grupe. Primul grup a primit 1 g valaciclovir in monoterapie, urmând ca
celelalte să primească valaciclovir cu 1 g de probenecid, valaciclovir cu 800 mg de cimetidină și
valaciclovir cu o combinație de probenecid și cimetidină. Ulterior, administrarea medicamentelor
–a realizat alternativ între grupuri, astfel încât fiecare grup a primit fiecare regim.

S-a demonstrat că probenecidul și cimetidina au crescut concentrațiile maxime medii în

ser (Cmax) ale valaciclovirului cu 23 și 53% și zonele de sub curbele concentrație-timp (ASC)
pentru valaciclovir cu 22 și, respectiv, 73%; probenecidul și cimetidina au crescut, de asemenea,
Cmax medie a aciclovirului cu 22 și 8% și ASC cu 48 și, respectiv, 27%. Combinația a avut un
efect mai mare decât oricare dintre medicamentele în monoterapie. Efectele lor se pot datora
inhibării competitive a transportului membranar al valaciclovirului și aciclovirului în ficat și
rinichi. Nici cimetidina, nici probenecidul nu au afectat absorbția valaciclovirului. Ambele
medicamente probă au redus rata metabolismului valaciclovirului, dar nu și amploarea acestuia.
Aceste modificări farmacocinetice nu au afectat tolerabilitatea valaciclovirului. [1]

Probenecidul scade clearance-ul renal al aciclovirului.

2. Teofilina

Un studiu experimental pe cinci subiecţi de sex masculin indică faptul că terapia

concomitentă cu aciclovir crește ASC pentru teofilină totală cu aproximativ 50%. Se recomandă
măsurarea concentrațiilor plasmatice în timpul tratamentului concomitent cu aciclovir.[7]

3. Micofenolat mofetil (MMF)

Competiția dintre MPAG (metabolitul MMF glucuronid inactiv) și aciclovir pentru

secreția tubulară renală ar putea explica parțial existența unei interacțiuni. După administrarea
concomitentă de valaciclovir și MMF, clearance-ul renal al aciclovirului nu a fost modificat
semnificativ.

La subiecții sănătoși, este puțin probabil ca amploarea interacțiunilor să fie de

semnificație clinică. Aceste interacțiuni trebuie investigate, însă, la pacienții cu funcție renală
modificată.[2]

În schimb, s-a demonstrat că micofenolatul mofetil, agent imunosupresor, potențează

activitatea herpetică a aciclovirului prin scăderea intracelulară a dGMP
(deoxiguanozinmonofosfat).

3
 4. Ciclosporina A - Aciclovir

A fost studiat efectul ciclosporinei A (utilizată în terapia imunosupresoare la pacienții

supuși transplantului de organe și măduvă osoasă) asupra farmacocineticii aciclovirului la
șobolanii nou-născuți și la cei adulți. Ciclosporina A se administrează în doze de 25 și 50 mg/kg
la nou-născuții de două săptămâni, iar la adulți sub formă de injecție subcutanată. S-a observat o
creștere a concentrației plasmatice a aciclovirului după administrarea de ciclosporină. La nou
născuții tratați cu ciclosporina A, s-a observat că absorbția gastro-intestinală a fost suprimată,
rezultând o biodisponibilitate mărită a aciclovirului, în timp ce absorbția gastro-intestinală a
aciclovirului nu a fost afectată. S-a demonstrat și o creștere a riscului de nefrotoxicitate.[6]

5. Zidovudina- Aciclovir

S-a realizat un studiu prin care s-a încercat să se evalueze eficacitatea și siguranța
administrării zidovudinei singure sau în combinație cu aciclovir ca și tratament pentru sindromul
imunodeficienței dobândite (SIDA). Studiul s-a realizat între decembrie 1986 și octombrie 1987
pe 199 de pacienți. Ultimul pacient care a terminat studiul a fost în aprilie 1988, acesta rezistând
la un tratament de 24 de săptămâni. De la săptămâna 1 la 4 grupul care primeau doar zidovudină
li se administra 2 capsule de 250 mg zidovudină și un comprimat de placebo, grupul care
primeau ambele medicamente (zidovudină și aciclovir) li se administra 2 capsule de 250 mg
zidovudină și un comprimat de 800 mg aciclovir, iar grupul care primeau doar placebo li se
administra 2 capsule de placebo și un comprimat de placebo. De la săptămâna 5 până la 24 li s-a
redus doza de zidovudină la o singură capsulă la fiecare 6 ore.

58 de pacienți din cele 3 grupe nu au completat toate cele 24 de săptămâni din protocol
din diferite cauze: deteriorarea stării de sănătate, nu au mai participat la tratament, au existat
devieri de la tratament, la 8 pacienți au apărut reacții adverse, iar 8 pacienți au murit din cauze
diferite și din grupuri diferite (ex. limfom, mielom, pneumonie, septicemie, cardiomiopatie,
tuberculoză intestinală etc.).

IV. CONCLUZIE
În concluzie, administrarea concomitentă de zidovudină și o doză mare de aciclovir poate
să aducă beneficii și să ajute în reducerea incidenței de infecții cu virusul herpetic cu un risc
minim de creștere a toxicității la pacienții infectați cu SIDA. Mai mult de atât această
administrare concomitentă nu a produs îmbunătățiri în tratarea infecției cu HIV. Prin urmare, co-
administrarea de zidovudină și aciclovir nu a adus îmbunătățiri în starea pacienților care aveau
SIDA. [3]

În schimb, s-a semnalat că această asociere determină o somnolență severă.

4
 V. BIBLIOGRAFIE

1. De Bony, F., Tod, M., Bidault, R., On, N. T., Posner, J., & Rolan, P. (2002), Multiple
Interactions of Cimetidine and Probenecid with Valaciclovir and Its Metabolite
Acyclovir, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(2), 458–463;
2. Dr François Gimenez, Estelle Foeillet, Olivier Bourdon, Steve Weller, Christophe Garret,
Roselyne Bidault, Eric Singlas (2004), Evaluation of Pharmacokinetic Interactions
After Oral Administration of Mycophenolate Mofetil and Valaciclovir or Aciclovir to
Healthy Subjects, 43(10), 685–692;
3. David A. Cooper, Court Pedersen, Fernando Aiuti, J.L. Vilde, Markus Ruhnke, P. Olov
Pehrson, Nathan Clumeck, Charles Farthing, Ruedi Lthy, Richard R. Doherty, Paul A.
Cload and the European-Australian Collaborative Group, The efficacy and safety of
zidovudine with or without acyclovir in the treatment of patients with AIDS-related
complex, Current Science, 1991;
4. Murray PR, Viruses, In: Basic medical microbiology. Elsevier; 2018. p. 93–126;
5. Nahata MC, O’Mara NB, Benavides S, Viral Infections, In: Zeind CS, Carvalho MG,
editors. Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs. 11th ed. Wolters Kluwer
Health; 2017;
6. N Mizuno , C Takagi, N Yamamoto, K Takahashi, Effect of cyclosporine A on the
gastrointestinal absorption of acyclovir in neonatal and adult rats, Biol Neonate, 1998,
74 (3) : 243- 52;
7. https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_836_19.06.08.pdf .