Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs 1, 11.10.2013
Pulberi
Pulveres (FRX) – Powders(USP) – Powder Orales, Pulveres per orales
Pulveres ad usum dermicum (F.E.)
F.R.X. (PULVERES) – TEHNOLOGIC
- Preparate farmaceutice solide alcatuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substante
active, asociate sau nu cu substante auxiliare
- Folosite ca atare sau divizate in doze unitare
- Administrate pe cale orala sau aplicate pe piele sau pe mucoase
1
- Pulberi oftalmice
- Pulberi pentru solutii si suspensii rectale
- Pulberi pentru inhalatii
- Pulberi pentru picaturi orale sau pentru preparate lichide de uz oral
- Pulberi pentru siropuri
- Pulberi pentru injectii si perfuzii
Conform FRX
- Pulberile au particule cu diametrul cuprins intre 0,8 mm (sita IV) si 0,08 mm (80 micrometrii sita IX)
2
Sare fara sodiu – KCl, NH4Cl, CaCl2, citrat de Mg, acid citric, amidon – aport electrolitic echilibrat,
indicat in afectiuni insotite de retentie hidrosalina, edeme, stari de hipocalcemie induse de diuretice
Saruri pentru rehidratere orala
Septofag – urotropina, clorura de Zn, ulei de pin – antiseptic astringent local, spalaturi vaginale
Fenosept
Clasificarea pulberilor
Compozitie (FRX )
pulberi simple (cu o singura substanta activa)
pulberi compuse (cel putin doua substante active)
Mod de formulare
pulberi oficinale (3 exemple in FRX)
Pulberi magistrale
Tipizate (industriale)
Grad de finete
- Sita IV – pulbere grosiera (grossus) 0,8 mm
- Sita V – pulbere mijlocie 0,315 mm
- Sita VI – pulbere semifina 0,250 mm
- Sita VII – pulbere fina (subtilis) 0,160 mm
- Sita VII – pulbere foarte fina ( subtillissimus) 0,120 mm
- Sita IX – pulbere extrafina 0,08 mm
- Pulbere coloidala (diametru inferior valorii de 0,5 micrometrii) (pulvis impalbabilis, site de matase)
PH.E, editia a VIIa – pulbere grosiera, pulbere moderat fina, pulbere fina, pulbere foarte fina
3
- Particule fine, neaderente, unitatea (entitatea) cea mai mica a unei pulberi
- Pastreaza caracteristicile individuale (proprii)
- Particulele au dimensiuni care nu mai pot fi micsorate decat prin ruperea legaturilor cristaline sau
moleculare
Necesita un consum mare de energie
Particulele se incarca energetic
Devin instabile (metastabile) energeticv
Prezinta tendinta de reunire
- Agregate de particule constituite din particule individuale (primare), asociate (reunite) prin diverse
procedee
Sinterizare - aglomerarea la cald (temperatura) sub presiune si este intalnita la metale si
produse ceramice
Cresterea cristalelor – in solutii suprasaturate
Agregatele - sunt mai stabile la solicitarile mecanice comparativ cu particulele primare
Aglomerate
- Sunt constituite din asocieri de mai multe particule legate intre ele prin forte de legatura (forte
electromagnetice slabe, forte vand der Waals, sau frecare)
- Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi usor desfacute prin cernere, agitare sau triturare la mojar
- Intre aceste componente ale sistemului pulverulent exista spatii capilare sau pori care reprezinta 26%
din volumul unei pulberi
Pulberile sunt caracterizate printr-o serie de proprietati (dimensionale, superficiale, reologice, farmaceutice)
- Implicatii in tehnologia lor si a formelor farmaceutice in care pulberile intervin ca faza intermediara
- Eficacitatea terapeutica
4
5
Suprafata particulelor
Suprafata este determinata de modul de preparare a pulberii (gradul de diviziune)
- Pulberile obtinute prin pulverizare mecanica au particulele plate sau aciculare
- Pulberile obtinute prin procedee chimice (precipitare) contin particule mai fine, poliedtrice, care au
tendinta de aglomerare
Suprafata particulelor
- Regulata si neteda, la particulele de forma sferica
- Neregulata cu asperitati (rugoasa) la majoritatea particulelor
Particule mai mici, suprafata specifica mai mare, absorbtia va fi mai rapida – exemple
Griseofulvina – administrata sub forma de pulbere micronizata, dimensiounea particulelor de 1,6
micrometrii se absoarbe mai bine decat particulele cu 10 micrometrii
Acidul acetilsalicilic – particulele de 800 micrometrii provoaca o absorbtie lentaa si leziuni gastrice,
comparativ cu particulele de 125 micrometrii
Sulfamidele fin pulverizate sunt mai active
Acetatul de medroxiprogesteron – sub forma de pulbere fina este de 20 de ori mai activ fata de cel
grosier
ADSORBTIA
- Este interactia dintre particulele a doua faze (dintre care una este reprezentata de faza solida, iar a doua
de vaporii de apa sau de gaze ), cand particulele unei faze sunt retinute pe suprafata celeilalte
6
Adsorbtia
- Fizica – cand intre particule se formeaza legaturi Van der Waals
- Chimica – chemosorbtie – cand substanta adsorbita reactioneaza cu substanta adsorbanta
- De natura electrica – datorita incarcarii electrice a particulelor
- La suprafata particulelor actioneaza un camp de forte (conferit de procesul de pulverizare: sarcini
electrice, electricitate statica sau magnetica), capabil sa atraga moleculele de gaze (aer), sau vapori de
apa cu care vin in contact sa le adsoarba
- Cu cat particulele sunt mai fine (porozitatea mai mare, suprafata specifica mai mare) cu atat adsorb o
cantitate mai mare de gaze sau de vapori de apa
- De exemplu: caolin, carbonat de Mg, MgO, Al(OH)3, amidon, lactoza etc
- Datorita capacitatii lor de adsorbtie pulberile sunt folosite intern (cele mentionate anterior) ca
adsorbante ale gazelor si sucurilor gastrice iritante, sau extern ca pudre sicative
- adsorbtia vaporilor de apa din atmosfera cu umiditate crescuta, peste limita de stabilitate de catre
pulberile higroscopice (metenamina, Br-, I-, alcaline, clorhidrat de pilocarpina, fenobarbital sodic,
heparina sodica, nistatin) si delicvescente (CaCl2, cloralhidrat) la care tensiunea de vapori a
substantelor < tensiunea vaporilor de apa din atmosfera
- pierderea apei de cristalizare (substante eflorescente , la care tensiunea de vapori a substantei> tensiunea
vaporilor din atmosfera), borax, fosfat disodic, sulfat de zinc, sulfat de magneziu, tiosulfat de sodiu
CAPACITATEA DE COMPRIMARE
- reprezinta capacitatea pulberii de a-si micsora volumul sub influenta unei presiuni externe (prin
comprimare) cand se obtin agregate stabile, care nu se desfac decat prin sfaramare sau umectare
(dezagregare)
- depinde de
suprafata particulelor; suprafata este mai neregulata, capacitatea de comprimare e mai buna
porozitatea pulberii, de reteaua capilara
folosita pentru prepararea comprimatelor si a capsulelor operculate
7
Fluiditatea = cantitatea de pulbere (in grame) care curge in anumite conditii, printr-un orificiu calibrat in functie
de timp,
- Particulele au o dimensiune mai mica (sunt mai fine) – fluiditatea este mai mica, (frecarea si coeziunea
dintre ele sunt mai mari -> pulberea are tendinta de aglomerare)
- Particulele de forma sferica curg mai usor decat cele de forma neregulata
- Umiditatea adsorbita de pulbere dezavantajeaza curgerea; starea higrometrica a mediului influenteaza
realogia pulberilor
ADEZIVITATEA
plana
- Densitatea reala – densitatea materialului solid din care provine pulberea, se obtine reducand particulele
de pulbere la dimensiuni atat de mici incat sa nu mai existe pori interni intre particulele pulberii (prin
operatia de micronizare)
- Densitatea aparenta – reprezinta raportul dintre masa pulberii si volumul ocupat de aceasta; nu este
specifica substantei
- Este determinata de gradul de dispersie; porozitatea sistemului solid; densitatea aparenta inainte de
tasare; densitatea aparenta dupa tasarea pulberii; densitatea si volumul aparent inainte si dupa tasare au
valori diferite
- Densitatea relativa – raportul dintre densitatea aparenta si densitatea reala
Proprietatile farmaceutice
8
USCAREA
- Reprezinta operatia de indepartare totala sau partiala a umiditatii dintr-o subst med sau produs vegetal
sau material auxiliar (amidon)
- Ea nu este o operatie obligatorie, aplicandu-se atunci cand materialul respectiv depaseste limitele de
umiditatea admise de farmacopee (aceste procente care nu determina schimbari in structura
materialului)
- Limita de umiditate reprezinta procentul de umiditate care nu determina schimbari in structura
materialului
- In FRX se intalneste monografia intitulata “pierdere prin uscare”
- Prin procedeele prevazute in monografie se stabileste baza compusilor volatili de orice natura din subst
farmaceutice, produsele vegetale sau prep farmaceutice, pierdute in conditii de temperatura, presiune si
timp specificate in monografiile respective. Limitele admise se exprima in grame si se calculeaza
procentual (PPU- pierdere prin uscare)
FRX prevede anumite limite asupra umiditatii admise in monografii la urmatoarele alineate
1. Apa – fruct de anason dulce (cel mult 9%); Frunza de menta – cel mult 13%
2. pierderea prin uscare – frunza de digitala, radacina de valeriana
3. pierderea prin calcinare – talc, oxid de zinc, sulfat de magneziu
Subst med solide sunt uscate in prealabil, daca este cazul – subst eflorescente (in vederea respectarii
concentratiei prescrise), higroscopice (pentru a preveni interactiile intre componentele asociate)
Uscarea la aer -20-30 grade celsius – produsele vegetale si subst eflorescente (fosfatul de sodiu cristalizat)
- Exsicator in prezenta unor subst deshidratante (acid sulfuric, pentaoxid de fosfor, clorrura de calciu
anhidra, silicagel anhidru) operatia se efectueaza la temperatura camerei timp de 24 de ore, daca nu se
prevede altfel (substante termolabile sau care absorb umiditatea atmosferica in timpul conservarii)
- Etuva la 105 grade C, timp de 3-4 ore, daca nu se prevede altfel *subst termostabile)
- Vid in etuva sau in exicatoare speciale, la o presiune de cel mult 2,7 kPa (20,3 mmHg) daca nu se
prevede altfel
Scopurile uscarii
9
Uscarea permite
- solutii extractive obtinute din produse vegetale, animale sau din culturi in urma biosintezei sau
bioconversiei
- plasma umana
- seruri
- vaccinuri
- suspensii din tulpini microbiene
- metoda consta in transformarea apei (prin congelare) in gheata, urmata de evaporarea sa directa, ca
vapori, la temperatura si presiune scazuta, fara a mai trece prin stare lichida
- prin acest procedeu se elimina posibila descompunere a substantelor sub influenta temperaturii si a
oxigenului
- metoda este mai putin folosita pentru uscarea pulberilor, ci mai ales pentru indepartarea apei din solutii
sau suspensii (ce contin vitamine, hormoni, antibiotice), tesuturi animale sau vegetale (produse
biologice, plasma umana), extracte, corpuri solide care contin apa
- dupa uscare, produsele au o structura uscata, friabila, sunt stabile si de aceeasi marime si forma ca ale
masei initiale
- USCAREA IN EXSICATOR – MAI ALES PENTRU DEPOZITARE SI CONSERVAREA
PULBERILOR
MARUNTIREA SI PULVERIZAREA
- MARUNTIREA (SFARAMAREA-CONCASAREA)
Sfaramarea - este o operatie preliminara, care se intalneste in procesul tehnologic de obtinere a pulberilor
Maruntirea – este operatia de divizare grosiera, prin care un corp solid (sub forma de bucati mai mari) este
adus in fragmente de dimensiuni cuprinse de la cativa cm la 1 mm (in cadrul produselor vegetale)
Conform FRX –
10
- Reducerea dimensiunilor particulelor unei subst solide, sub actiunea unei forte mecanice care intervine
asupra fortelor de coeziune dintre particulele materialului de pulverizat
- In domeniul farmaceutic, pulverizarea urmareste transformarea materialelor solide in particule cu
dimensiuni mai mici de 1 mm (conform FRX mai mici de 0,8 mm, corespunzator sitei IV, pana la
dimensiuni de ordin coloidal, produsul obtinut fiind o pulbere)
- In general in cazul substantelor solide nu se poate face o delimitare neta intre maruntire si pulverizare,
pulverizarea fiind precedata de maruntire; de obicei maruntirea are un rol secundar, putand lipsi
1. asigura omogenitatea pulberilor compuse – omogenitatea si dozarea corecta sunt asigurate prin folosirea
unor subst cu dimensiuni cat mai apropiate si fin pulverizate; prin reducerea diferentei de marime a
particulelor se evita separarea (segregarea) lor
2. manipularea mai usoara a materialelor voluminoase
3. accelerarea unor operatii fizice de prelucrare a subst: uscarea, extractia, dizolvarea
4. asigurarea unei resorbtii mai bune a subst med in organism
- se executa la nevoie, deoarece prin aceasta operatie creste suprafata specifica a pulberii
- pentru caracterizarea modului de pulverizare se utilizeaza termenul de grad de diviziune (de maruntire)
11
- Subst volatile, mirositoare, colorante se pulverizeaza in mojare folosite exclusiv in acest scop
- Subst active si puternic active se prelucreaza in mojare cu peretii luciosi sau cu porii acoperiti de o subst
inerta, triturata anterior
1. precipitarea fizica – metoda este bazata pe concentrarea si evaporarea solventului, cand se obtin
particule cu diametre ce depind de:
viteza de precipitare (lenta sau rapida);
Concentratia solutiei (diluata sau concentrata);
Temperatura
Frecventa agitarii in timpul operatiei
Prin precipitarea rapida din solutii calde si concentrate se obtin particule cu granulometrie variata cu
tendinta de a se aglomera
Prin precipitarea lenta a solutiilor reci si mai diluate se obtin precipitate fine, usoare, formate din
particule cu dimensiuni apropiate
Se obtin precipitate amorfe sau cristaline
Se pot obtine si polimorfi: substante cristalizate in diverse forme cristaline, cu solubilitati diferite si
implicit, cu BD diferite
- se intalneste la oxidul de calciu, care este tratat menajat cu apa. In urma hidratarii creste temperatura (reactia
exte exoterma), se evapora o parte din apa si se formea za hidroxid de calciu sub forma de pulbere foarte fina.
- se intalneste la – carbonat de amoniu, clorura de amoniu, anhidra arsenioasa, iod, camfor, clorura mercurica,
calomel, sulf sublimat – floare de sulf
12
- glicerofosfat de calciu, clorura de calciu sau oricare sare solubila de calciu+ saruri ale acidului fosforic,
acidului salicilic _ carbonat alcalin carbonat de calciu care precipita
- Distributia uniforma (inteprandurea) particulelor a doua sau mai multor componente ale unui amestec de
pulberi, fara ca aceasta sa sufere vreo modificare fizica sau chimica,
- O operatie fundamentala care consta in obtinerea unei asocieri, pe cat posibil omogena, din doua sau
mai multe produse solide, moi, lichide sau gazoase
- Rezultatul acestei operatii este un amestec statistic omogen, adica orice fractiune sau doza din amestecul
respectiv, luata la intamplare, contine aceeasi constituenti, in aceleasi proportii ca in totalitatea
amestecului
- Amestecarea are drept scop diminuarea heterogenitatii din interiorul unui produs, alcatuit din doua sau
mai multe faze (solid, semisolid, lichid, gaz)
- Conditioneaza asigurarea unui dozaj corect a subst med in forma farmaceutica (pulberi compuse,
capsule)
- In procesul de amestecare actioneaza trei tipuri de forte: forte de gravitatie, forte de centrifugare, forte
de frecare
- Aceste forte depind de un nr mare de parametrii legati de – materialulul supus amestecarii (subst de
amestecat); aparatura folosita, conditiile de realizare a amestecari
Particulele echidimensionale(cu forma sferica) se amesteca mai usor comparativ cu cele de forme
variate
Particulele plate sau aciculare, datorita tendintei lor de aglomerare in fascicule, se omogenizeaza mai
greu prin amestecare
In pulberile cu particule polidisperse, particulele mai mari formeaza intre ele goluri, in care se interpun
particulele mai mici, incat acestea, la sfarsit se pot gasi la fundul amestecului
Din aceasta cauza sunt necesare pulverizarea, cernerea, analiza granulometrica prealabila, pentru a
obtine pulberi cu aceeasi marime
Densitatea particulelor
- Particulele mai dense (grele) vor avea tendinta de a cadea la baza amestecului.
- Conform FRX particulele (pulberile) cu densitate mai mare se adauga la inceput sau altfel spus,
Umiditatea (higroscopicitatea)
- Umiditatea pulberilor determina tendinta de aglomerare a acestora, de aceea amestecarea pulberilor este
precedata de uscarea lor
Sarcina electrostatica
13
- Miscarile violente din timpul amestecarii pot desprinde electronii de la suprafata particulelor, care
astfel, capata sarcini pozitive sau negative, respingandu-se sau atragandu-se
- Pentru a evita acest lucru:
In pulbere se adauga Aerosil 200 (o pulbere cu o suprafata specifica foarte mare) care micsoreaza
desprinderea electronilor de la suprafata particulelor
Sau la dispozitivul de amestecare, pentru evitarea fenomenelor de electrizare nedorite, se introduc
varfuri metalice legate cu pamantul, pentru a permite sarcinilor sa se elimine
- Cand proportiile celor doua componente ale unui amestec sunt egale se obtine un amestec omogen
- Daca insa, in amestec, unul dintre componente este in proportie mica, atunci el poate fi inegal repartizat,
cu aparitia unor zone mai concentrate si a altora mai diluate
- Acest aspect este semnificativ in cazul pulberilor cu substante toxice
- De aceea, la prepararea pulberilor titrate cu subst toxice, diluarea acesteia cu lactoza (excipient diluant)
se face in progresie geometrica (diluare geometrica 1:1, 2:2, 4:4 etc)
- tipul de amestecator
Daca subst sunt in cantitate mica si au o granulometrie apropioata, amestecarea se face odata cu pulverizarea,
prin triturare la mojar
1. in acest caz, factorul cel mai imprtant este reprezentat de gradul de diviziune al particulelor fiecarui
component, fiecare component trebuie sa fie de aceea pulverizat, cernut si apoi amestecat
2. aceasta operatie este influentata de proportia componentelor
14
se adauga la inceput cele in cantitate mai mica, apoi progresiv celelalte componente in ordinea
crescanda a cantitatii,
iar cele cu cantitati mai mari se adauga fractionat,
la pulberile titrate - diluantul se adauga fractionat
- influenteaza mai putin omogenitatea, cat mai ales stabilitatea in timp a pulberii
- Substantele cu densitate diferita se amesteca mai greu, de aceea cele cu densitate mare se adauga la
procent de 85-90%)
- Modul sau felul cum se face amestecarea, aducand in mojar pulberea care adera de peretii acestuia cu o
CERNEREA – operatia de separare a particulelor de diferite marimi, rezultate in urma pulverizarii, cu ajutorul
unei site, cand rezulta doua fractiuni:
- Una care contine particulele mai mici decat dimensiunile ochiurilor sitei si care se numeste cernut
- Si alta care are particule de dimensiuni egale sau mai mari decat dimensiunile ochiurilor unei anumite
site si se numeste refuz
Cernerea se aplica
- Dupa pulverizare, daca echipamentul folosit la aceasta operatie nu este prevazut cu sita
- Pentru cantitati de pulb eri sau dupa obtinerea unei pulberi compuse (conform FRX), in cazul in care
cantitatea obtinuta este mai mare de 20 g, pentru obtinerea unui amestec uniform
- Atunci cand exista indicatia expresa in acest sens
- Pulberile care intra in compozita pulberii alcaline pentru solutia Bourget se trec prin sita V;
- In cazuri speciale cernerea are ca scop:
Desfacerea aglomeratelor de pulbere sau a granulatelor dupa uscare
Indepartarea excesului de pulbere (in cazul granulatelor folosite la comprimate care trebuie separate de
o cantitate prea mare de pulbere)
! pentru cernere se utilizeaza o singura sita
Clasarea (sortarea)
- Operatia de separare a unei pulberi in fractiuni (grupe) cu domenii inguste ale marimii particulelor,
fiecare grupa continand (sau avand) particule cu dimensiuni apropiate (avand limitele superioara si
inferioara diferite)
- Se efectueaza cu mai multe site asezate unele peste altele cu dimensiunile ochiurilor sitei in ordine
descrescatoare de sus in jos. Capacul este pus peste prima sita de sus, iar recipientul se afla la baza
sitelor.
15
SITE
MODULUL
- Un nr conventional care se obtine prin adaugarea (insumarea) unei unitati (1) la cifra obtinuta inmultind
cu 10 logaritmul zecimal al deschiderii ochiurilor sitei exprimat in micrometrii si rotunjit la unitate
Sitele la care dimensiunea ochiurilor este mai mare de 1 mm se numesc, conform FRIX ciururi
- Ciururile (sitele I,II,III) au suprafata de cernere confectionata din placi metalice sau placi din tabla
perforata sau gratare
A. Caracteristicile suprafetei de cernere (in special forma ochiurilor, marimea ochiurilor, natura materialului din
care este confectionat) – prin ochiurile circulare trec mai usor particulele sferice
B. suprafata utila de cernere (suprafata utila de cernere reprezinta procentul de spatii libere de cernere din
suprafata totala a sitei) – la cernere se pot obtine pulberi groscioare sau fine in functie de diametrul ochiurilor
2 2
S= l /(l+d) x100
16
Factor Actiune
A. Caracteristicile suprafetei de cernere (in Prin ochiurile circulare trec mai usor particulele
special forma ochiurilor, marimea ochiurilor, sferice
natura materialului din care este confectionat)
B. Suprafata utila de cernere (procentul de spatii La cernere se pot obtine pulberi groscioare sau fine in
libere de cernere din suprafata totala a sitei) functie de diametrul ochiurilor.
2 2
S=l /(l-d) X 100
C. Parametrii de miscare - Viteza si acceleratia particulelor sunt functie
de viteza de cernere;
- Traiectoria particulelor (miscarea materialului
pe sita) este rectilinie sau oscilatorie;
- Lungimea drumului parcurs de pulbere;
- Grosimea stratului de pulbere de pe suprafata
sitei;
- Sistemul de decolmatare a ochiurilor.
I. Stratul de pulbere este mai subtire - Materialul parcurge un drum cat mai lung pe
suprafata de cernere;
- Se executa mai multe miscari in unitatea de
timp (miscarea este oscilatorie);
- Are amplitudine mai mare si este insotita de
socuri din timp in timp pentru a nu se infunda
ochiurile sitei – colmatare);
II. Viteza cernerii este mai mare - Randamentul este mai bun si calitatea
corespunzatoare
D. Proprietatile produsului (materialului) de - Natura si forma particulelor;
cernut - Volumul aparent;
- Friabilitatea;
- Abrazivitatea;
- Caracterul higroscopic;
- Continutul in umiditate;
- Capacitatea de a se electriza (prin frecarea
17
materialului).
E. Modul de inclinare a sitei - Influenteaza debitul de cernere si marimea
particulelor care trec;
- Inclinarea sitei micsoreaza deschiderea
ochiurilor;
- O pulbere care trece printr-o sita orizontala nu
mai trece atunci cand sita este inclinata
deoarece se micsoreaza deschiderea ochiurilor
sitei.
F. Mediul ambiant - Starea higrometrica si umiditatea relativa care
determina aglomerarea particulelor si cernerea
devine dificila;
- Sarcinile electrice exogene cu care sunt
incarcate particulele (din timpul pulverizarii).
- In farmacie:
Site – actionate manual, mecanic (electromecanic), sonic;
- Fixe sau mobile;
- Cu suprafata plana, circulara sau banda;
- Cu ochiurile din tesatura sau placi perforate (ciururi)
- La sitele actionate mecanic se combina miscarile oscilante cu cele rectilinii si circulare, miscarile
eliptice, perpendiculare pe sita sau circulare, miscarile vibratorii;
- Toate aceste miscari maresc randamentul de cernere.
18
Utilizand sita urmatoare, sita superioara, reziduul trebuie sa fie de minim 60% fata de cantitatea
initiala, daca nu se prevede altfel;
Talc – granulatia se determina prin cernerea prin sita VIII;
19
nou in 4 parti dintre care 3 parti se indeparteaza si ramane fractiunea care se va analiza; aceasta
metoda este mai precisa, dar este necesar ca lotul de pulbere sa fie omogen;
O a treia metoda consta in prelevarea probelor din locuri diferite ale pulberii;
Numarul de probe luate, cel putin 4, se reunesc, se amesteca pentru omogenizare, formand o proba
unica; cu aceasta proba se procedeaza ca in metoda expusa anterior.
20
Pulbere grosiera – pulbere din care cel putin 95% din particule trec printr-o sita nr 1400 si din care
cel mult 40% (m/m) trec printr-o sita nr 355;
Pulberi moderat de fine – pulbere din care cel putin 95% din particule trec printr-o sita nr 355 si din
care cel mult 40% trec printr-o sita nr 180;
Pulbere fina – min 95% - 180; max 40% - 125;
Pulbere foarte fina – min 95% - 125; max 40% - 90;
Atunci cand pulberea este caracterizata printr-un nr de sita, cel putin 97% din pulbere trebuie sa
treaca prin sita cu acest nr, daca nu se prevede altfel.
Divizarea pulberilor
- Se aplica pulberilor divizate, fiind o operatie care urmeaza amestecarii;
- Este precedata uneori de o noua cernere (pentru reomogenizarea pulberii);
- Eliberarea pulberii in doze unitare prezinta urmatoarele avantaje:
Asigurarea unui dozaj corect;
Ameliorarea conservarii;
Mascarea gustului si mirosului neplacut al unor componente, daca pulberea este divizata in casete
sau capsule gelatinoase.
21
- Fiecare portiune se imparte in 5, maxim 10, pentru ca eroarea sa fie cat mai mica.
Dupa divizare, in farmacie, fiecare doza este introdusa in invelisul respectiv, care poate fi reprezentat de:
- Capsule de hartie (capsule papiracee) simpla sau pergaminata, parafinata, siliconata, cerata, care se
indeparteaza inainte de administrarea preparatului
- Capsule amilacee (casete) care se administreaza impreuna cu pulberea
- Capsule de gelatina tari (capsule gelatinoase) capsule operculate, gelule, capsule cu capac, care se inghit
odata cu continutul
Pulberi nedivizate
- Pulberile nedivizate sau in vrac sunt mai rar pulberi de uz intern si sunt mai ales pulberi de uz extern;
- la pulberile nedivizate de uz intern (pentru administrare orala) dozarea se face subiectiv, de catre pacient
(este aproximativa);
- aceste pulberi nu trebuie sa contina substante puternic active, sau, in cazul in care contin astfel de
substante, acestea trebuie sa fie numai in doze foarte mici;
- dozele maxime admise se verifica intocmai ca la solutii;
- majoritatea pulberilor nedivizate sunt pansamente gastrice, cu substante neutralizante, adsorbante,
anestezice, antispastice, administrarea facandu-se dupa prealabila dispersare sau dizolvare intr-un lichid
(apa sau limonada).
Materii prime
A. substante medicamentoase;
B. substante auxiliare:
- diluanti;
- adsorbanti, coloranti;
- conservanti, aromatizanti;
- agenti de parfumare;
- agreganti;
C. materiale si recipiente de conditionare.
22
Clase farmacologice
- AB – tetraciclcina, cloramfenicol, bacitracina, sulfat de neomicina;
- Antimicotice – nistatin, clotrimazol;
- Antiseptice – antimicrobiene – sulfamide, acid boric, dermatol, acid salicilic, ulei volatil de menta;
- Astringente – ZnSO4, alaun;
- Alcalinizante – MgO, NaHCO3, Al (OH)3;
- Analgezice – antipiretice – propifenazona;
- Coleretice-colagoge – laxative – sulfat de sodiu, fosfat disodic, sulfat de magneziu;
- Sedative – bromuri, fenobarbital;
- Cardiorespiratorii – cafeina, nitrit de sodiu, iodura de sodiu, benzoat de sodiu;
- Saruri pentru rehidratare orala;
- Antispastice, spasmolitice – clorhidrat de papaverina, sulfat de atropina;
- Fotoprotectoare – PABA, dioxid de titan;
- Radioopace – sulfat de bariu.
23
Anhidride – citrica, glutarica;
Saruri – fosfatt monoacid de sodiu;
- Surse de CO2:
Saruri – bicarbonat de sodiu, carbonat de sodiu, carbonat de calciu, glicincarbonat de sodiu.
PUDRE
- Pulberi de uz extern, simple sau compuse, nedivizate
- Grad avansat de finete (<100 microni);
- Destinate aplicarii cutanate sau pe mucoase;
- Contin substante active dispersate omogen in una sau mai multe substante cu rol diluant.
24
- Pudrele medicamentoase sunt pulberi nedivizate de uz extern, caracterizate printr-un grad foarte avansat
de finete;
- Sunt pulvis subtillissimus, corespunzatoare sitelor VIII si IX;
- Pudrele medicamentoase contin una sau mai multe substante medicamentoase si excipienti (uneori,
acestia pot lipsi);
- Se aplica in scop curativ sau profilactic pe piele sau pe mucoase.
Formularea pudrelor
Pudre medicamentoase Pudre cosmetice
Substante medicamentoase – astringente, sicative, Racoritoare, adsorbante, decongestive
absorbante, antiinflamatoare, antiseptice-
dezinfectante, antipruriginoase
Excipienti – formeaza ponderea cea mai mare Excipienti + aditivi:
- Coloranti cosmetici;
- Parfumuri;
- Conservanti antimicrobieni.
25
26
27
Excipienti organici
Excipienti de origine vegetala
Excipient Caracteristici
Amidon - Excipient de origine naturala (vegetala);
- Cel mai mult se foloseste amidonul de orez,
porumb;
- Cel mai putin recomandat este amidonul de
cartof.
Avantaje:
- Buna capacitate de absorbtie a apei si a
substantelor grase;
- Confera pudrei o aderenta buna;
- Capacitate de curgere corespunzatoare;
- Actiune racoritoare si calmanta;
- Inert dpdv fiziologic.
Dezavantaje:
- In prezenta umiditatii fermenteaza si este usor
- Rezista la sterilizare;
natural.
28
alergii;
- Este mediu prielnic pentru dezvoltarea
microorganismelor.
Pudra de matase - Degresarea si hidroliza partiala a fibrinei
(partea interioara a fibrelor de matase);
- O pulbere foarte fina, onctuoasa si matasoasa
alcalin.
ADITIVI
COLORANTI
- Nu trebuie folositi colorantii solubili;
Parfumuri
- Se folosesc esente naturale – uleiuri volatile (de roze, de lavanda, de iasomie), debarasate de substantele
toxice si iritante.
Prepararea pudrelor
- Se dupa regulile generale de preparare a pulberilor compuse, cu cateva particularitati:
- Componentele trebuie sa fie aduse la un grad de finete foarte avansat (pulvis subtillissimus,
corespunzator sitelor VIII si IX);
29
- Este obligatorie sterilizarea pentru pulberile care se aplica pe pielea sugarilor, pe rani sau plagi, arsuri,
cf FRX;
- Excipientii termostabili se sterilizeaza la etuva la 160C, 3 h; 170C – 1 h; 180C – 30 min, in functie de
natura excipientilor;
- Se pot folosi si alte temperaturi cu conditia ca metoda sa fie eficienta: 140C-3h; 160-2h; 170-180 – 1 h,
pentru substantele termostabile: talc, aerosil, caolin, amidon, grasimi, sulfamide, acid boric.
- Substantele termolabile se incorporeaza aseptic in amestecul de excipienti sterilizat in prealabil si
- Trebuie sa:
Adere de tegumente;
Aiba densitate mica;
Aiba pH neutru;
Nu contina componente iritante;
Nu aiba proprietati abrazive.
30
- Pudre lubrifiante
Previn degresarea pielii;
Imbunatatesc adezivitatea;
Hidrofobizeaza pudrele, impiedicand formarea crustelor;
Contin substante grase, ceara, lanolina, alcool cetilic, uleiuri vegetale, ulei de peste, absorbite pe
excipienti inerti, de tipul stearatului de magneziu.
- Pudre dezinfectante
Contin substantele antiseptice, dezinfectante si antibiotice: dermatol, acid salicilic, iodoform, timol,
sulfamide, cloramfenicol, bacitracina, neomicina, penicilina;
La aceste pudre prepararea se face aseptic;
Se poate asocia ureea, marind capacitatea de absorbtie si actiunea antibioticului in pudre cu
cloramfenicol si penicilina.
- Pudre nesterile
Se conditioneaza in pungi de hartie pergaminata, cutii de aminoplast sau cutii metalice cu capac
dublu, perforat;
- Pudre sterile
Borcane de sticla sterilizate;
Se noteaza pe eticheta steril sau preparat aseptic;
Termentul de valabilitate:
Temperatura camerei – pudre cu antibiotice, enzime – 7 zile;
Temperatura +4C, 3-6 luni, pe eticheta se noteaza: a se pastra la rece.
Conservarea pulberilor
- Se face conform FRX, in recipiente bine inchise;
- Pulberile efervescente se conditioneaza in recipiente inchise etans, sau bine inchise, in prezenta
silicagelului in capacul recipientului;
- Pudrele au o stabilitate mai mica in comparatie cu substantele cristalizate sau pulverizate in fragmente
mai mari;
- Conservarea pulberilor este limitata; se prepara la nevoie, conform FRX;
31
- Conservarea pulberilor ridica probleme din cauza suprafetei mari de contact a acesteia cu: mediul
exterior, umiditatea (influenteaza negativ pulberile cu substante higroscopice si delicvenscente), aerul
(prin oxigen, dioxid de carbon, monooxid de carbon si alte gaze continute), materialul de ambalaj.
- Oxigenul favorizeaza oxidarea taninurilor, a compusilor fenolici, a acidului ascorbic; pentru a evita
aceste fenomene nedorite se adauga antioxidanti;
- Dioxidul de carbon – produce reactii de carboxilare ale unor substante; prin carbonatarea hidroxidului
de calciu se obtine carbonat de calciu;
- Alte gaze aflate intamplator in atmosfera pot fi absorbite daca recipientul nu este bine inchis;
- De exemplu: hidrogenul sulfurat, dioxidul de sulf, acidul clorhidric duc la modificarea compozitiei
pulberii care contine carbune sau amidon;
- Se recomanda ca pulberea sa fie bine tasata in recipientul de conditionare pentru a elimina golurile de
aer;
- Recipientul trebuie sa fie umplut perfect pentru a limita spatiul liber de deasupra;
- Se recomanda ermetizarea inchiderii.
- Lumina – favorizeaza reactiile de oxido-reducere, de hidroliza, polimerizare, schimburile alotropice,
reactiile de izomerizare.
Controlul pulberilor
- Se prevede un control organoleptic:
Aspect;
Culoare;
Miros;
Gust;
- Omogenitate, cf FRX – marimea particulelor;
- Gradul de finete, cf FRX;
- Analiza granulometrica;
- Suprafata specifica;
- Uniformitatea (variatia masei), cf FRX;
- Continutul in substante active, cf FRX;
- Capacitatea de cedare a s.a.;
- Capacitatea de absorbtie, sterilitatea, cf FRX.
- Omogenitatea
Pulberile trebuie sa aiba un aspect omogen, in strat subtire si privite cu o lupa (4,5X) nu trebuie sa
prezinte aglomerari de particule.
32
- Gradul de finete
Se exprima prin nr sitei;
- Uniformitatea masei
La pulberile divizate se cantareste individual continutul a 20 de doze si se calculeaza masa medie.
Fata de masa medie calculata, masa individuala poate sa prezinte anumite abateri procentuale
prevazute in tabelul A al tabelului. Pentru cel mult 2 doze se admit abaterile procentuale prevazute
in coloana B a acestui tabel.
- Dozare
Se efectueaza conform prevederile din monografia respectiva.
Pentru pulberile compuse nedivizate fata de continutul de s.a. declarat , daca nu se prevede altfel, se
admit abaterile procentuale prevazute in tabelul din FRX;
Pentru pulberile compuse divizate, fata de continutul in s.a. declarat daca nu se prevede altfel, se
admit abaterile procentuale prevazute in tab din FRX.
Conform FRX, sup 2004, pulberile pentru aplicare cutanata – trebuie sa corespunda urmatoarele
teste:
- Finetea – daca este prevazut, finetea pulberilor se determina folosind testul sitelor sau alta metoda
corespunzatoare;
- Uniformitatea continutului – in cazul in care continutul pulberilor unidoza pentru aplicare cutanata, in
s.a. este mai mic de 2 mg sau 2% trebuie sa corespunda cu testul B pentru uniformitatea continutului
preparatelor unidoza. Daca preparatul contine mai multe s.a. cerintele se aplica pentru fiecare in parte.
- Uniformitatea masei – se aplica pt preparatele unidoza. Cand testul uniformitatii continutului este
prevazut pt toate s.a., testul uniformitatii masei nu mai este necesar.
- Sterilitatea – cand eticheta preparatului arata ca este steril, acesta trebuie sa corespunda testului de
sterilitate.
Controlul sterilitatii-
- Metoda microbiologica: pulberile se dizolva in apa (insolubile – se suspenda in apa sterila) sau ser
fiziologic steril in proportie de 10%;
- Se insamanteaza in medii de cultura;
- Se folosesc metoda directa sau metoda filtrarii prin membana.
33
divizate;
- Aparatul utilizat poate provoca 250+- socuri mecanice pe minut prin cadere de la o inaltime de 3+-0,2
mm. El este constituit dintr-un cilindru de 250 ml, gradat din 2 in 2 ml, a carui masa trebuie sa fie de
220 g+- 40g.
Tehnica de lucru – in cilindrul gradat uscat se introduc fara a tasa 100g substanta de analizat. Se fixeaza
cilindrul pe suport; se citeste volumul aparent de tasat, v0, estimat cu precizie de 1ml;
Se provoaca 10, 500 si 1500 de socuri si se citesc volumele corespunzatoare, v10, v500 si v1500
estimate cu o precizie de 1 ml;
PUDRE
- Determinarea pH-ului;
- Capacitatea de adeziune pe pielea uscata/umeda, depunerea unei cantitati de pudra pe 100 cm de
suprafata pielii, inlaturand surplusul care nu adera cu o pensula;
34
CAPSULE MEDICINALE
- Sunt invelisuri destinate sa acopere medicamentele solide, moi sau lichide, divizate in doze unitare.
Roluri :
- De a usura administrarea;
- De a masca gustul si mirosul neplacut;
- De a creste stabilitatea preparatelor;
- De a dirija actiunea s.m. intr-o anumita portiune a tubului digestiv.
Compozitie:
- Invelis (din gelatina sau alte substante), glicerol sau sorbitol; excpienti – agenti tensioactiv, opacifianti,
conservanti antimicrobieni, edulcoranti, coloranti;
- Preparatul farmaceutic continut care se ingereaza impreuna.
FRX – o monografie care se refera la preparatele farmaceutice formate din invelisuri cu doze unitare de
s.a. asociate sau nu cu substante auxiliare, destinate administrarii pe cale orala;
- Exista capsule cu administrare : rectala, vaginala, topica care corespund altor conditii de calitate;
- Termenul de capsula se foloseste si numai pentru invelis;
- Se clasifica in:
1. Amilacee;
2. Gelatinoase – se inghid odata cu s.m.;
3. Capsule de hartie – se refera doar la ambalaj, care se arunca (papiracee).
Avantaje
- Prin invelirea s.a. mascheaza gustul si mirosul neplacut al componentelor;
- Nu au actiune terapeutica, chiar daca sunt digerate in tubul digestiv dupa ingerare;
- Elibereaza continutul rapid;
- Se preteaza la realizarea in farmacie de pulberi divizate;
35
Dezavantaje
- Se pot folosi doar pt substante uscate: pulberi si granule;
- Inghitirea este dificila daca au volum mare si pentru aceasta trebuie sa se inmoaie in prealabil in apa;
- Materialul este fragil, se poate deforma usor, se rupe sau cele 2 semicapsule se pot detasa si pot
imprastia continutul;
- Invelisul este sensibil la umiditate, este permeabil pentru gaze si componente volatile, pierzandu-se
astfel din compozitie;
- Substantele higroscopice, delicvescente si amestecurile eutectice se conditioneaza prin masuri speciale:
amestec cu lactoza sau disc hostia;
- Amidonul poate reactiona cu unele componente: iod.
Obtinere – industrial
- Amidon de grau (plasticitate) in amestec cu cel de porumb (aspect stralucitor) din care se obtine o pasta
in care se adauga o cantitate mica de ulei;
- Pasta se asaza intre 2 placi circulare din bronz ce contin alveole asemanatoare fagurelui de albine;
- Placile metalice se incalzesc electric si in timp foarte scurt, foile se coc, se scot de pe plagile unse cu
ulei in prealabil, rezultand niste foi albe;
- Se lasa 24-48 h la rece in atmosfera umeda, pentru a recastiga o mica cantitate de apa, scazandu-se astfel
fragilitatea;
- Se decupeaza, se separa cutiile de capace;
- Capsulele necorespunzatoare se indeparteaza;
- Se ambaleaza in cutii de carton cu 2 compartimente: pentru cutii si pentru capace.
- Controlul calitatii FRX – culoare alba, uniforme, margini intregi, suprafata lucioasa, rezistente la
manipulare, fara gust si miros neplacut, in apa sa dea pasta moale in 30 sec, sa nu contina metale negre,
reziduu la calcinare mai mic de 1%;
- Se umplu manual;
36
Curs 5. 8.11.2013
Capsule Medicinale
Avantaje capsule
Dezavantaje
- Limite in continut (subst care reactioneaza cu gelatina, o dizolva sau maresc permeabilitatea
peretilor)
- Stagnare in esofag
37
1. marime
o se livreaza in diferite marimi existand astfel mai multe dimensiuni numerotate:
000,00,0,1,2,3,4,5 cu volume de la 1,37 ml la 0,13 ml
o se folosesc cele intre 0 si 4 cu volume intre 0,75 -0,25 ml
o cantitatea de pulbere inclusa in capsule depinde de volum: exemplu 0,4 g pulbere in capsule de
2. culoare
Alb – analgezice
Mov – halucinogene
Oranj sau galben – stimulante si antidepresive
3. Formulare
4. Mod de inchidere
imbinare simpla
Sudare intr-un punct
Aplicarea unei benzi de gelatina la cald pentru a suda corpul si capacul capsulei
Sigilare cu gatuitura
5. Forma
cilindrica, simetrica
forme distinctive – firma Lilly (glont – produsele incapsulate sunt numite Pulvules), SKB – capsule cu
capete mai mult ascutite – produsele incapsulate sunt numite Spansule
6. Continut
38
7. Calea de administrare
calea orala
Calea vaginala
Calea rectala
Calea oftalmica
capsule gastrosolubile
Capsule enterosolubile
Capsule cu eliberare modificata (capsule cu eliberarea prelungita sau sustinuta, capsule orodispersabile)
Materii prime
- Substante medicamentoase
- Substante auxiliare
- Materiale si recipiente de conditionare
- Pulberi si granulate
- Microgranule, granule
- Comprimate mici singure sau asociate cu pulberi
- Capsule mai mici in una mai mare
- Lichide – sigilare cu banda de gelatina topita
Rezulta asocieri pentru a separa componentele incompatibile sau pentru eliberarea programata (actiune
prelungita)
Se pot introduce si amestecuri fluide in stare topita care se solidifca rapid la rece
- Substanta activa
39
DILUANTI
Alegerea diluantilor
INCOMPATIBILITATI POSIBILE
Lubrifianti
Dezagreganti
- Amidonglicolat de sodiu; croscarmeloza sodica
presare
Tensioactivi
- Docusat de sodiu; laurilsulfat de sodiu
PULBERI
- Proprietati bune de curgere
- Neaderente
- Stabile
40
- Mucoasa pulmonara
- Diversificare – peptide, proteine, vaccinuri
- Dispozitive speciale – dry poder inhaler
- Capsule pe baza de HPMC (hidroxipropilmetilceluloza)
- Apa distilata sau demineralizata pentru obtinerea solutiei de gelatina, intra in invelis in procent de 30-
40%
- Se elimina in mare parte dupa uscarea capsulelor
Adjuvanti
Plasticizanti
- Glicerina, solutie de sorbitol intre 0,1% si maxim 3,5% pentru:
A da suplete peretilor
A usura suspendarea colorantilor insolubili si opacifiantilor
Opacifianti
- Asigura protectia fata de lumina sau pentru a ascunde continutul (studii dulblu – orb)
- TiO2 – pulbere alba, cu prop de a precipita colorantii hidrosolubili sub forma de saruri insolubile pe
Gelatina (proteina purificata) se obtine prin hidroliza colagenului din tesuturile animale
- Tip A, hidroliza acida, de tip cationic
Gelatina se imbiba in prezenta apei, isi mareste volumul, se dizolva la incalzire 50-60 grade C, este solubila in
polialcooli
- Netoxica, buna formatoare de film, foarte pura, de o anumita granulometrie, fara anhidrida arsenioasa
Gelatina poate contine cel mult 1000 germeni/g si nu trebuie sa contina microorganisme patogene, Salmonella,
E.coli, Staphylococcus aureus, P.aeruginosa, fara Enterobacteriaceae, germeni anaerobi sporulati
Proprietati
1) puterea gelifianta saua forta Bloom (rigiditatea unui gel de gelatina)
- se determina cu gelometrul Bloom
- se apreciaza prin determinarea fortei necesare sau presiunii la care este supus un piston pentru a
patrunde:
Intr-un gel de gelatina de concentratie 6,66%
La temperatura camerei de 21 grade C
La o adancime de 4 mm
- Exista 3 sorturi de gelatina in functie de puterea gelifianta:
41
COLORANTI
Conservanti antimicrobieni
- Previn contaminarea microbiana in timpul procesului de fabricare (sorbat de sodiu si potasiu, nipaesteri)
Stabilizanti chimici – Na2SO3
Agenti tensioactivi – pentru obtinerea invelisului capsulelor tari, cresterea solubilitatii peretilor capsulei
- Laurilsulfat de sodiu 0,15%
Aromatizanti, edulcoranti
- Vanilina 0,1%, uleiuri volatile 0,2%, zahar 5%
- Slaba permeabilitate la oxigen si caracteristici de dizolvare ce pot fi utilizate pentru obtinerea eliberarii
sustinute
- Excipienti compatibili cu Licaps: uleiul de arahide, uleiul de arahide hidrogenat, uleiul de ricin, uleiul
42
PCcaps Capsules – capsule gelatinoase tari faorte mici utile in studiile preclinice orale pe rozatoare
- Nu gelifica singura la temperaturi joase, t>60 grade C, se adauga carageenan, guma gellan, promotori de
Chitozan
- Macromolecula naturala, polizaharid cationic, obtinut din carapacea crabilor si crevetilor prin
dezacetilare
- Este degradat de microflora de la nivelul colonului
o Plastifianti: gelatina, solutie de sorbitol intre 0,1% si maxim 3-5% pentru a da suplete peretilor si
43
- Se imprima barelor o miscare de rotati in functie de axa orizontala de mai multe ori si in functie de axa
verticala
- Invelisul se repartizeaza uniform pe matrita
- “degetele” se aseaza in sus si sunt transportate in tunelul de uscare cu aer cald dupa care ies si au 12%
apa
- Pe tot parcursul procesului de fabricatie sunt monitorizate temperatura, umiditatea, vascozitatea
gelatinei
- Dupa uscare, se coboara barele
- Capsulele se triaza cu un selector care le inlatura pe cele cu deficiente pentru ca apoi capsulele sa poata
trece prin dispozitive de umplere
- Variatia in grosimea peretelui nu trebuie sa fie mai mare de 10 micrometrii
44
- Fluiditatea se amelioreaza cu talc, stearat de mg sau calciu, aerosil sau prin granulare
- Un set de placi mobile, patrate perforate cu 100 de orificii, avand fiecare un nr de orificii cu diametru
- Cunoscand cantitatea de substanta activa pentru o doza si volumul ccapsulelor se adauga diluantul si se
- Se aseaza la nivele diferite si se poate roti in jurul unui ax sau a unui sistem de polite
- Se adauga cantitatea totala pentru cele 100 de capsule, prin curgere si nivelare cu o cartela
- Dupa umplere se da o miscare de rotatie orizontala si placa mobila se coboara putin, pana la un nivel ce
Inchiderea capsulelor
- Prin aplicarea capacului, uneori impins cu aer comprimat
- Simpla imbucare a celor doua jumatati prezinta un risc de deschidere la numarare, divizare, ambalare,
administrare
- Se evita deschiderea prin procedee de blocare
45
CURS 6, 15.11.2013
Inchiderea capsulelor
- Prin aplicarea capacului, uneori impins cu aer comprimat;
- Simpla imbucare a celor 2 jumatati prezinta un risc de deschidere la numarare, divizare, ambalare,
administrare;
- Se evita deschiderea prin procedee de blocare.
- Asigurarea inchiderii se face si cu capsule cu sistem propriu de blocaj, concepute astfel sa aiba la
inchidere doua pozitii:
Preblocare – cand se separa usor cele 2 parti prin tractiune simpla;
Blocaj, cand nu se mai desfac usor.
Conditionarea capsulelor
- Individual, in blistere sau folii de aluminiu, ulterior sunt conditionate in cutii de carton (ambalaj
secundar)
Ex: tetraciclina clorhidrat cps 250 mg – diluant: lactoza; lubrifiant: stearat de magneziul; opacifiant:
dioxid de titan; coloranti: galben, verde, albastru.
Au forma ovala;
Volume mai mari de 1,5-2,25 ml de lichid;
- Rectala (termomaleabile):
Cu forma alungita;
Mai putin sensibile la caldura si umiditate decat supozitoarele.
- Cps pt supt:
46
Cu interior gol;
Perete de 3 ori mai gros decat cele obisnuite;
S.a. sunt continute in invelis.
- Cps pt mestecat:
Peretii de gelatina contina s.a., arome, se mesteca in gura pt eliberarea s.a. lichide (nitroglicerina
pt absorbtie direct prin mucoasa bucala).
Avantaje
A. Imbunatatirea absorbtie s.m:
1. S. Lichide – imbunatatirea absorbtiei s.a.;
2. Cresterea BD (s.a. din cps sub forma de solutie, emulsie, suspensie);
3. Scaderea variabilitatii plasmatice;
B. Complianta pacientului.
C. Siguranta pentru s. Puternic active si citotoxice;
D. Uniformitatea dozei pt s. a. in doze mici;
E. Uleiuri si s.a. active cu p.t. scazut;
F. Asigura stabilitatea produselor;
G. Diferentierea produselor.
Clasificare
1. Forma si marime (grame)
- Capsuline (0,2 -0,25g, 0,5g);
- Perle – cu greutate analoga sau inferioara capsulinelor, sferice si mai tari;
- Globule – cps moi, mari si elastice, care contin cantitati >1g in interior (lichid uleios);
- Capsule gelatinoase moi propriu-zise – contin substante 0,5 g pana la 1 g, de forma ovala.
2. Metoda de preparare
- Cps moi obtinute prin imersie;
- Cps moi obtinute prin presare (stantare);
- Cps moi obtinute prin picurare.
3. Calea de administrare
- Orala;
- Oromucozala;
- Pulmonara;
- Rectala;
- Vaginala;
- Oftalmica.
4. Mod de eliberare a s.a.:
- Cps gelatinoase moi gastrosolubile;
- Cps gelatinoase moi cu eliberare modificata (cps gelatinoase moi cu eliberare intarziata – cps
gelatinoase moi gastrorezistente), cps gelatinoase moi cu eliberare prelungita.
47
Continut – suspensie sau solutie uleioasa – agenti de suspendare comuni: lecitina, ceara galbena, ulei de
seminte de soia.
- Formulare:
- Peretii cps moi: gelatina, apa, plasticizant, coloranti, aromatizanti, transparenti sau opaci, acoperiti cu un
Materii prime
1. S. medicamentoase;
2. S. auxiliare;
3. Materiale si recipiente de conditionare.
1. S. medicamentoase
- Esteri, alcooli si acizi organici;
- Vitamina D si analogi;
- Estradiol, alti hormoni;
- Vitamine hidrosolubile si liposolubile;
- Substante sensibile la umiditate (enzime, ATB);
- Ulei de ficat de peste.
capsulate ca si suspensii;
Substantele care nu pot fi umplute in aceste operatii includ:
- Compusi solubili in apa: afecteaza invelisul de gelatina (acid citric, clorura de sodiu);
48
- Sorturi comerciale:
- Grade PS si AB (180-210 grade Bloom) – incapsularea formularilor higroscopice si s.a. sensibile la apa;
- Amestecuri de gelatina cu grade Bloom <100 grade Bloom si mediu >150 grade Bloom – capsule moi si
masticabile (sorturi de gelatina derivata din peste, pasari de curte – F.E.)
Apa
- Dizolva gelatina;
- 30-40%;
- Excesul eliminat prin uscare;
- Produsul finit – umiditate pana la 10%;
Plasticizanti
- Confera elasticitate peretelui capsulelor;
- 20-30%;
- Glicerina, sorbitol, propilenglicol, PEG 200.
Coloranti si opacifianti
- Vopsele solubile in apa, lacuri, pigmenti, coloranti vegetali singuri sau in asociere;
- Opacifiant – dioxid de titan;
49
Aromatizanti
- Vanilina, uleiuri volatile (peretii capsulelor);
Conservanti
- Nipagin, nipasol;
Edulcoranti
- 5% zahar sau substante sintetice.
Alti aditivi
- Polimeri enterici:
Derivati de celuloza, vinil si acrilati;
Rezistenta la actiunea fluidelor gastrice;
Se dizolva sau sunt permeabili pentru fluidele intestinale;
Acizi slabi sau compusi cu grupe functionale acide.
AGENTI DE SUSPENSIE
- Pentru faze lipofile – ceara de albine 5%, parafina 5%, stearati 1-6%;
- Pentru faze hidrofile – PEG 4000, 6000, 1-5%, surfactant neionici solizi 10%.
AGENTI DE CHELARE
- Fierul este mereu present in gelatina si nu ar trebui sa fie mai mult de 15 ppm;
- In plus, agentul de chelare poate fi folosit pentru prevenirea reactiei Fe cu materiile prime sau culori.
Un injector format din 2 tuburi concentric; cel interior primeste lichidul de incapsulare, tubul exterior
Se scrug;
50
CONSERVAREA
- Se pastreaza in recipiente bine inchise, la cel mult 30C;
- Cps moi sau sensibile la actiunea luminii si caldurii datorita continutului ridicat in glicerina, ca urmare
conservarea trebuie sa se faca intr-o atmosfera uscata, la 20C, cu o umiditate maxima de 40%;
- Cps se elibereaza in flacoane de sticla cu deschidere larga, cu dop de polietilena sau flacoane din
material plastic;
- Conditionarea unitara se face in blistere, pentru capsule operculate, rar pentru perle, pentru ca nu ofera
CONTROLUL CALITATII
- Marimea, forma, culoarea, grosimea peretilor, continutul in umiditate
- Aspect – cps goale – aspect uniform ca luciu si culoare, peretii intregi, fara fisuri, pete, bule de aer sau
alte incluziuni, incolore, transparente sau translucide, slab colorate in galben sau colorate divers;
- Continut in umiditate – 13-16%;
- Acestea sunt corespunzatoare atunci cand continutul individual al cel mult uneia dintre unitati este in
afara limitelor 85-115% din continutul mediu, dar nu si in afara limitelor de 75-125% din continutul
mediu;
- Preparatul nu este corespunzator cand continutul individual a mai mult de 3 unitati este in afara limitelor
de 85-115% din continutul mediu sau atunci cand continutul individual al uneia sau mai multor unitati
este in afara limitelor de 75-125% din continutul mediu.
51
Dezagregarea capsulelor
Dezagregarea
- Capacitatea cps de a se dezagrega in mediu lichid in timpul prevazut si in conditii bine definite.
- Timpul cat rezista la actiunea mediului acid este in concordanta cu formularea, de regula 2 sau 3 ore, dar
- Apoi se introduc in tampon fosfat pH 6,8 cu adaos de pulbere de pancreas (0,35g pulbere la 100 ml
tampon fosfat), se adauga cate un disc in fieare tub si se examineaza dupa 60 min;
- Daca testul este necorespunzator datorita aderarii cps de disc, acesta se poate repeta si discul este omis;
- Cps tari – se efectueaza utilizand ca mediu apa R, iar cand este justificat se foloseste HCl 0,1M sau suc
gastric artificial;
- In cazul in care cps floteaza, la supraf mediului utilizat se poata adauga un disc;
- Cps moi:
Testul de dizolvare
- Prin testul de dizolvare se stabilieste cantitatea de s.a. dizolvata dintr-o ff solida cu administrare orala
(comprimat, cps operculata), intr-un anumit timp;
- In monografia individuala se prevad: tipul de aparat, mediul de dizolvare, nr de rotatii pe min, metoda
de dozare a substantei dizolvate, cantitatea minima de s.a. (in procente fata de continutul declarat) care
trebuie sa se dizolve in timpul sau timpii test.
- Factori care afecteaza dizolvarea medicamentelor de la cps tari
- Rata de dizolvare este o functie a: ratei de dizolvare a invelisului, ratei de penetratie a mediului de
dizolvare; rata dezagregarii masei de pulbere;
52
Dozarea continutului in s.a. – se admit abateri mai mari sau mai mici in functie de continutul pe cps;
FRX – nu prevede determinarea limitelor de excipienti din continutul cps;
- Dar specifica la formulare ca:
Talcul trebuie sa fie de max 3%;
Acidul stearic si stearatul de Mg sau Ca max 1%;
Aerosilul max 10%.
Microcapsule
- Sunt sisteme de transport;
- Substante active acoperite cu un film din polimeri naturali (gelatina, cazeina, guma arabica), de
semisinteza (derivati de celuloza) sau sinteza (alcool polivinilic, siliconi, polimetacrilati, poliamide);
- Dimensiuni cuprinse intre 1 micron si 5000 microni.
- Se prezinta ca particule de dimensiuni apropiate, cu aspect pulverulent, greutatea invelisului fata de
greutatea totala reprezinta 2-3%;
- Se obtin prin suspendare in aer, fluidizare, polimerizare sau alte metode, alegerea procedeului facandu-
se dependent de s.a. si de agentul de acoperire.
Scop
- Pentru asigurarea stabilitatii unor substante: acid ascorbic;
- Pt mascarea gustului si mirosului neplacut al componentelor;
- Pt o manipulare usoara a substantelor lichide: uleiuri volatile, solutii uleioase de vitamine;
- Pt evitarea incompatibilitatilor;
- Pt evitarea actiunii iritante pe mucoasa digestiva (KCl);
- Pt asigurarea efectului intarziat;
- Pt eliberarea prelungita a s.a.;
- Pt eliberarea dirijata sau la tinta a principiilor active;
Microcapsulele pot intra in pulberi compuse, comprimate, capsule operculate.
Gume medicamentoase masticabile (FRX, supl. 2004) Masticabilia gummis medicata FE VIII;
- Definitie
- Contin una sau mai multe s.a. care sunt eliberate in timpul mestecarii;
- Actiune sistemica.
53
Avantaje
- Timp de contact prelungit la nivelul cavitatii orale;
- Buna stabilitate in timp;
- Administrare usoara;
- Daca s.a. este absorbita rapid prin mucoasa orala, guma poate oferi un timp rapid de debut al efectului
sistemic, cu posibilitatea evitarii primului pasaj hepatic;
- Formulare pentru eliberarea s.a. la nivelul tractului gastrointestinal.
Dezavantaje
- Se pot usca in timp;
- Nu se pot formula s.a. cu indice terapeutic mic;
- Nu se pot formula substante cu gust neplacut, care se inactiveaza la nivelul tractului gastrointestinal sau
Formulare
Substante medicamentoase
- Nicotina, acid ascorbic, NaF, acetat de clorhexidina, saruri de zinc, mentol, uleiuri volatile, saruri
Substante auxiliare
- Guma de mestecat, fara gust – elastomeri naturali sau sintetici, rezine, grasimi;
- Diluanti, agenti de inmuiere, edulcoranti, aromatizanti, stabilizanti, antioxidanti, plastifianti, coloranti
autorizati.
Tehnologia de obtinere
1. Metoda fuziunii
- Amestecarea bazei de guma (elastomeri, inmuiata sau topita, mixer cu manta de incalzire) cu alte
ingrediente (mixer cu lame in forma de Z);
- Amestec vascos, caruia i se da forma dorita (dupa intindere pe un cilindru rotativ sau pe role, taiere sau
stantare, in nuclee rectangulare);
- Intarire, unitatile se pot filma sau acoperi cu zahar.
54
Conditionare
- Foite de staniol si apoi in hartie inscriptionata specific;
- Ambalare : 8-10 unitati in cutii de carton sau hartie inscriptionata.
Controlul calitatii
- Uniformitatea continutului;
- Uniformitatea masei
- Eliberarea s.a. din gume medicamentoase (aplicarea unui procedeu mecanic de malaxare pe o bucata de
guma plasata intr-o camera de mestecare mica, care contine un volum cunoscut de solutie tampon).
Denumiri
- Lozengi (lozenges – romb, pastila);
- Molded lozenges – pastile turnate in tipare;
- Hard candy lozenges – pastile, bomboane tari;
Caracteristici
- Forme diverse – discoidale, sferice, patrate, romboidale, conice;
- Fractura neteda, greutate 1-3 g.
Clasificare
1. Formulare si consistenta
- Pastile dure;
- Pastile moi;
55
Formularea pastilelor
Materii prime:
1. Substante medicamentoase;
2. Substante auxiliare
- Zahar, sirop de porumb;
- Excipienti aglutinanti – guma arabica, tragacantha, gelatina;
- Coloranti;
- Aromatizanti;
3. Materiale si recipiente de conditionare.
Substante auxiliare
- Zaharoza – edulcoranti neutri, solubilitate rapida;
- Sirop de porumb – denistatea, higroscopia, vascozitatea, cristalizarea zaharului, presiunea osmotica;
- Coloranti – confera aspect, identificare, mascarea degradarii fizice.
Tehnologia de fabricare
1. prepararea bazei
- solutie de zahar (67% zahar) si sirop de porumb (glucoza lichida 43 grade Be, 80% solida, 60-70), vid)
56
7. Pastilele sunt rasturnate pe o banda transportoare, care ofera o racire intensa, le agita.
Conditionare-ambalare
- Higroscopice;
- Conditionare individuala in materiale polimerice, in recipiente de sticla, PVC, metal inox, reinvelite in
folii de celofan sau Al pentru protectie;
- Termen de valabilitate de cel putin 3 ani;
Depozitare – conservare – 15-20C;
- Umiditate redusa – 25-35%.
Controlul calitatii
- Forme adecvate, margini intregi, fara bule de aer, transparente sau opace, colorate specific;
- Fabricare – aparatele de eliberare a siropului de zahar, de porumb si zaharului, temperatura de fierbere,
viteza de fierbere;
Baza de pastile
- Continut in umiditate;
- Raport de zahar si sirop de porumb;
- Procentul de zahar reducator;
- pH-ul;
- greutatea si dimensiunea pastilelor.
ORALET – preoperatoriu la copii.
- Decongestive;
- Antibiotice;
- Antihistaminice.
57
Avantaje
- Stabilitate crescuta fata de factorii externi;
- Omogenitate crescuta prin prevenirea separarii componentelor pulberilor compuse;
- Proprietati de curgere superioare care influenteaza favorabil repartitia volumetrica exacta la preparatele
unidoza;
- Optimizarea BD prin distributia uniforma si rapida in tractul gastrointestinal, capacitatea de umectare;
- Dirijarea eliberarii s.a. (solventi si lianti potriviti, acoperire cu filme polimerice);
- Granularea pulberilor higroscopice;
- Proprietati de comprimare imbunatatite.
Dezavantaje
- Nu ofera un dozaj exact al s.a.;
- Nu se pot formula ca granule substante puternic active, cu indice terapeutic mic;
- Nu se pot formula ca granule s.a. cu gust neplacut;
- Nu se pot formula ca granule s.a. inactive pe cale gastrointestinala, sau care pot irita stomacul;
- Uneori conservare defectuoasa;
- Granulele multidoza sunt mai greu de transportat comparativ cu cele unidoza.
Clasificare
1. Mod de obtinere
- Granulare umeda, granulare uscata;
- Dispersare, asociere – reconstituire.
2. Scop
- Granule – forma farmaceutica ca atare;
- Granule care constituie o faza intermediara la prepararea altor forme farmaceutice;
4. Marime
- Granule : 0,1-0,2 mm;
- Pelete (minigranule) – 0,5-1,5 mm;
5. Componente
- Granule cu s.m.;
- Granule fara continut medicamentos.
58
10. Calea de administrare
- Calea orala – obtinerea de solutii, suspensii orale, care se inghit;
- Calea oromucozala – granule masticabile.
Formularea granulelor
1. S.m. – substante cu indice terapeutic mare – vitamine, minerale reconstituante, extracte de fructe,
extracte vegetale, carbune, alte pulberi absorbante (saruri de Al si Mg), Atb, AINS (piroxicam);
2. Substante auxiliare:
- Diluanti – zahar, glucoza, lactoza (granule multidoze); folositi la obtinerea comprimatelor sau pentru
continutul capsulelor.
- Aglutinanti
Lichide de granulare – apa, alcool de diferite concentratii, eter, amestec apa-etanol, acetona, cloroform;
- Lubrifianti
Talc cel mult 3%, acid stearic si stearati, cel mult 1% si aerosil, cel mult 10%.
- Agenti de acoperire
- Aromatizanti si coloranti;
- Granule efervescente : acid citric, hidrogenocarbonat de sodiu; lianti: zahar, lactoza, PVP.
Obtinerea granulelor
1. Granulare pe cale uscata
- Substante care se degradeaza in prezenta umiditatii (aspirina, derivatii penicilinei) la obtinerea
granulelor si comprimatelor efervescente;
- Substante cu densitate scazuta, substante cu structura cristalina;
- Pulberi vegetale care au o coeziuna slaba;
- Transformarea amestecului de pulberi in granule, prin aglomerare cu substante auxiliare.
59
Etape
1. Cantarirea, pulverizarea, amestecarea substantelor solide si un excipient lubrifiant;
2. Brichetarea – comprimarea pulberilor uscate – comprimate de volum mare – brichete (diametru 2,5
cm, subtiri, greutate 5-20 g);
3. Macinare in granulatoare prevazute cu site;
- Pulbere groscioara.
Produse unidoza
- Plicuri sau sasete termosudabile, inscriptionate specific.
Depozitare
- Ferit de caldura, lumina si umiditate
Granule efervescente
- Recipiente bine inchise, in prezenta unei substante deshidratante, de obicei plasata in capacul care se
foloseste pentru inchiderea respectivului recipient (flacoane din sticla/plastomeri).
Controlul calitatii
60
Granulate – dezagregare
Granulatele acoperite – trebuie sa se dezagrege in pepsina – solutie acida in cel mult 60 min, daca nu se
prevede altfel.
Granulate acoperite enterosolubile – nu trebuie sa se dezagrege in pepsina-solutie acida in 2 ore, daca nu se
prevede altfel, si trebuie sa se dezagrege in pancreatina-solutie alcalina in cel mult 60 min, daca nu se
prevede altfel.
61
PELETE
- Granule de forma sferica, diametrul de 0,5-1,5 mm, cu densitate mare, acoperite sau nu cu pelicule,
- Ofera oportunitati extraordinare pentru proiectarea de noi formule orale cu eliberarea intarziata si
controlata.
Avantaje
- Continut crescut de s.a. intr-un volum mic (cantitati minime de excipienti);
- Suprafata specifica mare, stabilitate buna, higroscopicitate scazuta;
- Traversarea rapida a tractului gastrointestinal;
- Pot fi acoperite (controlul vitezei de cedare a s.a., eliberare enterica);
- Mascarea gustului neplacut al unor substante;
- Imbunatatirea stabilitat s.a.
- Atunci cand peletele contin ingredientul activ sub forma de suspensie, capsule, comprimate, ele ofera
avantaje semnificative fata de formele terapeutice unice dozate;
- Ele pot fi, de asemenea, amestecate pentru s.a. incompatibile;
- Ele pot fi, de asemenea, folosite pentru a oferi profiluri de cedare la aceleasi site-uri sau site-uri diferite
in tractul gastrointestinal.
Clasificare
1. Compozitie
- Pelete propriu-zise – granule sfere cu s.m.;
- Sfere, sferoizi – sfere de zahar sau pelete neutre (beads, nonpareil pelets) – se acopera ulterior cu un
strat ce contine s.a.;
Formulare – s.a.
- Hormoni androgeni – medroxiprogesteron;
- Hormoni estrogeni – estradiol;
- Hormoni corticosteroizi – triamcinolon acetonid;
- Alcaloizi;
- Diuretice, PG, aa, AINS (indometacin, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam);
- Analgezice – antipiretice – propifenazona, paracetamol;
- Sedative – fenobarbital;
62
Substante auxiliare
- Agenti formatori de matrita – CMC, HEC, HPC, HPMC, PVP, gelatina, PEG-uri, pectine, lipide,
gliceride, chitosani, uleiuri hidrogenate;
- Surfactanti – cresc umectarea, solubilitatea substantelor active;
- Agenti de acoperire – enterosolubili sau gastrosolubili.
PELETE
Metode de peletizare
- Acoperire cu straturi, fie ca e vorba de pulberi, solutii, suspensii;
- Acoperim nucleele ce pot fi acoperite prin intermediul unor lichide de acoperire sau solutii vascoase, fie
o pulbere care poate contine atat substanta cat si excipientul;
- Presupune aplicarea simultana atat a lichidului de acoperire cat si a pudrei de uscare.
- Straturile de pulbere – pe parcursul procesului, este foarte important sa existe o distributie uniforma a
acestor straturi, la o rata predeterminata intr-o maniera care sa mentina echilibrul dintre lichidul de
legare/aglutinare trebuie sa se stabileasca un raport.
- Daca rata de aducere a pudrei nu este mentinuta, la nivele predeterminate de echilibru, pot aparea
umiditatea excesiva;
- Tehnica de acoperire cu o solutie/suspensie in functie de natura substantei active si stabilitatea sa,
acoperirea unor nuclee care pot fi constituite din materiale inerte sau granule cu aceeasi s.a. ca aceea cu
care vom face acoperirea. Peletele pot face acea cedare sustinuta – putem avea o cedare imediata urmata
de o cedare sustinuta ce va creste complianta.
- Obtinerea prin acoperirea cu straturi de solutie/suspensie – etapele sunt cam aceleasi cu diferente legate
de natura stratului de acoperire care e adusa prin spreierea nucleului; aceste sisteme disperse vor fi
constituite din s.a. si substantele auxiliare care sa permita obtinerea acestui sistem dispers.
- Intai de toate va avea loc o umecatare, apoi uscare in conditii determinate de temperatura si umiditate
relativa cand se obtine primul strat, urmat de formarea succesiva de straturi, ducand la obtinerea peletei
in final.
- Suspensia – sistem dispers complex comparativ cu solutia si ridica mai multe probleme cu privire la
stabilitatea sistemului dispers. Daca folosim particule cu diametrul redus – micronizare – rezulta un strat
usor de utilizat mai departe, fiind moale -> sistem de cedare controlata, sustinuta a s.a. In ceea ce
priveste particulele substantei dispersate < 25 microni, 10;
63
- Daca dimensiunea particulelor e mult mai ridicata, se pun probleme cu privire la stabilitatea sistemului
dispers si e solicitata o cantitate mai mare de aglutinant (solutie de legare) iar nucleul va deveni mai
mare si, in final, peleta obtinuta va avea o biodisponibilitate mult mai redusa si o potenta la fel de
scazuta. In egala masura acest aspect se traduce si asupra finalitatii caracteristicilor peletelor – suprafata
poate deveni mai neuniforma, rugoasa. Daca am vrea ca respectiva peleta sa fie acoperita de un film,
vom avea probleme cu privire la acoperirea uniforma cu filmul respectiv si vom avea probleme in ceea
ce priveste cederea controlata.
- Extrudere – sferonizare – reprezinta acea combinatie intre extrudere ca etapa la obtinerea granulelor pe
cale umeda si etapa imediat urmatoare de obtinere a sferelor, peletelor propriu-zise. Este o metoda
frecvent utilizata. -> cresterea BD s.a. si a cedarii sustinute.
- Natura intrinseca a formei farmaceutice -> obtinerea peletelor cu forma sferica, se obtin in forma
apropiata/identica, distributie uniforma a s.a. la acest nivel, o curgere foarte buna, parametru ideal
pentru orice tip de particule care sa formeze alte forme farmaceutice.
- Etapele necesare obtinerii granulelor – pulbere constituita din ingredientele respective la care vin si
adaug aglutinantul/liantul – poate fi o masa de pulbere la care adaug un lichid, o solutie, un mucilag etc,
in functie de natura substantei active; respectiva masa e amestecata rezultand o compozitie sub forma
unei mase vartoase (masa de consistenta semisolida cu o anumita vascozitate), respectiv aceasta masa
este supusa mai departe operatiunii de cernere (trecere prin ochiurile unei site, fortat, prevazute la
granulator, cu dimensiunea laturilor corespunzatoare sitei III -> extrudat). Extrudatul obtinut e obtinut
operatiunii de faramitare, rupere (fractionare), folosirea unui sferonizator ceea ce presupune o viteza
mare de rotatii, aceste sfere fiind tranformate in pelete ce vor fi supuse procesului de uscare controlata la
temperatura si umiditate reglativa.
- In ceea ce priveste aceste pelete/sferoide, dimensiunile sunt relative, in functie de sferonizator.
- Dupa uscare, daca este cazul, respectivele pelete pot fi, in continuare, supuse unui proces de acoperire;
- Caracteristici ale peletelor:
Sfera;
Capacitate de curgere;
Structura compacta -> poate fi prelucrata in cealalta forma farmaceutica;
Densitatea aparenta inainte de tasare e crescuta;
Abraziunea scazuta;
Distributie aproape uniforma;
Izodiametrice;
Suprafata moale care permite o distributie ulterioara, acoperire daca e necesar.
Conditionare
- Recipiente de sticla incolora sau colorate in brun, se inchid cu dop metalic sau din plastomer prin
insurubare;
- Recipiente din plastomer opac, se inchid cu dop, din plastomer:
Depozitare
- Ferit de lumina, caldura, umiditate, recipiente bine inchise.
64
COMPRIMATE
Dpdv etimologic:
- Verb latin comprimo – comprimate – modul de preparare;
- Verb latin tabuletta – tabla, tablita – forma preparatului;
Istoric
1843 – W. Brockedon concepe prima presa de comprimare;
1847 – J.A. Ferran, 1875 – J. P. Remington;
1873 – Rosenthal, 1876 – Dunton – patente pentru prese de tabletare;
1885 – oficializate prima data in FR Britanica;
1943 – oficializate FR V;
FRX – monografie generalitati, aprox 33 monografii individuale;
Exemeple:
- Comprimate de supt;
- Preparate mucoadezive;
- Capsule bucofaringiene;
65
Avantaje
- Pot fi prelucrate majoritatea s.a. solide, moi sau lichide – in anumite limite;
- Se realizeaza o dozare corecta a s.a. pe fiecare comprimat;
- Procesul de productie este mecanizat – > o productivitate crescuta -> comprimate cu un pret de cost
scazut.
- S.a. din comprimate au o stabilitate mai mare fata de s.a. din solutii, suspensii si pulberi deoarece:
Au dimensiuni reduse;
- Gustul si mirosul neplacut al unor componente este mai putin perceptu deoarece:
- Sunt usor acceptate de bolnavi, un mod convenabil de administrare (cu unele exceptii).
Se protejeaza s.a.;
- Pot fi asociate substante incompatibile prin prelucrarea lor in granulate separate, care se amestesca apoi
Dezavantaje
- Unii bolnavi inghit foarte greu (CI copiilor, care se pot sufoca);
- Dezagregarea poate fi intarziata (nu se asigura efectul terapeutic optim, BD fiind mai mica);
- Se realizeaza industrial, formularea si prepararea sunt dificile, necesitand studii indelungate, incepandu-
se cu studii de preformulare;
- Excipientii pot influenta calitatea comprimatelor, stabilitatea lor fizica, chimica, biologica si BD.
- Probele de control sunt dificile si trebuie facute in toate fazele de lucru, precum si preparatul final;
Delicvescente;
Volatile;
66
CLASIFICAREA COMPRIMATELOR
Criterii:
- Calea si modul de administrare;
Dezagregarea comprimatelor;
Eliberarea s.a.
Criterii – clasificare comprimate
- In functie de forma, se deosebesc comprimate: rotunde, ovale, oblonge, mai rar: patrate, hexagonale,
triunghiulare sau dreptunghiulare;
- Comprimatele de forma circulara (discuri) si cele ovale pot fi: cu margini inacte, suprafata plana sau
convexa:
Comprimate plane cu margini;
Cpr plate cu bordura;
Comprimate bombate (convexe);
Comprimate biconvexe).
- In mod obisnuit, diametrul cpr de forma circulara este cuprins intre 6 si 17 mm, iar masa variaza intre
0,1 si 0,8 g;
- In functie de modul de formulare:
67
Comprimate acoperite
1. Cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de substante diverse, rasini, gume, gelatine,
zaharuri, plastifianti, ceruri, polioli, coloranti si aromatizanti si uneori s.a.;
2. Cu zahar (drajeuri);
3. Cu pelicule.
- In functie de calea de administrare
sistemica).
C. Cpr sterile administrate pe caile parenterale – cpr sterile destinate prepararii de solutii si suspensii
injectabile (hormoni steroizi).
FORMULAREA COMPRIMATELOR
Se comrpime bine;
- Pentru a corespunde acestor cerinte, s.a. se asociaza cu substante auxiliare, aduse in faza de granulare –
tratament predominant;
- S.a. sunt de obicei solide, solubile sau insolubile, si cantitati limitate de substante moi sau lichide. \
68
Curs 9 -6.12.2013
Comprimate – excipienti
Ex. Diluanti care favorizeaza dezagregarea comprimatelor sau care intarzie dezagregarea comprimatelor
Lubrifiantii cei mai eficienti sunt hidrofobi si intarzie dezagregarea comprimatelor, fiind selectionati cu mare
atentie
Excipienti diluanti
Diluanti – cerinte
69
- Se utilizeaza cand cantitatea de substante active este insuficienta pentru a realiza un comprimat de
marime convenabila
- Pulberi inerte, albe
- Alesi in functie de:
Proprietatile substantelor active – solubile sau insolubile in apa
Putere absorbanta
pHul imprimat materialului
natura substantelor active cu care se asociaza
- pot influenta proprietatile fizice, chimice si biofarmaceutice ale comprimatelor
LACTOZA
- se prepara prin cristalizarea zerului, care rezulta ca produs secundar la fabricarea branzeturilor
- din punct de vedere chimic, exista in doua forme izomere alfa si beta
- in solutie are tendinta de a exista un echilibru intre aceste doua forme
- daca este cristalizata la o temperatura mai mare de 93 grade C, se obtine beta-lactoza care este anhidra,
iar la temperaturi mai mici se obtine alfa-lactoza monohidrat (hidratata)
- se deformeaza usor prin presare si datorita ductilitatii da comprimate corespunzatoare, favorizand
legarea materialului, desi nu-I liant ca atare
- lactoza uscata prin spray, cu particule sferice, cu curgere usoara, folosita ca diluant la comprimatele
obtinute prin comprimare directa;
- lactoza anhidra cu proprietati superioare, rezulta comprimate care se dezagrega rapid si sunt rezistente
la frecare-abraziune
obisnuit lactoza este hidratata. 5% umiditate si se foloseste la comprimarea dupa granularea umeda
- celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea directa sau comprimarea prin granulare uscata
- ca diluant la comprimatele vaginale, influentand pHul(acid) si flora vaginala.
Dezavantaje
70
- reactie de colorare cu substantele cu grupari amino, datorita functiei sale aldehidice, reactie favorizata
de umiditate si pH alcalin
- lactoza anhidra nu are aceste inconveniente
Lactoza monohidrat
- se prezitna ca o pulbere alba, cristalina, cu gust placut, usor solubila in apa, putin higroscopica si cu
reactie neutra, conducand la obtinerea de comprimate (comprimare directa) care prezinta dezagregare
rapida si care rezista la grecare
- continut de 5% apa, are o curgere excelenta si uniforma, o compresibilitate buna
- intrucat prezinta si proprietati aglutinante slabe necesita adaosul de dezagreganti
- asocierea cu Avicelul confera un efect sinergic asupra dezagregarii
- duritatea comprimatelor obtinute cu acest excipient creste odata cu descresterea dimensiunii particulelor
sale.
AMIDON
a) amidonurile propriu-zise sunt extrase in general din grauntele de graminee sau de leguminoase, care
contin rezerva de hidrati de carbon (amidon de porumb, grau si orez)
b) feculele sunt amidonurile extrase din tuberculi (exemple: amidonul de cartof sau de manioc)
- sub aceasta denumire (Amylum) se recunosc mai multe sorturi de amidon, in functie de
astfel amidonul de porumb contine 27% amiloza iar cel de cartof 22%
- Conform FRX, amidonul se pastreaza in recipiente bine inchise, ferit de lumina, pe eticheta
specificandu-se natura amidonului (Amylum tritici, Amylum maydis sau Amylum solani)
- Indiferent de natura sa, amidonul nu trebuie sa contine E.coli si Salmonella sp
- Aceste diferente modifica prop fizice pe care le au, ceea ce nu permite inlocuirea reciproca a acestor
practica farmaceutica
- Astfel pentru sorturile de amidon de grau, porumb si cartof caracteristicile macroscopice si
microscopice coincid cu cele din FRX, in plus se prevad limite pentru continutul de SO2 (maximum
3 2
50 ppm) iar calitatea microbiologica a acestora presupune un continut de maximum 10 bacterii si 10
fungii per gram (nr total de germeni aerobi viabili) si absenta E. coli
- Amidonul poate fi folosit ca:
71
- Ca atare
- Sau granulat simplu amidon:lactoza 7:3 preparat prin umectare cu lichid liant, granulare, uscare
- Asigura o mai buna dezagregare
- Lactoza mareste rezistenta mecanica
- Granulatul simplu se asociaza cu substante sensibile la actiunea umiditatii
- Este obtinut din amidonul de porumb, tratat special prin procedee chimice sau mecanice, in
prezenta apei, apoi este supus uscarii
- Pulbere de culoare alb-galbuie, care contine 5% amiloza libera, 15% amilopectina si 80%
amidon nemodificat, cu densitate aparante 0,55-0,56 g/ml, solubila in apa rece, cu proprietati de
curgere superioare altor tipuri de amidon
- Comprimare directa
Imbunatateste dezagregarea
Creste capacitatea de curgere si de lubrefiere a pulberii
Sorturile de amidon pregelatinizat prezinta proprietati de curgere si compresibilitate crescute, ceea ce permite
utilizarea acestora ca agenti lianti utilizati in procesele de comprimare directa
ZAHAR
MANITOL
- Comprimate de mestecat
- Are un gust dulce, placut, racoritor (caldura de dizolvare negativa)
72
- Dezavantaj – produs scump
SORBITOL
- Este celuloza purificata si depolimerizata partial prin tratarea cu acizi minerali diluanti a alfa-
celulozei sub forma microcristalina
- Microfibre poroase aglomerate, care dupa purificare prin filtrarea conduc la obtinerea de
microcristale poroase
-
3
Pulbere cristalina alba, fara miros si gust, insolubila in apa, cu densitatea aparenta 0,2-0,5 g/cm
- Concentratii 5-20%
- Compresibil, permite obtinerea de comprimate cu duritate mare
- Se cunosc mai multe sorturi, Avicel 101 (pulbere cu particule de 50 micrometrii) si Avicel 102
(cristale granulare cu diametrul particulelor de 90 micrometrii)
- Avicelul prezinta o capacitate de curgere moderata
- Este preferat sortul 102 fata de 101, deoarece are o capacitate de curgere si de lubrifiere mai
bune imprimate de dimensiunea particulelor (care este mai mare), de forma acestora (granulara)
si o compresibilitate mai scazuta
Celuloza microcristalina – Avicel
- Diluant si liant si comprimarea directa cand substantele active ocupa mai putin 50% din masa
totala
- Are o anumita granulometrie
- Este nehigroscopic
- Contine 0,5% umiditate
- Necesita pentru lubrifiere o proportie de 0,75%
Excipienti aglutinanti
73
comprimatelor
- Sunt folositi majoritatea excipientilor hidrofili care dau solutii vascoase
In stare uscata, dand in prezenta agentilor de umectare solutii de legare: sub forma de solutii sau
pseudosolutii(gel), fiind astfel mai uniform repartizata in pulbere dand o legare mai buna
Solventii
Mucilagul de amidon
- Desi comprimatele nu sunt prea rezistente mecanic, utilizarea acestuia prezinta urmatoarele
avantaje:
Nu influenteaza negativ dezagregarea
Ieftin
Usor de manipulat
- Se asociaza cu solutie de gelatina (5-20%) si astfel este marita puterea aglutinanta
- Solutia se adauga calda peste amestecul de pulberi
- Este un bun liant
- Comprimatele sunt cu dezagregare lenta, cu atat mai lenta cu cat cantitatea de gelatina este mai
mare
- Se foloseste pentru comprimatele de supt
74
- Ca solutii apoase – mucilagii
- Concentratia si vascozitatea depind de sortul de MC sau CMC Na
- Se pot folosi si ca atare ca pulberi umectate, dar au capacitate de legare mai mica
HPMC si HPC
- Ca solutii apoase sau solutii in solventi organici sau sisteme de cosolventi cu putere mare de
legare
Etilceluloza
Zahar
- Comprimatele se intaresc
- Mai putin folosite deoarece sunt substante naturale ssi contin impuritati sau bacterii
Silicatii
- Veegum, bentonita
- Pentru granularea pe cale umeda
Polivinilpirolidona
75
Dezagreganti
- Sunt substante sau amestecuri de substante care au rolul de a anula eficacitatea liantilor si
efectele fortelor fizice care au actionat la comprimare
- Dezagregarea reprezinta un proces invers celui intalnit la comprimare
- Aditia externa, caz in care dezagregantul este adaugat granulatului chiar inainte de comprimare
(intergranular)
- Aditia interna, atunci cand el este amestecat cu celelalte pulberi inainte de umectarea pulberilor
cu solutia pentru granulare (intragranular)
- Dezagregantii constituie un grup de substante care, in contact cu apa, se umfla, se hidrateaza isi
modifica volumul, forma sau reactioneaza chimic pentru a produce o modificare care sa duca la
spargerea comprimatului
- Dezagregantii care actioneaza prin favorizarea efectelor capilare
- Dizolva puntile agentului liant din reteaua capilara dintre granulele comprimatului si reduc
tensiunea superficiala
- In acest fel favorizeaza patrunderea apei in structura poroasa a comprimatului, prin forte
capilare, care determina dezagregarea acestuia
- Adaugarea amidonului se face in proportie de 5-20% din masa comprimatuluu
- Este avantajos pentru accelerarea dezagregarii, ca din cantitatea totala sa se adauge 25-50%,
intragranular, iar restul de 50-75%, sa se adauge intergranular
- Amidonul intergranular asigura dezagregarea comprimatului, iar cel intragranular asigura
dezintegrarea granulelor eliberand particulele substantei medicamentoase
- Imbibarea amidonului la temperatura corpului are un rol minor in dezagregare, intrucat umflarea
amidonului incepe la temperaturi peste 40 de grade
- Amidonul formeaza cu apa legaturi de hidrogen ceea ce favorizeaza patrunderea in comprimat
- Se pare ca actiunea de dezagregare optima se realizeaza atunci cand granulele de amidon
formeaza un film in jurul aglomerarilor de particule ce constituie granulatul
- Concentratii mai mari de amidon pot reduce timpul de dezagregare, dar scad rezistenta mecanica
a comprimatului
- Dezagregantii care se imbina si isi maresc volumul in prezenta apei se folosesc in concentratii
reduse pentru a nu intarzia dezagregarea din cauza vascozitatii prea mari care se realizeaza in
jurul comprimatului si interiorul hidratat al acestuia
- Din aceasta categorie se folosesc CMC sodica si MC si s-au folosit in mai mica masura si agarul,
tragacanta, alginatul de sodiu
76
derivatii de celulaze, hemicelulaze pentru gume, proteaze pentru gelatina, invertaza pentru
zaharoza, dar utilizarea acestora este redusa
Substante tensioactive
sodiu si altele
- Cantitati foarte mici
Superdezagreganti
Primojel
Performante de dezintegrare
Primellose
77
Aplicatii
Lubrifianti
- Se adauga granulatelor:
Dupa solubilitate:
1. Lubrifianti insolubili in apa:
- Acid stearic si saruri de magneziu, calciu (FRX – 1%);
- Talc – 3%;
- Dioxid de siliciu colloidal (Cab-O-Sil, aerosil) – 10%;
- Ceruri, ulei de parafina
2. Solubili in apa
- PEG 6000;
- Laurilsulfat de sodiu, magneziu.
78
- Polietilenglicolii (PEG 4000, 6000) se folosesc sub forma de pulbere fina ca lubrifianti solubili; ei au o
putere lubrifianta mai redusa decat a unor concentratii egale de stearat;
- Se mai pot folosi benzoatul de sodiu si esteri ca triacetatul de gliceril.
TALC
- Usureaza curgerea granulatului in palnie;
- Nu este complet indiferent dpdv fiziologic (granuloame de talc), s-a propus inlocuirea lui cu alte
substante;
- Amestecuri de talc, aerosil si stearat de magneziu;
AMIDONUL
- Regleaza curgerea granulatului in palnie;
STEATATUL DE MAGNEZIU
- Contine proportii variabile de saruri de Mg ale diferitilor acizi grasi, reprezentati mai ales de acizii
palmitic si stearic, in proportii mai mici fiind si alti acizi grasi;
- Este o pulbere microcristalina usoara, foarte fina, onctuoasa, alba, fara miros sau cu miros slab
caracteristic, practic insolubila in apa si in etanol;
- Usureaza operatia de comprimare, nu provoaca iritatii gastrice, imprima comprimatelor o suprafata
netedea, lucioasa.
- Folosit pentru efectul de lubrifiere
- Caracter hidrofob si, in proportii ridicate, inhiba dizolvarea;
- Mareste timpul de dezagregare;
- Reduce rezistenta mecanica a comprimatelor;
- Se recomanda adaugarea in proportie de 0,5%, cantitati de peste 2% nefiind indicate deoarece creste
timpul de dezagregare;
- Inconveniente cauzate de alcalinitate;
- Incompatibil cu anumite SM – acid salicilic si alte substante cu caracter acid;
- Rezultate bune in amestec cu talc, in proportie de 1:9;
Siliconii
- Se folosesc sub forma de uleiuri sau emulsii in proportie de 1-2%, asigura o buna curgere a granulatelor,
iar dezagregarea este corespunzatoare;
79
Adsorbanti
- In prelucrarea granulatelor care contin tincturi, extracte fluide, uleiuri, esente, vitamine liposolubile,
Acidul salicilic coloidal – diferite produse comerciale au fost folosite ca adsorbanti cu rezultate dintre
cele mai bune;
- Pulberea de aerosil poate adsorbi cantitati foarte mari de lichid, amestecul de 40% apa continua sa se
scurga liber ca o pulbere;
- Fixarea moleculelor de apa sau a altor lichide are loc ca urmare a unei reactii de chemosorbtie cu atat
mai activa cu cat substanta adsorbita este capabila sa formeze punti de hidrogen;
COLORANTI
- Majoritatea comprimatelor sunt de culoare alba sau aproape alba;
- Anumite comprimate pot fi colorate in functie de culoarea componentelor active;
- Colorarea artificiala pentru:
A atrage atentia asupra activitatii;
A evita accidente;
A indica o concentratie diferita de sm;
Sau din considerente de ordin estetic sau comercial;
- Rosu de amarant, indigotina, portocaliu, galben tartrazina, albastru de metilen, violet de gentiana.
AROMATIZANTI SI EDULCORANTI
- Comprimatele masticabile, de supt, orodispersabile sau efervescente;
- Substantele aromatizante se adauga in cantitati minime dizolvate in alcool sau eter;
- Edulcorantii se folosesc, in special, pentru comprimate de supt sau sublinguale sau pentru comprimate
per orale;
- ZAHAR – folosit la prepararea comprimatelor, in special a celor destinate dizolvarii in gura;
- Dezavantaj: puterea de indulcire relativ moderata si intarzierea dezagregarii;
- ZAHARINA – sub forma de sare de sodiu care este usor solubila; pentru pacientii cu regim hiposodat se
foloseste sare de calciu;
- Ciclamat de sodiu – gust placut si poate fi utilizata si la produsele destinate diabeticilor.
ANTIOXIDANTI
- Acid ascorbic, esteri, alfa-tocoferol, EDTA, metabisulfitii, BHT, BHA, acid citric, tartaric;
UMECTANTI
- SLSNa (laurilsulfat de sodiu), diizobutilsulfosuccinat de sodiu (pentru substante active hidrofobe) –
surfactanti si au capacitatea de a creste gradul de umectare al unor pulberi hidrofobe => creste
capacitatea de solubilizare, dezagregare, dizolvare.
80
EXEMPLE
Excipient coprocesat Denumire comerciala Avantaje oferite
Lactoza monohidrat (93%), Ludipress Higroscopicitate redusa,
Kollidon 30 – 3,5%; si capacitate buna de curgere,
Kollidon CL – 3,5% rezistenta comprimatelor
indiferent de forta de
comprimare
Lactoza monohidrat 85% StarLac Capacitate de curgere buna,
Amidon de porumb 15% dezagregare optima, rezistenta
excelenta a cpr
CMC si guma guar Avicel CE-15 Mai putin nisipos, reduce spatiul
necesar ambalarii, senzatie
cretacee minima
Carbonat de calciu 70% si Formaxx CaCO3 70 Compresabilitate crescuta,
sorbitol 30% mascarea gustului, capacitate de
curgere libera, uniformitate
superioara a continutului,
distributie controlata a marimii
particulelor
Fructoza 95% si amidon 5% Advantose FS 95
Proprietati de comprimare
- Se amesteca o cantitate de sm corespunzatoare la 500 mg pentru un compact cu 1% stearat de mg;
- Se comprima la o masina cu excentric cu un singur ponson, cu diametrul de 13 mm la aceeasi presiune –
75mPa;
81
- Durata exercitarii presiunii ponsonului superior va fi de 2 sec la amestecurile facute pe durate diferite,
iar la cel efectuat 5 min se va face si pe durata de 30 sec;
- Se pastreaza compactele la temperatura camerei 24h in recipient inchis;
- Se determina rezistenta mecanica a celor trei tipuri de comprimare.
- Materialele se deformeaza schimbandu-si forma fara a se fragmenta si fara a reveni la forma initiala
dupa incetarea fortei, se numesc materiale plastice (curgere sau deformare plastica);
- Proba 3, distributia lubrifiantului a fost mai buna, a impiedicat mai mult unirea particulelor, rezistenta
mecanica va fi mai mica decat la compactul realizat la probele 1 si 2;
- Rezistenta mecanica va fi in ordinea B, A,C;
- Un astfel de material are tendinta plastica.
- Daca materialul se fragmenteaza, atunci nici amestecarea cu lubrifiant, nici durata presarii nu vor
influenta rezistenta compactului;
- Astfel de materiale la care rezistenta mecanica nu difera in cele trei cazuri, manifesta caracteristicile
unui material usor fragmentabil si deci compactul va fi friabil.
- Cand materiale (paracetamolul) au caracteristici elastice in deformare, dupa incetarea fortei, materialul
are o revenire elastica, iar , in cazul compactului, se detaseaza partea superioara (decapare) sau
compactul se rupe in stratul orizontale (laminare);
- Proba 1- compactul se decapeaza ori se lamineaza, proba 2 isi mentine integritatea dar rezistenta este
mica, iar proba 3 se decapeaza sau lamineaza.
- Evitarea se face prin inducerea caracteristicilor plastice sau cresterea umiditatii.
- Fenomenul de lipire (adeziune) de ponsoane si matrita se poate evalua tot din experimentul precedent;
- In cazul variantei 2, fenomenul este mai insemnat (presiunea pe durata mai mare);
- La varianta 3, fenomenul este mai redus ca urmare a interventiei favorabile a distribuirii mai omogene a
stearatului de magneziu, la fel ca si la varianta 1 datorita duratei scurte de exercitare a fortei;
- Materialele lipicoase pot fi comprimate prin schimbarea formei sarii, a cresterii raportului excipientilor,
prin folosirea de excipienti abrazivi, umezire si adaugare de stearat de magneziu 2%.
CURGEREA PULBERILOR
- Raportul Hausner – raportul densitatii finale fata de densitatea initiala;
- O valoarea mia mica de 1,25 arata o curgere buna (= 20% Carr);
- O valoarea mai mare arata o curgere slaba (= 33% Carr);
- Intre 1,25 si 1,5 – adaugarea unui glisant va imbunatati curgerea;
- Indice Carr – este o masura a compresibilitatii pulberii si se calculeaza din densitatile initiale si dupa
tasare ale pulberii.
82
Granularea propriu-zisa
- Transformarea masei ueme in granulate;
- Masa este fortata sa treaca prin ochiurile unei retele de sita sau orificiile unei placi perforate;
- Se obtin particule cu forme si dimensiuni diferite, in functie de orificiile prin care au trecut;
- In industrie – mijloace mecanizate, granulatoare rotative si oscilante
- Granulatoare oscilante:
Sunt constituite dintr-un dispozitiv de bare metalice asezata orizontal;
Dimensiunea orificiilor;
Presiunea exercitata;
Viteza de rotatie;
Viteza de oscilatie.
- Dimensiunea granulatelor:
USCAREA GRANULATELOR
- Face imediat dupa obtinere in etuve, dulapuri uscatoare, pe platouri; uscatoare in pat fluidizat;
83
UNIFORMIZAREA GRANULATELOR
- Dupa uscare in material exista granulate aglomerate;
- Pentru a asigura o coeziune corespunzatoare intre particule, s.a. li se adauga excipienti lianti, sub fora de
pulbere uscata;
- Se adauga si excipienti diluanti (daca e cazul) si lubrifianti.
- 3 faze:
Realizate cu masini de comprimat puternice, masini cu excentric, cu un singur ponson, sau prese hidraulice
84
- Obtinerea cpr prin procedeul de compacatare – amestecul de pulberi este trecut printre 2 cilindrii
orizontali di otel, actionat de un motor puternic, cilindri rotindu-se in sens invers
CPR directa – termenul a fost folosit mult timp pt comprmarea a unui singur compus cristalin, de obicei o
substanta anorganica, cristalizata in sistemul cubic: NaCl, NaBr, KCl, intr-un produs compact fara alta
adaugare de excipient;
- Caracteristicile necesare comprimarii, sunt indeplinite de un nr mic de comprimare:
- Curgere libera;
- Coeziune satisfacatoare;
- Lubrifiere.
- In prezent, procesul prin care comprimatele se obtin direct din amestecul de pulberi de s.a. si excipienti
Se pot dizolva si incorpora prin pulverizarea sol obtinute pe unul din excipienti;
Se pot transforma si in pulberi titrate dupa care se incorporeaza in amestec;
- Fazele comprimarii directe:
85
DEZAVANTAJE
- Desi are un nr mic de faze, fiecare materie prima folosita trebuie bine studiata in prealabil;
- Materialul de comprimat trebuie sa aiba aceste caracterisitici necesare realizarii cpr, s.a. sa aiba o BD
superioara, sa fie micronizate;
- Foarte putine substante se comprima direct, cele cristalizate in sistemul cubic, cristale cu muchii taiate
in unghi drept care se aduna in pachete mai mari;
- Particulele de forma sferica se comprima mai greu, neavand planuri distincte care sa permita lipirea.
- Este necesara apa de cristalizare sau incluziunea care usureaza repartizarea fortei de presiune exercitata
asupra masei de pulbere, apa actionand asemanator excipientilor lubrifianti;
- Materialul trebuie sa aiba caractere de plasticitate – proprietatea substantelor de a suferi o deformare
remanenta sub actiunea presiunii, a fortei de comprimare;
- Este necesara o aparatura corespunzatoare, masini rotative prevazute cu dispozitiv de alimentare fortata
si ponsoane de fete plane;
- S.a. sunt folosite in varietatea cristalina corespunzatoare, aduse la un anumit grad de maruntire;
- Pt majoritatea substantelor se adauga excipienti care facilitateaza cpr directa.
Sa nu aiba gust neplacut, deoarece ar stimula secretia salivara si ar micsora timpul de retinere a preparatului
la locul administrarii;
S.a. administrate pe cale sublinguala;
- Vd coronariene;
- Nitroglicerina;
- Tatrat de ergotamina;
- Pentaeritrol;
86
- Sulfat de izoprenal;
- Izosorbit dinitrat;
- Hormonii sexuali.
Comprimate bucale
- Forma care sa asigure mentinerea lor la locul de aplicare: plata, elipsoidala, de capsula operculata,
alungita;
- Relativ mici, cu suprafata neteda si cat mai macer comparativ cu volumul;
- Preparare: prin granulare umeda sau comprimare directa;
- Diluanti: amestec de zahar si lactoza, manitol;
- Edulcoranti si aromatizanti
- !!!! este contraindicata folosirea zaharului singur deoarece confera comprimatelor o suprafata aspra care
poate stimula mecanic secretia salivara;
- In granularea umeda se folosesc ca lianti solutii de macromolecule naturale, semisintetice si sintetice
(ex: gume, MC, PVP);
- Timp de dezagregare: 30-60 min.
- Se dizolva sau se dezagrega lent in gura, in contact cu secretia salivara, actionand la nivelul mucoasei
Combatarea alergiilor.
- Caracteristici:
Comprimate mai mari, cu greutatea 1,5-4g si cu diametrul de 1,5-1,9 cm;
Forme diferite: cilindri plati, subtiri, cu marginile rotunjite pentru a nu leza mucoasa;
Rezistenta mecanica mare;
Timp de dezagregare crescut;
Trebuie sa se dizolve incet si uniform, sa-si mentina suprafata neteda fara a se eroda, exercitand o actiune
locala cel putin 5-15 minute;
!!! aceste comprimate nu trebuie sfaramate in gura sau inghitite.
Contin aromatizanti si corectori de gust pentru a crea o senzatie cat mai placuta in timpul mentinerii in gura;
Excipientii diluanti: zaharul – mareste timpul de dezagregare, formand in jurul comprimatului o solutie
concentrata care impiedica patrunderea apei in interior si creste vascozitatea salivei, permitand cedarea
treptata a s.m.
87
Comprimarea directa
- Sorturi direct compresibile (zahar, glucoza, manitol si sorbitol asociate cu PEG 6000 sau 8000,
- Guma arabica, guma tragacantha, gelatina, PVP, siropul de zahar, mucilagul de amidon;
- Lubrifiantii – se folosesc substante hidrofobe, care actioneaza si ca antidezagreganti: ceara, acidul
COMPRIMATE DE MESTECAT
- Pacientii cu greutate la inghitire: batrani (analgezice) si copii (vitamine);
- Substante antiacide, de exemplu compusi de aluminiu si magneziu;
- Prin mestecare si inghitire se asigura o BD superioara, eliminandu-se faza de dezagregare in stomac;
- Gustul neplacut al unor SA poate fi mascat cu excipienti corect alesi;
- Prin mestecare in gura se realizeaza umectarea compusilor insolubili, obtinand o suspensie concentrata,
se inghite s.a. se dizolva la nivelul stomacului si intestinului.
Excipienti utilizati
- Aromatizantii naturali sau artificiali se folosesc sub forma de solutii apoase sau alcoolice, emulsii,
pulberi uscate, pulberi uscate prin spray;
- Edulcoranti (zahar direct compresibil, amidonuri modificate, glucoza, sorbitol, manitol si glicina);
- Manitolul este cel mai utilizat, avand un gust racoritor datorita caldurii de dizolvare negative;
- Edulcoranti sintetici: aspartam, ciclamat, zaharina;
- Lianti – gelatina, MC, PVP, coca de amidon;
- Lubrifianti – amidon, benzoat de sodiu, stearat de magneziu;
- Nu contin dezagreganti!
- Colorantii se folosesc pentru a imbunatati aspectul estetic si comprimatelor dar si cu scopul identificarii
lor;
COMPRIMATE EFERVESCENTE
- Comprimate neacoperite;
- Contin substante acide si carbonati sau hidrogenocarbonati;
- Reactioneaza rapid in prezenta apei, elibereaza dioxid de carbon;
- Trebuie sa se dizolve sau sa se disperseze in apa, inaintea administrarii.
- Carbonati alcalini, alcalino-pamantosi (de potasiu, calciu, de magneziu) si acizi organici (acid citric,
tartric, fumaric, adipic) care, in contact cu apa, reactioneaza cu degajare de bioxid de carbon;
- Comprimatele efervescente trebuie sa dea o solutie clara, din acest motiv este necesar sa se utilizeze
numai substante complet solubile;
- Efervescenta poate fi utila din diferite motive:
Ajuta dezagregarea unor anumite comprimate;
Pentru a obtine in timp scurt o solutie, sau o dispersie in apa a medicamentului in asa fel incat acesta sa
88
- In general, se utilizeaza bicarbonat de sodiu si acid citric care corespund foarte bine scopului cerut si au
un pret scazut;
- Cel mai utilizat este bicarbonatul de sodiu:
Se prezinta sub forma unei pulberi fine, care trece usor prin sita;
Retine putina apa si se umecteaza greu – 3%;
Are stabilitate la caldura satisfacatoare;
Solubilitate relativ scazuta in apa rece (1:12) fapt care reduce efervescenta;
- Pentru a se putea obtine maximum de efervescenta utila se introduc in comprimate cantitati de acid si
carbonat stoechiometrice;
- Excipienti:
Edulcoranti – zaharina, ciclamat; aromatizanti, coloranti, lianti (PVP), lubrifianti (PEG 4000 sau 6000,
- Comprimatele efervescente trebuie sa fie conditionate in tuburi de aluminiu sau de material plastic ai
COMPRIMATE VAGINALE
- Forme farmaceutice destinate tratamentului infectiilor locale, dar si pentru absorbtia la nivelul tesutului
vaginal si in circulatia generala;
- Circulatia venoasa din aceasta zona ocoleste bariera hepatica, vasele periferice varsandu-se prin vena
hipogastrica direct in vena cava inferioara;
- Actiune sistemica – administrarea unor hormoni (metiltestosteron).
- Actiune locala – substante active (nistatin, clotrimazol, sulfonamide) eficiente in combaterea celor mai
frecvente infectii cauzate de Candida albicans si Haemophilus vaginalis;
- Comprimatele vaginale:
Sunt, de regula, mai mari decat cele conventionale (1-1,5 g);
Forme diferite (plate, ovale, in forma de para, cilindri ascutiti la un capat sau la ambele capete) cu margini
Lactoza este transformata de bacilul Doderlein in acid lactic, contribuie la reducerea pH-ului vaginal la pH-
ul fiziologic normal;
Amidonul este folosit fie ca diluant, fie ca dezagregant;
89
Lubrifianti (acid stearic sau saruri de magneziu, calciu, benzoat de sodiu, PEG, laurilsulfat de sodiu).
In compozitia comprimatelor vaginale se introduc acizii: lactic, boric, citric, tatric, alginic, adipic, succinic,
- Conventionale;
- Efervescente;
- Spumogene;
- Cu actiune prelungita.
- Dezagregarea acestor comprimate trebuie sa se realizeze intr-un volum mic de lichid, in conditii statice
(deoarece, la nivelul vaginului nu se mai intalnesc miscarile peristaltice specifice intestinului),
umiditatea vaginului este foarte redusa;
- Trebuie sa se asigure penetrarea la nivelul tuturor vascozitatilor mucoasei vaginale (se adauga substante
tensioactive, spumogene, comprimate efervescente).
- Comprimatele vaginale efervescente se dezagrega mai repede si mai sigur;
- Efervescenta este realizata de obicei de amestecul carbonat acid de sodiu si un acid organic, fiind
amplificata prin administrarea de peroxid de magneziu care degaja oxigen in prezenta acizilor din
comprimat cat si datorita aciditatii mucoasei vaginale.
- Comprimatele spumoegene produc o spuma abundenta in prezenta unor mici cantitati de lichid;
- Aceasta se obtine prin adaugarea de agenti tensioactivi (laurilsulfatul de sodiu);
- Formarea de spuma este indispensabila in special in cazul comprimatelor anticonceptionale, cand se
asigura penetrarea rapida a ingredientelor (spermicide) in toate vilozitatile vaginului.
COMPRIMATELE RECTALE
- Se administreaza in locul supozitoarelor rectale, in cazul bolnavilor care sunt operati sau care nu agreaza
calea digestiva;
- Acestea trebuie sa se dezagrege repede intr-un volum mic de lichid, formand o pasta;
- Pot contine cantitati de substante medicamentoase similare cu supozitoarele;
- Comprimatele rectale cu Penicilina G si aspirina au o stabilitate satisfacatoare comparativ cu
supozitoarele cu aceleasi principii active.
- Pentru a favoriza dezagregarea rapida a comprimatelor, in formula lor se introduce un superdezagregant:
crosscarmeloza (CMCNa cu legaturi incrucisate) sau poliplasdona (PVP cu legaturi incrucisate);
- Pentru a facilita administrarea, comprimatele trebuie sa prezinte o suprafata alunecoasa: aceasta se
realizeaza cu ajutorul unui film pe baza de HPMC, sau se recomanda lubrifierea comprimatului inaintea
administrarii, cu ajutorul unui gel.
90
Denumiri
- Eliberare prelungita (prolonged release);
- Eliberare extinsa (extended release);
- Eliberare sustinuta (sustained release);
- Eliberare gradata (gradual);
- Incetinita, pulsatorie, temporizata, intarziata, controlata.
- Produsele cu eliberare modificata acopera un domeniu larg de modele de cedare, dar tipurile principale
includ urmatoarele categorii:
Forme farmaceutice cu eliberare prelungita;
- Preparatele se dizolva rapid sau se dezagrega rapid (15-30 sec) in cavitatea orala, fara a fi necesara
91
Terminologie :
- Comprimatele se topesc in gura – melt in mouth talbelts;
- Comprimate care se dizolva in gura;
- Comprimate cu dezagregare rapida;
- Comprimate orodispersabile – oro dispersible tablets ODT;
- Comprimate oro-dezagregabile – orally desintegrating tablets.
FRX, Sup 2004 – comprimatele orodispersabile sunt comprimate neacoperite, destinate plasarii in
cavitatea orala, unde se disperseaza rapid inainte de a fi inghitite.
- Rezistenta mecanica
Se obtin din matrite foarte poroase si moi sau tablete folosind o torta foarte scazuta de comprimare;
- Cantitatea de s.m:
Pentru formele liofilizate: 400 mg substante insolubile in apa sau 60 mg substante hidrosolubile;
Solubilitatea in solutie apoasa: substantele hidrosolubile pot forma structuri sfaramicioase, instabile si
comprimatele facil de ingerat au diametrul 7-8 mm, iar usor de manipulat un diametru de 8 mm.
92
FORMULAREA ODT-urilor
- Cedarea rapida a s.a. se datoreaza in primul rand folosirii superdezagregantilor;
compactabilitate:
Crospovidon A1 (grad standard al marimii particulei);
Crospovidona A2 (grad fin al marimii particulei – senzatie mai fina in gura);
Amidonglicolat de Na (curgere buna);
Croscarmeloza sodica.
93
- Liofilizarea;
- Matritarea comprimatelor;
- Comprimarea directa;
- Extruderea masei.
- Zydis, Orasolv, Wowtab, Flash Dose, Flash Trab, Nanocristal, Frost, Oraquick, Ceform, Ziplet.
Tehnologia Zydis
- Criodesicare
- Stabilitate microbiologica;
- Dezagregare rapida pe limba (3 sec);
- Rezistenta mecanica mica;
- Sensibilitate la umiditate;
- Dimensiunea particulelor este factor limitant (50 microni);
- Se ambaleaza in cutii blister speciale;
- Eliberarea comprimatului din blister se face prin exfolierea foliei de protectie de pe stale;
- Ex: Claritin Reditab (loratadina), Feldene Melt (piroxicam), Zyprexa Velotab (olanzpina), Zofran ODT
(ondansetron).
Tehnologia Durasolv
- Formularea comprimatelor: s.a., agent de umplutura si lubrifiant;
- Tehnica de obtinere: tabletare conventionala;
- Produsele au rigiditate potrivita si pot fi ambalate in blistere;
- Tehnologie adecvata pentru medicamente ce necesita cantitati mici de s.a.;
- Ex: alavert (loratadina).
Tehnologia Orosolv
- Agent superdezagregant efervescent
Sursa acida – acid citric, acid tartaric, acid malic, acid fumaric, acid adipic;
Sursa caronatata: carbonat acid de sodiu sau potasiu;
- S.a. au gustul masat;
- Dispersarea in saliva datorita efervescentei;
- Senzatie placuta in gura pacientului;
94
95
Avantaje:
- In comparatie cu preparatele conventionale, cele cu eliberare prelungita au numeroase avantaje:
- Reducerea fluctuatiilor nivelelor concentratiilor plasmatice medicamentoase;
- Prelungirea timpului in care se mentine concentratia plasmatica eficace pentru medicamentele cu timp
de injumatatire relative scurt;
- Reducerea incidentei si severitatii efectelor adverse;
- Reducerea frecventei de administrare;
- Asigurarea perenitatii tratamentului pe timpul noptii;
- Cresterea confortului pacientului si imbunatatirea cooperarii sale la regimul de administrare;
- Scaderea cantitatii de s.a. utilizata;
- Eliberarea principiului activ la organul tinta, in unele cazuri reducand efectele adverse si permitand
folosirea unei doze mai mari;
- Reducerea costurilor de ingrijire a sanatatii
Dezavantaje:
- Formularea, fabricatia si echipamentele tehnice implicate in realizarea preparatelor cu eliberare
modificata sunt mai complexe si mai costisitoare;
- Lipsa de flexibilitate in ajustarea dozei si sau a regimului de administrare;
- Riscul crescut al unei eliberari bruste si totale a s.m. datorita unori greseli de tehnologie a preparatelor;
- Absorbtie variabila;
- Risc de acumulare daca viteza de eliminare a medicamentului e lenta.
96
Se pot utiliza:
- Matrite – sisteme matriceale din care s.a. sunt eliberate lent prin diverse procese (difuziune, osmoza);
- Rasini schimbatoare de ioni, care formeaza cu s.a. complecsi din care acestea sunt eluate (spalate) la
traversarea tractului gastro-intestinal de catre sucurile gastrice (in functie de pH-ul si continutul ionic al
acestora).
a. Preparate obtinute pe principiul separarii particulelor in mai multe fractiuni acoperite diferit:
- Comprimate obtinute din granulate retardate diferit;
- Capsule operculate cu granule sau microgranule retardate diferit (spansule);
- Retardarea se realizeaza prin folosirea de:
- Substante lipofile: grasimi, ceruri, alcooli si acizi grasi superiori;
- Derivati de celuloza insolubili: EC, acetoftalat de celuloza cu adaos de plastifianti;
- Rezine vinilice;
- Rezine acrilice.
97